JP7475341B2 - 抗ヒトpd-1抗体結晶およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は2018年10月31日付け出願のU.S.S.N.62/753,615(その全体を本明細書に組み入れることとする)の利益を主張するものである。
本出願の配列表は、ファイル名「24638WOPCT-SEQLIST-17OCT20l9.TXT」、作成日2019年10月9日およびサイズ10Kbを有するASCII形式の配列表としてEFS-Webを介して電子的に提出されている。EFS-Webを介して提出されたこの配列表は本明細書の一部であり、その全体を参照により本明細書に組み入れることとする。
1つの態様においては、本発明は、結晶性抗PD-1モノクローナル抗体(mAb)の製造方法であって、(a)(i)約5mg/mL~約80mg/mLのmAbを含む緩衝水溶液(ここで、該抗PD-1mAbはペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体である)、(ii)ポリエチレングリコール(PEG)、ならびに(iii)カフェイン、テオフィリン、2’デオキシグアノシン-5’-モノホスファート、生物活性ジベレリン、例えばジベレリンA3およびジベレリンの薬学的に許容される塩からなる群から選択される添加剤を混合して、結晶化溶液を形成させ[ここで、結晶化溶液は約6.0~約8.8のpHを有し、約2%~約40% w/v(重量/体積)のPEGおよび約0.1%~約0.30% w/vの添加剤を含む]、(b)結晶形成に十分な時間にわたって該結晶化溶液をインキュベートし、(c)所望により、該溶液から結晶性抗PD-1 mAbを回収することを含む製造方法に関する。
本発明は、ペンブロリズマブ抗体およびその変異体の結晶形態、これらの結晶の懸濁液ならびにこれらの懸濁液の医薬製剤を提供する。ハイスループット(HT)蒸気拡散スパースマトリックススクリーニング実験において、高度に精製されたペンブロリズマブモノクローナル抗体を使用した。種々の添加剤を使用して、30℃および室温で新規結晶懸濁液を得た。本発明はまた、例えばバルク結晶化(バッチおよび透析)を使用する、該新規モノクローナル抗体(mAb)結晶懸濁液の高収率製造方法を提供し、ここで、mAbはペンブロリズマブまたはその変異体である。
本明細書および添付の特許請求の範囲の全体において、以下の略語が適用される。
CHO チャイニーズハムスター卵巣
CP 交差分極(Cross polarizing)
CPS 複合陽性スコア
DFS 無病生存期間
ELISA 酵素結合免疫吸着アッセイ
FR フレームワーク領域
GRAS 安全性認定
HEPES ヒドロキシエチル-ピペラジンエタン-スルホニウム酸バッファー
HT ハイスループット
IEX イオン交換
IHC 免疫組織化学または免疫組織化学的
IPTG イソプロピルβ-d-1-チオガラクトピラノシド
IV 静脈内
mAb モノクローナル抗体
MAS マジック角回転
NCI 米国国立癌研究所
NMR 核磁気共鳴
PBS リン酸緩衝食塩水
PD 進行性疾患
PD-1 プログラム死1
PD-L1 プログラム細胞死1リガンド1
PD-L2 プログラム細胞死1リガンド2
PEG ポリエチレングリコール
PFS 無増悪生存期間
PK 薬物動態
PR 部分的応答
OR 全体的応答
OS 全生存期間
Q2W 2週間に1用量
Q3W 3週間に1用量
QD 1日に1用量
RECIST 固形腫瘍における応答評価基準
RPLC 逆相液体クロマトグラフィー
RPM 1分当たりの回転数
SC 皮下
SD 安定している疾患または標準偏差(文脈に応じて)
SHG 第二次高調波発生
SONICC キラル結晶の二次非線形イメージング
T/C 対照腫瘍体積に対する治療腫瘍体積の比
TPS 腫瘍比例スコア
UV-TPEF 紫外線-二光子励起蛍光
VH 免疫グロブリン重鎖可変領域
VK 免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域
w/v 体積当たりの重量
本発明がより容易に理解されうるように、幾つかの科学技術用語を以下に具体的に定義する。本明細書中の他の箇所で特に定義されていない限り、本明細書中で用いる全ての他の科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されている意味を有する。
(PD-L1陽性腫瘍細胞数)+(PD-L1陰性腫瘍細胞)
TPSまたは「腫瘍比率スコア」は、細胞膜上でPD-L1を発現する腫瘍細胞の比率である。TPSには、典型的には、PD-L1を任意の強度(弱、中等度または強)で発現する腫瘍細胞の比率が含まれ、これは、診断用抗ヒトPD-L1 mAb、例えば抗体20C3および抗体22C3を使用する免疫組織化学的アッセイを用いて決定されうる(前掲)。部分的な膜染色を伴う細胞を含め、膜染色が存在する場合、細胞はPD-L1を発現すると見なされる。
抗PD-1 mAb結晶の製造方法および本発明の使用方法/治療方法においては、抗ヒトPD-1抗体はペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体である。ペンブロリズマブのアミノ酸配列を表2に示す。
1つの態様においては、本発明は、結晶性抗PD-1モノクローナル抗体(mAb)の製造方法であって、(a)(i)約5mg/mL~約80mg/mLのmAbを含む緩衝水溶液(ここで、該抗PD-1 mAbはペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体である)、(ii)ポリエチレングリコール(PEG)、ならびに(iii)カフェイン、テオフィリン、2’デオキシグアノシン-5’-モノホスファート、生物活性ジベレリン、およびジベレリンの薬学的に許容される塩からなる群から選択される添加剤を混合して、結晶化溶液を形成させ[ここで、結晶化溶液は約6.0~約8.8のpHを有し、約2%~約40% w/v(重量/体積)のPEGおよび約0.1%~約0.30% w/vの添加剤を含む]、(b)結晶形成に十分な時間にわたって該結晶化溶液をインキュベートし、(c)所望により、該溶液から結晶性抗PD-1 mAbを回収することを含む製造方法に関する。
a)結晶化溶液のpHは約6.0であり、PEGの量は約2%~約4% w/vである;
b)結晶化溶液のpHは約6.4であり、PEGの量は約2%~約6% w/vである;
c)結晶化溶液のpHは約6.8~8.4であり、PEGの量は約6%~約12% w/vである;および
d)結晶化溶液のpHは約8.8であり、PEGの量は約10%~約12% w/vである
からなる群から選択される。前記方法の特定の実施形態においては、PEGはPEG 3350である。
1つの態様においては、本発明は、本発明の任意の方法、すなわち、本明細書に記載されている抗PD-1 mAb結晶の任意の製造方法により形成された単離された結晶を提供する。
1つの態様においては、本発明は、(1)本発明の抗PD-1 mAb結晶、すなわち、本明細書に記載されている製造方法により製造されたペンブロリズマブの結晶もしくはペンブロリズマブ変異体の結晶、または(2)本発明の抗PD-1 mAb結晶と薬学的に許容される担体とを含む組成物の有効量を患者(対象)に投与することを含む、癌の治療を要する患者における癌の治療方法に関する。本発明の幾つかの実施形態においては、ペンブロリズマブ結晶を、患者への投与の前に、溶液に溶解する(例えば、水性製剤として製剤化する)。この方法の特定の実施形態においては、組成物を静脈内投与により対象に投与する。他の実施形態においては、組成物を皮下投与により対象に投与する。
ペンブロリズマブのハイスループット結晶化スクリーニング
アミノ酸、ペプチド、有機塩および酸ならびに生物学的に活性な小分子を含む多数の小分子試薬を、ペンブロリズマブの結晶化を促進するそれらの能力に関してスクリーニングした(Hampton ResearchのHampton Research Silver Bullet Bioスクリーン(カタログ番号HR2-088))。10mM ヒスチジン(pH 5.6)中にペンブロリズマブ(44mg/mL)を含む溶液を、0.2μlのペンブロリズマブおよび0.2μlのスクリーニング溶液を使用して、1536個のユニーク結晶化プレート(マイクロバッチアンダーオイル)内でスクリーニングした(Luftら,Journal of Structural Biology 142:170-179(2003))。該スクリーニング溶液は以下の3つの主要範疇に分類されうる:(1)塩、バッファー(8種のバッファーと組合された3つの濃度の36種の塩);(2)PEG、塩、バッファー(36種の塩および8種のバッファーと組合された2つの濃度の8種のPEG);および(3)PEG、Silver Bullets Bio試薬。Silver Bullets Bioスクリーンは単一のディープウェルブロック(Greiner 780261)ハイスループットフォーマットにおける96種の溶液から構成される。各試薬は0.02M HEPESナトリウム(pH6.8)バッファー中の小分子または高分子消化物の混合物であった。各溶液は2~20種の小分子を含有していた。Silver Bullets Bioスクリーンを、沈殿剤としての15% PEG 3350、0.02M HEPES(pH6.8)中で1:10希釈した。実験は4℃、20~22℃および30℃のそれぞれで行った。プレートウェルを経時的な結晶形成に関して顕微鏡的にモニターした。
ドロップ蒸気拡散を使用した結晶化剤の確認
実施例1で特定された結晶化剤を確認するために、シッティングドロップ蒸気拡散イオン実験[96ウェル-3ドロップ・スイスシ(Swissci)・プレート]を行った。44mg/mLのペンブロリズマブを含む抗体溶液を10mM ヒスチジン(pH5.6)中で調製した。50mM HEPES(pH6.8)と、12~15% w/v PEG 3350と、カクテル溶液(総容量0.6μL)当たり1つの添加剤とを含む幾つかの異なるカクテル溶液を調製した。ドロップ比は以下のとおりに変動した:ドロップ1:0.4μl カクテル + 0.2μL ペンブロリズマブ、ドロップ2:0.3μlカクテル + 0.3μL ペンブロリズマブ、およびドロップ3:0.2μlカクテル + 0.4μL ペンブロリズマブ。実験は23℃で行った。経時的な結晶形成に関してプレートウェルを顕微鏡的にモニターした。
ペンブロリズマブのバッチ結晶化
10~50ミクロンの均一な粒子サイズ分布を有するペンブロリズマブの結晶懸濁液を生成するための最適なマイクロバッチ結晶化条件を決定するために、実験を設計した。
バッチ結晶化スケールアップ実験(1mLスケール)-静的法と回転法との比較
333μlの19.4mg/ml ペンブロリズマブ、0.175% カフェイン、50mM ヒスチジン(pH5.5)(A部)を666μLの50mM HEPES(pH7.7)、10.18% PEG 3350(B部)と1.5mLエッペンドルフチューブ内で混合することにより、2つの1mLバッチ結晶化実験を準備した。A部溶液の調製:44mg/mL ペンブロリズマブの溶液を50mM ヒスチジン(pH5.5)で20mg/mLに希釈した。1.4mLの該希薄溶液に10mM ヒスチジン(pH5.5)中の112μlの2.5% カフェインを加えた。A部の最終組成は19.4mg/mL ペンブロリズマブ、7% カフェイン、50mM ヒスチジン(pH5.5)であった。B部溶液の調製:オプティマトリックス(Optimatrix)メーカー液体処理系を使用して、50mM HEPES(pH7)、10.18% PEG3350溶液を調製した。
カフェイン/PEG 3350方法を使用したペンブロリズマブのバッチ結晶化(10mLスケールバッチ)
ペンブロリズマブの44mg/mL ストック溶液を20mM ヒスチジンバッファー(pH5.4)で3.33mLの総体積まで希釈することにより、ペンブロリズマブの20mg/mL 溶液を調製した。この溶液に、6.66mLの13% PEG 3350、50mM HEPES(pH7.7)および20mM ヒスチジンバッファー(pH5.4)中の1.0mLの2.5% カフェインを加えた。得られた溶液の最終組成は6.7mg/mL ペンブロリズマブ、9.8% PEG 3350、45mM HEPES(pH7.7)、6.6mM ヒスチジン、0.23% カフェインであった。溶液をLabnet Mini LabRoller H5500回転機上に24RPM、30℃で配置した。溶液は最初は透明であったが、18時間後に濁りが観察された。濁った懸濁液を顕微鏡検査し、200倍での顕微鏡検査により微小針状結晶の形成を確認した。得られた結晶の顕微鏡写真を図3に示す。
温度範囲0~50℃の結晶化能スクリーニング
滅菌非発熱性水溶液を使用して、20mM ヒスチジンバッファー(pH5.4)中の44mg/mL ペンブロリズマブの溶液(0.2ミクロン濾過)を調製した。
pH範囲の結晶性研究
この研究は、どのpH範囲が結晶の生成に有効であるかを決定するために溶液のpHを調べるように設計した。
種々の分子量のPEGを使用した結晶性のスクリーニング
滅菌非発熱性水溶液を使用して、20mM ヒスチジンバッファー(pH5.4)中の44mg/mL ペンブロリズマブの溶液(0.2ミクロン濾過)を調製した。
モノクローナル抗体の結晶化スクリーニング
この研究は、ペンブロリズマブを結晶化するのに有用であった前記のPEG/カフェイン条件が、他のモノクローナル抗体の結晶化にも有効であるかどうかを判断するために行った。
X線回折分析に適したペンブロリズマブ結晶の製造
添加剤スクリーン(8μl)の10%をリザーバー溶液に添加するシッティングドロップ蒸気拡散プレートにおいて、12% PEG 3350、0.1M HEPES(pH6.8)、0.2% カフェイン(72μl)の基本条件を用いて、96個のユニークな添加剤(HR2-138)からなるHampton Research添加剤スクリーンを準備した。クリスタルグリフォン(Crystal Gryphon)(Art Robbins Instruments,LLC,Sunnyvale,CA)を使用して、リザーバー溶液を混合し、個々のドロップウェル1~3の0.4、0.3および0.2μlを3ウェルIntelliプレート96に分注した。ペンブロリズマブ(20mg/mL)を個々のドロップウェルの3滴にそれぞれ0.2、0.3および0.4μlで加え、それにより、各補完リザーバー溶液に対する、2:1、1:1および1:2の、リザーバーとペンブロリズマブとの液滴(ドロップ)比を得た。該プレートを14℃でインキュベートした。1日後、ウェルの多数において結晶が生じ、添加剤としてデキストラン硫酸ナトリウムを含むウェル(Hampton添加剤スクリーンからの条件E3)は、その他の添加剤より厚い針状結晶を生成した。
反射数:33,850(76.3%)
試験セットにおける反射数:1,635(4.83%)
非Hタンパク質原子の数:4,970
溶媒原子の数:395
R因子:0.202
Rフリー:0.255
RMSD結合長:0.010オングストローム
RMSD結合角:1.14°
該結晶は、前記の高塩法を用いて製造されたペンブロリズマブ結晶と比較して異なる四次構造を有する。WO2016/137850を参照されたい。ペンブロリズマブ結晶において見出されるカフェイン結合部位は、従前の高塩法を用いて成長させた結晶から決定されたペンブロリズマブ抗体構造と比較して新規である。
バッチ結晶化方法(175mLスケール)
滅菌非発熱性水溶液を使用して、20mM ヒスチジンバッファー(pH5.4)中のペンブロリズマブの42.7mg/mL 溶液(0.2ミクロン濾過)を調製した。20mLの1M HEPES(pH7.4)および81.6mLの50% PEG 3350を298.4mLの注射用滅菌水(Hospira RI-4469)に加えることにより、10.18% PEG 3350(50% 溶液Rigaku商品番号108058)、50mM HEPES(1M溶液、pH7.4 Hampton Research HR2-941-27)、pH7.0溶液(400mL)を調製した。得られた溶液を0.2ミクロンで濾過し、室温で保存した。
ペンブロリズマブ結晶懸濁液の特徴づけ
実施例11において調製されたペンブロリズマブ結晶懸濁液を、以下に記載されているとおりに、粒子サイズ、動的粘度および注射可能性を測定することにより、特徴づけした。
平均粒子サイズを測定するために、Horiba LA-960を使用した。Horiba LA-960は、最新のサイジング技術と、10ナノメートルから5ミリメートルまでの懸濁液サンプルの測定を可能にする精密化とを兼ね備えている。レーザー回折における中心的な理論は、粒子は、その粒子のサイズにより決定される角度で光を散乱させるというものである。より大きな粒子は小さな角度で散乱し、より小さな粒子は広角度で散乱する。粒子のコレクションは、粒子サイズ分布の結果に変換されうる強度および角度により定められる散乱光のパターンを生成する。サンプルを10% PEG 3350、50mM HEPES、pH7.0バッファーで1:10希釈した。平均粒子サイズは4.4ミクロンであった。
Rheosense m-VROC装置は、ハーゲン・ポアズイユの式を用いて、圧力降下から粘度を導き出す。動的粘度を測定するために、せん断掃引を1,500~95,000(1/秒)で行った。200mg/mLの製剤の粘度を測定し、1/2”針と共に27ゲージの通常の壁(RW)または29ゲージの薄壁(TW)のいずれかを有するBD Hypak 1ml予充填シリンジを使用して、種々のせん断速度に対してプロットした。粘度対せん断速度のデータを図8Aに示す。200mg/mLの結晶懸濁液サンプルの場合、室温での粘度は約2000秒-1のせん断速度で26cPであった。せん断速度を更に80,000秒-1および180000秒-1に増加させると、それに伴う粘度低下が観察された。粘度は18cPから12cPに低下し、これはモノクローナル抗体のような高濃度注射製品に関して許容範囲内である。この結晶懸濁液製剤における予想外のせん断薄化挙動は、シリンジまたは自動注入装置のような装置からの医薬品の注入を容易にするために利用されうる。
高速イオン交換クロマトグラフィー分析
材料
滅菌非発熱性水溶液を使用して、20mM ヒスチジンバッファー(pH5.4)中のペンブロリズマブの44mg/mL溶液(0.2ミクロン濾過)を調製した。
20M ヒスチジンバッファー(pH5.4)中の333μLのペンブロリズマブ(44mg/mL)に666μlの10.18% PEG 3350、50mM HEPES(pH7.2)を室温で加えた。得られた溶液に100μlの2.5% カフェイン、20mM ヒスチジンバッファー(pH5.4)を加えた。該混合物(溶液中)を室温でLabnet回転機上に配置した。視認可能な濁りが15分後に観察された。バッチを室温で2時間回転させ続けた。顕微鏡検査に基づいて結晶を観察した。
非結晶化材料と比較して結晶性ペンブロリズマブの電荷プロファイルを評価するために、高速イオン交換クロマトグラフィー(HP-IEX)を用いた。Dionex ProPac WCX-10カラムおよび280nmのUV検出器を使用して、イオン交換HPLC法を行った。サンプルを精製水中で希釈し、分析のために80μgを注入した。以下の移動相の勾配を使用して、種々の電荷変異体を溶出した:移動相A:24mM MES(pH6)、4% アセトニトリル(v/v);移動相B:20mM リン酸、95mM NaCl(pH8)、4% アセトニトリル(v/v)。ペンブロリズマブ出発物質および溶解ペンブロリズマブ結晶に関する種々の電荷変異体および未分解ペンブロリズマブを表す主ピークの面積率(%)を表9に示す。結果は、結晶懸濁液中のペンブロリズマブの電荷変異体の割合(%)が水溶液中の出発物質に類似していたことを示している。
ペンブロリズマブ競合結合ELISA
バイオアッセイ分析のための結晶懸濁液の調製
20M ヒスチジンバッファー(pH5.4)中の333μLのペンブロリズマブ(44mg/mL)に666μlの10.18% PEG 3350、50mM HEPES(pH7.2)を室温で加えた。得られた溶液に100μlの2.5% カフェイン、20mM ヒスチジンバッファー(pH5.4)を加えた。該混合物(溶液中)を30℃で1ヶ月間インキュベートした。顕微鏡での目視検査に基づいて結晶を観察した。
ペンブロリズマブ競合結合ELISAは、ELISAプレート上に固定化されたPD-1/Fcへの結合に関してPD-L1(PD-1リガンド)と競合するペンブロリズマブの能力を評価する。前記方法により製造された結晶化ペンブロリズマブ懸濁液(「試験サンプル」)の効力を試験するための参照物質として未結晶化ペンブロリズマブのサンプル(「参照」)を使用した。4.5μg/mLの参照サンプルおよび試験サンプルをPBS(pH6.5)、1% BSA中で2倍系列希釈し、等体積の600ng/mL rhPD-L1/Fcキメラ(「PD-L1」,Bio-techne,R&D Systems(カタログ番号156-B7),Minneapolis,MN)と混合し、ついでELISAプレートに移した。アッセイ成分の最終濃度は2.25μg/mL(参照サンプルおよび試験サンプル)および300ng/mL(PD-L1)であった。PD-1/Fcに結合したPD-L1のレベルを、ビオチン化抗PD-L1(Bio-techne、R&D Systems(カタログ番号BAF156))により、ついでペルオキシダーゼ結合ストレプトアビジンおよび化学発光基質により検出した。マイクロプレートリーダーを使用して発光を測定し、得られた阻害応答曲線を4-PL曲線フィッティングソフトウェア(SoftMax Pro)で分析した。
ラボバッチ結晶化方法-非クリーンルーム条件
滅菌非発熱性水溶液を使用して、20mM ヒスチジンバッファー(pH5.4)中のペンブロリズマブ(バッチ番号W15-MK3475P-081)の42.7mg/mL溶液(0.2ミクロン濾過)を調製した。
バッチ結晶化(43.72mLスケール)-クリーンルーム条件
1.25gのカフェイン(Sigmaロット番号SLBK4804V)を50mLの20mM ヒスチジン(Sigma H-8000)(pH5.4)に加えることにより、2.5% カフェイン、20mM ヒスチジン(pH5.4)の溶液を調製した。該混合物を、カフェインが溶解するまで、60℃に加熱した。溶液を室温に冷却し、使用前に滅菌濾過した。
バッチ透析結晶化方法
400μlの44mg/mL ペンブロリズマブ(ロット番号W12123475P-17C)ストック溶液をSpectra/Por(商標)CE(セルロースエステル)照射DispoDialyzer(分子量カットオフ:10,000 直径5mm、サンプル体積500μl)内に配置した。バッグを、10mLの50mM HEPES(pH6.8)、10% PEG 3350、100mM カフェインを含有する15mL平底管内に配置し、それをマグネチックスターラーにより室温で撹拌した。
ペンブロリズマブ結晶製剤の薬物動態研究
ペンブロリズマブ結晶製剤に関する雄Wistar HenラットにおけるPK比較可能性研究を行った。全群のペンブロリズマブの用量は50mg/kgであった。液体IV製剤(7% スクロース、0.02% ポリソルベート80、10mM ヒスチジン、pH5.5(群1))および液体SC製剤(7% スクロース、0.02% ポリソルベート80、10mM ヒスチジン、pH5.5、10mM メチオニン(群2))における20mg/mLのペンブロリズマブをバイオアベイラビリティ対照群の基礎として含めた(群1および2のそれぞれに関してN=3)。
ペンブロリズマブ結晶懸濁液の固体NMR特徴づけ
固体NMRスペクトルを、4.0mm H/F/Xマジック角スピニング(MAS)プローブを備えたBruker Avance III HD 400MHz分光計、および4.0mm H/C/N MASプローブを備えたBruker Avance III 500MHz分光計で取得する。プローブを、400MHz分光計での13C(炭素13)実験では二重共鳴C/Hに、そして500MHz分光計での13C(炭素13)および15N(窒素15)実験では三重共鳴C/N/Hに調整する。全ての実験のMAS周波数は12kHzである。サンプル温度を、400MHz分光計では10℃に、そして500MHz分光計では21℃に制御する。400MHz分光計では、1ミリ秒のCP接触時間および2秒のリサイクル遅延で、取得中の90.9kHz 1H双極デカップリングで、13C交差分極(CP)MASスペクトルを収集する。500MHz分光計では、1ミリ秒のCP接触時間および2秒のリサイクル遅延で、取得中の71.4kHz 1H双極デカップリングで、13C CP MASスペクトルを収集する。500MHz分光計では、2.5ミリ秒のCP接触時間および2秒のリサイクル遅延で、取得中の71.4kHz 1H双極デカップリングで、15N CP MASスペクトルを収集する。13C化学シフトは176.45ppmにおけるグリシン(α型)のカルボニル炭素の13Cシグナルを基準としている。固体NMRの目的においては、「約」なる語は±0.1ppmを意味する。
Claims (49)
- 結晶性抗PD-1モノクローナル抗体(mAb)の製造方法であって、
a)i.約5mg/mL~約80mg/mLのmAbを含む緩衝水溶液(ここで、該抗PD-1mAbはペンブロリズマブである)、
ii.ポリエチレングリコール(PEG)、ならびに
iii.カフェイン、テオフィリン、生物活性ジベレリン、該生物活性ジベレリンの薬学的に許容される塩、およびテオフィリンと2’デオキシグアノシン-5’-モノホスファートの組合せからなる群から選択される添加剤
を混合して、結晶化溶液を形成させ[ここで、結晶化溶液は約6.0~約8.8のpHを有し、約2%~約40% w/v(重量/体積)のPEGおよび約0.1%~約0.30% w/vの添加剤を含む]、
b)結晶形成に十分な時間にわたって該結晶化溶液をインキュベートし、
c)所望により、該溶液から結晶性抗PD-1 mAbを回収することを含む製造方法。 - mAbを含む緩衝水溶液が約5.0~約6.0のpHのヒスチジンバッファーを更に含む、請求項1記載の製造方法。
- PEGおよび添加剤を一緒に混合して沈殿剤溶液を形成させた後、mAbを含む緩衝水溶液と混合する、請求項1または2記載の製造方法。
- mAbを含む緩衝水溶液をPEGと混合した後、添加剤と混合する、請求項1または2記載の製造方法。
- mAbを含む緩衝水溶液を添加剤と混合した後、PEGと混合する、請求項1または2記載の製造方法。
- 添加剤がジベレリンA3またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の製造方法。
- 添加剤が約0.15%~約0.30% w/vのカフェインまたは約0.25~約0.30% w/vのテオフィリンである、請求項1記載の製造方法。
- 添加剤がカフェインであり、結晶化溶液が約1%~約10% w/vのデキストラン硫酸ナトリウムを更に含む、請求項1記載の製造方法。
- デキストラン硫酸ナトリウムの量が約5% w/vである、請求項8記載の製造方法。
- PEGが約5%~約15% w/vの量で結晶化溶液中に存在する、請求項1~9のいずれか1項記載の製造方法。
- PEGが約10%~約30% w/vの量で結晶化溶液中に存在する、請求項1~9のいずれか1項記載の製造方法。
- PEGの分子量が約2,500~約35,000である、請求項1~11のいずれか1項記載の製造方法。
- PEGがPEG 3350である、請求項12記載の製造方法。
- 結晶化溶液のpHおよび結晶化溶液中に存在するPEGの量が、
a)結晶化溶液のpHは約6.0であり、PEGの量は2~4% w/vである;
b)結晶化溶液のpHは約6.4であり、PEGの量は2~6% w/vである;
c)結晶化溶液のpHは約6.8~8.4であり、PEGの量は6~12% w/vである;および
d)結晶化溶液のpHは約8.8であり、PEGの量は10~12% w/vである
からなる群から選択される、請求項13記載の製造方法。 - 結晶化溶液を約2℃~約37℃のインキュベーション温度でインキュベートする、請求項1~14のいずれか1項記載の製造方法。
- 結晶化溶液を約18℃~約25℃のインキュベーション温度でインキュベートする、請求項1~14のいずれか1項記載の製造方法。
- 結晶化溶液を約50℃に加熱し、ついで約37℃以下の温度に冷却する、請求項1~14のいずれか1項記載の製造方法。
- 結晶化溶液を約18℃~約25℃の温度に冷却する、請求項17記載の製造方法。
- 結晶化溶液を約4℃の温度に冷却する、請求項17記載の製造方法。
- インキュベーション温度を約4℃から約10~40℃まで増加させる、請求項17記載の方法。
- 結晶化溶液を約15分間以上インキュベートする、請求項1~20のいずれか1項記載の製造方法。
- 結晶化溶液を約2時間以上インキュベートする、請求項21記載の製造方法。
- 結晶化溶液をインキュベーション中に回転させ、または攪拌する、請求項1~22のいずれか1項記載の製造方法。
- 結晶化溶液中の抗PD-1 mAbの溶液濃度が約5mg/mL~約50mg/mLである、請求項1~23のいずれか1項記載の製造方法。
- 結晶化溶液を蒸気拡散、バッチ結晶化または透析により製造する、請求項1~24のいずれか1項記載の製造方法。
- 結晶化溶液が約25mM~約250mM HEPESバッファーを更に含む、請求項1~25のいずれか1項記載の製造方法。
- 結晶化溶液が約50mM HEPESバッファーを含む、請求項26記載の製造方法。
- 抗PD-1 mAbの結晶を結晶化溶液に播種する工程を更に含む、請求項1~27のいずれか1項記載の製造方法。
- 結晶性抗PD-1 mAbを均質化する工程を更に含む、請求項1~28のいずれか1項記載の製造方法。
- カフェインと複合体形成したペンブロリズマブを含む単離された結晶であって、空間群P2221 a=43.8オングストローム b=113.9オングストローム c=175.0オングストローム,α=β=γ=90°により特徴づけられる結晶。
- 該結晶がポリペプチドを含み、該ポリペプチドが、表7の構造座標により示される骨格原子上に重ね合わされた場合に約2.0オングストローム未満の保存された残基骨格原子の平均二乗偏差(RMSD)を含む構造座標により特徴づけられる、請求項30記載の結晶。
- 結晶の粒子サイズが約0.5~50ミクロンである、請求項30又は31に記載の結晶。
- 約182.16、181.54、179.99、109.36、108.23、103.58、76.88および76.04ppmにおいてピークを示す固体NMR 13Cスペクトルにより特徴づけられる、カフェインと複合体形成したペンブロリズマブを含む結晶性ペンブロリズマブ。
- 約183.07、180.55、110.70、110.15、101.49、99.75、98.56、74.97、74.41、73.52、72.69、13.85、13.27、12.26および11.13ppmにおいてピークを更に示す、請求項33記載の結晶性ペンブロリズマブ。
- 図10Aに示されている固体NMR 13Cスペクトルにより特徴づけられる、請求項33または34に記載の結晶性ペンブロリズマブ。
- 請求項30~32のいずれか1項記載の結晶または請求項33~35のいずれか1項記載の結晶性ペンブロリズマブと薬学的に許容される担体とを含む組成物。
- 組成物が結晶懸濁液であり、抗PD-1 mAbの濃度が5~400mg/mLである、請求項36記載の組成物。
- 抗PD-1 mAbの濃度が>75mg/mlである、請求項36記載の組成物。
- 約5mM~約20mM バッファーを更に含む、請求項36~38のいずれか1項記載の組成物。
- 約0.01%~約0.10% w/v 非イオン性界面活性剤を更に含む、請求項36又は37記載の組成物。
- 第2の活性医薬成分(API)を更に含む、請求項36~38のいずれか1項記載の組成物。
- 第2のAPIが小分子または生物学的物質である、請求項41記載の組成物。
- ヒト患者における癌の治療用医薬の製造における、請求項30~32のいずれか1項記載の結晶、請求項33~35のいずれか1項記載の結晶性ペンブロリズマブまたは請求項36~42のいずれか1項記載の組成物の使用。
- 請求項30~32のいずれか1項記載の結晶を含む、癌の治療のために静脈内または皮下投与するための医薬組成物。
- 癌が、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、尿路上皮癌、胃癌、食道癌、腎癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌および子宮頸癌からなる群から選択される、請求項44記載の医薬組成物。
- 癌がマイクロサテライト不安定性高またはミスマッチ修復欠損固形腫瘍または結腸直腸癌である、請求項44記載の医薬組成物。
- 患者の腫瘍が、高い腫瘍負荷を有する、請求項44記載の医薬組成物。
- 治療において抗PD-1 mAbの投与量が200mgであり、これを約3週間ごとに患者に投与する、請求項44項記載の医薬組成物。
- 治療において結晶性mAbの投与量が400mgであり、これを約6週間ごとに患者に投与する、請求項44項記載の医薬組成物。
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