JP2006249085A - プラットホーム抗体組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、キレート剤を含んでなるヒトIgG2抗体の新規な組成物を提供する。本発明はまた、改良された化学的および/または物理的安定性を示す、新規な抗体組成物も提供する。また、ヒトIgG2抗体の組成物による、炎症性疾患および新生物障害を含めた疾病および症状の治療法も提供する。
【選択図】なし
Description
本出願は米国仮特許出願番号60/659,766号(2005年3月8日出願)、米国仮特許出願番号60/728,165号(2005年10月19日出願)、米国仮特許出願番号60/752,712号(2005年12月20日出願)、および米国仮特許出願番号60/762,456号(2006年1月26日出願)の利益を請求する;これらのすべてはその全体を参照により本明細書の一部とする。
近年、バイオテクノロジーの進歩は治療に適用し得る様々な抗体薬物の生産を可能としている。数種の抗体薬物が多くの異なる疾患と障害の診断、予防、および処置に使用するために開発されている。しかし、抗体は伝統的な無生物薬物よりも大きく、またより複雑(すなわち、複雑な三次元構造に加えて、複数の官能基を保持する)なため、かかる抗体の組成物は特別の問題をもたらす。例えば、抗体を成功裏に市場に出すためには、その製品は長期間適切な安定性をもたねばならない。安定な抗体投薬の形状を開発することは、他のタンパク質組成物同様に、抗体組成物が長期にわたる組成物中の抗体の物理的・化学的分解に関して同じ懸念下にあるため、重大なチャレンジとなる。
米国特許第6,682,736号はリン酸バッファー塩溶液中にヒトIgG2抗−CTLA−4抗体を含有する組成物を報告している。
国際特許出願番号PCT/US2005/000370は、ヒトIgG2抗−MAdCAM抗体、20mM酢酸ナトリウム、0.2mg/mlポリソルベート80、および140mM塩化ナトリウム(pH5.5)を含有する組成物を報告している。
WO2003039485は、100mg/mlのヒト化IgG1抗−IL−2抗体、50mMのヒスチジン、115mMの塩化ナトリウム、0.03%Tween(登録商標)80、および0.05%EDTA(pH6.0)を含有する水性組成物を報告している。
米国公開出願番号20040191243号は、100mg/mLのヒトIgG2抗−IL8抗体、40mMのヒスチジン、40mMのアルギニン、150mMのスクロース、および0.04%ポリソルベート20を含有する水性組成物を報告している。
米国特許第6,267,958号は、100mg/mlのヒト化IgG1抗体、20mMのヒスチジン、340mMのスクロース、0.04%ポリソルベート20、および0.9%ベンジルアルコール(pH6.0)を含有する再構築組成物を報告している。
米国特許第5,654,403号は、ヒト化IgG1抗−CD52抗体、リン酸バッファー塩溶液、および0.05mMないし5mMの銅イオンのキレート化剤を含有する液状組成物を報告している。
一態様において、本発明は少なくとも1種のヒトIgG2抗体およびキレート化剤とを含有してなる組成物を提供する。
本発明はまた少なくとも1種のモノクローナル・ヒトIgG2抗体およびキレート化剤とを含有してなる組成物であって、該組成物が約40℃の温度で少なくとも約26週間維持したときに、その組成物を安定化するために十分な量のキレート化剤を含有してなる組成物を提供する。
本発明はまた少なくとも1種のヒトIgG2抗体溶液と、少なくとも1種のキレート化剤とを混合することを特徴とする液状ヒトIgG2医薬組成物の製造法を提供する。
本発明の方法および技術は技術上周知の常套的方法に従い、また特に断りのない限り、本明細書全般で引用し、考察した種々の一般的およびより具体的文献に記載されているように、一般に実施する。参照例:Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989); and Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992); and Harlow and Lane Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1990)。酵素反応および精製法は、製造業者の説明書に従い、技術上一般に実施されるように、または本明細書に記載されているよう実施する。本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、および医学薬学化学に関連して使用される用語、およびそれらの実験室手法と技法は、技術上周知の、また共通して使用されるものである。化学合成、化学分析、医薬製剤、組成物、および被験対象への引渡しおよび処置については標準的技法が使用される。
以下の詳細な説明を読者が理解するようにするために、以下の定義を提供する:
本明細書にて使用する場合、「抗体」という用語は、未処理抗体または特異結合する未処理抗体と競合する抗原結合部分をいう。一般参照文献:Fundamental Immunology, Ch.7(Paul,W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)。抗原結合部分は組換えDNA技法により、または未処理抗体の酵素もしくは化学的切断により産生し得る。一部の態様において、抗原結合部分は、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、Fv、dAb、および相補性決定領域(CDR)フラグメント、一本鎖抗体(scFv)、キメラ抗体、ジアボデイ(diabody)、およびポリペプチドに特異的抗原を結合させるに十分な抗体の少なくとも一部を含むポリペプチドなどである。N−末端からC−末端まで、成熟軽鎖および重鎖の可変ドメインは共に、FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3およびFR4の領域を含んでなる。各ドメインに対するアミノ酸の割り振りは、文献(Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest (国立保健研究所、ベセスダ、メリーランド(1987 and 1991)), Chothia & Lesk, J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987), or Chothia et al., Nature 342: 878-883 (1989))の定義に従う。
本明細書にて使用する場合、「ポリペプチド」という用語は、未変性の、もしくは人工のタンパク質、タンパク質フラグメントおよびタンパク質配列のポリペプチド類似体を包含する。ポリペプチドはモノマーであっても、ポリマーであってもよい。
本発明によると、モノクローナルヒトIgG2抗体の安定性は、該抗体をエチレンジアミン四酢酸(“EDTA”)などのキレート化剤と混合することにより改善し得ることが発見された。
理論に囚われるつもりはないが、信じ得ることは、本発明組成物中のキレート化剤の存在が、以下の1つ以上の発生を低減させることにより、抗体ポリペプチドの安定性を改善する一助となることである:抗体の凝集、断片化、酸化、凍結/融解不安定性、変色、および/または脱アミノ化。本発明はすでに開示されている抗体組成物に比較して、化学的および/または物理的安定性の改善されたヒトIgG2抗体組成物を提供する。
本発明での使用に適したヒトIgG2抗体の幾つかの例は以下の抗体であるが、これらに限定されるものではない。
特定態様において、本発明での使用に適したヒトIgG2抗体は抗−M−CSF抗体を含む。適切な抗−M−CSF抗体およびそれらを調製する方法は、米国公開出願番号20050059113(Bedian, et al.)に記載されている。他の態様において、本発明での使用に適した抗−M−CSF抗体、米国公開出願番号20050059113(Bedian, et al.)に記載されている抗体番号252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.41、9.7.21F、9.14.4、8.10.3、9.7.2、9.7.2C−Ser、9.14.4C−Ser、8.10.3C−Ser、8.10.3−CG2、9.7.2−CG2、9.7.2−CG4、9.14.4−CG2、9.14.4−CG4、9.14.4−Ser、9.7.2−Ser、8.10.3−Ser、8.10.3−CG4、8.10.3FG1または9.14.4G1の重鎖および軽鎖アミノ酸配列を有する抗−M−CSFモノクローナル抗体の1種以上である。さらに他の態様において、本発明での使用に適した抗−M−CSF抗体は、米国公開出願番号20050059113(Bedian, et al.)に8.10.3Fと命名される抗体の重鎖および軽鎖アミノ酸配列を有する抗−M−CSFモノクローナル抗体を含む。
表1は抗−M−CSFモノクローナル抗体8.10.3Fについての重鎖および軽鎖ヒト生殖系列遺伝子由来および配列を掲載する。
一部態様において、核酸分子は抗体8.10.3のVLに見出される生殖系列配列に比較して、少なくとも3つのアミノ酸突然変異をエンコードする。
表1は抗−M−CSFモノクローナル抗体8.10.3Fの重鎖および軽鎖を構成する核酸および対応する予測されるアミノ酸配列の配列アイデンティファイアー(配列番号)を掲載する。シグナルペプチドをエンコードするDNA配列は、配列アイデンティファイアーで示されるが、シグナルポリペプチドは翻訳後修飾に際して一般に除去されるので、該抗体は典型的にはシグナルポリペプチドを含まない。本発明の様々な態様においては、抗−M−CSF抗体の重鎖および軽鎖の一方または両方がシグナル配列(またはシグナル配列の一部)を含む。本発明の他の態様において、抗−M−CSF抗体の重鎖も軽鎖もシグナル配列を含まない。
他の態様において、本発明での使用に適したヒトIgG2抗体は抗−CTLA−4抗体である。適切な抗−CTLA−4抗体およびその調製方法は米国特許第6,682,736号(Hanson, et al.;1999年12月23日出願)に記載されている。他の態様において、本発明での使用に適した抗−CTLA−4抗体は、米国特許第6,682,736号の11.2.1と命名される抗体の重鎖および軽鎖アミノ酸配列を有する抗−CTLA−4モノクローナル抗体である。他の態様において、本発明での使用に適した抗−CTLA−4抗体は、抗体チシリムマブ(ticilimumab)およびイピリムマブ(ipilimumab)の重鎖および軽鎖アミノ酸配列を有する抗−CTLA−4モノクローナル抗体である。他の態様において、本発明での使用に適した抗−CTLA−4抗体は、抗体チシリムマブの重鎖および軽鎖アミノ酸配列を有する抗−CTLA−4モノクローナル抗体である。
本発明の他の態様において、該抗体はCTLA4とB7−1、B7−2、またはその両方との結合を阻害する。好ましくは、該抗体はB7−1との結合を阻害可能であり、そのIC50は約100nM以下、より好ましくは約10nM以下、例えば、約5nM以下、さらにより好ましくは約2nM以下、またはなおより好ましくは、例えば、約1nM以下である。同様に、該抗体はB7−2との結合を阻害可能であり、そのIC50は約100nM以下、より好ましくは約10nM以下、例えば、なおより好ましくは約5nM以下、さらにより好ましくは約2nM以下、またはなおより好ましくは約1nM以下である。
抗−CTLA−4抗体は抗体チシリムマブの重鎖および軽鎖アミノ酸配列をもつ抗体と結合競合する抗体を包含する。さらに、抗−CTLA−4抗体は結合に対し、抗体イピリムマブと競合し得る。
もう一つの態様において、該抗体は生殖系列VKA27、生殖系列VKO12、および生殖系列DP50(VH3−33遺伝子座の対立遺伝子である)の配列と、重鎖および軽鎖全長配列に関し、または重鎖または軽鎖に関し、それぞれに、少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、なおより好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも94%、より好ましくは少なくとも95%、なおより好ましくは少なくとも99%の配列同一性または配列類似性を共有する。なおより好ましくは、該抗体は生殖系列DP50の重鎖配列に関し、および/または生殖系列A27または生殖系列O12の軽鎖配列と100%の配列同一性または配列類似性を共有する。
一態様において、抗−CTLA−4抗体はチシリムマブとして知られる抗体である。
表2は抗−CTLA−4モノクローナル抗体11.2.1(すなわち、チシリムマブ)の重鎖および軽鎖ヒト生殖系列遺伝子の由来を掲載する。
表3は抗−CTLA−4モノクローナル抗体11.2.1についての重鎖および軽鎖をエンコードする核酸および対応する予測されるアミノ酸配列の配列アイデンティファイアー(配列番号)を掲載する。
一部の態様において、該核酸分子はモノクローナル抗体11.2.1の重鎖配列をエンコードするヌクレオチド配列(配列番号21)またはその一部を含んでなる。一部の態様において、該核酸分子はモノクローナル抗体11.2.1のVHアミノ酸配列をエンコードするヌクレオチド配列(配列番号25)またはその一部を含んでなる。他の態様において、該核酸分子は配列番号24の重鎖アミノ酸配列をエンコードするヌクレオチド配列またはその一部を含んでなる。本発明の核酸分子は本明細書に記載の条件など、高度緊縮条件下に、配列番号24の軽鎖アミノ酸配列をエンコードする核酸配列にハイブリッド形成する核酸を包含する。
他の側面において、本発明はCTLA−4に結合する少なくとも1種の単離ヒト抗体を含んでなる液状医薬組成物を提供する;ただし、該抗体は配列番号22に少なくとも90%の配列同一性をもつ重鎖アミノ酸配列および配列番号24に少なくとも90%の配列同一性をもつ軽鎖アミノ酸配列を含んでなる。
他の側面において、本発明はCTLA−4に結合する少なくとも1種の単離ヒト抗体を含んでなる液状医薬組成物を提供する;ただし、該抗体は配列番号22に少なくとも99%の配列同一性をもつ重鎖アミノ酸配列および配列番号24に少なくとも99%の配列同一性をもつ軽鎖アミノ酸配列を含んでなる。
他の態様において、本発明での使用に適するヒトIgG2抗体は抗−MAdCAM抗体である。適切な抗−MAdCAM抗体およびその調製方法は、国際出願番号PCT/US2005/000370(2005年1月7日出願;2005年7月28日公開)に記載されている。他の態様において、本発明での使用に適する抗−MAdCAM抗体は、抗−MAdCAMモノクローナル抗体であり、国際出願番号PCT/US2005/000370の7.16.6と命名される抗体の重鎖および軽鎖アミノ酸配列を有する。
一部の態様においては、本発明抗−MAdCAM抗体の重鎖にC末端リジンが存在しない。本発明の様々な態様において、抗−MAdCAM抗体の重鎖および軽鎖は、シグナル配列を任意に含み得る。
ヒトIgG2抗体は一般に被験対象に非経口投与するための医薬組成物として製剤化する。特定の態様において、該医薬組成物は液状組成物である。
一態様において、本発明はヒトIgG2抗体およびキレート化剤を含有してなる組成物を目的とする。もう一つの態様において、本発明はヒトIgG2抗体およびキレート化剤を含有してなる液状組成物を目的とする。もう一つの態様において、本発明はヒトIgG2抗体およびEDTAを含有してなる組成物を目的とする。もう一つの態様において、本発明はヒトIgG2抗体およびEDTAを含有してなる液状医薬組成物を目的とする。
本発明にしたがう抗体は、ヒト抗体産生ゲノムの大部分が挿入されているが内因性マウス抗体の産生を欠損させられたトランスジェニックマウスを利用して調製できる。その結果、このようなマウスはヒト免疫グロブリン分子および抗体を産生でき、マウス免疫グロブリン分子および抗体の産生を欠損している。これを達成するために利用する技術を以下に論じる。
本発明の組成物は液体溶液(例えば、注射用および注入用溶液)であり得る。好ましい形は、意図される投与様式および治療適用に応じて変わる。典型的な好ましい組成物としては、注射用または注入用溶液の形のもの、例えば、ヒトの受動免疫に用いるものと類似の組成物がある。好ましい投与様式は、無菌注射用液体または油性懸濁液の形で、非経口(例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋内、皮内、および胸骨内)、または注入技術によってである。当業者には当然であろうが、投与経路および/または様式は、所望の結果に応じて変わる。好ましい実施形態では、抗体を静脈内注入または注射によって投与する。もう1つの好ましい実施形態では、抗体を筋内または皮下注射によって投与する。治療用組成物は、通常、無菌であり、製造および保存条件下で安定である。
本発明は、本明細書に記載したようなヒトIgG2抗体と、製薬上許容されるキレート剤とを含んでなる安定な液体薬剤組成物を含んでなる。例えば、製品外観および完全性を維持し、その変化(生物学的活性の低下をもたらす可能性のある物理的または化学的分解を含む)に耐えるために、安定な組成物が望まれる。タンパク質安定性を測定するための種々の分析技術および指標は文献で報告されており、これらの技術および指標のいくつかが、ペプチド・アンド・プロテイン・ドラッグ・デリバリー(Peptide and Protein Drug Delivery)、247〜301頁、ビンセント・リー(Vincent Lee)編、マーセル・デッカー社(Marcel Dekker, Inc.)、ニューヨーク、N.Y.パブリケーションズ(Pubs)(1991)およびジョーンズ(Jones)、A.推奨、ドラッグ・デリバリー・レビューズ(Drug Delivery Revews)10、29〜90頁(1993)に概説されている。一般に、本発明の液体薬剤組成物は、一定期間にわたって低い保存温度に付された場合に、および/または1回以上の凍結/解凍サイクルに付された場合に安定性の向上を示す。
(a)本組成物は、約2℃〜約8℃の温度で少なくとも約12ヶ月、好ましくは、少なくとも約18ヶ月およびより好ましくは、少なくとも約24ヶ月保存した場合、同一条件下で同一時間の間保存されるキレート剤を欠く等張組成物よりもより安定である;
(b)本組成物は、約25℃〜約30℃の温度で少なくとも約3ヶ月、好ましくは、少なくとも約6ヶ月、およびより好ましくは、少なくとも約12ヶ月保存した場合、同一条件下で同一時間の間保存される、キレート剤を欠く等張組成物よりもより安定である;
(c)本組成物は、約40℃の温度で少なくとも約1ヶ月、好ましくは、少なくとも約2ヶ月、より好ましくは、少なくとも約3ヶ月、さらにより好ましくは、少なくとも約26週間保存した場合、同一条件下で同一時間の間保存される、キレート剤を欠く等張組成物よりもより安定である;または
(d)本組成物は、少なくとも1回の凍結/解凍サイクル、好ましくは、少なくとも2回の凍結/解凍サイクル、より好ましくは、少なくとも3回の凍結/解凍サイクル、さらにより好ましくは、少なくとも4回の凍結/解凍サイクル、さらにより好ましくは、少なくとも5回の凍結/解凍サイクル、およびさらにより好ましくは、少なくとも6回の凍結/解凍サイクルに付した場合、同一凍結/解凍条件に付される、キレート剤を欠く等張組成物よりもより安定である。
(a)本組成物は、約2℃〜約8℃の温度で少なくとも約12ヶ月、好ましくは、少なくとも約18ヶ月およびより好ましくは、少なくとも約24ヶ月保存した場合、同一条件下で同一時間の間保存される、キレート剤を欠くが、それ以外には同一の組成物よりもより安定である;
(b)本組成物は、約25℃〜約30℃の温度で少なくとも約3ヶ月、好ましくは、少なくとも約6ヶ月、およびより好ましくは、少なくとも約12ヶ月保存した場合、同一条件下で同一時間の間保存される、キレート剤を欠くが、それ以外には同一の組成物よりもより安定である;
(c)本組成物は、約40℃の温度で少なくとも約1ヶ月、好ましくは、少なくとも約2ヶ月、より好ましくは、少なくとも約3ヶ月、さらにより好ましくは、少なくとも約26週間保存した場合、同一条件下で同一時間の間保存される、キレート剤を欠くが、それ以外には同一の組成物よりもより安定である;または
(d)本組成物は、少なくとも1回の凍結/解凍サイクル、好ましくは、少なくとも2回の凍結/解凍サイクル、より好ましくは、少なくとも3回の凍結/解凍サイクル、さらにより好ましくは、少なくとも4回の凍結/解凍サイクル、さらにより好ましくは、少なくとも5回の凍結/解凍サイクル、およびさらにより好ましくは、少なくとも6回の凍結/解凍サイクルに付した場合、同一凍結/解凍条件に付される、キレート剤を欠くが、それ以外には同一の組成物よりもより安定である。
(a)本組成物を約2℃〜約8℃の温度で、少なくとも約12ヶ月、好ましくは、少なくとも約18ヶ月およびより好ましくは、少なくとも約24ヶ月保存する;
(b)本組成物を約25℃〜約30℃の温度で、少なくとも約3ヶ月、好ましくは、少なくとも約6ヶ月、およびより好ましくは、少なくとも約12ヶ月保存する;
(c)本組成物を約40℃の温度で少なくとも約1ヶ月、好ましくは、少なくとも約2ヶ月、より好ましくは、少なくとも約3ヶ月、およびさらにより好ましくは、少なくとも約26週間保存する;または
(d)本組成物を少なくとも1回の凍結/解凍サイクル、好ましくは、少なくとも2回の凍結/解凍サイクル、より好ましくは、少なくとも3回の凍結/解凍サイクル、さらにより好ましくは、少なくとも4回の凍結/解凍サイクル、さらにより好ましくは、少なくとも約5回の凍結/解凍サイクル、およびさらにより好ましくは、少なくとも6回の凍結/解凍サイクルに付す。次いで、抗体凝集体をクロマトグラフィーによって(例えば、HPLCを用いて)組成物から分離し、得られたクロマトグラムから凝集度を求める。
(a)本組成物を約2℃〜約8℃の温度で、少なくとも約12ヶ月、好ましくは、少なくとも約18ヶ月およびより好ましくは、少なくとも約24ヶ月保存する;
(b)本組成物を約25℃〜約30℃の温度で、少なくとも約3ヶ月、好ましくは、少なくとも約6ヶ月、およびより好ましくは、少なくとも約12ヶ月保存する;
(c)本組成物を約40℃の温度で少なくとも約1ヶ月、好ましくは、少なくとも約2ヶ月、およびより好ましくは、少なくとも約3ヶ月保存する;または
(d)本組成物を少なくとも1回の凍結/解凍サイクル、好ましくは、少なくとも2回の凍結/解凍サイクル、より好ましくは、少なくとも3回の凍結/解凍サイクル、さらにより好ましくは、少なくとも4回の凍結/解凍サイクル、さらにより好ましくは、少なくとも約5回の凍結/解凍サイクル、およびさらにより好ましくは、少なくとも6回の凍結/解凍サイクルに付す。次いで、抗体断片を組成物からクロマトグラフィー分離し(例えば、ゲル濾過を用いて)、得られたクロマトグラムから断片化度を求める。本発明の組成物は、通常、クロマトグラムでの全バンド量の約9%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、または約4.5%未満であるクロマトグラムでの断片バンド量を含む。断片化を測定するこの技術の一具体例では、本組成物を40℃で24週間保存し、次いで、還元SDS−PAGE(γSDS−PAGE)を用いてクロマトグラフィに付し、モレキュラー・ダイナミクス・パーソナル・デンシトメーター(Molecular Dynamics Personal Densitometer)PDQC−90またはバイオ−ラッド(Bio−Rad)GS800イメージング・デンシトメーター(Imaging Densitometer)のいずれかでのスキャニングによってバンド量を求める。実施例11−Bでは、この技術を用いて抗体断片化を測定し、例えば、組成物番号37−B(キレート剤を含有する)は、約4.5%のクロマトグラムでの断片バンド量を示し、他方、組成物26−B(キレート剤を欠く)は、約10.1%のクロマトグラムでの断片バンド量を示した。
本明細書に記載された抗体のいずれのタイプも、治療上、被検者において使用され得る。好ましい実施態様において、被検者は、ヒト被検者である。あるいは、被検者は、ヒトIgG2抗体が交差反応をする抗原/蛋白質を発現する哺乳動物であっても良い。抗体は、獣医学的目的で、又はヒト疾患の動物モデルとして抗体が交差反応する抗原を発現する非ヒト哺乳動物(すなわち霊長類)に投与され得る。かかる動物モデルは、本発明の抗体の治療効力を評価するために有用であり得る。
本発明のもう一つの実施態様において、医薬上許容し得るキレート剤と組み合わせて本発明の少なくとも1種のモノクローナルヒトIgG2抗体を含む組成物を保持し、かつ任意で使用上の注意を提供する容器を含む製造品が、提供される。適切な容器は、例えば瓶、袋、バイアル及び注射器を含む。容器は、ガラス又はプラスチックのような種々の材料から形成され得る。代表的な容器は、3〜20ccの使い捨てガラスバイアルである。あるいは、複数用量の組成物に関して、容器は3〜100ccのガラスバイアルであっても良い。容器は、組成物及びその上に又は付随してラベルを保持し、容器は、使用説明書を示しても良い。製造品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、注射器、並びに使用上の注意、禁忌及び/又は潜在的副作用一覧のある添付文書を含む、商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含んでも良い。
この実施例は、Bedian,et al.の米国特許出願公開第20050059113号に記載されたような抗M−CSF抗体を生成するハイブリドーマ細胞系の発生を示す。
免疫化及びハイブリドーマ発生
生後8〜10週のXENOMOUSE(商標)マウスが、ヒトM−CSF(10μg/用量/マウス)によって腹腔内又は後足蹠において免疫化された。この用量は、3から8週の期間にわたって5から7回反復された。融合の4日前に、マウスは、リン酸緩衝食塩水(PBS)中のヒトM−CSFの最終注入を与えられた。免疫化マウスの脾臓及びリンパ節リンパ球は、非分泌性骨髄腫P3−X63−Ag8.653細胞系と融合され、かつ融合細胞は、HAT選択を受けた。Galfre,G.及びMilstein,C.,「Preparation of monoclonal antibodies:strategies and procedures.」Methods Enzymol.73:3-46(1981)を参照。全部がM−CSF特異性ヒトIgG2及びIgG4抗体を分泌するハイブリドーマの集団が、回収された。抗体は同様に、Babcook,J.S.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:7843-48,1996に記載されたようなXENOMAX(商標)技術を使用して、発生した。本発明の抗体を生成するように設計された9つの細胞系が、更なる研究のために選択され、かつ252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4、8.10.3及び9.7.2と指定された。ハイブリドーマは、ブダペスト条約に従った条項に基づき、2003年8月8日にAmerican Type Culture Collection(ATCC),10801 University Blvd.,Manassas,VA 20110-2209に寄託された。ハイブリドーマには、次の受け入れ番号が割り当てられた。
ハイブリドーマ3.8.3(LN15891) PTA−5390
ハイブリドーマ2.7.3(LN15892) PTA−5391
ハイブリドーマ1.120.1(LN15893) PTA−5392
ハイブリドーマ9.7.2(LN15894) PTA−5393
ハイブリドーマ9.14.4(LN15895) PTA−5394
ハイブリドーマ8.10.3(LN15896) PTA−5395
ハイブリドーマ88−ガンマ(UC25489) PTA−5396
ハイブリドーマ88−カッパ(UC25490) PTA−5397
ハイブリドーマ100−ガンマ(UC25491) PTA−5398
ハイブリドーマ100−カッパ(UC25492) PTA−5399
ハイブリドーマ252−ガンマ(UC25493) PTA−5400
ハイブリドーマ252−カッパ(UC25494) PTA−5401
この実施例は、抗M−CSF抗体を生成する組換え哺乳動物細胞系の発生を示す。
モノクローナル抗体8.10.3の重鎖及び軽鎖をコード化するDNAは、それぞれのハイブリドーマ細胞系8.10.3からクローニングされ、かつDNA配列は、当業者に公知の方法によって決定された。ハイブリドーマ細胞系8.10.3からのDNAは、8.10.3Fを得るために、種々のドメイン中の特異フレームワーク領域で突然変異させられた。抗体8.10.3Fの核酸配列及び予測されるアミノ酸配列から、各抗体鎖の遺伝子使用の同一性が(「VBASE」)によって決定された。表5は、本発明による抗体8.10.3Fの遺伝子利用を示す。
この実施例は、実施例2−Aにより発生したNS0細胞系からの抗M−CSF8.10.3F抗体の生成を示す。
8.10.3FサブクローニングNS0細胞のバイアルは、実施例2−Aに記載されたような液体窒素貯蔵器から除去された。凍結細胞は、最後の氷晶が見えなくなるまで37℃で急速に解凍された。次に解凍されたバイアルの全含量(1ミリリットル)が、75cm2のTフラスコにピペットで移された。(Invitrogen,Carlsbad,CAから入手可能な)ウシ胎児血清を含む10%Low IgGを含む14ミリリットルの予熱された(36.5℃±1.0℃)の(Invitrogen,Carlsbad,CAから入手可能な)CDハイブリドーマ増殖培地が、Tフラスコにゆっくりとピペットで移された。
この実施例は、実施例3−Aの抗M−CSF抗体の精製を示す。
清澄ブロスは、蛋白質Aアフィニティカラム及び2つのイオン交換カラムを含む3つのクロマトグラフステップによって次に精製された。工程におけるいかなる潜在的ウイルスも取り除くために、低pH不活性化及びウイルス濾過も同様になされた。生成物は、抗M−CSF抗体組成物を作製するために、濃縮され、かつ組成物緩衝液へのダイアフィルトレーションが行われる。
モノクローナル抗M−CSF抗体8.10.3Fを含む液体組成物中の変色、凝集及び断片化に対するEDTA及びヒスチジンの影響を評価するために、研究が行われた。かかる液体組成物中の変色及び凝集は、生成物の美的観点、生成物の完成性観点、又は両方から、一般的に望ましくない。
本発明の医薬組成物は、次の手順に従って作製された。組成物の調製に使用された材料には:氷酢酸99.9%(分子量(MW)60.05)、濃縮水酸化ナトリウム18.94N(50%w/w、MW40.0)、濃縮塩酸37.8%(12.44N、MW36.46)、ヒスチジン(MW155.16)、塩化ナトリウム(MW58.44)、マンニトール(MW182.17)、ポリソルベート80(crillet(登録商標)4HP)、酢酸ナトリウム三水和物(MW136.08)、クエン酸ナトリウム二水和物(MW294.1)、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物(MW292.2)、コハク酸(MW118.1)、抗体8.10.3Fバルク溶液(実施例2−4により調製された、酢酸ナトリウム、pH5.5中で約10mg/ml)、及び注入用の水(Milli−Q水)が含まれる。これらの溶液が、調製され、かつ次に1Lナルゲン(Nalgene)ボトルに滅菌濾過され、かつ5℃で貯蔵された。
各組成物は、粒子形成、変色、及び濁り度変化に関して初期(すなわちゼロ時間)及びその後所望の試料採取間隔(週)で目視評価された。目視観察は、表6に報告した。外観検定は、白黒の背景を備えたライトボックス内で行われる目視検査によった。抗体濃度は、280nmで1.34(mg/ml)-1cm-1の減衰係数を使用して、紫外線可視分光測定(UV−Vis)法によって決定された。
種々の組成物及びpHの抗M−CSF抗体8.10.3F断片化に対する影響を評価するために、研究が行われた。
上述のように、表6及び実施例5−Aにより調製された抗体組成物は、40℃の温度で貯蔵された。0(初期)、2、4及び6週に、40℃の組成物は、還元SDS−PAGE(rSDS−PAGE)を使用して断片化に関して分析された。組成物バイアルは、各時点で無菌で試料採取され、かつバイアルからのアリコートは、コロイド状青(クーマシー)染色を有するNuPAGE4〜12%ビス−トリスゲルへ装入された。ゲル還元は、NuPAGE(登録商標)還元剤の使用によって得られた。還元ゲル中の断片化率(すなわち11キロダルトン(kD)ポリペプチド断片及び他の断片の存在)は、100%−(重鎖%+軽鎖%)によって濃度測定により推定され、かつ表7に報告された。図1は、SDS−PAGE還元ゲルから推定された断片化率(すなわち重鎖(約50kD)及び軽鎖(約25kD)以外のポリペプチドの存在)を示す線グラフを示す。還元断片化は、5.5〜6.0のpH範囲で見られた。ゲルデータは、40kD及び11kDのおおよその分子質量を有する断片バンドを示した。
種々の組成物及びpHの抗M−CSF抗体8.10.3F荷電種発生に対する影響を評価するために、研究が行われた。主要な等電点電気泳動(IEF)バンド率が、6週間にわたって40℃で貯蔵された抗体試料を有するIEFゲルから推定された。
表6及び実施例5−Aにより調製された抗体組成物1−Aから4−Aが、40℃の温度で貯蔵された。6週間貯蔵した後、各組成物は、等電点電気泳動(IEF)を使用して酸性及び塩基性種の形成に関して分析された。撮像キャピラリー電気泳動が、荷電不均一性評価のためにConvergent Biosciences iCE280分析器を使用して行われた。Convergent iCE280は、撮像キャピラリー等電点電気泳動(IEF)装置であり、使用者が、キャピラリー中に含まれる分離された試料を撮像することを可能にする。IEF検定は、pH3〜10.5ポリアクリルアミドゲル及びクーマシー青染色を使用して行われた。試料蛋白質成分は、それらの相対等電点(pl)に基づき、分離された。主要種は、初期試料における特定plでの最高濃度測定バンドの強度に基づき割り当てられた。主要種率の変化は、貯蔵期間に応じて起きた。初期値からの主要種率の損失は、酸性及び塩基性種の形成程度の尺度である。
EDTAの抗M−CSF抗体8.10.3F凝集に対する影響を評価するために、研究が行われた。
0、2、4及び6週間後、各組成物は、サイズ排除クロマトグラフィを使用して凝集に関して分析された。サイズ排除クロマトグラフィ(すなわちSE−HPLC)は、TSK gel G3000SWXL−G2000SWXLカラム、pH7.0、1ml/分の流量での移動相0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液、及び214nmでの紫外線検出を使用して行われた。表8は、各組成物処理に関して該当する時間で測定された、溶出高分子量種(すなわち抗M−CSF抗体8.11.3Fの凝集塊)の率を示す。凝集レベルは、各組成物のクロマトグラムピークの領域を積分し、かつ高分子量種ピークの積分領域を全ピーク領域率として報告することによって計算された(表8参照)。
EDTAの抗M−CSF抗体8.10.3F凝集及び断片化に対する影響を評価するために、研究が行われた。
0、4、6、8、12及び26週に、各組成物は、サイズ排除クロマトグラフィを使用して凝集に関して分析された。サイズ排除−高圧液体クロマトグラフィ(SE−HPLC)は、TSK gel G3000SWXL−G2000SWXLカラム、pH7.0、1ml/分の流量での移動相0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液、及び214nmでの紫外線検出を使用して行われた。表9は、各組成物処理に関して該当する時間で測定された、溶出高分子量種(すなわち抗M−CSF抗体8.11.3Fの凝集塊)の率を示す。凝集レベルは、各組成物のクロマトグラムピークの領域を積分し、かつ高分子量種ピークの積分領域を全ピーク領域率として報告することによって計算された(表9参照)。
0、4、6、8、12及び26週に、組成物番号9−A、10−A、11−A、12−A及び13−Aは、断片化に関して同様に分析された。
EDTA及びヒスチジンの抗M−CSF抗体8.10.3F断片化に対する影響を評価するために、研究が行われた。
種々の緩衝液の抗M−CSF抗体8.10.3F凝集に対する影響を評価するために、研究が行われた。
6週の時点で、各組成物は、サイズ排除クロマトグラフィを使用して凝集に関して分析された。サイズ排除クロマトグラフィ(すなわちSE−HPLC)は、TSK gel G3000SWXL−G2000SWXLカラム、pH7.0、1ml/分の流量での移動相0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液、及び214nmでの紫外線検出を使用して行われた。表11は、各組成物処理に関して該当する時間で測定された、溶出高分子量種(すなわち抗M−CSF抗体8.11.3Fの凝集塊)の率を示す。凝集レベルは、各組成物のクロマトグラムピークの領域を積分し、かつ抗体モノマーに先立って溶出した高分子量種ピーク(すなわち無傷の非凝集ポリペプチド)の積分領域を全ピーク領域率として報告することによって計算された(表11参照)。
種々の賦形剤の抗M−CSF抗体8.10.3F凝集及び断片化に対する影響を評価するために、研究が行われた。
6週の時点で、各組成物は、サイズ排除クロマトグラフィを使用して凝集に関して分析された。サイズ排除クロマトグラフィ(すなわちSE−HPLC)は、TSK gel G3000SWXL−G2000SWXLカラム、pH7.0、1ml/分の流量での移動相0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液、及び214nmでの紫外線検出を使用して行われた。表12は、各組成物処理に関して該当する時間で測定された、溶出高分子量種(すなわち抗M−CSF抗体8.11.3Fの凝集塊)の率を示す。凝集レベルは、各組成物のクロマトグラムピークの領域を積分し、かつ抗体モノマーに先立って溶出した高分子量種ピーク(すなわち無傷の非凝集ポリペプチド)の積分領域を全ピーク領域率として報告することによって計算された(表12参照)。
6週の時点で、各組成物は、有機SE−HPLCを使用して断片化に関しても分析された。有機SE−HPLCは、全ポリペプチドの11kD断片に関する断片化率を決定するために試料に対して行われた。試料は、0.50mL/分の流量での定組成移動相の40%アセトニトリル+0.1%TFA、及び214nmでの紫外線検出を使用して、TSK gel Super SW3000サイズ排除カラムに注入された。溶出種率は、ピークの領域を積分することによって決定され、かつ表12に報告された。
種々の賦形剤の抗M−CSF抗体8.10.3F断片化に対する影響を評価するために、研究が行われた。
26週の時点で、各組成物は、有機SE−HPLCを使用して断片化に関して分析された。有機SE−HPLCは、全ポリペプチドの11kD断片に関する断片化率を決定するために試料に対して行われた。試料は、0.50mL/分の流量での定組成移動相の40%アセトニトリル+0.1%TFA、及び214nmでの紫外線検出を使用して、TSK gel Super SW3000サイズ排除カラムに注入された。溶出種率は、ピークの領域を積分することによって決定され、かつ表13に報告された。
この実施例は、Hanson,et al.の米国特許第6,682,736号に記載されたような抗CTLA−4抗体を生成するハイブリドーマ細胞系の発生を示す。
抗原調製:3つの異なる免疫原が、XenoMouse(商標)マウスの免疫化のために調製された:すなわち(i)CTLA−4−IgG融合蛋白質、(ii)CTLA−4ペプチド、及び(iii)細胞表面に構成性発現されるCTLA−4(Y201V)の突然変異体によってトランスフェクトされた300.19マウスリンパ腫細胞である。
CTLA−4−IgG1融合蛋白質:
CTLA−4の、cDNAをコード化する成熟細胞外ドメインは、公開された配列(Eur.J Immunol 18:1901−1905(1988))のために設計されたプライマーを使用して、ヒト胸腺cDNAライブラリ(Clontech)からPCR増幅された。断片は、ヒトオンコスタチンMシグナルペプチド及びヒトIgGガンマ1(IgG1)CH1/CH2/CH3ドメインの間で、pSR5、シンドビスウイルス発現プラスミド(InVitrogen)に、方向性サブクローニングされた。融合蛋白質は、ヒンジドメインを含まないが、共有結合ダイマーを形成するために、CTLA−4の細胞外ドメイン中にシステイン120を含む。結果として生じたベクターは、CTLA−4−IgG1/pSR5と呼ばれた。ベクター中の完全なCTLA−4−IgG1 cDNAは、両方のストランド中で確認された配列であった。アミノ酸配列CTLA4−Ig蛋白質を以下に示す。CD44の成熟細胞外ドメインは、ヒトリンパ球ライブラリ(Clontech)からPCR増幅され、かつ同一のIgG1尾部を有する対照蛋白質を発生させるために、pSinRep5にサブクローニングされた。
組換えシンドビスウイルスは、InVitrogenによって記載されたようなSP6インビトロ転写CTLA−4−IgG1/pSR5 mRNA及びDH−26SヘルパーmRNAを有する仔ハムスター腎細胞を電気穿孔すること(Gibco)によって発生した。48時間後、組換えウイルスが、採取され、かつチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO−K1)における最適な蛋白質発現のために滴定された。CHO−K1細胞は、10%熱不活性化ウシ胎児血清(Gibco)、非必須アミノ酸(Gibco)、4mMグルタミン(Gibco)、ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco)、10mM Hepes pH7.5(Gibco)を含むDMEM/F12(Gibco)中の懸濁液中で培養された。CTLA−4−IgGを生成するために、CHO−K1細胞は、DMEM/F12中で1×107細胞/mlで再懸濁され、かつ室温で1時間、シンドビスウイルスと共にインキュベートされた。次に細胞は、蛋白質Aセファロース(Pharmacia)を使用してウシIgGの放血された1%ウシ胎児血清、非必須アミノ酸、4mMグルタミン、12.5mM Hepes pH7.5及びペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM/F12中で1×106/mlに希釈された。感染後48時間の細胞は、ペレット化され、かつ馴化培地は、採取され、かつ完全なプロテアーゼ抑制因子タブレット(Boehringer Mannheim)が補充され、7.5にpH調整され、かつ0.2μの濾過(Nalgene)がなされた。FPLC(Pharmacia)が、10ml/分の流量で5ml蛋白質A HiTrapカラム(Pharmacia)を使用して、融合蛋白質をアフィニティ精製するために使用された。カラムは、30床容量のPBSによって洗浄され、かつ1ml/分で0.1Mグリシン/HCl pH2.8により溶出された。分画(1ml)は、トリスpH9によってpH7.5に直ちに中和された。CTLA−4−IgG1を含む分画は、SDS−PAGEによって同定され、かつ次に、溶剤としてPBSを使用して1ml/分でセファロース200カラム(Pharmacia)に加えられる前にcentriplus 50(Amicon)を使用して濃縮された。CTLA−4−IgG1を含む分画は、貯留され、0.2μの滅菌濾過(Millipore)がなされ、かつアリコートが取られ、かつ−80℃で凍結された。CD44−IgG1が、発現され、かつ同じ方法を使用して精製された。CD28−IgGは、一過性トランスフェクトされたCos7細胞からの馴化培地から精製された。
精製CTLA−4−IgG1は、コロイド状クーマシー染色法(Novex)を使用して、SDS−PAGE上で単一バンドとして移動した。非還元状態で、CTLA−4−IgG1は、ダイマー(100kDa)であり、それは50mM DTTによって処理された時に50kDaモノマーに還元された。溶液中の精製CTLA−4−IgG1のアミノ酸配列決定は、CTLA−4のN末端(MHVAQPAVVLAS)、及びオンコスタチンMシグナルペプチドが、成熟融合蛋白質から開裂されたことを確認した。CTLA−4−IgG1は、固定化B7.1−IgGに濃度依存的に結合し、かつ結合は、ハムスター−抗ヒト抗CTLA−4抗体(BNI3:PharMingen)によって遮断された。滅菌CTLA−4−IgGは、無エンドトキシンであり、かつ減衰係数として1.4を使用してOD280によって定量された。精製CTLA−4−IgGの収率は、0.5〜3mg/リットルのCHO−K1細胞の範囲であった。
次のCTLA−4ペプチドが、下記のように調製された。
NMP、N−メチルピロリジノン;TFE、2,2,2−トリフルオロエタノール;DCM、ジクロロメタン;FMOC、フルオレニルメトキシカルボニル。全ての試薬は、次の例外を除き、Perkin Elmerによって供給された:TFE、Aldrich Chemical、FMOC−PAL−PEG樹脂、Perseptive Biosystems。Fmoc−Arg(PMC)−OH;FMOC−Asn(Trt)−OH、FMOC−Asp(tBu)−OH、FMOC−Cys(Trt)−OH、FMOC−Glu(tBu)−OH、FMOC−Gln(Trt)−OH、FMOC−His(Boc)−OH、FMOC−Lys(BOC)−OH、FMOC−Ser(tBu)−OH、FMOC−Thr(tBu)−OH及びFMOC−Tyr(tBu)−OHは、側鎖保護基を必要とするアミノ酸に使用された。
ペプチド合成は、301nmでの紫外線吸光度によるフィードバックモニタリングによって改良されたPerkin−Elmer 431Aで行われた(Perkin−Elmer Model 759A検出器)。ペプチド配列は、条件付二重結合サイクルを使用して、FMOC−PAL−PEG樹脂に集められた。強制二重結合は、サイクル10、11、18、19、20及び28から33で行われた。樹脂は、各アシル化サイクルの完了時に、DCM及びTFEの50%混合物によって洗浄され、その後にNMP中の無水酢酸による未反応アミノ基のキャッピングが続いた。樹脂は、サイクル49を完了した後、反応装置から除去され、かつ残部は、完了まで留まった。樹脂からのペプチド開裂は、415mgの樹脂に対して6時間、試薬Kを使用して行われ(King et al.International Journal of Protein and Peptide Research 36:255-266(1990))、186mgの粗CTLA−4ペプチドをもたらした。
粗CTLA−4ペプチドの25mgのアリコートが、pH6.4で5mlの6MグアニジンHCl/100mM K2PO3中で溶解され、かつPharmacia Hi Load Superdex 75 16/60カラム(16mm×600mm、120ml床容量)上に溶出され、2MグアニジンHCl/100mM K2PO3が、pH6.4、180分間、2ml/分で、5mlの分画を収集した。分画は、1.7μlの分画を、MES流動緩衝液によって流動するNuPAGE Laemeliゲルに装入し、かつDaichii銀染色手順によって視覚化することにより分析された。分子量標準に対して判断されたように、12kDaの分子量を示すこれらの分画は、一緒に貯留され、かつ4℃で貯蔵された。組み合わされた分画は、紫外線及びゲル電気泳動によって分析された。アミノ酸配列決定は、(PVDF膜に吸収される)ProSorbカートリッジ中で100マイクロリットルの試料を吸収し、かつ緩衝塩を除去するために洗浄することによって行われた。配列決定は、Applied Biosystems 420シーケンサーで行われた。予期されたN末端配列(MHVAQPAVVLA)が観察された。免疫ブロット法は、ペプチドが、BNI3抗ヒトCTLA−4抗体(PharMingen)によって認識されることを示した。脱塩するために、648μgの材料を含むアリコートは、3500Da MWCO透析管中に置かれ、かつ撹拌して9日間、4℃で0.1%TFA/H20に対して透析された。透析バッグの全内容物は、凍結乾燥され、粉末になった。
CTLA−4 cDNAの全長は、ヒト胸腺cDNAライブラリ(Stratagene)からPCR増幅され、かつpIRESneo(Clontech)にサブクローニングされた。構成性細胞表面発現という結果になるCTLA−4の突然変異は、MatchMaker突然変異誘発システム(Promega)を使用して導入された。チロシン、Y201からバリンへの突然変異は、CTLA−4の急速なインターナリゼーションに関与するアダプチン蛋白質AP50の結合を阻害する(Chuang,et al.J.Immunol.159:144-151(1997))。マイコプラズマの無い300.19マウスリンパ腫細胞は、10%のウシ胎児血清、非必須アミノ酸、ペニシリン/ストレプトマイシン、2mMグルタミン、12.5mM Hepes pH7.5、及び25μMベータ−メルカプトエタノールを含むRPMI−1640中で培養された。細胞は、200V/1180uF(Gibco CellPorator)を使用して、20μg CTLA−4−Y201V/pIRESneoによって1mlチャンバ中で電気穿孔された(3×106/0.4ml無血清RPMI)。細胞は、10分間静止され、その後8mlの予熱された完全RPMI培地。48時間で、細胞は、1mg/ml G418(Gibco)を含む完全RPMI培地中で0.5×106/mlに希釈された。耐性細胞は、拡大され、かつフィコエリトリン(PharMingen)と抱合されるBNI3抗体を使用して細胞表面にCTLA−4を発現することが認められた。高レベル発現細胞が、滅菌選別によって分離された。
XenoMouse(商標)マウス(生後8〜10週)は、(i)完全フロイントアジュバントによってリン酸緩衝食塩水(PBS)中で再懸濁された、上記のようなCTLA−4を発現するためにトランスフェクトされた1×107の300.19細胞によって、尾底に皮下で、又は(ii)完全フロイントアジュバントによって乳化された(a)10μg CTLA−4融合蛋白質又は(b)10μg CTLA−4ペプチドによって尾底に皮下で免疫化された。各場合において、用量は、不完全フロイントアジュバント中で3又は4回反復された。融合の4日前に、マウスは、PBS中の免疫原又は細胞の最終注入を受けた。免疫化マウスの脾臓及び/又はリンパ節リンパ球は、[マウス非分泌性骨髄腫P3細胞系]と融合され、かつ前記のように、HAT選択を受けた(Galfre,G.及びMilstein,C.,「Preparation of monoclonal antibodies:strategies and procedures」Methods Enzymol.73:3-46(1981))。全部がCTLA−4特異性ヒトIgG2K抗体を分泌するハイブリドーマの大きな集団が、回収された。
クローン サブクローン ATCC寄託番号
11.2.1 11.2.1.4 PTA−5169
4.1.1 4.1.1.1 PTA−5166
この実施例は、抗CTLA−4抗体を生成する組換え哺乳動物細胞系の発生を示す。
モノクローナル抗体11.2.1の重鎖及び軽鎖をコード化するDNAは、それぞれのハイブリドーマ細胞系11.2.1からクローニングされ、かつDNA配列は、当業者に公知の方法によって決定された。抗体11.2.1の核酸配列及び予測されるアミノ酸配列から、各抗体鎖の遺伝子使用の同一性が決定された。
4種の異なる緩衝液の抗体凝集及び断片化に対する影響を評価するために、研究が行われた。
特に、抗CTLA4抗体11.2.1を含み、かつ酢酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン又はEDTAによって緩衝液処理される4種の液体組成物が、調製された。組成物は次に、40℃で貯蔵され、かつ抗体凝集及び断片化測定が、0、2、5及び7週に行われた。
4種の緩衝溶液は、表13に記載されたように調製された。各溶液は、最初に水中で(表13に一覧にした)大量の緩衝液種を溶解することによって調製された(標的の約80%)。各緩衝溶液のpHは次に、表13に記された、十分な量の酸性又は塩基性溶液の添加によって5.5に調整された。pHの調整後、追加量の水が、20mMの最終緩衝液濃度を提供するために、添加された。20mMの緩衝液濃度は、5.5の選択されたpHで、妥当なpH安定性を確実にするために選択された。次に、緩衝溶液は、その後に使用するため、滅菌フィルタ(0.22ミクロン孔径)を通して滅菌容器に濾過された。
評価された抗体組成物を、下記表14に一覧にする。各組成物を調製するために、(表14でmg/mlで報告する)大量の等張化剤(tonicifier)が最初に、示された緩衝溶液に添加され、かつ溶液は、等張化剤が溶解するまで撹拌された。実施例2−Bに記載された精製工程の抗体バルク溶液は、20mM酢酸ナトリウム緩衝液pH5.5+140mM塩化ナトリウム中で13.2mg/mLで得られた。上記組成物溶液へのこのバルク溶液の緩衝液交換は、5℃で6500回転/分で動かされるBeckman Coulter Allegra 21R遠心分離機上で、Amicon Ultra 15 MWCO10K(UFC901024)遠心分離濃縮機により実行された。約8回の容量交換がなされ、かつ抗体溶液は、27〜30mg/mlに濃縮された。約3〜4mlの組成物1−Bから18−Bが調製された。抗体濃度は、280nmで1.43(mg/ml)-1cm-1の減衰係数を使用して、紫外線可視分光測定(UV−Vis)法によって決定された。
表14の抗体組成物は、40℃の温度で貯蔵された。0、2、5及び7週に、各組成物は、サイズ排除クロマトグラフィ(SEC)を使用して凝集に関して分析された。サイズ排除クロマトグラフィは、TSK gel G3000SWXL−G2000SWXLカラム、pH7.0、1ml/分の流量での移動相0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液、及び214nmでの紫外線検出を使用して行われた。図13は、各組成物に関して該当する時間で測定された、溶出高分子量種(すなわち抗CTLA−4モノクローナル抗体11.2.1の凝集塊)の率を示す。凝集レベルは、各組成物のクロマトグラムピークの領域を積分し、かつ高分子量種ピークの積分領域を全ピーク領域率として報告することによって計算された(図13参照)。図13に見られるように、EDTA緩衝液処理された組成物は、最低凝集レベルを示し、その後にヒスチジン−、酢酸塩−及びコハク酸塩−緩衝液処理された組成物が、その順序で続く。
上述のように、表14の抗体組成物は、40℃の温度で貯蔵された。0、2、5及び7週に、各組成物は同様に、rSDS−PAGEを使用して断片化に関して分析された。rSDS−PAGE分析は、NuPAGE4から12%ビス−トリスゲル及びコロイド状青(クーマシー)染色を使用して行われた。還元ゲル(rSDS−PAGE)に関して、還元は、NuPAGE(登録商標)還元剤によって得られた。全加水分解不純物(すなわち、抗CTLA−4モノクローナル抗体11.2.1の断片)は、分子動力学個人濃度計PDQC−90又はBio−Rad GS800撮像濃度計を使用して、走査によって推定された。図14は、各組成物に関して該当する時間で測定された断片化率を示す。断片化レベルは、全バンド容量率として計算された(図14参照)。図14に見られるように、EDTA緩衝液処理された組成物は、最低断片化レベルを示し、その後にヒスチジン−、酢酸塩−及びコハク酸塩−緩衝液処理された組成物が、その順序で続く。
モノクローナル抗CTLA−4抗体11.2.1を含む様々な液体組成物の複数の凍結及び解凍サイクルに耐える能力を評価するために、研究が行われた。
その上、可溶性粒子の増加率が、サイズ排除クロマトグラフィを使用して6回の連続する凍結/解凍サイクル後に、各組成物に関して測定された。
EDTA、メチオニン及び嫌気条件の、モノクローナル抗CTLA−4抗体11.2.1を含む液体組成物中の変色及び凝集に対する影響を評価するために、研究が行われた。かかる液体組成物中の変色及び凝集は、生成物の美的観点、生成物の完成性観点、又は両方から、一般的に望ましくない。
各組成物は、粒子形成、変色、及び濁り度変化に関して0(初期)、2、4、6、8、10、14、16、及び18週間後に目視評価された。目視観察は、表19に報告した。
表18により処理された抗体組成物は、40℃の温度で貯蔵された。0、2、6、8、10、14、16及び18週に、各組成物は、サイズ排除クロマトグラフィを使用して凝集に関して分析された。サイズ排除クロマトグラフィは、TSK gel G3000SWXL−G2000SWXLカラム、pH7.0、1ml/分の流量での移動相0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液、及び214nmでの紫外線検出を使用して行われた。表20は、各組成物処理に関して該当する時間で測定された、溶出高分子量種(すなわち抗CTLA−4抗体11.2.1の凝集塊)の率を示す。凝集レベルは、各組成物のクロマトグラムピークの領域を積分し、かつ高分子量種ピークの積分領域を全ピーク領域率として報告することによって計算された(表20参照)。
液体組成物としての貯蔵後の抗CTLA−4抗体11.2.1中の数種のメチオニンアミノ酸残渣の酸化に対するメチオニン及びEDTAの影響を評価するために、研究が行われた。
抗CTLA−4抗体11.2.1中のアミノ酸位置256及び432でのメチオニン残渣の酸化レベルは、40℃で8週間の貯蔵後、リシン−Cマッピング方法によって測定された。
抗CTLA−4抗体11.2.1中の数種のトリプトファン及びチロシンアミノ酸残渣の酸化を評価するために、研究が行われた。
EDTA及びDTPAの、抗CTLA−4抗体11.2.1の変色、凝集及び断片化に対する影響を評価するために、研究が行われた。
各組成物は、粒子形成、変色、及び濁り度変化に関して0(初期)、2、4、6、8及び10週間後に目視評価された。目視観察は、表22に報告した。
表22により処理された抗体組成物は、40℃の温度で貯蔵された。0、2、6、8及び10週に、各組成物は、サイズ排除クロマトグラフィを使用して凝集に関して分析された。サイズ排除クロマトグラフィは、TSK gel G3000SWXL−G2000SWXLカラム、pH7.0、1ml/分の流量での移動相0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液、及び214nmでの紫外線検出を使用して行われた。表23は、各組成物処理に関して該当する時間で測定された、溶出高分子量種(すなわち抗CTLA−4抗体11.2.1の凝集塊)の率を示す。凝集レベルは、各組成物のクロマトグラムピークの領域を積分し、かつ高分子量種ピークの積分領域を全ピーク領域率として報告することによって計算された(表23参照)。
EDTA及び窒素ガスの、抗CTLA−4抗体11.2.1の安定性に対する影響を評価するために、研究が行われた。
特に、EDTA及び窒素ガスの抗体11.2.1の安定性に対する衝撃が、トレハロース及びポリソルベート80を含む、ヒスチジン緩衝液処理された組成物中での、変色、凝集、酸化、断片化及び荷電種形成に関して分析された。
各組成物は、粒子形成、変色、及び濁り度変化に関して0(初期)、4、8、12及び24週間後に目視評価された。目視観察は、表24に報告した。
表23により調製された抗体組成物は、40℃の温度で貯蔵された。0、4、8、12及び24週に、各組成物は、サイズ排除クロマトグラフィを使用して凝集に関して分析された。組成物バイアルは、各時点で無菌で試料採取された。サイズ排除クロマトグラフィは、TSK gel G3000SWXL−G2000SWXLカラム、pH7.0、1ml/分の流量での移動相0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液、及び214nmでの紫外線検出を使用して、試料に対して行われた。表25は、各組成物処理に関して該当する時間で測定された、溶出高分子量種(すなわち抗CTLA−4抗体11.2.1の凝集塊)の率を示す。凝集レベルは、各組成物のクロマトグラムピークの領域を積分し、かつ高分子量種ピークの積分領域を全ピーク領域率として報告することによって計算された(表25参照)。
表23により調製された抗体組成物は、40℃の温度で貯蔵された。0、4、8、12及び24週に、各組成物は、還元SDS−PAGE(rSDS−PAGE)を使用して全加水分解不純物(すなわち断片化)に関して分析された。組成物バイアルは、各時点で無菌で試料採取され、かつコロイド状青(クーマシー)染色を有するNuPAGE4〜12%ビス−トリスゲルへ装入された。ゲル還元は、NuPAGE(登録商標)還元剤の使用によって得られた。還元ゲル中の各試料バンドの不純物(すなわち断片化)率は、分子動力学個人濃度計PDQC−90又はBio−Rad GS800撮像濃度計で走査によって推定された。断片化レベルは、全バンド容量率として計算された(表26参照)。
表23により調製された抗体組成物は、40℃の温度で貯蔵された。0、4、12及び24週に、各組成物は、撮像キャピラリー電気泳動(iCE)を使用して酸性及び塩基性種の形成に関して分析された。撮像キャピラリー電気泳動が、荷電不均一性評価のためにConvergent Biosciences iCE280分析器を使用して行われた。Convergent iCE280は、撮像キャピラリー等電点電気泳動(IEF)装置であり、使用者が、キャピラリー中に含まれる分離された試料を撮像することを可能にする。
抗CTLA−4抗体11.2.1中のアミノ酸位置256及び432でのメチオニン残渣の酸化レベルは、40℃で12週間の貯蔵後、リシン−Cマッピング方法によって測定された。
酢酸ナトリウム緩衝液及び塩化ナトリウム(すなわち塩化物イオン)を含む抗CTLA−4抗体11.2.1組成物、対ヒスチジン緩衝液及びトレハロースを含む組成物の安定性に対する影響を比較するために、研究が行われた。
特に、抗体11.2.1の安定性に対する衝撃が、変色、凝集、及び断片化に関して分析された。
各組成物は、1)組成物を最初に混合した後、2)4週間、−20℃で組成物を凍結させた後、及び3)(実施例4−Bに記載されたような水を充填したバイアルと共に、ボックス内で−70℃から5℃の)4回の凍結/解凍サイクル後に目視評価された。各組成物は、粒子形成、変色、及び濁り度変化に関して0(初期)、8、12及び24週間後、目視評価された。組成物は、粒子形成、変色、及び濁り度変化に関して評価され、かつ表30(凍結/解凍)、表31(25℃での貯蔵)及び表32(40℃での貯蔵)に報告された。
表29により調製された抗体組成物は、25℃及び40℃の温度で貯蔵された。0(初期)、4、8、12、24及び36週に、25℃の組成物は、サイズ排除クロマトグラフィを使用して凝集に関して分析された。4、8、12及び24週に、40℃の組成物は、サイズ排除クロマトグラフィを使用して凝集に関して分析された。組成物バイアルは、各時点で無菌で試料採取された。サイズ排除クロマトグラフィは、TSK gel G3000SWXL−G2000SWXLカラム、pH7.0、1ml/分の流量での移動相0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液、及び214nmでの紫外線検出を使用して、試料に対して行われた。表33(a)及び33(b)は、各組成物処理に関して該当する時間で測定された、抗体11.2.1の凝集率を示す。凝集レベルは、各組成物のクロマトグラムピークの領域を積分し、かつ高分子量種ピークの積分領域を全ピーク領域率として報告することによって計算された(表33(a)及び33(b)参照)。
表29により調製された抗体組成物は、25℃及び40℃の温度で貯蔵された。0(初期)、4、8、12、18及び36週に、各組成物は、還元SDS−PAGE(rSDS−PAGE)を使用して全加水分解不純物(すなわち断片化)に関して分析された。組成物バイアルは、各時点で無菌で試料採取され、かつコロイド状青(クーマシー)染色を有するNuPAGE4〜12%ビス−トリスゲルへ装入された。ゲル還元は、NuPAGE(登録商標)還元剤の使用によって得られた。還元ゲル中の各試料バンドの不純物(すなわち断片化)率は、分子動力学個人濃度計PDQC−90又はBio−Rad GS800撮像濃度計で走査によって推定された。断片化レベルは、全バンド容量率として計算された(表34(a)及び34(b)参照)。
抗CTLA−4抗体11.2.1組成物の安定性に対する様々な濃度のEDTAの影響を比較するために、研究が行われた。トレハロースの一部をマンニトールに置き換えることによって、ヒスチジン緩衝液−トレハロース組成物に代わるものの試験が、同様に行われた。
各組成物は、1)組成物を最初に混合した後、2)4回の凍結/解凍サイクル後、及び3)4、8、13、18及び24週間、25℃及び40℃での貯蔵後に目視評価された。組成物は、粒子形成、変色、及び濁り度変化に関して評価され、かつ表36から38に報告された。
表35により調製された抗体組成物は、25℃及び40℃の温度で貯蔵された。0(初期)、4、8、13、18及び24週に、25℃及び40℃の組成物は、サイズ排除クロマトグラフィを使用して凝集に関して分析された。組成物バイアルは、各時点で無菌で試料採取された。サイズ排除クロマトグラフィは、TSK gel G3000SWXL−G2000SWXLカラム、pH7.0、1ml/分の流量での移動相0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液、及び214nmでの紫外線検出を使用して、試料に対して行われた。表39(a)は、各組成物処理に関して該当する時間で、25℃での貯蔵後に測定された、抗体11.2.1の凝集率を示す。表39(b)は、40℃での貯蔵後に測定された、抗体11.2.1の凝集率を示す。凝集レベルは、各組成物のクロマトグラムピークの領域を積分し、かつ高分子量種ピークの積分領域を全ピーク領域率として報告することによって計算された(表39(a)及び39(b)参照)。
表35により調製された抗体組成物は、25℃及び40℃の温度で貯蔵された。0(初期)、4、8、13、18及び24週に、25℃及び40℃の組成物は、還元SDS−PAGE(rSDS−PAGE)を使用して全加水分解不純物(すなわち断片化)に関して分析された。組成物バイアルは、各時点で無菌で試料採取され、かつコロイド状青(クーマシー)染色を有するNuPAGE4〜12%ビス−トリスゲルへ装入された。ゲル還元は、NuPAGE(登録商標)還元剤の使用によって得られた。還元ゲル中の各試料バンドの不純物(すなわち断片化)率は、分子動力学個人濃度計PDQC−90又はBio−Rad GS800撮像濃度計で走査によって推定された。断片化レベルは、全バンド容量率として計算された(表40(a)及び40(b)参照)。
抗CTLA−4抗体11.2.1中のアミノ酸位置256及び432での数種のメチオニン残渣の酸化レベルは、リシン−Cマッピング方法によって測定された。表35の組成物を含むバイアルは、40℃での貯蔵後、18週及び24週の時点で無菌で試料採取された。次に試料は、標準条件、pH8.0でトリス緩衝液中のリシルエンドペプチダーゼ(Lys−C)酵素によって消化され、かつ逆相高速液体クロマトグラフィによって分析された。分離は、水中に0.1%のTFA、かつアセトニトリル勾配溶出中に0.085%のTFAで、Grace Vydac Protein C4分析カラムを使用して遂行された。表41に結果を報告する。
抗CTLA−4抗体11.2.1組成物の安定性に対するマンニトール及びソルビトールの影響を比較するために、研究が行われた。この実施例において、トレハロースの一部を様々な濃度のマンニトール及び/又はソルビトールに置き換えることによって、ヒスチジン−トレハロース組成物に代わるものの試験が、行われた(表32)。(Na2EDTA.2H2Oのような)EDTA濃度は、0から0.1mg/mlの範囲で検査された。
各組成物は、1)組成物を最初に混合した後、2)(実施例4のボックス内で水を充填したバイアルと共に、−70℃から5℃の)4回の凍結/解凍サイクル後、及び3)8、13及び24週間、25℃及び40℃での貯蔵後に目視評価された。組成物は、粒子形成、変色、及び濁り度変化に関して評価され、かつ表43から45に報告された。
表42により調製された抗体組成物は、25℃及び40℃の温度で貯蔵された。0(初期)、4、8、13、18及び24週に、25℃及び40℃の組成物は、サイズ排除クロマトグラフィを使用して凝集に関して分析された。組成物バイアルは、各時点で無菌で試料採取された。サイズ排除クロマトグラフィは、TSK gel G3000SWXL−G2000SWXLカラム、pH7.0、1ml/分の流量での移動相0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液、及び214nmでの紫外線検出を使用して、試料に対して行われた。表46(a)は、各組成物処理に関して該当する時間で、25℃での貯蔵後に測定された、抗体11.2.1の凝集率を示す。表46(b)は、40℃での貯蔵後に測定された、抗体11.2.1の凝集率を示す。凝集レベルは、各組成物のクロマトグラムピークの領域を積分し、かつ高分子量種ピークの積分領域を全ピーク領域率として報告することによって計算された(表46(a)及び46(b)参照)。
表42により調製された抗体組成物は、25℃及び40℃の温度で貯蔵された。0(初期)、4、8、13、18及び24週に、25℃及び40℃の組成物は、還元SDS−PAGE(rSDS−PAGE)を使用して全加水分解不純物(すなわち断片化)に関して分析された。組成物バイアルは、各時点で無菌で試料採取され、かつコロイド状青(クーマシー)染色を有するNuPAGE4〜12%ビス−トリスゲルへ装入された。ゲル還元は、NuPAGE(登録商標)還元剤の使用によって得られた。還元ゲル中の各試料バンドの不純物(すなわち断片化)率は、分子動力学個人濃度計PDQC−90又はBio−Rad GS800撮像濃度計で走査によって推定された。断片化レベルは、全バンド容量率として計算された(表47(a)及び47(b)参照)。
この実施例は、抗CTLA−4抗体チシリムマブ(ticilimumab)、L−ヒスチジン一塩酸塩一水和物、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、αα−トレハロース二水和物及びポリソルベート80を含む液状医薬組成物の生成を説明する。
この実施例は、抗CTLA−4抗体チシリムマブ、L−ヒスチジン一塩酸塩一水和物、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム、αα−トレハロース二水和物及びポリソルベート80を含む液状医薬組成物の予期される生成を説明する。
この実施例は、抗CTLA−4抗体チシリムマブ、L−ヒスチジン一塩酸塩一水和物、エチレンジアミン四酢酸三ナトリウム、αα−トレハロース二水和物及びポリソルベート80を含む液状医薬組成物の予期される生成を説明する。
抗MAdCAM生成ハイブリドーマの発生
本発明の抗体は、本実施例に従って調製された。PCT/US2005/000370を参照せよ。
2種の免疫原が、XenoMouse(商標)マウスの免疫化のために調製された:(i)MAdCAM−IgG1 Fc融合蛋白質、及び(ii)MAdCAMによって安定的にトランスフェクトされた細胞から調製された細胞膜である。
発現ベクターの構造:
MAdCAMの成熟細胞外、免疫グロブリン様ドメインをコード化するEcoRI/BgIII cDNA断片は、インフレームIgG1 Fc融合を発生させるために、pINCY Incyteクローン(3279276)から切除され、かつpIG1ベクターのEcoRI/BamHI部位にクローニングされた(Simmons,D.L.(1993)in Cellular Interactions in Development:A Practical Approach,ed.Hartley,D.A.(Oxford Univ.Press,Oxford),pp.93−127.))。結果として生じたインサートは、EcoRI/NotIによって切除され、かつpCDNA3.1+(インビトロゲン)にクローニングされた。ベクター中のMAdCAM−IgG1 Fc cDNAは、確認された配列である。MAdCAM−IgG1 Fc融合蛋白質のアミノ酸配列を以下に示す:
CHO−DHFR細胞は、600μg/mL G418及び100ng/mLメトトレキセートを含むIscove培地中で選択された安定クローン発現MAdCAM−IgG1 Fc融合蛋白質及びMAdCAM−IgG1 Fc融合蛋白質cDNAを含むpCDNA3.1+ベクターによってトランスフェクトされた。蛋白質発現のために、ホローファイバーバイオリアクターは、10%low IgGウシ胎児血清(Gibco)、非必須アミノ酸(Gibco)、2mMグルタミン(Gibco)、ピルビン酸ナトリウム(Gibco)、100μg/mL G418及び100ng/mLメトトレキセートを含むIscove倍地中の安定発現MAdCAM−IgG1 Fc CHOが細胞接種され、かつ濃縮培地上清を発生させるために使用された。MAdCAM−IgG1 Fc融合蛋白質は、アフィニティクロマトグラフィにより採取された上清から精製された。簡潔に言えば、上清は、HiTrap蛋白質Gセファロース(5mL、Pharmacia)カラム(2mL/分)に加えられ、25mMトリスpH8、150mM NaCl(5カラム容量)によって洗浄され、かつ100mMグリシンpH2.5(1mL/分)によって溶出され、1MトリスpH8によって分画をpH7.5に直ちに中和させた。MAdCAM−IgG1 Fc融合蛋白質を含む分画は、SDS−PAGEによって同定され、一緒に貯留され、かつセファクリルS100カラム(Pharmacia)に加えられ、35mMビストリスpH6.5、150mM NaClによって予め平衡にされた。ゲル濾過は、0.35mL/分で行われ、約3×5mL分画中にMAdCAM−IgG1 Fc融合蛋白質のピークを収集した。これらの試料は、貯留され、かつResource Q(6mL、Pharmacia)カラムに加えられ、35mMビストリスpH6.5中で予め平衡にされた。カラムは、5カラム容量の35mMビストリスpH6.5、150mM NaCl(6mL/分)によって洗浄され、かつMAdCAM−IgG1 Fc融合蛋白質は、35mMビストリスpH6.5、400mM NaClによって4〜6mL分画に溶出した。この段階で、蛋白質は、90%純粋であり、かつSDS−PAGEによって約68kDで単一バンドとして移動した。免疫原及びその後のあらゆるアッセイとして使用するために、材料は、25mM HEPES pH7.5、1mM EDTA、1mM DTT、100mM NaCl、50%グリセロールに緩衝液交換され、かつ−80℃でアリコートとして貯蔵された。
公開されたMAdCAM配列(シャイジャン(Shyjan AM)ら著、「ジャーナル・オブ・イムノロジー(J. Immunol.)」、1996年、第156巻、p.2851−7)のヌクレオチド645〜1222を含んでなるSacI/NotIフラグメントは、結腸cDNAライブラリからPCR増幅され、plND−Hygroベクター(インビトロジェン(Invitrogen))のSacI/NotI部位へクローン化された。付加的な5′コード配列を含んでなるSacIフラグメントは、pCDNA3.1 MAdCAM−IgG1Fcからのこの構築物中へサブクローン化され、完全長のMAsCAMcDNAを生成した。MAdCAMcDNAを含有するKpnI/NotIフラグメントは次に、pEF5FRTV5GWCATベクター(インビトロジェン)中の対応する部位へクローン化され、CATコード配列を置換えた。cDNAインサートは配列確認され、トランスフェクションに使用されて、Flpリコンビナーゼ技術により、製造業者の使用説明書に従って、Flpln NIH3T3細胞(インビトロジェン)において単一の安定した発現クローンを生成した。安定に発現しているクローンは、下文に概説された、α4β7 +JYヒトBリンパ芽球様細胞株(チャン(Chan BM)ら著、「ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J. Biol. Chem.)」、1992年、第267巻、p.8366−70)の結合を支持するそれらの能力によって選択された。MAdCAMを発現するCHO細胞の安定なクローンは、同様の方法で、FlplnCHO細胞を用いて調製された。
8〜10週齢のXenoMouse(商標)マウスは、精製された組換えMAdCAM−IgG1Fc融合タンパク質(10μg/用量/マウス)かまたは、安定に発現しているMAdCAM−CHOまたはNIH3T3細胞(10x106細胞/用量/マウス)から調製された細胞膜を用いて、膜副腔内または後肢足蹠内へ免疫化された。この用量は、3〜8週間の期間にわたり、5〜7回反復された。融合の4日前に、マウスはPBS中のヒトMAdCAMの細胞外ドメインの最後の注射を受けた。免疫化されたマウスからの脾臓およびリンパ節リンパ球は、非分泌型骨髄腫P3−X63−Ag8,653細胞株と融合され、先に記述されたようにHAT選択にかけられた(ガルフレ(Galfre)およびミルステイン(Milstein)著、「メソッズ・イン・エンザイモロジー(Methods Enzymol.)」、1981年、第73巻、p.3−46)。MAdCAM特異ヒトIgG2κを分泌しているハイブリドーマのパネル株は回収され、サブクローン化された。
抗体組成物
以下の組成は、以下の実施例において参照される:
研究は、抗MAdCAM抗体7.16.6の凝集に対する、いくつかの異なる緩衝剤の影響を評価するべく行われた。
緩衝液は、まず、ある量の緩衝剤種を水(ターゲットの約90%)へ溶解することにより調製された。次いで各々の緩衝液のpHは、充分量の酸または塩基溶液の添加により5.5に調整された。pHの調整後、追加量の水が添加され、最終的な緩衝剤濃度を20mMとした。20mMの緩衝剤濃度は、選択されたpH5.5における妥当なpH安定性を確保するべく選択された。緩衝液は次に、その後の使用のため、滅菌フィルタ(ポアサイズ0.22ミクロン)を通して、滅菌された容器内へ濾過された。
抗体組成物は以下のように調製された。抗体のバルク溶液は、20mM酢酸ナトリウム緩衝液pH5.5+140mM塩化ナトリウム中の、10.5mg/mlとして得られた。このバルク溶液の、組成物溶液への緩衝剤交換は、4500xgでの遠心分離により、限外濾過膜(たとえば、30kD)を用いて行われた。約8体積の交換が行われ、最終的な抗体溶液は約10mg/mlの濃度で調製された。抗体濃度は紫外−可視分光(UV−Vis)法により、280nmにおける吸光係数1.56(mg/ml)-1cm-1を用いて測定された。全ての成分をもつ組成物は次いで、無菌の0.22ミクロンの膜フィルタを通した濾過により滅菌された。濾過された組成物は次に、洗浄およびオートクレーブされたバイアルへ注がれ、Daikyo 777−1 Flurotec(登録商標)コートされたストッパーで閉じられ、クリンプシールされ、スタビリティ・チャンバー内に静置された。
抗体組成物は40℃において貯蔵された。6週間で、各組成物はサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)により、凝集について分析された。サイズ排除クロマトグラフィーは、TSKゲルG3000SWXL−G2000SWXLカラム、0.2Mリン酸ナトリウム、pH7の移動相、0.7mL/分の流速、および214nmにおけるUV検出を用いて行われた。凝集レベルは、クロマトグラムのピーク下の面積を各組成物について積算すること、および高分子量種のピーク下にある積算された面積を全ピーク面積のパーセントとして記録することにより計算された。表48に示されたように、EDTA緩衝化組成物は、最も低いレベルの凝集および、凝集の最も低い相対増加を示した。
研究は、抗MAdCAM抗体7.16.6の断片化に対する、緩衝剤濃度および、他の賦形剤の存在/不在の影響を評価するべく行われた。
研究は、凝集および断片化に対する、液体の抗MAdCAM抗体組成物中のEDTAの影響を評価するべく行われた。
研究は、抗MAdCAM抗体7.16.6の凝集および断片化に対する、酢酸塩およびヒスチジンの影響を比較するべく行われた。表52および53に示された組成物は、実施例5−Cに記述された方法により調製された。表52の組成物は40℃で26週間貯蔵され、実施例3−Cに記述されたSEC法により分析された。
研究は、種々の抗体濃度における抗MAdCAM抗体7.16.6の、凝集傾向を評価するべく行われた。この研究では、実施例5−Cに記述された方法により、表54の組成物が調製された。表54の組成物は5℃、25℃、または40℃において26時間貯蔵され、次いで実施例3−Cに記述されたSEC法により分析された。
研究は、種々のレベルのEDTAを用いた組成物における、抗MAdCAM抗体7.16.6抗体の凝集傾向を評価するべく行われた。組成物は、最終的な抗体濃度が80±10mg/mlに調整(された)ことを除いて、上記の実施例5−Cにおいて記述されたように調製された。表55の組成物は、5℃または26℃において26週間貯蔵され、次いでSECにより上記のように分析された。
研究は、様々なレベルのポリソルベ−ト80を用いた抗MAdCAM抗体7.16.6の組成物の安定性を評価するべく行われた。組成物は、最終的な抗体濃度が80±mg/mlに調整されたことを除いて、上記のように調製された。表56の組成物は、25℃または40℃において26週間貯蔵され、次いでSECにより上記のように分析された。
研究は、様々な緩衝剤を用いた組成物中の、抗MAdCAM抗体7.16.6の凝集傾向を評価するべく行われた。組成物は上記のように調製され、抗体の終濃度は80±10mg/mlに調整された。表58の組成物は、25℃または40℃において26週間貯蔵された。
研究は、種々の糖およびポリオールを用いた組成物中の、抗MAdCAM抗体7.16.6の凝集傾向を評価するべく行われた。組成物は上記のように調製され、抗体の終濃度は80±10mg/mlに調整された。表59の組成物は、40℃で26週間貯蔵された。
研究は、種々の界面活性剤およびPEGを用いた組成物中の、抗MAdCAM抗体7.16.6の凝集傾向を評価するべく行われた。組成物は上記のように調製され、抗体の終濃度は80±10mg/mlに調整された。抗体組成物中の界面活性剤(または)PEGの終濃度は、界面活性剤またはPEGの濃縮ストック溶液からの適当な量の添加により達成された。表60の組成物は、40℃において26週間貯蔵された。
研究は、トレハロースまたはスクロースを用いた組成物中の、Met256酸化を評価するべく行われた。組成物は上記のように調製され、抗体の終濃度は80±10mg/mlに調整された。表61の組成物は5℃または40℃で26週間貯蔵された。メチオニン酸化は、リシルエンドプロテアーゼを用いてタンパク質を酵素的に消化することにより測定され、結果として得られたペプチドフラグメントは、逆相HPLCにより214nmの吸光度測定を用いて分離された。メチオニンまたはその酸化型を含有するペプチドフラグメントはモニターされた。ペプチド酸化は、元のメチオニンのものに比較した、酸化メチのピーク面積によって計算された。
研究は、抗体濃度の高い組成物の、化学的安定性能を評価するべく行われた。表62および63の組成物は上記のように調製され、最終的な抗体濃度は80±10mg/mlに調整された。表62の組成物は5℃で26週間貯蔵された。化学的安定性はiCEにより測定された。測定は、pIマーカー、メチルセルロース、およびファルマライトを用いてタンパク質混合物を調製し、最終的なタンパク質濃度を約0.22μg/μLとすることにより行われた。電気泳動の作業は、3000ボルトにおける6分間のフォーカシング時間、および280nmの吸光プローブを用いて行われた。様々な荷電化学種の相対的なパーセントは、それらの各々のピーク下の面積によって測定された。
%純度=(%重鎖+%軽鎖)
によって測定された。
研究は、凍結−融解のストレスに対する高濃度組成物の性能を評価するべく行われた。
研究は、凍結貯蔵の間の、高濃度組成物の安定性を評価するべく行われた。表66の組成物は上記のように調製され、最終的な抗体濃度は約75mg/mlに調整された。表21の組成物は−20℃において13週間貯蔵され、凝集は実施例15−Cに記述されたように評価された。
研究は、高濃度組成物の粘性を評価するべく行われた。表67の組成物は上記のように調製され、最終的な抗体濃度は約75mg/mlに調整された。粘性測定は、レオメーターのプレート上に置かれた組成物に対し、300B-1の平均剪断速度を適用することによって行われた。
Claims (25)
- 少なくとも1種のヒトIgG2抗体およびキレート化剤を含む組成物。
- 該組成物が液状医薬組成物であり、該抗体がシグナル配列を含まない、請求項1記載の組成物。
- 該組成物がEDTAである少なくとも1種のキレート化剤を含む、請求項1記載の組成物。
- 該組成物がさらにバッファーを含む、請求項1記載の組成物。
- 該組成物がEDTAである少なくとも1種のキレート化剤を含み、さらにヒスチジンである少なくとも1種のバッファーを含む、請求項1記載の組成物。
- 該組成物がさらにバッファーおよび界面活性剤を含む、請求項1記載の組成物。
- 該組成物がさらにバッファー、界面活性剤、および等調化剤を含む、請求項1記載の組成物。
- 該組成物がEDTAである少なくとも1種のキレート化剤を含み、さらにバッファー、界面活性剤、および等調化剤を含む、請求項1記載の組成物。
- 該組成物がEDTAである少なくとも1種のキレート化剤を含み、さらにヒスチジン、界面活性剤、および等調化剤を含む、請求項1記載の組成物。
- 該組成物がEDTAである少なくとも1種のキレート化剤を含み、さらにヒスチジン、ポリソルベート80、および等調化剤を含む、請求項1記載の組成物。
- 該組成物が、
約0.1mg/mlないし約200mg/mlの抗体;
約0.001ミリモルないし約5.0ミリモルのキレート化剤;および
約1mMないし約100mMのヒスチジンを含む、請求項1記載の組成物。 - 該組成物が、
約1mg/mlないし約200mg/mlの抗体;
約0.01ミリモルないし約5.0ミリモルのEDTA;および
約1mMないし約100mMのヒスチジンを含む、請求項1記載の組成物。 - 該組成物が、
約1mg/mlないし約200mg/mlの抗体;
約0.01ミリモルないし約1.0ミリモルのキレート化剤;
約1mMないし約100mMのバッファー;
約0.01mg/mlないし約10mg/mlの界面活性剤;および
約100ミリモルないし約400ミリモルの等調化剤を含む、請求項1記載の組成物。 - 該組成物が、
約1mg/mlないし約200mg/mlの抗体;
約0.01ミリモルないし約1.0ミリモルのEDTA;
約1mMないし約100mMのバッファー;
約0.01mg/mlないし約10mg/mlの界面活性剤;および
約100ミリモルないし約400ミリモルの等調化剤を含む、請求項1記載の組成物。 - 該組成物が、
約1mg/mlないし約200mg/mlの抗体;
約0.01ミリモルないし約1.0ミリモルのEDTA;
約1mMないし約100mMのヒスチジン;
約0.01mg/mlないし約10mg/mlの界面活性剤;および
約100ミリモルないし約400ミリモルの等調化剤を含む、請求項1記載の組成物。 - 該組成物が、
約1mg/mlないし約200mg/mlの抗体;
約0.01ミリモルないし約1.0ミリモルのEDTA;
約1mMないし約100mMのヒスチジン;
約0.01mg/mlないし約10mg/mlのポリソルベート80;および
約100ミリモルないし約400ミリモルの等調化剤を含む、請求項1記載の組成物。 - 該組成物が、
約1mg/mlないし約200mg/mlの抗体;
約0.01ミリモルないし約1.0ミリモルのEDTA;
約1mMないし約100mMのヒスチジン;
約0.01mg/mlないし約10mg/mlのポリソルベート80;および
約100ミリモルないし約400ミリモルのトレハロースを含む、請求項1記載の組成物。 - 少なくとも1種のモノクローナルヒトIgG2抗体およびキレート化剤を含有してなる組成物であって、該組成物が約40℃の温度で、少なくとも約26週間、該組成物を安定化するための十分な量のキレート化剤を含む、組成物。
- 少なくとも1種のヒトIgG2モノクローナル抗体および医薬的に許容し得るキレート化剤を含有してなる液状医薬組成物であって、該組成物中の抗体のモル濃度が約0.0006ミリモルないし約1.35ミリモルの範囲であり、キレート化剤のモル濃度が約0.003ミリモルないし約50ミリモルの範囲であり、この場合の抗体とキレート化剤のモル比が約0.00001ないし約2000の範囲である前記組成物。
- 抗体とキレート化剤のモル比が約0.01ないし約500の範囲である、請求項19記載の組成物。
- 抗体とキレート化剤のモル比が約0.05ないし約100の範囲である、請求項19記載の組成物。
- 抗体とキレート化剤のモル比が約0.1ないし約10の範囲である、請求項19記載の組成物。
- 抗体とキレート化剤のモル比が約0.5ないし約4の範囲である、請求項19記載の組成物。
- 該組成物がさらに約1ミリモルないし約100ミリモルの範囲のモル濃度のヒスチジンを含む、請求項19記載の組成物。
- 少なくとも1種のヒトIgG2抗体溶液と、少なくとも1種のキレート化剤とを混合することを特徴とする液状ヒトIgG2医薬組成物の製造方法。
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Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010505942A (ja) * | 2006-10-09 | 2010-02-25 | デウン カンパニー,リミテッド | 上皮細胞増殖因子を含有する安定な口内炎治療用液状組成物 |
JP2010508352A (ja) * | 2006-11-01 | 2010-03-18 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 低pHおよび二価カチオンを用いる生物高分子を単離する方法 |
JP2011526880A (ja) * | 2007-07-06 | 2011-10-20 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 抗体処方 |
JP2012502976A (ja) * | 2008-09-19 | 2012-02-02 | ファイザー・インク | 安定な液体抗体配合物 |
JP2012510468A (ja) * | 2008-11-28 | 2012-05-10 | アボット・ラボラトリーズ | 安定な抗体組成物およびこれを安定させるための方法 |
JP2012511540A (ja) * | 2008-12-10 | 2012-05-24 | ノバルティス アーゲー | 抗体製剤 |
JP2012533548A (ja) * | 2009-07-14 | 2012-12-27 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 組成物における黄色形成および過酸化物形成を阻害する方法 |
JP2014062100A (ja) * | 2013-11-05 | 2014-04-10 | Glaxosmithkline Llc | 抗体処方 |
JP2015143238A (ja) * | 2015-02-27 | 2015-08-06 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーGlaxoSmithKline LLC | 抗体処方 |
JP2015205883A (ja) * | 2008-09-12 | 2015-11-19 | ライナット ニューロサイエンス コーポレイション | Pcsk9拮抗薬 |
US9487581B2 (en) | 2005-03-08 | 2016-11-08 | Pfizer Inc. | Anti-CTLA-4 antibody compositions |
JP2017071627A (ja) * | 2008-06-20 | 2017-04-13 | ノバルティス アーゲー | 凝集が低減された免疫グロブリン |
JP2018502910A (ja) * | 2014-12-22 | 2018-02-01 | ノバルティス アーゲー | Il−17抗体の医薬製品および安定した液体組成物 |
JP2019512540A (ja) * | 2016-03-10 | 2019-05-16 | ユーシービー バイオファーマ エスピーアールエル | 医薬製剤 |
JP2021533163A (ja) * | 2018-08-07 | 2021-12-02 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドThe Brigham and Women’s Hospital, Inc. | アネキシンa1を介した心血管石灰化の阻害に関する方法および組成物 |
Families Citing this family (89)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
SV2006001990A (es) | 2004-01-09 | 2006-01-30 | Pfizer | Anticuerpos contra madcam |
WO2007024743A2 (en) * | 2005-08-19 | 2007-03-01 | Centocor, Inc. | Proteolysis resistant antibody preparations |
CL2007002567A1 (es) | 2006-09-08 | 2008-02-01 | Amgen Inc | Proteinas aisladas de enlace a activina a humana. |
SG178712A1 (en) | 2006-10-02 | 2012-03-29 | Medarex Inc | Human antibodies that bind cxcr4 and uses thereof |
AU2012200284B2 (en) * | 2006-10-06 | 2014-03-06 | Amgen Inc. | Stable Antibody Formulations |
EP2081553B1 (en) * | 2006-10-06 | 2020-08-12 | Amgen Inc. | Stable antibody formulations |
EP2094247B1 (en) | 2006-10-20 | 2022-06-29 | Amgen Inc. | Stable polypeptide formulations |
WO2009009406A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Smithkline Beecham Corporation | Antibody formulations |
JP2010531340A (ja) * | 2007-07-10 | 2010-09-24 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規処方物 |
US20090181027A1 (en) * | 2007-09-28 | 2009-07-16 | Paul Dal Monte | Anti-IL-12/23p40 Antibodies, Epitopes, Formulations, Compositions, Methods and Uses |
JP5769969B2 (ja) * | 2007-11-12 | 2015-08-26 | ユー3・ファーマ・ゲーエムベーハー | Axl抗体 |
EP2328559B1 (en) * | 2008-09-19 | 2015-01-07 | F. Hoffmann-La Roche AG | Formulation comprising antibody against p-selectin |
CA2739352C (en) | 2008-10-29 | 2021-07-13 | Wyeth Llc | Methods for purification of single domain antigen binding molecules |
KR101581986B1 (ko) * | 2008-10-29 | 2016-01-04 | 아블린쓰 엔.브이. | 단일 도메인 항원 결합 분자의 제형 |
EP2430050A1 (en) | 2009-05-11 | 2012-03-21 | U3 Pharma GmbH | Humanized axl antibodies |
HUE030186T2 (en) * | 2009-10-01 | 2017-04-28 | Hoffmann La Roche | Multiple-step final screening for immunoglobulin |
SG10201502587SA (en) | 2010-03-01 | 2015-06-29 | Bayer Healthcare Llc | Optimized monoclonal antibodies against tissue factor pathway inhibitor (tfpi) |
AR080698A1 (es) | 2010-04-01 | 2012-05-02 | Imclone Llc | Anticuerpo o fragmento del mismo que especificamente enlaza la variante de csf -1r humano, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de cancer y metodo para determinar si un sujeto es candidato para tratamiento de cancer basado e |
EP3326645B1 (en) | 2010-10-25 | 2020-03-18 | Biogen MA Inc. | Methods for determining differences in alpha-4 integrin activity by correlating differences in svcam and/or smadcam levels |
EP3757126A1 (en) | 2010-11-05 | 2020-12-30 | Novartis AG | Methods of treating psoriatic arthritis using il-17 antagonists |
US9125893B2 (en) * | 2011-02-17 | 2015-09-08 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Highly concentrated anti-CD40 antibody pharmaceutical preparation |
MX367097B (es) | 2011-05-02 | 2019-08-05 | Millennium Pharm Inc | FORMULACION PARA ANTICUERPO ANTI-A4ß7. |
DK2734547T3 (en) | 2011-07-18 | 2017-04-03 | Univ Melbourne | USE OF C-FMS ANTIBODIES |
US20130064811A1 (en) * | 2011-09-09 | 2013-03-14 | International Business Machines Corporation | Methods to Enhance Cancer Treatment |
EP2809350B1 (en) | 2012-01-30 | 2018-10-17 | Arecor Limited | Stabilized aqueous antibody compositions |
NZ702342A (en) * | 2012-06-21 | 2016-07-29 | Ucb Pharma Sa | Pharmaceutical formulation |
US9592297B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-03-14 | Bayer Healthcare Llc | Antibody and protein formulations |
MX2015009901A (es) | 2013-02-01 | 2016-04-06 | Santa Maria Biotherapeutics Inc | Administración de un compuesto de antiactivina a a un sujeto. |
WO2014159659A1 (en) * | 2013-03-12 | 2014-10-02 | Stein Emily A | Dental composition comprising chelator and base |
SG11201506499YA (en) * | 2013-03-15 | 2015-09-29 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | Low concentration antibody formulations |
JP2016516092A (ja) | 2013-04-12 | 2016-06-02 | モルフォシス・アー・ゲー | M−csfを標的とする抗体 |
AU2014337263B2 (en) | 2013-10-16 | 2019-12-12 | Outlook Therapeutics, Inc. | Buffer formulations for enhanced antibody stability |
ES2600488T3 (es) | 2014-05-23 | 2017-02-09 | Ares Trading S.A. | Composición farmacéutica líquida |
ES2572919T3 (es) | 2014-05-23 | 2016-06-03 | Ares Trading S.A. | Composición farmacéutica líquida |
CN105296433B (zh) * | 2014-08-01 | 2018-02-09 | 中山康方生物医药有限公司 | 一种ctla4抗体、其药物组合物及其用途 |
CN104357394B (zh) * | 2014-10-24 | 2017-03-22 | 杭州阿诺生物医药科技股份有限公司 | 一种自体外周血淋巴细胞dc‑cik的培养方法 |
BR112017008160A8 (pt) | 2014-10-24 | 2023-04-11 | Merck Sharp & Dohme | Peptídeo, composição, métodos para tratamento de um paciente ou indivíduo e para tratamento de uma doença metabólica, e, usos de um peptídeo e de uma composição |
CN105669867A (zh) * | 2014-11-21 | 2016-06-15 | 上海中信国健药业股份有限公司 | 抗gitr/ctla-4双特异性抗体及其制备方法和用途 |
CA2916283A1 (en) | 2015-01-09 | 2016-07-09 | Pfizer Inc. | Dosage regimen for madcam antagonists |
WO2016118707A1 (en) * | 2015-01-21 | 2016-07-28 | Oncobiologics, Inc. | Modulation of charge variants in a monoclonal antibody composition |
HRP20231399T1 (hr) | 2015-01-30 | 2024-02-16 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Fcrn antitijela i načini njihove uporabe |
EP3053572A1 (en) * | 2015-02-06 | 2016-08-10 | Ares Trading S.A. | Liquid pharmaceutical composition |
TN2017000440A1 (en) | 2015-04-17 | 2019-04-12 | Bristol Myers Squibb Co | Compositions comprising a combination of an anti-pd-1 antibody and another antibody |
US20180256715A1 (en) * | 2015-05-13 | 2018-09-13 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Anti-ctla-4 blockade |
SG10201913500TA (en) | 2015-05-29 | 2020-03-30 | Agenus Inc | Anti-ctla-4 antibodies and methods of use thereof |
AR104847A1 (es) * | 2015-06-17 | 2017-08-16 | Lilly Co Eli | Formulación de anticuerpo anti-cgrp |
CN106620691B (zh) * | 2015-11-04 | 2020-08-21 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 一种重组全人源抗ctla-4单克隆抗体制剂及其应用 |
EP3400292B1 (en) | 2016-01-08 | 2020-08-26 | Replimune Limited | Use of an oncolytic virus for the treatment of cancer |
US20190241658A1 (en) * | 2016-01-10 | 2019-08-08 | Modernatx, Inc. | Therapeutic mRNAs encoding anti CTLA-4 antibodies |
WO2017136433A1 (en) | 2016-02-03 | 2017-08-10 | Oncobiologics, Inc. | Buffer formulations for enhanced antibody stability |
CN105777858B (zh) * | 2016-03-22 | 2019-09-10 | 东软威特曼生物科技(南京)有限公司 | 多种抗体的复合稳定剂及其使用方法 |
US11542332B2 (en) | 2016-03-26 | 2023-01-03 | Bioatla, Inc. | Anti-CTLA4 antibodies, antibody fragments, their immunoconjugates and uses thereof |
MA44783A (fr) * | 2016-04-25 | 2019-03-06 | Medimmune Llc | Compositions comprenant une co-formulation d'anticorps anti-pd-l1 et anti-ctla-4 |
TWI784957B (zh) | 2016-06-20 | 2022-12-01 | 英商克馬伯有限公司 | 免疫細胞介素 |
WO2018035710A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Akeso Biopharma, Inc. | Anti-ctla4 antibodies |
CN107815468B (zh) | 2016-08-31 | 2021-03-16 | 百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司 | 人源化基因改造动物模型的制备方法及应用 |
CN107815467B (zh) | 2016-08-31 | 2021-03-16 | 百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司 | 人源化基因改造动物模型的制备方法及应用 |
WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
CN106432499A (zh) * | 2016-11-24 | 2017-02-22 | 上海美迪西生物医药股份有限公司 | Ctla‑4抗体fab在昆虫表达系统中的制备方法 |
MX2019006340A (es) | 2016-12-07 | 2019-11-07 | Agenus Inc | Anticuerpos anti antígeno 4 del linfocito t citotóxico (ctla-4) y métodos de uso de los mismos. |
GB201703062D0 (en) | 2017-02-24 | 2017-04-12 | Arecor Ltd | Stabilized antibody protein solutions |
US11608357B2 (en) | 2018-08-28 | 2023-03-21 | Arecor Limited | Stabilized antibody protein solutions |
EP3372241A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-12 | Ares Trading S.A. | Liquid pharmaceutical composition |
EP3372242A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-12 | Ares Trading S.A. | Liquid pharmaceutical composition |
CN106913869B (zh) * | 2017-03-17 | 2020-07-28 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 一种抗ctla-4单克隆抗体制剂及其应用 |
JOP20190260A1 (ar) | 2017-05-02 | 2019-10-31 | Merck Sharp & Dohme | صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها |
AU2018263837A1 (en) * | 2017-05-02 | 2019-12-05 | Merck Sharp & Dohme Llc | Stable formulations of anti-CTLA4 antibodies alone and in combination with programmed death receptor 1 (PD-1) antibodies and methods of use thereof |
CA3060581A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies |
BR112019024127A2 (pt) | 2017-05-24 | 2020-06-23 | Pandion Therapeutics, Inc. | Imunotolerância alvejada |
US20210187023A1 (en) * | 2017-06-27 | 2021-06-24 | The Trustees Of Princeton University | Compositions And Methods For Enhancing Immunotherapy |
SG11202000298VA (en) | 2017-07-14 | 2020-02-27 | Pfizer | Antibodies to madcam |
PE20211202A1 (es) | 2017-08-24 | 2021-07-05 | Novo Nordisk As | Composiciones de glp-1 y sus usos |
CN111051330A (zh) | 2017-08-31 | 2020-04-21 | 第一三共株式会社 | 抗体-药物缀合物的改进制备方法 |
US10174091B1 (en) | 2017-12-06 | 2019-01-08 | Pandion Therapeutics, Inc. | IL-2 muteins |
US10946068B2 (en) | 2017-12-06 | 2021-03-16 | Pandion Operations, Inc. | IL-2 muteins and uses thereof |
SG11202005021PA (en) | 2017-12-13 | 2020-07-29 | Momenta Pharmaceuticals Inc | Fcrn antibodies and methods of use thereof |
US11324774B2 (en) | 2018-01-05 | 2022-05-10 | Augusta University Research Institute, Inc. | Compositions of oral alkaline salts and metabolic acid inducers and uses thereof |
AU2019232625A1 (en) * | 2018-03-07 | 2020-09-17 | Pfizer Inc. | Anti-PD-1 antibody compositions |
BR112021001017A2 (pt) * | 2018-07-20 | 2021-05-04 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | composições de anticorpos fcrn e métodos de uso dos mesmos |
CA3110856A1 (en) * | 2018-08-26 | 2020-03-05 | Hair Plus Health Llc | Methods and compositions to increase hair growth and/or prevent hair loss |
KR20220035333A (ko) | 2019-05-20 | 2022-03-22 | 팬디온 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | Madcam 표적 면역관용 |
PE20221575A1 (es) | 2020-02-18 | 2022-10-06 | Novo Nordisk As | Formulaciones farmaceuticas |
JP2023525898A (ja) * | 2020-05-19 | 2023-06-19 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 非経口タンパク質溶液における可視粒子の形成を防止するためのキレート剤の使用 |
CN116234576A (zh) * | 2020-07-31 | 2023-06-06 | 阿拉玛布治疗学股份有限公司 | 抗-连接蛋白抗体制剂 |
TW202227129A (zh) * | 2020-08-26 | 2022-07-16 | 美商健生生物科技公司 | 包括雙特異性egfr/c-met抗體之穩定調配物 |
WO2022106976A1 (en) | 2020-11-18 | 2022-05-27 | Pfizer Inc. | Stable pharmaceutical formulations of soluble fgfr3 decoys |
MX2023006596A (es) * | 2020-12-03 | 2023-06-19 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd | Composicion farmaceutica de anticuerpo anti-tslp y uso de la misma. |
CN112569183B (zh) * | 2020-12-11 | 2022-12-09 | 上海赛金生物医药有限公司 | 一种抗ctla-4抗体及融合蛋白的制剂 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05178719A (ja) * | 1991-12-26 | 1993-07-20 | Kanebo Ltd | 抗体の安定化方法及び水性組成物ならびに化粧料 |
JP2002504907A (ja) * | 1997-06-13 | 2002-02-12 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | 抗体製剤 |
WO2003039485A2 (en) * | 2001-11-08 | 2003-05-15 | Protein Design Labs | Stable liquid pharmaceutical formulation of igg antibodies |
WO2004071439A2 (en) * | 2003-02-10 | 2004-08-26 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Immunoglobulin formulation and method of preparation thereof |
JP2004538287A (ja) * | 2001-07-25 | 2004-12-24 | プロテイン デザイン ラブス インコーポレイティド | IgG抗体の安定な凍結乾燥医薬製剤 |
Family Cites Families (86)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4634665A (en) | 1980-02-25 | 1987-01-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US5179017A (en) | 1980-02-25 | 1993-01-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4510245A (en) | 1982-11-18 | 1985-04-09 | Chiron Corporation | Adenovirus promoter system |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4740461A (en) | 1983-12-27 | 1988-04-26 | Genetics Institute, Inc. | Vectors and methods for transformation of eucaryotic cells |
US4597966A (en) * | 1985-01-09 | 1986-07-01 | Ortho Diagnostic Systems, Inc. | Histidine stabilized immunoglobulin and method of preparation |
US5168062A (en) | 1985-01-30 | 1992-12-01 | University Of Iowa Research Foundation | Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence |
WO1986005807A1 (en) | 1985-04-01 | 1986-10-09 | Celltech Limited | Transformed myeloma cell-line and a process for the expression of a gene coding for a eukaryotic polypeptide employing same |
US4968615A (en) | 1985-12-18 | 1990-11-06 | Ciba-Geigy Corporation | Deoxyribonucleic acid segment from a virus |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
US4959455A (en) | 1986-07-14 | 1990-09-25 | Genetics Institute, Inc. | Primate hematopoietic growth factors IL-3 and pharmaceutical compositions |
US4912040A (en) | 1986-11-14 | 1990-03-27 | Genetics Institute, Inc. | Eucaryotic expression system |
RU1438240C (ru) | 1987-04-22 | 1996-03-20 | Институт биоорганической химии им.М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН | РЕКОМБИНАНТНАЯ ПЛАЗМИДНАЯ ДНК РТNF 22, СОДЕРЖАЩАЯ ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЙ ГЕН ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ ЧЕЛОВЕКА - ПРОМЕЖУТОЧНАЯ ПЛАЗМИДА ДЛЯ КОНСТРУИРОВАНИЯ РЕКОМБИНАНТНОЙ ПЛАЗМИДНОЙ ДНК pTNF 31, КОДИРУЮЩАЯ ПОЛИПЕПТИД СО СВОЙСТВАМИ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ ЧЕЛОВЕКА, И ШТАММ БАКТЕРИЙ ESCHERICHIA COLI - ПРОДУЦЕНТ ПОЛИПЕПТИДА СО СВОЙСТВАМИ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ ЧЕЛОВЕКА |
US5750172A (en) | 1987-06-23 | 1998-05-12 | Pharming B.V. | Transgenic non human mammal milk |
GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US5175384A (en) | 1988-12-05 | 1992-12-29 | Genpharm International | Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice |
US5633076A (en) | 1989-12-01 | 1997-05-27 | Pharming Bv | Method of producing a transgenic bovine or transgenic bovine embryo |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
DE69120146T2 (de) | 1990-01-12 | 1996-12-12 | Cell Genesys Inc | Erzeugung xenogener antikörper |
US5217954A (en) * | 1990-04-04 | 1993-06-08 | Scios Nova Inc. | Formulations for stabilizing fibroblast growth factor |
US5151510A (en) | 1990-04-20 | 1992-09-29 | Applied Biosystems, Inc. | Method of synethesizing sulfurized oligonucleotide analogs |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
WO1992003917A1 (en) | 1990-08-29 | 1992-03-19 | Genpharm International | Homologous recombination in mammalian cells |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
ES2246502T3 (es) | 1990-08-29 | 2006-02-16 | Genpharm International, Inc. | Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5789650A (en) | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5851795A (en) | 1991-06-27 | 1998-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Soluble CTLA4 molecules and uses thereof |
AU2515992A (en) | 1991-08-20 | 1993-03-16 | Genpharm International, Inc. | Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs |
JPH0595794A (ja) * | 1991-10-04 | 1993-04-20 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ヒトm−csf抗体及びヒトm−csfの測定法 |
GB9122820D0 (en) * | 1991-10-28 | 1991-12-11 | Wellcome Found | Stabilised antibodies |
ATE381614T1 (de) | 1992-07-24 | 2008-01-15 | Amgen Fremont Inc | Bildung von xenogenen antikörpern |
JP3698721B2 (ja) * | 1993-02-23 | 2005-09-21 | ジェネンテク・インコーポレイテッド | 有機溶媒を用いて処理したポリペプチドの賦形剤安定化 |
ES2146648T3 (es) | 1993-03-09 | 2000-08-16 | Genzyme Corp | Procedimiento de aislamiento de proteinas de la leche. |
US5827690A (en) | 1993-12-20 | 1998-10-27 | Genzyme Transgenics Corporatiion | Transgenic production of antibodies in milk |
US5643763A (en) | 1994-11-04 | 1997-07-01 | Genpharm International, Inc. | Method for making recombinant yeast artificial chromosomes by minimizing diploid doubling during mating |
US7803904B2 (en) * | 1995-09-01 | 2010-09-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Mucosal vascular addressing and uses thereof |
US6130364A (en) | 1995-03-29 | 2000-10-10 | Abgenix, Inc. | Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination |
US6091001A (en) | 1995-03-29 | 2000-07-18 | Abgenix, Inc. | Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination |
EP0826034A4 (en) | 1995-04-21 | 2002-06-19 | Cell Genesys Inc | PRODUCTION OF LARGE GENOMIC DNA DELETIONS |
ES2304786T3 (es) | 1995-04-27 | 2008-10-16 | Amgen Fremont Inc. | Anticuerpos anti-il-8 humanos, derivados a partir de xenoratones inmunizados. |
EP0823941A4 (en) | 1995-04-28 | 2001-09-19 | Abgenix Inc | HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES |
US6267958B1 (en) * | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
US20020081294A1 (en) | 1996-01-23 | 2002-06-27 | Genentech, Inc. | Co-administration of a thrombolytic and an anti-CD18 antibody in stroke |
US5714352A (en) | 1996-03-20 | 1998-02-03 | Xenotech Incorporated | Directed switch-mediated DNA recombination |
US5994619A (en) | 1996-04-01 | 1999-11-30 | University Of Massachusetts, A Public Institution Of Higher Education Of The Commonwealth Of Massachusetts, As Represented By Its Amherst Campus | Production of chimeric bovine or porcine animals using cultured inner cell mass cells |
GB9610992D0 (en) | 1996-05-24 | 1996-07-31 | Glaxo Group Ltd | Concentrated antibody preparation |
US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
DK1500329T3 (da) | 1996-12-03 | 2012-07-09 | Amgen Fremont Inc | Humane antistoffer, der specifikt binder TNF-alfa |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US6171586B1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
JP2002505097A (ja) | 1998-03-03 | 2002-02-19 | アブジェニックス インク. | 治療薬としてのcd147結合分子 |
US20020029391A1 (en) | 1998-04-15 | 2002-03-07 | Claude Geoffrey Davis | Epitope-driven human antibody production and gene expression profiling |
EP1105427A2 (en) | 1998-08-17 | 2001-06-13 | Abgenix, Inc. | Generation of modified molecules with increased serum half-lives |
KR100856446B1 (ko) * | 1998-12-23 | 2008-09-04 | 화이자 인크. | Ctla-4에 대한 인간 단일클론 항체 |
US6682736B1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-01-27 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to CTLA-4 |
US7605238B2 (en) | 1999-08-24 | 2009-10-20 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
EP2829609A1 (en) * | 1999-08-24 | 2015-01-28 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
US6517529B1 (en) | 1999-11-24 | 2003-02-11 | Radius International Limited Partnership | Hemodialysis catheter |
JP5490972B2 (ja) * | 2000-08-04 | 2014-05-14 | 中外製薬株式会社 | タンパク質注射製剤 |
ES2644275T3 (es) * | 2000-08-11 | 2017-11-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparaciones estabilizadas que contienen anticuerpos |
IL149701A0 (en) | 2001-05-23 | 2002-11-10 | Pfizer Prod Inc | Use of anti-ctla-4 antibodies |
JP2005509993A (ja) * | 2001-11-15 | 2005-04-14 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 光記録担体記録方法及び記録装置 |
US7452539B2 (en) * | 2001-12-19 | 2008-11-18 | Genentech, Inc. | Stabilizing polypeptides which have been exposed to urea |
JP4364645B2 (ja) | 2002-02-14 | 2009-11-18 | 中外製薬株式会社 | 抗体含有溶液製剤 |
US7132100B2 (en) * | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
CN1671741A (zh) * | 2002-06-21 | 2005-09-21 | 拜奥根Idec公司 | 浓缩抗体的缓冲剂制剂及其使用方法 |
US20050276823A1 (en) * | 2002-07-12 | 2005-12-15 | Cini John K | Methods and compositions for preventing oxidative degradation of proteins |
CN1787837A (zh) * | 2002-11-15 | 2006-06-14 | 希龙公司 | 防止和治疗癌转移以及与癌转移相关的骨质损失的方法 |
AU2003293543A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Abgenix, Inc. | System and method for stabilizing antibodies with histidine |
BRPI0403964B8 (pt) * | 2003-04-04 | 2021-05-25 | Genentech Inc | formulações líquidas estáveis, artigo manufaturado e uso dessas formulações para o tratamento de disfunção mediada por ige |
AR045563A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
SV2006001990A (es) * | 2004-01-09 | 2006-01-30 | Pfizer | Anticuerpos contra madcam |
US20060008415A1 (en) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Protein Design Labs, Inc. | Stable liquid and lyophilized formulation of proteins |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
WO2006081171A1 (en) * | 2005-01-24 | 2006-08-03 | Amgen Inc. | Humanized anti-amyloid antibody |
JP2006249082A (ja) * | 2005-03-08 | 2006-09-21 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | 低減レベルの内毒素を有する抗m−csf抗体組成物 |
CA2600836A1 (en) | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Composition comprising an antibody against macrophage colony-stimulating factor (m-csf) and a chelating agent |
CA2613017A1 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Pfizer Limited | Use of anti-madcam antibodies for the treatment of coeliac disease and tropical sprue |
-
2006
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2007
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2009
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2010
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2012
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2013
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2015
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2019
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2023
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- 2023-08-17 HU HUS2300026C patent/HUS2300026I1/hu unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05178719A (ja) * | 1991-12-26 | 1993-07-20 | Kanebo Ltd | 抗体の安定化方法及び水性組成物ならびに化粧料 |
JP2002504907A (ja) * | 1997-06-13 | 2002-02-12 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | 抗体製剤 |
JP2004538287A (ja) * | 2001-07-25 | 2004-12-24 | プロテイン デザイン ラブス インコーポレイティド | IgG抗体の安定な凍結乾燥医薬製剤 |
WO2003039485A2 (en) * | 2001-11-08 | 2003-05-15 | Protein Design Labs | Stable liquid pharmaceutical formulation of igg antibodies |
US20030138417A1 (en) * | 2001-11-08 | 2003-07-24 | Kaisheva Elizabet A. | Stable liquid pharmaceutical formulation of IgG antibodies |
WO2004071439A2 (en) * | 2003-02-10 | 2004-08-26 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Immunoglobulin formulation and method of preparation thereof |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6011044301; SHIMASAKI,A.K. et al: Clinica chimica acta Vol.299, No.1-2, 2000, p.119-28 * |
JPN6011044304; CHEN,B. et al: Pharmaceutical research Vol.20, No.12, 2003, p.1952-60 * |
Cited By (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9487581B2 (en) | 2005-03-08 | 2016-11-08 | Pfizer Inc. | Anti-CTLA-4 antibody compositions |
US9155697B2 (en) | 2006-10-09 | 2015-10-13 | Daewoong Co., Ltd. | Stable liquid compositions for treating stomatitis comprising epidermal growth factor |
JP2010505942A (ja) * | 2006-10-09 | 2010-02-25 | デウン カンパニー,リミテッド | 上皮細胞増殖因子を含有する安定な口内炎治療用液状組成物 |
JP2010508352A (ja) * | 2006-11-01 | 2010-03-18 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 低pHおよび二価カチオンを用いる生物高分子を単離する方法 |
JP2011526880A (ja) * | 2007-07-06 | 2011-10-20 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 抗体処方 |
JP2017071627A (ja) * | 2008-06-20 | 2017-04-13 | ノバルティス アーゲー | 凝集が低減された免疫グロブリン |
JP2015205883A (ja) * | 2008-09-12 | 2015-11-19 | ライナット ニューロサイエンス コーポレイション | Pcsk9拮抗薬 |
JP2012502976A (ja) * | 2008-09-19 | 2012-02-02 | ファイザー・インク | 安定な液体抗体配合物 |
JP2012510468A (ja) * | 2008-11-28 | 2012-05-10 | アボット・ラボラトリーズ | 安定な抗体組成物およびこれを安定させるための方法 |
JP2012511540A (ja) * | 2008-12-10 | 2012-05-24 | ノバルティス アーゲー | 抗体製剤 |
JP2015231997A (ja) * | 2008-12-10 | 2015-12-24 | ノバルティス アーゲー | 抗体製剤 |
JP2018168158A (ja) * | 2008-12-10 | 2018-11-01 | ノバルティス アーゲー | 抗体製剤 |
JP2020203889A (ja) * | 2008-12-10 | 2020-12-24 | ノバルティス アーゲー | 抗体製剤 |
JP7286595B2 (ja) | 2008-12-10 | 2023-06-05 | ノバルティス アーゲー | 抗体製剤 |
JP2012533548A (ja) * | 2009-07-14 | 2012-12-27 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 組成物における黄色形成および過酸化物形成を阻害する方法 |
JP2014062100A (ja) * | 2013-11-05 | 2014-04-10 | Glaxosmithkline Llc | 抗体処方 |
JP2018502910A (ja) * | 2014-12-22 | 2018-02-01 | ノバルティス アーゲー | Il−17抗体の医薬製品および安定した液体組成物 |
JP2020011963A (ja) * | 2014-12-22 | 2020-01-23 | ノバルティス アーゲー | Il−17抗体の医薬製品および安定した液体組成物 |
JP2015143238A (ja) * | 2015-02-27 | 2015-08-06 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーGlaxoSmithKline LLC | 抗体処方 |
JP2019512540A (ja) * | 2016-03-10 | 2019-05-16 | ユーシービー バイオファーマ エスピーアールエル | 医薬製剤 |
JP2022062014A (ja) * | 2016-03-10 | 2022-04-19 | ユーシービー バイオファーマ エスピーアールエル | 医薬製剤 |
JP2021533163A (ja) * | 2018-08-07 | 2021-12-02 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドThe Brigham and Women’s Hospital, Inc. | アネキシンa1を介した心血管石灰化の阻害に関する方法および組成物 |
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