CN109563161A - 用于提高抗体稳定性的缓冲制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开内容提供了阿达木单抗的缓冲制剂。所述制剂包含缓冲液和聚山梨醇酯80，所述缓冲液包含乙酸盐、山梨醇、组氨酸和/或组氨酸盐和任选的精氨酸和/或精氨酸盐。所述制剂具有酸性pH，并提高抗体(包括阿达木单抗抗体)的热、构象和胶体稳定性。

Description

用于提高抗体稳定性的缓冲制剂
相关申请
本申请要求2016年2月3日提交的美国专利申请号62/290,654的优先权，其内容通过引用以其整体结合到本文中。
序列表的并入
2017年1月30日创建、大小为12 KB、名称为“ONBI-006001WO_SeqList.txt”的文本文件的内容通过引用以其整体结合到本文中。
发明领域
本公开内容总体上涉及抗体制剂化学的领域。更具体地，本公开内容涉及用于抗体贮存的缓冲制剂，其提高抗体的热稳定性、构象和胶体稳定性，从而提高抗体的长期贮存。
背景
本说明书全文引用了各种出版物，包括专利、公布的申请、登记号、技术论文和学术论文。这些引用的出版物各自通过引用以其整体结合到本文中并用于所有目的。
作为生物制剂价格竞争与创新法案(BPCIA)的一部分，如果数据显示生物药物产品(自活的生物体产生或衍生)尤其是与批准的生物产品"高度类似的"，则所述生物药物产品可表示为"生物类似的"。生物类似的产品应至少保留美国食品和药品管理局(U.S. Foodand Drug Agency)批准的生物产品的生物功能和治疗功效。然而，生物类似的产品可与已批准的生物产品不同地配制。该制剂可改善生物药物产品的稳定性和贮存期，还可改善在治疗特定疾病或病况中的功效。该制剂还可改善其它给药方面，包括减少患者不适，或减少在给予已批准的生物产品时患者可能经历的其它不利作用。
抗体分子可用作生物药物，并且许多这样的抗体经批准用于人。抗体分子可作为生物类似物(biosimilar)而产生，从而重新配制。本领域中对高品质的抗体生物类似物仍存在需要。
简述
本公开内容的特征在于缓冲的抗体制剂(即，本公开内容的组合物)，其包含抗体。所述抗体可特异性结合肿瘤坏死因子α。所述抗体可含有包含氨基酸序列EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSYLSTASSLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 1)的重链和包含氨基酸序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNRAPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO: 2)的轻链。
在某些实施方案中，抗体的重链含有包含氨基酸序列EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSYLSTASSLDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 3)的可变区、包含氨基酸序列ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV (SEQ ID NO: 4)的第一恒定区(CH1结构域)、包含氨基酸序列EPKSCDKTHTCP (SEQID NO: 5)的铰链区、包含氨基酸序列PCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK (SEQ ID NO: 6)的第二恒定区(CH2结构域)和包含氨基酸序列CKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 7)的第三恒定区(CH3结构域)。
在某些实施方案中，抗体的轻链含有包含氨基酸序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNRAPYTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 8)的可变区和包含氨基酸序列TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9)的恒定区。
在某些实施方案中，抗体可含有包含氨基酸序列EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSYLSTASSLDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 3)的可变重链和包含氨基酸序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNRAPYTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 8)的可变轻链。
除了抗体之外，所述制剂(即，本公开内容的组合物)还包含(b) 水性缓冲液，其包含约10 mM-约30 mM的乙酸或乙酸盐，优选地乙酸钠三水合物、约15 mM-约20 mM的组氨酸和/或组氨酸盐和约0 mM-约30 mM的精氨酸、约200 mM-约206 mM的山梨醇，和(c) 约0.07%(v/v)-约0.15% (v/v)的非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯80。缓冲的抗体制剂具有约5.1-约5.3、优选地约5.2的pH。
本公开内容提供缓冲的抗体制剂，其包含(a) 抗体，所述抗体含有包含SEQ IDNO: 1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的轻链；(b) 缓冲液，所述缓冲液包含(1) 约1 mM-约30 mM的乙酸盐，(2) 约10 mM-约30 mM的组氨酸和/或组氨酸盐，(3) 约201 mM-约205 mM的山梨醇，和(c) 约0.08% (v/v)-约0.12% (v/v)的聚山梨醇酯80，其中所述抗体制剂具有约5.1-约5.3的pH。在某些实施方案中，(b)的缓冲液进一步包含约0.1-约30 mM的精氨酸和/或精氨酸盐。在某些实施方案中，乙酸盐包含乙酸钠三水合物。在某些实施方案中，其中pH是约5.2。在某些实施方案中，其中pH是约5.2。在某些实施方案中，所述制剂不包含NaCl、柠檬酸盐或磷酸盐。
在一些方面，所述制剂包含约30 mg-约70 mg的抗体。在一些优选的方面，所述制剂包含约35 mg-约65 mg的抗体。在一些优选的方面，所述制剂包含约47 mg-约53 mg的抗体。在一些优选的方面，所述制剂包含约50 mg的抗体。
缓冲液可包含约1 mM-约30 mM的乙酸盐。在一些实施方案中，缓冲液包含约10mM-约30 mM的乙酸盐。在一些实施方案中，缓冲液包含约15 mM-约25 mM的乙酸盐。在一些实施方案中，缓冲液包含约20 mM的乙酸盐。在一些实施方案中，缓冲液包含约1 mM的乙酸盐。在一些实施方案中，乙酸盐包含乙酸钠三水合物。
缓冲液可包含约0.8 mM-约1.2 mM的乙酸钠三水合物，或约0.9 mM-约1.1 mM的乙酸钠三水合物，或约1 mM的乙酸钠三水合物。
缓冲液可包含约10 mM-约30 mM的组氨酸或组氨酸盐。在某些实施方案中，缓冲液可包含约15 mM-约25 mM的组氨酸或组氨酸盐。在某些实施方案中，缓冲液可包含约20 mM的组氨酸或组氨酸盐。在某些实施方案中，组氨酸盐包含L-组氨酸单盐酸盐一水合物。
缓冲液可包含约10 mM-约30 mM的L-组氨酸和L-组氨酸单盐酸盐一水合物，或约10 mM-约30 mM的L-组氨酸和L-组氨酸单盐酸盐一水合物。
缓冲液可包含约0.1 mM-约30 mM的精氨酸或精氨酸盐。在某些实施方案中，缓冲液可包含约10 mM-约30 mM的精氨酸或精氨酸盐。在某些实施方案中，缓冲液可包含约18mM-约20 mM的精氨酸或精氨酸盐。缓冲液可包含约19 mM的精氨酸或精氨酸盐。
缓冲液可包含约201 mM-约205 mM的山梨醇，或约202 mM-约204 mM的山梨醇，或约203 mM的山梨醇。缓冲液优选地基本上不含或不含氯化钠。
所述缓冲的抗体制剂包含非离子表面活性剂，其优选地是聚山梨醇酯80。在一些方面，所述制剂包含约0.08% (v/v)-约0.12% (v/v)的聚山梨醇酯80。在一些方面，所述制剂包含约0.09% (v/v)-约0.11% (v/v)的聚山梨醇酯80。在一些方面，所述制剂包含约0.1%(v/v)的聚山梨醇酯80。
在一个详细的方面，缓冲的抗体制剂包含(a) 约30 mg-约70 mg的抗体，所述抗体含有包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的轻链；(b) 水性缓冲液，所述水性缓冲液包含约1 mM的乙酸盐、优选乙酸钠三水合物、约10 mM-约30 mM的组氨酸和约0 mM-约30 mM的精氨酸、约203 mM的山梨醇；和(c) 约0.1% (按体积计)的聚山梨醇酯80。所述缓冲的抗体制剂具有约5.1-约5.3的pH，优选约5.2。在一些优选的方面，所述制剂包含约35 mg-约45 mg的抗体。在一些优选的方面，所述制剂包含约37mg-约43 mg的抗体。在一些优选的方面，所述制剂包含约40 mg的抗体。
所述缓冲的抗体制剂可用作药物，并可用于治疗方法。例如，所述缓冲的抗体制剂可用于治疗关节炎。在一些方面，所述缓冲的抗体制剂可用于治疗类风湿性关节炎，或幼年性特发性关节炎，或银屑病关节炎。在一些方面，所述缓冲的抗体制剂可用于治疗强直性脊柱炎。在一些方面，所述缓冲的抗体制剂可用于治疗克罗恩病。在一些方面，所述缓冲的抗体制剂可用于治疗溃疡性结肠炎。在一些方面，所述缓冲的抗体制剂可用于治疗斑块状银屑病。
所述治疗方法包括用于治疗关节炎的方法，所述关节炎包括类风湿性关节炎、幼年性特发性关节炎和银屑病关节炎。所述治疗方法还包括用于治疗强直性脊柱炎的方法、用于治疗克罗恩病的方法、用于治疗斑块状银屑病的方法和用于治疗溃疡性结肠炎的方法。
在一些方面，治疗方法包括给予关节炎(包括类风湿性关节炎、幼年性特发性关节炎或银屑病关节炎)患者有效治疗患者的关节炎的量的本文所述或举例说明的缓冲的抗体制剂。在一些方面，治疗方法包括给予强直性脊柱炎患者有效治疗患者的强直性脊柱炎的量的本文所述或举例说明的缓冲的抗体制剂。在一些方面，治疗方法包括给予克罗恩病患者有效治疗患者的克罗恩病的量的本文所述或举例说明的缓冲的抗体制剂。在一些方面，治疗方法包括给予溃疡性结肠炎患者有效治疗患者的溃疡性结肠炎的量的本文所述或举例说明的缓冲的抗体制剂。在一些方面，治疗方法包括给予斑块状银屑病患者有效治疗患者的斑块状银屑病的量的本文所述或举例说明的缓冲的抗体制剂。所述缓冲的抗体制剂优选经皮下给予患者，例如，通过皮下注射。所述患者优选是人。
本公开内容还提供药盒，其可例如按照所述治疗方法使用。因此，例如，所述药盒通常包含本文所述或举例说明的任何缓冲的抗体制剂和在治疗方法中使用所述制剂的说明书。所述治疗方法可以是用于治疗关节炎的方法。所述治疗方法可以是用于治疗类风湿性关节炎的方法。所述治疗方法可以是用于治疗幼年性特发性关节炎的方法。所述治疗方法可以是用于治疗银屑病关节炎的方法。所述治疗方法可以是用于治疗强直性脊柱炎的方法。所述治疗方法可以是用于治疗克罗恩病的方法。所述治疗方法可以是用于治疗溃疡性结肠炎的方法。所述治疗方法可以是用于治疗斑块状银屑病的方法。所述药盒可包括用于将抗体制剂给予患者的装置。所述装置可包含注射器和针头。所述装置可包含导管。
附图简述
图1是SE-UPLC %高分子量物类(HMWS)显微图，显示阿达木单抗制剂在55°C下10天的聚集趋势；
图2是SE-UPLC %高分子量物类(HMWS)显微图，显示阿达木单抗制剂在37°C下28天的聚集趋势；
图3是SE-UPLC %高分子量物类(HMWS)显微图，显示阿达木单抗制剂在30°C下28天的聚集趋势；
图4是SE-UPLC %高分子量物类(HMWS)显微图，显示阿达木单抗制剂在5°C下28天的聚集趋势；
图5是阳离子交换色谱(CEX-HPLC)色谱图，显示在-20°C下在暴露于三个冷冻/解冻循环后条件1-4的样品的%总酸性物类；
图6是阳离子交换色谱(CEX-HPLC)色谱图，显示在-80°C下在暴露于三个冷冻/解冻循环后条件1-4的样品的%总酸性物类；
图7是阳离子交换色谱(CEX-HPLC)色谱图，显示在暴露于摇动应激后条件1-4的样品的%总酸性物类；
图8是在55°C下经10天时间在阿达木单抗生物类似物制剂中形成的总酸性物类的曲线图；
图9是在5°C下经28天时间在阿达木单抗生物类似物制剂中形成的总酸性物类的曲线图；
图10是在30°C下经28天时间在阿达木单抗生物类似物制剂中形成的总酸性物类的曲线图；
图11是在37°C下经28天时间在阿达木单抗生物类似物制剂中形成的总酸性物类的曲线图；
图12是显示含可供选择的缓冲液的阿达木单抗生物类似物制剂的固有荧光发射扫描色氨酸(激发295/发射310)的光谱图；
图13是对于评价的缓冲液系统，DLS RH与稀释的蛋白的浓度的曲线图；
图14是对于评价的缓冲液系统，扩散系数与蛋白浓度的曲线图；和
图15是对于所有制剂组合物，描述热稳定性和相关的解折叠(温谱图)的差示扫描量热(DSC)图。
图16是描述在10 mM组氨酸缓冲液pH 5.2中阿达木单抗的热稳定性概况的DSC图。各组合物使用不同类型和浓度的糖，用于稳定。
图17是描述组氨酸缓冲液摩尔浓度对阿达木单抗的胶体稳定性的影响的图。pH5.2的组氨酸缓冲液包括甘露醇作为稳定剂。
图18是描述组氨酸缓冲液摩尔浓度对阿达木单抗的胶体稳定性的影响的图。pH5.2的组氨酸缓冲液包括山梨醇作为稳定剂。
图19是描述组氨酸缓冲液摩尔浓度对阿达木单抗的胶体稳定性的影响的图。pH5.2的组氨酸缓冲液包括蔗糖作为稳定剂。
图20是描述在具有范围为5.0-6.0的pH的10 mM组氨酸缓冲液中阿达木单抗的热稳定性概况的DSC图。
图21是描述组氨酸缓冲液pH范围对阿达木单抗的胶体稳定性的影响的图。组氨酸缓冲液具有范围为5.0-6.0的pH。
图22是描述与可供选择的缓冲液相比，在10 mM组氨酸-乙酸盐缓冲液中阿达木单抗的热稳定性概况的DSC图。
图23是描述与组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液相比，在组氨酸-乙酸盐中阿达木单抗的胶体稳定性的图。所有缓冲液包括山梨醇作为稳定剂。所有3种缓冲液类型的曲线斜率相同，和每个曲线的R2值大于或等于约0.9。
图24是描述与组氨酸缓冲液或乙酸盐缓冲液相比，在组氨酸-乙酸盐中阿达木单抗的胶体稳定性的图。所有缓冲液包括蔗糖作为稳定剂。所有3种缓冲液类型的曲线斜率相同，和每个曲线的R2值大于或等于约0.9。
详细描述
涉及本公开内容的各方面的各种术语用于整个说明书和权利要求书。这样的术语具有其在本领域中的普通含义，除非另外指明。其它具体定义的术语应以与本文提供的定义一致的方式进行解释。
如本文所用，单数形式"一个"、"一种"和"所述"包括复数对象，除非明确另外说明。
如本文所用，术语"包含"、"具有"和"包括"涵盖更限制性的术语"基本上由……组成"和"由……组成"。
术语受试者和患者可互换使用，并包括任何动物。受试者包括哺乳动物，包括伴侣和农用哺乳动物，以及啮齿动物，包括小鼠、兔和大鼠和其它啮齿动物。受试者优选为非人灵长类动物。受试者高度优选为人。
根据本公开内容已观察到，特异性结合肿瘤坏死因子α的ONS-3010的制剂，可用组氨酸(和任选的精氨酸)氨基酸和乙酸盐缓冲，同时将氯化钠减至最少，其中该缓冲液提高抗体的热和胶体稳定性，甚至与目前批准用于患者的阿达木单抗的制剂相比更是如此。已观察到，在用合适的盐和缓冲液组分建立和维持约5.2的酸性pH中存在细微平衡。已观察到，例如，高水平的盐可诱导聚集和降解，这可通过降低盐水平得到改善。因此，本公开内容的特征在于用于抗体的缓冲制剂，所述制剂包括包含缓冲液(包含组氨酸(和任选的精氨酸)氨基酸和乙酸盐)以及甘露醇和非离子表面活性剂的水性载体，但具有最少的氯化钠。
在一些优选的方面，所述抗体特异性结合肿瘤坏死因子α上的表位，和所述表位可以是线性的或构象性的。在一些优选的方面，所述抗体含有包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的重链。在一些优选的方面，所述抗体含有包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的轻链。优选地，所述抗体包含重链恒定结构域和/或轻链恒定结构域。在高度优选的方面，所述抗体含有包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的轻链，其一个实例为ONS-3010。所述抗体的重链和轻链氨基酸序列可包含美国专利号6,090,382中的那些。
优选地，所述抗体是全长抗体，包含可变区和恒定区两者，尽管在一些方面，所述抗体可包含全长抗体的衍生物或片段或部分，其保留抗原结合特异性，和还优选保留全长抗体分子的大部分或全部亲和力。所述抗体可包含翻译后修饰(PTM)或部分，其可影响抗体活性或稳定性。所述抗体可被甲基化、乙酰化、糖基化、硫酸化、磷酸化、羧化和/或酰胺化，和可包含本领域众所周知的其它部分。对于ONS-3010，常见的PTM包括N-糖基化、C-端变体(例如，赖氨酸的裂解、脯氨酸酰胺化)、N-端焦-E形成、氧化、异构化、脱酰胺化、琥珀酰亚胺形成、甘露糖基化、K98糖化和片段化。所述部分包括自然界通常存在于免疫球蛋白分子上的任何化学基团或基团组合，或通过重组表达系统包括原核和真核表达系统另外添加至抗体的任何化学基团或基团组合。
所述制剂优选包含治疗有效量的抗体。所述抗体可以是与水性缓冲液制剂相容的任何抗体。优选的抗体包含具有SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的轻链。治疗有效量可改变，这取决于给予所述抗体时所治疗的疾病或病况，和/或取决于所述抗体所给予的受试者的特征，例如年龄、性别、身高、体重、疾病或病况的进展状态或阶段、之前给药的数量和功效、给予受试者的其它治疗剂和从业者已知的或在确定合适剂量时另外考虑的其它特性。优选地，治疗有效量是有效治疗类风湿性关节炎的量。在一些优选的方面，治疗有效量是有效治疗幼年性特发性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、斑块状银屑病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、化脓性汗腺炎或难治性哮喘的量。
所述制剂可包含约10 mg-约70 mg的抗体。在一些方面，所述制剂包含约20 mg-约60 mg的抗体。在一些方面，所述制剂包含约30 mg-约50 mg的抗体。在一些方面，所述制剂包含约35 mg-约45 mg的抗体。在一些方面，所述制剂包含约37 mg-约43 mg的抗体。在一些方面，所述制剂包含约38 mg-约42 mg的抗体。在一些方面，所述制剂包含约39 mg-约41 mg的抗体。在一些方面，所述制剂包含约30 mg-约60 mg的抗体。在一些方面，所述制剂包含约35 mg-约55 mg的抗体。在一些方面，所述制剂包含约40 mg-约60 mg的抗体。这些范围包括限定该范围的下限量和上限量。在一些方面，所述制剂包含约40 mg的抗体。
所述抗体优选用缓冲的水性载体配制，和所述载体优选包含水。所述缓冲的抗体制剂优选呈液体形式，和更优选呈适合于皮下给予的液体形式。因此，缓冲的制剂中水的量可按照可注射物(injectable bolus)的所需体积而改变。所述缓冲液包含乙酸钠三水合物、组氨酸和/或组氨酸盐(和任选的精氨酸和/或精氨酸盐)、甘露醇、氯化钠和非离子表面活性剂，和保持所述抗体制剂在酸性pH下。优选所述缓冲液是组氨酸乙酸盐缓冲液。当在缓冲的制剂中贮存时，所述抗体在正常的贮存条件下在保质期中是稳定的(shelf-stable)。
所述缓冲液可包含约1.0 mM-约30 mM的乙酸盐。在一些方面，所述缓冲液可包含约10 mM-约30 mM的乙酸盐。在一些方面，所述缓冲液可包含约12 mM-约28 mM的乙酸盐。在一些方面，所述缓冲液可包含约14 mM-约26 mM的乙酸盐。在一些方面，所述缓冲液可包含约15 mM-约25 mM的乙酸盐。在一些方面，所述缓冲液可包含约16 mM-约24 mM的乙酸盐。在一些方面，所述缓冲液可包含约17 mM-约23 mM的乙酸盐。在一些方面，所述缓冲液可包含约18 mM-约22 mM的乙酸盐。在一些方面，所述缓冲液可包含约19 mM-约21 mM的乙酸盐。这些范围包括限定该范围的下限量和上限量。在一些方面，所述缓冲液包含约20 mM的乙酸盐。乙酸盐可包含任何合适的乙酸盐。优选的乙酸盐的非限制性实例包括乙酸镁盐、乙酸钾盐、乙酸钙盐、乙酸锌盐和乙酸钠盐。更优选的乙酸盐包括无水乙酸钠和乙酸钠三水合物。乙酸钠三水合物是高度优选的。
乙酸盐缓冲液可通过下表所例举的乙酸和乙酸钠三水合物制备：
所述缓冲液可包含约10 mM-约30 mM的组氨酸和/或组氨酸盐。在一些方面，所述缓冲液可包含约12 mM-约28 mM的组氨酸和/或组氨酸盐。在一些方面，所述缓冲液可包含约14mM-约26 mM的组氨酸和/或组氨酸盐。在一些方面，所述缓冲液可包含约15 mM-约25 mM的组氨酸和/或组氨酸盐。在一些方面，所述缓冲液可包含约16 mM-约24 mM的组氨酸和/或组氨酸盐。在一些方面，所述缓冲液可包含约17 mM-约23 mM的组氨酸和/或组氨酸盐。在一些方面，所述缓冲液可包含约18 mM-约22 mM的组氨酸和/或组氨酸盐。在一些方面，所述缓冲液可包含约19 mM-约21 mM的组氨酸和/或组氨酸盐。这些范围包括限定该范围的下限量和上限量。在一些方面，缓冲液包含约20 mM的组氨酸。优选地，组氨酸是L-组氨酸。优选的组氨酸盐的非限制性实例包括L-组氨酸单盐酸盐一水合物、L-组氨酸柠檬酸盐、L-组氨酸谷氨酸盐、L-组氨酸琥珀酸盐和L-组氨酸天冬氨酸盐。L-组氨酸单盐酸盐一水合物是高度优选的。
组氨酸缓冲液可通过混合下表所示的组氨酸碱和组氨酸盐酸盐制备。
组氨酸乙酸盐缓冲液可通过混合下表所示的L-组氨酸碱和乙酸制备。
所述缓冲液任选地包含约10 mM-约30 mM的精氨酸和/或精氨酸盐。在一些方面，所述缓冲液可包含约12 mM-约28 mM的精氨酸和/或精氨酸盐。在一些方面，所述缓冲液可包含约14 mM-约26 mM的精氨酸和/或精氨酸盐。在一些方面，所述缓冲液可包含约15 mM-约25 mM的精氨酸和/或精氨酸盐。在一些方面，所述缓冲液可包含约16 mM-约24 mM的精氨酸和/或精氨酸盐。在一些方面，所述缓冲液可包含约17 mM-约23 mM的精氨酸和/或精氨酸盐。在一些方面，所述缓冲液可包含约18 mM-约22 mM的精氨酸和/或精氨酸盐。在一些方面，所述缓冲液可包含约19 mM-约21 mM的精氨酸和/或精氨酸盐。这些范围包括限定该范围的下限量和上限量。在一些方面，缓冲液包含约20 mM的精氨酸和/或精氨酸盐。优选的精氨酸盐的非限制性实例包括精氨酸乙酸盐、精氨酸谷氨酸盐、精氨酸琥珀酸盐和精氨酸天冬氨酸盐。精氨酸乙酸盐是高度优选的。
所述缓冲液可包含约100 mM-约300 mM的山梨醇。在一些方面，所述缓冲液可包含约110 mM-约290 mM的山梨醇。在一些方面，所述缓冲液可包含约120 mM-约280 mM的山梨醇。在一些方面，所述缓冲液可包含约150 mM-约250 mM的山梨醇。在一些方面，所述缓冲液可包含约175 mM-约225 mM的山梨醇。在一些方面，所述缓冲液可包含约180 mM-约220 mM的山梨醇。在一些方面，所述缓冲液可包含约185 mM-约215 mM的山梨醇。在一些方面，所述缓冲液可包含约190 mM-约215 mM的山梨醇。在一些方面，所述缓冲液可包含约195 mM-约210 mM的山梨醇。在一些方面，所述缓冲液可包含约197 mM-约209 mM的山梨醇。在一些方面，所述缓冲液可包含约198 mM-约208 mM的山梨醇。在一些方面，所述缓冲液可包含约198mM-约205 mM的山梨醇。在一些方面，所述缓冲液可包含约199 mM-约207 mM的山梨醇。在一些方面，所述缓冲液可包含约200 mM-约210 mM的山梨醇。在一些方面，所述缓冲液可包含约200 mM-约207 mM的山梨醇。在一些方面，所述缓冲液可包含约200 mM-约206 mM的山梨醇。在一些方面，所述缓冲液可包含约200 mM-约205 mM的山梨醇。在一些方面，所述缓冲液可包含约200 mM-约203 mM的山梨醇。在一些方面，所述缓冲液可包含约201 mM-约205 mM的山梨醇。在一些方面，所述缓冲液可包含约201 mM-约204 mM的山梨醇。在一些方面，所述缓冲液可包含约201 mM-约203 mM的山梨醇。在一些方面，所述缓冲液可包含约202 mM-约204 mM的山梨醇。在一些方面，所述缓冲液可包含约202 mM-约203 mM的山梨醇。在一些方面，所述缓冲液可包含约202 mM-约206 mM的山梨醇。这些范围包括限定该范围的下限量和上限量。在一些方面，缓冲液包含约203 mM的山梨醇。
在优选的实施方案中，所述缓冲液基本上不含或不含氯化钠、柠檬酸盐和磷酸盐。
所述抗体制剂优选包含非离子表面活性剂。更优选地，所述非离子表面活性剂包含聚山梨醇酯80。包含抗体和水性缓冲液的所述抗体制剂优选包含约0.01%-约1% (按体积计)的聚山梨醇酯80。在一些方面，所述抗体制剂包含约0.03%-约0.7% (按体积计)的聚山梨醇酯80。在一些方面，所述抗体制剂包含约0.05%-约0.4% (按体积计)的聚山梨醇酯80。在一些方面，所述抗体制剂包含约0.075%-约0.3% (按体积计)的聚山梨醇酯80。在一些方面，所述抗体制剂包含约0.07%-约0.25% (按体积计)的聚山梨醇酯80。在一些方面，所述抗体制剂包含约0.07%-约0.2% (按体积计)的聚山梨醇酯80。在一些方面，所述抗体制剂包含约0.07%-约0.15% (按体积计)的聚山梨醇酯80。在一些方面，所述抗体制剂包含约0.07%-约0.14% (按体积计)的聚山梨醇酯80。在一些方面，所述抗体制剂包含约0.08%-约0.3%(按体积计)的聚山梨醇酯80。在一些方面，所述抗体制剂包含约0.08%-约0.2% (按体积计)的聚山梨醇酯80。在一些方面，所述抗体制剂包含约0.08%-约0.15% (按体积计)的聚山梨醇酯80。在一些方面，所述抗体制剂包含约0.08%-约0.12% (按体积计)的聚山梨醇酯80。在一些方面，所述抗体制剂包含约0.08%-约0.1% (按体积计)的聚山梨醇酯80。在一些方面，所述抗体制剂包含约0.09%-约0.15% (按体积计)的聚山梨醇酯80。在一些方面，所述抗体制剂包含约0.09%-约0.2% (按体积计)的聚山梨醇酯80。在一些方面，所述抗体制剂包含约0.09%-约0.18% (按体积计)的聚山梨醇酯80。在一些方面，所述抗体制剂包含约0.09%-约0.11% (按体积计)的聚山梨醇酯80。在一些方面，所述抗体制剂包含约0.09%-约0.1% (按体积计)的聚山梨醇酯80。这些范围包括限定该范围的下限量和上限量。在一些方面，所述抗体制剂包含约0.1% (按体积计)的聚山梨醇酯80。
聚山梨醇酯20也可代替聚山梨醇酯80用于所公开的组合物。
所述抗体制剂优选被缓冲至酸性pH。所述制剂优选具有约4.8-约5.6的pH。在一些方面，所述制剂具有约4.9-约5.5的pH。在一些方面，所述制剂具有约5.0-约5.4的pH。在一些优选的方面，所述制剂具有约5.0-约5.3的pH。在一些优选的方面，所述制剂具有约5.0-约5.2的pH。在一些方面，所述制剂具有约5.1-约5.3的pH。在一些方面，所述制剂具有约5.1-约5.5的pH。在一些优选的方面，所述制剂具有约5.1-约5.2的pH。在一些优选的方面，所述制剂具有约5.1-约5.4的pH。在一些方面，所述制剂具有约5.2-约5.4的pH。在一些方面，所述制剂具有约5.2-约5.5的pH。在一些优选的方面，所述制剂具有约5.2-约5.3的pH。这些范围包括限定该范围的下限量和上限量。在一些方面，所述制剂具有约5.2的pH。
在一些优选的方面，所述抗体制剂包含约35 mg-约45 mg的抗体，其特异性结合肿瘤坏死因子α和含有包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的轻链；缓冲液，其包含约0.7 mM-约1.3 mM的乙酸钠三水合物、约200 mM-约206 mM的山梨醇、约10 mM-约30 mM的L-组氨酸和/或组氨酸盐、0 mM-约30 mM的精氨酸和/或精氨酸盐；和约0.07%-约0.15% (按体积计)的聚山梨醇酯80，并具有约5.1-约5.3的pH。在一些方面，所述抗体制剂基本上由以下组成：约35 mg-约45 mg的抗体，其特异性结合肿瘤坏死因子α和含有包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的轻链；缓冲液，其基本上由约0.7 mM-约1.3 mM的乙酸钠三水合物、约200 mM-约206 mM的山梨醇、约12 mM-约28 mM的L-组氨酸和/或组氨酸盐、0 mM-约28 mM的精氨酸和/或精氨酸盐组成；和约0.07%-约0.15% (按体积计)的聚山梨醇酯80，并具有约5.1-约5.3的pH。在一些方面，所述抗体制剂由以下组成：约35 mg-约45 mg的抗体，其特异性结合肿瘤坏死因子α和含有包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的轻链；缓冲液，其由约0.7 mM-约1.3 mM的乙酸钠三水合物、约200 mM-约206 mM的山梨醇、约14 mM-约26 mM的L-组氨酸和/或组氨酸盐、0 mM-约26 mM的精氨酸和/或精氨酸盐组成；和约0.07%-约0.15% (按体积计)的聚山梨醇酯80，并具有约5.1-约5.3的pH。在任何这样的实施方案中，所述抗体可以约37 mg-约43 mg或约38 mg-约42 mg或约39 mg-约41 mg或约40 mg存在于所述制剂中。
在一些优选的方面，所述抗体制剂包含约35 mg-约45 mg的抗体，其特异性结合肿瘤坏死因子α和含有包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的轻链；缓冲液，其包含约0.8 mM-约1.2 mM的乙酸盐、约201 mM-约205 mM的山梨醇、约15 mM-约25 mM的L-组氨酸和/或组氨酸盐、0 mM-约25 mM的精氨酸和/或精氨酸盐；和约0.08%-约0.15% (按体积计)的聚山梨醇酯80，和具有约5.1-约5.3的pH。在一些方面，所述抗体制剂基本上由以下组成：约35 mg-约45 mg的抗体，其特异性结合肿瘤坏死因子α和含有包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的轻链；缓冲液，其基本上由约0.8 mM-约1.2 mM的乙酸盐、约201 mM-约205 mM的山梨醇、约16 mM-约24mM的L-组氨酸和/或组氨酸盐、0 mM-约24 mM的精氨酸和/或精氨酸盐组成；和约0.08%-约0.15% (按体积计)的聚山梨醇酯80，和具有约5.1-约5.3的pH。在一些方面，所述抗体制剂由以下组成：约35 mg-约45 mg的抗体，其特异性结合肿瘤坏死因子α和含有包含SEQ IDNO: 1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的轻链；缓冲液，其由约0.8mM-约1.2 mM的乙酸盐、约201 mM-约205 mM的山梨醇、约17 mM-约23 mM的L-组氨酸和/或组氨酸盐、0 mM-约23 mM的精氨酸和/或精氨酸盐组成；和约0.08%-约0.15% (按体积计)的聚山梨醇酯80，和具有约5.1-约5.3的pH。在任何这样的实施方案中，所述抗体可以约37mg-约43 mg或约38 mg-约42 mg或约39 mg-约41 mg或约40 mg存在于所述制剂中。乙酸盐可包含任何合适的乙酸盐。优选的乙酸盐的非限制性实例包括乙酸镁盐、乙酸钾盐、乙酸钙盐、乙酸锌盐和乙酸钠盐。更优选的乙酸盐包括无水乙酸钠和乙酸钠三水合物。乙酸钠三水合物是高度优选的。
在一些优选的方面，所述抗体制剂包含约39 mg-约41 mg的抗体，其特异性结合肿瘤坏死因子α和含有包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的轻链；缓冲液，其包含约0.9 mM-约1.1 mM的乙酸盐、约202 mM-约204 mM的山梨醇、约18 mM-约22 mM的L-组氨酸和/或组氨酸盐、0 mM-约22 mM的精氨酸和/或精氨酸盐；和约0.09%-约0.11% (按体积计)的聚山梨醇酯80，和具有约5.1-约5.3的pH。在一些方面，所述抗体制剂基本上由以下组成：约39 mg-约41 mg的抗体，其特异性结合肿瘤坏死因子α和含有包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的轻链；缓冲液，其基本上由约0.9 mM-约1.1 mM的乙酸盐、约202 mM-约204 mM的山梨醇、约19 mM-约21mM的L-组氨酸和/或组氨酸盐、0 mM-约21 mM的精氨酸和/或精氨酸盐组成；和约0.09%-约0.11% (按体积计)的聚山梨醇酯80，和具有约5.1-约5.3的pH。在一些方面，所述抗体制剂由以下组成：约39 mg-约41 mg的抗体，其特异性结合肿瘤坏死因子α和含有包含SEQ IDNO: 1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的轻链；缓冲液，其由约0.9mM-约1.1 mM的乙酸盐、约202 mM-约204 mM的山梨醇、约20 mM的L-组氨酸和/或组氨酸盐、0 mM-约20 mM的精氨酸和/或精氨酸盐组成；和约0.09%-约0.11% (按体积计)的聚山梨醇酯80，和具有约5.1-约5.3的pH。在任何这样的实施方案中，所述抗体可以约37 mg-约43 mg或约38 mg-约42 mg或约39 mg-约41 mg或约40 mg存在于所述制剂中。乙酸盐可包含任何合适的乙酸盐。优选的乙酸盐的非限制性实例包括乙酸镁盐、乙酸钾盐、乙酸钙盐、乙酸锌盐和乙酸钠盐。更优选的乙酸盐包括无水乙酸钠和乙酸钠三水合物。乙酸钠三水合物是高度优选的。
在一些优选的方面，所述抗体制剂包含约40 mg的抗体，其特异性结合肿瘤坏死因子α和含有包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的轻链；缓冲液，其包含约1 mM的乙酸盐、约203 mM的山梨醇、约10 mM-约30 mM的L-组氨酸和/或组氨酸盐、0 mM-约30 mM的精氨酸和/或精氨酸盐；和约0.1% (按体积计)的聚山梨醇酯80，和具有约5.2的pH。在一些方面，所述抗体制剂基本上由以下组成：约40 mg的抗体，其特异性结合肿瘤坏死因子α和含有包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链；缓冲液，其基本上由约1 mM的乙酸盐、约203 mM的山梨醇、约12 mM-约28 mM的L-组氨酸和/或组氨酸盐、0 mM-约28 mM的精氨酸和/或精氨酸盐组成；和约0.1%(按体积计)的聚山梨醇酯80，和具有约5.2的pH。在一些方面，所述抗体制剂由以下组成：约40 mg的抗体，其特异性结合肿瘤坏死因子α和含有包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的轻链；缓冲液，其由约1 mM的乙酸盐、约203 mM的山梨醇、约14 mM-约26 mM的L-组氨酸和/或组氨酸盐、0 mM-约26 mM的精氨酸和/或精氨酸盐和约26.35 mM的氯化钠组成；和约0.1% (按体积计)的聚山梨醇酯80，和具有约5.2的pH。乙酸盐可包含任何合适的乙酸盐。优选的乙酸盐的非限制性实例包括乙酸镁盐、乙酸钾盐、乙酸钙盐、乙酸锌盐和乙酸钠盐。更优选的乙酸盐包括无水乙酸钠和乙酸钠三水合物。乙酸钠三水合物是高度优选的。
所述制剂将抗体稳定以改善保质期贮存，特别是数月至数年的一段时间。当在所述制剂中贮存时，在贮存期间所述抗体保持热和胶体稳定性。例如，当在所述制剂中贮存时，所述抗体是稳定的和显示最小的聚集、絮凝、片段化和变性，和所述抗体保留其肿瘤坏死因子α结合活性。
优选的是，所述抗体制剂在冷藏条件下贮存，优选在约2℃-约8℃的温度下，包括约2℃-约6℃，并且包括约2℃、约3℃、约4℃、约5℃、约6℃、约7℃或约8℃。所述抗体制剂可贮存在这样的温度下至少约3个月。在一些方面，所述抗体制剂可贮存在这样的温度下至少约6个月。在一些方面，所述抗体制剂可贮存在这样的温度下至少约9个月。在一些方面，所述抗体制剂可贮存在这样的温度下至少约12个月。在一些方面，所述抗体制剂可贮存在这样的温度下至少约15个月。在一些方面，所述抗体制剂可贮存在这样的温度下至少约18个月。在贮存期间，所述抗体是稳定的和显示最小的聚集、絮凝、片段化和变性，并且所述抗体保留其肿瘤坏死因子α结合活性，以致所述抗体制剂可从贮存中移出，给予患者并仍显示针对所述制剂所给予的病况的治疗功效。
所述制剂包含约10 mg-约70 mg的抗体。该抗体蛋白量中有呈活性的天然形式的抗体单体的百分比以及具有降低的肿瘤坏死结合活性或没有肿瘤坏死结合活性的抗体片段、抗体聚集体和变性或部分变性的抗体的百分比。高度优选的是，所述制剂包括最大量的功能性抗体单体和最少量的具有降低的结合活性和/或治疗功效(相对于未改变的单体)的抗体片段、聚集体和结构改变形式的抗体。例如，当在约2℃-约8℃下贮存至少约6个月时，所述抗体制剂优选包含至少约85%重量的抗体单体，和少于约15%重量的具有降低的肿瘤坏死因子α结合活性和/或治疗功效的抗体片段、聚集体和结构改变形式。
在一些方面，当在约2℃-约8℃下贮存至少约6个月时，所述抗体制剂包含至少约90%重量的抗体单体和少于约10%重量的具有降低的肿瘤坏死因子α结合活性和/或治疗功效的抗体片段、聚集体和结构改变形式。在一些方面，当在约2℃-约8℃下贮存至少约6个月时，所述抗体制剂包含至少约93%重量的抗体单体和少于约7%重量的具有降低的肿瘤坏死因子α结合活性和/或治疗功效的抗体片段、聚集体和结构改变形式。在一些方面，当在约2℃-约8℃下贮存至少约6个月时，所述抗体制剂包含至少约95%重量的抗体单体和少于约5%重量的具有降低的肿瘤坏死因子α结合活性和/或治疗功效的抗体片段、聚集体和结构改变形式。在一些方面，当在约2℃-约8℃下贮存至少约6个月时，所述抗体制剂包含至少约96%重量的抗体单体和少于约4%重量的具有降低的肿瘤坏死因子α结合活性和/或治疗功效的抗体片段、聚集体和结构改变形式。在一些方面，当在约2℃-约8℃下贮存至少约6个月时，所述抗体制剂包含至少约97%重量的抗体单体和少于约3%重量的具有降低的肿瘤坏死因子α结合活性和/或治疗功效的抗体片段、聚集体和结构改变形式。在一些方面，当在约2℃-约8℃下贮存至少约6个月时，所述抗体制剂包含至少约98%重量的抗体单体和少于约2%重量的具有降低的肿瘤坏死因子α结合活性和/或治疗功效的抗体片段、聚集体和结构改变形式。在一些方面，当在约2℃-约8℃下贮存至少约6个月时，所述抗体制剂包含至少约99%重量的抗体单体和少于约1%重量的具有降低的肿瘤坏死因子α结合活性和/或治疗功效的抗体片段、聚集体和结构改变形式。可根据本领域合适的任何技术，包括本文描述或举例说明的那些技术，测定抗体单体和抗体片段、聚集体和结构改变形式的量，所述技术包括以下的任一种或其组合：动态光散射(DLS)、差示扫描量热法(DSC)、尺寸排阻色谱法(SE-UPLC)、非还原和还原毛细管电泳SDS (NR CE- SDS和R CE-SDS)、肽作图和粒子计数(PC)。
在一些方面，当在约2℃-约8℃下贮存至少约12个月时，所述抗体制剂包含至少约90%重量的抗体单体和少于约10%重量的具有降低的肿瘤坏死因子α结合活性和/或治疗功效的抗体片段、聚集体和结构改变形式。在一些方面，当在约2℃-约8℃下贮存至少约12个月时，所述抗体制剂包含至少约93%重量的抗体单体和少于约7%重量的具有降低的肿瘤坏死因子α结合活性和/或治疗功效的抗体片段、聚集体和结构改变形式。在一些方面，当在约2℃-约8℃下贮存至少约12个月时，所述抗体制剂包含至少约95%重量的抗体单体和少于约5%重量的具有降低的肿瘤坏死因子α结合活性和/或治疗功效的抗体片段、聚集体和结构改变形式。在一些方面，当在约2℃-约8℃下贮存至少约12个月时，所述抗体制剂包含至少约96%重量的抗体单体和少于约4%重量的具有降低的肿瘤坏死因子α结合活性和/或治疗功效的抗体片段、聚集体和结构改变形式。在一些方面，当在约2℃-约8℃下贮存至少约12个月时，所述抗体制剂包含至少约97%重量的抗体单体和少于约3%重量的具有降低的肿瘤坏死因子α结合活性和/或治疗功效的抗体片段、聚集体和结构改变形式。在一些方面，当在约2℃-约8℃下贮存至少约12个月时，所述抗体制剂包含至少约98%重量的抗体单体和少于约2%重量的具有降低的肿瘤坏死因子α结合活性和/或治疗功效的抗体片段、聚集体和结构改变形式。在一些方面，当在约2℃-约8℃下贮存至少约12个月时，所述抗体制剂包含至少约99%重量的抗体单体和少于约1%重量的具有降低的肿瘤坏死因子α结合活性和/或治疗功效的抗体片段、聚集体和结构改变形式。可按照本领域合适的任何技术，包括本文描述或举例说明的那些技术，测定抗体单体和抗体片段、聚集体和结构改变形式的量，所述技术包括以下的任一种或其组合：动态光散射(DLS)、差示扫描量热法(DSC)、尺寸排阻色谱法(SE-UPLC)、非还原和还原毛细管电泳SDS (NR CE-SDS和R CE-SDS)、肽作图和粒子计数(PC)。
在一些方面，当在约2℃-约8℃下贮存至少约18个月时，所述抗体制剂包含至少约90%重量的抗体单体和少于约10%重量的具有降低的肿瘤坏死因子α结合活性和/或治疗功效的抗体片段、聚集体和结构改变形式。在一些方面，当在约2℃-约8℃下贮存至少约18个月时，所述抗体制剂包含至少约93%重量的抗体单体和少于约7%重量的具有降低的肿瘤坏死因子α结合活性和/或治疗功效的抗体片段、聚集体和结构改变形式。在一些方面，当在约2℃-约8℃下贮存至少约18个月时，所述抗体制剂包含至少约95%重量的抗体单体和少于约5%重量的具有降低的肿瘤坏死因子α结合活性和/或治疗功效的抗体片段、聚集体和结构改变形式。在一些方面，当在约2℃-约8℃下贮存至少约18个月时，所述抗体制剂包含至少约96%重量的抗体单体和少于约4%重量的具有降低的肿瘤坏死因子α结合活性和/或治疗功效的抗体片段、聚集体和结构改变形式。在一些方面，当在约2℃-约8℃下贮存至少约18个月时，所述抗体制剂包含至少约97%重量的抗体单体和少于约3%重量的具有降低的肿瘤坏死因子α结合活性和/或治疗功效的抗体片段、聚集体和结构改变形式。在一些方面，当在约2℃-约8℃下贮存至少约18个月时，所述抗体制剂包含至少约98%重量的抗体单体和少于约2%重量的具有降低的肿瘤坏死因子α结合活性和/或治疗功效的抗体片段、聚集体和结构改变形式。在一些方面，当在约2℃-约8℃下贮存至少约18个月时，所述抗体制剂包含至少约99%重量的抗体单体和少于约1%重量的具有降低的肿瘤坏死因子α结合活性和/或治疗功效的抗体片段、聚集体和结构改变形式。可按照本领域合适的任何技术，包括本文描述或举例说明的那些技术，测定抗体单体和抗体片段、聚集体和结构改变形式的量，所述技术包括以下的任一种或其组合：动态光散射(DLS)、差示扫描量热法(DSC)、尺寸排阻色谱法(SE-UPLC)、非还原和还原毛细管电泳SDS (NR CE-SDS和R CE-SDS)、肽作图和粒子计数(PC)。
本公开内容的特征还在于通过给予治疗有效量的本文所述或举例说明的任何抗体制剂，用于治疗有需要的受试者的类风湿性关节炎的方法。本公开内容的特征还在于通过给予治疗有效量的本文所述或举例说明的任何抗体制剂，用于治疗幼年性特发性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、斑块状银屑病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、化脓性汗腺炎或难治性哮喘的方法。通过例如给予的制剂中存在的ONS-3010抗体获得治疗功效。所述抗体制剂的给予可按照任何合适的途径进行，优选通过注射，更优选通过皮下注射。可在医学从业者的指导或监督下进行给药。
本文所述或举例说明的抗体制剂可用作药物。本文所述或举例说明的抗体制剂可用于制备药物。所述制剂可用于治疗类风湿性关节炎。所述制剂可用于治疗幼年性特发性关节炎。所述制剂可用于治疗银屑病关节炎。所述制剂可用于治疗强直性脊柱炎。所述制剂可用于治疗克罗恩病。所述制剂可用于治疗斑块状银屑病。所述制剂可用于治疗溃疡性结肠炎。所述制剂可用于治疗炎性肠病。所述制剂可用于治疗化脓性汗腺炎。所述制剂可用于治疗难治性哮喘。
本公开内容的特征还在于药盒。所述药盒可用于，例如实施本文所述或举例说明的任何方法。在一些方面，药盒包含本文所述或举例说明的任何抗体制剂，和在本文所述或举例说明的任何方法或用途中使用所述抗体制剂的说明书。所述药盒可包含用于注射所述抗体制剂至受试者的装置，包括但不限于注射器和针头，或导管。
药盒中包括的说明书可包括在用于治疗类风湿性关节炎的方法中用于给予所述抗体制剂的说明书，包括用于注射所述抗体制剂至有需要的类风湿性关节炎患者的说明书。在一些方面，药盒中包括的说明书可包括在用于治疗幼年性特发性关节炎的方法中用于给予所述抗体制剂的说明书，包括用于注射所述抗体制剂至有需要的幼年性特发性关节炎患者的说明书。在一些方面，药盒中包括的说明书可包括在用于治疗银屑病关节炎的方法中用于给予所述抗体制剂的说明书，包括用于注射所述抗体制剂至有需要的银屑病关节炎患者的说明书。在一些方面，药盒中包括的说明书可包括在用于治疗强直性脊柱炎的方法中用于给予所述抗体制剂的说明书，包括用于注射所述抗体制剂至有需要的强直性脊柱炎患者的说明书。在一些方面，药盒中包括的说明书可包括在用于治疗克罗恩病的方法中用于给予所述抗体制剂的说明书，包括用于注射所述抗体制剂至有需要的克罗恩病患者的说明书。在一些方面，药盒中包括的说明书可包括在用于治疗斑块状银屑病的方法中用于给予所述抗体制剂的说明书，包括用于注射所述抗体制剂至有需要的斑块状银屑病患者的说明书。在一些方面，药盒中包括的说明书可包括在用于治疗溃疡性结肠炎的方法中用于给予所述抗体制剂的说明书，包括用于注射所述抗体制剂至有需要的溃疡性结肠炎患者的说明书。在一些方面，药盒中包括的说明书可包括在用于治疗炎性肠病的方法中用于给予所述抗体制剂的说明书，包括用于注射所述抗体制剂至有需要的炎性肠病患者的说明书。在一些方面，药盒中包括的说明书可包括在用于治疗化脓性汗腺炎的方法中用于给予所述抗体制剂的说明书，包括用于注射所述抗体制剂至有需要的化脓性汗腺炎患者的说明书。在一些方面，药盒中包括的说明书可包括在用于治疗难治性哮喘的方法中用于给予所述抗体制剂的说明书，包括用于注射所述抗体制剂至有需要的难治性哮喘患者的说明书。
提供以下实施例以更详细地描述本公开内容。它们意欲说明而非限制本公开内容。
实施例1
材料和方法
引言。抗体ONS-3010代表阿达木单抗的生物类似物，并已被重新配制以提高贮存稳定性。认为对制剂组合物的缓冲液的改进可减少注射-部位反应的发生率，包括自皮下给予阿达木单抗观察到的注射疼痛和灼烧感(Kaiser C等(2012) Rheumatol. Int. 32:295-9,和Fransson J等(1996) J. Pharm. Pharmacol. 48:1012-5)。当前的阿达木单抗制剂包括(除了抗体之外)氯化钠、一碱式磷酸钠二水合物、二碱式磷酸钠二水合物、柠檬酸钠、柠檬酸一水合物、山梨醇、聚山梨醇酯80和无菌注射用水。下文描述的实验方法包括一系列开发工作以重新配制阿达木单抗用于治疗性给药。该工作主要集中于评价不同的缓冲液组成的应激稳定性。四种条件与阿达木单抗参考产品缓冲液的对照(每0.8 ml：40 mg阿达木单抗、4.93 mg氯化钠、0.69 mg一碱式磷酸钠二水合物、1.22 mg二碱式磷酸钠二水合物、0.24 mg柠檬酸钠、1.04 mg柠檬酸一水合物、9.6 mg甘露醇、0.8 mg聚山梨醇酯80和Q.S.无菌注射用水，pH 5.2)比较。
差示扫描量热。DSC温谱图使用MicroCal VP-Capillary DSC系统(MalvernInstruments Ltd)获得。使用匹配的制剂缓冲液作为参考，将样品稀释至0.5mg/mL，和在25°C下保持15分钟平衡时间。从样品减去匹配的制剂缓冲液空白。对于样品使用的扫描速率是60°C/h，范围为25-95°C。使用的滤波时间是8 s和有效的池体积是130µL。用MicroCalVP-Capillary DSC自动化分析软件分析数据，其利用Origin 7.0软件(OriginLab®Corporation, Northampton, MA)。
动态光散射(DLS)。DLS试验方法使用Wyatt DynaPro™ Plate Reader以提供关于溶液中蛋白大小分布和总体胶体稳定性的信息。流体动力学半径提供关于溶液中聚集存在情况的信息和分子结构的确认。DLS试验提供在非变性条件下在溶液中大小分布的正交度量。
尺寸排阻色谱法(SE-UPLC)。SE-UPLC用于监测ONS-3010尺寸变体分布。SE-UPLC试验方法基于尺寸而分离蛋白。所述方法是用磷酸钠运行缓冲液等度的，使用WatersAcquity UPLC BEH200 SEC柱(1.7 μιη, 4.6 x 150 mm)。使用280 nm的吸光度监测峰。单体峰之前洗脱的物类是聚集体(HMWS)而单体峰之后洗脱的峰是降解物(LMWS)。
非还原和还原毛细管电泳SDS (NR CE-SDS和R CE-SDS)。CE-SDS分析用于在变性条件下，以非还原和还原条件两者，使用Beckman PA800 plus仪器比较ONS-3010尺寸变体。毛细管凝胶电泳提供根据尺寸的还原和非还原蛋白的自动分析，以确定蛋白纯度和/或异质性。用烷基化剂或还原剂处理样品，并将SDS与所有蛋白通过样品缓冲液进行结合。将聚合物基质填充到毛细管中，然后进行样品分析。将样品通过施加的电压电动引入毛细管，然后通过施用恒定电压至毛细管进行电泳。SDS处理的蛋白具有与蛋白重量成比例的质量:电荷性质，这允许根据分子量的差异分开SDS-结合的蛋白。试验物蛋白通过220 nm的UV检测而定量。
阳离子交换色谱 (CEX)。对于CEX分析，使用Dionex ProPac WCX-10 (4 x 250mm)柱。流动相A由2.4 mM Tris、1.5 mM咪唑、11.6 mM哌嗪、pH 7.0组成，和流动相B由9.6mM Tris、6.0 mM咪唑、11.6 mM哌嗪、pH 11.0组成。柱温度保持在30°C，和在280 nm波长下监测和处理色谱图。当在23分钟内以流速0.8 mL/min施加从10% B至50% B的线性梯度时洗脱蛋白。
梯度信息：
时间 %流动相A %流动相B
0 90 10
20 90 10
25 50 50
30 50 50
30.5 20 80
35 20 80
35.5 90 10
45 90 10
TNF-α活性的调节：基于L929细胞的生物测定法。阿达木单抗的主要作用机制是中和循环TNF-α。基于L929细胞的生物测定法测量细胞死亡/成活力。TNF-α在L929细胞中诱导细胞毒性；阿达木单抗的相对效力通过经由发光标签监测活细胞来测量。
肽作图。使用肽作图LC-MS方法测量N-端序列变体、C-端序列变体、氧化、脱酰胺化、琥珀酰亚胺形成、异构化。
粒子计数。聚集体和微粒的水平是有助于评价液体蛋白制剂的关键品质。聚集体和微粒的存在可负面影响产品品质。
实施例2
结果
该实验系列的研究集中在缓冲液组成、浓度和实现5.2的所需pH的能力上。测试的缓冲液包括柠檬酸盐和磷酸盐(其用于参考产品制剂)和组氨酸乙酸盐。在整个实验系列1实验中，将氯化钠和甘露醇浓度(等于阿达木单抗参考制剂中的浓度)加入至各条件中。对于阿达木单抗活性物的稳定性，评价以下条件/制剂。
1.阿达木单抗柠檬酸盐-磷酸盐制剂(市售的Humira®制剂)
105.45 mM氯化钠
5.53 mM一碱式磷酸钠二水合物
8.57 mM二碱式磷酸钠二水合物
1.02 mM柠檬酸钠二水合物
6.19 mM柠檬酸一水合物
65.87 mM甘露醇
0.1 %聚山梨醇酯80
pH 5.2
2.阿达木单抗乙酸盐制剂
26.35 mM氯化钠
20 mM乙酸盐
203.00 mM甘露醇
0.1%聚山梨醇酯80
pH 5.2
3.阿达木单抗组氨酸制剂
4.1%山梨醇
5 mM L-组氨酸和L-组氨酸单盐酸盐一水合物
0.015%聚山梨醇酯80
pH 5.5
4.阿达木单抗乙酸盐制剂
17mM乙酸盐
4.7%山梨醇
0.01%聚山梨醇酯20
pH 5.2
5.阿达木单抗组氨酸乙酸盐制剂
20 mM组氨酸乙酸盐
4%甘露醇(或4%山梨醇)
0.1%聚山梨醇酯80
pH 5.2
从该系列的实验，观察到在实现和维持阿达木单抗活性物的稳定性方面，一些缓冲液优于其它缓冲液。以下内容是参考附图的结果概述。
参考图1–4，SE-UPLC用于通过在各种温度范围下观察胶体行为，测量和预测条件1-4中某些的阿达木单抗制剂的长期胶体稳定性。如图1所示，对于条件1 (Humira®)观察到在55°C的升高温度下10天导致明显聚集(增加SE-UPLC高分子量物类或HMWS)，对于条件3和4分别观察到显著更少量的聚集。条件3和4均未添加NaCl。缺少NaCl的这些制剂显示对聚集的稳定性改进。
图2-4说明对于条件1-4，在28天时间内(实时)观察到的聚集。随着温度降低，阿达木单抗的总体聚集百分比(% HMWS，通过SE-UPLC测量)降低。明显的是，在包括37°C、30°C和5°C的整个温度范围在28天时间内在溶液中，条件3和4更加稳定。
在候选制剂中在以下两个温度下对样品进行冷冻-解冻循环：-20°C和-80°C。将样品置于设定在合适温度的冰箱中和允许充分冷冻(至少1小时)。然后将样品从冰箱取出，和允许在25°C解冻(大约1小时)。该冷冻步骤加上解冻步骤构成单个循环。样品进行至多3个冷冻-解冻循环，然后通过SE-UPLC一起分析，其中样品子集还通过NR CE-SDS测试。
图5-6说明在-20°C (图5)和-80°C (图6)下在暴露于三个冷冻/解冻循环后，条件1-4的样品的阳离子交换色谱(CEX-HPLC)的结果。该试验提供许多物理化学变化的广泛见解，所述变化本身可显示为分子电荷的变化。这包括基于比电荷的修饰，例如脱酰胺、异构化和焦谷氨酰胺形成。从时间零至3个冷冻-解冻循环监测CEX-HPLC概况，和结果显示在图5和6中。
为了评价制剂对剪切力的保护能力，在25°C下在置于设定为150 rpm的轨道震荡孵育箱中的玻璃小瓶(1 mL填充物)中进行摇动研究。图7说明在25°C下连续摇动应激后条件1-4的样品的阳离子交换色谱(CEX-HPLC)的结果。该试验提供许多物理化学变化的广泛见解，所述变化本身可显示为分子电荷的变化。这包括基于比电荷的修饰，例如脱酰胺、异构化和焦谷氨酰胺形成。从时间零至第28天监测CEX-HPLC概况。
为了探查试验制剂对升高温度的应激条件的行为，样品在55°C下孵育至多10天，然后通过多种分析方法测试。尽管55°C完全在贮存条件和临床中会遇到的任何预期的短期操作条件以上，但应激稳定性组在突出制剂保护免于在较高温度下主导的多种被迫降解事件的能力方面是特别有用的。
图8说明在55°C下处理的条件1-4的样品的阳离子交换色谱(CEX-HPLC)的结果。该试验提供许多物理化学变化的广泛见解，所述变化本身可显示为分子电荷的变化。这包括基于比电荷的修饰，例如脱酰胺、异构化和焦谷氨酰胺形成，但还可显示可能在升高温度下开始发生的更加细微的构象变化。从时间零至第10天监测CEX-HPLC概况。
图9-11说明在酸性物类形成方面，分别在5°C、30°C和37°C下处理的条件1-4的样品的阳离子交换色谱(CEX-HPLC)的结果。该试验提供许多物理化学变化的广泛见解，所述变化本身可显示为分子电荷的变化。这包括基于比电荷的修饰，例如脱酰胺、异构化和焦谷氨酰胺形成，但还可显示可能在升高温度下开始发生的更加细微的构象变化。从时间零至第28天监测CEX-HPLC概况。此处再次，组合物在较低温度下全部最稳定，和较多酸性物类在较高温度下随时间出现。在这样的较高温度下，当比较4个测试条件时，似乎没有太多差异。
图12是发射扫描，显示条件2-5的制剂的固有荧光发射。尽管荧光强度对于所有组合物而言变化，但波长最大值是类似的，表明对于在抗体中所有色氨酸和酪氨酸残基相同的总体微环境。
参考图13，动态光散射(DLS)用于监测在溶液中蛋白分子的流体动力学半径Rh(尺寸)与在溶液中稀释的蛋白的浓度。对于单体单克隆抗体(大小约140 kDa)，在较低(约1mg/mL)蛋白浓度下5 – 6纳米范围的流体动力学半径尺寸是典型的；对于条件1，该尺寸随蛋白浓度而增加，可能归因于拥挤、自缔合或聚集。在制剂条件下这样的较大尺寸应通常被避免，因为它们指示固有不稳定条件。然而，随蛋白浓度增加，条件3和4显示明显更少的聚集。
图14与图13图示的充分关联，因为随着蛋白浓度增加，与具有较小颗粒的条件相比，聚集促进条件(例如，条件1)具有差的扩散性。
根据应激和加速稳定性研究的结果表明有前景的再配制条件，相对于在阿达木单抗参考制剂中的抗体，其具有相当的和/或改善的降解速率。
图15显示对于所有制剂组合物的热稳定性和相关的解折叠(温谱图)，如通过差示扫描量热法(DSC)测量的。在除了条件1之外的所有条件下对于蛋白的Tonset和Tm高于条件1。
本发明不限于上文所述和举例说明的实施方案，而是在随附权利要求的范围内能够进行改变和修饰。
实施例3
结果
该实验系列的研究集中在缓冲液组成、浓度和组氨酸-乙酸盐缓冲液pH 5.2实现阿达木单抗的构象和胶体稳定的能力的评价上。
在组氨酸缓冲液中阿达木单抗的构象和胶体稳定性：
在组氨酸缓冲液pH 5.2中阿达木单抗的构象稳定性通过DSC进行评价。3种类型的糖(甘露醇、山梨醇、蔗糖)用作与组氨酸缓冲液pH 5.2一起的稳定剂。构象稳定性趋势的结果概述于图16。在5.2的较低pH下，观察到早期解折叠事件，其在IgG1抗体的情况下为CH2结构域。来自构象研究的数据表明，阿达木单抗应在pH > 5.2的组氨酸缓冲液中配制。
在组氨酸缓冲液pH 5.2中阿达木单抗的胶体稳定性在各种摩尔浓度的缓冲液中进行评价。3种类型的糖(甘露醇、山梨醇、蔗糖)用作这些缓冲液的稳定剂。胶体稳定性趋势的结果概述于图17、18和19。
通过平均扩散系数的增加描述的阿达木单抗的胶体稳定性随缓冲液摩尔浓度的降低而增加。对于评价的三种类型的糖，该趋势是类似的。因此，为了更好的长期稳定性，较低摩尔浓度缓冲液将被认为是理想的。
在组氨酸缓冲液中pH对阿达木单抗的构象和胶体稳定的影响：
在组氨酸缓冲液中阿达木单抗的构象稳定性在pH范围为5-6的各种pH下进行评价。构象稳定性趋势的结果概述于图20。在较低pH (< 5.5)下，观察到早期解折叠事件，其在IgG1抗体的情况下为CH2结构域。来自构象研究的数据表明，在组氨酸缓冲液中阿达木单抗应在6.0的pH下配制。
在组氨酸缓冲液中阿达木单抗的胶体稳定性在pH范围为5-6的各种pH下进行评价。胶体稳定性趋势的结果概述于图21。
通过平均扩散系数的增加描述的阿达木单抗的胶体稳定性在5-6的pH范围内保持不变。
在组氨酸-乙酸盐缓冲液中阿达木单抗的构象和胶体稳定性：
在组氨酸-乙酸盐缓冲液pH 5.2中阿达木单抗的构象稳定性与在组氨酸缓冲液、乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐-磷酸盐缓冲液和水(较少缓冲液)组合物中的构象稳定性比较。两种糖(蔗糖、山梨醇)用作这些缓冲液的稳定剂。构象稳定性趋势的结果概述于图22。
在组氨酸-乙酸盐缓冲液pH 5.2中阿达木单抗的胶体稳定性高于在组氨酸缓冲液pH 5.2或乙酸盐缓冲液pH 5.2或柠檬酸盐-磷酸盐缓冲液pH 5.2中的胶体稳定性。此外如通过解链温度(Tm)描述的，在组氨酸-乙酸盐缓冲液pH 5.2中阿达木单抗的构象稳定性等同于在水(较少缓冲液)组合物中的构象稳定性。
在组氨酸-乙酸盐缓冲液pH 5.2中阿达木单抗的胶体稳定性与在组氨酸缓冲液和乙酸盐缓冲液中的胶体稳定性进行比较。2种糖(甘露醇、山梨醇)用作这些缓冲液的稳定剂。胶体稳定性趋势的结果概述于图23和24。在组氨酸-乙酸盐缓冲液pH 5.2中阿达木单抗的胶体稳定性等同于在组氨酸缓冲液pH 5.2或乙酸盐缓冲液pH 5.2中的胶体稳定性。

Claims (61)

1.一种缓冲的抗体制剂，其包含
(a) 抗体，所述抗体含有包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的轻链；
(b) 缓冲液，所述缓冲液包含
(1) 约1 mM-约30 mM的乙酸盐，
(2) 约10 mM-约30 mM的组氨酸和/或组氨酸盐，
(3) 约201 mM-约205 mM的山梨醇，和
(c) 约0.08% (v/v)-约0.12% (v/v)的聚山梨醇酯80，
其中所述抗体制剂具有约5.1-约5.3的pH。
2. 权利要求1的缓冲的抗体制剂，其中(b)的缓冲液进一步包含约0.1-约30 mM的精氨酸和/或精氨酸盐。
3.权利要求1或2的缓冲的抗体制剂，其中所述乙酸盐包含乙酸钠三水合物。
4.权利要求1-3中任一项的缓冲的抗体制剂，其中pH是约5.2。
5. 权利要求1-4中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约35 mg-约45 mg的所述抗体。
6. 权利要求1-4中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约37 mg-约43 mg的所述抗体。
7. 权利要求1-4中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约40 mg的所述抗体。
8.权利要求1-7中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂不包含NaCl、柠檬酸盐或磷酸盐。
9. 权利要求1-8中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约10 mM-约30 mM的乙酸盐。
10. 权利要求1-8中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约15 mM-约25 mM的乙酸盐。
11. 权利要求1-8中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约20 mM的乙酸盐。
12. 权利要求1-8中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约1 mM的乙酸盐。
13. 权利要求1-12中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约15 mM-约25mM的组氨酸和/或组氨酸盐。
14. 权利要求1-12中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约20 mM的组氨酸和/或组氨酸盐。
15. 权利要求1-14中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约202 mM-约204mM的山梨醇。
16. 权利要求1-14中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约203 mM的山梨醇。
17. 权利要求2-16中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约10 mM-约30mM的精氨酸和/或精氨酸盐。
18. 权利要求2-16中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约18 mM-约20mM的精氨酸和/或精氨酸盐。
19. 权利要求2-16中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约19 mM的精氨酸和/或精氨酸盐。
20. 权利要求1-19中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约0.09% (v/v)-约0.11% (v/v)的聚山梨醇酯80。
21. 权利要求1-19中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约0.1% (v/v)的聚山梨醇酯80。
22.用于治疗类风湿性关节炎的方法，包括给予有需要的受试者有效治疗类风湿性关节炎的量的权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂。
23.权利要求22的方法，其中所述受试者是人。
24.权利要求22或23的方法，其中所述给予步骤包括皮下注射所述抗体制剂。
25.用于治疗幼年性特发性关节炎的方法，包括给予有需要的受试者有效治疗幼年性特发性关节炎的量的权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂。
26.权利要求25的方法，其中所述受试者是人。
27.权利要求25或26的方法，其中所述给予步骤包括皮下注射所述抗体制剂。
28.用于治疗银屑病关节炎的方法，包括给予有需要的受试者有效治疗银屑病关节炎的量的权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂。
29.权利要求28的方法，其中所述受试者是人。
30.权利要求28或29的方法，其中所述给予步骤包括皮下注射所述抗体制剂。
31.用于治疗强直性脊柱炎的方法，包括给予有需要的受试者有效治疗强直性脊柱炎的量的权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂。
32.权利要求31的方法，其中所述受试者是人。
33.权利要求31或32的方法，其中所述给予步骤包括皮下注射所述抗体制剂。
34.用于治疗克罗恩病的方法，包括给予有需要的受试者有效治疗克罗恩病的量的权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂。
35.权利要求34的方法，其中所述受试者是人。
36.权利要求34或35的方法，其中所述给予步骤包括皮下注射所述抗体制剂。
37.用于治疗斑块状银屑病的方法，包括给予有需要的受试者有效治疗斑块状银屑病的量的权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂。
38.权利要求37的方法，其中所述受试者是人。
39.权利要求37或38的方法，其中所述给予步骤包括皮下注射所述抗体制剂。
40.用于治疗溃疡性结肠炎的方法，包括给予有需要的受试者有效治疗溃疡性结肠炎的量的权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂。
41.权利要求40的方法，其中所述受试者是人。
42.权利要求40或41的方法，其中所述给予步骤包括皮下注射所述抗体制剂。
43.权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂，其用于治疗类风湿性关节炎。
44.权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂，其用于治疗幼年性特发性关节炎。
45.权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂，其用于治疗银屑病关节炎。
46.权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂，其用于治疗强直性脊柱炎。
47.权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂，其用于治疗克罗恩病。
48.权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂，其用于治疗斑块状银屑病。
49.权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂，其用于治疗溃疡性结肠炎。
50.权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂，其用于制备药物。
51.权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂，其用于制备用于治疗类风湿性关节炎、幼年性特发性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、斑块状银屑病或溃疡性结肠炎的药物。
52.药盒，其包含权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂和在治疗类风湿性关节炎的方法中使用所述抗体制剂的说明书。
53.药盒，其包含权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂和在治疗幼年性特发性关节炎的方法中使用所述抗体制剂的说明书。
54.药盒，其包含权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂和在治疗银屑病关节炎的方法中使用所述抗体制剂的说明书。
55.药盒，其包含权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂和在治疗强直性脊柱炎的方法中使用所述抗体制剂的说明书。
56.药盒，其包含权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂和在治疗克罗恩病的方法中使用所述抗体制剂的说明书。
57.药盒，其包含权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂和在治疗斑块状银屑病的方法中使用所述抗体制剂的说明书。
58.药盒，其包含权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂和在治疗溃疡性结肠炎的方法中使用所述抗体制剂的说明书。
59.权利要求52-58中任一项的药盒，其进一步包含用于注射所述抗体制剂至受试者的装置。
60.权利要求59的药盒，其中所述装置包括注射器和针头。
61.权利要求59的药盒，其中所述装置包括导管。
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