JP2010523493A - 抗体製剤 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図16
Description
本発明は、ヒトインターフェロンαポリペプチドに特異的に結合する抗体又はそのフラグメントの高濃度液体製剤であって、長期の保存中でさえ、安定性、低濃度から検知不能濃度の抗体断片化、低濃度から検知不能濃度の凝集、及び抗体の生物活性の喪失がごく僅かから全くないことを示す製剤に関する。本発明は、ヒトインターフェロンαポリペプチドに特異的に結合する抗体又はそのフラグメントの高濃度液体製剤を利用して、インターフェロンα媒介疾患又は障害(例えば、それだけに限らないが、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、乾癬、自己免疫性甲状腺炎、関節リウマチ、及び糸球体腎炎、移植拒絶反応、移植片対宿主病)に伴う症状を予防、処置、管理又は改善する方法にも関する。
I型インターフェロン(IFN)(IFN-α、IFN-β、IFN-ω、IFN-τ)は、抗ウィルス、抗腫瘍及び免疫調節の各作用を有する構造関連サイトカインのファミリーである(Hardy et al. (2001) Blood 97:473; Cutrone and Langer (2001) J. Biol. Chem. 276:17140)。ヒトIFN-αの遺伝子座は、二つのサブファミリーを含む。第一のサブファミリーは、少なくとも14個の非対立遺伝子、及び少なくとも75%の相同性を有する4個の偽遺伝子からなる。αII又はオメガ(ω)である第二のサブファミリーは、5個の偽遺伝子、及びIFNα遺伝子と70%の相同性を示す1個の機能遺伝子を含有する。IFNαのサブタイプは、異なる比活性を有するが、同じ生物学的スペクトルを備え(Streuli et al. (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:2848)、同じ細胞受容体を有する(Agnet M. et al. (1983) "Interferon 5" I. Gresser編 p.1-22, Academic Press, London)。
βがより重要な役割を演じ得る関節リウマチ(RA)(上記のHertzog (1988), Hopkins and Meager (1988), Arvin and Miller (1984))である。
本発明は、ヒトインターフェロンαに特異的に結合する抗体又はそのフラグメントを含む、無菌の安定な水性製剤に関する。
対象とする抗原(例えば、インターフェロンαポリペプチド)に特異的に結合する抗体及び/又は抗体フラグメントの全ての製剤は、本明細書において、「本発明の製剤」、「本発明の液体製剤」、「本発明の安定な高濃度液体製剤」、「本発明の抗体液体製剤」又は「本発明の抗体製剤」と総称する。
特定の実施形態では、本発明は、インターフェロンαポリペプチドに特異的に結合する抗体の安定な液体製剤であって、低濃度から検知不能濃度の抗体の凝集及び/又は断片化を示し、製造、調製、輸送及び長期保存の間に、生物活性の喪失がごく僅かから全くない製剤を包含する。本発明は、インターフェロンαポリペプチドに特異的に結合し、インビボ半減期が増加した抗体の安定な液体製剤であって、低濃度から検知不能濃度の抗体の凝集及び/又は断片化を示し、抗体の生物活性の喪失がごく僅かから全くないことを示す製剤も包含する。
約0.02%のポリソルベート80からなり、pH約6.0を有する。一実施形態では、本発明の製剤は、少なくとも約110mg/mlの13H5抗インターフェロンα抗体、約25mMのヒスチジン、約8%のトレハロース及び約0.02%のポリソルベート80からなり、pH約6.0を有する。一実施形態では、本発明の製剤は、少なくとも約120mg/mlの13H5抗インターフェロンα抗体、約25mMのヒスチジン、約8%のトレハロース及び約0.02%のポリソルベート80からなり、pH約6.0を有する。
くとも110mg/mlの13H5抗インターフェロンα抗体、25mMのヒスチジン、8%のトレハロース及び0.02%のポリソルベート80からなり、pH6.0を有する。一実施形態では、本発明の製剤は、少なくとも120mg/mlの13H5抗インターフェロンα抗体、25mMのヒスチジン、8%のトレハロース及び0.02%のポリソルベート80からなり、pH6.0を有する。
10mg/mlの13H5抗インターフェロンα抗体、約25mMのヒスチジン、約8%のトレハロース及び約0.02%のポリソルベート80からなり、pH約6.0を有する。一実施形態では、本発明の製剤は、約120mg/mlの13H5抗インターフェロンα抗体、約25mMのヒスチジン、約8%のトレハロース及び約0.02%のポリソルベート80からなり、pH約6.0を有する。
%のポリソルベート80からなり、pH6.0を有する。一実施形態では、本発明の製剤は、120mg/mlの13H5抗インターフェロンα抗体、25mMのヒスチジン、8%のトレハロース及び0.02%のポリソルベート80からなり、pH6.0を有する。
抗体、約20mMのクエン酸ナトリウム、約1.5%のマンニトール及び約0.02%のポリソルベート80からなり、pH約6.0を有する。一実施形態では、本発明の製剤は、約100mg/mlの13H5抗インターフェロンα抗体、約20mMのクエン酸ナトリウム、約1.5%のマンニトール及び約0.02%のポリソルベート80からなり、pH約6.0を有する。一実施形態では、本発明の製剤は、約110mg/mlの13H5抗インターフェロンα抗体、約20mMのクエン酸ナトリウム、約1.5%のマンニトール及び約0.02%のポリソルベート80からなり、pH約6.0を有する。一実施形態では、本発明の製剤は、約120mg/mlの13H5抗インターフェロンα抗体、約20mMのクエン酸ナトリウム、約1.5%のマンニトール及び約0.02%のポリソルベート80からなり、pH約6.0を有する。
なり、pH6.0を有する。一実施形態では、本発明の製剤は、100mg/mlの13H5抗インターフェロンα抗体、20mMのクエン酸ナトリウム、1.5%のマンニトール及び0.02%のポリソルベート80からなり、pH6.0を有する。一実施形態では、本発明の製剤は、110mg/mlの13H5抗インターフェロンα抗体、20mMのクエン酸ナトリウム、1.5%のマンニトール及び0.02%のポリソルベート80からなり、pH6.0を有する。一実施形態では、本発明の製剤は、120mg/mlの13H5抗インターフェロンα抗体、20mMのクエン酸ナトリウム、1.5%のマンニトール及び0.02%のポリソルベート80からなり、pH6.0を有する。
一実施形態では、本発明の製剤は、凝集、断片化及び/又は脱アミド化を受け易い抗体又はそのフラグメントを含む。
本発明は、IFNαに結合し、複数のIFNαサブタイプの生物活性を阻害するモノクローナル抗体を含む製剤を提供する。特定の実施形態において、本発明の抗体は、IFNαにより誘導される細胞マーカーの表面発現を阻害し、IFNαにより誘導されるIP-10発現を阻害し、かつ/又は全身性エリテマトーデス(SLE)を患う患者由来の血漿により媒介される樹状細胞の発生を阻害する能力を有する。これらの抗体は、例えばインターフェロンαの産生又は発現が病的症状と関連している状況において、治療目的(予防目的を含む)で用いることができる。このような抗体はまた、種々の疾患の診断のため、又はそのような疾患の進化の研究のために用いることができる。
本発明は、インビボ半減期が延長した対象の抗原(例えば、インターフェロンαポリペプチド)と特異的に結合する抗体及び抗体フラグメントの製剤を提供する。特に、本発明は、哺乳動物(例えば限定されるものではないが、ヒト)で半減期が3日超、7日超、10日超、15日超、25日超間、30日超、35日超、40日超、45日超、2ヵ月超、3ヵ月超、4ヵ月超、又は5ヵ月超の対象抗原(例えば、インターフェロンαポリペプチド)と特異的に結合する抗体及び抗体フラグメントの製剤を提供する。
本発明は、融合タンパク質を生成するために、異種タンパク質若しくはポリペプチド(又は、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90又は少なくとも100アミノ酸のポリペプチドのフラグメント)に、組換えによって融合し、又は化学的にコンジュゲートさせた(共有結合性及び非共有結合性コンジュゲートを含む)対象抗原(例えば、インターフェロンαポリペプチド)と特異的に結合する抗体(その抗体フラグメントを含む)の製剤を提供する。特に、本発明は、本明細書に記載した抗体の抗原結合フラグメント(例えば限定されるものではないが、Fabフラグメント、Fdフラグメント、Fvフラグメント、F(ab)2フラグメント、VHドメイン、VH CDR、VLドメイン、又はVL CDR)及び異種タンパク質、ポリペプチド、又はペプチドを含む融合タンパク質製剤を提供する。タンパク質、ポリペプチド、又はペプチドを抗体(その抗体フラグメントを含む)に融合し、又はコンジュゲートする方法は、当技術分野で公知である。例えば、米国特許第5,336,603号、同第5,622,929号、同第5,359,046号、同第5,349,053号、同第5,447,851号、及び同第5,112,946号;欧州特許第307,434号及び同第367,166号;国際公開第96/04388号及び同第91/06570号;Ashkenaziら, 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 10535-10539;Zhengら, 1995, J. Immunol. 154:5590-5600;及びVilら, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:11337-11341を参照されたい。(前記参照文献のその全体を参照により本明細書に組み込む)。
本発明は、対象抗原(例えば、インターフェロンαポリペプチド)と特異的に結合する抗体又は誘導体、類似体、又はそのフラグメントの液体製剤を調製する方法を提供する。本発明の液体製剤を調製する方法は、条件培地(培地の単一ロット又はプールしたロット)から抗体(その抗体フラグメントを含む)を精製するステップ、及び精製抗体(その抗体フラグメントを含む)の画分を終濃度約15mg/ml以上、約20mg/ml、約30mg/ml、約40mg/ml、約50mg/ml、約60mg/ml、約70mg/ml、約80mg/ml、約90mg/ml、約100mg/ml、約150mg/ml、約175mg/ml、約200mg/ml、約250mg/ml、又は約300mg/mlに濃縮するステップを含みうる。抗体(その抗体フラグメントを含む)、例えば、インターフェロンαポリペプチドと特異的に結合する抗体を含む条件培地は、CUNO濾過に供し、濾過した抗体をHS50カチオン交換クロマトグラフィーに付す。次いで、HS50カチオン交換クロマトグラフィーから得た画分をMEP Hypercelクロマトグラフィーに付す。MEP Hypercelクロマトグラフィーから得た画分をナノ濾過に付す。次いで、ナノ濾過後に得られた精製された抗体又はその抗体フラグメントをダイアフィルトレーション及び限外濾過にかけて緩衝液を交換し、同じメンブレンを使用して製剤緩衝液に濃縮する。抗体製剤の調製についての詳細な説明は、実施例を参照されたい。
抗原と特異的に結合する抗体(その抗体フラグメントを含む)は、抗体を合成するための当技術分野で公知の任意の方法によって、特に化学合成、又は組換え発現技術によって製造することができる(米国特許公開2007/0014724A1参照)。
本発明の製剤中に含まれる抗体(例えば、本発明の抗体若しくはそのフラグメント又は本発明の一本鎖抗体の重鎖又は軽鎖)の組換え発現には、その抗体をコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターを構築する必要があろう。一度、抗体分子、抗体又はそのフラグメントの重鎖又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドが得られたなら、抗体分子産生用ベクターは、当技術分野で公知の技術を使用し、組換えDNA技術によって作製することができる。従って、抗体をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを発現することにより、タンパク質を調製する方法を本明細書に記載する。当業者に公知の方法を使用して、抗体コード配列、並びに好適な転写及び翻訳制御シグナルを含む発現ベクターを構築することができる。こうした方法には、例えば、インビトロ組換えDNA技術、合成技術、及びインビボ遺伝子組換えが含まれる。従って、本発明は、プロモーターに機能的に連結して、本発明の抗体分子、抗体の重鎖若しくは軽鎖、抗体(その抗体フラグメントを含む)の重鎖若しくは軽鎖可変ドメイン、又は重鎖若しくは軽鎖CDRをコードするヌクレオチド配列を含む複製可能ベクターを提供する。そのようなベクターは、抗体分子の定常領域をコードするヌクレオチド配列を含むことが可能であり(例えば、国際公開第86/05807号;同第89/01036号;及び米国特許第5,122,464号を参照)、重鎖全体、軽鎖全体、又は重鎖と軽鎖全体を発現させるためのベクター中に、抗体の可変ドメインをクローン化しうる。
タンパク質の物理的及び化学的構造、並びにそれらの生物活性に基づき、抗体製剤を含むタンパク質製剤の安定性を評価するのに様々な方法を利用することができる。例えば、タンパク質の変性を研究するためには、電荷移動吸収、熱分析、蛍光分光法、円二色性(CD)、NMR、還元キャピラリーゲル電気泳動(rCGE)及び高速サイズ排除クロマトグラフィー(HPSEC)、タンジェンシャルフロー濾過(TFF)、静的光散乱法(SLS)、フーリエ変換赤外分光法(FTIR)、尿素誘発タンパク質アンフォールディング技術、固有トリプトファン蛍光、示差走査熱量測定法、及び1-アニリノ-8-ナフタレンスルホン酸(ANS)タンパク質結合技術などの方法を利用できる。例えば、Wangら, 1988, J. of Parenteral Science & Technology 42(Suppl):S4-S26を参照されたい。
本発明は、疾患又は障害を予防し、治療し、かつ/又は管理するために、ヒト被験体に、本発明の液体抗体製剤(又は「抗体製剤」又は「液体製剤」)を投与することを含む抗体に基づく治療法も目的とし、その疾患又は障害は、例えば、インターフェロンαポリペプチドの異常な発現及び/若しくは活性に付随する又はそれを特徴とする疾患又は障害、インターフェロンα受容体若しくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現及び/若しくは活性に付随する又はそれを特徴とする疾患又は障害、自己免疫疾患、移植拒絶反応及び移植片対宿主病、あるいは一種以上のそれらの症状である。
本発明の液体製剤は、炎症性疾患(例えば炎症性腸疾患)、又は一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ/又は管理するために、それを必要とする被験体に投与してよい。本発明の液体製剤は、炎症性疾患、又は一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ/又は管理するために、それを必要とする被験体に、一種以上の他の治療法、好ましくは炎症性疾患の予防、治療、及び/又は管理に有用な治療法と組み合せて投与しうる。特定の実施形態では、本発明は、炎症性疾患、又は一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ/又は管理する方法であって、それを必要とする被験体に、本発明の液体製剤の予防的又は治療的有効量の用量を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、炎症性疾患、又は一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ/又は管理する方法であって、それを必要とする被験体に、本発明の液体製剤の予防的又は治療的有効量の用量、及びインターフェロンαポリペプチドと特異的に結合する抗体(その抗体フラグメントを含む)以外の一種以上の治療法(例えば、予防剤若しくは治療剤)の予防的又は治療的有効量の用量を投与するステップを含む方法を提供する。
本発明は、炎症性疾患、又は一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ/又は管理する方法であって、それを必要とする被験体に、本発明の液体製剤と、一種以上の治療法(例えば、インターフェロンαポリペプチドと特異的に結合する抗体(その抗体フラグメントを含む)以外の予防剤又は治療剤を投与するステップ含む方法を提供する。炎症性疾患、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療、及び/又は管理に有用であることが知られ、又は使用されてきた、又は現在使用されている任意の薬剤又は治療法は、本明細書に記載した本発明に従って、本発明の液体製剤と組み合わせて使用することができる。
を阻害することによって機能する。ステロイド系抗炎症薬の例には、それだけには限らないが、グルココルチコイド、デキサメタゾン(デカドロンTM)、コルチコステロイド(例えば限定されるものではないが、メチルプレドニゾロン(メドロールTM))、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン(プレドニゾンTM及びデルタソン(DELTASONE)TM)、プレドニゾロン(プレロンTM及びペジアプレド(PEDIAPRED)TM)、トリアムシノロン、アズルフィジン、並びにエイコサノイド阻害薬[例えば限定されるものではないが、プロスタグランジン、トロンボキサン、及びロイコトリエン]が含まれる。
抗体、抗IL-10受容体抗体、及び抗IL-12受容体抗体)、抗サイトカイン抗体(例えば限定されるものではないが、抗IFN抗体、抗TNF-α抗体、抗IL-1β抗体、抗IL-6抗体、抗IL-8抗体(例えば限定されるものではないが、ABX-IL-8(アブジェニックス))、及び抗IL-12抗体));CTLA4-免疫グロブリン;LFA-3TIP(バイオジェン、国際公開第93/08656号及び米国特許第6,162,432号);溶解性サイトカイン受容体(例えば限定されるものではないが、TNF-α受容体の細胞外ドメイン若しくはそのフラグメント、IL-1β受容体の細胞外ドメイン若しくはそのフラグメン、及びIL-6受容体の細胞外ドメイン若しくはそのフラグメント);サイトカイン又はそのフラグメント(例えば限定されるものではないが、インターロイキン(IL)−2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、TNF-α、TNF-β、インターフェロン(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ、及びGM-CSF);及び抗サイトカイン抗体(例えば限定されるものではないが、抗IL-2抗体、抗IL-4抗体、抗IL-6抗体、抗IL-10抗体、抗IL-12抗体、抗IL-15抗体、抗TNF-α抗体、及び抗IFN−γ抗体)が含まれる。
本発明の液体製剤は、自己免疫疾患、又は一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ/又は管理するために、それを必要とする被験体に投与してよい。本発明の液体製剤は、自己免疫疾患、又は一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ/又は管理するために、それを必要とする被験体に、一種以上の他の治療法、好ましくは自己免疫疾患の予防、管理、又は治療に有用な治療法と組み合せて投与しうる。特定の実施形態では、本発明は、自己免疫疾患、又は一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ/又は管理する方法であって、それを必要とする被験体に、本発明の液体製剤の予防的又は治療的有効量の用量を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、自己免疫疾患、又は一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ/又は管理する方法であって、それを必要とする被験体に、本発明の液体製剤の予防的又は治療的有効量の用量、及びインターフェロンαポリペプチドと特異的に結合する抗体(その抗体フラグメントを含む)以外の一種以上の治療法(例えば、予防剤若しくは治療剤)の予防的又は治療的有効量の用量を投与するステップを含む方法を提供する。
本発明は、自己免疫疾患、又は一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ/又は管理する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の液体製剤と、インターフェロンαポリペプチドと特異的に結合する抗体(その抗体フラグメントを含む)以外の一種以上の治療法(例えば、予防剤若しくは治療剤)を投与するステップを含む方法を提供する。自己免疫疾患、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療、及び/又は管理に有用であることが知られ、又は使用されてきた、又は現在使用されている任意の薬剤又は治療法は、本明細書に記載した本発明に従って、本発明の液体製剤と組み合わせて使用することができる。そのような薬剤の例には、それだけには限らないが、免疫調節剤、抗炎症剤及びTNF-αアンタゴニストが含まれる。
本発明は、被験体に本発明の液体製剤の有効量を投与することによって、障害、例えば、インターフェロンαポリペプチドの異常な発現及び/若しくは活性に付随する又はそれを特徴とする障害、インターフェロンα受容体又は一個以上のそのサブユニットの異常な発現及び/若しくは活性に付随する障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、感染、又は一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ/又は管理する方法を提供する。様々な送達系が知られており、本発明の液体製剤、又は予防剤若しくは治療剤の投与に使用できる。本発明の抗体液体製剤又は治療法(例えば、予防剤若しくは治療剤)を投与する方法には、それだけには限らないが、非経口投与(例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内及び皮下)、硬膜外投与、局所投与、並びに粘膜投与(例えば限定されるものではないが、鼻腔内及び口腔経路)が含まれる。特定の実施形態では、本発明の液体製剤は、筋肉内、静脈内、又は皮下に投与される。一実施形態では、本発明の液体製剤は皮下投与される。製剤は、任意の好都合な経路、例えば、注入又は大量瞬時投与;上皮又は粘膜皮膚の粘膜(例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜など)を通した吸収によって投与することが可能で、他の生物学的に活性な薬剤と共に投与しうる。投与は、全身的に、又は局所的に行うことができる。
本発明の液体製剤の抗体(その抗体フラグメントを含む)は、当業者に公知の様々な方法により特性決定することができる。例えば、本発明の液体製剤の抗体(その抗体フラグメントを含む)は、抗原と特異的に結合する能力についてアッセイしうる。そのようなアッセイは、溶液で(例えば、Houghten, 1992, Bio/Techniques 13:412-421)、ビーズで(Lam, 1991, Nature 354:82-84)、チップで(Fodor, 1993, Nature 364:555-556)、細菌で(米国特許第5,223,409号)、胞子で(米国特許第5,571,698号;同第5,403,484号;及び同第5,223,409号)、プラスミドで(Cullら, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:1865-1869)、又はファージで(Scott and Smith, 1990, Science 249:386-390;Cwirlaら, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:6378-6382;及びFelici, 1991, J. Mol. Biol. 222:301-310)(これらの参照文献の各々のその全体を参照により本明細書に組み込む)実施しうる。例えば、インターフェロンαポリペプチドと特異的に結合することが同定されている抗体(その抗体フラグメントを含む)を、次いでインターフェロンαポリペプチドに対するその特異性及び親和性についてアッセイすることができる。
本発明の液体製剤の抗体(その抗体フラグメントを含む)は、当業者に公知の種々のインビボアッセイにおいて特定決定することができる。例えば、インターフェロンαはDaudi(バーキットリンパ腫、ATCC # CCL-213)細胞の増殖を用量依存的に阻害する。インターフェロンとその受容体との結合を阻止する中和抗体は増殖を回復させる。この細胞増殖アッセイを用いて、ヒト抗IFNα抗体の活性をアッセイすることができる(米国特許出願公開2007/0014724A1を参照)。
本発明の予防及び/又は治療プロトコルの毒性及び/又は効力は、細胞培養物又は実験動物で標準的医薬的手順、例えば、LD50(集団の50%にとって致死量)とED50(集団の50%で治療有効量)を判定する手順によって判定することができる。有毒作用と治療効果間の用量の割合が治療指数であり、それは、LD50/ED50率として表すことができる。治療指数が高い治療法が好ましい。有害な副作用を示す治療法も使用しうるが、未感染細胞への潜在的ダメージを最小限に抑え、それによって副作用を低減するために、患部組織部位へそのような薬剤を標的化する送達系を設計するケアが必要がある。
疾患又は障害、例えば、例としてインターフェロンαポリペプチドなどの異常な発現及び/又は活性に付随する又はそれを特徴とする疾患又は障害、インターフェロンα受容体若しくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現及び/若しくは活性に付随する又はそれを特徴とする疾患又は障害、自己免疫疾患、自己免疫疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、あるいは一種以上のそれらの症状を検出し、診断し、予後判定し、又はモニターするために、対象抗原(例えば、インターフェロンαポリペプチド)と特異的に結合する本発明の液体製剤の抗体(抗体フラグメント又はその変異体を含み、又は代わりにそれらからなる分子を含む)を診断目的に使用することができる。本発明は、以下のステップを含むインターフェロンαの異常発現の検出を提供する:(a)インターフェロンαポリペプチドと特異的に結合する一種以上の本発明の液体製剤の抗体を使用し、生物試料中で個体からインターフェロンαの発現をアッセイするステップ;及び(b)そのインターフェロンαレベルと、例えば正常生物試料中の標準的インターフェロンαレベルとを比較するステップであって、それによって標準的インターフェロンαレベルと比較して、アッセイしたインターフェロンαレベルの上昇又は減少が、インターフェロンαポリペプチドの異常な発現及び/若しくは活性に付随する又はそれを特徴とする疾患又は障害、インターフェロンα受容体若しくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現及び/若しくは活性に付随する又はそれを特徴とする疾患又は障害、自己免疫疾患、自己免疫疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、あるいは一種以上のそれらの症状を示唆するステップ。具体的な実施形態では、インターフェロンαの異常発現レベルは、自己免疫疾患、又はそれに随伴する疾患若しくは状態を示唆する。別の特定の実施形態では、インターフェロンαの異常発現レベルは、炎症性疾患、又はそれに随伴する疾患又は状態、例えば炎症性腸疾患を示唆する。
本発明は、本発明の液体製剤を充填した一個以上の容器を含む医薬パック又はキットを提供する。一実施形態において、本発明の液体製剤が充填された容器は充填済シリンジである。特定の実施形態では、本発明の液体製剤は、別の部分(moiety)に組換えによって融合し、又は化学的にコンジュゲートさせた抗体(その抗体フラグメントを含む)を含み、この別の部分には、それだけには限らないが、異種タンパク質、異種ポリペプチド、異種ペプチド、大分子、小分子、マーカー配列、診断剤又は検出可能な薬剤、治療部分、薬物部分、放射性金属イオン、二次抗体、並びに固相支持体が含まれる。本発明はまた、一個以上の第1容器に本発明の液体製剤、そして一個以上の第2の容器に、疾患又は障害の予防、管理、又は治療に有用な一種以上の他の予防剤又は治療剤を含む医薬パック又はキットも提供するが、それらの疾患又は障害とは、例えば、インターフェロンαポリペプチドなどの異常な発現及び/又は活性に付随する又はそれを特徴とする疾患又は障害、インターフェロンα受容体若しくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現及び/若しくは活性に付随する又はそれを特徴とする疾患又は障害、自己免疫疾患、自己免疫疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、あるいは一種以上のそれらの症状である。特定の実施形態では、本発明の液体製剤はpH6.0の25mMヒスチジン緩衝液、8%トレハロース及び0.02%ポリソルベート80を含む無菌液体として、単一用量バイアルに製剤化する。本発明の製剤は、標的容量が1.2mLである3cc USP I型ホウケイ酸製琥珀色バイアル(West Pharmaceutical Serices - Part No. 6800-0675)で提供しうる。そのような容器に任意で付随するものは、医薬又は生物学的製品の製造、使用、又は販売を規制する行政機関により処方された書式の注意書きであり、その注意書きには、製造、使用、又は販売機関によるヒト投与への承認が反映される。別の実施形態において、本発明の製剤は充填済シリンジにおいて供給される。
本発明はまた、パッケージに入れラベルを付した完成品の医薬製品を包含する。この製品には、ガラス製バイアル、充填済シリンジ又は密封された他の容器など、好適な容器又は入れ物での好適な単位剤形が含まれる。単位剤形は、非経口投与に適した、抗インターフェロンα抗体を含む無菌の粒子非含有溶液として提供される。
実施形態は以下のとおりである:
1.ヒトインターフェロンαに特異的に結合する抗体又はそのフラグメントを含む、無菌の安定な水性製剤。
(a)13H5抗体溶液を約10mg/ml〜約50mg/mlの間に濃縮するステップと、
(b)前記濃縮13H5抗体に対し、ヒスチジンを含む溶液でダイアフィルトレーションを行うステップと
を含む方法。
(d)前記濃縮13H5溶液を、少なくとも1種の賦形剤を含む少なくとも1種の溶液と混合するステップと
を更に含む、実施形態144に記載の方法。
本発明について、以下の実施例に言及することにより今から説明する。これらの実施例は、例示のためだけに提示しており、本発明は、これらの実施例に限定されるものとは決してみなすべきではなく、むしろ、本明細書に示す教示の結果として明白になるありとあらゆる変形を包含するものとみなすべきである。
次項では、抗ヒトインターフェロンα抗体を含む種々の製剤の特性決定について述べる。ここに提示する実験結果は、別途明言しない限り13H5抗体を用いて生成した。13H5は、組換えDNA技術により産生されたヒトIgG1モノクローナル抗体であって、IFNαに結合し、多数のIFNαサブタイプの生物活性を阻害するが、IFNαサブタイプ21、又はIFNβ若しくはIFNωの生物活性を実質的に阻害しない抗体である。本明細書に記載する実施例のために使用する13H5抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号6のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。
精製した13H5抗体は、工業規模の標準的手順に従って生成される。細胞培養条件及び抗体精製の詳細は、2007年3月30日に出願した同時係属中の米国仮特許出願第60/909,232号に記載されている。精製した抗体は、2.5mg/mlの近似的濃度の10mM酢酸ナトリウム(pH5.2)中で最終カラムから溶出される。タンパク質濃度は、280nmの吸光度測定から推定される。
サイズ排除クロマトグラフィーを用いて、様々な13H5製剤中の抗体凝集物の形成をモニターした。試料は、5℃又は40℃で保存した。40℃の保存は、長期保存時間の影響をシミュレートするために使用した。実験結果を図2〜14に提示している。図2及び3は、製造方法の変更が13H5の凝集プロファイルを変化させることを示している。図4は、40℃で保存した13H5抗体製剤の安定性に対する各種賦形剤の影響を示しており、8%トレハロース及び0.02%ポリソルベート80を有する製剤Eが、最低の凝集率を示している。図5は、製剤安定性に対するタンパク質濃度の影響を扱っている。調べた全製剤に対して、抗体濃度100mg/mlの方が、50mg/mlと比較して安定性が低い。製剤Eにおける100mg/mlの13H5安定性は、製剤B又はDにおける50mg/mlの13H5安定性より高い。図6は、製剤のpH(pH5〜7の調査範囲内)が、安定性に何ら影響がないことを示す。図7及び9は、製剤Eにおける13H5の安定性が、関連のない臨床候補の高濃度液体抗体製剤2種と非常に類似していることを示す。図8は、5℃で保存した様々な高濃度13H5製剤の安定性比較を提示しており、製剤B、E及びDが、製剤Fより良好である同一の安定特性を示す。
次項では、無菌水溶液中の25mMヒスチジン(pH6.0)、8%トレハロース、0.02%ポリソルベート80において100mg/mlの13H5抗ヒトインターフェロンα抗体を含む、13H5 fE製剤の特性を更に決定するために使用し得る方法について述べる。
サイズ排除クロマトグラフィーは、抗体の凝集体及び断片の存在について、抗体製剤を分析するために行い得る。試験試料は、高分解能サイズ排除カラム(例えば、G3000 SWXL 5μm、300Å、7.8×300mm、TosoHaas)に注入する。移動相は、流速0.25〜1.0mL/分で定組成で移動する、0.1Mリン酸二ナトリウム、0.1M硫酸ナトリウム及び0.05%アジ化ナトリウム(pH6.7)である。溶出タンパク質は、280nmのUV吸光度で検出し、更に特性決定するために収集し得る。任意のタンパク質検出種の相対量は、開始時の排除体積ピークを除く他の全検出種の総面積と比較した際の、生成物ピークの面積率(%)として報告される。抗体単量体ピークより早く溶出するピークは、凝集体パーセンタイルで記録し、一方、抗体単量体ピークより遅く溶出するが、緩衝剤ピークより早く溶出するピークは、断片パーセンタイルで記録する。個々のピークの流体力学的半径及び分子量は、結合した多角光散乱検出器で取得し得る。
抗体凝集体及び断片の存在について抗体製剤の特性決定をするために、分析用超遠心(AUC)も使用し得る。AUCは、液体試料中の高分子の沈降係数(Svedbergにおいて報告された、S)を決定する直交技法である。SEC同様に、AUCは、抗体の断片/凝集体を単量体から分離し、検出することができ、更に、分子質量に関する情報を提供することができる。SECと比較して、AUCは、固相相互作用による凝集体減少の可能性を排除し、所与の高分子の相異なる種をより良好に分割することができる。
抗体製剤中のタンパク質凝集は、濁度の測定によっても特徴付けし得る。濁度は、溶液中の粒子が光を散乱する量の尺度であり、したがってタンパク質の凝集又は変性の一般指標として使用し得る。濁度の上昇は、凝集量の増加又は粒子の個数増加/サイズ増大を示し得る。
特定の製剤における粒子の個数及びサイズは、製造業者の教示に従って粒子計数器(例えば、Beckman Coulter Multisizer 3)を用いて決定し得る。
抗体製剤の粘度は、粘度計(例えば、Cambridge Applied Systems製で、ViscoLabピストン(0.3055"、1〜20cP)を備えたViscoLab 4000粘度計システム)を用いて測定し得る。粘度計は、使用前に適当な標準物質(例えば、Koehler Instrument Company, Inc.製のS6S基準標準物質)で較正する。粘度計を水浴と接続することにより、そのシステムを20℃で平衡化する。S6S粘度基準標準物質(20.00℃で8.530cP)を用いて、ピストンをチェックする。RODI H2O(20.0℃で1.00cP)も用いて、ピストンをチェックする。異なる各溶液種の測定の合間に、ピストンを石鹸及び水で浄化し、徹底的に濯ぎ洗いする。その後、システムを≦2℃に冷却する。システム温度が2℃以下になったら、試料をチャンバー中に投入し、ピストンを試料中に下げる。試料がチャンバー温度に平衡化した後、測定を開始する。温度は、7〜10分毎に1℃の増分で上昇させ、≧25℃の最終温度にする。粘度結果を温度上昇の直前に記録する。ピストンは、再平衡化の必要性を最小限にするために、測定中は運動させたままにする。
示差走査熱量測定(DSC)は、特定の製剤における抗体の熱安定性の経時的な変化を確認するために、使用し得る。熱融解温度(Tm)は、製造業者の教示に従って示差走査熱量計(例えば、MicroCal, LLC製のVP-DSC)で決定される。一例では、VP-DSCは、スキャン速度1.0℃/分及び温度範囲25〜120℃で使用される。8秒のフィルター期間を、5分のプレスキャン温度調節と共に使用する。試料は、Pierce透析カップ(3.5kD)を用いて10mMヒスチジン-HCl、pH6中に透析することにより、調製される。平均Mab濃度は、A280で決定した場合に50μg/mLである。融解温度は、システムと共に供給されるソフトウェアを用いて、製造業者の教示に従って決定される。
6.3.1.液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)
液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)は、SEC又はAUCにより検出される抗体製剤中の分解断片を特徴付けるために、使用し得る。
示差走査熱量測定(DSC)は、特定の製剤における抗体の熱安定性の経時的な変化を確認するために、使用し得る。熱融解温度(Tm)は、製造業者の教示に従って示差走査熱量計(例えば、MicroCal, LLC製のVP-DSC)で決定される。一例では、VP-DSCは、スキャン速度1.0℃/分及び温度範囲25〜120℃で使用される。8秒のフィルター期間を、5分のプレスキャン温度調節と共に使用する。試料は、Pierce透析カップ(3.5kD)を用いて10mMヒスチジン-HCl、pH6中に透析することにより、調製される。平均Mab濃度は、A280で決定した場合に50μg/mLである。融解温度は、システムと共に供給されるソフトウェアを用いて、製造業者の教示に従って決定される。
13H5の等電点測定は、所与の製剤における抗体の化学的安定性を確認するために、使用し得る。等電点は、multi temp 3冷蔵浴循環ユニット及びEPS 3501 XL電力源を備えたPharmacia Biotech Multiphor 2電気泳動システムを用いて決定される。プレキャストアンフォライン(ampholine)ゲル(Amersham Biosciences、pI範囲2.5〜10)に、タンパク質5μgを担持させる。Mabの相対pIを決定するために、広範囲pIマーカーの標準物質(Amersham、pI範囲3〜10、8μL)を使用する。電気泳動は、1500V、50mAで105分間行う。ゲルは、純水で1倍濃度に希釈したSigma固定液(5倍濃度)を使用して固定する。染色は、Simply Blue染色液(Invitrogen)を用いて室温で終夜行う。脱染は、25%エタノール、8%酢酸及び67%純水の溶液で実施する。等電点は、標準物質の較正曲線に対してBio-Rad濃度計を用いて決定する。
ジスルフィド結合の定量手順は、特定の抗体製剤におけるジスルフィド架橋の安定性をモニターするために、使用し得る。抗体試料を、例えば、10mMリン酸緩衝液、250mM NaCl、5mM NEM、6Mグアニジン、pH7.0中で37℃、1〜3時間変性させる。変性試料を100mMリン酸緩衝液、0.1mM EDTA、pH7.0で6倍に希釈し、そこへエンドプロテイナーゼLys-C(例えば、Roche)を酵素対タンパク質比1:10で添加する。反応混合物は、37℃、16〜24時間インキュベートする。反応混合物の半量において、100mM DTT 5〜10μL添加後、37℃、1時間インキュベーションすることにより、ジスルフィド架橋を還元する。Lys-C分解試料は、逆相HPLC(例えば、Phenomenex Jupiter 5m C18カラム、250×2.1mm)により分画する。溶出液は、UV検出器、及びインラインLCQ又はLTQイオントラップ質量分析計(例えば、ThermoElectron)で分析する。RP-HPLC移動相Aは、H2O中0.1%TFAであり、移動相Bは、アセトニトリル中0.1%TFAである。ペプチドは、流速0.2mL/分で以下のステップ勾配で溶出される。1)0〜2分、5%移動相B、2)2〜32分、5〜20%移動相B、3)32〜132分、20〜40%移動相B、4)132〜152分、40〜60%移動相B、5)152〜155分、60〜95%移動相B。
13H5 fE製剤から回収した13H5モノクローナル抗体の結合親和性は、表面プラズモン共鳴(例えば、Jonsson et al., Biotechniques 11(5):620-627 (1991); Johne, B., Molecular Biotechnology 9(1):65-71(1989)を参照されたい)により、BIAcore 3000装置(BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)を用いて決定し得る。13H5抗体は、Prot-GコートCM5チップ上に捕捉する。イソタイプ対照のヒトIgG(Sigma)抗体を捕捉したProt-GコートCM5チップを、参照のために使用する。ヒトインターフェロンαの様々なイソタイプを13H5の結合相手として使用し得る(米国特許出願2007/0014724A1を参照されたい)。HBS-EP移動緩衝液中に溶解したインターフェロンαを、25μl/分の速度でチップ上に通過させる。5分の会合時間の後、10分の解離期間を行う。チップを様々な濃度のインターフェロンα(例えば、10nM〜80nMの間の濃度)に曝すことにより、独立した測定を行う。チップは、20mM NaOH+400mM NaCl、流速100μl/分で0.4分洗浄することにより再生する。全データセットを収集した後、生成した結合曲線を、BIAevaluationソフトウェア(BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)を用いて1:1ラングミュア結合モデルに全体的に適合させる。このアルゴリズムによって、会合定数(kon)、解離定数(koff)の双方が計算され、それから見掛けの平衡結合定数KDが、二つの速度定数の比koff / konとして推定される。個々の速度定数が導かれる経過に関するより詳細な説明は、BIAevaluationソフトウェアハンドブック(BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)に見出すことができる。
13H5抗体を125mg/ml、150mg/ml、175mg/ml及び200mg/ml含む液体製剤の安定性は、上記の実験法を用いて確認した。基礎製剤は、25mMヒスチジン-HCl(pH6.0)、5%スクロース及び0.02%ポリソルベート80を含有していた。超高濃度抗体製剤に関する安定性の測定結果は、図15〜18に提示してある。
Claims (162)
- ヒトインターフェロンαに特異的に結合する抗体又はそのフラグメントを含む、無菌の安定な水性製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、凍結乾燥を受けていない、請求項1に記載の製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、IgA、IgE、IgM、IgD、IgY及びIgGからなる群より選択される免疫グロブリンタイプに由来する、請求項1に記載の製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4のヒトイソタイプである、請求項1に記載の製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、マウス抗体若しくはそのフラグメント、キメラ抗体若しくはそのフラグメント、ヒト化抗体若しくはそのフラグメント、又はヒト抗体若しくはそのフラグメントである、請求項1に記載の製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、配列番号1の重鎖可変配列を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、配列番号2の軽鎖可変配列を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、配列番号1の重鎖可変配列及び配列番号2の軽鎖可変配列を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記抗体が、13H5抗ヒトインターフェロンα抗体である、請求項1から5のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントの濃度が、少なくとも50mg/ml、少なくとも60mg/ml、少なくとも70mg/ml、少なくとも80mg/ml、少なくとも90mg/ml、少なくとも100mg/ml、少なくとも120mg/ml、少なくとも150mg/ml、少なくとも160mg/ml、少なくとも180mg/ml、少なくとも200mg/ml、少なくとも250mg/ml、又は少なくとも300mg/mlの濃度である、請求項1から9のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントの濃度が、少なくとも100mg/mlの濃度である、請求項1から9のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントの濃度が、少なくとも125mg/mlの濃度である、請求項1から9のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントの濃度が、少なくとも150mg/mlの濃度である、請求項1から9のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントの濃度が、少なくとも175mg/mlの濃度である、請求項1から9のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントの濃度が、少なくとも200mg/mlの濃度である、請求項1から9のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントの濃度が、約90mg/ml〜約250mg/mlの間の濃度である、請求項1から9のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントの濃度が、約110mg/ml〜約250mg/mlの間の濃度である、請求項1から9のいずれか一項に記載の製剤。
- 少なくとも1種の緩衝成分を更に含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の製剤。
- 少なくとも1種の賦形剤を更に含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記緩衝成分が、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸塩、グリシン及び酢酸塩からなる群より選択される、請求項18又は19に記載の製剤。
- 前記緩衝成分が、ヒスチジンである、請求項18又は19に記載の製剤。
- 前記ヒスチジンが、約1nM〜約200nMの濃度である、請求項21に記載の製剤。
- 前記ヒスチジンが、約10nM〜約50nMの濃度である、請求項21に記載の製剤。
- 前記ヒスチジンが、約20nM〜約30nMの濃度である、請求項21に記載の製剤。
- 前記ヒスチジンが、約25nMの濃度である、請求項21に記載の製剤。
- 前記緩衝成分がクエン酸塩である、請求項18又は19のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記クエン酸塩が、約1nM〜約200nMの濃度である、請求項26に記載の製剤。
- 前記クエン酸塩が、約10nM〜約50nMの濃度である、請求項26に記載の製剤。
- 前記クエン酸塩が、約20nM〜約30nMの濃度である、請求項26に記載の製剤。
- 前記クエン酸塩が、約25nMの濃度である、請求項26に記載の製剤。
- 前記賦形剤が糖である、請求項19に記載の製剤。
- 前記糖が二糖である、請求項31に記載の製剤。
- 前記二糖が、トレハロース又はスクロースである、請求項32に記載の製剤。
- 前記二糖がトレハロースである、請求項32に記載の製剤。
- 前記トレハロースが、約1%〜約40%の濃度である、請求項34に記載の製剤。
- 前記トレハロースが、約2%〜約20%の濃度である、請求項34に記載の製剤。
- 前記トレハロースが、約4%〜約15%の濃度である、請求項34に記載の製剤。
- 前記トレハロースが、約8%の濃度である、請求項34に記載の製剤。
- 前記二糖が、スクロースである、請求項32に記載の製剤。
- 前記スクロースが、約1%〜約40%の濃度である、請求項39に記載の製剤。
- 前記スクロースが、約2%〜約20%の濃度である、請求項39に記載の製剤。
- 前記スクロースが、約2%〜約15%の濃度である、請求項39に記載の製剤。
- 前記スクロースが、約5%の濃度である、請求項39に記載の製剤。
- 前記賦形剤がポリオールである、請求項19に記載の製剤。
- 前記ポリオールがマンニトールである、請求項44に記載の製剤。
- 前記マンニトールが、約0.1%〜約10%の濃度である、請求項45に記載の製剤。
- 前記マンニトールが、約0.5%〜約5%の濃度である、請求項45に記載の製剤。
- 前記マンニトールが、約1.5%の濃度である、請求項45に記載の製剤。
- 前記賦形剤が塩である、請求項19に記載の製剤。
- 前記塩が塩化ナトリウムである、請求項49に記載の製剤。
- 前記塩化ナトリウムが、約50mM〜約200mMの濃度である、請求項50に記載の製剤。
- 前記塩化ナトリウムが、約125mMの濃度である、請求項50に記載の製剤。
- 前記賦形剤が界面活性剤である、請求項19に記載の製剤。
- 前記界面活性剤がポリソルベートである、請求項53に記載の製剤。
- 前記ポリソルベートが、ポリソルベート20又はポリソルベート80である、請求項54に記載の製剤。
- 前記ポリソルベートが、ポリソルベート80である、請求項54に記載の製剤。
- 前記ポリソルベート80が、約0.001%〜約2%の濃度である、請求項56に記載の製剤。
- 前記ポリソルベート80が、約0.02%の濃度である、請求項56に記載の製剤。
- 約5.5〜6.5の間のpHを有する、請求項189から58のいずれか一項に記載の製剤。
- 約6.0のpHを有する、請求項189から58のいずれか一項に記載の製剤。
- 等張である、請求項189から60のいずれか一項に記載の製剤。
- 約40℃で少なくとも4週間の保存時に安定である、請求項189から61のいずれか一項に記載の製剤。
- 約5℃で少なくとも3カ月の保存時に安定である、請求項189から61のいずれか一項に記載の製剤。
- 約5℃で少なくとも12カ月の保存時に安定である、請求項189から61のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、約40℃で少なくとも4週間保存する前の抗体を表す基準抗体と比較して、ヒトインターフェロンαポリペプチドに対する結合能の少なくとも80%を保持する、請求項189から61のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、約5℃で少なくとも3カ月間保存する前の抗体を表す基準抗体と比較して、ヒトインターフェロンαポリペプチドに対する結合能の少なくとも80%を保持する、請求項189から61のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、約5℃で少なくとも12カ月間保存する前の抗体を表す基準抗体と比較して、ヒトインターフェロンαポリペプチドに対する結合能の少なくとも80%を保持する、請求項189から61のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、約40℃で少なくとも4週間保存する前の抗体を表す基準抗体と比較して、ヒトインターフェロンαポリペプチドに対する結合能の少なくとも90%を保持する、請求項189から61のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、約5℃で少なくとも3カ月間保存する前の抗体を表す基準抗体と比較して、ヒトインターフェロンαポリペプチドに対する結合能の少なくとも90%を保持する、請求項189から61のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、約5℃で少なくとも12カ月間保存する前の抗体を表す基準抗体と比較して、ヒトインターフェロンαポリペプチドに対する結合能の少なくとも90%を保持する、請求項189から61のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、約40℃で少なくとも4週間保存する前の抗体を表す基準抗体と比較して、ヒトインターフェロンαポリペプチドに対する結合能の少なくとも95%を保持する、請求項189から61のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、約5℃で少なくとも3カ月間保存する前の抗体を表す基準抗体と比較して、ヒトインターフェロンαポリペプチドに対する結合能の少なくとも95%を保持する、請求項189から61のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、約5℃で少なくとも12カ月間保存する前の抗体を表す基準抗体と比較して、ヒトインターフェロンαポリペプチドに対する結合能の少なくとも95%を保持する、請求項189から61のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、凝集、断片化又は脱アミド化を受け易い、請求項189から61のいずれか一項に記載の製剤。
- HPSECで決定した場合、前記抗体又はそのフラグメントの2%未満が、約40℃で少なくとも4週間保存したときに、凝集体を形成する、請求項189から61のいずれか一項に記載の製剤。
- HPSECで決定した場合、前記抗体又はそのフラグメントの2%未満が、約5℃で少なくとも3カ月間保存したときに、凝集体を形成する、請求項189から61のいずれか一項に記載の製剤。
- HPSECで決定した場合、前記抗体又はそのフラグメントの2%未満が、約5℃で少なくとも12カ月間保存したときに、凝集体を形成する、請求項189から61のいずれか一項に記載の製剤。
- RP-HPLCで決定した場合、前記抗体又はそのフラグメントの5%未満が、約40℃で少なくとも4週間保存したときに、断片化される、請求項189から61のいずれか一項に記載の製剤。
- RP-HPLCで決定した場合、前記抗体又はそのフラグメントの5%未満が、約5℃で少なくとも3カ月間保存したときに、断片化される、請求項189から61のいずれか一項に記載の製剤。
- RP-HPLCで決定した場合、前記抗体又はそのフラグメントの5%未満が、約5℃で少なくとも12カ月間保存したときに、断片化される、請求項189から61のいずれか一項に記載の製剤。
- IECで決定した場合、前記抗体又はそのフラグメントの60%未満が、約40℃で少なくとも4週間保存したときに、脱アミド化を受ける、請求項189から61のいずれか一項に記載の製剤。
- IECで決定した場合、前記抗体又はそのフラグメントの30%未満が、約5℃で少なくとも3カ月間保存したときに、脱アミド化を受ける、請求項189から61のいずれか一項に記載の製剤。
- IECで決定した場合、前記抗体又はそのフラグメントの60%未満が、約5℃で少なくとも12カ月間保存したときに、脱アミド化を受ける、請求項189から61のいずれか一項に記載の製剤。
- 目視検査で判定した場合、約5℃で少なくとも3カ月間保存したときに、透明で無色である、請求項189から61のいずれか一項に記載の製剤。
- 目視検査で判定した場合、約5℃で少なくとも12カ月間保存したときに、透明で無色である、請求項189から61のいずれか一項に記載の製剤。
- 注射製剤である、請求項189から85のいずれか一項に記載の製剤。
- 静脈内、皮下又は筋肉内投与に適している、請求項86に記載の製剤。
- 前記製剤が、静脈内投与に適しており、抗体又は抗体フラグメントの濃度が、約20mg/ml〜約40mg/mlである、請求項87に記載の製剤。
- 前記製剤が、皮下投与に適しており、抗体又は抗体フラグメントの濃度が、約70mg/ml〜約250mg/mlである、請求項87に記載の製剤。
- エアロゾル投与に適している、請求項189から85のいずれか一項に記載の製剤。
- 適切な容器中に請求項189から85のいずれか一項に記載の抗体製剤を含む、ヒトへの非経口投与に適した医薬単位剤形。
- 抗体製剤が、静脈内、皮下又は筋肉内に投与される、請求項91に記載の医薬単位剤形。
- 適切な容器中に請求項189から85のいずれか一項に記載の抗体製剤を含む、ヒトへのエアロゾル投与に適した医薬単位剤形。
- 抗体製剤が、鼻腔内に投与される、請求項93に記載の医薬単位剤形。
- 請求項189から90のいずれか一項に記載の製剤を含有する密封容器。
- 請求項189から90のいずれか一項に記載の製剤を含むキット。
- 炎症性疾患又は障害、自己免疫疾患又は障害、増殖性疾患、感染症、インターフェロンαポリペプチドの異常な発現及び/又は活性に付随する又はそれを特徴とする疾患又は障害、インターフェロンα受容体又は一つ若しくは複数のそのサブユニットの異常な発現及び/又は活性に付随する又はそれを特徴とする疾患又は障害、或いはそれらの1種又は複数の症状を予防、管理、処置又は改善する方法であって、それを必要とする被験体に、請求項189から90のいずれか一項に記載の抗体製剤の予防又は治療有効量を投与することを含む方法。
- 疾患又は障害が全身性エリテマトーデスである、請求項97に記載の方法。
- 疾患又は障害が、多発性硬化症、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、乾癬、自己免疫性甲状腺炎、関節リウマチ、糸球体腎炎、特発性炎症性筋疾患(IIM)、皮膚筋炎(DM)、多発性筋炎(PM)及び封入体筋炎(IBM)からなる群より選択される、請求項97に記載の方法。
- 疾患又は障害が、移植拒絶反応又は移植片対宿主病である、請求項97に記載の方法。
- 前記被験体に、インターフェロンαポリペプチドに特異的に結合する抗体又は抗体フラグメント以外の、予防剤又は治療剤の予防又は治療有効量を投与することを更に含む、請求項97に記載の方法。
- 前記予防剤又は治療剤が、抗炎症剤、免疫調節剤、血管新生阻害剤又は抗癌剤である、請求項101に記載の方法。
- 13H5抗ヒトインターフェロンα抗体を含み、ヒスチジン、塩化ナトリウム、スクロース、トレハロース又はポリソルベート80を更に含む、無菌の安定な水性製剤。
- 13H5抗ヒトインターフェロンα抗体、ヒスチジン、トレハロース及びポリソルベート80を含む、請求項103に記載の組成物。
- 前記組成物が、13H5抗ヒトインターフェロンα抗体を約50mg/ml〜約150mg/mlの間、ヒスチジンを約1mM〜約100mMの間、トレハロースを約1%〜約40%の間、及びポリソルベート80を約0.001%〜約5%の間で含み、前記組成物のpHが約5〜約7の間にある、請求項104に記載の組成物。
- 前記組成物が、13H5抗ヒトインターフェロンα抗体を約80mg/ml〜約120mg/mlの間、ヒスチジンを約10mM〜約50mMの間、トレハロースを約4%〜約20%の間、及びポリソルベート80を約0.005%〜約1%の間で含み、前記組成物のpHが約5.5〜約6.5の間にある、請求項104に記載の組成物。
- 前記組成物が、約100mg/mlの13H5抗ヒトインターフェロンα抗体、約25mMのヒスチジン、約8%のトレハロース、及び約0.02%のポリソルベート80を含み、前記組成物のpHが約6である、請求項104に記載の組成物。
- 13H5抗ヒトインターフェロンα抗体、ヒスチジン、スクロース及びポリソルベート80を含む、請求項103に記載の組成物。
- 前記組成物が、約100mg/mlの13H5抗ヒトインターフェロンα抗体、約25mMのヒスチジン、約5%のスクロース、及び約0.02%のポリソルベート80を含み、前記組成物のpHが約6である、請求項108に記載の組成物。
- 前記組成物が、約125mg/mlの13H5抗ヒトインターフェロンα抗体、約25mMのヒスチジン、約5%のスクロース、及び約0.02%のポリソルベート80を含み、前記組成物のpHが約6である、請求項108に記載の組成物。
- 前記組成物が、約150mg/mlの13H5抗ヒトインターフェロンα抗体、約25mMのヒスチジン、約5%のスクロース、及び約0.02%のポリソルベート80を含み、前記組成物のpHが約6である、請求項108に記載の組成物。
- 前記組成物が、約175mg/mlの13H5抗ヒトインターフェロンα抗体、約25mMのヒスチジン、約5%のスクロース、及び約0.02%のポリソルベート80を含み、前記組成物のpHが約6である、請求項108に記載の組成物。
- 前記組成物が、約200mg/mlの13H5抗ヒトインターフェロンα抗体、約25mMのヒスチジン、約5%のスクロース、及び約0.02%のポリソルベート80を含み、前記組成物のpHが約6である、請求項108に記載の組成物。
- 等張である、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記製剤が、約40℃で少なくとも4週間保存したときに安定である、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記製剤が、約5℃で少なくとも3カ月間保存したときに安定である、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記製剤が、約5℃で少なくとも12カ月間保存したときに安定である、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、約40℃で少なくとも4週間保存する前の抗体を表す基準抗体と比較して、ヒトインターフェロンαポリペプチドに対する結合能の少なくとも80%を保持する、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、約5℃で少なくとも3カ月間保存する前の抗体を表す基準抗体と比較して、ヒトインターフェロンαポリペプチドに対する結合能の少なくとも80%を保持する、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、約5℃で少なくとも12カ月間保存する前の抗体を表す基準抗体と比較して、ヒトインターフェロンαポリペプチドに対する結合能の少なくとも80%を保持する、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、約40℃で少なくとも4週間保存する前の抗体を表す基準抗体と比較して、ヒトインターフェロンαポリペプチドに対する結合能の少なくとも90%を保持する、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、約5℃で少なくとも3カ月間保存する前の抗体を表す基準抗体と比較して、ヒトインターフェロンαポリペプチドに対する結合能の少なくとも90%を保持する、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、約5℃で少なくとも12カ月間保存する前の抗体を表す基準抗体と比較して、ヒトインターフェロンαポリペプチドに対する結合能の少なくとも90%を保持する、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、約40℃で少なくとも4週間保存する前の抗体を表す基準抗体と比較して、ヒトインターフェロンαポリペプチドに対する結合能の少なくとも95%を保持する、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、約5℃で少なくとも3カ月間保存する前の抗体を表す基準抗体と比較して、ヒトインターフェロンαポリペプチドに対する結合能の少なくとも95%を保持する、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、約5℃で少なくとも12カ月間保存する前の抗体を表す基準抗体と比較して、ヒトインターフェロンαポリペプチドに対する結合能の少なくとも95%を保持する、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体又はそのフラグメントが、凝集、断片化又は脱アミド化を受け易い、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- HPSECで決定した場合、前記抗体又はそのフラグメントの2%未満が、約40℃で少なくとも4週間保存したときに、凝集体を形成する、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- HPSECで決定した場合、前記抗体又はそのフラグメントの2%未満が、約5℃で少なくとも3カ月間保存したときに、凝集体を形成する、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- HPSECで決定した場合、前記抗体又はそのフラグメントの2%未満が、約5℃で少なくとも12カ月間保存したときに、凝集体を形成する、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- RP-HPLCで決定した場合、前記抗体又はそのフラグメントの5%未満が、約40℃で少なくとも4週間保存したときに、断片化される、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- RP-HPLCで決定した場合、前記抗体又はそのフラグメントの5%未満が、約5℃で少なくとも3カ月間保存したときに、断片化される、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- RP-HPLCで決定した場合、前記抗体又はそのフラグメントの5%未満が、約5℃で少なくとも12カ月間保存したときに、断片化される、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- IECで決定した場合、前記抗体又はそのフラグメントの60%未満が、約40℃で少なくとも4週間保存したときに、脱アミド化を受ける、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- IECで決定した場合、前記抗体又はそのフラグメントの30%未満が、約5℃で少なくとも3カ月間保存したときに、脱アミド化を受ける、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- IECで決定した場合、前記抗体又はそのフラグメントの60%未満が、約5℃で少なくとも12カ月間保存したときに、脱アミド化を受ける、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- 目視検査で判定した場合、前記製剤が、約5℃で少なくとも3カ月間保存したときに、透明で無色である、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- 目視検査で判定した場合、前記製剤が、約5℃で少なくとも12カ月間保存したときに、透明で無色である、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記製剤が注射製剤である、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記製剤が、静脈内、皮下又は筋肉内投与に適している、請求項139に記載の組成物。
- 静脈内投与に適している、請求項140に記載の製剤。
- 皮下投与に適している、請求項140に記載の製剤。
- 前記製剤が、エアロゾル投与に適している、請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項104から113のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法であって、
(a)13H5抗体溶液を約10mg/ml〜約50mg/mlの間に濃縮するステップと、
(b)前記濃縮13H5抗体に対し、ヒスチジンを含む溶液でダイアフィルトレーションを行うステップと
を含む方法。 - (c)ヒスチジンを含む溶液でダイアフィルトレーションを行った前記13H5抗体を、約50mg/ml〜約250mg/mlの間に濃縮するステップと、
(d)前記濃縮13H5溶液を、少なくとも1種の賦形剤を含む少なくとも1種の溶液と混合するステップと
を更に含む、請求項144に記載の方法。 - 13H5抗体を約pH 6でヒスチジン-HCl、トレハロース及びポリソルベート80と組み合わせることを含む、13H5抗体を安定化する方法。
- 前記13H5抗体の濃度が、約80mg/ml〜約120mg/mlの間にある、請求項146に記載の方法。
- 13H5抗体を約pH 6でヒスチジン-HCl、スクロース及びポリソルベート80と組み合わせることを含む、13H5抗体を安定化する方法。
- 前記13H5抗体の濃度が、約90mg/ml〜約210mg/mlの間にある、請求項148に記載の方法。
- 適切な容器中に請求項104から143のいずれか一項に記載の抗体製剤を含む、ヒトへの非経口投与に適した医薬単位剤形。
- 抗体製剤が、静脈内、皮下又は筋肉内に投与される、請求項150に記載の医薬単位剤形。
- 適切な容器中に請求項104から143のいずれか一項に記載の抗体製剤を含む、ヒトへのエアロゾル投与に適した医薬単位剤形。
- 抗体製剤が、鼻腔内に投与される、請求項152に記載の医薬単位剤形。
- 請求項104から143のいずれか一項に記載の製剤を含有する密封容器。
- 請求項104から143のいずれか一項に記載の製剤を含むキット。
- 炎症性疾患又は障害、自己免疫疾患又は障害、増殖性疾患、感染症、インターフェロンαポリペプチドの異常な発現及び/又は活性に付随する又はそれを特徴とする疾患又は障害、インターフェロンα受容体又は一つ若しくは複数のそのサブユニットの異常な発現及び/又は活性に付随する又はそれを特徴とする疾患又は障害、或いはそれらの1種又は複数の症状を予防、管理、処置又は改善する方法であって、それを必要とする被験体に、請求項104から143のいずれか一項に記載の抗体製剤の予防又は治療有効量を投与することを含む方法。
- 疾患又は障害が全身性エリテマトーデスである、請求項156に記載の方法。
- 疾患又は障害が、多発性硬化症、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、乾癬、自己免疫性甲状腺炎、関節リウマチ、糸球体腎炎、特発性炎症性筋疾患(IIM)、皮膚筋炎(DM)、多発性筋炎(PM)及び封入体筋炎(IBM)からなる群より選択される、請求項156に記載の方法。
- 疾患又は障害が、移植拒絶反応又は移植片対宿主病である、請求項156に記載の方法。
- 前記被験体に、インターフェロンαポリペプチドに特異的に結合する抗体又は抗体フラグメント以外の、予防剤又は治療剤の予防又は治療有効量を投与することを更に含む、請求項156に記載の方法。
- 前記予防剤又は治療剤が、抗炎症剤、免疫調節剤、血管新生阻害剤又は抗癌剤である、請求項160に記載の方法。
- 医薬として許容可能な製剤である、請求項1から90又は103から143のいずれか一項に記載の製剤。
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