JP2021533163A - アネキシンa1を介した心血管石灰化の阻害に関する方法および組成物 - Google Patents
アネキシンa1を介した心血管石灰化の阻害に関する方法および組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、35 U.S.C. § 119(e)の下、2018年8月7日に出願された米国仮出願第62/715,428号の恩典を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。2019年7月22日に作成されたASCIIのコピーは、043214-093330WOPT_SL.txtと命名され、サイズは119,910バイトである。
本明細書において記載される技術は、例えば、細胞外小胞(EV)関連疾患における血管石灰化を処置するための方法および組成物に関する。
心血管細胞は、血管系において凝集し、微小石灰化を形成する細胞外小胞(EV)を分泌する。これら微小石灰化は、多数の疾患の病理に寄与し、アテローム硬化性プラーク破裂および心臓弁不全の両方を促進する。EV同士の結合および凝集を誘導する機序はこれまで同定されておらず、現在のところ、利用可能な抗石灰化薬物療法は存在しない。
本明細書において記載される通り、本発明者らは、EVの凝集がアネキシンA1(ANXA1)によって制御されていることを見出した。ANXA1の阻害は、EVの凝集に加えて石灰化を減少させる。したがって、石灰化に加えて、自己免疫疾患および神経変性疾患およびがんを含む多数のEV関連疾患を処置するための、ANXA1の阻害に関する方法および組成物が本明細書において提供される。
本明細書に記載されている通り、本発明者らは、ANXA1が小胞の凝集および微小石灰化の形成に寄与することを見出した。したがって、ANXA1を阻害し、それによって、石灰化の機序を阻止することにより、石灰化、微小石灰化、および様々な血管/弁/心血管の病態を治療または予防する方法が本明細書において提供される。
1. それを必要とする対象におけるアネキシンA1(ANXA1)のレベルまたは活性を低下させる物質を投与する工程を含む、対象における細胞外小胞(EV)関連疾患を処置する方法。
2. EV関連疾患が、心臓弁膜症、血管疾患、関節リウマチ、神経変性疾患、自己免疫疾患、石灰沈着性大動脈弁疾患、糖尿病、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、肺線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、骨粗鬆症、アルツハイマー病、強皮症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、高コレステロール血症、がん、および肥満からなる群より選択される、パラグラフ1の方法。
3. それを必要とする対象におけるアネキシンA1(ANXA1)のレベルまたは活性を低下させる物質を投与する工程を含む、対象における血管石灰化を減少させる方法。
4. 対象が、心臓弁膜症、血管疾患、関節リウマチ、神経変性疾患、自己免疫疾患、石灰沈着性大動脈弁疾患、糖尿病、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、肺線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、骨粗鬆症、アルツハイマー病、強皮症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、高コレステロール血症、がん、および肥満からなる群より選択される疾患を有する、パラグラフ3の方法。
5. ANXA1のレベルまたは活性を低下させる物質を細胞と接触させる工程を含む、細胞からの細胞外小胞(EV)の輸送を阻害または低減するための方法。
6. 細胞が、平滑筋細胞(SMC)、弁間質細胞(VIC)、乏突起神経膠腫細胞、内皮細胞、マクロファージ、単球、またはがん細胞である、パラグラフ5の方法。
7. 前記物質が、ANXA1のインヒビターである、パラグラフ1〜6のいずれかの方法。
8. 前記物質が、低分子、核酸、ポリペプチド、抗体試薬、またはゲノム編集システムである、パラグラフ1〜7のいずれかの方法。
9. 核酸が、阻害性核酸、サイレンシングRNA(siRNA)、マイクロRNA(miRNA)、またはショートヘアピンRNA(shRNA)である、パラグラフ8の方法。
10. siRNA配列が、SEQ ID NO:1または2を含む、パラグラフ9の方法。
11. 抗体試薬が、抗ANXA1抗体試薬である、パラグラフ8の方法。
12. 抗体試薬が、ANXA1中和抗体試薬である、パラグラフ11の方法。
13. ANXA1中和抗体試薬が、N末端ANXA1中和抗体試薬である、パラグラフ12の方法。
14. 低分子が、カルシウムキレーターである、パラグラフ8の方法。
15. カルシウムキレーターが、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)である、パラグラフ14の方法。
16. 前記物質が、細胞外小胞へのANXA1ローディングを減少させる、パラグラフ1〜15のいずれかの方法。
17. 前記物質が、ダイナミン関連タンパク質1(DRP1)のインヒビターである、パラグラフ16の方法。
18. 前記物質が、mdivi-1であるかまたは阻害性核酸である、パラグラフ17の方法。
19. 前記物質が、ANXA1のN末端ドメインの切断を誘導する、パラグラフ1〜18のいずれかの方法。
20. 前記物質が、プロテイナーゼ3またはHLEのアゴニストである、パラグラフ19の方法。
21. 対象が、哺乳動物である、パラグラフ1〜20のいずれかの方法。
22. 対象が、ヒトである、パラグラフ21の方法。
23. ANXA1のレベルまたは活性を低下させる物質を投与する前に、対象の微小石灰化のレベルが上昇していることを示すアッセイの結果を受け取る工程を更に含む、パラグラフ1〜22のいずれかの方法。
24. 対象のANXA1のレベルまたは活性が上昇していることを示すアッセイの結果を受け取る工程を更に含む、パラグラフ23の方法。
25. アッセイが、細胞外小胞石灰化アッセイ;小胞結合アッセイ;小胞繋留アッセイ;組織非特異的アルカリホスファターゼ(TNAP)アッセイ;免疫組織化学アッセイ;質量分析法;プロテオミクス;走査型電子顕微鏡観察;および透過型電子顕微鏡観察からなる群より選択される、パラグラフ23または24の方法。
26. 生体サンプルが、血液、血管組織、または心臓弁組織である、パラグラフ25の方法。
27. 対象における細胞外小胞(EV)関連疾患の処置に使用するための、アネキシンA1(ANXA1)のレベルまたは活性を低下させる1つまたは複数の物質。
28. EV関連疾患が、心臓弁膜症、血管疾患、関節リウマチ、神経変性疾患、自己免疫疾患、石灰沈着性大動脈弁疾患、糖尿病、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、肺線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、骨粗鬆症、アルツハイマー病、強皮症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、高コレステロール血症、がん、および肥満からなる群より選択される、パラグラフ27の1つまたは複数の物質。
29. 対象における血管石灰化の減少に使用するための、アネキシンA1(ANXA1)のレベルまたは活性を低下させる1つまたは複数の物質。
30. 対象が、心臓弁膜症、血管疾患、関節リウマチ、神経変性疾患、自己免疫疾患、石灰沈着性大動脈弁疾患、糖尿病、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、肺線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、骨粗鬆症、アルツハイマー病、強皮症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、高コレステロール血症、がん、および肥満からなる群より選択される疾患を有する、パラグラフ29の1つまたは複数の物質。
31. ANXA1のインヒビターである、パラグラフ27〜30のいずれかの1つまたは複数の物質。
32. 低分子、核酸、ポリペプチド、抗体試薬、またはゲノム編集システムである、パラグラフ27〜31のいずれかの1つまたは複数の物質。
33. 核酸が、阻害性核酸、サイレンシングRNA(siRNA)、マイクロRNA(miRNA)、またはショートヘアピンRNA(shRNA)である、パラグラフ32の1つまたは複数の物質。
34. siRNA配列が、SEQ ID NO:1または2を含む、パラグラフ33の1つまたは複数の物質。
35. 抗体試薬が、抗ANXA1抗体試薬である、パラグラフ32の1つまたは複数の物質。
36. 抗体試薬が、ANXA1中和抗体試薬である、パラグラフ35の1つまたは複数の物質。
37. ANXA1中和抗体試薬が、N末端ANXA1中和抗体試薬である、パラグラフ36の1つまたは複数の物質。
38. 低分子が、カルシウムキレーターである、パラグラフ32の1つまたは複数の物質。
39. カルシウムキレーターが、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)である、パラグラフ38の1つまたは複数の物質。
40. 細胞外小胞へのANXA1ローディングを減少させる、パラグラフ27〜39のいずれかの1つまたは複数の物質。
41. ダイナミン関連タンパク質1(DRP1)のインヒビターである、パラグラフ40の1つまたは複数の物質。
42. mdivi-1であるかまたは阻害性核酸である、パラグラフ41の1つまたは複数の物質。
43. ANXA1のN末端ドメインの切断を誘導する、パラグラフ27〜42のいずれかの1つまたは複数の物質。
44. プロテイナーゼ3またはHLEのアゴニストである、パラグラフ43の1つまたは複数の物質。
45. 対象が、哺乳動物である、パラグラフ27〜44のいずれかの1つまたは複数の物質。
46. 対象が、ヒトである、パラグラフ45の1つまたは複数の物質。
47. 微小石灰化のレベルが上昇していると判定された対象に投与される、パラグラフ27〜46のいずれかの1つまたは複数の物質。
48. ANXA1のレベルまたは活性が上昇していると判定された対象に投与される、パラグラフ27〜47のいずれかの1つまたは複数の物質。
49. 前記判定が、細胞外小胞石灰化アッセイ;小胞結合アッセイ;小胞繋留アッセイ;組織非特異的アルカリホスファターゼ(TNAP)アッセイ;免疫組織化学アッセイ;質量分析法;プロテオミクス;走査型電子顕微鏡観察;および透過型電子顕微鏡観察からなる群より選択されるアッセイを用いて行われる、パラグラフ47または48の1つまたは複数の物質。
50. 前記レベルが、生体サンプル中のレベルである、パラグラフ47〜49のいずれかの1つまたは複数の物質。
51. 生体サンプルが、血液、血管組織、または心臓弁組織である、パラグラフ50の1つまたは複数の物質。
心血管細胞は細胞外小胞(EV)を分泌するが、このEVは細胞外マトリックスにおいて凝集し、アテローム硬化性プラーク破裂および心臓弁不全に関連する微小石灰化を形成する。心血管疾患および他のヒト疾患においてEVがどのように凝集するのかは不明である。著者らは、EVが繋留タンパク質を含有しており、これが心血管の石灰化につながる細胞外マトリックスにおける小胞の凝集を促進するという仮説を立てた。凝集したEVが発生する機序を同定するために、定量プロテオミクスおよび経路解析を使用し、それを通してヒトの動脈および大動脈弁の組織および細胞においてアネキシンA1(ANXA1)がEVを繋留することが判明した。ヒトANXA1を小胞に添加した結果、カルシウムキレート化またはANXA1中和抗体によって阻害される、時間および濃度依存性の凝集が生じた(n=3、P<0.0001)。アネキシンおよび関連するカルシウム結合タンパク質のEVへのローディングの増加の媒介におけるカルシウムシグナル伝達の変化の役割を裏付けるものとして、ミトコンドリア分裂およびダイナミン関連タンパク質1のインヒビターであるmdivi-1で処理すると、骨形成分化に誘導されるANXA1のEVへのローディングが抑制された(n=3、P<0.05)。更に、ANXA1をノックダウンすると、ヒトの動脈(n=3、P<0.01)および大動脈弁細胞(n=3、P<0.05)の石灰化、ならびに3Dコラーゲンヒドロゲルで培養したヒトの動脈(n=3、P<0.001)および弁(n=3、P<0.05)に由来するEVの石灰化凝集体が減弱した。本研究により、異所性微小石灰化形成においてANXA1およびEV凝集が生物学的および化学的に標的とすることが可能であることが明らかになった。より広くは、これら知見は、タンパク質が媒介する繋留が細胞内輸送小胞を超えて広がるという概念実証を提供するものである。EVの繋留は細胞とは無関係に細胞外マトリックスで生じ、そして、EVの繋留はヒトの心血管疾患と関連していることが実証される。EVの繋留が重大な心血管の病理を促進するという知見は、自己免疫疾患および神経変性疾患およびがんを含む他のEV関連疾患にも拡大することができる。
心血管細胞は細胞外小胞(EV)を分泌するが、このEVは細胞外マトリックスにおいて凝集し、アテローム硬化性プラーク破裂および心臓弁不全に関連する微小石灰化を形成する。心血管疾患および他のヒト疾患においてEVがどのように凝集するのかは不明である。本発明者らは、EVが繋留タンパク質を含有しており、これが心血管の石灰化につながる細胞外マトリックスにおける小胞の凝集を促進するという仮説を立てた。凝集したEVが発生する機序を同定するために、定量プロテオミクスおよび経路解析を使用し、それを通してヒトの動脈および大動脈弁の組織および細胞においてアネキシンA1(ANXA1)がEVを繋留することが判明した。ヒトANXA1を小胞に添加した結果、カルシウムキレート化またはANXA1中和抗体によって有意に阻害される、時間および濃度依存性の凝集が生じた。アネキシンおよび関連するカルシウム結合タンパク質のEVへのローディングの増加の媒介におけるカルシウムシグナル伝達の変化の役割を裏付けるものとして、ミトコンドリア分裂およびダイナミン関連タンパク質1のインヒビターであるmdivi-1で処理すると、骨形成分化に誘導されるANXA1のEVへのローディングが抑制された。更に、ANXA1をノックダウンすると、ヒトの動脈および大動脈弁細胞の石灰化、ならびに3Dコラーゲンヒドロゲルで培養したヒトの動脈および弁に由来するEVの石灰化凝集体が減弱した。本研究により、異所性微小石灰化形成においてANXA1およびEV凝集が生物学的および化学的に標的とすることが可能であることが明らかになった。より広くは、これら知見は、タンパク質が媒介する繋留が細胞内輸送小胞を超えて広がるという概念実証を提供するものである。EVの繋留は細胞とは無関係に細胞外マトリックスで生じ、そして、EVの繋留はヒトの心血管疾患と関連していることが実証される。EVの繋留が重大な心血管の病理を促進するという知見は、自己免疫疾患および神経変性疾患およびがんを含む他のEV関連疾患にも拡大される。
細胞の成長および維持、神経伝達、ならびに調節されたインスリン分泌に関する細胞内および細胞間の膜小胞輸送については、かなりの分子的理解が得られている(1、2、3、4、5)。しかし、細胞外小胞(EV)と呼ばれる細胞の外側の小胞の病態生理学的な役割は、それほど明らかになっていない。細胞内では、小胞は、小胞および細胞膜タンパク質が膜接触部位での繋留を媒介する輸送体として機能し(6、7)、小胞および膜の融合を駆動する(8)。EVの繋留が細胞とは無関係に細胞外マトリックスで生じるかどうか、そして、EVの繋留がヒトの疾患、特に石灰化の発症にどのように寄与しているかは不明である。
ヒト心血管組織SMCおよびVICは、凝集し石灰化するEVを放出した。
石灰化しているEVの細胞起源を明らかにするために、一般的な心血管病理の例として、石灰化したヒトの頸動脈および大動脈弁組織におけるEVを調べた。電子顕微鏡を用いて、石灰化した動脈におけるSMCおよび石灰化した弁組織におけるVICを起源とするEVを観察した(図1Aおよび1B)。EVが原形質膜由来(26)およびエクソソーム経路由来(27)であることと一致して、ヒトの動脈組織SMCおよび大動脈弁組織VICでは、細胞膜の出芽および多小胞体の放出の両方を起源とするEVが観察された(図1Aおよび1B)。石灰化したヒトの動脈および弁組織の両方において、細胞外マトリックスにおけるコラーゲン線維とだけでなく、互いにも結合しているEVを含む、細胞とは無関係の凝集したEVも観察された(図1Cおよび1D)。心血管微小石灰化のEV起源と一致して、凝集し石灰化するEVは、石灰化したヒトの動脈および弁組織のコラーゲン細胞外マトリックス内に局在していた(図2A)。密度依存性走査型電子顕微鏡を用いて、患部のヒトの動脈および弁組織において球状の石灰化凝集体が観察され、これは、心血管微小石灰化のEV起源を更に裏付ける(図2Bおよび2C)。まとめると、これら結果は、ヒト動脈におけるSMCおよびヒト大動脈弁組織におけるVICは、ナノメートルサイズのEVを放出し、それが互いに結合することによってコラーゲン細胞外マトリックスにおいて凝集し、次いで、ミネラル化して、更に大きな異所性微小石灰化を形成することを実証する。
EVタンパク質の石灰化への機構的寄与について調べるために、ヒトの血管および弁のEV組成が石灰化条件下で変化するかどうかについて評価した。マクロファージ(16)を含む他の細胞型も石灰化プロセスに寄与し得るが、正常対照培地(NM)および石灰化骨形成培地(OM)で培養した細胞の両方から得られたSMCおよびVICに由来するEVに着目した。これを行うために、無標識定量プロテオミクスを使用して、石灰化促進OMにおけるヒトの血管および弁の細胞のEVタンパク質組成を評価した。NMと比較してOMにおけるヒト冠動脈SMCおよび大動脈VICに由来するEVの存在量またはサイズ(約50〜300nmの範囲)について、ナノ粒子追跡分析によって差は測定されなかった(図3A)。電子顕微鏡を使用して、プロテオミクス出発物質がSMCおよびVICの両方からのEVで構成されていることを更に視覚的に確認した(図3B)。検出された863個のタンパク質のうち、OMで培養したヒトSMCに由来するEVでは103個が増加し、9個が減少した(図3C)。検出された549個のタンパク質のうち、OMにおけるヒトVICに由来するEVでは53個が増加し、29個が減少した(図3C)。フロチリン-1を含むEVマーカーを同定することを通してサンプル中のEVのエンリッチメントについて、プロテオミクスで更に確認した。定量プロテオミクスデータは、骨形成条件下における初代ヒトSMCおよびVIC EVではタンパク質組成が変化することを実証した。
次に、ヒトのSMCおよびVICから得られたEVが、EVおよび石灰化凝集体、例えばヒト心血管組織で観察されるものを生成することができる繋留タンパク質を有しているかどうかについて調べた。定量経路解析(28)を実施して、ヒトEVプロテオミクスデータセットから繋留タンパク質候補に優先順位を付けた。OMにおけるヒトのSMCおよびVICに由来するEVは、馴化NMにおけるEVと比較して幾つかの経路が多く含まれることを示した(データは示さない)。比較解析によって、ヒトのSMCおよびVICのEVは、OMにおいて多く含まれる共有経路を有していることが明らかになった(図4A)。アネキシンは、これら多く含まれる共有経路のうちの幾つかに関連している。アネキシンA1(ANXA1)は、EVデータセットにおいて、多く含まれる「平滑筋収縮」経路で同定された(図4A)。「小胞が媒介する輸送」経路は、OMにおけるSMCおよびVICのEVにおいて多く含まれていた(.4A)。この経路にアネキシンを関連付けると、ANXA1は細胞内エンドソーム輸送を媒介する(29)。細胞質カルシウム経路の上昇に対する応答は、OMにおけるSMCおよびVICに由来するEVの両方において多く含まれていた(図4A)。ミトコンドリアダイナミクスおよび細胞内カルシウムシグナル伝達は、心血管石灰化において変化する(30)。アネキシンは、細胞質カルシウムに応答して原形質膜に会合し(31)、そこからEVにロードされ得、このことは、OMにおけるアネキシンEV調節におけるカルシウムシグナル伝達の変化の役割を示唆している。まとめると、ヒトのSMCおよびVICに由来するEVは、EVの繋留を促進し得るANXA1を含むアネキシンタンパク質を含有していることが、プロテオミクスおよび経路解析から明らかになった。
エクスビボでANXA1を局在化させるために、石灰化していないおよび石灰化したヒトの頸動脈および大動脈弁組織に対して免疫染色を実施した。石灰化したヒトの頸動脈および大動脈弁組織は、免疫反応性ANXA1を含有していた(図5A)。ヒトの頸動脈および大動脈弁の細胞外マトリックスでは凝集した微小石灰化の近傍にANXA1が存在することを、近赤外カルシウムトレーサー(OsteoSense680)(34)およびコラーゲンプローブCNA35-OG488(35)を用いたANXA1免疫蛍光を用いて確認した(図5B)。石灰化したヒト心血管組織におけるANXA1が媒介するEV繋留を評価するために、免疫金電子顕微鏡を用いた。石灰化したヒトの頸動脈および大動脈弁組織の両方が、繋留されたEVにおいてANXA1が多く含まれることを示した(図5C、図10、図11)。ANXA1は、石灰化していないヒトの動脈および弁組織においても観察された(図12Aおよび12B)。石灰化していない弁組織と比べて石灰化したヒト弁組織においてS100A11、ANXA1、ANXA2、ANXA5、またはANXA6の総存在量に有意差を示さなかった(図13)、既に報告されている非標的プロテオミクスデータセット(28)を用いて、石灰化したヒト心臓血管組織と石灰化していないヒト心臓血管組織との間でアネキシンの総存在量が変化しないことが確認された。これと一致して、ANXA1、ANXA2、およびANXA6のmRNAレベルは、NMと比較してOMで培養されたSMCまたはVICにおいて有意には変化しなかった(図6A、図14A、14B)。これらデータは、骨形成条件下でのEVにおけるアネキシンおよび関連する結合パートナーのタンパク質存在量の増加は、転写の変化ではなく、カルシウム結合タンパク質の輸送の変化に起因している可能性が最も高いことを示した。
心血管細胞の石灰化におけるANXA1の役割を評価するために、骨形成分化を受けたヒト心血管細胞においてANXA1をノックダウンした。初代ヒトSMCおよびVICでは、他のアネキシンのmRNAレベルは変化することなく(図14A、14B)、ANXA1のmRNAレベルおよびANXA1のタンパク質が有意に減少した(図6A)。TNAP活性のアネキシンカルシウムチャネル制御(15)を裏付けるものとして、ANXA1のsiRNAは、ヒトのSMCおよびVICにおいてOMが誘導するTNAP活性化を抑制した(図6B)。更に、ANXA1のsiRNAは、EVのサイズも存在量も変化させることなく(図7A)、培養されたヒトのSMCおよびVICにおいて近赤外カルシウムトレーサーで可視化された、OMにおける微小石灰化形成を減弱させた(図6C)。まとめると、このデータは、ANXA1がOMにおけるヒトのSMCおよびVICの石灰化の調節因子であることを実証する。
EV繋留タンパク質としてのANXA1を実証するために、幾つかのインビトロ生化学的アプローチを使用した。まず、EVをエチレンジアミン四酢酸(EDTA)と共にインキュベーションしてカルシウムをキレート化し、そして、表面に結合しているANXA1を放出させることにより、ANXA1がSMCおよびVICに由来するEVの両方の表面に局在し、したがって、EVを繋留できることを確認した。ヒトのSMCおよびVICに由来するEVにEDTAを添加すると、EVからのANXA1放出が増加した(図7B)。
最後に、ANXA1のノックダウンによって、ヒトEVが媒介する微小石灰化形成を抑制できるかどうかを試験した。ANXA1のsiRNAは、馴化培地に放出されたヒトのSMCおよびVICのEVの存在量も大きさも変化させなかった(図7A)ので、後に繋留し、凝集し、そして、微小石灰化を形成する、分泌されたEVの捕捉にコラーゲンが関与している可能性が高い。このように、ANXA1ノックダウン後のEVの凝集および石灰化能を評価するために、EV由来の微小石灰化の形成および成長を研究するために以前使用した無細胞3Dコラーゲンヒドロゲル中でEVをインキュベーションした(10)。OMにおいて培養したヒトのSMCおよびVICに由来する馴化培地中のEVは、3Dコラーゲンヒドロゲルにおいて微小石灰化を生成したが、これはANXA1のsiRNAによって減弱した(図9A)。更に、超解像顕微鏡を用いることによって、EV繋留が、凝集した微小石灰化を形成させることが実証された。ヒトのSMCおよびVICの両方に由来するOM馴化培地EVで、石灰化した小胞凝集体が観察された(図9B)。まとめると、これらデータは、ANXA1がヒト心血管EVからの繋留、凝集、および微小石灰化の形成を促進することを実証する。
以下の新たな知見が本明細書において記載される:1)小胞の繋留は、細胞内輸送には限定されず、細胞とは無関係に細胞外マトリックスでも生じる;2)ヒト心血管組織は、細胞外マトリックスにおいてEV凝集を促進するANXA1を含む繋留タンパク質を含有するEVを生成する;3)ミトコンドリア分裂を阻害すると、OMにおいてANXA1のEVへのローディングが抑制された;4)ANXA1繋留を化学的および生物学的に阻害すると、小胞凝集が抑制された;5)ANXA1を阻害すると、2D細胞培養においてSMCおよびVICの石灰化が抑制され、そして、3DコラーゲンヒドロゲルにおいてSMCおよびVICに由来するEVの石灰化が抑制された。他の組織に由来するEVにも適用可能な、本知見のためのワーキングモデルが本明細書に提供される(図16):骨形成条件は、カルシウムの貯蔵およびシグナル伝達を変化させ(30)、これが、アネキシンカルシウムチャネルを介してTNAP活性化を誘導し(15)、そして、TNAPのEVへのローディングを促進した(17)。カルシウムシグナル伝達の変化によって、細胞膜へのアネキシン輸送が増加して、アネキシンおよびアネキシン相互作用タンパク質のEVへの取り込みを引き起こした。EVは、コラーゲン細胞外マトリックスに捕捉される(10)。EVにおけるカルシウム結合タンパク質およびアネキシン相互作用タンパク質の増加が、EVアネキシン繋留を更に誘導する。コラーゲン細胞外マトリックスに捕捉されたEVは、ANXA1によって繋留され、これは、EVのミネラル化ならびに微小石灰化の形成および成長につながるEVの凝集を促進する。
ヒト組織
動脈内膜切除に由来するヒトアテローム硬化性頸動脈標本(Brigham and Women's Hospital Institutional Review Board protocol #1999P001348)、および剖検動脈試料は、Brigham and Women's Hospital(Institutional Review Board protocol #2013P002517/BWH)から入手した。ヒト大動脈弁組織は、弁置換を受けた患者から入手した(Institutional Review Board protocol #2011P001703)。この研究で使用したヒト組織については、書面によるインフォームドコンセントを得た。サンプルは、手術室から氷上で速やかに移送し、そして、外科的摘出から30分間以内に更に加工した。サンプルは、ヘマトキシリンおよびエオシン染色により石灰化組織または非石灰化組織として目視評価した。近赤外ベースのビスホスホナートカルシウムトレーサーであるOsteoSense680(Perkin Elmer, Waltham, MA;1:100)と共に切片を室温で1時間インキュベーションすることにより、石灰化したサンプルを更に検証した。
透過型電子顕微鏡観察は、JEOL(商標)1011電子顕微鏡を使用して、Membrane Biology Electron Microscopy CoreにおけるMassachusetts General Hospital Programで実施した。形態分析については、新鮮な単離されたヒト組織を外科的に切除した直後に採取し、そして、0.1Mカコジル酸ナトリウムバッファ中2%グルタルアルデヒドで固定した。組織を室温で24時間固定した。固定剤をデカンテーションし、組織を0.1Mカコジル酸ナトリウムバッファで3回すすいだ。免疫金電子顕微鏡観察については、0.1Mカコジル酸ナトリウムバッファ中0.2%グルタルアルデヒドを含む4.0%パラホルムアルデヒド中において組織を室温で24時間固定し、次いで、アネキシンA1(ANXA1)抗体(Abcam, Cambridge, MA, # ab214486)と共にインキュベーションした。EV分析については、馴化細胞培養培地を回収し、そして、1,500rpmで5分間遠心分離して細胞片を除去した。上清を回収し、そして、4℃で40分間、100,000gで超遠心分離(Optima MAX-XP(商標)、Beckman Coulter, Brae, CA)(TLA 120.2ロータ、Beckman Coulter)することにより、EVをペレット化した。EVペレットを0.1Mカコジル酸ナトリウムバッファ中2%グルタルアルデヒドで2時間固定し、0.1Mカコジル酸ナトリウムバッファで洗浄し、そして、ヒト組織と同様に加工した。
密度依存性走査型電子顕微鏡観察は、既に記載されている通り(10)、University College Londonで実施した。簡潔に述べると、スライドガラス上のヒトの頸動脈または大動脈弁の切片を、カーボンテープを用いてアルミニウム製のサンプルホルダーに固定し、そして、各サンプルのすぐ周囲の領域に銀色ペイントを塗布した。次いで、サンプルを5nmカーボン(Quorum Technologies Turbo-Pumped Thermal Evaporators model K975X, Lewes, United Kingdom)でコーティングした。コーティング後、10kVで動作し、二次電子を記録するインレンズ検出器および後方散乱電子検出器の両方を備える走査型電子顕微鏡(SEM Zeiss VP)で、サンプルを撮像した。インレンズモードで領域を撮像し、その後、後方散乱モードで同じ領域を撮像することによって、画像を得た。積層画像においてAdobe Photoshop(商標)CC 2018を使用し、そして、インレンズ画像を緑色チャネルに割り当て、一方、後方散乱画像を赤色チャネルに割り当てた。
初代ヒト冠動脈SMCをPromocell(Heidelberg, Germany)から得て、上皮成長因子(0.5ng/mL)、インスリン(5μg/mL)塩基性線維芽細胞成長因子-B(2ng/mL)、および5%ウシ胎児血清を補充したSMC Growth Medium 2(Promocell)中で増殖させた。初代ヒトVICは、コラゲナーゼ消化を用いてヒト大動脈弁組織から得た(28、30)。組織由来のSMCは、FACSによりα平滑筋アクチン陽性であることが確認された(30)。組織由来のVICは、免疫組織化学的検査によりビメンチン陽性であることが確認された(28)。細胞を37℃(5%CO2、湿度90%)で培養し、継代数1〜5の間に使用した。完全にコンフルエントな対照SMCまたはVICを、10%FBSおよび1%ペニシリン−ストレプトマイシンを補充した4.5g/LグルコースおよびL-グルタミンを含有するDMEM(Lonza、Walkersville、MD)において合計14〜21日間培養した(対照条件:通常培地と呼ばれる、NM)。以下を加えたNMであるOM中で14〜21日間培養した完全にコンフルエントな細胞において、SMCおよびVICの骨形成分化を誘導した:10nmol/Lデキサメタゾン、10mmol/L β−グリセリンリン酸、および100μmol/L L−アスコルビン酸2-リン酸(骨形成培地と呼ばれる、OM)。培地は3日間ごとに交換した。mdivi-1アッセイについては、本発明者らが以前に報告したものと同様の方法で細胞を処理した(30)。簡潔に述べると、ジメチルソウルホキシドビヒクル(dimethyl soulfoxide vehicle)(最終ビヒクル濃度0.01%)またはビヒクル対照(0.01%)中のmdivi-1(Sigma;50mol/L)を各培地交換中に細胞培養培地に添加し、細胞を14日間培養した。培養培地を細胞に添加する前に、mdivi-1を、この化合物が完全に可溶化するまで最大2分間激しくボルテックスし37℃で加熱する工程を繰り返すことにより、培養培地に可溶化させた。製造業者のプロトコルに従って全細胞溶解物およびTNAP酵素活性アッセイ(BioVision, Inc., Milpitas, CA)を用いて、14日間培養後に、組織非特異的アルカリホスファターゼ(TNAP)活性を分析した。近赤外ベースのビスホスホナートカルシウムトレーサーであるOsteoSense680(1:100)と共に37℃(5%CO2、湿度90%)で24時間培養ウェルをインキュベーションすることにより、21日間培養後の細胞における石灰化を分析した。次いで、室温で15分間、4%パラホルムアルデヒド中で細胞を固定した。細胞数分析のための核染色は、製造業者のプロトコルに従って、DAPI(Fisher Scientific)を用いて行った。20nmol/L silencer select validated ANXA1 siRNA(Fisher Scientific, #4390824 assay ID s1382)または陰性対照であるsilencer select siRNA(Fisher Scientific #4390843)を用いることによってRNAのノックダウンを行い、そして、製造業者のプロトコルに従ってLipofectamine RNAi MAX(Fisher Scientific)を用いてトランスフェクションを行った。siRNAは実験開始時に添加し、サンプル採取まで3日間ごとに各培地を交換した。
培養液中で14日間細胞を処理した後に、馴化細胞培養培地を回収し、1,500rpmで5分間遠心分離して細胞片を除去した。上清を回収し、そして、4℃で40分間、100,000gで超遠心分離(Optima MAX-XP(商標)、Beckman Coulter, Brae, CA)(TLA 120.2ロータ、Beckman Coulter)することにより、EVをペレット化した。製造業者のプロトコル(PreOmics GmbH, Planegg/Martinsried, Germany)に従って、後続のタンパク質分解工程のために、PreOmics iST(商標)キットのLYSEバッファ10μLにペレットを懸濁させた。EASY-Spray(商標)Source(45℃で加熱)が前面に取り付けられかつEasy-nLC1000(商標)HPLCポンプ(Thermo Fisher Scientific)に接続されたOrbitrap(商標)Fusion Lumos質量分析計で、ペプチドサンプルを分析した。Acclaim PepMap RSLC C18トラップ分析カラム、75μm×20mm(プレカラム)およびEASY-Spray(商標)LCカラム、75μm×250mm(Thermo Fisher Scientific)の二重カラムセットアップにペプチドを供した。75分間5→21%溶媒B(アセトニトリル/0.1%ギ酸)、10分間21→30%溶媒B、続いて、10分間95%溶媒Bの分析勾配を300nL/分で実行した。溶媒Aは、水/0.1%ギ酸であった。アセトニトリルおよび水は、LC-MSグレードであった。Orbitrap分析機を120Kの分解能に設定し、そして、375〜1500m/zの走査範囲(60秒間の動的排除を有効にした)内の3秒のサイクルタイムにおけるトップNプリカーサーイオンを、衝突誘起解離(CID;衝突エネルギー、30%;単離域、1.6m/z;AGCターゲット、1.0e4)に供した。イオントラップアナライザーを、ペプチドシーケンシング(MS/MS)のための高速走査速度に設定した。Proteome Discoverer Package(バージョン2.2、Thermo Scientific)を介して、SEQUEST-HT探索アルゴリズムを使用して、ヒトUniProtデータベース(2014年8月01日にダウンロード)およびウシUniProtデータベース(2014年8月01日にダウンロード)に対してMS/MSデータを同時に検索した。VICおよびSMCのEVデータを別々に探索した。培養培地中の培地ウシ血清に由来するウシペプチドは、最終的な細胞外小胞タンパク質分析において除外した。10ppmのプレカーサー許容誤差域および0.6Daの断片許容誤差域を使用して、最大4つの誤切断を許容するソフトウェアにおいて、トリプシンを消化酵素として設定した。メチオニンの酸化を可変修飾として設定し、システインのカルバミドメチル化を固定修飾として設定した。Proteome Discovererによって提供されているPercolator(商標)を用いてペプチドの偽発見率を計算し、そして、1.0%の偽発見率に基づいてペプチドをフィルタリングした。所与のタンパク質群(マスタータンパク質)に割り当てられた、いかなる他のタンパク質群にも存在しないペプチドを、固有とみなして定量に使用した。各データセットにつき最低2つの固有のペプチドが含まれていた。MS1では検出されたが、サンプルごとにシークエンスが行われていないペプチド前駆体を定量するために、「Feature Mapper」ノードを有効にした。最大保持時間シフト10分および質量許容誤差10ppmでクロマトグラフィーアライメントを行った。特徴の関連付けおよびマッピングの設定は、保持時間の許容誤差が最低0分、質量の許容誤差が10ppm、そして、信号対雑音が最低5であった。前駆体ペプチドの存在量は、そのクロマトグラフィー強度に基づいており、そして、正規化には総ペプチド量を使用した。本発明者らにより既に報告されている非標的プロテオミクスデータセット(28)を用いて、アネキシンおよびS100A11について石灰化されたおよび石灰化されていないヒト弁組織プロテオミクスの評価を実施した。
生物学的経路における過剰出現についてプロテオミクスデータセットから得られた統計的に有意なタンパク質を超幾何分布検定によって検定することにより、経路エンリッチメント解析を行った。得られたP値を、偽発見率を制御してq値を得るためのベンジャミーニおよびホッホベルク法を用いて多重比較のために調整した。有意に多く含まれる経路(q値<0.05)のネットワーク表示では、ノードは経路を、そして、ノード間の接続(エッジ)は経路間で共有されているタンパク質を表す。ノードのサイズは、-log(q値)の単位で測定されたエンリッチメントの有意性に比例するようにした。エッジの太さは、以下の通り定義されるジャッカード指数の単位で、2つの接続された経路間で重複しているタンパク質の数に比例するようにした。
(式中、SAおよびSBは、それぞれ経路Aおよび経路Bに属するプロテオミクスで検出されたタンパク質のセットである)。ジャッカード指数<0.1のエッジは、明確にするために、可視化の際に破棄した。経路エンリッチメント解析については、KEGG、Biocarta、およびReactomeからの標準経路を考慮した。
組織から厚さ7μmの切片を切り出し、凍結切片をアセトン中で固定した。ドナーごとに2枚の切片を分析した。4%血清中でブロッキングした後、切片をANXA1抗体(Abcam #ab214486;1:4000)と共にインキュベーションした。免疫組織化学的検査については:次いで、切片をビオチン標識二次抗体(Vector Laboratories, Burlingame, CA)と共にインキュベーションし、続いて、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ(KPL, Gaithersburg, MD)と共にインキュベーションし、そして、AEC溶液(Dako, Lexington, MA)中でインキュベーションした。免疫蛍光については:切片を、近赤外ベースのビスホスホナートカルシウムトレーサーであるOsteoSense680(商標)(1:100)と共に室温で1時間、そして、コラーゲンプローブであるCNA35-OG488(1:50)と共に室温で1時間インキュベーションした後、固定した。ANXA1抗体で処理したスライドを、Alexa Fluor 594標識二次抗体(Life Technologies, Carlsbad, CA;1:200)と共にインキュベーションした。共焦点顕微鏡A1(Nikon Instruments Inc. Melville, NY)を用いて免疫蛍光スライドを検査し、そして、全ての画像をElements 3.20ソフトウェア(Nikon Instruments Inc.)で加工した。
幾つかの変更を加えた、既に記載されているプロトコル(50)を使用して、巨大な単層小胞を生成した。簡潔に述べると、共焦点ベースのANXA1小胞結合アッセイのために、直径12mmの丸型カバーガラスを、水中5%ポリビニルアルコール(Millipore, Burlington, MA)でコーティングし、一晩乾燥させた。次いで、0.1% DiR';DiIC18(7) 1,1'-ジオクタデシル-3,3,3',3'-テトラメチルインドトリカルボシアニンヨウ化物(Fisher Scientific)を含有するクロロホルム中10mg/mLホスファチジルセリン(Avanti Polar Lipids, Alabaster, AL)20μLで、乾燥したスライドをコーティングし、真空下で乾燥させた。トリスバッファ(pH6)1mLを添加して、24ウェルプレートにおいて、コーティングされた丸型カバーガラスを被覆し、室温で1時間膨潤させることによって巨大な単層小胞を形成させた。スライドの直下にあるプレートを静かにタッピングすることによって、小胞をカバーガラスから剥離させた。HEK-293細胞(ATCC, Manassas, VA)をヒトANXA1-GFPプラスミド(OriGene, Rockville, MD, #RG201569)でトランスフェクションすることによって、ANXA1タグ付き緑色蛍光タンパク質(ANXA1-GFP)を得た。トランスフェクションされたHEK-293細胞をPierce IP溶解バッファ(Fisher Scientific)に溶解させ、そして、全タンパク質溶解物3mgをANXA1抗体(Abcam #ab214486)10μLおよびDynabead protein A(Thermo Fisher)50μLと共に4℃で一晩回転下でインキュベーションした。Dynabeadを溶解バッファで3回洗浄し、次いで、0.2mmol/Lグリシンを添加することによってANXA1-GFPを溶出させた。溶出したタンパク質をトリスバッファ(pH8)で希釈し、そして、使用するまで−80℃で保存した。小胞100μLをANXA1-GFP2μgおよび1mmol/L CaCl2(Sigma)と共に5分間インキュベーションし、次いで、Nikon共焦点顕微鏡で撮像した。ANXA1-GFPを添加していないサンプルではGFPシグナルが検出されないように、GFPレーザーの設定を調整した。
96ウェルプレートリーダーフォーマットに調整するための変更を加えた、既に報告されているプロトコル(19)を使用することによって、小胞の繋留を評価した。フィルター押し出しにより、直径100nm程度の大きな単層小胞を生成した。簡潔に述べると、ホスファチジルセリン(Avanti Polar Lipids)2.5mgを、以下を含有するバッファ1mLに可溶化させた:10mmol/L Hepes(Sigma, St. Louis, MO)、100mmol/L NaCl(Sigma)、100μmol/Lエチレンジアミン四酢酸(Boston BioProducts, Ashland, MA)、pH6。0.1μmのポリカーボネート膜(Avanti Polar Lipids)を備える押出機に脂質混合物を10回通し、その間に脂質混合物は、外観が濁った状態から透明になった。正確なサイズおよび存在量について小胞を評価した後、NanoSightナノ粒子追跡分析によって使用した。組換えヒトANXA1(R&D Systems, Minneapolis, MN)50μgを、アッセイを実行したのと同じ日に作製したバッファ500μLに再懸濁させた:300mmol/Lスクロース(Sigma)、40mmol/L L−ヒスチジン一塩酸塩(Sigma)、1mmol/L CaCl2(Sigma)、0.5mmol/L MgCl2(Sigma)、pH6。96ウェルにおいて、0μg(「小胞のみ」と称される)から最大5μgの組換えANXA1を添加し(特に記載がない限り、1μgをアッセイに使用した)、そして、ANXA1タンパク質を再懸濁させるために使用したのと同じバッファを使用して体積を73μLにした。押出によって生成された小胞27μLを各ウェルに添加し、そして、SpectraMax M5 96ウェルプレートリーダー(Molecular Devices, San Jose, CA)において波長350で小胞の凝集を測定した。カルシウムキレート化については、0.48mmol/Lエチレンジアミン四酢酸をヒトANXA1タンパク質1μgと共に室温で5分間インキュベーションした後、押出によって生成された小胞を添加し、その後、20分間反応させ、次いで、プレートリーダーにおいて凝集を判定した。ANXA1中和抗体の評価については、ヒトANXA1のN末端アミノ酸1〜50領域に対応する合成ペプチド
に対して設計されたN末端ANXA1抗体(Abcam、#ab33061)0.01〜1μgを、ヒトANXA1タンパク質1μgと共に5分間インキュベーションした後、押出によって生成された小胞を添加した。
NanoSight(商標)LM10(Malvern Instruments, Malvern, United Kingdom)ナノ粒子追跡分析によって、小胞の直径および粒子の存在量を求めた。各サンプルの平均および標準偏差を計算するために5回の実験を用いた。
3Dコラーゲンヒドロゲルを、既に記載されている通り鋳造した(10)。pH7〜8のラット尾コラーゲンI型(Corning, Corning, NY)を使用したが、その理由は、このpH範囲においてコラーゲンがヒドロゲルネットワークを形成するためである。コラーゲン溶液150μLを、チャンバカバーガラスのウェル(Fisher Scientific, LAB-TEK, #1.5ホウケイ酸塩)に添加し、そして、細胞培養インキュベーターで2時間固化させた。14日目のSMCまたはVIC馴化培地中のEV150μLをコラーゲンヒドロゲルに添加し、そして、37℃でインキュベーションし、合計21日間にわたって3日ごとに新たな14日目のEV馴化培地に交換した。撮像の前日に、OsteoSense680(Perkin Elmer;1:100)をコラーゲンヒドロゲルに添加し、そして、37℃で一晩インキュベーションした。撮像当日に、CNA35-OG488コラーゲンプローブ(1:400)を添加し、そして、37℃で1時間インキュベーションし、続いて、リン酸緩衝生理食塩水でゲルを洗浄した。
共焦点顕微鏡A1(Nikon Instruments Inc.)において共焦点顕微鏡観察することによってEV凝集が媒介する石灰化を撮像し、そして、全ての画像をElements 3.20ソフトウェア(Nikon Instruments Inc.)で加工した。コラーゲンヒドロゲルにおける石灰化凝集体を撮像するために、Harvard Center for Biological Imagingにおいて構造照明顕微鏡観察(Zeiss ELYRA Super-Resolution)を実施した。正常および骨形成馴化培地処理の両方において、共焦点で得られた画像のImageJ(NIH)解析を用いて、石灰化およびコラーゲン染色の評価を実施した。まず、画像チャネルを色(赤、緑)によって分離し、そして、赤色染色(石灰化)または緑色染色(コラーゲン)の強度を赤色または緑色のチャネルのヒストグラムの積分としてImageJでコンピュータ処理した。定量のために各ウェルにおけるコラーゲン染色量に対して石灰化を正規化した。SMCおよびVICの石灰化の定量については、DAPI染色により定量した総細胞数を用いて正規化を行ったことを除いて、EVと同様の方法で石灰化を撮像し、そして、定量した。研究者らは、定量のための処理群について盲検化されていた。
TRIzol(Fisher Scientific)を用いてRNAを抽出し、そして、qScript cDNA Synthesis Kit(Quanta Biosciences, Gaithersburg, MD)を用いてcDNAを作製した。以下のTaqmanプローブ(Fisher Scientific)を用いて定量PCRを実施した:Hs02758991_g1(GAPDH);Hs00167549_m1(ANXA1);Hs00743063_s1(ANXA2);Hs00996187_m1(ANXA5);Hs01049082_m1(ANXA6)。倍数変化をGAPDHに対して正規化し、そして、ΔΔCt法によって決定した。EDTA不含プロテアーゼインヒビター(Sigma)を含有するRIPAバッファ(Fisher Scientific)中で細胞を溶解させ、タンパク質溶解物20μgをロードし、そして、以下の抗体を用いることによって、ウェスタンブロット分析を実施した:ANXA1(Abcam #ab214486;1:1000)、DRP1(Abcam #ab56788;1:1000)、β−アクチン(Novus Biologicals LLC, Centennial, CO, #NB600-501;1:5000)、およびα−チューブリン(Abcam #ab15246;1:1000)。ヒトのSMCおよびVICのEVを単離することによって、ANXA1 EVの表面局在を評価した。馴化培地10mLを100,000gで40分間遠心分離し、そして、得られたEVペレットをPBSまたは0.48mmol/L EDTAを含有するPBSに再懸濁させ、そして、37℃で30分間インキュベーションした。100,000gで40分間、EVの2回目のペレット化を行った。上清を回収し、そして、ペレットをPBS100μLに再懸濁させた。サンプルを6×ローディングバッファ(Boston Bioproducts)と共にインキュベーションし、そして、10分間ボイルした後、ウェスタンブロットにより分析した。上清に放出されたANXA1は、EVの表面上にあると評価された。
PRISMソフトウェア(GraphPad, San Diego, CA)を用いて、適宜テューキーの多重比較検定またはt検定を伴うANOVAによってデータを分析した。棒グラフデータは平均±標準偏差(s.d.)としてプロットし、そして、個々のデータ点はドットポイントとして含めた。質量分析については、ベンジャミーニおよびホッホベルク法(偽発見率)を用いてP値を調整し、そして、ボルケーノプロットを用いて結果を可視化した。
イラストは、Microsoft PowerPointおよびMotifolioイラストレーションツールキット(Ellicott City, MD)を使用して作成した。
本開示は、アネキシンA1インヒビターの投与を通して血管および弁の石灰化を低減するための方法を特徴とする。アネキシンA1インヒビターを使用して、細胞外小胞の繋留および組織非特異的アルカリホスファターゼ活性の調節により、心血管石灰化を低減する。
細胞外小胞(EV)は、プラーク破裂につながる可能性のある細胞外マトリックスの石灰化/微小石灰化に寄与する。EVの膜は繋留機能を有するタンパク質を含有し、このタンパク質が小胞の凝集を誘導し、そして、コラーゲンリッチなマトリックスにおいて石灰化を促進することが立証される。
Claims (51)
- それを必要とする対象におけるアネキシンA1(ANXA1)のレベルまたは活性を低下させる物質を投与する工程を含む、対象における細胞外小胞(EV)関連疾患を処置する方法。
- EV関連疾患が、心臓弁膜症、血管疾患、関節リウマチ、神経変性疾患、自己免疫疾患、石灰沈着性大動脈弁疾患、糖尿病、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、肺線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、骨粗鬆症、アルツハイマー病、強皮症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、高コレステロール血症、がん、および肥満からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- それを必要とする対象におけるアネキシンA1(ANXA1)のレベルまたは活性を低下させる物質を投与する工程を含む、対象における血管石灰化を減少させる方法。
- 対象が、心臓弁膜症、血管疾患、関節リウマチ、神経変性疾患、自己免疫疾患、石灰沈着性大動脈弁疾患、糖尿病、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、肺線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、骨粗鬆症、アルツハイマー病、強皮症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、高コレステロール血症、がん、および肥満からなる群より選択される疾患を有する、請求項3記載の方法。
- ANXA1のレベルまたは活性を低下させる物質を細胞と接触させる工程を含む、細胞からの細胞外小胞(EV)の輸送を阻害または低減するための方法。
- 細胞が、平滑筋細胞(SMC)、弁間質細胞(VIC)、乏突起神経膠腫細胞、内皮細胞、マクロファージ、単球、またはがん細胞である、請求項5記載の方法。
- 前記物質が、ANXA1のインヒビターである、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 前記物質が、低分子、核酸、ポリペプチド、抗体試薬、またはゲノム編集システムである、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 核酸が、阻害性核酸、サイレンシングRNA(siRNA)、マイクロRNA(miRNA)、またはショートヘアピンRNA(shRNA)である、請求項8記載の方法。
- siRNA配列が、SEQ ID NO:1または2を含む、請求項9記載の方法。
- 抗体試薬が、抗ANXA1抗体試薬である、請求項8記載の方法。
- 抗体試薬が、ANXA1中和抗体試薬である、請求項11記載の方法。
- ANXA1中和抗体試薬が、N末端ANXA1中和抗体試薬である、請求項12記載の方法。
- 低分子が、カルシウムキレーターである、請求項8記載の方法。
- カルシウムキレーターが、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)である、請求項14記載の方法。
- 前記物質が、細胞外小胞へのANXA1ローディングを減少させる、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- 前記物質が、ダイナミン関連タンパク質1(DRP1)のインヒビターである、請求項16記載の方法。
- 前記物質が、mdivi-1であるかまたは阻害性核酸である、請求項17記載の方法。
- 前記物質が、ANXA1のN末端ドメインの切断を誘導する、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
- 前記物質が、プロテイナーゼ3またはHLEのアゴニストである、請求項19記載の方法。
- 対象が、哺乳動物である、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、ヒトである、請求項21記載の方法。
- ANXA1のレベルまたは活性を低下させる物質を投与する前に、対象の微小石灰化のレベルが上昇していることを示すアッセイの結果を受け取る工程を更に含む、請求項1〜22のいずれか一項記載の方法。
- 対象のANXA1のレベルまたは活性が上昇していることを示すアッセイの結果を受け取る工程を更に含む、請求項23記載の方法。
- アッセイが、細胞外小胞石灰化アッセイ;小胞結合アッセイ;小胞繋留アッセイ;組織非特異的アルカリホスファターゼ(TNAP)アッセイ;免疫組織化学アッセイ;質量分析法;プロテオミクス;走査型電子顕微鏡観察;および透過型電子顕微鏡観察からなる群より選択される、請求項23または24記載の方法。
- 生体サンプルが、血液、血管組織、または心臓弁組織である、請求項25記載の方法。
- 対象における細胞外小胞(EV)関連疾患の処置に使用するための、アネキシンA1(ANXA1)のレベルまたは活性を低下させる1つまたは複数の物質。
- EV関連疾患が、心臓弁膜症、血管疾患、関節リウマチ、神経変性疾患、自己免疫疾患、石灰沈着性大動脈弁疾患、糖尿病、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、肺線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、骨粗鬆症、アルツハイマー病、強皮症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、高コレステロール血症、がん、および肥満からなる群より選択される、請求項27記載の1つまたは複数の物質。
- 対象における血管石灰化の減少に使用するための、アネキシンA1(ANXA1)のレベルまたは活性を低下させる1つまたは複数の物質。
- 対象が、心臓弁膜症、血管疾患、関節リウマチ、神経変性疾患、自己免疫疾患、石灰沈着性大動脈弁疾患、糖尿病、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、肺線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、骨粗鬆症、アルツハイマー病、強皮症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、高コレステロール血症、がん、および肥満からなる群より選択される疾患を有する、請求項29記載の1つまたは複数の物質。
- ANXA1のインヒビターである、請求項27〜30のいずれか一項記載の1つまたは複数の物質。
- 低分子、核酸、ポリペプチド、抗体試薬、またはゲノム編集システムである、請求項27〜31のいずれか一項記載の1つまたは複数の物質。
- 核酸が、阻害性核酸、サイレンシングRNA(siRNA)、マイクロRNA(miRNA)、またはショートヘアピンRNA(shRNA)である、請求項32記載の1つまたは複数の物質。
- siRNA配列が、SEQ ID NO:1または2を含む、請求項33記載の1つまたは複数の物質。
- 抗体試薬が、抗ANXA1抗体試薬である、請求項32記載の1つまたは複数の物質。
- 抗体試薬が、ANXA1中和抗体試薬である、請求項35記載の1つまたは複数の物質。
- ANXA1中和抗体試薬が、N末端ANXA1中和抗体試薬である、請求項36記載の1つまたは複数の物質。
- 低分子が、カルシウムキレーターである、請求項32記載の1つまたは複数の物質。
- カルシウムキレーターが、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)である、請求項38記載の1つまたは複数の物質。
- 細胞外小胞へのANXA1ローディングを減少させる、請求項27〜39のいずれか一項記載の1つまたは複数の物質。
- ダイナミン関連タンパク質1(DRP1)のインヒビターである、請求項40記載の1つまたは複数の物質。
- mdivi-1であるかまたは阻害性核酸である、請求項41記載の1つまたは複数の物質。
- ANXA1のN末端ドメインの切断を誘導する、請求項27〜42のいずれか一項記載の1つまたは複数の物質。
- プロテイナーゼ3またはHLEのアゴニストである、請求項43記載の1つまたは複数の物質。
- 対象が、哺乳動物である、請求項27〜44のいずれか一項記載の1つまたは複数の物質。
- 対象が、ヒトである、請求項45記載の1つまたは複数の物質。
- 微小石灰化のレベルが上昇していると判定された対象に投与される、請求項27〜46のいずれか一項記載の1つまたは複数の物質。
- ANXA1のレベルまたは活性が上昇していると判定された対象に投与される、請求項27〜47のいずれか一項記載の1つまたは複数の物質。
- 前記判定が、細胞外小胞石灰化アッセイ;小胞結合アッセイ;小胞繋留アッセイ;組織非特異的アルカリホスファターゼ(TNAP)アッセイ;免疫組織化学アッセイ;質量分析法;プロテオミクス;走査型電子顕微鏡観察;および透過型電子顕微鏡観察からなる群より選択されるアッセイを用いて行われる、請求項47または48記載の1つまたは複数の物質。
- 前記レベルが、生体サンプル中のレベルである、請求項47〜49のいずれか一項記載の1つまたは複数の物質。
- 生体サンプルが、血液、血管組織、または心臓弁組織である、請求項50記載の1つまたは複数の物質。
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