JP2006506465A - TNFα関連疾患の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、表題「TNFα阻害薬を用いたTNFα関連疾患の治療」(代理人番号BPI−187)、表題「TNFα阻害薬を用いた脊椎関節症の治療」(代理人番号BPI−188)、表題「TNFα阻害薬を用いた肺疾患の治療(代理人番号BPI−189)、表題「TNFα阻害薬を用いた冠動脈疾患の治療(代理人番号BPI−190)、表題「TNFα阻害薬を用いた代謝異常の治療」(代理人番号BPI−191)、表題「TNFα阻害薬を用いた貧血の治療」(代理人番号BPI−192)、表題「TNFα阻害薬を用いた疼痛の治療」(代理人番号BPI−193)、表題「TNFα阻害薬を用いた肝疾患の治療」(代理人番号BPI−194)、表題「TNFα阻害薬を用いた皮膚及び爪の疾患治療」(代理人番号BPI−195)、表題「TNFα阻害薬を用いた血管炎の治療」(代理人番号BPI−196)及び表題「TNFα阻害薬を用いたTNFα関連疾患の治療」(代理人番号BPI−197)の米国実用出願に関連するものであり、これら全ては本出願と共に同日付で出願する。前記特許及び特許出願の各内容全体を参照して本明細書に取込む。
本発明に対する理解を更に深めるために、最初に特定の用語を定義付ける。
本発明は、TNFα阻害薬の投与が有益であるTNFα関連疾患の治療方法を提供する。一つの実施形態では、これらの方法には、高親和性及び低い脱離速度を有するヒトTNFαと結合して高い中和能を有する単離したヒト抗体又はその抗原結合部分の投与がある。本発明のヒト抗体は、組換え型の中和ヒト抗hTNFα抗体であることが好ましい。本発明の最も好ましい組換え型の中和抗体は、本明細書ではD2E7と呼ばれ、また、HUMERA(登録商標)及びアダリムマブとも呼ばれる(D2E7 VL領域のアミノ酸配列は、配列番号1に示す。D2E7 VH領域のアミノ酸配列は配列番号2に示す)。D2E7(HUMIRA(登録商標))の特性の記述は、Salfeldらの米国特許番号6,090,382号にあり、本明細書に参照により取り込む。
一つの実施形態において、本発明は、TNFα活性が有害であるTNFα関連疾患に罹患した患者においてTNFα活性を阻害する方法を提供する。一つの実施形態において、前記TNFα阻害薬はD2E7であり、D2E7はHUMERA(登録商標)(アダリムマブ)とも呼ばれる。
TNFαは、脊椎関節症等の炎症性疾患を含む様々な疾患の病理生理と関係がある(例えば、Moeller, A.,ら(1990)Cytokine 2:162−169、Moellerらによる米国特許第5,231,024号、Moeller,Aによる欧州特許公開番号260 610 B1)。本発明は、脊椎関節症患者のTNFα活性が阻害されるように抗体、抗体の一部又は他のTNFα阻害剤を患者に投与することを含む、脊椎関節症患者のTNFα活性を阻害する方法を提供する。一つの実施形態では、本発明は、脊椎関節症(spondyloarthopathy)を治療する方法を提供する。
腫瘍壊死因子は、強直性脊椎炎の病理生理学と関係がある(Verjansら(1991)Arthritis Rheum. 34(4):486、Verjansら(1994) Clin Exp INAMUNOL. 97(1):45、Kaijtzelら(1999)Hum Immunol. 60(2):140を参照のこと)。強直性脊椎炎(AS)は1つ若しくはそれ以上の椎骨の炎症を生じる炎症性疾患である。ASは、脊椎の椎骨と仙腸関節の間の関節及び脊椎骨盤間の関節を含む、軸骨格及び/又は末梢関節を冒す慢性炎症性疾患である。ASにより、最終的に、罹患した椎骨は癒着又は融合する。ASを含む脊椎関節症は、乾癬性関節炎(PsA)及び/又は潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患(IBD)を伴って発症することがある。
腫瘍壊死因子は、乾癬性関節炎の病理生理学に関係がある(Partschら(1998)Ann Rheum Dis. 57:691、Ritchlinら(1998)J Rheumatol. 25:1544)。本明細書に言及した通りに、乾癬性関節炎(PsA)又は皮膚に発症した乾癬とは、乾癬を伴う慢性炎症性関節炎をいう。乾癬は一般的な慢性の皮膚疾患で、身体に赤斑を生じる。乾癬に罹患した20人に約1人は、皮膚症状と同時に関節炎を発症し、乾癬は約75%において関節炎に移行する。PsAは、軽度から重度の関節炎まで様々な形で現れ、関節炎は通常、指及び脊椎を冒す。脊椎が冒される場合には、その症状は上記の強直性脊椎炎の症状と類似する。本発明のTNFα抗体及びその抗原結合フラグメントを使用してPsAを治療できる。
腫瘍壊死因子は反応性関節炎の病理生理学と関係があり、ライター症候群とも呼ばれる(Braunら(1999) Arthritis Rheum. 42(10):2039)。反応性関節炎(ReA)は、身体のいずれかに感染を併発する関節炎で、続いて腸感染又は泌尿生殖器の感染を発症することが多い。ReAの特徴は、関節の炎症(関節炎)、尿道炎、結膜炎、皮膚及び粘膜の損傷等、特定の臨床症状であることが多い。また、ReAは、クラミジア、カンピロバクター、サルモネラ、又はエルシニアを含む性行為感染症又は赤痢感染を伴う感染症の後に発症することがある。従って、本発明のTNFα抗体又はその抗原結合フラグメントを使用してReAを治療することができる。
一つの実施形態では、本発明のTNFα抗体は、未分化型脊椎関節症(Zeidlerら(1992)Rheum Dis Clin North Am. 18:187を参照のこと)患者を治療するために使用される。未分化型脊椎関節症の説明に使用される他の用語には、血清陰性の少関節型若年性関節リウマチ及び未分化の少関節型若年性関節リウマチがある。本明細書で使用する未分化型脊椎関節症とは、脊椎関節症に伴う症状の幾つかのみが患者に現れる疾患をいう。この疾患は、通常、IBD、乾癬、又は典型的なAS若しくはライター症候群の症状のない若年成人で観察される。未分化型脊椎関節症はASの初期徴候であると考えられる場合もある。一つの実施形態では、本発明のTNFα抗体又はその抗原結合フラグメントは、未分化型脊椎関節症脊椎関節症を治療するために用いることができる。
TNFαは、特発性間質性肺炎及び慢性閉塞性気道疾患等の様々な肺疾患の病理生理学と関係がある(例として、Piquet PFら(1989) J Exp Med. 170:655−63、Whyte M,ら(2000)Am J Respir Crit Care Med. 162:755−8、Anticevich SZら(1995)Eur J Pharmacol. 284:221−5を参照のこと)。本発明は、抗体、抗体部分、又は他のTNFα阻害薬を、特発性間質性肺炎又は慢性閉塞性気道疾患患者のTNFα活性を抑制するように、患者へ投与することを含む、肺疾患等に罹患する患者におけるTNFα活性のための方法を提供する。TNFα活性が有害である特発性間質性肺炎及び慢性閉塞性気道疾患の例は、下記に詳述する。
一つの実施形態では、本発明のTNFα抗体は、特発性間質性肺炎患者を治療するために用いられる。特発性間質性肺炎は3つの方法で肺を冒す。第一に、ある既知又は不明の方法で肺組織を損傷する。第二に、肺胞嚢の壁に炎症を起こす。最後に、瘢痕(又は線維症)が間質(又は肺胞嚢間の組織)で始まり、肺が硬化する。特発性間質性肺炎の例を下記に詳述する。
腫瘍壊死因子は特発性肺線維症(IPF)の病理生理学と関係がある(Piquet PF,ら(1989) J Exp Med. 170:655−63、Whyte M,ら(2000) Am J Respir Crit Care Med 162:755−8、Corbett EL,ら(2002)Am J Respir Crit Care Med. 165:690−3を参照のこと)。例えば、IPF患者では、マクロファージ及びタイプII上皮細胞のTNF発現レベルが上昇することがわかっている(Piquetら(1993) Am J Pathol 143:651、Nashら(1993)Histopathology 22:343、Zhangら(1993) J. Immunol 150:4188を参照のこと)。特定の遺伝子多型もまた、TNF発現増加に関連があり、IPF及びケイ肺症において役割を果たすと考えられる(Whyteら上述、Corbettら上述)。
一つの実施形態では、本発明のTNFαは、慢性閉塞性気道疾患患者を治療するために用いられる。これらの疾患では、気流閉塞が慢性的及び持続的、又は偶発性及び再発性であることがある。気流閉塞の測定は通常、最大呼気中の時間に対する呼気量を記録する努力呼気肺活量測定によって行う。気流閉塞のない患者の場合は肺活量測定を行うが、これは3〜4秒間かかる。慢性閉塞性気道疾患患者の場合、気流が閉塞されているため、通常、15〜20秒までかかり、息こらえ時間により制限される場合もある。正常な場合の1秒量(FEV1)の測定は簡単で、年齢、性別及び身長に基づき正確に予想される。努力肺活量に対するFEV1の比(FEV1/FVC)は、通常0.75を超える。努力呼気中及びそれに続く努力吸気中の量に対する気流の記録(フロウボリュームループ検査)も有益であり、主に、上部気道狭窄と下部気道狭窄を区別する。慢性閉塞性気道疾患の例は下記に詳述する。
腫瘍壊死因子は、喘息の病理生理学と関係がある(Anticevich SZら(1995)Eur J Pharmacol.284:221−5、Thomas PS,ら1995.Am J Respir Crit Care Med. 152:76−80、Thomas PS, Heywood G.(2002) Thorax.57:774−8)。例えば、急性喘息発作は、肺の好中球増多及びBAL TNFレベルの上昇を伴うことが分かっている(Ordonez CLら(2000)Am J Respir Crit Care Med 161:1185)。喘息症状の重症度はハウスダスト中の内毒素と関連することがわかっている。ラットでは、抗TNFα抗体が内毒素誘発気道変化を減少させた(Kipsら(1992)Am Rev Respir Dis 145:332)。
腫瘍壊死因子は慢性閉塞性肺疾患の病理生理学と関係がある(Keatings VM. (2000)Chest. 118:971−5、Sakao S,ら(2001)Am J Respir Crit Care Med.163:420−22、Sakao S,ら(2002)Chest.122:416−20)。本明細書で互換性あるように使用する用語「慢性閉塞性肺疾患」又は「COPD」は、様々な程度の肺胞拡張及び肺組織破壊を伴う気流の制限により特徴付けられる肺疾患の1群である。用語COPDは、慢性気管支炎(杯状細胞及び粘膜下腺の過形成を伴う粘膜の分泌過多)、慢性閉塞性気管支炎又は肺気腫(気道及び肺実質の破壊)、又はこれらの症状の組み合わせを含む。肺気腫及び慢性気管支炎は慢性閉塞性肺疾患の最もよく知られた形である。COPDは、不可逆性の気流閉塞があることにより判定される。
TNFαは再狭窄を含む様々な冠動脈疾患の病理生理学と関係がある(例として、Clausellら(1994)上述、Medallら(1997)Heart 78(3):273を参照のこと)。本明細書で使用する通りに、「TNFα活性が有害である冠動脈疾患」という用語は、前記疾患患者においてTNFαの存在が、明白であるか、又は前記疾患の病理生理学に原因があるか若しくは再狭窄等の循環器疾患を含む疾患の悪化の一因である要因のいずれかが疑われる、冠動脈疾患及び循環器病を含む。TNFα活性が有害である冠動脈疾患は、動脈の閉塞が原因であることが多い。このような閉塞は、一般的にアテローム性動脈硬化症に伴う変化により、以前に狭窄したことがある冠動脈で通常、形成される血餅が原因であることがある。例えば、動脈壁の中にあるアテロームが破裂すると、血栓又は血餅の形成を誘発することになる。このような疾患は、例えば疾患患者の体液中のTNFα濃度の上昇(例えば、患者の血清、血漿、滑液等のTNFα濃度の上昇)により示すことができる(TNFα濃度は、例えば、上述のように抗TNFα抗体を用いて検出することが可能である。)。冠動脈疾患もまた、動脈圧の不均衡、心臓の機能不全、又は例えば血栓による血管の閉塞が原因で発症することもある。冠動脈疾患には、冠動脈疾患及び末梢血管疾患の何れもが含まれる。
1.再狭窄
TNFαは再狭窄の病理生理学と関係がある(Zhouら(2002) Atherosclerosis 161:153、Javedら(2002)Exp and Mol Pathol 73:14を参照のこと)。例えば、頚動脈にワイヤーステントを挿入したマウスモデルの場合、TNF−/−マウスは、野生型マウスと比較して初期の過形成が7倍減少した(Zimmermanら(2002) Am J Phsiol Regul Liztegr Comp Physiol 283:R505)。再狭窄は、冠状動脈の脈管構造又は末梢に拘わらず、いかなる種類の血管の再建を行った場合にも起こる(Colburn and Moore(1998) Myointimal Hyperplasia pp.690−709 in Vascular Surgery:A Comprehensive Review Philadelphia:Saunders)。例えば、研究により、冠動脈再建術後の症候性再狭窄率は30〜50%と報告されている(Berk and Harris(1995) Adv. Intern. Med. 40:455−501を参照のこと)。更に例としてあげると、頚動脈内膜切除後、調査した患者の20%において管腔狭窄は50%以上であった(Clagettら(1986) J. Vasc. Surg. 3:10−23)。再狭窄は、当該血管の性質等の要因、残存する疾患の程度、及び局所血行動態の組み合わせによる、解剖学的に異なる部位における、以前の閉塞性の病変を伴う様々な程度の総体症状の再狭窄により示される。
TNFαは、うっ血性心不全の病理生理学と関係がある(Zhouら(2002)Atherosclerosis 161:153を参照のこと)。うっ血性心不全患者のTNFαの血清レベルは、前記疾患の重症度に直接比例して上昇する(Levineら(1990)N Engl J Med 323:236、Torre−Amioneら(1996)J Am Coll Cardiol 27:1201)。また、TNFα阻害薬も、うっ血性心不全の症状を改善することがわかっている(Chungら(2003) Circulation 107:3133)。
TNFαは急性冠症候群の病理生理学と関係がある(Libby(1995) Circulation 91:2844を参照のこと)。急性冠症候群とは、血流が制限され、充分な酸素が心臓に送り込まれないことにより、患者が疼痛を感じる疾患である。TNFαは、急性冠症候群に影響を及ぼすことが研究で明らかになっている。例えば、下流の血行力学的効果のない心筋梗塞を誘発する能力がある新しいラットの異所性心臓移植−冠状動脈結紮モデルにおいて、可溶性のキメラTNF受容体(sTNFR)の投与により、一過性のLVのリモデリング及び機能障害が消滅した(Nakamuraら(2003) J. Cardiol. 41:41)。また、sTNFR発現プラスミドを心筋に直接注入したところ、急逝心筋梗塞(AMI)実験ラットにおいて梗塞のサイズが減少したことも明らかになっている(Suganoら(2002)FASEB J 16:1421)。
本明細書で使用する「アテローム性動脈硬化症」は、動脈壁に沿って脂肪が蓄積する症状をいう。この脂肪は厚さを増し、硬化し、最終的に動脈をブロックする。アテローム性動脈硬化症はまた、動脈硬化症、動脈硬化及び動脈プラーク蓄積とも呼ばれる。TNFαに直接作用するポリクロナール抗体は、ウサギのアテローム硬化型モデル(zhouら、上述)において炎症及び再狭窄が起こるTNFα活性を中和する効果があることが分かった。従って、本発明のTNFα抗体は、アテローム性動脈硬化症患者又はそのリスクにある患者を治療及び予防するために使用することができる。
本明細書で使用する用語「心筋症」は、心臓の筋肉又は心筋が衰弱し、通常その結果、心臓のポンプ機能が不十分となる心筋の疾患として定義する。心筋症の原因は、ウイルス感染、心発作、アルコール症、長期の重度高血圧(高血圧症)、又は自己免疫である。
TNFαは、糖尿病及び肥満等の代謝異常を含む様々な疾患の病理生理学と関係がある(Spiegelman and Hotanisligil(1993)Cell 73:625、Chuら(2000)Int J Obes Relat Metab disord. 24:1085、Ishiiら(2000)Metabolism. 49:1616)。本発明は、代謝異常患者のTNFα活性を抑制するように、患者へ抗体、抗体部分又は他のTNFα阻害薬を投与することを含む、このような代謝異常患者におけるTNFα活性のための方法を提供する。本発明のTNFα抗体はまた、代謝異常を発症するリスクにある患者の治療に使用できる。代謝異常は、関節リウマチを含む関節炎を併発することが多い。一つの実施形態では、本発明の抗体は、関節リウマチを併発する代謝異常患者を治療するために使用される。別の実施形態では、本発明のTNFα抗体は、糖尿病又は肥満を併発する疾患を治療するために使用される。
腫瘍壊死因子は、糖尿病の病理生理学と関係がある(例として、Navarro J.F., Mora C., Maca, Am J Kidney Dis. 2003 Ju1;42(1):53−61、Daimon Mら Daibetes Care.2003 Ju1;26(7):2015−20、Zhang MらJ Tongji Med Univ. 1999;19(3):203−5、Barbieri Mら、Am J Hypertens. 2003 Jul;16(7):537−43を参照のこと)。例えば、TNFαはインスリン抵抗性の病理生理学と関係がある。胃腸の癌患者の血清TNFレベルがインスリン抵抗性と関連があることがわかっている(例として、McCall, J.ら Br. J. Surg. 1992;79:1361−3を参照のこと)。
腫瘍壊死因子は、糖尿病性神経障害及び末梢神経障害の病理生理学と関係がある(Benjafieldら(2001) Diabetes Care. 24:753、Qiang, X.ら(1998) Diabetologia. 41:1321−6、Pfefferら(1997) Horm Metab Res. 29:111を参照のこと)。
腫瘍壊死因子は、糖尿病性網膜症の病理生理学と関係がある(Scholzら(2003)Trends Microbiol. 11:171)。本明細書で使用する用語「糖尿病性網膜症」は、長期の糖尿病が原因の進行性の網膜損傷をいう。糖尿病性網膜症には、増殖性網膜症がある。増殖性網膜症はまた、血管新生、網膜の出血及び網膜剥離も含む。
腫瘍壊死因子は糖尿病性潰瘍の病理生理学と関係がある(Leeら(2003)Hum Immunol. 64:614、Navarroら(2003)Am J Kidney Dis. 42:53、Daimonら(2003) Diabetic Care. 26:2015、Zhangら(1999) J Tongimed Univ.19:203、Barbieriら(2003)Am J Hypertens. 16:537、Vennら(1993) Arthritis Rheum. 36:819、Westacottetal.(1994) J Rheumatol. 21:1710)。
腫瘍壊死因子は、糖尿病性大血管障害の病理生理学と関係がある(Devarajら(2000) Circulation. 12:191、Hattori Yら(2000) Cardiovasc Res. 46:188、Clausell Nら(1999) Cardiovasc Pathol. 8:145)。本明細書で使用する「大血管疾患」とも呼ばれる用語「糖尿病性大血管障害」は、糖尿病が原因の血管疾患である。糖尿病性大血管障害合併症は、例えば、脂肪及び血餅が大血管に蓄積し、血管壁に固着して発症する。糖尿病性大血管障害には、冠動脈疾患、脳血管疾患及び末梢血管疾患、高血糖及び循環器病、及び脳卒中等の疾患がある。
腫瘍壊死因子は肥満の病理生理学と関係がある(例として、Pihlajamaki Jら(2003)Obes Res. 11:912、Barbieriら(2003)AM J Hypertens. 16:537、Tsudaら(2003)J Nutr. 133:2125を参照のこと)。肥満は、糖尿病、脳卒中、冠動脈疾患、高血圧、高コレステロール、腎臓及び胆嚢の疾患により、個人の疾患リスク及び脂肪リスクを増加させる。肥満はまた、幾つかのタイプの癌発症リスクも増加させ、骨関節炎及び睡眠時無呼吸発症のリスクファクターとなり得る。肥満は、本発明の抗体を、単独で、又は糖尿病を含む他の代謝異常と組み合わせて、治療することができる。
TNFαは様々な貧血の病理生理学と関係がある(例として、Jongen−Lavrencic M.,ら(1997) J. Rheumatol 24(8):1504−9、Demeter J.,ら(2002) Ann Hematol.81(10):566−9、DiCato M.,(2003) The Oncologist 8(suppl 1):19−21を参照のこと)。本発明は、貧血患者におけるTNFα活性が抑制されるように、本発明の抗体、抗体部分又は他のTNFα阻害薬を貧血患者に投与することを含む、前記疾患患者のTNFα活性を抑制する方法を提供する。一つの実施形態では、貧血は関節リウマチを伴う。
TNFαは様々な疼痛症候群の病理生理学と関係がある(例として、Sorkin, LS.ら(1997) Neuroscience. 81(1):255−62、Huygen FJ.,ら(2002) Mediators Inflamm. 11(1):47−51、Parada Ca.,ら(2003) Eur J Neurosci. 17(9):1847−52を参照のこと)。本発明は、疼痛を患う患者のTNFα活性が抑制されるように、本発明の抗体、抗体部分又は他のTNFα阻害薬を患者に投与することを含む、前記疼痛疾患患者のTNFα活性を抑制する方法を提供する。侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛を含めて、疼痛は様々に定義付けられている。最も一般的な疼痛の型は、インパルスを大脳への伝達をもたらす刺激が神経終末に及ぼす効果として定義される。疼痛はまた一般に、例えば関節リウマチ等の炎症性疾患に伴う。一つの実施形態では、本発明の抗体は、関節リウマチを伴う疼痛に苦しむ患者を治療するために使用される。TNFα活性が有害である疼痛疾患の例については、下記に詳述する。
腫瘍壊死因子は神経障害性疼痛の病理生理学と関係がある(Sommer C.,(1999) Schmerz. 13(5):315−23、Empl Mら(2001)Neurology. 56(10):1371−7、Schafers Mら(2003)J Neurosci. 23(7):3028−38を参照のこと)。本明細書で使用する用語「神経障害性疼痛」は、神経、脊髄又は脳の損傷が原因でおこる疼痛をいい、神経過敏を伴うことが多い。神経障害性疼痛の例として、慢性の腰痛、関節炎を伴う疼痛、癌に伴う疼痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中枢痛、オピオイドに抵抗する痛み、骨損傷の痛み及び陣痛が挙げられる。神経障害性疼痛の他の例として、術後疼痛、群発性頭痛、歯痛、手術痛、重度の火傷(例えば、第三度)による疼痛、分娩後痛、狭心症痛、膀胱炎を含む尿生殖器関連の疼痛が挙げられる。
本明細書で使用する用語「侵害受容性疼痛」は、無傷のニューロン経路により伝達される疼痛、すなわち、傷害により体に起こる疼痛をいう。侵害受容性疼痛は、疼痛に関する体性感覚及び通常機能が働き、患者に差し迫る組織損傷を伝える。侵害受容性の経路は、患者を保護するために存在する(例えば、火傷に反応して生じる疼痛)。侵害受容性疼痛には、骨痛、内臓痛及び軟組織に関連する疼痛がある。
TNFαは様々な肝疾患の病理生理学と関係がある(例として、Colletti LM.,ら(1990)J Clin Invest. 85(6):1936−43、Tiegs G.(1997)Acta Gastroenterol Belg. 60(2):176−9、Fernandez ED.,ら(2000)J Endotoxin Res. 6(4):321−8を参照のこと)。本発明は、肝疾患患者におけるTNFα活性が抑制されるように、本発明の抗体、抗体部分又は他のTNFα阻害薬を患者に投与することを含む、前記肝疾患患者のTNFα活性のための方法を提供する。
腫瘍壊死因子は、C型肝炎ウイルスの病理生理学と関係がある(Gonzalez−Amaro.(1994) J Exp Med. 179:841−8、Nelson DR,ら(1997) Dig Dis Sci 42:2487−94、Kallinowski B,ら(1998) Clin Exp Immunol. 111:269−77を参照のこと)。
腫瘍壊死因子は、自己免疫性肝炎の病理生理学と関係がある(Cookson S.ら(1999) Hepatology 30(4):851−6、Jazrawi S.ら(2003) Liver Transpl. 9(4):377−82を参照のこと)。本明細書で使用する「自己免疫性肝炎」は、劣等な免疫細胞が、外来組織又は病原体(病原菌)と肝臓の正常細胞を間違えることにより起こる肝臓の炎症を特徴とする肝疾患をいう。自己免疫性肝炎は、肝実質の進行性の破壊が原因で、未治療のまま放置すると高い確率で死亡する(Johnson P.J.ら(1993) Hepatology, 18:998−1005)。自己免疫性肝炎の特徴の一つは、患者の血清のほぼ90%に循環自己抗体が存在することである。このような抗体は、自己免疫性肝炎患者を特定するために使用することができる。
腫瘍壊死因子は、脂肪肝疾患の病理生理学と関係がある(Valenti L.ら(2002) Gastroenerology 122(2):274−80、Li Z.ら(2003) Hepatology 37(2):343−50を参照のこと)。脂肪肝疾患とは、脂肪(肝細胞)が肝臓に過剰に蓄積される疾患をいう。脂肪肝疾患は、栄養過多、アルコールの過剰摂取、糖尿病及び医薬品投与による副作用が原因と考えられている。脂肪肝疾患は慢性肝炎及び肝硬変等の重度疾患の原因となり得る。脂肪肝疾患患者では、生理的許容範囲を超える量の脂質、特に中性脂肪が肝細胞に蓄積する。生化学の観点から見ると、脂肪肝の判断基準とは、中性脂肪の重量が肝組織の湿重量の約10%若しくはそれ以上(100mg/g湿重量)である。一つの実施形態では、本発明のTNFα抗体又はその抗原結合フラグメントは、脂肪肝疾患を治療するために使用できる。
腫瘍壊死因子は、B型肝炎ウイルスの病理生理学と関係がある(Kasahara S.ら(2003) J Virol. 77(4):2469−76、Wang F.S.,(2003) World J Gastroenterol. 9(4):641−4、Biermer M.ら(2003) J Virol. 77(7):4033−42を参照のこと)。用語「B型肝炎ウイルス」(HBV)は、ヒトのB型肝炎を生じるウイルス(血清肝炎ウイルス)を表すのに使用する。これは、潜伏期間の短いA型肝炎ウイルス(感染性肝炎ウイルス)とは対照的に、長い潜伏期間(約50〜160日)を有するウイルス性疾患である。B型肝炎ウイルスは通常、感染血又は血液製剤の注入、若しくは稀ではあるが汚染した注射針、ランセット又はその他の器具の使用により伝染する。臨床的及び病理学的に、この疾患はA型肝炎と類似しているが、相互の交差免疫はない。ウイルス抗原(HBAG)が感染後血清中に見出される。
腫瘍壊死因子は、肝毒性の病理生理学と関係がある(Bruccoleri A.ら(1997) Hepatology 25(1):133−41、Luster M.I.ら(2000)Ann NY Acad Sci. 919:214−20、Simeonova P.ら(2001)Toxicol Appl Pharmacol. 177(2):112−20を参照のこと)。肝毒性という用語は、薬物及びその他の化学薬品又は薬が原因で生じる肝障害を指す。患者の肝毒性を確認する最良の指標は、AST(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ)、ALT(アラニンアミノトランスフェラーゼ)及びGOT(グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ)等、特定の血中酵素測定値の上昇である。
腫瘍壊死因子は、肝不全(例えば、慢性肝不全)の病理生理学と関係がある(Takenaka K.ら(1998) Dig Dis Sci. 43(4):887−92、Nagaki M.ら(1999) J Hepatol. 31(6):997−1005、Streetz K.ら(2000) Gastroenterology. 119(2):446−60を参照すること)。慢性肝不全を含む肝不全は通常、長期間をかけて発症するが、肝臓を繰り返し侵襲し(アルコール乱用又は肝炎ウイルスに感染等により)、ゆっくりと肝臓を損傷する。頻度は低いものの、数日又は数週間で発生する急性肝不全もある。急性肝不全の原因には、肝炎ウイルス感染、薬、妊娠、自己免疫性疾患、及び肝臓への血流の急減等がある。一つの実施形態では、本発明のTNFα抗体又はその抗原結合フラグメントは、肝不全を治療するために使用できる。
腫瘍壊死因子は、非アルコール性脂肪肝炎を含む非アルコール性肝炎の病理生理学と関係がある(Crespo J.ら(2001) Hepatology. 34(6):1158−63、Pessayre D.ら(2002) 282(2):G193−9を参照のこと)。用語「非アルコール性脂肪肝炎」又は「NASH」とは、アルコール乱用がないにもかかわらず肝臓に生じる組織学的変化の発生をいい、アルコールの過剰摂取により誘発される肝臓の組織学的変化と比較可能である。NASHの特徴は、大滴性及び/又は小滴性の脂肪変性、小葉および門脈の炎症、及び時折の線維症及び硬変を伴うマロリー小体である。NASHはまた、高脂血症、肥満、及びII型真性糖尿病を併発することが多い。
一つの実施形態では、本発明のTNFα抗体は、皮膚疾患及び爪疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する用語「TNFα活性が有害の皮膚疾患及び爪疾患」は、前記疾患患者にTNFαの存在が明白である、又は前記疾患の病理生理学に原因がある、若しくは前記疾患の悪化(例えば、乾癬)の一因である要因の何れかの存在が疑われる皮膚及び/又は爪の疾患及び他の疾患を含む。従って、TNFαが有害である皮膚疾患及び爪疾患は、TNFα活性を抑制することにより、前記疾患の症状及び/又は進行を緩和することが期待される疾患である。皮膚及び爪の疾患の治療における本発明の抗体、抗体部分及び他のTNFα阻害薬の具体的な使用に関しては、下記に詳述する。特定の実施形態では、第III項に記述した通りに別の治療薬と組み合わせて、本発明の抗体、抗体部分又は他のTNFα阻害薬を投与する。一つの実施形態では、乾癬の治療及び関節炎を伴う乾癬の治療に別の治療薬と組み合わせて患者に本発明のTNFα抗体を投与する。
腫瘍壊死因子は、乾癬の病理生理学と関係がある(Takematsuら(1989)Arch Dermatol Res. 281:398、Victor and Gottlieb(2002) J Drugs Dermatol. 1(3):264)。乾癬は、頻繁に発症する発赤、そう痒、及び皮膚上の乾燥した厚い銀色の板状鱗屑を特徴とする皮膚の炎症(過敏及び発赤)である。特に、病変の形成は、リンホカイン及び炎症性要因等の、表皮増殖、皮膚の炎症反応、及び調節分子の発現の第一次及び第二次の変化を伴う。
腫瘍壊死因子は、慢性プラーク乾癬の病理生理学と関係する(Asadullahら(1999) Br J Dermatol. 141:94)。慢性プラーク乾癬(尋常性乾癬とも呼ぶ)は、乾癬の最も一般的な型である。慢性プラーク乾癬の特徴は、皮膚斑が発赤して隆起することで、サイズは硬貨ほどからそれよりも大きいものまである。慢性プラーク乾癬では、プラークの数は1個又は複数で、大きさは2,3mmから数cmまでと様々である。プラークは通常赤く、表面は鱗状で、静かに掻爬すると「銀のような」効果を出して光を反射する。慢性プラーク乾癬の病変(対称的であることが多い)は、体全体に現れるが、膝、肘、腰仙部、頭皮及び爪を含む伸筋の表面に現れる傾向がある。時折、慢性プラーク乾癬は陰茎、外陰部及び彎曲部に生じることがあるが、通常は、剥離は見られない。慢性プラーク乾癬患者の診断は一般的に、上記の臨床特徴を基に行う。特に、慢性プラーク乾癬の特徴は、前記病変の分布、色、典型的な銀の板状鱗屑である。
滴状乾癬とは、水滴形の鱗状プラークを特徴とする乾癬をいう。滴状乾癬の発赤は、通常、感染後に現れ、連鎖球菌性咽頭炎が最も顕著である。滴状乾癬の診断は通常、皮膚の外観及び最近の咽頭炎罹患回数を基にして下す。
間擦疹型乾癬は、患部の皮膚が滑らかで、通常湿っており、赤く炎症を起こしているが、プラーク乾癬に伴う板状鱗屑とは異なる型の乾癬である。間擦疹型乾癬はまた、間擦部の乾癬又は屈側部の乾癬とも呼ばれる。間擦疹型乾癬は、主として、腋窩、鼠径部、乳房の下、及び性器及び臀部周辺の他の皮膚のひだ状部分に生じ、症状が現れる位置により、摩擦及び発汗によって患部を刺激する。
膿疱性乾癬は、大きさ及び位置が異なる膿疱を生じる型の乾癬で、手及び足に生じることが多い。前記膿疱は局在するか、又は体の大きな部分全体に広がることがある。膿疱性乾癬には圧痛、疼痛があり、発熱する。
本発明のTNFα抗体を用いて治療可能なその他の感染疾患の例には、乾癬性紅皮症、尋常性乾癬、IBDを併発する乾癬、及び関節リウマチを含む関節炎を併発する乾癬がある。
尋常性天疱瘡は、口腔粘膜及び皮膚に好発する重篤な自己免疫性の全身皮膚疾患である。尋常性天疱瘡の病原は、皮膚及び口腔粘膜の接着斑に対する自己免疫プロセスであると考えられており、細胞が互いに接着しなくなる。前記疾患は、液の充満した、破裂傾向にある大きな水泡として発現し、その外観は組織学的に特徴がある。高死亡率であるこの疾患の唯一の有効な治療は抗炎症剤である。尋常性天疱瘡患者に起こる合併症は難治性疼痛、栄養障害及び体液喪失、感染症である。
アトピー性皮膚炎(湿疹とも呼ばれる)は、そう痒を伴う鱗状のプラークにより分類される慢性皮膚疾患である。湿疹患者は、喘息、花粉症又は湿疹等のアレルギー症状の家族歴を有することが多い。アトピー性皮膚炎は皮膚に生じる超過敏反応(アレルギーに類似)で、慢性炎症となる。前記炎症によって、皮膚にそう痒と鱗屑が生じる。慢性の刺激及び引っかき行動が長期化すると、皮膚が肥厚し、革のような肌になることがある。皮膚乾燥、水への曝露、気温変化及びストレスと同様に、環境刺激への曝露により症状は悪化する。
サルコイドーシスは、肉芽腫性炎がリンパ腺、肺、肝臓、眼、皮膚、及び/又はその他の組織に生じる疾病である。サルコイドーシスには、皮膚サルコイドーシス(皮膚のサルコイドーシス)及び結節型サルコイドーシス(リンパ節のサルコイドーシス)がある。サルコイドーシス患者は、全身の不快感、不安、又は不信感、発熱、皮膚病変等の症状で識別できる。
結節性紅斑は、圧痛、皮下の小結節の発赤(通常、下腿伸側に好発する)を特徴とする炎症性疾患をいう。結節性紅斑を伴う病変は、初めは、扁平であるが硬く、熱を有して赤くなった疼痛を伴う瘤(直径約1インチ)であることが多い。数日以内に、前記病変は紫色になり、数週間後には退色して褐色の扁平な斑となる。
化膿性汗腺炎とは、疼痛を有する腫大した炎症性病変が、鼠径部、時折腕又は胸の下に発生する皮膚疾患をいう。化膿性汗腺炎は、アポクリン腺の開口が発汗によりブロックされる、又は腺の発達が不完全なため正常に排出しない時に発症する。腺に閉じ込められた分泌物が発汗及び細菌を周辺組織に押し込めるため、皮下の硬結、炎症及び乾癬を発症する原因となる。化膿性汗腺炎は、アポクリン腺がある体の部分に限局される。この部分は、腋窩、乳頭輪、鼠径部、会陰、肛門周囲、及び臍部である。
腫瘍壊死因子は扁平苔癬の病理生理学と関係がある(Sklavounouら(2000) J Oral Pathol Med. 29:370)。扁平苔癬とは、炎症、そう痒及び顕著な皮膚病変を生じる皮膚及び粘膜の疾患である。扁平苔癬は、C型肝炎又は特定の薬剤療法で併発することもある。
腫瘍壊死因子を含む炎症性サイトカインは、スイート症候群の病理生理学と関係がある(Reuss−Borstら(1993) Br J Haematol. 84:356)。1964年にR.D. Sweetが論文発表したスイート症候群の特徴は、突然の発熱、白血球増多症及び皮疹である。皮疹は、境界が明白な柔らかい紅斑性の丘疹及び斑で、顕微鏡で高密度の好中球浸潤が見える。病変は何処にでもできるが、顔を含む上半身に好発する。個々の病変は、偽小胞又は偽膿包と言われることが多いが、単純に、膿包性、水疱性、又は潰瘍性とすることもある。また、口腔及び眼(結膜炎又は上強膜炎)の症状もスイート症候群患者では報告されることが多い。スイート症候群は白血病を伴う。
白斑は、皮膚の色素が部分的になくなり、正常な肌に規則性の無い白い斑点が生じる皮膚の症状をいう。白斑の病変の特徴は、脱色した扁平部分として現れる。病変の境界は明瞭であるが不規則である。白斑の好発部位は、顔、肘及び膝、手及び足、生殖器である。
腫瘍壊死因子は、強皮症の病理生理学と関係がある(Tutuncu Zら(2002)Clin Exp Rheumatol. 20(6 Suppl 28):S146−51、Mackiewicz Zら(2003) Clin Exp Rheumatol 21(1):41−8、Murota Hら(2003) Arthritis Rheum. 48(4):1117−25)。強皮症とは、びまん性の結合組織疾患で、皮膚、血管、骨格筋及び内臓の変化が特徴である。強皮症はまた、クレスト症候群又は汎発性強皮症とも呼ばれ、通常は30〜50歳に好発し、男性よりも女性に好発する。
爪疾患は、すべての爪の異常を含む。具体的な爪疾患には、これらに限定されるものではないが、くぼみ、匙形爪甲、ボー線、スプーン状爪、爪離床症、黄色爪、翼状爪膜(扁平苔癬で見られる)、及び爪白斑がある。くぼみの特徴は、爪甲上にある小さな陥凹である。隆線又は直線の挙上が爪の「縦方向」又は「対角線上」の方向に発生する。ボー線は線状のくぼみで、指の爪の「対角線」(横)に発生する。爪白斑は、爪に白い線条又は斑点を描く。匙形爪甲は、指の爪に稜線ができ、薄く凹面になる指の爪の異常である。匙形爪甲は鉄欠乏に伴って生じることが多い。
本発明のTNFα抗体は、慢性光線性皮膚炎、類天疱瘡、及び円形脱毛症等の他の皮膚及び爪疾患を治療するために使用することができる。慢性光線性皮膚炎(CAD)はまた、光過敏性皮膚炎/光線性類細網症(PD/AR)とも呼ばれる。CADは、特に日光又は人工光に曝露した部分の皮膚が炎症を起こす疾患である。一般的に、CAD患者は、その皮膚に接触する特定の物質に対してアレルギーがあり、特に、各種花、木、香水、日焼け止め及び化合物である。類天疱瘡は、体幹及び四肢に大きな水疱を形成する特徴のある皮膚疾患をいう。円形脱毛症は、頭皮又髭に丸く完全に禿げた部分があるのが特徴である。
TNFαは多種多様な脈管炎の病理生理学と関係がある(例として、Deguchiら(1989) Lancet. 2:745を参照のこと)。一つの実施形態では、本発明はTNFα活性が有害である血管患者のTNFα活性を抑制する方法を提供する。
一つの実施形態では、本発明のTNFα抗体を使用して大血管炎患者を治療する。本明細書で使用する用語「大血管(large vessel)」とは、大動脈及び体の主な部分に向かう最も大きな血管分枝をいう。大血管には、例えば、大動脈、その分枝及び対応する静脈(例えば、鎖骨下動脈)、腕頭動脈、総頚動脈、無名静脈、内及び外頚静脈、肺動脈及び肺静脈、大静脈孔、腎動脈及び腎静脈、大腿動脈及び大腿静脈、頚動脈がある。大血管の脈管炎の例は下記に記す。
腫瘍壊死因子は、巨細胞性動脈炎の病理生理学と関係がある(Sneller, M.C.(2002) Cleve. Clin. J. Med. 69:SII40−3、Schett, G.,ら(2002) Ann. Rheum. Dis. 61:463)。巨細胞性動脈炎(GCA)とは、血管、特に首の外頚動脈から分枝する大動脈又は中動脈に炎症及び損傷を起こす血管炎をいう。GCAはまた、側頭動脈炎又は頭蓋動脈炎とも呼ばれ、高齢者では最も一般的な原発性血管炎である。通常は、50歳以上に発生するが、40歳及びそれ以下の患者の症例も論文で充分に立証されている。GCAは通常、頭蓋外動脈を冒す。GCAは、側頭動脈を含む頚動脈の分枝を冒すことがある。GCAはまた、全身性疾患で、複数の部位の動脈に発生する。
腫瘍壊死因子は、リウマチ性多発筋痛症の病理生理学と関係がある(Straub, R. H.,ら(2002) Rheumatology(Oxford)41:423、Uddhammar, A.,ら(1998) Br. J Rheumatol. 37:766)。リウマチ性多発筋痛症とは、中等度から重度の筋痛、及び最も朝に多い首、肩、臀部にこわばりを伴うリウマチ疾患をいう。リウマチ性多発筋痛症患者では、循環単球の大多数の中にIL−6及びIL−1β発現も検出される。リウマチ性多発筋痛症は、単独で発生、又は血管の炎症であるGCAと共存、若しくはGCAを先行することもある。
腫瘍壊死因子は、高安動脈炎の病理生理学と関係がある(Kobayashi, Y. and Numano, F.(2002) Intern. Med. 41:44、Fraga, A. and Medina F.(2002) Curr. Rheunzatol. Rep. 4:30)。高安動脈炎とは、大動脈及びその主な分枝の炎症が特徴である血管炎をいう。高安動脈炎(大動脈炎症候群、若年女性に発症する動脈炎及び脈なし病としても知られる)は、胸大動脈及び腹大動脈及びその主な分枝、又は肺動脈を冒す。大動脈壁及びその分枝の線維性肥厚(例えば、頚動脈、無名動脈及び鎖骨下動脈)により、大動脈弓から伸びる血管の内腔サイズが減少することがある。この疾患は、通常、腎動脈も冒す。
一つの実施形態では、本発明のTNFα抗体は、中血管の血管炎患者を治療するために使用することができる。用語「中血管」は、主要内臓動脈である血管を示すのに使用される。中血管の例には、腸間膜動脈及び静脈、腸骨動脈及び静脈、並びに顎動脈及び静脈がある。中血管の脈管炎の例を下記に記す。
腫瘍壊死因子は、結節性多発性動脈炎の病理生理学と関係がある(DiGirolamo, N.,ら(1997) J. Leukoc. Biol. 61:667)。結節性多発性動脈炎又は結節性動脈周囲炎とは、小及び中サイズの動脈が、劣等免疫細胞から攻撃を受けて腫脹し損傷を受ける重篤な血管疾患である血管炎をいう。結節性多発性動脈炎は、通常、小児よりも成人に好発する。適切な血液供給なしでは充分な酸素及び栄養を受けられないため、患部血管より供給を受ける組織が損傷される。
腫瘍壊死因子は、川崎病の病理生理学と関係がある(Sundel, R.P.(2002) Curr. Rheumatol. Rep. 4:474、Gedalia,A.(2002) Curr. Rheumatol. Rep. 4:25)。川崎病の病因は不明であるが、冠動脈の炎症を伴うことから、この疾患に伴う組織損傷はTNFα等の炎症誘発性薬剤によって緩和されることが示唆される。川崎病とは、粘膜、リンパ節、血管内層、及び心臓を冒す血管炎をいう。川崎病はまた、皮膚粘膜リンパ節症候群及び乳児結節性多発性動脈炎とも呼ばれる。川崎病患者は、多くの場合、心筋炎及び心外膜炎を生じる冠動脈の血管炎を発症する。急性炎症が減弱すると大抵は、冠動脈が動脈瘤、血栓症を発症し、心筋梗塞へと移行する。
一つの実施形態では、本発明のTNFα抗体は、小血管の血管炎患者を治療するために使用される。用語「小血管(small vessel)」は、細動脈、細静脈及び毛細血管をいう。細動脈は1又は2層のみの平滑筋細胞から成り、毛細血管網に至り、及び毛細血管網と連続する。
腫瘍壊死因子はベーチェット病の病理生理学と関係がある(Sfikakis,P.P.(2002) Ann. Rheum. Dis. 61:ii51−3、Dogan,D. and Farah,C.(2002) Oftalmologia. 52:23)。ベーチェット病は慢性疾患で、体中の血管に炎症を起こす。ベーチェット病はまた、様々な種類の皮膚病変、関節炎、腸炎症、及び髄膜炎(膿及び脊髄の粘膜の炎症)の原因となることもある。ベーチェット病発症により、患者は、消化管、中枢神経系、脈管系、肺、及び腎臓を含む体中の組織及び内臓に炎症を発症する。男性は女性の3倍でベーチェット病を発症し、東地中海及び日本に多い。
腫瘍壊死因子は、ウェジナー肉芽腫の病理生理学と関係がある(Marquez, J.,ら(2003) Curr. Rheumatol. Rep. 5:128、Harman, L.E. and Margo, C.E.(1998) Surv. Ophthalrraol. 42:458)。ウェジナー肉芽腫とは、上気道(鼻、上顎洞、耳)、肺及び腎臓の血管の炎症を起こす血管炎をいう。ウェジナー肉芽腫はまた、正中肉芽腫とも呼ばれる。ウェジナー肉芽腫には、気道の肉芽性炎及び中小血管を冒す壊死性血管炎がある。ウェジナー肉芽腫患者は、多くの場合は、関節炎(関節の炎症)にも罹る。患者の中には糸球体腎炎に罹患するものもいるが、実際には、何れの臓器も冒される。
腫瘍壊死因子は、チャーグ・ストラウス症候群の病理生理学と関係がある(Gross, W.L(2002) Curr. Opin. Rheumatol. 14:11、Churg, W.A.(2001) Mod. Pathol. 14:1284)。チャーグ・ストラウス症候群とは全身性の血管炎で、初期兆候には喘息及び好酸球増加症がある。チャーグ・ストラウス症候群はまた、アレルギー性肉芽腫症及び脈管炎とも呼ばれ、アレルギー性鼻炎、喘息及び好酸球増加症の場合に起こる。副鼻腔炎及び肺浸潤もチャーグ・ストラウス症候群で生じ、最初に肺及び心臓を冒す。末梢神経障害、冠動脈炎及び胃腸疾患が一般的である。
一つの実施形態では、本発明は、TNFα関連疾患を治療するように、有効量のTNFα阻害薬を患者へ投与することを含む、TNFα活性が有害であるTNFα関連疾患の治療法を特徴とする。TNFα活性が有害であるTNFα関連疾患の例を下記に詳述する。
腫瘍壊死因子は、クローン病を含む炎症性腸疾患(IBD)の病理生理学と関係がある(例として、Tracy, K.J.,ら(1986) Science 234:470−474、Sun, X−M.,ら(1988) J. Clin. Invest. 81:1328−1331、Macdonald, T.T.,ら(1990) Clin. Exp. Immunol. 81:301−305を参照のこと)。
腫瘍壊死因子は、若年性関節リウマチを含む若年性関節炎の病理生理学と関係がある(Gromら(1996) Arthritis Rheum. 39:1703、Manggeら(1995) Arthritis Rheum. 8:211)。一つの実施形態では、本発明のTNFα抗体は、若年性関節リウマチを治療するために使用される。
子宮内膜症に罹患している女性の腹膜のTNFレベルは上昇するため、腫瘍壊死因子は子宮内膜症の病理生理学と関係がある(Eisermann J,ら(1988) Fertil Steril 50:573、Halme J.(1989) Am J Obstet Gynecol 161:1718、Mori H,ら(1991) Am J Reprod Immunol 26:62、Taketani Y,ら(1992) Am J Obstet Gynecol 167:265、Overton C,ら(1996) Hum Reprod 1996;11:380)。一つの実施形態では、本発明のTNFα抗体を使用して子宮内膜症を治療する。本明細書で使用する用語「子宮内膜症」とは、通常、子宮(子宮内膜)を裏打ちする組織が体の他の部位で成長したために、疼痛、不正出血を生じ、不妊が多くなる症状をいう。
慢性前立腺炎及び慢性骨盤痛に罹患している男性の精液中のTNF及びIL−1レベルは、対照群と比較して有意に高いため、腫瘍壊死因子は前立腺炎の病理生理学と関係がある(Alexander RB,ら(1998) Urology 52:744、Nadler RB,ら(2000) J Urol 164:214、Orhanら(2001) Int J Urol 8:495)。また、前立腺炎のラットモデルでは、TNFレベルも対照群と比較して上昇した(Asakawa K,ら(2001) Hinyokika Kiyo 47:459、Harrisら(2000) Prostate 44:25)。一つの実施形態では、本発明のTNFα抗体は前立腺炎を治療するために使用される。
腫瘍壊死因子は、狼瘡を含む多数の自己免疫疾患の病理生理学と関係がある(Shvidelら(2002) Hematol J. 3:32、Studnicka−Benkeら(1996) Br J Rheumatol. 35:1067)。一つの実施形態では、本発明のTNFα抗体は、狼瘡、多臓器の自己免疫疾患、及び自己免疫による聴覚損失等、自己免疫疾患を治療するために使用される。
腫瘍壊死因子は脈絡膜新生血管の病理生理学と関係する。例えば、脈絡膜新生血管を外科的切除する際に、TNF及びIL−1の両方に関しては、新生血管の染色は陽性であった(Oh Hら(1999) Invest Ophthalnaol Vis Sci 40:1891)。一つの実施形態では、本発明のTNFα抗体は、脈絡膜新生血管を治療するために使用される。本明細書で使用する用語「脈絡膜新生血管」は、網膜下の色素上皮(sub−RPE)又は網膜下の空隙にあるブルッフ膜の裂け目を通り成長する脈絡膜由来の新しい血管をいう。脈絡膜新生血管(CNV)は、前記疾患患者の視力喪失の主な原因である。
腫瘍壊死因子は、坐骨神経症の病理生理学と関係がある(Ozaktayら(2002)Eur Spine J. 11:467、Brisbyら(2002) Eur Spine J. 11:62)。一つの実施形態では、本発明のTNFα抗体を使用して、坐骨神経症を治療する。本明細書で使用する用語「坐骨神経症」は、足の運動及び/又は感覚障害を伴い、それが原因で坐骨神経を損傷する疾患をいう。坐骨神経症はまた、一般的に、坐骨神経の神経障害及び坐骨神経の機能障害とも呼ばれる。坐骨神経症は、末梢神経障害の一つの形である。脚の後ろにある坐骨神経に損傷がある場合に生じる。坐骨神経は、膝及び下肢の後ろの筋肉を支配し、大腿の後ろ、下肢の部分及び足底に感覚を供給する。坐骨神経症は、腰椎の椎間板ヘルニア、脊髄狭窄、椎間板の変性疾患、峡部の脊椎すべり症及び梨状筋症候群等の他の疾患の存在を示すことがある。
腫瘍壊死因子はシェーグレン症候群の病理生理学と関係がある(Koskiら(2001) Clin Exp Rheumatol. 19:131)。一つの実施形態では、本発明のTNFα抗体は、シェーグレン症候群を治療するために使用される。本明細書で使用する用語「シェーグレン症候群」は、口渇、流涙現象、及びその他粘膜乾燥を特徴とする全身性炎症疾患をいい、関節リウマチ等の自己免疫リウマチ疾患を伴うことが多い。眼及び口の乾燥が、この疾患の最も一般的な症状である。前記疾患は単独で発症することも、また、関節リウマチ若しくは他の結合組織疾患を伴うこともある。唾液腺の腫大を伴うこともある。他の臓器も冒されることがある。前記疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎及びその他の疾患を伴うことがある。
腫瘍壊死因子は、ブドウ膜炎の病理生理学と関係がある(Wakefield and Lloyd(1992) Cytokine 4:1、Woonら(1998) Curreyeres.17:955)。一つの実施形態では、本発明のTNFα抗体は、ブドウ膜炎を治療するために使用される。本明細書で使用する用語「ブドウ膜炎」は、強膜と網膜の間の層であるブドウ膜の炎症のことをいい、虹彩、毛様体及び脈絡膜を含む。ブドウ膜炎はまた、虹彩炎、扁平部炎、脈絡膜炎、脈絡網膜炎、前部ブドウ膜炎及び後部ブドウ膜炎とも呼ばれる。ブドウ膜炎の最も一般的な形は前部ブドウ膜炎で、通常は虹彩を除く眼の前部に炎症が起こる。この疾患は一般的に虹彩炎と呼ばれる。一つの実施形態では、ブドウ膜炎という用語は、自己免疫疾患を伴う炎症(すなわち、自己免疫性ブドウ膜炎)を除く、ブドウ膜の炎症をいう。
腫瘍壊死因子は、血管新生加齢性黄斑変性症の病理生理学と関係する。一つの実施形態では、本発明のTNFα抗体は、血管新生加齢性黄斑変性症を治療するために使用される。本明細書で使用する用語「血管新生加齢性黄斑変性症」は、黄斑(眼の網膜の中心部分)を冒す疾患をいい、視力を衰えさせ、中心視を損失する可能性がある。血管新生加齢性黄斑変性症患者は網膜の下に新血管ができ、これによって出血、腫脹、瘢痕組織が起こる。
腫瘍壊死因子は、骨粗鬆症の病理生理学と関係する(Tsutsumimotoら(1999) J Bone Miner Res. 14:1751)。骨粗鬆症は、骨密度が徐々に減少し、骨組織が薄くなる特徴をもつ疾患をいう。体が新しい骨を充分に形成することができない場合、又は古い骨が大量に体に再吸収される場合、又は両方の場合に、骨粗鬆症が発症する。本発明のTNFα抗体又はその抗原結合フラグメントは、骨粗鬆症を治療するために使用することができる。
腫瘍壊死因子は、関節炎の病理生理学と関係がある(Vennら(1993) Arthritis Rheum. 36:819、Westacottら(1994) J Rheumatol. 21:1710)。骨関節炎(OA)はまた、肥厚性骨関節炎、骨関節症及び変形性関節症とも呼ばれる。OAは、骨格の関節に生じる慢性変性疾患で、年齢に関わらず全成人の特定の関節、特に膝、臀部、手の関節及び脊椎を冒す。OAの特徴には、「潰瘍」又はくぼみを伴う関節軟骨の変性及び薄化、骨増殖体形成、骨縁部の肥厚、及び滑膜の変化及び患部関節の腫大等、多数の徴候がある。また、骨関節炎は、疼痛及びこわばりを併発し、特に持続的な活動後に起こる。本発明の抗体又はその抗原結合フラグメントを使用して、骨関節炎を治療できる。X線撮影で判明する骨関節炎の特徴には、関節空隙の狭窄、肋軟骨下の硬化、骨増殖症、肋軟骨下の嚢胞形成、関節遊離体(又は「関節ねずみ」)がある。
本発明の抗体及び抗体部分は、また、TNFα活性が有害である様々な他の疾患を治療するために使用することができる。TNFαが病理生理学と関係があり、故に本発明の抗体又は抗体部分を使用して治療できる他の疾病及び疾患の例には、加齢による悪液質、アルツハイマー病、脳浮腫、炎症性脳損傷、癌、癌及び悪液質、慢性疲労症候群、皮膚筋炎、スチーブンス・ジョンソン症候及びヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応等の薬物反応、脊髄中及び/又は周辺の浮腫、家族性の周期熱、フェルティー症候、線維症、糸球体腎炎(例えば、溶連菌感染後糸球体腎炎又はIgA腎症)、人工関節の緩み、顕微鏡的多発血管炎、混合結合組織病、多発性骨髄腫、癌及び悪液質、多臓器障害、骨髄異形成症候群、睾丸炎、骨溶解、急性、慢性及び膵膿瘍を含む膵炎、歯周病、多発性筋炎、進行性腎不全、偽痛風、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、リウマチ性心疾患、サルコイドーシス、硬化性胆管炎、脳卒中、胸腹部大動脈瘤(TAAA)修復、TNF受容体関連周期性発熱症候群(TRAPS)、黄熱予防接種による症状、耳の炎症性疾患、慢性耳炎、胆脂腫を伴う又は伴わない慢性中耳炎、小児の耳炎、筋炎、卵巣癌、結腸直腸癌、移植に伴う疾患、炎症性疾患を誘発する治療(例えば、IL−9投与後の症候群)、及び再潅流傷害を伴う疾患がある。
A.組成物及び投与
本発明の抗体、抗体部分及び他のTNFα阻害薬は、患者への投与に適した医薬組成物に組み入れることが可能である。一般に、医薬組成物には、本発明の抗体、抗体部分又は他のTNFα阻害薬、及び薬剤的に許容される担体が含まれる。本明細書で使用する「薬剤的に許容される担体」には、溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、生理学的に適合する剤等の何れか及び全てが含まれる。薬剤的に許容される担体の例には、水、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水、ブドウ糖、グリセリン、エタノール等、及びその組み合わせが1つ若しくはそれ以上含まれる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、砂糖、マンニトール、ソルビトール又は塩化ナトリウム等の多価アルコールが含まれている方が好ましい。薬剤的に許容される担体は更に、抗体、抗体部分又はTNFα阻害薬の有効期間又は有効性を高める湿潤剤又は乳化剤、防腐剤又は緩衝剤等の補助剤を少量含むこともある。
本発明は、TNFα関連疾患の治療のための医薬組成物及びその使用方法に関する。前記医薬組成物には、TNFα関連疾患を予防又は抑制する第1薬が含まれる。前記医薬組成物はまた、医薬品活性成分である第2薬も含むことがある。すなわち、第2薬は治療用であり、その機能は、医薬品の担体、防腐剤、希釈液、又は緩衝液等の不活性成分の機能より優れている。第2薬は、TNFα関連疾患の治療又は予防に有益であり得る。第2薬は、標的疾患と関連のある少なくとも一つの疾患を減弱又は治療することができる。第1及び第2薬は、類似の、又は無関係の作用機序によってその生物学的作用を発揮でき、又は多数の作用機序によって、第1及び第2薬の何れか一つ、又は何れもがその生物学的作用を発揮でき得る。この医薬組成物はまた、第3の化合物又はそれ以上の化合物を含むこともあり、ここでは、第3化合物(及び第4の化合物等)も第2の薬と同一の特性を有する。
進行性強直症の抑制を調べるためにヒト白血球抗原B−27(HLA−B27)ラットにTNF抗体を投与
ハイコピー数のヒトの主要組織適合遺伝子複合体クラスI分子対立遺伝子B27及びβ2ミクログロブリン遺伝子を運ぶよう遺伝子改変されたFisher344ラットは、ヒトの脊椎関節症、特に強直性脊椎炎(AS)と類似の症状を示す(Zhangら、Curr Rheumatol Rep. 2002:4:507)。10週齢の雄のヒト白血球抗原B−27(HLA−B27)トランスジェニックラットを入手し、40週齢になるまで動物施設に収容する。Fisher344ラットの一群を入手し、非トランスジェニック対照群とする。前記対照群ラットは36週齢で購入し、更に3〜4週間、動物施設に同一条件下で収容する。
強直性脊椎炎−臨床的考察
一般的にASに伴われた徴候を示す患者が、ASに罹患しており、研究に適しているか否かを決定するために、前記患者を診察及び検査する。ASの一般的な徴候には、不活動後に悪化する低位背部痛、低位背部のこわばり及び可動域制限、臀部の疼痛及び硬直、胸郭拡張の限界、運動範囲の限界(特に、脊椎及び臀部)、肩、膝及び足首の関節痛及び関節の腫脹、首の疼痛、踵の疼痛、症状軽減のために体を屈めた状態を持続、疲労、微熱(fever, low grade)、食欲不振、体重減少、及び/又は眼の炎症がある。ASに伴う脊椎可動域制限又は胸郭拡張を示唆する特徴的な徴候の何れかが患者に現れているか否かを判断するため、理学的検査を実行する。ASの存在を明らかにする検査には、例えば、仙腸関節及び椎骨のX線があり、ASに伴う特徴的な所見を示す。
(c)第4肋間腔の位置で測定した胸郭拡張の限界が1インチ(2.5cm)。
1.Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS20)は、ASの重要な第三相臨床試験の主要評価項目である。4領域のうち3領域若しくはそれ以上における20%以上の改善及び10単位以上の絶対改善、疼痛、機能及び炎症に関する主観的包括的評価、残りの潜在的な領域において悪化がないこと(悪化の定義は、悪化が20%以上及び正味の悪化が10単位以上の変化をいう(0〜100の尺度))。
プラセボ比較臨床試験において、数週間かけて患者にD2E7を皮下投与する。AS徴候の軽減又は完治の有無を判定するため、翌年に2〜6週間毎に再検査を行う。関節リウマチの治療において有効且つ安全である隔週毎の用量40mgを研究に使用する。AS活動期は、BASDAI指標、疼痛のための視覚的アナログ尺度(VAS)及び朝のこわばりの存在の3つの判断基準のうち2つを有すると定義付けられているが、これによりAS活動期と診断が確定された患者のみを研究用に選択する。BASDAI指標については上記に詳述している。本研究に登録する患者は、スクリーニング時とベースライン時に、疼痛スコアがVASで>4、BASDAIスコアが4の激しい疼痛を有することが条件である。
乾癬性関節炎ヒト患者におけるD2E7
中等度から重度の乾癬性関節炎の全亜類型患者(遠位指節間関節の関節炎、破壊性関節炎、対称性多発性関節炎、非対称性少数関節炎及び/又は脊椎関節症を研究のため選択する。患者は、非ステロイド性抗炎症剤(NSAIDs)又は疾患修飾抗リウマチ薬(DMARDs)に対して不耐性がない又は不耐性を示すかの何れかである。単独及び/又はNSAIDs及びDMARDsと組み合わせて治療を行う。
卵白アルブミン(OVA)誘導性アレルギー喘息マウスを用いたTNF抗体研究
アレルギー喘息のOVAマウスモデル(Hessel, E.M.,ら (1995) Eur. J. Pharmacol. 293:401、Daphne, TNFα.,ら (2001) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25:751)を次のアレルギー喘息治療に関する研究に使用する。
肺胞の拡張及び炎症の治療研究
喫煙誘発性COPDマウスモデルを使用して次の研究を行う(Keast, D.ら (1981) J. Pathol. 135:249、Hautmaki, R.D.,ら (1997) Science 277:2002)。喫煙に反応して肺に炎症細胞が増加した後、肺気腫の病理学的変化の特徴が観察された。喫煙開始1ヶ月以内に炎症細胞が漸進的に増加し、喫煙開始3〜4ヵ月後には気腔が拡大することが、以前の研究で明らかになっている(Hautmakiら (1997) Science 277:2002)。
ブレオマイシン誘発性肺線維症マウスモデルを用いたIPF治療に関する研究
次の研究は、ブレオマイシン誘発性肺線維症マウスモデルを用いて実行する(Bowden, D.H. (1984) Lab. Invest. 50:487において検討、Tokuda, A.,ら (2000) J. Immunol. 164:2745)。
喘息ヒト患者におけるD2E7の臨床研究
喘息と診断されて少なくとも2年間の記録があり、過去6ヶ月間以内にアルブテロール投与後にFEV1が15%若しくはそれ以上増加する可逆性気管支痙攣も実証できる12歳から65歳までの患者を研究対象とする。また、ベースライン時のFEV1が予測正常値の50%〜80%、喘息以外の臨床的に顕著な疾患の欠如、吸入副腎皮質コステロイドの日常使用及び研究開始30日前の全β2アゴニストの使用休止の歴史も更に判断基準に追加する。
COPDヒト患者におけるD2E7を調べる臨床研究
研究対象集団は、COPDと診断された40〜80歳の男性及び女性の患者である。患者の条件は、最高FEV1/FVCの比が0.70リットル以下で、気道閉塞が定着しており、アルブテロール投与後のFEV1の増加が15%以下又は200ml以下(あるいは両方)に限定、アルブテロール投与後のFEV1が予測値の30〜70%の間とする。また、患者は10パック年以上の喫煙歴のある、現喫煙者又は元喫煙者でなければならない。
IPFヒト患者におけるD2E7の臨床研究
IPF患者のD2E7治療とプラセボ治療を比較する多施設二重盲検プラセボ対照比較試験を行う。糖質コルチコイド又は他の免疫抑制剤若しくはその両方を少なくとも6ヶ月間投与して治療を継続又は繰り返したにもかかわらず、IPFが組織学的に立証され、研究開始前12ヶ月間、少なくとも10%の肺機能減退がある患者を対象とする。IPFの判定に使用した主な組織学的特徴は、微量の細胞浸潤のみを伴う胸膜下及び腺房周囲に存在する線維性の病変である。この疾患の判定の放射線学的判断基準は、断片的な両側性の浸潤が高分解能CT上に無いこと、及び病巣の支配的な末梢分布の立証である。肺線維症の原因として知られる有機又は無機の粉塵又は薬に対する曝露歴のある患者、及び結合組織疾患又は他の慢性肺疾患患者は除外する。全肺気量の予測正常値の45%未満を基準にして判定した末期IPF患者も除外する。肺機能の繰り返し試験、FVC、全肺気量(TLC)及び酸素飽和度のベースライン値を測定する。
マウス頚動脈モデルを使用した再狭窄の研究
再狭窄に関する次の研究をマウス頚動脈モデルを使用して行う(Kumar and Lindner (1997) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17:2238、de Waardら (2002) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 22:1978)。2〜4ヶ月齢の範囲のマウスに、キシラジン溶液を腹腔内注入して麻酔をかける。左の総頚動脈を切除して頚動脈の分岐部近くで結紮する。次に、マウスを回復させる。
アテローム性動脈硬化症サルモデルにおけるD2E7の効果
食事誘発性アテローム性動脈硬化症サルモデルを用いて次の研究を行う(Lentz SRら (2002) Circulation 106(7):842−6、Sundell CLら(2003)305(3):1116−23)。
再狭窄ヒト患者におけるD2E7の研究
血管形成術後、最初の6ヶ月以内に再狭窄が生じる確率が増加するので、バルーン形成術を受ける患者を研究のために選択する。
心不全ヒト患者におけるD2E7の臨床研究
研究のために、安定したニューヨーク心臓協会(NYHA)心機能分類クラスII又はIV及び35%未満の左心室駆出率の心不全患者を選択する。NYHA基準の下に、活動が著しく制限される患者をクラスIIIと定義する。すなわち、クラスIIIの患者は安静時に限り問題が無い。クラスIVの患者の定義は、ベッド又は椅子に拘束される完全な安静を必要とする患者とし、又は如何なる肉体的活動によっても不快となり、安静時に徴候が現れる患者をいう。Burnsらの記述どおりに、左心室駆出は6ヶ月死亡率と関連がある(Burnsら (2002) J Am Coll Cardio. 39:30)。
NODマウスモデルにおけるTNF抗体の研究
1型糖尿病の非肥満性糖尿病(NOD)マウスモデルを用いて次の研究を行う。研究の開始時に、NODマウスの血糖値を検査してインスリンレベルを確立する。 ベースラインのインスリンレベルは、一晩中(17時間)マウスを絶食させることによって確立する。血糖値を確認し、グルコース投与後4分後に再び確認する。血糖は反射率計を用いて測定する。グルコース(0.85%塩化ナトリウム200mg/ml)を1mlシリンジに入れ、40℃で予熱してマウスに3g/kg体重で腹腔内注入する。前記グルコース投与後4分後に第2回目の血糖測定値を測定する。第2回目の血液測定標本を使用して、Glucometer Eliteによって血糖値を測定する。血液の残りの標本をミクロチューブに採集し、インスリン又はC−ペプタイド測定用に血清を分離する。製造業者の指示書に従ってげっ歯類のラジオイムノアッセイ(RIA)キットを使用、又は酵素結合免疫測定法(ELISA)を用いてインスリンレベルを測定する。
2型糖尿病マウスモデルにおけるTNF抗体の研究
NSYマウスモデル(2型糖尿病)を用いて次の研究を行う(Uedaら、Diabetes Vol. 48, May 1999, 1168:1174)。発病が年齢依存性であり、マウスは重度の肥満ではなく、インスリン抵抗性及びグルコースに対するインスリン反応障害が疾患発症の一因となるよう、ヒト2型糖尿病を忠実に再現してNSYマウスを作成する。本研究は、グルコース値、インスリンレベル、マウスの身長及び体重等、多数の表現型データを評価する。
肥満マウスモデルにおけるTNF抗体の研究
肥満マウス(ob/ob)モデルを用いて次の研究を行う。マウスの体重減少及び肥満度指数の減少を評価する。肥満マウスの特徴は、著しい肥満、過食症、一過性高血糖症、ランゲルハンス島のβ細胞の数及びサイズの増加を伴う血漿インスリン濃度の顕著な上昇がある(Coleman、上述)。約26日齢で体重に基づいて、肥満マウス(ob/ob)をその痩せた同腹仔と表現型的に識別する。肥満マウスは急速に体重を増加させ、5週齢で肥満が顕著になる。肥満マウスの最大体重は7〜8ヶ月齢で60〜70gに達し、一方、痩せた同腹仔の最大体重は3〜4ヶ月齢で30〜40gである(Coleman、上述、Westman (1968) Diabetologia 4:141、Bray & York (1971) Physiological reviews. 51:598)。
2型糖尿病ヒト患者におけるD2E7の研究
研究のために2型糖尿病と診断される患者を選択する。次の組み入れ基準を使用する。年齢40〜65歳、糖尿病を認知している期間が12ヶ月を超える、35kg/m2未満の安定したBMI、140/90mm/HG未満の仰臥位血圧、血清クレアチニンが106μmol/l未満、最初の検査前に3ヶ月間及び15日間のプラセボ馴らし期間で毎週検査した標本でm24−h UAEが20〜200g/分、及び本研究開始前に心血管疾患、肝臓疾患、又は全身的な疾患が無いこと。患者は、糖尿病治療薬以外の薬を服用しない。本研究の開始前3日間及び本研究の全期間中、ナトリウム摂取に制限を設けない等、カロリーの食事法を患者は遵守する(〜0.13mJ × kg−1 X day−1、50%炭水化物、35%脂質、15%タンパク質)。各診察時に食事に関する勧告の遵守を確認する。
鉄欠乏症ラットモデルにおけるTNF抗体の研究
鉄欠乏性貧血ラットモデルを用いて次の研究を行う(Cataniら (2003) Braz. J. Med. Biol. Res. 36;693)。鉄欠乏性貧血を誘発させるため、AIN−93G(米国栄養研究所げっ歯類の食餌)の鉄を含有しない食餌を2週間にわたりWistar−EPM雄ラット(約3週齢)に与える。プラセボ又はラットのTNFαを結合及び中和するとして知られる抗体TN3(TN3−19.12)等のモノクロナール抗TNFα抗体の何れかの用量をラットに投与する(Marziら (1995) Shock 3:27、Williamsら (1992) Proc Natl Acad Sci USA. 89:9784、BD Biosciences Pharmingenを参照)。血液標本を処置前後に採取して、ヘモグロビン及びヘマトクリット値を測定する。ヘマトクリット及びヘモグロビン濃度の分析のために、血液を採取して5mlの0.5M EDTAと混合する。ヘマトクリットは、ヘパリン毛細血管に入れた血液を遠心分離して測定する。ヘモグロビン濃度は、546nmシアンメトヘモグロビンの吸収度から算出する。ラットを検査して、ヘマトクリット測定値の改善の有無を判定する。
慢性炎症性疾患に伴う貧血に関するTNF抗体の研究
慢性疾患に伴う貧血ラットモデルを用いて次の研究を行う(Cocciaら (2001) Exp. Hematology 29;1201)。15μg ラムノース/kgの用量と釣合うよう0.85%生理食塩水で懸濁したペプチドグリカン・多糖ポリマー(PG−APS)を、第0日に8〜10週齢の雌Lewisラットに腹腔内(i.p.)に接種する。尾静脈を介して血液を採集して、EDTAでコーティングしたMicrotainer管に入れ、ラット血用に較正したADVA 120 Hematology System上で全血球算定(CBC)を行う。更に血液標本を採集して、Microtainer 血清分離遠心管上で分離して血清を分析し、鉄、ビリルビン、及び内因性EPO濃度を割り出す。プラセボ又はマウスのTNFαを結合及び中和するとして知られる抗体TN3(TN3−19.12)等のモノクロナール抗TNFα抗体の何れかの用量をラットに投与し(Marziら (1995) Shock 3:27、Williamsら (1992) Proc Natl Acad Sci USA. 89:9784、BD Biosciences Pharmingenを参照)、鉄、ビリルビン、EPO濃度の改善を調べる。
貧血ヒト患者におけるD2E7の研究
貧血を伴う一般的な徴候を示す患者を調べて検査を行い、貧血の有無を判定する。貧血を伴う一般的な徴候には、疲労、胸痛、息切れ、顔面蒼白、心拍数増加がある。貧血を指摘する検査には、例えば、全血球計算(CBC)、網赤血球数、及び血清鉄、総鉄結合能、及び血清フェリチン等の鉄供給測定がある。重度の貧血及び赤血球細胞の形態異常がある患者の場合、骨髄穿刺液及び生検が重要な診断ツールである。貧血患者を研究のために選択する。
骨髄網赤血球の(「シフト」)補正には、末梢血液塗抹標本の多染症が顕著である場合は常に、前記絶対率を1.5〜2.5の係数で割る必要がある。貧血で非常に多数の網赤血球数を有する患者であれば誰にでも前記シフト補正を常に適用し、赤血球細胞産生に有効な真の指標を提供しなければならない。通常の貧血患者は、網赤血球産生指標の2〜3倍の増加につれて30パーセント未満のヘマトクリットに応答する。故に、この指数のみで、患者が適切にエリスロポエチンに反応し、正常な赤血球骨髄、及び対処に充分な鉄補給を有する事実を確認する。網赤血球指数が2以下に低下する場合には、骨髄増殖又は前駆体の成熟化に欠陥があるに違いない。
坐骨神経結紮ラットモデルにおけるTNF抗体
神経障害性疼痛の坐骨神経結紮ラットモデルを使用して次の研究を行う(Bennett and Zie (1988) Pain 33:87)。手術前にベースラインの行動測定をする(機械刺激によるアロディニア及び熱痛覚過敏に対する反応、手順は下述)。熱痛覚過敏とはラットの熱痛の閾値をいい、機械刺激によるアロディニアとは、軽い触覚刺激に対する反応閾値をいう。体重が120〜150gのSprague−Dawley雄ラットに麻酔をかけ、坐骨神経結紮処置をそれぞれに施す。前記坐骨神経結紮処置は、坐骨神経を露出し、次に約1mmの間隔を空けて4本の結紮糸を用いてゆるく縛る。ラットを回復させて、プラセボ又はマウスのTNFαを結合及び中和するとして知られる抗体TN3(TN3−19.12)等のモノクロナール抗TNFα抗体の何れかの用量を投与する(Marziら (1995) Shock 3:27、Williamsら (1992) Proc Natl Acad Sci USA. 89:9784、BD Biosciences Pharmingenを参照)。実験群には、TNF抗体またはプラセボを1週につき、毎日皮下投与する。
脊髄神経部分結紮ラットモデルにおけるTNF抗体の研究
神経障害性疼痛の脊髄神経部分結紮ラットモデルを使用して次の研究を行う(Kim and Chung, Pain 50 (1992) 355−363.)。体重が120〜150gのSprague−Dawley雄ラットに麻酔をかけ、腹臥位にする。L4−S2で棘状突起から左側傍脊椎筋を剥離する。左のL5及びL6神経根を露出して、6−0手術用絹縫合糸で後根神経節の遠位を固く結紮する。ラットを回復させ、プラセボ又はラットのTNFαを結合及び中和するとして知られる抗体TN3(TN3−19.12)等のモノクロナール抗TNFα抗体の何れかの用量を投与する(Marziら (1995) Shock 3:27、Williamsら (1992) Proc Natl Acad Sci USA. 89:9784、BD Biosciences Pharmingenを参照)。実験群には、TNF抗体またはプラセボを1週につき、毎日皮下投与する。手術前にベースラインの行動測定(機械刺激によるアロディニア及び熱痛覚過敏検査に反応、上記の通り) を行う。手術後に、神経障害性の疼痛に関する機械刺激によるアロディニア及び熱痛覚過敏検査を週1回、10週間行う。
神経障害性の疼痛ヒト患者におけるD2E7を調べる研究
神経障害性の疼痛と診断された患者を本研究のために選択する。病歴、理学的検査及び患者が説明する徴候及び症状の適切な調査等、治療的背景に基づき臨床性の神経障害性疼痛を測定する。世界疼痛学会(IASP)の慢性疼痛の分類で定義された診断基準の定義を用いて、神経障害性疼痛の臨床診断を立証する。神経障害性疼痛の評価を損なう可能性のある同等又はそれ以上の重症度の別の疼痛問題、すなわち、これらに限定されるものではないが、神経障害性の疼痛の原因とは無関係の顕著な神経又は精神障害、現在薬物又はアルコール中毒、及び臨床上顕著な肝臓疾患、腎臓疾患、又は肺疾患を含む基準に基づいて、患者を除外する。
HCVチンパンジーモデルにおけるD2E7の研究
C型肝炎ウイルス(HCV)チンパンジーモデルを使用して次の研究を行う(Shimizuら (1990) Proc. Natl. Acad Sci. USA 87:6441)。
ヒトHCV治療におけるD2E7の研究
代償性慢性(compensated)C型肝炎に感染する18〜70歳の男女を選択する。研究参加の資格として、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法(RT−PCR)によって抗HCV(第二世代酵素免疫測定法)の陽性化及びHCV RNA定量の検査を患者に行わなければならない。また、患者は、慢性肝炎を示して研究登録してから1年以内に肝臓生検を受け、治療開始の少なくとも6ヶ月前には血清アラニントランスアミラーゼ(ALT)レベルの上昇がある。登録時の白血球数の条件は、最低2,500/μLであり、血小板数は70,000/μL以上でなければならない。除外基準はこれに限定されるものではないが、ヒト免疫不全症又はB型肝炎ウイルス同時感染、臨床上顕著な心臓又は心血管の異常、臓器移植、全身性の細菌又は真菌感染、臨床上顕著な出血性疾患、前年にアルコール又は薬物中毒であったこと等、肝疾患又は他の同等の障害の全ての原因を含む。
乾癬SCIDマウスモデルにおけるTNF抗体の研究
ヒトの乾癬プラークの移植を受けた重症複合免疫不全(SCID)マウスを乾癬の研究の動物モデルとして選択する。前記マウスは長期間、乾癬の典型的な臨床及び組織学的特徴を保持するのが理由である(Nickoloffら (1995) Am J Pathol 146:580−8)。
乾癬ヒト患者におけるD2E7
中等度から重度の慢性プラーク乾癬患者を研究のために選択する。研究登録前に、少なくとも4週間は如何なる乾癬治療も、又は少なくとも2週間は如何なる局所治療も患者は受けていない。毎週40mg又は隔週40mgの用量でD2E7の皮下投与を開始する。
ベーチェット症候群マウスモデルにおけるTNF抗体の研究
ベーチェット病のHSVマウスモデルを用いて次の研究を行う(Hirata, Y.,ら (1993) Acta. Otolaryngol. Suppl. 503:79)。ヒトTNFαを発現するマウスの耳垂(詳細な説明はEMBO J (1991) 10:4025−4031を参照)を針で引っかき、次に1型単純ヘルペスウイルス(HSV1)(KOS株)溶液1.0 X 106プラーク形成単位(pfu)/mLを接種する。これによって炎症細胞が生じ、血管の中及び周辺に蓄積される。結果として、内臓、口腔、耳垂、及び生殖器に上皮型病変が生じる。ヒトのベーチェット病で見られる典型的な形態変化に類似する2つ若しくはそれ以上の徴候を有するマウスを、ベーチェット病様疾患に罹患したマウスと定義する。
L.caseiマウスモデルを用いた川崎病におけるTNF抗体の効果
川崎病のL.caseiマウスモデルを用いて(Lehman, T.J.,ら (1985) Arthritis Rheum 28:652、Duong, T.T. (2002) Intimmunol 15:79、Brahn, E.,ら (1999) Clin Immunol 90:147)、次の研究を行う。カセイ菌細胞フラグメントの単回腹腔内投与(ip)でヒトTNFα(上記参照)を発現するマウスに、冠動脈炎を誘発させる。L.caseiで処理したマウスの心臓の組織切片は、川崎病の小児の中型冠動脈で観察される血管炎及び動脈瘤に類似していることが分かっている(Lehmanら(1985) Arthritis Rheum 28:652、Duong (2002) Int Immunol 15:79、Brahnら (1999) Clin Immunol 90:147)。
ANCAマウスモデルを用いた川崎病におけるTNF抗体
川崎病の抗内皮細胞抗体(ANCA)マウスモデルを用いて次の研究を行う(Grunebaumら (2002) Clin. Exp. Immunol. 130:233、Blankら (1995) Clin. Exp. Immunol. 102:120、Tomerら (1995) Arthritis Rheum. 38:1375、Damianovichら (1996) J. Immunol. 156:4946)。ウェゲナー肉芽腫症患者の血漿由来のプロテイナーゼ3特異抗体を含む抗内皮細胞抗体(ANCA)で動物を免疫化する。マウスを精製ANCAで免疫化し、対照群のマウスには正常IgGを注入する。プラセボ又はマウスのTNFαを結合及び中和するとして知られる抗体TN3(TN3−19.12)等のモノクロナール抗TNFα抗体の何れかを週用量で、4ヶ月までの間マウスに投与する(Marziら (1995) Shock 3:27、Williamsら (1992) Proc Natl Acad Sci USA. 89:9784、BD Biosciences Pharmingenを参照)。ヒトANCAを与えると、免疫化を行ってから3ヶ月後に、マウスは、ANCAに対する内因性抗体を作る。マウスを安楽死させて、川崎病患者で観察されるのと同一の血管壁外部のIg沈着及び細動脈及び細静脈周囲のリンパ球浸潤に関して、肺、腎臓及び心臓を組織学的に調べる(Grunebaumら (2002) Clin. Exp. Immunol. 130:233、Blankら (1995) Clin. Exp. Immunol. 102:120、Tomerら (1995) Arthritis Rheum. 38:1375、Damianovichら (1996) J. Immunol. 156:4946)。血管壁でのリンパ球浸潤の減少及びIgG沈着、及びANCA抗体価の低下により、川崎病が改善されたことがわかる。
川崎病ヒト患者におけるD2E7の臨床研究
川崎病(KD)患者を研究のために登録する。全患者は発熱しており、KDに関して発表された5つの臨床判定基準のうち少なくとも4つを満たす(Barron, K.S.,ら (1999) J. Rheumatol. 26:170)。患者群及び対照群も確認する。冠動脈の直径を心エコー図法によって測定し、体表面積を訂正する。PR又はQT間隔の延長、異常なQ波、ST−T波の変化、低電位又は不整脈等のKDに存在する可能性のある典型的な変化を心電図はスクリーニングする。40mgのD2E7又はプラセボの何れかを隔週又は毎週、KD患者に投与する。用量は、KDに精通している当業者が調節することがある。患者の解熱をモニターする。アジュバント療法(例、副腎皮質ステロイド)を必要に応じて行う。患者をモニターし、追跡調査に心エコーを使用して、冠動脈損傷の有無又は冠動脈病変の改善の有無を判定し、改善された心エコーの結果によって証明する。
ベーチェット病ヒト患者におけるD2E7の臨床研究
ベーチェット病国際診断基準を満たす患者を研究のために選択する。条件は、平均6年間は、口腔内潰瘍に加え、陰部潰瘍、典型的な定義の眼病変、典型的な定義の皮膚病変又は皮膚針反応陽性の何れか2つを前記患者が有していることである(Lancet. (1990) 335:1078、Kaklamani, V.G.ら (2001) Semin. Arthritis Rheum. 30:299)。40mgのD2E7又はプラセボを隔週又は毎週、ベーチェット病の患者に投与する。投与量は、ベーチェット病に精通している当業者が調節することがある。治療の前及び後の両方において、全身検査及び視力、眼内圧測定、細隙灯顕微鏡検査、及び眼底撮影後に、後区の倒像鏡検査等の詳細な眼科検査を治療群患者及びプラセボ群患者に行う。眼の炎症の減少及び口腔内潰瘍の数の減少又は重症度の軽減等、ベーチェット病に関して文書化された徴候における改善に関する検査を患者に行う。
狼瘡マウスモデルにおけるTNF抗体の研究
狼瘡を研究するためにMRL/LPRマウスモデルを選択する(Reilly and Gilkeson (2002) Irntaunologic Research. 25(2):143−153、Mishraら (2003) J Clin Invest. 111(4):539−。552)。多クローン性B細胞活性化を有する進行性の自己免疫疾患及び高ガンマグロブリン血症を、MRL/LPRマウスは約8週齢から発症する。12〜16週齢までに抗二本鎖DNA(抗dsDNA)自己抗体及び低補体血等の多数の自己抗体の血清学的証拠が、MRL/LPRマウスにはある。MRL/LPRマウスは16〜24週齢までに、関節炎、広範囲にわたるリンパ節腫脹、脾腫大、血管炎、及び糸球体腎炎(GN)の臨床徴候を示す。MRL/LPRマウスの約50%が、主に腎不全のために24週齢までに死亡する。
狼瘡のヒト患者におけるD2E7を調べる研究
ベースとなる研究のために狼瘡と診断された患者を選択する。熱、疲労、全身不快感、不安又は嫌悪(倦怠感)、体重減少、皮疹、蝶形紅斑、日光で悪化する皮疹、日光過敏、関節の疼痛及び腫脹、関節炎、腺の腫脹、筋肉痛、嘔気及び嘔吐、胸膜炎による胸痛、発作、及び精神病等、一般的に狼瘡に関連する徴候の発現に基づき患者を選択する。徴候には、更に、血尿、喀血、鼻血、嚥下困難、まだらな皮膚の色、皮膚に赤斑、圧により指が変色又は冷気中で指が変色(レイノー現象)、しびれ感及び刺痛、口腔内潰瘍、脱毛、腹痛及び視力障害がある。患者に理学的検査を行い、狼瘡を示す特徴的な徴候の何れかの有無を明らかにする。本疾患の11の典型的な特徴のうち少なくとも4つの特徴があれば狼瘡の診断を下す。
シェーグレン症候群ヒト患者におけるD2E7を調べる研究
欧州リウマチ学会及びアメリカリウマチ学会の原発性シェーグレン病分類に該当する患者を研究のために選択する(Vitaliら (1993) Arthritis Rheum 36:340−7、Foxら (1986) Arthritis Rheum. 29:577−85)。患者の最低年齢を18歳とする。登録時には、患者は、スクリーニング時に少なくとも赤血球沈降速度の上昇(ESR;>25/mm/時間)又は高ガンマグロブリン血症(>1.4gm/リットル)があると定義される原発性シェーグレン病が活動期にある。疾患修飾抗リウマチ薬(DMARDs)及び副腎皮質ステロイドの使用は研究期間中には許可しておらず、ベースラインの少なくとも4週間前には中止する。除外基準としては、過去3ヶ月の重度感染症、潜伏期間にある肺結核、実証済みのヒト免疫不全症ウイルス感染又はC型肝炎、重篤な血管炎、既知の悪性で重度の合併症又は管理されていない病気、及び他の結合組織疾患の存在がある。
若年性関節リウマチ罹患小児におけるD2E7を調べる研究
若年性関節リウマチ(JRA)と診断された患者を本研究のために選択する。患者は16週間D2E7の投与を受け、次に無作為に実験群及びプラセボ群に分けられる。その後、患者はD2E7又はプラセボの何れかの投与を受ける。患者は、約20mg/m2/BSA(体表面積)から最大40mgまでの用量範囲で隔週に投与を受ける。患者は治療期間中、D2E7又はプラセボのいずれかを隔週に皮下投与される。各週ごとに患者を再検査し、JRAの徴候の軽減又は完治の有無を判定する。前記疾患の臨床徴候の減少によるJRAの改善を判定するJRAの改善の定義付けには、Giannini(Gianniniら(1997) Arthirits & Rheumatism 40:1202)により定義された判定基準を使用する。この判定基準を使用して、ベースライン時から、基本セットの6変数のうち3つにおいて少なくとも30%の改善があり、その残りの変数の1つに30%若しくはそれ以上の悪化が見られないことを改善の定義とする。基本となるセットの変数には、疾患活動性に関する医師の包括的評価、患者/全体的な健康に関する患者の評価(各スコアを10cm視覚的アナログ尺度で各スコアをつける)、機能的能力、活動期にある関節炎の関節数、可動域に制限がある関節数、及び赤血球沈降速度がある。
D2E7 F(ab)’2フラグメントの生成及び精製
次の手順に従って、D2E7 F(ab)’2フラグメントを産生及び精製した。2mlのD2E7 IgG(約63mg/ml)を、1リットルのバッファーA(20mM NaOAc, pH4)に対して一晩中透析した。透析後、タンパク質を20mg/mlの濃度まで希釈した。固定化ペプシン(Pierce、スラリーの6.7ml)を27mlのバッファーAと混合し、遠心分離した(Beckman floor centrifuge, 5000rpm、10分)。上清を除去し、この洗浄手順を2回以上繰り返した。洗浄した固定化ペプシンを13.3mlのバッファーA中で再懸濁した。D2E7(7.275ml、20mg/ml、145.5mg)を7.725mlのバッファーA及び7.5mlの洗浄した固定化ペプシンのスラリーと混合した。D2E7/ペプシンの混合物を振盪させながら(300rpm)、37℃で4.5時間インキュベートした。前記固定化ペプシンを次に、遠心分離機で分離した。SDS−PAGEによって前記上清を分析したところ、D2E7の消化が原則的に完了したことを示した(〜115kのDaバンドは減少せず、〜30及び〜32kDaのバンドは減少)。
sitting drop蒸気拡散法を用いて、同量のF(ab)’2及び結晶化用緩衝液(各約1μl)を混合し、前記混合物を結晶化用緩衝液に対して4又は18℃で平衡化して、D2E7 F(ab)’2フラグメント(20mM HEPES中5.3mg/ml、pH7、150mM NaCl、0.1mM EDTA)を結晶化した。使用した結晶化用緩衝液は、Hampton Research Crystal Screens I(溶液1〜48)及びII(溶液1〜48)、Emerald Biostructures Wizard Screens I及びII(各溶液1〜48)、及びJena Biosciences screens 1〜10(各溶液1〜24)から成る。表1に要約したように、多数の様々な条件下で結晶を得た。
D2E7 Fabフラグメントの生成及び精製
次の手順に従ってD2E7 Fabフラグメントを作製し、精製した。4mlのD2E7 IgG(約20mg/mlまで希釈)を4mlのバッファーE(20mM リン酸ナトリウム、5mM 塩酸システイン、10mM EDTA、pH7)で希釈し、固定化したパパインのスラリー6.5ml(Pierce、1%、26mlのバッファーEで以前に2回洗浄済み)と混合した。D2E7とパパインの混合物を37℃で一晩中振盪しながら(300rpm)インキュベートした。遠心分離によって、固定化したパパイン及び沈殿させたタンパク質を分離した。D2E7の消化が部分的に完了したことが、SDS−PAGEによる上清の分析によって判明した(〜55、50、34、及び30kDaバンドは減少せず。〜115kDaと約150kDaに無傷のD2E7と部分的に消化されたD2E7が若干存在した。〜50kDaバンドだけではなく〜30及び〜32kDaも減少した)。しかしながら、前記消化を一時停止して精製を行った。
F(ab)‘2フラグメントに関して上述したように、sitting drop蒸気拡散法を用いてD2E7 Fabフラグメント(20mM HEPES中の12.7mg/ml、pH7、150mM NaCl、0.1mM EDTA)を実質的に結晶化した。表2に要約したように、多数の様々な条件下で結晶を得た。
当業者であれば、過度の実験を行わずに、本明細書に記載されている本発明の具体的な実施形態の均等物を認識し、又は想到し得るであろう。かかる均等物も、特許請求の範囲に包含されるものとする。
Claims (17)
- 脊椎関節症、肺疾患、冠動脈疾患、代謝異常、貧血、疼痛、肝疾患、皮膚疾患、爪疾患、又は血管炎からなる群から選択されるTNFα関連疾患が治療されるように、治療的有効量の高親和性中和TNFα抗体を患者へ投与することを含む、患者のTNFα関連疾患を治療する方法。
- ベーチェット病、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特発性肺線維症(IPF)、再狭窄、糖尿病、貧血、疼痛、クローン病関連疾患、若年性関節リウマチ(JRA)、C型肝炎ウイルス感染症、乾癬、乾癬性関節炎、及び慢性プラーク乾癬からなる群から選択されるTNFα関連疾患が治療されるように、患者のTNFα関連疾患を治療する方法。
- 加齢による悪液質、アルツハイマー病、脳浮腫、炎症を伴う脳損傷、慢性疲労症候群、皮膚筋炎、薬物反応、脊髄の中及び/又は周辺の浮腫、家族性の周期熱、フェルティー症候群、線維症、糸球体腎炎(例えば、連鎖球菌感染後糸球体腎炎又はIgA腎症)、人工関節の緩み、顕微鏡的多発血管炎、混合結合組織病、多発性骨髄腫、癌及び悪液質、多臓器障害、骨髄異形成症候群、睾丸炎、骨溶解、急性膵炎、慢性膵炎及び膵膿瘍を含む膵炎、歯周病、多発性筋炎、進行性腎不全、偽痛風、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、リウマチ性心疾患、サルコイドーシス、硬化性胆管炎、卒中、胸腹部大動脈瘤(TAAA)修復、TNF受容体関連周期性発熱症候群(TRAPS)、黄熱予防接種に関連する症状、耳の炎症性疾患、慢性耳炎又は小児の耳炎からなる群から選択されるTNFα関連疾患の患者を治療する方法。本発明の更に別の実施形態では、TNFα関連疾患は、クローン病関連疾患、若年性関節炎/スチル病(JRA)、ブドウ膜炎、坐骨神経症、前立腺炎、子宮内膜症、脈絡膜新生血管、狼瘡、シェーグレン症候群及び血管新生加齢性黄斑変性症であって、前記TNFα関連疾患が治療される。
- 前記抗体が、単離したヒト抗体又はその抗原結合部分であり、表面プラズモン共鳴によって測定した場合に1x10−8M以下のKdと1x10−3s−1以下のKoff速度定数でヒトTNFαから解離しおよび前記ヒト抗体又はその抗原結合部分が標準的なインビトロL929アッセイにおいて1x10−7M以下のIC50でヒトTNFα細胞毒性を中和する、請求項1、2又は3の何れか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、単離したヒト抗体又はその抗原結合部分であり、前記ヒト抗体又はその抗原結合部分は、
a)表面プラズモン共鳴によって測定した場合に1x10−3s−1以下のKoff速度定数でヒトTNFαから解離し、
b)配列番号3のアミノ酸配列を含み、又は1、4、5、7若しくは8位へのアラニンの単一置換によって若しくは1、3、4、6、7、8及び/又は9位への1から5個の保存的なアミノ酸置換によって配列番号3を修飾したアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメインを有し、
c)配列番号4のアミノ酸配列を含み、又は2、3、4、5、6、8、9、10若しくは11位へのアラニンの単一置換によって若しくは2、3、4、5、6、8、9、10、11及び/又は12位への1から5個の保存的なアミノ酸置換によって配列番号4を修飾したアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメインを有する、
という特性を有する、請求項1、2又は3の何れか一項に記載の方法。 - 前記抗体が、配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)と配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)とを有する単離したヒト抗体又はその抗原結合部分である、請求項1、2又は3の何れか一項に記載の方法。
- 前記抗体がD2E7である、請求項1、2又は3の何れか一項に記載の方法。
- ベーチェット病、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特発性肺線維症(IPF)、再狭窄、糖尿病、貧血、疼痛、クローン病関連疾患、若年性関節リウマチ(JRA)、C型肝炎ウイルス感染症、乾癬、乾癬性関節炎、及び慢性プラーク乾癬からなる群から選択されるTNFα関連疾患が治療されるように、治療的有効量のTNFα抗体又はその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含み、前記抗体は、表面プラズモン共鳴によって測定した場合に1x10−8M以下のKd及び1x10−3s−1以下のKoff速度定数でヒトTNFαから解離しおよび標準的なインビトロL929アッセイにおいて1x10−7M以下のIC50で前記抗体がヒトTNFα細胞毒性を中和する、TNFα関連疾患に罹患した患者を治療する方法。
- ベーチェット病、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特発性肺線維症(IPF)、再狭窄、糖尿病、貧血、疼痛、クローン病関連疾患、若年性関節リウマチ(JRA)、C型肝炎ウイルス感染症、乾癬、乾癬性関節炎、及び慢性プラーク乾癬からなる群から選択されるTNFα疾患が治療されるように、治療的有効量のTNFα抗体又はその抗原結合フラグメントを投与することを含み、
前記TNFα抗体又はその抗原結合フラグメントは、
a)表面プラズモン共鳴によって測定した場合に1x10−3s−1以下のKoff速度定数でヒトTNFαから解離し、
b)配列番号3のアミノ酸配列を含み、又は1、4、5、7若しくは8位へのアラニンの単一置換によって若しくは1、3、4、6、7、8及び/又は9位への1から5個の保存的なアミノ酸置換によって配列番号3を修飾したアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメインを有し、
c)配列番号4のアミノ酸配列を含み、又は2、3、4、5、6、8、9、10若しくは11位へのアラニンの単一置換によって若しくは2、3、4、5、6、8、9、10、11及び/又は12位への1から5個の保存的なアミノ酸置換によって配列番号4を修飾したアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメインを有する、
という特性を有している、TNFα関連疾患に罹患した患者を治療する方法。 - 配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)と配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)とを有する治療的有効量のTNFα抗体又はその抗原結合フラグメントを投与して、TNFα関連疾患を治療することを含む、ベーチェット病、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特発性肺線維症(IPF)、再狭窄、糖尿病、貧血、疼痛、クローン病関連疾患、若年性関節リウマチ(JRA)、C型肝炎ウイルス感染症、乾癬、乾癬性関節炎及び慢性プラーク乾癬から成る群から選択されるTNFα関連疾患に罹患した患者を治療する方法。
- 前記TNFα抗体又はその抗原結合フラグメントがD2E7である、請求項8、9又は10の何れか一項に記載の方法。
- TNFα抗体が、少なくとも1つの追加治療薬と共に投与される、請求項8、9又は10の何れか一項に記載の方法。
- TNFα疾患が治療されるように、ベーチェット病、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特発性肺線維症(IPF)、再狭窄、糖尿病、貧血、疼痛、クローン病関連疾患、若年性関節リウマチ(JRA)、C型肝炎ウイルス感染症、乾癬、乾癬性関節炎、及び慢性プラーク乾癬から成る群から選択されるTNFα関連疾患に罹患した患者を治療する方法。
- D2E7が、少なくとも一つの追加治療薬と共に投与される、請求項13に記載の方法。
- a)TNFα抗体又はその抗原結合部分と薬剤的に許容される担体とを含む医薬組成物と、
b)TNFα関連疾患に罹患した患者を治療するためのTNFα抗体医薬組成物を患者に投与するための指示書と、を備えたキット。 - TNFα関連疾患が、ベーチェット病、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特発性肺線維症(IPF)、再狭窄、糖尿病、貧血、疼痛、クローン病関連疾患、若年性関節リウマチ(JRA)、C型肝炎ウイルス感染症、乾癬、乾癬性関節炎、及び慢性プラーク乾癬からなる群から選択される、請求項15に記載のキット。
- TNFα抗体又はその抗原結合部分がD2E7である、請求項16に記載のキット。
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