JP2012502976A - 安定な液体抗体配合物 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)配列番号3に示すCDR1領域、
(b)配列番号4に示すCDR2領域、および
(c)配列番号5、11、56、58、60、62、64に示すCDR3領域
を含む重鎖可変領域を含む抗NGF抗体であることができる。
(a)配列番号6に示すCDR1領域、
(b)配列番号7に示すCDR2領域、および
(c)配列番号8、14、55、57、59、61または63に示すCDR3領域
を含む軽鎖可変領域を含む抗NGF抗体であることができる。
(a)配列番号3に示すCDR1領域、
(b)配列番号4に示すCDR2領域、および
(c)配列番号5に示すCDR3領域
を含む重鎖可変領域を含む抗NGF抗体であることができる。
(a)配列番号6に示すCDR1領域、
(b)配列番号7に示すCDR2領域、および
(c)配列番号8に示すCDR3領域
を含む軽鎖可変領域を含む抗NGF抗体であることができる。
(a)配列番号3に示すCDR1領域、
(b)配列番号4に示すCDR2領域、および
(c)配列番号5に示すCDR3領域
を含む重鎖可変領域をさらに含み得る。
(a)以下を含む重鎖可変領域:
(i)配列番号30のCDR1領域、
(ii)配列番号31の配列を含むCDR2領域、
(iii)配列番号11、56、58、60、62および64からなる群から選択されるCDR3領域、ならびに
(b)以下を含む軽鎖可変領域:
(i)配列番号18のCDR1領域、
(ii)配列番号19のCDR2領域、
(iii)配列番号14、55、57、59、61および63からなる群から選択されるCDR3領域。
約0.5mg/ml〜約50mg/mlの少なくとも1つの抗体、
約1.0mM〜約15mMのヒスチジン緩衝液、
約1mg/ml〜約100mg/mlのトレハロース二水和物、
約0.01〜約0.15mg/mlのPS20、
約0.01〜約0.1mg/mlのEDTA二ナトリウム
を含むまたはそれからなる液体組成物を提供し、前記組成物は、約pH5.5と約pH6.0、6.2、6.5もしくは6.8のうちの任意のものとの間の範囲、または約pH5.8と約pH6.0、6.2、6.5または6.8のうちの任意のものとの間の範囲から選択されるpHである。
約2.5mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、22mg/mlまたは約50mg/mlのうちの任意のものの少なくとも1つの抗体、
約1.0mM〜約15mMのヒスチジン緩衝液、
約1mg/ml〜約100mg/mlのトレハロース二水和物、
約0.01〜約0.15mg/mlのPS20、
約0.01〜約0.1mg/mlのEDTA二ナトリウム
を含むまたはそれからなる液体組成物を提供し、前記組成物は、約pH5.5と約pH6.0、6.2、6.5もしくは6.8のうちの任意のものとの間の範囲、または約pH5.8と約pH6.0、6.2、6.5もしくは6.8のうちの任意のものとの間の範囲から選択されるpHである。
約2.5mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、22mg/mlまたは約50mg/mlのうちの任意のものの少なくとも1つの抗体、
約10mMのヒスチジン緩衝液、
約84mg/mlのトレハロース二水和物、
約0.1mg/mlのPS20、
約0.05mg/mlのEDTA二ナトリウム
を含むまたはそれからなり、前記組成物は、約pH5.5と約pH6.0、6.2、6.5もしくは6.8のうちの任意のものとの間の範囲、または約pH5.8と約pH6.0、6.2、6.5もしくは6.8のうちの任意のものとの間の範囲から選択されるpHであり、好ましくはpH5.8〜6.5であり、前記抗体は、配列番号1の可変重鎖配列および配列番号2の可変軽鎖配列を含む。
約2.5mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、22mg/mlまたは約50mg/mlのうちの任意のものの少なくとも1つの抗体、
約10mMのヒスチジン緩衝液、
約84mg/mlのトレハロース二水和物、
約0.1mg/mlのPS20、
約0.05mg/mlのEDTA二ナトリウム
を含むまたはそれからなり、前記組成物はpH6.0±0.2であり、前記抗体は配列番号1の可変重鎖配列および配列番号2の可変軽鎖配列を含む。好ましい実施形態では、使用する用量体積は1mlである。
任意の態様または実施形態による液体組成物は、特に哺乳動物における疼痛の処置において、別の薬理学的に活性のある化合物または2つ以上の他の薬理学的に活性のある化合物と有用に組み合わせてもよく、以下から選択される1つまたは複数の薬剤と同時に、連続的に、または別々に組み合わせて投与し得る:
(i)オピオイド鎮痛剤、たとえば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン、
(ii)非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、たとえば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチンもしくはゾメピラック、または薬学的に許容できるその塩、
(iii)バルビツレート鎮痛剤、たとえば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール(butabital)、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール(phenobartital)、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール(theamylal)もしくはチオペンタールまたは薬学的に許容できるその塩、
(iv)鎮痛作用を有するベンゾジアゼピン、たとえば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムもしくはトリアゾラムまたは薬学的に許容できるその塩、
(v)鎮痛作用を有するH1拮抗剤、たとえば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニルアミンもしくはクロルシクリジンまたは薬学的に許容できるその塩、
(vi)鎮痛剤、たとえば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロンもしくはジクロラルフェナゾンまたは薬学的に許容できるその塩、
(vii)骨格筋弛緩剤、たとえば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールもしくはオルフレナジンまたは薬学的に許容できるその塩、
(viii)NMDA受容体拮抗剤、たとえば、デキストロメトルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)やその代謝物デキストロルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノンもしくはシス−4−(ホスホノメチル)−2−ピペリジンカルボン酸または薬学的に許容できるその塩、
(ix)α−アドレナリン作用剤、たとえば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジンまたは4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン、
(x)三環系抗鬱剤、たとえば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン、
(xi)抗痙攣剤、たとえば、カルバマゼピンまたはバルプロエート、
(xii)タキキニン(NK)拮抗剤、特にNK−3、NK−2またはNK−1拮抗剤、たとえば、(αR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]ナフトリジン−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、ラネピタント、ダピタントまたは3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチルアミノ]−2−フェニル−ピペリジン(2S,3S)、
(xiii)ムスカリン性拮抗剤、たとえば、オキシブチン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム(tropsium)またはダリフェナシン、
(xiv)COX−2阻害剤、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブまたはバルデコキシブ、
(xv)非選択的COX阻害剤(好ましくはGI保護を有するもの)、たとえばニトロフルルビプロフェン(HCT−1026)、
(xvi)コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール、
(xvii)神経遮断剤、たとえばドロペリドール、
(xviii)バニロイド受容体作用剤(たとえばレシンフェラトキシン(resinferatoxin))または拮抗剤(たとえばカプサゼピン)、
(xix)β−アドレナリン作用剤、たとえばプロプラノロール、
(xx)局所麻酔剤、たとえばメキシレチン、
(xxi)コルチコステロイド、たとえばデキサメタゾン、
(xxii)セロトニン受容体作用剤または拮抗剤、
(xxiii)コリン作動性(ニコチン性)鎮痛剤、
(xxiv)Tramadol(商標)、
(xxv)PDEV阻害剤、たとえば、シルデナフィル、バルデナフィルまたはタラダフィル(taladafil)、
(xxvi)α−2−デルタリガンド、たとえば、ガバペンチンまたはプレガバリン、および
(xxvii)カナビノイド。
本明細書中で使用する、抗体に関連する用語「配合物」または「組成物」とは、少なくとも1つの等張剤、少なくとも1つの緩衝液、少なくとも1つのキレート化剤、少なくとも1つの界面活性剤を含む薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせた抗体を説明することを意味し、pHは定義したとおりである。
抗体の産生および精製
完全抗体を発現させるために、重鎖および軽鎖可変領域を2つの哺乳動物発現ベクター(軽鎖にはEb.911.E3またはEb.pur.911.3E、重鎖にはDb.911.3E、本明細書中に記載)中にクローニングし、一過性発現のためにリポフェクタミンを用いてHEK293細胞内に形質移入した。抗体は標準方法を使用してタンパク質Aを用いて精製した。
材料 ATCC受託番号 寄託日
Eb.911.3E E3軽鎖 PTA−4893 2003年1月8日
Eb.pur.911.3E E3軽鎖 PTA−4894 2003年1月8日
Db.911.3E E3重鎖 PTA−4895 2003年1月8日
抗NGF Fabおよびモノクローナル抗体の親和性を、BIAcore3000(商標)表面プラズモン共鳴(SPR)システム(BIAcore,INC、Piscaway NJ)を用いて決定した。CM5チップを、供給者の指示に従って、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイニド(carbodiinide)塩酸塩(EDC)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)を用いて活性化した。ヒトNGFを10mMの酢酸ナトリウム、pH4.0で希釈し、0.005mg/mLの濃度で活性化したチップ上に注入した。個々のチップチャネルにわたって可変のフロー時間を用いて、2つの抗原密度範囲が得られた:詳細な動力学的研究には100〜200応答単位(RU)およびスクリーニングアッセイには500〜600RU。チップをエタノールアミンで遮断した。再生研究により、Pierce溶出緩衝液(製品番号21004、Pierce Biotechnology、Rockford,IL)および4MのNaCl(2:1)の混合物が、結合したFabを有効に除去した一方で、チップ上のhNGFの活性が200回を超える注入にわたって保たれたことが示された。HBS−EP緩衝液(0.01MのHEPES、pH7.4、0.15のNaCl、3mMのEDTA、0.005%の界面活性剤P29)をすべてのBIAcoreアッセイのランニング緩衝液として使用した。
スクリーニングBIAcore アッセイを、ライブラリからのFabクローンの親和性を決定するために最適化した。少量の培養溶解物の上清を50μl/分で2分間注入した。10〜15分の解離時間を用いて、BIAevaluationソフトウェアを使用して単一指数解離速度(koff)を決定した。ライブラリを作製するために使用した鋳型(クローン8L2−6D5、koff1×10−3s−1)と同じ範囲のkoff速度を示した試料を確認のために注入し、より良好なkoff値を得るために45分までの解離時間を許容した。向上した(より遅い)koff値を示すクローンを大スケールで発現させ、完全動力学的パラメータkonおよびkoffを精製したタンパク質で決定した。このアッセイでは、約2倍以上である親和性の差異を検出することができた。
精製したFab試料の段階希釈液(0.1〜10×推定KD)を1分間、100μL/分で注入し、2時間までの解離時間を許容した。Fabタンパク質の濃度は、標準として既知の濃度のFab(アミノ酸分析によって決定)を用いたELISAおよび/またはSDS−PAGE電気泳動によって決定した。動力学的会合速度(kon)および解離速度(koff)は、BIAevaluationプログラムを用いてデータを1:1のラングミュア結合モデルに当てはめることによって同時に得られた(Karlsson,R.、Roos,H.、Fagerstam,L.、Petersson,B.、(1994).Methods Enzymology、6.、99〜110)。平衡解離定数(KD)値はkoff/konとして計算した。
緩衝液およびpHの分析
抗体の凝集および断片化に対する4つの異なる緩衝液の効果を評価するための研究を実施した。
表2.2の抗体配合物を5、25および40℃の温度で0、4、9および13週間保管した。
表2.2の抗体配合物を5、25および40℃の温度で0、4、9および13週間保管した。
抗NGF抗体E3中のアミノ酸位置XおよびYのメチオニン残基の酸化レベルを、5、25および40℃で0、4、9および13週間保管した後、リシン−Cマッピング方法によって測定した。その後、試験したそれぞれの配合物の試料を、トリス緩衝液、pH8.0中のLyc−C酵素を用いて、標準の条件下で消化し、逆相高速液体クロマトグラフィーによって分析した。分離は、Grace Vydaeタンパク質C4分析カラムを使用して、水中に0.1%のTFAおよびアセトニトリル中に0.085%のTFAの勾配溶出を用いて行なった。抗NGF抗体E3中のメチオニンアミノ酸のパーセント酸化を記録した。
等張剤の分析、トレハロースvsスクロースvsソルビトール
抗NGF抗体E3配合物の安定性に対する等張剤、特にトレハロース、スクロースおよびソルビトールの効果を比較するための研究を実施した。
表3.1の抗体配合物を5、25および40℃の温度で2、4、8、13および26週間保管した。
表3.1の抗体配合物を5、25および40℃の温度で2、4、8、13および26週間保管した。
等張剤のスクリーニング研究:トレハロースvs.スクロース
抗NGF抗体E3配合物の安定性および活性に対する等張剤、特にトレハロースおよびスクロースの効果を比較するための研究を実施した。希酸溶液中でのスクロースからフルクトースおよびグルコースへの加水分解は周知である。また、グルコース分子は、タンパク質のアミノ酸配列のリシン残基とランダムに結合することも知られている。これは糖化として知られる。したがって、酸性pHに緩衝し、スクロースを含有するタンパク質配合物は、スクロースの加水分解、その後に糖化を経験する可能性がある。糖化されたタンパク質は糖化されていないタンパク質よりも容易に分解プロセスを受ける可能性がある。したがって、液体タンパク質配合物中のスクロースの存在は、その貯蔵寿命にわたってタンパク質の品質に有害な影響を与える可能性がある。これとは対照的に、トレハロースはそのような加水分解に基づいた分解を受けることは知られておらず、タンパク質配合物中での優先的な等張性改変剤である可能性がある。
表4.1の抗体配合物を5、25、40および50℃の温度で2、4、8、13および26週間保管した。
表4.1によるスクロースまたはトレハロース等張剤のいずれかを含む配合物の試料(10mg/mlの抗体、10mMのヒスチジン、pH6.0)について、配合物を25、40および50℃で0、2、4、8および13週間保管した後、抗NGF抗体E3中のリシン残基の糖化レベルを質量分析マッピング方法によって測定した。糖化は等張剤の加水分解の速度に比例していることが判明した。トレハロースの加水分解は実証されておらず、したがって、配合物の抗体の糖化が回避されるため、抗体配合物にはトレハロースがスクロースよりも好ましい等張剤であり、スクロースでは25℃で104週間保管した配合物において1%〜2%の加水分解が実証された。
界面活性剤およびポリマー安定化剤の分析
抗NGF抗体E3配合物の安定性に対する界面活性剤およびポリマー安定化剤、特にPS20、PS80、PEG3350、PEG3350+PS20の効果を比較するための研究を実施した。
表5.1の抗体配合物を5、25および40℃の温度で2、4、8、13および26週間保管した。
表5.1の抗体配合物を5、25および40℃の温度で2、4、8、13および26週間保管した。
抗酸化剤の分析
抗NGF抗体E3配合物の安定性に対する抗酸化剤、特にメチオニンの効果を比較するための研究を実施した。
抗体配合物を5、25および40℃の温度で0、8、13、26および52週間保管した。
抗体配合物を5、25および40℃の温度で0、8、13および26週間保管し、断片化の測定を26週間目に行なった。
抗NGF抗体E3中のアミノ酸位置XおよびYのメチオニン残基の酸化レベルを、5、25および40℃で0、13、26および52週間保管した後、リシン−Cマッピング方法によって測定した。実施例2に記載のように抗NGF抗体E3中のメチオニンアミノ酸のパーセント酸化を記録した。
トレハロースを含むまたは含まない凍結解凍の安定性研究
50mg/mlの抗NGF抗体E3、10mMのヒスチジン緩衝液、pH6.0、および84mg/mlのトレハロースを含む抗体配合物を調製し、トレハロースを欠く同一の試料を調製した。試料を4回までの凍結および解凍サイクルに供し、試料の凝集を決定した。凍結解凍サイクルは、72時間の−70℃での凍結および48時間の5℃での解凍である。
トレハロースを含む抗NGF抗体E3配合物の複数の凍結解凍の安定性
22mg/mlの抗NGF抗体E3、10mMのヒスチジン緩衝液、pH6.0、および84mg/mlのトレハロース、0.05mg/mLのEDTA二ナトリウムおよび0.1mg/mLのポリソルベート20を含む抗体配合物(112746−124および112746−125)を調製した。試料を15回までの凍結および解凍サイクルに供し、試料の凝集を決定した。
10および50mg/mLの抗NGF抗体E3での長期安定性研究:安定化剤としてのトレハロースの効果
10mg/mlの抗NGF抗体E3、10mMのヒスチジン緩衝液、pH6.0、および84mg/mlのトレハロースを含む抗体配合物を調製し、トレハロースを欠く同一の試料を調製した。研究した試料の詳細は表9.1に示す。試料を5、25および40℃の温度で2、4、8、13、26および52週間保管し、試料の凝集を決定した。実施例2に記載のように、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を用いてそれぞれの配合物を凝集について分析した。収集したデータにより、40℃の加速条件での保管の際、トレハロースを含む試料は抗体の凝集に対する効果からの高レベルの保護をもたらすことが示された。
ヒスチジン緩衝液、pH6.0中のトレハロース、EDTA、ポリソルベート20を含有する抗NGF抗体E3配合物の、2.5、5、10、20および50mg/mLにおける長期安定性研究
2.5、または5または10または20または50mg/mLの抗NGF抗体E3、10mMのヒスチジン緩衝液、pH6.0、および84mg/mlのトレハロース、0.05mg/mLのEDTAおよび0.1mg/mLのポリソルベート20を含む抗体配合物を調製した。試料を5〜8℃の温度で24カ月までおよびそれ以上保管し、試料の凝集、断片化、酸化を決定した。
配列番号1の可変重鎖配列および配列番号2の可変軽鎖配列を含む、約2.5mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、22mg/mlまたは約50mg/mlのうちの任意のものの抗体、
約10mMのヒスチジン緩衝液、
約84mg/mlのトレハロース二水和物、
約0.01重量/体積のポリソルベート20、
約0.005%のEDTA二ナトリウム、
であり、pHは6.0±0.2である。液体抗体組成の全体積は好ましくは約1mlである。
重鎖可変領域E3(カバットCDRに下線を引き、コチアCDRを太字かつ斜体にした)
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLIGYDLNWIRQPPGKGLEWIGIIWGDGTTDYNSAVKSRVTISKDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGYWYATSYYFDYWGQGTLVTVS(配列番号1)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNNLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRFHSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQEHTLPYTFGQGTKLEIKRT(配列番号2)
CDRH1:GFSLIGYDLN(配列番号3)
CDRH2:IIWGDGTTDYNSAVKS(配列番号4)
CDRH3:GGYWYATSYYFDY(配列番号5)
CDRL1:RASQSISNNLN(配列番号6)
CDRL2:YTSRFHS(配列番号7)
CDRL3:QQEHTLPYT(配列番号8)
911重鎖伸長CDR
CDRH1:GFSLIGYDIN(配列番号9)
CDRH2:MIWGDGTTDYNSALKS(配列番号10)
CDRH3:GGYYYGTSYYFDY(配列番号11)
CDRL1:RASQDISNHLN(配列番号12)
CDRL2:YISRFHS(配列番号13)
CDRL3:QQSKTLPYT(配列番号14)
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLIGYDLNWIRQPPGKGLEWIGIIWGDGTTDYNSAVKSRVTISKDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGYWYATSYYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号16)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNNLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRFHSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQEHTLPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号17)
RASQSISNNLN(配列番号18)
YTSRFHS(配列番号19)
GFSLIGYDLN(配列番号30)
IIWGDGTTDYNSAV(配列番号31)
QQEHTLPYT(配列番号55)
GGYWYATSYYFDY(配列番号56)
QQESTLPYT(配列番号57)
GGYWYSTSYYFDY(配列番号58)
QQEKTLPYT(配列番号59)
GGYYYATSYYFDY(配列番号60)
QQERTLPYT(配列番号61)
GGYWYATSYYFDY(配列番号62)
QQERTLPYT(配列番号63)
GGYYYATSYYFDY(配列番号64)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCTGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCCGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGGTTCTCACTTATCGGCTATGATCTTAACTGGATCCGACAGCCTCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGATTATCTGGGGTGATGGAACCACAGACTATAATTCAGCTGTCAAATCCCGCGTCACCATCTCAAAAGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCCGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGAGGTTATTGGTACGCCACTAGCTACTACTTTGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCTGTCTTCCCACTGGCCCCATGCTCCCGCAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCAGAACCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTGCAGTCCTCAGGTCTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCATCCAGCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCAAGCAACACCAAGGTCGACAAGACCGTGGAGAGAAAGTGTTGTGTGGAGTGTCCACCTTGTCCAGCCCCTCCAGTGGCCGGACCATCCGTGTTCCTGTTCCCTCCAAAGCCAAAGGACACCCTGATGATCTCCAGAACCCCAGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGCAGTTCAACTGGTATGTGGACGGAGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCAAGAGAGGAGCAGTTCAACTCCACCTTCAGAGTGGTGAGCGTGCTGACCGTGGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGGACTGCCATCCAGCATCGAGAAGACCATCTCCAAGACCAAGGGACAGCCAAGAGAGCCACAGGTGTATACCCTGCCACCATCCAGAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGATTCTATCCATCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGACAGCCAGAGAACAACTATAAGACCACCCCTCCAATGCTGGACTCCGACGGATCCTTCTTCCTGTATTCCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGAAACGTGTTCTCTTGTTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTATACCCAGAAGAGCCTGTCCCTGTCTCCAGGAAAGTAA(配列番号65)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCTGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCCGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGGTTCTCACTTATCGGCTATGATCTTAACTGGATCCGACAGCCTCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGATTATCTGGGGTGATGGAACCACAGACTATAATTCAGCTGTCAAATCCCGCGTCACCATCTCAAAAGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCCGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGAGGTTATTGGTACGCCACTAGCTACTACTTTGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCA(配列番号66)
GATATCCAGATGACACAGTCCCCATCCTCCCTGTCTGCCTCTGTGGGTGACCGCGTCACCATCACCTGCCGCGCATCTCAGTCCATTAGCAATAATCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCAGGCAAAGCCCCAAAACTCCTGATCTACTACACCTCACGCTTCCACTCAGGTGTCCCATCACGCTTCAGTGGCAGTGGCTCTGGTACAGATTTCACCTTCACCATTAGCAGCCTGCAACCAGAAGATATTGCCACTTATTACTGCCAACAGGAGCATACCCTTCCATATACCTTCGGTCAAGGCACCAAGCTGGAGATCAAACGCACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTTCCTCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCCGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCACGCGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCCGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACMAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGTTCTCCAGTCACAAAGAGCTTCAACCGCGGTGAGTGCTAA(配列番号67)
GATATCCAGATGACACAGTCCCCATCCTCCCTGTCTGCCTCTGTGGGTGACCGCGTCACCATCACCTGCCGCGCATCTCAGTCCATTAGCAATAATCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCAGGCAAAGCCCCAAAACTCCTGATCTACTACACCTCACGCTTCCACTCAGGTGTCCCATCACGCTTCAGTGGCAGTGGCTCTGGTACAGATTTCACCTTCACCATTAGCAGCCTGCAACCAGAAGATATTGCCACTTATTACTGCCAACAGGAGCATACCCTTCCATATACCTTCGGTCAAGGCACCAAGCTGGAGATCAAACGC(配列番号68)
ATCC番号PTA4894号
ATCC番号PTA4895号
Claims (34)
- 少なくとも1つの抗体、
少なくとも1つの等張剤、
少なくとも1つの緩衝液、
少なくとも1つのキレート化剤、
少なくとも1つの界面活性剤
を含み、pHが5.8〜6.8である液体組成物。 - 少なくとも1つの抗体、
少なくとも1つの等張剤、
少なくとも1つの緩衝液、
少なくとも1つのキレート化剤、
少なくとも1つの界面活性剤
から本質的になり、pHが5.8〜6.8である、請求項1に記載の液体組成物。 - 等張剤が非還元糖、好ましくはトレハロース二水和物である、請求項1または請求項2に記載の液体組成物。
- トレハロース二水和物が約1mg/ml〜約100mg/mlである、請求項3に記載の液体組成物。
- 界面活性剤がポリソルベート、好ましくはポリソルベート20である、請求項1から4のいずれか一項に記載の液体組成物。
- ポリソルベートの濃度が約0.01〜約0.15mg/mlである、請求項5に記載の液体組成物。
- 緩衝液がヒスチジン緩衝液である、請求項1から6のいずれか一項に記載の液体組成物。
- ヒスチジン緩衝液の濃度が約1.0〜約15mMである、請求項7に記載の液体組成物。
- キレート化剤が、好ましくは約0.01〜約0.1mg/mlの濃度の、EDTA二ナトリウムである、請求項1から8のいずれか一項に記載の液体組成物。
- 抗体濃度が約50mg/ml以下である、請求項1から9のいずれか一項に記載の液体組成物。
- 抗体濃度が、約2mg/ml、約2.5mg/ml、約5mg/ml、約10mg/ml、約20mg/ml、約22mg/mlおよび約50mg/mlから選択される、請求項10に記載の液体組成物。
- 抗酸化剤および/または保存料をさらに含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の液体組成物。
- 抗酸化剤、保存料または両方を含まない、請求項1から12のいずれか一項に記載の液体組成物。
- 約0.5mg/ml〜約50mg/mlの少なくとも1つの抗体、
約1.0mM〜約15mMのヒスチジン緩衝液、
約1mg/ml〜約100mg/mlのトレハロース二水和物、
約0.01〜約0.15mg/mlのPS20、
約0.01〜約0.1mg/mlのEDTA二ナトリウム
を含み、pHが5.8〜6.8である、請求項1から13のいずれか一項に記載の液体組成物。 - 約0.5mg/ml〜約50mg/mlの少なくとも1つの抗体、
約1.0mM〜約15mMのヒスチジン緩衝液、
約1mg/ml〜約100mg/mlのトレハロース二水和物、
約0.01〜約0.15mg/mlのPS20、
約0.01〜約0.1mg/mlのEDTA二ナトリウム
からなり、pHが5.8〜6.8である、請求項13に記載の液体組成物。 - 約2.5mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、22mg/mlまたは約50mg/mlの少なくとも1つの抗体、
約10mMのヒスチジン緩衝液、
約84mg/mlのトレハロース二水和物、
約0.1mg/mlのPS20、
約0.05mg/mlのEDTA二ナトリウム
を含むまたはそれからなり、pHが6.0±0.2である、請求項14または請求項15に記載の液体組成物。 - 約2.5mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、22mg/mlまたは約50mg/mlの少なくとも1つの抗体、
約10mMのヒスチジン緩衝液、
約84mg/mlのトレハロース二水和物、
約0.1mg/mlのPS20、
約0.05mg/mlのEDTA二ナトリウム
を含むまたはそれからなり、pHが5.8〜6.5である、請求項14または請求項15に記載の液体組成物。 - 少なくとも1つの抗体がヒトまたはヒト化モノクローナル抗体である、請求項1から17のいずれか一項に記載の液体組成物。
- 少なくとも1つの抗体がIgG2抗体である、請求項1から18のいずれか一項に記載の液体組成物。
- 少なくとも1つの抗体が、ヒトNGFと約2nM以下のKdで結合する、請求項1から19のいずれか一項に記載の液体組成物。
- 少なくとも1つの抗体が、配列番号1に示す重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列、および配列番号2に示す軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の液体組成物。
- 少なくとも1つの抗体が、配列番号16に示す重鎖アミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列、および配列番号17に示す軽鎖アミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の液体組成物。
- 抗体が配列番号1の可変重鎖配列および配列番号2の可変軽鎖配列を含む、請求項1から22のいずれか一項に記載の液体組成物。
- 凍結乾燥していない、請求項1から23のいずれか一項に記載の液体組成物。
- 複数の凍結解凍サイクル後に抗体の凝集に対して耐性を有する、請求項1から24のいずれか一項に記載の液体組成物。
- 少なくとも約26週間の期間、約40℃の温度で保管することができ、組成物の抗体の凝集が約10%未満増加する、請求項1から24のいずれか一項に記載の液体組成物。
- 少なくとも約26週間の期間、約40℃の温度で保管することができ、組成物の抗体の酸化が約10%未満増加する、請求項1から24のいずれか一項に記載の液体組成物。
- 少なくとも約26週間の期間、約40℃の温度で保管することができ、組成物の抗体の活性が約10%未満減少する、請求項1から24のいずれか一項に記載の液体組成物。
- 少なくとも約26週間の期間、2〜8℃の温度で保管することができ、組成物の抗体の凝集が約10%未満増加する、請求項1から24のいずれか一項に記載の液体組成物。
- 哺乳動物において疼痛を処置する医薬品を製造するための、請求項1から29のいずれかに記載の液体組成物の使用。
- 医薬品の投与パターンが、8週間に1回の医薬品の用量の投与を含む、哺乳動物において疼痛を処置する医薬品を製造するための、請求項1から29のいずれかに記載の液体組成物の使用。
- 用量の体積が約2.5ml以下である、請求項31に記載の使用。
- 用量が50mg以下の抗体を含有する、請求項31または請求項32に記載の使用。
- 用量の投与が静脈内または皮下のどちらかである、請求項30から33のいずれか一項に記載の使用。
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