CN113893342B - 一种含有抗pd-1抗体的药物组合物在制备治疗晚期非小细胞肺癌药物中的应用 - Google Patents
一种含有抗pd-1抗体的药物组合物在制备治疗晚期非小细胞肺癌药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种含有抗PD‑1抗体的药物组合物在制备治疗晚期非小细胞肺癌药物中的应用。此外,本发明还提供了预测该药物组合物治疗疗效的标记物、试剂盒和方法。该药物组合物包括抗PD‑1抗体和细胞毒类抗癌药,该药物用于治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者,且其经EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗的疗效是失败的。本发明针对EGFR突变型晚期非小细胞肺癌经EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗失败以后不存在EGFR T790M基因突变的患者提供一种有效的治疗策略,并针对该治疗策略下的患者进行基因组突变和表达数值进行高效处理,准确选出能够从抗PD‑1抗体和细胞毒类抗癌药联合治疗中获益的EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者,指导此类患者的精准化、规范化治疗。
Description
技术领域
本发明涉及医学技术领域,具体涉及一种含有抗PD-1抗体的药物组合物在制备治疗晚期非小细胞肺癌药物中的应用。
背景技术
从2004年开始,科学家们陆续发现了EGFR基因突变及其小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)在晚期非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)患者治疗中的重要价值,EGFR突变的晚期NSCLC患者的治疗模式发生了翻天覆地的变化。一线EGFR TKIs治疗,如erlotinib、gefitinib、icotinib、afatinib、osimertinib和almonertinib的中位无进展生存时间(median progression-free survival,mPFS)达10-19个月。然而,几乎所有的EGFR突变型晚期NSCLC患者均会对一线TKI治疗产生耐药。一线TKI治疗失败后,具有继发性EGFR T790M耐药突变的晚期NSCLC患者接受osimertinib治疗的有效率仅为50%-60%,mPFS仅为7-8个月。对于那些不具有继发性EGFR T790M耐药突变的晚期NSCLC患者,后续治疗的手段非常局限,目前的标准治疗方案仍是化疗,mPFS仅为4-5个月。因此,临床治疗上迫切需要新的策略来进一步改善这些人群EGFR-TKIs失败后的总体预后。
程序性死亡受体1(PD-1)主要在激活的T细胞和B细胞中表达,功能是抑制淋巴细胞的激活,是机体一种正常的防治免疫过激的外周组织耐受机制。但是,在肿瘤微环境中浸润的活化T细胞高表达PD-1分子,与肿瘤细胞高表达PD-L1和/或PD-L2结合,导致肿瘤微环境中活化T细胞PD-1通路持续激活,T细胞功能被抑制,无法杀伤肿瘤细胞。治疗型PD-1抗体可以阻断这一通路,部分恢复T细胞的功能,使活化T细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。
目前,基于PD-1抗体的免疫疗法已彻底改变了无EGFR突变的晚期/转移性NSCLC的治疗模式。针对PD-1/PD-L1途径的免疫检查点抑制剂(ICIs),如nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab等,已成为晚期NSCLC患者的一线和二线治疗的标准。然而,与接受标准化疗的患者相比,在EGFR TKI失败后接受单一药物PD-L1或PD-1抗体治疗的EGFR突变NSCLC患者并没有显示出实质性的生存益处。此外,联合使用EGFR TKI和PD-L1抗体的临床试验导致间质性肺炎发生率高等安全性问题,因此,对于EGFR突变型晚期非小细胞肺癌经EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗失败以后的患者,我们除了需要探索更好的治疗策略,还需要进一步寻找新型治疗策略的疗效预测标志物,准确选出能够从抗PD-1抗体和细胞毒类抗癌药联合治疗中获益的EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者,从而指导此类患者的精准化、规范化治疗。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷,本发明提供了一种含有抗PD-1抗体的药物组合物在制备治疗晚期非小细胞肺癌药物中的应用以及预测该药物治疗疗效的标记物、试剂盒和方法。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
本发明的第一方面是提供一种含有抗PD-1抗体的药物组合物在制备治疗晚期非小细胞肺癌药物中的应用,该药物组合物包括抗PD-1抗体和细胞毒类抗癌药,该药物用于治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者,且其经EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗的疗效是失败的。
进一步地,上述非小细胞肺癌患者具有EGFR敏感突变且不具有继发的EGFR T790M突变。
进一步地,上述非小细胞肺癌患者具有外显子21L858R突变或外显子19缺失。
进一步地,上述非小细胞肺癌患者经上述药物治疗后:
(1)与非小细胞肺癌患者的平均M1巨噬细胞与M2巨噬细胞比值相比,具有高于均值的M1巨噬细胞比例、低于均值的M2巨噬细胞比例和/或高于均值的M1/M2巨噬细胞比值;和/或
(2)存在DSPP和/或TP53基因突变,优选存在DSPP和TP53双突变或存在DSPP突变。
进一步地,上述细胞毒类抗癌药为抗叶酸代谢抗癌药和/或铂类抗癌药。
进一步地,上述抗叶酸代谢抗癌药为培美曲塞;上述铂类抗癌药为卡铂。
进一步地,上述抗PD-1抗体为特瑞普利单抗。
本发明的第二方面是提供一种治疗晚期非小细胞肺癌的药物组合物,其包括抗PD-1抗体和细胞毒类抗癌药,该药物组合物用于治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者,且其经EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗的疗效是失败的。
进一步地,上述非小细胞肺癌患者具有EGFR敏感突变且不具有继发的EGFR T790M突变。
进一步地,上述非小细胞肺癌患者具有外显子21L858R突变或外显子19缺失。
进一步地,上述非小细胞肺癌患者经上述药物组合物治疗后:
(1)与非小细胞肺癌患者的平均M1巨噬细胞与M2巨噬细胞比值相比,具有高于均值的M1巨噬细胞比例、低于均值的M2巨噬细胞比例和/或高于均值的M1/M2巨噬细胞比值;和/或
(2)存在DSPP和/或TP53基因突变,优选存在DSPP和TP53双突变或存在DSPP突变。
进一步地,上述细胞毒类抗癌药为抗叶酸代谢抗癌药和/或铂类抗癌药。
进一步地,上述抗叶酸代谢抗癌药为培美曲塞;上述铂类抗癌药为卡铂。
进一步地,上述抗PD-1抗体为特瑞普利单抗。
本发明的第三方面是提供预测上述药物组合物的治疗疗效的试剂盒,其包括:
(1)用于检测个体外周血或肿瘤组织中DSPP和/或TP53基因突变的试剂;
(2)用于检测M1巨噬细胞和M2巨噬细胞及其比例的试剂和/或装置;和/或
(3)用于检测下述基因的表达水平的试剂和/或装置:RNF220、MAPK8IP2、PTGER2、P2RX4、ACADVL和SPTSSB。
本发明的第四方面是提供预测上述药物组合物的治疗疗效的方法,其包括检测上述患者肿瘤细胞和/或外周血中是否存在DSPP和/或TP53基因突变,其中,存在DSPP和/或TP53基因突变、优选存在DSPP和TP53双突变或存在DSPP突变表明该患者对治疗的应答优于不存在所述突变的患者。
进一步地,上述方法还包括检测以下指标中的一个或多个:
(1)检测该患者M1巨噬细胞和M2巨噬细胞通过基因转录组数据间接计算得到的半定量数值比例;其中,M1巨噬细胞比例高于均值、M2巨噬细胞比例低于均值和/或M1/M2巨噬细胞比值高于均值表明该患者对治疗的应答分别优于M1巨噬细胞比例低于均值、M2巨噬细胞比例高于均值和/或M1/M2巨噬细胞比值低于均值的患者;
(2)检测该患者下述基因的表达水平:RNF220、MAPK8IP2、PTGER2、P2RX4、ACADVL和SPTSSB。
本发明采用以上技术方案,与现有技术相比,具有如下技术效果:
本发明针对EGFR突变型晚期非小细胞肺癌经EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗失败以后不存在EGFR T790M基因突变的患者提供一种有效的治疗策略,即联合抗PD-1抗体、抗叶酸代谢抗癌药和铂类抗癌药,并针对该治疗策略下的患者进行基因组突变和表达数值进行高效处理,准确选出能够从抗PD-1抗体和细胞毒类抗癌药联合治疗中获益的EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者,指导此类患者的精准化、规范化治疗。
附图说明
图1显示了本发明一实施例中抗PD-1抗体联合化疗治疗非小细胞肺癌的治疗反应、无进展生存期和总生存期;其中,图a为根据RECIST v1.1(n=38)评估的肿瘤大小相对于基线的最大变化;条形的长度代表目标病变的最大减少或最小增加;#表示确认的部分反应归类为稳定疾病;*表示目标病灶减少超过30%但有新病灶或非目标病灶进展的患者;图b显示了根据RECIST v1.1(n=38)评估的基线个体肿瘤负荷随时间的变化;图c显示了根据RECIST v1.1评估所有40名入组患者的无进展生存期;图d显示了根据RECIST v1.1评估所有40名入组患者的总生存期;
图2显示了本发明一实施例中患者的全外显子组测序结果;其中,图a突出显示按实验样本中的突变类型进行颜色编码的突变基因;图b显示了根据组间PFS的P值,选择不同基因数的前三个组合;左侧面板中的虚线显示了过滤器的阈值;右侧面板中条形图上的数字代表相应样本在总人口中的比例;图c显示了DSPP+TP53共突变患者与野生型患者的无进展生存期(对数秩检验);图d显示了从TCGA获得的EGFR突变体样品中,DSPP+TP53共突变与野生型的免疫浸润(Wilcoxon符号秩检验);图e显示了DSPP突变患者与野生型患者的无进展生存期(对数秩检验);图f显示了从TCGA(Wilcoxon符号秩检验)获得的EGFR突变样品中,DSPP突变相对于野生型的免疫浸润;PFS,无进展生存期;HR,风险比;*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001;
图3显示了本发明一实施例中患者的全外显子组和转录组测序的综合分析结果;其中,图a为基于表达矩阵的样本相关热图;不同的颜色代表不同的相关系数;图b为PR(部分应答)组和非PR组之间8个上调和5个下调差异表达基因的火山图,每组基因都标记了前5个基因的名称;图c显示了PR组与非PR组的免疫分析(Wilcoxon符号秩检验);图d显示了PR组与非PR组的M1/M2巨噬细胞比率(Wilcoxon符号秩检验);图e显示了来自TCGA(Wilcoxon符号秩检验)EGFR突变体样本的DSPP突变体与野生型肿瘤的M1/M2巨噬细胞比率;*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001;
图4显示了本发明一实施例中患者的全转录组测序的过程和结果;图a显示了支持向量机选择PR分类器的流程图;图b显示分类精度的线图,x轴显示构成分类器的基因数量,y轴显示1000次循环测试通过的次数,两条折线代表两个不同的准确度阈值,浅色线需要在六次中正确分类五次,而深色线需要是权利的垄断;图c为维恩图,显示了通过差异表达分析、支持向量机和样本特定网络分析选择的候选基因的交集;
图5显示了本发明一实施例中DSPP-突变体与野生型肿瘤之间的差异表达分析和蛋白质-蛋白质相互作用网络;其中,图a为536个上调和76个下调的差异表达基因在DSPP突变体与野生型肿瘤之间的火山图,这些基因来自从TCGA获得的EGFR突变体样品(P≤0.05,Log2Fold Change≥2);图b为GSEA富集图,显示DSPP突变体与野生型肿瘤中MAPK信号通路的下调(富集分数=-0.309);图c显示了PPI背景网络上与DSPP相关的一阶和关键二阶基因,以及蛋白-蛋白质相互作用背景网络上由MAPK8IP2及其一阶和二阶连锁基因组成的局部网络;
图6显示了本发明一实施例中我们的队列和TCGANSCLC队列中IFN-γ特征基因表达的比较结果;在我们的队列(a)和TCGA EGFR突变NSCLC队列(b)中,DSPP突变与IFN-γ特征基因表达增加相关;ns,不显著;WT,野生型。
具体实施方式
本发明提供了一种含有抗PD-1抗体的药物组合物在制备治疗晚期非小细胞肺癌药物中的应用以及预测该药物治疗疗效的标记物,利用该标记物开发预测抗PD-1抗体联合化疗治疗恶性肿瘤,尤其是非小细胞肺癌患者中的疗效预测的系统及方法。
术语
为了更易于理解本发明,下文具体定义某些科技术语。除非本文中别处另有明确说明,否则本文所用的科技术语皆具有本发明所属技术领域的普通技术人员通常所了解的含义。
除非该内容被另外明确说明,否则本说明书以及所附权利要求中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代。
“施用”、“给与”及“处理”是指采用本领域技术人员已知的各种方法或递送系统中的任意一种将包含治疗剂的组合物引入受试者。抗PD-1抗体的给药途径包括静脉内、肌内、皮下、腹膜、脊髓或其他胃肠外给药途径,比如注射或输注。“胃肠外给药”是指除了肠内或局部给药以外的通常通过注射的给药方式,包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴内、损伤内、囊内、框内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜内和胸骨内注射和输注以及经体内电穿孔。
本文所述的“不良反应”(AE)是与使用医学治疗相关的任何不利的和通常无意的或不期望的迹象、症状或疾病。例如,不良反应可能与在响应治疗时免疫系统的激活或免疫系统细胞的扩增相关。医学治疗可以具有一种或多种相关的AE,并且每种AE可以具有相同或不同的严重性水平。
“肿瘤负荷”是指分布于整个体内的肿瘤物质的总量。肿瘤负荷是指整个体内的癌细胞的总数目或肿瘤的总大小。肿瘤负荷可通过现有技术中已知的多种方法测定,比如在肿瘤自受试者移除后使用卡尺、或在体内时使用成像技术(比如超声、骨扫描、计算层析X射线照相术(CT)或磁共振成像(MRI)扫描)测量其尺寸。
术语“肿瘤大小”是指肿瘤的总大小,其可测量为肿瘤的长度及宽度。肿瘤大小可通过现有技术中已知的多种方法测定,例如在肿瘤自受试者移除后使用卡尺、或在体内时使用成像技术(比如骨扫描、超声、CT或MRI扫描)测量其尺寸。
术语“受试者”、“个体”、“对象”包括任何生物体,优选动物,更优选哺乳动物(例如大鼠、小鼠、狗、猫、兔等),且最优选的是人。术语“受试者”和“患者”在本文中可以互换使用。
本文所述的“抗体”是指能达到期望的生物活性或结合活性的任何形式的抗体。因此,它以最广泛含义使用,但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体、人源化全长人抗体、嵌合抗体及骆驼来源的单域抗体。“抗体”特异性结合抗原并包含通过二硫键互连的至少两条重(H)链和两条轻(L)链。每条重链包含重链可变区(VH)和重链恒定区,重链恒定区包含三个恒定结构域CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(VL)和轻链恒定区,轻链恒定区包含一个恒定结构域CL。VH和VL区可进一步细分为称为互补决定区(CDR)的高变区,其散布于更为保守的称为框架区(FR)的区域。一般而言,自N末端至C末端,轻链及重链可变结构域二者皆包含FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。通常是根据如下的定义将氨基酸分配至每一个结构域的:Sequences of Proteins of Immunological Interest,Kabat等人;National Institutes of Health,Bethesda,Md.;第5版;NIH出版号91-3242(1991):Kabat(1978)Adv.Prot.Chem.32:1-75;Kabat等人,(1977)J.Biol.Chem.252:6609-6616;Chothia等人,(1987)JMol.Biol.196:901-917或Chothia等人,(1989)Nature 341:878-883。
术语“抗体”包括:天然存在的和非天然存在的Ab;单克隆和多克隆Ab;嵌合和人源化Ab;人或非人Ab;全合成Ab;和单链Ab。非人Ab可以通过重组方法人源化以降低其在人中的免疫原性。
除非另有明确表示,否则本文所述的“抗体片段”或“抗原结合片段”是指抗体的抗原结合片段,即保留了全长抗体的特异性结合至抗原能力的抗体片段,例如保留一个或多个CDR区的片段。抗原结合片段的实例包括但不限于Fab、Fab’、F(ab’)2及Fv片段;双链抗体;线形抗体;单链抗体分子;纳米抗体及由抗体片段形成的多特异性抗体。
“嵌合抗体”是指如下的抗体以及其片段:其中重链和/或轻链的一部分与源自特定物种(如人)或属于特定抗体种类或亚类的抗体中相应序列相同或同源,而链的其余部分与源自另一物种(如小鼠)或属于另一抗体种类或亚类的抗体中相应序列相同或同源,只要其表现出期望的生物活性即可。
“人抗体”是指仅包含人免疫球蛋白序列的抗体。若人抗体是在小鼠、小鼠细胞或源自小鼠细胞的杂交瘤中产生,则其可含有鼠类碳水化合物链。类似的,“小鼠抗体”或“大鼠抗体”是指仅分别包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列的抗体。
“人源化抗体”是指含有来自非人(如鼠类)抗体以及人抗体的序列的抗体形式。此类抗体含有源自非人免疫球单边的最小序列。通常,人源化抗体将包含实质上全部的至少一个且通常两个可变结构域,其中全部或实质上全部超变环对应于非人免疫球蛋白的超变环,且全部或实质上全部FR区为人免疫球蛋白的FR区。人源化抗体任选还包括免疫球蛋白恒定区(Fc)(通常为人免疫球蛋白恒定区)的至少一部分。
本文中,术语“癌症”或“恶性肿瘤”是指以身体中异常细胞不受控制的生长为特征的广泛的各种疾病。不受调节的细胞分裂、生长分裂和生长导致恶性肿瘤的形成,其侵入邻近组织并还可以通过淋巴系统或血流转移至身体的远端部分。适合采用本发明的方法、药物和试剂盒来治疗或预防的癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、白血病、母细胞瘤及肉瘤。癌症的更特定的实例包括鳞状细胞癌、骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胶质瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、胃肠(道)癌、肾癌、卵巢癌、肝癌、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、软骨肉瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、多形性神经胶质母细胞瘤、鼻咽癌、子宫颈癌、脑癌、胃癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌及头颈癌。
术语“非小细胞肺癌”根据癌细胞的外观和其他特征将非小细胞肺癌(NSCLC)分为三类:鳞状细胞癌(SCC)、腺癌和大细胞癌(LCC)。SCC约占所有肺癌病例的25-30%。SCC与吸烟密切相关,通常发生在肺部中央区域;腺癌约占所有肺癌病例的40%,这种癌症类型通常发生在肺的外部区域;LCC约占所有肺癌病例的10-15%,LCC患者通常具有肿瘤生长快速和预后不良的情况。其他不常见类型的肺癌包括类癌肿瘤,腺样囊性癌,错构瘤,淋巴瘤和肉瘤。
“程序性死亡受体-1(PD-1)”是指属于CD28家族的免疫抑制性受体。PD-1主要在体内先前活化的T细胞上表达,并且结合两种配体PD-L1和PD-L2。本文使用的术语“PD-1”包括人PD-1(hPD-1)、hPD-1的变体、同种型和物种同源物,以及与hPD-1具有至少一个共同表位的类似物。
如本文所述,治疗性抗人PD-1抗体或抗hPD-1抗体是指特异性结合至成熟人PD-1的单克隆抗体。
本文所述的“RECIST 1.1疗效标准”是指Eisenhauver等人、E.A.等人,Eur.JCancer 45:228-247(2009)基于所测量反应的背景针对靶标损伤或非靶标损伤所述的定义。在免疫治疗之前,其是实体肿瘤疗效评估最常用的标准。但随着免疫时代的到来,出现了很多以前在肿瘤评价方面未曾出现的难题,因此基于新出现的由于免疫治疗本身带来的现象,2016年,RECIST工作组对现有的“RECIST v.1.1”进行修正后提出一个新的判断标准,即本文所述的“irRECIST标准”,旨在更好的评估免疫治疗药物的疗效。
术语“ECOG”评分标准,是从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力的指标。ECOG体力状况评分标准记分:0分、1分、2分、3分、4分和5分。评分为0是指活动能力完全正常,与起病前活动能力无任何差异。评分为1是指能自由走动及从事轻体力活动,包括一般家务或办公室工作,但不能从事较重的体力活动。
本文所述的“治疗”癌症是指向患有癌症或经诊断患有癌症的受试者采用本文所述治疗方案(如施用抗PD-1抗体)以达到至少一种阳性治疗效果(比如,癌症细胞数目减少、肿瘤体积减小、癌细胞浸润至周边器官的速率降低或肿瘤转移或肿瘤生长的速率降低)。癌症中的阳性治疗效果可以多种方式测量(参见W.A.Weber,J.Nucl.Med.,50:1S-10S(2009))。比如,关于肿瘤生长抑制,根据NCI标准,T/C≤42%是抗肿瘤活性的最小水平。认为T/C(%)=经治疗肿瘤体积中值/对照肿瘤体积中值×100。在一些实施方式中,通过本发明的组合达到的治疗效果是PR、CR、OR、PFS、DFS及OS中的任一个。PFS(也叫“至肿瘤进展的时间”)是指治疗期间及之后癌症不生长的时间长度,且包括患者经历CR或PR的时间量以及患者经历SD的时间量。DFS是指治疗期间及之后患者仍无疾病的时间长度。OS是指与初始或未经治疗的个体或患者相比预期寿命的延长。在一些实施方式中,对本发明组合的应答是PR、CR、PFS、DFS、OR或OS中的任一个,其使用RECIST 1.1疗效标准评定。有效治疗癌症患者的本发明组合的治疗方案可根据多种因素(比如患者的疾病状态、年龄、体重及疗法激发受试者的抗癌反应的能力)而变。尽管本发明的实施方式可不在每个受试者中达到有效的阳性治疗效果,但在统计学上显著数目的受试者中应有效并达到了阳性治疗效果。
术语“给药方式”、“给药方案”可互换使用,是指本发明组合中每一治疗剂的使用剂量及时间。
在以下段落中,进一步详细描述本发明的各个方面。
抗PD-1抗体
本文中,“PD-1抗体”是指结合PD-1受体,阻断表达于癌细胞上的PD-L1与表达于免疫细胞(T、B、NK细胞)上的PD-1结合且优选也能阻断表达于癌细胞上的PD-L2与表达于免疫细胞上的PD-1结合的任何化学化合物或生物分子。PD-1及其配体的替代名词或同义词包括:对于PD-1而言有PDCD1、PD1、CD279及SLEB2;对于PD-L1而言有PDCD1L1、PDL1、B7-H1、B7H1、B7-4、CD274及B7-H;且对于PD-L2而言有PDCD1L2、PDL2、B7-DC及CD273。在治疗人个体的任何本发明治疗方法、药物及用途中,PD-1抗体阻断人PD-L1与人PD-1的结合,且优选阻断人PD-L1和PD-L2二者与人PD1结合。人PD-1氨基酸序列可见于NCBI基因座编号:NP_005009。人PD-L1及PD-L2氨基酸序列可分别见于NCBI基因座编号:NP_054862及NP_079515。
本文中,当提及“抗PD-1抗体”时,除非另有说明或描述,否则该术语包括其抗原结合片段。
适用于本发明所述的任意用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体以高特异性和高亲和力结合PD-1,阻断PD-L1/2与PD-1的结合,并抑制PD-1信号转导,从而达到免疫抑制效果。本文所公开的任意用途、疗法、药物及试剂盒中,抗PD-1抗体包括全长抗体本身,以及结合PD-1受体并在抑制配体结合和上调免疫系统方面表现出类似完整Ab的功能特性的抗原结合部分或片段。在一些实施方式中,抗PD-1抗体或其抗原结合片段为与特瑞普利单抗交叉竞争结合人PD-1的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在其他的实施方式中,抗PD-1抗体或其抗原结合片段是嵌合、人源化或人Ab或其抗原结合片段。在用于治疗人个体的某些实施方式中,所述的Ab为人源化Ab。
在一些实施方案中,用于本发明所述的任何用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体包括单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段,其特异性结合至PD-1,且优选特异性结合至人PD-1。mAb可以为人抗体、人源化抗体或嵌合抗体,且可包括人恒定区。在一些实施方式中,恒定区是选自人IgG1、IgG2、IgG3及IgG4恒定区组成的组;优选地,适用于本发明所述的任何用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区,更优选是人IgG4恒定区。在一些实施方式中,抗PD-1抗体或其抗原结合片段的IgG4重链恒定区的序列包含S228P突变,其用IgG4同种型抗体的相应位置处通常存在的脯氨酸残基替代铰链区中的丝氨酸残基。
结合至人PD-1且可用于本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体的实施例阐述于WO2014206107中。在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒中可用作抗PD-1抗体的人PD-1mAb包括WO2014206107中描述的任意一个抗PD-1抗体,包括:特瑞普利单抗(Toripalimab)(一种具有WHO Drug Information(第32卷,第2期,第372-373页(2018))中所述的结构且包含序列SEQ ID NO:9和10所示的轻链及重链氨基酸序列的人源化IgG4mAb。在优选的实施方案中,可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体选自WO2014206107中描述的人源化抗体38、39、41和48。在特别优选的实施方案中,可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体为特瑞普利单抗。
可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体还包括FDA已经批准的Nivolumab和Pembrolizumab。
在某些实施方案中,可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体也包括特异性结合PD-L1以阻断PD-L1与PD-1结合的抗PD-L1单克隆抗体,如nivolumab、pembrolizumab、toripalimab、Sintilimab、Camrelizumab、Tislelizumab、Cemiplimab。
在一些实施方式中,基于与由适当对照的PD-L1表达水平的比较,由恶性细胞和/或由肿瘤内的浸润免疫细胞的PD-L1表达水平测定为“过表达”或“升高”。比如,对照PD-L1的蛋白质或mRNA表达水平可为相同类型的非恶性细胞中或来自匹配正常组织的切片中定量的水平。
细胞毒类抗癌药
本发明用于治疗非小细胞肺癌的一些实施方式中,细胞毒类抗癌药包括破坏DNA结构和功能的药物、影响核酸生物合成的药物、干扰转录过程抑制RNA合成的药物、作用于DNA复制拓扑异构酶抑制剂和影响蛋白质合成和功能的药物。其中,破坏DNA结构和功能的药物包括氮芥、环磷酰胺、铂类抗癌药。影响核酸生物合成的药物包括胸苷酸合成酶抑制剂、DNA多聚酶抑制剂、抗叶酸代谢抗癌药、核苷酸还原酶抑制剂和嘌呤核苷酸合成酶抑制剂。在一些实施方式中,本发明所述细胞毒类抗癌药选自抗叶酸代谢抗癌药和铂类抗癌药。
抗叶酸代谢抗癌药
本发明用于治疗非小细胞肺癌的一些实施方式中,抗叶酸代谢抗癌药选自甲氨喋呤和培美曲塞,优选培美曲塞。培美曲塞(pemetrexed)是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂,通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程,抑制细胞复制,从而抑制肿瘤的生长。培美曲塞是具有式(I)所示结构的化合物。
(I)
本发明的一些实施方式中,培美曲塞还可指一种组合物,其包含治疗有效量的式(I)所示的化合物、其游离碱、或其药学上可接受的盐以及一种药学上可接受的赋形剂。
铂类抗癌药
本发明用于治疗非小细胞肺癌的一些实施方式中,铂类抗癌药选自顺铂、卡铂和奥沙利铂;优选为卡铂。卡铂,Carboplatin,1980年由Clear等发现,1986年首先在英国上市,美国FDA 1989年批准上市,应用逐渐推广。我国1990年批准生产卡铂粉、针剂。卡铂为第二代铂类化合物,其生化物征与顺铂相似,是近年来广泛受到重视的新药,属细胞周期非特异性药物。它主要作用DNA的鸟嘌呤的N7和O6原子上,引起DNA链间及链内交联,破坏DNA分子,阻止其螺旋解链,干扰DNA合成,而产生细胞毒作用。卡铂是具有式(II)所示结构的化合物。
本发明的一些实施方式中,卡铂还可指一种组合物,其包含治疗有效量的式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐以及一种药学上可接受的赋形剂。
药物组合物
本发明提供了一种药物组合物,其含有本文所述抗PD-1抗体、抗叶酸代谢抗癌药和铂类抗癌药以及其他药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中,本发明还提供了一种药物组合物,其含有本文所述抗PD-1抗体和抗叶酸代谢抗癌药以及其他药学上可接受的载体的药物组合物。
如本发明所述,“药学上可接受的载体”包括生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。优选的,适用于含有抗PD-1抗体的组合物的载体适合于静脉内、肌内、皮下、胃肠外、脊椎或表皮施用,比如通过注射或输注,而用于含有其他抗癌剂的组合物的载体适合于胃肠外施用,比如口服。本发明的药物组合物可以含有一种或多种药学上可接受的盐、抗氧化剂、水、非水载体、和/或佐剂比如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。
本发明每剂药物组合物中的抗癌活性成分(如本文所述抗PD-1抗体、抗叶酸代谢抗癌药和铂类抗癌药)的含量通常为这些抗癌活性成分各自单次给药时的量。例如,对于每次240mg的固定剂量的本文所述抗PD-1抗体,每剂药物组合物中可含有240mg的该抗PD-1抗体。当然,例如,对于口服片剂,可将这240mg的抗PD-1抗体分在2片或多片药片中,只要服药时服用所有这些药片以达到240mg的给药剂量即可。
剂量和给药方案
对于本发明的药物组合的给药方案(在本文中也称为施用方案)的选择取决于数个因素,包括受治疗的个体的实体血清或组织翻转率、症状水平、整体免疫原性和靶细胞、组织或器官的可接近程度。优选地,给药方案将递送至患者的每种治疗剂的量最大化,符合可接受的副作用水平。因此,每种生物治疗剂和化学治疗剂的剂量和给药频率部分取决于具体的治疗剂、受治疗的癌症的严重程度和患者的表征。可以获得选择合适的抗体、细胞因子和小分子的剂量的指导。参见例如,Wawrzynczak(1996)Antibody Therapy,BiosScientific Pub.Ltd,Oxfordshire,UK;Kresina(ed.)(1991)Monoclonal Antibodies,Cytokines and Arthritis,Marcel Dekker,New York,NY;Bach(ed.)(1993)MonoclonalAntibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases,Marcel Dekker,New York,NY;Baert等人(2003)New Engl.J.Med.348:601-608;Milgrom等人(1999)NewEngl.J.Med.341:1966-1973;Slamon等人(2001)New Engl.J.Med.344:783-792;Beniaminovitz等人(2000)New Engl.J.Med.342:613-619;Ghosh等人(2003)NewEngl.J.Med.348:24-32;Lipsky等人(2000)New Engl.J.Med.343:1594-1602;Physicians′Desk Reference 2003(Physicians′Desk Reference,57th Ed);Medical EconomicsCompany;ISBN:1563634457;57th edition(2002年11月)。合适的剂量方案的确定可以由临床医生进行,例如参考本领域中已知或疑似影响治疗或预期影响治疗的参数或因素,且其将取决于,例如,患者的临床历史(例如,先前的治疗),受治疗的癌症的类型和阶段,和应答联合疗法中的一种或多种治疗剂的生物标记物。
本发明的药物组合的每一治疗剂可同时施用(即,在同一药物组合物中)、并行施用(即,以单独的药物制剂,以任何次序一个接一个地施用)或以任何次序依序施用。在药物组合中的治疗剂可以以不同剂型(一种药物是片剂或胶囊且另一药物是无菌液体制剂)和/或以不同给药时间表(例如,化学治疗剂至少每日施用且生物治疗剂较不频繁(例如每周一次、每两周一次或每三周一次)施用)时,依序施用尤其有用。
在一些实施方案中,至少一种药物组合中的治疗剂使用当药剂以单一治疗用于治疗相同肿瘤时通常使用的相同剂量方案(治疗剂量、频率和持续时间)施用。在其它实施方案中,相比当作为单一治疗使用药剂时,患者接受更少总量的在联合疗法中至少一种治疗剂,例如更小剂量,更小频率剂量和/或更短治疗持续时间。
本发明的药物组合中的每种治疗剂可以经口或肠胃外施用,其包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠、局部和经皮途径施用。
本发明的抗PD-1抗体,可通过连续输注或通过间隔剂量,单次施用剂量范围可为约0.01至约20mg/kg个体体重,约0.1至约10mg/kg个体体重,或约120mg至约480mg固定剂量。例如,剂量可以是约0.1、约0.3、约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10mg/kg个体体重,或者是约120mg、240mg、360mg或480mg固定剂量。通常设计给药方案以实现这样的暴露,其导致基于Ab的典型药代动力学特性的持续受体占用(RO)。代表性的给药方案可能为约每周一次,约每两周一次,约每三周一次,约每四周一次,约一个月一次,或更长一次施用。在一些实施方案中,约每三周一次向个体施用抗PD-1抗体。
在一些实施方案中,本发明的抗PD-1抗体是特瑞普利单抗,其单次施用剂量选自约1至约5mg/kg个体体重。在一些实施方案中,特瑞普利单抗单次施用剂量选自约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、3mg/kg、4mg/kg和5mg/kg个体体重的剂量、或120mg、240mg和360mg固定剂量,经静脉内施用。在一些优选的实施方案中,特瑞普利单抗作为液体药物施用,药物的选择剂量通过静脉输注在30~60分钟的时期内施用。在一些实施方案中,特瑞普利单抗是以约3mg/kg或约240mg固定剂量,每三周一次(Q3W),通过静脉输注在30分钟的时期内施用。在一些实施方案中,特瑞普利单抗是以约4.5mg/kg或约360mg固定剂量,每三周一次(Q3W),通过静脉输注在30分钟的时期内施用。
本发明的抗叶酸代谢抗癌药以其批准或推荐的剂量施用,连续治疗,直到观察到临床效果或直到不可接受的毒性或疾病进展发生。在一些实施方案中,本发明的抗叶酸代谢抗癌药是培美曲塞,其单次施用剂量选自约200mg至约800mg/m2体表面积。在一些实施方案中,培美曲塞单次施用剂量选自约300mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、600mg/m2和700mg/m2体表面积中的任一剂量。代表性的给药方案可能为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次。在一些实施方案中,培美曲塞以每三周一次向个体施用。在一些实施方案中,培美曲塞以约500mg/m2体表面积,每三周一次(Q3W)施用。
本文中,体表面积(BSA)由Dubois公式定义:BSA(m2)=0.20247x height(m)0.725xweight(kg)0.425。
本发明的铂类抗癌药以其批准或推荐的剂量施用,连续治疗,直到进入疾病维持阶段,或者直到不可接受的毒性或疾病进展发生。在一些实施方案中,本发明的铂类抗癌药是卡铂,其单次用剂量选自约AUC 4、AUC 5、AUC 6和AUC 7。在一些实施方案中,卡铂单次施用剂量为约AUC 5。代表性的给药方案可能为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次。在一些实施方案中,卡铂以每三周一次向个体施用。在一些实施方案中,卡铂以约AUC 5,每三周一次施用。
在一些实施方案中,特瑞普利单抗是以约240mg固定剂量,Q3W施用,培美曲塞是以约500mg/m2体表面积,Q3W施用,卡铂是AUC 5,Q3W施用。在一些实施方案中,特瑞普利单抗是以约360mg固定剂量,Q3W施用,培美曲塞是以约500mg/m2体表面积,Q3W施用,卡铂是以约AUC 5,Q3W施用。在一些实施方案中,特瑞普利单抗是以约240mg固定剂量,Q3W施用,培美曲塞是以约200mg固定剂量,Q3W施用。在一些实施方案中,特瑞普利单抗是以约360mg固定剂,Q3W施用,培美曲塞是以约200mg固定剂量,Q3W施用。
在一些实施方案中,在特瑞普利单抗施用当天,培美曲塞可在特瑞普利单抗施用之前或之后给予,卡铂可在特瑞普利单抗施用之前或之后给予。
本发明的抗PD-1抗体和细胞毒类抗癌药的给药周期可以相同或不同,为一周、二周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、半年或更长时间,任选地,每个给药周期的时间可以相同或不同,且每个给药周期之间的间隔可以相同或不同。例如,在一些实施方案中,特瑞普利单抗是以约240mg固定剂量,每三周一次施用,培美曲塞是以约500mg/m2体表面积,每三周一次施用,卡铂是以约AUC 5,每三周一次施用,三者的给药周期均为三周。
预测
本发明提供一种预测抗PD-1抗体和化疗联合治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者效果的试剂盒中的用途,该试剂盒包括用于检测个体外周血或肿瘤组织中DSPP和/或TP53基因突变的试剂。优选地,所述试剂盒还包括用于以下用途的试剂和/或装置中的一种或多种:(1)用于检测该患者M1巨噬细胞和M2巨噬细胞数量的试剂和/或装置;(2)用于检测该患者下述基因的表达水平的试剂和/或装置:RNF220、MAPK8IP2、PTGER2、P2RX4、ACADVL和SPTSSB。在一些优选的实施方案中,所述试剂盒包括检测DSPP和/或TP53基因突变的试剂、该患者是否具有EGFR突变以及具有何种EGFR突变的试剂、以及检测用于检测该患者M1巨噬细胞和M2巨噬细胞数量的试剂。
本发明还提供用于检测该患者M1巨噬细胞和M2巨噬细胞数量的试剂和/或装置在制备用于预测抗PD-1抗体和化疗联合治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者效果的试剂盒中的用途,以及用于检测该患者下述基因的表达水平的试剂和/或装置:RNF220、MAPK8IP2、PTGER2、P2RX4、ACADVL和SPTSSB在制备用于预测包含治疗有效量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物治疗非小细胞肺癌患者效果的试剂盒中的用途。
本发明还提供一种预测抗PD-1抗体和化疗联合治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者效果的方法,所述方法包括检测该患者是否存在DSPP和/或TP53基因突变,其中,存在DSPP和/或TP53基因突变、优选存在DSPP和TP53双突变或存在DSPP突变表明该患者对该治疗的应答优于不存在所述突变的患者;优选地,检测该患者的肿瘤细胞和/或外周血。优选地,所述方法还包括以下检测中的一个或多个:(1)检测该患者M1巨噬细胞和M2巨噬细胞数量;其中,与非小细胞肺癌患者的平均M1巨噬细胞与M2巨噬细胞比值相比,患者具有高于均值的M1巨噬细胞比例、低于均值的M2巨噬细胞比例和/或高于均值的M1/M2巨噬细胞比值表明该患者对该治疗的应答优于M1巨噬细胞比例低于均值、M2巨噬细胞比例高于均值和/或M1/M2巨噬细胞比值低于均值的患者对该治疗的应答;(2)检测该患者是否具有EGFR突变以及具有何种EGFR突变;其中,具有选自外显子19缺失和外显子21L858R突变的EGFR突变但不具有EGFR T790M突变的患者对治疗的应答优于不具有选自外显子19缺失和外显子21L858R突变的EGFR突变但具有EGFR T790M突变的患者。
本文中,所述试剂和装置包括检测相应的对象所需的引物、探针、PCR扩增所需试剂、细胞分离纯化试剂、免疫组化分析所需试剂和测序所需试剂中的一种或多种,以及相应的装置。例如,当检测某个基因是否存在突变时,其检测试剂通常包括检测基因突变所需的试剂,包括但不限于引物、探针、PCR扩增所需试剂等。根据检测方法的不同,所需的试剂和/或装置可不同。可采用现有已知的方法来检测上述突变、细胞数量、密度和浓度。例如,对于DSPP突变、EGFR突变和TP53突变,可采用全外显子组和转录组测序进行检测,因此,本文上述的检测这些突变的试剂包括采用全外显子组和转录组测序所需的试剂。对于M1和M2巨噬细胞,可采用流式细胞术或转录组测序进行分析,因此所述试剂和/或装置可包括实施流式细胞术所需的试剂(如标记的特异性抗体)和装置。
下面通过具体实施例和附图对本发明进行详细和具体的介绍,以使更好的理解本发明,但是下述实施例并不限制本发明范围。
实施例中方法如无特殊说明的采用常规方法,使用的试剂如无特殊说明的使用常规市售试剂或按常规方法配制的试剂。
实施例1:抗PD-1抗体联合化疗治疗非小细胞肺癌的临床研究
入组标准:符合条件的受试者必须(1)年龄在18-75岁,(2)患有晚期或复发的,EGFR敏感突变的非小细胞肺癌,(3)在先一线EGFR-TKI治疗失败,(4)不具有EGFR T790M突变,5)ECOG评分为0或1,(6)无自身免疫性疾病史,(7)之前未接受过任何抗-PD-1/或抗-PD-L1免疫治疗。
受试者必须是按RECIST v1.1标准有可评估病灶,不允许有合并的小细胞肺癌或鳞状细胞癌,不允许有可用靶向治疗的其他突变,不允许既往全身化疗,不允许接受长期全身免疫抑制治疗。
从2018年4月到2019年3月,筛选到65例EGFR+NSCLC患者,纳入本研充实施的患者总计40例。受试者的中位年龄为58岁(范围:19至73岁),其中包括21例(52.5%)女性和19例(47.5%)男性患者。23例(57.5%)患者的EGFR外显子19缺失,而17例(42.5%)的患者存在外显子21 L858R突变。20例(50.0%)患者接受吉非替尼(gefitinib)作为一线治疗,而16例(40.0%)患者接受埃克替尼(icotinib),4例(10.0%)患者接受厄罗替尼(erlotinib)作为一线治疗。所有入组患者在再次活检的肿瘤组织样本中均未发现具有EGFR T790M突变。30例受试者参加了360mg组特瑞普利单抗联合化疗的研究组,10例受试者参加了240mg组特瑞普利单抗联合化疗的研究组。入组受试者的人口学统计数据如表1所示。
表1:入组受试者人口学统计数据
注:*PD-L1阳性定义为采用JS311 IHC染色肿瘤细胞PD-L1表达为≥1%。
受试药物:抗PD-1抗体特瑞普利单抗(Toripalimab,WO2014206107)、培美曲塞(Pemetrexed,市售)和卡铂(Carboplatin,市售)。
在本研究中,比较了特瑞普利单抗的两种给药方案的安全性和临床疗效。入组受试者接受240mg或360mg特瑞普利单抗,每3周静脉注射一次,直到确认疾病进展或不可忍受的毒性。在诱导阶段,受试者还需接受六个周期的500mg/m2培美曲塞加卡铂AUC 5治疗,每三周静脉注射一次。在维持阶段,受试者接受240mg或360mg特瑞普利单抗联合500mg/m2培美曲塞。
根据实体瘤反应评估标准(RECIST)1.1版和irRECIST(免疫相关的实体肿瘤的疗效评价标准),每6周评估一次。在该研究中不允许有第二种疾病进展的治疗。
临床设计:
这是一个多中心,非盲临床II期试验。该研究用以评价抗PD-1抗体联合培美曲塞和卡铂治疗EGFR-TKI治疗失败后EGFR敏感突变(不具有EGFR T790M突变)的晚期或复发性非小细胞肺癌的安全性和抗肿瘤活性。
1.1安全性研究:
截至2020年6月22日,40例患者中有39例(97.5%)经历了与治疗相关的不良反应(TRAE)。观察到的最常见(≥20%)TRAE包括33例(82.5%)白细胞减少症,28例(70.0%)中性粒细胞减少症,27例(67.5%)贫血,21例(52.5%)AST升高,20例(50.0%)ALT升高,19例(47.5%)恶心,19例(47.5%)血小板减少症,15例(37.5%)的食欲降低,11例(27.5%)便秘和10例(25.0%)乏力(见表2)。3级及以上的TRAE发生在26例患者中(65.0%)。4例(10%)患者因TRAE永久停用特瑞普利单抗,而15例(37.5%)患者因TRAE延迟接受特瑞普利单抗。在360mg(n=30)和240mg(n=10)特瑞普利单抗组的对比中,不良反应(AE)的发生率和严重程度没有显著差异。
表2:常见的(>10%)与治疗相关的不良反应(n=40)
AE参数 | 总发生率(%) | 3-5级发生率(%) |
至少有一种TRAE的患者 | 39(97.5) | 26(65.0) |
白细胞减少 | 33(82.5) | 9(22.5) |
中性粒细胞减少 | 28(70.0) | 16(40.0) |
贫血 | 27(67.5) | 2(5.0) |
天冬氨酸转氨酶升高 | 21(52.5) | 2(5.0) |
丙氨酸转氨酶升高 | 20(50.0) | 2(5.0) |
恶心 | 19(47.5) | 0 |
血小板减少 | 19(47.5) | 4(10.0) |
食欲下降 | 15(37.5) | 1(2.5) |
便秘 | 11(27.5) | 0 |
乏力 | 10(25.0) | 0 |
呕吐 | 7(17.5) | 0 |
皮疹 | 6(15.0) | 0 |
尿路感染 | 5(12.5) | 0 |
谷氨酰转移酶升高 | 4(10.0) | 0 |
流感等疾病 | 4(10.0) | 0 |
肺部感染 | 4(10.0) | 1(2.5) |
发热 | 4(10.0) | 0 |
上呼吸道感染 | 4(10.0) | 1(2.5) |
1.2抗肿瘤活性研究:
截至2020年10月22日,随访时间中位数为10.5个月。在所有40例患者中,18名(45.0%)患者死亡,22名(55.0%)因病情进展中断停止治疗,3名(7.5%)停止治疗由于不良反应,2名(5.0%)患者仍在研究中。整体确认的客观缓解率(ORR)为50.0%(95%CI:33.8至66.2),疾病控制率(DCR)为87.5%(95%CI:73.2至95.8)。在36名(90.0%)患者中观察到肿瘤缩小(图1a)。中位疗效缓解持续时间(DOR)为7.0个月(图1b),中位无进展生存时间(PFS)为7.0个月(95%CI:4.8至8.4),中位总生存时间(OS)为23.5(95%CI:18.0至NR个月)(图1c和1d)。完成诱导治疗的患者中(n=29),ORR为69.0%。
实施例2:生物标记物与临床疗效相关性研究
2.1WES
在所有入组的40例患者,我们对其中34名患者的肿瘤活检和配对外周血进行了全外显子组测序(WES)。WES鉴定了7048个基因改变,包括3505个错义突变,84个基因缺失、123个重排、119个剪接位点替换、349个截短和2748个基因扩增。注意到部分响应(PR)患者与非PR患者之间基因改变的显著差异(图2a),我们推断基因突变可能被用作该方案的预测标记。使用Maftools::survGroup(v2.6.05)对前100个最常突变的基因进行与功效相关的基因组预测。考虑到数据集较小,我们设定了一个相对严格的标准(P≤0.01)以筛选具有预测能力的基因或基因组合。我们发现当组份数量达到两个时,预测模型将有很好的效果。为了保证模型的有效性,每个组的最小样本量应超过总人数的25%(图2b)。
筛选后发现,DSPP和TP53(DT)的双突变是最有效的组合,中位PFS显著长于野生型(9.3vs 4.9个月,P=0.008;图2c)。此外,使用CIBERSORTx对来自18个TCGA数据集项目的354名EGFR突变患者进行免疫浸润分析显示,与野生型肿瘤相比,DT双突变具有显著增加的CD8+T细胞,和减少的M2巨噬细胞浸润(图2d)。DSPP可以单独作为一种潜在的预测生物标志物(8.1vs 5.3个月,P=0.054;图2e),而单独的TP53不能。与TP53相比,DSPP突变和DT双突变的免疫浸润特征的相似(图2f),表明DSPP突变而不是TP53的潜在预测价值。然而,DT单突变或双突变都不能预测OS。
2.2转录组测序
从可用的肿瘤组织样本中提取总RNA,并通过真核细胞总RNA Pico芯片(安捷伦科技)上的毛细管电泳确定RNA的质量和数量。制备好的文库在Illumina HiSeq 2000测序仪上测序。
为了发现不同治疗效果对应的差异基因表达和免疫浸润特征,我们对18名具有足够组织样本的患者进行了RNA-seq。一般来说,样本之间的相似性比较强(图3a)。两组之间仅发现13个差异表达基因(DEGs)(P≤0.05,Log2Fold Change≥2),包括8个上调基因和5个下调基因(图3b)。
此外,我们发现这13个基因的表达值不能直接用于区分两个不同的治疗组。考虑到两组之间的DEG数量少和类似表达值,我们尝试使用支持向量机(SVM)选择候选标记基因,然后识别具有高精度分类性能的基因(图4a)。结果表明,一组中的六个组件可以具有精确的区分能力(图4b)。该基因集具有最佳分组能力,由六个基因组成,包括RNF220、MAPK8IP2、PTGER2、P2RX4、ACADVL和SPTSSB(图4c)。在对我们的数据集进行1000次独立随机分组实验后,我们发现6个测试样本中有5个可以使用上述预测器正确分组985次,其中951个可以分组为所有对。值得注意的是,样本特异性网络(SSN)在网络级别上PR和非PR组之间的差异表达分析也验证了六个基因集的分组能力(图4c)。
然后我们专注于分析PR和非PR组之间不同的免疫细胞浸润水平。我们观察到PR患者的CD8+T细胞丰度显著低于非PR患者(图3c)。此外,PR患者的M1巨噬细胞丰度比例显著高于非PR患者(图3d)。
尽管两组之间M2巨噬细胞丰度的比例没有显著差异,但发现PR组的M1/M2巨噬细胞丰度比值显著更高(P=0.025;图3d),表明巨噬细胞丰度在测定抗PD-1抗体联合化疗在EGFR突变非小细胞肺癌中的抗肿瘤活性中具有关键作用。此外,与野生型肿瘤相比,DSPP突变肿瘤具有显着更高的M1/M2巨噬细胞丰度比率(P<0.001;图3e)。
2.3全外显子组和转录组测序的综合分析
这是一个单阶段设计的II期试验。在0.05的单侧显著性水平下,共有39名患者可以提供80%的功效来显示二线环境中toripalimab单抗联合化疗的疗效,目标ORR为50%,而使用Clopper-Pearson方法的标准化疗为30%。
安全性和有效性分析包括所有接受≥1剂研究药物治疗的患者。ORR及其95%精确置信区间(CI)由Clopper和Pearson方法确定。使用Kaplan-Meier方法绘制PFS和OS,并报告中位数和相应的两侧95%CIs。使用Kaplan-Meier方法分析响应持续时间,并使用来自所有响应者的数据。分析的数据截止日期为2020年10月22日。使用SAS或GraphPad Prism软件进行统计分析。
注意到DSPP(牙本质涎磷蛋白)突变的潜在预测意义,我们对来自TCGA数据库的全外显子组和转录组测序数据进行了综合分析,以阐明DSPP突变与治疗效果之间关联的生物学机制。首先,我们进行了差异表达分析和通路富集。鉴定了1612个DEGs(1536个上调和76个下调;P≤0.05,Log2FoldChange≥2,图5a)。在对由GSEA数据估计的富集分数(ES)进行排序后,选择前20条上调和下调途径。我们发现丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路基因组在DSPP突变组中显著下调(ES=-0.309)(图5b)。从STRING数据库下载的蛋白质-蛋白质相互作用网络(分数≥900)分析表明,DSPP可以通过ITGAV的相互作用与MAPK1和MAPK3建立连接,ITGAV是MAPK信号通路中的重要调控基因(图5c)。这些基因之间的关系表明DSPP可以通过MAPK信号通路影响免疫治疗的疗效。此外,DSPP突变与我们的队列(平均得分:0.12对0.08,P=0.182;图6a)和TCGANSCLC队列(平均得分:0.49对0.30,P<0.001;图6b)中IFN-γ特征基因表达的增加相关。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述,但其只作为范例,本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言,任何对本发明进行等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此,在不脱离本发明精神和范围下所作的均等变换和修改,都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (3)
1.一种检测试剂在制备用于预测治疗晚期非小细胞肺癌患者或个体的药物组合物的治疗疗效的试剂盒的用途,其特征在于,所述检测试剂包括:
(1) 用于检测个体外周血或肿瘤组织中DSPP和TP53基因双突变的试剂;
(2) 用于检测M1巨噬细胞和M2巨噬细胞比例的试剂;和
(3) 用于检测下述基因的表达水平的试剂:RNF220、MAPK8IP2、PTGER2、P2RX4、ACADVL和SPTSSB;
所述晚期非小细胞肺癌为EGFR突变型晚期非小细胞肺癌,且其经EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗的疗效是失败的;
所述治疗晚期非小细胞肺癌的药物组合物包括抗PD-1抗体和细胞毒类抗癌药,其中,所述抗PD-1抗体为特瑞普利单抗,所述细胞毒类抗癌药为抗叶酸代谢抗癌药和铂类抗癌药,所述抗叶酸代谢抗癌药为培美曲塞,所述铂类抗癌药为卡铂;
所述非小细胞肺癌患者具有EGFR敏感突变且不具有继发的EGFR T790M突变,并且所述非小细胞肺癌患者具有外显子21 L858R突变或外显子19缺失。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,其中存在DSPP和TP53双突变表明所述患者对治疗的应答优于不存在所述DSPP和TP53双突变的患者。
3.根据权利要求1或2所述的用途,其特征在于,所述检测M1巨噬细胞和M2巨噬细胞是通过基因转录组数据间接计算得到半定量数值比例;其中,M1巨噬细胞比例高于均值、M2巨噬细胞比例低于均值和/或M1/M2巨噬细胞比值高于均值表明所述患者对治疗的应答分别优于M1巨噬细胞比例低于均值、M2巨噬细胞比例高于均值和/或M1/M2巨噬细胞比值低于均值的患者。
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