JP6999419B2 - 抗ヒトpd-1モノクローナル抗体の結晶 - Google Patents
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Description
本発明は、ペンブロリズマブ結晶およびペンブロリズマブ結晶の製造方法を提供することにより、これらの要求を満たして余りあるものである。本発明の製造方法の実施形態の1つは、X線回折に適した結晶を製造し、本発明者らはそのような結晶を本発明において使用して、ペンブロリズマブの三次元構造を2.3オングストロームまでの分解能で解明した。
I.略語
本発明の詳細な説明および実施例の全体にわたって、以下の略語を用いる。
AHP リン酸水素アンモニウム
CDR 相補性決定領域
CHO チャイニーズハムスター卵巣
DFS 無病生存
FR フレームワーク領域
IHC 免疫組織化学または免疫組織化学的
NCBI National Center for Biotechnology Information
NCI National Cancer Institute
PD 進行性疾患
PD-1 プログラム死1
PD-L1 プログラム細胞死1リガンド1
PD-L2 プログラム細胞死1リガンド2
PFS 無進行生存
PR 部分的応答
OR 全応答
OS 全生存
Q2W 2週間ごとに1用量
Q3W 3週間ごとに1用量
QD 1日当たり1用量
RECIST 固形腫瘍における応答評価基準
SD 安定した疾患
VH 免疫グロブリン重鎖可変領域
VK 免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域
II.定義
本発明がより容易に理解されうるように、ある科学技術用語を以下に明確に定義する。本明細書中の他の箇所において特に示されていない限り、本明細書中で用いられる全ての他の科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されている意味を有する。
本発明は、部分的には、ペンブロリズマブの結晶化条件の特定に基づく。該結晶化条件は、(1)高塩濃度(すなわち、1.0M~2.5Mまたは1.5M~2.0MのADP)を含み、酸性pH(すなわち、4.0~5.0、4.2~4.8、4.4~4.6または4.5のいずれかのpH)を有する沈殿剤溶液、および(2)高温(すなわち、少なくとも25℃かつ50℃以下)、の特有の組合せを含む。1つの実施形態において、pHは、沈殿剤溶液中に緩衝剤を含有させることにより必要範囲内に維持されうる。適当な緩衝剤には、例えばTris-HCl、リン酸水素アンモニウム、ヒスチジンおよび水酸化アンモニウムが含まれる。沈殿剤溶液のpHは、好ましくは、結晶化を行おうとする温度に応じて決定され、該温度は、1つの実施形態において、27℃~約30℃の温度である。本発明の結晶化条件は幾つかの結晶化技術に適合し、1~20ミクロンおよび5~100ミクロンを含む種々の長さの抗PD-1 mAbの結晶形態、および結晶の意図される用途に応じて低い分解能(例えば、3.5オングストローム)または高い分解能(例えば、2.3オングストローム)を示す結晶(3.5オングストロームの回折分解能より劣るもの、種々の回折特性のものを含む)を産生しうる。
医薬組成物を製造するために、本発明の抗PD-1 mAb結晶またはそのような結晶から可溶化された抗PD-1 mAbを少なくとも1つの医薬上許容される賦形剤と混合する。例えば、Remington’s Pharmaceutical SciencesおよびU.S. Pharmacopeia:National Formulary,Mack Publishing Company,Easton,PA(1984)を参照されたい。本発明の医薬組成物において使用される抗PD-1 mAb結晶は、該抗体の生物活性および安定性が所望の範囲内で維持される限り、いずれかの特定の回折特性を有することは要求されない。
特定の患者において特定の癌を治療するための本発明の医薬組成物の適当な用量の決定は、例えば、治療に影響を及ぼすことが当技術分野で公知である若しくはそのように疑われる又は治療に影響を及ぼすと予想されるパラメーターまたは因子を使用することにより、臨床家によりなされうる。例えば、医師は、最適用量または承認された用量より幾らか少ない用量で治療を開始し、ついで、いずれかの負の副作用との比較において所望の又は最適な効果が得られるまで、用量を少しずつ増加させることを選択することが可能である。
1.抗PD-1モノクローナル抗体(mAb)の結晶であって、該mAbがペンブロリズマブ、ペンブロリズマブ変異体、またはペンブロリズマブバイオシミラーにおける抗体である、結晶。
実施例1:ペンブロリズマブのドロップ蒸気拡散結晶化スクリーニング
34mg/mlの完全長ペンブロリズマブの溶液を10mM ヒスチジン(pH5.6)中で製造した。この溶液を、Hampton Research(Aliso Viejo,CA,USA)のMRC96ウェル結晶化プレートならびにRigaku Corporation(Seattle,WA,USA)およびJena Bioscience(Jena,DE,USA)の4つの商業的に入手可能なハイスループットスクリーンにおいて、シッティングドロップ蒸気拡散実験でスクリーニングした。各スクリーンは、以下の表2に要約する96個の特有の溶液からなるものであった。
実施例1における30℃のみでの結晶形成に基づき、自由界面拡散技術を用いてペンブロリズマブに関するスクリーニング条件を更に調べるために、この温度を選択した。
この実施例は、既存ペンブロリズマブ結晶で播種された溶液からペンブロリズマブが結晶化されうる条件を検討した。スクリーニングした沈殿剤溶液は、実施例1に記載されているのと同じ4つの商業的に入手可能なスクリーンであった。
回折用品質の結晶の製造に適した最適ADP濃度およびpH条件を特定するために、8.8~9.4の種々のpHの100mM Tris-HClと1.60~1.74Mの種々の濃度のADPとの混合物を調べる以下のスクリーニング実験を行った。VDX 24ウェル(6×4アレイ)結晶化プレート(Hampton Research)においてOptiMatrix Maker(商標)液体処理システム(Rigaku Corp.,Seattle,WA,USA)を使用して設計された特製最適化スクリーンに対して、ハンギングドロップ蒸気拡散実験において、ペンブロリズマブ(34mg/ml,10mM ヒスチジン,pH5.6)を準備した。各スクリーン実験において、1.0μlのタンパク質+1.0μlのスクリーン溶液からなる懸滴(ハンギングドロップ)を22mmカバーガラスの下面上に配置し、1mlの該スクリーン溶液を含有するウェル上に配置して、100mM Tris-HCl成分のpHが垂直の4個のウェルにおいて変動し、ADP濃度が6個のウェルにわたって水平に変動するようにした。該プレートを30℃でインキュベートし、顕微鏡で経時的にモニターした。図6は、100mM Tris-HCl,pH8.0、1.5M ADPスクリーン溶液中で3日後に観察された結晶の顕微鏡写真を示す。
10μlの50mg/ml ペンブロリズマブ溶液(10mM ヒスチジン,pH5.6)を50μlの120mM Tris-HCl,pH8.5、1.8M ADPと22℃で一緒にすることにより、結晶化混合物を調製した。この結晶化混合物を、VDXプレート(Hampton Research)のウェルの内部に配置されたマイクロ・ブリッジ(Micro-Bridge)(Hampton Research)内に配置した。該ウェルは1mlの100mM Tris-HCl,pH8.5、1440mM ADPを含有していた。該ウェルを、22mmカバーガラスを使用して密封し、該プレートを30℃で5日間インキュベートした。生じた結晶懸濁液の顕微鏡写真を図7に示す。約5ミクロン~少なくとも約20ミクロンの範囲の結晶サイズが観察された。
34mg/mlのペンブロリズマブの溶液を10mM ヒスチジン(pH5.6)中で調製した。このペンブロリズマブ溶液を、Additive Screen HT(商標)キット(Hampton Research)を使用して調製された96個の沈殿剤溶液に対してシッティングドロップ蒸気拡散実験においてスクリーニングした。このキットは96個の異なる添加剤溶液を含有する。
完全長ペンブロリズマブの回折用品質の結晶を、ハンギングドロップ技術を用いて30℃で成長させた。10mM ヒスチジン,pH5.6(1μl)中の34mg/mlのペンブロリズマブ溶液を1.8M リン酸二水素アンモニウム、100mM Tris-HCl,pH8.0(1μl)と一緒にした。結晶を7~60日後に集め、1.5M 硫酸アンモニウム、0.2M NaCl中の飽和(100%)スクロース溶液または1.5M 硫酸アンモニウム、0.2M NaCl中の35% エチレングリコールを使用して凍結保護した。
本実施例は、沈殿剤溶液におけるTris-HCl以外のバッファーの使用を検討した。96個の異なる一塩基性リン酸アンモニウム/二塩基性リン酸アンモニウム混合物(ここで、一塩基性成分と二塩基性成分との比は様々であったが、総ホスファート濃度は1.99Mに一定に維持された)のスクリーニングマトリックスを使用して、ペンブロリズマブ溶液(34mg/ml 抗体、10mM ヒスチジン,pH5.6)をシッティングドロップ蒸気拡散実験においてスクリーニングした。Oryx結晶化ロボット(Douglas Instruments Ltd)を使用して、0.25μlのペンブロリズマブ溶液+0.75μlのスクリーン溶液からなる液滴をMRC-2 96ウェル結晶化プレート(Hampton Research)のウェル内の80μlの同じスクリーン溶液上に分注した。該プレートを30℃でインキュベートし、Rock Imager1000システム(Formulatrix,Bedford,MA)を使用してモニターした。1~56日に結晶を観察した。1.9M ADP、0.09M AHP沈殿剤溶液中で3日後に観察した結晶の顕微鏡写真を図9に示す。
167μlのペンブロリズマブ溶液(47mg/ml,10mM ヒスチジン,pH5.5)と833μlの沈殿剤溶液(120mM Tris-HCl,pH8.4および1.9M ADP)とを4℃で一緒にすることにより、1.5ml 微量遠心管内で抗体混合物を調製する。該抗体混合物を含有する該管を30℃で5日間インキュベートした。
20mlの100mM Tris-HCl,pH8.4、1.9M リン酸二水素アンモニウムに対して、30kD分子量カットオフ膜(Spectrum Laboratories,Inc.,Rancho Dominguez,CA USA)を使用して、DispoDialyzer(登録商標)において、200μlのペンブロリズマブ溶液(47mg/ml 抗体,10mM ヒスチジン,pH5.5)を30℃で5日間透析する。実施例11に記載されているのと同様にして、結晶懸濁液を集める
実施例11:結晶懸濁液からのペンブロリズマブ溶液の調製
合計約400mgのペンブロリズマブ結晶を含有し沈殿剤としてADP/Tris-HClを使用する種々の蒸発拡散実験からの多数の液滴を一緒にすることにより、結晶懸濁液の210μlのアリコートを得た。該アリコートを、Fischer商標の微量遠心管内で5000rpm、室温で5分間遠心分離した。上清(母液)を吸引除去し、ペレット(ペンブロリズマブ結晶)を300μlの安定化溶液(100mM Tris-HCl,pH8.4,1.9M ADP)に再懸濁させた。得られた懸濁液を、微量遠心管内で5,000rpm、室温で5分間遠心分離した。上清(洗液)を吸引除去し、得られたペレット(ペンブロリズマブ結晶)を500μlの溶解バッファー(10mM ヒスチジン,pH5.5)に再懸濁させ、4℃で30分間インキュベートした。得られたペンブロリズマブ溶液を、微量遠心管内で5,000rpm、4℃で5分間遠心分離することにより清澄化した。該清澄化ペンブロリズマブ溶液を、実施例12および13に記載されている特徴づけ研究に使用した。
ELISAおよびサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を用いて、以下のサンプルを特徴づけした。
サンプル2:500μlの可溶化ペンブロリズマブ(実施例11に記載されているペンブロリズマブ結晶懸濁液から得られた再溶解結晶);および
サンプル3:500μlの10mM ヒスチジン,pH5.6(バッファー対照)。
Claims (18)
- 抗PD-1モノクローナル抗体(mAb)の結晶であって、抗PD-1 mAbがペンブロリズマブであり、
そして、該結晶は、a=63.5~78.9オングストローム、b=110.2~112.2オングストローム、c=262.5~306オングストローム、α=90、β=90、γ=90°の単位格子寸法、およびP212121の空間群により特徴づけられる、結晶。 - 結晶が、1~200ミクロン、1~100ミクロン、1~20ミクロン、5~100ミクロン、5~50ミクロン、5~40ミクロン、5~30ミクロン、5~20ミクロン、5~10ミクロン、10~100ミクロン、10~50ミクロンおよび10~20ミクロンからなる群から選択される範囲内の長さを有することにより特徴づけられる、請求項1記載の結晶。
- 結晶が、5~10ミクロン、5~20ミクロン、5~40ミクロンまたは50~100ミクロンの長さを有することにより特徴づけられる、請求項2記載の結晶。
- 2.3オングストローム~3.5オングストローム、2.3オングストローム~3.0オングストローム、2.3オングストローム~2.75オングストローム、2.3オングストローム~2.5オングストロームおよび2.3オングストロームからなる群から選択される分解能までX線を回折しうる、請求項1~3のいずれか1項記載の結晶。
- 抗PD-1モノクローナル抗体(mAb)の結晶の製造方法であって、抗PD-1 mAbがペンブロリズマブであり、そして、該製造方法が、結晶形成に十分な時間にわたって、少なくとも25℃かつ50℃以下の温度で、抗PD-1 mAbを含む溶液を沈殿剤溶液に曝露することを含み、ここで、沈殿剤溶液は、4.0~5.0のpHを有し、1.0M~2.5M リン酸二水素アンモニウムを含み、
ここで、曝露工程が、抗体溶液および沈殿剤溶液を混合して結晶化混合物を得、そして、結晶化プロセスを該混合物に適用することを含み、ここで、結晶化プロセスは、ハンギングドロップ蒸気拡散、シッティングドロップ蒸気拡散およびバッチからなる群から選択される、製造方法。 - 抗PD-1モノクローナル抗体(mAb)の結晶の製造方法であって、抗PD-1 mAbがペンブロリズマブであり、そして、該製造方法が、結晶形成に十分な時間にわたって、少なくとも25℃かつ50℃以下の温度で、抗PD-1 mAbを含む溶液を沈殿剤溶液に曝露することを含み、ここで、沈殿剤溶液は、4.0~5.0のpHを有し、1.0M~2.5M リン酸二水素アンモニウムを含み、
ここで、曝露工程が、抗体溶液および沈殿剤溶液を混合して結晶化混合物を得、そして、結晶化プロセスを該混合物に適用することを含み、ここで、結晶化プロセスは、ハンギングドロップ蒸気拡散、シッティングドロップ蒸気拡散およびバッチからなる群から選択される、製造方法。 - 結晶化プロセスがバッチプロセスであり、そして、製造方法が結晶化混合物を抗PD-1 mAbの結晶で播種することを更に含む、請求項5又は6記載の製造方法。
- 抗体溶液が、2~200mg/ml、3~100mg/ml、10~90mg/ml、20~80mg/ml、30~70mg/ml、40~60mg/mlまたは約50mg/mlの濃度の抗PD-1 mAbを含み、そして、沈殿剤溶液は、4.2~4.8、4.4~4.6および4.5からなる群からpHを有する、請求項5~7のいずれか1項記載の製造方法。
- 沈殿剤溶液が、(a)1.5M~2.0M リン酸二水素アンモニウムおよび100~120mM Tris-HCl、または(b)1.9M リン酸二水素アンモニウムおよび0.09M リン酸水素アンモニウムを含む、請求項5~8のいずれか1項記載の製造方法。
- 曝露工程を少なくとも3、4または5日間にわたって約30℃の温度で行う、請求項5~9のいずれか1項記載の製造方法。
- 抗PD-1モノクローナル抗体(mAb)を、抗PD-1 mAbを含む溶液から結晶化するための方法であって、ここで、該抗体がペンブロリズマブであり、そして、該方法が、(a)抗PD-1 mAb溶液を沈殿剤溶液および抗PD-1 mAbの種晶と一緒にして播種結晶化混合物を得、(b)少なくとも20℃かつ約40℃以下の温度で該播種結晶化混合物をインキュベートし、そして、(c)結晶を集めることを含み、ここで、該種晶は、請求項5~10のいずれか1項記載の製造方法により製造された抗PD-1 mAbの結晶の種ストックに由来する、方法。
- (a)ペンブロリズマブである抗PD-1モノクローナル抗体(mAb)の結晶、及び(b)少なくとも1つの医薬上許容される賦形剤、を含む医薬組成物であって、
ここで、組成物中の抗PD-1 mAb結晶のそれぞれが請求項1~4のいずれか1項記載の結晶である、医薬組成物。 - 抗PD-1 mAb結晶が液体中に懸濁しており、組成物中の抗PD-1 mAb濃度が少なくとも50mg/ml、少なくとも100mg/ml、少なくとも200mg/mlまたは少なくとも250mg/mlである、請求項12記載の組成物。
- 組成物が固体である、請求項12記載の組成物。
- 癌に対するヒト対象の治療用の、請求項12~14のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 癌が、膀胱癌、乳癌、明細胞腎癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、悪性黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌、小細胞肺癌(SCLC)、トリプルネガティブ乳癌、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、EBV陽性DLBCL、原発性縦隔大B細胞リンパ腫、T細胞/組織球リッチ大B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫(HL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄細胞白血病-1タンパク質(Mcl-1)、骨髄異形成症候群(MDS)、非ホジキンリンパ腫(NHL)または小リンパ球性リンパ腫(SLL)である、請求項15記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が少なくとも200mg/mlのmAbを含み、皮下投与される、請求項16記載の医薬組成物。
- 癌が固形腫瘍であり、そして、ここで、医薬組成物は、該医薬組成物の最初の投与の前に被験者から摘出された癌の組織切片が、PD-L1およびPD-L2の一方または両方の発現に関して陽性の試験結果を示した患者に投与される、請求項16または17記載の医薬組成物。
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