JP4812921B2 - ベーチェット病治療剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なベーチェット病の治療剤又は予防剤に関する。さらに詳しくは、抗ヒト腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）抗体を有効成分とするベーチェット病に罹患した患者のぶどう膜炎の治療剤又は予防剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ベーチェット病は、多臓器侵襲性の原因不明の炎症性疾患であり、（１）口腔粘膜の再発性アフタ性潰瘍、（２）結節性紅斑や毛嚢様皮疹などの皮膚症状、（３）眼のぶどう膜炎、及び（４）外陰部潰瘍の４症状を主症状とする。
【０００３】
ベーチェット病の諸症状の中でも、ぶどう膜炎（特に網膜ぶどう膜炎）による眼の病変は、視力に影響を及ぼし、場合によっては、失明に至る重篤な機能障害をもたらす。ぶどう膜炎の炎症は、急性の炎症（眼発作）を繰り返し起こすことが特徴である。ぶどう膜炎のうち、前部の炎症を主体とするものを虹彩毛様体炎（又は虹彩炎）、眼底の病変を主体とするものを網膜ぶどう炎（又は網脈絡膜炎）という（医学のあゆみ、第164 巻、第13〜16頁、1993年）。
【０００４】
ベーチェット病の眼症状に対する治療法としては、通常、コルヒチン、シクロスポリン等の治療薬が用いられており、これらの併用療法が用いられることもある。また、強い網膜ぶどう膜炎の眼発作では短期間、全身ステロイド療法が用いられることもある（医学のあゆみ、第164 巻、第77〜80頁、1993年）。
【０００５】
コルヒチンは、アルカロイドの一種で広義の免疫抑制薬である。またシクロスポリンは、Ｔリンパ球に特異的に作用する免疫抑制剤である。シクロスポリンは、コルヒチンを対照とした二重盲検試験にて眼発作に対する有効性が認められており（増田ら、臨床評価、第１４巻２号、437-461 頁、1986年）、眼発作のコントロールに広く使用されている。
【０００６】
しかし、このような様々な治療を用いても、なお眼発作を繰り返し、ついには失明してしまう例も少なくなかった。このため、ベーチェット病における眼症状を抑えるための、より優れた治療薬が望まれていた。
【０００７】
一方、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６等のサイトカインは種々の炎症性疾患に関与していることが知られている。その中でも、ＴＮＦ−αは、ＩＬ−１、ＩＬ−６等のサイトカイン産生を上流で調節していることが明らかにされてきた。難治性炎症性疾患である慢性関節リウマチ、クローン病などの活動期の患者において、ＴＮＦ−αの産生亢進が報告され（Chu ら、Arthritis Rheum.、34巻、1125-1132 頁、1991年；Braeggerら、Lancet、339 巻、89-91 頁、1992年）、ＴＮＦ−αの活性や産生を抑制することによる治療法が考えられている。
【０００８】
ベーチェット病とＴＮＦ−αの関係については、以下のようなことが知られている。ぶどう膜炎を有するベーチェット病患者の末梢血単球、及び眼球内Ｔ−cellのＴＮＦ−α産生能は、健常人に比べ亢進していることが認められており、特に、眼症状の活動性の高い患者ほど末梢血単球のＴＮＦ−α産生能が高いことが報告されている（中村ら、日本眼科学会雑誌、第96巻10号、1282−1285頁、1992年）。
【０００９】
また、ラット実験的自己免疫性ぶどう膜炎（ＥＡＵ）の動物モデルにおいて、ＴＮＦ−αがぶどう膜炎を増悪させる因子であると考えられている（Nakamuraら、 Investigative Ophthalmology & Visual Science 、第35巻11号、第3884-3889 頁、1994年）。この実験的自己免疫性ぶどう膜炎（ＥＡＵ）を惹起したマウス及びラットに対して、抗ＴＮＦ−αポリクローナル抗体（ウサギ抗血清）を投与した結果、炎症が抑制されたことが報告されている。（Sartani ら、Investigative Ophthalmology & Visual Science、第37巻11号、第2211-2218 頁、1996年；中村ら、日本眼科学会雑誌、第101 巻12号、975 −986 頁、1997年）。しかし、免疫初期段階（afferant stage）での投与は有効であった一方、免疫後期段階（efferant stage）では効果は認められていない。また、この病態モデルは、光受体内レチノイド結合蛋白質（ＩＲＢＰ）もしくはそれ由来のペプチドを、マウス又はラットに免疫することにより実験的自己免疫性ぶどう膜炎（ＥＡＵ：experimental autoimmune uveorenitis ）を惹起したものであるが、ベーチェット病の病態モデルではない。
【００１０】
インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（ｃＡ２、治験薬ＴＡ−６５０とも称される）は、キメラ型の抗ＴＮＦ−αモノクローナル抗体であり、ヒトＴＮＦ−αと高い親和性を持つマウス由来の抗原結合可変領域と、ヒトＩｇＧ１の定常領域から成る。Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂは、基礎試験で、ヒトＴＮＦ−αとの高い選択的結合性、ＴＮＦ−αによる細胞障害に対する中和作用などが確認されている。
【００１１】
インフリキシマブは、ヒトＴＮＦ−αに対する特異性が非常に高く、ヒト以外の動物種のＴＮＦ−αで交差反応性を示すのは、チンパンジーのＴＮＦ−αのみである。従って、インフリキシマブの作用を評価できる動物種もヒト以外ではチンパンジーに限られる。慢性関節リウマチやクローン病などを対象として、インフリキシマブの第二相臨床試験が実施され、症状の改善効果が認められている（Elliotら、 Arthritis Rheum．、36巻、1681-1690 頁、1993年；Elliotら、Lancet、344 巻、1125-1127 頁、 1994 年；Elliotら、Lancet、344 巻、1105-1110 頁、1994年；Dekxら、Lancet、342 巻、173-174 頁、 1993 年；Hendrik ら、Gastroenterology、109 巻、129-135 頁、1995年）。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ベーチェット病の治療・予防に有用な新しい薬剤を提供することを目的とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、抗ＴＮＦ−α抗体が、ぶどう膜炎（網膜ぶどう膜炎）を有するベーチェット病における眼症状の改善に好適に使用できることを見出し、本発明を完成した。
【００１４】
すなわち、本発明は、
〔１〕抗ヒトＴＮＦ−α抗体を有効成分として含有してなる、ベーチェット病に罹患したヒトの個体における網膜ぶどう膜炎に伴う眼症状の抑制のために使用される治療剤であって、当該網膜ぶどう膜炎に伴う眼症状が、シクロスポリンの投与によって抑制が得られない眼症状であり、前記抗ヒトＴＮＦ−α抗体が、インフリキシマブである治療剤、ならびに
〔２〕抗ヒトＴＮＦ−α抗体を有効成分として含有してなる、ベーチェット病に罹患したヒトの個体における網膜ぶどう膜炎に伴う眼症状を予防するための予防剤であって、当該網膜ぶどう膜炎に伴う眼症状が、シクロスポリンの投与によって抑制が得られない眼症状であり、前記抗ヒトＴＮＦ−α抗体が、インフリキシマブである予防剤、
に関する。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の治療剤又は予防剤は、個体におけるぶどう膜炎を有するベーチェット病の治療又は予防に有効である。また、ベーチェット病に起因するぶどう膜炎の治療に適用できる。このようなぶどう膜炎としては、網膜ぶどう膜炎、及び虹彩毛様体炎が挙げられる。本発明の治療剤又は予防剤は、網膜ぶどう膜炎（とりわけ眼底に活動性病変のある網膜ぶどう膜炎）に特に好適に適用できる。
【００１６】
活動性病変とは、出血、浮腫、滲出斑などを伴う眼底炎症（もしくは眼底病変）に合併して強い硝子体混濁を反復する病変をいう。このような活動性病変には、視神経炎や前房蓄膿性虹彩炎（毛様体炎）などが伴う場合がある。
【００１７】
本発明の治療剤又は予防剤は、ベーチェット病に起因するぶどう膜炎に伴う種々の眼症状を抑制又は予防する。このような眼症状のうち、特に主要なものとして眼発作が挙げられる。この他、眼症状としては、視力低下、前眼部炎症、硝子体混濁及び眼底炎症が挙げられる。
【００１８】
眼発作の型としては、眼底型、前眼部型及び汎ぶどう膜型が挙げられる。これらのうち、眼底型及び汎ぶどう膜型は、重篤なものであるが、本発明の治療剤はこれらに対しても好適に抑制効果を発揮する。
【００１９】
また、シクロスポリンの投与によって効果が得られないぶどう膜炎及びそれに伴う眼症状に対しても、本発明の治療剤は、好適に効果を発揮する。
【００２０】
本明細書において治療とは、症状の改善、重症化の予防、緩解の維持、再燃の防止、さらには再発の防止も含む。本発明の予防剤における予防とは、ぶどう膜炎及びそれに伴う眼症状の発症の予防をいい、本発明の治療剤が適用される。前記のような各種の症状の発症の予防を含む。
【００２１】
本発明の治療剤又は予防剤は、非経口的に、例えば、点滴等の静脈内注射により好適に投与できる。また、その他、筋肉内注射、又は皮下注射等により全身あるいは局所的に投与することができる。さらに、眼局所に点眼投与してもよい。
【００２２】
本発明の治療剤は、病気の症状を治癒するか、あるいは少なくとも部分的に阻止するために十分な量で投与される。また、本発明の予防剤は、かかる病気の症状を予防するに十分な量で投与される。有効成分である抗ＴＮＦ−α抗体としての投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び治療又は予防すべき疾患によっても変動するが、大人の一日あたりの投与量は、通常、約0.01〜100mg/kgである。静脈投与の場合、通常2.5 〜20mg/kg 、好ましくは3.0 〜10mg/kg の範囲の用量で投与される。また、皮下、筋肉内又は眼局所内投与の場合、通常、0.1 〜2.5mg/kgの範囲の用量で投与される。
【００２３】
また、投与期間は患者の年齢、症状により適宜選択することができる。２回目以降の投与は、その患者に対する最初の又は以前の投与量と同じ用量か、それより少ないか多い用量で投与することができる。２回目以降の投与は、疾患又は疾患の症状の再発期又はその直前に行なうことが好ましい。必要に応じて合計２、３、４回又はそれ以上の投与を患者に行なうことができる。
【００２４】
抗ＴＮＦ−α抗体は、個々の治療剤、予防剤として投与してもよいし、他の治療剤、予防剤と併用してもよい。これらは単独でも投与できるが、一般的には、選択した投与経路と標準的な製薬上の慣例に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。
【００２５】
製剤の剤形は、投与方法に応じた形態で使用される。製剤化は、常法にしたがって、例えば、溶液、懸濁液、乳剤又は凍結乾燥粉末として製剤化することができる（Remington's Pharmaceutical Science, latest edition, Mark Publishing Company,Easton, 米国）。
【００２６】
製剤は、医薬的に許容される担体や添加物を共に含むものであってもよい。
【００２７】
例えば、注射用剤として使用する場合、精製された抗体を溶剤（例えば、水、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、ブドウ糖溶液等）に溶解し、それに、吸着防止剤（例えば、Tween 80、Tween 20、ゼラチン、ヒト血清アルブミン等）を加えたものを使用することができる。例えば、注射用剤は、1.5 重量% の作用成分を0.9%塩化ナトリウム溶液に溶解することによって調製される。
【００２８】
使用前に溶解・再構成して使用されるために凍結乾燥したものとして製剤化してもよい。凍結乾燥のための賦形剤としては、例えば、白糖（シュークロース）、マンニトール、ブドウ糖等の糖アルコールや糖類を使用することができる。
【００２９】
本発明の治療剤又は予防剤に使用される抗ヒトＴＮＦ−α抗体としては、ヒト生体内のＴＮＦ−αに対し、高い親和性を有するとともにその活性を中和する作用を有する抗体を好適に使用できる。
【００３０】
ヒトＴＮＦ−αに対する親和性としては、Kaにして少なくとも108 M -1、より好ましくは少なくとも109 M -1の親和性を持つことが好ましい。また、強力な生体内ＴＮＦ−α阻止能及び／又は中和能（例えば、ヒトＴＮＦ−αの細胞傷害活性を中和する能力、ＴＮＦ誘導性のIL-6分泌を遮断する能力、ＴＮＦ誘導性凝血促進活性を遮断する能力等）を有することが好ましい。また、ヒトＴＮＦ−αに対する特異性の高いものが好ましい。
【００３１】
本発明で使用する抗ヒトＴＮＦ−α抗体としては、低い免疫原性と低毒性を有するモノクローナル抗体（HAMA応答及び／又はHACA応答の低いものなど）又はその一部が使用できる。このような抗体としては、キメラ型抗体、ヒト化抗体、ヒト型抗体、霊長類化 (primatized) 抗体、表面再処理（resurfaced）抗体、単鎖抗体などが挙げられる。なお、「HAMA」は、ヒト抗マウス抗体 (human anti-murine antibody) を示し、「HACA」は、ヒト抗キメラ抗体 (human anti-chimeric antibody) を示す。
【００３２】
本明細書において「低」免疫原性とは、有意なHACA応答又はHAMA応答を起す患者が、治療される患者の約75% 未満、好ましくは約50% 未満であること、及び／又は、治療される患者で低い力価（二重抗原酵素免疫検定法で測定した場合に約300 未満、好ましくは約100 未満）を生じることと定義される（参考文献：Elliott ら、Lancet、344 巻、1125〜1127頁、1994年）。
【００３３】
キメラ型抗体は、異なる動物種に由来する2 以上の部分の結合によって特徴づけられる免疫グロブリン分子である。一般に、キメラ型抗体の可変領域は、ヒト以外の哺乳類抗体（例えばマウスモノクローナル抗体）に由来し、その免疫グロブリン定常領域は、ヒト免疫グロブリン分子に由来する。好ましくは、低免疫原性を持つ可変領域を選択し、それを、やはり低免疫原性を持つヒト定常領域と組み合わせる。そして、その組み合わせもまた、低い免疫原性を持つことが好ましい。キメラ型抗体には、一価、二価又は多価免疫グロブリンが含まれる。一価のキメラ型抗体は、ジスルフィド橋を介してキメラL 鎖と結合したキメラH 鎖によって形成される二量体（HL）である。二価のキメラ型抗体は、少なくとも１つのジスルフィド橋を介して結合した2 つのHL二量体によって形成される四量体（H2L2）である。
【００３４】
キメラ型抗体及びそれらの製造方法は、当該技術分野で既に記述されている（Morrisonら，Proc．Natl．Acad．Sci. USA 81:6851〜6855（1984）；Boulianne ら，Nature 312 :643 〜646 （1984）；Neuberger ら，Nature 314 :268 〜270(19 85)；Taniguchi ら，欧州特許出願第171496号明細書（1985年２月19日公開）；Morrisonら，欧州特許出願第173494号明細書（1986年３月５日公開）；Neuberger ら，国際公開第 86/01533 号パンフレット（1986年３月13日公開）；Kudoら，欧州特許出願第184187号明細書（1986年6 月11日公開）；Morrisonら，欧州特許出願第173494号明細書（1986年3 月5 日公開）；Sahagan ら，J. Immunol．137 :1066 〜1074（1986）；Robinsonら，国際公開第87/02671号パンフレット（1987年5 月7 日公開）；Liu ら，Proc．Natl．Acad．Sci ．USA 84 :3439〜3443 (1987）；Sun ら，Proc．Natl．Acad．Sci ．USA ，84 :214 〜218(1987) ；Betterら，Science 240 :1041 〜1043（1988）；及びHarlowとLane, ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL Cold Spring Harbor Laboratory （1988））。
【００３５】
抗体のヒト化及び表面再処理によって、抗体の免疫原性をさらに減少させることができる（Winter、米国特許第5225539 号明細書及びEP 239400 号明細書；Padlanら、EP 519596 号明細書；Pedersenら、EP 592106 号明細書）。
【００３６】
また、ヒト型抗体及びそれらの製造方法も、当該技術分野で既に記述されている（Lonberg ら、Nature 368: 856 〜859 (1994); Kay ら、国際公開第92/03918号パンフレット (1992年3 月19日公開) ; Jakobovitsら、国際公開第91/10741号パンフレット (1991年7 月25日公開) ; Brenner ら、国際公開第96/33735号パンフレット (1996年10月31日公開) ; Brenner ら、国際公開第96/34096号パンフレット (1996年10月31日公開) ; Green ら、国際公開第98/24893号パンフレット (1998年6 月11日公開) ; Burtonら、Adv. Immunol. 57:191〜280 (1994) ; Tsurushita ら、Gene 172:59 〜63 (1996) ； Waterhouse ら、Nucl. Acids. Res. 21:2265 〜2266 (1993))。
【００３７】
本発明の治療剤又は予防剤に使用される抗ヒトＴＮＦ−α抗体の好適な具体例として、インフリキシマブが挙げられる。インフリキシマブ〔一般名：Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ、商品名：Remicade、Centocor Inc.(USA)社製〕（ｃＡ２あるいは治験薬ＴＡ−６５０とも称する）は、マウス抗ヒトＴＮＦ−αマウスIgG1抗体（モノクローナル抗体 A2 と命名された）の抗原結合性可変領域と、ヒトIgG1カッパ免疫グロブリンの定常領域とからなるキメラ型のモノクローナル抗体である。
【００３８】
インフリキシマブ（ｃＡ２）の製造方法は、特表平６−５０６１２０号公報等に記述されている。キメラ型抗体cA2 は、c168A と命名された細胞株によって産生される。c168A は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（American T ype Culture Collection ）（メリーランド州ロックビル）に「培養確定寄託」として寄託された。また、マウスIgG1モノクローナル抗体 A2 は、c134A と命名された細胞株によって産生される。
【００３９】
本発明の治療剤又は予防剤に使用される抗ヒトＴＮＦ−α抗体としては、インフリキシマブ（ｃＡ２）が認識するヒトＴＮＦ−α中のエピトープと同じエピトープに結合する抗体（すなわち、インフリキシマブのヒトＴＮＦ−αに対する結合を競合的に阻止する抗体）もまた、インフリキシマブ（ｃＡ２）と実質的に同等の作用が期待され、好適に使用できる。
【００４０】
mAb の特異性と親和性を競合阻止によって決定するための好ましい方法は、当該技術分野で既に記述されている（Harlowら，Antibodies: A Laboratory Manual ，Cold Spring Harbor Laboratory Press, ニューヨーク州コールドスプリングハーバー（1988）、Colliganら編，Current Protocols in Immunology, Greene Publishing Assoc．and Wiley Interscience, ニューヨーク（1992，1993）、Kozborら，Immunol. Today 4 :72〜79（1983）、Ausubel ら編，Current Protocols in Molecular Biology，Wiley Interscience，ニューヨーク（1987，1992，1993）；及びMuller，Meth．Enzymol. 92 :589〜601 (1983)）。
【００４１】
「エピトープ」という用語は、抗体によって認識され、かつ、その抗体の1 以上の抗原結合領域で結合可能な抗原の一部分を意味する。エピトープは通常、特定の三次元構造特徴と特定の荷電特徴を持つ、アミノ酸や糖側鎖などの、化学的に活性な分子の表面基を有する。
【００４２】
一般的には、エピトープは、領域内の少なくとも１個を包含する（又はそれらと部分的に重なる）少なくとも約５個（通常約22個未満）のアミノ酸残基を含む。
【００４３】
好適な抗体としては、上記の他、ヒトＴＮＦ−α中の（ｉ）約８７番目から約１０８番目までのアミノ酸残基、（ｉｉ）約５９番目から約８０番目までのアミノ酸残基、ならびに（ｉｉｉ）約５９番目から約８０番目までのアミノ酸残基と約８７番目から約１０８番目までのアミノ酸残基、からなる群より選択された領域に存在するエピトープ中の１以上のアミノ酸と結合するものが挙げられる。より具体的には、８７番目から１０８番目までのアミノ酸残基；５９番目から８０番目までのアミノ酸残基；または５９番目から８０番目までのアミノ酸残基と８７番目から１０８番目までのアミノ酸残基の領域に存在するエピトープ中の１以上のアミノ酸と結合するものが挙げられる。このような好適な抗体は、これらの領域の中の、少なくとも１個、好ましくは約５個以上のアミノ酸と結合する。このような抗体の製造方法もまた、特表平６−５０６１２０号公報等に記述されている。このような抗体は、インフリキシマブ（ｃＡ２）と実質的に同等の有効性が期待される。また、Eck とSprang（J ．Biol．Chem．264 （29）:17595〜17605(1989) ）が示した推定受容体結合中心（ヒトＴＮＦ−α中の11〜13番目、37〜42番目、49〜57番目及び155 〜157 番目のアミノ酸残基）に結合することなく、ＴＮＦ−αの作用を遮断する。
【００４４】
本発明の治療剤又は予防剤に用いる抗体としては、抗体全体を用いてもよいが、その断片又は一部領域を使用してもよい。断片には、例えばFab 、Fab'、F （ab' ）２及びFvが含まれる。これらの断片は完全な抗体のFc断片を欠き、循環系からより迅速に消失し、完全な抗体よりも低い非特異的組識結合性を持ちうる（Wahlら，J ．Nucl．Med. 24 :316〜325(1983) ）。これらの断片は、当該技術分野で良く知られる方法を用いて、例えばパパイン（Fab 断片の製造）やペプシン（F(ab')2 断片の製造）などの酵素によるタンパク質分解的切断によって、完全な抗体から産生される。
【００４５】
【実施例】
本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００４６】
実施例１ ベーチェット病患者における有効性の評価方法
ぶどう膜炎（網膜ぶどう膜炎）を有するベーチェット病患者に対する効果を、以下のように試験する。
【００４７】
（１）対象患者
眼底に活動性病変のある網膜ぶどう膜炎を有するベーチェット病の患者を対象とする。ここで、活動性病変とは、出血、浮腫、滲出斑などを伴う眼底炎症（もしくは眼底病変）に合併して強い硝子体混濁を反復する病変を意味する。このような活動性病変には、視神経炎や前房蓄膿性虹彩炎（毛様体炎）などが伴う場合がある。
【００４８】
（２）投薬前観察及び評価の期間
投薬前に、観察期間をおよそ６〜１０週間とる。また、観察期間の前およそ８〜１４週間を遡及期間とし、観察期間に準じて観察を行う。観察期間終了後、２〜３週間後に初回投与を行い、有効性の評価を、初回投与日以降１２〜１４週まで行う。
【００４９】
（３）試験に用いた薬剤
薬剤名：インフリキシマブ（ＴＡ−６５０とも称する）
剤形 ：注射剤（１バイアル中、抗ＴＮＦーαキメラ型モノクローナル抗体として１００ｍｇ含有する凍結乾燥品）
薬剤溶液の調製法：インフリキシマブの凍結乾燥粉末１００ｍｇ含有するバイアル（容量：２０ｍｌ）に９．６ｍＬの注射用蒸留水を注入し、バイアルを注意深く回転させて凍結乾燥粉末を完全に溶解させる。かくして１０ｍＬに抗ＴＮＦ−αキメラ型モノクローナル抗体を１００ｍｇ含有する無色〜淡黄色の溶液を調製する。溶液の調製は用時調製とする。
【００５０】
（４）用法及び用量
インフリキシマブを５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量で投薬する。初回投与（０週）には寛解期（眼科検査により炎症の消退（消失）が確認された時期）を選択して投薬を開始し、０、２、６及び１０週に同一用量を以下のように点滴静注する。
【００５１】
すなわち、患者の体重から換算した必要量の薬剤溶液（上記（３）にて調製したもの）をシリンジで測りとり、点滴用生理食塩液に注入し、約５００ｍＬとなるように調製した後、これを２時間程度で点滴静注する。
【００５２】
体温、血圧、脈拍数を投与前、投与中及び投与終了２時間後まで３０分毎に測定し、患者の状態に異常がないことを確認する。
【００５３】
（５）有効性の評価方法
網膜ぶどう膜炎を有するベーチェット病患者は、眼発作を繰り返すことにより、不可逆的な視力の低下をきたすことが知られている。そこで、有効性の主要な評価項目として、眼発作の頻度を調べる。また、有効性の副次的な評価項目として、視力（寛解期）、眼所見、眼外症状を検査・観察する。眼発作、視力及び眼所見は両眼の各々について、遡及期間中１〜数週間毎、観察期間中２週間毎、初回投与日、有効性評価期間中２週間毎に検査・観察する。また眼発作の自覚症状を認めた場合は可能であればその日から１週間以内に、検査・観察する。
【００５４】
眼外症状は、初回投与日（０週）および有効性評価期間の２、６、１０、１４週に前４週間（但し、投与後２週については前２週間）を振り返ってその間の症状を観察する。
【００５５】
＜眼発作の頻度＞
眼科検査により、前眼部の炎症（フレア、細胞数）、硝子体混濁あるいは眼底の炎症（浮腫、滲出斑、出血、血管白鞘化）が確認された場合「眼発作が有る」ものと評価される。
【００５６】
また、眼発作が認められた場合には、眼発作の状況（新規又は継続）、眼発作の程度（軽度、中等度又は高度）及び眼発作の型（前眼部型、眼底型、硝子体型又は汎ぶどう膜型）を合せて評価する。
【００５７】
＜眼所見＞
前眼部所見は、細隙灯顕微鏡（Haag-Streit あるいはそれと同等の細隙灯顕微鏡）を用い、前房中細胞数及び前房中フレア（混濁の状況）について観察を行う。細隙灯顕微鏡では、最大光量、スリット幅0.5mm 、スリット高8mm での１視野を観察する。
【００５８】
硝子体所見は、硝子体混濁の程度について観察を行う。眼底所見は、眼底の炎症（浮腫、滲出斑、出血、血管白鞘化）について観察を行う。
【００５９】
観察結果は以下の基準で判定する。
【００６０】
前眼部所見／前房中細胞数：
０：０〜４個（なし,nil）
１：５〜１０個（軽度,mild ）
２：１１〜２０個（中等度,moderate ）
３：２１〜５０個（著明,marked ）
４：５１個以上（重度,severe ）
５：蓄膿（Hypopyon）
【００６１】
前眼部所見／前房中フレア：
０：なし（なし,nil）
１：かすかな混濁を認める（軽度,mild ）
２：明瞭な混濁を認める（中等度,moderate ）
３：強い混濁を認める（著明,marked ）
４：フィブリンを伴う強い混濁（重度,severe ）
【００６２】
硝子体所見：
０：全く正常眼と同様に見える（なし,nil）
１：後極は明瞭に見えるが、硝子体中に焦点を合わすと多少の混濁あり（最少度,minimal）
２：後極の詳細はわかるが、見え方がややぼやけている（軽度,mild ）
３：後極の詳細がかすんで見える（中等度,moderate ）
４：後極の詳細がかろうじて見える（著明,marked ）
５：後極の詳細が全く見えない（重度,severe ）
【００６３】
眼底所見：
０：症状なし（なし,nil）
１：軽度（軽度,mild ）
２：中等度（中等度,moderate ）
３：著明（著明,marked ）
【００６４】
また、その他の所見として、眼圧、眼球運動（正常・異常）及び角膜後面沈着物・虹彩後癒着・周辺虹彩前癒着・虹彩ルベオーシス・網膜剥離の有無などを観察する。
【００６５】
＜視力（寛解期）＞
遡及期間、観察期間あるいは有効性評価期間に眼発作が確認された眼についてのみ測定を行う。また、投与後１４週の視力測定時が寛解期でない場合は、投与後２６週までの間で最初に寛解期となった時点に視力を測定する。ここで「寛解期」とは、眼科検査により炎症の消退（消失）を確認したときを意味する。
【００６６】
＜眼外症状＞
眼外症状としては、ベーチェット病に起因する口腔内アフタ、外陰部潰瘍及び皮膚症状（結節性紅斑、毛嚢炎様皮疹、皮下血栓性静脈炎など）の存在について検査・観察する。
【００６７】
実施例２ ベーチェット病患者における有効性の評価結果
網膜ぶどう膜炎（眼底型のぶどう膜炎）を有するベーチェット病患者２例に対し、前記実施例１に記載の方法に従って、インフリキシマブ（５ｍｇ／ｋｇ）を投与し、眼症状に対する有効性を評価した。
【００６８】
両症例はいずれも、眼底に活動性病変の認められる網膜ぶどう膜炎を有するベーチェット病の患者であり、薬剤投与前の観察期間中に、汎ぶどう膜型又は眼底型の眼発作が複数回認められた。また、いずれも、過去にシクロスポリンの投与を受けたが、眼症状に対する効果が認められなかった経歴を有する。
【００６９】
有効性の評価結果を表１〜表４に示す。これらの表に示されるように、２つの症例（症例Ａ及び症例Ｂ）において、遡及および観察期間中には眼発作が認められた。症例Ａ及び症例Ｂの遡及期間〜観察期間中の新規眼発作回数は、各々、計４回（遡及期間８週間中３回、観察期間６週間中１回）及び計６回（遡及期間１０週間中３回、観察期間１０週間中３回）であった。一方、いずれの症例とも、インフリキシマブ投与後の評価期間中、新規眼発作は全く見られず、発作の継続も認められなかった。
【００７０】
また、いずれの症例とも、眼所見（前眼部所見、硝子体所見及び眼底所見）は、観察期間中と比較して評価期間中において症状の改善傾向が認められた。
【００７１】
いずれも投薬中あるいは投薬後に副作用などの有害事象は認められなかった。
【００７２】
【表１】
【００７３】
【表２】
【００７４】
【表３】
【００７５】
【表４】
【００７６】
【発明の効果】
本発明によりベーチェット病におけるぶどう膜炎に対して有用な治療剤、予防剤が提供される。
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なベーチェット病の治療剤又は予防剤に関する。さらに詳しくは、抗ヒト腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）抗体を有効成分とするベーチェット病に罹患した患者のぶどう膜炎の治療剤又は予防剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ベーチェット病は、多臓器侵襲性の原因不明の炎症性疾患であり、（１）口腔粘膜の再発性アフタ性潰瘍、（２）結節性紅斑や毛嚢様皮疹などの皮膚症状、（３）眼のぶどう膜炎、及び（４）外陰部潰瘍の４症状を主症状とする。
【０００３】
ベーチェット病の諸症状の中でも、ぶどう膜炎（特に網膜ぶどう膜炎）による眼の病変は、視力に影響を及ぼし、場合によっては、失明に至る重篤な機能障害をもたらす。ぶどう膜炎の炎症は、急性の炎症（眼発作）を繰り返し起こすことが特徴である。ぶどう膜炎のうち、前部の炎症を主体とするものを虹彩毛様体炎（又は虹彩炎）、眼底の病変を主体とするものを網膜ぶどう炎（又は網脈絡膜炎）という（医学のあゆみ、第164 巻、第13〜16頁、1993年）。
【０００４】
ベーチェット病の眼症状に対する治療法としては、通常、コルヒチン、シクロスポリン等の治療薬が用いられており、これらの併用療法が用いられることもある。また、強い網膜ぶどう膜炎の眼発作では短期間、全身ステロイド療法が用いられることもある（医学のあゆみ、第164 巻、第77〜80頁、1993年）。
【０００５】
コルヒチンは、アルカロイドの一種で広義の免疫抑制薬である。またシクロスポリンは、Ｔリンパ球に特異的に作用する免疫抑制剤である。シクロスポリンは、コルヒチンを対照とした二重盲検試験にて眼発作に対する有効性が認められており（増田ら、臨床評価、第１４巻２号、437-461 頁、1986年）、眼発作のコントロールに広く使用されている。
【０００６】
しかし、このような様々な治療を用いても、なお眼発作を繰り返し、ついには失明してしまう例も少なくなかった。このため、ベーチェット病における眼症状を抑えるための、より優れた治療薬が望まれていた。
【０００７】
一方、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６等のサイトカインは種々の炎症性疾患に関与していることが知られている。その中でも、ＴＮＦ−αは、ＩＬ−１、ＩＬ−６等のサイトカイン産生を上流で調節していることが明らかにされてきた。難治性炎症性疾患である慢性関節リウマチ、クローン病などの活動期の患者において、ＴＮＦ−αの産生亢進が報告され（Chu ら、Arthritis Rheum.、34巻、1125-1132 頁、1991年；Braeggerら、Lancet、339 巻、89-91 頁、1992年）、ＴＮＦ−αの活性や産生を抑制することによる治療法が考えられている。
【０００８】
ベーチェット病とＴＮＦ−αの関係については、以下のようなことが知られている。ぶどう膜炎を有するベーチェット病患者の末梢血単球、及び眼球内Ｔ−cellのＴＮＦ−α産生能は、健常人に比べ亢進していることが認められており、特に、眼症状の活動性の高い患者ほど末梢血単球のＴＮＦ−α産生能が高いことが報告されている（中村ら、日本眼科学会雑誌、第96巻10号、1282−1285頁、1992年）。
【０００９】
また、ラット実験的自己免疫性ぶどう膜炎（ＥＡＵ）の動物モデルにおいて、ＴＮＦ−αがぶどう膜炎を増悪させる因子であると考えられている（Nakamuraら、 Investigative Ophthalmology & Visual Science 、第35巻11号、第3884-3889 頁、1994年）。この実験的自己免疫性ぶどう膜炎（ＥＡＵ）を惹起したマウス及びラットに対して、抗ＴＮＦ−αポリクローナル抗体（ウサギ抗血清）を投与した結果、炎症が抑制されたことが報告されている。（Sartani ら、Investigative Ophthalmology & Visual Science、第37巻11号、第2211-2218 頁、1996年；中村ら、日本眼科学会雑誌、第101 巻12号、975 −986 頁、1997年）。しかし、免疫初期段階（afferant stage）での投与は有効であった一方、免疫後期段階（efferant stage）では効果は認められていない。また、この病態モデルは、光受体内レチノイド結合蛋白質（ＩＲＢＰ）もしくはそれ由来のペプチドを、マウス又はラットに免疫することにより実験的自己免疫性ぶどう膜炎（ＥＡＵ：experimental autoimmune uveorenitis ）を惹起したものであるが、ベーチェット病の病態モデルではない。
【００１０】
インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（ｃＡ２、治験薬ＴＡ−６５０とも称される）は、キメラ型の抗ＴＮＦ−αモノクローナル抗体であり、ヒトＴＮＦ−αと高い親和性を持つマウス由来の抗原結合可変領域と、ヒトＩｇＧ１の定常領域から成る。Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂは、基礎試験で、ヒトＴＮＦ−αとの高い選択的結合性、ＴＮＦ−αによる細胞障害に対する中和作用などが確認されている。
【００１１】
インフリキシマブは、ヒトＴＮＦ−αに対する特異性が非常に高く、ヒト以外の動物種のＴＮＦ−αで交差反応性を示すのは、チンパンジーのＴＮＦ−αのみである。従って、インフリキシマブの作用を評価できる動物種もヒト以外ではチンパンジーに限られる。慢性関節リウマチやクローン病などを対象として、インフリキシマブの第二相臨床試験が実施され、症状の改善効果が認められている（Elliotら、 Arthritis Rheum．、36巻、1681-1690 頁、1993年；Elliotら、Lancet、344 巻、1125-1127 頁、 1994 年；Elliotら、Lancet、344 巻、1105-1110 頁、1994年；Dekxら、Lancet、342 巻、173-174 頁、 1993 年；Hendrik ら、Gastroenterology、109 巻、129-135 頁、1995年）。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ベーチェット病の治療・予防に有用な新しい薬剤を提供することを目的とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、抗ＴＮＦ−α抗体が、ぶどう膜炎（網膜ぶどう膜炎）を有するベーチェット病における眼症状の改善に好適に使用できることを見出し、本発明を完成した。
【００１４】
すなわち、本発明は、
〔１〕抗ヒトＴＮＦ−α抗体を有効成分として含有してなる、ベーチェット病に罹患したヒトの個体における網膜ぶどう膜炎に伴う眼症状の抑制のために使用される治療剤であって、当該網膜ぶどう膜炎に伴う眼症状が、シクロスポリンの投与によって抑制が得られない眼症状であり、前記抗ヒトＴＮＦ−α抗体が、インフリキシマブである治療剤、ならびに
〔２〕抗ヒトＴＮＦ−α抗体を有効成分として含有してなる、ベーチェット病に罹患したヒトの個体における網膜ぶどう膜炎に伴う眼症状を予防するための予防剤であって、当該網膜ぶどう膜炎に伴う眼症状が、シクロスポリンの投与によって抑制が得られない眼症状であり、前記抗ヒトＴＮＦ−α抗体が、インフリキシマブである予防剤、
に関する。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の治療剤又は予防剤は、個体におけるぶどう膜炎を有するベーチェット病の治療又は予防に有効である。また、ベーチェット病に起因するぶどう膜炎の治療に適用できる。このようなぶどう膜炎としては、網膜ぶどう膜炎、及び虹彩毛様体炎が挙げられる。本発明の治療剤又は予防剤は、網膜ぶどう膜炎（とりわけ眼底に活動性病変のある網膜ぶどう膜炎）に特に好適に適用できる。
【００１６】
活動性病変とは、出血、浮腫、滲出斑などを伴う眼底炎症（もしくは眼底病変）に合併して強い硝子体混濁を反復する病変をいう。このような活動性病変には、視神経炎や前房蓄膿性虹彩炎（毛様体炎）などが伴う場合がある。
【００１７】
本発明の治療剤又は予防剤は、ベーチェット病に起因するぶどう膜炎に伴う種々の眼症状を抑制又は予防する。このような眼症状のうち、特に主要なものとして眼発作が挙げられる。この他、眼症状としては、視力低下、前眼部炎症、硝子体混濁及び眼底炎症が挙げられる。
【００１８】
眼発作の型としては、眼底型、前眼部型及び汎ぶどう膜型が挙げられる。これらのうち、眼底型及び汎ぶどう膜型は、重篤なものであるが、本発明の治療剤はこれらに対しても好適に抑制効果を発揮する。
【００１９】
また、シクロスポリンの投与によって効果が得られないぶどう膜炎及びそれに伴う眼症状に対しても、本発明の治療剤は、好適に効果を発揮する。
【００２０】
本明細書において治療とは、症状の改善、重症化の予防、緩解の維持、再燃の防止、さらには再発の防止も含む。本発明の予防剤における予防とは、ぶどう膜炎及びそれに伴う眼症状の発症の予防をいい、本発明の治療剤が適用される。前記のような各種の症状の発症の予防を含む。
【００２１】
本発明の治療剤又は予防剤は、非経口的に、例えば、点滴等の静脈内注射により好適に投与できる。また、その他、筋肉内注射、又は皮下注射等により全身あるいは局所的に投与することができる。さらに、眼局所に点眼投与してもよい。
【００２２】
本発明の治療剤は、病気の症状を治癒するか、あるいは少なくとも部分的に阻止するために十分な量で投与される。また、本発明の予防剤は、かかる病気の症状を予防するに十分な量で投与される。有効成分である抗ＴＮＦ−α抗体としての投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び治療又は予防すべき疾患によっても変動するが、大人の一日あたりの投与量は、通常、約0.01〜100mg/kgである。静脈投与の場合、通常2.5 〜20mg/kg 、好ましくは3.0 〜10mg/kg の範囲の用量で投与される。また、皮下、筋肉内又は眼局所内投与の場合、通常、0.1 〜2.5mg/kgの範囲の用量で投与される。
【００２３】
また、投与期間は患者の年齢、症状により適宜選択することができる。２回目以降の投与は、その患者に対する最初の又は以前の投与量と同じ用量か、それより少ないか多い用量で投与することができる。２回目以降の投与は、疾患又は疾患の症状の再発期又はその直前に行なうことが好ましい。必要に応じて合計２、３、４回又はそれ以上の投与を患者に行なうことができる。
【００２４】
抗ＴＮＦ−α抗体は、個々の治療剤、予防剤として投与してもよいし、他の治療剤、予防剤と併用してもよい。これらは単独でも投与できるが、一般的には、選択した投与経路と標準的な製薬上の慣例に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。
【００２５】
製剤の剤形は、投与方法に応じた形態で使用される。製剤化は、常法にしたがって、例えば、溶液、懸濁液、乳剤又は凍結乾燥粉末として製剤化することができる（Remington's Pharmaceutical Science, latest edition, Mark Publishing Company,Easton, 米国）。
【００２６】
製剤は、医薬的に許容される担体や添加物を共に含むものであってもよい。
【００２７】
例えば、注射用剤として使用する場合、精製された抗体を溶剤（例えば、水、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、ブドウ糖溶液等）に溶解し、それに、吸着防止剤（例えば、Tween 80、Tween 20、ゼラチン、ヒト血清アルブミン等）を加えたものを使用することができる。例えば、注射用剤は、1.5 重量% の作用成分を0.9%塩化ナトリウム溶液に溶解することによって調製される。
【００２８】
使用前に溶解・再構成して使用されるために凍結乾燥したものとして製剤化してもよい。凍結乾燥のための賦形剤としては、例えば、白糖（シュークロース）、マンニトール、ブドウ糖等の糖アルコールや糖類を使用することができる。
【００２９】
本発明の治療剤又は予防剤に使用される抗ヒトＴＮＦ−α抗体としては、ヒト生体内のＴＮＦ−αに対し、高い親和性を有するとともにその活性を中和する作用を有する抗体を好適に使用できる。
【００３０】
ヒトＴＮＦ−αに対する親和性としては、Kaにして少なくとも108 M -1、より好ましくは少なくとも109 M -1の親和性を持つことが好ましい。また、強力な生体内ＴＮＦ−α阻止能及び／又は中和能（例えば、ヒトＴＮＦ−αの細胞傷害活性を中和する能力、ＴＮＦ誘導性のIL-6分泌を遮断する能力、ＴＮＦ誘導性凝血促進活性を遮断する能力等）を有することが好ましい。また、ヒトＴＮＦ−αに対する特異性の高いものが好ましい。
【００３１】
本発明で使用する抗ヒトＴＮＦ−α抗体としては、低い免疫原性と低毒性を有するモノクローナル抗体（HAMA応答及び／又はHACA応答の低いものなど）又はその一部が使用できる。このような抗体としては、キメラ型抗体、ヒト化抗体、ヒト型抗体、霊長類化 (primatized) 抗体、表面再処理（resurfaced）抗体、単鎖抗体などが挙げられる。なお、「HAMA」は、ヒト抗マウス抗体 (human anti-murine antibody) を示し、「HACA」は、ヒト抗キメラ抗体 (human anti-chimeric antibody) を示す。
【００３２】
本明細書において「低」免疫原性とは、有意なHACA応答又はHAMA応答を起す患者が、治療される患者の約75% 未満、好ましくは約50% 未満であること、及び／又は、治療される患者で低い力価（二重抗原酵素免疫検定法で測定した場合に約300 未満、好ましくは約100 未満）を生じることと定義される（参考文献：Elliott ら、Lancet、344 巻、1125〜1127頁、1994年）。
【００３３】
キメラ型抗体は、異なる動物種に由来する2 以上の部分の結合によって特徴づけられる免疫グロブリン分子である。一般に、キメラ型抗体の可変領域は、ヒト以外の哺乳類抗体（例えばマウスモノクローナル抗体）に由来し、その免疫グロブリン定常領域は、ヒト免疫グロブリン分子に由来する。好ましくは、低免疫原性を持つ可変領域を選択し、それを、やはり低免疫原性を持つヒト定常領域と組み合わせる。そして、その組み合わせもまた、低い免疫原性を持つことが好ましい。キメラ型抗体には、一価、二価又は多価免疫グロブリンが含まれる。一価のキメラ型抗体は、ジスルフィド橋を介してキメラL 鎖と結合したキメラH 鎖によって形成される二量体（HL）である。二価のキメラ型抗体は、少なくとも１つのジスルフィド橋を介して結合した2 つのHL二量体によって形成される四量体（H2L2）である。
【００３４】
キメラ型抗体及びそれらの製造方法は、当該技術分野で既に記述されている（Morrisonら，Proc．Natl．Acad．Sci. USA 81:6851〜6855（1984）；Boulianne ら，Nature 312 :643 〜646 （1984）；Neuberger ら，Nature 314 :268 〜270(19 85)；Taniguchi ら，欧州特許出願第171496号明細書（1985年２月19日公開）；Morrisonら，欧州特許出願第173494号明細書（1986年３月５日公開）；Neuberger ら，国際公開第 86/01533 号パンフレット（1986年３月13日公開）；Kudoら，欧州特許出願第184187号明細書（1986年6 月11日公開）；Morrisonら，欧州特許出願第173494号明細書（1986年3 月5 日公開）；Sahagan ら，J. Immunol．137 :1066 〜1074（1986）；Robinsonら，国際公開第87/02671号パンフレット（1987年5 月7 日公開）；Liu ら，Proc．Natl．Acad．Sci ．USA 84 :3439〜3443 (1987）；Sun ら，Proc．Natl．Acad．Sci ．USA ，84 :214 〜218(1987) ；Betterら，Science 240 :1041 〜1043（1988）；及びHarlowとLane, ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL Cold Spring Harbor Laboratory （1988））。
【００３５】
抗体のヒト化及び表面再処理によって、抗体の免疫原性をさらに減少させることができる（Winter、米国特許第5225539 号明細書及びEP 239400 号明細書；Padlanら、EP 519596 号明細書；Pedersenら、EP 592106 号明細書）。
【００３６】
また、ヒト型抗体及びそれらの製造方法も、当該技術分野で既に記述されている（Lonberg ら、Nature 368: 856 〜859 (1994); Kay ら、国際公開第92/03918号パンフレット (1992年3 月19日公開) ; Jakobovitsら、国際公開第91/10741号パンフレット (1991年7 月25日公開) ; Brenner ら、国際公開第96/33735号パンフレット (1996年10月31日公開) ; Brenner ら、国際公開第96/34096号パンフレット (1996年10月31日公開) ; Green ら、国際公開第98/24893号パンフレット (1998年6 月11日公開) ; Burtonら、Adv. Immunol. 57:191〜280 (1994) ; Tsurushita ら、Gene 172:59 〜63 (1996) ； Waterhouse ら、Nucl. Acids. Res. 21:2265 〜2266 (1993))。
【００３７】
本発明の治療剤又は予防剤に使用される抗ヒトＴＮＦ−α抗体の好適な具体例として、インフリキシマブが挙げられる。インフリキシマブ〔一般名：Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ、商品名：Remicade、Centocor Inc.(USA)社製〕（ｃＡ２あるいは治験薬ＴＡ−６５０とも称する）は、マウス抗ヒトＴＮＦ−αマウスIgG1抗体（モノクローナル抗体 A2 と命名された）の抗原結合性可変領域と、ヒトIgG1カッパ免疫グロブリンの定常領域とからなるキメラ型のモノクローナル抗体である。
【００３８】
インフリキシマブ（ｃＡ２）の製造方法は、特表平６−５０６１２０号公報等に記述されている。キメラ型抗体cA2 は、c168A と命名された細胞株によって産生される。c168A は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（American T ype Culture Collection ）（メリーランド州ロックビル）に「培養確定寄託」として寄託された。また、マウスIgG1モノクローナル抗体 A2 は、c134A と命名された細胞株によって産生される。
【００３９】
本発明の治療剤又は予防剤に使用される抗ヒトＴＮＦ−α抗体としては、インフリキシマブ（ｃＡ２）が認識するヒトＴＮＦ−α中のエピトープと同じエピトープに結合する抗体（すなわち、インフリキシマブのヒトＴＮＦ−αに対する結合を競合的に阻止する抗体）もまた、インフリキシマブ（ｃＡ２）と実質的に同等の作用が期待され、好適に使用できる。
【００４０】
mAb の特異性と親和性を競合阻止によって決定するための好ましい方法は、当該技術分野で既に記述されている（Harlowら，Antibodies: A Laboratory Manual ，Cold Spring Harbor Laboratory Press, ニューヨーク州コールドスプリングハーバー（1988）、Colliganら編，Current Protocols in Immunology, Greene Publishing Assoc．and Wiley Interscience, ニューヨーク（1992，1993）、Kozborら，Immunol. Today 4 :72〜79（1983）、Ausubel ら編，Current Protocols in Molecular Biology，Wiley Interscience，ニューヨーク（1987，1992，1993）；及びMuller，Meth．Enzymol. 92 :589〜601 (1983)）。
【００４１】
「エピトープ」という用語は、抗体によって認識され、かつ、その抗体の1 以上の抗原結合領域で結合可能な抗原の一部分を意味する。エピトープは通常、特定の三次元構造特徴と特定の荷電特徴を持つ、アミノ酸や糖側鎖などの、化学的に活性な分子の表面基を有する。
【００４２】
一般的には、エピトープは、領域内の少なくとも１個を包含する（又はそれらと部分的に重なる）少なくとも約５個（通常約22個未満）のアミノ酸残基を含む。
【００４３】
好適な抗体としては、上記の他、ヒトＴＮＦ−α中の（ｉ）約８７番目から約１０８番目までのアミノ酸残基、（ｉｉ）約５９番目から約８０番目までのアミノ酸残基、ならびに（ｉｉｉ）約５９番目から約８０番目までのアミノ酸残基と約８７番目から約１０８番目までのアミノ酸残基、からなる群より選択された領域に存在するエピトープ中の１以上のアミノ酸と結合するものが挙げられる。より具体的には、８７番目から１０８番目までのアミノ酸残基；５９番目から８０番目までのアミノ酸残基；または５９番目から８０番目までのアミノ酸残基と８７番目から１０８番目までのアミノ酸残基の領域に存在するエピトープ中の１以上のアミノ酸と結合するものが挙げられる。このような好適な抗体は、これらの領域の中の、少なくとも１個、好ましくは約５個以上のアミノ酸と結合する。このような抗体の製造方法もまた、特表平６−５０６１２０号公報等に記述されている。このような抗体は、インフリキシマブ（ｃＡ２）と実質的に同等の有効性が期待される。また、Eck とSprang（J ．Biol．Chem．264 （29）:17595〜17605(1989) ）が示した推定受容体結合中心（ヒトＴＮＦ−α中の11〜13番目、37〜42番目、49〜57番目及び155 〜157 番目のアミノ酸残基）に結合することなく、ＴＮＦ−αの作用を遮断する。
【００４４】
本発明の治療剤又は予防剤に用いる抗体としては、抗体全体を用いてもよいが、その断片又は一部領域を使用してもよい。断片には、例えばFab 、Fab'、F （ab' ）２及びFvが含まれる。これらの断片は完全な抗体のFc断片を欠き、循環系からより迅速に消失し、完全な抗体よりも低い非特異的組識結合性を持ちうる（Wahlら，J ．Nucl．Med. 24 :316〜325(1983) ）。これらの断片は、当該技術分野で良く知られる方法を用いて、例えばパパイン（Fab 断片の製造）やペプシン（F(ab')2 断片の製造）などの酵素によるタンパク質分解的切断によって、完全な抗体から産生される。
【００４５】
【実施例】
本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００４６】
実施例１ ベーチェット病患者における有効性の評価方法
ぶどう膜炎（網膜ぶどう膜炎）を有するベーチェット病患者に対する効果を、以下のように試験する。
【００４７】
（１）対象患者
眼底に活動性病変のある網膜ぶどう膜炎を有するベーチェット病の患者を対象とする。ここで、活動性病変とは、出血、浮腫、滲出斑などを伴う眼底炎症（もしくは眼底病変）に合併して強い硝子体混濁を反復する病変を意味する。このような活動性病変には、視神経炎や前房蓄膿性虹彩炎（毛様体炎）などが伴う場合がある。
【００４８】
（２）投薬前観察及び評価の期間
投薬前に、観察期間をおよそ６〜１０週間とる。また、観察期間の前およそ８〜１４週間を遡及期間とし、観察期間に準じて観察を行う。観察期間終了後、２〜３週間後に初回投与を行い、有効性の評価を、初回投与日以降１２〜１４週まで行う。
【００４９】
（３）試験に用いた薬剤
薬剤名：インフリキシマブ（ＴＡ−６５０とも称する）
剤形 ：注射剤（１バイアル中、抗ＴＮＦーαキメラ型モノクローナル抗体として１００ｍｇ含有する凍結乾燥品）
薬剤溶液の調製法：インフリキシマブの凍結乾燥粉末１００ｍｇ含有するバイアル（容量：２０ｍｌ）に９．６ｍＬの注射用蒸留水を注入し、バイアルを注意深く回転させて凍結乾燥粉末を完全に溶解させる。かくして１０ｍＬに抗ＴＮＦ−αキメラ型モノクローナル抗体を１００ｍｇ含有する無色〜淡黄色の溶液を調製する。溶液の調製は用時調製とする。
【００５０】
（４）用法及び用量
インフリキシマブを５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量で投薬する。初回投与（０週）には寛解期（眼科検査により炎症の消退（消失）が確認された時期）を選択して投薬を開始し、０、２、６及び１０週に同一用量を以下のように点滴静注する。
【００５１】
すなわち、患者の体重から換算した必要量の薬剤溶液（上記（３）にて調製したもの）をシリンジで測りとり、点滴用生理食塩液に注入し、約５００ｍＬとなるように調製した後、これを２時間程度で点滴静注する。
【００５２】
体温、血圧、脈拍数を投与前、投与中及び投与終了２時間後まで３０分毎に測定し、患者の状態に異常がないことを確認する。
【００５３】
（５）有効性の評価方法
網膜ぶどう膜炎を有するベーチェット病患者は、眼発作を繰り返すことにより、不可逆的な視力の低下をきたすことが知られている。そこで、有効性の主要な評価項目として、眼発作の頻度を調べる。また、有効性の副次的な評価項目として、視力（寛解期）、眼所見、眼外症状を検査・観察する。眼発作、視力及び眼所見は両眼の各々について、遡及期間中１〜数週間毎、観察期間中２週間毎、初回投与日、有効性評価期間中２週間毎に検査・観察する。また眼発作の自覚症状を認めた場合は可能であればその日から１週間以内に、検査・観察する。
【００５４】
眼外症状は、初回投与日（０週）および有効性評価期間の２、６、１０、１４週に前４週間（但し、投与後２週については前２週間）を振り返ってその間の症状を観察する。
【００５５】
＜眼発作の頻度＞
眼科検査により、前眼部の炎症（フレア、細胞数）、硝子体混濁あるいは眼底の炎症（浮腫、滲出斑、出血、血管白鞘化）が確認された場合「眼発作が有る」ものと評価される。
【００５６】
また、眼発作が認められた場合には、眼発作の状況（新規又は継続）、眼発作の程度（軽度、中等度又は高度）及び眼発作の型（前眼部型、眼底型、硝子体型又は汎ぶどう膜型）を合せて評価する。
【００５７】
＜眼所見＞
前眼部所見は、細隙灯顕微鏡（Haag-Streit あるいはそれと同等の細隙灯顕微鏡）を用い、前房中細胞数及び前房中フレア（混濁の状況）について観察を行う。細隙灯顕微鏡では、最大光量、スリット幅0.5mm 、スリット高8mm での１視野を観察する。
【００５８】
硝子体所見は、硝子体混濁の程度について観察を行う。眼底所見は、眼底の炎症（浮腫、滲出斑、出血、血管白鞘化）について観察を行う。
【００５９】
観察結果は以下の基準で判定する。
【００６０】
前眼部所見／前房中細胞数：
０：０〜４個（なし,nil）
１：５〜１０個（軽度,mild ）
２：１１〜２０個（中等度,moderate ）
３：２１〜５０個（著明,marked ）
４：５１個以上（重度,severe ）
５：蓄膿（Hypopyon）
【００６１】
前眼部所見／前房中フレア：
０：なし（なし,nil）
１：かすかな混濁を認める（軽度,mild ）
２：明瞭な混濁を認める（中等度,moderate ）
３：強い混濁を認める（著明,marked ）
４：フィブリンを伴う強い混濁（重度,severe ）
【００６２】
硝子体所見：
０：全く正常眼と同様に見える（なし,nil）
１：後極は明瞭に見えるが、硝子体中に焦点を合わすと多少の混濁あり（最少度,minimal）
２：後極の詳細はわかるが、見え方がややぼやけている（軽度,mild ）
３：後極の詳細がかすんで見える（中等度,moderate ）
４：後極の詳細がかろうじて見える（著明,marked ）
５：後極の詳細が全く見えない（重度,severe ）
【００６３】
眼底所見：
０：症状なし（なし,nil）
１：軽度（軽度,mild ）
２：中等度（中等度,moderate ）
３：著明（著明,marked ）
【００６４】
また、その他の所見として、眼圧、眼球運動（正常・異常）及び角膜後面沈着物・虹彩後癒着・周辺虹彩前癒着・虹彩ルベオーシス・網膜剥離の有無などを観察する。
【００６５】
＜視力（寛解期）＞
遡及期間、観察期間あるいは有効性評価期間に眼発作が確認された眼についてのみ測定を行う。また、投与後１４週の視力測定時が寛解期でない場合は、投与後２６週までの間で最初に寛解期となった時点に視力を測定する。ここで「寛解期」とは、眼科検査により炎症の消退（消失）を確認したときを意味する。
【００６６】
＜眼外症状＞
眼外症状としては、ベーチェット病に起因する口腔内アフタ、外陰部潰瘍及び皮膚症状（結節性紅斑、毛嚢炎様皮疹、皮下血栓性静脈炎など）の存在について検査・観察する。
【００６７】
実施例２ ベーチェット病患者における有効性の評価結果
網膜ぶどう膜炎（眼底型のぶどう膜炎）を有するベーチェット病患者２例に対し、前記実施例１に記載の方法に従って、インフリキシマブ（５ｍｇ／ｋｇ）を投与し、眼症状に対する有効性を評価した。
【００６８】
両症例はいずれも、眼底に活動性病変の認められる網膜ぶどう膜炎を有するベーチェット病の患者であり、薬剤投与前の観察期間中に、汎ぶどう膜型又は眼底型の眼発作が複数回認められた。また、いずれも、過去にシクロスポリンの投与を受けたが、眼症状に対する効果が認められなかった経歴を有する。
【００６９】
有効性の評価結果を表１〜表４に示す。これらの表に示されるように、２つの症例（症例Ａ及び症例Ｂ）において、遡及および観察期間中には眼発作が認められた。症例Ａ及び症例Ｂの遡及期間〜観察期間中の新規眼発作回数は、各々、計４回（遡及期間８週間中３回、観察期間６週間中１回）及び計６回（遡及期間１０週間中３回、観察期間１０週間中３回）であった。一方、いずれの症例とも、インフリキシマブ投与後の評価期間中、新規眼発作は全く見られず、発作の継続も認められなかった。
【００７０】
また、いずれの症例とも、眼所見（前眼部所見、硝子体所見及び眼底所見）は、観察期間中と比較して評価期間中において症状の改善傾向が認められた。
【００７１】
いずれも投薬中あるいは投薬後に副作用などの有害事象は認められなかった。
【００７２】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【発明の効果】
本発明によりベーチェット病におけるぶどう膜炎に対して有用な治療剤、予防剤が提供される。
Claims (14)
- 抗ヒトＴＮＦ−α抗体を有効成分として含有してなる、ベーチェット病に罹患したヒトの個体における網膜ぶどう膜炎に伴う眼症状の抑制のために使用される治療剤であって、当該網膜ぶどう膜炎に伴う眼症状が、シクロスポリンの投与によって抑制が得られない眼症状であり、前記抗ヒトＴＮＦ−α抗体が、インフリキシマブである治療剤。
- 網膜ぶどう膜炎が、眼底に活動性病変のある網膜ぶどう膜炎である、請求項１記載の治療剤。
- 網膜ぶどう膜炎に伴う眼症状が、眼発作である、請求項１又は２記載の治療剤。
- 網膜ぶどう膜炎に伴う眼症状が、眼底型又は汎ぶどう膜型の眼発作である、請求項１又は２記載の治療剤。
- 網膜ぶどう膜炎に伴う眼症状が、眼底型の眼発作である、請求項１又は２記載の治療剤。
- 網膜ぶどう膜炎に伴う眼症状が、視力低下、前眼部炎症、硝子体混濁及び眼底炎症から選択される症状である、請求項１又は２記載の治療剤。
- 静脈内、皮下、筋肉内又は眼局所に投与されるための製剤である、請求項１〜６いずれか記載の治療剤。
- 静脈内に、2.5 〜20mg/kg の範囲の用量で投与されるための製剤である、請求項１〜６いずれか記載の治療剤。
- 皮下、筋肉内又は眼局所に、0.1 〜2.5mg/kgの範囲の用量で投与されるための製剤である、請求項１〜６いずれか記載の治療剤。
- 抗ヒトＴＮＦ−α抗体を有効成分として含有してなる、ベーチェット病に罹患したヒトの個体における網膜ぶどう膜炎に伴う眼症状を予防するための予防剤であって、当該網膜ぶどう膜炎に伴う眼症状が、シクロスポリンの投与によって抑制が得られない眼症状であり、前記抗ヒトＴＮＦ−α抗体が、インフリキシマブである予防剤。
- 網膜ぶどう膜炎に伴う眼症状が、眼発作である、請求項１０記載の予防剤。
- 網膜ぶどう膜炎に伴う眼症状が、眼底型又は汎ぶどう膜型の眼発作である、請求項１０記載の予防剤。
- 網膜ぶどう膜炎に伴う眼症状が、眼底型の眼発作である、請求項１０記載の予防剤。
- 網膜ぶどう膜炎に伴う眼症状が、視力低下、前眼部炎症、硝子体混濁及び眼底炎症から選択された症状である、請求項１０記載の予防剤。
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