JP2024500308A - 抗tslp抗体医薬組成物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
抗TSLP抗体を含む、医薬組成物及びその使用を提供し、前記医薬組成物は、抗TSLP抗体及び緩衝液を含む。
Description
本出願は出願日が2020年12月3である中国特許出願202011405207.9の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
[技術分野]
本開示は、医薬製剤の分野であり、具体的には、抗TSLP抗体を含む医薬組成物、及び疾患又は病症を治療するための医薬の使用に関する。
本開示は、医薬製剤の分野であり、具体的には、抗TSLP抗体を含む医薬組成物、及び疾患又は病症を治療するための医薬の使用に関する。
本明細書の記述は、本開示に関連する背景情報を提供するだけであり、必ずしも先行技術を構成するものではない。
喘息は気道の深刻な慢性炎症性疾患であり、世界には約3.34億の喘息患者がいる。環境の悪化と大気汚染の増加に伴い、より多くの人々がこの病気にかかる可能性があり、人間の生命と健康に深刻に危険をもたらしている。
胸腺間質リンホポエチン(Thymic Stromal Lymphopoietin、TSLP)は、炎症誘発性刺激に応答して上皮細胞によって産生されるサイトカインであり、主に樹状細胞及びマスト細胞に対する活性を通じてアレルギー性炎症反応を促進する。TSLPは、マウスの胸腺間質細胞の条件培地で最初に発見されたインターロイキン7様(IL-7)サイトカインである。TSLPは、主に肺、皮膚及び腸の上皮細胞で発現する。TSLPは4つのα‐へリックス及びABとCDの2つの環から構成され、分子内に6つのシステインから構成される3対のジスルフィド結合、2つのN-グリコシル化部位があり、分子量は約15~20kDである。TSLPの受容体は2つの部分からなる複合体であり、1つの部分はTSLPRであり、もう1つの部分はIL-7Rαである。TSLPはまず比較的低い親和性でTSLPRに結合し、次に高い親和性でIL-7Rαを結合させ、最後にstat5などのシグナル伝達経路を活性化して、DCの成熟とT細胞の分化を引き起こす。
骨髄樹状細胞(myeloid dendritic cell、mDC)はTSLPの主要なエフェクター細胞であり、TSLPは未熟なmDCに作用し、mDCはサイトカインIL-8、eotaxin-2、TARC及びMDCを分泌し、同時にOX40Lを高度に発現する。IL-12が存在しない場合、OX40Lは天然のCD4+T細胞と結合してTh2細胞に分化させ、Th2細胞はIL-5、IL-4、IL-9、IL-13及びTNFなどのTh2サイトカインを分泌し、体内でTh2炎症反応を誘導する。また、TSLPはまたDC細胞にサイトカインIL-8の産生を誘導し、その結果、好中球をリクルートし、好中球の自然免疫炎症を引き起こす。更に、TSLPはDCのeotaxin-2の産生を誘導し、eotaxin-2は好酸球をリクルートしてIL-5と連動して、体を好酸球浸潤の炎症状態に急速に移行させる。TSLPはマスト細胞、ナチュラルキラー細胞にも作用し、IL-4、IL-6、IgEなどの産生を誘導することで自然な炎症を媒介する。要約すると、TSLPは自然炎症とTh2炎症を同時に引き起こす可能性があり、それによって組織粘液の増加、気道の狭窄につながる気道リモデリング、重度の細胞線維症、そして徐々に喘息、アレルギー性皮膚炎及びアレルギー性鼻炎などを含む3つの主要なアレルギー疾患に発展する。従って、TSLPをブロックすることは、喘息、アレルギー性皮膚炎などの疾患の治療するための潜在的に効果的な戦略である。
現在、世界で市販が承認されているTSLPモノクローナル抗体は存在しない。抗体の効果を維持するためには、製造、精製、輸送及び保存の各段階でその生物学的活性を維持する必要がある。しかし、抗体は製造及び保存中に変性、凝集、汚染などの変化を受けやすいため、抗体製剤を製造する際の大きな障害となっている。抗体の多様性により、すべての抗体の保存に適した普遍的な製剤又は条件は存在せず、通常、特定の抗体に対して最適な製剤はその抗体に特化したものである。抗体の製剤化は、通常の場合、商用抗体の研究開発プロセスの重要な部分であるため、安定した抗体製剤を開発する必要がある。
本開示は、抗TSLP抗体の医薬組成物及びその使用を提供する。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、抗TSLP抗体及び緩衝液を含み、ここで、前記緩衝液は、ヒスチジン塩緩衝液又はコハク酸塩緩衝液である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、抗TSLP抗体及び緩衝液を含み、ここで、前記緩衝液は、ヒスチジン塩緩衝液である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記緩衝液は、ヒスチジン酢酸塩緩衝液又はヒスチジン塩酸塩緩衝液である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記緩衝液は、コハク酸-コハク酸ナトリウム緩衝液である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記抗TSLP抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ただし:
i)前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号:26、配列番号:94及び配列番号:28に示されるHCDR1、HCDR2及びHCDR3を含み、及び
前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号:29、配列番号:113及び配列番号:31に示されるLCDR1、LCDR2及びLCDR3を含み、
ii)前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号:20、配列番号:21及び配列番号:22に示されるHCDR1、HCDR2及びHCDR3を含み、及び
前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号:70、配列番号:24及び配列番号:25に示されるLCDR1、LCDR2及びLCDR3を含み、
iii)前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号:14、配列番号:15及び配列番号:45に示されるHCDR1、HCDR2及びHCDR3を含み、及び
前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号:17、配列番号:18及び配列番号:54に示されるLCDR1、LCDR2及びLCDR3を含み、又は
iv)前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号:32、配列番号:33及び配列番号:34に示されるHCDR1、HCDR2及びHCDR3を含み、及び
前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号:35、配列番号:36及び配列番号:37に示されるLCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む。
i)前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号:26、配列番号:94及び配列番号:28に示されるHCDR1、HCDR2及びHCDR3を含み、及び
前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号:29、配列番号:113及び配列番号:31に示されるLCDR1、LCDR2及びLCDR3を含み、
ii)前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号:20、配列番号:21及び配列番号:22に示されるHCDR1、HCDR2及びHCDR3を含み、及び
前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号:70、配列番号:24及び配列番号:25に示されるLCDR1、LCDR2及びLCDR3を含み、
iii)前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号:14、配列番号:15及び配列番号:45に示されるHCDR1、HCDR2及びHCDR3を含み、及び
前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号:17、配列番号:18及び配列番号:54に示されるLCDR1、LCDR2及びLCDR3を含み、又は
iv)前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号:32、配列番号:33及び配列番号:34に示されるHCDR1、HCDR2及びHCDR3を含み、及び
前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号:35、配列番号:36及び配列番号:37に示されるLCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記抗TSLP抗体は、下記のいずれか一項に示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み:
a)配列番号:97に示される重鎖可変領域配列及び配列番号:119に示される軽鎖可変領域、
b)配列番号:69に示される重鎖可変領域配列及び配列番号:74に示される軽鎖可変領域、
c)配列番号:50に示される重鎖可変領域配列及び配列番号:52に示される軽鎖可変領域、又は、
d)配列番号:132に示される重鎖可変領域配列及び配列番号:125に示される軽鎖可変領域。
a)配列番号:97に示される重鎖可変領域配列及び配列番号:119に示される軽鎖可変領域、
b)配列番号:69に示される重鎖可変領域配列及び配列番号:74に示される軽鎖可変領域、
c)配列番号:50に示される重鎖可変領域配列及び配列番号:52に示される軽鎖可変領域、又は、
d)配列番号:132に示される重鎖可変領域配列及び配列番号:125に示される軽鎖可変領域。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記抗TSLP抗体は、
a)配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖、
b)配列番号:137に示される重鎖及び配列番号:138に示される軽鎖、
c)配列番号:135に示される重鎖及び配列番号:136に示される軽鎖、又は、
d)配列番号:141に示される重鎖及び配列番号:142に示される軽鎖を含む。
a)配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖、
b)配列番号:137に示される重鎖及び配列番号:138に示される軽鎖、
c)配列番号:135に示される重鎖及び配列番号:136に示される軽鎖、又は、
d)配列番号:141に示される重鎖及び配列番号:142に示される軽鎖を含む。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記緩衝液の濃度は、5mM~50mMであり、5mM~10mM、10mM~15mM、15mM~25mM、25mM~35mM又は35mM~45mMを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記緩衝液の濃度は、10mM~30mMである。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記緩衝液の濃度は、5mM~50mMであり、5mM、15mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM、50mM、及びこれらのポイント値の間の任意の範囲を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記緩衝液の濃度は、10mM~20mMである。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記緩衝液の濃度は、約20mMである。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記緩衝液のpHは、5.0~6.5であり、5.0~5.5、5.5~6.0又は6.0~6.5を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記緩衝液のpHは、5.0~6.5であり、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、及びこれらのポイント値の間の任意の範囲を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記緩衝液のpHは、5.5~6.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記緩衝液のpHは、約6.0である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記緩衝液のpHは、約6.2である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物のpHは、約±0.3のドリフトが存在してもよい。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記医薬組成物のpHは、5.0~6.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記医薬組成物のpHは、5.5~6.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記医薬組成物のpHは、約5.8~6.3である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記医薬組成物のpHは、約6.0~6.3である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記医薬組成物のpHは、約6.3である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記抗TSLP抗体の濃度は、1mg/mL~150mg/mLであり、80mg/mL~150mg/mL、80mg/mL~120mg/mL、80mg/mL~100mg/mL、100mg/mL~150mg/mL又は100mg/mL~120mg/mLを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記抗TSLP抗体の濃度は、1mg/mL~150mg/mLであり、1mg/mL、10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、110mg/mL、120mg/mL、130mg/mL、140mg/mL、150mg/mL、及びこれらのポイント値の間の任意の範囲を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記抗TSLP抗体の濃度は、100mg/mL~150mg/mLである。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記抗TSLP抗体の濃度は、約100mg/mLである。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記医薬組成物は、界面活性剤を含む。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記界面活性剤は、ポリソルベートである。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記界面活性剤は、ポリソルベート80又はポリソルベート20である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記界面活性剤は、ポリソルベート80である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記界面活性剤の濃度は、0.01mg/mL~1.0mg/mLであり、0.05mg/mL~1.0mg/mL、0.05mg/mL~0.8mg/mL、0.1mg/mL~1.0mg/mL、0.1mg/mL~0.8mg/mL、0.1mg/mL~0.6mg/mL、0.1mg/mL~0.4mg/mL、0.2mg/mL~1.0mg/mL、0.2mg/mL~0.8mg/mL、0.2mg/mL~0.6mg/mL又は0.2mg/mL~0.4mg/mLを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記界面活性剤の濃度は、0.1mg/mL~0.8mg/mLである。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記界面活性剤の濃度は、0.01mg/mL~1.0mg/mLであり、0.01mg/mL、0.05mg/mL、0.1mg/mL、0.15mg/mL、0.2mg/mL、0.25mg/mL、0.3mg/mL、0.35mg/mL、0.4mg/mL、0.45mg/mL、0.5mg/mL、0.55mg/mL、0.6mg/mL、0.65mg/mL、0.7mg/mL、0.75mg/mL、0.8mg/mL、0.85mg/mL、0.9mg/mL、0.95mg/mL、1.0mg/mL、及びこれらのポイント値の間の任意の範囲を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記界面活性剤の濃度は、約0.8mg/mLである。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記組成物は、更に更に安定剤を含み、ここで、前記安定剤は、糖、アミノ酸及びEDTAの一つ又は複数から選択される。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記糖は、トレハロース、スクロース、ソルビトール及びマンニトール中の一つ又は複数から選択される。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記アミノ酸は、ヒスチジン、トリプトファン及びメチオニンの一つ又は複数から選択される。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、スクロースである。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、糖であり、その濃度は、20mg/mL~100mg/mLであり、30mg/mL~90mg/mL、30mg/mL~70mg/mL、50mg/mL~90mg/mL又は50mg/mL~70mg/mLを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、糖であり、その濃度は、30mg/mL~100mg/mLであり、40mg/mL~90mg/mL、40mg/mL~80mg/mL、50mg/mL~80mg/mL、60mg/mL~90mg/mL又は60mg/mL~80mg/mLを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、糖であり、その濃度は、20mg/mL~100mg/mLであり、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、及びこれらのポイント値の間の任意の範囲を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、糖であり、その濃度は、50mg/mL~70mg/mLである。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、糖であり、その濃度は、50mg/mL~60mg/mLである。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、糖であり、その濃度は、約70mg/mLである。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、糖であり、その濃度は、30mg/mL~70mg/mLであり、ここで、前記糖は、トレハロース、スクロース、ソルビトール又はマンニトールである。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、糖であり、ここで、前記糖は、トレハロースであり、その濃度は、約60mg/mL~70mg/mLである。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、スクロースであり、その濃度は、70mg/mLである。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、ソルビトール又はマンニトールであり、その濃度は、50mg/mLである。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、更にアミノ酸を含み、その濃度は、5mM~50mMであり、10mM~50mM、10mM~40mM、10mM~30mM又は10mM~20mMを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、更にアミノ酸を含み、その濃度は、5mM~50mMであり、5mM~40mM、5mM~30mM、5mM~20mM、20mM~30mM、20mM~40mM又は30mM~40mMを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、更にアミノ酸を含み、その濃度は、10mM~30mMである。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、更にアミノ酸を含み、その濃度は、約30mMである。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、更にアミノ酸を含み、その濃度は、5mM~50mMであり、5mM、10mM、15mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM、50mM、及びこれらのポイント値の間の任意の範囲を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、更にアミノ酸を含み、その濃度は、5mM~50mMであり、ここで、前記アミノ酸は、ヒスチジン、トリプトファン及びメチオニンから選択される。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、更にアミノ酸を含み、その濃度は、10mM~30mMであり、ここで、前記アミノ酸は、ヒスチジン、トリプトファン及びメチオニンから選択される。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、更にアミノ酸を含み、その濃度は、30mMであり、ここで、前記アミノ酸は、ヒスチジン、トリプトファン及びメチオニンから選択される。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、更にEDTAを含み、その濃度は、0.1mM~10mMであり、0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、及びこれらのポイント値の間の任意の範囲を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、更にEDTAを含み、その濃度は、0.1mM~10mMであり、0.1mM~8mM、0.1mM~6mM、0.1mM~4mM又は0.1mM~2mMを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、更にEDTAを含み、その濃度は、0.37mM~10mMであり、0.37mM~9mM、0.37mM~7mM、0.37mM~5mM、0.37mM~3mMを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、30mg/mL~70mg/mL糖及び10mM~30mMのアミノ酸であり、ここで、前記糖は、トレハロース、スクロース、ソルビトール及びマンニトール中の一つ又は複数から選択され、ここで、前記アミノ酸は、ヒスチジン、トリプトファン及びメチオニン中の一つ又は複数から選択される。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、30mg/mL~70mg/mL糖及び0.37mM~10mMのEDTAであり、ここで、前記糖は、トレハロース、スクロース、ソルビトール及びマンニトールの一つ又は複数から選択される。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、30mg/mL~70mg/mL糖、10mM~30mMアミノ酸及び0.37mM~10mMのEDTAであり、ここで、前記糖は、トレハロース、スクロース、ソルビトール及びマンニトールの一つ又は複数から選択され、ここで、前記アミノ酸は、ヒスチジン、トリプトファン及びメチオニンの一つ又は複数から選択される。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、
i)30mg/mL糖及び30mMのアミノ酸であり、
ii)70mg/mL糖及び0.37mM~10mMのEDTAであり、又は
iii)70mg/mL糖、20mMアミノ酸及び0.37mM~10mMのEDTAであり、ここで、前記糖は、トレハロース、スクロース、ソルビトール及びマンニトールから選択され、ここで、前記アミノ酸は、ヒスチジン、トリプトファン及びメチオニンから選択される。
i)30mg/mL糖及び30mMのアミノ酸であり、
ii)70mg/mL糖及び0.37mM~10mMのEDTAであり、又は
iii)70mg/mL糖、20mMアミノ酸及び0.37mM~10mMのEDTAであり、ここで、前記糖は、トレハロース、スクロース、ソルビトール及びマンニトールから選択され、ここで、前記アミノ酸は、ヒスチジン、トリプトファン及びメチオニンから選択される。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、
i)30mg/mLスクロース及び30mMのヒスチジン、トリプトファン又はメチオニンであり、
ii)70mg/mLスクロース及び0.37mM~10mMのEDTAであり、又は
iii)70mg/mLスクロース、20mMメチオニン及び0.37mM~10mMのEDTAである。
i)30mg/mLスクロース及び30mMのヒスチジン、トリプトファン又はメチオニンであり、
ii)70mg/mLスクロース及び0.37mM~10mMのEDTAであり、又は
iii)70mg/mLスクロース、20mMメチオニン及び0.37mM~10mMのEDTAである。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記安定剤は、
i)30mg/mLスクロース及び30mMのヒスチジン、トリプトファン又はメチオニンであり、
ii)70mg/mLスクロース及び10mMのEDTAであり、又は
iii)70mg/mLスクロース、20mMメチオニン及び10mMのEDTAである。
i)30mg/mLスクロース及び30mMのヒスチジン、トリプトファン又はメチオニンであり、
ii)70mg/mLスクロース及び10mMのEDTAであり、又は
iii)70mg/mLスクロース、20mMメチオニン及び10mMのEDTAである。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記医薬組成物のpHは、5.0~6.5である。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記医薬組成物のpHは、5.5~6.5である。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記医薬組成物のpHは、約6.0~6.3である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート80、及び(c)10mM~30mMのヒスチジン塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、5.5~6.5である。
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート80、及び(c)10mM~30mMのヒスチジン塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、5.5~6.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート80、及び(c)10mM~30mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、5.5~6.5である。
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート80、及び(c)10mM~30mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、5.5~6.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート80、及び(c)10mM~30mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、6.0~6.3である。
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート80、及び(c)10mM~30mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、6.0~6.3である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、(c)10mM~30mMのヒスチジン塩緩衝液、及び(d)50mg/mL~70mg/mLの糖を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、5.5~6.5である。
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、(c)10mM~30mMのヒスチジン塩緩衝液、及び(d)50mg/mL~70mg/mLの糖を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、5.5~6.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、(c)10mM~30mMのヒスチジン塩緩衝液、及び(d)50mg/mL~70mg/mLの糖を含み、ここで、前記糖は、トレハロース、スクロース、ソルビトール及びマンニトールから選択され、前記ポリソルベートは、ポリソルベート20及びポリソルベート80から選択され、前記医薬組成物のpHは、5.5~6.5である。
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、(c)10mM~30mMのヒスチジン塩緩衝液、及び(d)50mg/mL~70mg/mLの糖を含み、ここで、前記糖は、トレハロース、スクロース、ソルビトール及びマンニトールから選択され、前記ポリソルベートは、ポリソルベート20及びポリソルベート80から選択され、前記医薬組成物のpHは、5.5~6.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、(c)10mM~30mMのヒスチジン塩緩衝液、及び(d)30mg/mL~70mg/mLのスクロース及び10mM~30mMのアミノ酸を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、5.5~6.5である。
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、(c)10mM~30mMのヒスチジン塩緩衝液、及び(d)30mg/mL~70mg/mLのスクロース及び10mM~30mMのアミノ酸を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、5.5~6.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、(c)10mM~30mMのヒスチジン塩緩衝液、及び(d)30mg/mL~70mg/mLのスクロース及び0.37mM~10mMのEDTAを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、5.5~6.5である。
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、(c)10mM~30mMのヒスチジン塩緩衝液、及び(d)30mg/mL~70mg/mLのスクロース及び0.37mM~10mMのEDTAを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、5.5~6.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、(c)10mM~30mMのヒスチジン塩緩衝液、及び(d)30mg/mL~70mg/mLのスクロース、10mM~30mMのアミノ酸及び0.37mM~10mMのEDTAを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、5.5~6.5である。
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、(c)10mM~30mMのヒスチジン塩緩衝液、及び(d)30mg/mL~70mg/mLのスクロース、10mM~30mMのアミノ酸及び0.37mM~10mMのEDTAを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、5.5~6.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物で、前記糖は、トレハロース、スクロース、ソルビトール及びマンニトールから選択され、及び/又は前記ポリソルベートは、ポリソルベート20及びポリソルベート80から選択され、及び/又は前記アミノ酸は、ヒスチジン、トリプトファン及びメチオニンから選択され、及び/又は前記ヒスチジン塩緩衝液は、ヒスチジン-塩酸塩緩衝液及びヒスチジン-酢酸塩緩衝液から選択される。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mL~150mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、(c)10mM~30mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液、及び(d)30mg/mL~100mg/mLのトレハロース、スクロース、ソルビトール又はマンニトールを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、5.5~6.5である。
(a)100mg/mL~150mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖であり、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、(c)10mM~30mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液、及び(d)50mg/mL~70mg/mLのトレハロース、スクロース、ソルビトール又はマンニトールを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、5.5~6.5である。
(a)100mg/mL~150mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、(c)10mM~30mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液、及び(d)30mg/mL~100mg/mLのトレハロース、スクロース、ソルビトール又はマンニトールを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、5.5~6.5である。
(a)100mg/mL~150mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖であり、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、(c)10mM~30mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液、及び(d)50mg/mL~70mg/mLのトレハロース、スクロース、ソルビトール又はマンニトールを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、5.5~6.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)約100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖、(b)約0.8mg/mLのポリソルベート80、(c)約20mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液、及び(d)約70mg/mLのスクロースを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0~6.3である。
(a)約100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖、(b)約0.8mg/mLのポリソルベート80、(c)約20mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液、及び(d)約70mg/mLのスクロースを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0~6.3である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mL~150mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、
(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、
(c)10mM~30mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液、及び
(d)30mg/mL~70mg/mLの糖及び10mM~30mMアミノ酸を含み、又は
前記医薬組成物は、
(a)100mg/mL~150mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、
(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、
(c)10mM~30mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液、及び
(d)30mg/mL~70mg/mLの糖及び0.37mM~10mMのEDTAを含み、又は
前記医薬組成物は、
(a)100mg/mL~150mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、
(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、
(c)10mM~30mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液、及び
(d)30mg/mL~70mg/mLの糖及び0.37mM~10mMのEDTA及び10mM~30mMアミノ酸を含み、
ここで、
前記糖は、トレハロース、スクロース、ソルビトール及びマンニトールから選択され、
前記アミノ酸は、ヒスチジン、トリプトファン及びメチオニンから選択され、
前記ポリソルベートは、ポリソルベート80及びポリソルベート20から選択され、更に、
前記医薬組成物のpHは、5.5~6.5であり、好ましくは、pHは、約6.0~6.3である。
(a)100mg/mL~150mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、
(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、
(c)10mM~30mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液、及び
(d)30mg/mL~70mg/mLの糖及び10mM~30mMアミノ酸を含み、又は
前記医薬組成物は、
(a)100mg/mL~150mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、
(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、
(c)10mM~30mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液、及び
(d)30mg/mL~70mg/mLの糖及び0.37mM~10mMのEDTAを含み、又は
前記医薬組成物は、
(a)100mg/mL~150mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、
(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、
(c)10mM~30mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液、及び
(d)30mg/mL~70mg/mLの糖及び0.37mM~10mMのEDTA及び10mM~30mMアミノ酸を含み、
ここで、
前記糖は、トレハロース、スクロース、ソルビトール及びマンニトールから選択され、
前記アミノ酸は、ヒスチジン、トリプトファン及びメチオニンから選択され、
前記ポリソルベートは、ポリソルベート80及びポリソルベート20から選択され、更に、
前記医薬組成物のpHは、5.5~6.5であり、好ましくは、pHは、約6.0~6.3である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、及び(c)10mM~30mMの酢酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、4.5~6.5であり、好ましくは医薬組成物のpHは、4.5~5.5である。
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、及び(c)10mM~30mMの酢酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、4.5~6.5であり、好ましくは医薬組成物のpHは、4.5~5.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート80;及び(c)10mM~30mMの酢酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、4.5~6.5であり、好ましくは医薬組成物のpHは、4.5~5.5である。
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート80;及び(c)10mM~30mMの酢酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、4.5~6.5であり、好ましくは医薬組成物のpHは、4.5~5.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、(c)10mM~30mMの酢酸塩緩衝液、及び(d)30mg/mL~100mg/mLの糖を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、4.5~6.5であり、好ましくは医薬組成物のpHは、4.5~5.5である。
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、(c)10mM~30mMの酢酸塩緩衝液、及び(d)30mg/mL~100mg/mLの糖を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、4.5~6.5であり、好ましくは医薬組成物のpHは、4.5~5.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、(c)10mM~30mMの酢酸塩緩衝液、及び(d)50mg/mL~70mg/mLの糖を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、4.5~6.5であり、好ましくは医薬組成物のpHは、4.5~5.5である。
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、(c)10mM~30mMの酢酸塩緩衝液、及び(d)50mg/mL~70mg/mLの糖を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、4.5~6.5であり、好ましくは医薬組成物のpHは、4.5~5.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート80、(c)10mM~30mMの酢酸塩緩衝液、及び(d)30mg/mL~70mg/mLのスクロースを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、4.5~6.5であり、好ましくは医薬組成物のpHは、4.5~5.5である。
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート80、(c)10mM~30mMの酢酸塩緩衝液、及び(d)30mg/mL~70mg/mLのスクロースを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、4.5~6.5であり、好ましくは医薬組成物のpHは、4.5~5.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのコハク酸-コハク酸ナトリウム緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約5.0~5.5である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのコハク酸-コハク酸ナトリウム緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約5.0~5.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのコハク酸-コハク酸ナトリウム緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約5.0である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのコハク酸-コハク酸ナトリウム緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約5.0である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのコハク酸-コハク酸ナトリウム緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約5.5である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのコハク酸-コハク酸ナトリウム緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約5.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約5.5である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約5.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約5.5~6.5である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約5.5~6.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約5.5である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約5.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.5である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約5.5~6.5である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約5.5~6.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約5.5である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約5.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.5である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのリン酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0~7.5である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのリン酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0~7.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのリン酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのリン酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのリン酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約7.5である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMのリン酸塩緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約7.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMの酢酸-酢酸ナトリウム緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約4.5~5.5である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMの酢酸-酢酸ナトリウム緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約4.5~5.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMの酢酸-酢酸ナトリウム緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約4.5である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMの酢酸-酢酸ナトリウム緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約4.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMの酢酸-酢酸ナトリウム緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約5.0である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMの酢酸-酢酸ナトリウム緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約5.0である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMの酢酸-酢酸ナトリウム緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約5.5である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mLのポリソルベート80、及び(c)20mMの酢酸-酢酸ナトリウム緩衝液を含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約5.5である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.2mg/mL~0.6mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、及び(d)70mg/mLのスクロースを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.2mg/mL~0.6mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、及び(d)70mg/mLのスクロースを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.2mg/mL~0.6mg/mLのポリソルベート20、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、及び(d)70mg/mLのスクロースを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.2mg/mL~0.6mg/mLのポリソルベート20、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、及び(d)70mg/mLのスクロースを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.4mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、及び(d)50mg/mL~70mg/mLのスクロースを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.4mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、及び(d)50mg/mL~70mg/mLのスクロースを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.4mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、及び(d)50mg/mL~70mg/mLのトレハロースを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.4mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、及び(d)50mg/mL~70mg/mLのトレハロースを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.4mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、及び(d)50mg/mL~70mg/mLのソルビトールを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.4mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、及び(d)50mg/mL~70mg/mLのソルビトールを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.4mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、及び(d)50mg/mL~70mg/mLのマンニトールを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.4mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、及び(d)50mg/mL~70mg/mLのマンニトールを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.8mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、(d)70mg/mLのスクロース、及び(e)30mMアミノ酸を含み、ここで、前記アミノ酸は、ヒスチジン、トリプトファン及びメチオニンから選択され、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.8mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、(d)70mg/mLのスクロース、及び(e)30mMアミノ酸を含み、ここで、前記アミノ酸は、ヒスチジン、トリプトファン及びメチオニンから選択され、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.8mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、(d)70mg/mLのスクロース、及び(e)10mMのEDTAを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.8mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、(d)70mg/mLのスクロース、及び(e)10mMのEDTAを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.8mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、(d)70mg/mLのスクロース、及び(e)10mMのEDTA及び20mMのアミノ酸を含み、ここで、前記アミノ酸は、ヒスチジン、トリプトファン及びメチオニンから選択され、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.8mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、(d)70mg/mLのスクロース、及び(e)10mMのEDTA及び20mMのアミノ酸を含み、ここで、前記アミノ酸は、ヒスチジン、トリプトファン及びメチオニンから選択され、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.8mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、(d)70mg/mLのスクロース、及び(e)10mMのEDTA及び20mMのメチオニンを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.8mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、(d)70mg/mLのスクロース、及び(e)10mMのEDTA及び20mMのメチオニンを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.8mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、(d)70mg/mLのスクロース、及び(e)0.37mM~10mMのEDTAを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.8mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、(d)70mg/mLのスクロース、及び(e)0.37mM~10mMのEDTAを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.8mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、(d)70mg/mLのスクロース、及び(e)0.37mM~5mMのEDTAを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
(a)100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.8mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、(d)70mg/mLのスクロース、及び(e)0.37mM~5mMのEDTAを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、下記の成分、
(a)150mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.4mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、及び(d)70mg/mLのスクロースを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
(a)150mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.4mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-塩酸塩緩衝液、及び(d)70mg/mLのスクロースを含み、ここで、前記医薬組成物のpHは、約6.0である。
本開示は、更に抗TSLP抗体を含み、ここで、前記凍結乾燥製剤は、前記のいずれか1つの医薬組成物を凍結乾燥させることによって得られる凍結乾燥製剤を提供する。
本開示は、更に抗TSLP抗体原液を緩衝液で置換するステップを含む前記のいずれか1つの医薬組成物の製造方法を提供する。
本開示は、更に前記のいずれか1つの医薬組成物又は前記に記載の凍結乾燥製剤が充填されている容器を含む、製品を提供する。
本開示は、更に治療有効量の前記のいずれか1つの医薬組成物、又は前記に記載の凍結乾燥製剤を被験者に投与することを含む疾患又は病症の治療方法を提供する。
本開示は、更に疾患又は病症の治療のための医薬の製造における、前記のいずれか1つの医薬組成物、又は前記に記載の凍結乾燥製剤の使用を提供する。
本開示に記載の前記のいずれか1つの医薬組成物、又は前記に記載の凍結乾燥製剤は、疾患又は病症の治療のための医薬として使用してもよい。
いくつかの実施形態において、前記疾患又は病症は、アレルギー性疾患、癌及び免疫疾患から選択され、前記アレルギー性疾患は、喘息、特発性肺線維症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、蕁麻疹、ネザートン症候群(Netherton Syndrome)、好酸球性食道炎、食物アレルギー、アレルギー性下痢、好酸球性胃腸炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性真菌性副鼻腔炎及び慢性掻痒症から選択され、前記癌は、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌から選択され、前記免疫疾患は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、全身性硬化症、多発性硬化症、ケロイド、潰瘍性大腸炎、鼻ポリポーシス、慢性好酸球性肺炎、好酸球性気管支炎、セリアック病、Churg-Strauss症候群、好酸球性顆粒球性筋肉痛症候群、好酸球増多症候群、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、炎症性腸疾患、強皮症、間質性肺疾患、B型又はC型慢性肝炎誘発性線維症、放射線誘発性線維症及び創傷治癒誘発性線維症から選択される。
いくつかの実施形態において、前記疾患又は病症は、TSLPに関連している。
用語
本開示の理解を容易にするために、特定の技術用語及び科学用語を以下で具体的に定義する。本明細書で別途明確に定義しない限り、本明細書で使用される他のすべての技術及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
本開示の理解を容易にするために、特定の技術用語及び科学用語を以下で具体的に定義する。本明細書で別途明確に定義しない限り、本明細書で使用される他のすべての技術及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
明細書及び特許請求の範囲で使用されるように、単数形「一つ」、「一種」及び「前記」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の参照を含む。
明細書及び特許請求の範囲全体を通して、文脈が明らかに要求をしない限り、用語「含む」、「有する」、「含まれる」は、排他的又は網羅的な意味ではなく、包括的な意味であり、即ち、「含むが、これらに限定されない」意味で理解されるべきである。
用語「及び/又は」、例えば、「X及び/又はY」は、「X及びY」又は「X又はY」を意味すると理解し、両方又はいずれか1つの意味を明確に支持するために使用されるべきである。
用語「胸腺間質リンホポエチン(Thymic Stromal Lymphopoietin、TSLP)」は、テトラαヘリックスバンドルI型のサイトカイン、炎症性刺激に応答して産生される上皮細胞由来のサイトカインであり、インターロイキン-7(IL-7)と密接に関連しており、樹状細胞(DC)を刺激してアレルギー反応を開始し、体の免疫反応を調節する重要な要因である。用語「TSLP」は、TSLPのバリアント、アイソフォーム、ホモログ、オルソログ及びパラログが含まれる。
「緩衝液」とは、その酸-塩基共役成分の作用によるpH変化に耐性のある緩衝液を指す。pHを適切な範囲に制御するための緩衝液の例には、酢酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、ヒスチジン、シュウ酸塩、乳酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グリシルグリシン及び他の有機酸緩衝液が含まれる。
「ヒスチジン塩緩衝液」は、ヒスチジンイオンを含む緩衝液である。ヒスチジン塩緩衝液の実例には、ヒスチジン-塩酸塩、ヒスチジン-酢酸塩、ヒスチジン-リン酸塩、ヒスチジン-硫酸塩などの緩衝液が含まれ、好ましくはヒスチジン-酢酸塩緩衝液又はヒスチジン-塩酸塩緩衝液であり、ヒスチジン-酢酸塩緩衝液は、ヒスチジンと醋酸から調製され、ヒスチジン-塩酸塩緩衝液は、ヒスチジンと塩酸から調製される。
「クエン酸塩緩衝液」は、クエン酸イオン(即ち、クエン酸イオン)を含む緩衝液である。クエン酸塩緩衝液の実例には、クエン酸-クエン酸ナトリウム、クエン酸-クエン酸カリウム、クエン酸-クエン酸カルシウム、クエン酸-クエン酸マグネシウムなどが含まれる。好ましくはクエン酸塩緩衝液は、クエン酸-クエン酸ナトリウムである。
「コハク酸塩緩衝液」は、コハク酸イオンを含む緩衝液である。コハク酸塩緩衝液の実例には、コハク酸-コハク酸ナトリウム、コハク酸-コハク酸カリウム、コハク酸-コハク酸カルシウム塩などが含まれる。好ましくはコハク酸塩緩衝液は、コハク酸-コハク酸ナトリウムである。例として、前記コハク酸-コハク酸ナトリウムは、コハク酸と水酸化ナトリウムから調製され、又はコハク酸とコハク酸ナトリウムから調製される。
「リン酸塩緩衝液」は、リン酸イオンを含む緩衝液である。リン酸塩緩衝液の実例には、リン酸水素二ナトリウム-リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム-リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム-クエン酸などが含まれる。好ましくはリン酸塩緩衝液は、リン酸水素二ナトリウム-リン酸二水素ナトリウムである。
「酢酸塩緩衝液」は、酢酸イオンを含む緩衝液である。酢酸塩緩衝液の実例には、酢酸-酢酸ナトリウム、酢酸ヒスチジン塩、酢酸-酢酸カリウム、酢酸-酢酸カルシウム、酢酸-酢酸マグネシウムなどが含まれる。好ましくは酢酸塩緩衝液は、酢酸-酢酸ナトリウムである。
「界面活性剤(surfactant)」は、界面活性剤(surface-active agent)を指し、好ましくは非イオン性界面活性剤である。界面活性剤の使用により、製剤中のタンパク質の凝集及び/又は粒子形成を減らすことができる。加えた界面活性剤の量は、タンパク質の凝集を減らし、粒子形成を最小限に抑える量である。本開示の界面活性剤は、ポリソルベート(ポリソルベート20、ポリソルベート80などを含むが、これらに限定されない)、ポロキサマー、Triton、ドデシルスルホン酸ナトリウム、ラウリルスルホン酸ナトリウム、グリコシドナトリウム、ラウリル-スルホベテイン、ミリスルチル-スルホベテイン、リノリル-スルホベテイン、ステアル-スルホベテイン、ラウリル-サルコシン、ミリスル-サルコシン、リノレル-サルコシン、ステアル-サルコシン、リノレル-ベタイン、ミリスル-ベタイン、セチル-ベタイン、ラウラミドプロピル-ベタイン、コカミドプロピル-ベタイン、リノレアミドプロピル-ベタイン、ミリスタミドプロピル-ベタイン、パルミタミドプロピル-ベタイン、イソステアラミドプロピル-ベタイン、ミリスタミドプロピル-ジメチルアミン、パルミタミドプロピル-ジメチルアミン、イソステアラミドプロピル-ジメチルアミン、メチルココイルナトリウム、メチルオレイルタウリン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレンとプロピレングリコールの共重合体などから選択されることができる。好ましくは界面活性剤は、ポリソルベート80又はポリソルベート20であり、より好ましくはポリソルベート80である。
「安定剤」とは、特に凍結及び/又は凍結乾燥及び/又は保存期間(特にストレス(stress)にさらされた場合)に使用される、バイオ医薬品の構造的完全性を維持するのに役立つ成分を指す。この安定化は様々な理由で発生する可能性があり、一般的に安定剤はタンパク質変性を減らすための浸透剤として作用することができる。本明細書で使用されるように、安定剤には砂糖、アミノ酸及びEDTAが含まれ、本明細書に記載されている安定剤のアミノ酸は、緩衝液中のアミノ酸に加えて添加されたアミノ酸である。
本開示における「糖」は、単糖、二糖、三糖、多糖、糖アルコール、還元糖、非還元糖などを含む通常の組成物(CH2O)n及びその誘導体を含む。本開示における糖は、グルコース、スクロース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストラン、グリセリン、エリスリトール、グリセロール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ミリビオース、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース、スタチョース、マルトース、ラクツロース、マルツロース、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルツロースなどから選択されることができる。好ましくは糖は、スクロース、トレハロース、ソルビトール及びマンニトールであり、より好ましくはトレハロース又はスクロースであり、最も好ましくはスクロースできる。
「置換」とは、抗体タンパク質を可溶化する溶媒系の置換を指し、例えば、抗体タンパク質を含む高塩又は高張溶媒系を安定化製剤の緩衝液系と物理的に置換し、それによって抗体タンパク質を安定化製剤中に存在させることができる。物理的操作としては、限外濾過、透析又は遠心分離後の再溶解などを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「約」及び「およそ」とは、当業者によって測定される特定の値の許容誤差範囲内にある値を指し、その値は、測量又は測定方法(即ち、測定系の限界)に部分的に依存する。例えば、当技術分野におけるすべての実行において、「約」は、1以内又は1を超える標準偏差を意味してもよい。あるいは、「約」又は「実質的に含む」は、その後に示される特定の数値の±10%の範囲を意味してもよい。また、特に生物学的システム又はプロセスに関して、この用語は、最大で1桁又は最大で5倍の値を意味してもよい。特に明記しない限り、特定の値が本出願及び特許請求の範囲に現れる場合、「約」又は「本質的に含む」の意味は、特定の値の許容誤差範囲内にあると想定されるべきである。
本開示は含有量範囲又は含有量値を提供するが、当業者は、当該含有量範囲又は含有量値が、測定される特定の値の許容誤差範囲をカバーしていることを理解する。
「医薬組成物」は、1つ又は複数の本明細書に記載の抗体薬物複合体又はその生理学的/薬理学的に許容される塩又はプロドラッグとその他の化学成分の混合物、並びに生理学的/薬学的に許容される担体及び賦形剤のようなその他の成分を指す。医薬組成物の目的は、抗体活性成分の安定性を維持し、生物体への投与を促進し、有効成分の吸収を促進し、それにより生物活性を発揮することである。
本開示において、「医薬組成物」及び「製剤」は相互に排他的ではない。
本開示に記載の医薬組成物の溶液形態では、特に説明しない限り、その中の溶媒はいずれも水である。
本開示に記載の医薬組成物は、安定した効果を達成することができ、抗体が保存後にその物理的安定性及び/又は化学的安定性及び/又は生物学的活性を実質的に保持する医薬組成物、好ましくは、医薬組成物が保存後に物理的及び化学的安定性及びその生物活性を実質的に保持することを実現することができる。保存期間は、一般に、医薬組成物の保存予定期間に基づいて選択される。現在、タンパク質の安定性を測定する分析技術が複数の種類かあり、特定の温度で特定の期間保存した後の安定性を測定することができる。
安定した製剤とは、冷蔵温度(2~8℃)で少なくとも3ヶ月保存し、好ましくは6ヶ月であり、より好ましくは1年であり、更により好ましくは2年まで保存した場合に有意な変化が観察されない製剤である。更に、安定な液体製剤には、25℃を含む温度で1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月を含む期間保存した後に所望の特性を示す液体製剤が含まれる。安定性の典型的な例:SEC-HPLCで測定して、抗体モノマーの凝集又は分解は、通常約10%を超えなく、好ましくは約5%を超えない。視覚分析によると、製剤は無色から淡黄色、透明からわずかに乳白色の液体である。前記製剤の濃度、pH及び重量グラム分子浸透圧の濃度の変化は、±10%を超えない。通常、約10%を超えなく、好ましくは約5%を超えない減少が観察される。通常、約10%を超えなく、好ましくは約5%を超えない凝集体が形成される。
色及び/又は透明度の目視検査、又はUV(ultra-violet)光散乱、サイズ排除クロマトグラフィー(size-exclusion chromatography、SEC)及び動的光散乱(dynamic light scattering、DLS)により測定した結果、抗体薬物複合体が有意な凝集の増加、沈殿及び/又は変性を示さなければ、当該抗体薬物複合体は医薬製剤中で「物理的安定性を保持」していると言える。タンパク質の立体構造の変化は、蛍光分光法(タンパク質三次構造の決定)及びFTIR分光法(タンパク質二次構造の決定)によって評価することができる。
抗体が有意な化学変化を示さない場合、前記抗体は医薬製剤中で「その化学的安定性を保持」していることになる。化学的安定性は、化学的に変化したタンパク質の形態を検出及び定量化することによって評価することができる。タンパク質の化学構造を変化させることが多い分解過程には、加水分解又は切断(サイズ排除クロマトグラフィー及びCE-SDS (capillary electrophoresis sodiu dodecyl sulfate)などの方法で評価)、酸化(質量分析又はMALDI/TOF/MSの組み合わせするペプチドスペクトル法などの方法で評価)、脱アミド作用(イオン交換クロマトグラフィー、毛細血管等電力焦点、ペプチドマッピング、イソスパルチン酸測定などの方法で評価)及び異性化(イソアスパギン酸含有量の測定、ペプチドマッピングなどによる評価)が含まれる。
所定の時間における抗体の生物活性が薬物製剤の製造中に示される生物活性の所定の範囲内である場合、前記抗体は薬物製剤で「その生物活性を保持する」。
「凍結乾燥製剤」は、液体又は溶液形態の医薬組成物あるいは、液体又は溶液製剤が真空凍結乾燥ステップを経て得られる製剤又は医薬組成物を表す。
本開示で使用されるアミノ酸の3文字コード及び1文字コードは、J. biol. chem, 243, p3558 (1968)に記載された通りである。
本明細書における用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、目的とする抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多種特異的抗体(例えば、二重特異性抗体)、完全長抗体又はその抗原結合フラグメント(「抗原結合部分」とも称される)を含むがこれらに限定されない様々な抗体構造を包含しいる。全長抗体は、少なくとも2本の重鎖と2本の軽鎖がジスルフィド結合で連結された免疫グロブリン(Ig)である。免疫グロブリン重鎖の定常領域のアミノ酸組成と配列に応じて、免疫グロブリンは5種類、又は免疫グロブリンのアイソタイプ、即ちIgM、IgD、IgG、IgA及びIgEに分けることができ、その対応する重鎖はそれぞれμ鎖、δ鎖、γ鎖、α鎖、及びε鎖である。同じ種類のIgでも、そのヒンジ領域のアミノ酸組成と重鎖のジスルフィド結合の数と位置によって、様々なサブクラスに分けることができ、例えば、IgGは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4に分けることができる。軽鎖は定数領域の違いによりκ鎖又はλ鎖に分類される。5種類のIgは、それぞれκ鎖又はλ鎖を持つことができる。
用語「可変領域」又は「可変ドメイン」とは、抗体の重鎖又は軽鎖において抗体結合抗原に関与するドメインを指す。VHとVLにはそれぞれ、4つの保存されたフレームワーク領域(FR)と3つの相補性決定領域(CDR)が含まれている。その中で、用語「相補性決定領域」及び「CDR」とは、主に抗原結合に寄与する可変ドメイン内の領域を指し、「フレームワーク」又は「FR」とは、CDR残基以外の可変ドメイン残基を指す。VHには3つのCDR領域:HCDR1、HCDR2及びHCDR3が含まれ、VLには3つのCDR領域:LCDR1、LCDR2、及びLCDR3が含まれる。各VH及びVLは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4の順序で配置された3つのCDRと4つのFRから構成される。抗原結合特異性を付与するには、単一のVH又はVLで十分な場合がある。
CDRのアミノ酸配列境界は、例えば、「Kabat」ナンバリング規則(Kabatら(1991)、「Sequences of Proteins of Immunological Interest」、第5版、Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda、MDを参照)、「Chothia」ナンバリング規則、「ABM」ナンバリング規則、「contact」ナンバリング規則(Martin、 ACR. Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains[J]. 2001を参照)及びImMunoGenTics(IMGT)ナンバリング規則(Lefranc, M.P.など,Dev. Comp. Immunol.,27,55-77(2003);Front Immunol. 2018 Oct 16;9:2278)など様々な公知な方法で決定することができる。各ナンバリングシステム間の関係は当業者にはよく知られており、下記の表1に示される通りである。
特に明記しない限り、本開示の実施例における可変領域とCDR配列のいずれにも「Kabat」ナンバリング規則が適用される。
用語「抗原結合フラグメント」又は「機能フラグメント」又は「抗原結合部分」とは、抗原を特異的に結合する能力を保持する無傷の抗体の1つ又は複数のフラグメントを指す。完全長抗体のフラグメントを利用して、抗体の抗原結合機能を実行できることが示されている。実例として、用語「抗原結合フラグメント」に包含される結合フラグメントの実例としては:(i)VL、VH、CL及びCH1ドメインからなる一価フラグメントである、Fabフラグメント;(ii)ヒンジ領域上のジスルフィド架橋によって接続された2つのFabフラグメントを含む二価フラグメントである、F(ab´)2フラグメント;(iii)VH及びCH1ドメインから構成されるFdフラグメント;(iv)抗体のシングルアームのVH及びVLドメインから構成されるFvフラグメント;(v)VH及びVLが鎖間ジスルフィド結合を介して形成する安定な抗原結合フラグメントである、dsFv;(vi)scFv;(vii)scFv、dsFv、Fabなどのフラグメントを含む、二重抗体、二重特異抗体及び多重特異性抗体が含まれる。
用語「一本鎖抗体」、「一本鎖Fv」又は「scFv」とは、リンカーにより連結された抗体重鎖可変ドメイン(又は領域、VH)及び抗体軽鎖可変ドメイン(又は領域、VL)を含む分子を指す。そのようなscFv分子は、一般構造:NH2-VL-リンカー-VH-COOH又はNH2-VH-リンカー-VL-COOHを有することができる。抗体VH及びVLを連結するのに適した多数のリンカーが先行技術で開示されており、例えば繰り返しGGGGSアミノ酸配列又はその変異体から構成され、例えば1~4繰り返し変異体を使用する(Holligerら(1993)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA90: 6444-6448)。本開示で使用できる他のリンカーは、Alfthanら(1995)、Protein Eng.8:725-731,Choiら(2001)、Eur.J.Immuno l.31:94-106,Huら(1996)、Cancer Res.56:3055-3061,Kipriyanovら(1999)、J.Mol.Biol.293:41-56及びRooversら(2001)、Cancer Immunol.に記載されている。
二重抗体とは、scFv又はFabが二量体化される抗体フラグメントであり、二価の抗原結合活性を有する抗体フラグメントである。二価抗原結合活性において、2つの抗原は同じでも異なっていてもよい。
二重特異性抗体及び多重特異性抗体は、TSLPに結合できるscFv又はFabフラグメントを含む、2つ以上の抗原又は抗原決定基に同時に結合できる抗体を指す。
本開示に記載のヒト抗体重鎖定常領域及びヒト抗体軽鎖定常領域の「従来の変異体」とは、先行技術に開示されたヒト由来の抗体の可変領域の構造及び機能を変えない重鎖定数領域又は軽鎖定数領域の変異体を指し、例示的な変異体には、重鎖定常領域に部位特異的修飾及びアミノ酸置換を実行するIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4重鎖定常領域変異体が含まれ、具体的には先行技術で公知なYTE突然変異、L234A及び/又はL235A突然変異、S228P突然変異、及び/又はknob-into-holeへの構造を得るための突然変異(抗体重鎖にknob-Fcとhole-Fcの組み合わせを持たせる)、これらの突然変異は、抗体の可変領域の機能を変更することなく、抗体に新しい性能を持たせることが確認されている。
用語「完全長抗体」、「無傷の抗体」、「完全抗体」及び「全抗体」は、本明細書では交換可能に使用され、実質的に無傷の形態の抗体を指し、下記で定義される抗原結合フラグメントとは区別される。この用語は、軽鎖及び重鎖が定常領域を含む抗体を具体的に指す。
用語「特異的結合」、「選択的結合」、「選択的に結合」及び「特異的に結合」とは、抗原上の所定のエピトープへの抗体の結合を指す。通常,抗体は、約10-8M未満、例えば、約10-9M、10-10M、10-11M、10-12M未満又はより小さい親和性(KD)で結合する。
用語「KD」とは、特定の抗体-抗原相互作用の解離平衡定数を指す。通常、本開示の抗体は、約10-7M未満、例えば、約10-8M未満又は10-9M未満の解離平衡定数(KD)でTSLPに結合し、例えば、本開示では、細胞表面抗原に対する抗体の親和性はFACS又はBiacore法でKD値を測定する。
本明細書で使用される用語「核酸分子」とは、DNA分子及びRNA分子を指す。核酸分子は、一本鎖又は二本鎖であってもよく、好ましくは二本鎖DNA又は一本鎖mRNAあるいは修飾mRNAである。核酸は、他の核酸配列と機能的な関係にある場合、核酸は、「効果的に連結」される。例えば、プロモーター又はエンハンサーがコード配列の転写に影響を及ぼす場合、プロモーター又はエンハンサーは前記コード配列に効果的に連結される。
アミノ酸配列の「同一性」とは、アミノ酸配列の対照及び必要に応じてギャップを導入して配列同一性の最大割合を達成し、かついかなる保存的置換も配列同一性の一部とみなさず、第1列と第2列中のアミノ酸残基が同一であるアミノ酸残基の割合を指す。アミノ酸配列同一性割合を測定するための目的は、当業分野の範囲内に属する様々な方法で実現することができ、例えば、BLAST、BLAST-2、ALIGN、ALIGN-2又はMegalign(DNASTAR)ソフトウェアなどの利用可能なコンピュータソフトウェアを使用することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大の比較を達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、測定比較に適用されるパラメータを決定することができる。
用語「発現ベクター」とは、それに連結された他の一つの核酸を輸送することができる核酸分子を指す。一実施形態において、ベクターは「プラスミド」であり、これは、追加のDNAセグメントを連結できる環状二本鎖DNA環を指す。別の実施形態において、ベクターはウイルスベクターであり、追加のDNAセグメントをウイルスゲノムに連結することができる。本明細書に開示されるベクターは、それらが導入された宿主細胞において自律的に複製することができるか(例えば、細菌複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム哺乳動物ベクター)、又は導入後に宿主細胞のゲノムに統合され、それによって宿主ゲノムとともに複製することができる(例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター)。
抗体及び抗原結合フラグメントを製造及び精製する方法は、当技術分野で周知であり、例えば、コールドスプリングハーバーの抗体実験技術ガイド、第5~8章及び第15章に記載されている。例えば、マウスをヒトTSLP又はそのフラグメントで免疫することができ、得られた抗体を復元、精製、更に通常の方法を使用してアミノ酸配列決定することができる。抗原結合フラグメントも、通常の方法によっても製造することができる。本開示に記載の抗体又は抗原結合フラグメントは、遺伝子工学的方法を使用して、非ヒトCDR領域に1つ又は複数のヒトFR領域加える。ヒトFR生殖系列配列は、IMGTヒト抗体可変領域生殖系列遺伝子データベースとMOEソフトウェアを比較することによってImMunoGeneTics(IMGT)ウェブサイトhttp://imgt.cines.frから、又はimmunoglobulin journal、2001ISBN012441351から手入できる。
用語「宿主細胞」とは、発現ベクターが導入された細胞を指す。宿主細胞には、細菌、微生物、植物又は動物の細胞が含まれる。容易に形質転換される細菌には、例えば、大腸菌(Escherichia coli)又はサルモネラ(Salmonella)の菌株などの腸内細菌科(enterobacteriaceae)のメンバー;例えば、枯草菌(Bacillus subtilis)などのバシラス科(Bacillaceae);肺炎レンサ球菌(Pneumococcus);レンサ球菌(Streptococcus)及びインフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)が含まれる。適切な微生物には、出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)及びピキア酵母(Pichia pastoris)が含まれる。適切な動物宿主細胞株には、CHO(チャイニーズハムスター卵巣細胞株)、293細胞及びNSO細胞が含まれる。
本開示で工程化された抗体又は抗原結合フラグメントは、通常の方法を使用して製造及び精製することができる。例えば、重鎖及び軽鎖をコードするcDNA配列をクローニングし、GS発現ベクターに組み換えることができる。組換え免疫グロブリン発現ベクターは、CHO細胞に安定してトランスフェクトすることができる。より推奨される先行技術として、哺乳動物発現系は、特にFc領域の高度に保存されたN末端部位で、抗体のグリコシル化をもたらす。ヒトTSLPに特異的に結合する抗体を発現させることにより、安定なクローンを得ることができる。陽性クローンは、抗体産生のためにバイオリアクター内の無血清培地で増殖させる。抗体が分泌される培養液は、通常の技術により精製することができる。例えば、調整した緩衝液を含むA又はG Sepharose FFカラムを使用して精製を実行した。非特異的に結合した成分を洗浄して除去した。次に、結合した抗体をpH勾配法で溶出し、SDS-PAGEで抗体断片を検出、回収した。抗体は、通常の方法で濾過・濃縮することができる。可溶性混合物及び凝集物は、モレキュラーシーブ、イオン交換などの通常の方法によっても除去することができる。得られた生成物は、例えば、-70℃などで直ちに凍結するか、凍結乾燥する必要がある。
「投与」、「与える」及び「治療」は、動物、ヒト、実験被験者、細胞、組織、臓器又は生物学的流体に適用する場合、外因性の薬物、治療薬、診断薬又は組成物を動物、ヒト、被験者、細胞、組織、臓器又は生物学的流体に接触させることを指す。「投与」、「与える」及び「処理」は、例えば、治療、薬物動態、診断、研究及び実験方法を指すことができる。細胞の処理は、試薬を細胞と接触させること、及び試薬を流体と接触させることを含み、ここで、前記流体は細胞と接触する。「投与」、「与える」及び「処理」は、更に薬剤、診断、結合組成物又は他の細胞などの細胞体外及びエクスビボ処理を指す。「処理」とは、ヒト、獣医学又は研究被験者に適用される場合、治療的処置、予防又は防止措置、研究及び診断の使用を指す。
「治療」は、患者に内部又は外部治療剤を投与することを指し、例えば、本開示のいずれかの結合化合物含む組成物であり、前記患者は1つ又は複数の疾患症状を有し、前記治療剤はこれらの症状に治療効果があることを知られている。通常、治療される患者又は集団に1つ又は複数の疾患症状を効果的に緩和する治療薬を投与し、そのような症状の退行を誘発する又はそのような症状が臨床的に測定可能な程度まで進行することを阻害する。任意の特定の疾患の症状を緩和するのに有効な治療薬の量(「治療有効量」とも呼ばれる)は、患者の病状、年齢と体重、及び薬が患者に望ましい効果をもたらす能力などの様ざなな要因によって変化することができる。医師又は他の医療専門家を通じて、症状の重症度又は進行状況の任意臨床検出方法を評価することにより、疾患の症状が緩和されたかどうかを評価することができる。本開示の実施形態(例えば、治療方法又は製品)は、各標的疾患の症状を軽減するのに効果的でない可能性があるが、当技術分野で公知の任意の統計的試験方法、例えば、Student t検定、カイ二乗検定、Mann及びWhitneyによるU検定、Kruskal-Wallis検定(H検定)、Jonckheere-Terpstra検定及びWilcoxon検定に従って、統計的に有意な数の患者で標的疾患の症状を軽減するはずであると判断する。
「保存的修飾」又は「保存的置換又は置換」とは、タンパク質内のアミノ酸を、同様の特性(例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性/親水性、骨格構造及び剛性など)を有する別のアミノ酸で置換して、タンパク質の生物学的活性を変更することなく、頻繁な変更できることを指す。当業者は、一般に、ポリペプチドの非必須領域における単一のアミノ酸置換が生物活性を実質的に変化させないことを承知している(例えば、Watsonら(1987)Molecular Biology of the Gene、The Benjamin/Cummings Pub.Co.、224ページ、(第4版)を参照)。更に、構造的又は機能的に同様のアミノ酸の置換は、生物学的活性を破壊する可能性が低い。例示的な保存的置換は、下記の表2「例示的なアミノ酸保存的置換」に記載されている。
「有効量」又は「有効用量」とは、1つ又は複数の有益な又は所望の治療結果を得るために必要な薬物、化合物又は医薬組成物の量を指す。予防的使用の場合、有益又は所望の結果には、リスクの除去又は減少、重症度の軽減又は障害の発症の遅延などが含まれ、病症、その合併症及び病症の進行過程で現れる中間病理表現型の生化学、組織学及び/又は行動症状を含む。治療の使用において、有益又は所望の結果には、現在開示されている様々な標的抗原関連病症の発生率の低下又は前記病症の1つ又は複数の症状の改善、病症の治療に必要な他の薬物の投与量の低減、他の薬剤の有効性の増強、及び/又は患者の本開示の標的抗原関連疾患の進行の遅延するなどの臨床結果が含まれている。
「外因性」とは、場合によっては生物、細胞又は人体の外部で生成される物質を指す。「内因性」とは、場合によっては細胞、生物又は人体の内部で生成される物質を指す。
「相同性」とは、2つのポリヌクレオチド配列間又は2つのポリペプチド間の配列類似性を指す。2つの比較配列の位置が同一の塩基又はアミノ酸モノマーサブユニットで占められている場合、例えば、2つのDNA分子のそれぞれの位置がアデニンで占める場合、前記分子はその位置で相同である。2つの配列間の相同性の割合は、2つの配列で共有される一致又は相同位値の数を比較位置の数で割って×100%の関数である。例えば、配列が最適にアラインメントする場合、2つの配列の10の位置のうち6つが一致又は相同である場合、2つの配列は60%相同であり、2つの配列の100の位置のうち95が一致又は相同である場合、2つの配列は95%相同である。一般に、2つの配列をアラインメントする場合、相同性が最大になるように比較を実行する。例えば、比較はBLASTアルゴリズムによって実行することができ、ここで、アルゴリズムのパラメータは、それぞれの参照配列の全長にわたってそれぞれの配列間の最大の一致を与えるように選択される。下記の参考文献は、配列分析で頻繁に使用されるBLASTアルゴリズムに関連している:BLASTアルゴリズム(BLAST ALGORITHMS):Altschul,S.F.ら、(1990)J. Mol. Biol. 215:403-410;Gish,W.ら、(1993)Nature Genet. 3:266-272;Madden,T.L.ら、(1996)Meth. Enzymol. 266:131-141;Altschul,S.F.等人,(1997)Nucleic Acids Res. 25:3389-3402;Zhang,J.ら、(1997)Genome Res. 7:649-656。NCBI BLASTによって提供するような他の通常のBLASTアルゴリズムも、当業者によく知られている。
本明細書で使用する表現「細胞」、「細胞株」及び「細胞培養物」は互換的に使用され、これらの呼称はすべて子孫を含む。従って、用語「形質転換体」及び「形質転換された細胞」は、移植の回数にかかわらず、初代培養細胞及びそれに由来する培養物を含む。また、意図的又は意図的でない変異により、すべての子孫が正確に同一のDNA含量を有していない可能性があることも理解されるべきである。最初の形質転換細胞でスクリーニングされたものと同じ機能又は生物学的活性を有する突然変異子孫を含む。異なる名称が意図されている場合は、文脈によって明確にわかるようになっている。
「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は環境が現れる可能性があるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含む。
本開示におけるTSLPに関連する疾患は、TSLPに関連する疾患である限り、限定されず、例えば、本開示の抗体により誘導される治療反応は、ヒトTSLPに結合し、次に、TSLPのその受容体への結合を阻害し、又はTSLPを過剰発現する細胞を死滅し、もしくはTSLPを過剰発現する細胞の増殖を阻害する。
本開示の1つ又は複数の実施形態の詳細は、上記の明細書に記載されている。本明細書に記載されたものと類似又は同様の任意の方法及び材料で、本開示を実施又は試験することができるが、好ましい方法及び材料は、下記に記載される。本開示の他の特徴、目的及び利点は、明細書及び特許請求の範囲から明らかになる。明細書及び特許請求の範囲において、文脈が明確に別段の指示をしない限り、単数形は複数の対象を指す場合を含む。別途に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。明細書に引用されたすべての特許及び刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。下記の実施例は、本開示の好ましい実施形態をより十分に説明するために提示される。これらの実施例は、いかなる方法でも本開示の範囲を制限するものとして解釈されず、本開示の範囲は特許請求の範囲によって定義される。
[実施例1]
以下は、実施例に基づいて本開示を更に説明するが、本開示をこれらの実施例の範囲に制限するものではない。
以下は、実施例に基づいて本開示を更に説明するが、本開示をこれらの実施例の範囲に制限するものではない。
本開示の実施例又は試験例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の条件、あるいは原材料又は商品メーカーによって提案される条件に従う。Sambrookなど、『Molecular Cloning-A Laboratory Manual』、コールドスプリングハーバー研究所;『Current Protocols in Molecular Biology』、Ausubelら著、Greene出版協会、Wiley Interscience、NYを参照した。具体的なソースをが示されていない試薬は、市販の通常の試薬である。
第一部分 抗体
実施例1-1 TSLP及びTSLP受容体の発現
Hisタグ付きヒトTSLP、カニクイザルTSLP、ヒトIgG1-Fcタグ付きヒトTSLP、カニクイザルTSLP、ヒトTSLP受容体細胞外領域をコードする配列をphrベクターにクローニングして、発現プラスミドを構築し、次にHEK293Eをトランスフェクトした。具体的なトランスフェクションステップは下記の通りである:HEK293E細胞をFreestyle発現培地(1%のFBSを含む)に0.8x106/mLで前日に接種し、37℃の恒温シェーカー(120rpm)に置き、24時間培養を続けた。24時間後、トランスフェクションプラスミドとトランスフェクション試薬PEIを0.22μmのフィルターで滅菌した後、トランスフェクションプラスミドを100μg/100mL細胞に調節し、PEI(1mg/mL)とプラスミドの質量比は、3:1であり、200mLのHEK293E細胞のトランスフェクションを例にし、10mLのOpti-MEMと200μgのプラスミドを均一に混合し、5分間(min)放置し、また10mLのOpti-MEMと600μgのPEIを取り、均一に混合し、5分間放置した。プラスミドとPEIを混合し、15分間放置した。プラスミドとPEIの混合物を200mLのHEK293Eの細胞にゆっくりと加え、8%のCO2、120rpm、37℃のシェーカーで培養した。トランスフェクションの3日目に、10%の体積の補助培地を補充した。トランスフェクションの6日目に、試料を取り、4500rpmで10分間遠心分離して細胞上清を集め、濾過し、組換えTSLPとTSLP受容体タンパク質上清を実施例1~2に従って精製し、精製したタンパク質は、下記の各実施例の実験で使用された。関連配列は下記の通りである。
実施例1-2 TSLP及びTSLP受容体(TSLPR)組換えタンパク質の精製
2.1 Hisタグ付きの様々な種のTSLP組換えタンパク質の精製
細胞発現上清を高速で遠心分離して不純物を除去し、濾過し、PBS溶液でニッケルカラムを平衡化し、カラム体積の10倍を洗浄した。濾過した後の上清をカラムにロードした。30mMのイミダゾールを含むPBS溶液でA280の読み取り値がベースラインに下がるまでカラムを洗浄した。更に、300mMのイミダゾールを含むPBS溶液で標的タンパク質を溶出し、溶出ピークを集めた。PBSを濃縮交換し、LC-MSで正しいと同定した後使用のために分注した。Hisタグ付きヒトTSLPとカニクイザルTSLPを得た。
細胞発現上清を高速で遠心分離して不純物を除去し、濾過し、PBS溶液でニッケルカラムを平衡化し、カラム体積の10倍を洗浄した。濾過した後の上清をカラムにロードした。30mMのイミダゾールを含むPBS溶液でA280の読み取り値がベースラインに下がるまでカラムを洗浄した。更に、300mMのイミダゾールを含むPBS溶液で標的タンパク質を溶出し、溶出ピークを集めた。PBSを濃縮交換し、LC-MSで正しいと同定した後使用のために分注した。Hisタグ付きヒトTSLPとカニクイザルTSLPを得た。
2.2 ヒトFcタグ付き様々な種のTSLP及びヒトTSLP受容体細胞外領域の組換えタンパク質の精製
細胞発現上清を高速で遠心分離して不純物を除去し、組換え抗体発現上清をProtein Aカラムで精製した。PBSでA280の読み取り値がベースラインに下がるまでカラムを洗浄した。100mMの酢酸(pH3.5)で標的タンパク質を溶出し、1MのTris-HClを用いて、pH8.0に中和した。濃縮交換し、得られたタンパク質を電気泳動、LC-MSで正しいと同定した後使用のために分注した。
細胞発現上清を高速で遠心分離して不純物を除去し、組換え抗体発現上清をProtein Aカラムで精製した。PBSでA280の読み取り値がベースラインに下がるまでカラムを洗浄した。100mMの酢酸(pH3.5)で標的タンパク質を溶出し、1MのTris-HClを用いて、pH8.0に中和した。濃縮交換し、得られたタンパク質を電気泳動、LC-MSで正しいと同定した後使用のために分注した。
実施例1-3 組換えTSLP受容体及びIL-7Rα受容体細胞株の構築及び同定
TSLP受容体へのTSLP結合をブロックできる抗体をスクリーニングするために、ヒトTSLP受容体とヒトIL-7Rα(TSLPR/IL-7Rα)を同時に発現するCHO-K1及びBaF3細胞株を構築した。標的遺伝子TSLPR/IL-7Rαをレンチウイルスパッケージングを使用して、標的細胞株にクローニングし、安定した高発現細胞株を形成した。まず、ヒトTSLPR及びヒトIL-7Rα遺伝子をそれぞれpCDH-CMV-MCS-EF1-puro及びpCDH-CMV-MCS-EF1-Neo(SBI、CD500B-1)プラスミドにクローニングし、次に、レンチウイルス感染により、ヒトTSLPRをCHO-K1及びBaF3細胞株にクローニングし、10μg/mLのピューロマイシン(puromycin、Gibco、US)によるスクリーニング圧力下で3週間培養した。これに基づいて、2回目の感染を実行し、ヒトIL-7Rα遺伝子をクローニングし、1mg/mLのG418(Gibco、US)及び10μg/mLのピューロマイシンで2~3週間スクリーニングした。最後に、フローソーティング方法によって、TSLPR及びIL-7Rαを高発現するCHO-K1及びBaF3モノクローナル細胞株をスクリーニングした。
実施例1-4 抗ヒトTSLPモノクローナル抗体の製造及びスクリーニング
抗ヒトTSLPモノクローナル抗体は、マウスを免疫することによって産生され、実験にはSJLホワイトマウス、メス、6~8週齢(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.,動物生産許可番号:SCXK(beijing)2012-0001)が使用された。飼育環境:SPF級。購入したマウスは、実験室環境で1週間飼育され、12/12時間明暗サイクル調節し、温度20~25℃、湿度40~60%にした。環境に適応したマウスを組換えタンパク質huTSLP-Fc(25μg)、huTSLP-his(12.5μg)とcyno TSLP-his(12.5μg)をTiterMax、Alum又はCpGアジュバントで免疫化した。4~5回目の免疫後、血清中の抗体価が高く、抗体価がプラトー傾向にあるマウスを選択し、安楽死した後、脾細胞を取り、骨髄腫細胞と融合させた。最適化されたPEGを介した融合ステップを使用して、脾臓リンパ球を骨髄腫細胞Sp2/0細胞(ATCC(R) CRL-8287TM)と融合させることによってハイブリドーマ細胞を得た。
初回のスクリーニングは、ヒト及びカニクイザルTSLPに対するELISA結合実験、ヒトTSLPとその受容体TSLPRとの結合をブロックする実験及びTSLP誘導BaF3細胞の増殖を阻害する実験で実行した。ハイブリドーマ細胞を24ウェルプレートに移した後、上清を再スクリーニングした。スクリーニングされた陽性クローンは、2回のサブクローニングを経た後、ハイブリドーマクローンを得、抗体の生産に使用され、アフィニティー法によって精製された。
スクリーニングして活性の良好なモノクローナルハイブリドーマ細胞株No.3、No.119、No.179及びNo.199を得、それぞれ対数増殖期のハイブリドーマ細胞を集め、NucleoZol(MN)でRNAを抽出し、逆転写(PrimeScriptTM Reverse Transcriptase、Takara、cat#2680A)を実行した。逆転写により得られたcDNAは、mouse Ig-Primer Set(Novagen、TB326 Rev.B 0503)を用いたPCRにより増幅し、配列決定のためにシーケンシング会社に送付した。配列決定により得られたマウス抗TSLP抗体:mab3、mab119、mab179及びmab199 の可変領域のアミノ酸配列は下記の通りである(下線部分は相補性決定領域配列である)。
Kabatナンバリング規則に従って得られたCDR領域のアミノ酸配列を下記の表3に示した。
上記マウス抗体の軽鎖及び重鎖可変領域を、ヒト抗体の軽鎖、重鎖定常領域(配列番号:134に示されるkappa定常領域及び配列番号:133に示されるIgG1-YTE定常領域)と連結してキメラ抗体を形成し、NO.mab3クローンに対応するキメラ抗体をCh3と命名され、NO.mab119クローンに対応するキメラ抗体をCh119と命名され、NO.mab179クローンに対応するキメラ抗体をCh179と命名され、NO.mab199クローンに対応するキメラ抗体をCh199と命名した。
実施例1-5 抗ヒトTSLPモノクローナル抗体のヒト化設計
マウス抗体の免疫原性を低下させるために、スクリーニングされた優れた体内及び体外活性を有するmab3、mab119、mab179及びmab199抗体をヒト化した。マウスモノクローナル抗体のヒト化は、当技術分野の多くの文献に開示されている方法に従って実行した。簡単に言えば、ヒト抗体定常ドメインを使用して親(マウス抗体)定常ドメインを置き換え、マウス抗体とヒト抗体の相同性に基づいてヒト生殖系列抗体配列を選択し、CDR移植を実行した。次に、マウス抗体の三次元構造に基づいて、VL及びVHのアミノ酸残基を逆変異させることにより、マウス抗体の定常領域をヒト定常領域に置き換えて、最終的なヒト化分子を得た。
5.1 mab3のヒトFR領域の選択及び復帰突然変異
(1)ヒトFR領域の選択及び復帰突然変異
mab3のヒト化VHテンプレートはIGHV1-3*01+IGHJ6*01であり、ヒト化VLのテンプレートはIGKV3-20+IGKJ4*01であり、mab3のCDRをヒトテンプレートに移植し、移植後に得られた可変領域配列は下記の通りである。
mab3のヒト化VHテンプレートはIGHV1-3*01+IGHJ6*01であり、ヒト化VLのテンプレートはIGKV3-20+IGKJ4*01であり、mab3のCDRをヒトテンプレートに移植し、移植後に得られた可変領域配列は下記の通りである。
mab3ヒト化抗体の復帰突然変異設計は下記の表4に示される通りである。
移植後に得られたmab3ヒト化抗体の可変領域配列は下記の通りである。
上記の軽鎖、重鎖の可変領域は、ヒト種の軽鎖、重鎖常領域配列と組み合わされて、最終的に完全な軽鎖、重鎖配列を形成し、全長配列を有する抗体を得た。例示的に、本開示のmab3ヒト化抗体の重鎖定常領域は、配列番号:133に示されるIgG1-YTE定常領域であり、軽鎖定常領域は、配列番号:134に示されるkappa鎖定常領域であるが、当技術分野で知られている他の定常領域によって変更されてもよい。
得られたmab3ヒト化抗体の重鎖及び軽鎖可変領域の配列は下記の表5に示される通りである。
mab3ヒト化抗体とヒトTSLPの結合活性をELISA法により測定し、結果は、mab3ヒト化抗体とヒトTSLPは良好な結合能力を有していることを示した。
(2)hu3抗体の点突然変異
検出により、mab3ヒト化抗体のHCDR3のMDH配列及びLCDR3のNTR配列にホットスポットがあることが判明され、対応するホットスポットを点突然変異させた。突然変異後に得られたmab3ヒト化抗体のCDR領域配列は下記の表6に示される通りである。
検出により、mab3ヒト化抗体のHCDR3のMDH配列及びLCDR3のNTR配列にホットスポットがあることが判明され、対応するホットスポットを点突然変異させた。突然変異後に得られたmab3ヒト化抗体のCDR領域配列は下記の表6に示される通りである。
これにより、mab3ヒト化抗体CDR配列は下記の表7に示される通りである。
ここで、X1は、H又はYから選択され、X2は、N又はDから選択される。
例示的に、突然変異後に得られたヒト化抗体hu3-11のCDR及び重鎖、軽鎖可変領域は、下記の表8に示される通りである。
hu3-11の軽鎖可変領域(hu3VL4-N93D)のアミノ酸配列は下記の通りである。
hu3-11の重鎖可変領域(hu3VH2-H110Y)のアミノ酸配列は下記の通りである。
ホットスポット突然変異後の軽鎖、重鎖可変領域は、ヒト種軽鎖、重定常領域配列と組み換えて完全な軽鎖、重鎖配列を形成し、完全長配列抗体が得られた。
ELISA方法で突然変異後得られた抗体とヒトTSLPの結合活性を検出した結果、hu3-11とヒトTSLPの親和性活性は依然として高く、mab3ヒト化抗体のHCDR3及びLCDR3のホットスポット突然変異は、抗体の活性に影響を及ぼさないことを示唆した。
(3)hu3-11抗体の親和性成熟
hu3-11の分子に親和性成熟を実行した。親和性成熟の過程は下記の通りである。
hu3-11の分子に親和性成熟を実行した。親和性成熟の過程は下記の通りである。
酵母ライブラリーの構築:縮重プライマーを設計し、PCRの方法で設計した突然変異アミノ酸を抗体hu3-11のscFv突然変異体ライブラリーに導入し、各ライブラリーのサイズは、約109であり、構築された酵母ライブラリーはシーケンシング方法によりライブラリーの多様性を検証した。
第1ラウンドのスクリーニングでは、hu3-11-scFv突然変異体ライブラリー由来の約5×1010個細胞とビオチン化のTSLP-Fcタンパク質(1-10μg/mL)を50mLの0.1%のウシ血清アルブミンタンパク質(BSA)を含む-リン酸塩緩衝液(PBSA)で、室温で1時間培養した。次に、混合物を0.1%のPBSAで洗浄し、未結合の抗体フラグメントを除去した。次に、ビオチン化TSLP-Fcに結合したhu3-11-scFv抗体突然変異体ライブラリーに100μLのストレプトアビジンマイクロビーズ(Mi1envi Biotec、 Auburn、 CA)を加え、選別のためにAutoMACSシステムにロードした。TSLP-Fcに高親和性を持つ抗体ライブラリーの細胞を集め、250rpm及び20℃で18時間誘導した。得られた濃縮ライブラリは、ビオチン化された組換えTSLP-Fcタンパク質の第2ラウンドのスクリーニングを受けた。
第3ラウンド及び第4ラウンドのスクリーニングでは、前述のラウンドのライブラリー細胞とビオチン化された組換えTSLP-Fcタンパク質(0.1-1μg/mL)及び10μg/mLのマウス抗-cMyc(9E10、sigma)抗体を0.1%のPBSAで、室温で1時間(h)培養し、混合物を0.1%のPBSAで洗浄し、未結合の抗体フラグメントを除去した。ヤギ抗マウス-Alexa488(A-11001、Life technologies)及びStrepavidin-PE(S-866、Life technologies)を加え、4℃で1時間培養し、混合物を0.1%のPBSAで洗浄し、未結合の抗体フラグメントを除去した。最後に、FACSで親和性の高い抗体をスクリーニングした。
hu3-11-scFv突然変異体ライブラリーは、ビオチン化のTSLP-Fc抗原を使用して、2ラウンドのMACSスクリーニング及び2ラウンドのFACSスクリーニングにかけられた。更に約400個の酵母モノクローナルクローンを選択して培養及び誘導発現し、FACSを使用してTSLP-Fc抗原に対する酵母モノクローナルクローンの結合を検出し、高親和性を持つ酵母モノクローナルクローンを選択してシーケンシング検証を実行し、シーケンシングクローンを比較・分析し、冗長配列を除去した後、哺乳動物細胞発現のために非冗長配列を全長抗体に変換した。
親和性成熟によって得られた軽鎖可変領域配列は下記の通りである。
得られた軽鎖可変領域とmab3ヒト化抗体の重鎖可変領域を組み換えて、新規なmab3ヒト化抗体を得、例示的に、huVL5及びHuVL6をそれぞれhu3VH2-H110Yと組み合わせて、新規な抗体分子hu3-12及びHu3-13を得、具体的には下記の表9に示される通りである。
親和性成熟後、得られたmabヒト化抗体のCDR配列は、下記の表10に示される通りである。
得られた新規mab3ヒト化抗体にELISAで、そのヒトTSLPの結合活性を検出した。その結果、hu3-12、hu3-13とヒトTSLPは、依然として高い結合能力を有していることが示された。これは、LCDR3の特定のアミノ酸の変化が一連のhu3抗体の活性に影響を及ぼさないことを示唆した。
要約すると、mab3ヒト化抗体のCDRは、下記の表11に示される配列を有する。
ここで、X1は、H又はYであり、X3は、N又はSであり、X4は、V又はGであり、X5は、G又はEである。
mab3ヒト化抗体のホットスポット突然変異親和性成熟後の抗体重鎖及び軽鎖可変領域の組み合わせは下記の表12に示される通りである。
5.2 mab119のヒトFR領域の選択及び復帰突然変異
(1)ヒトFR領域の選択及び復帰突然変異
mab119のVHは、IGHV1-69*02及びHJ6*01をテンプレートとして選択し、VLは、IGKV4-1*01とIGKJ2*01及びIGKV3-11*01とIGKJ2*01をテンプレートとして選択し、マウス抗体のCDR領域を選択したヒト化テンプレートに移植し、FR領域に復帰突然変異させて、異なる軽鎖及び重鎖可変領域を得、CDR移植により得られた可変領域配列は下記の通りである。
mab119のVHは、IGHV1-69*02及びHJ6*01をテンプレートとして選択し、VLは、IGKV4-1*01とIGKJ2*01及びIGKV3-11*01とIGKJ2*01をテンプレートとして選択し、マウス抗体のCDR領域を選択したヒト化テンプレートに移植し、FR領域に復帰突然変異させて、異なる軽鎖及び重鎖可変領域を得、CDR移植により得られた可変領域配列は下記の通りである。
mab119ヒト化抗体の復帰突然変異は、下記の表13に示される通りである。
mab119ヒト化抗体の可変領域の具体的な配列は下記の通りである。
上記の軽鎖、重鎖の可変領域を、ヒト種の軽鎖、重鎖の定常領域配列と組み合わせて、最終的に完全な軽鎖、重鎖の配列を形成し、全長配列を有する抗体を得た。例示的に、本開示のmab199ヒト化抗体の重鎖定常領域は、配列番号:133に示されるIgG1-YTE定常領域であり、軽鎖定常領域は、配列番号:134に示されるkappa鎖定常領域であるが、当技術分野で知られている他の定常領域によって変更されてもよい。
mab119ヒト化抗体の重鎖、軽鎖可変領域は下記の表14に示される通りである。
ヒトTSLPに対するヒト化抗体の結合活性をELISA法により測定し、結果は、mab119ヒト化抗体はヒトTSLPに特異的に結合できることを示した。
(2)hu119の突然変異
検出により、mab119ヒト化抗体のLCDR1 DNS配列にホットスポットがあることが判明され、対応する位置をN31S又はN31Qに突然変異させた。突然変異後に得られたLCDR1配列は表15に示される通りである。
検出により、mab119ヒト化抗体のLCDR1 DNS配列にホットスポットがあることが判明され、対応する位置をN31S又はN31Qに突然変異させた。突然変異後に得られたLCDR1配列は表15に示される通りである。
例示的に、突然変異後に得られたhu119VL2、hu119VL6突然変異体配列は、下記の通りである。
得られたhu119VL2、hu119VL6突然変異体をhu119VHと組み合わせて、新規なヒト化hu119抗体を得、例示的に、hu119VL2-N31S、hu119VL2-N31Qをそれぞれhu119VH3と組み合わせて、抗体hu119-28及びHu119-29を得、hu119VL3-N31Sをhu119VH8と組み合わせて、抗体hu119-30を得、例示的な突然変異後抗体の可変領域の組み合わせは表16に示される通りである。
ヒトTSLPに対する突然変異後得られた抗体の親和性をELISA法により測定し、結果は、hu119-28、hu119-29抗体は、依然としてヒトTSLPに対して高い親和性を有することを示し、LCDR2のN31S、N31Qの突然変異が抗TSLP抗体活性に影響を及ぼさないことを示唆した。
要約すると、mab119ヒト化抗体のCDRは、下記の表17に示される配列を有する。
ここで、X6は、N、S及びQから選択される。
5.3 mab179のヒト化FR領域の選択と復帰突然変異
(1)mab179のマウス抗体のヒト化テンプレートの選択と復帰突然変異
mab179のVHはIGHV1-69*02及びIGHJ6*01wpをテンプレートとして選択し、VLはIGKV4-1*01及びIGKJ2*01或いはIGKV2-29*02及びIGKJ2*01をテンプレートとして選択し、マウス抗体のCDR領域を選択したヒト化テンプレートに移植し、FR領域を復帰突然変異させて、表18に示される異なる配列を有する軽鎖及び重鎖の可変領域を得た。ヒト化可変領域配列と復帰突然変異は下記の通りである:
mab179のVHはIGHV1-69*02及びIGHJ6*01wpをテンプレートとして選択し、VLはIGKV4-1*01及びIGKJ2*01或いはIGKV2-29*02及びIGKJ2*01をテンプレートとして選択し、マウス抗体のCDR領域を選択したヒト化テンプレートに移植し、FR領域を復帰突然変異させて、表18に示される異なる配列を有する軽鎖及び重鎖の可変領域を得た。ヒト化可変領域配列と復帰突然変異は下記の通りである:
mab179ヒト化抗体の可変領域は下記の通りである。
上記の軽鎖、重鎖の可変領域を、ヒト種の軽鎖、重鎖の定常領域配列と組み合わせて、最終的に完全な軽鎖、重鎖の配列を形成し、全長配列を有する抗体を得た。例示的に、本開示のmab199ヒト化抗体の重鎖定常領域は、配列番号133に示されるIgG1-YTE定常領域であり、軽鎖定常領域は、配列番号134に示されるkappa鎖定常領域であるが、当技術分野で知られている他の定常領域によって変更されてもよい。
得られたmab179ヒト化抗体の重鎖、軽鎖可変領域の配列は下記の表19に示される通りである。
ヒトTSLPに対するmab179ヒト化抗体の親和性をELISA法により測定し、結果は、mab179ヒト化抗体はヒトTSLPに対して良好な親和性を有することを示した。
(2)hu179抗体の突然変異
検出により、mab179ヒト化抗体のHCDR2及びLCDR2配列にホットスポットがあることが判明され、対応する位置を突然変異させて分子修飾のリスクを排除した。
一つの実施の態様において、hu179VH1のHCDR2のGNGにアミノ酸突然変異させ、突然変異後のhu179VH1の配列は下記の通りである。
検出により、mab179ヒト化抗体のHCDR2及びLCDR2配列にホットスポットがあることが判明され、対応する位置を突然変異させて分子修飾のリスクを排除した。
一つの実施の態様において、hu179VH1のHCDR2のGNGにアミノ酸突然変異させ、突然変異後のhu179VH1の配列は下記の通りである。
突然変異によって得られたmab179ヒト化抗体のHCDR2領域の配列は表20に示される通りである。
以上より、突然変異後のmab179ヒト化抗体のCDR領域を得ることができ、結果は表21に示される通りである。
ここで、X7は、N、Q又はVから選択され、X8は、G又はVから選択される。
突然変異により得られたhu179VH1突然変異体をヒト化hu179VLと組み合わせて、新規なmab179ヒト化抗体を得、例示的なhu179VH1突然変異体をhu179VL2と組み合わせることによって得られる抗体は表22に示される通りである。
ヒトTSLPに対する突然変異後に得られた抗体の親和性をELISA法により測定し、結果は、HCDR2突然変異後に得られた抗体は、ヒトTSLPに対して依然として高い親和性を持っていることを示した。これは、mab179ヒト化抗体のHCDR2の点突然変異N55Q、N55V、及びG56Vが、TSLPに対する抗体の親和性活性に実質的に影響を及ぼさないことを示唆した。
同じ方法で、hu179VH2、hu179VH3、hu179VH4、hu179VH5のそれぞれにN55Q、N55V、G56V点突然変異(自然な順序でナンバリング)を加え、突然変異によって得られた重鎖、軽鎖の可変領域を組み合わせて、新規なmab179ヒト化抗体を得た。例として、突然変異後のhu179VH3の配列は下記の通りである。
いくつかの実施の態様において、mab179ヒト化抗体のLCDR2にアミノ酸突然変異が加え、例として、突然変異後のhu179VL2の配列は下記の通りである。
突然変異によって得られたmab179ヒト化抗体のLCDR2配列は表23に示される通りである。
以上から、mab179ヒト化抗体のLCDR2の一般式は:X9VX10X11X12X13T(配列番号:118)であり、ここで、X9は、Y又はEから選択され、X10は、S、D又はEから選択され、X11は、N、Q、D又はEから選択され;X12は、H、Y、D又はEから選択され;X13は、E又はYから選択される。mab179ヒト化抗体のCDR領域は下記の表24に示される通りである。
ここで、X7は、N、Q又はVから選択され;X8は、G又はVから選択され;X9は、Y又はEから選択され;X10は、S、D又はEから選択され;X11は、N、Q、D又はEから選択され;X12は、H、Y、D又はEから選択され;X13は、E又はYから選択される。
突然変異により得られたhu179VL2突然変異体をヒト化hu179重鎖可変領域と組み合わせて、新規のmab179ヒト化抗体を得、例示的なhu179VL2突然変異体は、hu179VH1、hu179VH3と組み合わせて、得られたmab179ヒト化抗体のCDR及び重鎖、軽鎖可変領域の組み合わせは下記の表25に示される通りである。
ここで、X5は、Y又はEから選択され;X6は、S、D又はEから選択され;X7は、N,Q、D又はEから選択され;X8は、H、Y、D又はEから選択され;X9は、E又はYから選択される。
得られたmab179ヒト化抗体の重鎖、軽鎖可変領域の配列は下記の表26に示される通りである。
ヒトTSLPに対するLCDR2突然変異後に得られたmab179ヒト化抗体の親和性をELISA法によって検出し、結果は、LCDR2のホットスポット位置の突然変異後に得られた抗体が、ヒトTSLPに対して依然として良好な親和性を有していることを示した。これは、LCDR2のホットスポット位置の突然変異もmab179ヒト化抗体の結合活性に影響を及ぼさないことを示唆した。
同じ方法で、hu179VL3、hu179VL4、hu179VL5、hu179VL6、hu179VL7及びHu179VL8のLCDR2にN53Q、N53D、N53S、H54Y、Y50E、S52D、S52E、N53E、H54D、H54E又はY55Eの突然変異を加えた。突然変異後の軽鎖可変領域を重鎖可変領域と組み合わせて、新規のmabヒト化抗体を形成させた。一つの実施形態において、hu179VL8の突然変異後の配列は下記の通りである。
突然変異により得られたhu179VL8-N53Eをhu179VH3-N55Vと結合させて新規な抗体分子hu179-33を得、当該分子のCDR配列は下記の表27に示される通りである。
ヒトTSLPに対する突然変異後に得られた抗体の結合活性は、Biacoreによって検出され、例示的な抗体の結合活性は下記の表28に示される通りである。
表において、AMG157(tezepelumab、抗TSLP抗体)は陽性対照群である。結果は、hu179-33抗体とヒトTSLPは高い特異的結合活性を有していることを示した。これは、HCDR2とLCDR2の両方のホットスポット位置の点突然変異が、ヒトTSLPに対するmab179ヒト化抗体の親和性に影響を及ぼさないことを示唆した。従って、mab179ヒト化抗体分子において、同時にHCDR2上でN55Q、N55V、G56V突然変異を発生させ、LCDR2上でN53Q、N53D、N53S、H54Y、Y50E、S52D、S52E、N53E、H54D、H54E又はY55E突然変異を発生させても抗体のヒトTSLPへの結合に影響を及ぼさない、即ち、抗TSLP抗体の活性に影響を及ぼさない。
5.4 mab199抗体のヒトFR領域の選択、及び復帰突然変異
mab199のVHはIGHV1-46*01及びHJ6*01をテンプレートとして選択し、VLはIGKV1-39*01及びIGKJ4*01をテンプレートとして選択し、マウス抗体のCDR領域を選択したヒト化テンプレートに移植し、FR領域を復帰突然変異させて、異なる配列を持つ軽鎖及び重鎖の可変領域を得、復帰突然変異は下記の表29に示される通りである。
mab199ヒト化抗体の可変領域は下記の通りである。
上記の軽鎖、重鎖の可変領域を、それぞれヒト種の軽鎖、重鎖の定常領域配列と組み合わせて、最終的に完全な軽鎖、重鎖の配列を形成し、全長配列を有する抗体を得た。本開示において、他に明示的に説明しない限り、mab199ヒト化抗体の軽鎖定常領域は、配列番号134に示される定常領域であり、重鎖定常領域は、配列番号133に示される定常領域である。
得られたmab199ヒト化抗体は下記の表30に示される通りである。
ELISA法によってTSLP受容体へのTSLPの結合に対するmab199ヒト化抗体のブロック活性を検出し、検出結果は下記の表31に示される通りである:
結果は、mab199ヒト化抗体が依然としてTSLP受容体へのヒトTSLPの結合に対して高いブロック活性を有していることを示した。
5.5 抗体定常領域
ヒト化抗体及びキメラ抗体の重鎖定常領域は、IgG1、IgG2、IgG4及びそれらの変異体の定常領域からなる群より選択でき、例として、本開示では、IgG1-YTE定常領域を使用し、その配列は配列番号133に示される通りである。軽鎖定常領域は、ヒトκ鎖、λ鎖の軽鎖定常領域又はその変異体からなる群から選択でき、本開示では、ヒトκ鎖の定常領域を使用し、その配列は配列番号133に示される通りである。
ヒト化抗体及びキメラ抗体の重鎖定常領域は、IgG1、IgG2、IgG4及びそれらの変異体の定常領域からなる群より選択でき、例として、本開示では、IgG1-YTE定常領域を使用し、その配列は配列番号133に示される通りである。軽鎖定常領域は、ヒトκ鎖、λ鎖の軽鎖定常領域又はその変異体からなる群から選択でき、本開示では、ヒトκ鎖の定常領域を使用し、その配列は配列番号133に示される通りである。
本開示のヒト化重鎖及び軽鎖可変領域を前記定常領域と組み換えて、重鎖及び軽鎖の全長配列を得、例示的な抗体配列は下記の通りである:
本開示では、配列番号143及び配列番号144に示される配列を有するAMG157を陽性対照群として使用した。
更に、抗体活性を検出する時、本開示はまた、ヒトTSLP受容体及びヒトIL-7Rαを使用して細胞株を構築し、その配列は下記の通りである。
本開示の抗体は、遺伝子クローニング、組換え発現の従来の方法を使用して、クローニング、発現、及び精製することができる。
第二部分 抗体活性検出
試験例1 ELISAによる抗TSLP抗体とヒトTSLPとの結合の測定
pH7.4のPBS(Shanghai BasalMedia、B320)緩衝液でヒトTSLP-his(配列番号:1)を1μg/mLに希釈し、100μg/ウェルの体積で96ウェルELISAプレート(Corning、CLS3590-100EA)に加え、4℃で一晩培養した。液体を捨てた後、PBSで希釈した5%のスキムミルク(Brightdairy社のスキムミルクパウダー)ブロッキング溶液を200μL/ウェルで加え、37℃のインキュベーターで2時間培養してブロッキングした。ブロッキング終了後、ブロッキング液を捨て、プレートをPBST緩衝液(0.1%(v/v)のtween-20を含むPBS、pH7.4)で3回洗浄した後、試料希釈液で希釈した各濃度の試験抗体と陽性抗体AMG157を100μL/ウェルで加え、37℃のインキュベーターで1時間培養した。培養終了後、プレートをPBSTで3回洗浄し、試料希釈液で希釈したHRP標識ヤギ抗マウス二次抗体(Jackson Immuno Research、115-035-003)を100μL/ウェルで加え、37℃で1時間培養した。プレートをPBSTで6回洗浄した後、TMB発色基質(KPL、52-00-03)を50μL/ウェルで加え、室温で10~15分間培養し、1MのH2SO4を50μL/ウェルで加えて反応を停止させ、NOVOStarマイクロプレートリーダーで450nmでの吸光度を読み取り、TSLPに対するTSLP抗体の結合EC50値を計算し、結果は下記の表32に示される通りである。
結果は、本開示の抗体がヒトTSLPに対して良好な結合活性を有していることを示した。
試験例2 Biacoreによる抗TSLPヒト化抗体と異なる種のTSLPとの親和性の測定
Biacore T200(GE)機器を使用してヒト化TSLP抗体とヒト及びサルTSLPの親和性を測定した。
試験分子をプロテインAバイオセンサーチップ(Cat.#29127556、GE)上でアフィニティー捕捉し、次いで抗原(huTSLP-his、cynoTSLP-his、実施例1-1で製造)をチップの表面に流し、Biacore T200機器を使用して反応シグナルをリアルタイムで検出し、結合及び解離曲線を得た。各実験サイクルの解離が完了した後、バイオセンサーチップをグリシン-塩酸再生溶液(pH1.5、Cat # BR-1003-54、GE)で洗浄し、再生した。BIAevaluation version 4.1、GEソフトウェアと(1:1)Langmuirモデルを使用してデータを適合させて、親和性値を得、結果は下記の
表33に示される通りである。
表33に示される通りである。
結果は、本開示の抗TSLP抗体がヒトTSLPに対して高い親和性を有し、カニクイザルTSLPにも結合できることを示した。
試験例3 ELISAに基づく抗TSLP抗体によるTSLP受容体へのTSLPの結合をブロックする実験
TSLP受容体にはTSLPRとIL-7Rの2つのサブユニットがあり、その中で、TSLPRはTSLP特異的受容体であり、IL-7RはTSLPとIL-7との共有受容体である。TSLPは、先にTSLPRと結合し、次にIL-7Rに結合する。本試験例は、TSLP抗体が組換え発現TSLPR受容体タンパク質の細胞外領域へのTSLPの結合をブロックできるかどうかを同定するために実行される。
ELISAプレートにヒト-TSLPR-Fc-ECD(2μg/mL、配列番号:5)をコーティングし、4℃で一晩培養し、液体を捨てた後、PBSで希釈した5%のスキムミルクブロッキング液を200μL/ウェルで加え、37℃のインキュベーターで2時間培養し、ブロッキングした。ブロッキング終了後、ブロッキング液を捨て、プレートをPBST緩衝液(0.05%(v/v)のtween-20を含むPBS、pH7.4)で3回洗浄し、ビオチン標識したhuTSLP-Fc抗原を3nMに調製し、試験抗体を200nMから勾配希釈し、抗原と抗体を1:1の比率で均一に混合した後、37℃で15分間静置し、100μL/ウェルでマイクロプレートに加え、37℃で1時間置き、プレートをPBSTで3回洗浄した後、100μL/ウェルの試料希釈液で1:4000の濃度で希釈したStreptavidin-Peroxidase Polymerを加え、37℃で1時間培養した。プレートをPBSTで5回洗浄した後、TMB発色基質(KPL、52-00-03)を100μL/ウェルで加え、室温で3~10分間培養し、1MのH2SO4を100μL/ウェルで加えて反応を停止させ、NOVOStarマイクロプレートリーダーで450nmでの吸光度を読み取り、TSLP抗体によるTSLPとTSLPRとの結合のブロッキングIC50値を計算し、結果は表34及び図1に示される通りである。
結果は、本開示の抗体が、いずれもTSLPとその受容体TSLPRとの結合を強力に阻害できることを示した。
試験例4 FACSに基づくTSLP抗体によるTSLP受容体へのTSLPの結合をブロックする実験
本試験例は、CHOK1細胞株の表面のTSLPR/IL-7R受容体へのTSLPの結合をそれぞれブロックする抗TSLP抗体を同定するために実行される。
具体的な方法:10%のFBS、1mg/mLのG418、10μg/mLのpuromicineを含むDME/F12でCHOK1-TSLPR/IL-7Rを培養し、良好な状態のCHOK1-TSLPR/IL-7R細胞を遠心分離し(1000rpm、5分)、2%のFBS含有PBSで1回洗浄し、カウントし、細胞濃度を1×106/mLの濃度に調節し、50μLを取って丸底96ウェルプレートに加えた。試験抗体を2%のBSA含有PBSで初期濃度20nM、希釈比1:4で勾配希釈し、8個の勾配を得た。ビオチン標識したTSLP-Fc抗原を2nMに調製し、抗原と抗体を1:1の比率で均一に混合した後、37℃で15分間置き、50μL/ウェルで細胞が播種された96ウェルプレートに加え、4℃で1時間培養した。培養終了後、4℃で遠心分離(800g、5分間)し、上清を捨て、200μLの予め冷却したPBSで洗浄し、2回繰り返した後、1:1000希釈比で希釈したPE-SA二次抗体を加え、4℃の暗所で40分間培養した後、4℃で遠心分離し(800g、5分)、上清を捨て、200μLの予冷したPBSを加え、細胞を再懸濁させ、4℃で遠心分離及び洗浄を3回繰り返した後、100μLのPBSを加え、機器でプレートを読み取り、TSLP抗体によるTSLPとTSLPR/IL-7Rとの結合をブロックするIC50値を、蛍光シグナル値に従って計算した。結果は表35に示される通りである。
結果は、本開示の抗体が、いずれも細胞表面のTSLPR/IL-7RへのTSLPの結合を強力にブロックできることを示した。
試験例5 TSLPにより誘導されるケモカインの産生に対する抗TSLP抗体の阻害
TSLPは、初代骨髄樹状細胞(mDC)の成熟と胸腺及び活性化制御ケモカイン(Thymus activation regulated chemokin、TARC)、及びオステオプロテゲリン(Osteoprotegerin、OPG)の分泌を誘導し、それによって自然免疫及び適応免疫性炎症反応を更に媒介する。本試験例は、得られた抗体がTSLPがmDCを誘導してケモカインを生成することをブロックし、それによって先天性及び適応性炎症反応の発生をブロックできることを確認するために実行される。
初代骨髄mDCは、磁気ビーズ選別(CD1c(BDCA-1)+樹状細胞分離キット、Miltenyi Biotec)によって、ヒト末梢血単核細胞(peripheral blood mononuclear cell、PBMC)から分離・精製され、得られたmDCを96ウェル細胞培養に播種し、勾配希釈した抗体試料とヒトTSLP(huTSLP-his、最終濃度:50ng/mL)を事前に約45分間(37℃)培養した後、mDCを含む各細胞培養ウェルにそれぞれ加え、体外でmDCを刺激し、インキュベーターで48時間培養した。細胞培地上清を回収し、適切に希釈した後、ELISA法によりケモカインの含有量を検出した。TARCはR&D社のヒトCCL17/TARC Quantikine ELISA Kitを使用して検出され、OPG含有量はR&D社のヒトCCL22/MDC Quantikine ELISA Kitを使用して検出され、結果は図4A~4Bに示される通りである。
結果は、本開示の抗体がいずれもTSLPにより誘導されるケモカインTARC及びOPGの産生を有意に阻害できることを示し、本開示の抗体が先天性及び適応性炎症反応の発生をブロックできることを示唆した。
試験例6 天然TSLPにより誘導されるBaF3-TLSPR/IL-7R細胞の増殖に対する抗TSLP抗体のブロック
BaF3-hTSLPR/hIL-7R細胞は天然(native)TSLPの刺激下で増殖することができ、抗体が天然TSLPに結合した後、BaF3-hTSLPR/hIL-7R細胞に対するTSLPの刺激効果を減少する。
NHLF細胞(Beina Bio、BNCC340764)、HLF1細胞(Beina Bio、BNCC337730)を培養し、細胞が80%まで増殖した時、上清を捨て、ヒト肺線維芽細胞NHLF(Beina Bio、BNCC340764)及びHLF1(Beina Bio、BNCC337730)を、ヒトの10ng/mLのIL1-β(Sino Biological、GMP-10139-HNAE)、20ng/mLのIL13(R&D、213-ILB-005)、及び20ng/mLのTNF-α(PEPROTECH、300-01A)を使用して72時間刺激して、天然TSLPの産生を誘導した。刺激後、細胞上清を回収し、4500rpmで5分間遠心分離して細胞破片を除去し、上清を回収した後、濃縮カラムで約10倍に濃縮し、濾過して準備した。
BaF3-hTSLPR/hIL-17R細胞を10%のFBSのRPMI1640(10ng/mLのmIL3、R&D 213-ILB-005)の中で培養し、密度を1×104个/mLに調節し、37℃、5%のCO2インキュベーターで対数増殖期まで培養した。細胞を回収し、800rpm/分で5分間遠心分離し、上澄みを捨て;PBSで3回洗浄して、細胞の増殖を刺激するサイトカインを培地から除去した。細胞を4%のFBSを含むRPMI1640培地で再懸濁させ、4000個細胞/50μL/ウェルで96ウェルプレートに播種し、インキュベーターで2時間培養した。試験抗体を天然TSLPで希釈し、抗体の初期濃度は100nMで10倍勾配希釈し、100nM、10nM、1nMの3つの勾配を製造した。希釈した抗体/抗原混合物を50nM、5nM、及び0.5nMの最終抗体濃度になるように50μL/ウェルで細胞に加え、37℃、5%のCO2のインキュベーターで72時間培養した。次に、30μLのCell Titer-Glo(Promega)を各ウェルに加え、室温の暗所で10分間培養し、Cytation5セルイメージャーのLuminescenceプログラムを使用して検出した。結果は下記の表36に示される通りである。
結果は、本開示の抗体は、天然TSLPの刺激によるBaF3の増殖を有意に阻害することができ、特に、hu179-33は、AMG157の100倍以上の増殖阻害活性を有することを示した。
試験例7 TSLPにより誘導されるTSLPR/IL7Rの過剰発現のBaF3細胞に対する抗TSLP抗体の増殖阻害実験
TSLPはBaF3の表面のTSLPR/IL-7Rに結合することができ、それによってBaF3の増殖を促進する。本試験例は、本開示の抗体がTSLPにより誘導されるBaF3の増殖を阻害できることを確認するために実行される。
具体的には、TSLPR/IL-7Rを過剰発現するBaF3細胞を10%のFBS及び2ng/mLのrhIL3(LiankeBio、カタログ番号:96-AF-300-03-20)を含むRPMI1640で、37℃,5%CO2インキュベーターで培養し、細胞密度は1×106个/mLを超えてはいけない。抗体を測定する時、対数増殖期の細胞を取ってPBSで3回洗浄し、800rpmで5分間遠心分離し、RPMI1640(2%のFBS、組換えヒトTSLP-Fc:40ng/mL)で細胞の濃度を8000個/ウェル/90μLにし、10μLの勾配希釈した試験抗体を96ウェルプレートで2日間培養した後、30μLのcell titerを加えて均一に混合した後、検出し、読み取り値に基づいてIC50を計算した。結果は表37と図3に示される通りである。
結果は、本開示の抗体はすべて、TSLPによって媒介されるBaF3細胞の増殖を阻害する強力な能力を有していることを示した。
試験例8 TSLPにより誘導される天然CD4+T細胞のTh2細胞への誘導分化に対するヒト化抗TSLP抗体のブロック
TSLPは初代骨髄mDC細胞の成熟を誘導することができ、成熟したmDC細胞はOX40リガンドを高度に発現し、OX40リガンドは、天然CD4+T細胞の表面のOX40に結合することができ、それにより天然CD4+T細胞をTh2細胞に分化させ、IL-4/IL-5/IL-13などの免疫応答関連因子を産生して体内のTh2炎症反応を引き起こす。本試験例は、本開示の抗体が、TSLPにより誘導されるTh2細胞の分化をブロックできることを確認するために実施される。
初代骨髄性mDCは、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)から分離され、磁気ビーズ選別(CD1c(BDCA-1)+樹状細胞分離キット、Miltenyi Biotec)によって精製され、得られたmDCを96ウェル細胞培養に播種し、勾配希釈した抗体試料と組換え発現ヒトTSLP(huTSLP-his、最終濃度:50ng/mL)を事前に約45分間(37℃)培養した後、mDCを含む培養ウェルにそれぞれ加え、37℃で24時間培養した。刺激により成熟したmDCを回収し、PBSで2回洗浄した。磁気ビーズ分離(Myltenyi、Biotec)によりPBMCからCD4+ CD45RA+天然T細胞を抽出した。分離された天然T細胞と成熟mDCを5:1の比率で混合し、96ウェル細胞培養プレートに播種し、6日間共培養した。細胞を回収し、抗CD3(10μg/mL)が予めプレコートされた96ウェルプレートに播種し、抗CD28(1μg/mL)を加え、分化したT細胞を再刺激し、24時間培養し、最後に細胞培養上清を回収した。上清から細胞が分泌したTh2関連サイトカインをELISAで検出した。IL-4及びIL-5サイトカインはR&D社のELISAキットを使用して検出し、TNF-α及びIL-13はNeoBioscienceのELISAキットを使用して検出した。結果は図5A~5Dに示される通りであり、ここで、mDC+TSLP+T細胞群及びT細胞群には抗体を添加しなかった。
結果は、本開示の抗体がTh2サイトカインのIL-4、IL-5、IL-13、及びTNF-αの産生を有意に阻害できることを示し、本開示の抗体は、TSLPにより誘導されるTh2細胞の分化をブロックできることを示唆している。
第三部分 製剤
製剤の製造と検出に使用される機器及び結果の算出方法は下記の通りである。
SEC分子排除クロマトグラフィー:
ゲル細孔の細孔径と高分子試料分子コイルの大きさの相対関係から溶質を分離する分析方法である。
ゲル細孔の細孔径と高分子試料分子コイルの大きさの相対関係から溶質を分離する分析方法である。
SECモノマー含有率(SEC%)=Aモノマー/A合計×100%(Aモノマーは試料におけるメインピークモノマーのピーク面積を表し、A合計は全ピーク面積の合計を表す)。
SEC測定装置:
Agilent1260;カラム:Waters、Xbrige BEH200Å SEC(300×7.8mm、3.5μm)。
Agilent1260;カラム:Waters、Xbrige BEH200Å SEC(300×7.8mm、3.5μm)。
CE(NR)キャピラリーゲル電気泳動:
ゲルを電気泳動の支持体であるキャピラリーに移動させ、所定の電圧をかけて試料の分子量に応じた分離を行う方法である。
ゲルを電気泳動の支持体であるキャピラリーに移動させ、所定の電圧をかけて試料の分子量に応じた分離を行う方法である。
非還元CE純度百分率(CE-(NR)%)=Aメインピーク/A合計×100%(Aメインピークは試料におけるメインピークのピーク面積を表し、A合計は全ピーク面積の合計を表す)。
CE測定装置:
Beckman、モデル:plus800
Beckman、モデル:plus800
iCIEF画像キャピラリー等電点電気泳動:
タンパク質の等電点(pI)の違いにより分離する技術である。
タンパク質の等電点(pI)の違いにより分離する技術である。
iCIEFニュートラルピーク含有率(iCIEF%)=ニュートラルピーク面積/総面積×100%(総面積は、酸性ピーク、ニュートラルピークと塩基性ピークの面積の合計を表す)。
iCIEF測定装置メーカー:
simple protein、モデル:muarice。
simple protein、モデル:muarice。
IECイオン交換クロマトグラフィー:
イオン交換樹脂を固定相とし、移動相中の塩イオン濃度を高めることにより、荷電タンパク質と固定イオン基の親和性の弱いものから強いものへ順にタンパク質を溶出させる手法技術である。
イオン交換樹脂を固定相とし、移動相中の塩イオン濃度を高めることにより、荷電タンパク質と固定イオン基の親和性の弱いものから強いものへ順にタンパク質を溶出させる手法技術である。
IECニュートラルピーク含有百分率=ニュートラルピーク面積/総面積×100%(総面積は酸性ピーク、ニュートラルピークと塩基性ピークの面積の合計を表す)。
IEC測定機器メーカー:
Agilent、モデル:1260 Bio。
Agilent、モデル:1260 Bio。
浸透圧測定:
浸透圧の測定には凝固点法が用いられ、溶液の凝固点降下値と溶液のモル濃度の比例関係から高感度感温素子を用いて溶液の凝固点を測定し、電気量から浸透圧に換算する。機器メーカー:Loser、モデル:OM815。
浸透圧の測定には凝固点法が用いられ、溶液の凝固点降下値と溶液のモル濃度の比例関係から高感度感温素子を用いて溶液の凝固点を測定し、電気量から浸透圧に換算する。機器メーカー:Loser、モデル:OM815。
タンパク質濃度測定:
タンパク質濃度測定装置:紫外可視分光光度計、モデル:Nano Drop oneC。
タンパク質濃度測定装置:紫外可視分光光度計、モデル:Nano Drop oneC。
実施例2-1 製剤の緩衝系とpH値のスクリーニング
次の異なる緩衝液を使用して100mg/mLのhu179-33抗体、0.1mg/mLのポリソルベート80(PS80)を含む製剤を製造した。限外濾過により、抗体を以下の各緩衝液に交換した。
1. 20mMのコハク酸-コハク酸ナトリウム(SA)、pH5.0;
2. 20mMのSA、pH5.5;
3. 20mMのクエン酸-クエン酸ナトリウム(CA)、pH5.0;
4. 20mMのCA、pH5.5;
5. 20mMのヒスチジン-塩酸塩(His-HCl)、pH5.5;
6. 20mMのHis-HCl、pH6.0;
7. 20mMのHis-HCl、pH6.5;
8. 20mMのヒスチジン-酢酸塩(His-AA)、pH5.5;
9. 20mMのHis-AA、pH6.0;
10. 20mMのHis-AA、pH6.5;
11. 20mMのリン酸塩(PB)、pH7.0;
12. 20mMのPB、pH7.5;
13. 20mMのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン-塩酸塩(TRIS)、pH7.5。
1. 20mMのコハク酸-コハク酸ナトリウム(SA)、pH5.0;
2. 20mMのSA、pH5.5;
3. 20mMのクエン酸-クエン酸ナトリウム(CA)、pH5.0;
4. 20mMのCA、pH5.5;
5. 20mMのヒスチジン-塩酸塩(His-HCl)、pH5.5;
6. 20mMのHis-HCl、pH6.0;
7. 20mMのHis-HCl、pH6.5;
8. 20mMのヒスチジン-酢酸塩(His-AA)、pH5.5;
9. 20mMのHis-AA、pH6.0;
10. 20mMのHis-AA、pH6.5;
11. 20mMのリン酸塩(PB)、pH7.0;
12. 20mMのPB、pH7.5;
13. 20mMのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン-塩酸塩(TRIS)、pH7.5。
各製剤をそれぞれ濾過し、バイアルに入れ、栓をし、蓋をし、試料を取って高温安定性研究(40℃)、振盪(25℃、300rpm)及び-35℃~2~8℃での凍結融解5回のサイクル(FT5C)の強制分解実験を実行した。各緩衝系における抗体の安定性は、外観、SECモノマー、非還元CEモノマー(CE(NR))、及びiCIEFニュートラルピークの方面から検出し、実験結果は下記の表38に示される通りである。
結果分析は下記のようである。
外観は、抗体が実験の開始時と、CA pH5.0及びCA pH5.5緩衝系、PB pH7.0及びPB pH7.5緩衝系で凍結融解を繰り返した後、乳白色が見られることを示した。7日間振とう後、外観の改善、粒子又は濁りが現れず、抗体が上記の緩衝系で安定性に乏しいことを示した。一方、抗体は、SA(pH5.0、pH5.5)、His-HCl(pH5.5、pH6.0及びpH6.5)及びHis-AA(pH5.5、pH6.0及びpH6.5)緩衝系においては、凍結融解を繰り返し、振盪し、40℃で1ヶ月放置する強制分解実験を実行した後、製剤の外観は依然としてクリーアで透明であり;His-HCl pH6.5緩衝系のみ、40℃で1ヶ月放置した後、懸濁粒子が現れ、抗体がSA、His-HCl,pH5.0-6.0及びHis-AA,pH5.0-6.5緩衝系では比較的に安定であることを示した。
SEC及び非還元CEのデータは、凍結融解と振盪を7日間繰り返した条件下では、すべての処方のSECモノマー、CE(NR)モノマー、及びiCIEFモノマーに有意な変化がなかったが;40℃ M1の条件下では、SApH5.0緩衝液で、SECモノマーは約6.28%減少し、CE(NR)モノマーは約8.98%減少し;SApH5.5緩衝液で、SECモノマーは約5.55%減少し、CE(NR)モノマーは8.44%減少し;His-HCl及びHis-AA緩衝液で、SECモノマーは約3.78~4.72%減少し、CE(NR)モノマーは約4.65~7.43%減少し、SApH5.0、SApH5.5緩衝系より減少範囲が小さかった。これは、抗体が、SA緩衝系よりもHis-HCl及びHis-AA系において優れた安定性を有していることを示唆した。
要約すると、抗TSLP抗体の緩衝系は、好ましくは、His-AA及びHis-HCl系であり、次はSA系であり、pHは5.0~6.5であり、好ましくは5.5~6.5である。
実施例2-2 糖種類のスクリーニング
スクロース、トレハロース、ソルビトール及びマンニトールを含む20mMのHis-AA pH6.0緩衝液、0.4mg/mLのPS80と100mg/mLのhu179-33抗体製剤を製造した。各製剤をそれぞれ濾過し、バイアルに入れ、栓をし、蓋をした。試料を取って高温安定性研究(40℃)、振盪(25℃、300rpm)及び凍結融解5回のサイクル(-35℃~2~8℃)の強制分解実験を実行して、製剤の安定性に対する異なる糖の影響を検出し、実験結果は下記の表39に示される通りである。
結果は、各処方の安定性に対する糖の種類と濃度の影響に有意な差はなく、即ち、スクロース、トレハロース、ソルビトール、及びマンニトールはすべて、TSLP抗体製剤の安定剤として使用できることを示した。
実施例2-3 界面活性剤の種類と濃度のスクリーニング
20mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液、pH6.0、70mg/mLのスクロース、100mg/mLのhu179-33抗体及び異なるポリソルベートを含む製剤を製造した。具体的な処方は下記の表40に示される通りである。
各製剤をそれぞれ濾過し、バイアルに入れ、栓をし、蓋をした。試料を取って高温安定性研究(40℃)、振盪(25℃、300rpm)及び凍結融解5回のサイクル(-35℃~2~8℃)の強制分解実験を実行して、製剤の安定性に対するPS80及びPS20の影響を検出し、実験結果は下記の表41に示される通りである。
実験結果は、異なるタイプのポリソルベートはすべて本開示の抗体製剤に使用することができ;TSLP抗体製剤の安定性に対する異なる濃度のポリソルベート20又は80の効果の違いが大きくないことを示した。
実施例2-4 製剤の安定性研究
20mMのHis-AA pH6.0、100mg/mLのhu179-33抗体、70mg/mLのスクロース及び0.8mg/mLのPS80を含む製剤を製造した。無菌濾過し、バイアルに入れた。試料に対して高温安定性研究(40℃)、振盪(25℃、300rpm)及び凍結融解5回のサイクル(-35℃~2~8℃)の強制分解実験を実行して、SEC、非還元CE及びiCIEFの方面で製剤の安定性を検出し、実験結果は下記の表42に示される通りである。
結果は、凍結融解及び振盪の条件下では、各試験項目の結果は大きく変化がなく;40℃で1ヶ月放置した後、SEC、CE及びiCIEFの変化はすべて正常な安定範囲内にあり、従って、0.8mg/mLのPS80を含む抗体製剤は非常に安定していることを示した。
製剤の長期安定性を調べるために、20mMのHis-AApH6.0、100mg/mLのhu179-33抗体、70mg/mLのスクロース、及び0.8mg/mLのPS80を含む製剤を4℃で4日間保存し、3ヶ月後、製剤の安定性を検出し、結果は下記の表43に示される通りである。
結果:上記の製剤を4℃で3ヶ月間放置した後、すべての試験指標にほとんど変化がなく、これは製剤の安定性が良好であることを示唆した。
実施例2-5 安定剤のスクリーニング
20mMのヒスチジン-酢酸緩衝液、pH6.0、0.8mg/mLのPS80、100mg/mLのhu179-33抗体、及び異なる安定剤を含む製剤を製造し、具体的な処方は下記の通りである。
1. 30mg/mLのスクロース及び30mMのヒスチジン(His);
2. 30mg/mLのスクロース及び30mMのトリプトファン(Trp);
3. 30mg/mLのスクロース及び30mMのメチオニン(Met);
4. 70mg/mLのスクロース及び10mMのEDTA;
5. 70mg/mLのスクロース、20mMのメチオニン及び10mMのEDTA。
1. 30mg/mLのスクロース及び30mMのヒスチジン(His);
2. 30mg/mLのスクロース及び30mMのトリプトファン(Trp);
3. 30mg/mLのスクロース及び30mMのメチオニン(Met);
4. 70mg/mLのスクロース及び10mMのEDTA;
5. 70mg/mLのスクロース、20mMのメチオニン及び10mMのEDTA。
各製剤をそれぞれ濾過し、バイアルに入れ、栓をし、蓋をした。試料を取って高温安定性(40℃)研究を実行して、抗体製剤の安定性に対する異なる安定剤の影響を検出し、具体的な結果は下記の表44に示される通りである。
実験結果は、ヒスチジン、トリプトファン、メチオニン及びEDTA、並びに二つの組み合わせも抗体の凝集と分解を阻害することができるが、抗体の安定性には大きな影響を与えないことを示した。従って、本開示の製剤は、上記の成分を選択的に添加することもできる。
実施例2-6 EDTA濃度スクリーニング
20mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液、pH6.0、70mg/mLのスクロース、0.8mg/mLのPS80、100mg/mLのhu179-33抗体及び異なる濃度のEDTAを含む製剤を製造し、具体的な処方は下記の表45に示される通りである。
各製剤をそれぞれ濾過し、バイアルに入れ、栓をつけ、蓋をした。試料を取って高温安定性(40℃)研究を実行し、製剤の外観、SEC、非還元CE及びiCIEFを測定し、実験結果は以下の表46に示される通りである。
実験結果は、0.37mM~10mMのEDTAも抗体の凝集と分解を阻害することができるが、製剤の安定性には有意な影響を与えないことを示した。従って、本開示の製剤はまた、EDTA成分を選択的に組み込むことができる。
実施例2-7 高濃度製剤の製造
20mMのHis-AA pH6.0、150mg/mLのhu179-33抗体、70mg/mLのスクロース、及び0.4mg/mLのPS80を含む製剤を製造し、滅菌濾過し、バイアルに入れた。試料に対して高温安定性研究(40℃)、振盪(25℃、300rpm)及び凍結融解5回のサイクル(-35℃~2~8℃)の強制分解実験を実行して、製剤の安定性を検出し、実験結果は下記の表47に示される通りである。
実験結果は、150mg/mLの抗体濃度を含む製剤の安定性は依然として良好であることを示した。
以上、本開示の具体的な実施例を説明したが、当業者であれば、これらは単なる例に過ぎず、本開示の原理及び本質から逸脱することなく、これらの実施例に対してさまざまな変更又は修正を行うことができることを理解すべきである。従って、本開示の保護範囲は、添付の請求の範囲によって限定される。
Claims (19)
- 抗TSLP抗体及び緩衝液を含む医薬組成物であって、
前記緩衝液は、ヒスチジン塩緩衝液又はコハク酸塩緩衝液であり、好ましくは、ヒスチジン-酢酸塩緩衝液又はヒスチジン-塩酸塩緩衝液である、医薬組成物。 - 前記抗TSLP抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、ここで、
i)前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号:26、配列番号:94及び配列番号:28に示されるHCDR1、HCDR2及びHCDR3を含み、及び
前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号:29、配列番号:113及び配列番号:31に示されるLCDR1、LCDR2及びLCDR3を含み、
ii)前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号:20、配列番号:21及び配列番号:22に示されるHCDR1、HCDR2及びHCDR3を含み、及び
前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号:70、配列番号:24及び配列番号:25に示されるLCDR1、LCDR2及びLCDR3を含み、
iii)前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号:14、配列番号:15及び配列番号:45に示されるHCDR1、HCDR2及びHCDR3を含み、及び
前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号:17、配列番号:18及び配列番号:54に示されるLCDR1、LCDR2及びLCDR3を含み、又は
iv)重鎖可変領域は、それぞれ配列番号:32、配列番号:33及び配列番号:34に示されるHCDR1、HCDR2及びHCDR3を含み、及び
軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号:35、配列番号:36及び配列番号:37に示されるLCDR1、LCDR2及びLCDR3を含み、
好ましくは、ここで、前記抗TSLP抗体は、下記のいずれか一項に示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み:
a)配列番号:97に示される重鎖可変領域配列及び配列番号:119に示される軽鎖可変領域;
b)配列番号:69に示される重鎖可変領域配列及び配列番号:74に示される軽鎖可変領域;
c)配列番号:50に示される重鎖可変領域配列及び配列番号:52に示される軽鎖可変領域;又は、
d)配列番号:132に示される重鎖可変領域配列及び配列番号:125に示される軽鎖可変領域;
より好ましくは、前記抗TSLP抗体は、
a)配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖;
b)配列番号:137に示される重鎖及び配列番号:138に示される軽鎖;
c)配列番号:135に示される重鎖及び配列番号:136に示される軽鎖;又は
d)配列番号:141に示される重鎖及び配列番号:142に示される軽鎖を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記緩衝液の濃度は、5mM~50mMであり、好ましくは、10mM~30mMであり、より好ましくは、約20mMである、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記抗TSLP抗体の濃度は、1mg/mL~150mg/mLであり、好ましくは、100mg/mL~150mg/mLであり、より好ましくは、約100mg/mLである、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、更に界面活性剤を含み、前記界面活性剤は好ましくは、ポリソルベートであり、より好ましくは、ポリソルベート80又はポリソルベート20であり、最も好ましくは、ポリソルベート80である、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記界面活性剤の濃度は、0.01mg/mL~1.0mg/mLであり、好ましくは、0.1mg/mL~0.8mg/mLであり、より好ましくは、約0.8mg/mLである、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、更に安定剤を含み、前記安定剤は、糖、アミノ酸及びEDTAの1つ又は複数から選択され、
好ましくは、前記糖は、トレハロース、スクロース、ソルビトール及びマンニトールの1つ又は複数から選択され、及び/又は、
前記アミノ酸は、ヒスチジン、トリプトファン及びメチオニンの1つ又は複数から選択され、
より好ましくは、前記安定剤は、スクロースである、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記安定剤は、糖であり、その濃度は、30mg/mL~100mg/mLであり、好ましくは、50mg/mL~70mg/mLであり、より好ましくは約70mg/mLである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記安定剤は、更にアミノ酸を含み、その濃度は、5mM~50mMであり、好ましくは、10mM~30mMであり、より好ましくは、30mMである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記安定剤は、更にEDTAを含み、その濃度は、0.1mM~10mMであり、好ましくは、0.37mM~10mMである、請求項8又は9に記載の医薬組成物。
- 前記安定剤は、
i)30mg/mL~70mg/mLの糖及び10mM~30mMのアミノ酸、
ii)30mg/mL~70mg/mLの糖及び0.37mM~10mMのEDTA、又は、
iii)30mg/mL~70mg/mLの糖、10mM~30mMのアミノ酸及び0.37mM~10mMのEDTAであり、
前記糖は、トレハロース、スクロース、ソルビトール及びマンニトールの1つ又は複数ら選択され、及び/又は、
前記アミノ酸は、ヒスチジン、トリプトファン及びメチオニンの1つ又は複数から選択され、
好ましくは、前記安定剤は、
i)30mg/mLのスクロース及び30mMのヒスチジン、トリプトファン又はメチオニン、
ii)70mg/mLのスクロース及び0.37mM~10mMのEDTA、又は、
iii)70mg/mLのスクロース、20mMのメチオニン及び0.37mM~10mMのEDTAである、請求項7~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物のpHは、5.0~6.5であり、好ましくは、5.5~6.5であり、より好ましくは、約6.0~6.3である、請求項1~11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- (a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、(c)10mM~30mMのヒスチジン塩緩衝液、及び(d)50mg/mL~70mg/mLの糖を含み、ここで、pHは、5.5~6.5であり、又は、
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、(c)10mM~30mMのヒスチジン塩緩衝液、及び(d)30mg/mL~70mg/mLの糖及び10mM~30mMのアミノ酸を含み、ここで、pHは、5.5~6.5であり、又は、
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、(c)10mM~30mMのヒスチジン塩緩衝液、及び(d)30mg/mL~70mg/mLの糖及び0.37mM~10mMのEDTAを含み、pHは、5.5~6.5であり、又は
(a)100mg/mL~150mg/mLの前記抗TSLP抗体、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、(c)10mM~30mMのヒスチジン塩緩衝液、及び(d)30mg/mL~70mg/mLの糖、10mM~30mMのアミノ酸及び0.37mM~10mMのEDTAを含み、ここで、pHは、5.5~6.5であり、
前記糖は、トレハロース、スクロース、ソルビトール及びマンニトールの1つ又は複数から選択され、前記アミノ酸は、ヒスチジン、トリプトファン及びメチオニンの1つ又は複数から選択され、前記ポリソルベートは、ポリソルベート80及びポリソルベート20から選択され、
好ましくは、
(a)約100mg/mLの抗TSLP抗体、(b)約0.8mg/mLのポリソルベート80、(c)20mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液、及び(d)70mg/mLのスクロースを含み、ここで、pHは、6.0~6.3である、請求項1~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - (a)100mg/mL~150mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート20又は80、(c)10mM~30mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液、及び(d)50mg/mL~70mg/mLのトレハロース、スクロース、ソルビトール又はマンニトールを含み、ここで、pHは、5.5~6.5であり、
好ましくは、
(a)約100mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、(b)約0.8mg/mLのポリソルベート80、(c)約20mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液、及び(d)約70mg/mLのスクロースを含み、ここで、pHは、約6.0~6.3である、医薬組成物。 - (a)100mg/mL~150mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、
(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、
(c)10mM~30mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液、及び
(d)30mg/mL~70mg/mLの糖及び10mM~30mMのアミノ酸を含み、又は
(a)100mg/mL~150mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、
(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、
(c)10mM~30mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液、及び
(d)30mg/mL~70mg/mLの糖及び0.37mM~10mMのEDTAを含み、又は
(a)100mg/mL~150mg/mLの抗TSLP抗体、ここで、前記抗TSLP抗体は、配列番号:139に示される重鎖及び配列番号:140に示される軽鎖を含み、
(b)0.1mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート、
(c)10mM~30mMのヒスチジン-酢酸塩緩衝液、及び
(d)30mg/mL~70mg/mLの糖及び0.37mM~10mMのEDTA及び10mM~30mMのアミノ酸を含み、
ここで、
前記糖は、トレハロース、スクロース、ソルビトール及びマンニトールの1つ又は複数から選択され、
前記アミノ酸は、ヒスチジン、トリプトファン及びメチオニンの1つ又は複数から選択され、
前記ポリソルベートは、ポリソルベート20及びポリソルベート80から選択され、且つ
pHは、5.5~6.5であり、好ましくは、約6.0~6.3である、医薬組成物。 - 請求項1~15のいずれか一項に記載の医薬組成物を凍結乾燥させることによって得られる、抗TSLP抗体を含む、凍結乾燥製剤。
- 抗TSLP抗体原液を緩衝液で置換するステップを含む、請求項1~15のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法。
- 請求項1~15のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項16に記載の凍結乾燥製剤が充填されている容器を含む、製品。
- 治療有効量の請求項1~15のいずれか一項に記載の医薬組成物、又は請求項16に記載の凍結乾燥製剤を被験者に投与することを含む、疾患又は病症の治療方法であって、
ここで、前記疾患又は病症は、アレルギー性疾患、癌及び免疫疾患から選択され、
前記アレルギー性疾患は、喘息、特発性肺線維症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、蕁麻疹、ネザートン症候群、好酸球性食道炎、食物アレルギー、アレルギー性下痢、好酸球性胃腸炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性真菌性副鼻腔炎及び慢性掻痒症から選択され、
前記癌は、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌から選択され、
前記免疫疾患は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、全身性硬化症、多発性硬化症、ケロイド、潰瘍性大腸炎、鼻ポリポーシス、慢性好酸球性肺炎、好酸球性気管支炎、セリアック病、Churg-Strauss症候群、好酸球性顆粒球性筋肉痛症候群、好酸球増多症候群、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、炎症性腸疾患、強皮症、間質性肺疾患、B型又はC型慢性肝炎誘発性線維症、放射線誘発性線維症及び創傷治癒誘発性線維症から選択され、
好ましくは、前記疾患又は病症は、TSLPに関連している、疾患又は病症の治療方法。
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