JP2010507670A - 結晶性抗hTNFα抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
現在100種類を上回るモノクローナル抗体が臨床試験フェーズ2または3で検討中であるように、mAb市場は最も有望なバイオ医薬品市場の1つであるとみなすことができる。これらの薬剤は、多くの場合に100mgを上回る用量を単回送達すべきであるので、安定性、安全性および患者コンプライアンスを満足する適切な製剤化ストラテジーを見出すことが急務である。
所定の他の科学的または工学的試みと異なり、各種蛋白質の結晶化は規定方法またはアルゴリズムを使用して首尾よく実施することができない。確かに、世界的に著名な蛋白質結晶化の専門家であるエイ・マクファーソン(A.McPherson)が述べているように、過去20〜30年間には目覚ましい技術進歩があった。マクファーソンは巨大分子の結晶化のための方策、ストラテジー、試薬および装置について詳細に記載している。しかし、彼は当業者がそれなりに成功を見込んで実際に所定の巨大分子を結晶化させることができるようにするための方法については記載していない。マクファーソンは例えば次のように述べている。「どのような手順であれ、分子間の特異的結合相互作用を助長および促進し、一旦形成された相互作用を安定化させるために、溶媒と溶質の両者の系のパラメーターを改良および最適化する努力を惜しんではならない。問題のこの後者側面は一般に結晶化させる特定蛋白質または核酸の特定の化学的および物理的性質に依存する。」(McPherson 1999,p.159)。
ヒトTNFα(hTNFα)は多数の疾患の原因物質とみなされている。従って、このようなhTNFα関連疾患の適切な治療方法が大いに必要とされている。1つの有望な治療アプローチは医薬有効用量の抗ヒトTNFα抗体を投与する方法である。最近、D2E7(一般名アダリムマブ)と呼ばれるこのような抗体の1種が上市され、商品名HUMIRA(登録商標)で市販されている。
上記問題は、生理的に許容可能な無機リン酸塩を結晶化誘導剤として利用することにより、マイクロリットル規模を上回るバッチ晶析容量にて完全抗hTNFα抗体の結晶を得ることが可能であるという知見により意外にも解決された。
第1の側面において、本発明は抗hTNFα抗体を結晶化するためのバッチ晶析方法に関し、この方法は、
a)例えば好ましくは溶解形態で存在する前記抗体の水溶液を溶解形態の結晶化剤としての無機リン酸塩を含有する結晶化水溶液と混合するか、あるいは固体形態の前記結晶化剤を加えることにより、結晶化剤としての無機リン酸塩と混合した前記抗体の水溶液を準備する段階と;および
(b)前記抗体の結晶が形成されるまで前記水性結晶化混合物を温置する段階を含む。
a)温置を約1時間〜約60日間、例えば約1〜約30日間、または約2〜10日間実施する;
b)温置を約0℃〜約50℃、例え約4℃〜約37℃の温度で実施する;
c)結晶化混合物中の抗体濃度(即ち蛋白質濃度)を約1〜200mg/mlまたは1〜100mg/ml、例えば1.5〜20mg/ml、特に約2〜15mg/mlまたは5〜10mg/mlの範囲とする。蛋白質濃度は標準蛋白質定量法に従って測定することができる。
リン酸塩:NaH2PO4、1.5〜2.5M
緩衝液:総酢酸塩,0〜0.3M
pH:3.6〜4.2
抗hTNFα濃度:3〜10mg/ml
温度:18〜24℃
バッチ容量:1〜100リットル
撹拌:なし
期間:4〜15日間。
A.定義
「バッチ晶析方法」は結晶化させようとする抗体の溶液に好ましくは溶解形態の結晶化剤を含有する結晶化溶液を加える段階を含む。
本発明の晶析方法は、原則として、抗hTNFα抗体のいずれにもに適用される。前記抗体はポリクローナル抗体または好ましくはモノクローナル抗体とすることができる。前記抗体は各々糖鎖付加または非糖鎖付加型のキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体または非ヒト(例えばマウス)抗体とすることができる。特に、前記方法はD2E7とその機能的等価物に適用可能である。
本発明の別の側面は、少なくとも1種のキャリヤー/賦形剤と共に抗hTNFα抗体結晶を含有する組成物/製剤に関する。
−酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、希リン酸、硫酸、酒石酸等の酸性化剤。
−ブタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、イソブタン、プロパン、トリクロロモノフルオロメタン等のエアゾール用噴射剤。
−二酸化炭素、窒素等の空気置換剤。
−メチルイソブチルケトン、オクタ酢酸スクロース等のアルコール変性剤。
−アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トロラミン等のアルカリ化剤。
−ジメチコン、シメチコン等の消泡剤。
−塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズアルコニウム溶液、塩化ベンズエトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、フェノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモール等の抗菌防腐剤。
−アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、トコフェロール、トコフェロール賦形剤等の酸化防止剤。
−酢酸、炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム溶液、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基リン酸ナトリウム、ヒスチジン等の緩衝剤。
−エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸および塩、エデト酸等のキレート剤;
−カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、医薬品用艶出し剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステメ、メタクリル酸コポリマー、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニルフタル酸エステル、シェラック、スクロース、二酸化チタン、カルナウバ蝋、微結晶蝋、ゼイン、ポリアミノ酸、他のポリマー(例えばPLGA等)、およびSAIB等のコーティング剤。
−酸化第二鉄等の着色剤。
−エチレンジアミン四酸化および塩(EDTA)、エデト酸、ゲンチシン酸エタノールアミド、硫酸オキシキノリン等の錯化剤。
−塩化カルシウム、硫酸カルシウム、二酸化ケイ素等の乾燥剤。
−アラビアガム、コレステロール、ジエタノールアミン(付加物)、モノステアリン酸グリセリル、ラノリンアルコール、レシチン、モノおよびジグリセリド、モノエタノールアミン(付加物)、オレイン酸(付加物)、オレイルアルコール(安定剤)、ポロキサマー、ステアリン酸ポリオキシエチレン50、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシル40水素化ヒマシ油、ポリオキシル10オレイルエーテル、ポリオキシル20セトステアリルエーテル、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、プロピレングリコールジアセテート、モノステアリン酸プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸、トロラミン、乳化蝋等の乳化および/または可溶化剤。
−粉末セルロース、精製珪藻土等の濾過助剤。
−アネトール、ベンズアルデヒド、エチルバニリン、メントール、サリチル酸メチル、グルタミン酸一ナトリウム、オレンジ花油、ハッカ、ハッカ油、ハッカ精、バラ油、高濃度バラ水、チモール、トルーバルサムチンキ、バニラ、バニラチンキ、バニリン等の香味剤および香料。
−ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク等の流動促進剤および/または凝結防止剤。
−グリセリン、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール等の湿潤剤。
−ラノリン、無水ラノリン、親水性軟膏、白色軟膏、黄色軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色ペトロラタム、バラ水軟膏、スクアレン等の軟膏基剤。
−ヒマシ油、ラノリン、鉱物油、ペトロラタム、ギ酸ベンジル、クロロブタノール、フタル酸ジエチル、ソルビトール、ジアセチル化モノグリセリド、フタル酸ジアセチル、グリセリン、グリセロール、モノおよびジアセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、エタノール等の可塑剤。
−低分子量(約10残基未満)等のポリペプチド。
−血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン等の蛋白質。
−酢酸セルロース膜等のポリマー膜。
−アセトン、アルコール、希アルコール、アミレン水和物、安息香酸ベンジル、ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、コーン油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、メチルイソブチルケトン、鉱物油、落花生油、ポリエチレングリコール、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、胡麻油、注射用水、注射用滅菌水、持続洗浄用滅菌水、精製水、液体トリグリセリド、液体蝋、高級アルコール等の溶剤。
−粉末セルロース、活性炭、精製珪藻土、二酸化炭素吸着剤、水酸化バリウム、石灰、ソーダ石灰等の吸着剤。
−水素化ヒマシ油、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステル蝋、硬質脂肪、パラフィン、ポリエチレン賦形剤、ステアリルアルコール、乳化蝋、白蝋、黄蝋等の硬化剤。
−カカオバター、硬質脂肪、ポリエチレングリコール等の坐剤基剤。
−アラビアガム、寒天、アルギン酸、モノステアリン酸アルミニウム、ベントナイト、精製ベントナイト、マグマベントナイト、カルボマー934p、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム12、カラギーナン、微結晶およびカルボキシメチルセルロースナトリウムセルロース、デキストリン、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ペクチン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコールエステル、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、アルギン酸ナトリウム、トラガカントガム、キサンタンガム等の懸濁および/または増粘剤。
−アスパルテーム、デキストレート、デキストロース、デキストロース賦形剤、フルクトース、マンニトール、サッカリン、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、ソルビトール、ソルビトール溶液、スクロース、圧縮糖、粉糖、シロップ等の甘味剤。
−アラビアガム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポビドン、糊化デンプン、シロップ等の錠剤結合剤。
−炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、糊化デンプン、スクロース、圧縮糖、粉糖等の錠剤および/またはカプセル希釈剤。
−アルギン酸、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、糊化デンプン等の錠剤崩壊剤。
−ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、軽鉱物油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、精製ステアリン酸、タルク、水素化植物油、ステアリン酸亜鉛等の錠剤および/またはカプセル滑沢剤。
−デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、塩化ナトリウム等の浸透圧調節剤。
賦形剤:香味付けおよび/または甘味剤入り芳香エリキシル、化合物ベンズアルデヒドエリキシル、イソアルコールエリキシル、ハッカ水、ソルビトール溶液、シロップ、トルーバルサムシロップ。
−油性アーモンド油、コーン油、綿実油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、軽鉱物油、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール、オリーブ油、落花生油、杏仁油、胡麻油、大豆油、スクアレン、固体キャリヤー粒状糖、注射用滅菌静菌水、静菌塩化ナトリウム注射液、液体トリグリセリド、液体蝋、高級アルコール等の賦形剤。
−シクロメチコン、ジメチコン、シメチコン等の撥水剤;
−塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、塩化セチルピリジニウム、ドクサートナトリウム、ノノキシノール9、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポロキサマー、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシル40、水素化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル50、ポリオキシル10オレイルエーテル、ポリオキシル20、セトステアリルエーテル、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、チロキサポール等の湿潤および/または可溶化剤。
−グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アスパラギン、グルタミン、プロリン、ヒスチジン等のアミノ酸の塩;
−グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、アラビノース、キシロース、リボース等の単糖類;
−ラクトース、トレハロース、マルトース、スクロース等の二糖類;
−マルトデキストリン、デキストラン、デンプン、グリコーゲン等の多糖類;
−マンニトール、キシリトール、ラクチノール、ソルビトール等のアルジトール;
−グルクロン酸、ガラクツロン酸;
−メチルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−(3−シクロデキストリン)等のシクロデキストリン類;
−塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ホウ酸、炭酸アンモニウムおよびリン酸アンモニウム等の無機塩類;
−酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩等の有機塩類;
−アラビアガム、ジエタノールアミン、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノエタノールアミン、オレイン酸、オレイルアルコール、ポロキサマー、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、モノラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタンおよび他のソルビタン誘導体、ポリオキシル誘導体、蝋、ポリオキシエチレン誘導体、ソルビタン誘導体等の乳化または可溶化剤;並びに
−寒天、アルギン酸とその塩、グアーガム、ペクチン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、セルロースとその誘導体、炭酸プロピレン、ポリエチレングリコール、ヘキシレングリコールおよびチロキサポール等の増粘剤。
A.材料
a)蛋白質
凍結モノクローナル抗体(mAb)D2E7はAbbott Laboratoriesから入手した。全実験は初期mAb濃度50mg/mlの薬剤製品ロットから実施した。
b)精製化学薬品
酢酸ナトリウムはGrussing GmbH,Filsumから入手した。各種重合度のポリエチレングリコールはClariant GmbH,Sulzbachから入手した。更に、所定のマイクロスケール実験には市販結晶化スクリーニングキットおよび試薬(Hampton Research,Nextal Biotechnologies)を使用した。全化学薬品はSigma−Aldrich,SteinheimまたはMerck,Darmstadtから入手した。
a)D2E7原薬の融解
D2E7は撹拌下の水浴中で25℃にて融解した。
b)緩衝液交換−方法A
D2E7溶液のアリコートを30KDa MWCO Vivaspin 20コンセントレーター(Vivascience)にピペットで注入した。蛋白質サンプルを新しい緩衝液で10倍に希釈し、4℃にて5,000×g(Sigma 4K 15実験室用遠心機)で遠心することにより、サンプル容量を元のサンプル容量に戻した。希釈/遠心工程を1回繰返し、元のサンプル緩衝液の100倍緩衝液を得た。蛋白質濃度の調整後、0.2μmシリンジ駆動式フィルターユニットで溶液を滅菌濾過した。
b)緩衝液交換−方法B
D2E7溶液のアリコートをSLIDE−A−LYZER透析カセット(Pierce Biotechnology Inc.)に入れた。選択緩衝液を充填したビーカーに透析カセットを入れ、4℃で一晩撹拌下に緩衝液交換を行った。蛋白質濃度の調整後、2μmシリンジ駆動式フィルターユニットで溶液を滅菌濾過した。
c)OD280−蛋白質濃度測定
ThermoSpectronics UV1装置を使用し、消光係数1.39cm2mg−1を適用して波長280nmで蛋白質濃度を調べた。このために、結晶化スラリーのアリコートを14,000rpmで遠心し、上清中の残留蛋白質濃度を測定した。
d)pH測定
pH測定はMettler Toledo MP220 pH計を使用して実施した。 Inlab 413電極とInlab 423微小電極を利用した。
e)晶析方法
e1)マイクロスケール結晶化−シッティングドロップ蒸気拡散Hydra II
Hydra II結晶化ロボットとGreiner 96ウェルプレート(3ドロップウェル,Hampton Research)を使用して初期結晶化スクリーニングを実施した。プレートをセットアップ後、ウェルをClearsealフィルム(Hampton Research)で密閉した。
e2)マイクロスケール結晶化−ハンギングドロップ蒸気拡散
VDXプレート(シーラント付き,Hampton Research)と夫々OptiClearプラスチックカバースライド(正方形,Hampton Research)またはシリコンコートガラスカバースライド(円形,Hampton Research)を使用してハンギングドロップ蒸気拡散実験を実施した。リザーバ溶液の調製後、カバースライド上でリザーバ溶液1滴を蛋白質溶液1滴と混合し、液滴がリザーバの上に垂れ下がるようにカバースライドを裏返してウェルを密閉した。
e3)バッチ晶析−方法A(24ウェルプレート)
ウェル内で蛋白質溶液を等量の結晶化用緩衝液(500μl)と混合することによりバッチ晶析を実施した。次いで、水分蒸発を防ぐためにウェルを接着テープで密閉した。
e4)バッチ晶析−方法B(エッペンドルフ反応チューブ)
1.5mLまたは2mLエッペンドルフ反応チューブ内で蛋白質溶液を等量の結晶化用緩衝液と混合することによりバッチ晶析を実施した。
e5)バッチ晶析−方法C(ファルコンチューブ,撹拌)
50mLファルコンチューブ内で蛋白質溶液を等量の結晶化用緩衝液と混合することによりバッチ晶析を実施した。蓋をした直後にチューブを実験室用振盪器(GFL3013またはGFL3015)に載せるか、あるいは旋回により撹拌した。これらの方法を適用することにより、サンプルに撹拌器を挿入するのを避けた。
e6)バッチ晶析−方法D(1リットルポリプロピレン容器)
滅菌した1リットルポリプロピレンびんで蛋白質溶液を等量の結晶化用緩衝液と混合することによりバッチ晶析を実施した。蓋をした直後に、容器を周囲温度で非撹拌下に保存した。この方法を適用することにより、サンプルに撹拌器を挿入するのを避けた。
f)SDS−PAGE
蛋白質濃度を8μg/20μLに調整することによりサンプルを作製した。ブロモフェノールブルーを添加したSDS/Tris/グリセリンでサンプルを希釈した。
Invitrogen NuPage 10%Bis−Tris Gels、NuPage MES SDS Running BufferおよびMark12 Wide Range Protein Standardsを使用してSDS PAGEによる定性分析を実施した。サンプル20μLをゲルポケットにピペットで注入した。ゲルを泳動させ、酢酸/メタノール試薬で固定後、Novex Colloidal Blue Stain Kitを使用して染色を実施した。Invitogen Gel−Dry乾燥液を使用してゲルを乾燥した。
g)光学顕微鏡分析
Zeiss Axiovert 25またはNikon Labophot顕微鏡を使用して結晶を観察した。後者には偏光フィルターセットとJVC TK C1380カラービデオカメラを接続した。
h)SE−HPLC
D2E7サンプルの凝集レベルをSE−HPLCにより評価した。Dionex P680ポンプと、ASI−100オートサンプラーと、UVD170U検出器を使用した。批准Abbott標準ブロトコール(CL16−PS−02,アダリムマブ純度)を適用してAmersham Bioscience Superose 6 10/300 GLゲル濾過カラムにより凝集種を単量体から分離した。
以下の実施例に記載する濃度値は抗体溶液とリザーバ溶液を混合する前の各溶液の初期値である。
ハンギングドロップ蒸気拡散法によるPEG4,000/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニング
約0.1M酢酸ナトリウムを含有するpH約5.2の緩衝液によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を10mg/mLに調整した。
蛋白質濃度を変更したハンギングドロップ蒸気拡散法によるPEG4,000/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニング
約0.1M酢酸ナトリウムを含有するpH約5.2の緩衝液によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を50mg/mLに調整した。蛋白質濃度以外のプロセス条件を実施例1と同一とした。
ハンギングドロップ蒸気拡散法によるPEG400/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニング
約0.1M酢酸ナトリウムを含有するpH約5.2の緩衝液によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を10mg/mLに調整した。
蛋白質濃度を変更したハンギングドロップ蒸気拡散法によるPEG400/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニング
約0.1M酢酸ナトリウムを含有するpH約5.2の緩衝液によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を50mg/mLに調整した。蛋白質濃度以外のプロセス条件を実施例3と同一とした。
ハンギングドロップ蒸気拡散法によるPEG10,000/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニング
約0.1M酢酸ナトリウムを含有するpH約5.2の緩衝液によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を10mg/mLに調整した。
蛋白質濃度を変更したハンギングドロップ蒸気拡散法によるPEG10,000/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニング
約0.1M酢酸ナトリウムを含有するpH約5.2の緩衝液によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を45〜55mg/mL、好ましくは50mg/mLに調整した。蛋白質濃度以外のプロセス条件は実施例5と同一とした。
設定を変更したハンギングドロップ蒸気拡散法によるPEG400/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニング
約0.1M酢酸ナトリウムを含有するpH約5.2の緩衝液によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を10mg/mLに調整した。
蛋白質濃度と設定を変更したハンギングドロップ蒸気拡散法によるPEG400/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニング
約0.1M酢酸ナトリウムを含有するpH約5.2の緩衝液によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を50mg/mLに調整した。蛋白質濃度以外のプロセス条件は実施例7と同一とした。
設定を変更したハンギングドロップ蒸気拡散法によるPEG400/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニング
約0.1M酢酸ナトリウムを含有するpH約5.2の緩衝液によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を10mg/mLに調整した。
設定を変更したハンギングドロップ蒸気拡散法によるPEG400/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニング
約0.1M酢酸ナトリウムを含有するpH約5.2の緩衝液によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を10mg/mLに調整した。
ハンギングドロップ蒸気拡散法によるPEG400とPEG4,000/酢酸ナトリウムの併用のグリッドスクリーニング
約0.1M酢酸ナトリウムを含有するpH約5.2の緩衝液によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を10mg/mLに調整した。
設定を変更したハンギングドロップ蒸気拡散法によるPEG400とPEG4,000/酢酸ナトリウムの併用のグリッドスクリーニング
約0.1M酢酸ナトリウムを含有するpH約5.2の緩衝液によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を10mg/mLに調整した。
設定を変更したハンギングドロップ蒸気拡散法によるPEG4,000/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニング
約0.1M酢酸ナトリウムを含有するpH約6.5、6.0、5.5、5.0、4.5または4.0の緩衝液によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を10mg/mLに調整した。
設定を変更したハンギングドロップ蒸気拡散法によるPEG4,000/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニング
酢酸緩衝液モル濃度を約0.2M(沈殿用緩衝液のモル濃度)に一定に維持した以外は実施例13と同一の実験条件とした。
設定を変更したハンギングドロップ蒸気拡散法によるPEG4,000/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニング
酢酸緩衝液モル濃度を0.1M(沈殿用緩衝液のモル濃度)に一定に維持した以外は実施例13と同一の実験条件とした。
設定を変更したハンギングドロップ蒸気拡散法によるPEG4,000/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニング
酢酸緩衝液モル濃度を0.4M(沈殿用緩衝液のモル濃度)に一定に維持した以外は実施例13と同一の実験条件とした。
PEG4,000/酢酸ナトリウムバルク実験
約0.1M酢酸ナトリウムを含有するpH約5.5の緩衝液によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を10mg/mLに調整した。
温度を変更したハンギングドロップ蒸気拡散法によるPEG4,000/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニング
実験条件は実施例13と同一とした。但し、チューブを4℃にてセットアップし、保存した。
蛋白質濃度を変更したハンギングドロップ蒸気拡散法によるPEG4,000/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニング
蛋白質濃度を5mg/mLに調整した以外は、実施例13と同一の実験条件とした。
ハンギングドロップ蒸気拡散法による硫酸アンモニウム/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニング
約0.1M酢酸ナトリウムを含有するpH約5.5の緩衝液によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を10mg/mLに調整した。
ハンギングドロップ蒸気拡散法による塩化ナトリウム/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニング
約0.1M酢酸ナトリウムを含有するpH約5.5の緩衝液によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を10mg/mLに調整した。
ハンギングドロップ蒸気拡散法によるPEG4,000/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニング、界面活性剤の影響
約0.1M酢酸ナトリウムを含有するpH約5.5の緩衝液によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を5mg/mLに調整した。
ハンギングドロップ蒸気拡散法による酢酸亜鉛/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニング
約0.1M酢酸ナトリウムを含有するpH約5.5の緩衝液によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を10mg/mLに調整した。
蒸気拡散法による条件の広範なスクリーニング
20mM HEPES/150mM塩化ナトリウム緩衝液(pH7.4)によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を5mg/mL、10mg/mLまたは20mg/mLに調整した。
Hampton Crystal Screen 1および2(Hampton Research),
Hampton Index Screen(Hampton Research),
Hampton SaltRX Screen(Hampton Research),
Nextal The Classics,The Classics Lite,The PEGs,The Anions,ThepHclear and The Ammonium sulfate(いずれもNextal Biotechnologies製品)。
−0.1M無水酢酸ナトリウム(pH4.6),0.9Mリン酸二水素ナトリウム,0.9Mリン酸二水素カリウム(=Nextal The Anions,E3)、10もしくは20mg/mLおよび27℃、または20mg/mLおよび37℃。
−0.1M Bis−Tris Propane(pH7.0),1.5M硫酸アンモニウム(=Hampton SaItRX,F2)、5、10または20mg/mLおよび27℃。
Hampton Crystal Screen 1−全条件(48)
Hampton Crytsal Screen 2−全条件(48)
Hampton Index Screen−全条件(96)
Hampton SaltRX Screen−「F2」以外の全条件(95)
Nextal−The Classics−全条件(96)
Nextal−The Classics Lite−全条件(96)
Nextal−The PEGs−全条件(96)
Nextal−The Anions−「E3」以外の全条件(95)
Nextal−The pH Clear−全条件(96)
Nextal−The AmmoniumSulfate−全条件(96)。
設定を変更したハンギングドロップ蒸気拡散法によるPEG4,000/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニング
20mM HEPES/150mM塩化ナトリウム緩衝液(pH7.4)によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を5mg/mL、10mg/mLまたは20mg/mLに調整した。
ハンプトン界面活性剤スクリーニングキットを利用したハンギングドロップ蒸気拡散実験
20mM HEPES/150mM塩化ナトリウム緩衝液(pH7.4)によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を5mg/mLに調整した。
Hampton PEG/イオンスクリーニングキットを利用したハンギングドロップ蒸気拡散
20mM HEPES/150mM塩化ナトリウム緩衝液(pH7.4)によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を5mg/mLまたは10mg/mLに調整した。
Hampton PEG/イオンスクリーニングキットを利用し、設定を変更したハンギングドロップ蒸気拡散
20mM HEPES/150mM塩化ナトリウム緩衝液(pH7.4)によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を5mg/mLに調整した。
Hampton低イオン強度スクリーニングキットを利用したハンギングドロップ蒸気拡散
20mM HEPES/150mM塩化ナトリウム緩衝液(pH7.4)によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を5mg/mLに調整した。
ハンギングドロップ蒸気拡散法による硫酸アンモニウム/ビス−トリスプロパングリッドスクリーニング
20mM HEPES/150mM塩化ナトリウム緩衝液(pH7.4)によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を5mg/mL、10mg/mLまたは20mg/mLに調整した。
ハンギングドロップ蒸気拡散法によるリン酸二水素ナトリウムカリウム/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニング
20mM HEPES/150mM塩化ナトリウム緩衝液(pH7.4)によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を5mg/mL、10mg/mLまたは20mg/mLに調整した。
−約0.3Mリン酸二水素ナトリウムと約0.3Mリン酸二水素カリウム;
−約0.6Mリン酸二水素ナトリウムと約0.6Mリン酸二水素カリウム;
−約0.9Mリン酸二水素ナトリウムと約0.9Mリン酸二水素カリウム;
−約1.8Mリン酸二水素ナトリウム;
−約2.1Mリン酸二水素ナトリウム;
−約2.4Mリン酸二水素ナトリウム。
−約0.9Mリン酸二水素ナトリウムと約0.9Mリン酸二水素カリウム,pH約4.1;
−カリウム塩の不在下の約1.8Mリン酸二水素ナトリウム,pH約4.6。
温度を変更したハンギングドロップ蒸気拡散法によるリン酸二水素ナトリウムカリウム/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニング
保存温度を30℃まで上げた以外は実施例31と同一の実験条件とした。
蛋白質濃度約5mg/mL:
−約0.9Mリン酸二水素ナトリウムと約0.9Mリン酸二水素カリウム,pH約4.1;
−カリウム塩の不在下の約1.8Mリン酸二水素ナトリウム,pH約4.1;
−カリウム塩の不在下の約1.8Mリン酸二水素ナトリウム,pH約4.6;
−カリウム塩の不在下の約1.8Mリン酸二水素ナトリウム,pH約5.1。
蛋白質濃度約10mg/mL:
−約0.9Mリン酸二水素ナトリウムと約0.9Mリン酸二水素カリウム,pH約4.1;
−カリウム塩の不在下の約1.8Mリン酸二水素ナトリウム,pH約4.6;
−カリウム塩の不在下の約1.8Mリン酸二水素ナトリウム,pH約5.1。
蛋白質濃度約20mg/mL:
−約0.9Mリン酸二水素ナトリウムと約0.9Mリン酸二水素カリウム,pH約4.1;および
−カリウム塩の不在下の約1.8Mリン酸二水素ナトリウム,pH約4.1。
先ず周知マイクロスケール手法を使用して結晶化実験を実施した。PEG4,000/酢酸ナトリウム緩衝液条件は別の抗原特異性または起源の各種抗体を用いて研究していた他の発明者により有望な結晶化条件であると報告されていたので、これらの物質から開始することにした。広範な実験後に、結晶化に影響を与える因子(蛋白質濃度、沈殿剤濃度、緩衝液イオン強度およびpH、温度)の少なくとも検討した組み合わせではPEG4,000を酢酸緩衝液に溶かした場合に結晶は形成されないことが判明したため、広範な結晶化スクリーニングを続けることにし、多様な化学薬品をスクリーニングプロセスに導入した。最終的に、リン酸二水素ナトリウムを酢酸緩衝液に溶かすと、D2E7の強力な結晶化剤となり、医薬的観点から許容不能な毒性試薬を導入せずに済むことが意外にも判明した。
以下の実施例に記載する濃度値は抗体溶液と結晶化溶液を混合する前の各溶液の初期値である。
800μLバッチ容量でのリン酸二水素ナトリウムカリウム/酢酸ナトリウムバッチ晶析
20mM HEPES/150mM塩化ナトリウム緩衝液(pH7.4)によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を5mg/mL、10mg/mLまたは20mg/mLに調整した。
600μLバッチ容量でのリン酸二水素ナトリウム/酢酸ナトリウムバッチ晶析
20mM HEPES/150mM塩化ナトリウム緩衝液(pH7.4)でD2E7を希釈した。蛋白質濃度を10mg/mLに調整した。
1mLバッチ容量でのリン酸二水素ナトリウムカリウム/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニングバッチ晶析
緩衝液を交換せずにD2E7を使用した。従って、初期組成はD2E7 50mg/mL、マンニトール12mg/mL、ポリソルベート80 1mg/mL、クエン酸一水和物1.305mg/mL、クエン酸ナトリウム0.305mg/mL、リン酸水素二ナトリウム二水和物1.53mg/mL、リン酸二水素ナトリウム脱水物0.86mg/mLおよび塩化ナトリウム6.16mg/mL,pH5.2とした。
−約0.7Mリン酸二水素ナトリウムと約0.7Mリン酸二水素カリウム、
−約0.9Mリン酸二水素ナトリウムと約0.9Mリン酸二水素カリウム、
−カリウム塩の不在下で約1.8Mリン酸二水素ナトリウム、
−カリウム塩の不在下で約2.1Mリン酸二水素ナトリウム、
−カリウム塩の不在下で約2.4Mリン酸二水素ナトリウム。
1mLバッチ容量でのリン酸二水素ナトリウムカリウム/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニングバッチ晶析
20mM HEPES/150mM塩化ナトリウム緩衝液(pH7.4)でD2E7を希釈した。蛋白質濃度を10mg/mLに調整した。
−約1.8Mリン酸二水素ナトリウムと約0.8Mリン酸二水素カリウム、
−約2.2Mリン酸二水素ナトリウムと約0.6Mリン酸二水素カリウム、
−夫々カリウム塩の不在下に0.2M刻みで約2.6Mリン酸二水素ナトリウムから約4.4Mリン酸二水素ナトリウムまで。
−酢酸緩衝液pH4.1およびリン酸二水素ナトリウムモル濃度(0.2M刻みで)約3.6Mから約4.4Mまで、
−酢酸緩衝液pH4.6およびリン酸二水素ナトリウムモル濃度(0.2M刻みで)約4.0Mから約4.4Mまで。
蛋白質濃度を変更した1mLバッチ容量でのリン酸二水素ナトリウム/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニングバッチ晶析
緩衝液を交換せずにD2E7を使用した(実施例35参照)。
−酢酸緩衝液pH4.1およびリン酸二水素ナトリウムモル濃度(0.2M刻みで)約3.4Mから約4.4Mまで。
2mLバッチ容量でのリン酸二水素ナトリウム/酢酸ナトリウムバッチ晶析
20mM HEPES/150mM塩化ナトリウム緩衝液(pH7.4)によりD2E7を希釈した。蛋白質濃度を10mg/mLに調整した。
蛋白質濃度を変更した1mLバッチ容量でのリン酸二水素ナトリウム/酢酸ナトリウムグリッドスクリーニングバッチ晶析
緩衝液を交換せずにD2E7を使用した(実施例35参照)。
−リン酸二水素ナトリウムモル濃度約3.4Mおよび約3.6M。
撹拌下の20mLバッチ容量でのリン酸二水素ナトリウム/酢酸ナトリウムバッチ晶析
緩衝液を交換せずにD2E7を使用した(実施例35参照)。
非撹拌下の100mLバッチ容量でのリン酸二水素ナトリウム/酢酸ナトリウムバッチ晶析
緩衝液を交換せずにD2E7を使用した(実施例35参照)。
非撹拌下の1mL、50mLおよび10Lバッチ容量でのリン酸二水素ナトリウム/酢酸ナトリウムバッチ晶析
10Lポリプロピレン容器(Nalgene(登録商標))内でアダリムマブ市販緩衝液製剤(pH5.2)(実施例35参照)中50mg/mL D2E7 1Lと注射用水(WFI)4Lとを混合することによりD2E7の大規模結晶化をまた実施した。温和な振盪により溶液を均質化した。この5LのD2E7溶液(10mg/mL)を次に沈殿剤溶液(5Mリン酸二水素ナトリウム,4,400mL,1M酢酸ナトリウム緩衝液,pH4.1,500mL,WFI(Ampuwa),100mL)5Lと混合した。沈殿剤溶液は500mLずつ加えた。添加後毎にびんを温和に回転/反転させることにより溶液を均質化した。沈殿剤溶液約2,500〜3,000mLの添加後、白色沈殿が生じた。残りの沈殿剤を一度に加えた。その後、結晶生成物を再び均質化(温和に回転/反転)した。
適用したマイクロスケール技術(上記セクションD参照)は蛋白質結晶の大規模製造には利用できないので、これらのマイクロスケール法により発見された結晶化条件を拡張可能なバッチ法に応用した。
(実施例42)
結晶の洗浄
結晶の形成後には、結晶を再溶解させない洗浄工程が好ましい。従って、結晶化工程の終了後、結晶スラリーを遠心管に移し、500〜1000×gで20分間遠心した。遠心は4℃で実施したが、他の利用可能な温度、例えば室温で実施してもよい。遠心後、上清を捨て、約0.1M酢酸ナトリウム中に約4.2Mリン酸二水素ナトリウムを含有するpH約4.1の緩衝液に結晶ペレットを再懸濁した。OD280により分析した処、このような洗浄用緩衝液に測定可能な溶解度のD2E7結晶は認められなかった。次いで遠心/再懸濁工程を1〜3回繰返し、この洗浄工程後に、約0.1M酢酸ナトリウム中に約4.2Mリン酸二水素ナトリウムを含有するpH約4.1の緩衝液にペレットを再懸濁し、保存した。
SDS−PAGEによる結晶の分析
結晶の蛋白性を立証するために、実施例42に記載したように結晶を洗浄用緩衝液で洗浄した。遠心後に上清中に溶解蛋白質が存在しなくなっていることをOD280により確認した後、上清を捨て、次いで結晶を蒸留水に溶解した。この溶液のOD280測定によると、サンプルの吸光度は残留洗浄用緩衝液中と同程度まで有意に高くなっていたので、結晶は主に蛋白質から構成されることが判明した。再溶解結晶のこの溶液のSDS−PAGEは、元のD2E7サンプルと同一パターンを示した。
以下の実施例に記載する濃度値は抗体溶液と結晶化溶液を混合する前の各溶液の初期値である。
固体結晶化剤
緩衝液を交換せずにD2E7を使用した(実施例35参照)。
−酢酸緩衝液pH4.1およびリン酸二水素ナトリウムモル濃度夫々約2.1M、2.3Mおよび2.5M。
−酢酸緩衝液pH4.6およびリン酸二水素ナトリウムモル濃度夫々約1.9M、2.1M、2.3Mおよび2.5M。
別の緩衝液調製プロトコールおよび結晶の作製
本実施例では、次のように酢酸緩衝液を調製した。氷酢酸3を精製水約42mLで希釈した。水酸化ナトリウム溶液でpHを調整し、容量を50mLに調整した。この場合には、総酢酸塩量を1M(結晶化溶液中100mM、または結晶化混合物中50mM)に固定し、pH調整により増加しない。
−酢酸緩衝液pH4.1およびリン酸二水素ナトリウムモル濃度0.2刻みで約3.6から4.4まで。
−酢酸緩衝液pH4.6およびリン酸二水素ナトリウムモル濃度0.2刻みで約3.6から4.2まで。
封入結晶の製造
実施例41で得られた結晶はMalvern Instruments Zetasizer nanoを使用するゼータ電位測定によると正に荷電している。
封入/包埋結晶の製造
実施例41に記載したように結晶を得る。
−結晶を乾燥し、これらの乾燥した結晶を例えば圧縮、溶融分散等によりキャリヤーと混合することにより結晶を包埋する。
−結晶懸濁液を水不混和性キャリヤー溶液と混合することにより結晶を封入/包埋する。キャリヤーの溶媒の除去後にキャリヤーは沈殿する。次いで材料を乾燥する。
−結晶懸濁液を水混和性キャリヤー溶液と混合することにより結晶を封入/包埋する。キャリヤーは混合物中でその溶解度限界を越えると沈殿する。
−乾燥結晶または結晶懸濁液を水混和性キャリヤー溶液と混合することにより結晶を包埋する。
−乾燥結晶を水不混和性キャリヤー溶液と混合することにより結晶を包埋する。
以下のセクションでは、結晶モノクローナル抗体D2E7が結晶材料の再溶解後に非結晶化D2E7に特徴的な生物活性を維持するか否かを判定するために実施した実験を要約する。
a)一般方法
組換えヒトTNF(rHuTNF)の細胞傷害作用に対するD2E7溶液の中和効果を調べた。これは指標としてマウスL−929細胞を96ウェルマイクロタイタープレート中に各種D2E7濃度の存在下に48時間規定量のrHuTNFと共に37℃で温置することにより実施した。生存細胞をクリスタルバイオレットで染色した。色強度をマイクロタイタープレートの各ウェルで分光測色法により測定し、評価した。IC50、即ち細胞の50%が生存するようにL−929細胞に及ぼすrHuTNFの細胞傷害作用を低下させるD2E7の濃度を測定した。
参照標準に対するサンプルの生物活性の比較として試験を実施した。D2E7の濃度に対して吸収値をプロットし、4パラメーター非直線回帰により評価した処、抗体によるTNF作用を阻害するIC50値が判明した。両方のサンプルをマイクロプレート1枚で4回ずつ繰返して試験したので、夫々D2E7参照標準およびサンプルに4個のIC50値となる。次に、参照標準のIC50値の平均を計算し、参照標準の平均IC50値をサンプルの該当IC50値で割り、100%を掛けることによりサンプルの各反復の相対生物活性を計算した。
以下、D2E7の結晶の顕微鏡による特性決定に関するデータについて記載する。
均質化後、1〜10μLサンプル容量のアリコートを対物レンズホルダープレートにピペットで滴下し、ガラスカバースライドをかぶせた。E−PI 10倍接眼レンズと夫々10倍、20倍および40倍対物レンズを装着したZeiss Axiovert 25倒立型光学顕微鏡を使用して結晶調製物を評価した。デジタルカメラ(Sony Cybershot DSC S75)を使用して写真撮影した。
この目的には、CFW 10倍接眼レンズと夫々4倍、10倍、20倍および40倍対物レンズを装着したNikon Labophot顕微鏡を使用した。
添付の図1〜4には、D2E7結晶の代表的な写真を示す。
アダリムマブ結晶化により実際に結晶物質が得られることを実証するために、その複屈折を分析した。
以下のセクションでは、各種ゲージ針を使用してモノクローナル抗体D2E7(10〜200mg/ml)の(PEG)結晶懸濁液の注射適性を検討するために実験を実施した。
20%PEG4,000m/v
12mg/mLマンニトール
0.1mg/mLポリソルベート80
1.305mg/mLクエン酸一水和物
0.305mg/mLクエン酸ナトリウム
1.53mg/mLリン酸水素二ナトリウム脱水物
0.86mg/mLリン酸二水素ナトリウム脱水物
pHは水酸化ナトリウムで5.2に調整した。
20/23/26G:
Henke Sass Wolf GmbH 1mL Norm−Ject注射器に以下の針を装着した。
−Henke Sass Wolf GmbH Fine−Ject(登録商標)20G針
−Terumo(登録商標)23G針
−Neopoint(登録商標)26G針。
27.5G:
BD HyPak SCF(登録商標)1mL長尺注射器に27.5G RNS針38800 Le Pont du Claixを装着した。
以下のセクションでは、2〜8℃で12カ月保存後のモノクローナル抗体D2E7(50および200mg/ml)の結晶懸濁液の安定性を検討するために実験を実施した。
20%PEG4,000m/v
12mg/mLマンニトール
0.1mg/mLポリソルベート80
1.305mg/mLクエン酸一水和物
0.305mg/mLクエン酸ナトリウム
1.53mg/mLリン酸水素二ナトリウム脱水物
0.86mg/mLリン酸二水素ナトリウム脱水物
pHは水酸化ナトリウムで5.2に調整した。
青−標準、凍結/融解後のHumira(登録商標)
赤−50mg/mLを25℃で6カ月後に再溶解した結晶
緑−200mg/mLを25℃で6カ月保存後に再溶解した結晶,。
2〜8℃で12カ月間保存後に、結晶の光学顕微鏡分析により有意形態変化は認められなかった。
Claims (41)
- (a)結晶化剤としての無機リン酸塩と混合した前記抗体の水溶液を準備する段階;および
(b)前記抗体の結晶が形成されるまで前記水性結晶化混合物を温置する段階
を含む抗hTNFα抗体を結晶化するためのバッチ晶析方法。 - 前記水性結晶化混合物のpHが約pH3から5の範囲である、請求項1に記載の晶析方法。
- 前記水性結晶化混合物が緩衝液を含有している、請求項1または2に記載の晶析方法。
- 前記緩衝液が酢酸緩衝液を含む、請求項3に記載の晶析方法。
- 前記緩衝液が酢酸ナトリウムを含む、請求項4に記載の晶析方法。
- 前記水性結晶化混合物中の緩衝液濃度が0Mから0.5Mである、請求項3から5のいずれか一項に記載の晶析方法。
- リン酸塩がリン酸水素塩である、請求項1から6のいずれか一項に記載の晶析方法。
- リン酸塩がアルカリ金属塩、または少なくとも2種類の異なるアルカリ金属塩の混合物である、請求項7に記載の晶析方法。
- 結晶化混合物中のリン酸塩濃度が約1から6Mの範囲である、請求項1から8のいずれか一項に記載の晶析方法。
- 結晶化混合物中の塩濃度が約1.0から3.0Mの範囲である、請求項9に記載の晶析方法。
- 以下の追加の結晶化条件:
a)温置を約1時間〜約60日間実施する;
b)温置を約4℃〜約37℃の温度で実施する;
c)抗体濃度を約0.5〜約100mg/mlの範囲とする
のうちの少なくとも1つを満足する、請求項1から10のいずれか一項に記載の晶析方法。 - 前記結晶を乾燥する段階を更に含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の晶析方法。
- 結晶化母液を別の緩衝液と交換する段階を更に含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の晶析方法。
- バッチ容量が約1ml〜20.000リットルの範囲である、請求項1から13のいずれか一項に記載の晶析方法。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載の晶析方法により取得可能な抗hTNFα抗体の結晶。
- 抗体がインフリキシマブ以外のものである抗hTNFα抗体の結晶。
- 約2〜500μmの最大長lと約3〜30のl/d比をもつ針状形態である請求項15または16に記載の結晶。
- 前記抗体がポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体である、請求項15から17のいずれか一項に記載の結晶。
- 前記抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体、非糖鎖付加抗体、ヒト抗体およびマウス抗体から構成される群から選択される、請求項18に記載の結晶。
- 前記抗体がIgG抗体である、請求項17または18に記載の結晶。
- 前記抗体がIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4抗体から構成される群から選択される、請求項19に記載の結晶。
- 前記抗体がIgG1群の抗ヒトTNFα抗体である、請求項21に記載の結晶。
- いずれも表面プラズモン共鳴法により測定した場合に1×10−8M以下のKdと1×10−3s−1以下のKa速度定数でhTNFαから解離し、標準インビトロL929アッセイにおいて1×10−7M以下のIC50でhTNFα細胞毒性を中和する単離ヒト抗体から作製される請求項22に記載の結晶。
- 以下の特徴:即ちa)表面プラズモン共鳴法により測定した場合に1×10−3s−1以下のKoff速度定数でヒトTNFαから解離する;b)配列番号3のアミノ酸配列を含むまたは1、4、5、7もしくは8位の1カ所のアラニン置換または1、3、4、6、7、8および/もしくは9位の1〜5カ所の保存アミノ酸置換により配列番号3から改変されたアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3領域を有する;c)配列番号4のアミノ酸配列を含む、または2、3、4、5、6、8、9、10もしくは11位の1カ所のアラニン置換または2、3、4、5、6、8、9、10、11および/もしくは12位の1〜5カ所の保存アミノ酸置換により配列番号4から改変されたアミノ酸配列を含む重鎖CDR3領域を有するという特徴を備える単離ヒト抗体から作製される請求項22に記載の結晶。
- 配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)および配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)を有する単離ヒト抗体から作製される請求項22に記載の結晶。
- 抗体D2E7から作製される請求項25に記載の結晶。
- (a)請求項15から26のいずれか一項に記載の抗hTNFα抗体の結晶および(b)少なくとも1種の医薬賦形剤を含有し、固体、半固体または液体製剤として提供され、各製剤は結晶形態の前記抗体を含有する、医薬組成物。
- (a)請求項15から26のいずれか一項に記載の抗hTNFα抗体の結晶および(b)前記抗体の結晶を包埋または封入する少なくとも1種の医薬賦形剤を含有する、医薬組成物。
- 前記組成物の抗体濃度が約1mg/mlを上回る請求項26に記載の組成物。
- 前記組成物の抗体濃度が約200mg/mlを上回る請求項27に記載の組成物。
- 前記賦形剤が少なくとも1種の場合により生分解性のポリマーキャリヤーまたは少なくとも1種の油類または脂質キャリヤーを含む請求項26から28のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリマーキャリヤーがポリ(アクリル酸)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(デプシペプチド)、ポリ(エステル)、ポリ(乳酸)、乳酸・グリコール酸コポリマーないしPLGA、ポリ(β−ヒドロキシブチレート)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ジオキサノン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、ポリ(オルガノ)ホスファゼン、ポリ(オルトエステル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、無水マレイン酸・アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギン酸塩、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリコサミノグリカン、硫酸化多糖、これらのブレンドおよびコポリマーから構成される群の1種以上から選択されるポリマーである、請求項29に記載の組成物。
- 約10から400mg/mlの範囲の抗体濃度にて請求項15から26のいずれか一項に記載の抗hTNFα抗体結晶を含有する注射用液体組成物。
- 約100mg/mlを上回る抗体濃度にて請求項15から26のいずれか一項に記載の抗hTNFα抗体結晶を含有する結晶スラリー。
- 有効量の請求項15から26のいずれか一項に記載の抗hTNFα抗体結晶を哺乳動物に投与する段階を含む哺乳動物の治療方法。
- 有効量の請求項27から32のいずれか一項に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を含む哺乳動物の治療方法。
- 非経口経路、経口経路または注射により組成物を投与する請求項34および35のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量の請求項15から26のいずれか一項に記載の抗体結晶を投与する段階を含む、対象におけるTNFα関連疾患の治療方法。
- 前記TNFα関連疾患が、自己免疫疾患、特に関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症および痛風性関節炎、アレルギー、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、自己免疫性ぶどう膜炎およびネフローゼ症候群、感染性疾患、移植拒絶反応ないし移植片対宿主病、悪性腫瘍、肺障害、腸障害、心臓障害、炎症性骨障害、骨吸収疾患、アルコール性肝炎、ウイルス性肝炎、劇症肝炎、凝固障害、熱傷、再潅流障害、ケロイド形成、瘢痕組織形成、発熱、歯周病、肥満症および放射線傷害、脊椎関節症、肺障害、冠動脈障害、代謝障害、貧血、疼痛、肝障害、皮膚障害、爪障害、または血管炎、ベーチェット病、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特発性肺線維症(IPF)、再狭窄、糖尿病、貧血、疼痛、クローン病関連障害、若年性関節リウマチ(JRA)、C型肝炎ウイルス感染、乾癬、乾癬性関節炎、および慢性プラーク乾癬、加齢性悪液質、アルツハイマー病、脳浮腫、炎症性脳損傷、慢性疲労症候群、皮膚筋炎、薬物反応、脊髄内および/または周囲の浮腫、家族性周期性発熱、フェルティ症候群、線維症、糸球体腎炎(例えば連鎖球菌感染後糸球体腎炎やIgA腎症)、人工器官の緩み、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病、多発性骨髄腫、癌および悪液質、多発性臓器障害、骨髄異形成症候群、睾丸炎、骨溶解、急性、慢性および膵膿瘍を含む膵炎、歯周病、多発性筋炎、進行性腎不全、偽痛風、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、リウマチ性心臓病、サルコイドーシス、硬化性胆管炎、脳卒中、胸腹部大動脈瘤修復(TAAA)、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、黄熱病ワクチン接種関連症候群、耳関連炎症性疾患、慢性耳炎症、または小児耳炎症、ぶどう膜炎、座骨神経痛、前立腺炎、子宮内膜症、脈絡膜血管新生、狼瘡、ショーグレン症候群並びに滲出型黄斑変性症から構成される群から選択される、請求項37に記載の方法。
- 請求項38に記載のTNFα関連疾患を治療するための医薬組成物を製造するための請求項15から26のいずれか一項に記載の抗hTNFα抗体結晶の使用。
- 医薬用としての請求項15から26のいずれか一項に記載の抗hTNFα抗体結晶。
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