KR20070100922A - 항-MAdCAM 항체 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 킬레이트제를 포함하여 이루어진 항-MAdCAM 항체 조성물 및 대상에서 염증성 질환의 치료방법에 관한 것이다.
항-MAdCAM 항체, 염증성 질환
Description
관련 특허 및 특허 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2005. 3. 8의 미국 가 특허출원 제 60/752,712호; 2005. 10. 19의 미국 가 특허출원 제 60/728,165호; 2006. 1. 26의 미국 가 특허출원 제 60/762,456호; 2005. 3. 8의 미국 가 특허출원 제 60/659,766호; 2005. 10. 19의 미국 가 특허출원 제 60/728,165호에 대해 우선권을 주장하며, 그것들은 전체적으로 본 출원에 참고 통합되어 있다.
본 발명은 항체 조성물 및 항체를 안정화시키는 방법, 및 항-MAdCAM 항체를 포함하여 이루어진 약학적으로 허용가능한 조성물, 및 항-MAdCAM 항체 불안정성을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
점막 아드레신 세포 접착 분자 (MAdCAM)는 세포 접착 수용체의 이뮤노글로불린 과 중 하나이다. MAdCAM은 장관 면역 감시에서 생리학적 역할을 하지만, 만성 위장관 염증인 경우 염증성 창자병에서 과도한 림프구 분출을 촉진하는 것으로 보 인다. MAdCAM에 α4β7 + 림프구의 결합을 억제하는 항체는 동물 모델에서 림프구 회복, 조직 분출, 염증 및 질병 심각도를 감소시키는 것으로 보여왔다.
MAdCAM에 결합하여 활성을 억제하는 항체는 문헌에 보고되어 왔다. 예를 들면, 국제 특허 출원 제 PCT/US2005/000370호는 항체 7.16.6의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 갖는 항체를 포함하는, MAdCAM에 대한 몇몇의 인간 단일클론 항체를 보고한다. 항체 7.16.6를 생산하는 하이브리도마 세포주는 CAMR, Porton Down, Salisbury, Wiltshire SP4 OJG에 있는 유럽세포주은행 (European Collection of Cell Cultures) (ECACC), H.P.A.에 2003. 9. 9일자 수탁번호 제 03090909호로 기탁되어 있다.
그러한 MAdCAM 항체를 투여하는 하나의 가능한 방법은 비경구적 투여이다. 항-MAdCAM 조성물은, 모든 단백질 조성물과 마찬가지로, 시간의 흐름에 따라 조성물중의 항체의 화학적 및 물리적 분해와 관련되어 진다. 일반적으로, 항-MAdCAM 항체 조성물은 보관 및 이용 조건의 기대되는 범위하에서 허용가능한 화학적 및 물리적 안정성을 나타내야 하는데, 즉, 항-MAdCAM 항체 조성물은 충분한 저장 수명을 갖고 생물학적으로 활성 상태로 남아 있어야 한다. 본 출원은 이전에 문헌에 개시된 항-MAdCAM 조성물에 비해서 증진된 화학적 및/또는 물리적 안정성을 나타내는 새로운 항-MAdCAM 항체 조성물을 개시한다.
요약
하나의 관점에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 2에 나타난 중쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, SEQ ID NO: 4에 나타난 경쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 추가로 포함하는, 항체가 인간 MAdCAM에 결합하는 적어도 하나의 항체; 및 킬레이트제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은, 적어도 하나의 단일클론 항-MAdCAM 항체를 항체의 불안정성을 감소시키는 양의 약학적으로 허용가능한 킬레이트제와 혼합하는 것을 포함하되, 조성물을 약 26 주의 기간 동안 약 40℃의 온도에서 보관하였을 때, 단일클론 항-MAdCAM 항체 및 킬레이트제를 포함하는 안정한 액체 약학적 조성물에 대한 응집 크로마토그람 피크 면적 및 약 26 주의 기간 동안 약 40℃의 온도에서 보관한 킬레이트제를 갖지 않는 동일한 다른 조성물에 대한 응집 크로마토그람 피크 면적 사이의 감소량이 적어도 약 2%인, 안정한 액체 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또한 본 발명은, 적어도 하나의 항체 및 약학적으로 허용가능한 킬레이트제를 포함하여 이루어진 액체 조성물을 만드는 것을 포함하되, 조성물을 약 26 주의 기간 동안 약 40℃의 온도에서 보관하였을 때, 적어도 하나의 단일클론 항-MAdCAM 항체 및 킬레이트제를 포함하는 안정한 액체 약학적 조성물에 대한 응집 크로마토그람 피크 면적 및 약 26 주의 기간 동안 약 40℃의 온도에서 보관한 킬레이트제를 갖지 않는 동일한 다른 조성물에 대한 응집 크로마토그람 피크 면적 사이의 감소량이 적어도 약 2%인, 액체 약학적 조성물에서 적어도 하나의 단일클론 항-MAdCAM 항체를 안정화시키는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 치료적으로 효과적인 양의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6; 및 약학적으로 허용가능한 킬레이트제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함하여 이루어진, 대상에서의 염증성 질병의 치료 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 용액중에 적어도 하나의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6를 포함하여 이루어진 제1 컨테이너, 및 약학적으로 허용가능한 킬레이트제를 포함하여 이루어진 제2 컨테이너를 포함하여 이루어진, 안정화된 항체의 액체 조성물을 제조하기 위한 키트를 제공한다.
또한 본 발명은 적어도 하나의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6 및 약학적으로 허용가능한 킬레이트제의 혼합물을 담는 컨테이너를 포함하여 이루어진 제조용 물품을 제공한다.
또한 본 발명은 적어도 하나의 단일클론 항-MAdCAM 항체 및 약학적으로 허용가능한 킬레이트제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 제공하는데, 상기 항체의 몰 농도는 약 0.0006 밀리몰 내지 약 1.35 밀리몰의 범위이고 상기 킬레이트제의 몰 농도는 약 0.003 밀리몰 내지 약 50 밀리몰의 범위이고, 상기 항체 대 킬레이트제의 몰비는 약 0.00001 내지 약 450이다.
또한 본 발명은 항체가 인간 MAdCAM에 결합하는, 적어도 하나의 인간 단일클론 항-MAdCAM 항체; 및 킬레이트제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 SEQ ID NO: 2에 나타난 중쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하여 이루어지고, SEQ ID NO: 4에 나타난 경쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 더 포함하여 이루어진, 항체가 인간 MAdCAM에 결합하는 적어도 하나의 항체; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하여 이루어진, 적어도 약 10 mg/ml의 항체의 농도를 함유하는 조성물인 액체 약학적 조성물을 제공한다.
일반적으로 본 발명의 방법 및 기술은 당업자에게 잘 알려진 일반적인 방법에 따라 수행되고, 별도의 언급이 없으면 본 명세서를 통해 인용되고 논의된 일반적이고 더욱 상세한, 다양한 참조문헌에 기술된 대로 수행된다. 예컨대, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989), Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992), 및 Harlow and Lane Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1990)를 참조하라. 효소 반응 및 정제 기술은 당업계에서 주로 이루어지거나 본 출원에 기술된 대로 제조자의 설명에 따라 수행한다. 함께 사용된 명명법 및 본 출원에서 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 약학적 화학의 실험 과정 및 기술은 잘 알려진 것이고 당업계에서 주로 사용되는 것이다. 화학적 합성, 화학적 분석, 약학적 제조, 제조, 및 전달, 대상의 치료에 표준 기술을 사용한다.
정의:
후술할 상세한 설명에 대한 독자의 이해를 돕기 위해서, 다음과 같은 정의를 제공한다:
본 출원에 사용된 것처럼, "조성물"이라는 용어는 항-MAdCAM 항체와 관련하여 킬레이트제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합되는 항체를 기술하는데 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 당업계에 알려진 조성물과 비교해서 증진된 저장 수명 및/또는 안정도를 갖는다.
본 출원에 사용된 것처럼, "항체"라는 용어는 특정 결합을 위해 무손상 항체와 경쟁하는 무손상 항체 또는 항원-결합 부분을 의미한다. 일반적으로, Fundamental Immunology, Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)를 참조하라. 항원-결합 부분은 재조합 DNA 기술 또는 무손상 항체의 효소적 혹은 화학적 절단에 의해 제조할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 항원-결합 부분은 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, Fv, dAb 및 상보성 결정 부위 (CDR) 절편, 단일-사슬 항체 (scFv), 키메라 항체, 폴리펩타이드에 결합하는 특정 항원을 주기에 충분한 적어도 한 부분의 항체를 함유하는 다이아바디(diabodies) 및 폴리펩타이드를 포함한다. N-말단에서 C-말단까지, 성숙한 경쇄 및 중쇄 가변 부위는 모두 FR1 , CDR1 , FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4 부위를 포함하여 이루어진다. 각각의 부위에 대한 아미노산의 할당은 Kabat, Sequence of Protein of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987 및 1991)), Chothia & Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987), 또는 Chothia et al., Nature 342:878-883 (1989)의 정의에 따른다.
본 출원에서 사용된 것처럼, 숫자로 언급되는 항체는 같은 숫자의 하이브리도마로부터 얻은 단일클론 항체로서 같은 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 갖는다. 예를 들면, 단일클론 항체 7.16.6는 하이브리도마 7.16.6로부터 얻은 것으로서 같은 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 갖는다. 따라서, 항체 7.16.6에 대한 참조는 SEQ ID NOS. 2 및 4에 나타난 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 갖는 항체를 포함한다. 그것은 또한 중쇄의 말단 라이신이 없는 항체를 포함하는데, 이것은 제조하는 동안 항체의 일부가 정상적으로 손실된 것이다.
본 출원에 사용된 것처럼, "폴리펩타이드"라는 용어는 자연적 또는 인공적 단백질, 단백질 절편 및 단백질 서열의 폴리펩타이드 아날로그를 포함한다. 폴리펩타이드는 단량체 또는 다량체일 수 있다.
본 출원에 사용된 것처럼, Fd 절편은 VH 및 CH1 부위로 이루어진 항체 절편을 의미한다; Fv 절편은 항체의 단일 팔의 VL 및 VH 부위로 이루어진다; 그리고 dAb 절편 (Ward et al., Nature 341 :544-546 (1989))은 VH 부위로 이루어진다.
"항체"라는 용어와 함께 사용되는 "또는 그것의 항원-결합 부분"라는 용어는 아미노-말단 및/또는 카르복시-말단을 가지는 폴리펩타이드를 의미하나, 그곳의 잔존 아미노산 서열은 자연-발생 서열에서 대응하는 위치와 동일하다. 몇몇 구현예에서, 절편은 적어도 5, 6, 8 또는 10 아미노산 길이이다. 다른 구현예에서, 절편은 적어도 14, 적어도 20, 적어도 50, 또는 적어도 70, 80, 90, 100, 150 또는 200 아미노산 길이이다.
본 출원에 사용된 것처럼, "단일클론 항체"라는 용어는 실질적으로 동질의 항체 집단으로부터 얻은 항체를 의미하는데, 즉 집단을 포함하여 이루어진 개별적 항체는 소량으로 존재하거나 C-말단 라이신을 결여할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일한 개별적 항체를 의미한다. 단일클론 항체는 단일 항원 부위에 대응하여 특이성이 높다. 게다가, 주로 여러 항체를 포함하여 여러 결정자(에피톱)에 작용하는 일반적인 (다클론) 항체 제조와 반대로, 각각의 단일클론 항체는 항원의 단일한 결정자에 작용한다. 수식어구 "단일클론의"는 실질적으로 동질의 항체 집단으로부터 얻은 항체의 특성을 지시하고, 어떤 특정한 방법으로 항체의 필요한 생산으로서 해석되지는 않는다. 예를 들어, 본 발명에서 사용되는 단일클론 항체는 Kohler, et al., Nature 256:495 (1975)에 의해 처음으로 기술된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있고, 또한 재조합 DNA 방법 (예컨대, 미국 특허 제 4,816,567호 참조)에 의해 제조될 수도 있다. 또한 "단일클론 항체"는 예를 들어 Clackson, et al., Nature 352:624-628 (1991) 및 Marks, et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991)에서 설명된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 분리될 수도 있다
본 출원에 사용된 것처럼, "분리된 항체" 또는 "정제된 항체"라는 용어는 파생물의 기원이나 근원의 특성에 의해서 다음 중 하나 내지 네 가지를 가지는 항체를 의미한다: (1) 자연 상태에서 수반하는 자연적으로 결합된 성분과 연합하지 않음, (2) 동일한 종으로부터의 다른 단백질이 없음, (3) 다른 종으로부터의 세포에 의해 발현됨, 혹은 (4) 자연에서 일어나지 않음. 따라서, 화학적으로 합성되거나 자연적으로 기원한 세포와는 다른 세포 환경에서 합성된 항체는 자연적으로 결합된 성분으로부터 분리되고 정제된다. 또한 항체는 당업자에 잘 알려진 단백질 정제 기술을 사용하여 분리 및 정제함으로써 자연적으로 결합된 성분을 실질적으로 제거하여 만들 수도 있다. 분리/정제된 항체의 예에는 MAdCAM을 사용하여 친화성 정제된 항-MAdCAM 항체, 하이브리도마나 생체 외에서 다른 세포주에 의해 합성된 항-MAdCAM 항체 및 유전자이전 마우스로부터 유래된 인간 항-MAdCAM 항체가 있다.
항체는 적어도 약 60 to 75%의 샘플이 단일 종류의 항체를 나타낼 때 "실질적으로 순수하거나," "실질적으로 동질이거나," 또는 "실질적으로 정제된" 것이다. 항체는 단량체 또는 다량체일 수 있다. 실질적으로 순수한 항체는 일반적으로 약 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% w/w의 항체 샘플을 함유하여 이루어지고, 좀 더 일반적으로는 약 95%, 그리고 바람직하게는 99% 이상 순수하다. 항체 순도나 동질성은 항체 샘플의 폴리아크릴아마이드 젤 전기영동과 같은 당업자에게 잘 알려진 여러 수단에 의해 나타낼 수 있고, 이어서 당업자에게 잘 알려진 염료로 젤을 염색하여 단일 폴리펩타이드 밴드를 시각화할 수 있다. 특정 목적을 위해, HPLC 혹은 당업자에게 잘 알려진 다른 정제 수단을 사용하여 더 높은 해상도를 얻을 수 있다.
본 출원에 사용된 것처럼, "인간 항체"라는 용어는 인간 배선 면역글로불린 서열에서 유도된 가변 및 불변 부위를 갖는 항체를 포함한다. 본 발명의 인간 항체는 예를 들어 CDRs 및 특정 CDR3에서 인간 배선 면역글로불린 서열 (예컨대, 생체 외에서 랜덤이거나 특정 부위 돌연변이 또는 생체 내에서 체세포 돌연변이에 의한 돌연변이)에 의해 인코딩되지 않은 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 그러나 본 출원에 사용된 것처럼, "인간 항체"라는 용어는, 마우스 같은 또 다른 포유류 종들의 배선으로부터 유도된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 융합된 항체를 포함하지는 않는다.
본 출원에 사용된 것처럼, "재조합 인간 항체"라는 용어는 재조합 수단에 의해 제조되거나 발현되거나 만들어지거나 분리된 모든 인간 항체, 가령 숙주 세포에 트랜스펙션된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체, 재조합, 복합 인간 항체 라이브러리로부터 분리된 항체, 인간 면역글로불린 유전자가 유전자이전된 동물 (예컨대, 마우스)로부터 분리된 항체 (예컨대, Taylor, L. D., et al. (1992) Nucl. Acid Res. 20:6287-6295 참조) 또는 인간 면역글로불린 유전자 서열 내지 다른 DNA 서열의 절단과 관계된 다른 어떠한 수단에 의하여 제조되거나 발현되거나 만들어지거나 분리된 항체를 포함한다. 그러한 재조합 인간 항체는 인간 배선 면역글로불린 서열로부터 유도된 가변 및 불변 부위를 가진다. 그러나 특정 구현예에서, 그러한 재조합 인간 항체는 생체 외 돌연변이 (또는, 인간 Ig 서열을 위한 동물 트랜스제닉이 사용될 때, 생체 내 체세포 돌연변이)가 일어나고 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 부위의 아미노산 서열은, 인간 배선 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 관계하지만, 생체 내 인간 항체 배선 레퍼토리 내에서 자연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
본 출원에 사용된 것처럼, "폴리뉴클레오타이드"라는 용어는, 적어도 10 염기 길이의 뉴클레오타이드의 중합 형태, 리보뉴클레오타이드나 데옥시뉴클레오타이드 또는 어떠한 타입의 뉴클레오타이드의 변형된 형태를 의미한다. 그 용어는 단일 및 이중 가닥 형태를 포함한다.
본 출원에 사용된 것처럼, "분리된 폴리뉴클레오타이드"라는 용어는 게놈, cDNA, 또는 합성 기원 폴리뉴클레오타이드 또는 그들의 어떤 조합을 의미하는데, 파생물의 기원이나 근원의 특성에 의해서 "분리된 폴리뉴클레오타이드"는 다음 중 하나 내지 세 가지를 가진다: (1) 자연에서 발견되는 "분리된 폴리뉴클레오타이드" 전체나 부분과 결합하지 않음, (2) 자연에서 연결되지 않는 폴리뉴클레오타이드에 실시 가능하게 연결되지 않음, 또는 (3) 더 큰 서열의 일부로서 자연에서 일어나지 않음.
본 출원에 사용된 것처럼, "자연 발생 뉴클레오타이드"이라는 용어는 데옥시리보뉴클레오타이드 및 리보뉴클레오타이드를 포함한다. 본 출원에서 사용된 "변형된 뉴클레오타이드"는 변형되거나 치환된 당류 등과 함께 있는 뉴클레오타이드를 포함한다. 본 출원에서 사용된 "올리고뉴클레오타이드 결합"이라는 용어는 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포로셀레노에이트, 포스포로디셀레노에이트, 포스포로아닐로티오에이트, 포스포로아닐라데이트, 포스포로아미데이트 등과 같은 올리고뉴클레오타이드 결합을 포함한다. 예컨대, LaPlanche et al, Nucl. Acid Res. 14:9081 (1986); Stec et al., J. Am. Chem. Soc. 106:6077 (1984); Stein et al., Nucl. Acid Res. 16:3209 (1988); Zon ef al., Anti-Cancer Drug Design 6:539 (1991); Zon et al., Oligonucleotides 및 Analogues: A Practical Approach, pp. 87-108 (F. Eckstein, Ed., Oxford University Press, Oxford England (1991)); 미국 특허 제 5,151,510호; Uhlmann and Peyman, Chemical Reviews 90:543 (1990)를 참조하라. 이들 명세서는 본 출원에 참고 통합되어 있다. 올리고뉴클레오타이드는 원한다면 탐지를 위한 라벨을 포함할 수 있다.
"실시가능하게 연결된" 서열은 관심 유전자와 인접하는 발현 조절 서열 및 관심 유전자를 조절하기 위해 트랜스에서 또는 멀리에서 작용하는 발현 조절 서열를 모두 포함한다. 본 출원에서 사용된 "발현 조절 서열"이라는 용어는 발현 및 연결되어 있는 코딩 서열의 프로세싱에 영향을 미치는 데 필요한 폴리뉴클레오타이드 서열을 의미한다. 발현 조절 서열은 적당한 전사 개시, 종결, 프로모터 및 인핸서 서열; 스플라이싱 및 폴리아데닐레이션 신호와 같은 효율적인 RNA 프로세싱 신호; 세포질 mRNA를 안정화시키는 서열; 번역 효율성을 증진시키는 서열 (즉, 코작 공통 서열); 단백질 안정도를 증진시키는 서열; 및 필요하다면 단백질 분비를 증진시키는 서열을 포함한다. 그러한 조절 서열의 특성은 숙주 유기체에 따라서 다르다; 원핵세포에서, 그러한 조절 서열은 일반적으로 프로모터, 리보좀 결합 부위, 및 전사 종결 서열을 포함한다; 진핵세포에서, 일반적으로, 그러한 조절 서열은 프로모터 및 전사 종결 서열을 포함한다. "조절 서열"이라는 용어는 발현 및 프로세싱에 필수적인 최소한의 모든 성분을 포함하고, 또한 있으면 유익한 추가적인 성분, 예를 들어, 리더 서열 및 퓨전 파트너 서열도 포함할 수 있다.
본 출원에 사용된 것처럼, "벡터"라는 용어는 연결된 또 다른 핵산을 운반할 수 있는 핵산 분자를 의미한다. 몇몇 구현예에서, 벡터는 플라스미드, 즉, 그 안에 추가적인 DNA 조각을 연결할 수 있는 환형의 이중 가닥 DNA 루프이다. 몇몇 구현예에서, 벡터는 바이러스 벡터로서, 추가적인 DNA 조각을 바이러스 게놈 안에 연결할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 벡터는 유입된 숙주 세포 내에서 자동 복제 할 수 있다(예컨대, 박테리아 복제 기원을 가지는 박테리아 벡터 및 에피솜 포유류 벡터). 다른 구현예에서, 벡터 (예컨대, 비-에피솜 포유류 벡터)는 숙주 세포 내로 유도되어 숙주 세포의 게놈 내로 통합될 수 있고, 따라서 숙주 게놈에 따라 복제된다. 게다가, 어떤 벡터는 그들이 작동적으로 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 본 출원에서 그러한 벡터는 "재조합 발현 벡터" (또는 간단히, "발현 벡터")라고 한다.
본 출원에 사용된 것처럼, "재조합 숙주 세포"라는 용어는 (또는 간단히 "숙주 세포") 재조합 발현 벡터가 유입된 세포를 의미한다. "재조합 숙주 세포" 및 "숙주 세포"는 특정 대상 세포뿐만 아니라 그러한 세포의 자손도 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 왜냐하면 돌연변이나 환경적인 영향 때문에 특정 변형이 다음 세대에서도 일어날 수 있기 때문인데, 그러한 자손은 사실, 부모 세포와 동일하지는 않지만, 본 출원에서는 여전히 "숙주 세포"라는 용어의 범위 내에 포함된다.
본 출원에 사용된 것처럼, "특정적으로 결합 가능하다"는 용어는 ≤ 1 μM의 해리 상수로, 바람직하게는 ≤ 1 nM 및 가장 바람직하게는 ≤ 1O pM로 항체가 항원에 결합한다는 의미이다.
본 출원에 사용된 것처럼, "선택적으로 하이브리드한다"라는 용어는 검출적으로 그리고 특정적으로 결합한다는 의미이다. 본 발명에 따라서 폴리뉴클레오타이드, 올리고뉴클레오타이드 및 그들의 절편은 비특이적 핵산에 결합하는 검출가능한 상당한 양을 최소화하는 하이브리다이제이션 및 워시 조건 하에서 핵산 가닥에 선택적으로 하이브리드한다. "높은 엄중함" 또는 "매우 엄중한" 조건은 당업자에 알려지고 본 출원에서 논의된 선택적인 하이브리다이제이션 조건을 얻기 위해 사용된다. "높은 엄중함" 또는 "매우 엄중한" 조건의 한 가지 예는 폴리뉴클레오타이드와 또 다른 폴리뉴클레오타이드과의 인큐베이션인데, 하나의 폴리뉴클레오타이드는 6X SSPE 또는 SSC, 50% 포름아미드, 5X Denhardt's 시약, 0.5% SDS, 100 ㎍/ml 변성된, 절편화된 연어 정자 DNA의 하이브리다이제이션 버퍼에서 하이브리다이제이션 온도 42℃에서 12-16 시간 동안, 하나의 폴리뉴클레오타이드는 멤브레인과 같은 고체 표면에 붙을 수 있고, 1X SSC, 0.5% SDS 워시 버퍼를 사용하여 55℃에서 두 번 워싱한다. 또한 Sambrook et al., supra, pp. 9.50-9.55를 참조하라.
핵산 서열의 문맥에서 "퍼센트 서열 동일성"이라는 용어는 첫 번째 인접하는 서열이 두 번째 인접하는 서열에 최대한 일치하도록 비교되고 정렬하였을 때 잔기의 퍼센트를 의미한다. 서열 동일성 비교의 길이는 적어도 약 9 뉴클레오타이드, 주로 적어도 약 18 뉴클레오타이드, 더욱 주로 적어도 약 24 뉴클레오타이드, 일반적으로 적어도 약 28 뉴클레오타이드, 더욱 일반적으로 적어도 약 32 뉴클레오타이드, 그리고 바람직하게는 적어도 약 36, 48 또는 이상의 뉴클레오타이드의 길이 이상일 수 있다. 뉴클레오타이드 서열 동일성을 측정하는 데에 사용할 수 있는 알고리즘은 당업계에 많이 알려져 있다. 예를 들면, 폴리뉴클레오타이드 서열은 Wisconsin Package 버젼 10.0, 유전학 컴퓨터 그룹 (GCG), Madison, Wisconsin의 프로그램인 FASTA, Gap 또는 Bestfit을 사용하여 비교할 수 있다. 예컨대, 프로그램 FASTA2 및 FAST A3을 포함하는 FASTA는 큐리와 검색 서열 간의 가장 오버랩되는 지역의 정렬과 퍼센트 서열 동일성을 제공한다 (Pearson, Methods Enzymol. 183:63-98 (1990); Pearson, Methods Mol. Biol. 132:185-219 (2000); Pearson, Methods Enzymol. 266:227-258 (1996); Pearson, J. Mol. Biol. 276:71-84 (1998); 본 출원에 참고 통합되어 있다). 만일 다른 언급이 없으면, 특정 프로그램 또는 알고리즘의 디폴트 파라미터가 사용된다. 예를 들면, 핵산 서열 간의 퍼센트 서열 동일성은 디폴트 파라미터의 FASTA를 사용하거나 (단어 크기 6 및 매트릭스 획득을 위한 NOPAM 인자) GCG 버젼 6.1에서 제공되는 디폴트 파라미터의 갭을 사용하여 결정할 수 있는데, 본 출원에 참고 통합되어 있다.
"폴리뉴클레오타이드" 또는 "핵산" 서열이라는 용어는 별도의 언급이 없으면 그것의 상보 서열을 포함한다. 따라서, 특정 서열을 갖는 핵산에 대한 용어는 그것의 상보 서열과 함께 상보 가닥을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"실질적 유사성" 또는 "실질적 서열 유사성"이라는 용어는, 그들의 핵산 또는 절편에 언급되어, 또 다른 핵산 (또는 그것의 상보 가닥)에 적당한 뉴클레오타이드의 삽입이나 삭제로 최상적으로 정렬되었을 때, 상기 논의된 것처럼 가령 FASTA, BLAST 또는 Gap과 같은 서열 동일성의 잘 알려진 어떠한 알고리즘에 의해서 측정된 바와 같이, 적어도 약 85%, 바람직하게는 적어도 약 90%, 및 더욱 바람직하게는 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 뉴클레오타이드 염기의 뉴클레오타이드 서열 동일성이 있다는 것을 의미한다.
폴리펩타이드에 적용되어, "실질적 동일성", "퍼센트 동일성" 또는 "% 동일성"이라는 용어는 2개의 펩타이드 서열이, 최적으로 정렬되었을 때, 디폴트 갭 질량을 사용한 GAP 또는 BESTFIT 같은 프로그램에 의해, 적어도 70%, 75% 또는 80% 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 90% 또는 95% 서열 동일성, 그리고 더욱 바람직하게는 적어도 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유한다는 것을 의미한다. 특정 구현예에서, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 따라 다르다. "보존적 아미노산 치환"은 유사한 화학적 특성 (예컨대, 전하 또는 소수성)의 측쇄 R 그룹을 갖는 또 다른 아미노산에 의해 치환된 것 중 하나이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 변화시키지 않는다. 보존적 치환에 의해 둘 이상의 아미노산 서열이 서로 다른 곳의 경우, 치환의 보존적 상태를 바로 잡기 위해 퍼센트 서열 동일성은 상향 조절될 수 있다. 이런 조절을 하기 위한 수단은 당업자에 잘 알려져 있다. 예컨대, Pearson, Methods Mol. Biol. 243:307-31 (1994)를 참조하라. 유사한 화학적 특성의 측쇄를 갖는 아미노산 그룹의 예에는 1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; 2) 지방족-히드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; 3) 아미드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; 4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 타이로신, 및 트립토판; 5) 염기성 측쇄: 라이신, 아르기닌, 및 히스티딘; 6) 산성 측쇄: 아스파르트산 및 글루탐산; 및 7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌이 있다. 보존적 아미노산 치환 그룹에는: 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-타이로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파테이트, 및 아스파라긴-글루타민이 있다.
폴리펩타이드의 서열 동일성은 일반적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정한다. 단백질 분석 소프트웨어는 다양한 치환, 삭제 및 보존적 아미노산 치환을 포함한 다른 변형에 의한 유사성의 측정을 사용하여 서열을 매칭한다. 예를 들면, GCG는 디폴트 파라미터로 사용될 수 있는 "Gap" 및 "Bestif"과 같은 프로그램을 포함하는데, 프로그램과 함께 특화된 것으로서, 가까이 연관된 폴리펩타이드, 유기체의 다른 종들로부터의 상동의 폴리펩타이드 또는 와일드 타입 단백질 및 그들의 돌연변이 사이에 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정할 수 있다. 예컨대, GCG 버젼 6.1를 참조하라. 폴리펩타이드 서열은 또한 디폴트 또는 추천된 파라미터를 사용한 FASTA를 이용하여 비교할 수 있다, GCG 버젼 6.1를 참조하라. (University of Wisconsin Wl) FASTA (예컨대, FASTA2 및 FAST A3)는 큐리 및 검색 서열 사이에 가장 오버랩되는 부분의 정렬 및 퍼센트 서열 동일성을 제공한다(Pearson, Methods Enzymol. 183:63- 98 (1990); Pearson, Methods Mol. Biol. 132:185-219 (2000)). 본 발명의 서열을 수많은 다른 유기체로부터의 서열을 함유하는 데이터베이스와 비교할 때, 또 다른 바람직한 알고리즘은 프로그램과 함께 공급되어 디폴트 파라미터를 사용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 blastp 또는 tblastn이다. 예컨대, Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990); Altschul et al., Nuceic Acids Res.25:3389-402 (1997)를 참조하라. 상동성을 위해 비교되는 폴리펩타이드 서열의 길이는 일반적으로 적어도 약 16 아미노산 잔기, 주로 적어도 약 20 잔기, 더욱 주로 적어도 약 24 잔기, 일반적으로 적어도 약 28 잔기, 그리고 바람직하게는 약 35 잔기 초과이다. 수많은 다른 유기체로부터의 서열을 함유하는 데이터베이스를 검색할 때, 아미노산 서열을 비교하는 것이 바람직하다.
"치료적으로 효과적인 양"은 염증 상태의 치료나 예방을 포함하여 원하는 치료 결과를 얻기 위해서 필요한 투여량과 기간 동안의 효과적인 양을 의미한다. 투여량은 상태의 심각성이 완화되는 정도에 따라 달라질 수 있다는 것을 유념해야 한다. 나아가 어떠한 특정 대상에 따라, 개인적 필요와 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라서 특정 투여 요법이 시간에 따라 조절되어야 한다는 것과 본 출원에 기술된 투여량은 단지 예시일 뿐이며 청구된 조성물의 범위나 진료를 제한하기 위한 것이 아니라는 것임을 밝힌다. 마찬가지로, 항체나 항체 부분의 치료적으로 효과적인 양은 개인의 질병 상태, 나이, 성별, 및 체중, 개인에서 원하는 반응을 유도하는 항체 또는 항체 부분의 능력, 및 항체 조성의 원하는 투여 경로와 같은 요소에 따라 달라질 수 있다. 치료적으로 효과적인 양은 또한 항체 또는 항체 부분의 어떠한 유독하거나 유해한 효과가 치료적으로 유용한 효과에 의해 상쇄되는 것이다.
본 출원에서 사용되는 것처럼, "당류"라는 용어는 폴리하이드릭 알코올의 유도체인 분자들의 클래스를 의미한다.
본 출원에 사용된 것처럼, 치료 목적의 "대상"이라는 용어는 임의의 대상을 포함하고, 바람직하게는 염증 질병의 치료를 필요로 하는 대상이다. 예방 목적을 위해서, 대상은 어떠한 대상도 가능하고, 바람직하게는 염증 질병에 걸릴 가능성이 있거나 걸리기 쉬운 대상이다. "대상"이라는 용어는 살아있는 유기체, 예컨대, 원핵세포 및 진핵세포를 포함한다. 대상의 예로는 포유류, 예컨대, 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트 및 트랜스제닉 비-인간 동물이 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 대상은 인간이다.
본 출원에 사용된 것처럼, "치료"라는 용어는 치료 및 예방적이거나 방지적 방법을 모두 의미하는데, 그 점에서 목적한 병리학적 질병이나 질병을 예방하거나 완화시키기(줄이기) 위함이다. 치료가 필요한 대상에는 이미 질병에 걸린 대상뿐만 아니라 질병에 걸리기 쉽거나 질병을 예방할 대상도 포함된다.
본 발명의 요소나 그들의 바람직한 구현예를 소개할 때, 관사 "a", "an", "the" 및 "said"은 하나 이상의 요소가 있다는 것을 의미한다. "포함하여 이루어지는", "포함하여 이루어진다", "포함하여 이루어진다", "포함하는" 및 "갖는" 이라는 용어는 포괄적이고 열거된 요소 이외에 추가적인 요소가 있을 수 있다는 것을 의미한다.
항-
MAdCAM
항체:
본 발명에 따르면, 항-MAdCAM 항체를 에틸렌디아민테트라아세트산("EDTA")과 같은 약학적으로 허용가능한 킬레이트제와 함께 용액에서 혼합함으로써 특정 단일클론 항-MAdCAM 항체의 안정도가 증진될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
이론에 구애됨이 없이, 본 발명의 조성물에의 킬레이트제의 존재는 다음 중 한 가지 이상의 빈도를 줄임으로써 항체 폴리펩타이드의 안정도를 증진시키는 것을 돕는다고 믿어진다: 항-MAdCAM 항체 응집, 절편화, 산화, 냉동/해동 불안정성, 변색, 및/또는 데아미데에션. 본 발명은 이전에 기술된 항체 조성물에 비교하여 증진된 화학적 및/또는 물리학적 안정도를 갖는 항-MAdCAM 항체 조성물을 포함하여 이루어진다.
따라서, 특정 관점에서, 본 발명은 EDTA와 같은 약학적으로 허용가능한 킬레이트제, 및 단일클론 항-MAdCAM 항체 또는 그들의 항원-결합 부분을 포함하여 이루어진 액체 조성물을 제공한다. 더욱 다른 관점에서, 킬레이트제를 포함하여 이루어진 전술한 액체 항-MAdCAM 항체 조성물은, 이에 한정된 것은 아니지만 버퍼, 긴장성 제제(tonicity agent), 계면활성제, 및 그들의 혼합물로부터 선택한 한 가지 이상의 부형제를 비롯한 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
본 발명은 항-MAdCAM 항체를 포함하여 이루어진 새로운 조성물을 제공한다. 본 출원에 사용된 것처럼, "항-MAdCAM 항체"라는 용어는 어떠한 동물 내에 있거나 그로부터 분리된 MAdCAM 폴리펩타이드의 일부에 결합할 수 있는 어떠한 항체 또는 그것의 일부를 의미한다. 특정 구현예에서, MAdCAM 폴리펩타이드는 인간 MAdCAM 폴리펩타이드이다.
본 발명에 이용되는 적당한 항-MAdCAM 항체는 다클론 또는 단일클론 항체에서 선택될 수 있다. 특정 관점에서, 단일클론 항-MAdCAM 항체는 뮤린, 키메라, 인간화된 항체 또는 인간 항체가 될 수 있다. 다른 구현예에서, 단일클론 항-MAdCAM 항체는 인간 단일클론 항-MAdCAM 항체이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 이용에 적당한 항-MAdCAM 항체는 2005. 1. 7에 출원되고 2005. 7. 28에 공개된 국제 출원 제 PCT/US2005/000370호에 기술된 항-MAdCAM 항체 및 그것을 제조하기 위한 방법을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 이용에 적당한 항-MAdCAM 항체는 국제 출원 제 PCT/US2005/000370호에서 7.16.6로 명시된 항체의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 갖는 항-MAdCAM 단일클론 항체를 포함한다.
게다가, 그러한 항-MAdCAM 항체는 그것의 중쇄의 불변 부위의 아미노산 서열의 차이에 기반해서 선택될 수 있다. 예를 들면, 항-MAdCAM 항체는 "감마" 타입 중쇄를 갖는 IgG 클래스로부터 선택될 수 있다. 항-MAdCAM 항체의 클래스 및 서브클래스는 당업계에 알려진 어떠한 방법으로도 결정될 수 있다. 일반적으로, 항체의 클래스 및 서브클래스는 항체의 특정한 클래스 및 서브클래스에 특이적인 항체를 사용해서 결정될 수 있다. 그러한 항체는 상업적으로 이용가능한다. 클래스 및 서브클래스는 ELISA, 또는 웨스턴 블롯 뿐만 아니라 다른 기술로도 결정될 수 있다. 다른 한편, 클래스 및 서브클래스는 항체의 중쇄 및/또는 경쇄의 불변 부위의 전체 또는 일부를 시퀀싱함으로써, 아미노산 서열을 이뮤노글로불린의 다양한 클래스 및 서브클래스의 알려진 아미노산 서열과 비교함으로써, 그리고 항체의 클래스 및 서브클래스를 결정함으로써 결정될 수 있다.
항-MAdCAM 항체는 IgG, IgM, IgE, IgA, 또는 IgD 분자가 될 수 있다. 다른 구현예에서, 항-MAdCAM 항체는 IgG이고 IgGI, IgG2, IgG3 또는 IgG4 서브클래스이다. 그러나, 설명될 것처럼; MAdCAM 발현 세포를 죽이는 것은 일반적으로 바람직하지 않다. 반대로, 일반적으로 MAdCAM가 그것의 리간드와 결합하는 것을 억제하여 T 세포를 하향 조절로 완화시키는 것이 바람직하다. 항체가 세포를 살해하는 주요한 메카니즘 중의 하나는 보체의 고착과 CDC에의 참여를 통해서이다. 항체의 불변 부위는 항체가 보체를 고정시키고 CDC에 참여하는 능력과 관련하여 중요한 역할을 한다. 따라서, 일반적으로 보체를 고정할 수 있는 능력을 제공하거나 제공하지 않는 동형의 항체을 선택한다. 본 발명의 경우에, 일반적으로, 전술한 바와 같이, 세포를 죽이는 항체를 이용하는 것은 일반적으로 바람직하지 않다. 보체 고정과 CDC가 가능한 수많은 동형의 항체가 있는데, 한계 없이, 다음을 포함한다: 뮤린 IgM, 뮤린 IgG2a, 뮤린 IgG2b, 뮤린 IgG3, 인간 IgM, 인간 IgGI, 및 인간 IgG3. 반대로, 보체 고정과 CDC가 불가능한 바람직한 동형에는, 한계 없이, 인간 IgG2 및 인간 IgG4이 있다. 중쇄 서열 차이 외에, IgG 항체는 서브클래스 내에서 이황화 결합의 수와 경첩 부위의 길이에 기초하여 달라진다. 예를 들면, IgG2 서브클래스는 다른 서브클래스와 구별되는 몇 가지 차이가 있다. IgG2 및 IgG4 서브클래스는 경첩 부위 내에 4 이황화 결합을 갖는 반면에, IgGI는 2개의, IgG3는 11개의 이황화 결합을 갖는다. IgG2 항체에 대한 다른 차이는 태반을 교차하는 능력의 부족과 IgG2 항체가 림프구 Fc 수용체에 결합하지 못하는 점을 포함한다. 따라서, 특정 구현예에서, 항-MAdCAM 항체는 서브클래스 IgG2 또는 IgG4이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 항-MAdCAM 항체는 서브클래스 IgG2이다.
몇몇의 구현예에서, 항체는 단일 사슬 항체 (scFv)인데, 단일 단백질 사슬을 만드는 합성 링커를 통해 VL 및 VH 부위는 짝을 지어 일가 분자를 형성한다(Bird et al., Science 242:423-426 (1988) 및 Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883 (1988)). 몇몇의 구현예에서, 항체는 다이아바디, 즉, VH 및 VL 부위가 단일 폴리펩타이드 사슬에 발현되나, 같은 사슬의 두 부위 사이에 짝을 짓기에는 너무 짧은 링커를 사용하여, 그 부위가 또 다른 사슬의 상보적인 부위와 짝을 짓도록 하고 두 항원 결합 부위를 만드는, 그러한 이가 항체이다. (예컨대, Hoiliger P. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448 (1993), 및 Poljak R. J. et al., Structure 2:1121-1123 (1994) 참조). 몇몇의 구현예에서, 본 발명의 항체로부터의 하나 이상의 CDR은 분자에 공유적으로 또는 비공유적으로 통합되어 특이적으로 결합하는 이뮤노어드헤신(immunoadhesin)으로 만들 수 있다. 그러한 구현예에서, CDR(s)는 더 큰 폴리펩타이드 사슬의 일부에 통합되거나, 또 다른 폴리펩타이드 사슬에 공유 결합되거나, 비공유적으로 통합될 수도 있다.
또 다른 구현예에서, 항-MAdCAM 항체의 MAdCAM에 대한 선택성 (또는 특이성)은 어떠한 다른 폴리펩타이드에 대한 선택성보다 적어도 100 배이다. 몇몇의 구현예에서, 항-MAdCAM 항체는 MAdCAM 이외의 어떠한 다른 단백질에 대해서 뚜렷하게 특이적 결합을 나타내지 않는다. 항-MAdCAM 항체의 MAdCAM에 대한 선택성은 후술하는 명세서의 당업계에 잘 알려진 방법을 이용하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 웨스턴 블롯, FACS, ELISA, 또는 RIA를 이용하여 선택성을 결정할 수 있다. 따라서, 몇몇의 구현예에서, 단일클론 항-MAdCAM 항체는 MAdCAM에 특이적으로 결합할 수 있다.
몇몇의 구현예에서, 본 발명의 항-MAdCAM 항체의 중쇄의 C-말단 라이신은 존재하지 않는다. 본 발명의 다양한 구현예에서, 항-MAdCAM 항체의 중쇄 및 경쇄는 신호 서열을 임의적으로 포함할 수 있다.
표 1은 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 핵산의 서열 인식자 (SEQ ID NOS)와 항-MAdCAM 단일클론 항체 7.16.6에 대해 상응하는 예측된 아미노산 서열을 열거한다. 신호 폴리펩타이드를 인코딩하는 DNA 서열은 서열 인식자 (SEQ ID NOS)에 나타나지만, 신호 폴리펩타이드는 일반적으로 번역 후 변형되면서 제거되기 때문에, 일반적으로 항체는 신호 폴리펩타이드를 포함하지 않는다. 본 발명의 다양한 구현예에서, 항-MAdCAM 항체의 중쇄 및 경쇄 하나 또는 둘 다는 신호 서열 (또는 신호 서열의 일부)을 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에서, 항-MAdCAM 항체의 중쇄나 경쇄 중 어느 것도 신호 서열을 포함하지 않는다.
몇몇의 구현예에서, 핵산 분자는 단일클론 항체 7.16.6 (SEQ ID NO: 4)의 VL 아미노산 서열 또는 그것의 일부를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하여 이루어진다. 몇몇의 구현예에서, 상기 부분은 적어도 CDR3 부위를 포함하여 이루어진다. 몇몇의 구현예에서, 핵산은 상기 항체의 경쇄 CDRs의 아미노산 서열을 인코딩한다. 몇몇의 구현예에서, 상기 부분은 CDR1-CDR3을 포함하여 이루어진 인접 부분이다.
또 다른 구현예에서, 핵산 분자는 항체 7.16.6의 VL 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 VL 아미노산 서열을 인코딩한다. 본 발명의 핵산 분자는 전술한 것처럼 매우 엄격한 조건하에서 SEQ ID NO: 4의 경쇄 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산 서열에 하이브리드하는 핵산을 포함한다.
다른 구현예에서, 핵산 분자는 7.16.6 (SEQ ID NO: 2)의 VH 아미노산 서열의 적어도 한 부분을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열 또는 보존적 아미노산 돌연변이 및/또는 전체 셋 이하의 비-보존적 아미노산 치환기를 갖는 상기 서열을 포함하여 이루어진다. 다양한 구현예에서 서열은 하나 이상의 CDR 부위, 바람직하게는 CDR3 부위, 모든 세 CDR 부위, CDR1-CDR3을 포함한 인접한 부분, 또는 전체 VH 부위를 인코딩한다.
몇몇의 구현예에서, 핵산 분자는 SEQ ID NO: 2의 VH 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 VH 아미노산 서열을 인코딩한다. 본 발명의 핵산 분자는 전술한 것처럼 매우 엄격한 조건하에서 SEQ ID NO: 2의 중쇄 아미노산 서열을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열에 하이브리드하는 핵산을 포함한다.
다른 관점에서, 본 발명은 MAdCAM에 결합하는 적어도 하나의 정제된 인간 항체를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 제공하는데, 상기 항체는 SEQ ID NO: 2와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 중쇄 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 4와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 경쇄 아미노산 서열을 포함하여 이루어진다. 다른 관점에서, 항체는 SEQ ID NO: 2와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 중쇄 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 4와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 경쇄 아미노산 서열을 포함하여 이루어진다. 또 다른 관점에서, 항체는 SEQ ID NO: 2의 가변 부위를 포함하는 중쇄 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 4의 가변 부위를 포함하는 경쇄 아미노산 서열을 포함하여 이루어진다. 또 다른 관점에서, 항체는 SEQ ID NO: 2를 포함하는 중쇄 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 4를 포함하는 경쇄 아미노산 서열을 포함하여 이루어진다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 항-MAdCAM 항체는 인간 MAdCAM 입체형태의 에피톱에 특이적으로 결합한다.
단일클론 항-
MAdCAM
항체 조성물의 제조:
항-MAdCAM 항체는 일반적으로 대상에 대해 비경구적 투여를 위한 약학적 조성물로서 제조된다. 하나의 구현예에서, 약학적 조성물은 액체 조성물이다. 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 액체 조성물이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 적어도 하나의 항-MAdCAM 항체 및 약학적으로 허용가능한 킬레이트제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 다룬다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 적어도 하나의 항-MAdCAM 항체 및 EDTA을 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 다룬다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 적어도 하나의 항-MAdCAM 항체, 약학적으로 허용가능한 킬레이트제, 및 약학적으로 허용가능한 버퍼를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 다룬다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 적어도 하나의 항-MAdCAM 항체, 약학적으로 허용가능한 킬레이트제, 및 히스티딘을 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 다룬다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 항-MAdCAM 항체, EDTA, 및 히스티딘을 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 다룬다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 항-MAdCAM 항체, DTPA, 및 히스티딘을 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 다룬다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 항-MAdCAM 항체, 약학적으로 허용가능한 킬레이트제, 및 약학적으로 허용가능한 긴장성 제제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 다룬다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 항-MAdCAM 항체, 약학적으로 허용가능한 킬레이트제, 및 트레할로스를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 다룬다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 항-MAdCAM 항체, EDTA, 및 트레할로스를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 다룬다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 항-MAdCAM 항체, DTPA, 및 트레할로스를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 다룬다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 항-MAdCAM 항체, 약학적으로 허용가능한 킬레이트제, 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 다룬다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 항-MAdCAM 항체, EDTA, 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 다룬다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 항-MAdCAM 항체, DTPA, 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 다룬다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 항-MAdCAM 항체, EDTA 및 DTPA으로 이루어진 그룹에서 선택한 약학적으로 허용가능한 킬레이트제, 폴리소르베이트 80을 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 다룬다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 항-MAdCAM 항체, 약학적으로 허용가능한 버퍼, 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 다룬다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 항-MAdCAM 항체, 히스티딘, 및 약약학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 다룬다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 항-MAdCAM 항체, 히스티딘, 및 폴리소르베이트 80을 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 다룬다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 항-MAdCAM 항체, 약학적으로 허용가능한 킬레이트제, 약학적으로 허용가능한 버퍼, 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 다룬다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 항-MAdCAM 항체, 약학적으로 허용가능한 킬레이트제, 약학적으로 허용가능한 버퍼, 및 약학적으로 허용가능한 긴장성 제제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 다룬다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 항-MAdCAM 항체, 약학적으로 허용가능한 킬레이트제, 약학적으로 허용가능한 버퍼, 약학적으로 허용가능한 계면활성제, 및 약학적으로 허용가능한 긴장성 제제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 다룬다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 항-MAdCAM 항체 및 히스티딘을 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 다룬다.
"약학적 조성물"이라는 용어는 활동 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 하는 형태의 약제를 의미한다. "약학적으로 허용가능한 부형제" (비히클, 첨가제)는 대상에 활동 성분의 효과적인 투여량을 제공하도록 알맞게(즉, 안전하게) 투여되는 것이다. 본 출원에서 사용된 "부형제" 또는 "담체"라는 용어는 불활성 물질을 의미하는데, 주로 약물에 대한 희석제, 비히클, 보존제, 결합제 또는 안정제로서 사용된다. 본 출원에 사용된 것처럼, "희석제"라는 용어는 약학적으로 허용가능한 (인간에게 투여시 안전하고 비독성의) 용매를 의미하며, 본 출원의 액체 조성물의 제조에 유용하다. 희석제의 예에는, 이에 한정되지 않으나, 증류수 및 정균주사용수 (BWFI)를 포함한다.
액체 약학적 조성물에 존재하는 항-MAdCAM 항체는 본 출원에서 전술한 것일 수 있다. 하나의 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 SEQ ID NO: 4에 나타난 VL 아미노산 서열과 90%, 95%, 또는 99% 동일한 VL 아미노산 서열을 포함하는 항-MAdCAM 항체로 이루어지고, SEQ ID NO: 2에 나타난 VH 아미노산 서열과 90%, 95%, 또는 99% 동일한 VH 아미노산 서열도 포함한다. 또 다른 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6인 항-MAdCAM 항체를 포함하여 이루어진다.
본 발명의 액체 약학적 조성물에서 항-MAdCAM 항체의 농도는 일반적으로 적어도 약 0.1 밀리그램/밀리리터(mg/ml) 이상, 적어도 약 1.0 mg/ml 이상, 적어도 약 10 mg/ml 이상, 적어도 약 50 mg/ml 이상, 적어도 약 75 mg/ml 이상, 적어도 약 100 mg/ml 이상, 또는 적어도 약 200 mg/ml 이상이다. 특정 구현예에서, 항-MAdCAM 항체의 농도는 일반적으로 약 1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 90 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 80 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 90 mg/ml, 약 60 mg/ml 내지 약 80 mg/ml, 약 65 mg/ml 내지 약 85 mg/ml, 또는 약 75 mg/ml의 범위이다. 하나의 구현예에서, 액체 약학적 조성물에서 항-MAdCAM4 항체의 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 범위이다.
본 출원에 사용된 것처럼, "킬레이트제"라는 용어는 일반적으로 금속 이온에 적어도 하나의 결합 (예컨대, 공유결합, 이온결합, 또는 기타)을 형성시킬 수 있는 부형제를 의미한다. 킬레이트제는 일반적으로 선택된 액체 조성물에서 안정화제로서 종들과 착화합물을 만들어 불안정성을 증진시키는 데 사용되는 여러자리 리간드이다. 주로, 킬레이트제로서 작용할 수 있는 화합물은 전자-풍부 작용기이다. 적당한 전자-풍부 작용기에는 카르복실산기, 하이드록실기 및 아미노기가 포함된다. 아미노폴리카르복실산, 하이드록시폴리카르복실산, 하이드록시아미노카르복실산 등등에서의 이들 그룹의 정렬로 인해서, 일부는 금속에 결합하는 능력을 갖는다.
그러나, 본 발명은 금속 이온에 결합을 형성하는 킬레이트제의 능력에 의해 주로 항체 안정성을 증진시키는 킬레이트제에 한정하지 않는다. 따라서, 본 발명은 킬레이트제가 본 발명의 조성물을 안정화시키는 특별한 메커니즘에 한정되지 않고, 본 출원에서 킬레이트제라고 명명된 부형제는 주로 금속 이온과 함께 결합을 형성할 수 있는 킬레이트제의 능력과 전혀 무관한 메카니즘을 통해 특성을 증진시키는 항체 안정성을 획득할 수 있다.
본 발명에서 이용에 적다한 킬레이트제에는, 이에 한정되지 않으나, 아미노폴리카르복실산, 하이드록시아미노카르복실산, N-치환 글리신, 2-(2-아미노-2-옥속틸) 아미노에탄 술폰산 (BES), 데페록사민 (DEF), 시트르산, 나이아신아마이드, 및 데속시콜레이트가 포함된다. 적당한 아미노폴리카르복실산의 예에는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 디에틸렌트리아민 펜타아세트산 5 (DTPA), 니트릴로트리아세트산 (NTA), N-2-아세트아미도-2-이미노디아세트산(ADA), 비스(아미노에틸)글리콜에테르, N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 트랜스-디아미노시클로헥산 테트라아세트산 (DCTA), 글루탐산, 및 아스파르트산이 포함된다. 적당한 하이드록시아미노카르복실산의 예에는 N-하이드록시에틸이미노디아세트산 (HIMDA), N,N-비스- 하이드록시에틸글리신(bicine) 및 N-(트리스하이드록시메틸메틸) 10 글리신 (tricine)이 포함된다. 적당한 N-치환 글리신의 예는 글리실글리신이다. 적당한 데속시콜레이트의 예는 나트륨 데속시콜레이트이다.
본 발명에서 사용된 킬레이트제는, 가능한 곳에서 화합물의 유리산 또는 유리염기 형태로서(예컨대, 본 출원에서 "EDTA" 또는 "에데테이트"로 교환적으로 언급되는) 또는 상응하는 염 형태 (예컨대, 디나트륨 에데테이트와 같은, 상응하는 산성 첨가 염 또는 염기성 첨가 염)로서 존재할 수 있다. 적당한 산성 첨가 염은, 예컨대, 알칼리 금속 염 (예컨대, 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예컨대, 칼슘)을 포함하고, 염은 다른 약하게 결합된 금속 이온을 이용하여 제조할 수 있다. 당업자에 알려진 것처럼, 염의 특성과 중화될 전하수는 존재하는 카르복실기의 수와 안정화 킬레이트제가 공급되는 pH에 따라 달라진다. 또한 당업자에 알려진 것처럼, 킬레이트제는 특정한 표적 이온과 결합하는 강도가 다양하다. 상술하면, EDTA의 적당한 염은 디칼륨 에데테이트, 디나트륨 에데테이트, 에데테이트 칼슘 디나트륨, 나트륨 에데테이트, 트리나트륨 에데테이트, 및 칼륨 에데테이트를 포함하다; 그리고 데페록사민 (DEF)의 적당한 염은 데페록사민 메실레이트 (DFM)이다.
본 발명에서 사용된 킬레이트제는 무수화, 용매화, 또는 하이드레이트 형태의 화합물 또는 상응하는 염으로서 존재할 수 있다. 킬레이트제가 용매화 또는 하이드레이트 형태인 경우, 용매화나 수화된 다양한 형태로서 존재할 수 있다(예컨대, 무수화, 하이드레이트, 디하이드레이트, 및 트리하이드레이트 형태를 포함). 상술하면, EDTA의 적당한 수화물은 디나트륨 EDTA 디하이드레이트이다; 및 시트르산의 적당한 형태는 무수 시트르산, 시트르산 모노하이드레이트, 및 트리나트륨 시트레이트-디하이드레이트를 포함한다.
또한 본 발명의 항체 조성물에 사용된 적당한 킬레이트제는, 예를 들어, 용액에서 금속 이온에 결합하여 유효 O2와 반응하지 못하게 하여, 항체와 반응하여 분해시키기 쉬운 하이드록실 라디칼의 발생을 최소화하거나 예방하는 것을 포함한다. DFM과 같은 다른 킬레이트제는 환원된 산소류의 형성을 낮추고, 산성류 (예컨대, 데아미데이션) 형성을 감소시키고/또는 항체 파편화를 감소시킬 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 출원에 기술된 조성물의 항체의 킬레이트제는 응집을 감소시키거나 예방할 수 있다. 그러한 킬레이트제는 킬레이트제의 보호 없이 제조된 항체의 분해를 감소시키거나 예방할 수 있다.
킬레이트제의 농도를 언급할 때, 언급된 농도는 킬레이트제의 유리산 또는 유리염기 형태의 몰 농도를 나타낸다. 예를 들면, 특정 액체 약학적 조성물에서 킬레이트제의 농도는 일반적으로 약 0.3 마이크로몰 내지 약 50 밀리몰, 약 3.0 마이크로몰 내지 약 10.0 밀리몰, 약 30 마이크로몰 내지 약 5.0 밀리몰, 약 0.1 밀리몰 내지 약 1 밀리몰의 범위이다. 특정 구현예에서, 액체 약학적 조성물에서 킬레이트제의 농도는 약 3 마이크로몰, 약 13 마이크로몰, 약 27 마이크로몰, 약 0.27 밀리몰, 약 1 밀리몰 또는 약 2.7 밀리몰이 될 수 있다. 하나의 구현예에서, 킬레이트제의 농도는 약 0.27 밀리몰이다. 별도의 언급이 없으면, 본 출원에 열거된 농도는 주위 조건(즉, 25℃ 및 대기압에서)에서의 농도이다.
하나의 구현예에서, 킬레이트제는 EDTA, DTPA, DFM, 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택한 것이다. 또 다른 구현예에서, 킬레이트제는 DFM이다. 또 다른 구현예에서, 킬레이트제는 EDTA이다. 또 다른 구현예에서, 킬레이트제는 DTPA이다. 또 다른 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 약 0.3 마이크로몰 내지 약 50 밀리몰, 및 몇몇의 구현예에서, 약 0.1 밀리몰 내지 약 1.0 밀리몰의 범위의 양의 EDTA를 포함하여 이루어진다. 또 다른 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 약 0.27 밀리몰의 양의 EDTA를 포함하여 이루어진다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 액체 약학적 조성물은 킬레이트제 이외에 임의적으로 약학적으로 허용가능한 버퍼를 추가로 포함하여 이루어질 수 있다. 본 출원에 사용된 것처럼, "버퍼"라는 용어는 액체 항체 조성물이 pH 변화에 영향을 받지 않도록 첨가된 조성물을 의미한다. 특정 구현예에서, 첨가된 버퍼는 액체 항체 조성물이 산-염기 켤레 성분의 작용에 의해 pH 변화에 영향을 받지 않도록 한다.
적당한 버퍼의 예에는 아세테이트 (예컨대, 나트륨 아세테이트), 숙시네이트 (예컨대, 나트륨 숙시네이트), 글루코네이트, 시트레이트, 및 아미노산 (예컨대, 히스티딘)과 같은 버퍼, 아세트산, 인산 및 포스페이트, 아스코르베이트, 타르타르트산, 말레산, 글리신, 락테이트, 락트산, 아스코르브산, 이미다졸, 탄산 및 중탄사나염, 숙신산, 나트륨 벤조산 및 벤조에이트, 글루코네이트, 에데테이트 (EDTA), 아세테이트, 말레이트, 이미다졸, 트리스, 포스페이트, 및 그들의 혼합물을 포함하는 기타 유기산 버퍼를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
하나의 구현예에서, 버퍼는 히스티딘이다. 본 발명의 액체 약학적 조성물을 제조하는 데에 사용되는 시작 물질인 히스티딘은 여러 형태로 존재한다. 예를 들면, 히스티딘은 거울상 (예컨대, L- 또는 D-거울상체) 또는 라세미 형태의 히스티딘, 유리산 또는 유리염기 형태의 히스티딘, 염 형태 (예컨대, 모노하이드로클로라이드, 디하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 또는 아세테이트 염)의 히스티딘, 용매화 형태의 히스티딘, 하이드레이트 형태 (예컨대, 모노하이드레이트)의 히스티딘, 또는 무수 형태의 히스티딘일 수 있다. 액체 약학적 조성물을 제조하는 데에 사용된 히스티딘 염기 및/또는 염의 순도는, 일반적으로 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 적어도 약 99.5%가 될 수 있다. 본 출원에 사용된 것처럼, 히스티딘에 있어서 "순도"라는 용어는 당업자에게 이해되는 대로의 히스티딘의 화학적 순도를 의미하는데, 예컨대, The Merck Index, 13th ed., O'Neil et al. ed. (Merck & Co., 2001)에 기술되어 있다.
버퍼의 농도를 언급할 때, 언급된 농도는 버퍼의 유리산 또는 유리염기 형태의 몰 농도를 나타낸다. 예를 들면, 특정 액체 약학적 조성물에 존재하는 버퍼의 농도는 약 0.1 밀리몰 (mM) 내지 약 100 mM의 범위일 수 있다. 하나의 구현예에서, 버퍼의 농도는 약 1 mM 내지 약 50 mM이다. 또 다른 구현예에서, 버퍼의 농도는 약 5 mM 내지 약 20 mM이다. 다양한 구현예에서, 버퍼의 농도는 약 1 mM, 약 5 mM, 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM, 약 30 mM, 약 35 mM, 약 40 mM, 약 45 mM, 약 50 mM, 약 55 mM, 약 60 mM, 약 65 mM, 약 70 mM, 약 75 mM, 약 80 mM, 약 85 mM, 약 90 mM, 약 95 mM 또는 약 100 mM이다. 하나의 구현예에서, 약학적 조성물에서 히스티딘의 농도는 약 1OmM이다. 하나의 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1OmM의 L-히스티딘 (염기 형태로)을 함유한다.
일반적으로, 액체 약학적 조성물에서 버퍼는 허용가능한 pH 레벨 (항체 안정성에 영향을 미칠 수 있는)을 유지하는 데에 사용된다. 액체 약학적 조성물은 일반적으로 pH가 약 4 내지 약 8; 약 4.5 내지 약 7; 또는 약 5.2 내지 약 5.8의 범위에서 유지되도록 버퍼가 사용된다. 전술된 pH들의 중간 범위 또한 본 발명의 일부이다. 예를 들면, 상한 및/또는 하한으로 전술된 값들의 어떠한 조합을 이용한 값의 범위도 포함된다. 하나의 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 pH가 약 5.5로 유지되도록 버퍼가 사용된다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 액체 약학적 조성물은 임의적으로 킬레이트제 이외에 약학적으로 허용가능한 긴장성 제제를 더 포함하여 이루어질 수 있다. 본 출원에 사용된 것처럼, "긴장성 제제" 또는 "긴장제"라는 용어는 액체 항체 조성물의 삼투압을 조절할 수 있는 부형제를 의미한다. 특정 구현예에서, 긴장성 제제는 액체 항체 조성물의 삼투압을 등장성으로 조절하여 항체 조성물이 대상의 신체 조직 세포와 생리적으로 공존할 수 있도록 할 수 있다. 또 다른 구현예에서, "긴장성 제제"는 본 출원에서 기술한 어떠한 항-MAdCAM 항체의 안정성이 증진될 수록 기여할 수 있다. "등장성" 조성물은 인간 혈액과 본래 같은 삼투압을 갖는 것이다. 등장성 조성물 일반적으로 약 250 내지 350 mOsm의 삼투압을 갖는다. "저장성"이라는 용어는 인간 혈액보다 낮은 삼투압을 갖는 조성물을 설명한다. 이에 상응하여, "고장성"이라는 용어는 인간 혈액보다 높은 삼투압을 갖는 조성물을 설명하는데 사용된다. 등장성은 예를 들어 증기압 또는 얼음-냉동 타입 삼투압계를 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명의 액체 약학적 조성물을 제조하는데에 사용되는 긴장성 제제는 여러 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 긴장성 제제는 거울상 (예컨대, L- 또는 D-거울상체) 또는 라세미 형태; 알파, 알파 또는 베타, 베타, 또는 알파, 베타 또는 베타, 알파를 포함한 알파 또는 베타와 같은 이성질체; 유리산 또는 유리염기 형태; 하이드레이트 형태 (예컨대, 모노하이드레이트), 또는 무수 형태일 수 있다.
하나의 구현예에서, 긴장성 제제는 당류이다. 당류는 주로 탄수화물를 의미하고, 다른 양의 설탕 (당류) 단위, 예컨대, 단당류, 이당류 및 다당류를 함유할 수 있다. 본 발명의 긴장성 제제로서 사용되기 적당한 당류는, 이에 한정되지 않으나, 프룩토오스, 글룩코오스, 만노오스, 소르보스, 자일로스, 락토오스, 말토오스, 수크로스, 덱스트란, 풀루란, 덱스트린, 시클로덱스트린, 가용 녹말, 하이드록시에틸 녹말, 수용성 글루칸, 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 당류를 포함한다. 하나의 구현예에서, 긴장성 제제는 수크로스이다.
또 다른 구현예에서, 긴장성 제제는 폴리올이다. 본 출원에 사용된 것처럼, "폴리올"이라는 용어는 다중 하이드록실기를 갖는 부형제를 의미하고, 설탕 (환원당 및 비환원당), 설탕 알코올 및 설탕 산을 포함한다. 하나의 구현예에서, 폴리올은 약 600 kD (예컨대, 약 120 내지 약 400 kD의 범위에서)보다 작은 분자량을 갖는다. "환원당"은 헤미아세탈기를 함유하여 금속 이온을 환원시키거나 단백질 내의 라이신 및 기타 아미노기와 공유적으로 반응할 수 있는 것이고, "비환원당"은 환원당의 이러한 특성을 갖지 않는 것이다. 본 발명의 긴장성 제제로서 사용하기 적당한 폴리올은, 이에 한정되지 않으나, 만니톨, 트레할로스, 소르비톨, 에리트리톨, 이소말트, 락티톨, 말티톨, 자일리톨, 글리세롤, 락티톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 이노시톨, 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택한 폴리올을 포함한다. 하나의 구현예에서, 긴장성 제제는 수크로스, 트레할로스, 소르보스, 멜레지토스, 라피노스, 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택한 비환원당을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 긴장성 제제는 트레할로스 및 수크로스, 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택한 비환원당을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 긴장성 제제는 만니톨이다. 또 다른 구현예에서, 긴장성 제제는 D-만니톨이다. 또 다른 구현예에서, 긴장성 제제는 트레할로스이다. 또 다른 구현예에서, 긴장성 제제는 α-트레할로스 디하이드레이트이다. 또 다른 구현예에서, 긴장성 제제는 나트륨 클로라이드와 같은 염이다.
액체 약학적 조성물에 존재하는 긴장성 제제의 농도는 약 1.0 밀리몰 내지 약 600 밀리몰, 약 10 밀리몰 내지 약 400 밀리몰, 또는 약 100 밀리몰 내지 약 300 밀리몰의 범위일 수 있다. 하나의 구현예에서, 긴장성 제제의 농도는 약 200 밀리몰 내지 약 250 밀리몰의 범위일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 액체 약학적 조성물에서 긴장성 제제의 농도는 약 222 밀리몰, 약 238 밀리몰, 또는 약 247 밀리몰일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 긴장성 제제는 만니톨이고, 액체 약학적 조성물에서 247 밀리몰의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 긴장성 제제는 트레할로스이고, 액체 약학적 조성물에서 222 밀리몰의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 긴장성 제제는 트레할로스이고, 액체 약학적 조성물에서 238 밀리몰의 농도로 존재한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 액체 약학적 조성물은 임의적으로 킬레이트제 이외에 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 더 포함하여 이루어질 수 있다. 본 출원에 사용된 것처럼, "계면활성제"라는 용어는 액체 항체 조성물의 표면 장력을 변경할 수 있는 부형제를 의미한다. 특정 구현예에서, 계면활성제는 액체 항체 조성물의 표면 장력을 감소시킨다. 또 다른 구현예에서, "계면활성제"는 본 출원에 기술된 어떠한 항-MAdCAM 항체의 안정성 증진에 기여할 수 있다. 예를 들면, 계면활성제는 제조된 항체의 응집을 감소시키고/또는 조성물에서 미립자의 형성을 최소화하고/또는 흡수를 감소시킬 수 있다. 또한 계면활성제는 냉동/해동 주기 동안과 이후에 항체의 안정성을 증진시킬 수도 있다.
적당한 계면활성제에는 폴리소르베이트 계면활성제, 폴록사머 18, 트리톤 X-100®과 같은 트리톤 계면활성제, Tween 20® 및 Tween 80®과 같은 폴리소르베이트 계면활성제, 나트륨 도데실 설페이트, 나트륨 라우렐 설페이트, 나트륨 옥틸 글리코사이드, 라우릴-설포베타인, 미리스틸- 설포베타인, 리놀레일-설포베타인, 스테아릴-설포베타인, 라우릴-사르코신, 미리스틸-사르코신, 리놀레일-사르코신, 스테아릴-사르코신, 리놀레일-베타인, 미리스틸-베타인, 세틸-베타인, 라우로아미도프로필-베타인, 코카미도프로필-베타인, 리놀레아미도프로필-베타인, 미리스탐 이도프로필-베타인, 팜 이도프로필-베타인, 이소스테아람 이도프로필-베타인, 미리스탐 이도프로필-디메틸아민, 팔미도프로필-디메틸아민, 이소스테아람 이도프로필- 디메틸아민, 나트륨 메틸 코코일-타우레이트, 디나트륨 메틸 올레일-타우레이트, 디하이드록시프로필 peg 5 리놀레암모늄 클로라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 및 그들의 혼합물이 포함된다.
하나의 구현예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 21 , 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61 , 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 81 , 폴리소르베이트 85, 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택한 적어도 하나의 부형제를 포함하여 이루어진 폴리소르베이트 계면활성제이다. 또 다른 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 폴리소르베이트 80를 포함하여 이루어진다.
액체 약학적 조성물에 존재하는 계면활성제의 농도는 약 0.005 밀리몰 내지 약 10 밀리몰, 약 0.007 밀리몰 내지 약 5.0 밀리몰, 또는 약 0.01 밀리몰 내지 약 1.0 밀리몰의 범위이다. 또 다른 구현예에서, 계면활성제의 농도는 약 0.05 밀리몰 내지 약 1.0 밀리몰의 범위이다. 또 다른 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 약 0.30 밀리몰 폴리소르베이트 80를 함유한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 항체가 인간 MAdCAM에 결합하는, SEQ ID NO: 2에 나타난 중쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열과 SEQ ID NO: 4에 나타난 경쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 더 포함하는 적어도 하나의 항체, 및 킬레이트제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 항체가 인간 MAdCAM에 결합하고; 클로라이드 이온이나 아세테이트 이온 또는 둘 다 실질적으로 없는 조성물인, SEQ ID NO: 2에 나타난 중쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열과 SEQ ID NO: 4에 나타난 경쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 더 포함하는 적어도 하나의 항체, 및 킬레이트제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 항체가 인간 MAdCAM에 결합하는, 적어도 하나의 인간 단일클론 항-MAdCAM 항체; 및 킬레이트제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 항체가 인간 MAdCAM에 결합하고; 클로라이드 이온이나 아세테이트 이온 또는 둘 다 실질적으로 없는 조성물인, 적어도 하나의 인간 단일클론 항-MAdCAM 항체, 및 킬레이트제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 항체가 인간 MAdCAM에 결합하는, SEQ ID NO: 2에 나타난 중쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 4에 나타난 경쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 더 포함하여 이루어진 적어도 하나의 항체; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 포함하는데, 상기 조성물은 적어도 약 50 mg/ml, 적어도 약 60 mg/ml, 적어도 약 70 mg/ml, 적어도 약 80 mg/ml, 적어도 약 90 mg/ml, 또는 적어도 약 100 mg/ml의 항체 농도를 함유한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 항체가 인간 MAdCAM에 결합하는, SEQ ID NO: 2에 나타난 중쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 4에 나타난 경쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 더 포함하여 이루어진 적어도 하나의 항체; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 포함하는데, 상기 조성물은 약 10 mg/ml 내지 약 200 mg/ml 범위의 항체 농도를 함유한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 항체가 인간 MAdCAM에 결합하는, SEQ ID NO: 2에 나타난 중쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 4에 나타난 경쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 더 포함하여 이루어진 적어도 하나의 항체; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 포함하는데, 상기 조성물은 약 15 mg/ml 내지 약 200 mg/ml 범위의 항체 농도를 함유한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 항체가 인간 MAdCAM에 결합하는, SEQ ID NO: 2에 나타난 중쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 4에 나타난 경쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 더 포함하여 이루어진 적어도 하나의 항체; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 포함하는데, 상기 조성물은 약 20 mg/ml 내지 약 200 mg/ml 범위의 항체 농도를 함유한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 항체가 인간 MAdCAM에 결합하는, SEQ ID NO: 2에 나타난 중쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 4에 나타난 경쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 더 포함하여 이루어진 적어도 하나의 항체; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 포함하는데, 상기 조성물은 약 50 mg/ml 내지 약 200 mg/ml 범위의 항체 농도를 함유한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 항체가 인간 MAdCAM에 결합하는, SEQ ID NO: 2에 나타난 중쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 4에 나타난 경쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 더 포함하여 이루어진 적어도 하나의 항체; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 포함하는데, 상기 조성물은 약 100 mg/ml 내지 약 200 mg/ml 범위의 항체 농도를 함유한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 항체가 인간 MAdCAM에 결합하는, SEQ ID NO: 2에 나타난 중쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 4에 나타난 경쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 더 포함하여 이루어진 적어도 하나의 항체; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 포함하는데, 상기 조성물은 약 65 mg/ml 내지 약 85 mg/ml 범위의 항체 농도를 함유한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 항체가 인간 MAdCAM에 결합하는, SEQ ID NO: 2에 나타난 중쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 4에 나타난 경쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 더 포함하여 이루어진 적어도 하나의 항체; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 포함하는데, 상기 조성물은 약 75 mg/ml의 항체 농도를 함유한다.
하나의 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 약 0.01 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6; 및 약 0.3 마이크로몰 내지 약 50 밀리몰의 킬레이트제를 포함하여 이루어진다.
또 다른 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 약 0.1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6; 및 약 30 마이크로몰 내지 약 5.0 밀리몰의 킬레이트제를 포함하여 이루어진다.
또 다른 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 약 0.1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6; 및 약 0.27 마이크로몰의 킬레이트제를 포함하여 이루어진다.
또 다른 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 약 0.1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6; 및 약 0.3 마이크로몰 내지 약 50 밀리몰의 EDTA를 포함하여 이루어진다.
또 다른 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 약 0.1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6; 및 약 30 마이크로몰 내지 약 10.0 밀리몰의 EDTA를 포함하여 이루어진다.
또 다른 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 약 0.1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6; 및 약 0.1 밀리몰 내지 약 1.0 밀리몰의 EDTA를 포함하여 이루어진다.
또 다른 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 약 0.1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6; 및 약 0.27 밀리몰의 EDTA를 포함하여 이루어진다.
또 다른 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 약 0.1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6; 및 약 30 마이크로몰 내지 약 5.0 밀리몰의 DTPA를 포함하여 이루어진다.
또 다른 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 약 0.1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6; 및 약 30 마이크로몰 내지 약 5.0 밀리몰의 데페록사민을 포함하여 이루어진다.
또 다른 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 약 0.01 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6; 및 약 1 mM 내지 약 100 mM의 히스티딘을 포함하여 이루어진다.
또 다른 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 약 0.1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6; 약 30 마이크로몰 내지 약 5.0 밀리몰의 킬레이트제; 및 약 1 mM 내지 약 100 mM의 히스티딘을 포함하여 이루어진다.
또 다른 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 약 0.1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6; 약 30 마이크로몰 내지 약 5.0 밀리몰의 킬레이트제; 및 약 10 밀리몰 내지 약 400 밀리몰의 트레할로스를 포함하여 이루어진다.
또 다른 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 약 0.1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6; 약 30 마이크로몰 내지 약 5.0 밀리몰의 킬레이트제; 및 약 10 밀리몰 내지 약 400 밀리몰의 트레할로스; 및 약 1 mM 내지 약 100 mM의 히스티딘을 포함하여 이루어진다.
또 다른 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 약 0.1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6; 약 30 마이크로몰 내지 약 5.0 밀리몰의 킬레이트제; 약 10 밀리몰 내지 약 400 밀리몰의 트레할로스; 약 1 mM 내지 약 100 mM의 히스티딘; 및 약 0.005 밀리몰 내지 약 10 밀리몰의 폴리소르베이트 80을 포함하여 이루어진다.
또 다른 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 약 0.1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6; 약 30 마이크로몰 내지 약 5.0 밀리몰의 EDTA; 약 10 밀리몰 내지 약 400 밀리몰의 긴장성 제제; 약 1 mM 내지 약 100 mM의 버퍼; 및 약 0.005 밀리몰 내지 약 10 밀리몰의 계면활성제를 포함하여 이루어진다.
또 다른 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 약 0.1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6; 약 30 마이크로몰 내지 약 5.0 밀리몰의 EDTA; 약 10 밀리몰 내지 약 400 밀리몰의 긴장성 제제; 약 1 mM 내지 약 100 mM의 히스티딘; 및 약 0.005 밀리몰 내지 약 10 밀리몰의 계면활성제를 포함하여 이루어진다.
또 다른 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 약 0.1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6; 약 30 마이크로몰 내지 약 5.0 밀리몰의 EDTA; 약 10 밀리몰 내지 약 400 밀리몰의 트레할로스; 약 1 mM 내지 약 100 mM의 히스티딘; 및 약 0.005 밀리몰 내지 약 10 밀리몰의 계면활성제를 포함하여 이루어진다.
본 발명의 특정 관점에서, 액체 항-MAdCAM 항체 조성물은 약 10 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6; 약 1 mM 내지 약 100 mM의 히스티딘; 약 0.005 밀리몰 내지 약 10 밀리몰의 폴리소르베이트 80; 약 30 마이크로몰 내지 약 5.0 밀리몰의 EDTA; 약 10 밀리몰 내지 약 400 밀리몰의 트레할로스를 포함하여 이루어진다.
본 발명의 다른 관점에서, 액체 항-MAdCAM 항체 조성물은 약 50 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6; 약 5 mM 내지 약 30 mM의 히스티딘; 약 0.01 밀리몰 내지 약 1.0 밀리몰의 폴리소르베이트 80; 약 30 마이크로몰 내지 약 5.0 밀리몰의 EDTA; 약 100 밀리몰 내지 약 300 밀리몰의 트레할로스를 포함하여 이루어진다.
본 발명의 다른 관점에서, 액체 항-MAdCAM 항체 조성물은 약 65 mg/ml 내지 약 85 mg/ml의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6; 약 5 mM 내지 약 15 mM의 히스티딘; 약 0.05 밀리몰 내지 약 0.5 밀리몰의 폴리소르베이트 80; 약 0.1 밀리몰 내지 약 1 밀리몰의 EDTA; 약 200 밀리몰 내지 약 250 밀리몰의 트레할로스를 포함하여 이루어진다.
본 발명의 다른 관점에서, 액체 항-MAdCAM 항체 조성물은 약 75 mg/ml의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6; 약 20 mM의 히스티딘; 약 0.3 밀리몰의 폴리소르베이트 80; 약 0.27 밀리몰의 EDTA; 약 238 밀리몰의 트레할로스를 포함하여 이루어진다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 항-MAdCAM 항체 및 약학적으로 허용가능한 킬레이트제를 포함하여 이루어진 안정한 액체 약학적 조성물에 관한 것인데, 여기서 항체의 몰 농도는 약 0.0006 밀리몰 내지 약 1.35 밀리몰의 범위이고, 킬레이트제의 몰 농도는 약 0.003 밀리몰 내지 약 50 밀리몰의 범위이고, 항체 대 킬레이트제의 몰비는 약 0.00001 내지 약 450; 약 0.0001 내지 약 100; 약 0.005 내지 약 50; 약 0.001 내지 약 10; 약 0.01 내지 약 5; 약 0.1 내지 약 3의 범위이거나; 약 1.9이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 항-MAdCAM 항체 7.16.6 및 약학적으로 허용가능한 킬레이트제를 포함하여 이루어진 안정한 액체 약학적 조성물에 관한 것인데, 여기서 항체의 몰 농도는 약 0.0006 밀리몰 내지 약 1.35 밀리몰의 범위이고, 킬레이트제의 몰 농도는 약 0.003 밀리몰 내지 약 50 밀리몰의 범위이고, 항체 대 킬레이트제의 몰비는 약 0.00001 내지 약 450; 약 0.0001 내지 약 100; 약 0.005 내지 약 50; 약 0.001 내지 약 10; 약 0.01 내지 약 5; 약 0.1 내지 약 3의 범위이거나; 약 1.9이다.
또 다른 구현예에서 본 발명은 항-MAdCAM 항체 7.16.6, 약학적으로 허용가능한 킬레이트제, 및 히스티딘을 포함하여 이루어진 안정한 액체 약학적 조성물에 관한 것인데, 여기서 항체의 몰 농도는 약 0.0006 밀리몰 내지 약 1.35 밀리몰의 범위이고, 킬레이트제의 몰 농도는 약 0.003 밀리몰 내지 약 50 밀리몰의 범위이고, 히스티딘의 몰 농도는 약 1 밀리몰 내지 약 100 밀리몰의 범위이고; 항체 대 킬레이트제의 몰비는 약 0.00001 내지 약 450; 약 0.0001 내지 약 100; 약 0.005 내지 약 50; 약 0.001 내지 약 10; 약 0.01 내지 약 5; 약 0.1 내지 약 1의 범위이거나; 약 0.5이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 항-MAdCAM 항체 7.16.6, 약학적으로 허용가능한 킬레이트제, 및 히스티딘을 포함하여 이루어진 안정한 액체 약학적 조성물에 관한 것인데, 여기서 항체의 몰 농도는 약 0.0006 밀리몰 내지 약 1.35 밀리몰의 범위이고, 킬레이트제의 몰 농도는 약 0.003 밀리몰 내지 약 50 밀리몰의 범위이고, 히스티딘의 몰 농도는 약 5 밀리몰 내지 약 30 밀리몰의 범위이고, 항체 대 킬레이트제의 몰비는 약 0.0001 내지 약 100; 약 0.005 내지 약 50; 약 0.001 내지 약 10; 약 0.01 내지 약 5; 약 0.1 내지 약 3의 범위이거나; 약 1.9이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 항-MAdCAM 항체 7.16.6, 약학적으로 허용가능한 킬레이트제, 및 히스티딘을 포함하여 이루어진 안정한 액체 약학적 조성물에 관한 것인데, 여기서 항체의 몰 농도는 약 0.0006 밀리몰 내지 약 1.35 밀리몰의 범위이고, 킬레이트제의 몰 농도는 약 0.003 밀리몰 내지 약 50 밀리몰의 범위이고, 히스티딘의 몰 농도는 약 5 밀리몰 내지 약 20 밀리몰의 범위이고; 항체 대 킬레이트제의 몰비는 약 0.005 내지 약 50; 약 0.001 내지 약 10; 약 0.01 내지 약 5; 약 0.1 내지 약 3의 범위이거나; 약 1.9이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 항-MAdCAM 항체 7.16.6, 약학적으로 허용가능한 킬레이트제, 및 히스티딘을 포함하여 이루어진 안정한 액체 약학적 조성물에 관한 것인데, 여기서 항체의 몰 농도는 약 0.0006 밀리몰 내지 약 1.35 밀리몰의 범위이고, 킬레이트제의 몰 농도는 약 0.003 밀리몰 내지 약 50 밀리몰의 범위이고, 히스티딘의 몰 농도는 약 5 밀리몰 내지 약 20 밀리몰의 범위이고; 항체 대 킬레이트제의 몰비는 약 0.001 내지 약 10; 약 0.01 내지 약 5; 약 0.1 내지 약 3의 범위이거나; 약 1.9이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 항-MAdCAM 항체 7.16.6, 약학적으로 허용가능한 킬레이트제, 및 히스티딘을 포함하여 이루어진 안정한 액체 약학적 조성물에 관한 것인데, 여기서 항체의 몰 농도는 약 0.0006 밀리몰 내지 약 1.35 밀리몰의 범위이고, 킬레이트제의 몰 농도는 약 0.003 밀리몰 내지 약 50 밀리몰의 범위이고, 히스티딘의 몰 농도는 약 20 밀리몰; 항체 대 킬레이트제의 몰비는 약 0.001 내지 약 10; 약 0.01 내지 약 5; 약 0.1 내지 약 3의 범위이거나; 약 1.9이다.
항-
MAdCAM
항체 및 항체 생산 세포주의 제조 방법:
본 발명에 따른 항체는 삽입된 게놈을 생산하는 인간 항체의 상당량을 가지는 유전자이전 마우스을 이용하여 제조할 수 있으나, 내인성 뮤린, 항체는 생산할 수 없다. 그러면, 그러한 마우스들은 인간 이뮤노글로불린 분자 및 항체를 생산할 수 있고, 뮤린 이뮤노글로불린 분자 및 항체는 생산하지 못한다. 같은 것을 얻기 위해 사용된 기술을 후술한다.
내인성 이뮤노글로불린 생산 없이, 면역으로 인간 항체의 전체 레파토리의 생산이 가능한 유전자이전 동물(예컨대, 마우스들)을 생산할 수 있다. 특히, 그러나, 마우스들 및 그것으로 인한 항체의 유전자이전 생산의 하나의 구현예는 국제 출원 제 PCT/US2005/000370호에 기술되어 있다. 그러한 기술을 이용하여, MAdCAM 및 그러한 항체를 생산하는 하이브리도마에 결합하는 항체를 제조할 수 있다.
인간 항체들은 뮤린 또는 래트의 가변 및/또는 불변 부위를 가진 항체와 연관된 특정 문제들을 피한다. 그러한 뮤린 또는 래트 유래 단백질의 존재로 인해 항체를 빨리 제거하거나 그러한 항체의 투여를 받는 대상에 의해 항체에 대한 면역 반응을 발생시킬 수 있다.
예를 들면, 키메라 및 배선 돌연변이 마우스들에서 항체 중쇄 접합 부위 (JH) 유전자의 동형 제거로 인해 내인성 항체 생산이 완전히 억제된다는 것이 기술되었다. 그러한 배선 돌연변이 마우스들에서 인간 배선 이뮤노글로불린 유전자 배열의 전달로 인해 항원 (예컨대, MAdCAM) 공격에 대한 인간 항체가 생산된다. 예컨대, Jakobovits et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:2551 (1993); Jakobovits et al., Nature, 362:255-258 (1993); Bruggermann et al., Year in Immune, 7:33 (1993); 및 Duchosal et al., Nature 355:258 (1992). 또한 인간 항체는 파지-표시 라이브러리로부터 유도할 수 있다(Hoogenboom et al., J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. MoL Biol., 222:581-597 (1991); Vaughan et al., Nature Biotech 14:309 (1996))를 참조하라.
몇몇의 구현예에서, 인간 항-MAdCAM 항체는 비-인간 유전자이전 동물, 예컨대, XENOMOUSE™ 마우스들을 면역시켜서 만들어질 수 있는데, 그것의 게놈은 인간 이뮤노글로불린 유전자를 포함하여 이루어져서 재조합 마우스는 인간 항체를 생산한다. XENOMOUSE™ 마우스들은 인간 이뮤노글로불린 중쇄 및 경쇄 위치의 큰 조각들을 포함하여 이루어진, 제조된 마우스 스트레인이고, 마우스 항체 생산을 하지 못한다. XENOMOUSE™ 마우스들은 성인-유사 인간 레파토리의 전체 인간 항체를 생산하고 항원-특이적 인간 항체를 생산한다. 몇몇의 구현예에서, XENOMOUSE™ 마우스들은 메가염기 크기의, 인간 중쇄 위치 및 카파 경쇄 위치의 배선 배열 효모 인공 염색체 (YAC) 절편의 도입을 통해서 대략 80%의 인간 항체 V 유전자 레파토리를 함유한다. 다른 구현예에서, XENOMOUSE™ 마우스들은 대략 모든 람다 경쇄 위치를 함유한다. 예컨대, Green. et al., Nature_Genetics 7:13-21 (1994) 및 미국 특허 제 5,916,771 , 5,939,598, 5,985,615, 5,998,209, 6,075,181, 6,091,001, 6,114,598, 6,130,364, 6,162,963 및 6,150,584 호를 참조하라. 또한 WO 91/10741, WO 94/02602, WO 96/34096, WO 96/33735, WO 98/16654, WO 98/24893, WO 98/50433, WO 99/45031 , WO 99/53049, WO 00/09560, 및 WO 00/037504를 참조하라.
몇몇의 구현예에서, 인간 이뮤노글로불린 유전자를 포함하여 이루어진 비-인간 동물은 인간 이뮤노글로불린 "미니위치(minilocus)"를 갖는 동물이다. 미니위치 연구에서, 외인성 Ig 위치는 Ig 위치로부터 개별적 유전자가 함유되면서 모방된다. 따라서, 하나 이상의 VH 유전자, 하나 이상의 DH 유전자, 하나 이상의 JH 유전자, mu 불변 부위, 및 둘째 불변 부위 (바람직하게는 감마 불변 부위)가 동물에 삽입하기 위한 구성체로 제조된다. 이러한 연구는, 특히, 미국 특허 제 5,545,807, 5,545,806, 5,569,825, 5,625,126, 5,633,425, 5,661,016, 5,770,429, 5,789,650, 5,814,318, 5,591,669, 5,612,205, 5,721,367, 5,789,215, 및 5,643,763 호에 기술되어 있다.
따라서, 몇몇의 구현예에서, 인간 항체는 MAdCAM 항원을 가진 인간 이뮤노글로불린 중쇄 및 경쇄 위치의 일부 또는 전체를 게놈에 포함하여 이루어진 비-인간 동물을 면역시킴으로써 제조할 수 있다.
몇몇의 구현예에서, MAdCAM 항원은 분리된 및/또는 정제된 MAdCAM이다. 바람직한 구현예에서, MAdCAM 항원은 인간 MAdCAM이다. 몇몇의 구현예에서, MAdCAM 항원은 MAdCAM의 절편이다. 몇몇의 구현예에서, MAdCAM 절편은 적어도 하나의 MAdCAM의 에피톱을 포함하여 이루어진다. 다른 구현예에서, MAdCAM 항원은 MAdCAM을 발현하거나 과발현하는 세포이거나 그것의 표면에 있는 그것의 면역성 절편이다. 또 다른 구현예에서, MAdCAM 항원은 MAdCAM 융합 단백질이다. MAdCAM은 알려진 기술을 이용하여 자연 근원으로부터 정제할 수 있다. 게다가, 재조합 MAdCAM 단백질은 시판 중이다.
바람직한 구현예에서, 비-인간 동물은 XENOMOUSE™ 동물 (Abgenix Inc., Fremont, CA)이다. 사용할 수 있는 또 다른 비-인간 동물은 Medarex (Medarex, Inc., Princeton, NJ)에서 생산한 유전자이전 마우스이다.
동물의 면역은 당업자에 알려진 어떠한 방법으로도 가능하다. 예컨대, Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor Press, 1990를 참조하라. 마우스, 래트, 양, 염소, 돼지, 가축 및 말과 같은 비-인간 동물을 면역시키는 방법은 당업자에 잘 알려져 있다. 예컨대, Harlow 및 Lane, supra, 및 미국 특허 제5,994,619호를 참조하라. 바람직한 구현예에서, MAdCAM 항원은 면역 반응을 자극하는 보조제와 함께 투여한다. 보조제의 예에는 완전하거나 불완전한 프로인트 보조제, RIBI (뮤라밀 다이펩타이드) 또는 ISCOM (면역자극 복합체)이 포함된다. 그러한 보조제는 폴리펩타이드를 국소 축적에 격리시킴으로써 빠른 분산으로부터 보호할 수 있거나, 포식세포 및 면역계의 기타 성분에 대해 화학주성 있는 인자를 숙주가 분비하도록 촉진하는 물질들을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 폴리펩타이드를 투여하는 경우, 면역 스케줄은 수 주 이상에 걸쳐 폴리펩타이드의 2회 이상의 투여를 포함할 수 있다.
동물을 MAdCAM 항원로 면역시킨 후, 항체 및/또는 항체-생산 세포를 그 동물로부터 얻을 수 있다. 몇몇의 구현예에서, 동물의 출혈이나 살해를 통해 동물로부터 항-MAdCAM 항체-함유 혈청을 얻는다. 그 동물로부터 얻은 혈청을 사용할 수도 있고, 혈청으로부터 이뮤노글로불린 부분을 얻을 수도 있고, 또는 혈청으로부터 항-MAdCAM 항체를 정제할 수도 있다.
몇몇의 구현예에서, 항체-생산 무한증식 세포주를 면역된 동물로부터 분리된 세포로부터 제조한다. 면역 후에, 동물을 살해하여 림프절 및/또는 비장 B 세포를 무한증식시킨다. 세포를 무한증식시키는 방법에는, 이에 한정되지 않으나, 그것에 종양유전자를 유전자시키기, 세포에 종양유전자 바이러스를 감염시키기, 무한증식된 세포를 선택하는 조건 하에서 배양시키기, 발암 또는 돌연변이 유발 화합물을 주기, 예컨대, 골수종 세포와 같은 무한증식된 세포와 접합하기, 및 종양 억제 유전자를 불활성화시키기가 포함된다. 예컨대, Harlow 및 Lane, supra를 참조하라. 바람직한 구현예에서, 면역된 동물은 인간 이뮤노글로불린 유전자를 발현시키는 비-인간 동물이고, 비장 B 세포는 비-인간 동물처럼 같은 종으로부터의 골수종 세포에 접합된다. 더욱 바람직한 구현예에서, 면역된 동물은 XENOMOUSE™ 동물이고 골수종 세포주는 비-분비성 마우스 골수종이다. 골수종 세포와의 접합이 이용되면, 바람직하게는 골수종 세포는 이뮤노글로불린 폴리펩타이드 (비-분비성 세포주)를 분비하지 않는다. 무한증식된 세포는 MAdCAM, 그 일부, 또는 세포 발현 MAdCAM을 이용하여 스크리닝 한다. 바람직한 구현예에서, 효소 면역 측정법(ELISA) 또는 방사선 면역 측정법를 이용하여 첫 스크리닝을 수행한다. ELISA 스크리닝의 예는 WO 00/37504에 제시되어 있다.
후술하는 것처럼, 예컨대, 하이브리도마와 같은 항-MAdCAM 항체-생산 세포를 선택하고, 클로닝하고, 나아가 로버스트 성장, 높은 항체 생산량 및 원하는 항체 특성을 포함한 원하는 특성을 위한 스크리닝을 한다. 하이브리도마는 선천성 동물의 생체내에서, 예컨대, 누드 마우스들와 같이 면역계가 없는 동물에서, 또는 생체외의 세포 배양에서 증식될 수 있다. 선택, 클로닝, 하이브리도마 증식 방법은 당업계의 평균인에 잘 알려져 있다.
살펴볼 것처럼, 본 발명에 따른 항체는 하이브리도마 세포주 이외의 세포주에서 재조합적으로 발현될 수 있다. 특정한 항체에 대한 cDNAs 또는 게놈 클론을 인코딩하는 핵산 서열을 이용해서 적당한 포유류 또는 비포유류 숙주 세포를 형질 전환할 수 있다.
또한 본 발명은 항-MAdCAM 항체를 인코딩하는 핵산 분자를 포함한다. 몇몇의 구현예에서, 다른 핵산 분자는 항-MAdCAM 이뮤노글로불린의 중쇄 및 경쇄를 인코딩한다. 다른 구현예에서, 같은 핵산 분자는 항-MAdCAM 이뮤노글로불린의 중쇄 및 경쇄를 인코딩한다. 하나의 구현예에서, 핵산은 본 발명의 항-MAdCAM 항체를 인코딩한다.
항-MAdCAM 항체 또는 그것의 일부의 중쇄 또는 전체 경쇄를 인코딩하는 핵산 분자는 그러한 항체를 생산하는 어떠한 근원으로부터 분리할 수 있다. 다양한 구현예에서, 핵산 분자는 항-MAdCAM로 면역된 동물로부터 분리된 B 세포로부터, 또는 그러한 B 세포로부터 유도되어 항-MAdCAM 항체를 발현하는 무한증식된 세포로부터 분리된다. 항체를 인코딩하는 mRNA를 분리하는 방법은 당업자에 잘 알려져 있다. 예컨대, Sambrook et al., Molecular Cloning 3rd Ed. Vol.3 (1989)을 참조하라. mRNA는 중합효소 사슬 반응 (PCR) 또는 항체 유전자의 cDNA 클로닝의 이용을 위한 cDNA를 생산하는데에 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 핵산 분자는 접합 파트너 중 하나로서 비-인간 유전자이전 동물로부터의 인간 이뮤노글로불린-생산 세포를 갖는 하이브리도마로부터 분리된다. 더욱 바람직한 구현예에서, 인간 이뮤노글로불린 생산 세포는 XENOMOUSE™ 동물로부터 분리된다. 또 다른 구현예에서, 인간 이뮤노글로불린-생산 세포는, 전술한 것처럼 비-인간, 비-마우스 유전자이전 동물로부터 얻는다. 또 다른 구현예에서, 핵산은 비-인간, 비-유전자이전 동물로부터 분리된다. 예컨대, 인간화된 항체를 위해 비-인간 동물로부터 분리된 핵산 분자가 사용될 수 있다.
몇몇의 구현예에서, 본 발명의 항-MAdCAM 항체의 중쇄를 인코딩하는 핵산은 어떠한 근원으로부터 중쇄 불변 부위를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열에 접합된, 본 발명의 VH 부위를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하여 이루어진다. 유사하게, 본 발명의 항-MAdCAM 항체의 경쇄를 인코딩하는 핵산 분자는 어떠한 근원으로부터 경쇄 불변 부위를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열에 접합된, 본 발명의 VL 부위를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하여 이루어진다.
본 발명의 다른 관점에서, 중쇄 (VH) 및 경쇄 (VL) 의 가변 부위를 인코딩하는 핵산 분자는 전체-길이 항체 유전자로 "전환된다". 하나의 구현예에서, VH 또는 VL 부위를 인코딩하는 핵산 분자는 이미 중쇄 (CH) 또는 경쇄 (CL) 불변 부위를 각각 인코딩하여 VH 조각이 벡터내에서 CH 조각(들)에 작동적으로 연결되고, VL 조각이 벡터내에서 CL 조각에 작동적으로 연결되는 발현 벡터에 삽입됨으로써 전체-길이 항체 유전자로 전환된다. 또 다른 구현예에서, 예컨대, 표준 분자 생물학 기술을 이용하여 VH 및/또는 VL 부위를 인코딩하는 핵산 분자를 CH 및/또는 CL 부위를 인코딩하는 핵산 분자에 연결하는 등, 연결함으로써 VH 및/또는 VL 부위를 인코딩하는 핵산 분자를 전체-길이 항체 유전자로 전환한다. 인간 중쇄 및 경쇄 이뮤노글로불린 불변 부위 유전자의 핵산 서열은 당업자에 알려져 있다. 예컨대, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., NIH Publ. No. 91 -3242, 1991를 참조하라. 그 후 전체-길이 중쇄 및/또는 경쇄를 인코딩하는 핵산 분자는 도입된 세포로부터 발현되고 항-MAdCAM 항체가 분리될 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명의 항-MAdCAM 항체의 중쇄 또는 그것의 항원-결합 부분을 인코딩하는 핵산분자를 포함하여 이루어진 벡터를 제공한다. 또한 본 발명은 그러한 항체의 경쇄 또는 그것의 항원-결합 부분을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하여 이루어진 벡터를 제공한다. 나아가 본 발명은 융합 단백질, 변형된 항체, 항체 절편, 및 그것의 프로브를 인코딩하는 핵산 분자를 포함하여 이루어진 벡터를 제공한다.
몇몇의 구현예에서, 항-MAdCAM 항체, 또는 본 발명의 항원-결합 부분은 전술한 바와 같이 얻은, 부분 또는 전체-길이 경쇄 및 중쇄를 인코딩하는 DNAs를 발현 벡터에 삽입함으로써 발현되어서, 유전자는 전사 및 번역 조절 서열과 같은 필요한 발현 조절 서열에 작동적으로 연결된다. 발현 벡터는 플라스미드, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스 (AAV), 꽃양배추 모자이크 바이러스, 담배 모자이크 바이러스와 같은 식물 바이러스, 코스미드, YACs, EBV 유도 에피좀, 기타 등등을 포함한다. 항체 유전자는 벡터에 연결되어 전사 및 번역 조절서열은 벡터 내에서 항체 유전자의 전사 및 번역을 조절하는 의도된 기능을 수행한다. 발현 벡터 및 발현 조절 서열은 사용된 발현 숙주 세포와 양립하도록 선택한다. 항체 경쇄 유전자 및 항체 중쇄 유전자는 분리된 벡터에 삽입될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 유전자 둘 다 같은 발현 벡터에 삽입된다. 항체 유전자는 표준 방법 (예컨대, 항체 유전자 절편 및 벡터 위의 상보적 제한 부위의 연결, 또는 제한 부위가 없다면 평활 말단 연결)에 의해 발현 벡터에 삽입한다.
편리한 벡터는 기능적으로 완전한 인간 CH 또는 CL 이뮤노글로불린 서열을 인코딩하는 것인데, 제조된 적당한 제한 부위가 있어서 전술한 것처럼 VH 또는 VL 서열이 쉽게 삽입되고 발현되는 것이다. 그러한 벡터에서, 절단은 삽입된 J 부위의 절단 공여 부위와 인간 C 부위에 앞서는 절단 수용 부위 사이에 주로 일어나고, 인간 CH 엑손 내의 절단 부위에서도 또한 일어난다. 아데닐중합체형성 및 전사 종결은 코딩 부위 아래쪽의 선천적 염색체 부위에서 일어난다. 또한 재조합 발현 벡터는 숙주 세포로부터 항체 사슬의 분비를 촉진하는 신호 펩타이드를 인코딩할 수 있다. 항체 사슬 유전자는 벡터 내에 클로닝되어서 신호 펩타이드가 이뮤노글로불린 사슬의 아미노 말단에 프레임으로 연결될 수 있다. 신호 펩타이드는 이뮤노글로불린 신호 펩타이드이거나 이종 신호 펩타이드 (즉, 비-이뮤노글로불린 단백질로부터의 신호 펩타이드)가 될 수 있다.
항체 사슬 유전자 외에, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 숙주 세포에서 항체 사슬 유전자의 발현을 조절하는 조절 서열을 운반한다. 조절 서열의 분비를 포함한, 발현 벡터의 설계는 형질 전환될 숙주 세포의 선택에 따른 요소, 원하는 단백질의 발현 레벨 등등에 달려 있다는 것은 당업자에 의해 설명된다. 포유류 숙주 세포 발현을 위한 바람직한 조절 서열에는 레트로바이러스 (가령, 레트로바이러스 LTRs), 사이토메갈로바이러스 (CMV) (가령, CMV 프로모터/인핸서), 원숭이 바이러스 40 (SV40) (가령, SV40 프로모터/인핸서), 아데노바이러스, (예컨대, 아데노바이러스 주요 후기 프로모터 (AdMLP)), 폴리오마 및 선천적 이뮤노글로불린과 액틴 프로모터와 같은 강한 포유류 프로모터로부터 유도된 프로모터 및/또는 인핸서와 같은, 포유류 세포의 단백질 발현의 높은 레벨을 주는 바이러스 요소를 포함한다. 바이러스 조절 요소와 그의 서열에 대한 상술을 위해서는, 예컨대, 미국 특허 제 5,168,062 호, 미국 특허 제 4,510,245 호 및 미국 특허 제 4,968,615 호를 참조하라. 프로모터 및 벡터의 설명을 포함한 식물에서 항체를 발현시키는 방법뿐만 아니라, 식물의 형질전환도 당업계에 알려져 있다. 본 출원에 참고 통합되어 있는, 예컨대, 미국 특허 6,517,529를 참조하라. 또한 박테리아 세포 또는 예컨대, 효모 세포와 같은 진균 세포에서 폴립펩타이드를 발현시키는 방법도 당업계에 잘 알려져 있다.
항체 사슬 유전자 및 조절 서열 외에, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 가령, 숙주 세포에서 벡터의 복제를 조절하는 서열 (예컨대, 복제 기점) 및 선택 표지 유전자와 같은 추가적인 서열을 운반할 수 있다. 선택 표지 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선택을 용이하게 한다(예컨대, 미국 특허 제 4,399,216, 4,634,665 및 5,179,017호 참조). 예를 들면, 일반적으로 선택 표지 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포에서 가령, G418, 하이그로마이신 또는 메토트렉세이트와 같은 약물에 대한 저항성을 준다. 바람직한 선택 표지 유전자에는 디하이드로폴레이트 리덕테이스 (DHFR) 유전자 (메토트렉세이트 선택/증폭과 함께 dhfr-숙주 세포에서 사용을 위한), 네오마이신 저항 유전자 (G418 선택을 위한), 및 글루타메이트 합 합성효소 유전자가 포함된다.
이들 핵산 분자를 포함하여 이루어진 항-MAdCAM 항체 및 벡터를 인코딩하는 핵산 분자는 적당한 포유류, 식물, 박테리아 또는 효모 숙주 세포의 형질전환에 사용될 수 있다. 본 발명의 항체는 관심 이뮤노글로불린 중쇄 및 경쇄 서열 및 그들로부터의 회복가능한 형태의 항체의 생산을 위한 유전자이전의 포유류 또는 식물를 유전자이전을 통해 생산할 수 있다.
형질전환은 예를 들어 폴리뉴클레오타이드를 바이러스 안에 (또는 바이러스 벡터 안으로) 포장하고, 숙주 세포를 바이러스 (또는 벡터)에 도입하는 것을 포함하는 것을 포함하여 숙주 세포에 폴리뉴클레오타이드를 도입하는 어떠한 알려진 방법에 의하거나, 미국 특허 제 4,399,216, 4,912,040, 4,740,461, 및 4,959,455 호에 예시된 것처럼 당업자에 알려진 트랜스펙션 과정으로 가능하다. 이용된 형질전환 과정은 형질전환될 숙주에 따라 달라진다. 이종 폴리뉴클레오타이드를 포유류 세포에 도입하는 방법은 당업자에 잘 알려져 있고, 이에 한정되지 않으나, 덱스트란-매개 트랜스펙션, 칼슘 포스페이트 침강, 폴리브렌 매개 트랜스펙션, 프로토플라스트 융합, 전기천공, 입자 사출법, 리포솜 내의 폴리뉴클레오타이드(들)의 피막형성, 펩타이드 공액, 덴드리머, 및 DNA의 핵내로의 직접 미세주입을 포함한다.
발현을 위한 숙주로서 사용가능한 포유류 세포주는 당업자에 잘 알려져 있고 American Type Culture Collection (ATCC)에서 시판하는 많은 무한증식 세포주를 포함하며, 이에 한정되지 않으나, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포, NSO 세포, 헬라 세포, 어린 햄스터 신장 (BHK) 세포, 원숭이 신장 세포 (COS), 인간 간세포 암종 세포 (예컨대, Hep G2), 및 수많은 기타 세포주를 포함한다. 이에 한정되지 않으나, 박테리아, 효모, 곤충, 및 식물을 포함하는 비-포유류 세포 또한 재조합 항체를 발현시키는 데 사용할 수 있다. 당화를 제거하는 항체 CH2 부위의 점 돌연변이는 면역원성, 약물동태학, 및/또는 비-인간 당화에서 기인한 효과자 기능에 있어서의 변화를 방지하기 위해서 바람직할 수 있다. 발현 방법은 어떠한 시스템이 가장 높은 발현 레벨을 만들고 구조적인 MAdCAM 결합 특성을 가진 항체를 생산하는지 결정함으로써 선택한다.
게다가, 생산 세포주로부터 본 발명의 항체의 발현 (또는 그로부터의 기타 부분)은 다수의 알려진 기술을 이용하여 증진될 수 있다. 예를 들면, 글루타민 합성효소 및 DHFR 유전자 발현 시스템은 특정 조건 하에서 발현을 증진시키기 위한 흔한 접근이다. 제한 희석 클로닝 및 마이크로드롭(Microdrop) 기술과 같은 일반적인 기술을 사용하여 발현도가 높은 세포 클론을 식별할 수 있다. 글루타민 합성효소 시스템은 유럽 특허 제 0 216 846, 0 256 055, 및 0 323 997 호 및 유럽 특허 출원 제 89303964.4 호와 연계되어 전부 또는 일부 개시되어 있다.
포유류에서 유전자이전 생산과 관련하여, 항체는 염소, 소, 또는 기타 포유류의 우유에서 생산되고 회복될 수 있다. 예컨대, 미국 특허 제 5,827,690, 5,756,687, 5,750,172, 및 5,741 ,957 호를 참조하라.
전술한 바와 같이 세포주에서 발현된 항-MAdCAM 항체는 연관된 세포 물질로부터 정제되고/또는 분리될 수 있다. 항체는 전체 세포에, 세포 용해질에, 또는 부분적으로 정제되거나 또는 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다. 알칼리/SDS 처리, 컬럼 크로마토그래피 및 기타 당업자에 잘 알려진 기술을 포함한 표준 기술로 예컨대 기타 세포 핵산이나 단백질과 같은 기타 세포 성분이나 기타 오염물을 제거하기 위해 정제를 할 수 있다. Ausubel, F., et al., ed. Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York (1987)를 참조하라.
본 발명에서, 다른 세포주에 의하거나 유전자이전 동물에서 발현된 본 발명의 항-MAdCAM 항체는 서로 다른 당화 패턴을 가질 것이다. 그러나, 본 출원에 제공된 핵산 및 아미노산에 의해 인코딩된 모든 항-MAdCAM 항체는 당화 패턴 또는 변형 또는 제거와 상관없이 긴급한 발명의 일부로 간주된다.
본 출원에 사용된 것처럼, "당화"라는 용어는 항체에 공유적으로 결합한 탄수화물 단위의 패턴을 의미한다. 본 출원에서 항-MAdCAM 항체가 특정한 당화 패턴을 갖는다고 할 때, 그것은 대부분의 인용된 항-MAdCAM 항체가 특정한 당화 패턴을 갖는다는 것을 의미한다. 다른 관점에서, 본 출원에서 항-MAdCAM 항체가 특정한 당화 패턴을 갖는다고 할 때, 그것은 50%, 75%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 이상의 인용된 항-MAdCAM 항체가 특정한 당화 패턴을 갖는다는 것을 의미한다.
또한 본 발명의 항-MAdCAM 항체는 그의 당화 변형체 (예컨대, 당화 위치의 삽입이나 당화 위치의 제거에 의해서, 적당한 아미노산 잔기의 제거, 삽입 또는 치환에 의해서)를 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 항-MAdCAM 항체는 당화되거나 비-당화되지 않을 수 있다. 항-MAdCAM 항체가 당화되었을 때, 그들은 어떠한 가능한 당화 패턴도 가질 수 있다. 게다가, 하나의 항체 내의 각 중쇄는 같은 당화 패턴을 가질 수 있거나 두 중쇄는 다른 당화 패턴을 가질 수 있다.
투여 방법과 투여량:
본 발명의 조성물은 액체 용액 (예컨대, 주사가능하고 불용해성 용액) 일 수 있다. 바람직한 형태는 투여 및 치료 용도의 의도된 형태에 따라 달라진다. 일반적인 바람직한 조성물은 인간 수동 면역에 이용되는 것과 유사한 조성물과 같은, 주사가능하거나 불용해성의 용액의 형태이다. 투여의 바람직한 형태는 무균의 주사가능한 액체나 유성의 서스펜션의 형태로, 비경구 (예컨대, 정맥내, 피하, 진피내, 복막내, 근육내, 및 복장내)나 주입 기술에 의한다. 당업자에 의해 인정되는 바, 투여 방법 및/또는 형태는 원하는 결과에 따라 다양하다. 바람직한 구현예에서, 항체는 정맥내 주입이나 주사로 투여된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 항체는 근육내, 피하 또는 진피내 주사로 투여된다.
치료적 조성물은 일반적으로 제조 및 보관 조건 하에서 무균이고 안정하다.
조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 디스퍼션, 또는 리포솜로서 제조될 수 있다. 무균의 주사가능한 용액은 적당한 희석제의 필요한 양의 항-MAdCAM 항체를 상기 열거된 성분이나 그 조합에을 통합함으로써, 필요한 경우, 멸균 (예컨대, 필터 멸균)하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 디스퍼션은 활성 화합물을 염기 디스퍼션 배지 및 상기 열거된 것들로부터의 기타 필요한 성분을 함유하는 무균의 비히클에 통합함으로써 제조할 수 있다. 그러한 서스펜션은 당업자에 알려진 바에 따라 습윤제 및 현탁용제를 적당한 분산시키거나 기타 허용가능한 제제를 사용하여 제조할 수 있다. 무균의 주사가능한 제조는 예를 들어 1,3-부탄디올의 용액과 같이 비-독성 비경구적 허용가능한 희석제나 용매의 무균의 주사가능한 용액이나 서스펜션이 될 수 있다. 사용할 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이 있다. 게다가, 무균의, 고정유는 일반적으로 용매나 현탁 배지로서 사용된다. 본 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여, 어떠한 저자극 고정유도 사용할 수 있다. 게다가, n-3 다불포화 지방산을 주사가능한 용액의 제조에 사용할 수 있다.
무균의 주사가능한 용액의 제조를 위한 무균 파우더의 경우, 바람직한 제조 방법은 이전에 무균 필터링된 용액으로부터 활동 성분과 추가적으로 원하는 성분을 산출하는 진공 건조 및 냉동-건조이다. 용액의 적당한 유동성은 예를 들면, 레시틴과 같이 코팅을 이용하겨나, 디스퍼션의 경우 원하는 입자 크기를 유지하거나, 계면활성제를 사용하여 유지할 수 있다.
주사가능한 조성물의 장기의 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 포함시키거나, 조성물을 장기의 흡수 형태, 가령, 데포, 리포솜, 폴리머 마이크로스피어, 폴리머 젤, 및 이식로 제조함으로써 달성할 수 있다.
본 출원에 설명된 항체의 기타 투여 방법에는 대상의 피부 내에 직접적으로 약물을 방출하는 피부 패치를 포함한다. 그러한 패치는 임의적으로 버퍼된 액체 용액의, 접착제에 용해된 및/또는 분산된, 또는 폴리머에 분산된 본 발명의 항체를 함유한다.
본 출원에 기술된 항체의 기타 투여 방법에는 눈에 대한 안과용 액체 드롭이 포함된다.
항체는 1회 투여될 수도 있으나, 더욱 바람직하게는 수회 투여된다. 예를 들면, 항체는 매일 1회 내지 6개월 또는 그 이상에 1회 투여될 수 있다. 투여는 가령 하루당 3회, 하루당 2회, 하루당 1회, 2일당 1회, 3일당 1회, 매주 1회, 2주당 1회, 매달 1회, 2달당 1회, 3달당 1회 및 6달당 1회와 같이 스케줄에 따를 수 있다.
또한 항체는 미니펌프를 통해 계속하여 투여될 수도 있다. 항체는 1회, 적어도 2회, 또는 적어도 병이 치료되거나 완화되거나 완치될 때까지의 기간 동안 투여될 수 있다. 항체는 일반적으로 전술한 약학적 조성물의 일부로서 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 항체 또는 항원-결합 부분의 치료적으로 효과적인 양 또는 예방적으로 효과적인 양을 포함할 수 있다. 조성물을 제조하는데에, 조성물에 존재하는 항-MAdCAM 항체의 치료적으로 효과적인 양은, 예를 들면, 원하는 투여량 및 투여 방법(들), 치료된 병의 특성과 심각도, 및 대상의 나이와 크기를 고려함으로써 결정할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물의 대상에 대한 투여를 위한 비-제한적 투여 범위는 약 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg (대상 질량의 킬로그램 (kg) 당 투여된 항-MAdCAM 항체의 밀리그램 (mg)으로 표현된), 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 15 mg/kg이다. 본 발명의 목적을 위해, 평균 인간 대상의 평균은 약 70 kg이다.
또한 본 출원에 언급된 어떠한 농도의 중간의 범위, 예컨대, 약 6-94 mg/kg도 본 발명의 일부이다. 예를 들면, 상한 및/또는 하한으로서 언급된 값들의 조합을 사용한 값의 범위도 포함된다.
또한 투여 요법은 최적의 원하는 반응(예컨대, 약학적 또는 예방적 반응)을 제공하기 위하여 대상에게 기간에 걸쳐 수 회로 나뉘어진 투여량을 투여함으로써 조정될 수 있고 또는 치료 상황의 위급성에 의해 투여량을 부분적으로 감소시키거나 증가시킬 수 있다. 투여의 용이와 투여량의 균일을 위하여 비경구 조성물을 투여 단위 형태로 제조하는 것이 특히 편리하다.
본 출원에서 사용된 투여 단위 형태는 치료할 포유류 대상을 위한 단위 투여량으로서 적당한 물리적으로 개별적인 단위를 의미하는데; 각각의 단위는 원하는 약학적 담체와 관련하여 원하는 약학적 효과를 만들도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 상술은 (a) 항-MAdCAM 항체나 부분의 독특한 특성 및 달성하려는 특정한 약학적이거나 예방적인 효과, 및 (b) 개체의 민감성을 치료하기 위하여 그러한 항체를 화합하는 기술의 고유의 한계에 의해 지시되고 직접적으로 의존한다.
본 발명의 액체 조성물은 단위 투여 형태로 제조할 수 있다. 예를 들면, 바이알(vial) 당 단위 투여량은 1 내지 1000 밀리리터 (mis)의 다른 농도의 항-MAdCAM 항체를 함유할 수 있다. 다른 구현예에서, 바이알 당 단위 투여량은 약 1 ml, 2 ml, 3 ml, 4 ml, 5 ml, 6 ml, 7 ml, 8 ml, 9 ml, 10 ml, 15 ml, 20 ml, 30 ml, 40 ml, 50 ml 또는 100 ml 의 다른 농도의 항-MAdCAM 항체를 함유할 수 있다. 필요하다면, 이러한 제조는 각각의 바이알에 무균의 희석제를 첨가함으로써 원하는 농도로 조정될 수 있다.
안정성 평가:
본 발명은 본 출원에서 기술된 항-MAdCAM 항체 및 약학적으로 허용가능한 킬레이트제를 포함하여 이루어진 안정한 액체 약학적 조성물을 포함하여 이루어진다. 안정한 조성물은 예를 들면, 산출물의 외관과 본래 모습을 유지하거나 변화를 막는 것이 바람직하다(잠재적으로 생물학적 활성의 감소를 가져오는 물리적 또는 화학적 분해를 포함한다). 다양한 분석 기술과 단백질 안정성을 측정하는 지시자는 문헌에 보고되었고, 다수의 이러한 기술과 지시자는 Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) and Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993)에서 리뷰되었다. 일반적으로, 본 발명의 액체 약학적 조성물은 낮은 보관 온도에서 상당 기간 두었을 때, 및/또는 하나 이상의 냉동/해동 주기에 두었을 때, 증진된 안정성을 나타낸다.
하나의 구현예에서, 약 2℃ 내지 약 8℃의 온도에서 적어도 약 12 개월 동안 보관하였을 때, 바람직하게는 적어도 약 18 개월 동안, 및 더욱 바람직하게는 적어도 약 24 개월 동안 보관하였을 때의 조성물은 같은 시간 동안 같은 조건 하에서 보관한 킬레이트제가 없는 동일한 조성물보다 더욱 안정하다.
또 다른 구현예에서, 약 25℃ 내지 약 30℃ 의 온도에서 적어도 약 3 개월, 바람직하게는 적어도 6 개월, 및 더욱 바람직하게는 적어도 약 12 개월 동안 보관하였을 때의 조성물은 같은 시간 동안 같은 조건 하에서 보관한 킬레이트제가 없는 동일한 조성물보다 더욱 안정하다.
또 다른 구현예에서, 약 40℃ 의 온도에서 적어도 약 1 개월, 바람직하게는 적어도 2 개월, 및 더욱 바람직하게는 적어도 약 3 개월 동안 보관하였을 때의 조성물은 같은 시간 동안 같은 조건 하에서 보관한 킬레이트제가 없는 동일한 다른 조성물보다 더욱 안정하다.
본 출원에 사용된 것처럼, "냉동/해동 주기"라는 용어는 냉동 보관 후의 액체 항체 샘플을 이용하기 위한 기술을 의미하는데, 액체 샘플을 냉동시키기 위해서 샘플의 온도를 O℃ 이하의 온도로 낮추고, 및 그리고나서 샘플을 이용하기 위한 충분한 시간 동안 액체 상태로 회복시키는 온도에 샘플을 두고, 바람직하게는 0℃ 이하의 온도에서 다시 냉동 보관한다. 본 출원에 사용된 것처럼, "냉동 보관"이라는 용어는 이전의 액체 항체 샘플을 0℃ 이하, 바람직하게는 -20℃ 이하의 온도로 냉동하고 유지시키는 것을 의미한다.
하나의 구현예에서, 적어도 1 냉동/해동 주기, 바람직하게는 적어도 2 냉동/해동 주기, 더욱 바람직하게는 적어도 3 냉동/해동 주기, 더욱 더 바람직하게는 적어도 4 냉동/해동 주기, 더욱 더 바람직하게는 적어도 5 냉동/해동 주기, 및 더욱 더 바람직하게는 적어도 6 냉동/해동 주기에 두었을 때의 조성물은 같은 냉동/해동 조건에 둔, 킬레이트제가 없는 동일한 조성물보다 더욱 안정하다.
또 다른 구현예에서, 조성물은 다음 조건 중 둘 이상을 만족시킨다:
(a) 약 2℃ 내지 약 8℃ 의 온도에서 적어도 약 12 개월, 바람직하게는 적어도 약 18 개월 및 더욱 바람직하게는 적어도 약 24 개월 동안 보관했을 때의 조성물은 같은 조건 하에서 같은 시간 동안 보관한 킬레이트제가 없는 동일한 조성물보다 더욱 안정하다;
(b) 약 25℃ 내지 약 30℃ 의 온도에서 적어도 약 3 개월, 바람직하게는 적어도 약 6 개월 및 더욱 바람직하게는 적어도 약 12 개월 동안 보관했을 때의 조성물은 같은 조건 하에서 같은 시간 동안 보관한 킬레이트제가 없는 동일한 조성물보다 더욱 안정하다;
(c) 약 40℃ 의 온도에서 적어도 약 1 개월, 바람직하게는 적어도 약 2 개월 및 더욱 바람직하게는 적어도 약 3 개월 동안 보관했을 때의 조성물은 같은 조건 하에서 같은 시간 동안 보관한 킬레이트제가 없는 동일한 조성물보다 더욱 안정하다; 또는
(d) 적어도 1 냉동/해동 주기, 바람직하게는 적어도 2 냉동/해동 주기, 더욱 바람직하게는 적어도 3 냉동/해동 주기, 더욱 더 바람직하게는 적어도 4 냉동/해동 주기, 더욱 더 바람직하게는 적어도 5 냉동/해동 주기, 및 더욱 더 바람직하게는 적어도 6 냉동/해동 주기에 두었을 때의 조성물은 같은 냉동/해동 조건에 둔 킬레이트제가 없는 동일한 조성물보다 더욱 안정하다.
또 다른 구현예에서, 조성물은 바로 앞서 설명한 조건 중 셋 이상을 만족시킨다.
본 출원의 목적을 위해, 예를 들면, 항체 응집, 항체 절편화, 및/또는 조성물 변색은 조성물의 안정성의 지표로서 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 액체 약학적 조성물은 전술한 보관 또는 냉동/해동 조건 중 하나 이상에 두었을 때, 같은 조건에 둔 킬레이트제가 없는 동일한 조성물에 비해서 항체 응집, 항체 절편화 및 조성물 변색 중 적어도 하나가 낮은 레벨을 나타낸다.
액체 약학적 조성물의 단백질 응집은 당업자에 알려진 다양한 방법으로 측정할 수 있다. 그러한 방법에는 분자량에 기반한 젤 여과 크로마토그래피를 통한 단백질 분리가 포함된다. "젤"은 물 및 아가로스나 폴리머화된 아크릴아마이드과 같은 폴리머의 기질이다. 또한 본 발명은 젤 여과 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피)의 이용을 포함한다. 응집을 측정하는 기타 인정된 방법에는 음이온 칼럼을 이용한 일반적인 액체 크로마토그래피 기술인 이온-교환 크로마토그래피인 양이온 교환 크로마토그래피가 포함된다. 본 발명에서 교환된 양이온은 단백질 분자에서 얻는다. 다가 단백질 응집은 특정 다중의 단량체인 항원-결합 단백질의 알짜 전하를 가질 수 있기 때문에, 응집은 더욱 강하게 유지되고, 단량체 분자로부터 분리될 수 있다. 바람직한 양이온 교환체는 폴리아스파르트산 칼럼이다. 따라서, 단량체 단백질은 응집으로부터 쉽게 구별될 수 있다. 그러나, 일반적 당업자는 본 발명의 응집 분석은 두 형태의 단백질 분자를 분리시킬 수 있는 한, 어떠한 특정한 타입의 크로마토그래피 칼럼에 한정되지 않는다는 것을 인식할 것이다.
액체 약학적 조성물에서 단백질 절편화는 당업자에 알려진 다양한 방법으로 측정할 수 있다. 그러한 방법에는 예를 들면, 크기 배제 크로마토그래피, 자외선 탐지 (예컨대, 214 나노미터에서), SDS-PAGE 및/또는 매트릭스-보조 레이저 이탈 이온화/비행시간형 질량 분석기 (MALDI/TOF MS)가 포함된다. 전하량 변경을 가져오는 단백질 절편화 (예컨대, 데아미데이션의 결과로서 일어나는)는 예를 들면, 이온-교환 크로마토그래피 또는 등전 포커싱 (IEF)로 평가할 수 있다.
조성물 변색은 일반적으로 조성물 자체의 시각적 관찰로 측정할 수 있다. 킬레이트제를 포함하여 이루어진 본 액체 약학적 조성물은 일반적으로 킬레이트제가 없는 동일한 조성물에 비해서 조성물 변색 (예컨대, 핑크 또는 노랑)을 감소시키고 및/또는 조성물 투명도 (예컨대, 혼탁도, 흐림 및/또는 입자 형성)를 유지시킨다. 본 발명의 목적을 위해서, "변색"이라는 용어는 색깔의 변화 (예컨대, 깨끗하고 무색에서 핑크나 노랑으로)와 투명도의 변화 (예컨대, 깨끗하고 무색에서 혼탁하고 흐리고 및/또는 미립자를 갖도록)를 모두 의미한다. 조성물 변색은 일반적으로 214 나노미터에서의 자외선 탐지, 가시광선/근-UV 범위와 같은 기타 파장에서의 탐지 및/또는 킬레이트제 함유 및 비함유의 조성물의 표준 색깔 스케일에 대한 시각적 비교와 같은 추가적 기술로 측정할 수 있다. PhEur 5.0, 2005 Monograph 2.2.2를 참조하라.
하나의 구현예에서, 항체 응집은 조성물을 다음 조건 중 적어도 하나에 둔 후 결정된다:
(a) 조성물을 약 2℃ 내지 약 8℃의 온도에서 적어도 약 12 개월, 바람직하게는 적어도 약 18 개월 및 더욱 바람직하게는 적어도 약 24 개월 동안 보관한다;
(b) 조성물을 약 25℃ 내지 약 30℃의 온도에서 적어도 약 3 개월, 바람직하게는 적어도 약 6 개월 및 더욱 바람직하게는 적어도 약 12 개월 동안 보관한다;
(c) 조성물을 약 40℃ 의 온도에서 적어도 약 1 개월, 바람직하게는 적어도 약 2 개월 및 더욱 바람직하게는 적어도 약 3 개월 동안 보관한다;또는
(d) 조성물을 적어도 1 냉동/해동 주기, 바람직하게는 적어도 2 냉동/해동 주기, 더욱 바람직하게는 적어도 3 냉동/해동 주기, 더욱 더 바람직하게는 적어도 4 냉동/해동 주기, 더욱 더 바람직하게는 적어도 5 냉동/해동 주기, 및 더욱 더 바람직하게는 적어도 6 냉동/해동 주기에 둔다. 그리고나서 항체 응집을 단량체로부터 크로마토그래피로(예컨대, HPLC를 사용하여) 분리하고, 결과로 나온 크로마토그람으로부터 응집 정도를 결정한다. 본 발명의 안정한 액체 약학적 조성물은 일반적으로 크로마토그람에서 전체 피크 면적의 약 6% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 또는 약 1.5% 미만의 응집 피크 면적을 갖는다. 응집을 측정하는 본 기술의 특정한 실시예에서, 조성물은 24 주 동안 40℃에서 보관된 후, 214 나노미터에서 자외선 탐지를 갖춘 SE-HPLC를 이용하여 크로마토그래피 분리를 수행한다.
일반적으로, 본 발명의 안정한 액체 약학적 조성물에 대한 응집 크로마토그람 피크 면적 및 같은 조건에 둔 킬레이트제를 갖지 않는 동일한 조성물에 대한 응집 크로마토그람 피크 면적의 차이는 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 또는 적어도 약 4.5%이다.
또 다른 구현예에서, 조성물을 다음 조건 중 적어도 하나에 둔 후 항체 절편화를 결정한다:
(a) 조성물을 약 2℃ 내지 약 8℃의 온도에서 적어도 약 12 개월, 바람직하게는 적어도 약 18 개월 및 더욱 바람직하게는 적어도 약 24 개월 동안 보관한다;
(b) 조성물을 약 25℃ 내지 약 30℃의 온도에서 적어도 약 3 개월, 바람직하게는 적어도 약 6 개월 및 더욱 바람직하게는 적어도 약 12 개월 동안 보관한다;
(c) 조성물을 약 40℃의 온도에서 적어도 약 1 개월, 바람직하게는 적어도 약 2 개월 및 더욱 바람직하게는 적어도 약 3 개월 동안 보관한다;또는
(d) 조성물을 적어도 1 냉동/해동 주기, 바람직하게는 적어도 2 냉동/해동 주기, 더욱 바람직하게는 적어도 3 냉동/해동 주기, 더욱 더 바람직하게는 적어도 4 냉동/해동 주기, 더욱 더 바람직하게는 적어도 5 냉동/해동 주기, 및 더욱 더 바람직하게는 적어도 6 냉동/해동 주기에 둔다. 그리고나서, 항체 절편을 조성물로부터 전기영동으로 분리하고(예컨대, SDS-PAGE) 결과로 나온 전기영동도나 젤 이미지로부터 절편화 정도를 결정한다. 본 발명의 안정한 액체 약학적 조성물은 일반적으로 SDS-PAGE 젤에서 전체 밴드 양의 약 9% 미만, 약 8% 미만, 약 7% 미만, 약 6% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 4.5% 미만의 절편 밴드 양을 갖는다. 절편화를 측정하는 본 기술의 특정 실시예에서, 조성물을 24 주 동안 40℃ 에서 보관한 후에, Molecular Dynamics Personal Densitometer PDQC-90 또는 Bio-Rad GS800 Imaging Densitometer로 스캐닝하여 결정한 밴드 양으로 환원된 SDS-PAGE (rSDS-PAGE)를 이용하여 분석한다.
일반적으로, 본 발명의 안정한 액체 약학적 조성물의 절편 밴드 양 및 같은 조건에 둔 킬레이트제를 갖지 않는 동일한 조성물의 절편 밴드 양의 차이는 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 또는 적어도 약 5%이다.
예방/치료의 방법:
본 출원에서 설명한 항체의 어떠한 타입도 치료적으로 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 항-MAdCAM 항체는 인간 항체이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, MAdCAM은 인간이고 대상은 인간 대상이다. 더욱 또 다른 바람직한 구현예에서, 항-MAdCAM 항체는 인간 IgG2 항체이다. 다른 한편, 대상은 항-MAdCAM 항체가 함께 교차반응하는 MAdCAM 단백질을 발현하는 포유류일 수 있다. 수의학적 목적 또는 인간 질병의 동물 모델로서 항체를 항체가 교차반응하는 MAdCAM을 발현하는 비-인간 포유류 (즉, 영장류)에 투여할 수 있다. 그러한 동물 모델은 본 발명의 항체의 약학적 효능을 평가하는 데 유용하다.
본 발명은 대상의 염증성 질병의 치료 방법을 제공하는데, 항-MAdCAM 항체; 및 킬레이트제 단독이거나 버퍼, 긴장성 제제, 또는 계면활성제 및 그들의 혼합물에서 선택된 기타 부형제와의 조합을 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함하여 이루어진다. 다른 구현예에서, 염증성 질병의 치료의 예방에 필요한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 대상의 염증성 질병 상태의 치료 방법을 제공하는데, 항-MAdCAM 항체 7.16.6; 및 킬레이트제 단독이거나 버퍼, 긴장성 제제, 또는 계면활성제, 및 그들의 혼합물에서 선택된 기타 부형제와의 조합을 포함하여 이루어진 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.
본 발명의 다양한 구현예에서, 염증성 질병에는 크론병, 궤양대장염, 게실병, 위염, 간 질병, 원발성 담즙성 경화, 경화쓸개관염을 포함한 위장관의 염증성 질병이 포함되지만, 이에 한정된 것은 아니다. 또한 염증성 질병에는 복부 질병 (복막염, 막창자꼬리염, 담도질환 포함), 급성횡단척수염, 알레르기 피부염 (알레르기 피부, 알레르기 습진, 피부 아토피, 아토피 습진, 아토피 피부염, 피부 염증, 염증성 습진, 염증성 피부염, 벼룩 피부, 군대 피부염, 군대 습진, 집먼지진드기 피부 포함), 강직 척추염 (라이터 증후군), 천식, 기도 염증, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 담도 폐쇄증, 방광염, 유방암, 심혈관염 (혈관염, 류마티스 조주름 경색, 다리 궤양, 다발근육염, 만성 혈관염, 심장막염, 만성 폐쇄 폐병 포함), 만성 췌장염, 신경주위 염증, 대장염 (아메바성 대장염, 감염성 대장염, 박테리아 대장염, 크론 대장염, 허혈성 대장염, 궤양대장염, 특발 직장결장염, 염증성 창자병, 위막성 대장염 포함), 콜라겐 혈관 장애 (류마티스 관절염, SLE, 전신 피부 경화증, 혼합 결합 조직 병, 당뇨병), 크론병 (국소 장염, 육아종성 회장염, 회결장염, 소화기 계통 염증), 탈수초성 질환 (척수염, 다발 경화증, 파종성 경화증, 급성 파종성 뇌척수염, 정맥 탈수초화, 비타민 B12 결핍, 귈레인-바레 증후군, MS-연관 레트로바이러스 포함), 피부근육염, 게실염, 삼출성 설사, 위염, 육아종 간염, 육아종 염증, 쓸개염, 인슐린-의존 당뇨병, 간염증성 질병 (간 섬유증, 원발성 담즙성 간경화증, 간염, 경화쓸개관염), 폐렴 (특발성 폐섬유증, 폐 호산구성 육아종, 폐 X 조직구증, 세기관지주위 염증, 급성 기관지염), 성병성 림프육아종, 악성 흑색종, 구강/치과 질병 (치은염, 치주병 포함), 적막염, 근골격계 염증 (근육염), 비알콜성 지방간염 (비알콜성 지방간 질병), 안구 & 안와 염증 (포도막염, 시각 신경염, 말초 류마티스 궤양, 주변 각막 염증 포함), 골관절염, 골수염, 인두염, 다발관절염, 직장염, 건선, 방사선 손상, 사코이드증, 겸상 적혈구 신경병증, 표재성 혈전정맥염, 전신성 염증성 반응 증후군, 갑상선염, 전신 홍반 루푸스, 이식 대 숙주병, 급성 화상, 베체트 증후군, 쇼그렌 증후군이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
더욱 바람직한 구현예에서, 항-MAdCAM 항체를 대장염에 걸린 대상에 투여한다.
제조용 물품:
본 발명의 또 다른 구현예에서, 제조용 물품은 킬레이트제 단독으로 또는 기타 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합한, 조성물의 본 발명의 적어도 하나의 단일클론 항-MAdCAM 항체를 포함하여 이루어진 액체 약학적 조성물을 보관하는 컨테이너를 포함하여 이루어지고, 및 임의적으로 그의 사용 설명서를 제공한다. 적당한 컨테이너에는, 예를 들면, 병, 바이알, 백(bag) 및 주사기가 포함된다. 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로부터 컨테이너를 제조할 수 있다. 컨테이너의 예는 3-20 cc 단일 용도 유리 바이알이다. 다른 한편, 다회투여 조성물을 위해, 컨테이너는 3-100 cc 유리 바이알일 수 있다. 컨테이너는 조성물을 보관하고, 라벨이 붙거나 연관된 컨테이너는 사용을 위한 사용상 주의사항을 지시할 수 있다. 제조용 물품은 상업적이고 사용자의 입장에서 원하는 기타 물질을 더 포함할 수 있는데, 기타 버퍼, 희석제, 필터, 바늘, 주사기, 및 이용, 금기, 및/또는 가능한 부작용의 목록에 대한 설명이 있는 패키지 삽입물을 포함한다.
또한 본 발명은 용액의 단일클론 항-MAdCAM 항체 7.16.6를 포함하여 이루어진 첫 번째 컨테이너, 및 항체를 안정화시키기 위한 충분한 양의 킬레이트제 단독이거나 용액의 기타 부형제와 조합하여 이루어진 둘째 컨테이너를 포함하여 이루어진 안정화된 항체의 액체 조성물을 제조하기 위한 키트를 제공한다.
다음의 실시예는 본 발명의 구현예를 설명한다. 본 출원의 청구항의 관점 내의 기타 구현예는 본 출원에 개시된 본 발명의 명세서와 연습을 고려하면 당업자에게 명백할 것이다. 명세서는 실시예와 함께, 실시예를 따르는 청구항에 의해 지시되는 본 발명의 관점과 의도에 의한 단지 예시일 뿐이다. 실시예에서, 별도의 언급이 없으면 모든 퍼센티지는 질량을 기반으로 한다. 당업자는 실시예에 언급된 중량 및/또는 질량대부피 비율이 언급된 성분의 기술적으로 인정된 분자량을 사용하여 몰 및/또는 몰농도로 변환될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본 출원에 예시된 중량은 (예컨대, 그램) 언급된 부피(예컨대, 버퍼 용액, 항체 조성물, 등의)를 위한 것이다. 당업자는 다른 조성물 부피를 원할 때 중량이 비율적으로 조정될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
도 1은 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)를 이용하여, mAb 농도가 다른 다양한 테스트 조성물에서 40℃에서 26 주까지 보관한 후의 퍼센트 응집을 나타낸 그래프이다;
도 2는 SEC를 이용하여, EDTA 농도가 다른 다양한 테스트 조성물에서 40℃에서 26 주까지 보관한 후의 퍼센트 응집을 나타낸 그래프이다;
도 3은 SEC를 이용하여, PS80 농도가 다른 다양한 테스트 조성물에서 40℃에서 26 주까지 보관한 후의 퍼센트 응집을 나타낸 그래프이다;
도 4는 SEC를 이용하여, 버퍼 종류가 다른 다양한 테스트 조성물에서 40℃에서 26 주까지 보관한 후의 퍼센트 응집을 나타낸 그래프이다;
도 5는 SEC를 이용하여, 안정화제/긴장제 종류가 다른 다양한 테스트 조성물에서 40℃에서 26 주까지 보관한 후의 퍼센트 응집을 나타낸 그래프이다;
도 6은 SEC를 이용하여, 계면활성제 종류가 다른 다양한 테스트 조성물에서 40℃에서 26 주까지 보관한 후의 퍼센트 응집을 나타낸 그래프이다;
실시예
1 :
하이브리도마를
생산하는 항-
MAdCAM
의 제조
본 발명의 항체는 본 실시예에 따라 제조하였다.
PCT/US2005/000370를 참조하라.
1차 면역원 제조:
XenMouse™ 마우스들을 면역시키기 위하여 두 면역원을 제조하였다: (i) MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질 및 (ii) MAdCAM로 안정하게 트랜스펙션된 세포로부터 제조한 세포막.
(i) MAdCAM - IaG 1 Fc 융합 단백질
발현 벡터 제조:
MAdCAM의 성숙한 세포외의, 이뮤노글로불린-유사 부위를 인코딩하는 EcoRI/Bglll cDNA 절편을 pINCY lncyte 클론으로부터 절제하여 (3279276) 및 plG1 벡터의 EcoRI/BamHI 부위로 클로닝하여 (Simmons, D. L. (1993) in Cellular Interactions in Development: A Practical Approach, ed. Hartley, D. A. (Oxford Univ. Press, Oxford), pp. 93- 127.)) 프레임당 IgG1 Fc 접합을 만들었다. 결과로 만들어진 삽입을 EcoRI/Notl로 절제하여 pCDNA3.1+ (Invitrogen) 내로 클로닝하였다. 벡터의 MAdCAM-IgG1 Fc cDNA는 확인된 서열이다. MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질의 아미노산 서열은 다음과 같다:
MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질:
밑줄: 신호 펩타이드
볼드체: MAdCAM 세포외 부위
재조합 단백질 발현/정제:
CHO-DHFR 세포를 MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질 cDNA 및 600 μg/mL G418 및 100 ng/mL 메토트렉세이트를 함유하는 이스코브(Iscove) 배지에서 선택된 MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질을 발현하는 안정한 클론을 함유하는 pCDNA3.1+ 벡터로 트랜스펙션하였다. 단백질 발현을 위해, 10% 저 IgG 소태아 혈청 (Gibco), 비필수 아미노산 (Gibco), 2 mM 글루타민 (Gibco), 나트륨 피루베이트 (Gibco), 100 μg/mL G418 및 100 ng/mL 메토트렉세이트를 함유하는 이스코브 배지에서 MAdCAM-IgG1 Fc CHO 세포를 안정적으로 발현하도록 실관반응기(hollow fibre bioreactor)를 도입하고, 농축된 배지 상층액을 만들기 위해 사용했다. 친화 크로마토그래피를 사용하여 농축된 상층액으로부터 MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질을 정제했다. 간단히, 상층액을HiTrap 단백질 G 세파로스 (5 mL, Pharmacia) 칼럼 (2 mL/min)에 가하고, 25 mM Tris pH 8, 150 mM NaCl (5 칼럼 부피)로 워싱하고 및 100 mM 글리신 pH 2.5 (1 mL/min)으로 용출시켜, 즉시 1 M Tris pH 8로 부분을 pH 7.5로 중화하였다. MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질을 함유하는 부분을 SDS-PAGE로 확인하고, 함께 꺼내서, Sephacryl S100 칼럼 (Pharmacia)에 가하고, 35 mM BisTris pH 6.5, 150 mM NaCl로 미리 평형시켰다. 0.35 ml_/min로 젤 여과를 수행하여, ca. 3 x 5 mL 부분에서 MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질의 피크를 수집하였다. 이들 샘플을 꺼내서 Resource Q (6 mL, Pharmacia) 칼럼에 가하고, 35 mM BisTris pH6.5에서 미리 평형시켰다. 칼럼을 5 칼럼 부피의 35 mM Bis Tris pH 6.5, 150 mM NaCl (6 mL/min) 및 35 mM Bis Tris pH 6.5, 400 mM NaCl을 사용해서 4-6 mL 부분로 용출시킨 MAdCAM-IgG1 Fc 접합 단백질로 워싱하였다. 이 단계에서 단백질은 90% 순수하고 SDS- PAGE로 대략 68 kD의 단일 밴드로서 이동하였다. 면역원으로서 및 그 후의 모든 분석의 이용을 위해, 물질을 25 mM HEPES pH 7.5, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 100 mM NaCl, 50% 글리세롤로 버퍼 교환하고, -8O℃에서 소량 보관하였다.
(ii) MAdCAM 을 안정적으로 발현하는 세포막
공개된 MAdCAM 서열 (Shyjan AM, et al., J Immunol., 156, 2851-7 (1996))의 뉴클레오타이드 645-1222를 포함하여 이루어진 Sacl/Notl 절편을 콜론 cDNA 라이브러리로부터 PCR 증폭하여 plND-Hygro 벡터 (Invitrogen)의 Sacl/Notl 부위로 클로닝하였다. 추가적 5' 코딩 서열을 포함하여 이루어진 Sacl 절편을 pCDNA3.1 MAdCAM-IgG1 Fc로부터의 본 구성체로 서브-클로닝하여, 전체 길이의 MAdCAM cDNA를 만들었다. 그 후, MAdCAM cDNA을 함유하는 Kpnl/Notl 절편을 pEF5FRTV5GWCAT 벡터 (Invitrogen)의 상응하는 부위에 클로닝하고 CAT 코딩 서열을 대체하였다. cDNA 삽입은 검증된 서열이고, 제조자의 설명에 따른 FIp 재조합효소 기술로 FIpIn NIH 3T3 세포 (Invitrogen)에서 단일한 안정하게 발현하는 클론을 만들기 위하여 트랜스펙션에 사용된다. 안정하게 발현하는 클론은 이하 상술할 α4β7 + JY 인간 B 림프모구 세포주(Chan BM, et al, J. Biol. Chem., 267:8366-70 (1992))의 결합을 지지하는 그들의 능력에 따라 선택하였다. MAdCAM을 발현하는 CHO 세포의 안정한 클론을 FIpIn CHO 세포 (Invitrogen)를 사용하여 같은 방식으로 제조하였다.
MAdCAM-발현 FIpIn NIH-3T3 세포를 2 mM L-글루타민, 10% 도너 송아지 혈청(Donor calf serum) (Gibco) 및 200 μg/mL 하이그로마이신 B (Invitrogen)을 함유한 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagles Medium) (Gibco)에서 키우고 롤러 병에 확장시켰다. MAdCAM-발현 FIpIn CHO 세포를 2 mM L- 글루타민, 10% 도너 송아지 혈청 (Gibco) 및 350 μg/mL 하이그로마이신 B (Invitrogen)을 함유한 Ham's F12/둘베코 변형 이글 배지 (Gibco)에서 키우고 롤러 병에 확장시켰다. 세포를 비-효소 세포 분리 용액 (Sigma)을 이용하고, 해체하고, 원심분리로 포스페이트 버퍼화된 식염수에 워싱함으로써 배양하였다. 세포막은 25 mM Bis Tris pH 8, 10 mM MgCl2, 0.015% (w/v) 아프로티닌, 100 U/mL 바시트라신에서 2회 폴리트론 균질화하고 원심분리함으로써 얻은 세포 침전물로부터 제조하였다. 최종 침전물을 같은 버퍼에 다시 현탁시키고, 50x106 세포 등가물을 일정 부분 두꺼운 벽의 에펜도르프에 넣어 >100,000g 으로 회전시켜서 XenoMouse 마우스 면역을 위한 세포막 침전물을 만들었다. 상층액을 옮겨서 막을 필요할 때까지 -8O℃의 에펜도르프에 보관하였다. 세포막에서 단백질 발현의 확인은 MAdCAM의 N-말단 잔기 ([C]- KPLQVEPPEP)에 대해 자란 토끼 항-펩타이드 항체로 SDS-PAGE 및 웨스턴 블로팅을 하여 결정했다.
면역화 및
하이브리도마
생성:
8 내지 10주 자란 XENOMOUSE™ 마우스들을 복막내 또는 뒷 발바닥을 통해 정제된 재조합 MAdCAM-IgG1 Fc 융합 단백질 (10 μg/투여/마우스), 또는 안정하게 발현하는 MAdCAM-CHO 또는 NIH 3T3 세포 (10x106 세포/투여/마우스)로부터 제조한 세포막으로 면역시켰다. 이러한 투여를 5 내지 7회, 3 내지 8주 기간 동안 반복하였다. 접합 4일 전, 마우스들은 PBS에서 인간 MAcCAM의 세포외 부위를 최종 주사 받았다. 면역된 마우스들의 비장 및 림프절 림프구를 비-분비성 골수종 P3-X63-Ag8.653 세포주와 접합하고 전술한 것처럼 HAT 선택 하였다 (Galfre 및 Milstein, Methods Enzymol. 73:3-46 (1981)). MAdCAM 특이적 인간 IgG2K를 분비하는 하이브리도마의 패널을 회복시키고 서브-클로닝하였다.
이하 나타난 항-MAdCAM 항체를 생산하는 이하의 하이브리도마는 CAMR, Porton Down, Salisbury, Wiltshire SP4 OJG에 있는 유럽세포주은행 (ECACC), H.P.A.에 2003. 9. 9일자로: 하이브리도마 7.16.6 에 대해 수탁번호 제 03090909호로 기탁되어 있다.
실시예2
항체 조성물
이하 조성물은 다음 실시예에 언급하였다:
실시예
3
항-MAdCAM 항체 7.16.6 응집에 대한 몇 가지의 다른 버퍼의 효과를 측정하기 위해 연구를 수행하였다.
버퍼 용액의 제조:
물에 상당량의 버퍼 종류를 처음으로 용해시켜서 버퍼 용액을 제조하였다 (대략 90%의 목표). 그리고나서, 충분한 양의 산성 또는 염기성 용액을 첨가하여 각 버퍼 용액의 pH를 5.5로 조정하였다. pH 조정 후에, 물을 첨가하여 최종 버퍼 농도가 2O mM가 되도록 하였다. 선택된 pH 5.5에서 적당한 pH 안정성을 지키기 위해서 20 mM의 버퍼 농도를 선택하였다. 그리고나서, 버퍼 용액을 멸균 필터 (0.22 마이크론 구멍 크기)로 필터링하여 다음 이용을 위해서 살균한 용기에 두었다.
항체 조성물의 제조:
항체 조성물을 다음과 같이 제조하였다. 항체 대량 용액을 20 mM 나트륨 아세테이트 버퍼 pH 5.5 + 140 mM 나트륨 클로라이드에서 10.5 mg/ml로 얻었다. 본 대량 용액의 조성물 용액으로의 버퍼 교환은 분획 분자량 막 (예컨대 3OkD)을 이용하여 4500xg에서 원심분리를 수행하였다. 대략 8 부피가 교환되었고 최종 항체 용액을 약 10 mg/ml 농도에서 제조하였다. 항체 농도를 280 nm에서 소멸 계수 1.56 (mg/ml)-1 cm- 1으로 자외선-가시광선 분광법 (UV-Vis)을 사용해서 결정하였다. 그리고나서 모든 성분을 갖는 조성물을 무균의 0.22 마이크론 막 필터를 통한 여과로 살균하였다. 그 후 여과된 조성물을 세척되고 살균된 바이알에 넣고, Daikyo777-1 Flurotec® 코팅된 마개로 닫고, 크림프로 봉하고 안정한 방에 보관하였다.
특히, 항-MAdCAM 항체 7.16.6 및 아세테이트로 버퍼화 된, EDTA, 또는 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트의 조합을 포함하여 이루어진 세 가지 액체 조성물을 제조하였다. 그리고나서 조성물을 6 주 동안 40℃ 에서 보관하고 응집 측정을 하였다.
응집 분석:
항체 조성물을 40℃에 보관하였다. 6 주째에, 각각의 조성물을 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)을 사용하여 응집을 분석하였다. 크기 배제 크로마토그래피는 TSK 젤 G3000SWXL-G2000SWXL 칼럼, 0.2M 나트륨 포스페이트, pH7 이동상, 0.7mL/min의 유속, 및 214 nm에서 UV 탐지를 이용하여 수행하였다. 응집 레벨은 각각의 조성물에 대하여 크로마토그람 피크 아래의 면적을 적분하고 및 고분자량 종류 피크 아래의 적분 면적을 전체 피크 면적의 퍼센티지로 나타냄으로써 계산하였다. 표 3에 나타난 바와 같이, EDTA 버퍼화된 조성물은 가장 낮은 응집 레벨 및 가장 낮은 응집의 상대적 증가를 보여주었다.
실시예
4
버퍼 농도 및 항-MAdCAM 항체 7.16.6 절편에 기타 부형제의 존재/부존재의 효과를 측정하기 위해 연구를 수행하였다.
표 4에 나타난 조성물을 실시예 2에 기술된 방법으로 제조하고, 실시예 3의 방법으로 측정하였다.
표 4에 나타난 바와 같이, EDTA를 함유하는 액체 조성물의 경우 EDTA를 함유하지 않은 조성물에서보다 LMM이 더 적게 형성되었다.
실시예
5
액체 항-MAdCAM 항체 조성물에서 응집 및 절편화에 대한 EDTA의 효과를 산정하기 위하여 연구를 수행하였다.
버퍼 용액을 실시예 3에 기술된 방법으로 제조하였다. 항체 조성물을 다음과 같이 제조하였다. 항체 대량 용액을 20 mM 나트륨 아세테이트 버퍼 pH 5.5에서 9.6 mg/ml로 얻었다. 본 대량 용액의 조성물 용액으로의 버퍼 교환은 분획 분자량 막 (예컨대 3OkD)을 이용하여 5000xg에서 원심분리를 수행하였다. 대략 8 부피가 교환되었고 최종 항체 용액을 약 8 mg/ml 또는 약 30 mg/ml 단백질 농도에서 제조하였다. 항체 농도를 280 nm에서 소멸 계수 1.56 (mg/ml)-1 cm- 1으로 자외선-가시광선 분광법 (UV-Vis)을 사용해서 결정하였다. 폴리소르베이트 80 (PS80) (일반적으로 20 mg/ml)의 농축 용액을 적당한 버퍼로 PS80을 희석하고 용해해서 제조하였다. 그리고나서 PS80 농축액을 항체 용액에 첨가하여 기술된 최종 조성물을 얻었다. 그리고나서 모든 성분을 갖는 조성물을 무균의 0.22 마이크론 막 필터를 통한 여과로 살균하였다. 그 후 여과된 조성물을 세척되고 살균된 바이알에 넣었다. 바이알을 Daikyo 777-1 Flurotec® 코팅된 마개로 닫고, 크림프로 봉하고 안정한 방에 보관하였다.
표 5의 조성물을 40℃에서 26 주 동안 보관하고, 실시예 3에 기술된 SEC 방법으로 측정하였다.
표 6의 조성물을 25℃에서 26 주 동안 보관하고, 실시예 3에 기술된 SEC 방법으로 측정하였다.
본 실시예는 액체 조성물에 EDTA가 있으면 덜 응집하고 LMM 종류가 덜 형성된다는 것을 보여준다.
실시예
6
항-MAdCAM 항체 7.16.6의 응집 및 절편화에 대한 아세테이트 및 히스티딘 버퍼의 효과를 비교하기 위해 연구를 수행하였다. 표 7 및 표 8에 나타난 조성물을 실시예 5에 기술된 방법으로 제조하였다. 표 7의 조성물을 40℃에서 26 주 동안 보관하고, 실시예 3에 기술된 SEC 방법으로 분석하였다.
표 8의 조성물을 25℃에서 52 주 동안 보관하고, 실시예 3에 기술된 SEC 방법으로 측정하였다.
본 실시예는 같은 pH에서 버퍼로 히스티딘을 사용한 조성물은 아세테이트를 사용한 조성물보다 응집이 덜 형성된다는 것을 보여준다.
실시예
7
다양한 항체 농도의 조성물에서 항-MAdCAM 항체 7.16.6의 응집 경향을 측정하기 위해 연구를 수행하였다. 본 연구에서 표 9의 조성물을 실시예 5에 기술된 방법으로 제조하였다. 표 9의 조성물을 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 26 주 동안 보관하고, 실시예 3에 기술된 SEC 방법으로 분석하였다.
표 9에 나타난 바와 같이, 응집 경향은 항체의 농도가 증가함에 따라 증가한다. 그러나, 26 주 동안 보관한 후, 표 9에 나타난 조성물의 안정화 효과는 증가된 조건 데이터 (25℃ 및 40℃에서 보관)에 의해서 고농도 조성물과 비교적 낮은 응집 레벨을 보인다는 것이 설명된다.
실시예
8
다양한 레벨의 EDTA를 갖는 조성물에서 항-MAdCAM 항체 7.16.6의 응집 경향을 측정하기 위한 연구를 수행하였다. 최종 항체 농도가 80±10 mg/ml로 조정된 것만 제외하고 실시예 5에서 전술한 바와 같이 조성물을 제조하였다. 표 10의 조성물을 26 주 동안 5℃ 또는 26℃에서 보관하고 나서, 전술한 바와 같이 SEC로 분석하였다.
위에 나타난 것처럼, 0.02 mg/mL EDTA에 비해 0.05 mg/ml 및 0.10 mg/mL에서 증진이 있고, 각각의 경우에, EDTA 존재할 때의 응집은 5℃에서 26 주 동안 보관한 후에 낮다.
실시예
9
다양한 레벨의 폴리소르베이트-80을 갖는 항-MAdCAM 항체 7.16.6 조성물의 안정성을 측정하기 위한 연구를 수행하였다. 전술한 바와 같이, 그러나 최종 항체 농도를 80± mg/ml로 조정하여 조성물을 제조하였다. 표 11의 조성물을 26 주 동안 25℃ 또는 40℃에서 보관한 후 전술한 바와 같이 SEC로 분석하였다.
표 12의 조성물을 300rpm로 24 시간 동안 주위 온도에서 오비탈 쉐이킹을 하여 쉐이킹 스트레스를 받게 하였다. 전술한 바와 같이, 그러나 최종 항체 농도를 85± mg/ml로 조정하여 조성물을 제조하였다.
전술한 보관 안정성 연구가 증가하는 레벨의 폴리소르베이트-80와 함께 용해성 응집 레벨에서 근소한 증가를 보여주었음에도 불구하고, 쉐이킹 스트레스 연구는 0.4 mg/mL의 폴리소르베이트-80 레벨은 쉐이킹 스트레스로부터 적당한 보호를 제공한다.
실시예
10
다양한 버퍼를 갖는 조성물에서 항-MAdCAM 항체 7.16.6의 응집 경향을 측정하기 위해 연구를 수행하였다. 전술한 바와 같이 조성물을 제조하고, 항체의 최종 농도를 80±10 mg/ml로 조정하였다. 표 13의 조성물을 25℃ 또는 40℃에서 26 주 동안 보관하였다.
응집 레벨은 히스티딘 버퍼를 갖는 조성물에서 가장 낮았다.
실시예
11
다양한 설탕 및 폴리올을 갖는 조성물에서 항-MAdCAM 항체 7.16.6의 응집 경향을 측정하기 위해 연구를 수행하였다. 전술한 바와 같이 조성물을 제조하고, 항체의 최종 농도를 80±10 mg/ml로 조정하였다. 표 14의 조성물을 40℃에서 26 주 동안 보관하였다.
응집 레벨은 트레할로스를 함유하는 조성물에서 더 낮았다.
실시예
12
다양한 계면활성제 및 PEG을 갖는 조성물에서 항-MAdCAM 항체 7.16.6의 항체 응집 경향을 측정하기 위해 연구를 수행하였다. 전술한 바와 같이 조성물을 제조하고, 항체의 최종 농도를 80±10 mg/ml로 조정하였다. 항체 조성물에서 PEG의 계면활성제의 최종 농도는 계면활성제 또는 PEG의 농축 저장 용액으로부터 정당한 양을 첨가함으로써 얻을 수 있다. 표 15의 조성물을 40℃에서 26 주 동안 보관하였다.
PS80 및 폴록사머 407을 함유하는 조성물은 기타 계면활성제 및 양친매성 물질보다 상당히 더 잘 수행한다.
실시예
13
트레할로스 또는 수크로스를 갖는 조성물에서 Met256 산화를 측정하기 위해 연구를 수행하였다. 전술한 바와 같이 조성물을 제조하고, 항체의 최종 농도를 80±10 mg/ml로 조정하였다. 표 16의 조성물을 5℃ 또는 40℃에서 26 주 동안 보관하였다. 메티오닌 산화를 라이실 엔도프로테이네이즈를 사용하여 단백질을 효소적으로 분해함으로써 측정하고, 산출되는 펩타이드 절편을 214 nm 흡수 탐지가 있는 역상(reversed-phase) HPLC를 이용하여 분리하였다. 메티오닌 또는 그 산화된 형태를 함유하는 펩타이드 절편을 모니터링하였다. 산화 메티오닌의 피크 면적을 본래 메티오닌의 피크 면적과 비교하여 산화 퍼센티지를 계산하였다.
트레할로스를 함유하는 조성물은 수크로스를 함유하는 조성물에 비해 메티오닌 산화에 대한 경향이 낮다.
실시예
14
높은 항체 농도 조성물의 화학적 안정성 수행을 측정하기 위하여 연구를 수행하였다. 전술한 바와 같이 표 17 및 표 18의 조성물을 제조하고, 최종 항체 농도를 80+10 mg/ml로 조정하였다. 표 17의 조성물을 5℃에서 26 주 동안 보관하였다. 화학적 안정성을 iCE로 평가하였다. pi 마커, 메틸셀룰로스 및 팔메이트로 단백질 혼합물을 제조하여 대략 0.22μg/μL의 최종 단백질 농도로 측정을 수행하였다. 초점 시간 6 분으로 3000 볼트에서 흡수 탐침 280nm으로 전기영동 러닝을 수행하였다. 상대적인 피크 하 면적으로 다양한 전하의 종류의 상대적인 퍼센티지를 결정하였다.
표 17의 조성물은 전체 산성류 또는 전체 염기류에서뿐만 아니라 대부분의 종류에서 현저한 변화가 없듯이 바람직한 화학적 안정성을 보여준다.
표 18의 조성물을 5℃에서 26 주 동안 보관하고, 환원된 SDS-PAGE로 측정하여 순도를 결정하였다. NuPAGE 4-12% Bis-Tris 젤, 및 콜로이드성 블루 (쿠마시 블루) 착색을 이용하여 SDS-PAGE 젤을 러닝시켰다. 환원된 젤을 위해, Nu-PAGE 환원제로 환원시켰다. 환원된 젤에서 퍼센트 순도는 다음의 밀도법으로 측정하였다: %순도=(%중쇄+%경쇄).
표 18의 조성물은 26 주 동안 5℃에서 보관한 후에 순도에서 현저한 변화를 보이지 않았는데, 이는 바람직한 화학적 안정성을 의미한다.
실시예
15
냉동-해동 스트레스에 대한 고농도 조성물의 성능을 측정하기 위한 연구를 수행하였다.
전술한 바와 같이, 표 19의 조성물을 제조하고, 최종 항체 농도를 50±10 mg/ml로 조정하였다. 표 19의 조성물을 -70℃/5℃ 또는 -20℃/5℃에서 3회의 냉동-해동 주기에 두었다. 2ml 유리 바이알에 1ml를 채우고 연구를 수행하였다. 0.7ml/min의 유속에서, 214 nm 탐침으로 0.2M 나트륨 포스페이트, pH 7 이동상, TSK 젤 G3000SWXL 칼럼을 이용하여 SE_HPLC 측정을 수행하였다. 응집량은 항체 단량체에 앞서 용출된 피크와 관련된 항체를 합산하여 결정하였다.
표 19의 조성물은 -70℃/5℃ 또는 -20℃/5℃에서의 3회의 냉동-해동 주기 후에 응집에 있어서 증가를 보이지 않는다.
전술한 바와 같이, 표 20의 조성물을 제조하고, 최종 항체 농도를 75±15 mg/ml로 조정하였다. 표 20의 조성물을 -20℃/5℃에서 4회의 냉동-해동 주기에 두었다. 상기 냉동-해동 연구는 10ml 유리 바이알에 10ml 채워서 수행하였다. 본 실시예에 전술한 것처럼 SEC 측정을 수행하였다.
표 20의 조성물은 -20℃/5℃에서의 4회의 냉동-해동 주기 후에 응집에 있어서 증가를 보이지 않는다.
실시예
16
냉동 보관 동안 고농도 조성물의 안정성을 산정하기 위해 연구를 수행하였다. 전술한 바와 같이, 표 21의 조성물을 제조하고, 최종 항체 농도를 75 mg/ml로 조정하였다. 표 21의 조성물을 -20℃에서 13 주 동안 보관하고, 실시예 15에 기술된 바와 같이 응집을 산정하였다.
고농도 (75mg/ml 항체) 조성물은 -20℃에서 13 주의 보관 후에 응집에 있어서 증가를 보이지 않는다.
실시예
17
고농도 조성물의 점성도를 산정하기 위한 연구를 수행하였다. 전술한 바와 같이, 표 22의 조성물을 제조하고, 최종 항체 농도를 75 mg/ml로 조정하였다. 전류계에 조성물을 두고 300s-1의 평균 전단율을 적용하여 점성도 측정을 수행하였다.
조성물은 피하 투여에 적당한 점성도를 보여준다.
서열
신호 서열: 밑줄
SEQUENCE LISTING
<110> Pharmacia and Upjohn Company, LLC
Das, Tapan
Nema, Sandeep
Singh, Satish
Ganser, Scott
Allen, Corey
Zeng, David
<120> ANTI-MAdCAM ANTIBODY COMPOSITIONS
<130> PC 33248
<150> 60/659,766
<151> 2005-03-08
<150> 60/728,165
<151> 2005-10-19
<150> 60/752,712
<151> 2005-12-20
<150> 60/762,456
<151> 2006-01-26
<160> 5
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 1410
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
atggactgga cctggagcat ccttttcttg gtggcagcag caacaggtgc ccactcccag 60
gttcagctgg tgcagtctgg agctgaggtg aagaagcctg gggcctcagt gaaggtctcc 120
tgcaaggctt ctggttacac ctttaccagc tatggtatca actgggtgcg acaggcccct 180
ggacaagggc ttgagtggat gggatggatc agcgtttaca gtggtaacac aaactatgca 240
cagaaggtcc agggcagagt caccatgacc gcagacacat ccacgagcac agcctacatg 300
gacctgagga gcctgagatc tgacgacacg gccgtgtatt actgtgcgag agagggtagc 360
agctcgtccg gagactacta ttacggtatg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 420
gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 480
acctccgaga gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 540
acggtgtcgt ggaactcagg cgctctgacc agcggcgtgc acaccttccc agctgtccta 600
cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag caacttcggc 660
acccagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaca 720
gttgagcgca aatgttgtgt cgagtgccca ccgtgcccag caccacctgt ggcaggaccg 780
tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 840
gtcacgtgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccccg aggtccagtt caactggtac 900
gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccac gggaggagca gttcaacagc 960
acgttccgtg tggtcagcgt cctcaccgtt gtgcaccagg actggctgaa cggcaaggag 1020
tacaagtgca aggtctccaa caaaggcctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1080
accaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg 1140
accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctaccccag cgacatcgcc 1200
gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacacc tcccatgctg 1260
gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1320
caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1380
aagagcctct ccctgtctcc gggtaaatga 1410
<210> 2
<211> 469
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Asp Trp Thr Trp Ser Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Gly
1 5 10 15
Ala His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Ser Tyr Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Trp Ile Ser Val Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala
65 70 75 80
Gln Lys Val Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Asp Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Ser Ser Ser Gly Asp Tyr Tyr Tyr
115 120 125
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
130 135 140
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser
145 150 155 160
Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
165 170 175
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
180 185 190
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
195 200 205
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr
210 215 220
Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr
225 230 235 240
Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
245 250 255
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
260 265 270
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
275 280 285
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
290 295 300
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
305 310 315 320
Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu
325 330 335
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala
340 345 350
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
355 360 365
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
370 375 380
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
385 390 395 400
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
405 410 415
Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
420 425 430
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
435 440 445
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Ser Pro Gly Lys
465
<210> 3
<211> 723
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
atgaggctcc ctgctcagct cctggggctg ctaatgctct ggatacctgg atccagtgca 60
gatattgtga tgacccagac tccactctct ctgtccgtca cccctggaca gccggcctcc 120
atctcctgca agtctagtca gagcctcctg catactgatg gaacgaccta tttgtattgg 180
tacctgcaga agccaggcca gcctccacag ctcctgatct atgaagtttc caaccggttc 240
tctggagtgc cagataggtt cagtggcagc gggtcaggga cagatttcac actgaaaatc 300
agccgggtgg aggctgagga tgttgggatt tattactgca tgcaaaatat acagcttccg 360
tggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaacgaa ctgtggctgc accatctgtc 420
ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 480
ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 540
tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 600
agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 660
gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttag 720
tga 723
<210> 4
<211> 239
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Ile Pro
1 5 10 15
Gly Ser Ser Ala Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser
20 25 30
Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Leu His Thr Asp Gly Thr Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Pro Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr
100 105 110
Cys Met Gln Asn Ile Gln Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
115 120 125
Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
165 170 175
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
180 185 190
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
195 200 205
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
210 215 220
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 5
<211> 543
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Met Asp Phe Gly Leu Ala Leu Leu Leu Ala Gly Leu Leu Gly Leu Leu
1 5 10 15
Leu Gly Gln Ser Leu Gln Val Lys Pro Leu Gln Val Glu Pro Pro Glu
20 25 30
Pro Val Val Ala Val Ala Leu Gly Ala Ser Arg Gln Leu Thr Cys Arg
35 40 45
Leu Ala Cys Ala Asp Arg Gly Ala Ser Val Gln Trp Arg Gly Leu Asp
50 55 60
Thr Ser Leu Gly Ala Val Gln Ser Asp Thr Gly Arg Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Arg Asn Ala Ser Leu Ser Ala Ala Gly Thr Arg Val Cys Val Gly
85 90 95
Ser Cys Gly Gly Arg Thr Phe Gln His Thr Val Gln Leu Leu Val Tyr
100 105 110
Ala Phe Pro Asp Gln Leu Thr Val Ser Pro Ala Ala Leu Val Pro Gly
115 120 125
Asp Pro Glu Val Ala Cys Thr Ala His Lys Val Thr Pro Val Asp Pro
130 135 140
Asn Ala Leu Ser Phe Ser Leu Leu Val Gly Gly Gln Glu Leu Glu Gly
145 150 155 160
Ala Gln Ala Leu Gly Pro Glu Val Gln Glu Glu Glu Glu Glu Pro Gln
165 170 175
Gly Asp Glu Asp Val Leu Phe Arg Val Thr Glu Arg Trp Arg Leu Pro
180 185 190
Pro Leu Gly Thr Pro Val Pro Pro Ala Leu Tyr Cys Gln Ala Thr Met
195 200 205
Arg Leu Pro Gly Leu Glu Leu Ser His Arg Gln Ala Ile Pro Val Leu
210 215 220
His Ser Pro Thr Ser Pro Glu Pro Pro Asp Thr Thr Ser Pro Glu Ser
225 230 235 240
Pro Asp Thr Thr Ser Pro Glu Ser Pro Asp Thr Thr Ser Gln Glu Pro
245 250 255
Pro Asp Thr Thr Ser Gln Glu Pro Pro Asp Thr Thr Ser Gln Glu Pro
260 265 270
Pro Asp Thr Thr Ser Pro Glu Pro Pro Asp Lys Thr Ser Pro Glu Pro
275 280 285
Ala Pro Gln Gln Gly Ser Thr His Thr Pro Arg Ser Pro Gly Ser Thr
290 295 300
Arg Thr Arg Arg Pro Glu Ile Gln Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
305 310 315 320
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
325 330 335
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
340 345 350
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
355 360 365
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
370 375 380
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
385 390 395 400
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
405 410 415
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
420 425 430
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
435 440 445
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
450 455 460
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
465 470 475 480
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Ala Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
485 490 495
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
500 505 510
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
515 520 525
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
530 535 540
Claims (24)
- 하나 이상의 킬레이트제; 및SEQ ID NO: 2에 나타난 중쇄 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 4에 나타난 경쇄 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 인간 MAdCAM에 결합하는 하나 이상의 항체를 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서,상기 조성물이 액체 조성물이고, 상기 항체가 인간 IgG2 항체이고, 상기 항체가 신호 서열을 포함하지 않는 조성물.
- 제 1 항에 있어서,상기 항체가 SEQ ID NO: 2와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 중쇄 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 4와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서,상기 항체가 SEQ ID NO: 2를 포함하는 중쇄 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 4를 포함하는 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 것인 조성물.
- 제 1 항에 있어서,EDTA인 하나 이상의 킬레이트제를 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서,버퍼를 더 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서,EDTA인 하나 이상의 킬레이트제, 및 히스티딘을 더 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서,버퍼 및 계면활성제를 더 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서,버퍼, 계면활성제, 및 긴장성 제제를 더 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서,EDTA인 하나 이상의 킬레이트제, 및 버퍼, 계면활성제 및 긴장성 제제를 더 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서,EDTA인 하나 이상의 킬레이트제, 및 히스티딘, 계면활성제 및 긴장성 제제를 더 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서,EDTA인 하나 이상의 킬레이트제, 및 히스티딘, 폴리소르베이트 80 및 긴장성 제제를 더 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서,EDTA인 하나 이상의 킬레이트제, 및 히스티딘, 폴리소르베이트 80 및 트레할로스를 더 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서,약 1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 항체;약 0.01 밀리몰 내지 약 5.0 밀리몰의 킬레이트제; 및약 1 mM 내지 약 100 mM의 히스티딘을 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서,약 1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 항체;약 0.01 밀리몰 내지 약 5.0 밀리몰의 EDTA; 및약 1 mM 내지 약 100 mM의 히스티딘을 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서,약 1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 항체;약 0.01 밀리몰 내지 약 5.0 밀리몰의 킬레이트제;약 1 mM 내지 약 100 mM의 버퍼;약 0.005 밀리몰 내지 약 10 밀리몰의 계면활성제; 및약 100 밀리몰 내지 약 400 밀리몰의 긴장성 제제를 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서,약 1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 항체;약 0.01 밀리몰 내지 약 5.0 밀리몰의 EDTA;약 1 mM 내지 약 100 mM의 히스티딘;약 0.005 밀리몰 내지 약 10 밀리몰의 폴리소르베이트 80; 및약 100 밀리몰 내지 약 400 밀리몰의 긴장성 제제를 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서,약 1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 항체;약 0.01 밀리몰 내지 약 5.0 밀리몰의 EDTA;약 1 mM 내지 약 100 mM의 히스티딘;약 0.005 밀리몰 내지 약 10 밀리몰의 폴리소르베이트 80; 및약 100 밀리몰 내지 약 400 밀리몰의 트레할로스를 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서,약 0.1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 항체;약 0.001 mg/ml 내지 약 1.0 mg/ml의 EDTA;약 1 mM 내지 약 50 mM의 히스티딘;약 0.01 mg/ml 내지 약 10 mg/ml의 폴리소르베이트 80; 및약 10 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 트레할로스를 포함하는 조성물.
- 하나 이상의 단일클론 항-MAdCAM 항체 및 킬레이트제를 포함하는 안정한 조성물로서,상기 조성물이 약 40℃의 온도에서 적어도 약 26 주의 기간 동안 유지되었을 때 상기 조성물을 안정화시키기에 충분한 양의 킬레이트제를 포함하는 안정한 조성물.
- 하나 이상의 단일클론 항-MAdCAM 항체 및 약학적으로 허용가능한 킬레이트제를 포함하는 액체 약학적 조성물로서,상기 항체의 몰 농도가 약 0.0006 밀리몰 내지 약 1.35 밀리몰의 범위이고, 상기 킬레이트제의 몰 농도가 약 0.003 밀리몰 내지 약 50 밀리몰의 범위이고, 항체 대 킬레이트제의 몰비가 약 0.00001 내지 약 450인 액체 약학적 조성물.
- SEQ ID NO: 2에 나타난 중쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, SEQ ID NO: 4에 나타난 경쇄 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 더 포함하는, 인간 MAdCAM에 결합하는 하나 이상의 항체; 및약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고,적어도 약 50 mg/ml의 항체 농도를 함유하는 액체 약학적 조성물.
- 용액에서 SEQ ID NO:2의 중쇄 아미노산 서열 및 SEQ ID NO:4의 경쇄 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 항-MAdCAM 항체를 하나 이상의 킬레이트제와 혼합하는 것을 포함하는 액체 약학적 조성물의 제조 방법.
- a) 치료적으로 효과적인 양의 하나 이상의 항-MAdCAM 항체; 및b) 약학적으로 허용가능한 킬레이트제를 포함하는 액체 약학적 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 염증성 질병의 치료 방법.
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