JP2019504086A - 抗体安定性を増大させるための緩衝液製剤 - Google Patents

抗体安定性を増大させるための緩衝液製剤 Download PDF

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Abstract

本開示は、アダリムマブの緩衝化された製剤を提供する。製剤は、酢酸塩、ソルビトール、ヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩、および場合によりアルギニンおよび／またはアルギニン塩、およびポリソルベート８０を含む緩衝液を含む。製剤は、酸性ｐＨを有し、アダリムマブ抗体を含む抗体の熱、立体構造およびコロイドの安定性を高める。

Description

関連出願
本出願は、その内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１６年２月３日に出願された米国特許出願第６２／２９０，６５４号に対する優先権を主張する。
配列表の組み込み
２０１７年１月３０日に作成され、１２ＫＢのサイズである「ONBI-006001WO SeqList.txt」というテキストファイルの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
開示の分野
本開示は、一般に、抗体製剤化学の分野に関する。より詳細には、本開示は、抗体の熱安定性、立体配座およびコロイド安定性を増大し、それにより抗体の長期保存を向上させる、抗体保存用の緩衝化製剤に関する。
特許、公開された出願、受託番号、技術論文および学術論文を含む様々な刊行物が本明細書の全体にわたって引用されている。これらの引用された刊行物の各々は、その全体がすべての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
生物学的価格競争および革新法（ＢＰＣＩＡ）の一環として、生物製剤（生体内で産生されるまたは生物由来である）は、とりわけ、製品が承認された生物学的製剤と「非常に類似している」ことをデータが示す場合、「バイオシミラー」であると示され得る。バイオシミラー製品は、米国食品医薬品局が承認した生物学的製剤の生物学的機能および治療効能を少なくとも保持しなければならない。しかしながら、バイオシミラー製品は、承認された生物学的製品とは異なるように処方され得る。該製剤は、生物学的製剤の安定性および貯蔵安定性を改善することができ、特定の疾患または状態を治療する際の有効性を改善することもできる。製剤はまた、承認された生物学的製剤の投与時に患者が経験するかもしれない患者の不快感または他の不都合な影響の低減を含む、投与の他の側面を改善し得る。
抗体分子は生物学的薬物として使用することができ、そのような抗体の多くはヒトでの使用が認可されている。抗体分子は、バイオシミラーとして生成され、それに従って再製剤化され得る。当該技術分野では、高品質の抗体バイオシミラーが必要とされている。
本開示は、（ａ）抗体を含む、緩衝化された抗体製剤（すなわち、本開示の組成物）を特徴とする。抗体は、腫瘍壊死因子αに特異的に結合し得る。抗体は、アミノ酸配列：EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSYLSTASSLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（配列番号１）を含む重鎖、およびアミノ酸配列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNRAPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC（配列番号２）含む軽鎖を含み得る。
特定の実施形態では、抗体の重鎖は、アミノ酸配列：EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSYLSTASSLDYWGQGTLVTVSS（配列番号３）を含む可変領域、
アミノ酸配列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV（配列番号４）を含む第１の定常ドメイン（ＣＨ１ドメイン）、アミノ酸配列：EPKSCDKTHTCP（配列番号５）を含むヒンジ領域、アミノ酸配列：PCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK（配列番号６）を含む第２の定常ドメイン（ＣＨ２ドメイン）、およびアミノ酸配列：CKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（配列番号７）を含む第３の定常ドメイン（ＣＨ３ドメイン）を含む。
特定の実施形態では、抗体の軽鎖は、アミノ酸配列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNRAPYTFGQGTKVEIKR（配列番号８）を含む可変領域、およびアミノ酸配列：TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC（配列番号９）を含む定常領域を含む。
特定の実施形態では、抗体は、アミノ酸配列：EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSYLSTASSLDYWGQGTLVTVSS（配列番号３）を含む可変重鎖、およびアミノ酸配列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNRAPYTFGQGTKVEIKR（配列番号８）を含む可変軽鎖を含み得る。
製剤（すなわち、本開示の組成物）は、抗体に加えて、（ｂ）約１０ｍＭ〜約３０ｍＭのアセテートまたは酢酸塩、好ましくは酢酸ナトリウム三水和物、約１５ｍＭ〜約２０ｍＭのヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩、および約０ｍＭ〜約３０ｍＭのアルギニン、約２００ｍＭ〜約２０６ｍＭのソルビトールを含む水性緩衝液、および（ｃ）約０．０７％（ｖ／ｖ）〜約０．１５％（ｖ／ｖ）の非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０を含む。緩衝化された抗体製剤は、約５．１〜約５．３、好ましくは約５．２のｐＨを有する。
本開示は、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体；（ｂ）（１）約１ｍＭ〜約３０ｍＭの酢酸塩、（２）約１０ｍＭ〜約３０ｍＭのヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩、（３）約２０１ｍＭ〜約２０５ｍＭのソルビトールを含む緩衝液、および（ｃ）約０．０８（ｖ／ｖ）〜約０．１２％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０を含む緩衝化された抗体製剤を提供し、ここで、抗体製剤は、約５．１〜約５．３のｐＨを有する。特定の実施形態では、（ｂ）の緩衝液は、約０．１〜約３０ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギニン塩をさらに含む。特定の実施形態では、酢酸塩は、酢酸ナトリウム三水和物を含む。特定の実施形態では、ｐＨは約５．２である。特定の実施形態では、製剤は、ＮａＣｌ、クエン酸塩、およびリン酸塩を含まない。
いくつかの態様では、製剤は、約３０ｍｇ〜約７０ｍｇの抗体を含む。いくつかの好ましい態様において、製剤は、約３５ｍｇ〜約６５ｍｇの抗体を含む。いくつかの好ましい態様では、製剤は、約４７ｍｇ〜約５３ｍｇの抗体を含む。いくつかの好ましい態様では、製剤は、約５０ｍｇの抗体を含む。
緩衝液は、約１ｍＭ〜約３０ｍＭの酢酸塩を含むことができる。いくつかの実施形態では、緩衝液は、約１０ｍＭ〜約３０ｍＭの酢酸塩を含む。いくつかの実施形態において、緩衝液は、約１５ｍＭ〜約２５ｍＭの酢酸塩を含む。いくつかの実施形態では、緩衝液は、約２０ｍＭの酢酸塩を含む。いくつかの実施形態では、緩衝液は、約１ｍＭの酢酸塩を含む。いくつかの実施形態では、酢酸塩は、酢酸ナトリウム三水和物を含む。
緩衝液は、約０．８ｍＭ〜約１．２ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物、または約０．９ｍＭ〜約１．１ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物、または約１ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物を含むことができる。
緩衝液は、約１０ｍＭ〜約３０ｍＭのヒスチジンまたはヒスチジン塩を含むことができる。特定の実施形態では、緩衝液は、約１５ｍＭ〜約２５ｍＭのヒスチジンまたはヒスチジン塩を含み得る。特定の実施形態では、緩衝液は、約２０ｍＭのヒスチジンまたはヒスチジン塩を含み得る。特定の実施形態では、ヒスチジン塩は、Ｌ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物を含む。
緩衝液は、約１０ｍＭ〜約３０ｍＭのＬ−ヒスチジンおよびＬ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物、または約１０ｍＭ〜約３０ｍＭのＬ−ヒスチジンおよびＬ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物を含むことができる。
緩衝液は、約０．１ｍＭ〜約３０ｍＭのアルギニンまたはアルギニン塩を含むことができる。特定の実施形態では、緩衝液は、約１０ｍＭ〜約３０ｍＭのアルギニンまたはアルギニン塩を含み得る。特定の実施形態では、緩衝液は、約１８ｍＭ〜約２０ｍＭのアルギニンまたはアルギニン塩を含み得る。緩衝液は、約１９ｍＭのアルギニンまたはアルギニン塩を含むことができる。
緩衝液は、約２０１ｍＭ〜約２０５ｍＭのソルビトール、または約２０２ｍＭ〜約２０４ｍＭのソルビトール、または約２０３ｍＭのソルビトールを含み得る。緩衝液は、好ましくは、塩化ナトリウムを実質的に含まないかまたは全く含まない。
緩衝化された抗体製剤は、好ましくはポリソルベート８０である非イオン性界面活性剤を含む。いくつかの態様では、製剤は、約０．０８％（ｖ／ｖ）〜約０．１２％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様では、製剤は、約０．０９％（ｖ／ｖ）〜約０．１１％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様では、製剤は、約０．１％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。
詳細な態様において、緩衝化された抗体製剤は、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む約３０ｍｇ〜約７０ｍｇの抗体、（ｂ）約１ｍＭの酢酸塩、好ましくは酢酸ナトリウム三水和物、約１０ｍＭ〜約３０ｍＭのヒスチジン、および約０ｍＭ〜約３０ｍＭのアルギニン、約２０３ｍＭのソルビトールを含む水性緩衝液、および（ｃ）約０．１％（体積比）のポリソルベート８０を含む。緩衝化された抗体製剤は、約５．１〜約５．３、好ましくは約５．２のｐＨを有する。いくつかの好ましい態様では、製剤は、約３５ｍｇ〜約４５ｍｇの抗体を含む。いくつかの好ましい態様では、製剤は、約３７ｍｇ〜約４３ｍｇの抗体を含む。いくつかの好ましい態様では、製剤は、約４０ｍｇの抗体を含む。
緩衝化された抗体製剤は、医薬品として使用することができ、治療方法に使用することができる。例えば、緩衝化された抗体製剤は、関節炎の治療に使用することができる。いくつかの態様では、緩衝化された抗体製剤は、関節リウマチ、または若年性特発性関節炎、または乾癬性関節炎の治療に使用することができる。いくつかの態様では、緩衝化された抗体製剤は、強直性脊椎炎の治療に使用することができる。いくつかの態様では、緩衝化された抗体製剤は、クローン病の治療に使用することができる。いくつかの態様では、緩衝化された抗体製剤は、潰瘍性大腸炎の治療に使用することができる。いくつかの態様では、緩衝化された抗体製剤は、プラーク乾癬の治療に使用することができる。
治療方法には、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、および乾癬性関節炎を含む関節炎を治療するための方法が含まれる。また、治療方法には、強直性脊椎炎の治療方法、クローン病の治療方法、プラーク乾癬の治療方法、および潰瘍性大腸炎の治療方法も含まれる。
いくつかの態様では、治療方法は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、または乾癬性関節炎を含む関節炎患者に、患者の関節炎を治療するのに有効な量の本明細書に記載または例示される緩衝化された抗体製剤を投与することを含む。いくつかの態様では、治療方法は、強直性脊椎炎患者に、患者の強直性脊椎炎を治療するのに有効な量の本明細書に記載または例示される緩衝化された抗体製剤を投与することを含む。いくつかの態様では、治療方法は、クローン病患者に、患者のクローン病を治療するのに有効な量の本明細書に記載または例示される緩衝化された抗体製剤を投与することを含む。いくつかの態様では、治療方法は、潰瘍性大腸炎患者に、患者の潰瘍性大腸炎を治療するのに有効な量の本明細書に記載または例示される緩衝化された抗体製剤を投与することを含む。いくつかの態様では、治療方法は、プラーク乾癬患者に、患者のプラーク乾癬を治療するのに有効な量の本明細書に記載または例示される緩衝化抗体製剤を投与することを含む。緩衝化された抗体製剤は、好ましくは、例えば皮下注射によって患者に皮下投与される。患者は、好ましくはヒトである。
本開示はまた、例えば治療方法に従って使用され得るキットを提供する。したがって、例えば、キットは、一般に、本明細書に記載または例示される緩衝化された抗体製剤のいずれか、および治療方法における製剤の使用説明書を含む。治療方法は、関節炎を治療する方法であってもよい。治療方法は、関節リウマチを治療する方法であってもよい。治療方法は、若年性特発性関節炎を治療する方法であってもよい。治療方法は、乾癬性関節炎を治療する方法であってもよい。治療方法は、強直性脊椎炎を治療する方法であってもよい。治療方法は、クローン病を治療する方法であってもよい。治療方法は、潰瘍性大腸炎を治療する方法であってもよい。治療方法は、プラーク乾癬を治療する方法であってもよい。キットは、抗体製剤を患者に投与するためのデバイスを含むことができる。デバイスは、シリンジおよび針を備えてもよい。デバイスは、カテーテルを含むことができる。
図１は、５５℃で１０日間、アダリムマブ製剤における凝集の傾向を示すＳＥ−ＵＰＬＣ％の高分子量種（ＨＭＷＳ）顕微鏡写真である。 図２は、３７℃で２８日間、アダリムマブ製剤における凝集の傾向を示すＳＥ−ＵＰＬＣ％の高分子量種（ＨＭＷＳ）顕微鏡写真である。 図３は、３０℃で２８日間、アダリムマブ製剤における凝集の傾向を示すＳＥ−ＵＰＬＣ％の高分子量種（ＨＭＷＳ）顕微鏡写真である。 図４は、５℃で２８日間、アダリムマブ製剤における凝集の傾向を示すＳＥ−ＵＰＬＣ％の高分子量種（ＨＭＷＳ）顕微鏡写真である。 図５は、−２０℃で３回の凍結／解凍サイクルに曝露後、条件１〜４の試料の全酸性種％を示す陽イオン交換クロマトグラフィー（ＣＥＸ−ＨＰＬＣ）クロマトグラムである。 図６は、−８０℃で３回の凍結／解凍サイクルに曝露後、条件１〜４の試料の全酸性種％を示す陽イオン交換クロマトグラフィー（ＣＥＸ−ＨＰＬＣ）クロマトグラムである。 曝露振動ストレス後、条件１〜４の試料の全酸性種％を示す陽イオン交換クロマトグラフィー（ＣＥＸ−ＨＰＬＣ）クロマトグラムである。 図８は、１０日間にわたって、５５℃でアダリムマブバイオシミラー製剤で形成された総酸性種のプロットである。 図９は、２８日間にわたって、５５℃でアダリムマブバイオシミラー製剤で形成された総酸性種のプロットである。 図１０は、２８日間にわたって、３０℃でアダリムマブバイオシミラー製剤で形成された全酸性種のプロットである。 図１１は、２８日間にわたって、３７℃でアダリムマブバイオシミラー製剤で形成された全酸性種のプロットである。 図１２は、代替緩衝液を用いたアダリムマブバイオシミラー製剤の固有の蛍光発光スキャントリプトファン（励起２９５／発光３１０）を示す分光写真である。 図１３は、評価された緩衝系についての希釈タンパク質の濃度に対するＤＬＳ ＲＨのプロットである。 図１４は、評価された緩衝系の拡散係数対タンパク質濃度のプロットである。 図１５は、すべての製剤組成物の熱安定性および関連するアンフォールディング（サーモグラム）を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロットである。 図１６は、１０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ５．２）中のアダリムマブの熱安定性プロファイルを示すＤＳＣプロットである。各組成物は、安定化のために異なるタイプおよび濃度の糖を使用する。 図１７は、アダリムマブのコロイド安定性に対するヒスチジン緩衝液のモル濃度の効果を示すグラフである。安定化剤としてマンニトールを含むｐＨ５．２のヒスチジン緩衝液。 図１８は、アダリムマブのコロイド安定性に対するヒスチジン緩衝液のモル濃度の効果を示すグラフである。安定剤としてソルビトールを含むｐＨ５．２のヒスチジン緩衝液。 図１９は、アダリムマブのコロイド安定性に対するヒスチジン緩衝液モル濃度の効果を示すグラフである。を安定剤としてスクロース含むｐＨ５．２のヒスチジン緩衝液。 図２０は、５．０〜６．０の範囲のｐＨを有する１０ｍＭヒスチジン緩衝液中のアダリムマブの熱安定性プロファイルを示すＤＳＣプロットである。 図２１は、５．０〜６．０の範囲のｐＨを有する１０ｍＭヒスチジン緩衝液中のアダリムマブのコロイド安定性におけるヒスチジン緩衝液のｐＨ範囲の効果を示すグラフである。 図２２は、代替緩衝液と比較した１０ｍＭヒスチジン−酢酸塩緩衝液中のアダリムマブの熱安定性プロファイルを示すＤＳＣプロットである。 図２３は、ヒスチジン緩衝液または酢酸塩緩衝液と比較したヒスタジン−酢酸塩中のアダリムマブのコロイド安定性を示すグラフである。全ての緩衝液は安定化剤としてソルビトールを含む。３つの緩衝液タイプのすべてのラインプロットの傾きは同一であり、各プロットのＲ2値は約０．９以上である。 図２３は、ヒスチジン緩衝液または酢酸塩緩衝液と比較したヒスタジン−酢酸塩中のアダリムマブのコロイド安定性を示すグラフである。全ての緩衝液は安定化剤としてスクロースを含む。３つの緩衝液タイプのすべてのラインプロットの傾きは同一であり、各プロットのＲ2値は約０．９以上である。
本開示の態様に関する様々な用語が、明細書および特許請求の範囲全体にわたって使用される。このような用語は、他に指示がない限り、当該技術分野において通常の意味を有するものとする。他の特別に定義された用語は、本明細書で提供される定義と一致するように解釈されるべきである。
本明細書で使用されるように、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、他に明記されていない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書で使用する「含む（comprising）」、「有する」および「含む（including）」という用語は、より限定的な用語「本質的に〜からなる」および「〜からなる」を包含する。
対象および患者という用語は互換的に使用され、任意の動物を含む。対象には、コンパニオンおよび農場哺乳動物を含む哺乳動物、ならびにマウス、ウサギ、およびラットを含む齧歯類、ならびに他のげっ歯類が含まれる。非ヒト霊長類が好ましい対象である。ヒトは非常に好ましい対象である。
本開示によれば、腫瘍壊死因子αに特異的に結合するＯＮＳ−３０１０の製剤は、塩化ナトリウムを最小限に抑えながら、緩衝液を強化しながらヒスチジン（および場合によりアルギニン）アミノ酸および酢酸塩で緩衝化することができることが観察されている。抗体の熱安定性およびコロイド安定性を強化する緩衝液は、患者の使用のために現在認可されているアダリムマブの製剤よりもさらに重要である。適切な塩および緩衝液成分を用いて約５．２の酸性ｐＨを確立および維持する上で、良好なバランスがあることが観察された。例えば、高レベルの塩は、凝集および分解を誘発し、塩レベルを低下させることによって改善され得ることが観察された。したがって、本開示は、ヒスチジン（および必要に応じてアルギニン）アミノ酸および酢酸塩、ならびにマンニトールおよび非イオン性界面活性剤を含むが最小限の塩化ナトリウムを含む緩衝液を含む水性担体を含む、抗体用の緩衝化製剤を特徴とする。
いくつかの好ましい態様では、抗体は、腫瘍壊死因子α上のエピトープに特異的に結合し、エピトープは、直線状または立体構造であり得る。いくつかの好ましい態様において、抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの好ましい態様において、抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。好ましくは、抗体は、重鎖定常ドメインおよび／または軽鎖定常ドメインを含む。非常に好ましい態様において、抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、その一例はＯＮＳ−３０１０である。抗体の重鎖および軽鎖アミノ酸配列は、米国特許第６，０９０，３８２号のものであり得る。
好ましくは、抗体は、可変領域と定常領域の両方を含む全長抗体であるが、いくつかの態様では、抗体は、全長抗体分子の抗原結合特異性を保持し、さらに、好ましくは親和性の大部分または全部を示す完全長抗体の誘導体または断片または部分を含み得る。抗体は、抗体活性または安定性に影響を与え得る翻訳後修飾（ＰＴＭ）または部分を含み得る。抗体は、メチル化、アセチル化、グリコシル化、硫酸化、リン酸化、カルボキシル化、および／またはアミド化されてもよく、当該技術分野で周知の他の部分を含んでもよい。ＯＮＳ−３０１０の一般的なＰＴＭには、Ｎ−グリコシル化、Ｃ末端変異（例えば、リジンの切断、プロリンアミド化）、Ｎ末端ｐｙｒｏ−Ｅ形成、酸化、異性化、脱アミド化、スクシンイミド形成、マンノシル化、Ｋ９８糖化、および断片化が含まれる。部分は、本質的に免疫グロブリン分子上に一般的に見出されるか、または原核および真核発現系を含む組換え発現系によって抗体に加えられる任意の化学基または基の組み合わせを含み得る。
この製剤は、好ましくは、治療有効量の抗体を含む。抗体は、水性緩衝液製剤と適合する任意の抗体であり得る。好ましい抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。治療有効量は、抗体の投与時に治療される疾患または状態に依存して、および／または抗体が投与される対象の特徴、例えば年齢、性別、身長、体重、進行状態または疾患もしくは状態の段階、以前の投与の数および有効性、対象に投与される他の治療剤、および医師に知られているか、さもなければ適切な投薬を決定する際に考慮される他の特性に依存して変化し得る。好ましくは、治療有効量は、関節リウマチを治療するのに有効な量である。いくつかの好ましい態様において、治療有効量は、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、プラーク乾せん、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、汗腺炎、または難治性喘息を治療するのに有効な量である。
製剤は、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇの抗体を含むことができる。いくつかの態様では、製剤は約２０ｍｇ〜約６０ｍｇの抗体を含む。いくつかの態様では、製剤は約３０ｍｇ〜約５０ｍｇの抗体を含む。いくつかの態様では、製剤は約３５ｍｇ〜約４５ｍｇの抗体を含む。いくつかの態様では、製剤は約３７ｍｇ〜約４３ｍｇの抗体を含む。いくつかの態様では、製剤は約３８ｍｇ〜約４２ｍｇの抗体を含む。いくつかの態様では、製剤は約３９ｍｇ〜約４１ｍｇの抗体を含む。いくつかの態様では、製剤は約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの抗体を含む。いくつかの態様では、製剤は約３５ｍｇ〜約５５ｍｇの抗体を含む。いくつかの態様では、製剤は約４０ｍｇ〜約６０ｍｇの抗体を含む。これらの範囲には、範囲を定義する下限量および上限量が含まれる。いくつかの態様では、製剤は約４０ｍｇの抗体を含む。
抗体は、好ましくは緩衝化された水性担体で処方され、担体は好ましくは水を含む。緩衝化抗体製剤は、好ましくは液体形態、より好ましくは皮下投与に適した液体形態である。したがって、緩衝化製剤中の水の量は、注入可能なボーラスの所望の容量に応じて変化し得る。緩衝液は、酢酸ナトリウム三水和物、ヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩（および場合によりアルギニンおよび／またはアルギニン塩）、マンニトール、塩化ナトリウムおよび非イオン性界面活性剤を含み、抗体製剤を酸性ｐＨに維持する。好ましい緩衝液はヒスチジン酢酸塩緩衝液である。緩衝化処方物中に保存する場合、抗体は通常の保存条件下で保存安定性である。
緩衝液は、約１．０ｍＭ〜約３０ｍＭの酢酸塩を含み得る。いくつかの態様では、緩衝液は、約１０ｍＭ〜約３０ｍＭの酢酸塩を含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１２ｍＭ〜約２８ｍＭの酢酸塩を含み得る。いくつかの態様では、緩衝液は、約１４ｍＭ〜約２６ｍＭの酢酸塩を含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１５ｍＭ〜約２５ｍＭの酢酸塩を含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１６ｍＭ〜約２４ｍＭの酢酸塩を含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１７ｍＭ〜約２３ｍＭの酢酸塩を含み得る。いくつかの態様では、緩衝液は、約１８ｍＭ〜約２２ｍＭの酢酸塩を含むことができる。いくつかの態様において、緩衝液は、約１９ｍＭ〜約２１ｍＭの酢酸塩を含み得る。これらの範囲には、範囲を定義する下限量および上限量が含まれる。いくつかの態様において、緩衝液は、約２０ｍＭの酢酸塩を含む。酢酸塩は、任意の適切な酢酸塩を含むことができる。好ましい酢酸塩の非限定的な例としては、酢酸マグネシウム塩、酢酸カリウム塩、酢酸カルシウム塩、酢酸亜鉛塩、および酢酸ナトリウム塩が挙げられる。より好ましい酢酸塩としては、無水酢酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウム三水和物が挙げられる。酢酸ナトリウム三水和物が非常に好ましい。
酢酸緩衝液は、以下の表に例示されるように、酢酸および酢酸ナトリウム三水和物によって調製され得る。
Figure 2019504086
緩衝液は、約１０ｍＭ〜約３０ｍＭのヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩を含むことができる。いくつかの態様において、緩衝液は、約１２ｍＭ〜約２８ｍＭのヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩を含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１４ｍＭ〜約２６ｍＭのヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩を含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１５ｍＭ〜約２５ｍＭのヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩を含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１６ｍＭ〜約２４ｍＭのヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩を含み得る。いくつかの態様では、緩衝液は、約１７ｍＭ〜約２３ｍＭのヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩を含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１８ｍＭ〜約２２ｍＭのヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩を含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１９ｍＭ〜約２１ｍＭのヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩を含み得る。これらの範囲には、範囲を定義する下限量および上限量が含まれる。いくつかの態様において、緩衝液は約２０ｍＭのヒスチジンを含む。好ましくは、ヒスチジンはＬ−ヒスチジンである。好ましいヒスチジン塩の非限定的な例としては、Ｌ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物、Ｌ−ヒスチジンクエン酸塩、Ｌ−ヒスチジングルタミン酸塩、Ｌ−ヒスチジンコハク酸塩、およびＬ−ヒスチジンアスパラギン酸塩が挙げられる。Ｌ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物が非常に好ましい。
ヒスチジン緩衝液は、以下の表に示すように、ヒスチジン塩基およびヒスチジン塩酸塩を混合することによって調製することができる。
Figure 2019504086
ヒスチジン酢酸塩緩衝液は、以下の表に示すように、Ｌ−ヒスチジン塩基と酢酸を混合することによって調製することができる。
Figure 2019504086
緩衝液は、必要に応じて約１０ｍＭ〜約３０ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギニン塩を含む。いくつかの態様において、緩衝液は、約１２ｍＭ〜約２８ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギニン塩を含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１４ｍＭ〜約２６ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギニン塩を含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１５ｍＭ〜約２５ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギニン塩を含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１６ｍＭ〜約２４ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギニン塩を含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１７ｍＭ〜約２３ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギニン塩を含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１８ｍＭ〜約２２ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギニン塩を含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１９ｍＭ〜約２１ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギニン塩を含み得る。これらの範囲には、範囲を定義する下限量および上限量が含まれる。いくつかの態様において、緩衝液は、約２０ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギニン塩を含む。好ましいアルギニン塩の非限定的な例は、酢酸アルギニン、グルタミン酸アルギニン、コハク酸アルギニン、およびアスパラギン酸アルギニンを含む。酢酸アルギニンが非常に好ましい。
緩衝液は、約１００ｍＭ〜約３００ｍＭのソルビトールを含むことができる。いくつかの態様において、緩衝液は、約１１０ｍＭ〜約２９０ｍＭのソルビトールを含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１２０ｍＭ〜約２８０ｍＭのソルビトールを含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１５０ｍＭ〜約２５０ｍＭのソルビトールを含み得る。
いくつかの態様において、緩衝液は、約１７５ｍＭ〜約２２５ｍＭのソルビトールを含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１８０ｍＭ〜約２２０ｍＭのソルビトールを含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１８５ｍＭ〜約２１５ｍＭのソルビトールを含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１９０ｍＭ〜約２１５ｍＭのソルビトールを含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１９５ｍＭ〜約２１０ｍＭのソルビトールを含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１９７ｍＭ〜約２０９ｍＭのソルビトールを含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１９８ｍＭ〜約２０８ｍＭのソルビトールを含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１９８ｍＭ〜約２０５ｍＭのソルビトールを含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約１９９ｍＭ〜約２０７ｍＭのソルビトールを含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約２００ｍＭ〜約２１０ｍＭのソルビトールを含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約２００ｍＭ〜約２０７ｍＭのソルビトールを含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約２００ｍＭ〜約２０６ｍＭのソルビトールを含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約２００ｍＭ〜約２０５ｍＭのソルビトールを含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約２００ｍＭ〜約２０３ｍＭのソルビトールを含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約２０１ｍＭ〜約２０５ｍＭのソルビトールを含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約２０１ｍＭ〜約２０４ｍＭのソルビトールを含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約２０１ｍＭ〜約２０３ｍＭのソルビトールを含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約２０２ｍＭ〜約２０４ｍＭのソルビトールを含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約２０２ｍＭ〜約２０３ｍＭのソルビトールを含み得る。いくつかの態様において、緩衝液は、約２０２ｍＭ〜約２０６ｍＭのソルビトールを含み得る。これらの範囲には、範囲を定義する下限量および上限量が含まれる。いくつかの態様において、緩衝液は、約２０３ｍＭのソルビトールを含む。
好ましい実施形態において、緩衝液は、塩化ナトリウム、クエン酸塩、およびリン酸塩を実質的に含まないかまたは含まない。
抗体製剤は、好ましくは、非イオン性界面活性剤を含む。より好ましくは、非イオン性界面活性剤はポリソルベート８０を含む。抗体および水性緩衝液を含む抗体製剤は、好ましくは約０．０１％〜約１％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様では、抗体製剤は、約０．０３％〜約０．７％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様では、抗体製剤は、約０．０５％〜約０．４％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様では、抗体製剤は、約０．０７５％〜約０．３％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様では、抗体製剤は、約０．０７％〜約０．２５％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様では、抗体製剤は、約０．０７％〜約０．２％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様では、抗体製剤は、約０．０７％〜約０．１５％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様では、抗体製剤は、約０．０７％〜約０．１４％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様では、抗体製剤は、約０．０８％〜約０．３％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様では、抗体製剤は、約０．０８％〜約０．２％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様では、抗体製剤は、約０．０８％〜約０．１５％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様では、抗体製剤は、約０．０８％〜約０．１２％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様では、抗体製剤は、約０．０８％〜約０．１％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様において、抗体製剤は、約０．０９％〜約０．１５％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様において、抗体製剤は、約０．０９％〜約０．２％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様では、抗体製剤は、約０．０９％〜約０．１８％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様において、抗体製剤は、約０．０９％〜約０．１１％（体積）のポリソルベート８０を含む。いくつかの態様では、抗体製剤は、約０．０９％〜約０．１％（体積）のポリソルベート８０を含む。これらの範囲には、範囲を定義する下限量および上限量が含まれる。いくつかの態様において、緩衝液は、約０．１％（体積）のポリソルベート８０を含む。
ポリソルベート８０の代わりに、開示された組成物中にポリソルベート２０を使用することもできる。
抗体製剤は、好ましくは、酸性ｐＨに緩衝化される。製剤は、好ましくは、約４．８〜約５．６のｐＨを有する。いくつかの態様では、製剤は、約４．９〜約５．５のｐＨを有する。いくつかの態様では、製剤は、約５．０〜約５．４のｐＨを有する。いくつかの好ましい態様において、製剤は、約５．０〜約５．３のｐＨを有する。いくつかの好ましい態様において、製剤は、約５．０〜約５．２のｐＨを有する。いくつかの態様では、製剤は、約５．１〜約５．３のｐＨを有する。いくつかの態様では、製剤は、約５．１〜約５．５のｐＨを有する。いくつかの好ましい態様において、製剤は、約５．１〜約５．２のｐＨを有する。いくつかの好ましい態様では、製剤は、約５．１〜約５．４のｐＨを有する。いくつかの態様では、製剤は、約５．２〜約５．４のｐＨを有する。いくつかの態様では、製剤は、約５．２〜約５．５のｐＨを有する。いくつかの好ましい態様において、製剤は、約５．２〜約５．３のｐＨを有する。これらの範囲には、範囲を定義する下限量および上限量が含まれる。いくつかの態様では、製剤は、約５．２のｐＨを有する。
いくつかの好ましい態様において、抗体製剤は、腫瘍壊死因子アルファに特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体約３５ｍｇ〜約４５ｍｇを含む。緩衝液は、約０．７ｍＭ〜約１．３ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物、約２００ｍＭ〜約２０６ｍＭのソルビトール、約１０ｍＭ〜約３０ｍＭのＬ−ヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩、約０ｍＭ〜約３０ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギン塩、並びに約０．０７％〜約０．１５％（体積比）のポリソルベート８０を含み、ｐＨは約５．１〜約５．３である。いくつかの態様において、抗体製剤は、腫瘍壊死因子アルファに特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体約３５ｍｇ〜約４５ｍｇから本質的になる。緩衝液は、約０．７ｍＭ〜約１．３ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物、約２００ｍＭ〜約２０６ｍＭのソルビトール、約１２ｍＭ〜約２８ｍＭのＬ−ヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩、約０ｍＭ〜約２８ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギン塩、並びに約０．０７％〜約０．１５％（体積比）のポリソルベート８０を含み、ｐＨは約５．１〜約５．３である。いくつかの態様において、抗体製剤は、腫瘍壊死因子アルファに特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体約３５ｍｇ〜約４５ｍｇからなる。緩衝液は、約０．７ｍＭ〜約１．３ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物、約２００ｍＭ〜約２０６ｍＭのソルビトール、約１４ｍＭ〜約２６ｍＭのＬ−ヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩、約０ｍＭ〜約２６ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギン塩、並びに約０．０７％〜約０．１５％（体積比）のポリソルベート８０を含み、ｐＨは約５．１〜約５．３である。いずれかのこのような実施形態において、抗体は、製剤中に、約３７ｍｇ〜約４３ｍｇ、または約３８ｍｇ〜約４２ｍｇ、または約３９ｍｇ〜約４１ｍｇ、または約４０ｍｇで存在し得る。
いくつかの好ましい態様において、抗体製剤は、腫瘍壊死因子アルファに特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む約３５ｍｇ〜約４５ｍｇの抗体、約０．８ｍＭ〜約１．２ｍＭの酢酸塩、約２０１ｍＭ〜約２０５ｍＭのソルビトール、約１５ｍＭ〜約２５ｍＭのＬ−ヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩、０ｍＭ〜約２５ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギニン塩、および約０．０８％〜約０．１５％（体積比）のポリソルベート８０を含む緩衝剤を含み、ｐＨは約５．１〜約５．３である。いくつかの好ましい態様において、抗体製剤は、腫瘍壊死因子アルファに特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む約３５ｍｇ〜約４５ｍｇの抗体、約０．８ｍＭ〜約１．２ｍＭの酢酸塩、約２０１ｍＭ〜約２０５ｍＭのソルビトール、約１５ｍＭ〜約２５ｍＭのＬ−ヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩、０ｍＭ〜約２５ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギニン塩、および約０．０８％〜約０．１５％（体積比）のポリソルベート８０から本質的になる緩衝剤から本質的になり、ｐＨは約５．１〜約５．３である。いくつかの好ましい態様において、抗体製剤は、腫瘍壊死因子アルファに特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む約３５ｍｇ〜約４５ｍｇの抗体、約０．８ｍＭ〜約１．２ｍＭの酢酸塩、約２０１ｍＭ〜約２０５ｍＭのソルビトール、約１５ｍＭ〜約２５ｍＭのＬ−ヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩、０ｍＭ〜約２５ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギニン塩、および約０．０８％〜約０．１５％（体積比）のポリソルベート８０からなる緩衝剤からなり、ｐＨは約５．１〜約５．３である。任意のこのような実施形態において、抗体は、製剤中に、約３７ｍｇ〜約４３ｍｇ、または約３８ｍｇ〜約４２ｍｇ、または約３９ｍｇ〜約４１ｍｇ、または約４０ｍｇで存在し得る。酢酸塩は、任意の適切な酢酸塩を含むことができる。好ましい酢酸塩の非限定的な例としては、酢酸マグネシウム塩、酢酸カリウム塩、酢酸カルシウム塩、酢酸亜鉛塩、および酢酸ナトリウム塩が挙げられる。より好ましい酢酸塩としては、無水酢酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウム三水和物が挙げられる。酢酸ナトリウム三水和物が非常に好ましい。
いくつかの好ましい態様において、抗体製剤は、腫瘍壊死因子アルファに特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む約３９ｍｇ〜約４１ｍｇの抗体、約０．９ｍＭ〜約１．１ｍＭの酢酸塩、約２０２ｍＭ〜約２０４ｍＭのソルビトール、約１８ｍＭ〜約２２ｍＭのＬ−ヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩、０ｍＭ〜約２２ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギニン塩、および約０．０９％〜約０．１１％（体積比）のポリソルベート８０を含む緩衝剤を含み、ｐＨは約５．１〜約５．３である。いくつかの好ましい態様において、抗体製剤は、腫瘍壊死因子アルファに特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む約３９ｍｇ〜約４１ｍｇの抗体、約０．９ｍＭ〜約１．１ｍＭの酢酸塩、約２０２ｍＭ〜約２０４ｍＭのソルビトール、約１８ｍＭ〜約２２ｍＭのＬ−ヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩、０ｍＭ〜約２２ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギニン塩、および約０．０９％〜約０．１１％（体積比）のポリソルベート８０から本質的になる緩衝剤から本質的になり、ｐＨは約５．１〜約５．３である。いくつかの好ましい態様において、抗体製剤は、腫瘍壊死因子アルファに特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む約３９ｍｇ〜約４１ｍｇの抗体、約０．９ｍＭ〜約１．１ｍＭの酢酸塩、約２０２ｍＭ〜約２０４ｍＭのソルビトール、約１８ｍＭ〜約２２ｍＭのＬ−ヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩、０ｍＭ〜約２２ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギニン塩、および約０．０９％〜約０．１１％（体積比）のポリソルベート８０からなる緩衝剤からなり、ｐＨは約５．１〜約５．３である。任意のこのような実施形態において、抗体は、製剤中に、約３７ｍｇ〜約４３ｍｇ、または約３８ｍｇ〜約４２ｍｇ、または約３９ｍｇ〜約４１ｍｇ、または約４０ｍｇで存在し得る。酢酸塩は、任意の適切な酢酸塩を含むことができる。好ましい酢酸塩の非限定的な例としては、酢酸マグネシウム塩、酢酸カリウム塩、酢酸カルシウム塩、酢酸亜鉛塩、および酢酸ナトリウム塩が挙げられる。より好ましい酢酸塩としては、無水酢酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウム三水和物が挙げられる。酢酸ナトリウム三水和物が非常に好ましい。
いくつかの好ましい態様において、抗体製剤は、腫瘍壊死因子アルファに特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む約４０ｍｇの抗体、約１ｍＭの酢酸塩、約２０３ｍＭのソルビトール、約１０ｍＭ〜約３０ｍＭのＬ−ヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩、０ｍＭ〜約３０ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギニン塩、および約０．１％（体積比）のポリソルベート８０を含む緩衝剤を含み、ｐＨは約５．２である。いくつかの態様において、抗体製剤は、腫瘍壊死因子アルファに特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む約４０ｍｇの抗体、約１ｍＭの酢酸塩、約２０３ｍＭのソルビトール、約１２ｍＭ〜約２８ｍＭのＬ−ヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩、０ｍＭ〜約２８ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギニン塩、および約０．１％（体積比）のポリソルベート８０から本質的になる緩衝剤から本質的になり、ｐＨは約５．２である。いくつかの態様において、抗体製剤は、腫瘍壊死因子アルファに特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む約４０ｍｇの抗体、約１ｍＭの酢酸塩、約２０３ｍＭのソルビトール、約１４ｍＭ〜約２６ｍＭのＬ−ヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩、０ｍＭ〜約２６ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギニン塩、および約２６．３５ｍＭの塩化ナトリウム、および約０．１％（体積比）のポリソルベート８０からなる緩衝剤からになり、ｐＨは約５．２である。酢酸塩は、任意の適切な酢酸塩を含むことができる。好ましい酢酸塩の非限定的な例としては、酢酸マグネシウム塩、酢酸カリウム塩、酢酸カルシウム塩、酢酸亜鉛塩、および酢酸ナトリウム塩が挙げられる。より好ましい酢酸塩としては、無水酢酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウム三水和物が挙げられる。酢酸ナトリウム三水和物が非常に好ましい。
製剤は、特に数カ月から数年にわたって、改善された保存安定のために抗体を安定化させる。製剤中に保存される場合、抗体は、保存期間中の熱安定性およびコロイド安定性を維持する。例えば、製剤中に保存する場合、抗体は安定であり、最小限の凝集、凝集（flocculation）、断片化、および変性を示し、抗体は腫瘍壊死因子α結合活性を保持する。
抗体製剤は、冷蔵条件下、好ましくは約２℃〜約８℃の温度（例えば、約２℃〜約６℃であり、約２℃、約３℃、約４℃、約５℃、約６℃、約７℃、または約８℃を含む）で保存されることが好ましい。抗体製剤は、このような温度で少なくとも約３カ月間保存することができる。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約６カ月間、そのような温度で保存され得る。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約９カ月間、このような温度で保存され得る。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約１２カ月間、このような温度で保存され得る。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約１５カ月間、このような温度で保存され得る。いくつかの態様において、抗体製剤は、少なくとも約１８カ月間、このような温度で保存され得る。保存期間中、抗体は安定であり、最小限の凝集、凝集（flocculation）、断片化、および変性を示し、抗体は腫瘍壊死因子α結合活性を保持し、そのため、抗体製剤は保存から取り除かれ、患者に投与され、製剤が投与される状態に対する治療有効性をなおも示す。
製剤は、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇの抗体を含む。この量の抗体タンパク質の中には、活性、未変性形態の一定の割合の抗体モノマー、ならびに腫瘍壊死結合活性が低下したかまたは腫瘍壊死結合活性を有さない一定割合の抗体断片、抗体凝集体、および変性または部分変性抗体がある。この製剤は、最大量の機能性抗体モノマーおよび最小量の抗体断片、凝集体、および構造的に変化した形態の抗体を含むことが非常に好ましく、（変化されていないモノマーに対して）減少した結合活性および／または治療有効性を有する。例えば、抗体製剤は、好ましくは、少なくとも約８５重量％の抗体モノマー、および約１５重量％未満の抗体断片、凝集物、および構造的に変化した形態を含み、約２℃〜約８℃で少なくとも約６カ月間保存した場合、腫瘍壊死因子アルファ結合活性および／または治療有効性が減少している。
いくつかの態様では、抗体製剤は、少なくとも約９０重量％の抗体モノマー、および約１０重量％未満の抗体断片、凝集体および構造的に変化した形態を含み、約２℃〜約８℃で少なくとも約６カ月間保存した場合、腫瘍壊死因子アルファ結合活性および／または治療有効性が減少している。いくつかの態様では、抗体製剤は、少なくとも約９３重量％の抗体モノマー、および約７重量％未満の抗体断片、凝集体および構造的に変化した形態を含み、約２℃〜約８℃で少なくとも約６カ月間保存した場合、腫瘍壊死因子アルファ結合活性および／または治療有効性が減少している。いくつかの態様では、抗体製剤は、少なくとも約９５重量％の抗体モノマー、および約５重量％未満の抗体断片、凝集体および構造的に変化した形態を含み、約２℃〜約８℃で少なくとも約６カ月間保存した場合、腫瘍壊死因子アルファ結合活性および／または治療有効性が減少している。いくつかの態様では、抗体製剤は、少なくとも約９６重量％の抗体モノマー、および約４重量％未満の抗体断片、凝集体および構造的に変化した形態を含み、約２℃〜約８℃で少なくとも約６カ月間保存した場合、腫瘍壊死因子アルファ結合活性および／または治療有効性が減少している。いくつかの態様では、抗体製剤は、少なくとも約９７重量％の抗体モノマー、および約３重量％未満の抗体断片、凝集体および構造的に変化した形態を含み、約２℃〜約８℃で少なくとも約６カ月間保存した場合、腫瘍壊死因子アルファ結合活性および／または治療有効性が減少している。いくつかの態様では、抗体製剤は、少なくとも約９８重量％の抗体モノマー、および約２重量％未満の抗体断片、凝集体および構造的に変化した形態を含み、約２℃〜約８℃で少なくとも約６カ月間保存した場合、腫瘍壊死因子アルファ結合活性および／または治療有効性が減少している。いくつかの態様では、抗体製剤は、少なくとも約９９重量％の抗体モノマー、および約１重量％未満の抗体断片、凝集体および構造的に変化した形態を含み、約２℃〜約８℃で少なくとも約６カ月間保存した場合、腫瘍壊死因子アルファ結合活性および／または治療有効性が減少している。抗体モノマーおよび抗体断片、凝集体、および構造的に変化した形態の量は、動的光散乱（ＤＬＳ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥ−ＵＰＬＣ）、非還元および還元キャピラリー電気泳動ＳＤＳ（ＮＲ ＣＥ−ＳＤＳおよびＲ ＣＥ−ＳＤＳ）、ペプチドマッピングおよび粒子計数（ＰＣ）のいずれか１つまたはその組み合わせを含む、本明細書に記載または例示されたものなどの当該技術分野において適した任意の技術により決定され得る。
いくつかの態様では、抗体製剤は、少なくとも約９０重量％の抗体モノマー、および約１０重量％未満の抗体断片、凝集体および構造的に変化した形態を含み、約２℃〜約８℃で少なくとも約１２カ月間保存した場合、腫瘍壊死因子アルファ結合活性および／または治療有効性が減少している。いくつかの態様では、抗体製剤は、少なくとも約９３重量％の抗体モノマー、および約１０重量％未満の抗体断片、凝集体および構造的に変化した形態を含み、約２℃〜約８℃で少なくとも約１２カ月間保存した場合、腫瘍壊死因子アルファ結合活性および／または治療有効性が減少している。いくつかの態様では、抗体製剤は、少なくとも約９５重量％の抗体モノマー、および約１０重量％未満の抗体断片、凝集体および構造的に変化した形態を含み、約２℃〜約８℃で少なくとも約１２カ月間保存した場合、腫瘍壊死因子アルファ結合活性および／または治療有効性が減少している。いくつかの態様では、抗体製剤は、少なくとも約９６重量％の抗体モノマー、および約４重量％未満の抗体断片、凝集体および構造的に変化した形態を含み、約２℃〜約８℃で少なくとも約１２カ月間保存した場合、腫瘍壊死因子アルファ結合活性および／または治療有効性が減少している。いくつかの態様では、抗体製剤は、少なくとも約９７重量％の抗体モノマー、および約３重量％未満の抗体断片、凝集体および構造的に変化した形態を含み、約２℃〜約８℃で少なくとも約１２カ月間保存した場合、腫瘍壊死因子アルファ結合活性および／または治療有効性が減少している。いくつかの態様では、抗体製剤は、少なくとも約９８重量％の抗体モノマー、および約２重量％未満の抗体断片、凝集体および構造的に変化した形態を含み、約２℃〜約８℃で少なくとも約１２カ月間保存した場合、腫瘍壊死因子アルファ結合活性および／または治療有効性が減少している。いくつかの態様では、抗体製剤は、少なくとも約９９重量％の抗体モノマー、および約１重量％未満の抗体断片、凝集体および構造的に変化した形態を含み、約２℃〜約８℃で少なくとも約１２カ月間保存した場合、腫瘍壊死因子アルファ結合活性および／または治療有効性が減少している。抗体モノマーおよび抗体断片、凝集体、および構造的に変化した形態の量は、動的光散乱（ＤＬＳ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥ−ＵＰＬＣ）、非還元および還元キャピラリー電気泳動ＳＤＳ（ＮＲ ＣＥ−ＳＤＳおよびＲ ＣＥ−ＳＤＳ）、ペプチドマッピングおよび粒子計数（ＰＣ）のいずれか１つまたはその組み合わせを含む、本明細書に記載または例示されたものなどの当該技術分野において適した任意の技術により決定され得る。
いくつかの態様では、抗体製剤は、少なくとも約９０重量％の抗体モノマー、および約１０重量％未満の抗体断片、凝集体および構造的に変化した形態を含み、約２℃〜約８℃で少なくとも約１８カ月間保存した場合、腫瘍壊死因子アルファ結合活性および／または治療有効性が減少している。いくつかの態様では、抗体製剤は、少なくとも約９３重量％の抗体モノマー、および約７重量％未満の抗体断片、凝集体および構造的に変化した形態を含み、約２℃〜約８℃で少なくとも約１８カ月間保存した場合、腫瘍壊死因子アルファ結合活性および／または治療有効性が減少している。いくつかの態様では、抗体製剤は、少なくとも約９５重量％の抗体モノマー、および約５重量％未満の抗体断片、凝集体および構造的に変化した形態を含み、約２℃〜約８℃で少なくとも約１８カ月間保存した場合、腫瘍壊死因子アルファ結合活性および／または治療有効性が減少している。いくつかの態様では、抗体製剤は、少なくとも約９６重量％の抗体モノマー、および約４重量％未満の抗体断片、凝集体および構造的に変化した形態を含み、約２℃〜約８℃で少なくとも約１８カ月間保存した場合、腫瘍壊死因子アルファ結合活性および／または治療有効性が減少している。いくつかの態様では、抗体製剤は、少なくとも約９７重量％の抗体モノマー、および約３重量％未満の抗体断片、凝集体および構造的に変化した形態を含み、約２℃〜約８℃で少なくとも約１８カ月間保存した場合、腫瘍壊死因子アルファ結合活性および／または治療有効性が減少している。いくつかの態様では、抗体製剤は、少なくとも約９８重量％の抗体モノマー、および約２重量％未満の抗体断片、凝集体および構造的に変化した形態を含み、約２℃〜約８℃で少なくとも約１８カ月間保存した場合、腫瘍壊死因子アルファ結合活性および／または治療有効性が減少している。いくつかの態様では、抗体製剤は、少なくとも約９９重量％の抗体モノマー、および約１重量％未満の抗体断片、凝集体および構造的に変化した形態を含み、約２℃〜約８℃で少なくとも約１８カ月間保存した場合、腫瘍壊死因子アルファ結合活性および／または治療有効性が減少している。抗体モノマーおよび抗体断片、凝集体、および構造的に変化した形態の量は、動的光散乱（ＤＬＳ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥ−ＵＰＬＣ）、非還元および還元キャピラリー電気泳動ＳＤＳ（ＮＲ ＣＥ−ＳＤＳおよびＲ ＣＥ−ＳＤＳ）、ペプチドマッピングおよび粒子計数（ＰＣ）のいずれか１つまたはその組み合わせを含む、本明細書に記載または例示されたものなどの当該技術分野において適した任意の技術により決定され得る。
本開示はまた、治療上有効な量の本明細書に記載または例示される抗体製剤のいずれかを投与することによって、それを必要とする対象における関節リウマチを治療する方法を特徴とする。本開示はまた、治療上有効な量の記載または例示された抗体製剤のいずれかを投与することによって、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、プラーク乾癬、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、難治性汗腺炎または難治性喘息を治療する方法を特徴とする。治療有効性は、例えば、投与される製剤中に存在するＯＮＳ−３０１０抗体によって達成される。抗体製剤の投与は、任意の適切な経路、好ましくは注射による投与、より好ましくは皮下注射によるものであってもよい。投与は、医師の指示または監督の下で行うことができる。
本明細書に記載され、例示される抗体製剤は、医薬品としての使用のためのものであり得る。本明細書に記載され、例示される抗体製剤は、医薬品の製造における使用のためのものであり得る。製剤は、関節リウマチの治療に使用することができる。製剤は、若年性特発性関節炎の治療に使用することができる。製剤は、乾癬性関節炎の治療に使用することができる。製剤は、強直性脊椎炎の治療に使用することができる。製剤は、クローン病の治療に使用することができる。製剤は、プラーク乾癬の治療に使用することができる。製剤は、潰瘍性大腸炎の治療に使用することができる。製剤は、炎症性腸疾患の治療に使用することができる。製剤は、汗腺膿瘍（Hidradenitis Suppurativa）の治療に使用することができる。製剤は、難治性喘息の治療に使用することができる。
本開示はまたキットを特徴とする。キットは、例えば、本明細書に記載または例示される方法のいずれかを実施するために使用され得る。いくつかの態様において、キットは、本明細書に記載または例示される任意の抗体製剤、および本明細書に記載または例示される方法または使用のいずれかにおいて抗体製剤を使用するための説明書を含む。キットは、限定されるものではないが、シリンジおよび針、またはカテーテルを含む対象に抗体製剤を注入するためのデバイスを含み得る。
キットに含まれる説明書は、それを必要とする関節リウマチ患者に抗体製剤を注射するための指示書を含む、関節リウマチを処置するための方法において抗体製剤を投与するための指示書を含むことができる。いくつかの態様において、キットに含まれる説明書は、それを必要とする若年性特発性関節炎患者に抗体製剤を注射するための説明書を含む、若年性特発性関節炎を治療するための方法において抗体製剤を投与するための説明書を含み得る。いくつかの態様において、キットに含まれる説明書は、それを必要とする乾癬性関節炎患者に抗体製剤を注射するための説明書を含む、乾癬性関節炎を治療するための方法において抗体製剤を投与するための説明書を含み得る。いくつかの態様では、キットに含まれる説明書は、それを必要とする強直性脊椎炎患者に抗体製剤を注射するための指示書を含む、強直性脊椎炎を治療するための方法において抗体製剤を投与するための説明書を含むことができる。いくつかの態様において、キットに含まれる説明書は、それを必要とするクローン病患者に抗体製剤を注射するための指示書を含む、クローン病の処置方法における抗体製剤の投与のための指示書を含み得る。いくつかの態様において、キットに含まれる説明書は、それを必要とするプラーク乾癬患者に抗体製剤を注射するための説明書を含む、プラーク乾癬を治療するための方法において抗体製剤を投与するための説明書を含み得る。いくつかの態様では、キットに含まれる説明書は、それを必要とする潰瘍性大腸炎患者に抗体製剤を注射するための説明書を含む、潰瘍性大腸炎を治療するための方法において抗体製剤を投与するための説明書を含むことができる。いくつかの態様では、キットに含まれる説明書は、それを必要とする潰炎症性腸疾患患者に抗体製剤を注射するための説明書を含む、炎症性腸疾患を治療するための方法において抗体製剤を投与するための説明書を含むことができる。いくつかの態様では、キットに含まれる説明書は、それを必要とする汗腺膿瘍患者に抗体製剤を注射するための指示書を含む、汗腺膿瘍を治療するための方法において抗体製剤を投与するための指示書を含み得る。いくつかの態様では、キットに含まれる説明書は、それを必要とする難治性喘息患者に抗体製剤を注射するための指示書を含む、難治性喘息を治療するための方法において抗体製剤を投与するための指示書を含み得る。
以下の実施例は、本開示をより詳細に記載するために提供される。それらは、開示を限定するものではなく、例示することを意図している。
（実施例１）材料および方法
序論。抗体ＯＮＳ−３０１０は、アダリムマブのバイオシミラーを表し、保存安定性を高めるために再調整されている。製剤組成物の緩衝液に対する改変は、注射痛およびアダリムマブの皮下投与から観察される灼熱感を含む注射部位反応の発生を減少させ得ると考えられている（Kaiser C et al. (2012) Rheumatol. Int. 32:295-9, and Fransson J et al. (1996) J. Pharm. Pharmacol. 48:1012-5）。現在のアダリムマブ製剤には、（抗体に加えて）塩化ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム二水和物、クエン酸ナトリウム、クエン酸一水和物、ソルビトール、ポリソルベート８０、および注射用滅菌水が含まれる。以下に記載する実験アプローチは、治療投与のためにアダリムマブを再製剤化する一連の開発作業を含んでいた。この研究は、主として、異なる緩衝液組成物のストレス安定性を評価することに焦点を当てた。４つの条件が、アダリムマブ参照生成物緩衝液の対照（０．８ｍｌあたり：アダリムマブ４０ｍｇ、塩化ナトリウム４．９３ｍｇ、リン酸一ナトリウム二水和物０．６９ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム二水和物１．２２ｍｇ、クエン酸ナトリウム０．２４ｍｇ、クエン酸一水和物１．０４ｍｇ、マンニトール９．６ｍｇ、ポリソルベート８０ ０．８ｍｇ、およびＱＳ注射用滅菌水、ｐＨ５．２）と比較された。
示差走査熱量測定。ＤＳＣサーモグラムは、ＭｉｃｒｏＣａｌ ＶＰ−キャピラリーＤＳＣシステム（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ）を用いて得た。マッチング製剤緩衝液を参照として試料を０．５ｍｇ／ｍＬに希釈し、２５℃で１５分間の平衡時間保持した。マッチング製剤緩衝液ブランクを試料から差し引いた。試料に使用された走査速度は６０℃／ｈであり、２５〜９５℃の範囲であった。使用された濾過期間は８秒であり、活性細胞容積は１３０μＬであった。Ｏｒｉｇｉｎ ７．０ソフトウェア（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ（登録商標）Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ノーサンプトン、マサチューセッツ州）を利用するＭｉｃｒｏＣａｌ ＶＰ−Ｃａｐｉｌｌａｒｙ ＤＳＣ自動分析ソフトウェアを用いてデータを分析した。
動的光散乱（ＤＬＳ）。ＤＬＳ試験方法は、Ｗｙａｔｔ ＤｙｎａＰｒｏ（商標）Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒを使用して、溶液中のタンパク質サイズ分布および全体的なコロイド安定性に関する情報を提供した。流体力学的半径は、凝集の存在および溶液中の分子の構造の確認に関する情報を提供した。ＤＬＳ試験は、非変性条件下での溶液中でのサイズ分布の直交測定を提供した。
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥ−ＵＰＬＣ）。ＳＥ−ＵＰＬＣを使用して、ＯＮＳ−３０１０サイズ変異体分布をモニターした。ＳＥ−ＵＰＬＣ試験法は、サイズに基づいてタンパク質を分離する。この方法は、リン酸ナトリウム泳動用緩衝液を用いて、アイソクラティックであり、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ２００ ＳＥＣカラム（１．７μｍ、４．６×１５０ｍｍ）を使用する。２８０ｎｍの吸光度を用いてピークをモニターした。モノマーピークの前に溶出する種は、凝集体（ＨＭＷＳ）であり、モノマーピーク後に溶出するピークは分解物（ＬＭＷＳ）であった。
非還元および還元キャピラリー電気泳動ＳＤＳ（ＮＲ ＣＥ−ＳＤＳおよびＲ ＣＥ−ＳＤＳ）。ＣＥ−ＳＤＳ分析を用いて、変性条件下のＯＮＳ−３０１０サイズ変異体を、非還元条件および還元条件の両方で、Ｂｅｃｋｍａｎ ＰＡ８００ ｐｌｕｓ機器を用いて比較した。キャピラリーゲル電気泳動は、タンパク質の純度および／または異種性を決定するためのサイズによる還元および非還元タンパク質の自動分析を提供する。試料をアルキル化剤または還元剤のいずれかで処理し、ＳＤＳを試料緩衝液を介してすべてのタンパク質に結合させた。試料分析の前に、ポリマーマトリックスをキャピラリーに充填した。試料は、印加電圧によってキャピラリーに界面動電的（electrokinetically）に導入され、次いでキャピラリーに一定電圧を印加することによって電気泳動が行われた。ＳＤＳ処理タンパク質は、分子量の差によるＳＤＳ結合タンパク質の分離を可能にするタンパク質重量に比例する質量電荷特性を有する。試験品タンパク質は、２２０ｎｍでのＵＶ検出によって定量した。
陽イオン交換クロマトグラフィー（ＣＥＸ）。ＣＥＸ分析のために、Ｄｉｏｎｅｘ ＰｒｏＰａｃ ＷＣＸ−１０（４×２５０ｍｍ）カラムを使用した。移動相Ａは、２．４ｍＭのＴｒｉｓ、１．５ｍＭのイミダゾール、１１．６ｍＭのピペラジン、ｐＨ７．０および９．６ｍＭのＴｒｉｓ、６．０ｍＭのイミダゾール、１１．６ｍＭのピペラジン、ｐＨ１１．０の移動相Ｂからなっていた。カラム温度を３０℃に維持し、クロマトグラムをモニターし、２８０ｎｍの波長で処理した。０．８ｍＬ／分の流速で２３分で１０％Ｂから５０％Ｂへの直線勾配を適用すると、タンパク質が溶出した。
Figure 2019504086
ＴＮＦ−アルファ活性の調節：Ｌ９２９細胞ベースのバイオアッセイ。アダリムマブの作用の主要なメカニズムは、循環するＴＮＦ−アルファの中和である。Ｌ９２９細胞ベースのバイオアッセイは、細胞死／生存率を測定する。ＴＮＦ−αは、Ｌ９２９細胞において細胞傷害性を誘導する；アダリムマブの相対効力は、発光タグを介して生細胞をモニターすることによって測定された。
ペプチドマッピング。Ｎ末端配列変異体、Ｃ末端配列変異体、酸化、脱アミド化、スクシンイミド形成、異性化をペプチドマッピングＬＣ−ＭＳ法を用いて測定する。
粒子数。凝集体および微粒子のレベルは、液体タンパク質製剤を評価するための重要な品質属性である。凝集体および微粒子の存在は、製品お品質に悪影響を与える可能性がある。
（実施例２）結果
研究のこの実験シリーズは、緩衝液組成、強度、および所望のｐＨ５．２を達成する能力に焦点をあてた。試験された緩衝液は、クエン酸塩およびリン酸塩（参照生成物製剤に使用される）および酢酸ヒスチジンを含んでいた。実験シリーズ１の実験を通して、塩化ナトリウム濃度およびマンニトール濃度（アダリムマブ参照製剤の濃度と同等）を条件に加えた。以下の条件／製剤をアダリムマブ活性の安定性について評価した。
１．アダリムマブクエン酸塩−リン酸塩製剤（市販のＨｕｍｉｒａ（登録商標）製剤）
１０５．４５ｍＭの塩化ナトリウム
５．５３ｍＭのリン酸一ナトリウム、二塩基性二水和物
８．５７ｍＭのリン酸ナトリウム、二塩基性二水和物
１．０２ｍＭのクエン酸ナトリウム、二水和物
６．１９ｍＭのクエン酸、一水和物
６５．８７ｍＭのマンニトール
０．１％のポリソルベート−８０
ｐＨ５．２
２．アダリムマブ酢酸塩−塩製剤
２６．３５ｍＭの塩化ナトリウム
２０ｍＭの酢酸塩
２０３．００ｍＭのマンニトール
０．１％のポリソルベート−８０
ｐＨ５．２
３．アダリムマブヒスチジン製剤
４．１％のソルビトール
５ｍＭのＬ−ヒスチジンおよびＬ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物
０．０１５％のポリソルベート８０
ｐＨ５．５
４．アダリムマブ酢酸塩製剤
１７ｍＭの酢酸塩
４．７％のソルビトール
０．０１％のポリソルベート２０
ｐＨ５．２
５．アダリムマブヒスチジン酢酸塩製剤
２０ｍＭの酢酸ヒスチジン
４％のマンニトール（または４％ソルビトール）
０．１％のポリソルベート８０
ｐＨ５．２
このシリーズの実験から、いくつかの緩衝液がアダリムマブ活性の安定性を達成し維持する上で他の緩衝液より優れていることが観察された。以下は、図を参照した結果の要約である。
図１〜４を参照すると、ＳＥ−ＵＰＬＣを用いて、様々な温度範囲でコロイド挙動を調べることにより、一定お条件１〜４のアダリムマブ製剤の長期コロイド安定性を測定および予測した。図１に示すように、条件１（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））では５５℃の高温で１０日間有意な凝集（ＳＥ−ＵＰＬＣ高分子量種またはＨＭＷＳの増加）を引き起こすことが観察され、それぞれ図３および４には実質的により小さな量の凝集が観察された。条件３および４の両方に、添加したＮａＣｌを含まなかった。このようなＮａＣｌを欠いた製剤は、凝集に対する改善された安定性を示した。
図２〜４は、条件１〜４について２８日間（実時間）観察された凝集を示す。温度が低下するにつれて、アダリムマブ（ＳＥ−ＵＰＬＣによって測定された％ＨＭＷＳ）の凝集の全体の割合が減少する。条件３および４は、溶液中で２８日間、３７℃、３０℃および５℃を含む温度範囲により安定であることが明らかである。
−２０℃および−８０℃の２つの温度で候補製剤中の試料について凍結融解サイクルを実施した。試料を適切な温度に設定した冷凍庫に入れ、完全に凍結させた（少なくとも１時間）。次いで、試料を冷凍庫から取り出し、２５℃で解凍させた（約１時間）。この凍結段階＋解凍段階は、単一サイクルを構成した。試料を３回までの凍結−融解サイクルに付し、次いでＳＥ−ＵＰＬＣにより一緒に分析し、試料のサブセットはまたＮＲ ＣＥ−ＳＤＳによって試験された。
図５〜６は、−２０℃（図５）および−８０℃（図６）で３回の凍結／解凍サイクルに曝した後の条件１〜４の試料の陽イオン交換クロマトグラフィー（ＣＥＸ−ＨＰＬＣ）の結果を示す。この試験は、分子の電荷の変化としてそれ自体を明示することができる多数の物理化学的変化の広い視野を提供する。これには、脱アミド化、異性化、およびピログルタミン形成などの特定の電荷に基づく修飾が含まれる。ＣＥＸ−ＨＰＬＣプロファイルを０〜３回の凍結−解凍サイクルについてモニターし、その結果を図５および６に示した。
剪断力に対する製剤の保護能力を評価するために、２５℃で１５０ｒｐｍに設定されたオービタルシェイキングインキュベーター中に配置されたガラスバイアル（１ｍＬの充填物）中で振とう試験を行った。図７は、２５℃で連続的に振とうした後の条件１〜４の試料の陽イオン交換クロマトグラフィー（ＣＥＸ−ＨＰＬＣ）の結果を示す。この試験は、分子の電荷の変化としてそれ自体を明示することができる多数の物理化学的変化の広い視野を提供する。これには、脱アミド化、異性化、およびピログルタミン形成などの特定の電荷に基づく修飾が含まれる。ＣＥＸ−ＨＰＬＣプロファイルを０日目から２８日目までモニターした。
高温のストレス状態に向かう試験製剤の挙動を調べるために、試料を５５℃で１０日間までインキュベートし、次いで複数の分析方法で試験した。５５℃は貯蔵条件、および臨床で遭遇する任意の予想される短期間の取扱い条件よりも十分に高いが、ストレスを受けた安定性アームは、より高い温度で支配的な無数の強制された分解事象から保護する製剤能力を強調する上で極めて有用である。
図８は、５５℃で処理した条件１〜４の試料の陽イオン交換クロマトグラフィー（ＣＥＸ−ＨＰＬＣ）の結果を示す。この試験は、分子の電荷の変化としてそれ自身を明示することができる多数の物理化学的変化の広い視野を提供する。これには、脱アミド化、異性化、およびピログルタミン形成などの特定の電荷に基づく修飾が含まれるが、高温で起こり始めることができるものより微妙な立体配座シフトを表すことができる。ＣＥＸ−ＨＰＬＣプロファイルを０日目から１０日目までモニターした。
図９〜１１は、酸性種形成の観点から、それぞれ５℃、３０℃および３７℃で処理した条件１〜４の試料の陽イオン交換クロマトグラフィー（ＣＥＸ−ＨＰＬＣ）の結果を示す。この試験は、分子の電荷の変化としてそれ自体を明示することができる多数の物理化学的変化の広い視野を提供する。これには、脱アミド化、異性化、およびピログルタミン形成などの特定の電荷に基づく修飾が含まれるが、高温で起こり始めることができるものより微妙な立体配座シフトも表すことができる。ＣＥＸ−ＨＰＬＣプロファイルを０〜２８日の時間にわたってモニターした。ここでもやはり、組成物は低温で最も安定であり、より高い酸性種は高温で経時的に発現する。このような高い温度では、試験した４つの条件を比較するとあまり差がないように見える。
図１２は、条件２〜５の製剤の固有の蛍光発光を示す発光走査である。蛍光強度はすべての組成物について変化するが、波長最大値は類似しており、抗体中のすべてのトリプトファンおよびチロシン残基について同一の全体的な微小環境を示す。
図１３を参照して、動的光散乱（ＤＬＳ）を用いて、溶液中のタンパク質分子の流体力学的半径Ｒｈ（サイズ）対溶液中の希釈タンパク質の濃度をモニターした。モノマーモノクローナル抗体（約１４０ｋＤａのサイズ）では、低い（約１ｍｇ／ｍＬ）タンパク質濃度下で５〜６ナノメートル範囲の流体力学的半径サイズが典型的である；おそらく集団、自己会合、または凝集のために、このサイズは条件１のタンパク質濃度とともに増加する。このようなより大きいサイズは、本来的に不安定な状態を示すので、典型的には製剤条件下で避けるべきである。しかしながら、条件３および４は、タンパク質濃度が増加するにつれ、凝集が著しく少ないことを示す。
図１４は、図１３に示したものと以下の点でよく相関する。凝集促進条件（例えば、条件１）は、タンパク質濃度が増加するにつれてより小さい粒子を有する条件と比較して劣った拡散性を有する。
ストレスおよび加速安定性試験に基づく結果は、アダリムマブ参照製剤中の抗体の分解速度に匹敵するおよび／または改善された分解速度を有する有望な再形成条件を示す。
図１５は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定された、すべての製剤組成物の熱安定性および関連アンフォールディング（サーモグラム）を示す。条件１以外の条件でのタンパク質のＴonsetおよびＴmは条件１よりも高い。
本発明は、上で説明し例示した実施形態に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲内の変形および変更が可能である。
（実施例３）結果
この実験シリーズの研究は、アダリムマブのコンフォメーションおよびコロイド安定化を達成するための緩衝液組成、強度、およびヒスチジン−酢酸緩衝液ｐＨ５．２の能力の評価に焦点を当てた。
ヒスチジン緩衝液中のアダリムマブの立体配座およびコロイド安定性：
ヒスチジン緩衝液（ｐＨ５．２）中のアダリムマブの立体配座安定性をＤＳＣによって評価する。３種類の糖（マンニトール、ソルビトール、スクロース）をヒスタジン緩衝液（ｐＨ５．２）とともに安定剤として使用する。立体配座安定性の傾向の知見を図１６に要約する．より低いｐＨ５．２では、ＩｇＧ１抗体の場合、ＣH２ドメインである早期アンフォールディング事象が観察される。立体配座研究からのデータは、アダリムマブがｐＨ＞５．２でヒスチジン緩衝液中に配合されるべきであることを示唆している。
ヒスチジン緩衝液（ｐＨ５．２）中のアダリムマブのコロイド安定性は、緩衝液の種々のモル濃度で評価される。３種類の糖類（マンニトール、ソルビトール、スクロース）がこれらのバッファーとともに安定剤として使用される。コロイド安定性の傾向の知見を図１７、１８および１９に要約される。
平均拡散係数の増加によって示されるようなアダリムマブのコロイド安定性は、緩衝液モル濃度の減少とともに増加する。この傾向は、評価された３種類の糖について同様である。したがって、より長期間の安定性のためには、低モル濃度の緩衝液が理想的であると考えられる。
ヒスタジン緩衝液中のアダリムマブの立体配座およびコロイド安定化に対するｐＨの影響：
ヒスチジン緩衝液中のアダリムマブの立体配座安定性を、ｐＨ５〜６の範囲の様々なｐＨで評価する。立体配座安定性の傾向の所見を図２０に要約する。より低いｐＨ（＜５．５）では、ＩｇＧ１抗体の場合にはＣH２ドメインである早期アンフォールディング事象が観察される。立体配座研究からのデータは、アダリムマブがヒスチジン緩衝液中のｐＨ６．０で配合されるべきであることを示唆している。
ヒスチジン緩衝液中のアダリムマブのコロイド安定性をｐＨ５〜６の範囲の様々なｐＨで評価する。コロイド安定性の傾向の所見を図２１に要約する。
平均拡散係数の増加によって示されるようなアダリムマブのコロイド安定性は、５〜６のｐＨ範囲で変化しないままである。
ヒスチジン−酢酸緩衝液中のアダリムマブの立体配座およびコロイド安定性：
ヒスチジン−酢酸緩衝液（ｐＨ５．２）中のアダリムマブの立体配座安定性は、ヒスチジン緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸塩−リン酸緩衝液および水（緩衝液なし）組成物におけるものと比較される。２つの糖（スクロース、ソルビトール）をこれらの緩衝液とともに安定剤として使用する。立体配座安定性の傾向の知見を図２２に要約する。
ヒスチジン−酢酸緩衝液（ｐＨ５．２）におけるアダリムマブのコロイド安定性は、ヒスチジン緩衝液（ｐＨ５．２）または酢酸緩衝液（ｐＨ５．２）またはクエン酸−リン酸緩衝液（ｐＨ５．２）におけるものよりも大きい。また、融解温度（Ｔｍ）によって示されるように、ヒスチジン−酢酸緩衝液（ｐＨ５．２）中のアダリムマブの立体配座安定性は、水（緩衝液なし）組成物におけるものと同等である。
ヒスチジン−酢酸緩衝液（ｐＨ５．２）中のアダリムマブのコロイド安定性は、ヒスチジン緩衝液および酢酸緩衝液中のものと比較される。２つの糖（マンニトール、ソルビトール）がこれらの緩衝液とともに安定剤として使用される。コロイド安定性の傾向の知見を図２３および２４に要約する。ヒスチジン−酢酸緩衝液（ｐＨ５．２）中のアダリムマブのコロイド安定性は、ヒスチジン緩衝液（ｐＨ５．２）または酢酸緩衝液（ｐＨ５．２）におけるものと同等である。

Claims (61)

  1. 緩衝化された抗体製剤であって、
    （ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体；
    （ｂ）緩衝液
    （１）約１ｍＭ〜約３０ｍＭの酢酸塩、
    （２）約１０ｍＭ〜約３０ｍＭのヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩、
    （３）約２０１ｍＭ〜約２０５ｍＭのソルビトール、および
    （ｃ）約０．０８％（ｖ／ｖ）〜約０．１２％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０
    を含み、約５．１〜約５．３のｐＨを有する上記抗体製剤。
  2. （ｂ）の緩衝液が、さらに約０．１〜約３０ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギニン塩を含む、請求項１に記載の緩衝化された抗体製剤。
  3. 酢酸塩が酢酸ナトリウム三水和物を含む、請求項１または２に記載の緩衝化された抗体製剤。
  4. ｐＨが約５．２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  5. 製剤が約３５ｍｇ〜約４５ｍｇの抗体を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  6. 製剤が約３７ｍｇ〜約４３ｍｇの抗体を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  7. 製剤が約４０ｍｇの抗体を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  8. 製剤が、ＮａＣｌ、クエン酸塩、及びリン酸塩を含まない、請求項１〜７のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  9. 緩衝液が約１０ｍＭ〜約３０ｍＭの酢酸塩を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  10. 緩衝液が約１５ｍＭ〜約２５ｍＭの酢酸塩を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  11. 緩衝液が約２０ｍＭの酢酸塩を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  12. 緩衝液が約１ｍＭの前記酢酸塩を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  13. 緩衝液が約１５ｍＭ〜約２５ｍＭのヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩を含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の緩衝化された抗体製剤。
  14. 緩衝液が約２０ｍＭのヒスチジンおよび／またはヒスチジン塩を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  15. 緩衝液が、約２０２ｍＭ〜約２０４ｍＭのソルビトールを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  16. 緩衝液が約２０３ｍＭのソルビトールを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  17. 緩衝液が、約１０ｍＭ〜約３０ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギニン塩を含む、請求項２〜１６のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  18. 緩衝液が、約１８ｍＭ〜約２０ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギニン塩を含む、請求項２〜１６のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  19. 緩衝液が、約１９ｍＭのアルギニンおよび／またはアルギニン塩を含む、請求項２〜１６のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  20. 製剤が、約０．０９％（ｖ／ｖ）〜約０．１１％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  21. 製剤が約０．１％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  22. 関節リウマチを治療するための方法であって、それを必要とする対象に、関節リウマチを治療するのに有効な量の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤を投与することを含む上記方法。
  23. 対象がヒトである、請求項２２に記載の方法。
  24. 投与するステップが、抗体製剤を皮下注射するステップを含む、請求項２２または２３に記載の方法。
  25. 若年性特発性関節炎を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、若年性特発性関節炎を治療するのに有効な量の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤を投与することを含む方法。
  26. 前記対象がヒトである、請求項２５に記載の方法。
  27. 投与するステップが、抗体製剤を皮下注射するステップを含む、請求項２５または２６に記載の方法。
  28. 乾癬性関節炎を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、乾癬性関節炎を治療するのに有効な量の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤を投与することを含む方法。
  29. 対象がヒトである、請求項２８に記載の方法。
  30. 投与するステップが、抗体製剤を皮下注射するステップを含む、請求項２８または２９に記載の方法。
  31. 強直性脊椎炎を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、強直性脊椎炎を治療するのに有効な量の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤を投与することを含む方法。
  32. 対象がヒトである、請求項３１に記載の方法。
  33. 投与するステップが、抗体製剤を皮下注射するステップを含む、請求項３１または３２に記載の方法。
  34. クローン病を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、クローン病を治療するのに有効な量の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤を投与することを含む方法。
  35. 対象がヒトである、請求項３４に記載の方法。
  36. 投与するステップが、抗体製剤を皮下注射するステップを含む、請求項３４または３５に記載の方法。
  37. プラーク乾癬を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、プラーク乾癬を治療するのに有効な量の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤を投与することを含む方法。
  38. 対象がヒトである、請求項３７に記載の方法。
  39. 投与するステップが、抗体製剤を皮下注射するステップを含む、請求項３７または３８に記載の方法。
  40. 潰瘍性大腸炎を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、潰瘍性大腸炎を治療するのに有効な量の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤を投与することを含む方法。
  41. 対象がヒトである、請求項４０に記載の方法。
  42. 投与するステップが、抗体製剤を皮下注射するステップを含む、請求項４０または４１に記載の方法。
  43. 関節リウマチの治療に使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  44. 若年性特発性関節炎の治療に使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  45. 乾癬性関節炎の治療に使用のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  46. 強直性脊椎炎の治療に使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  47. クローン病の治療に使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  48. プラーク乾癬の治療に使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  49. 潰瘍性大腸炎の治療に使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  50. 医薬の製造に使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  51. 関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、プラーク乾癬、または潰瘍性大腸炎の治療のための医薬の製造に使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤。
  52. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤、および関節リウマチを治療するための方法における抗体製剤の使用説明書を含むキット。
  53. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤、および若年性特発性関節炎を治療するための方法における抗体製剤の使用説明書を含むキット。
  54. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤、および乾癬性関節炎を治療するための方法における抗体製剤の使用説明書を含むキット。
  55. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤、および強直性脊椎炎を治療するための方法における抗体製剤の使用説明書を含むキット。
  56. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤、およびクローン病を治療するための方法における抗体製剤の使用説明書を含むキット。
  57. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤、およびプラーク乾癬を治療するための方法における抗体製剤の使用説明書を含むキット。
  58. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の緩衝化された抗体製剤、および潰瘍性大腸炎を治療するための方法における抗体製剤の使用説明書を含むキット。
  59. 抗体製剤を対象に注射するためのデバイスをさらに含む、請求項５２〜５８のいずれか１項に記載のキット。
  60. デバイスがシリンジおよび針を含む、請求項５９に記載のキット。
  61. デバイスがカテーテルを含む、請求項５９に記載のキット。
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