CN101678100A - 治疗系统性红斑狼疮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗人类对象的SLE的方法，该方法包括给予抗－干扰素α抗体。

Description

治疗系统性红斑狼疮的方法
本申请要求2006年12月6日提交的美国临时申请序列号60/873,008，2007年4月16日提交的美国临时申请序列号60/907,762，2007年5月3日提交的美国临时申请序列号60/924,219，2007年5月21日提交的美国临时申请序列号60/924,584，2007年9月19日提交的美国临时申请序列号60/960,187，2007年11月5日提交的美国临时申请序列号60/996,176，2007年12月6日提交的题为”干扰素α诱导的药效标志物(Interferon Alpha-induced PharmacodynamicMarkers)”的国际专利申请号PCT__________(律师案卷号IA200PCT)，2007年5月3日提交的美国临时申请序列号60/924,220，2007年11月6日提交的题为“自身免疫性疾病的自身抗体标志物(Auto-Antibody Markers ofAutoimmune Disease)”的美国临时申请(律师案卷号IA201P2)，2007年12月6日提交的题为“自身免疫性疾病的自身抗体标志物(Auto-Antibody Markers ofAutoimmune Disease)”的美国临时申请(律师案卷号IA201P3)，2007年4月16日提交的美国临时申请序列号60/907,767，和2007年11月5日提交的美国临时申请序列号60/996,174的优先权，它们各自的内容通过引用全文纳入本文。
发明领域
本发明提供了治疗人类患者的系统性红斑狼疮(SLE)的方法，该方法包括给予抗-干扰素α抗体。
发明背景
系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮(SLE)，通常称为狼疮，是一种原型系统性自身免疫疾病。(美国风湿病学大学特设委员会关于系统性红斑狼疮的指南(American Collegeof Rheumatology Ad Hoc Committee on Systemic Lupus ErythematosusGuidelines)。成人系统性红斑狼疮诊断和治疗指南(Guidelines for Referral andManagement of Systemic Lupus Erythematosus in adults)。Arthritis Rheum 1999；42：1785-1796)。该病包括全身症状和病症，肌肉骨骼、皮肤、肾脏、肠胃、肺部、心脏、网状内皮组织、血液和神经精神表现。皮肤表现是SLE中最常见的。此外，血清学异常包括抗核抗体，双链(ds)DNA、Sm、RNP、Ro/SSA和La/SSB的抗体，以及低补体水平。
SLE流行病学
在美国，每100,000人口中会发生40-50例SLE。报告的发病率为每年每100,000人有2-8例新增病例。(Uramoto KM；Michef CJ Jr；Thumboo J；StenkuJ；O’Fallon WM；Garbiel SE.系统性红斑狼疮发病率和死亡率的趋势(Trends inthe incidence and mortality of Systemic Lupus Erythematosus)，1950-1992.Arthritis Rheum.1999/1；42(1)：46-50)。
狼疮的发病率受种族影响。在美国，SLE在亚洲人、黑人以及加勒比海人和夏威夷的玻利尼西亚人中更为常见。在英国，印度裔亚洲人的SLE发病率较高。(Cooper GS；Dooley MA；Treadwell EL；St Clair EW；Parks CG；GilkesonGS.发生系统性红斑狼疮的激素、环境和感染性风险因素(Hormonal，environmental，and infectious risk factors for developing Systemic LupusErythematosus).Arthritis Rheum 1998/10；41(10)：1714-24)。
SLE显著影响妊娠年龄的妇女，认为这一现象与激素部分相关。(CooperGS；Dooley MA；Treadwell EL；St Clair EW；Parks CG；Gilkeson GS.发生系统性红斑狼疮的激素、环境和感染性风险因素(Hormonal，environmental，andinfectious risk factors for developing Systemic Lupus Erythematosus).ArthritisRheum 1998/10；41(10)：1714-24)。该病可在任何年龄发生。儿童中，女性和男性的发病率之比约为3∶1，且这一比例在青春期时升高。在妊娠年龄期间，女性与男性的发病率之比升至10到15∶1，而在老年人中降至8∶1。对于所有年龄的狼疮患者，女性与男性的整体发病率之比为9或10∶1。约20％的患者在16岁之前患上狼疮，65％在16-65岁之间患病，而15％在55岁之后患病。
有证据支持遗传风险因素在SLE中的作用。(Mills JA.系统性红斑狼疮.NEngl J Med 1994；330(26)：1871-9)。SLE发病有家族聚集性。此外，相比正常人群，许多遗传标志物在SLE患者中似乎更加常见，其中包括HLA-A1、-B8、-DR3和C4缺失(null)。此外，许多鼠科SLE模型支持疾病相关基因的存在。环境因素也可能是重要的，因为患有狼疮的狗相比正常群体的狗更可能具有抗-DNA抗体。EB病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)和人免疫缺陷病毒(HIV)等病毒已涉及SLE的发病和恶化。化学物质如苜蓿幼苗中所含的L-刀豆氨酸可能导致SLE-样疾病。包括普鲁卡因胺、异烟肼和肼苯哒嗪在内的许多药物可导致SLE-样疾病。暴露于紫外线可引发皮肤损伤。
SLE的严重性随年龄、性别、种族和其他因素而不同。与成人相比儿童的表现更严重。(Mills JA.系统性红斑狼疮.N Engl J Med 1994；330(26)：1871-9)。患SLE男性的死亡率较高，并更有可能患浆膜炎，但光敏性可能性较低。种族不仅影响疾病的流行性，而且影响严重性。(Alarcon GS，McGwin G Jr，BastianHM，Roseman J，Lisse J，Fessler BJ，Friedman AW，Reveille JD.三类人种中的系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus in three ethnic groups).VII[VIII的修订版].LUMINA小组早期死亡率的预测(Predictors of early mortality inthe LUMINA cohort).LUMINA研究小组.Arthritis Rheum(Arthritis Care andResearch).2001/4；45(2)：191-202.Erratum：Arthritis Rheum 2001/6；45(3)：306和Reveille JD；Bartolucci A；Alarcon GS.系统性红斑狼疮的预后，发病时年龄增加、黑色人种和血小板减少症的负面影响，以及死因(Prognosis in SystemicLupus Erythematosus，Negative impact of increasing age at onset，black race，andthrombocytopenia，as well as causes of death).Arthritis Rheum 1990/1；33(1)：37-48)。美国黑人的疾病程度比高加索人严重，并更可能具有抗-Sm和抗-RNP抗体、蛋白尿、浆膜炎和精神病。对SLE预后有负面影响的其他因素包括教育水平较低和社会经济状态较低，这也会影响对医疗护理的获得。(Callahan LF；Pincus T.系统性红斑狼疮患者的临床状态问卷评分和正规教育水平之间的关系(Associations between clinical status questionnaire scores and formal eductionlevel in persons with Systemic Lupus Erythematosus).Arthritis Rheum 1990/3；33(3)：407-11)。
SLE的表现
SLE病程期间某些时刻疾病的最常见表现为：疲劳(74％-100％)、关节炎或关节痛(83％-95％)、皮肤问题(80％-91％)、发热(40％-80％)、体重减轻(44％-60％)、肾病(34％-73％)、肠胃疾病(38％-44％)、肺病(24％-98％)、心脏病(20％-46％)、淋巴结病(21％-50％)、脾肿大(9％-20％)、肝肿大(7％-25％)、以及中枢神经系统问题(25％-75％)。(Buyon JP.系统性红斑狼疮：临床和实验室特征(SystemicLupus Erythematosus：Clinical and Laboratory Features).选自：Klippel JH，Crofford LJ，Stone JH，Weyand CM编的《风湿病的引发因素》(Primer on theRheumatic Diseases).第12版.亚特兰大：关节炎基金会(Arthritis Foundation)，2001.第335-346页和Von Feldt JM.《系统性红斑狼疮：认识其各种表现》(Systemic Lupus Erythematosus：recognizing its various presentations).PostgradMed 1995；97(4)：79-94)。注意，29％的患者可能发生肺炎，8％-48％的患者可能发生心包炎，23％可能有心脏杂音并有34％-70％发生心电图(ECG)改变。大多数患者都会出现中枢神经系统问题，包括认知困难，这表现为功能障碍。随着疾病进程，分别有5％-52％和2％-20％的患者发生1982 ACR SLE分类标准中所包括的精神病和抽搐。
皮肤SLE
SLE中会发生各种皮肤表现。SLE中的皮肤问题可分为：(1)急性皮肤红斑狼疮(ACLE)、(2)亚急性皮肤红斑狼疮(SCLE)、(3)慢性皮肤红斑狼疮(CCLE)、(4)皮肤血管疾病、(5)无瘢痕脱发、(6)其他皮肤表现.(23 Werth，VP.皮肤红斑狼疮的临床表现(Clinical manifestations of cutaneous lupus erythematosus).Autoimmunity Reviews 2005：4：296-302)。
与全身性疾病最强烈相关的是ACLE，而最不相关的是CCLE。ACLE包括面颊和鼻梁处出现典型的蝴蝶形状的红色有斑点的面颊疹和代表光敏性皮炎的泛发性斑丘疹。面颊疹发生于20％-60％的患者，且除了蝴蝶形还涉及前额、眼眶区域和颈部。斑丘疹发生于约35％的SLE患者。在一些患者中可发生泛发性光敏性疹。罕见的是，泛发性疹可包括类似中毒性表皮坏死松解症的水疱损伤。ACLE损伤可以是暂时的、持续数天到数周、或更长时间。ACLE趋于与形成口腔溃疡，常常是硬颚后部表面的口腔溃疡相关联。可在皮肤活检样品上进行狼疮带试验以证明沿皮肤-表皮连接处存在免疫球蛋白和C3补体。在未受损皮肤中，阳性狼疮带试验结果与更具攻击性的全身疾病强烈相关。
SCLE是一种不产生瘢痕或萎缩的光敏皮肤症状。SCLE的主要损伤是轻微脱皮的红斑丘疹或小斑块，它有可能扩大并合并形成以下两种变化形式之一：丘疹鳞屑性变化形式(出现脱皮的斑块)或环状变化形式(环状和/或多环损伤)。SCLE在高加索人(85％)和女性(女性与男性的比例为4∶1)中更常见。10％-50％的皮肤狼疮患者有SCLE。
SCLE发生在有遗传倾向的个体中，在带有人白细胞抗原B8(HLA-B8)、HLA-DR3、HLA-DRw52和HLA-DQ1的患者中最为常见。与抗-Ro(SS-A)自身抗体存在强烈相关。认为紫外(UV)线对自身抗原、表皮细胞因子和粘附分子的调节与该反应有关，导致角质形成细胞凋亡。
CCLE包括以下这些：(1)经典盘状红斑狼疮(DLE)，可表现为局限性或泛发性DLE；(2)肥大性(也称为疣性)DLE；(3)深部狼疮(也称为狼疮性脂膜炎)；(4)粘膜性DLE，可位于口腔或结膜；(5)肿胀性狼疮(也称为LE荨麻疹斑块)；(6)冻疮性LE；(7)苔癣样DLE，可被认为是皮肤狼疮和扁平苔藓的重叠，也称为扁平狼疮。DLE是一种慢性、瘢痕性、产生萎缩的光敏性皮肤病。瘢痕性脱发是一种令人苦恼的并发症。DLE可发生于SLE患者。一些患者还出现SCLE损伤，而一些患者可出现面颊疹。DLE占到皮肤狼疮的50％-85％。DLE可在任何年龄发生，但在20-40岁的个体中更加常见。平均年龄约为38岁。DLE的女性与男性比例是2∶1。相比高加索人或亚洲人，DLE在非裔美国人中可能更加常见。
主要的DLE损伤是轻微到中度脱皮的红色丘疹或斑块。随着损伤的加剧，鳞屑可增厚并变为附着，并可发生色素沉着改变，出现中央或非活性区域色素减退而在活性边缘色素沉着过多。损伤从中央向外扩大并可能合并。毛孔扩大并出现角质栓塞，称为毛囊性栓或毛囊扩大。活性损伤消退导致萎缩和瘢痕形成。
DLE损伤通常出现在暴露于日光的区域，当相对未暴露的皮肤也可能受到影响。通常涉及头皮并可导致永久性脱发。DLE有两种亚类：局限性和泛发性。局限性DLE仅涉及头部和颈部，而泛发性DLE影响其他区域而无论是否涉及头部和颈部。泛发性疾病患者更可能有血液学和血清学异常或发展为SLE，且更难治疗。
皮肤血管疾病已由Sontheimer分为以下几类：(1)血管炎，可以两种形式发生，白细胞破碎性血管炎-表现为可触知的紫癜或荨麻疹性血管炎-另一种形式表现为动脉外膜炎-样皮肤损伤；(2)血管病变，包括德戈斯病-样损伤37和继发性白色萎缩症(青斑样血管炎或青斑血管炎)；(3)甲周毛细管扩张；(4)网状青斑；(5)血栓性静脉炎；(6)雷诺现象；和红斑性肢痛症。注意，雷诺现象代表在受冷时发生血管收缩的全身血管病变。也可发生手指、脚趾或其他区域发白。
可发生以下三种形式的无瘢痕脱发：(1)“狼疮发”(头发在头皮表面以上折断)；(2)静止期脱发；和(3)斑秃。狼疮的其他皮肤表现包括：皮内钙质沉着；LE-非特异性大疱损伤；荨麻疹；丘疹结节性粘蛋白沉积症；皮肤松弛症；黑棘皮病；多形性红斑；腿溃疡；以及扁平苔藓。(Van den Broek MF，Muller U，Huang S，Zinkernagel RM，Aguet M.缺乏I型和/或II型干扰素受体的小鼠的免疫防御(Immune defense in mice lacking type I and/or type II interferonreceptors).Immunol Rev.1995/12；148：5-18)。
SLE患者的临床监测和评分
许多不同的SLE监测和评分尺度是熟练临床医生熟知的，并且已经通常用于SLE患者的评价。这些尺度的例子见文中描述。
系统性红斑狼疮疾病活性指数(SLEDAI)
称为SLEDAI的临床评分是在最后10天内测量和评定的SLE疾病活性指数(Bombardier C，Gladman D D，Urowitz M B，Caron D，Chang C H和SLE预后研究委员会(Committee on Prognosis Studies in SLE)：狼疮患者SLEDAI的由来(Derivation of the SLEDAI for Lupus Patients).Arthritis Rheum 35：630-640，1992.)。SLEDAI评分系统下的疾病活性可从0到105。已经定义了以下SLEDAI活性范畴：无活性(SLEDAI＝0)；轻微活性(SLEDAI＝1-5)；中等活性(SLEDAI＝6-10)；高活性(SLEDAI＝11-19)；极高活性(SLEDAI＝20或更高)。(Griffiths等，系统性红斑狼疮患者的鉴定和狼疮疾病活性指数的应用(Assessment of Patients with Systemic Lupus Erythematosus and the use of LupusDisease Activity Indices))。
某些情况下，中度SLE定义为SLE患者DAI评分介于(包括端值)6-10。或者，中度SLE可定义为SLE患者DAI评分介于(包括端值)5-10、5-11、5-12、6-11、或者甚至6-12。
某些情况下，严重SLE定义为SLE患者DAI评分介于(包括端值)11-19。或者，严重SLE可定义为SLE患者DAI评分介于(包括端值)12-20，或者甚至13-20。
某些情况下，非常严重SLE定义为SLE患者DAI评分大于20。
不列颠群岛狼疮评定小组(BILAG)指数
BILAG指数是一种基于以下八种器官系统特定临床标签的SLE活性指数：全身、粘膜皮肤、神经、肌肉骨骼、心血管、呼吸器官、肾脏、和血液学结果。该评分基于字母系统(letter system)，但也可为每个字母指定加权数值评分，以便计算范围在0-72之间的BILAG评分。(Griffiths等，系统性红斑狼疮患者的评估和狼疮疾病活性指数的应用(Assessment of Patients with Systemic LupusErythematosus and the use of Lupus Disease Activity Indices))。
BILAG指数作为一种计算机化(com-puterised)指数由来自英国5个中心的风湿病学家在1984年创建。BILAG小组希望取代以SLEDAI和SLAM指数为代表的整体评分方法。因此，BILAG指数基于治疗意图，前提是，尽管医生可能不同意个体临床特征或实验室试验的重要性，但对于何时采用诸如高剂量皮质类固醇或免疫抑制剂之类疾病缓解疗法治疗狼疮患者是广泛一致的。这是一种变化指数，将新出现的特征和变化都按之前报告的特征来评分。
已经检测了三种形式。第一种形式检测评定者间可靠性、结构有效性和表面有效性。最近的测量值不令人满意，第二种形式显示出较高的评定者间和评定者内可靠性。相比其他检测系统，它也是在特定疗法开始后评价疾病活性的最灵敏的度量，但由于缺乏定义以及该评分是手工计算的，因此难以实现。来自UK多中心研究的结果证实了在对肌肉骨骼和血管炎情况评分中的系统性和随机评定者间可靠性，对偏头痛评分中的困难性以及区分轻微稳定情况患者和之前全身情况患者的能力。经过改进的BILAG指数的第三种形式是采用一种声称意见一致的技术产生的。改进包括对问题进行了澄清以避免歧义，对词汇表的规定，对时标的定义(1个月)，对用来计算BILAG评分的方法的标准化以及新类别的加入，以表征完全不相干的器官系统。
该指数现在包括8种器官系统的86个项目，这8种器官系统是全身、粘膜皮肤、神经、肌肉骨骼、心血管/呼吸器官、血管炎、肾脏和血液学。项目被评定为前一个月存在或不存在，有些项目被评定为新的、改善的、相同的或恶化的。涉及该指数的实验室试验包括蛋白尿的存在和程度、血浆肌酐或肌酸酐清除率以及活动性尿沉淀或活动性肾炎组织学证据的存在(在之前的3个月中)。最好还需要全部血细胞计数和区别、溶血证据或阳性Coomb检测以及循环抗凝血剂证据。评价的其他信息包括ESR、抗-dsDNA抗体效价以及补体组分C3的水平。整体评价(通常是在一端无活性而在另一端有最差可能活性的10cm直观模拟标度尺)通常是由医生和患者共同完成的。目前的疾病缓解或免疫抑制药物疗法是经过证明的，同时包括在临床范围中作出的任何变化和许多额外疗法，如抗高血压、抗凝血药、激素制品或镇痛药。每种器官系统用A-E评分，其含义为：(A)表示疾病具有明显活动性，需要疾病缓解疗法(泼尼松龙＞20毫克/天或免疫抑制剂)；(B)表示疾病活性低于(A)，它是轻微可逆的问题，仅需要针对症状的疗法，如抗疟药、非甾类抗炎药或泼尼松龙＜20毫克/天；(C)表示稳定的轻微疾病；(D)表示之前患病但现在是非活动性的系统；(E)表示系统从未患病。出于比较不同活动性指数的目的，有可能将BILAG转变为整体评分系统。目前采用的系统中指定：A＝9、B＝3、C＝1以及D和E＝0，导致可能的范围为0-72。
医师整体评价(PGA)评分
PGA是医师对患者疾病活性的整体评价。具体是，医生以3英寸视觉模拟评分法标记对患者整体疾病活性的评估，其中锚定为0(无)、1英寸(轻微)、2英寸(中度)和3英寸(严重)。就诊之间的PGA评分降低表示有改善。
ACR标准
为帮助临床医生诊断和检测狼疮，美国风湿病学大学(ACR)在1982年提议列出11种症状或病症来帮助区分狼疮与其他疾病。具有这些症状中的四种或以上的人被怀疑患有狼疮。这些症状不必同时发生。
用于诊断狼疮的11个ACR标准及简单描述如下。
面颊疹：面颊上的疹。
盘状疹：隆起的红斑。
光敏性：对日光的反应，导致皮疹产生或恶化。
口腔溃疡：鼻或口内的溃疡，通常无痛。
关节炎：涉及两个或更多外周关节的非糜烂性关节炎(关节周围骨骼未遭破坏的关节炎)。
浆膜炎：胸膜炎或心包炎(肺或心的包膜发炎)。
肾病：尿中有过量蛋白质(大于0.5克/天或试纸显示3+)和/或细胞管型(尿中的异常成分，衍生自红细胞和/或白血病和/或肾小管细胞)。
神经系统疾病：癫痫发作(抽搐)和/或在没有使用已知会造成精神病的药物或代谢紊乱剂时发生精神病。
血液学疾病：溶血性贫血或白血球减少症(白细胞计数低于每立方毫米4,000个细胞)或淋巴细胞减少症(每立方毫米少于1,500个淋巴细胞)或血小板减少症(每立方毫米少于100,000个血小板)。白血球减少症和淋巴细胞减少症必须检测两次或更多次。血小板减少症必须在没有使用已知能诱导该症的药物时检测。
抗核抗体：在没有已知的诱导药物时抗核抗体(ANA)呈阳性试验。
免疫疾病：阳性抗-双链抗-DNA试验、阳性抗-Sm试验、阳性抗磷脂抗体如抗心磷脂，或假阳性梅毒试验(VDRL)。选自：Tan，E.M.等，1982年修订的SLE分类标准(The 1982 Revised Criteria for the Classification of SLE).ArthRheum 25：1271-1277。
除了1982年规定的11种ACR标准，临床医生通常采用5种额外的标准，采用的总共11种标准总结于图3。
SLE的治疗
自从明确批准SLE的新治疗方法以来已经有40多年了。其后果是，大多数目前的SLE治疗方法未被批准用于该病。其中包含各种免疫抑制剂如环磷酰胺、甲氨蝶呤和霉酚酸吗乙酯。目前对轻微SLE的治疗包括用非甾类抗炎药和镇痛药治疗发热、关节痛和关节炎，以及局部遮光以使光敏现象最小化。如果最新药剂不能充分控制轻微SLE症状，可增加抗疟药(如羟氯喹)和皮质类固醇(如泼尼松)以控制关节痛、关节炎和疹。治疗疾病活性为中度到严重的患者采用皮质类固醇和类固醇保留剂(sparing agent)如硫唑嘌呤、环磷酰胺或霉酚酸吗乙酯。使患有中度或严重疾病的患者完全不使用皮质类固醇通常比较困难，但皮质类固醇会造成长期病态并有可能造成早期心血管死亡。(Hahn，BH.系统性红斑狼疮和加速的动脉粥样硬化(Systemic lupus erythematosus andaccelerated atherosclerosis).N Engl J Med 2003/12 18：349(25)：2379-80)。与长期皮质类固醇治疗相关的病态包括骨质疏松症、骨无血管性坏死、库兴样特征、皮肤变化、肌肉萎缩和无力、易于瘀青和许多其他并发症。
标准治疗极大改善了SLE患者的结局，且死亡率已经显著降低。然而，由于疾病负荷仍旧很大因此仍旧有迫切的医疗需求。其结果是，需要有新的有效治疗SLE的方法。
干扰素-α在系统性红斑狼疮中的作用
I型IFN α、β、θ、κ和ω是由13种功能性IFN-α基因、1种IFN-β基因、1种IFN-θ基因、1种IFN-κ基因和1种IFN-ω基因表达的细胞因子。(Theofilopoulos AN，Baccala R，Beutler B，Kono DH.I型干扰素(α/β)在免疫和自身免疫中的作用(Type I Interferons(α/β)in immunity and autoimmunity).Immunol Rev.2005/4；204：9-26)。有至少28种可能的IFN-α亚型，下面列出了其中的一部分：α1、α2a、α2b、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α16、α17和α21。某些情况下，提及干扰素α亚型α2时包括α2a和α2b。
关于IFN活性的表征之前主要关注这些分子的抗病毒特性，但近年来，I型IFN在先天和获得性免疫力中的作用已经成为集中研究的主题，且I型IFN在免疫内稳态中的巨大作用日趋明显。I型IFN结合IFN-α受体(IFNAR)，这是一种由IFNAR-1和2链构成的异二聚细胞受体。与该受体结合导致胞内信号转导途径活化(Stark GR，Kerr IM，Williams BR，Silverman RH，Schreiber RD.Annu Rev Biochem 1998；67：227-64)，这开始于Jak激酶Jak1和Tyk2的活化。这些激酶随后磷酸化信号转导及转录活化蛋白(STAT)STAT 1和2。磷酸化的STAT蛋白形成转录因子复合物，IFN刺激的基因因子3(ISGF3)，与p48一起易位到核内。这些复合物激活干扰素刺激效应元件(ISRE)，该元件诱导干扰素诱导型基因表达。
除了特殊的抗病毒功能，I型IFN在免疫系统的调节中扮演关键角色。(Theofilopoulos AN，Baccala R，Beutler B，Kono DH.I型干扰素(α/β)在免疫和自身免疫中的作用.Immunol Rev.2005/4；204：9-26和Belardelli F，Gresser I.I型干扰素在T细胞应答中被忽视的作用：其临床应用的由来(The neglected roleof type I interferon in the T-cell response：implications for its clinical use).ImmunolToday 1996；17：369-72)。包括单核细胞、巨噬细胞、DC和淋巴细胞以及其他血液细胞在内的各种细胞类型响应促炎细胞因子以及各种病原体组分而产生I型IFN。这些细胞还响应I型IFN并增强免疫学重要分子如I类MHC、CD38、白介素(BLyS、IL-6、IL-10和IL-15)以及趋化因子(IL-8、MCP-1、MCP-2、MIG、MIP1a、MIP1b和IP10)的表达。此外，I型IFN能诱导包括树突细胞、T细胞、B细胞和自然杀伤(NK)细胞在内的免疫系统关键组分的多种生物功能。例如，I型IFN促进DC成熟、记忆CD8+T细胞增殖，抑制CD4+T细胞凋亡、NK细胞活化和B细胞分化。(Banchereau J，Pascual V，Palucka AK.细胞因子诱导树突细胞活化而产生的自身免疫(Autoimmunity through cytokine-induceddendritic cell activiation).Immunity，第20卷，539-550，2004/5和Taki S.细胞因子和生长因子综述(Cytokine & Growth Factor Reviews)13(2002)379-391以及Mailliard RB，Son YI，Redlinger R，Coates PT，Giermasz A，Morel PA，StorkusWJ，Kalinski P.J Immunol.2003/9 1；171(5)：2366-73)。
尽管几乎所有细胞都可响应病毒和细菌组分的刺激产生I型IFN，但浆细胞样树突细胞(pDC)或“天然产IFN细胞”产生的I型IFN比其他细胞类型高最多达1000倍。用单链RNA(ssRNA)、细菌DNA中的低甲基化CpG、或自身抗原-抗体免疫复合物刺激内体Toll-样受体(TLR)如TLR7和TLR9可诱导I型IFN产生。
I型干扰素在病毒应答中的作用
I型IFN的意义在于它们能在病毒感染后迅速并广泛地表达并参与先天(组成型的和立即的)免疫应答，同时作为存在感染的信号和抑制病毒传播的效应分子(抗-增殖活性)。例如，IFN-a1转基因过表达显著降低了小鼠胫前肌中CMV的复制。(35 Yeow WS，Lawson CM，Beilharz MW.鼠科IFN-α亚型的体内抗病毒活性：肌内注射IFN表达构建物能降低巨细胞病毒复制(Antiviral activitiesof individual murine IFN-alpha subtypes in vivo：intramuscular injection of IFNexpression constructs reduces cytomegalovirus replication).J Immunol.1998/3 15；160(6)：2932-9)。类似地，IFN-a和IFN-b在I型单纯疱疹病毒(HSV-1)感染后提供保护性抗病毒免疫力。在这点上，将包括I型IFN-a1、-a4、-a5、-a6、-a9在内的IFN-a与IFN-b的抗HSV-1感染功效进行比较的研究提示，IFN-b是体外抑制病毒复制的最有效的抑制型I型IFN。
已经在缺乏IFNAR或IFN-g受体(IFNGR)表达的小鼠体内充分研究了I型和II型IFN在控制急性病毒、细菌和寄生物感染中的具体作用。(Van den BroekMF，Muller U，Huang S，Zinkernagel RM，Aguet M.缺乏I型和/或II型干扰素受体的小鼠的免疫防御(Immune defense in mice lacking type I and/or type IIinterferon receptors).Immunol Rev.1995/12；148：5-18)。这些研究支持I型和II型IFN在调节许多实验性病毒的抑制和清除之间的复杂相互作用。最近十年积累的数据提示I型和II型IFN、IL-12和IL-15在病毒感染期间激活保护性NK细胞反应中有协同作用。(Waldmann TA，Tagaya Y.对白介素-15表达的多重调节以及这种细胞因子在NK细胞分化和对胞内病原体的宿主反应中的作用(The multifaceted regulation of interleukin-15 expression and the role of thiscytokine in NK cell differentiation and host response to intracellular pathogens).Annu Rev Immunol)。例如，CMV感染之后，IL-12/STAT-4是NK细胞表达IFN-g的关键因素，而IFN-a和b/STAT-1是诱导细胞毒性所必需的。正在增殖的NK细胞的累积和存活不依赖于STAT-4，但需要IFN-a和b/STAT-1诱导IL-15。(LeeCK，Rao DT，Gertner R，Gimeno R，Frey AB，Levy DE.NK细胞功能对IFN和STAT1的明确需要(Distinct requirements for IFNs and STAT1 in NK cellfunction).J Immunol.2000/10 1；165(7)：3571-7)。
包括淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)和水泡性口膜炎病毒(VSV)在内的一些病毒仅需要I型IFN便可清除(Steinhoff U，Muller U，Schertler A，Hensgartner H，Aguet M，Zinkernagel RM.α/β干扰素受体-缺陷小鼠中水泡性口膜炎病毒-特异性抗体的抗病毒保护作用(Antiviral protection by vesicularstomatitis virus-specific antibodies in alpha/beta interferon receptor-deficient mice).J Virol.1995/4；69(4)：2153-8)，而诸如HSV-1等其他病毒同时需要I型和II型IFN。这一观点的证据表现为IFNAR-KO x IFNGR-KO双重缺陷小鼠屈服于HSV-1感染，而IFNAR-KO或IFNGR-KO单缺陷小鼠能够控制HSV-1传播。(Luker GD，.Prior JL，Song J，.Pica CM和Leib DA.生物发光成像揭示干扰素受体缺乏时1型单纯疱疹病毒的全身传播(Bioluminescence imaging revealssystemic dissemination of herpes simplex virus type 1 in the absence of interferonreceptors).J.Virol.2003/10；77(20)：11082-11093)。相反，牛痘病毒(VV)在IFNAR-KO和IFNGR-KO单缺陷小鼠中都导致不受控的传播和死亡。最有可能的是，病毒复制和传播的速率、特定的细胞趋向性、不同病毒引发的免疫应答类型以及特定实验条件的组合都能够解释I型和II型IFN各自在这些病毒攻击的动物模型中的作用。
与上述病毒数据不同，在原发性和继发性感染中，无法响应I型IFN的小鼠肺中的流感病毒效价与那些对照动物没有显著不同。因此，这些观测结果显示IFN-控制的途径对于针对亲肺性流感病毒感染的急性或记忆性T细胞的形成没有显著贡献。(Price GE，Gaszewska-Mastarlarz A，Moskophidis D.α/β和γ干扰素在小鼠建立对甲型流感病毒的免疫力中的作用(The role of alpha/betaand gamma interferons in development of immunity to influenza A virus in mice).JVirol.2000/5；74(9)：3996-4003)。
尽管可以确定I型IFN在调节宿主对至少一些病毒的反应中的作用，但IFN-a亚型或任何其他I型IFN家族成员抗病毒活性的具体中和作用以及其对病毒感染扩散的后果仍旧不清楚。例如，在正常Balb/c小鼠、用IFN-a/b抗体42处理的Balb/c小鼠或IFNAR-KO小鼠中评价了纤丝病毒(埃博拉病毒和马尔堡病毒)的毒力。在IFNAR-KO中感染通常导致更加严重的疾病，而在用中和IFN-a/b抗体处理过的动物中则是轻微疾病。总之，这些结果说明，尽管I型受体介导的信号传导受损可能导致病毒效价升高，但将a/b IFN中和可使其他I型IFN如IFNω、IFN-d或IFN-k提供抗病毒免疫力。尽管I型IFN在抗病毒免疫力中有显著作用，但各种a亚型的作用或a相对于b IFN的作用仍旧不清楚。
IFN-α亚型是属于I型干扰素家族的细胞因子。I型IFN家族包括α、β、θ、κ和ω，由13种功能性IFN-α基因、1种IFN-β基因、1种IFN-θ基因、1种IFN-κ基因和1种IFN-ω基因表达。干扰素在响应各种刺激下产生。I型IFN结合IFN-α受体(IFNαR)，这是一种由IFNαR1和2链构成的异二聚体细胞受体。与该受体结合导致胞内信号转导途径7活化，这开始于Jak激酶Jak1和Tyk2的活化，并最终导致IFN-诱导型基因表达。
之前对IFN活性的定性主要集中于这些分子的抗病毒特性，但近年来，I型IFN在先天和获得性免疫力中的作用已经成为集中研究的主题，且I型IFN在免疫内稳态中的巨大作用日趋明显。已知I型干扰素能抑制病毒复制并对免疫系统调节有贡献。大量证据提示，包括IFN-α亚型在内的I型IFN在诸如系统性红斑狼疮(SLE)等自身免疫疾病中也起到作用。
本文引用或讨论的参考资料不一定构成本发明的现有技术。
发明概述
本发明提供了一种治疗人类对象的SLE的方法，该方法包括给予抗-干扰素α抗体。
附图简述
出于阐述本发明的目的，在附图中描述了本发明的一些实施方式。然而，本发明不限于附图中所示实施方式的精确安排和手段。
图1.MEDI-545中和SLE血浆活性(HIL3-萤光素酶报告物试验)。该图总结了证明MEDI-545能够中和SLE患者血浆对干扰素α反应性细胞系的活性的中和试验的结果。
图2.该图总结了MI-CP-126临床研究的患者人口统计。
图3.ACR标准。该图总结了用于评价SLE患者的ACR标准。
图4.MI-CP-126中的安慰剂效应：回归到平均值。该图总结了平均数据回归分析，比较了SLEDAI和BILAG的安慰剂评分，≥6的评分，和≤6的评分。
图5.MEDI-545中和全血中的I型IFN基因签名(gene signature)。该图总结了患者全血的基因签名分析，显示MEDI-545能中和IFN基因签名。Y轴表示中和分数，X轴表示治疗后天数。
图6.SLE中MEDI-545的剂量依赖效应。该图总结了患者全血的基因签名分析，显示MEDI-545能以剂量依赖方式中和IFN基因签名。Y轴表示中和分数，X轴表示治疗后天数。
图7.MEDI-545降低皮肤中I型IFN基因签名和I型IFN-诱导蛋白。该图总结了患者皮肤和全血的基因签名分析，显示MEDI-545能中和IFN基因签名。此外，该图提供了患者皮肤和相关I型IFN-诱导蛋白的组织学分析，证明MEDI-545能降低IFN-诱导蛋白的表达。
图8.MEDI-545可标准化血液中的I型IFN基因签名。该图提供的热图总结了根据一名用30mg/kg MEDI-545治疗(第0、1、4、7、14天)的患者全血中上调的前25种I型IFN诱导型基因计算出的靶调节。
图9.反应和加剧(flare)。该图总结了采用SLEDAI和BILAG评分系统得到的患者反应和加剧，证明了与安慰剂相比MEDI-545治疗的作用，以及反应者显示出的剂量依赖效应。
图10A和10B.MEDI-545患者的SLEDAI加剧频率趋于降低。图10A总结了在第28天和第56天MEDI-545治疗患者的SLEDAI指数测得的加剧减少相比安慰剂有显著不同。Y轴表示出现加剧的患者的比例。图10B总结了在第14、28和56天研究者判断的MEDI-545治疗患者的加剧减少情况相比安慰剂明显不同。Y轴表示出现加剧的患者的比例。
图11.MEDI-545患者的BILAG A或B加剧频率趋于降低。该图总结了在第28天和第56天MEDI-545治疗患者的BILAG指数测得的加剧减少相比安慰剂有显著不同。Y轴表示出现加剧的患者的比例。
图12A和12B.总体上，MEDI-545使SLE患者趋于改善。图12A总结了第28天和第56天与安慰剂相比用MEDI-545治疗的患者的SLEDAI分析。图12B总结了第28天和第56天与安慰剂相比用MEDI-545治疗的患者的BILAG分析。
图13A和13B.MEDI-545使高疾病活性SLE患者得到改善。图13A总结了第28天和第56天与安慰剂相比用MEDI-545治疗的SLEDAI基线评分≥6的患者的SLEDAI分析。图13B总结了第28天和第56天与安慰剂相比用MEDI-545治疗的BILAG基线评分≥6的患者的BILAG分析。
图14A和14B.MEDI-545使低疾病活性SLE患者的疾病活性得到轻微改变。图14A总结了第14、28和56天与安慰剂相比用MEDI-545治疗的SLEDAI基线评分＜6的患者的SLEDAI分析。图14B总结了第14、28和56天与安慰剂相比用MEDI-545治疗的BILAG基线评分＜6的患者的BILAG分析。
图15.MEDI-545治疗患者中组合反应趋于更加频繁。该图总结了相比安慰剂对MEDI-545的组合反应，包括所有5种剂量水平。
图16.MI-CP-126和贝利姆单抗(Belimumab)II期试验的组合反应。该图总结了MEDI-545治疗的患者与接受贝利姆单抗的患者的组合反应速率的比较，表明MEDI-545治疗的患者显示出快速反应(早在第14天)。
图17A和17B.MEDI-545治疗的患者中无活性疾病趋于更加频繁。这些图总结了与安慰剂相比所有剂量水平的MEDI-545治疗患者显示出的无活性疾病显著增加，采用SLEDAI(图17A)和BILAG(图17B)评分。
图18.MEDI-545对平均SLEDAI和BILAG评分的影响。该图总结了与安慰剂相比MEDI-545治疗患者第0、14、28和56天的平均SLEDAI和BILAG评分。
图19.MEDI-545使低疾病活性患者趋于改善。该图总结了与安慰剂治疗相比，MEDI-545治疗的基线评分＜6的患者第0、14、28和56天的平均SLEDAI和BILAG评分。
图20.MEDI-545对高疾病活性患者的平均SLEDAI和BILAG评分没有影响。该图总结了与安慰剂治疗相比，MEDI-545治疗的基线评分≥6的患者第0、14、28和56天的平均SLEDAI和BILAG评分。
图21.BILAG和SLEDAI评分的变化相互关联。该图总结了BILAG和SLEDAI评分的变化是如何关联的。
图22.MEDI-545对第14、28和56天的SLEDAI的影响。该图总结了与安慰剂相比用四种不同剂量MEDI-545治疗的患者的SLEDAI评分。
图23.MEDI-545和低疾病活性：SLEDAI＝0。该图总结了与对照相比在治疗后的56个监测日内SLEDAI评分至少1次达到0的MEDI-545治疗患者的数目。
图24.MEDI-545和低疾病活性：BILAG＝0。该图总结了与对照相比在治疗后的56个监测日内BILAG评分至少1次达到0的MEDI-545治疗患者的数目。
图25.MEDI-545和低疾病活性：PGA＜0.5。该图总结了与对照相比在治疗后的56个监测日内的任何时刻PGA评分＜0.5的MEDI-545治疗患者的数目。
图26.MEDI-545和SLEDAI加剧。该图总结了与安慰剂相比在治疗后的56个监测日内MEDI-545治疗组中SLEDAI加剧的显著减少。
图27.MEDI-545和对新免疫调节疗法的需求。该图总结了与安慰剂相比在治疗后的56个监测日内MEDI-545治疗组中对新免疫调节疗法的需求显著降低。
图28.MEDI-545的药代动力学特征：MEDI-545的平均Cmax值。该图总结了平均Cmax值，Y轴以μg/ml为单位表示MEDI-545的Cmax，X轴以mg/kg为单位表示MEDI-545的剂量。
图29.MEDI-545的药代动力学特征：MEDI-545的平均AUC值。该图总结了平均AUC值，Y轴以μg x dl/ml为单位表示MEDI-545的AUC，X轴以mg/kg为单位表示MEDI-545的剂量。
发明详述
SLE的治疗
在一个实施方式中，本发明提供了一种治疗人类对象的中度、严重、或非常严重SLE的方法，所述方法包括给予抗-IFNα抗体。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种治疗被诊断患有中度、严重、或非常严重SLE的人类对象的方法，所述方法包括给予抗-IFNα抗体。
在进一步的实施方式中，本发明提供了一种治疗人类对象的SLE的方法，该方法包括给予所述人类对象抗-IFNα抗体，其中所述人类对象是主要由患有中度、严重、或非常严重SLE的人类对象构成的特定群体中的一员。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种治疗主要由患有中度、严重、或非常严重SLE的人类对象构成的人类群体中的SLE的方法，所述方法包括给予抗-IFNα抗体。
在一个实施方式中，本发明提供了一种治疗人类对象的SLE的方法，其中所述人类对象的治疗前SLEDAI评分为X，其中X等于(包括端值)6-105，所述方法包括给予所述对象抗-干扰素α抗体，其中所述给药使得治疗后SLEDAI评分为X减去介于(包括端值)1-105之间的值，其中用X减去介于(包括端值)1-105之间的值可以得到的最小SLEDAI值可以是0。
再在进一步的实施方式中，本发明提供了一种治疗人类对象的SLE的方法，该方法包括给予所述人类对象抗-IFNα抗体，其中所述人类对象是主要由第一次治疗前SLEDAI评分指示为中度、严重、或非常严重SLE的人类对象构成的群体中的一员，且其中所述SLEDAI评分在治疗后得到改善。当提及指定患者群或其他特定患者群时，其含义是包括那些能够基于本领域已知的多种不同SLE评分系统以及本文讨论的其他评分系统归类或分组的患者。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种在患有中度、严重、或非常严重SLE的人类对象中减少SLEDAI加剧(SLEDAI flare)的方法，所述方法包括给予所述对象抗-IFNα抗体。当提及SLEDAI加剧时，熟练临床医师通常将其解释为表示SLEDAI评分增加或突然升高至少3。然而，临床医生对加剧可能有不同的解释。因此，在一个实施方式中，SLEDAI加剧是SLEDAI评分提高至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29、至少30、至少31、至少32、至少33、至少34、至少35、至少36、至少37、至少38、至少39、至少40、至少41、至少42、至少43、至少44、至少45、至少46、至少47、至少48、至少49、至少50、至少51、至少52、至少53、至少54、至少55、至少56、至少57、至少58、至少59、至少60、至少61、至少62、至少63、至少64、至少65、至少66、至少67、至少68、至少69、至少70、至少71、至少72、至少73、至少74、至少75、至少76、至少77、至少78、至少79、至少80、至少81、至少82、至少83、至少84、至少85、至少86、至少87、至少88、至少89、至少90、至少91、至少92、至少93、至少94、至少95、至少96、至少97、至少98、至少99、至少100、至少101、至少102、至少103、至少104或105。
在另一个实施方式中，SLEDAI加剧是SLEDAI评分提高1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、1 5、16、17、1 8、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104或105。
如上所述，已经定义了以下SLEDAI活性类别：无活性(SLEDAI＝0)；轻微活性(SLEDAI＝1-5)；中等活性(SLEDAI＝6-10)；高活性(SLEDAI＝11-19)；极高活性(SLEDAI＝20或更高)。(Griffiths等，系统性红斑狼疮患者的评估和狼疮疾病活性指数的应用(Assessment of Patients with Systemic LupusErythematosus and the use of Lupus Disease Activity Indices))。
某些情况下，中度SLE定义为SLEDAI评分介于(包括端值)6-10的患者。或者，中度SLE可定义为SLEDAI评分介于(包括端值)5-10、5-11、5-12、6-11或者甚至6-12的患者。
某些情况下，严重SLE定义为SLEDAI评分介于(包括端值)11-19的患者。或者，严重SLE可定义为SLEDAI评分介于(包括端值)12-20，或者甚至13-20的患者。
某些情况下，非常严重SLE定义为SLEDAI评分大于20的患者。
如上所述，SLEDAI评分系统是临床医生按照惯例评价SLE患者的一种方式。在某些实施方式中，用本发明抗-IFNα抗体治疗的患者的治疗前SLEDAI评分为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104或105。
在某些实施方式中，用本发明抗-IFNα抗体治疗的患者的治疗前SLEDAI评分为至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29、至少30、至少31、至少32、至少33、至少34、至少35、至少36、至少37、至少38、至少39、至少40、至少41、至少42、至少43、至少44、至少45、至少46、至少47、至少48、至少49、至少50、至少51、至少52、至少53、至少54、至少55、至少56、至少57、至少58、至少59、至少60、至少61、至少62、至少63、至少64、至少65、至少66、至少67、至少68、至少69、至少70、至少71、至少72、至少73、至少74、至少75、至少76、至少77、至少78、至少79、至少80、至少81、至少82、至少83、至少84、至少85、至少86、至少87、至少88、至少89、至少90、至少91、至少92、至少93、至少94、至少95、至少96、至少97、至少98、至少99、至少100、至少101、至少102、至少103、至少104或105。
在一个实施方式中，用本发明抗-IFNα抗体治疗的患者的治疗前SLEDAI评分为介于(包括端值)6-10。在另一个实施方式中，用本发明抗-IFNα抗体治疗的患者的治疗前SLEDAI评分为介于(包括端值)6-11。在进一步的实施方式中，用本发明抗-IFNα抗体治疗的患者的治疗前SLEDAI评分为介于(包括端值)10-20。在另一个实施方式中，用本发明抗-IFNα抗体治疗的患者的治疗前SLEDAI评分为介于(包括端值)11-20。
在某些实施方式中，用本发明抗-IFNα抗体治疗的患者的治疗后SLEDAI评分为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103或104。
在某些实施方式中，用本发明抗-IFNα抗体治疗的患者的治疗后SLEDAI评分降低了1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、或105，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
在某些实施方式中，用本发明抗-IFNα抗体治疗的患者的治疗后SLEDAI评分降低了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29、至少30、至少31、至少32、至少33、至少34、至少35、至少36、至少37、至少38、至少39、至少40、至少41、至少42、至少43、至少44、至少45、至少46、至少47、至少48、至少49、至少50、至少51、至少52、至少53、至少54、至少55、至少56、至少57、至少58、至少59、至少60、至少61、至少62、至少63、至少64、至少65、至少66、至少67、至少68、至少69、至少70、至少71、至少72、至少73、至少74、至少75、至少76、至少77、至少78、至少79、至少80、至少81、至少82、至少83、至少84、至少85、至少86、至少87、至少88、至少89、至少90、至少91、至少92、至少93、至少94、至少95、至少96、至少97、至少98、至少99、至少100、至少101、至少102、至少103、至少104或105，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
在进一步的实施方式中，在给予抗体至少14天、至少28天、或至少56天后SLEDAI评分明显降低。再在进一步的实施方式中，在给予抗体14天、28天、或56天后SLEDAI评分明显降低。
如上所述，BILAG评分系统是临床医生按照惯例评价SLE患者的一种方式。在某些实施方式中，用本发明抗-IFNα抗体治疗的患者的治疗前BILAG评分为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、1 2、13、14、15、16、17、1 8、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或72。
在某些实施方式中，用本发明抗-IFNα抗体治疗的患者的治疗前BILAG评分为至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29、至少30、至少31、至少32、至少33、至少34、至少35、至少36、至少37、至少38、至少39、至少40、至少41、至少42、至少43、至少44、至少45、至少46、至少47、至少48、至少49、至少50、至少51、至少52、至少53、至少54、至少55、至少56、至少57、至少58、至少59、至少60、至少61、至少62、至少63、至少64、至少65、至少66、至少67、至少68、至少69、至少70、至少71或至少72。
在某些实施方式中，用本发明抗-IFNα抗体治疗的患者的治疗后BILAG评分为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或71。
在某些实施方式中，用本发明抗-IFNα抗体治疗的患者的治疗后BILAG评分降低了1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或72，治疗后BILAG评分可达到的最低值为0。
在某些实施方式中，用本发明抗-IFNα抗体治疗的患者的治疗后BILAG评分降低了至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29、至少30、至少31、至少32、至少33、至少34、至少35、至少36、至少37、至少38、至少39、至少40、至少41、至少42、至少43、至少44、至少45、至少46、至少47、至少48、至少49、至少50、至少51、至少52、至少53、至少54、至少55、至少56、至少57、至少58、至少59、至少60、至少61、至少62、至少63、至少64、至少65、至少66、至少67、至少68、至少69、至少70、至少71或至少72，治疗后BILAG评分可达到的最低值为0。
PGA评分
如上所述，PGA评分系统通常被临床医生用来评价SLE患者。PGA是医师对患者疾病活性的整体评价。具体是，医生以3英寸视觉模拟评分法标记对患者整体疾病活性的评估，其中锚定为0(无)、1英寸(轻微)、2英寸(中度)和3英寸(严重)。就诊之间的PGA评分降低表示有改善。
在一个实施方式中，用本发明抗-IFNα抗体治疗1个月、3个月、6个月、1年、或1年以上时间后，患者的PGA评分改善至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％、200％、300％、400％或500％。
在一个具体实施方式中，患者在治疗前的PGA评分表示中度、严重、或非常严重SLE，而用本发明的抗-IFNα抗体治疗1个月、3个月、6个月、1年、或1年以上时间后，患者的PGA评分改善至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％、200％、300％、400％或500％。
综合反应者指数(CRI)
熟练临床医师可用来评估和评价SLE患者的治疗反应的另一个系统是综合反应者指数(CRI，Composite Responder Index)。该指数将一些不同系统(例如SLEDAI、BILAGA和BILAG B)的评分综合起来评价患者对SLE治疗的反应。
在一个实施方式中，用本发明抗-IFNα抗体治疗1个月、3个月、6个月、1年、或1年以上时间后，患者显示出CRI评分改善至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％、200％、300％、400％或500％。
在一个具体实施方式中，患者在治疗前显示出的CRI评分表示中度、严重、或非常严重SLE，而用本发明抗-IFNα抗体治疗1个月、3个月、6个月、1年、或1年以上时间后，患者显示出PGA评分改善至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％、200％、300％、400％或500％。
ANAM评分
ANAM4TM测试系统由为许多临床和研究应用设计的测试库构成。这种基于计算机的测试库被构建成能满足精确测量包括神经心理学、行动准备、神经毒理学、药理学和人为因素研究在内的各种精神鉴定研究中的认知加工效率的需求。ANAM能有效评价人的能力，已用于临床实践并与临床诊断标准相关联。ANAM测试与年龄、抑郁、SLE疾病活性、类固醇剂量以及认定与SLE中认知缺陷有关的抗体显著相关。我们选择立即代码取代(Code Substitution，Immediate)；空间处理的代码取代延迟(Code Substitution，Delayed，SpatialProcessing)；简单反应时间(Simple Reaction Time)；和记忆检索(MemorySearch)(6字符存储器设置)模块来评价系统性红斑狼疮患者。每个测试模块都是被设计成评价特定区域的独立的自主模块。采用ANAM时，连续进行测试直到电池耗尽。ANAM被设计成重复测量各种应用，在若干次练习给药后评分达到稳定。它已经可靠地用于母语是西班牙语的个体以及正式教育水平较低的个体。每次ANAM测试由计算机对下面5个测量值进行评分：1)失误-在分配的反应窗口内无法回答；2)正确反应的反应时间中值；3)准确度，即正确反应百分数；4)反应时间的标准差；和5)处理量，即每分钟正确反应的数目。处理量要综合考虑反应速度、准确度和一致性，并被认为是认知效率的最佳ANAM度量。ANAM评分以亚测试为单位单独检测或采取所有测试的综合评分。
在一个实施方式中，用本发明抗-IFNα抗体治疗1个月、3个月、6个月、1年、或1年以上时间后，患者显示出ANAM评分改善至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％、200％、300％、400％、或500％。在一个具体实施方式中，在用本发明抗-IFNα抗体治疗1、2、3或6个月后患者显示出ANAM评分改善至少20％。
在一个具体实施方式中，患者在治疗前显示出的ANAM评分表示中度、严重、或非常严重SLE，而用本发明抗-IFNα抗体治疗1个月、3个月、6个月、1年、或1年以上时间后，患者显示出ANAM评分改善至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％、200％、300％、400％或500％。
疲劳严重性等级(FSS)
可在治疗期间以及治疗之后评价SLE患者的另一种方法是使用疲劳严重性等级(FSS)评价。FSS问卷包含9项疲劳等级。个体用等级1(“完全不同意”)到7(“完全同意”)指出与他们对每一项疲劳对日常生活活动影响的认可程度。FSS总评分是这9项评分的平均值。该等级被证实对于SLE、多发性硬化和慢性疲劳综合征患者是相当可靠和有效的。疲劳与SLE患者的心理异常和情绪障碍严重相关，因此，FSS评分的改善可与患者的整体改善相关。
在一个实施方式中，用本发明抗-IFNα抗体治疗1个月、3个月、6个月、1年、或1年以上时间后，患者的FSS读数显示出改善至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％、200％、300％、400％或500％。在一个具体实施方式中，在用本发明抗-IFNα抗体治疗1、2、3或6个月后患者显示出FSS读数改善至少20％。
在一个具体实施方式中，患者在治疗前显示出的FSS评分表示中度、严重、或非常严重SLE，而用本发明抗-IFNα抗体治疗1个月、3个月、6个月、1年、或1年以上时间后，患者显示出FSS评分改善至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％、200％、300％、400％或500％。
ACR标准
如上所述，ACR标准通常被临床医生用来评价SLE患者。在一个实施方式中，用本发明抗-IFNα抗体治疗的患者在治疗前显示出图3中列出的ACR标准中的至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、或16项。在另一个实施方式中，用本发明抗-IFNα抗体治疗的患者在治疗前显示出图3中列出的ACR标准中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16项。
在另一个实施方式中，用本发明抗-IFNα抗体治疗的患者在治疗后显示出图3中列出的ACR标准中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15项。在进一步的实施方式中，用本发明抗-IFNα抗体治疗的患者在治疗后显示出的图3中列出的ACR标准减少了1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16项。
在进行本发明和相关治疗方法时，需要测量疾病活性和患者的临床结果。这么做的一则有用信息是“工业指南草案：系统性红斑狼疮-开发治疗用药”(Draft Guidance for Industry：Systemic Lupus Erythematosus-DevelopingDrugs for Treatment)，该草案由美国健康和人类服务部、食品药品管理局、药物评价和研究中心(CDER)在2005年3月提出。从2005年3月起熟练技术人员便可获得该草案，其内容如下。
疾病活性指数
SLE疾病活性的临床度量包括对疾病特征体征和症状的评定以及实验室参数的结果。理论和临床研究者已经鉴定到他们认为对临床试验评价是重要的那些度量。这些参数包括疾病活性的度量、疾病诱导损伤的度量、治疗诱导损伤的度量、由患者确定的反应的度量(即患者的整体反应)、以及健康相关生活质量的度量(HRQL)。
尽管稳定的、升高的或降低的疾病活性模式形成了启动或调整SLE治疗的基础，但表征疾病活性水平的具体表现在患者之间以及在不同时间点上具有相当大的差异。已经建立与专业临床医生小组的判断相互关联的疾病活性指数。这些指数根据是否存在疾病的不同方面，就BILAG而言，根据临床医生有关是否需要改变疗法的判断，采用预定标准对疾病表现进行评分。在临床研究中，根据评分与专家观点的一致性、在受过训练的评价人员之间的可接受的观察者间可变性、各患者的不同指数评分之间的相关性、以及评分增加和增加治疗的临床决定之间的相关性，已经证明这些指数是有效的。群组研究已经显示，SLE疾病活性指数(SLEDAI和SELENA-SLEDAI)、BILAG、SLE活性度量(SLAM)以及欧洲统一狼疮活性度量(ECLAM)对疾病活性的改变敏感(Strand 1999)并可用于临床试验。
加剧
SLE的临床进程通常以相对稳定的疾病期和随后的疾病活性加剧为特征。测量固定时间点疾病活性的研究可能错过两次研究评估之间的加剧。一项研究中，测出的加剧频率平均为每年加剧0.6次(Petri 1991)。加剧应反映疾病活性增加的事件并且应与临床上对增加或改变治疗的需要相关。主要的加剧标准可包括高剂量糖皮质激素疗法的需要或启动、免疫抑制疗法剂量的改变、住院或死亡。加剧频率受到性别、绝经状态、治疗以及其他患者特征的影响。
损伤
狼疮患者的内脏系统会受到不可逆损伤。损伤累积发生在数年当中。也可发生治疗诱导的器官损伤。器官损伤指数被提出并被确认作为系统性红斑狼疮国际协作诊所/美国风湿病学大学(SLICC/ACR)损伤指数。确认研究显示，SLICC/ACR损伤指数的高评分是死亡率升高的前兆，而肾脏和肺组分中的损伤与较差后果相关(Stoll 1996)。由SLICC/ACR损伤指数评分衍生出的预后信息提示，它们可用作临床试验的分类(stratification)变量。SLICC/ACR损伤指数仅测定出现至少6个月的改变；因此，只有长期临床试验才能证实采用这种测量得到的损伤进展速率的降低。SLICC/ACR损伤指数的一些组成部分是有关目前治疗方案的毒性的度量。
器官特异性指数
疾病的器官特异性测量法提供了评价狼疮疾病活性的另一种方法。为测量临床试验中的器官特异性疾病活性，可通过测定采用预定标准(例如，如果验证的疾病活性指数的组成部分能反映疾病活性，则选择这些组成部分)时对象是否显示相关器官系统有改善，以进行反应者分析。下面提供了有关肾脏和皮肤问题的研究的例子。
狼疮肾炎是最通常研究的狼疮的器官特异性表现。具有炎症活性和损伤度量的SLE患者中出现弥漫性增生性(WHO IV类)和严重的局灶增生性(WHO III类)肾小球肾炎与发展到终末期肾病和死亡的长期风险提高相关联。严重的狼疮肾炎患者通常用高剂量免疫抑制剂(包括环磷酰胺)和高剂量皮质类固醇治疗。这些方法基于提示发展到终末期肾病的长期风险降低的研究。近年来，狼疮肾炎的后果显著改善，据报道，其5年存活率为90％或更高，10年存活率为80％以上(Urowitz 1999)。然而，由于目前的方法可能有高毒性且不是对所有对象有效，因此仍旧需要其他方法。
建立狼疮肾炎的诊断之后，通过检测尿沉淀和测量肾功能临床评价疾病活性。狼疮肾炎的临床试验中已经采取许多种后果度量来评价器官特异性疾病活性。死亡率是一种重要的后果度量，但低死亡率和长观察时间使其成为相对不灵敏的临床试验度量。已完全批准将肾功能度量用作结果度量，其中包括进展成终末期肾病(ESRD)、血清肌酐的持续倍增、肌酐清除率以及碘酞酸盐清除率。其他度量可能也是适合的，并且如果有足够数据支持提议度量的有效性也可用于治疗研究。使用血清肌酐倍增是这些度量中最有效的，因为它能可靠预测长期肾结果；然而，它对于临床上重要的代表早期损伤迹象的较小变化不灵敏。尿中蛋白质/肌酐比例的改变可作为需要进一步评价的指标，进一步的评价采取24小时采集尿样以定量分析蛋白尿程度以及通过肌酐清除率测量肾功能的损伤。
尿液分析的改变可为狼疮肾炎中肾脏炎症的评价提供重要信息。精确测量时，存在细胞管型和血尿被认为是狼疮肾炎活性水平的灵敏指标。然而，中央实验室在评定是否存在管型时可能不可靠，因为它们在运输期间可能被降解。有关适当评价尿沉淀的方法还没有一致意见。如果选择的方法是精确且可重现的，则可采用地方或中央实验室。
通过尿沉淀、蛋白尿和肾功能评定的狼疮肾炎明显加剧已被用作临床试验的结果度量。经历以肾沉淀(nephritic sediment)和血清肌酐上升或肾小球滤过率(GFR)降低为特征的肾炎加剧的患者发展成血清肌酐持续性倍增的风险升高。响应治疗发生的肾病缓解被定义为升高的肌酐和蛋白尿恢复正常水平同时肾沉淀正常化。升高的血清肌酐无法响应治疗正常化的患者发展成肾衰竭的风险升高(Levey 1992)。蛋白尿的评价对于膜性肾小球肾炎患者特别重要；然而，这是狼疮肾炎的不常见形式。
皮肤是SLE最常涉及的器官之一。最常见的皮肤表现包括盘状狼疮、面颊疹、亚急性皮肤狼疮和脱发。光敏性和口腔溃疡是额外的常见表现。可将各种结果度量用于临床试验来评价新疗法对皮肤病，包括红斑、硬结、脱皮以及医生和患者的整体评价的功效。此外，也可考虑诸如患病表面面积改变和皮肤活检等结果。
健康相关生活质量和疲劳
推荐在所有SLE试验中研究HRQL度量。评价健康状况和HRQL的仪器可测量SLE的各个方面以及通过其他结果度量无法充分评价的它对患者的影响。重要的是，试验显示，特定器官或疾病活性的改善表示HRQL测量值没有恶化或恶化程度最小。通过健康评定问卷(HAQ)或改进的健康评定问卷(MHAQ)判定，活动性SLE患者的失能增加。已经采用包括HAQ、MHAQ、关节炎冲击测量尺度(AIMS)、医学结果调查简易表格(SF-20)和简易表格-36(SF-36)在内的许多通用手段评价了狼疮患者的健康相关生活质量。已经在许多区域和亚区域观察到与对照的差别。一些手段不足以评价疲劳，这是许多狼疮患者的一种重要症状。已经研究了特殊手段来评价疲劳(例如，Krupp疲劳严重性等级(KFSS))。无论采用何种手段，用于SLE临床试验的HRQL手段应经过内容正确性(包括所有相关区域)、构造有效性、对变化的灵敏度以及其他标准方面的验证。使用这些结果是理解药剂功效以及其潜在不良事件的关键。即便特定疗法没有改善度量，但它也不会恶化。此时仅HRQL的改善不会导致批准。
血清学
血清标志物在评价SLE疾病活性中扮演重要角色，其中包括评价抗-双链DNA、补体水平等。血清标志物是理解疾病发病机制的关键。血清标志物与疾病活性的相关性不完美，不能代替临床益处的直接评价。
SLE疾病活性降低
该主张试图反映与SLE疾病活性的体征和症状的降低相关的临床益处。SLE是一种长期疾病，具有消长变化的病程；因此，该主张通常可通过为期至少1年的试验来建立。对于可引发抗体形成的产品，重要的是通过临床试验评价该抗体是否形成以及它们对功效和安全性是否有不良影响。我们推荐将评价研究期间疾病活性的方法与测量开始和结束时的疾病活性的方法相结合。作为支持该主张的任何试验的一部分，我们还推荐研究损伤和HRQL的度量以及测定患者的整体评价。认证的疾病活性指数(DAI)是一种可接受的结果度量，用来证实SLE体征和症状的减轻。
在随机临床试验中，SLEDAI、SELENA-SLEDAI、SLAM、BILAG、ECLAM或其他建立的指数可用来测量疾病活性。为表示临床益处，DAI的变化应是统计学显著的和临床有意义的且预期明确的。由于BILAG基于对额外治疗的需求来评价患者，对评分变化的临床解释是显而易见的。1年期试验的成功可定义为相比对照BILAG评分在1年时大幅降低同时有BILAG评分在每个月的测量中降低的支持性证据(也可参见章节V.B.1，疾病活性试验，关于界标和曲线下面积(AUC)分析的讨论)。至于其他指数，有关评分变化在临床上是否有意义的决定可能更加复杂。如果选择BILAG以外的疾病活性度量，用两种不同DAI验证阳性结果对于证实发现是重要的。
治疗特定器官系统表现的效率
总体来看，根据所研究的特定器官确定器官特异性试验中合适的结果度量。对于每种研究的器官，这些度量包括：(1)稳定(指定器官的疾病活性没有恶化)；(2)部分反应；(3)完全反应但仍接受药物；(4)完全缓解(没有继续治疗)；(5)加剧(至加剧时间和/或加剧数量)；以及(6)使皮质类固醇用量减少临床显著量的能力。
对于以特定的短疗程方式诱导持续缓解的产品，为期3-6个月的研究是可接受的，其后有较长时间的回访以了解安全性和反应持续性。对于长期应用的产品，应考虑最短为1年的研究。
采用器官特异性方法的试验可用于各个研究器官的治疗(例如，狼疮肾炎)或狼疮的治疗，这取决于患者的数量以及所研究的受损器官的类型。试验应显示患者的整体评价以及健康相关生活质量没有恶化。用来研究特定器官系统临床益处的试验应包括患有单个器官系统受影响的疾病(例如，狼疮肾炎)的对象。评价多个器官系统的研究包括的患者可按照所涉及的特定器官系统分组以进行随机化和分析。重要的是确定所研究的各器官系统特有的预期反应。特定器官系统受影响的疾病患者的试验可将成功定义为与对照相比接受研究药物的患者中反应者的比例升高。
评价治疗狼疮肾炎产品功效的试验应证实活检确定为严重肾小球肾炎(WHO III或IV级)或膜性肾小球肾炎患者有改善的结果。短期益处不一定能可靠预测长期结果；因此，简易狼疮肾炎试验为期至少1年。下面的结果度量可确定在狼疮肾炎中的功效：
死亡和发展到终末期肾病的发生率。死亡率和ESRD(当预测明确确定时)是客观的、可靠测定的，并且是最终重要性的终点。然而，采用这些终点的研究通常需要比采用其他终点的研究更长的时间和更大的样本规模。
血清肌酐持续倍增或证实的其他度量，包括GFR近似值如碘酞酸盐清除率或肌酐清除率研究。血清肌酐倍增已显示与ESRD进程有关。因此，与对照相比治疗组中满足该终点的对象比例降低可被解释为证明患者受益。也可考虑较小程度的变化或其他度量的变化，但应进一步判断。类似地，也可考虑具有临床重要意义的GFR的显著变化。
采用该结果度量的试验的成功可定义为血清肌酐达到基线值两倍水平并持续加倍至少6个月的对象比例降低。或者，试验成功可定义为GFR持续降低50％或更多的患者比例降低。
3)一种未验证的狼疮肾炎的替代标志物很可能可预测临床益处。FDA关于加速审批新型治疗剂的规定(21 CFR 314，小类H和21 CFR 601，小类E)为FDA批准用于治疗严重或威胁生命的疾病提供了一种额外框架。一种方法是根据在替代标志物上的功效来批准，前提是能满足特别标准，并承诺在批准之后完成对研究中药剂的实际临床功效的验证。在这些规定下，证明受狼疮肾小球肾炎严重影响的患者群体的肾功能和肾炎的显著和持续改善后即可予以考虑。显示改善的度量与改善的患者结果相关的数据能够支持该替代物很可能可预测临床益处的结论。
对例如治疗狼疮肾炎的产品采用加速审批途径必须在上市后及时完成长期临床结果的研究。临床益处的验证可能是一项困难的任务。重要的是，在采用替代物终点研究时，上述必需研究是临床开发程序中明确描述的部分。
4)肾缓解的诱导。活动性狼疮肾炎与包括细胞管型、蛋白尿和肾功能下降在内的肾炎证据有关。威胁器官的WHO III类和IV类狼疮肾炎通常用环磷酰胺和高剂量皮质类固醇治疗，这些试剂有明显的毒性。诱导狼疮肾炎持续缓解的治疗将带来临床益处。狼疮肾炎的临床研究采用了不同的肾缓解定义，但通常为血尿和细胞管型的降低、蛋白尿的降低以及肾功能的稳定或改善。证明对肾缓解的诱导的临床试验将具体定义肾缓解，其中包括所有相关参数。推荐提供支持与临床结果改善相关联(例如，发展到终末期肾病或需要透析的可能性降低)的证据，以维护所选的肾缓解定义。由于考虑到非活动性尿沉淀患者可能进展成肾衰竭，建议采用肾缓解作为结果度量的研究包括对至少一小组患者进行回访肾活检。
预计肾缓解患者可出现一定程度的临床益处，这些益处是：(a)减少用可能有毒性的药剂进行治疗；和/或(b)降低最终发展成终末期肾病的可能性。鼓励临床医生使用达到肾缓解来证明狼疮肾炎产品的功效，以便与管理局负责核准的部门讨论其临床开发计划。对采用肾缓解作为终点的临床试验的建议是：(a)提供肾缓解的明确定义以及支持选择该定义的数据；(b)提供预计达到肾缓解能转变为患者的临床益处的证据；以及(c)评价肾缓解的持续性。
5)肾病综合征的消除。狼疮肾炎患者可能有高级别蛋白尿和肾病综合征。用来证明肾病综合征的消除的临床试验将包括高级别蛋白尿(例如，≥4克/天)的患者并评估达到预定的蛋白尿显著降低(例如，达到低于500毫克/24小时)的患者的比例。试验应收集肾病综合征相关特征(即，低清蛋白血症、泛发性水肿和高脂血症)的数据以评估这些参数的改变是否反映了蛋白尿的改善。鼓励临床医生使用肾病综合征的消除来证明狼疮肾炎产品的功效，以便与FDA中负责核准的部门讨论其临床开发计划。
完全临床反应/缓解
完全临床反应/缓解主张被批准用于证明能够诱导以所有部位的疾病活性完全持续消失至少6个月为特征的临床反应的产品。如果对象继续接受狼疮导向治疗则这种反应被称为完全临床反应。如果对象不继续进行SLE治疗则发生缓解。支持完全临床反应主张的试验应持续至少12个月并证明疾病活性度量达到0的对象的比例升高。
加剧的减少
SLE加剧率的降低或至加剧时间的缩短被认为是临床上重要的结果。狼疮肾炎加剧的频率和严重性升高与较差结果相关。因此，器官特异性疾病(例如，狼疮肾炎)加剧率的降低也被认为是临床上重要的。如果至加剧时间被作为功效终点，则研究应持续足够长时间以评价加剧是否被抑制或仅是延迟发作。因此，合适时间点上加剧率或无加剧发生率的比较将是关键性的第二终点。在研究加剧的临床试验中可考虑将已建立的加剧度量作为主要结果来证明加剧频率的降低或加剧严重性的降低。推荐提供所选加剧定义准确测量临床加剧的证据。对采用肾加剧作为终点的临床试验的建议是：(1)提供肾加剧的明确和可接受的定义以及支持对该定义的选择的数据；(2)提供肾加剧定义所规定的肾加剧率降低预计能转变为患者的临床益处的证据；和(3)评价肾益处的持续性。临床试验的成功应定义为在1年的试验期内至加剧时间增加或加剧数量或严重性降低。
药效标志物
除了文中讨论的评分评价标准，也可以采用药效标志物分析来监测患者和评价用本发明抗-干扰素α抗体治疗的效果。这些标志物可包括指示SLE的一组基因，包括与IFNα活性或活性降低有关的基因签名。所述标志物还可包括指示SLE表型的一组自身抗体。这种分析类型的例子总结于图5-8，用于生成图5-8中的数据的方法的其它实例和描述可从以下资料中找到，但不限于此：2006年12月6日提交的美国临时申请序列号60/873,008，2007年4月16日提交的美国临时申请序列号60/907,762，2007年5月3日提交的美国临时申请序列号60/924,219，2007年5月21日提交的美国临时申请序列号60/924,584，2007年9月19日提交的美国临时申请序列号60/960,187，2007年11月5日提交的美国临时申请序列号60/996,176，2007年12月6日提交的题为”干扰素α诱导的药效标志物(Interferon Alpha-induced Pharmacodynamic Markers)”的国际专利申请号PCT_________(律师案卷号IA200PCT)，2007年5月3日提交的美国临时申请序列号60/924,220，2007年11月6日提交的题为“自身免疫性疾病的自身抗体标志物(Auto-Antibody Markers of Autoimmune Disease)”的美国临时申请(律师案卷号IA201P2)，2007年12月6日提交的题为“自身免疫性疾病的自身抗体标志物(Auto-Antibody Markers of Autoimmune Disease)”的美国临时申请(律师案卷号IA201P3)。具体的例子见2007年12月6日提交的题为”干扰素α诱导的药效标志物(Interferon Alpha-induced PharmacodynamicMarkers)”的国际专利申请号PCT____________(律师案卷号IA200PCT)的表1、19-24、26-28、30、32、33、图72a、74、75和77以及权利要求书。进一步的具体例子也可参见2007年12月6日提交的题为“自身免疫性疾病的自身抗体标志物(Auto-Antibody Markers of Autoimmune Disease)”的美国临时申请(律师案卷号IA201P3)中的表2、4、5和9。
剂量和给药
有效治疗、预防或控制SLE的本发明组合物的量可通过标准研究技术确定。可由熟练技术人员根据对一些本领域一般技术人员已知因素的考虑来选择优选的有效剂量(例如，通过临床试验)。这种因素包括涉及的症状、患者体重、患者免疫状态和熟练技术人员已知的可反映所给药物组合物精确度的其他因素。
配方中采用的精确剂量还取决于给药途径、显示出的SLE症状的严重性(例如，通过SLEDAI或BILAG评分)、并应视执业医师的判断和各患者的情况而定。可由体外或动物模型实验系统获得的剂量反应曲线外推获得有效剂量。
对于抗体，给予患者的剂量以患者体重计通常为0.1-100mg/kg。在一个实施方式中，给予患者的剂量以患者体重计为0.1-30mg/kg。在另一个实施方式中，给予患者的剂量以患者体重计为1-10mg/kg。在另一个实施方式中，给予患者的剂量以患者体重计为0.1-20mg/kg。在另一个实施方式中，给予患者的剂量以患者体重计为0.1-10mg/kg。在另一个实施方式中，给予患者的剂量以患者体重计为1-50mg/kg。在另一个实施方式中，给予患者的剂量以患者体重计为1-40mg/kg。在另一个实施方式中，给予患者的剂量以患者体重计为1-30mg/kg。在另一个实施方式中，给予患者的剂量以患者体重计为1-20mg/kg。在另一个实施方式中，给予患者的剂量以患者体重计为1-10mg/kg。在另一个实施方式中，给予患者的剂量以患者体重计为1-5mg/kg。在另一个实施方式中，给予患者的剂量以患者体重计为5-10mg/kg。在另一个实施方式中，给予患者的剂量以患者体重计为0.3-30mg/kg。在另一个实施方式中，给予患者的剂量以患者体重计为0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11.0mg/kg、12.0mg/kg、13.0mg/kg、14.0mg/kg、15.0mg/kg、16.0mg/kg、17.0mg/kg、18.0mg/kg、19.0mg/kg、20.0mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg。在一个具体实施方式中，给予患者的剂量以患者体重计选自下组：0.3mg/kg、1.0mg/kg、3.0mg/kg、10mg/kg和30mg/kg。
通常，因为对外来多肽的免疫应答，人和人源化抗体在人体内的半衰期比其它来源的抗体长。因此，人抗体的给药剂量和给药频率可能较低。
各种递送系统是已知的并可用于给予本发明的抗-IFNα抗体或本发明的抗-IFNα抗体与用于预防或治疗SLE的其他预防剂或治疗剂的组合，例如，包裹于脂质体、微颗粒、微胶囊、能够表达抗体或抗体片段的重组T细胞、受体介导的胞吞作用(参见，例如，Wu和Wu，1987，J.Biol.Chem.262：4429-4432)、将核酸构建成逆转录病毒或其他载体的一部分，等等。给予本发明的预防剂或治疗剂的方法包括但不限于：胃肠道外给药(例如，皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内和皮下)、硬膜外给药、和粘膜给药(例如，鼻内、吸入和经口途径)。在一个具体实施方式中，肌肉内、静脉内或皮下给予本发明的预防或治疗剂。可通过任何常规途径，例如输注或推注，通过上皮或粘膜皮肤衬里(如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收给予所述预防或治疗剂，并可与其它生物活性剂一起给药。给药可以是全身给药或局部给药。
抗-干扰素α抗体
本发明的抗体包括但不限于：合成抗体、单克隆抗体、多克隆抗体、重组产生的抗体、胞内抗体、多特异性抗体(包括双特异性抗体)、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、合成抗体、单链Fv(scFv)(包括双特异性scFv)、BiTE分子、单链抗体Fab片段、F(ab’)片段、二硫键连接的Fv(sdFv)、抗-独特型(抗-Id)抗体、以及上述任何一种的表位-结合片段。具体地说，本发明的抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分。此外，本发明的抗体可以是任何同种型。在一个实施方式中，本发明的抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。本发明的抗体可以是包含可变区和恒定区的全长抗体，或者它们可以是其抗原结合片段，如单链抗体，或Fab或Fab’2片段。
本发明还提供了一种免疫偶联物，其包含本发明抗体或其抗原结合部分，以及连接的治疗剂，如细胞毒素或放射性同位素。本发明还提供了一种双特异性分子，其包含本发明的抗体或其抗原结合部分，以及连接的具有不同于所述抗体或其抗原结合部分的结合特异性的第二功能部分。
还提供了包含本发明的抗体或其抗原结合部分、或免疫偶联物或双特异性分子以及药学上可接受的载体的组合物。
结合干扰素α多个亚型的抗体是本领域已知的。这些抗体的非限制性例子可参见例如，美国专利号7,087,726和美国专利申请公布号2007/0014724。例如，在一个实施方式中，可用于本发明的抗-IFNα抗体是美国专利号7,087,726实施例1和实施例2中所披露的那些抗体中的任何一种，包括，例如，表3和表4中披露的那些，和/或第56栏第25-54行的题为“材料保藏”的表格所披露的那些，并可包括美国专利号7,087,726所披露的SEQ ID NO 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、和/或14，并可进一步包括这些抗体的嵌合形式、人源化形式和人形式(如果没有已经是嵌合形式、人源化形式或人形式)，并可进一步包括其片段或衍生物。
在某些实施方式中，可能需要改变干扰素α的特定亚型或者亚型组合的活性。因此，在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α2，它可包括α2a和/或α2b亚型。在另一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17或α21。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、和α17。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、和α16。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、和α14。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、和α13。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、和α10。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、和α8。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、和α7。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、和α6。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、和α5。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、和α4。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1和α2。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α17和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α21。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、和α21。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1和α21。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1和α2。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、和α4。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、和α5。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、和α6。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、和α7。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、和α8。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、和α10。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、和α13。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、和α14。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、和α16。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α8、α10、和α21。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α2。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α4。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α5。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α6。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α7。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α8。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α10。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α13。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α14。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α16。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α17。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合干扰素α亚型α21。
在某些实施方式中，可能需要使本发明的抗-IFNα抗体选择性结合并中和特定IFNα亚型，或IFNα亚型的组合。干扰素中和试验是本领域已知的。此外，披露于本文实施例1的其他试验也可参见，例如，美国专利号7,087,726(例如，29-32栏)，美国专利号7,179,465，美国专利申请公布号2006/0029601，或美国专利申请公布号2007/0014724 A1(例如，第315-316段)所披露的试验。
因此，在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α2，它可包括α2a和/或α2b亚型。在另一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、或α21。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、和α17。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、和α16。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、和α14。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、和α13。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、和α10。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、和α8。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、和α7。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、和α6。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、和α5。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、和α4。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1和α2。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α17和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α21。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α14、α1 6、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、和α21。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1和α21。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1和α2。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、和α4。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、和α5。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、和α6。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、和α7。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、和α8。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、和α10。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、和α13。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α17、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、和α14。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、和α21。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、和α16。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α8、α10、和α21。
在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α1。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α2。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α4。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α5。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α6。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α7。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α8。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α10。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α13。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α14。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α16。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α17。在一个实施方式中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合并中和干扰素α亚型α21。
MEDI-545
MEDI-545是一种结合大部分干扰素-α(IFN-α)亚型的完全人的、147000道尔顿的IgG1k单克隆抗体(Mab)。MEDI-545是由100％人蛋白质序列构成，因此是完全的人单克隆抗体。完全的人单克隆抗体相比其他形式的单克隆抗体如嵌合抗体或人源化抗体具有优点，因为它们有更好的安全特性以及不太会被人体迅速排除，因此有可能降低给药频率。MEDI-545衍生自IgG4κ抗体13H5，它是根据功能试验选择的具有潜在治疗剂最需要特性的抗体。13H5随后在CHO细胞内被转化成IgG1抗体同种型，并进行选择以便进一步表征和临床前研究，最初称为MDX-1103，现在叫做MEDI-545。也可参见美国专利申请公布号2007/0014724，题为“具有降低的脱酰胺概况的抗体(Antibodies withDecreased Deamidation Profiles”的美国临时申请号60/909,232，题为“抗体制剂(Antibody Formulaion)”的美国临时申请60/909,117，2006年12月6日提交的美国临时申请序列号60/873,008，2007年4月16日提交的美国临时申请序列号60/907,762，2007年5月3日提交的美国临时申请序列号60/924,219，2007年5月21日提交的美国临时申请序列号60/924,584，2007年9月19日提交的美国临时申请序列号60/960,187，2007年11月5日提交的美国临时申请序列号60/996,176，2007年12月6日提交的题为”干扰素α诱导的药效标志物(Interferon Alpha-induced Pharmacodynamic Markers)”的国际专利申请号PCT___________(律师案卷号IA200PCT)，2007年5月3日提交的美国临时申请序列号60/924,220，2007年11月6日提交的题为“自身免疫性疾病的自身抗体标志物(Auto-Antibody Markers of Autoimmune Disease)”的美国临时申请(律师案卷号IA201P2)，2007年12月6日提交的题为“自身免疫性疾病的自身抗体标志物(Auto-Antibody Markers of Autoimmune Disease)”的美国临时申请(律师案卷号IA201P3)以及2007年11月5日提交并题为“硬皮病的治疗方法(Methods of Treating Scleroderma)”的美国临时申请号_________(律师案卷号IA220P1)，各自通过引用纳入本文。
最初在系统性红斑狼疮(SLE)患者体内评价MEDI-545。SLE是一种具有多种表现的原型系统性自身免疫疾病，其目前的治疗仍旧不令人满意。大量证据提示，SLE患者具有升高的IFN-α水平，这似乎与临床活性有关。
在一个实施方式中，用于本发明的抗-干扰素α抗体不是MEDI-545。
在某些实施方式中，可能需要改变抗-干扰素α抗体的半衰期。在一个实施方式中，可能需要缩短该抗体的体内半衰期。在另一个实施方式中，可能需要延长所述抗体的体内半衰期。参见例如，美国专利申请公布号2006/0198840A1。
制造抗体的方法
可通过本领域已知的任何方法来制造抗体或其片段以合成抗体，具体地说，通过化学合成或通过重组表达技术。
可通过本领域熟知的各种方法产生IFNα的多克隆抗体。例如，可将IFNα或其免疫原性片段给予各种宿主动物，包括但不限于兔、小鼠、大鼠等，以诱导产生含有IFNα特异性多克隆抗体的血清。可根据宿主的种类采用各种佐剂提高免疫应答，这些佐剂包括但不限于：弗氏佐剂(完全或不完全)、矿物质凝胶，如氢氧化铝，表面活性剂，如溶血卵磷脂、普流罗尼多元醇、聚阴离子、肽、油乳剂、钥孔血兰素、二硝基酚和可能有用的人佐剂，如BCG(卡介苗)和短小棒状杆菌(corynebacterium parvum)。这些佐剂也是本领域熟知的。
可采用本领域已知的各种技术制备单克隆抗体，这些技术包括使用杂交瘤、重组技术和噬菌体展示技术，或它们的组合。例如，可采用杂交瘤技术制备单克隆抗体，该技术包括本领域已知和以下文献所指导的那些：Harlow等，《抗体：实验室手册》(Antibodies：A Laboratory Manual)，(冷泉港实验室出版社，第二版，1988)；Hammerling等，刊于《单克隆抗体和T细胞杂交瘤》(MonoclonalAntibodies and T-Cell Hybridomas)，563-681，(纽约州伊莱斯维尔(Elsevier，N.Y.)，1981)(所述参考文献全文纳入本文作为参考)。本文所用术语“单克隆抗体”不限于通过杂交瘤技术产生的抗体。术语“单克隆抗体”指源自一个克隆(包括任何真核、原核或噬菌体克隆)的抗体，而不是指其产生方法。
用杂交瘤技术产生和筛选特定抗体的方法是常规方法，并且为本领域所熟知。简要说，可用IFNα免疫小鼠，一旦检测到免疫应答后，例如在小鼠血清中检测到IFNα的特异性抗体后，就收获小鼠脾脏，分离脾细胞。然后，通过熟知技术将脾细胞融合于任何合适的杂交瘤细胞，例如购自ATCC的细胞系SP20的细胞。选择杂交瘤，通过有限稀释克隆。然后，用本领域已知方法测定杂交瘤克隆中分泌能够结合本发明多肽的抗体的细胞。可通过用阳性杂交瘤克隆免疫小鼠产生通常含有大量抗体的腹水。
因此，可通过以下步骤产生单克隆抗体：培养能分泌本发明抗体的杂交瘤细胞，其中所述杂交瘤优选通过将分离自用IFNα免疫的小鼠的脾细胞与骨髓瘤细胞融合获得；然后筛选融合得到的杂交瘤中分泌能与IFNα结合的抗体的杂交瘤克隆。
可通过本领域技术人员已知的任何技术产生特异性识别IFNα表位的抗体片段。例如，可利用诸如木瓜蛋白酶(产生Fab片段)或胃蛋白酶(产生F(ab’)2片段)等酶对免疫球蛋白分子进行蛋白酶水解切割，产生本发明Fab和F(ab’)2片段。F(ab′)2片段含有可变区、轻链恒定区和重链的CH1结构域。另外，也可通过本领域已知的各种噬菌体展示法产生本发明抗体。
在噬菌体展示法中，功能性抗体结构域展示在携带编码它们的多核苷酸序列的噬菌体颗粒表面上。具体说，由动物cDNA文库(如人或鼠淋巴组织的cDNA文库)扩增编码VH和VL结构域的DNA序列。通过PCR将编码VH和VL结构域的DNA与scFv接头重组，并克隆到噬菌粒载体(如p CANTAB 6或pComb 3 HSS)中。将该载体电穿孔到大肠杆菌中，用辅助噬菌体感染该大肠杆菌。用于这些方法的噬菌体一般是丝状噬菌体，包括fd和M13，通常将VH和VL区重组融合于噬菌体基因III或基因VIII。可以利用抗原，如标记抗原或者结合或捕获在固体表面或珠上的抗原来选择或鉴定表达结合感兴趣IFNα表位的抗原结合域的噬菌体。可用于产生本发明抗体的噬菌体展示方法的例子包括以下文献中披露的方法：Brinkman等，1995，J.Immunol.Methods182：41-50；Ames等，1995，J.Immunol.Methods 184：177-186；Kettleborough等，1994，Eur.J.Immunol.24：952-958；Persic等，1997，Gene 187：9-18；Burton等，1994，Advances in Immunology 57：191-280；国际申请号PCT/GB91/01134；国际公开号WO 90/02809、WO 91/10737、WO 92/01047、WO 92/18619、WO93/11236、WO 95/15982、WO 95/20401和WO97/13844；以及美国专利号5,698,426、5,223,409、5,403,484、5,580,717、5,427,908、5,750,753、5,821,047、5,571,698、5,427,908、5,516,637、5,780,225、5,658,727、5,733,743和5,969,108；各文献通过引用全文纳入本文。
如上述参考文献所述，噬菌体选择后，可分离噬菌体的抗体编码区，并用于产生完整抗体，包括人抗体或任何其它所需的抗原结合片段，并在任何所需宿主，包括哺乳动物细胞、昆虫细胞、植物细胞、酵母和细菌中表达，如下所述。也可采用通过本领域已知方法，例如国际申请号WO 92/22324；Mullinax等，1992，BioTechniques 12(6)：864-869；Sawai等，1995，AJRI 34：26-34；和Better等，1988，Science 240：1041-1043所公开的方法，采用重组产生Fab、Fab’和F(ab’)2片段的技术(所述文献通过引用以全文纳入本文)。
为了产生完整抗体，可采用包含VH或VL核苷酸序列、限制性位点和用来保护限制性位点的侧接序列的PCR引物来扩增scFv克隆中的VH或VL序列。可利用本领域技术人员已知的克隆技术将PCR扩增的VH区克隆到表达VH恒定区，如人γ4恒定区的载体中，可将PCR扩增的VL区克隆到表达VL恒定区，如人κ或λ恒定区的载体中。优选地，表达VH或VL结构域的载体包含EF-1α启动子、分泌信号、可变区的克隆位点、恒定区和选择标记，例如新霉素。也可将VH和VL结构域克隆到表达必需恒定区的一个载体中。然后，用本领域技术人员已知的技术将重链转化载体和轻链转化载体共转染到细胞系中，产生表达全长抗体如IgG的稳定或瞬时细胞系。
在一些应用，包括抗体在人体的体内应用和体外检测实验中，可能优选使用人抗体或嵌合抗体。人体治疗应用中特别优选完全人抗体。可通过本领域已知的各种方法制备人抗体，这些方法包括利用人免疫球蛋白序列产生的抗体文库的上述噬菌体展示法。也参见美国专利4,444,887和4,716,111；和国际公开号WO98/46645、WO98/50433、WO98/24893、WO98/16654、WO96/34096、WO96/33735和WO91/10741；各自通过引用全文纳入本文。
也可用不能表达功能性内源免疫球蛋白、但可表达人免疫球蛋白基因的转基因小鼠产生人抗体。例如，可通过随机法或同源重组将人重链和轻链免疫球蛋白基因复合物引入小鼠胚胎干细胞中。或者，除人重链和轻链基因外，可将人可变区、恒定区和多变区引入小鼠胚胎干细胞中。可以通过同源重组引入人免疫球蛋白基因座，分别或同时使小鼠重链和轻链免疫球蛋白基因无功能。具体说，JH区的纯合缺失防止了内源性抗体产生。扩增修饰的胚胎干细胞，并显微注射到胚泡中产生嵌合小鼠。然后，使嵌合小鼠交配产生表达人抗体的纯合子后代。以正常方式用所选抗原，例如本发明多肽的全部或一部分免疫转基因小鼠。可以通过常规杂交瘤技术由免疫的转基因小鼠获得该抗原的单克隆抗体。转基因小鼠携带的人免疫球蛋白转基因在B细胞分化期间重排，随后发生类型转换和体细胞突变。因此，可能利用这种技术产生治疗上有用的IgG、IgA、IgM和IgE抗体。这种产生人抗体的技术的概述参见Lonberg和Huszar(1995，Int.Rev.Immunol.13：65--93)。这种产生人抗体和人单克隆抗体的技术的详细讨论和产生这类抗体的实验方案参见例如国际公开号WO 98/24893、WO96/34096和WO 96/33735；以及美国专利号5,413,923、5,625,126、5,633,425、5,569,825、5,661,016、5,545,806、5,814,318和5,939,598，通过引用全文纳入本文。此外，诸如阿布吉尼公司(Abgenix，Inc.)(加州福利孟德(Freemont，Calif.))、基法公司(Genpharm)(加州圣何塞(San Jose，Calif.))和麦得莱克斯公司(新泽西州普林斯顿(Princeton，N.J.))等公司能够利用类似于上述技术的技术提供所选抗原的人抗体。
嵌合抗体是抗体的不同部分来源于不同免疫球蛋白分子的分子。制备嵌合抗体的方法是本领域已知的。参见，例如，Morrison，1985，Science 229：1202；Oi等，1986，BioTechniques 4：214；Gillies等，1989，J.Immunol.Methods125：191-202；以及美国专利号5,807,715、4,816,567、4,816,397和6,311,415，将其全文纳入本文作参考。
人源化抗体是能够结合预定抗原并包含基本具有人免疫球蛋白氨基酸序列的构架区和基本具有非人免疫球蛋白氨基酸序列的CDR的抗体或其变体或片段。人源化抗体基本包含至少一个、一般是两个可变区(Fab、Fab’、F(ab’)2、Fabc、Fv)的全部序列，其中全部或基本上全部CDR区对应于非人免疫球蛋白(供体抗体)，全部或基本上全部构架区是人免疫球蛋白共有序列的构架区。优选地，人源化抗体也包含至少一部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，一般是人免疫球蛋白的恒定区。通常，抗体含有轻链并至少含有重链的可变区。抗体还可包含重链的CH1、铰链、CH2、CH3和CH4区。人源化抗体可选自包括IgM、IgG、IgD、IgA和IgE在内的任何免疫球蛋白类型和包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4在内的任何同种型。通常，需要人源化抗体具有细胞毒活性时，恒定区是补体固定恒定区，类型一般是IgG1。不需要这种细胞毒活性时，恒定区可以是IgG2类型。人源化抗体可包含一种以上类型或同种型的序列，选择特定恒定区以优化所需效应功能是在本领域普通技术人员能力范围内。人源化抗体的构架区和CDR区不需要精确对应于母体序列，例如，可通过取代、插入或缺失至少一个残基来诱变供体CDR或共有构架区，造成该位点上的CDR或构架区残基不对应于共有或输入抗体。然而，不应广泛发生这类变异。通常有至少75％、更常见有90％、最优选大于95％的人源化抗体残基对应于母抗体构架区(FR)和CDR序列的那些残基。可利用本领域已知的各种技术产生人源化抗体，这些技术包括但不限于：CDR移植(参见例如，欧洲专利EP 239,400；国际公开WO91/09967；和美国专利5,225,539、5,530,101和5,585,089)，镶面(veneering)或表面再造(resurfacing)(欧洲专利EP 592,106和EP 519,596；Padlan，1991，Molecular Immunology 28(4/5)：489-498；Studnicka等，1994，Protein Engineering，7(6)：805-814；和Roguska等，1994，PNAS，91：969-973)，链改组(美国专利5,565,332)以及以下文献所述的技术：美国专利6,407,213，美国专利5,766,886，国际公开WO 9317105，Tan等，J.Immunol.，169：1119--25(2002)，Caldas等，Protein Eng.，13(5)：353--60(2000)，Morea等，Methods，20(3)：267--79(2000)，Baca等，J.Biol.Chem.，272(16)：10678--84(1997)，Roguska等，Protein Eng.，9(10)：895--904(1996)，Couto等，Cancer Res.，55(23增刊)：5973s-5977s(1995)，Couto等，Cancer Res.，55(8)：1717--22(1995)，Sandhu JS，Gene，150(2)：409--10(1994)和Pedersen等，J.Mol.Biol.，235(3)：959--73(1994)。构架区中的构架残基常常被CDR供体抗体的相应残基取代，以改变、优选改进抗原结合。可通过本领域熟知的方法鉴定这些构架取代，例如通过对CDR和构架残基的相互作用建模来鉴定对于抗原结合重要的构架残基，和进行序列比较以鉴定位于特定位置的不寻常构架残基。(参见，例如Queen等，美国专利号5,585,089；Riechmann等，1988，Nature，332：323，通过引用将其纳入本文)。
编码抗体的多核苷酸
本发明的方法还包括在高度严格、中等严格或低严格杂交条件下与编码本发明抗体的多核苷酸杂交的多核苷酸。
可通过本领域已知的任何方法获得多核苷酸，并测定多核苷酸的核苷酸序列。由于已知抗体的氨基酸序列，因此可采用本领域熟知的方法测定编码这些抗体的核苷酸序列，如以特定方式组装已知编码特定氨基酸的核苷酸密码子以产生编码本发明抗体或其片段的核酸。可从化学合成的寡核苷酸装配这种编码抗体的多核苷酸(例如，Kutmeier等，1994，BioTechniques，17：242所述)，简言之，该方法包括合成含有该抗体编码序列各部分的重叠寡核苷酸，退火并连接那些寡核苷酸，然后采用PCR扩增连接的寡核苷酸。
或者，可从合适来源的核酸产生编码抗体的多核苷酸。如果无法获得含有编码特定抗体的核酸的克隆，但该抗体分子的序列已知，则可通过化学合成，或利用与该序列3′和5′端杂交的合成引物进行PCR扩增、或利用具体基因序列的特异性寡核苷酸探针进行克隆以鉴定cDNA文库中编码该抗体的cDNA克隆，由合适来源(如抗体cDNA文库，或由表达本发明抗体的任何组织或细胞，如经选择表达本发明抗体的杂交瘤细胞分离的核酸，优选聚A+RNA产生的cDNA文库)获得编码该免疫球蛋白的核酸。然后，可利用本领域熟知的任何方法将PCR产生的扩增核酸考虑到可复制克隆载体中。
一旦测定了抗体的核苷酸序列，可采用本领域熟知的核苷酸序列操作方法来操作抗体的核苷酸序列以产生氨基酸序列不同的抗体，例如产生氨基酸取代、缺失和/或插入，所述方法例如重组DNA技术、定点诱变、PCR等(参见，例如，以下文献所述的技术：Sambrook等，1990，《分子克隆，实验室手册》(Molecular Cloning，A Laboratory Manual)，第二版，冷泉港实验室，冷泉港，纽约和Ausubel等编，1998，《新编分子生物学方法》，约翰威利父子出版公司，纽约，这些文献全文纳入本文作为参考)。
在一个具体实施方式中，利用常规重组DNA技术将一个或多个CDR插入构架区中。所述构架区可以是天然产生的或共有序列构架区，优选人构架区(人构架区列表可参见，例如，Chothia等，1998，J.Mol.Biol.278：457-479)。通过组合构架区和CDR产生的多核苷酸优选编码能特异性结合于IFNα的抗体。此外，可在构架区内产生一个或多个氨基酸取代，且所述氨基酸取代能提高抗体与其抗原的结合。此外，可利用这种方法产生一个或多个参与链间二硫键的可变区半胱氨酸残基的氨基酸取代或缺失，以产生缺少一个或多个链间二硫键的抗体分子。本发明包括对多核苷酸的其它改变，这些改变在本领域技术人员能力范围以内。
抗体的重组表达
本发明抗体、其衍生物、类似物或片段(例如，本发明抗体的重链或轻链或其一部分或本发明的单链抗体)的重组表达需要构建含有编码该抗体的多核苷酸的表达载体。一旦获得了编码本发明抗体分子或其重链或轻链或其一部分的多核苷酸，可采用本领域熟知的技术通过重组DNA技术制备产生抗体分子所用的载体。因此，本文描述了通过表达含有编码抗体的核苷酸序列的多核苷酸制备蛋白质的方法。可利用本领域技术人员熟知的方法构建含有抗体编码序列和合适的转录和翻译控制信号的表达载体。这些方法包括例如，体外重组DNA技术、合成技术和体内遗传重组。因此，本发明提供含有编码本发明的抗体分子、抗体的重链或轻链、抗体的重链或轻链可变区或其一部分、或者重链或轻链CDR，并与启动子操作性相连的核苷酸序列的可复制载体。这种载体可包含编码抗体分子恒定区的核苷酸序列(参见例如，国际公开号WO 86/05807和国际公开号WO 89/01036；和美国专利号5,122,464)，可将抗体可变区克隆到这种载体中，以表达整个重链、整个轻链或整个重链和轻链。
通过常规技术将该表达载体转移到宿主细胞中，然后通过常规技术培养该转染细胞，产生本发明抗体。因此，本发明包括含有编码本发明抗体或其片段、或其重链或轻链、或其一部分、或本发明的单链抗体，并与异源启动子操作性相连的多核苷酸的宿主细胞。在其他实施方式中，为了表达双链抗体，可以在宿主细胞中共同表达编码重链和轻链的载体，以表达整个免疫球蛋白分子，如下所详述。
可利用各种宿主表达载体系统表达本发明抗体分子(参见例如，美国专利号5,807,715)。这类宿主表达系统代表可产生并随后纯化感兴趣编码序列的载体，但也代表用合适的核苷酸编码序列转化或转染时，可原位表达本发明抗体分子的细胞。它们包括但不限于微生物，例如用含有抗体编码序列的重组噬菌体DNA、质粒DNA或粘粒DNA表达载体转化的细菌(如大肠杆菌(E.coli)和枯草芽孢杆菌(B.subtilis))；用含有抗体编码序列的重组酵母表达载体转化的酵母(如毕赤酵母(Saccharomyces Pichia))；用含有抗体编码序列的重组病毒表达载体(如杆状病毒)感染的昆虫细胞系统；用重组病毒表达载体(如花椰菜花叶病毒，CaMV；烟草花叶病毒，TMV)感染的或用含有抗体编码序列的重组质粒表达载体(如Ti质粒)转化的植物细胞系统；或者哺乳动物细胞系统(如COS、CHO、BHK、293、NS0和3T3细胞)，其携带含有衍生自哺乳动物细胞基因组(如金属硫蛋白启动子)或哺乳动物病毒(如腺病毒晚期启动子；牛痘病毒7.5K启动子)的启动子的重组表达构建物。例如，利用细菌细胞如大肠杆菌(Escherichia coli)和真核细胞(特别是表达完整重组抗体分子时)表达重组抗体分子。例如，哺乳动物细胞如中华仓鼠卵巢细胞(CHO)与某载体如来自人巨细胞病毒的主要中间早期基因启动子元件联用，是抗体的有效表达系统(Foecking等，1986，Gene45：101；和Cockett等，1990，Bio/Technology 8：2)。在一个具体实施方式中，通过组成型启动子、诱导型启动子或组织特异性启动子调节编码特异性结合IFNα的抗体或其片段的核苷酸序列的表达。
在细菌系统中，可根据所表达抗体分子的指定应用对许多表达载体进行有利地选择。例如，为产生某抗体分子的药物组合物，当要产生大量这种蛋白质时，所需载体应能指导表达高水平的易于纯化的融合蛋白产物。这类载体包括但不限于：大肠杆菌表达载体pUR278(Ruther等，1983，EMBO，12：1791))，其中抗体编码序列可单独连接到载体内，与lacZ编码区位于同一读框内，以产生融合蛋白；pIN载体(Inouye和Inouye，1985，Nucleic Acids Res.13：3101-3109；Van Heeke和Schuster，1989，J.Biol.Chem.，24：5503-5509)；等等。也可采用pGEX载体表达外来多肽与谷胱甘肽5-转移酶(GST)的融合蛋白。通常，这类融合蛋白可溶，并可通过以下方法容易地由裂解细胞纯化：吸附和结合于基质谷胱甘肽琼脂糖珠，然后在游离谷胱甘肽的存在下洗脱。设计pGEX载体，使其包含凝血酶或因子Xa蛋白酶切割位点，以便由GST部分释放克隆的靶基因产物。
在昆虫系统中，苜蓿银纹夜蛾(Autographa californica)核多面体病病毒(AcNPV)用作表达外来基因的载体。该病毒在草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞中生长。可将该抗体编码序列单独克隆到病毒的非必需区(如多角体蛋白基因)中，并置于AcNPV启动子(如多角体蛋白启动子)的控制下。
在哺乳动物宿主细胞中，可利用许多基于病毒的表达系统。在腺病毒用作表达载体的情况下，可将感兴趣的抗体编码序列连接于腺病毒转录/翻译控制复合物，例如晚期启动子和三联前导序列。然后，可通过体外或体内重组将该嵌合基因插入腺病毒基因组中。插入病毒基因组的非必需区(如E1或E3区)会产活的且能够在感染宿主中表达抗体分子的重组病毒(参见例如Logan和Shenk，1984，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 8 1：355-359)。为使插入的抗体编码序列能够有效翻译，可能还需要特定的起始信号。这些信号包括ATG启动密码子和相邻序列。另外，该启动密码子必须与所需编码序列的阅读框同相，以保证完整插入物的翻译。这些外源性翻译控制信号和启动密码子可以是各种天然和合成来源。可通过包含合适的转录增强子元件、转录终止子等提高表达的效率。(参见Bittner等，1987，Methods in Enzymol.153：516-544)。
此外，可选择调节插入序列表达、或以所需的特定方式修饰和加工该基因产物的宿主细胞系。对蛋白质产物的这种修饰(如糖基化)和加工(如切割)可能对蛋白质功能至关重要。不同宿主细胞具有对蛋白质和基因产物进行翻译后加工和修饰的特征性和特定机制。可选择合适的细胞系或宿主系统，以保证对所表达的外来蛋白进行适当的修饰和加工。为此，可采用包含能适当地加工初始转录物、对基因产物进行糖基化和磷酸化的细胞机器的真核宿主细胞。这类哺乳动物宿主细胞包括但不限于：CHO、VERY、BHK、Hela、COS、MDCK、293、3T3、WI38、BT483、Hs578T、HTB2、BT2O和T47D、NS0、CRL7O3O和HsS78Bst细胞。
为了长期、高产率地生产重组蛋白，优选稳定的表达。例如，可工程改造稳定表达抗体分子的细胞系。与其使用含有病毒复制起点的表达载体，不如用合适表达控制元件(如启动子、增强子、序列、转录终止子、聚腺苷酸化位点等)控制的DNA和选择性标记来转化宿主细胞。引入外来DNA后，使工程改造细胞在富营养培养基中生长1-2天，然后换到选择性培养基中。重组质粒中的选择性标记对选择压产生抗性，使得细胞能够将该质粒稳定整合到其染色体中，生长形成细胞灶，进而可克隆并扩增成细胞系。可有益地利用这种方法工程改造表达该抗体分子的细胞系。这种工程改造细胞系在筛选和评价与抗体分子直接或间接相互作用的组合物时特别有用。
可采用许多选择系统，包括但不限于单纯疱疹病毒胸苷激酶(Wigler等，1977，Cell 11：223)、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(Szybalska和Szybalski，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 48：202)和腺嘌呤磷酸核糖基转移酶(Lowy等，1980，Cell 22：8-17)基因，它们分别可用于tk-、hgprt-或aprt-细胞。另外，抗代谢剂抗性可用作选择以下基因的基础：dhfr，产生甲氨蝶呤抗性(Wigler等，1980，Natl.Acad.Sci.USA，77：357；O’Hare等，1981，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，78：1527)；gpt，产生霉酚酸抗性(Mulligan和Berg，1981，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，78：2072)；neo，产生氨基糖苷G-418抗性(Wu和Wu，1991，Biotherapy3：87-95；Tolstoshev，1993，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.32：573-596；Mulligan，1993，Science 260：926-932；和Morgan和Anderson，1993，Ann.Rev.Biochem.62：191-217；May，1993，TIB TECH 11(5)：155-215)；和hygro，产生潮霉素抗性(Santerre等，1984，Gene，30：147)。通常应用重组DNA技术领域公知的方法以选择所需的重组克隆，这些方法参见例如：Ausubel等(编)，《新编分子生物学实验指南》(Current Protocols in Molecular Biology)，约翰韦利森公司(JohnWiley & Sons)，NY(1993)；Kriegler，《基因转移和表达，实验室手册》(GeneTransfer and Expression，A Laboratory Manual)，斯托克顿出版社(StocktonPress)，NY(1990)；和Dracopoli等(编)，《新编人类基因组实验指南》(CurrentProtocols in Human Genetics)的第12和13章，约翰韦利森公司，NY(1994)；Colberre-Garapin等，1981，J.Mol.Biol.，150：1，通过引用将其全文纳入本文。
可通过载体扩增提高抗体分子的表达水平(综述参见Bebbington和Hentschel，The use of vectors based on gene amplification for the expression ofcloned genes in mammalian cells in DNA cloning(在DNA克隆中使用基因扩增载体表达哺乳动物细胞中克隆的基因)，第3卷(学术出版社(Academic Press)，纽约，1987))。当表达抗体的载体系统中的标记可扩增时，宿主细胞培养物中存在的抑制剂水平提高会增加标记基因的拷贝数。由于扩增区域与抗体基因相连，所以也会提高抗体的产量(Crouse等，1983，Mol.Cell.Biol.3：257)。
可利用本发明的两个表达载体共同转染宿主细胞，第一个载体编码重链衍生的多肽，第二个载体编码轻链衍生的多肽。这两种载体可含有相同的选择性标记，使得能够等同地表达重链和轻链多肽。或者，可使用编码且能够同时表达重链和轻链多肽的单一载体。在这种情况下，轻链应位于重链之前，以避免产生过多有毒的游离重链(Proudfoot，1986，Nature 322：52；和Kohler，1980，1980，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，77：2 197)。重链与轻链的编码序列可包括cDNA或基因组DNA。
一旦通过重组表达产生本发明抗体分子后，可通过本领域已知的任何免疫球蛋白分子纯化方法进行纯化，这些方法包括例如层析(如离子交换层析，亲和力层析，特别是在蛋白A之后对特定抗原的亲和力层析，以及大小柱层析)、离心、差异溶解度或任何其它蛋白质纯化标准技术。另外，本发明抗体或其片段可与本文所述或本领域已知的异源多肽序列融合，以利于纯化。
联合治疗
在某些实施方式中，可能需要与其他疗法联合给予本发明的抗-IFNα抗体。在一个实施方式中，所述其他疗法可在给予本发明的抗-IFNα抗体之前给予。在另一个实施方式中，所述其他疗法可在给予本发明的抗-IFNα抗体之后给予。再在另一个实施方式中，所述其他疗法可在给予本发明的抗-IFNα抗体的同时给予。在某些实施方式中，可采用下面提到的其他疗法中的任何一种并相互组合以及与本发明的抗-IFNα抗体联合给予。
皮质类固醇
在一个实施方式中，所述抗-IFNα抗体是与系统性皮质类固醇联合给予的。系统性类固醇不同于直接施加于皮肤的局部皮质类固醇，通常是口服或注射给予的。系统性类固醇包括，但不限于，泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼松、倍他米松、地塞米松、曲安西龙和氢化可的松。系统性皮质类固醇的剂量可由熟练的临床医生方便地确定。例如，在确定泼尼松剂量时，低剂量方案通常包括，例如，＜10毫克/天的泼尼松。中等剂量的泼尼松方案通常包括，例如，10-20毫克/天的泼尼松。高剂量泼尼松方案通常包括，例如，＞20毫克/天的泼尼松，有时超过100毫克/天。在一个实施方式中，所述抗-IFNα抗体与＜20毫克/天的泼尼松联合给予。在另一个实施方式中，所述抗-IFNα抗体与20毫克/天的泼尼松联合给予。在另一个实施方式中，所述抗-IFNα抗体与10毫克/天的泼尼松联合给予。在另一个实施方式中，所述抗-IFNα抗体与10毫克/天的泼尼松联合给予。
在另一个实施方式中，所述抗-IFNα抗体是与局部皮质类固醇联合给予的。皮疹有时用局部皮质类固醇治疗。这些霜剂被涂敷到患病区域以减轻皮肤细胞的炎症。局部皮质类固醇通常可分为极强、强、中等强度和弱强度(有时有重叠)。极强的局部皮质类固醇的例子包括，但不限于，二丙酸倍他米松(代皮灵(Diprolene))、0.05％丙酸氯倍他松17(特美肤(Dermovate))、丙酸卤倍他索(阿特维特(Ultravate))和0.1％哈西奈德(海罗格(Halog))。强的局部皮质类固醇的例子包括，但不限于，0.1％安西奈德(赛可科(Cyclocort))、二丙酸倍他米松0.5mg(代皮灵，普通药)、0.05％戊酸倍他米松(倍他德姆(Betaderm)、赛莱特德(Celestoderm)、普瑞弗(Prevex))、0.25％去羟米松(德索西(Desoxi)、脱皮克(Topicort))、0.1％戊酸二氟米松(尼瑞松(Nerisone))、0.25％氟轻松(Fluocinonloneacetonide)(德玛(Derma)、氟德姆(Fluoderm)、肤轻松(Synalar))、0.05％氟轻松(里得摩(Lidemol)、里戴克斯(Lidex)、泰德姆(Tyderm)、泰模(Tiamol)、托普辛(Topsyn))、丙酸氟替卡松(luticasone Propionate)(卡提维特(Cutivate))、哈西奈德(海罗格)和0.1％糠酸莫米松(艾洛科姆(Elocom))。中等强度局部皮质类固醇的例子包括，但不限于，戊酸倍他米松(贝特维特(Betnovate))、戊酸倍他米松(赛莱特德)、0.05％丙酸氯倍他松17(优姆维特(Eumovate))、0.05％地奈德(德索科特(Desocort))、1.0％醋酸氢化可的松(科特肤(Cortef)、海德姆(Hyderm))、0.2％戊酸氢化可的松(维斯科特(Westcort)、海德维尔(Hydroval))、0.1％泼尼卡酯(德玛托普(德玛托普(Dermatop))和0.1％曲安奈德(康宁乐(Kenalog)、特瑞德姆(Traiderm))。弱强度的局部皮质类固醇的例子包括，但不限于，地奈德(德索科特)、0.5％氢化可的松(科塔特(Cortate)、克敏能(Claritin)、科特德姆(Cortoderm))和0.5％醋酸氢化可的松(科特肤、海德姆)。
非甾类抗炎药(NSAIDS)
在其他实施方式中，本发明的抗-IFNα抗体可与非甾类抗炎药(NSAIDS)联合给予。这些药物是包括狼疮在内的各种风湿性疾病的处方药。这种化合物的例子包括乙酰水杨酸(例如，阿斯匹林)、布洛芬(莫汀(Motrin))、萘普生(Naprosyn)、吲哚美辛(Indocin)、萘普酮(Relafen)、托美汀(Tolectin)和大量熟练临床医生已知的其他药物。这些药物通常推荐用于肌肉和关节疼痛以及关节炎。
在其他实施方式中，本发明的抗-IFNα抗体可与对乙酰氨基酚联合给予。尽管不是NSAID，对乙酰氨基酚(例如，泰诺林)也是一种温和镇痛药，通常代替NSAIDS用于镇痛。其优点在于对胃的刺激小于阿斯匹林，但抑制炎症的效果不如阿斯匹林。
抗疟药
在其他实施方式中，本发明的抗-IFNα抗体可与抗疟药联合给予。尽管不知道狼疮与疟疾之间的关系，但这些药物已被证实可用于治疗狼疮的体征和症状。氯喹(Aralen)或羟氯喹(Plaquenil)通常用于治疗疟疾，但对于某些狼疮个体也非常有效。它们更通常是狼疮皮肤和关节症状的处方药。抗疟药的剂量方案是熟练临床医生容易获得的。
免疫调节剂
在其他实施方式中，本发明的抗-IFNα抗体可与免疫调节剂联合给予。硫唑嘌呤(依木兰(Imuran))、霉酚酸酯(CellCept)和环磷酰胺(Cytoxan)是一组已知作为细胞毒剂或免疫抑制剂的药剂。这些药物的作用方式类似于皮质类固醇类药物，即它们也抑制炎症并趋于抑制免疫系统。
在其他实施方式中，本发明的抗-IFNα抗体可与甲氨蝶呤和环孢菌素等其他药剂联合给予以控制狼疮症状。这两者都是免疫调节药并有它们自己的副作用。这些药物仍旧处于狼疮调查研究阶段。这些药剂中的一些可与血浆分离置换法(一种血液过滤处理)结合使用。已经试验过血浆分离置换法本身从血液中除去特定抗体的效力，但结果并不理想。
在其他实施方式中，本发明的抗-IFNα抗体可与针对免疫系统特定细胞的新型药剂联合给予。其中包括阻断特定抗体如抗DNA抗体产生的药剂或通过其他机制抑制抗体产生的药剂。这些药剂的例子是免疫球蛋白静脉注射液，它以正常水平给予以增加血小板(重要的凝血颗粒)。
在一个实施方式中，本发明的抗-IFNα抗体可与利妥昔单抗(Rituxan)联合给予。利妥昔单抗能降低患者体内B细胞(白细胞的一种类型)的数目并在治疗对其他免疫抑制剂无反应的狼疮患者方面显示出一些希望。
在另一个实施方式中，本发明的抗-IFNα抗体可与LymphoStat-B(贝利姆单抗)联合给予。LymphoStat-B是一种特异性识别并抑制B-淋巴细胞刺激物或BlyS的生物活性的人单克隆抗体。
在其他实施方式中，本发明的抗-IFNα抗体可与阿倍赛特(Abatacept)(奥纶西亚(Orencia)-抗-CTLA-4 IgG)联合给予。再在进一步的实施方式中，本发明的抗-IFNα抗体可与妥昔利珠单抗(tocilizumab)(抗-IL-6)联合给予。
抗凝剂
在其他实施方式中，本发明的抗-IFNα抗体可与抗凝剂联合给予。这些药物用于稀释血液或防止血液迅速凝结。其范围从非常低剂量的阿斯匹林(能够防止血小板粘结)到肝素/香豆素(能实际防止血液凝结)。后者需要小心监控以确保患者处于“治疗范围”或者血液不会过分“稀薄”。通常，这种疗法伴随狼疮患者终身并在着实际的凝结期(栓塞或血栓形成)之后进行。
干细胞移植
在一个实施方式中，本发明的抗-IFNα抗体可与干细胞移植联合给予。干细胞移植使用患者自身的成熟干细胞来重建它们的免疫系统。在干细胞移植之前，给患者使用欺骗成熟干细胞离开骨髓并进入血流的药物。然后将干细胞从血液中滤出并冷冻供日后使用。给予强免疫抑制药以摧毁患者的免疫系统，有时与放疗组合以进一步清除免疫系统的细胞。然后将成熟干细胞送回到患者体内，它们可在这里重建免疫系统。
脱氢表雄酮(DHEA)
(DHEA)。一些临床试验显示，激素DHEA的合成形式可提高狼疮患者的生活质量。因此，在一个实施方式中，本发明的抗-IFNα抗体可与DHEA联合给予。
氨苯砜
氨苯砜(二氨基-二苯基砜)是一种抑制细菌合成二氢叶酸的抗菌剂。氨苯砜还显示出抗炎特性并用于治疗皮肤狼疮。因此，在一个实施方式中，本发明的抗-IFNα抗体可与氨苯砜联合给予。
药物组合物
包含抗-干扰素α抗体的药物组合物的例子可在题为“抗体制剂(AntibodyFormulation)”的美国专利申请号60/909,117中找到，通过引用将其纳入本文。
在一个实施方式中，本发明的制剂供肠胃外给予。在一个实施方式中，本发明的制剂是可注射制剂。在一个实施方式中，本发明的制剂供静脉内、皮下或肌内给予。在一个具体实施方式中，本发明制剂包含抗-干扰素α抗体，其中所述制剂用于皮下注射。
在一个实施方式中，本发明的制剂用于静脉内给予，其中所述制剂包含约20-40mg/ml抗-干扰素α抗体或其片段。在一个具体实施方式中，本发明的制剂用于静脉内给予，其中所述制剂包含20-40mg/ml抗-干扰素α抗体。
在一个实施方式中，本发明的制剂用于皮下给予，其中所述制剂包含70-250mg/ml抗-干扰素α抗体或其片段。在一个具体实施方式中，本发明的制剂用于皮下给予，其中所述制剂包含70-250mg/ml抗-干扰素α抗体。
在一个实施方式中，本发明的制剂供气雾剂给予。
本发明还提供了一种适合胃肠道外给予人的药物单位剂型，其包含装在合适容器中的抗-干扰素α抗体。在一个实施方式中，本发明的药物单位剂型包含抗-干扰素α抗体。在一个实施方式中，本发明的药物单位剂型包含静脉内、皮下、或肌内递送的抗-干扰素α抗体制剂。在另一个实施方式中，本发明的药物单位剂型包含气雾剂递送的抗-干扰素α抗体制剂。在一个具体实施方式中，本发明的药物单位剂型包含皮下递送的抗-干扰素α抗体制剂。在另一个实施方式中，本发明的药物单位剂型包含气雾剂递送的抗-干扰素α抗体制剂。在进一步的实施方式中，本发明的药物单位剂型包含鼻内给予的抗-干扰素α抗体制剂。
在一个实施方式中，本发明的制剂在密封容器内提供。
本发明还提供了一种包含本发明的抗-干扰素α抗体制剂的药盒。
以下编号实施方式详细描述了本发明的某些其他实施方式：
1.一种治疗人类对象的SLE的方法，其中所述人类对象的治疗前SLEDAI评分为X，其中X等于(包括端值)1-105，所述方法包括给予所述对象抗-干扰素α抗体，其中所述给药使得治疗后SLEDAI评分为X减去介于(包括端值)1-105之间的值，其中用X减去介于(包括端值)1-105之间的值可以得到的最小SLEDAI值可以是0。
2.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分范围为1-50。
3.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分范围为1-25。
4.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分范围为1-10。
5.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分范围为1-9。
6.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分范围为1-8。
7.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分范围为1-7。
8.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分范围为1-6。
9.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分范围为1-5。
10.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分范围为1-4。
11.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分范围为1-3。
12.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分范围为1-2。
13.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分范围为5-25。
14.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分范围为5-20。
15.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分范围为5-15。
16.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分范围为5-10。
17.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分范围为5-9。
18.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分范围为5-8。
19.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分范围为5-7。
20.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分范围为5-6。
21.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为1。
22.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为2。
23.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为3。
24.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为4。
25.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为5。
26.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为6。
27.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为7。
28.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为8。
29.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为9。
30.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为10。
31.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为11。
32.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为12。
33.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为13。
34.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为14。
35.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为15。
36.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为16。
37.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为17。
38.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为18。
39.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为19。
40.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为20。
41.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为21。
42.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为22。
43.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为23。
44.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为24。
45.如实施方式1所述的方法，其中，所述治疗前SLEDAI评分为25。
46.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减1，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
47.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减2，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
48.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减3，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
49.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减4，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
50.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减5，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
51.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减6，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
52.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减7，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
53.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减8，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
54.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减9，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
55.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减10，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
56.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减11，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
57.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减12，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
58.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减13，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
59.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减14，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
60.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减15，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
61.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减16，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
62.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减17，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
63.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减18，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
64.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减19，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
65.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减20，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
66.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减21，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
67.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减22，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
68.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减23，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
69.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减24，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
70.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减25，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
67.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少1、至少3、至少5、至少10、至少15或至少20，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
68.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少1，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
69.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少2，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
70.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少3，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
71.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少4，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
72.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少5，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
73.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少6，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
74.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少7，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
75.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少8，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
76.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少9，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
77.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少10，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
78.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少11，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
79.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少12，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
80.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少13，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
81.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少14，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
82.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少15，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
83.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少16，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
84.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少17，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
85.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少18，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
86.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少19，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
87.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少20，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
88.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少21，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
89.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少22，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
90.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少23，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
91.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少24，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
92.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少25，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
93.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为0。
94.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为1。
95.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为2。
96.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为3。
97.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为4。
98.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为5。
99.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为6。
100.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为7。
101.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为8。
102.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为9。
103.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为10。
104.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为11。
105.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为12。
106.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为13。
107.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为14。
108.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为15。
109.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为16。
110.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为17。
111.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为18。
112.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为19。
113.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为20。
114.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为21。
115.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为22。
116.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为23。
117.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为24。
118.如实施方式1-92中任一项所述的方法，其中，所述治疗后SLEDAI评分为25。
119.一种治疗人类对象的SLE的方法，其中，所述人类对象的治疗前SLEDAI评分介于(包括端值)1-105之间，所述方法包括给予所述对象抗-干扰素α抗体，其中，所述给药使得与治疗前SLEDAI评分相比治疗后SLEDAI评分降低至少约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
120.一种降低人类对象的SLEDAI加剧的方法，所述方法包括给予所述对象抗-干扰素α抗体。
121.一种治疗人类对象的SLE的方法，所述方法包括给予所述人类对象抗-干扰素α抗体。
122.如实施方式1-121中任一项所述的方法，其中，所述SLEDAI评分在给予抗体至少14天、至少28天、或至少56天后明显降低。
123.如实施方式1-122中任一项所述的方法，其中，治疗前所述人类对象具有图3中列出的ACR标准中的至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、或16项，所述方法包括给予所述对象抗-干扰素α抗体。
124.如实施方式1-123中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体的给药剂量选自下组：0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、3.0mg/kg、4.0mg/kg、5.0mg/kg、6.0mg/kg、7.0mg/kg、8.0mg/kg、9.0mg/kg、10.0mg/kg、11.0mg/kg、12.0mg/kg、13.0mg/kg、14.0mg/kg、15.0mg/kg、16.0mg/kg、17.0mg/kg、18.0mg/kg、19.0mg/kg、20.0mg/kg、25mg/kg和30mg/kg。
125.如实施方式1-124中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合以下干扰素α亚型：α2a。
126.如实施方式1-124中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合以下干扰素α亚型：α2b。
127.如实施方式1-124中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合以下干扰素α亚型：α6。
128.如实施方式1-124中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合以下干扰素α亚型：α16。
129.如实施方式1-124中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合以下干扰素α亚型：α10。
130.如实施方式1-124中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合以下干扰素α亚型：α5。
131.如实施方式1-124中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合以下干扰素α亚型：α8。
132.如实施方式1-124中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合以下干扰素α亚型：α7。
133.如实施方式1-124中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合以下干扰素α亚型：α17。
134.如实施方式1-124中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合以下干扰素α亚型：α21。
135.如实施方式1-124中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合以下干扰素α亚型：α14。
136.如实施方式1-124中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合以下干扰素α亚型：αa1。
137.如实施方式1-124中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合以下干扰素α亚型：α4。
138.如实施方式1-124中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合以下干扰素α亚型：α1和α2。
139.如实施方式1-124中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合以下干扰素α亚型：α1、α2和α4。
140.如实施方式1-124中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合以下干扰素α亚型：α1、α2、α4和α5。
141.如实施方式1-124中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合以下干扰素α亚型：α1、α2、α4、α5、α8和α10。
142.如实施方式1-124中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合以下干扰素α亚型：α1、α2、α4、α5、α8、α10和α21。
143.如实施方式1-124中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合以下干扰素α亚型：α1、α2、α4、α5、α6、α8、α10和α21。
144.如实施方式1-124中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合以下干扰素α亚型：α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10和α21。
145.如实施方式1-124中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合以下干扰素α亚型：α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α14、α17和α21。
146.如实施方式1-124中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体至少选择性结合以下干扰素α亚型：α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α14、α16、α17和α21。
147.如实施方式1-146中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体选择性结合所有干扰素α亚型。
148.如实施方式1-147中任一项所述的方法，其中，所述抗-干扰素α抗体不是MEDI-545。
实施例
下面开始参照以下实施例描述本发明。提供这些实施例的目的只是说明，不应认为本发明仅限于这些实施例，而应认为本发明包括通过本文所述内容可明显看出的任何和所有变化形式。
实施例1
MEDI-545对SLE患者血浆中I型IFN活性的中和作用
SLE患者血浆已显示具有升高的I型IFN浓度。假设能够中和SLE患者血浆中IFN-α生物活性的抗体能够有效治疗SLE。为解决该问题我们采用萤光素酶报告物试验测定了MEDI-545可否抑制个体血清中I型IFN的活性。
图1总结了6名SLE捐献者的数据。当存在MEDI-545时IFN-α活性被中和导致萤光素酶诱导作用被阻断(每秒的计数)。5或6名患者样品中的IFN活性被完全抑制。其余患者样品中的IFN信号传导显著降低，残余活性可代表未被MEDI-545中和的I型IFN，如IFN-β或IFN-ω。
为证实之前对SLE患者血浆的观测结果，采用不同于用于之前所述实验的细胞系将MEDI-545对IFN-α活性的中和功效扩大到20份SLE血浆样品。在这些实验中采用被ISRE-萤光素酶转染的PIL-5单核细胞系。由于PIL-5细胞的生长速率非常高，且类似于HIL-3细胞能良好响应低水平I型IFN，因此被用于该实验。
表1总结了20份用MEDI-545、抗-IFNAR或R3-47抗体处理的SLE患者血清样品的白细胞-IFN等价活性值。与R3-47阴性对照组相比，MEDI-545对所有捐献者血清显示出良好活性，观测到的最小活性抑制约为72％(捐献者417)。总之，用MEDI-545处理导致白细胞-IFN活性被中和95.6±7。采用抗-IFNAR mAb得到的抑制为99.8±1.3％。
总之，MEDI-545以＞90％特异性抑制SLE患者血清样品的白细胞-IFN等价活性，其近似IC50在亚纳摩尔(sub-nanomolar)范围。
表1对SLE患者血清干扰素活性(白细胞样)的中和作用
Figure G2007800452990D00791
实施例2：MEDI-545临床试验
MEDI-545临床过程概述
MEDI-545临床开发过程的目的是研究MEDI-545在SLE中的安全性和效力。进行最初的临床试验以在具有皮肤表现的SLE患者中建立MEDI-545单次剂量和重复递增剂量和安全性、耐受性、免疫原性和血清药代动力学分布图。选择同时具有温和SLE和显著皮肤表现的患者用于该研究，这是因为(1)具有较温和疾病和较少全身性末端器官影响的患者有助于解释安全性数据和(2)具有皮肤表现的患者的血液和皮肤中都显示出IFN-α水平升高。
基于以下考虑选择MEDI-545的剂量范围。体外研究显示，10μg/mL的MEDI-545足以防止狼疮血清(含IFN-α)诱导单核细胞分化成树突细胞。因此该浓度被认为是足以中和狼疮血清中IFN-α的生物活性浓度。假设介于0.3-30mg/kg之间的MEDI-545单次IV剂量将使血清水平等于或超过10μg/mL，当然前提是MEDI-545的药代动力学类似于其他IgG单克隆抗体。根据评价100mg/kg MEDI-545单次IV剂量的短尾猴毒性研究可知，在人体中采用0.3mg/kgIV的计划起始剂量比在短尾猴中测试的最高剂量低100倍以上。最高计划临床剂量小于短尾猴中100mg/kg剂量的三分之一。
MEDI-545的衍生
MEDI-545是一种结合大部分IFN-α亚型的完全人的、147000道尔顿的IgG1k单克隆抗体(Mab)。MEDI-545是用完全/不完全弗氏佐剂配制的多种人IFN-α亚型免疫麦得莱克斯(Medarex)转基因HM小鼠(
Figure G2007800452990D00801
)产生的。将免疫脾细胞与SP-2/0-Ag14骨髓瘤细胞系融合获得杂交瘤。基于功能试验选择具有潜在抗-IFN-α治疗剂最需要特性的13H5多克隆抗体(IgG4k同种型)。13H5随后在CHO细胞内被转化成IgG1抗体同种型，并进行选择以便进一步表征和临床前研究，最初称为MDX-1103，现在叫做MEDI-545。
制造和纯化方法
MEDI-545在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞内表达并用包括低pH病毒灭活步骤和纳米过滤病毒清除步骤的两步层析方法纯化。制备细胞库并对其进行工业认可的鉴定。
按照现行药品生产管理规范(cGMP)制造MEDI-545临床供给。在搅拌釜生物反应器内进行细胞培养以制造粗制MEDI-545。通过包括病毒灭活和清除步骤的各种步骤(例如，层析、过滤)纯化无细胞条件培养基。最终产品在出厂和销售给临床使用前要进行出厂批次检测(lot release testing)。进行出厂批次实验和内部检测以确保最终产品的同一性、纯度、效力、稳定性和安全性。出厂产品的所有检测结果都列在最终MEDI-545药品的说明书内。
制剂
用20mM柠檬酸、100mM氯化钠、1.5％甘露醇、50mM二亚乙三胺五乙酸(DTPA)和0.02％植物衍生的聚山梨酯80(吐温80)，pH 6.0将MEDI-545配制成5mg/mL。将MEDI-545装入10mL的I型硼硅玻璃20-mm透明玻璃血清管中，盖上20-mm塞子并密封。
MEDI-545的制备
研究地点的所有研究人员按照标准研究地点程序以盲试方式从药房预定研究药物。订单上必须包含患者目前的体重以及患者标识号(PID)。一旦研究药物的订单被药剂师接受，自动随机系统便被接通使患者随机接受活性剂或安慰剂治疗方案。关于这种信息的证实传真被送到药剂师(或被任命者)，药剂师/被任命者根据研究人员提供的研究药物订单上的患者体重和自动随机系统发出的证实传真准备药物剂量。采用无菌技术准备所有研究药物剂量。为避免产生泡沫不能摇晃MEDI-545或安慰剂药瓶。
每名患者的剂量由药剂师根据给予MEDI-545当天患者的实际体重(近似到0.1kg)计算(如下所述)。剂量应四舍五入到0.1mL。
可用下式计算MEDI-545的所需剂量：
Figure G2007800452990D00811
例如，以3mg/kg MEDI-545对80kg患者给药则IV注射所需的MEDI-545的体积为48mL。
药剂师/被任命者按照临床试验原料手册(或赞助者提供的等效文件)提供的说明制备研究药物。制得正确剂量之后药剂师按照常规管理政策贴上剂量标签，但至少要包括患者的初始剂量、PID、总剂量(mg)和制备体积(mL)。
研究药物以患者、研究人员或任何其他研究小组成员都不知晓的方式分发给患者。
储存和操作
MEDI-545在制备前储存于2-8℃。为避免形成泡沫不能摇晃药瓶。如果研究药物在制备后1小时内未输注应在2-8℃储存并在制备后24小时内使用。如果制备的研究药物存放于室温则应在8小时内输注。
给药
研究药物通过IV施药方式给予。
应在给予研究药物之前计算MEDI-545的剂量。采用已建立的IV通道通过0.22微米内嵌式滤器静脉内注射或输注MEDI-545，其中用0.9％氯化钠作为IV液，以临床试验材料手册规定的速率和时间给药。一旦制得患者剂量则必须在8小时内给予。由于制品中不含抑菌剂，因此如果未在这段时间内给药则必须制备新的剂量。
在IV给药期间和之后监测生命体征、观察患者以了解急性和延迟反应，它们的处理描述在规定中并且是熟练医师通常会考虑的。
药代动力学
通过Cmax(最大浓度)和AUC(曲线下面积)测量MEDI-545的血清浓度，显示MEDI-545浓度以线性、与剂量成比例的方式增加(见本文的图21A-B)。MEDI-545的血清半衰期约为20天。
采用常规统计分析对该临床试验的数据进行分析并总结于图2-29。
实施例3：抗-IFNα抗体药物标签
基于临床试验数据可以想到抗-IFNα抗体药的药物标签大体如下：
要点
适应症和用法：该抗-IFNα抗体用于降低疾病活性、减轻体征和症状、诱导完全临床反应、提高综合反应者指数表达的反应速率、减少整体疾病加剧、减少肾加剧以及减少与其他疾病缓解疗法联合使用的系统性皮质类固醇在中度到严重系统性红斑狼疮患者中的应用。
剂量和给药：该抗-IFNα抗体可通过静脉输注或皮下注射给予。
抗-IFNα抗体静脉输注：
该抗-IFNα抗体的推荐剂量为第2周时静脉输注500mg，然后每8周一次。第二次输注后将输注频率提高到每4周一次对一些患者可能有额外益处；使用负荷剂量(500-1000mg静脉输注)，接着在2周时以500mg静脉输注，之后每8周一次对一些患者可能有额外益处。负荷剂量可以是10、20或30mg/kg。
抗-IFNα抗体皮下注射：
该抗-IFNα抗体的推荐剂量为每2-4周100mg，可由准备皮下注射的患者自己给药。静脉输注一次负荷剂量500-100mg，接着2周时皮下注射100mg，之后每2-4周给药一次可能对某些患者有利。
剂型和强度：
一次性抗-IFNα抗体预装注射器在装有27号1/2英寸针头的单剂量1ml针筒中包含100mg抗-IFNα抗体。
供IV注射的抗-IFNα抗体浓缩液装在一次性药瓶中，其强度如下：5mL药瓶中装有500mg抗-IFNα抗体
禁忌症：对抗-IFNα抗体有超敏反应史的患者禁用。具有严重病毒感染或活动性乙型肝炎、丙型肝炎或HIV感染既往病史的患者禁用。
警告和警惕：过敏反应和超敏反应(＜0.1％)；
不良反应：最常见的不良反应(＜10％)是注射部位的轻微和暂时反应以及头痛。
适应症和用法
抗-IFNα抗体用于降低疾病活性、减轻体征和症状、诱导完全临床反应、提高综合反应者指数表达的反应速率、减少整体疾病加剧、减少肾加剧以及减少与其他疾病缓解疗法联合使用的系统性皮质类固醇在中度到严重系统性红斑狼疮患者中的应用。
剂量和给药
该抗-IFNα抗体可通过静脉输注或皮下注射给予。
抗-IFNα抗体静脉输注：
该抗-IFNα抗体的推荐剂量为在第2周时静脉输注500mg，然后每8周一次。第二次输注后将输注频率提高到每4周一次对一些患者可能有额外益处；使用负荷剂量(500-1000mg静脉输注)，接着在第2周时以500mg静脉输注，之后每8周一次对一些患者可能有额外益处。
抗-IFNα抗体皮下注射：
该抗-IFNα抗体的推荐剂量为每2-4周100mg，可通过皮下注射由患者自己给药。静脉输注一次负荷剂量500-100m，接着2周时皮下注射100mg，之后每2-4周给药一次可能对某些患者有利。负荷剂量可包括10、20或30mg/kg抗体。
剂型和强度
一次性抗-IFNα抗体预装注射器在装有27号1/2英寸针头的单剂量1ml针筒中包含100mg抗-IFNα抗体，
供IV注射的抗-IFNα抗体浓缩液装在一次性药瓶中，其强度如下：5mL药瓶中装有500mg抗-IFNα抗体
禁忌症
对抗-IFNα抗体有超敏反应史的患者禁用。具有严重病毒感染如带状疱疹或疱疹眼炎或活动性乙型肝炎、丙型肝炎或HIV感染既往病史的患者禁用。
警告和警惕
感染-在活动性感染期间不输注抗-IFNα抗体。如果发生感染，小心监控，如果感染对适当疗法无反应则终止MEDI-545。
恶变-发病率不高于活动性自身免疫疾病对照。
0.5％以下的患者可发生过敏反应或严重变态反应。
2％以下的患者可发生输液反应。
不良反应：
这种抗-IFNα抗体最常见的不良反应是皮下给药注射部位的反应。在安慰剂对照试验中，用这种抗-IFNα抗体治疗的患者中20％出现注射部位反应(红斑和/或搔痒、出血、疼痛或肿胀)，相比接受安慰剂的患者为14％。大多数注射部位反应是温和的且通常不需要停药。
研究I、II、III和IV的双盲、安慰剂对照中由于不良事件而停止治疗的患者比例为：接受这种抗-IFNα抗体的患者为7％，安慰剂治疗患者为4％。导致停止使用这种抗-IFNα抗体的最常见的不良事件是疾病恶化(0.7％)、出疹(0.3％)和肺炎(0.3％)。
感染
在安慰剂对照试验中，抗-IFNα抗体治疗患者的感染率为1/患者-年，安慰剂治疗患者的感染率为0.9/患者-年。感染主要为疱疹病毒再活化，包括水痘带状疱疹、1型单纯性疱疹、上呼吸道感染、支气管炎和尿路感染。抗-IFNα抗体治疗患者和安慰剂治疗患者的感染类型没有差异。大多数患者在感染治愈之后继续使用这种抗-IFNα抗体。严重感染的发生率为：抗-IFNα抗体治疗患者为0.04/患者-年，安慰剂治疗患者为0.02/患者-年。观察到的严重感染包括水痘带状疱疹、肺炎、蜂窝组织炎和肾盂肾炎(见警告)。
免疫原性
在多个时间点检测研究I、II和III中的患者以了解6至12个月期间针对这种抗-IFNα抗体的抗体。在治疗期间，接受这种抗-IFNα抗体的成年RA/DM/PM/SS患者中大约1％(10/1062)在治疗期间出现低效价的针对这种抗-IFNα抗体的抗体至少一次，其在体外有中和性。未观察到抗体产生与不良事件明显相关。
临床药理学
这种抗-IFNα抗体已显示对抗原具有高亲和力(通过Biacore分析测得)；且能高效中和各种IFN-α亚型并逆转健康捐献者外周血单核细胞(PBMC)中IFN-α诱导的细胞表面标记和可溶性标记的表达。这种抗-IFNα抗体抑制健康捐献者外周血单核细胞(PBMC)中IFN-α诱导的签名并抑制皮肤内狼疮PBMC中IFN-α诱导的签名，同时降低1型IFN-α诱导蛋白在组织内的表达。这种抗-IFNα抗体使外周血、全血和组织内升高的干扰素α诱导蛋白的表达正常化。正常化与临床效力有关。
药代动力学：在三次独立短尾猴研究中评价静脉内(IV)递送这种抗-IFNα抗体的毒性和药代动力学(PK)。在三次研究中的任何一次中均未观察到剂量限制性毒性。评价的最高剂量为100mg/kg。平均半衰期约为18天。在三次猴研究中均未检测到任何抗-抗-IFNα抗体。在针对人和短尾猴组织的研究中评价这种抗-IFNα抗体的组织交叉反应性。任一研究均未发现这种抗-IFNα抗体的可检测的结合。
如何供给/储存和操作
每个一次性抗-IFNα抗体预装注射器在装有27号1/2英寸针头的单剂量1ml针筒中包含100mg抗体。将一次性抗-IFNα抗体预装注射器和自动注射器装在纸盒或药盒中提供，其中装有一个预装注射器或一个自动注射器。
供IV注射的抗-IFNα抗体浓缩液以单独包装的一次性药瓶提供，其强度如下：5mL药瓶中装有500mg MEDI 545。
产品在2-8℃(36-46°F)的冰箱内保存。不可冷冻。超过有效期请勿使用。产品不含防腐剂。
然而，出于描述目的，上文已经描述了本发明的具体实施方式，本领域技术人员应理解，可以在不背离所附权利要求所述的本发明的情况下对细节作出许多改变。
将本说明书中提及的所有发表物、专利和专利申请纳入本说明书作参考，就好像特别和单独将各篇发表物、专利或专利申请纳入本文作参考的那样。

Claims (21)

1.一种治疗人类对象的中度、严重、或非常严重SLE的方法，所述方法包括给予抗-IFNα单克隆抗体。
2.一种治疗诊断为中度、严重、或非常严重SLE的人类对象方法，所述方法包括给予抗-IFNα单克隆抗体。
3.一种治疗人类对象的SLE的方法，该方法包括给予所述人类对象抗-IFNα单克隆抗体，其中所述人类对象是主要由患有中度、严重、或非常严重SLE的人类对象构成的特定群体中的一员。
4.一种治疗主要由患有中度、严重、或非常严重SLE的人类对象构成的人类群体中的SLE的方法，所述方法包括给予抗-IFNα单克隆抗体。
5.一种治疗人类对象的SLE的方法，其中所述人类对象的治疗前SLEDAI评分为X，其中X等于(包括端值)6-105，所述方法包括给予所述对象抗-干扰素α单克隆抗体，其中所述给药使得治疗后SLEDAI评分为X减去介于(包括端值)1-105之间的值，其中用X减去介于(包括端值)1-105之间的值可以得到的最小SLEDAI值可以是0。
6.一种治疗人类对象的SLE的方法，该方法包括给予所述人类对象抗-IFNα单克隆抗体，其中所述人类对象是主要由第一次治疗前SLEDAI评分指示为中度、严重、或非常严重SLE的人类对象构成的群体中的一员，且其中所述SLEDAI评分在治疗后得到改善。
7.一种在患有中度、严重、或非常严重SLE的人类对象中减少SLEDAI加剧的方法，所述方法包括给予所述对象抗-IFNα单克隆抗体。
8.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述治疗前SLEDAI评分至少为5。
9.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述治疗后SLEDAI评分等于治疗前SLEDAI评分减去至少1，治疗后SLEDAI评分可达到的最低值为0。
10.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述SLEDAI评分在给予抗体至少14天、至少28天、或至少56天后是明显降低。
11.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述抗-干扰素α单克隆抗体的给药剂量选自下组：0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、3.0mg/kg、4.0mg/kg、5.0mg/kg、6.0mg/kg、7.0mg/kg、8.0mg/kg、9.0mg/kg、10.0mg/kg、11.0mg/kg、12.0mg/kg、13.0mg/kg、14.0mg/kg、15.0mg/kg、16.0mg/kg、17.0mg/kg、18.0mg/kg、19.0mg/kg、20.0mg/kg、25mg/kg和30mg/kg。
12.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述抗-干扰素α单克隆抗体至少选择性结合干扰素α亚型α2α和/或α2b。
13.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述抗-干扰素α单克隆抗体至少选择性结合干扰素α亚型α1、α2、α4、α5、α8、α10和α21。
14.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述抗-干扰素α单克隆抗体不是MEDI-545。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，还包括给予至少一种额外治疗作为治疗方案的一部分。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述额外治疗选自下组：皮质类固醇、NSAIDS、抗疟药、免疫调节剂和抗凝血剂。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述皮质类固醇选自下组：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼松、倍他米松、地塞米松、曲安西龙和氢化可的松。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述皮质类固醇是泼尼松。
19.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述抗-干扰素α单克隆抗体是肠胃外给予的。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述抗-干扰素α单克隆抗体是静脉内给予的。
21.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述抗-干扰素α单克隆抗体是皮下给予的。
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