JP2023539506A - 非小細胞肺がんの治療における抗ｐｄ－１抗体及び細胞毒性抗がん剤の用途 - Google Patents

Abstract

本発明は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントと細胞毒性抗がん剤との組み合わせ、及びその非小細胞肺がんを治療する薬物の調製における用途に関する。具体的には、本発明は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント、抗葉酸代謝抗がん剤と白金系抗がん剤との組み合わせ、及びそのＥＧＦＲ－ＴＫＩの治療に失敗した非小細胞肺がんを治療する薬物の調製における用途に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントと細胞毒性抗がん剤との組み合わせ、及びその非小細胞肺がんを治療する薬物の調製における用途に関する。具体的には、本発明は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント、抗葉酸代謝抗がん剤と白金系抗がん剤との組み合わせ、及びそのＥＧＦＲ－ＴＫＩの治療に失敗した非小細胞肺がんを治療する薬物の調製における用途に関する。

過去の１０年間で、ＥＧＦＲ感作性突然変異を伴う進行性非小細胞肺がん（ｎｏｎ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ、ＮＳＣＬＣ）患者の治療的展望は大きく変化している。ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、ｉｃｏｔｉｎｉｂ、ａｆａｔｉｎｉｂ及びｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂなどの第一選択のＥＧＦＲ ＴＫＩｓ治療の無増悪生存期間中央値（ｍＰＦＳ）は１９ヶ月に達したが、第一選択のＴＫＩ治療に失敗した後に、第二選択又はその後の治療のｍＰＦＳが顕著に減少する。ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ治療を受けたＴ７９０Ｍ耐性突然変異（患者の約６０％）に対しては、大部分の患者は最終的に進行し、その後の化学療法を受けたが、臨床的効果は限定されている（ｍＯＳは１２ヶ月）。従って、これらの集団におけるＥＧＦＲ－ＴＫＩｓに失敗した後の予後を更に改善するには、新しいポリシーが緊急に必要である。

プログラム死受容体１（ＰＤ－１）は、免疫調節及び末梢性免疫寛容の維持において重要な役割を果たしている。

ＰＤ－１は主に、活性化されたＴ細胞とＢ細胞に発現され、リンパ球の活性化を抑制するように機能し、これは、免疫過剰反応を防止・治療する免疫系の正常な末梢組織寛容機構である。しかし、腫瘍微小環境で浸潤した活性化Ｔ細胞はＰＤ－１分子を高度に発現しており、活性化白血球により分泌された炎症性因子は、腫瘍細胞がＰＤ－１のリガンドＰＤ－Ｌ１とＰＤ－Ｌ２を高度に発現することを誘発するため、腫瘍微小環境において活性化Ｔ細胞ＰＤ－１経路の持続的な活性化を引き起こし、Ｔ細胞機能が抑制され、腫瘍細胞を殺傷することができなくなる。治療型抗ＰＤ－１抗体は、活性化Ｔ細胞が引き続き腫瘍細胞を殺傷できるように、この経路を遮断し、Ｔ細胞の機能の一部を回復させることができる。

現在、免疫療法は、ＥＧＦＲ突然変異のない進行性／転移性ＮＳＣＬＣの治療を完全に変えている。ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ及びａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂなどのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路を標的とする免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩｓ）は、進行性ＮＳＣＬＣ患者の二次治療基準に含まれている。また、ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ又はａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂの単剤療法も、腫瘍生検におけるＰＤ－Ｌ１高発現の進行性ＮＳＣＬＣ患者の第一選択肢である。しかし、標準的な化学療法を受けた患者と比較して、ＴＫＩに失敗した後に単剤薬物ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１阻害剤で治療されたＥＧＦＲ突然変異の患者は、実質的な生存利益を示さなかった。また、ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂとＰＤ－Ｌ１抗体を併用した臨床試験では、間質性肺炎の発生率が高いなどの安全性の問題が生じている。従って、ＴＫＩ治療に失敗した後のＥＧＦＲ突然変異のＮＳＣＬＣ患者には、より良い代替的なポリシーが依然として必要である。

本発明は、非小細胞肺がんを治療する薬物の調製における抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントと細胞毒性抗がん剤との組み合わせの用途を提供する。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の非小細胞肺がんは、ＥＧＦＲ－ＴＫＩの治療に失敗した非小細胞肺がんであり、好ましくは、上記非小細胞肺がんは、ＥＧＦＲ－ＴＫＩの治療に失敗すると共にＥＧＦＲ突然変異が発生する進行又は再発の非小細胞肺がんである。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載のＥＧＦＲ突然変異は、エキソン１９欠失及びエキソン２１ Ｌ８５８Ｒ突然変異から選ばれ、好ましくはエキソン２１ Ｌ８５８Ｒ突然変異である。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の非小細胞肺がんは、腫瘍組織切片の免疫組織化学染色分析におけるＰＤ－Ｌ１発現≧１％の非小細胞肺がんであり、好ましくは腫瘍組織切片の免疫組織化学染色分析におけるＰＤ－Ｌ１≧１０％の非小細胞肺がんである。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１、２及び３で示されるアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域と、配列番号４、５及び６で示されるアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域と、を含む。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号７で示されるアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、配列番号８で示されるアミノ酸配列の重鎖可変領域と、を含む。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９で示されるアミノ酸配列の軽鎖と、配列番号１０で示されるアミノ酸配列の重鎖と、を含む。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の抗ＰＤ－１抗体は、ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ、Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ、Ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂから選ばれる１種又は複数種であり、好ましくはｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂである。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の細胞毒性抗がん剤は、抗葉酸代謝抗がん剤及び／又は白金系抗がん剤である。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の抗葉酸代謝抗がん剤は、メトトレキサート又はペメトレキセドから選ばれ、好ましくはペメトレキセドである。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の白金系抗がん剤は、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンから選ばれ、好ましくはカルボプラチンである。

１つ又は複数の実施形態において、上記組み合わせは、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントと抗葉酸代謝抗がん剤及び白金系抗がん剤との組み合わせである。

１つ又は複数の実施形態において、上記組み合わせは、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントと抗葉酸代謝抗がん剤との組み合わせである。

１つ又は複数の実施形態において、上記組み合わせは、ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂとペメトレキセドとの組み合わせである。

１つ又は複数の実施形態において、上記組み合わせは、ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ、ペメトレキセド及びカルボプラチンの組み合わせである。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の用途において、
（Ｉ）抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントの単回投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０．０ｍｇ／ｋｇの個体体重、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの個体体重であり、又は約１２０ｍｇ～約４８０ｍｇの固定用量、例えば、約１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ又は４８０ｍｇの固定用量から選ばれ、好ましくは２４０ｍｇと３６０ｍｇの固定用量であり、
（ＩＩ）上記細胞毒性抗がん剤は抗葉酸代謝抗がん剤であり、抗葉酸代謝抗がん剤の単回投与量は、約２００ｍｇ／ｍ²～約８００ｍｇ／ｍ²から選ばれ、好ましくは４００ｍｇ／ｍ²、５００ｍｇ／ｍ²又は６００ｍｇ／ｍ²であり、及び／又は、上記細胞毒性抗がん剤は白金系抗がん剤であり、白金系抗がん剤の単回投与量は、約２００ｍｇ／ｍ²～約８００ｍｇ／ｍ²から選ばれ、好ましくは４００ｍｇ／ｍ²、５００ｍｇ／ｍ²又は６００ｍｇ／ｍ²である。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の用途において、
（Ｉ）抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントの投薬頻度は、約１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回又は１ヶ月間に１回であり、好ましくは３週間に１回であり、
（ＩＩ）抗葉酸代謝抗がん剤の投薬頻度は、約１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回又は１ヶ月間に１回であり、好ましくは３週間に１回であり、
（ＩＩＩ）白金系抗がん剤の投薬頻度は、約１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回又は１ヶ月間に１回であり、好ましくは３週間に１回である。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の用途において、
（Ｉ）抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントの投与量は２４０ｍｇ又は３６０ｍｇの固定用量であり、３週間に１回投与し、
（ＩＩ）抗葉酸代謝抗がん剤の投与量は５００ｍｇ／ｍ²であり、３週間に１回投与し、
（ＩＩＩ）白金系抗がん剤の投与量は５００ｍｇ／ｍ²であり、３週間に１回投与する。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の用途において、上記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント、抗葉酸代謝抗がん剤及び／又は白金系抗がん剤の投薬周期は、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、半年又はそれ以上の期間であってもよく、任意選択的に、各投薬周期の期間は相同又は相異であってもよく、且つ各投薬周期の間の間隔は相同又は相異であってもよい。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の用途において、上記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント、抗葉酸代謝抗がん剤及び白金系抗がん剤は、注射剤などの液体剤形で、静脈輸注などの非経口経路を介して投与される。

別の態様において、本発明は、本発明に記載の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント及び細胞毒性抗がん剤を含む医薬組成物を提供しており、上記細胞毒性抗がん剤は抗葉酸代謝抗がん剤及び／又は白金系抗がん剤である。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の医薬組成物において、
本発明に記載の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１、２及び３で示されるアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域と、配列番号４、５及び６で示されるアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域と、を含み、好ましくは、上記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号７で示されるアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、配列番号８で示されるアミノ酸配列の重鎖可変領域と、を含み、更に好ましくは、上記抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９で示されるアミノ酸配列の軽鎖と、配列番号１０で示されるアミノ酸配列の重鎖と、を含み、好ましくは、上記抗ＰＤ－１抗体はｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂであり、上記抗葉酸代謝抗がん剤は、メトトレキサート又はペメトレキセドから選ばれ、好ましくはペメトレキセドであり、上記白金系抗がん剤は、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンから選ばれ、好ましくはカルボプラチンである。

１つ又は複数の実施形態において、上記医薬組成物における抗がん活性成分は、ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ及びペメトレキセドである。

１つ又は複数の実施形態において、上記医薬組成物における抗がん活性成分は、ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ、ペメトレキセド及びカルボプラチンである。

別の態様において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント及び細胞毒性抗がん剤又は本発明に記載の医薬組成物を必要のある個体へ併用投与することを含む、非小細胞肺がんを予防又は治療する方法を提供しており、上記細胞毒性抗がん剤は抗葉酸代謝抗がん剤及び／又は白金系抗がん剤であり、好ましくは、上記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、本明細書の何れか１つの実施形態に記載される通りであり、好ましくは、上記細胞毒性抗がん剤は本明細書の何れか１つの実施形態に記載される通りである。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の方法において、上記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１、２及び３で示されるアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域と、配列番号４、５及び６で示されるアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域と、を含み、好ましくは、上記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号７で示されるアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、配列番号８で示されるアミノ酸配列の重鎖可変領域と、を含み、更に好ましくは、上記抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９で示されるアミノ酸配列の軽鎖と、配列番号１０で示されるアミノ酸配列の重鎖と、を含み、好ましくは、上記抗ＰＤ－１抗体はｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂであり、上記抗葉酸代謝抗がん剤は、メトトレキサート又はペメトレキセドから選ばれ、好ましくはペメトレキセドであり、上記白金系抗がん剤は、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンから選ばれ、好ましくはカルボプラチンである。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の方法において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントの単回投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０．０ｍｇ／ｋｇの個体体重、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの個体体重であり、又は約１２０ｍｇ～約４８０ｍｇの固定用量、例えば、約１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ又は４８０ｍｇの固定用量から選ばれ、好ましくは２４０ｍｇと３６０ｍｇの固定用量である。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の方法において、投与時、上記細胞毒性抗がん剤は抗葉酸代謝抗がん剤であり、抗葉酸代謝抗がん剤の単回投与量は、約２００ｍｇ／ｍ²～約８００ｍｇ／ｍ²から選ばれ、好ましくは４００ｍｇ／ｍ²、５００ｍｇ／ｍ²又は６００ｍｇ／ｍ²である。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の方法において、投与時、上記細胞毒性抗がん剤は白金系抗がん剤であり、白金系抗がん剤の単回投与量は、約２００ｍｇ／ｍ²～約８００ｍｇ／ｍ²から選ばれ、好ましくは４００ｍｇ／ｍ²、５００ｍｇ／ｍ²又は６００ｍｇ／ｍ²である。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の方法において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントの投薬頻度は、約１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回又は１ヶ月間に１回であり、好ましくは３週間に１回である。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の方法において、投与時、抗葉酸代謝抗がん剤の投薬頻度は、約１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回又は１ヶ月間に１回であり、好ましくは３週間に１回である。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の方法において、投与時、白金系抗がん剤の投薬頻度は、約１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回又は１ヶ月間に１回であり、好ましくは３週間に１回である。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の方法において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントの投与量は、２４０ｍｇ又は３６０ｍｇの固定用量であり、３週間に１回投与する。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の方法において、投与時、抗葉酸代謝抗がん剤の投与量は５００ｍｇ／ｍ²であり、３週間に１回投与する。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の方法において、投与時、白金系抗がん剤の投与量は５００ｍｇ／ｍ²であり、３週間に１回投与する。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の方法において、上記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント、抗葉酸代謝抗がん剤及び／又は白金系抗がん剤の投薬周期は、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、半年又はそれ以上の期間であり、任意選択的に、各投薬周期の期間は相同又は相異であってもよく、且つ各投薬周期の間の間隔は相同又は相異であってもよい。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載の方法において、上記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント、抗葉酸代謝抗がん剤及び白金系抗がん剤は、注射剤などの液体剤形で、静脈輸注などの非経口経路を介して投与される。

別の態様において、本発明は、１つ又は複数の単回薬物用量単位の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント及び１つ又は複数の単回薬物用量単位の細胞毒性抗がん剤を含むキットを提供しており、好ましくは、上記細胞毒性抗がん剤は、抗葉酸代謝抗がん剤及び／又は白金系抗がん剤であり、好ましくは、上記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、本明細書の何れか１つの実施形態に記載される通りであり、好ましくは、上記細胞毒性抗がん剤は、本明細書の何れか１つの実施形態に記載される通りである。より好ましくは、上記抗ＰＤ－１抗体はｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂであり、上記抗葉酸代謝抗がん剤は、メトトレキサート又はペメトレキセドから選ばれ、好ましくはペメトレキセドであり、上記白金系抗がん剤は、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンから選ばれ、好ましくはカルボプラチンである。

１つ又は複数の実施形態において、上記キットは、
（Ｉ）約１２０ｍｇ～約４８０ｍｇ、例えば１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ又は４８０ｍｇであり、好ましくは２４０ｍｇ又は３６０ｍｇの用量を単回薬物用量単位とする、１つ又は複数の単回薬物用量単位の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントと、
（ＩＩ）約２００ｍｇ／ｍ²～約８００ｍｇ／ｍ²の体表面積、例えば４００ｍｇ／ｍ²、５００ｍｇ／ｍ²又は６００ｍｇ／ｍ²の体表面積であり、好ましくは５００ｍｇ／ｍ²の体表面積を単回薬物用量単位とする、１つ又は複数の単回薬物用量単位の抗葉酸代謝抗がん剤、及び／又は、約２００ｍｇ／ｍ²～約８００ｍｇ／ｍ²の体表面積、例えば４００ｍｇ／ｍ²、５００ｍｇ／ｍ²又は６００ｍｇ／ｍ²の体表面積であり、好ましくは５００ｍｇ／ｍ²の体表面積を単回薬物用量単位とする、１つ又は複数の単回薬物用量単位の白金系抗がん剤と、を含む。

１つ又は複数の実施形態において、本発明にかかるキットは、１つ又は複数の単回薬物用量単位の本発明の何れか１つの実施形態に記載される医薬組成物を含む。

１つ又は複数の実施形態において、本発明に記載のキットは、上記医薬組成物の使用方法を指示するための説明書を更に含む。

１ａ：ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１で評価した基線に対する腫瘍体積の最大変化である（ｎ＝３８）。バーの長さは、標的病変の最大減少又は最小増加を表す。＃、未確認の部分反応は安定的な疾患として分類されている。＊、標的病変は３０％以上減少しているが、新しい病変又は非標的病変が進行している患者である。腫瘍生検ＩＨＣが陽性である患者のＰＤ－Ｌ１上部には「＋」が付いている。ＴＭＢ≧１０ｍｕｔｓ／Ｍｂの患者は、下部に赤い三角形でマークされている。１ｂ：ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１で評価した個体の腫瘍負荷の経時的な変化である（ｎ＝３８）。

ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１で評価した臨床応答である。２ａ：この研究におけるＥＧＦＲ＋ＮＳＣＬＣ患者４０人の無増悪生存期間である。２ｂ：この研究におけるＥＧＦＲ＋ＮＳＣＬＣ患者４０人の全生存期間である。２ｃ：Ｌ５８５Ｒ突然変異患者又はエキソン１９欠失患者の無増悪生存期間である。２ｄ：Ｌ５８５Ｒ突然変異患者又はエキソン１９欠失患者の全生存期間である。指定された時点で生存患者の百分率を示す。打ち切られた患者は図の中で「┃」でマークされている。ｘ軸の下には、指定された時点で危険状態にある患者の数が示されている。ＮＥ、推定できない。

腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現と腫瘍突然変異負荷の臨床応答関係である。３ａ：ＰＤ－Ｌ１状態臨界値とは、ＪＳ３１１ ＩＨＣで染色された腫瘍細胞又は免疫細胞の膜染色の任意の強度≧１％又は≧１０％であることを意味する。全エクソームシーケンスからのコード領域内の全体的な細胞突然変異を合計することによって、腫瘍突然変異負荷（ＴＭＢ）を算出する。４．６個の突然変異／Ｍｂを臨界値とする。３ｂ：ＰＤ－Ｌ１＋とＰＤ－Ｌ１－患者の無増悪生存期間／ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１である。３ｃ：ＰＤ－Ｌ１＋とＰＤ－Ｌ１－患者の全生存期間である。３ｄ：ＴＭＢ≧４．６ｍｕｔｓ／ＭｂとＴＭＢ＜４．６ｍｕｔｓ／Ｍｂ患者の無増悪生存期間／ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１である。３ｅ：ＴＭＢ≧４．６ｍｕｔｓ／ＭｂとＴＭＢ＜４．６ｍｕｔｓ／Ｍｂ患者の全生存期間である。ＰＤ－Ｌ１陽性状態は、ＪＳ３１１ ＩＨＣ染色によって、１％以上の腫瘍細胞又は免疫細胞に任意の強度の膜染色が存在することとして定義されている。指定された時点で生存患者の百分率を示す。打ち切られた患者は図の中で「┃」でマークされている。ｘ軸の下には、指定された時点で危険状態にある患者の数が示されている。ＮＥ、推定できない。

全エクソームシーケンス（ＷＥＳ）による患者３３人の遺伝子変異及び頻度である。臨床応答に従って患者をグループ化する。

本発明は、悪性腫瘍の治療方法に関する。本発明の方法は、必要のある患者に抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントを投与することを含む。本発明に記載の悪性腫瘍は非小細胞肺がんである。本発明は、バイオマーカーにより、悪性腫瘍、特に非小細胞肺がん患者の治療における抗ＰＤ－１抗体の治療効果を予測する方法に更に関する。

用語
本発明をより容易に理解するように、以下、一部の技術用語を具体的に定義する。本願の他の部分で明確に説明しない限り、本願に使用される技術用語は、何れも当業者に通常理解されている意味を有する。

別途で明確な説明がない限り、本明細書及び添付の請求項で使用される「１つ」、「１種」及び「当該」の単数表現は複数の意味を含む。従って、例えば、「１種のポリペプチド」は、２種以上のポリペプチドなどの組み合わせを含む。

「投与」、「与える」及び「処理」とは、当業者に知られている種々の方法又は送達システムのうちの何れか１つにより、治療剤を含む組成物を受検者に導入することである。抗ＰＤ－１抗体の投薬経路は、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄又は他の非経口投薬経路、例えば注射や輸注を含む。「非経口投薬」とは、経腸又は局所投薬以外の、一般的に注射による投薬方法であり、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病変内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊椎内、硬膜内及び胸骨内の注射と輸注、及びインビボエレクトロポレーションを含むが、これらに限定されない。

本願に記載される「有害事象」（ＡＥ）は、医学的治療の利用に関連する任意の不利の、及び一般に意図しない又は望ましくない兆候、症状や疾患である。例えば、有害事象は、治療に応答する時の免疫系の活性化又は免疫系細胞の増幅に関連する可能性がある。医学的治療は、１つ又は複数の関連するＡＥがあり得て、それぞれのＡＥは、相同又は相異の重症度レベルがあり得る。

「腫瘍負荷」とは、体全体に分布した腫瘍物質の総量である。腫瘍負荷とは、体全体におけるがん細胞の総数又は腫瘍の総サイズである。腫瘍負荷は、従来技術で知られている種々の方法により測定することができ、例えば、腫瘍が受検者から取り除かれた後、カリパスにより、又は体内にある場合に、イメージング技術（例えば、超音波、骨スキャン、コンピューター断層撮影（ＣＴ）や磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャン）によりそのサイズが測定される。

「腫瘍サイズ」という用語は、腫瘍の総サイズであり、腫瘍の長さと幅として測定することができる。腫瘍サイズは、従来技術で知られている種々の方法により測定することができ、例えば、腫瘍が受検者から取り除かれた後、カリパスにより、又は体内にある場合に、イメージング技術（例えば、骨スキャン、超音波、ＣＴやＭＲＩスキャン）によりそのサイズが測定される。

「受検者」、「個体」、「対象」という用語は任意の生体を含むが、好ましくは動物であり、より好ましくは哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギなど）であり、且つ最も好ましくはヒトである。「受検者」と「患者」という用語は、本願において、互いに交換して使用することができる。

本願に記載される「抗体」とは、所望の生物活性又は結合活性を達成可能な任意の形態の抗体である。従って、それは、最も広い意味で使用されているが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体、ヒト化全長ヒト抗体、キメラ抗体及びラクダ由来の単一ドメイン抗体に限定されない。「抗体」は、抗原に特異的に結合するとともに、ジスルフィド結合により互いに連結された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖を含む。それぞれの重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）と重鎖定常領域を含み、重鎖定常領域は、３つの定常ドメインＣＨ１、ＣＨ２とＣＨ３を含む。それぞれの軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬ）と軽鎖定常領域を含み、軽鎖定常領域は、１つの定常ドメインＣＬを含む。ＶＨとＶＬ領域は更に、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域に細かく分けられてもよく、より保存的でフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる領域に分布する。一般的に、Ｎ末端からＣ末端まで、軽鎖及び重鎖可変ドメインの両方ともはＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４を含む。通常、下記の定義、即ち、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｋａｂａｔら、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．、５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、ＮＩＨ出版番号９１－３２４２（１９９１）：Ｋａｂａｔ（１９７８）Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１－７５、Ｋａｂａｔら，（１９７７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９－６６１６、Ｃｈｏｔｈｉａら，（１９８７）Ｊ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７、又はＣｈｏｔｈｉａら，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：８７８－８８３によって、アミノ酸が各々のドメインに割り当てられる。

重鎖のカルボキシ基末端部分は、主にエフェクター機能を果たす定常領域を定義することができる。通常、ヒト軽鎖はκ鎖及びλ鎖に分けられる。ヒト重鎖は通常、μ、δ、γ、α又はεに分けられ、且つ抗体のアイソタイプは、それぞれ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥと定義される。ＩｇＧサブクラスは、当業者によく知られているもので、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３とＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない。

「抗体」という用語は、天然に存在すると天然に存在しないＡｂ、モノクローナルとポリクローナルＡｂ、キメラとヒト化Ａｂ、ヒト又は非ヒトＡｂ、全合成Ａｂ、及び単鎖Ａｂを含む。非ヒトＡｂは、そのヒトでの免疫原性を低減するために、組み換え法によりヒト化することができる。

別途に明記しない限り、本願に記載される「抗体フラグメント」又は「抗原結合フラグメント」とは、抗体の抗原結合フラグメントであり、即ち、全長抗体の抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体フラグメントであり、例えば、１つ又は複数のＣＤＲ領域を保持するフラグメントである。抗原結合フラグメントの例は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２とＦｖフラグメント、二本鎖抗体、線形抗体、単鎖抗体分子、ナノ抗体及び抗体フラグメントからなる多重特異性抗体を含むが、これらに限定されない。

「キメラ抗体」とは、下記の抗体及びそのフラグメントであり、即ち、その中の重鎖及び／又は軽鎖の一部は、特定の種（例えば、ヒト）に由来するか又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同様又は相同であるが、鎖の残りの部分は、別の種（例えば、マウス）に由来する又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同様又は相同であり、所望の生物活性を示せばよい。

「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリン配列のみを含む抗体である。ヒト抗体は、マウス、マウス細胞又はマウス細胞由来のハイブリドーマで産生される場合、マウス類炭水化物鎖を含んでもよい。同様に、「マウス抗体」又は「ラット抗体」とは、それぞれ、マウス又はラットの免疫グロブリン配列のみを含む抗体である。

「ヒト化抗体」とは、非ヒト（例えば、マウス類）抗体及びヒト抗体に由来する配列を含む抗体形態である。このような抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含む。通常、ヒト化抗体は、実質的に全ての少なくとも１つ、且つ通常に２つの可変ドメインを含み、そのうち、全て又は実質的に全ての超可変ループは、非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、且つ全て又は実質的に全てのＦＲ領域はヒト免疫グロブリンのＦＲ領域である。ヒト化抗体は、任意選択的に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）（一般的に、ヒト免疫グロブリン定常領域）の少なくとも一部を更に含む。

本願において、「がん」又は「悪性腫瘍」という用語は、体の中の異常細胞が制御されずに成長することを特徴とする幅広い種々の疾患である。調節されない細胞の分裂、成長分裂と成長により悪性腫瘍が形成され、それは近接組織に侵入するとともに、リンパ系又は血流を介して体の遠位端部に移転することもできる。本発明の方法、薬物と試薬キットによる治療又は予防に適するがんの例は、がん、リンパ腫、白血病、芽細胞腫及び肉腫を含むが、これらに限定されない。がんの更なる特定の例は、扁平上皮がん、骨髄腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、胃腸（管）がん、腎臓がん、卵巣腫、肝臓がん、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、甲状腺がん、黒色腫、軟骨肉腫、神経芽細胞腫、膵臓がん、多形性膠芽細胞腫、鼻咽頭癌、子宮頸がん、脳がん、胃がん、膀胱がん、肝細胞腫瘍、乳がん、結腸がん及び頭頸部がんを含む。

本願において、「腫瘍突然変異負荷（ＴＭＢ）」という用語は、１百万当たりの塩基において検出された、体細胞遺伝子のコードエラー、塩基の置換、遺伝子の挿入又は欠失エラーの累計である。本発明の幾つかの実施形態において、腫瘍突然変異負荷（ＴＭＢ）は、体細胞突然変異（コーディング塩基の置換、及び研究されるパネル配列のメガ塩基の挿入を含む）を分析することにより見積もられる。

「非小細胞肺がん」という用語は、がん細胞の外観及びその他の特徴に基づいて、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を、扁平上皮がん（ＳＣＣ）、腺がん及び大細胞がん（ＬＣＣ）の３つのタイプに分類する。ＳＣＣは、全ての肺がん症例の約２５％～３０％を占めている。ＳＣＣは、喫煙と密接に関連しており、通常は肺の中央領域に発生する。腺がんは、全ての肺がん症例の約４０％を占め、このようなタイプのがんは通常、肺の外部領域に発生する。ＬＣＣは、全ての肺がん症例の約１０％～１５％を占め、ＬＣＣ患者は通常、腫瘍の急速増殖と予後不良が示されている。その他のよく見られていないタイプの肺がんには、カルチノイド腫瘍、腺様嚢胞がん、過誤腫、リンパ腫及び肉腫などが含まれる。

「免疫治療」という用語は、誘導、増強、抑制、又は他の方法で免疫反応を修飾する方法により、疾患になった、又は感染した、又は疾患再発のリスクを被った受検者を治療することである。受検者の「治療」又は「療法」は、受検者に対して行われる任意のタイプの介入やプロセス、又は受検者への活性剤の投与を指し、症状、合併症や疾患の発症、進行、重症度若しくは再発、又は疾患に関連する生化学的指標を逆転、緩和、改善、遅延又は予防することを目的とする。

「プログラム死受容体－１（ＰＤ－１）」とは、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫抑制性受容体である。ＰＤ－１は主に、体内でこの前に活性化したＴ細胞に発現し、２種類のリガンドであるＰＤ－Ｌ１とＰＤ－Ｌ２に結合する。本願に使用される「ＰＤ－１」という用語は、ヒトＰＤ－１（ｈＰＤ－１）、ｈＰＤ－１の変異体、アイソタイプと種ホモログ、及びｈＰＤ－１と少なくとも１つの共通エピトープを有する類似体を含む。

薬物又は治療剤の「治療有効量」又は「治療有効用量」は、単独で使用するか又は他の治療剤と組み合わせて使用する時に、受検者を疾患の発症から保護したり、疾患の癒しを促進したりする任意量の薬物のことであり、上記疾患の癒しは、病症の重症度の低減、疾患の無症状期間の頻度と持続時間の増加、又は疾患の痛みによる損傷又は身体障害の予防により証明される。疾患の癒しを促進する治療剤の能力は、当業者に知られている種々の方法で評価することができ、例えば、臨床試験期間のヒト受検者において、ヒトでの効能を予測する動物モデルシステムにおいて、又はインビトロアッセイで上記薬剤の活性が測定される。

薬物治療有効量は、「予防有効量」を含み、即ち、がんの進行リスクを被った受検者又はがんが再発した受検者に単独で、又は抗腫瘍剤と組み合わせて投与する時に、がんの進行又は再発を抑制する任意量の薬物のことである。

「生物学的治療剤」とは、腫瘍の維持及び／又は成長を支える、又は抗腫瘍免疫応答を抑制する任意の生物学的経路においてリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する生体分子、例えば、抗体や融合タンパク質である。

別途に明記しない限り、本願に用いられる「ＣＤＲ」とは、免疫グロブリン可変領域がＫａｂａｔ番号付けシステムで定義された相補性決定領域である。

「治療用抗ＰＤ－１モノクローナル抗体」とは、幾つかの哺乳動物の細胞表面に発現した特定のＰＤ－１に特異的に結合された成熟形態の抗体である。成熟したＰＤ－１には、リーダーペプチドとも呼ばれる前分泌リーダー配列がない。「ＰＤ－１」及び「成熟したＰＤ－１」という用語は、本願において互いに交換して使用することができ、特に明確に定義しない限り、又は文脈からはっきり分からない限り、同一の分子と理解すべきである。

本願に記載されるように、治療用抗ヒトＰＤ－１抗体又は抗ｈＰＤ－１抗体とは、成熟したヒトＰＤ－１に特異的に結合されたモノクローナル抗体である。

本願に記載される「フレームワーク領域」又は「ＦＲ」とは、ＣＤＲ領域を含まない免疫グロブリン可変領域である。

「単離抗体又はその抗原結合フラグメント」は、精製状態であり、且つこの場合に指定された分子に、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物や他の材料（例えば、細胞破片や成長培地）などの他の生体分子が実質的に含まれないものを指す。

「患者」、「病人」又は「受検者」は、医療方法を必要とする、又は臨床試験、疫学研究に関与する、又は対照として用いられる任意の単一の受検者を指し、一般的には、ヒトと、ウマ、ウシ、イヌやネコなどの他の哺乳動物とを含む哺乳動物である。

本願に記載される「ＲＥＣＩＳＴ １．１治療効果基準」は、Ｅｉｓｅｎｈａｕｖｅｒら、Ｅ．Ａ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８－２４７（２００９）に、測定される反応の背景に基づいて標的損傷又は非標的損傷について記載される定義を指す。免疫治療の前に、それは、固形腫瘍への治療効果の評価に最も多く用いられる基準である。しかし、免疫時代の到来に伴い、以前に腫瘍評価において出たことのない難題が多く現れてきたため、免疫治療そのものによりもたらされた新たに現れた現象に基づき、２０１６年、ＲＥＣＩＳＴワーキンググループは、免疫治療剤の治療効果がより良く評価されるように、既存の「ＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１」を補正した後に１つの新しい判断基準、即ち、本願に記載される「ｉｒＲＥＣＩＳＴ基準」を提出した。

「ＥＣＯＧ」採点基準という用語は、患者の体力からその一般的健康状態と治療への耐性を調べる指標である。ＥＣＯＧ体力状態の採点基準のスコアは、０点、１点、２点、３点、４点及び５点とされている。採点が０点の場合は、活動能力が完全に正常で、発病前と比べて活動能力が何の差異もないことを意味する。採点が１点の場合は、自由に歩き、一般的な家事や事務作業を含む軽い身体活動をすることができるが、重い身体活動をすることができないことを意味する。

「持続応答」とは、本願に記載される治療剤又は併用療法を止めた後の持続的治療効果である。幾つかの実施形態において、持続応答は、少なくとも治療持続時間と同様、又は治療持続時間の少なくとも１．５、２．０、２．５又は３倍の持続時間を有する。

「組織切片」とは、組織試料の単一部分又はスライスであり、例えば、正常組織又は腫瘍の試料から切り取った組織スライスである。

本願に記載されるがんの「治療」とは、少なくとも１つの陽性治療効果（例えば、がん細胞数の減少、腫瘍体積の低減、がん細胞の周辺器官への浸潤速度の低下や、腫瘍転移又は腫瘍成長の速度の低下）が達成されるように、がんに罹患したか又はがんに罹患したと診断された受検者に対して本願に記載される治療計画（例えば、抗ＰＤ－１抗体の投与）を採用することである。がんにおける陽性治療効果は、種々の方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９）を参照する）。例えば、腫瘍成長の抑制については、ＮＣＩ基準によると、Ｔ／Ｃ≦４２％は抗腫瘍活性の最低レベルである。Ｔ／Ｃ（％）＝治療される腫瘍体積の中央値／対照腫瘍体積の中央値×１００と考えられている。幾つかの実施形態において、本発明の組み合わせにより達成される治療効果は、ＰＲ、ＣＲ、ＯＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ及びＯＳのうちの何れか１つである。ＰＦＳ（「無増悪生存期間」とも呼ばれる）とは、治療期間及びその後のがんの悪化しない持続時間であり、且つ患者のＣＲ又はＰＲを経た時間量及び患者のＳＤを経た時間量を含む。ＤＦＳとは、治療期間及びその後の患者の無疾患状態を維持する持続時間である。ＯＳとは、初期又は未治療の個体や患者に対する平均余命の延長のことである。幾つかの実施形態において、本発明の組み合わせへの応答はＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、ＯＲ又はＯＳのうちの何れか１つであり、ＲＥＣＩＳＴ １．１の治療効果基準で評価される。がん患者を効果的に治療する本発明の組み合わせた治療計画は、種々の要因（例えば、患者の疾患状態、年齢、体重及び療法により引き出された受検者の抗がん反応の能力）によって変化することができる。本発明の実施形態は、それぞれの受検者において有効な陽性治療効果を達成しなくてもよいが、統計学的に有意な数の受検者において、効果的で陽性治療効果を達成すべきである。

「投薬方法」、「投薬計画」という用語は互いに交換して使用することができ、本発明の組み合わせにおけるそれぞれの治療剤の用量及び時間を指す。

「免疫組織化学（ＩＨＣ）」という用語は、抗原と抗体との特異的結合の原理を利用し、化学反応により、抗体を標識した発色剤（フルオレセイン、酵素、金属イオン、同位体）を発色させることで、組織細胞内の抗原（ポリペプチドとタンパク質）を確定し、且つそれに対して局在化、定性及び相対定量の研究を行う方法である。本発明の幾つかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体を利用して治療する前に、受検者の腫瘍組織試料に対してＰＤ－Ｌ１検出が行われ、上記検出は、ロシュの抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２（Ｃａｔ Ｎｏ：Ｍ４４２２）により染色実験を行う。幾つかの実施形態において、腫瘍細胞の膜染色強度≧１％の場合はＰＤ－Ｌ１陽性と定義される。

以下の段落において、本発明の各態様を更に詳しく説明する。

抗ＰＤ－１抗体
本願において、「抗ＰＤ－１抗体」とは、ＰＤ－１受容体に結合し、がん細胞に発現したＰＤ－Ｌ１と免疫細胞（Ｔ、Ｂ、ＮＫ細胞）に発現したＰＤ－１との結合を遮断し、且つ好ましくは、がん細胞に発見したＰＤ－Ｌ２と免疫細胞に発見したＰＤ－１との結合も遮断可能な任意の化学化合物又は生体分子である。ＰＤ－１及びそのリガンドの代用語又は同義語として、ＰＤ－１の場合はＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２、ＰＤ－Ｌ１の場合はＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４及びＢ７－Ｈ、ＰＤ－Ｌ２の場合はＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ及びＣＤ２７３が含まれる。ヒト個体を治療するいずれの本発明の治療方法、薬物及び用途において、抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１とヒトＰＤ－１との結合を遮断し、且つ好ましくは、ヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の両者とヒトＰＤ－１との結合を遮断する。ヒトＰＤ－１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ遺伝子座の番号であるＮＰ＿００５００９に見られる。ヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれ、ＮＣＢＩ遺伝子座の番号であるＮＰ＿０５４８６２及びＮＰ＿０７９５１５に見られる。

本願において、「抗ＰＤ－１抗体」に言及する場合に、別途に説明や記載のない限り、当該用語はその抗原結合フラグメントを含む。

本発明に記載されるいずれの用途、療法、薬物及び試薬キットに適用される抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１に高い特異性及び親和性で結合し、ＰＤ－Ｌ１／２とＰＤ－１との結合を遮断し、ＰＤ－１シグナル伝達を抑制することで、免疫抑制効果が達成される。本願に開示されるいずれの用途、療法、薬物及び試薬キットにおいて、抗ＰＤ－１抗体は、全長抗体そのものと、ＰＤ－１受容体に結合するとともに、リガンド結合の抑制と免疫系の上方調節において完全Ａｂに類似する機能特性が示される抗原結合部分又はフラグメントとを含む。幾つかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、トリパリマブと交差競争してヒトＰＤ－１に結合する抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントである。他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、キメラ、ヒト化又はヒトＡｂ又はその抗原結合フラグメントである。ヒト個体を治療するための幾つかの実施形態において、上記Ａｂはヒト化Ａｂである。

幾つかの実施形態において、本発明に記載されるいずれの用途、療法、薬物及び試薬キットに用いられる抗ＰＤ－１抗体は、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はその抗原結合フラグメントを含み、ＰＤ－１に特異的に結合し、且つ好ましくはヒトＰＤ－１に特異的に結合する。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体であってもよく、且つヒト定常領域を含んでもよい。幾つかの実施形態において、定常領域は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選ばれ、好ましくは、本発明に記載されるいずれの用途、療法、薬物及び試薬キットに適用される抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域、より好ましくはヒトＩｇＧ４定常領域を含む。幾つかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントのＩｇＧ４重鎖定常領域の配列は、Ｓ２２８Ｐ突然変異を含み、ＩｇＧ１アイソタイプ抗体の対応する位置で通常に存在するプロリン残基により、ヒンジ領域におけるセリン残基が置換されている。

好ましくは、本発明に記載される用途、療法、薬物及び試薬キットの何れか１つの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、軽鎖ＣＤＲが配列番号１、２と３で示されるアミノ酸で、重鎖ＣＤＲが配列番号４、５と６で示されるアミノ酸であるモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントである。

より好ましくは、本発明に記載される用途、療法、薬物及び試薬キットの何れか１つの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合するとともに、（ａ）配列番号７で示される軽鎖可変領域と、（ｂ）配列番号８で示される重鎖可変領域とを含むモノクローナル抗体である。

更に好ましくは、本発明に記載される用途、療法、薬物及び試薬キットの何れか１つの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合するとともに、（ａ）配列番号９で示される軽鎖と、（ｂ）配列番号１０で示される重鎖とを含むモノクローナル抗体である。

下記の表Ａは、本発明に記載される用途、療法、薬物及び試薬キットに用いられる例示的な抗ＰＤ－１抗体ｍＡｂの軽鎖ＣＤＲと重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列の番号を提供している。

ヒトＰＤ－１に結合するとともに、本発明に記載される用途、療法、薬物及び試薬キットに使用可能な抗ＰＤ－１抗体の実施例は、ＷＯ２０１４２０６１０７に記載されている。本発明に記載される用途、療法、薬物及び試薬キットにおいて抗ＰＤ－１抗体として使用可能なヒトＰＤ－１ ｍＡｂは、ＷＯ２０１４２０６１０７に記載される何れか１つの抗ＰＤ－１抗体を含み、トリパリマブ（Ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ）（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（第３２巻、第２期、第３７２－３７３ページ（２０１８））に記載される構造を有するとともに、配列番号９と１０で示される軽鎖と重鎖アミノ酸配列を含むヒト化ＩｇＧ４ ｍＡｂ）を含む。好ましい実施形態において、本発明に記載される何れか１つの用途、療法、薬物及び試薬キットに使用可能な抗ＰＤ－１抗体は、ＷＯ２０１４２０６１０７に記載されるヒト化抗体３８、３９、４１と４８から選ばれる。特に好ましい実施形態において、本発明に記載される何れか１つの用途、療法、薬物及び試薬キットに使用可能な抗ＰＤ－１抗体はトリパリマブである。

本発明に記載される何れか１つの用途、療法、薬物及び試薬キットに使用可能な抗ＰＤ－１抗体は、ＦＤＡにより承認されたＮｉｖｏｌｕｍａｂとＰｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂを更に含む。

幾つかの実施形態において、本発明に記載される何れか１つの用途、療法、薬物及び試薬キットに使用可能な抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との結合を遮断するためにＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、例えば、ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ、Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ、Ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂも含む。

本願に記載されるような「ＰＤ－Ｌ１」発現又は「ＰＤ－Ｌ２」発現は、細胞表面上の特定のＰＤ－Ｌタンパク質、又は細胞や組織内の特定のＰＤ－Ｌ ｍＲＮＡの任意の検出可能な発現レベルを指す。ＰＤ－Ｌタンパク質の発現は、診断用ＰＤ－Ｌ抗体を利用して腫瘍組織切片のＩＨＣ分析において、又はフローサイトメトリーで検出することができる。又は、腫瘍細胞のＰＤ－Ｌタンパク質の発現は、ＰＥＴイメージングにより、所望のＰＤ－Ｌ標的（例えば、ＰＤ－Ｌ１やＰＤ－Ｌ２）に特異的に結合する結合剤で検出することができる。

腫瘍組織切片のＩＨＣ分析におけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の発現の定量に用いられる方法は、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｈ．ら，ＰＮＡＳ １０１（４９）：１７１７４－１７１７９（２００４）、Ｔａｕｂｅ，Ｊ．Ｍ．ら，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ４、１２７ｒａ３７（２０１２）、及びＴｏｐａｌｉａｎ，Ｓ．Ｌ．ら，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６６（２６）：２４４３－２４５４（２０１２）などを参照するが、これらに限定されない。

１つの方法は、ＰＤ－Ｌ１発現が陽性又は陰性である単純な二値エンドポイントを採用し、ここで、陽性結果は、細胞表面の膜染色の組織学的証拠を示す腫瘍細胞百分率で定義される。腫瘍組織切片が腫瘍細胞全体の少なくとも１％とカウントされたものは、ＰＤ－Ｌ１発現が陽性であると定義される。

もう１つの方法では、腫瘍細胞において、及び浸潤免疫細胞において腫瘍組織切片におけるＰＤ－Ｌ１発現を定量する。膜染色を示した腫瘍細胞及び浸潤免疫細胞の百分率は単独で、＜１％、１％～５０％、及びその後の５０％～１００％に定量される。腫瘍細胞に対しては、採点＜１％であると、ＰＤ－Ｌ１発現が陰性とカウントされ、採点≧１％であると、陽性とカウントされる。

幾つかの実施形態において、適当な対照によるＰＤ－Ｌ１発現レベルとの比較に基づき、悪性細胞及び／又は腫瘍内の浸潤免疫細胞によるＰＤ－Ｌ１発現レベルは、「過剰発現」又は「向上」と測定される。例えば、対照ＰＤ－Ｌ１のタンパク質又はｍＲＮＡ発現レベルは、同じタイプの非悪性細胞において、又はマッチングした正常組織からの切片において定量されたレベルであってもよい。

細胞毒性抗がん剤
非小細胞肺がんを治療するための本発明の幾つかの実施形態において、細胞毒性抗がん剤には、ＤＮＡ構造及び機能を破壊する薬物、核酸生物合成に影響を与える薬物、転写プロセスを妨害し且つＲＮＡ合成を阻害する薬物、ＤＮＡ複製トポイソメラーゼ阻害剤に作用し、且つタンパク質の合成及び機能に影響を与える薬物が含まれる。そのうち、ＤＮＡ構造及び機能を破壊する薬物には、メクロレタミン、シクロホスファミド、白金系抗がん剤が含まれる。核酸生物合成に影響を与える薬物には、チミジル酸合成酵素阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、抗葉酸代謝抗がん剤、ヌクレオチドレダクターゼ阻害剤及びプリンヌクレオチド合成酵素阻害剤が含まれる。幾つかの実施形態において、本発明に記載の細胞毒性抗がん剤は、抗葉酸代謝抗がん剤及び白金系抗がん剤から選ばれる。

抗葉酸代謝抗がん剤
非小細胞肺がんを治療するための本発明の幾つかの実施形態において、抗葉酸代謝抗がん剤は、メトトレキサート及びペメトレキセドから選ばれ、好ましくはペメトレキセドである。ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）は、構造にコアとしてのピロロピリミジン基を持つ抗葉酸製剤であり、細胞内の葉酸に依存する正常な代謝プロセスを破壊することにより、細胞の複製を阻害し、それにより腫瘍の成長を阻害する。ペメトレキセドは、式（Ｉ）で示される構造を有する化合物である。

本発明の幾つかの実施形態において、ペメトレキセドは、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物、その遊離塩基、又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を指すこともできる。

白金系抗がん剤
非小細胞肺がんを治療するための本発明の幾つかの実施形態において、白金系抗がん剤は、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンから選ばれ、好ましくはカルボプラチンである。カルボプラチン、Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎは、１９８０年にＣｌｅａｒらによって発見され、１９８６年に英国で最初に市販され、１９８９年に米国ＦＤＡによって承認して市販され、その応用は徐々に進められている。中国では、１９９０年にカルボプラチンの粉末と注射剤の製造が承認されている。カルボプラチンは、第２世代の白金系化合物であり、その生化学的特徴がシスプラチンと類似しており、近年広く注目されている新薬であり、細胞周期に非特異的な薬物に属する。それは、主にＤＮＡのグアニンのＮ７とＯ６原子に作用し、ＤＮＡ鎖間及び鎖内の架橋を引き起こし、ＤＮＡ分子を破壊し、その螺旋融解を防ぎ、ＤＮＡ合成を妨害し、細胞毒作用を引き起こす。カルボプラチンは、式（ＩＩ）で示される構造を有する化合物である。

本発明の幾つかの実施形態において、カルボプラチンは、治療有効量の式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を指すこともできる。

医薬組成物
本発明は、本願に記載される抗ＰＤ－１抗体、抗葉酸代謝抗がん剤と白金系抗がん剤及びその他の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、本願に記載される抗ＰＤ－１抗体と抗葉酸代謝抗がん剤及びその他の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を更に提供する。

幾つかの実施例において、本発明に記載の抗ＰＤ－１抗体は、本願の何れか１つの実施形態に記載された通りであってよく、より好ましくは、軽鎖ＣＤＲが配列番号１、２と３で示されるアミノ酸で、重鎖ＣＤＲが配列番号４、５と６で示されるアミノ酸である抗体であり、より好ましくは、配列番号７で示される軽鎖可変領域と配列番号８で示される重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体であり、より好ましくは、配列番号９で示される軽鎖と配列番号１０で示される重鎖を含むモノクローナル抗体であり、より好ましくは、ＷＯ２０１４２０６１０７に記載されるヒト化抗体３８、３９、４１と４８であり、最も好ましくはトリパリマブである。上記抗葉酸代謝抗がん剤は、本願の何れか１つの実施形態に記載された通りであってよく、より好ましくは、メトトレキサート又はペメトレキセドであり、好ましくはペメトレキセドである。上記白金系抗がん剤は、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンから選ばれ、好ましくはカルボプラチンである。

本発明に記載されるように、「薬学的に許容される担体」は、生理的に適合する任意と全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤と抗真菌剤、等張化と吸収遅延剤などを含む。好ましくは、抗ＰＤ－１抗体含有の組成物に適用される担体は、注射又は輸注によるものなどの、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊椎又は表皮投与に適するが、他の抗がん剤含有の組成物に適用される担体は、経口などの非経口投与に適する。本発明の医薬組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容される塩、酸化防止剤、水、非水担体、及び／又は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤と分散剤などのアジュバントを含んでもよい。

本発明の医薬組成物の１回投与あたりの抗がん活性成分（本願に記載される抗ＰＤ－１抗体、抗葉酸代謝抗がん剤及び白金系抗がん剤）の含有量は通常、これらの抗がん活性成分のそれぞれの単回投与時の量である。例えば、本願に記載される抗ＰＤ－１抗体の毎回２４０ｍｇの固定用量について、医薬組成物の１回投与あたりに２４０ｍｇの当該抗ＰＤ－１抗体を含んでもよい。当然ながら、例えば、経口錠剤の場合、服用時に全ての錠剤が２４０ｍｇの投薬用量に達する限り、２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を２錠以上に分割することができる。

用量及び投薬計画
本発明の薬物の組み合わせの投薬計画（本願において投与計画とも呼ばれる）の選択は、治療を受ける個体のその物の血清又は組織回転率、症状レベル、全体的な免疫原性及び標的細胞、組織又は器官のアクセス可能性を含む複数の要因に依存する。好ましくは、投薬計画は、患者に送達される各治療剤の量を最大化し、副作用の許容レベルと一致する。従って、各生物学的治療剤及び化学的治療剤の用量及び投薬頻度は、具体的な治療剤、治療されるがんの重症度及び患者の特徴付けに部分的に依存する。抗体、サイトカイン及び小分子の適切な用量を選択するためのガイダンスが利用可能である。例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｉｏｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂ．Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（ｅｄ．）（１９９１）ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｃｈ（ｅｄ．）（１９９３）ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｅｒｔ Ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．ｍｅｄ．３４８：６０１－６０８；ｍｉｌｇｒｏｍ Ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．ｍｅｄ．３４１：１９６６－１９７３；Ｓｌａｍｏｎ Ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．ｍｅｄ．３４４：７８３－７９２；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚ Ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．ｍｅｄ．３４２：６１３－６１９；Ｇｈｏｓｈ Ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．ｍｅｄ．３４８：２４－３２；Ｌｉｐｓｋｙ Ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．ｍｅｄ．３４３：１５９４－１６０２；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ２００３（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ Ｅｄ）；ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；５７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００２年１１月）を参照する。適切な用量計画の決定は、例えば治療に影響を与えるか又は治療に影響を与えると予想される、当該分野で知られている又は疑われるパラメータ又は要因を参照することによって、臨床医によって行うことができ、且つ、それは、例えば、患者の病歴（例えば、以前の治療）、治療されるがんのタイプと病期、及び併用療法における１種又は複数種の治療剤に応答するバイオマーカーに依存する。

本発明の薬物の組み合わせの各治療剤は、同時投与し（即ち、同じ医薬組成物で）、並行投与し（即ち、別個の薬物製剤として、任意の順序で次々と投与）、又は任意の順序で逐次的に投与してもよい。薬物の組み合わせの治療剤は、異なる剤形（一方の薬物が錠剤又はカプセルであり、且つもう一方の薬物が無菌液体製剤である）及び／又は異なる投薬スケジュール（例えば、化学治療剤は少なくとも毎日投与され、且つ生物治療剤の投与頻度が比較的低い（例えば、１週間に１回、２週間に１回又は３週間に１回））で投与される時、逐次投与は特に有用である。

幾つかの実施形態において、少なくとも１つの薬物の組み合わせにおける治療剤は、同じ腫瘍を治療するために薬剤が単一療法として使用される場合に通常使用されるのと同じ用量計画（治療用量、頻度及び持続時間）を使用して投与される。他の実施形態において、薬剤が単一療法として使用される場合よりも、患者は、少なくとも１つの治療剤のより少ない総量、例えば、より少ない用量、より少ない頻度用量及び／又はより短い治療持続時間を併用療法で受ける。

本発明の薬物の組み合わせにおける各治療剤は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、局所及び経皮経路を含む、経口又は非経口で投与することができる。

本発明の抗ＰＤ－１抗体は、連続輸注又は間隔を空けた投与によることができ、単回投与量の範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの個体体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの個体体重、又は約１２０ｍｇ～約４８０ｍｇの固定用量であってもよい。例えば、用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｋｇの個体体重、或いは約１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ又は４８０ｍｇの固定用量であってもよい。通常、投薬計画は、Ａｂの典型的な薬物動態学的特性に基づく持続的な受容体占有（ＲＯ）をもたらす暴露が実現されるように設計される。代表的な投薬計画は、約１週間に１回、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、約１ヶ月間に１回、又はそれ以上の期間に１回の投与であってもよい。幾つかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は個体に約３週間に１回投与される。

幾つかの実施形態において、本発明の抗ＰＤ－１抗体はトリパリマブであり、その単回投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの個体体重から選ばれる。幾つかの実施形態において、トリパリマブの単回投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇの個体体重の用量、又は１２０ｍｇ、２４０ｍｇ及び３６０ｍｇ固定用量から選ばれ、静脈内投与される。幾つかの好ましい実施形態において、トリパリマブは液体薬物として投与され、薬物の選択された用量は、３０～６０分間にわたって静脈内輸注によって投与される。幾つかの実施形態において、トリパリマブは、約３ｍｇ／ｋｇ又は約２４０ｍｇの固定用量で、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）、３０分間にわたって静脈内輸注によって投与される。幾つかの実施形態において、トリパリマブは、約４．５ｍｇ／ｋｇ又は約３６０ｍｇの固定用量で、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）、３０分間にわたって静脈内輸注によって投与される。

本発明の抗葉酸代謝抗がん剤は、その承認されたか又は推奨された用量で投与され、臨床効果が観察されるまで、又は許容できない毒性又は疾患の進行が起こるまで、連続的に治療される。幾つかの実施形態において、本発明の抗葉酸代謝抗がん剤はペメトレキセドであり、その単回投与量は、約２００ｍｇ／ｍ²～約８００ｍｇ／ｍ²の体表面積から選ばれる。幾つかの実施形態において、ペメトレキセドの単回投与量は、約３００ｍｇ／ｍ²、４００ｍｇ／ｍ²、５００ｍｇ／ｍ²、６００ｍｇ／ｍ²及び７００ｍｇ／ｍ²の体表面積の何れか１つの用量から選ばれる。代表的な投薬計画は、約１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回又は１ヶ月間に１回の投与であってもよい。幾つかの実施形態において、ペメトレキセドは、個体に３週間に１回投与される。幾つかの実施形態において、ペメトレキセドは、約５００ｍｇ／ｍ²の体表面積で、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）投与される。

本発明の白金系抗がん剤は、その承認されたか又は推奨された用量で投与され、疾患の維持期に入るまで、又は許容できない毒性又は疾患の進行が起こるまで、連続的に治療される。幾つかの実施形態において、本発明の白金系抗がん剤はカルボプラチンであり、その単回投与量は、約２００ｍｇ／ｍ²～約８００ｍｇ／ｍ²の体表面積から選ばれる。幾つかの実施形態において、カルボプラチンの単回投与量は、約３００ｍｇ／ｍ²、４００ｍｇ／ｍ²、５００ｍｇ／ｍ²、６００ｍｇ／ｍ²及び７００ｍｇ／ｍ²の体表面積の何れか１つの用量から選ばれる。代表的な投薬計画は、約１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回又は１ヶ月間に１回の投与であってもよい。幾つかの実施形態において、カルボプラチンは、個体に３週間に１回投与される。幾つかの実施形態において、カルボプラチンは、約５００ｍｇ／ｍ²の体表面積で、３週間に１回投与される。

幾つかの実施形態において、トリパリマブは、約２４０ｍｇの固定用量でＱ３Ｗ投与され、ペメトレキセドは約５００ｍｇ／ｍ²の体表面積でＱ３Ｗ投与され、カルボプラチンは約５００ｍｇ／ｍ²の体表面積でＱ３Ｗ投与される。幾つかの実施形態において、トリパリマブは、約３６０ｍｇの固定用量でＱ３Ｗ投与され、ペメトレキセドは約５００ｍｇ／ｍ²の体表面積でＱ３Ｗ投与され、カルボプラチンは約５００ｍｇ／ｍ²の体表面積でＱ３Ｗ投与される。幾つかの実施形態において、トリパリマブは約２４０ｍｇの固定用量でＱ３Ｗ投与され、ペメトレキセドは約２００ｍｇの固定用量でＱ３Ｗ投与される。幾つかの実施形態において、トリパリマブは約３６０ｍｇの固定用量でＱ３Ｗ投与され、ペメトレキセドは約２００ｍｇの固定用量でＱ３Ｗ投与される。

幾つかの実施形態において、トリパリマブ投与の当日に、ペメトレキセドはトリパリマブ投与の前又は後に投与することができ、カルボプラチンはトリパリマブ投与の前又は後に投与することができる。

本発明の抗ＰＤ－１抗体及び細胞毒性抗がん剤の投薬周期は相同又は相異であってもよく、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、半年又はそれ以上の期間であってもよく、任意選択的に、各投薬周期の期間は相同又は相異であってもよく、且つ各投薬周期の間の間隔は相同又は相異であってもよい。例えば、幾つかの実施形態において、トリパリマブは、約２４０ｍｇの固定用量で３週間に１回投与され、ペメトレキセドは約５００ｍｇ／ｍ²の体表面積で３週間に１回投与され、カルボプラチンは約５００ｍｇ／ｍ²の体表面積で３週間に１回投与され、三者の投薬周期はいずれも３週間である。

治療方法及び用途
本発明は、非小細胞肺がんを治療する薬物の調製における、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント及び細胞毒性抗がん剤の用途に関する。

本発明は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント及び細胞毒性抗がん剤、又は本発明に記載の医薬組成物を必要のある個体へ併用投与することを含む、非小細胞肺がんを予防又は治療する方法を更に含む。

上記非小細胞肺がんは、上記の何れか１つの実施形態に記載される通りであってもよく、更に、上記非小細胞肺がんは、ＥＧＦＲ－ＴＫＩの治療に失敗した非小細胞肺がんである。更には、上記非小細胞肺がんは、ＥＧＦＲ－ＴＫＩの治療に失敗すると共にＥＧＦＲ突然変異を有する進行又は再発の非小細胞肺がんである。

好ましくは、本発明の何れか１つの実施形態に記載の方法、用途及び医薬組成物は、ＰＤ－Ｌ１発現が陽性の非小細胞肺がんに特に適している。

好ましくは、本発明の何れか１つの実施形態に記載の方法、用途及び医薬組成物は、ＥＧＦＲエキソン１９欠失又はエキソン２１ Ｌ８５８Ｒ突然変異の非小細胞肺、好ましくはＥＧＦＲエキソン２１ Ｌ８５８Ｒ突然変異の非小細胞肺がんに特に適している。

非小細胞肺がんに使用される好ましい抗ＰＤ－１抗体は、本願の何れか１つの実施形態に記載された通りであってよく、より好ましくは、軽鎖ＣＤＲが配列番号１、２と３で示されるアミノ酸で、重鎖ＣＤＲが配列番号４、５と６で示されるアミノ酸である抗体であり、より好ましくは、配列番号７で示される軽鎖可変領域と配列番号８で示される重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体であり、より好ましくは、配列番号９で示される軽鎖と配列番号１０で示される重鎖を含むモノクローナル抗体であり、より好ましくは、ＷＯ２０１４２０６１０７に記載されるヒト化抗体３８、３９、４１と４８であり、最も好ましくはトリパリマブである。

好ましい細胞毒性抗がん剤は、本願の何れか１つの実施形態に記載された通りであってよく、好ましくは抗葉酸代謝抗がん剤及び白金系抗がん剤である。上記抗葉酸代謝抗がん剤は、本願の何れか１つの実施形態に記載された通りであってよく、より好ましくは、メトトレキサート又はペメトレキセドであり、好ましくはペメトレキセドである。上記白金系抗がん剤は、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンから選ばれ、好ましくはカルボプラチンである。

特に好ましい実施形態において、本発明は、治療有効量のトリパリマブ、ペメトレキセド及びカルボプラチンを非小細胞肺がん患者に投与することを含む、非小細胞肺がんを治療する方法を提供しており、好ましくは、当該患者のＰＤ－Ｌ１発現が陽性である。幾つかの実施形態において、好ましくは、当該非小細胞肺がん患者のＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療に失敗し、且つＥＧＦＲエキソン１９欠失又はエキソン２１ Ｌ８５８Ｒ突然変異が発生し、好ましくはＥＧＦＲエキソン２１ Ｌ８５８Ｒ突然変異である。好ましくは、上記治療方法の投薬計画は、本願の何れか１つの実施形態に記載される通りである。

キット
本発明は、１つ又は複数の単回薬物用量単位の本願の何れか１つの実施形態に記載の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント及び１つ又は複数の単回薬物用量単位の本願の何れか１つの実施形態に記載の細胞毒性抗がん剤を含むキットを更に提供する。好ましくは、上記細胞毒性抗がん剤は、本願の何れか１つの実施形態に記載の抗葉酸代謝抗がん剤及び／又は白金系抗がん剤である。

幾つかの実施形態において、本発明のキットには、キット内の抗がん活性製剤として、Ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ、ペメトレキセド及びカルボプラチンが含まれる。別の幾つかの実施形態において、本発明のキットには、キット内の抗がん活性製剤として、Ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ及びペメトレキセドが含まれる。

キット内の抗がん活性成分は、独立して提供することができる。例えば、キットには、１つ又は複数の単回薬物用量単位の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント（好ましくはＴｏｒｉｐａｌｉｍａｂ）、及び１つ又は複数の単回薬物用量単位の抗葉酸代謝抗がん剤（好ましくはペメトレキセド）及び／又は１つ又は複数の単回薬物用量単位の白金系抗がん剤（好ましくはカルボプラチン）が含まれてもよい。好ましくは、単回薬物用量単位の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントには、約１２０ｍｇ～約４８０ｍｇ、例えば１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ又は４８０ｍｇ、好ましくは２４０ｍｇ又は３６０ｍｇの用量の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントが含まれる。上記単回薬物用量単位の抗葉酸代謝抗がん剤には、約２００ｍｇ／ｍ²～約８００ｍｇ／ｍ²の体表面積、例えば４００ｍｇ／ｍ²、５００ｍｇ／ｍ²又は６００ｍｇ／ｍ²の体表面積、好ましくは５００ｍｇ／ｍ²の体表面積の抗葉酸代謝抗がん剤が含まれる。単回薬物用量単位的白金系抗がん剤には、約２００ｍｇ／ｍ²～約８００ｍｇ／ｍ²の体表面積、例えば４００ｍｇ／ｍ²、５００ｍｇ／ｍ²又は６００ｍｇ／ｍ²の体表面積、好ましくは５００ｍｇ／ｍ²の体表面積の白金系抗がん剤が含まれる。

幾つかの実施形態において、キットには、１つ又は複数の単回薬物用量単位の本願の何れか１つの実施形態に記載の医薬組成物が含まれる。

略語
本発明の明細書及び実施例において、以下の略語を使用する。
ＢＩＤ １回分の用量、１日２回
ＣＤＲ 相補性決定領域
ＤＦＳ 無疾患生存
ＦＲ フレームワーク領域
ＩｇＧ 免疫グロブリンＧ
ＩＨＣ 免疫組織化学
ＯＲ 全体応答
ＯＲＲ 客観的奏効率
ＯＳ 全生存
ｍＯＳ 平均全生存
ＰＤ 病状進行
ＰＦＳ 無増悪生存
ｍＰＦＳ 平均無増悪生存
ＰＲ 部分応答
ＣＲ 完全応答
ＳＤ 病状安定
ＤＬＴ 用量制限毒性
ＭＴＤ 最大耐量
ＡＥ 有害事象
Ｑ２Ｗ ２週間に１回の用量
ＱＤ １日に１回の用量
ＣＳＤ 長期間日光暴露型
ｎｏｎ－ＣＳＤ 非長期間日光暴露型
ＩＲＣ 独立審査委員会
ＴＲＡＥ 治療関連有害事象
ＳＡＥ 重篤な有害事象
ＲＯ 受容体占有率
ＵＣ 尿路上皮がん
ＲＣＣ 腎細胞がん
ＭＭ 転移性黒色腫
ＲＥＣＩＳＴ 固形腫瘍への治療効果の評価基準
ｉｒＲＥＣＩＳＴ 免疫関連の固形腫瘍への治療効果の評価基準
ＤＯＲ 奏効持続時間
ＭＳＩ マイクロサテライト不安定性

本発明は、以下の実施例により更に説明されるが、これらの実施例は本発明を制限するものとして解釈すべきではない。本願全体に引用される全ての参照文献の内容は、引用により本明細書に明確に組み込まれる。

実施例１：非小細胞肺がんの治療における抗ＰＤ－１抗体と化学療法の併用の臨床研究
登録基準：受検者は、（１）年齢が１８歳～７５歳である、（２）ＥＧＦＲ感受性突然変異を伴う進行又は再発の非小細胞肺がんに罹患している、（３）以前の第一選択ＥＧＦＲ－ＴＫＩの治療に失敗した、（４）Ｔ７９０Ｍ突然変異を有する患者がＯｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ治療後に疾患が進行している、５）ＥＣＯＧスコアが０又は１である、（６）自己免疫疾患の病歴がない、（７）過去にいずれの抗－ＰＤ－１／又は抗－ＰＤ－Ｌ１免疫治療を受けていないこと、という条件に該当しなければならない。

受検者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ １．１基準に従って評価可能な病変を持たなければならず、合併した小細胞肺がん又は扁平上皮がんがあってはならず、標的治療に使用可能な他の突然変異があってはならず、以前の全身化学療法があってはならず、長期全身免疫抑制治療を受けてはならない。

２０１８年４月から２０１９年３月まで、８つのスクリーニングセンターに６５人のＥＧＦＲ＋ＮＳＣＬＣ患者があり、４０人の患者がこの研究に登録された。受検者の年齢中央値は５８歳（範囲：１９歳～７３歳）であり、その中で、２１人（５２．５％）の女性患者及び１９人（４７．５％）の男性患者が含まれた。２３人（５７．５％）の患者にＥＧＦＲエキソン１９欠失があり、１７人（４２．５％）の患者にエキソン２１ Ｌ８５８Ｒ突然変異があった。２０人（５０．０％）の患者がゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）を第一選択の治療として受け、１６人（４０．０％）の患者がイコチニブ（ｉｃｏｔｉｎｉｂ）を、４人（１０．０％）の患者がエルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）を第一選択の治療として受けた。第一選択ＴＫＩ治療後、４０人の受検者は何れも、Ｔ７９０Ｍ耐性突然変異が現れなかったが、依然として２人（５％）の受検者がオシメルチニブ（ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）を第二選択のＴＫＩ治療として受けた。３０人の受検者が、トリパリマブ３６０ｍｇ群の研究に参加し、１０人の受検者がトリパリマブ２４０ｍｇ群の研究に参加した。登録された受検者の人口統計学的データは、表１に示される通りである。

試験薬物：抗ＰＤ－１抗体トリパリマブ（Ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ、ＷＯ２０１４２０６１０７）、ペメトレキセド（Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ、市販）及びカルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ、市販）であった。

この研究では、トリパリマブの２つの投薬計画の安全性及び臨床治療効果を比較した。登録された受検者は、疾患の進行又は耐えられない毒性が確認されるまで、トリパリマブ２４０ｍｇ又は３６０ｍｇを静脈内注射によって３週間に１回受けた。導入段階では、受検者はまた、５００ｍｇ／ｍ²のペメトレキセド及びカルボプラチンＡＵＣ ５治療を、静脈内注射によって６サイクル、３週間に１回受けなければならない。維持段階では、受検者は、トリパリマブ２４０ｍｇ又は３６０ｍｇ及びペメトレキセド５００ｍｇ／ｍ²を受けた。

固形腫瘍の応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）のバージョン１．１１３及びｉｒＲＥＣＩＳＴに従って、６週間に１回評価した。この研究では、２番目の疾患の進行を伴う治療は許可されなかった。

臨床設計：
これは、多施設共同の非盲検第ＩＩ相臨床試験であった。この研究は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療に失敗した後のＥＧＦＲ感受性突然変異を伴う進行又は再発性ＮＳＣＬＣの治療における、抗ＰＤ－１抗体とペメトレキセド及びカルボプラチンとの併用療法の安全性及び抗腫瘍活性を評価することに使用された。

１．１ 安全性の研究：
２０２０年６月２２日の時点で、４０人の患者のうち、３９人（９７．５％）が治療関連の有害事象（ＴＲＡＥ）を経験した。観察された最も一般的な（≧２０％）ＴＲＡＥには、３３人（８２．５％）の白血球減少症、２８人（７０．０％）の好中球減少症、２７人（６７．５％）の貧血、２１人（５２．５％）のＡＳＴ上昇、２０人（５０．０％）のＡＬＴ上昇、１９人（４７．５％）の吐き気、１９人（４７．５％）の血小板減少症、１５人（３７．５％）の食欲減退、１１人（２７．５％）の便秘及び１０人（２５．０％）の疲労が含まれた（表２を参照）。グレード３以上のＴＲＡＥは、２６人（６５．０％）の患者で発生された。４人（１０％）の患者がＴＲＡＥのためにトリパリマブを永久に中止し、１５人（３７．５％）の患者がＴＲＡＥのためにトリパリマブの投与を遅らせた。トリパリマブ３６０ｍｇ（ｎ＝３０）及び２４０ｍｇ（ｎ＝１０）群の比較において、有害事象（ＡＥ）の発生率と重症度に有意差はなかった。

１．２ 抗腫瘍活性の研究：
２０２０年７月１０日の時点で、全ての４０人の患者のうち、追跡期間の中央値は７．２ヶ月で、１３人（３２．５％）が死亡し、２２人（５５．０％）が疾患の進行により治療を中止し、３人（７．５％）がＡＥにより治療を中止し、２人（５．０％）が引き続き研究された。全ての４０人の患者のうち、２０人の部分的奏効と１５人の病状安定が観察された。全体として、ＯＲＲが５０％（９５％ＣＩ：３３．８～６６．２）、ＤＣＲが８７．５％（９５％ＣＩ：７３．２－９５．８）であると確認された。１２週目のＯＲＲは３０．０％であった。３６人（９０．０％）の患者の腫瘍サイズが基線よりも縮小した（図１ａ）。ＤＯＲの中央値は７．０ヶ月であった（図１ｂ）。ＰＦＳ中央値は７．０ヶ月（９５％ＣＩ：４．８～８．４）であり、ＯＳ中央値（９５％ＣＩ：１８．０～ＮＥヶ月）に達しなかった（図２ａ及び図２ｂ）。ｉｒＲＥＣＩＳＴ基準を使用すると、２１人のＰＲと１４人のＳＤのＯＲＲが５２．５％（９５％ＣＩ：３６．１～６８．５）、ＤＣＲが８７．５％（９５％ＣＩ：７３．２～９５．８）であった。

Ｌ８５８Ｒ突然変異を有するＥＧＦＲ患者（１７人）のＯＲＲが５８．８％、エキソン１９欠失の患者（２３人）のＯＲＲが４３．５％であった。エキソン１９欠失の患者と比較すると、Ｌ８５８Ｒ突然変異を有する患者のＰＦＳ及び全生存期間がより長かった（ｍＯＳ ＮＥ ｖｓ ＮＥ、ＨＲ＝０．４８［９５％ＣＩ：０．１６～１．４２］、ｐ＝０．１８）、図２ｃと図２ｄ）。第一選択ＥＧＦＲ ＴＫＩ治療に基づいて、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、２０人）、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ、１６人）及びエルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、４人）のＯＲＲは、それぞれ３５．０％、６２．５％及び７５．０％であった。トリパリマブ３６０ｍｇ群（ｎ＝３０）及びトリパリマブ２４０ｍｇ群（ｎ＝１０）のＯＲＲは何れも、５０．０％であった。

実施例２：バイオマーカーと臨床治療効果との関連性の研究
２．１ 腫瘍中のＰＤ－Ｌ１の発現
ＪＳ３１１ ＩＨＣ染色によって腫瘍生検におけるＰＤ－Ｌ１発現状態を決定し、ＮＳＣＬＣにおいて２８－８、２２Ｃ３及びＳＰ２６３抗体の染色結果が類似することを示した。ＯＲＲ値は、ＰＤ－Ｌ１＋（ｎ＝２１）患者がＰＤ－Ｌ１－患者（ｎ＝１９）より高かった（６１．９％対３６．８％、ｐ＝０．２０）（図３ａ）。ＰＤ－Ｌ１＋患者において、１２人（３０．０％）は、ＰＤ－Ｌ１発現が高い（≧１０％）と特定された。ＰＤ－Ｌ１≧１０％の患者において、ＯＲＲの差がより明らかであった（７５．０％対３９．３％、ｐ＝０．０８）（図３ａ）。ＰＤ－Ｌ１－患者と比較すると、ＰＤ－Ｌ１＋患者はより優れたＰＦＳ（８．３ ｖｓ ５．８ヶ月、ＨＲ＝０．８８［９５％ＣＩ：０．４４～１．７４］、ｐ＝０．７１）及びＯＳ（ＮＥ ｖｓ ２３．５ヶ月、ＨＲ＝０．５３）［９５％ＣＩ：０．１８～１．６０］、ｐ＝０．２６）を有するが、その差には統計的に有意ではなかった（図３ｂ及び図３ｃ）。

２．２全エクソームシーケンス及び腫瘍突然変異負荷（ＴＭＢ）の分析
３３人の患者について、腫瘍生検及び対となった末梢血に対する全エクソームシーケンス（ＷＥＳ）を行った。ＷＥＳにより、３５０５個のミスセンス突然変異、８４個の遺伝子欠失、１２３個の再編成、１１９個のスプライス部位置換、３４９個の切断及び２７４８個の遺伝子増幅を含む７０４８個の遺伝子突然変異が特定された。ＥＧＦＲ突然変異に加えて、最も一般的な共同突然変異／ゲノム改変には、ＴＰ５３（７９％）、ＲＢ１（１８％）、ＨＥＲ２（１５％）、ＣＤＫＮ２Ａ（１２％）、ＨＤＡＣ９（１２％）、ＰＩＫ３ＣＡ（１２％）、ｃ－ＭＥＴ（９％）、ＮＦ１（９％）及びＳＭＯ（９％）が含まれた（図４）。この研究では、ゲノム改変と臨床治療効果との間に有意な関連性が見つからなかった。注意すべきことは、ｃ－ＭＥＴ増幅を有する２人の患者が何れも、研究治療に対して部分的な反応が示された。

腫瘍突然変異負荷（ＴＭＢ）は、ヒトゲノムコード領域内の体細胞突然変異を分析することにより確定された。各群のＴＭＢの中央値は、１００万の塩基対（Ｍｂ）当たり２．３個の突然変異（ｍｕｔｓ）であった。３人の患者はＴＭＢが１０ｍｕｔｓ／Ｍｂより大きかった（１人のＰＲ及び２人のＳＤを含む）。Ｒｏｂｅｒｔｍ．Ｓａｍｓｔｅｉｎらの提案によって、この研究では、ＴＭＢ値の上位２０％のカットオフ値（４．６ｍｕｔｓ／Ｍｂ）を選択し、ＴＭＢ患者を定義した。ＴＭＢが４．６を超えた突然変異／Ｍｂの患者（ｎ＝７）は、低ＴＭＢ患者（ｎ＝２６）と類似する奏効率を有した（ＯＲＲ５７．１％ｖｓ５０．０％）（図３ａ）。高ＴＭＢ患者のＰＦＳ値は、低ＴＭＢ患者よりも優れているが、その差に統計的に有意ではなく、ｍＰＦＳはそれぞれ８．３ヶ月及び５．６ヶ月であった（ＨＲ＝０．５８９５％ＣＩ：０．２５～１．３４、ｐ＝０．２０）。高ＴＭＢ患者のＯＳ中央値は２３．５ヶ月であるが、低ＴＭＢ患者のｍＯＳは達しなかった（図３ｄ及び図３ｅ）。

Claims (21)

1. 非小細胞肺がんを治療する薬物の調製における抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントと細胞毒性抗がん剤との組み合わせの用途。
2. 前記非小細胞肺がんは、ＥＧＦＲ－ＴＫＩの治療に失敗した非小細胞肺がんであり、好ましくは、前記非小細胞肺がんは、ＥＧＦＲ－ＴＫＩの治療に失敗すると共にＥＧＦＲ突然変異を有する進行又は再発の非小細胞肺がんである、
   請求項１に記載の用途。
3. 前記ＥＧＦＲ突然変異は、エキソン１９欠失及びエキソン２１ Ｌ８５８Ｒ突然変異から選ばれ、好ましくはエキソン２１ Ｌ８５８Ｒ突然変異である、
   請求項２に記載の用途。
4. 前記非小細胞肺がんは、腫瘍組織切片の免疫組織化学染色分析におけるＰＤ－Ｌ１発現≧１％の非小細胞肺がんであり、好ましくは腫瘍組織切片の免疫組織化学染色分析におけるＰＤ－Ｌ１≧１０％の非小細胞肺がんである、
   請求項２に記載の用途。
5. 前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１、２及び３で示されるアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域と、配列番号４、５及び６で示されるアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域と、を含む、
   請求項１～４の何れか一項に記載の用途。
6. 前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号７で示されるアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、配列番号８で示されるアミノ酸配列の重鎖可変領域と、を含む、
   請求項５に記載の用途。
7. 前記抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９で示されるアミノ酸配列の軽鎖と、配列番号１０で示されるアミノ酸配列の重鎖と、を含む、
   請求項６に記載の用途。
8. 前記抗ＰＤ－１抗体は、ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ、Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ、Ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂから選ばれる１種又は複数種であり、好ましくはｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂである、
   請求項１～４の何れか一項に記載の用途。
9. 前記細胞毒性抗がん剤は、抗葉酸代謝抗がん剤及び／又は白金系抗がん剤である、
   請求項１～４の何れか一項に記載の用途。
10. 前記抗葉酸代謝抗がん剤は、メトトレキサート及びペメトレキセドから選ばれ、好ましくはペメトレキセドであり、前記白金系抗がん剤は、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンから選ばれ、好ましくはカルボプラチンである、
    請求項９に記載の用途。
11. 前記組み合わせは、ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂとペメトレキセドとの組み合わせ、又はｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ、ペメトレキセド及びカルボプラチンの組み合わせである、
    請求項１～１０の何れか一項に記載の用途。
12. （Ｉ）前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントの単回投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０．０ｍｇ／ｋｇの個体体重、例えば約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇの個体体重であり、又は約１２０ｍｇ～約４８０ｍｇの固定用量、例えば１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ又は４８０ｍｇの固定用量から選ばれ、好ましくは２４０ｍｇと３６０ｍｇの固定用量であり、
    （ＩＩ）前記細胞毒性抗がん剤は抗葉酸代謝抗がん剤であり、抗葉酸代謝抗がん剤の単回投与量は、約２００ｍｇ／ｍ²～約８００ｍｇ／ｍ²の体表面積、例えば４００ｍｇ／ｍ²、５００ｍｇ／ｍ²又は６００ｍｇ／ｍ²の体表面積であり、及び／又は、前記細胞毒性抗がん剤は白金系抗がん剤であり、白金系抗がん剤の単回投与量は、約２００ｍｇ／ｍ²～約８００ｍｇ／ｍ²の体表面積、例えば４００ｍｇ／ｍ²、５００ｍｇ／ｍ²又は６００ｍｇ／ｍ²の体表面積である、
    請求項１～１１の何れか一項に記載の用途。
13. （Ｉ）抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントの投薬頻度は、約１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回又は１ヶ月間に１回であり、好ましくは３週間に１回であり、
    （ＩＩ）抗葉酸代謝抗がん剤の投薬頻度は、約１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回又は１ヶ月間に１回であり、好ましくは３週間に１回であり、
    （ＩＩＩ）白金系抗がん剤の投薬頻度は、約１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回又は１ヶ月間に１回であり、好ましくは３週間に１回である、
    請求項１２に記載の用途。
14. （Ｉ）抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントの投与量は２４０ｍｇ又は３６０ｍｇの固定用量であり、３週間に１回投与し、
    （ＩＩ）抗葉酸代謝抗がん剤の投与量は５００ｍｇ／ｍ²の体表面積であり、３週間に１回投与し、
    （ＩＩＩ）白金系抗がん剤の投与量は５００ｍｇ／ｍ²の体表面積であり、３週間に１回投与する、
    請求項１３に記載の用途。
15. 前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント、抗葉酸代謝抗がん剤及び／又は白金系抗がん剤の投薬周期は、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、半年又はそれ以上の期間であり、任意選択的に、各投薬周期の期間は相同又は相異であり、且つ各投薬周期の間の間隔は相同又は相異である、
    請求項１４に記載の用途。
16. 前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント、抗葉酸代謝抗がん剤及び白金系抗がん剤は、注射剤などの液体剤形で、静脈輸注などの非経口経路を介して投与される、
    請求項１５に記載の用途。
17. 抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント及び細胞毒性抗がん剤を含む医薬組成物であって、
    前記細胞毒性抗がん剤は抗葉酸代謝抗がん剤及び／又は白金系抗がん剤である、
    医薬組成物。
18. 前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１、２及び３で示されるアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域と、配列番号４、５及び６で示されるアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域と、を含み、好ましくは、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号７で示されるアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、配列番号８で示されるアミノ酸配列の重鎖可変領域と、を含み、好ましくは、前記抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９で示されるアミノ酸配列の軽鎖と、配列番号１０で示されるアミノ酸配列の重鎖と、を含み、より好ましくは、前記抗ＰＤ－１抗体はｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂであり、
    前記抗葉酸代謝抗がん剤は、メトトレキサート及びペメトレキセドから選ばれ、好ましくはペメトレキセドであり、
    前記白金系抗がん剤は、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンから選ばれ、好ましくはカルボプラチンであり、
    好ましくは、前記医薬組成物における抗がん活性成分は、ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ及びペメトレキセドであり、或いは前記医薬組成物における抗がん活性成分は、ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ、ペメトレキセド及びカルボプラチンである、
    請求項１７に記載の医薬組成物。
19. 非小細胞肺がんを予防又は治療する方法であって、
    前記方法は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント及び細胞毒性抗がん剤を必要のある個体へ併用投与すること、又は請求項１７又は１８に記載の医薬組成物を投与することを含み、そのうち、前記細胞毒性抗がん剤は抗葉酸代謝抗がん剤及び／又は白金系抗がん剤であり、
    好ましくは、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、請求項５～８の何れか一項に記載される通りであり、
    好ましくは、前記細胞毒性抗がん剤は、請求項９～１０の何れか一項に記載される通りであり、
    好ましくは、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント及び細胞毒性抗がん剤の投与量及び投与計画は、請求項１２～１６の何れか一項に記載される通りである、
    方法。
20. （１）１つ又は複数の単回薬物用量単位の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント及び１つ又は複数の単回薬物用量単位の細胞毒性抗がん剤、又は
    （２）１つ又は複数の単回薬物用量単位の請求項１７又は１８に記載の医薬組成物を含むキットであって、
    好ましくは、前記細胞毒性抗がん剤は、抗葉酸代謝抗がん剤及び／又は白金系抗がん剤であり、好ましくは、前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントは、請求項５～８の何れか一項に記載される通りであり、前記細胞毒性抗がん剤は、請求項９～１０の何れか一項に記載される通りである、
    キット。
21. （Ｉ）約１２０ｍｇ～約４８０ｍｇ、例えば１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ又は４８０ｍｇであり、好ましくは２４０ｍｇ又は３６０ｍｇの用量を単回薬物用量単位とする、１つ又は複数の単回薬物用量単位の抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントと、
    （ＩＩ）約２００ｍｇ／ｍ²～約８００ｍｇ／ｍ²の体表面積、例えば４００ｍｇ／ｍ²、５００ｍｇ／ｍ²又は６００ｍｇ／ｍ²の体表面積であり、好ましくは５００ｍｇ／ｍ²の体表面積を単回薬物用量単位とする、１つ又は複数の単回薬物用量単位の抗葉酸代謝抗がん剤、及び／又は、約２００ｍｇ／ｍ²～約８００ｍｇ／ｍ²の体表面積、例えば４００ｍｇ／ｍ²、５００ｍｇ／ｍ²又は６００ｍｇ／ｍ²の体表面積であり、好ましくは５００ｍｇ／ｍ²の体表面積を単回薬物用量単位とする、１つ又は複数の単回薬物用量単位の白金系抗がん剤と、を含む、
    請求項２０に記載のキット。

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