JPWO2013012022A1 - アルギニンアミドまたはその類似化合物を含む安定なタンパク質含有製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕 アルギニンアミドまたはバリンアミドを含むことを特徴とする、安定なタンパク質含有製剤。
〔2〕 アルギニンアミドまたはバリンアミドの濃度が50 mM〜200 mMである、〔1〕に記載の製剤。
〔3〕 1〜500 mMのヒスチジン緩衝液および/又はクエン酸緩衝液および1〜250 mg/mLのタンパク質を含む、〔1〕または〔2〕に記載の製剤。
〔4〕 1〜500 mMのヒスチジン緩衝液および/又はクエン酸緩衝液、1〜1500 mMの少なくとも一つのアミノ酸、1〜250 mg/mLのタンパク質を含む、〔1〕または〔2〕に記載の製剤。
〔5〕 1〜50mMのトリス緩衝液、1〜1500mMの少なくとも一つのアミノ酸、1〜250 mg/mLのタンパク質を含む、〔1〕または〔2〕に記載の製剤。
〔6〕 溶液製剤である、〔1〕〜〔5〕のいずれか一項に記載の製剤。
〔7〕 pHが5.0〜7.0である、〔1〕〜〔6〕のいずれか一項に記載の製剤。
〔8〕 タンパク質が抗体である、〔1〕〜〔7〕のいずれか一項に記載の製剤。
〔9〕 タンパク質含有試料にアルギニンアミドまたはバリンアミドを添加することを特徴とする、タンパク質の会合化を抑制する方法。
〔10〕 タンパク質含有試料にアルギニンアミドまたはバリンアミドを添加することを特徴とする、タンパク質の不安定化を抑制する方法。
〔11〕 タンパク質が抗体である、〔9〕または〔10〕に記載の方法。
〔12〕 アルギニンアミド、アルギニンエチルエステル、ホモアルギニン、およびバリンアミドからなるグループより選択される少なくとも一つを安定化剤として含むことを特徴とする、光ストレスに対して安定なタンパク質含有製剤。
〔13〕 安定化剤がアルギニンアミドであることを特徴とする、〔12〕に記載の製剤。
〔14〕 安定化剤がアルギニンエチルエステルであることを特徴とする、〔12〕に記載の製剤。
〔15〕 安定化剤がホモアルギニンであることを特徴とする、〔12〕に記載の製剤。
〔16〕 安定化剤がバリンアミドであることを特徴とする、〔12〕に記載の製剤。
〔17〕 安定化剤の濃度が50 mM〜200 mMである、〔12〕〜〔16〕のいずれか一項に記載の製剤。
〔18〕 1〜500 mMのヒスチジン緩衝液および/又はクエン酸緩衝液、1〜1500 mMの少なくとも一つのアミノ酸、1〜250 mg/mLのタンパク質を含む、〔12〕〜〔17〕のいずれか一項に記載の製剤。
〔19〕 溶液製剤である、〔12〕〜〔18〕のいずれか一項に記載の製剤。
〔20〕 pHが5.0〜7.0である、〔12〕〜〔19〕のいずれか一項に記載の製剤。
〔21〕 タンパク質が抗体である、〔12〕〜〔20〕のいずれか一項に記載の製剤。
〔22〕 アルギニンアミド、アルギニンエチルエステル、ホモアルギニン、およびバリンアミドからなるグループより選択される少なくとも一つを有効成分とする、タンパク質の光ストレス安定化剤。
〔23〕 タンパク質が溶液中に含まれるタンパク質である、〔22〕に記載の薬剤。
〔24〕 タンパク質が抗体である、〔22〕または〔23〕に記載の薬剤。
〔25〕 タンパク質含有試料にアルギニンアミド、アルギニンエチルエステル、ホモアルギニン、およびバリンアミドからなるグループより選択される少なくとも一つを添加することを特徴とする、光ストレスによるタンパク質の会合化を抑制する方法。
〔26〕 タンパク質含有試料にアルギニンアミド、アルギニンエチルエステル、ホモアルギニン、およびバリンアミドからなるグループより選択される少なくとも一つを添加することを特徴とする、光ストレスによるタンパク質の不安定化を抑制する方法。
〔27〕 タンパク質が抗体である、〔25〕または〔26〕に記載の方法。
〔28〕 タンパク質溶液に対する、アルギニンアミド、アルギニンエチルエステル、ホモアルギニン、およびバリンアミドからなるグループより選択される少なくとも一つの、光ストレス安定化剤としての使用。
〔29〕 タンパク質含有試料にアルギニンアミドを添加する工程を含む、安定化したタンパク質含有製剤の製造方法。
即ち本発明は、アルギニンアミドを含有することを特徴とする、安定なタンパク質含有製剤を提供する。さらに、本発明は、タンパク質含有試料にアルギニンアミドを添加することを特徴とする、タンパク質の会合化を抑制する方法に関する。 さらに、本発明は、タンパク質含有試料にアルギニンアミドを添加することを特徴とする、タンパク質の不安定化を抑制する方法に関する。
本発明において安定であるとは、本発明の製剤が、長期保存、凍結融解、光ストレス、またはこれらに限らず何らかの原因で生じるタンパク質の会合体が生じにくい製剤であること、即ち保存中に不溶性及び可溶性会合体の生成を始めとする劣化反応が起こりにくい製剤であることを指す。
モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、基本的には公知技術を使用し、以下のようにして作製できる。すなわち、所望の抗原や所望の抗原を発現する細胞を感作抗原として使用して、これを通常の免疫方法にしたがって免疫し、得られる免疫細胞を通常の細胞融合法によって公知の親細胞と融合させ、通常のスクリーニング法により、モノクローナルな抗体産生細胞(ハイブリドーマ)をスクリーニングすることによって作製できる。ハイブリドーマの作製は、たとえば、ミルステインらの方法(Kohler. G. and Milstein, C., Methods Enzymol. (1981) 73: 3-46 )等に準じて行うことができる。抗原の免疫原性が低い場合には、アルブミン等の免疫原性を有する巨大分子と結合させ、免疫を行えばよい。
キメラ抗体は、ヒト以外の哺乳動物、例えば、マウス抗体の重鎖、軽鎖の可変領域とヒト抗体の重鎖、軽鎖の定常領域からなる抗体であり、マウス抗体の可変領域をコードするDNAをヒト抗体の定常領域をコードするDNAと連結し、これを発現ベクターに組み込んで宿主に導入し産生させることにより得ることができる。
低分子化抗体としては、抗TPO受容体アゴニストDiabody(WO02/33072参照)、抗CD47アゴニストDiabody(WO01/66737参照)などが好ましい。
さらに、等電点が改良された抗体としては、例えば、WO 2009/041621に記載された抗IL-6レセプター抗体であるMab1(H鎖/配列番号:1、L鎖/配列番号:2)などがあげられる。
本発明の製剤に添加される界面活性剤の量は、一般に、0.0001〜10%(w/v)であり、好ましくは0.001〜5%、より好ましくは0.005〜3%である。
本発明の製剤に対する糖類の添加量は、一般には1 mM〜1000 mMであり、好ましくは5 mM〜500 mMであり、さらに好ましくは10 mM〜300 mMである。
抗体の作製方法:
WO2009/041621に記載された抗IL-6レセプター抗体であるMab1(H鎖/配列番号:1、L鎖/配列番号:2;等電点を5.8に改変した抗体)は、CHO細胞安定発現株を用いて当業者の公知の方法で発現し、protein Aを含む当業者公知の方法で高純度に精製し、下記の実施例の安定性試験に使用した。
Mab1を用い、基礎処方(Mab1:180mg/mL、ヒスチジン20mM、アルギニン100mM)に対して添加する化合物の安定性を、熱加速試験または光照射試験により評価した。サンプル調製は、Mab1高濃度原液(Mab1: 272 mg/mL、ヒスチジン 13.1 mM、アルギニン106.0 mg/mL)に対して、適切な組成の予調製液を添加し、各成分の濃度が表1に示す濃度となるように調整することにより行った。熱加速試験は、25℃で2ヶ月間保存することにより行った。光照射試験は、1000ルクスの光を7日間照射することにより行った。光照射後および25℃2か月保存後の各サンプルの会合体量は、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を用い面積百分率法により算出した。会合体(%)の増加はMab1の安定性低下を示唆することから、各処方の安定性比較の指標として会合体増加量(%)を用いた。
サンプル調製は、前述のMab1高濃度原液を用いて、各成分の濃度が表1に示す濃度となるように調整することにより行った。
熱加速試験と光照射試験、それぞれの試験後にサイズ排除クロマトグラフィーを行った。各サンプルはそのままの濃度でG3000SWXL 7.8 mm I.D.×30 cmカラム(東ソー)を用いて分析した。移動相には300 mM NaCl を含む50 mM リン酸緩衝液(pH7.0)を用い、流速0.5 mL/minにて分析した(検出波長:280 nm)。単量体よりも早く溶出したピークを会合体、単量体よりも溶出が遅いピークを低分子分解物として解析し、それぞれの含量(%)を面積百分率法により算出した。
実施例1の結果を受けて、アルギニンアミドおよびその類似化合物の、タンパク質含有製剤における安定化効果を調べることにした。
サンプル調製は、前述のMab1高濃度原液を用いて、各成分の濃度が表2に示す濃度となるように調整することにより行った。熱加速試験と光照射試験、それぞれの試験後にサイズ排除クロマトグラフィーを行った。各サンプルを下記移動相により約1.0 mg/mLとなるように希釈し、これらをSWXL6.0 mmI.D.×4 cm(東ソー)ガードカラムおよびG3000SWXL 7.8 mm I.D.×30 cmカラム(東ソー)により分析した。移動相には300 mM NaCl および0.05%NaN3を含む50 mM リン酸緩衝液(pH7.0)を用い、流速0.5 mL/minにて分析した(検出波長:280 nm)。単量体よりも早く溶出したピークを会合体、単量体よりも溶出が遅いピークを低分子分解物として解析し、それぞれの含量(%)を面積百分率法により算出した。
サンプルは、前述のMab1高濃度原液に対して透析を行ってアルギニンを除去した後、適切な組成の予調製液を添加し、各成分の濃度が表5に示す濃度となるように調整し、実施例2とは異なる処方における製剤の安定化効果を調べた。熱加速試験は25℃で1ヶ月、2ヶ月または3ヵ月の保存、及び40℃で2週間又は4週間の保存をすることにより行い、光照射試験は実施例1と同様に行った。 それぞれの試験後に、各サンプルを実施例1で用いた移動相により約1.0 mg/mLとなるように希釈した後、サイズ排除クロマトグラフィーを実施例1と同様の条件で行い、それぞれの含量(%)を面積百分率法により算出した。
抗体クラスがIgG2である、アミノ酸配列を改変してpI値を5.6に低下させたNR10ヒト化抗体(WO2009/072604の実施例12に記載の方法で作製した、完全ヒト化NS22抗体)Mab2を、下記の実施例の安定性試験に使用した。
Mab2を用い、基礎処方(Mab2:80mg/mL、トリス20mM、アルギニン50mM)に対して添加する化合物の安定性を、熱加速試験または光照射試験により評価した。サンプル調製は、Mab2高濃度原液(Mab2: 91 mg/mL、トリス 20 mM、アルギニン55.8mM, pH7.0)に対して、適切な組成の予調製液を添加し、各成分の濃度が表9に示す濃度となるように調整することにより行った。熱加速試験、及び光照射試験は、実施例3と同様の条件で行った。それぞれの試験後にサイズ排除クロマトグラフィーを、実施例3と同様の条件で行い、それぞれの含量(%)を面積百分率法により算出した。
Mab3(トシリツマブ)は、CHO細胞安定発現株を用いて当業者の公知の方法で発現し、当業者公知の方法で高純度に精製した後にMab3高濃度原液(Mab3: 248 mg/mL、ヒスチジン 7.7 mM、pH6.3)の状態で保存していたものを下記の実施例の安定性試験に使用した。
Mab3を用い、添加剤なしの処方に対して添加する化合物の安定性を、熱加速試験または光照射試験により評価した。サンプル調製は、Mab3高濃度原液に対して、適切な組成の予調製液を添加し、各成分の濃度が表13に示す濃度となるように調整することにより行った。熱加速試験及び光照射試験は、実施例3と同様の条件で行った。それぞれの試験後にサイズ排除クロマトグラフィーを、実施例3と同様の条件で行い、それぞれの含量(%)を面積百分率法により算出した。
また本発明により、溶液状態の製剤における光ストレスによる会合体生成が抑制され、即ち高濃度の抗体を含む製剤を提供することが可能となった。本発明の高濃度抗体含有製剤は、光ストレスに対して安定であるので、溶液状態で安定して長期保存することが可能である。光ストレスに対して安定化できることは、抗体製剤を保存する容器の遮光性の考慮が少なくてよいというメリットがある。
Claims (29)
- アルギニンアミドまたはバリンアミドを含むことを特徴とする、安定なタンパク質含有製剤。
- アルギニンアミドまたはバリンアミドの濃度が50 mM〜200 mMである、請求項1に記載の製剤。
- 1〜500 mMのヒスチジン緩衝液および/又はクエン酸緩衝液および1〜250 mg/mLのタンパク質を含む、請求項1または2に記載の製剤。
- 1〜500 mMのヒスチジン緩衝液および/又はクエン酸緩衝液、1〜1500 mMの少なくとも一つのアミノ酸、1〜250 mg/mLのタンパク質を含む、請求項1または2に記載の製剤。
- 1〜50mMの1〜50mMのトリス緩衝液、1〜1500mMの少なくとも一つのアミノ酸、1〜250 mg/mLのタンパク質を含む、請求項1または2に記載の製剤。
- 溶液製剤である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製剤。
- pHが5.0〜7.0である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の製剤。
- タンパク質が抗体である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の製剤。
- タンパク質含有試料にアルギニンアミドまたはバリンアミドを添加することを特徴とする、タンパク質の会合化を抑制する方法。
- タンパク質含有試料にアルギニンアミドまたはバリンアミドを添加することを特徴とする、タンパク質の不安定化を抑制する方法。
- タンパク質が抗体である、請求項9または10に記載の方法。
- アルギニンアミド、アルギニンエチルエステル、ホモアルギニン、およびバリンアミドからなるグループより選択される少なくとも一つを安定化剤として含むことを特徴とする、光ストレスに対して安定なタンパク質含有製剤。
- 安定化剤がアルギニンアミドであることを特徴とする、請求項12に記載の製剤。
- 安定化剤がアルギニンエチルエステルであることを特徴とする、請求項12に記載の製剤。
- 安定化剤がホモアルギニンであることを特徴とする、請求項12に記載の製剤。
- 安定化剤がバリンアミドであることを特徴とする、請求項12に記載の製剤。
- 安定化剤の濃度が50 mM〜200 mMである、請求項12〜16のいずれか一項に記載の製剤。
- 1〜500 mMのヒスチジン緩衝液および/又はクエン酸緩衝液、1〜1500 mMの少なくとも一つのアミノ酸、1〜250 mg/mLのタンパク質を含む、請求項12〜17のいずれか一項に記載の製剤。
- 溶液製剤である、請求項12〜18のいずれか一項に記載の製剤。
- pHが5.0〜7.0である、請求項12〜19のいずれか一項に記載の製剤。
- タンパク質が抗体である、請求項12〜20のいずれか一項に記載の製剤。
- アルギニンアミド、アルギニンエチルエステル、ホモアルギニン、およびバリンアミドからなるグループより選択される少なくとも一つを有効成分とする、タンパク質の光ストレス安定化剤。
- タンパク質が溶液中に含まれるタンパク質である、請求項22に記載の薬剤。
- タンパク質が抗体である、請求項22または23に記載の薬剤。
- タンパク質含有試料にアルギニンアミド、アルギニンエチルエステル、ホモアルギニン、およびバリンアミドからなるグループより選択される少なくとも一つを添加することを特徴とする、光ストレスによるタンパク質の会合化を抑制する方法。
- タンパク質含有試料にアルギニンアミド、アルギニンエチルエステル、ホモアルギニン、およびバリンアミドからなるグループより選択される少なくとも一つを添加することを特徴とする、光ストレスによるタンパク質の不安定化を抑制する方法。
- タンパク質が抗体である、請求項25または26に記載の方法。
- タンパク質溶液に対する、アルギニンアミド、アルギニンエチルエステル、ホモアルギニン、およびバリンアミドからなるグループより選択される少なくとも一つの、光ストレス安定化剤としての使用。
- タンパク質含有試料にアルギニンアミドを添加する工程を含む、安定化したタンパク質含有製剤の製造方法。
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AR104050A1 (es) * | 2015-03-26 | 2017-06-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Proceso de producción con iones de cobre controlados |
TWI738648B (zh) | 2015-04-14 | 2021-09-11 | 日商中外製藥股份有限公司 | 含有il-31拮抗劑作為有效成分之異位性皮膚炎的預防用及/或治療用醫藥組合物 |
WO2017057644A1 (ja) * | 2015-09-30 | 2017-04-06 | 持田製薬株式会社 | 高濃度抗体含有液体製剤 |
JP7377596B2 (ja) * | 2017-02-22 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | 低粘度、高濃度エボロクマブ製剤及びそれらの製造方法 |
WO2018204374A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies |
JOP20190260A1 (ar) | 2017-05-02 | 2019-10-31 | Merck Sharp & Dohme | صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها |
CA3099551A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High concentration vegf receptor fusion protein containing formulations |
US20200369760A1 (en) * | 2019-05-24 | 2020-11-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized formulations containing anti-angptl3 antibodies |
EP3763356A1 (en) * | 2019-07-12 | 2021-01-13 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Excipient for biotherapeutics |
BR112022006590A2 (pt) * | 2019-11-20 | 2022-06-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Preparação contendo anticorpos |
WO2023149512A1 (ja) * | 2022-02-03 | 2023-08-10 | 天野エンザイム株式会社 | 酵素製剤 |
Citations (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6013718A (ja) * | 1983-07-05 | 1985-01-24 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | B型肝炎ワクチン |
JPS60193925A (ja) * | 1984-03-13 | 1985-10-02 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | 凍結乾燥製剤化ワクチン |
JPS61218528A (ja) * | 1985-01-09 | 1986-09-29 | オ−ソ・ダイアグノステイツク・システムズ・インコ−ポレ−テツド | 安定化された免疫グロブリンおよびその調製法 |
JPH05178719A (ja) * | 1991-12-26 | 1993-07-20 | Kanebo Ltd | 抗体の安定化方法及び水性組成物ならびに化粧料 |
WO2002013860A1 (fr) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparations stabilisees contenant un anticorps |
WO2003068260A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody-containing solution pharmaceuticals |
JP2004108850A (ja) * | 2002-09-17 | 2004-04-08 | Eiken Chem Co Ltd | 蛋白質の安定化方法 |
WO2006132363A1 (ja) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | メグルミンを含有するタンパク質製剤の安定化剤、およびその利用 |
JP2007332093A (ja) * | 2006-06-16 | 2007-12-27 | Apro Life Science Institute Inc | タンパク質のリフォールディング添加剤及びそれを用いたタンパク質の再生方法 |
JP2009002709A (ja) * | 2007-06-19 | 2009-01-08 | Univ Of Tsukuba | 蛋白質を含む液状組成物中における蛋白質の安定化方法 |
JP2009521482A (ja) * | 2005-12-21 | 2009-06-04 | ワイス | 低粘度のタンパク質製剤およびその用途 |
JP2009525986A (ja) * | 2006-02-03 | 2009-07-16 | メディミューン,エルエルシー | タンパク質製剤 |
JP2010515742A (ja) * | 2007-01-09 | 2010-05-13 | ワイス エルエルシー | 抗il−13抗体製剤およびその使用 |
JP2010523493A (ja) * | 2007-03-30 | 2010-07-15 | メディミューン,エルエルシー | 抗体製剤 |
WO2011139718A1 (en) * | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Genentech, Inc. | Compositions and methods useful for reducing the viscosity of protein-containing formulations |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58201994A (ja) | 1982-05-21 | 1983-11-25 | Hideaki Hagiwara | 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法 |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
JPH06508511A (ja) | 1990-07-10 | 1994-09-29 | ケンブリッジ アンティボディー テクノロジー リミティド | 特異的な結合ペアーの構成員の製造方法 |
DK0814159T3 (da) | 1990-08-29 | 2005-10-24 | Genpharm Int | Transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer |
DK0628639T3 (da) | 1991-04-25 | 2000-01-24 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Rekonstitueret humant antistof mod human interleukin-6-receptor |
DE69229477T2 (de) | 1991-09-23 | 1999-12-09 | Cambridge Antibody Technology Ltd., Melbourn | Methoden zur Herstellung humanisierter Antikörper |
ES2313867T3 (es) | 1991-12-02 | 2009-03-16 | Medical Research Council | Produccion de anticuerpos anti-auto de repertorios de segmentos de anticuerpo expresados en la superficie de fagos. |
CA2124967C (en) | 1991-12-17 | 2008-04-08 | Nils Lonberg | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
WO1993019172A1 (en) | 1992-03-24 | 1993-09-30 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
CA2140638C (en) | 1992-07-24 | 2010-05-04 | Raju Kucherlapati | Generation of xenogeneic antibodies |
CA2161351C (en) | 1993-04-26 | 2010-12-21 | Nils Lonberg | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
GB9313509D0 (en) | 1993-06-30 | 1993-08-11 | Medical Res Council | Chemisynthetic libraries |
EP0731842A1 (en) | 1993-12-03 | 1996-09-18 | Medical Research Council | Recombinant binding proteins and peptides |
AU701342B2 (en) | 1994-07-13 | 1999-01-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Reconstituted human antibody against human interleukin-8 |
EP1709970A1 (en) | 1995-04-27 | 2006-10-11 | Abgenix, Inc. | Human antibodies against EGFR, derived from immunized xenomice |
AU2466895A (en) | 1995-04-28 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
SI2275119T1 (sl) | 1995-07-27 | 2013-12-31 | Genentech, Inc. | Stabilna izotonična liofilizirana proteinska formulacija |
HUP9904177A3 (en) | 1996-09-26 | 2001-10-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Antibody against human parathormone related peptides |
UA76934C2 (en) | 1996-10-04 | 2006-10-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Reconstructed human anti-hm 1.24 antibody, coding dna, vector, host cell, method for production of reconstructed human antibody, pharmaceutical composition and drug for treating myeloma containing reconstructed human anti-hm 1.24 antibody |
ATE512225T1 (de) | 1998-04-03 | 2011-06-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Humanisierter antikörper gegen den menschlichen gewebefaktor (tf) und verfahren für die konstruktion eines solchen humanisierten antikörpers. |
TWI242043B (en) | 2000-03-10 | 2005-10-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Polypeptide inducing apoptosis |
AU1091702A (en) | 2000-10-20 | 2002-04-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Degraded tpo agonist antibody |
EP1391209A4 (en) | 2001-05-30 | 2009-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | PROTEIN PREPARATION |
JP4083634B2 (ja) | 2002-07-11 | 2008-04-30 | 旭化成ファーマ株式会社 | 光に安定なカルシトニン水溶液 |
US20050158303A1 (en) | 2003-04-04 | 2005-07-21 | Genentech, Inc. | Methods of treating IgE-mediated disorders comprising the administration of high concentration anti-IgE antibody formulations |
TW200510532A (en) | 2003-07-15 | 2005-03-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | IgM production by transformed cell and method of quantifying the same |
DK2006381T3 (en) | 2006-03-31 | 2016-02-22 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | PROCEDURE FOR REGULATING ANTIBODIES BLOOD PHARMACOKINETICS |
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CN101939425B (zh) | 2007-09-26 | 2014-05-14 | 中外制药株式会社 | 抗il-6受体抗体 |
KR101643005B1 (ko) | 2007-12-05 | 2016-07-28 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항nr10 항체 및 그의 이용 |
PE20091174A1 (es) | 2007-12-27 | 2009-08-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo |
WO2009104369A1 (ja) | 2008-02-22 | 2009-08-27 | パナソニック株式会社 | 血漿に含まれる成分の検出方法ならびにそれに用いられる試薬および検出デバイス |
TWI609698B (zh) * | 2010-01-20 | 2018-01-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 穩定化的含抗體溶液製劑 |
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Patent Citations (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6013718A (ja) * | 1983-07-05 | 1985-01-24 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | B型肝炎ワクチン |
JPS60193925A (ja) * | 1984-03-13 | 1985-10-02 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | 凍結乾燥製剤化ワクチン |
JPS61218528A (ja) * | 1985-01-09 | 1986-09-29 | オ−ソ・ダイアグノステイツク・システムズ・インコ−ポレ−テツド | 安定化された免疫グロブリンおよびその調製法 |
JPH05178719A (ja) * | 1991-12-26 | 1993-07-20 | Kanebo Ltd | 抗体の安定化方法及び水性組成物ならびに化粧料 |
WO2002013860A1 (fr) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparations stabilisees contenant un anticorps |
WO2003068260A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody-containing solution pharmaceuticals |
JP2004108850A (ja) * | 2002-09-17 | 2004-04-08 | Eiken Chem Co Ltd | 蛋白質の安定化方法 |
WO2006132363A1 (ja) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | メグルミンを含有するタンパク質製剤の安定化剤、およびその利用 |
JP2009521482A (ja) * | 2005-12-21 | 2009-06-04 | ワイス | 低粘度のタンパク質製剤およびその用途 |
JP2009525986A (ja) * | 2006-02-03 | 2009-07-16 | メディミューン,エルエルシー | タンパク質製剤 |
JP2007332093A (ja) * | 2006-06-16 | 2007-12-27 | Apro Life Science Institute Inc | タンパク質のリフォールディング添加剤及びそれを用いたタンパク質の再生方法 |
JP2010515742A (ja) * | 2007-01-09 | 2010-05-13 | ワイス エルエルシー | 抗il−13抗体製剤およびその使用 |
JP2010523493A (ja) * | 2007-03-30 | 2010-07-15 | メディミューン,エルエルシー | 抗体製剤 |
JP2009002709A (ja) * | 2007-06-19 | 2009-01-08 | Univ Of Tsukuba | 蛋白質を含む液状組成物中における蛋白質の安定化方法 |
WO2011139718A1 (en) * | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Genentech, Inc. | Compositions and methods useful for reducing the viscosity of protein-containing formulations |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BIOTECHNOL. PROG., vol. Vol. 25, No. 5, p. 1515-1524, JPN6016043607, 2009, ISSN: 0003438869 * |
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