JP2024525870A - 抗ｐｌａ２ｒ自己抗体媒介膜性腎症の治療 - Google Patents

抗ｐｌａ２ｒ自己抗体媒介膜性腎症の治療 Download PDF

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Abstract

本開示は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症の治療に関する。抗ＣＤ３８抗体であるＭＯＲ２０２は、特定の投与計画で患者に投与すると有効である。
【選択図】なし

Description

本開示は、ＣＤ３８タンパク質に結合する抗体を用いて、抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体媒介膜性腎症を治療する方法に関する。特に、それは、抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体媒介障害を有する患者の治療に安全かつ有効である、抗ＣＤ３８抗体、例えば、フェルザルタマブ（ＭＯＲ２０２）の改善された投与計画に関する。
自己免疫性腎臓疾患である抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体媒介膜性腎症（ａＭＮ）は、原発性膜性腎症（ＭＮ）であり、世界中の成人におけるネフローゼ症候群の主な原因である（Ｒｏｎｃｏ Ｐ，Ｄｅｂｉｅｃ Ｈ Ｌａｎｃｅｔ．２０１５ Ｍａｙ １６；３８５（９９８１）：１９８３－９２）。米国では、ＭＮの発生率は１００，０００人あたり約１．２人である。毎年約３，０００人の成人が新規診断を受けている。通常、５０～６０歳の人々が罹患する（Ｃｏｕｓｅｒ ＷＧ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ．２０１７；１２（６）：９８３－９７）。ＭＮ患者の４０～５０％は、診断から１０～１５年以内に末期腎臓病（ＥＳＫＤ）に進行する（Ｐａｓｓｅｒｉｎｉ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１９；１０（ＪＵＮ）：１－９；Ｌａｉ ＷＬ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｆｏｒｍｏｓ Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃ ２０１５；１１４（２）：１０２－１１）。ＥＳＫＤがない場合でも、長期ネフローゼ症候群の患者は、重篤で生命を脅かす血栓塞栓症や心血管疾患のリスクにさらされている。ＭＮ症例の約８０％は自己抗体によって媒介される原発性疾患であり、２０％は他の疾患に起因する続発性疾患である。原発性ＭＮ症例の約７５％は、足細胞上のＰＬＡ２Ｒを標的とするホスホリパーゼＡ２受容体（ＰＬＡ２Ｒ）に対する自己抗体が原因で発生する（Ｂｏｍｂａｃｋ ＡＳ，ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２０１８；４７（ｓｕｐｐｌ １）：３０－４２）。これらの自己抗体の結合は補体の活性化と炎症を誘発し、糸球体膜を厚くして腎機能を悪くする（Ｚｈａｎｇ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ ２０２１；１－１２）。ネフローゼ症候群は主に、重度のタンパク尿（１日あたり３．５ｇを超えるタンパク質の損失）、低血清アルブミン、及び顕著な浮腫の存在を指す。患者の３０～４０％は自然寛解を経験する可能性があるが、患者の３０％は腎機能が長期間維持されたまま持続性タンパク尿を経験し、更に３０％～５０％は１０～１５年以内に腎不全に進行する（Ｔｒｕｊｉｌｌｏ Ｈ ｅｔ ａｌ．Ｐｏｒｔｕｇｕｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ ＆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．２０１９；３３（１）：１９－２７）。ネフローゼ症候群の患者は腎不全に進行しなくても、生命を脅かす血栓塞栓症や心血管事象のリスクが高く、感染症にかかりやすくなる。
Ｍ型ホスホリパーゼＡ２受容体（ＰＬＡ２Ｒ）は足細胞に発現する膜貫通タンパク質であり、ＭＮの主要な自己抗原として定義される（Ｂｅｃｋ ＬＨ Ｊｒ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００９ Ｊｕｌ ２；３６１（１）：１１－２１）。ＰＬＡ２Ｒ抗原に結合する自己抗体は、原発性ＭＮに対して非常に特異的である。最近の調査により、ＭＮ患者の約７５％に疾患活動性とかなり相関する抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体が存在することが明らかになった（Ｂｏｍｂａｃｋ ＡＳ，Ｃｌｉｎ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１８ Ｍａｙ ７；１３（５）：７８４－７８６）。疾患を定義する糸球体基底の変化には、ＰＬＡ２Ｒタンパク質と抗体沈着の両方が含まれるという事実は、抗ＰＬＡ２Ｒ抗体がＭＮの主要な原因役割を果たすという証拠を提供する。抗ＰＬＡ２Ｒ抗体が陰性である患者の更に５％は、別の足細胞抗原であるトロンボスポンジン１型ドメイン含有７Ａ（ＴＨＳＤ７Ａ）に対する抗体を持っている（Ｔｏｍａｓ ＮＭ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１４；３７１：２２７７－２２８７）。ＭＮの症状は、脚及び足首の腫れ、タンパク尿、浮腫、低アルブミン血症、血清脂質の上昇、特に高コレステロールを含むが、これらに限定されない。従って、ａＭＮは、抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体及び／または抗ＴＨＳＤ７Ａ自己抗体の存在を特徴とする免疫介在性糸球体疾患である。
抗ＰＬＡ２Ｒ抗体の主な供給源は、ＣＤ３８＋／ＣＤ２０－形質細胞と形質芽細胞である（Ｈａｌｌｉｌｅｙ ＪＬ，ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２０１５；４３（１）：１３２－４５）。より高い抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体力価は、より重篤な疾患、疾患寛解までのより長い期間、及び抗ＣＤ２０リツキシマブ治療に対する応答の低下と関連する（Ｐｏｚｄｚｉｋ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｍｅｄ Ｒｅｓ Ｉｎｔ ２０１８；６２８１０５４；Ｂｅｃｈ ＡＰ，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２０１４；９（８）：１３８６－９２５）。従って、抗ＰＬＡ２Ｒ抗体レベルを低下させる、及び／または抗ＰＬＡ２Ｒ抗体レベルの上昇を防ぐことが有効な治療選択肢であることが証明される可能性がある。しかし、これまでのところ、ＭＮに対する承認された標準治療はない。腎臓病改善全体的転帰（ＫＤＩＧＯ）ガイドラインでは、患者をリスク別に層別化し、治療コースを決定するために、抗ＰＬＡ２Ｒ抗体力価やタンパク尿などの基準を使用することを推奨している（ｋｄｉｇｏ．ｏｒｇ／ｗｐ－ｃｏｎｔｅｎｔ／ｕｐｌｏａｄｓ／２０１７／０２／ＫＤＩＧＯ－ＧＮ－ＧＬＰｕｂｌｉｃ－Ｒｅｖｉｅｗ－Ｄｒａｆｔ＿１－Ｊｕｎｅ－２０２０．ｐｄｆＡｃｃｅｓｓｅｄ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０２１）。現在の治療計画は主に、様々な非免疫抑制薬（ＡＣＥ阻害薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬、スタチン、利尿薬など）、従来の免疫抑制療法（ＩＳＴ）（例えば、シクロホスファミドとステロイド、カルシニューリン阻害薬（ＣＮＩ）、ミコフェノール酸モフェチルの組み合わせ）、及び標的免疫抑制薬（例えば、リツキシマブなどの抗ＣＤ２０抗体）適応外使用で構成される（ＫＤＩＧＯ ２０２０；Ｒｏｎｃｏ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０２１；１０（４）：６０７）。
しかし、これらの治療法は全ての患者に効果があるわけではなく、特に従来のＩＳＴは毒性の高いリスクと関連する（Ｃｏｕｓｅｒ ＷＧ．Ｃｌｉｎ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２０１７；１２（６）：９８３－９７）。ほとんどの免疫抑制剤の欠点は、かなりの程度の毒性を示し、重大な副作用と高い再発率を伴うことである。有害事象は、感染症、不妊症、血液毒性、及び晩年の悪性腫瘍を含む。例えば、ＣＮＩの欠点は、長期にわたる腎毒性、薬剤レベルを注意深く監視する必要性、高血圧や糖尿病のリスク増加などを含む。
ＭＮでは、疾患の臨床経過と抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体力価との相関関係が報告される。抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体力価が高い患者は、より重症であり、疾患寛解までの時間が長くなる（Ｐｏｚｄｚｉｋ Ａ，ｅｔ ａｌ．ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．２０１８：１－１９）。治療中の高力価及び抗ＰＬＡ２Ｒ抗体力価の持続または再発陽性は、転帰の陰性予測因子として浮上する（Ｂｏｍｂａｃｋ ＡＳ，ｅｔ ａｌ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ．２０１８；４７（１）：３０－４２）。対照的に、抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体レベルの低下は、タンパク尿の将来の寛解の可能性を予測する（Ｒｕｇｇｅｎｅｎｔｉ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ．２０１５；２６（１０）：２５４５－５８）。
抗ＰＬＡ２Ｒ抗体が疾患活動性と相関することを示す多くの証拠により、以前に確立された治療アルゴリズムが変化しつつある。
高い自己抗体力価を示す患者は、原因となる抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体を産生する形質細胞の前駆体として関与するＢ細胞集団を枯渇させることにより、より特異的なＩＳＴを可能にする抗ＣＤ２０治療抗体（例えば、リツキシマブ）による適応外療法を受ける。リツキシマブの応答率はアルキル化剤やＣＮＩと同様のようであるが、副作用はＩＳＴで使用される他の薬剤よりも少ないようである。しかし、リツキシマブの標的であるＣＤ２０は、成熟した長命の抗体を分泌する形質細胞（内因性免疫グロブリンの主な供給源である）には存在しない。成熟Ｂ細胞でのＣＤ２０発現と比較して、初期形質芽細胞ではわずかなＣＤ２０発現しか残らない。これは、抗ＰＬＡ２Ｒ抗体力価が高いＭＮ患者におけるリツキシマブ療法の有効性が最適以下であることの説明となる可能性がある。その結果、最大４０％の患者が抗ＣＤ２０療法に応答しなかった（Ｂｏｍｂａｃｋ，２０１８，Ｃｏｕｓｅｒ ２０１７）。
この点において、形質細胞だけでなく形質芽細胞も直接標的にすると、一般に免疫グロブリンがより顕著に減少し、従って、自己抗体も減少するはずである。ａＭＮ内の抗ＰＬＡ２Ｒ抗体のかなりの部分は、分化中のＢ細胞の継続的な補充に依存しない、ＣＤ２０陰性だがＣＤ３８陽性の免疫表現型を持つ長命形質細胞プールによって産生される可能性がある。従って、形質細胞を直接標的とする戦略は、病原性自己抗体の抑制により大きな効果をもたらす可能性がある。特に、これは、Ｂ細胞枯渇にも関わらず高レベルの自己抗体力価を維持するリツキシマブ（抗ＣＤ２０）療法に対する応答が不十分な患者など、高レベルの自己抗体力価を有する患者にとって重要である。
現在のａＭＮの治療は有害事象や強い副作用を伴うことが多いため、ａＭＮの治療には新たな治療選択肢と用量投与が必要とされている。
フェルザルタマブは、カルシニューリン阻害薬（ＣＮＩ）、アルキル化細胞毒性薬（シクロホスファミド）、抗ＣＤ２０抗体などの現在の（適応外）治療選択肢と比較して、ａＭＮ患者にとって重要な治療選択肢として浮上する可能性がある新しい作用機序を提供する。フェルザルタマブは、形質芽細胞及び形質細胞を枯渇させる治験中の完全ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗ＣＤ３８抗体である。フェルザルタマブは、細胞表面抗原ＣＤ３８に特異的に結合する。フェルザルタマブがＣＤ３８陽性形質細胞に結合すると、ｉ）形質細胞がナチュラルキラー（ＮＫ）細胞によって溶解される抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及びｉｉ）マクロファージが形質細胞を一掃する抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）の２つの作用機序によってそのような細胞の枯渇を促進する（Ｅｎｄｅｌｌ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１２；１２０（２１）：４０１８－４０１８；Ｒａａｂ ＭＳ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ．２０２０；７（５）：ｅ３８１－ｅ３９４）（図１０）。その作用機序には、注入関連反応（ＩＲＲ）と関連する補体依存性の細胞毒性は関与しない。
ほとんどの治療用抗体は、固定用量または体の大きさに合わせた用量で投与される。体の大きさに基づいた用量計画では、患者間のｍＡｂ曝露を均等にするために、ｍＡｂは体重または体表面積に基づいて投与される。
フェルザルタマブＭＯＲ２０２Ｃ１０１（ＮＣＴ０１４２１１８６）のヒト初臨床試験の結果、多発性骨髄腫患者における推奨用量は１６ｍｇ／ｋｇと定義された（Ｒａａｂ ＭＳ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ．２０２０；７（５）：ｅ３８１－ｅ３９４）。この臨床試験の薬物動態学的及び薬力学的結果に基づいて、モデリング及びシミュレーションのアプローチを使用して、ａＭＮ患者の治療に適した用量及び投与計画を特定した。適用されたモデルは、ｉ）以前に発表された薬物分布概念（Ｎｉｅｄｅｒａｌｔ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ ２０１８；４５（２）：２３５－５７；Ｃａｏ Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ ２０１４；４１（４）：３７５－８７）、ｉｉ）主な標的細胞としてのＣＤ３８高発現形質細胞が主に薬物分布が限られた狭い区画（例えば、骨髄）に位置することへの考慮を実装する最小限の生理学的ＰＫモデル（ｍＰＢＰＫモデル）であった。ＣＤ３８代謝回転について特定の時間範囲を仮定することにより、確立されたｍＰＢＰＫは目標占有率を予測することができ、これを効果的な細胞死滅、ひいては臨床効果を予測するインビトロの結果と比較することができた。
驚くべきことに、１６ｍｇ／ｋｇと同様の用量レベルで規定の体重範囲に相当する固定用量のハイブリッド投与計画は、最良の目標占有率を予測した（実施例２）。この発見は予想外であった。ＭＭ患者と比較して、ａＭＮ患者には腫瘍細胞が存在せず、従って、ａＭＮ患者に存在するＣＤ３８ｐｏｓ細胞の量は有意に少ない。それにも関わらず、狭い区画（骨髄など）への薬物分布が限られるため、用量レベルは同様のままである。予測された薬物レベルは、定義された体重範囲に相当する固定用量レベルを使用することによって最もよく達成された。
更に、最初の４週間（毎週または２週間ごとの投与）でのより高い薬物曝露により、治療開始時の標的細胞の数が効果的に減少すると期待されるため、適用される治療間隔はａＭＮの治療に特に適している。その後は、さらなる投薬を行わないか、薬物曝露を大幅に減らしても、時間の経過とともに形質細胞の減少が維持されると予測される。実施例３に記載されているように、２つの異なる曝露期間及び３または５か月後の潜在的な再治療は、長期効果及び再治療後の潜在的効果を考慮して、曝露／有効性関係の個人間のばらつきを最もよく特徴付けるために選択される。
現在、フェルザルタマブは、第Ｉｂ／ＩＩａ相試験（Ｍ－ＰＬＡＣＥ、ＮＣＴ０４１４５４４０）及び第ＩＩａ相試験（Ｎｅｗ－ＰＬＡＣＥ、ＮＣＴ０４７３３０４０）において、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性ａＭＮを対象として研究される。
予備データは、フェルザルタマブが抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体を産生する細胞を排除することにより抗ＰＬＡ２Ｒ陽性ａＭＮの治療に有効であることを示す。そのため、フェルザルタマブは、これらの患者における病的な抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体の減少をもたらす（例えば、図４、５、８、９Ａ、Ｂ）。フェルザルタマブは、従来の治療法では応答しないか、応答が乏しい、医療ニーズが満たされない抗ＰＬＡ２Ｒ陽性ａＭＮ患者において有効な応答を示す。
本発明は、抗ＰＬＡ２Ｒ膜性腎症患者における抗ＣＤ３８モノクローナル抗体ＭＯＲ２０２（フェルザルタマブとしても知られる）を用いた改善された有効な投与計画に関する。
一態様では、配列ＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮ（配列番号１２）またはＳＹＹＭＮ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域と、配列ＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域と、配列ＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３と、配列ＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域と、配列ＧＤＳＫＲＰＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域と、配列ＱＴＹＴＧＧＡＳＬ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域とを含み、上記抗体は、固定用量レベルで投与される、自己抗体媒介膜性腎症を有する対象の治療に使用するためのＣＤ３８に特異的な抗体を提供する。いくつかの実施形態では、上記自己抗体媒介膜性腎症は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症である。いくつかの実施形態では、上記抗体は、対象の体重範囲に相当する固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、それぞれ＜５０ｋｇ、５０．５～７０ｋｇ、７０．５～９０ｋｇ、＞９０．５ｋｇの体重範囲に相当する、６５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１３００ｍｇまたは１６２５ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、１６ｍｇ／ｋｇの固定用量レベルで投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、最初の３週間に週１回（ＱＷ）投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は２週間に１回（ｑ２ｗ）投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、ｉ）３か月の治療期間を表す１日目、８日目、１５日目、２９日目、及び５７日目、またはｉｉ）１か月の治療期間を表す１日目及び１５日目の間隔で投与される。いくつかの実施形態では、使用するための抗体は、前の治療期間の終了後３または５か月後の再治療を更に含む。いくつかの実施形態では、上記抗体は、２４週間の治療期間中、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目の間隔で投与され、続いて２９日目、５７日目、８５日目、１１３日目、及び１４１日目に投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、８５日の治療間隔で２回投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、８５日の治療間隔で５回投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、２４週間の治療間隔で９回投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、１４１日の治療間隔で９回投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、治療の最初の１か月間は週に１回、その後は４週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、２時間かけて静脈内投与される。いくつかの実施形態では、スクリーニング時の前記対象の抗ＰＬＡ２Ｒ抗体の血清レベルが≧５０ＲＵ／ｍＬ、≧１００ＲＵ／ｍＬ、≧１５０ＲＵ／ｍＬ、≧２００ＲＵ／ｍＬ、≧２５０ＲＵ／ｍＬ、≧３００ＲＵ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、上記対象の抗ＰＬＡ２Ｒ抗体の血清レベルが≧１５０ＲＵ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、上記対象の尿タンパク質対クレアチニン比（ＵＣＰＲ、ｇ／ｇ））が≧３．０ｇ／ｇ、≧４．０ｇ／ｇ、≧５．０ｇ／ｇ、≧６．０ｇ／ｇ、または≧７．０ｇ／ｇである。いくつかの実施形態では、２４時間尿スクリーニングで、上記対象は、タンパク尿が≧３．５ｇ／２４時間、≧４．０ｇ／２４時間、≧４．５ｇ／２４時間、または≧５．０ｇ／２４時間である。いくつかの実施形態では、上記抗体はベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から＞１０％、＞１５％、＞２０％、＞２５％、＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％または１００％の変化をもたらす。いくつかの実施形態では、上記対象の血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体が≧５０ＲＵ／ｍＬであり、ベースラインと比較した抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体力価の減少がサイクル１の８日目で＞１０％、＞１５％、＞２０％、＞２５％、＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％または１００％である。いくつかの実施形態では、上記抗体はサイクル１の８日目でベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から＞１０％、＞１５％、＞２０％、＞２５％、＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％または１００％の変化をもたらす。いくつかの実施形態では、上記抗体は、ベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から２５％～８０％の変化をもたらす。いくつかの実施形態では、上記抗体は、４週間の治療期間にわたってベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から２５％～８０％の変化をもたらす。いくつかの実施形態では、上記抗体は、ベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から＞８０％の変化をもたらす。いくつかの実施形態では、上記抗体は、４週間の治療期間にわたってベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から＞８０％の変化をもたらす。いくつかの実施形態では、上記抗体は、４週間の治療期間にわたって抗ＰＬＡ２Ｒ力価を増加させない。いくつかの実施形態では、上記抗体は、配列ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の可変重鎖と、配列ＤＩＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＳＣＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＧＤＳＫＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＱＴＹＴＧＧＡＳＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱ（配列番号８）の可変軽鎖と、を含む。いくつかの実施形態では、上記抗体は、ＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、上記抗体は、６５０ｍｇ～１，０００ｍｇの経口パラセタモールと組み合わせて投与するために配合される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、２５ｍｇ～５０ｍｇの経口または静脈内ジフェンヒドラミンと組み合わせて投与するために配合される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、１００ｍｇの静脈内メチルプレドニゾロンまたはその同等品と組み合わせて投与するために配合される。
別の態様では、本発明は、抗ＣＤ３８抗体を患者に投与することを含む、患者の抗ＰＬＡ２Ｒ媒介膜性腎症を治療する方法に関し、抗ＣＤ３８抗体は固定用量で投与される。好ましくは、上記抗ＣＤ３８抗体はフェルザルタマブである。上記抗体は、１６ｍｇ／ｋｇで週１回投与される（すなわち、サイクル１では合計４回の用量）。治療サイクル２～６では、フェルザルタマブは４週間に１回、各サイクルの初日に１６ｍｇ／ｋｇで投与される（すなわち、Ｃ２Ｄ１、Ｃ３Ｄ１、…、サイクル２～６で合計５回の用量）。
別の態様では、本発明は、抗ＰＬＡ２Ｒ媒介性膜性腎症を有する対象の治療に使用するためのフェルザルタマブまたはそのバイオシミラーを提供し、フェルザルタマブまたはそのバイオシミラーは、それぞれ＜５０ｋｇ、５０．５～７０ｋｇ、７０．５～９０ｋｇ、＞９０．５ｋｇの体重範囲に相当する、６５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１３００ｍｇ、または１６２５ｍｇの固定用量で投与され、フェルザルタマブまたはそのバイオシミラーは、ｉ）３か月の治療期間を表す１日目、８日目、１５日目、２９日目、及び５７日目、またはｉｉ）１か月の治療期間を表す１日目及び１５日目の間隔で投与され、必要に応じて、前の治療期間の終了後３か月または５か月後に再治療を行い、ならびに、フェルザルタマブまたはそのバイオシミラーは静脈内投与される。
別の態様では、本発明は、自己抗体媒介膜性腎症の治療方法を提供し、該方法は、配列ＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮ（配列番号１２）またはＳＹＹＭＮ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域と、配列ＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域と、配列ＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３と、配列ＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域と、配列ＧＤＳＫＲＰＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域と、配列ＱＴＹＴＧＧＡＳＬ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域とを含むＣＤ３８に特異的な抗体の治療有効量を、治療を必要とする対象に投与することを含み、上記抗体は、固定用量レベルで投与される。いくつかの実施形態では、上記自己抗体媒介膜性腎症は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症である。いくつかの実施形態では、上記抗体は、対象の体重範囲に相当する固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、それぞれ＜５０ｋｇ、５０．５～７０ｋｇ、７０．５～９０ｋｇ、＞９０．５ｋｇの体重範囲に相当する、６５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１３００ｍｇまたは１６２５ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、１６ｍｇ／ｋｇの固定用量レベルで投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、最初の３週間に週１回（ＱＷ）投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は２週間に１回（ｑ２ｗ）投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、ｉ）３か月の治療期間を表す１日目、８日目、１５日目、２９日目、及び５７日目、またはｉｉ）１か月の治療期間を表す１日目及び１５日目の間隔で投与される。いくつかの実施形態では、該方法は、前の治療期間の終了後３または５か月後に再治療することを更に含む。いくつかの実施形態では、上記抗体は、２４週間の治療期間中、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目の間隔で投与され、続いて２９日目、５７日目、８５日目、１１３日目、及び１４１日目に投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、８５日の治療間隔で２回投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、８５日の治療間隔で５回投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、２４週間の治療間隔で９回投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、１４１日の治療間隔で９回投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、治療の最初の１か月間は週に１回、最初の１か月間の後は４週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、２時間かけて静脈内投与される。いくつかの実施形態では、スクリーニング時の前記対象の抗ＰＬＡ２Ｒ抗体の血清レベルが≧５０ＲＵ／ｍＬ、≧１００ＲＵ／ｍＬ、≧１５０ＲＵ／ｍＬ、≧２００ＲＵ／ｍＬ、≧２５０ＲＵ／ｍＬ、≧３００ＲＵ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、上記対象の抗ＰＬＡ２Ｒ抗体の血清レベルが≧１５０ＲＵ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、上記対象の尿タンパク質対クレアチニン比（ＵＣＰＲ、ｇ／ｇ））が≧３．０ｇ／ｇ、≧４．０ｇ／ｇ、≧５．０ｇ／ｇ、≧６．０ｇ／ｇ、または≧７．０ｇ／ｇである。いくつかの実施形態では、２４時間尿スクリーニングで、上記対象は、タンパク尿が≧３．５ｇ／２４時間、≧４．０ｇ／２４時間、≧４．５ｇ／２４時間、または≧５．０ｇ／２４時間である。いくつかの実施形態では、上記抗体はベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から＞１０％、＞１５％、＞２０％、＞２５％、＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％または１００％の変化をもたらす。いくつかの実施形態では、上記対象の血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体が≧５０ＲＵ／ｍＬであり、ベースラインと比較した抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体力価の減少がサイクル１の８日目で＞１０％、＞１５％、＞２０％、＞２５％、＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％または１００％である。いくつかの実施形態では、上記抗体はサイクル１の８日目でベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から＞１０％、＞１５％、＞２０％、＞２５％、＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％または１００％の変化をもたらす。いくつかの実施形態では、上記抗体は、ベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から２５％～８０％の変化をもたらす。いくつかの実施形態では、上記抗体は、４週間の治療期間にわたってベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から２５％～８０％の変化をもたらす。いくつかの実施形態では、上記抗体は、ベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から＞８０％の変化をもたらす。いくつかの実施形態では、上記抗体は、４週間の治療期間にわたってベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から＞８０％の変化をもたらす。いくつかの実施形態では、上記抗体は、４週間の治療期間にわたって抗ＰＬＡ２Ｒ力価を増加させない。いくつかの実施形態では、上記抗体は、配列ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の可変重鎖と、配列ＤＩＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＳＣＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＧＤＳＫＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＱＴＹＴＧＧＡＳＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱ（配列番号８）の可変軽鎖と、を含む。いくつかの実施形態では、上記抗体は、ＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、上記抗体は、６５０ｍｇ～１，０００ｍｇの経口パラセタモールと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、２５ｍｇ～５０ｍｇの経口または静脈内ジフェンヒドラミンと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、上記抗体は、１００ｍｇの静脈内メチルプレドニゾロンまたはその同等品と組み合わせて投与される。
別の態様では、本発明は、抗ＰＬＡ２Ｒ媒介膜性腎症を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量のフェルザルタマブまたはフェルザルタマブのバイオシミラーを、治療を必要とする対象に投与することを含み、フェルザルタマブまたはフェルザルタマブのバイオシミラーは、それぞれ＜５０ｋｇ、５０．５～７０ｋｇ、７０．５～９０ｋｇ、＞９０．５ｋｇの体重範囲に相当する、６５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１３００ｍｇ、または１６２５ｍｇの固定用量で投与され、フェルザルタマブまたはフェルザルタマブのバイオシミラーは、ｉ）３か月の治療期間を表す１日目、８日目、１５日目、２９日目、及び５７日目、またはｉｉ）１か月の治療期間を表す１日目及び１５日目の間隔で投与され、必要に応じて、前の治療期間の終了後３か月または５か月後に再治療を行い、ならびに、フェルザルタマブまたはフェルザルタマブのバイオシミラーは静脈内投与される。
図１は、Ｂ細胞分化の主な細胞タイプと、それらのＣＤ１９、ＣＤ２０、及びＣＤ３８発現レベルを模式的に示す。抗ＣＤ３８抗体療法（ＭＯＲ２０２による治療など）の標的となる主な抗体分泌細胞タイプが示される。 図２は、抗ＰＬＡ２Ｒ媒介膜性腎症の治療のための投与スケジュールを示す（Ｎｅｗ－ＰＬＡＣＥ試験、ＮＣＴ０４７３３０４０）。免疫応答が得られないか、部分的のみである場合、最初の３か月の治療段階の後に、同じまたは類似の投与間隔でさらなる治療段階が続く場合がある。 図３は、フェルザルタマブを５回または２回投与した後のＣＤ３８目標占有率のシミュレーション結果を示す。固定用量のフェルザルタマブ投与後のＣＤ３８受容体占有率の予測結果。１３００ｍｇの用量を受ける８５ｋｇのａＭＮ患者の例。（Ａ）５回投与、（Ｂ）２回投与、最良のシナリオ：ＣＤ３８の半減期は８００分、薬物分配係数は０．８５、最悪のシナリオ：ＣＤ３８の半減期は８０分、薬物分配係数は０．９５。 図４は、治療開始から８週間後のベースラインからの抗ＰＬＡ２Ｒ抗体力価の相対変化を示す（コホート１（５回投与スケジュール）（現在進行中のＮｅｗ－ＰＬＡＣＥ試験ＮＣＴ０４７３３０４０の予備データに基づく））。 図５は、治療開始から８週間後のベースラインからの抗ＰＬＡ２Ｒ抗体力価の相対変化を示す（コホート２（２回投与スケジュール）（現在進行中のＮｅｗ－ＰＬＡＣＥ試験ＮＣＴ０４７３３０４０の予備データに基づく））。 図６は、Ｍ－ＰＬＡＣＥ試験（９回投与スケジュール）ＮＣＴ０４１４５４４０の研究デザインを示す。抗ＰＬＡ２Ｒ＋：抗ホスホリパーゼＡ２受容体陽性、Ｃ：サイクル、ＥＯＴ：治療の終了、ＦＵ：経過観察、ＩＳＴ：免疫抑制治療、ＩＶ：静脈内、ＭＮ：膜性腎症、ＴＥＡＥ：治療中に発生した有害事象。 図７は、Ｍ－ＰＬＡＣＥ試験（９回投与スケジュール）ＮＣＴ０４１４５４４０の予備データに基づく、投与前及び投与後の１～４週目のフェルザルタマブの血清濃度を示す。治療の最初の１か月間にわたるフェルザルタマブの血清レベルの評価後、全ての患者が予想される濃度範囲での薬物曝露を示した。 図８は、Ｍ－ＰＬＡＣＥ試験（９回投与スケジュール）ＮＣＴ０４１４５４４０からの予備データに基づく、Ｃ１Ｄ８におけるベースラインからの抗ＰＬＡ２Ｒ抗体力価の相対変化を示す。分析された患者３１人のうち、２５人は１週間の治療後に抗ＰＬＡ２Ｒ抗体レベルの低下を示し、３人は増加し、３人は来院しなかったまたは早期中止によりサイクル１の８日目のデータが利用できなかった。Ａｂ：抗体、抗ＰＬＡ２Ｒ：抗ホスホリパーゼＡ２受容体、Ｃ：サイクル、Ｄ：日、ＩｇＧ：免疫グロブリンＧ、ＩＰＲ：免疫学的部分奏効。 図９Ａは、Ｍ－ＰＬＡＣＥ試験（９回投与スケジュール）ＮＣＴ０４１４５４４０からの予備データに基づく、抗ＰＬＡ２Ｒ応答（治療後≧４週間）に基づく予備的な表現型サブグループ分析を示す。抗ＰＬＡ２Ｒ抗体力価の大幅な減少である（最後の利用可能な来院時、ベースラインからの変化は＞８０％減少、または絶対値＜２０Ｕ／ｍＬ）。驚くべき発見は、フェルザルタマブが、コホートまたは初期抗ＰＬＡ２Ｒ力価とは無関係に、抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体力価の急速かつ持続的な減少を誘導できることであり、それによってメカニズムの証拠が示される。 図９Ｂは、Ｍ－ＰＬＡＣＥ試験（９回投与スケジュール）ＮＣＴ０４１４５４４０からの予備データに基づく、抗ＰＬＡ２Ｒ応答（治療後≧４週間）に基づく予備的な表現型サブグループ分析を示す。抗ＰＬＡ２Ｒ抗体力価の中間的な減少である（最後に利用可能な来院時、ベースラインから２５～８０％減少の間の変化（下限及び上限を含む））。驚くべき発見は、フェルザルタマブが、コホートまたは初期抗ＰＬＡ２Ｒ力価とは無関係に、抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体力価の急速かつ持続的な減少を誘導できることであり、それによってメカニズムの証拠が示される。 図９Ｃは、Ｍ－ＰＬＡＣＥ試験（９回投与スケジュール）ＮＣＴ０４１４５４４０からの予備データに基づく、抗ＰＬＡ２Ｒ応答（治療後≧４週間）に基づく予備的な表現型サブグループ分析を示す。可変な抗ＰＬＡ２Ｒ抗体力価である（大幅減少または中間的な減少の基準を満たさない患者）。患者が複数のカテゴリーの基準を満たす場合、上位カテゴリー（可変＜中、減少＜深い減少）に分類される。驚くべき発見は、フェルザルタマブが、コホートまたは初期抗ＰＬＡ２Ｒ力価とは無関係に、抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体力価の急速かつ持続的な減少を誘導できることであり、それによってメカニズムの証拠が示される。 図１０は、ＭＮにおけるフェルザルタマブの作用機序を示す。形質芽細胞及び短命と長命の形質細胞はＣＤ３８陽性細胞である。抗ＣＤ３８抗体フェルザルタマブは、ＡＤＣＣ及びＡＤＣＰを介して形質芽細胞及び形質細胞の破壊を引き起こし、それによって破壊的な抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体の分泌を減少させる。ＡＤＣＣ：抗体依存性細胞媒介性細胞傷害、ＡＤＣＰ：抗体依存性細胞媒介性食作用、ＣＤ：分化のクラスター、ＦｃγＲ：Ｆｃ－ガンマ受容体、ＮＫ：ナチュラルキラー。
定義
「ＣＤ３８」という用語は、ＣＤ３８として知られるタンパク質を指し、以下の同義語を有する。ＡＤＰ－リボシルシクラーゼ１、ｃＡＤＰｒヒドロラーゼ１、環状ＡＤＰ－リボースヒドロラーゼ１、Ｔ１０。
ヒトＣＤ３８（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２８９０７）には、以下のアミノ酸配列がある。
ＭＡＮＣＥＦＳＰＶＳＧＤＫＰＣＣＲＬＳＲＲＡＱＬＣＬＧＶＳＩＬＶＬＩＬＶＶＶＬＡＶＶＶＰＲＷＲＱＱＷＳＧＰＧＴＴＫＲＦＰＥＴＶＬＡＲＣＶＫＹＴＥＩＨＰＥＭＲＨＶＤＣＱＳＶＷＤＡＦＫＧＡＦＩＳＫＨＰＣＮＩＴＥＥＤＹＱＰＬＭＫＬＧＴＱＴＶＰＣＮＫＩＬＬＷＳＲＩＫＤＬＡＨＱＦＴＱＶＱＲＤＭＦＴＬＥＤＴＬＬＧＹＬＡＤＤＬＴＷＣＧＥＦＮＴＳＫＩＮＹＱＳＣＰＤＷＲＫＤＣＳＮＮＰＶＳＶＦＷＫＴＶＳＲＲＦＡＥＡＡＣＤＶＶＨＶＭＬＮＧＳＲＳＫＩＦＤＫＮＳＴＦＧＳＶＥＶＨＮＬＱＰＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧＲＥＤＳＲＤＬＣＱＤＰＴＩＫＥＬＥＳＩＩＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲＰＤＫＦＬＱＣＶＫＮＰＥＤＳＳＣＴＳＥＩ（配列番号９）
ＣＤ３８は、ＩＩ型膜貫通糖タンパク質であり、抗体分泌細胞（自己抗体分泌形質芽細胞及び形質細胞を含む）で高度に発現される抗原の例である。ＣＤ３８に帰せられる機能は、受容体媒介接着、シグナル伝達事象、及び（外部）酵素活性の両方を含む。ＣＤ３８は外部酵素として、環状ＡＤＰ－リボース（ｃＡＤＰＲ）及びＡＤＰＲだけでなく、ニコチンアミド及びニコチン酸－アデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＡＤＰ）の形成のための基質としてＮＡＤ＋を使用する。ｃＡＤＰＲ及びＮＡＡＤＰは、Ｃａ２＋動員のセカンドメッセンジャーとして機能することが示される。ＮＡＤ＋をｃＡＤＰＲに変換することにより、ＣＤ３８は細胞外ＮＡＤ＋濃度を制御し、それにより、ＮＡＤ誘導性細胞死（ＮＣＩＤ）を調節することで細胞の生存を制御する。Ｃａ２＋を介したシグナル伝達に加えて、ＣＤ３８シグナル伝達は、Ｔ細胞及びＢ細胞上の抗原受容体複合体、または他の種類の受容体複合体（ＭＨＣ分子など）とのクロストークを介して発生し、このようにして、いくつかの細胞応答に関与するだけでなく、ＩｇＧ抗体の切り替えや分泌にも関与する。
「抗体」という用語は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥなどのあらゆるアイソタイプを含むモノクローナル抗体を意味する。本発明で使用するための抗体の好ましいアイソタイプは、ＩｇＧである。ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖と２つの同一の軽鎖で構成される。それぞれの重鎖と軽鎖は、定常領域と可変領域とを含む。各可変領域は、「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）または「超可変領域」と呼ばれる３つのセグメントを含み、主に抗原のエピトープへの結合に関与する。これらは、Ｎ末端から順にＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３と呼ばれる。ＣＤＲの外側の可変領域のより高度に保存された部分は、「フレームワーク領域」と呼ばれる。「抗体フラグメント」とは、それぞれがＣＤＲ及びフレームワーク領域を含む、少なくとも１つの可変重鎖または可変軽鎖を含む、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、または他のフラグメントを意味する。このような抗体または抗体フラグメントは、マウス、ラット、キメラ、ヒト化またはヒト抗体または抗体フラグメントなどの任意のタイプのものであり得る。
「ＶＨ」は、抗体または抗体フラグメントの免疫グロブリン重鎖の可変領域を指す。「ＶＬ」は、抗体または抗体フラグメントの免疫グロブリン軽鎖の可変領域を指す。
本明細書で使用される「抗ＣＤ３８抗体」という用語は、最も広い意味での抗ＣＤ３８結合分子と、ＣＤ３８に特異的に結合するか、ＣＤ３８の活性もしくは機能を阻害するか、あるいは他の何らかの方法でＣＤ３８に影響を与えるあらゆる分子とを含む。
ＣＤ３８に特異的な抗体は、例えば、ＷＯ１９９９６２５２６（Ｍａｙｏ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、ＷＯ２００２０６３４７（Ｃｒｕｃｅｌｌ Ｈｏｌｌａｎｄ）、ＵＳ２００２１６４７８８（Ｊｏｎａｔｈａｎ Ｅｌｌｉｓ）、ＷＯ２００５１０３０８３、ＷＯ２００６１２５６４０及びＷＯ２００７０４２３０９（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ ＡＧ）、ＷＯ２００６０９９８７５（Ｇｅｎｍａｂ）、ならびにＷＯ２００８０４７２４２（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）に記載される。ＣＤ３８に特異的な抗体と他の薬剤の組み合わせは、例えば、ＷＯ２０００４０２６５（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、ＷＯ２００６０９９８７５及びＷＯ２００８０３７２５７（Ｇｅｎｍａｂ）、ならびにＷＯ２０１００６１３６０、ＷＯ２０１００６１３５９、ＷＯ２０１００６１３５８及びＷＯ２０１００６１３５７（Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）に記載され、これらは全て、その全体が参照により組み込まれる。
本明細書で使用される「ヒト抗体」または「ヒト抗体フラグメント」は、フレームワーク領域及びＣＤＲ領域がヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体または抗体フラグメントである。抗体が定常領域を含む場合、その定常領域もそのような配列に由来する。ヒト由来は、ヒト生殖系列配列、ヒト生殖系列配列の変異バージョン、または、例えば、Ｋｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６：５７－８６）に記載されるような、ヒトフレームワーク配列分析に由来するコンセンサスフレームワーク配列を含む抗体を含むが、これらに限定されない。ヒト抗体は、例えば、合成ライブラリーまたはトランスジェニックマウス（例えば、Ｘｅｎｏｍｏｕｓｅ）から単離することができる。抗体または抗体フラグメントは、抗体が物理的に由来する、単離される、または製造される種に関係なく、その配列がヒトである場合にはヒトである。
免疫グロブリン超可変ドメイン、例えば、ＣＤＲの構造及び位置は、よく知られた番号付けスキーム、例えば、Ｋａｂａｔ番号付けスキーム、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けスキーム、またはＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの組み合わせを使用して定義することができる（例えば、Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（１９９１），ｅｄｓ．Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．、Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．２７３：９２７－９４８）、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄｉｔ．，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．９１－３２４２ Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３、及びＡｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－９４８を参照のこと）。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、単一分子組成物の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する独特の結合特異性及び親和性を有する独特の結合部位を示す。
本開示は、治療を必要とする対象に、開示される抗ＣＤ３８抗体の治療有効量を投与することを含む治療方法を提供する。本明細書で使用される「治療有効量」または「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するのに必要な、ＣＤ３８に特異的な抗体の量を指す。本開示によれば、治療有効量は、自己抗体媒介膜性腎症及び前記障害に関連する症状を治療及び／または予防するのに必要なＣＤ３８に特異的な抗体の量である。
特定の治療目的に有効な量は、疾患または傷害の重症度、ならびに対象の体重及び全身状態に依存する。特定の個人にとっての有効量は、治療対象の状態、患者の全体的な健康状態、投与経路及び投与量、副作用の重症度などの要因によって異なる場合がある（Ｍａｙｎａｒｄ，ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ＳＯＰｓ ｆｏｒ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｄｅｎｔ（２００１）Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」などの用語は、症状を軽減すること、一時的または永続的に症状の原因を除去すること、または指定された障害または状態の症状の出現を予防または遅らせることを意味する。
「予防する」または「予防」は、病気や疾患に罹患または発症するリスクの軽減を指す（すなわち、病気の原因物質に曝露される可能性がある対象、または病気の発症前に病気の素因がある対象において、病気の臨床症状の少なくとも１つが発現しないようにすること）。「予防」は、病気もしくはその症状の発症を予防することを目的とする方法、または病気もしくはその症状の発症を遅らせることを目的とする方法を指す。
「予防法」という用語は「予防」に関連しており、病気の治療や治癒ではなく、予防を目的とした措置や手順を指す。予防措置の非限定的な例は、ワクチンの投与と、例えば、固定化によって血栓症のリスクがある入院患者への低分子量ヘパリンの投与と、マラリアが流行する地域、またはマラリアに感染するリスクが高い地域への訪問前のクロロキンなどの抗マラリア薬の投与とを含む。
「投与される」または「投与」は、吸入のための吸入用の点鼻スプレーまたはエアゾールとして、または摂取可能な溶液、カプセルまたは錠剤として、静脈内、筋肉内、皮内または皮下経路または粘膜経路などの注射可能な形態による薬物の送達を含むが、これらに限定されない。好ましくは、投与は注射可能な形態によるものである。本開示の抗体は、異なる時点で投与することができ、治療サイクルは異なる長さを有し得る。抗体は、毎日、隔日、週に３回、毎週、または隔週で投与され得る。抗体はまた、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、または少なくとも１２週間にわたって投与され得る。
本明細書で使用される場合、「対象」、「治療を必要とする対象」などの用語は、自己抗体媒介膜性腎症の１つ以上の症状もしくは徴候を示すヒトまたは非ヒト動物、及び／または自己抗体媒介膜性腎症と診断されたヒトまたは非ヒト動物を意味する。好ましくは、対象は霊長類であり、最も好ましくは自己抗体媒介膜性腎症と診断されたヒト患者である。好ましくは、自己抗体媒介膜性腎症は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症である。
この文脈で使用される「対象」または「種」は、マウスまたはラットなどのげっ歯類、及びカニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）、アカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）などの霊長類、またはヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）を含む任意の哺乳動物を指す。好ましくは、対象は霊長類であり、最も好ましくはヒトである。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の列挙された数値に関して使用される場合、その値が列挙された値から１％以下だけ変動し得ることを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、「約１００」という表現は、９９と１０１、及びその間の全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
本明細書で使用される「薬物動態」または「ＰＫ」は、吸収や分布などのメカニズム、体内の薬物の代謝変化、薬物の代謝産物の効果と排泄経路などを通じて、投与後に身体が特定の薬物にどのような影響を与えるかを表す。薬物の薬物動態特性は、投与経路及び投与される薬物の用量によって影響を受ける可能性がある。
「薬学的に許容される」は、連邦政府、州政府の規制当局または米国以外の国の対応する当局によって承認または承認可能なもの、または動物、特にヒトでの使用に関して米国薬局方または他の一般に認められた薬局方に記載されるものを意味する。
「薬学的に許容されるビヒクル」は、抗体または抗体フラグメントと一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体を指す。
本明細書全体を通じて、文脈上別段の必要がない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、及び「備える（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という語、及びそれらのそれぞれの変形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「備える（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「備える（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、特定の要素または整数、または要素または整数のグループを含むことを暗示するものとして理解されるが、他の要素または整数、または要素または整数のグループを排除しない。
「ＭＯＲ２０２」は、「ＭＯＲ０３０８７」または「ＭＯＲ３０８７」または「フェルザルタマブ」としても知られる抗ＣＤ３８抗体である。これらの用語は、本開示では交換可能に使用される。ＭＯＲ２０２にはＩｇＧ１ Ｆｃ領域がある。
Ｋａｂａｔによると、ＭＯＲ２０２ ＨＣＤＲ１のアミノ酸配列は以下のとおりである。
ＳＹＹＭＮ（配列番号１）
Ｋａｂａｔによると、ＭＯＲ２０２ ＨＣＤＲ２のアミノ酸配列は以下のとおりである。
ＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）
Ｋａｂａｔによると、ＭＯＲ２０２ ＨＣＤＲ３のアミノ酸配列は以下のとおりである。
ＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹ（配列番号３）
Ｋａｂａｔによると、ＭＯＲ２０２ ＬＣＤＲ１のアミノ酸配列は以下のとおりである。
ＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹ（配列番号４）
Ｋａｂａｔによると、ＭＯＲ２０２ ＬＣＤＲ２のアミノ酸配列は以下のとおりである。
ＧＤＳＫＲＰＳ（配列番号５）
ＭＯＲ２０２ ＬＣＤＲ３のアミノ酸配列は以下のとおりである。
ＱＴＹＴＧＧＡＳＬ（配列番号６）
ＭＯＲ２０２可変重ドメインのアミノ酸配列は以下のとおりである。
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
ＭＯＲ２０２可変光ドメインのアミノ酸配列は以下のとおりである。
ＤＩＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＳＣＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＧＤＳＫＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＱＴＹＴＧＧＡＳＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱ（配列番号８）
ＭＯＲ２０２可変重鎖ドメインをコードするＤＮＡ配列は以下のとおりである。
ＣＡＧＧＴＧＣＡＡＴＴＧＧＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＡＣＣＧＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＧＣＧＴＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＣＧＧＣＣＴＣＣＧＧＡＴＴＴＡＣＣＴＴＴＴＣＴＴＣＴＴＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＴＴＧＧＧＴＧＣＧＣＣＡＡＧＣＣＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＧＴＣＴＣＧＡＧＴＧＧＧＴＧＡＧＣＧＧＴＡＴＣＴＣＴＧＧＴＧＡＴＣＣＴＡＧＣＡＡＴＡＣＣＴＡＴＴＡＴＧＣＧＧＡＴＡＧＣＧＴＧＡＡＡＧＧＣＣＧＴＴＴＴＡＣＣＡＴＴＴＣＡＣＧＴＧＡＴＡＡＴＴＣＧＡＡＡＡＡＣＡＣＣＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＣＧＴＧＣＧＧＡＡＧＡＴＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＴＴＧＣＧＣＧＣＧＴＧＡＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＧＴＴＴＡＴＡＣＴＧＧＴＴＴＴＧＣＴＴＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＧＧＴＴＡＧＣＴＣＡ（配列番号１０）
ＭＯＲ２０２可変光ドメインをコードするＤＮＡ配列は以下のとおりである。
ＧＡＴＡＴＣＧＡＡＣＴＧＡＣＣＣＡＧＣＣＧＣＣＴＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＴＴＧＣＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＡＣＣＧＣＧＣＧＴＡＴＣＴＣＧＴＧＴＡＧＣＧＧＣＧＡＴＡＡＴＣＴＴＣＧＴＣＡＴＴＡＴＴＡＴＧＴＴＴＡＴＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＣＧＧＧＣＡＧＧＣＧＣＣＡＧＴＴＣＴＴＧＴＧＡＴＴＴＡＴＧＧＴＧＡＴＴＣＴＡＡＧＣＧＴＣＣＣＴＣＡＧＧＣＡＴＣＣＣＧＧＡＡＣＧＣＴＴＴＡＧＣＧＧＡＴＣＣＡＡＣＡＧＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＧＣＧＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＴＡＧＣＧＧＣＡＣＴＣＡＧＧＣＧＧＡＡＧＡＣＧＡＡＧＣＧＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＣＡＧＡＣＴＴＡＴＡＣＴＧＧＴＧＧＴＧＣＴＴＣＴＣＴＴＧＴＧＴＴＴＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＣＧＡＡＧＴＴＡＡＣＣＧＴＴＣＴＴＧＧＣＣＡＧ（配列番号１１）
ＨｕＣＡＬによるＭＯＲ２０２ ＨＣＤＲ１のアミノ酸配列は以下のとおりである。
ＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮ（配列番号１２）
本明細書における「バイオシミラー」という用語は、（臨床的に不活性な成分にわずかな違いがあるにも関わらず）参照製品と「非常に類似している」ものをバイオシミラー製品と定義する、ＦＤＡによって公布された実用的な定義と一致する方法で使用される。実際には、安全性、純度、効力の点で、参照製品とバイオシミラー製品の間に臨床的に意味のある違いは存在しない（公衆衛生サービス（ＰＨＳ）法§２６２）。「参照製品」は、例えば、市販のフェルザルタマブを指す。
実施形態
本開示は、自己抗体媒介膜性腎症、好ましくは抗ＰＬＡ２Ｒ媒介膜性腎症または糸球体腎炎の予防及び／または治療に有用な、ＣＤ３８に特異的な抗体であるＭＯＲ２０２の改善された投与計画に関する。
配列ＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮ（配列番号１２）またはＳＹＹＭＮ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域と、配列ＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域と、配列ＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３と、配列ＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域と、配列ＧＤＳＫＲＰＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域と、配列ＱＴＹＴＧＧＡＳＬ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域とを含む、自己抗体媒介膜性腎症を有する対象の治療に使用するためのＣＤ３８に特異的な抗体が提供される。
本開示はまた、上記抗体を含む医薬組成物、及び自己抗体陽性膜性腎症、好ましくは抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症または糸球体腎炎の、本発明の提供される投与計画下で上記抗体を患者に投与することによる、予防または／または治療方法も提供する。
本開示の一態様は、配列ＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮ（配列番号１２）またはＳＹＹＭＮ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域と、配列ＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域と、配列ＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３と、配列ＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域と、配列ＧＤＳＫＲＰＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域と、配列ＱＴＹＴＧＧＡＳＬ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域とを含む、自己抗体媒介膜性腎症の治療に使用するためのＣＤ３８に特異的な抗体を提供し、上記抗体は、固定用量レベルで投与される。
好ましい態様では、抗体は抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症の治療に使用するためのものであり、上記抗体は体重範囲に相当する固定用量で投与される。
さらなる態様では、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症の治療に使用するための抗体は、それぞれ＜５０ｋｇ、５０．５～７０ｋｇ、７０．５～９０ｋｇ、＞９０．５ｋｇの体重範囲に相当する、６５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１３００ｍｇまたは１６２５ｍｇの固定用量で投与される。
別の実施形態では、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症の治療に使用するための抗体は、最初の３週間は週１回（ＱＷ）または２週間に１回（ｑ２ｗ）、上記固定用量レベルで投与される。
別の実施形態では、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症の治療に使用するための抗体は、上記固定用量レベルでの最初の投与後８５日の治療間隔においてｉ）１日目、８日目、１５日目、２９日目、５７日目、または、ｉｉ）１日目及び１５日目に投与される。
抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症の治療に使用するための抗体は、ｉ）３か月の治療期間を表す１日目、８日目、１５日目、２９日目、及び５７日目、またはｉｉ）１か月の治療期間を表す１日目及び１５日目の間隔で投与される。
抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症の治療に使用するための抗体は、ｉ）３か月の治療期間を表す１日目、８日目、１５日目、２９日目、及び５７日目、またはｉｉ）１か月の治療期間を表す１日目及び１５日目の間隔で投与され、前の治療期間の終了後３か月または５か月後に再治療が行われる。
別の実施形態では、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症の治療に使用するための抗体は静脈内投与される。
本開示の一態様は、ＣＤ３８に特異的な抗体の治療有効量を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症の治療方法を含み、上記抗体は、配列
ＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮ（配列番号１２）またはＳＹＹＭＮ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域と、配列ＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域と、配列ＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３と、配列ＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域と、配列ＧＤＳＫＲＰＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域と、配列ＱＴＹＴＧＧＡＳＬ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域とを含み、上記抗体は、約１６ｍｇ／ｋｇ以上の用量で投与される。
本開示の一態様は、ＣＤ３８に特異的な抗体の治療有効量を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症の治療方法を含み、上記抗体は、配列
ＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮ（配列番号１２）またはＳＹＹＭＮ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域と、配列ＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域と、配列ＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３と、配列ＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域と、配列ＧＤＳＫＲＰＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域と、配列ＱＴＹＴＧＧＡＳＬ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域とを含み、上記抗体は、体重範囲に相当する固定用量で投与される。
本開示の一態様は、ＣＤ３８に特異的な抗体の治療有効量を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症の治療方法を含み、上記抗体は、配列ＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮ（配列番号１２）またはＳＹＹＭＮ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域と、配列ＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域と、配列ＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３と、配列ＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域と、配列ＧＤＳＫＲＰＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域と、配列ＱＴＹＴＧＧＡＳＬ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域とを含み、上記抗体は、体重範囲に相当する固定用量で投与され、上記抗体は、それぞれ＜５０ｋｇ、５０．５～７０ｋｇ、７０．５～９０ｋｇ、＞９０．５ｋｇの体重範囲に相当する、６５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１３００ｍｇまたは１６２５ｍｇの固定用量で投与される。
さらなる態様は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症の治療用の薬剤の調製におけるＣＤ３８に特異的な抗体の使用を含み、上記抗体は、配列ＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮ（配列番号１２）またはＳＹＹＭＮ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域と、配列ＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域と、配列ＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３と、配列ＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域と、配列ＧＤＳＫＲＰＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域と、配列ＱＴＹＴＧＧＡＳＬ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域とを含み、上記抗体は、約１６ｍｇ／ｋｇ以上の用量で投与される。
さらなる態様は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症の治療用の薬剤の調製におけるＣＤ３８に特異的な抗体の使用を含み、上記抗体は、配列ＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮ（配列番号１２）またはＳＹＹＭＮ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域と、配列ＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域と、配列ＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３と、配列ＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域と、配列ＧＤＳＫＲＰＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域と、配列ＱＴＹＴＧＧＡＳＬ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域とを含み、上記抗体は、体重範囲に相当する固定用量で投与される。
さらなる態様は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症の治療用の薬剤の調製におけるＣＤ３８に特異的な抗体の使用を含み、上記抗体は、配列ＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮ（配列番号１２）またはＳＹＹＭＮ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域と、配列ＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域と、配列ＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３と、配列ＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域と、配列ＧＤＳＫＲＰＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域と、配列ＱＴＹＴＧＧＡＳＬ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域とを含み、上記抗体は、体重範囲に相当する固定用量で投与され、上記抗体は、それぞれ＜５０ｋｇ、５０．５～７０ｋｇ、７０．５～９０ｋｇ、＞９０．５ｋｇの体重範囲に相当する、６５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１３００ｍｇまたは１６２５ｍｇの固定用量で投与される。
特定の態様では、本開示は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症の治療に使用するためのＣＤ３８に特異的な抗体に関し、上記抗体は、配列ＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮ（配列番号１２）またはＳＹＹＭＮ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域と、配列ＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域と、配列ＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３と、配列ＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域と、配列ＧＤＳＫＲＰＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域と、配列ＱＴＹＴＧＧＡＳＬ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域とを含み、上記抗体は、１６ｍｇ／ｋｇ以上の用量で投与される。
一実施形態では、抗体は、配列ＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮ（配列番号１２）のＨＣＤＲ１領域を含む。一実施形態では、抗体は、配列ＳＹＹＭＮ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域を含む。
特定の実施形態では、開示されたＣＤ３８に特異的な抗体は、１６ｍｇ／ｋｇ以上の用量で投与される。
好ましい態様では、抗体は抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症の治療に使用するためのものであり、抗体は１６ｍｇ／ｋｇで投与される。
特定の実施形態では、抗体は、８５日の治療間隔で２回投与される（すなわち、２回）。
特定の実施形態では、抗体は、８５日の治療間隔で５回投与される（すなわち、５回）。
特定の実施形態では、抗体は、２４週間の治療間隔で９回投与される（すなわち、９回）。
特定の実施形態では、抗体は、１４１日の治療間隔で９回投与される（すなわち、９回）。
別の実施形態では、フェルザルタマブは、治療の最初の１か月間は１６ｍｇ／ｋｇで週１回、その後は４週間に１回１６ｍｇ／ｋｇで投与される。
特定の実施形態では、抗体は、静脈内投与される。
特定の実施形態では、上記抗体は、２時間かけて静脈内投与される。
特定の施形態では、抗体は、配列
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
の可変重鎖と、配列
ＤＩＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＳＣＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＧＤＳＫＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＱＴＹＴＧＧＡＳＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱ（配列番号８）
の可変軽鎖と、を含む。
特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む。
好ましい実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はフェルザルタマブである。別の実施形態では、抗体はフェルザルタマブのバイオシミラーである。
別の実施形態では、本開示は、個体における抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性糸球体腎炎に関連するタンパク尿の治療及び／または予防方法を提供し、この方法は、有効量のＣＤ３８に特異的な抗体または抗体フラグメント、または本明細書に記載の１つ以上の医薬組成物の投与を含む。
別の実施形態では、本開示は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症を有する個体における腎機能の低下を予防する方法を提供し、この方法は、有効量のＣＤ３８に特異的な抗体もしくは抗体フラグメント、または本明細書に記載の１つ以上の医薬組成物の投与を含む。
別の実施形態では、抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体媒介膜性腎症の治療方法は、ｉ）抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性糸球体腎炎を有する対象の体重を測定するステップと、ｉｉ）５０ｋｇ、５０．５～７０ｋｇ、７０．５～９０ｋｇ、＞９０．５ｋｇの体重範囲に相当する、６５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１３００ｍｇまたは１６２５ｍｇの固定用量スキームに基づいて、投与される抗ＣＤ３８抗体の投与量を決定するステップと、ｉｉｉ）決定された固定用量の抗体を対象に投与するステップとを含む。
別の実施形態では、対象における抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体媒介膜性腎症を治療する方法が提供され、該方法は、ｉ）抗ＣＤ３８抗体の投与前に、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性糸球体腎炎を有する対象における抗ＰＬＡ２Ｒ力価を決定するステップと、ｉｉ）抗ＣＤ３８抗体フェルザルタマブを１６ｍｇ／ｋｇの用量で１日目、８日目、１５日目、２２日目、２９日目、５７日目、８５日目、１１３日目、及び１４１日目に対象に投与するステップであって、対象はスクリーニング時に血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体≧５０ＲＵ／ｍＬ、≧１００ＲＵ／ｍＬ、≧１５０ＲＵ／ｍＬ、≧２００ＲＵ／ｍＬ、≧２５０ＲＵ／ｍＬ、≧３００ＲＵ／ｍＬ（血清ＥＬＩＳＡによって検出）を有するステップとを含む。
一実施形態では、抗ＰＬＡ２Ｒ力価は血清ＥＬＩＳＡによって決定される。
別の実施形態では、フェルザルタマブ（ＭＯＲ２０２）またはフェルザルタマブのバイオシミラーは、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性ａＭＮ患者における抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体力価の減少に使用される。
一実施形態では、決定された固定用量の抗体は、最初の３週間に週１回（ＱＷ）または２週間に１回（ｑ２ｗ）投与される。
別の実施形態では、抗体は、ｉ）１日目、８日目、１５日目、２９日目、及び５７日目、またはｉｉ）１日目及び１５日目の間隔で投与される。
別の実施形態では、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症の治療に使用するための抗体は、２４週間の治療期間中、１日目、８日目、１５日目、２２日目の間隔で投与され、続いて２９日目、５７日目、８５日目、１１３日目、及び１４１日目に投与される。
別の実施形態では、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症の治療に使用するための抗体は、２４週間の治療期間中、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目、続いて２９日目、５７日目、８５日目、１１３日目、及び１４１日目の間隔で１６ｍｇ／ｋｇで投与される。
一実施形態では、抗体は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症を治療するために使用され、上記抗体は１６ｍｇ／ｋｇで投与され、抗体はベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から＞１０％、＞１５％、＞２０％、＞２５％、＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％または１００％の変化をもたらす。
一実施形態では、抗体は抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症を治療するために使用され、上記抗体は１６ｍｇ／ｋｇで投与され、抗体はサイクル１の８日目でベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から＞１０％、＞１５％、＞２０％、＞２５％、＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％または１００％の変化をもたらす。
別の実施形態では、フェルザルタマブ（ＭＯＲ２０２）またはフェルザルタマブのバイオシミラーは、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性ａＭＮ患者における抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体力価の減少に使用され、ベースラインと比較した抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体力価の減少がサイクル８の１日目で＞１０％、＞１５％、＞２０％、＞２５％、＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％または１００％である。
別の実施形態では、フェルザルタマブ（ＭＯＲ２０２）またはフェルザルタマブのバイオシミラーは、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性ａＭＮを有する対象における抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体力価の減少に使用され、対象の血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体が≧５０ＲＵ／ｍＬであり、ベースラインと比較した抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体力価の減少がサイクル８の１日目で＞１０％、＞１５％、＞２０％、＞２５％、＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％または１００％である。
別の実施形態では、抗体は抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症を治療するために使用され、上記抗体は１６ｍｇ／ｋｇで投与され、抗体はベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から２５～８０％の変化をもたらす。
別の実施形態では、抗体は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症を治療するために使用され、上記抗体は１６ｍｇ／ｋｇで投与され、抗体は４週間の治療にわたってベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から２５～８０％の変化をもたらす。
別の実施形態では、抗体は抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症を治療するために使用され、上記抗体は１６ｍｇ／ｋｇで投与され、抗体はベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から＞８０％の変化をもたらす。
別の実施形態では、抗体は抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症を治療するために使用され、上記抗体は１６ｍｇ／ｋｇで投与され、この抗体は、４週間の治療にわたってベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から＞８０％の変化をもたらす。
別の実施形態では、抗体は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症を治療するために使用され、上記抗体は１６ｍｇ／ｋｇで投与され、抗体は、４週間の治療にわたって抗ＰＬＡ２Ｒ力価を安定化または維持する。
別の実施形態では、抗体は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症を治療するために使用され、上記抗体は１６ｍｇ／ｋｇで投与され、抗体は４週間の治療期間にわたって抗ＰＬＡ２Ｒ力価を増加させない。
一実施形態では、フェルザルタマブ（ＭＯＲ２０２）またはフェルザルタマブのバイオシミラーは、抗ＰＬＡ２Ｒ抗体減少薬剤として使用される。
一実施形態では、フェルザルタマブ（ＭＯＲ２０２）またはフェルザルタマブのバイオシミラーは、抗ＰＬＡ２Ｒ抗体力価安定化薬剤として使用される。
一実施形態では、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性ａＭＮを有する治療対象は、尿タンパク質対クレアチニン比（ＵＰＣＲ、（ｇ／ｇ））≧３．０ｇ／ｇ、≧４．０ｇ／ｇ、≧５．０ｇ／ｇ、≧６．０ｇ／ｇ、または≧７．０ｇ／ｇを有する。
別の実施形態では、２４時間尿スクリーニングで抗ＰＬＡ２Ｒ陽性ａＭＮを有する治療対象は、タンパク尿が≧３．５ｇ／２４時間、≧４．０ｇ／２４時間、≧４．５ｇ／２４時間、または≧５．０ｇ／２４時間である。
実施例１：研究対象集団－ＮｅｗＰＬＡＣＥ研究（ＮＣＴ０４７３３０４０）
ＮｅｗＰＬＡＣＥ試験は、免疫抑制療法の適応となる抗ＰＬＡ２Ｒ抗体陽性膜性腎症の対象におけるヒト抗体ＭＯＲ２０２の有効性、安全性及び薬物動態／薬力学を評価する２群、多施設、非盲検、並行群間第ＩＩ相試験である。
ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０４７３３０４０－ＮｅｗＰＬＡＣＥ研究
患者は以下の基準を満たした場合に研究に参加する資格があった。
試験対象患者基準
・対象の年齢は≧１８歳から≦８０歳（インフォームドコンセントに署名した日）。
・スクリーニング時の尿タンパク質対クレアチニン比（ＵＰＣＲ）が≧３．０ｇ／ｇ（２４時間の尿採取から測定）、または２４時間尿からのタンパク尿が≧３．５ｇ／２４時間である。
・推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）は≧５０ｍｌ／分／１．７３ｍ２である。
（腎生検で間質性線維症及び尿細管萎縮（ＩＦＴＡ）スコアが＜２５％の場合、ｅＧＦＲ＞３０及び＜５０ｍｌ／分／１．７３ｍ２を含み得る）。
・臨床実践及び科学的ガイドラインに従って、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ＡＲＢ）による適切な治療（十分な用量と治療期間）にも関わらず、自然寛解に至らない。対象がＡＣＥＩ及びＡＲＢに不耐症である場合、その理由を文書化し、メディカルモニタから登録の承認を得なければならない。
・５分間の休息後の収縮期血圧（ＢＰ）＜１５０ｍｍＨｇ、拡張期血圧＜１００ｍｍＨｇである。
・Ｅｕｒｏｉｍｍｕｎ ＥＬＩＳＡによって測定された血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体は≧５０．０ＲＵ／ｍＬである。
・女性対象について、女性は妊娠しておらず、授乳中でもなく、以下の条件のうち少なくとも１つが当てはまる場合に参加資格がある。
ａ．妊娠の可能性のある女性（ＦＣＢＰ）ではない、または
ｂ．治療期間中及びＭＯＲ２０２の最後の投与後少なくとも３か月間は避妊指導に従うことに同意するＦＣＢＰ。
主な除外基準
・ヘモグロビン＜８０ｇ／Ｌ（４．９６ｍｍｏｌ／Ｌ）
・血小板減少症：血小板＜１００．０ｘ１０９／Ｌ
・好中球減少症：好中球＜１．５ｘ１０９／Ｌ
・白血球減少症：白血球＜３．０ｘ１０９／Ｌ
・低ガンマグロブリン血症：血清免疫グロブリン≦４．０ｇ／Ｌ
・Ｂ細胞＜５ｘ１０６／Ｌ
・２型糖尿病：２型糖尿病の被験者は、スクリーニング前６か月以内に行われた腎生検で糖尿病性腎症の証拠のないＭＮが示され、
－糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）＜８．０％または６４ｍｍｏｌ／ｍｏｌ、
－糖尿病性網膜症は知られていない、
－末梢神経障害は知られていない、
によって示されるように糖尿病がコントロールされている場合にのみ臨床試験に参加できる。
・総ビリルビン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニンアミノトランスフェラーゼ＞１．５ｘＵＬＮ、アルカリホスファターゼ＞３．０ｘＵＬＮ。
主な結果の尺度
この研究の主な目的は、ベースラインと比較した３か月後の抗ＰＬＡ２Ｒ抗体レベルの変化を特徴とする抗ＰＬＡ２Ｒ抗体陽性膜性腎症患者におけるＭＯＲ２０２の２つの異なる投与計画の有効性を評価することである。
副次的結果の尺度
３か月、６か月、１２か月、及び２４か月後の免疫学的完全奏効（ＩＣＲ）率の観点から、抗ＰＬＡ２Ｒ抗体レベルを特徴とするＭＯＲ２０２の２つの異なる投与計画の有効性を評価する。
６か月、１２か月、及び２４か月の時点での総タンパク尿応答（ＯＰＲ）率の観点から、ＭＯＲ２０２の２つの異なる投与計画の有効性を評価する。
ＭＯＲ２０２の安全性を評価するため、治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の頻度、発生率、重症度から治療終了まで（治療期間あたり平均３か月）を評価する。
経時的な血清濃度によって決定されるＭＯＲ２０２のＰＫプロファイルを評価する。
抗薬物抗体の形成によって決定されるＭＯＲ２０２の潜在的な免疫原性（すなわち、抗ＭＯＲ２０２抗体を発現する対象の数）を調査する。
実施例２：線量モデリング
以前、ＭＭ患者を対象としたヒト初臨床試験ＭＯＲ２０２Ｃ１０１の結果に基づいて、フェルザルタマブの集団ＰＫ（ＰＯＰ－ＰＫ）モデルが確立された（ＮＣＴ０１４２１１８６；Ｒａａｂ ＭＳ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ．２０２０；７（５）：ｅ３８１－ｅ３９４）。ａＭＮ患者の治療に適した用量と投与計画を予測するために、両方の集団間の総ＣＤ３８レベルの違いを考慮して、既存のＰｏｐ－ＰＫモデルをａＭＮ患者に適応させた。ａＭＮ対象は、健康なボランティア（ＨＶ）と同様のＣＤ３８発現レベルを有すると仮定された（発現レベル＝細胞型当たりのＣＤ３８分子数×細胞数）。ＭＭ患者の場合、同量のＣＤ３８発現にＭＭ腫瘍細胞集団を加えたものと仮定した。総ＣＤ３８発現の値は様々な出版物から得られた。（Ｂｒｏｏｉｍａｎｓ ＲＡ ｅｔ ａｌ． Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ．Ｐａｒｔ Ｂ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ ７６（１），Ｓ．１８－２６；Ｄｏｎｏｈｕｅ ＤＭ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ３７（１１），Ｓ．１５６４－１５７０；Ｔｅｒｓｔａｐｐｅｎ ＬＷ ｅｔ ａｌ．．Ｂｌｏｏｄ ７６（９），Ｓ．１７３９－１７４７；Ｍｕｓｃｈｌｅｒ ＧＦ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｓ．１９（１），Ｓ．１１７－１２５；Ｈｅｒｎｉｇｏｕ Ｐ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓ ３７（１１），Ｓ．２２７９－２２８７；Ｆｅｎｎｅｍａ ＥＭ，ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃａ ８０（５），Ｓ．６１８－６２１；Ｈａｌｌｉｌｅｙ ＪＬ，Ｔｉｐｔｏｎ Ｃ，Ｌｉｅｓｖｅｌｄ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４３（１），Ｓ．１３２－１４５；Ｌｏｋｅｎ ＭＲ，ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ．Ｐａｒｔ Ｂ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ ７６（１），Ｓ．２７－３６；Ｍｅｉ ＨＥ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １２５（１１），Ｓ．１７３９－１７４８；Ｓａｍｂｕｃｅｔｉ Ｇ，ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ ３９（８），Ｓ．１３２６－１３３８；Ｔｒｅｐｅｌ Ｆ（１９７４）Ｋｌｉｎｉｓｃｈｅ Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒｉｆｔ ５２（１１），Ｓ．５１１－５１５；Ｈａｓｓａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ９７（１０），Ｓ．４６５－４７１）。
この評価に基づいて、ＣＤ３８発現の合計について以下の値が使用され、ＭＭ患者ではａＭＮ患者と比較して４．５４倍高い標的発現が得られた。
ＭＭ患者の平均ＣＤ３８発現レベル：約３．５ｘ１０＾１６分子
ＩｇＡＮ患者の平均ＣＤ３８発現レベル：約７．７ｘ１０＾１５分子
この係数は、モデルのミカエリス・メンテン様の非線形クリアランス項部分を調整することにより、ＦｉＨ研究ＭＯＲ２０２Ｃ１０１の既存のＰＯＰ－ＰＫモデルに実装された。
ステップ２では、ａＭＮ対象に対する上記Ｐｏｐ－ＰＫモデルを、最小限の生理学的ＰＫモデル（ｍＰＢＰＫモデル）と組み合わせた。この組み合わせにより、ＰＫ／ＰＤモデリングアプローチが実現され、様々な臓器におけるフェルザルタマブレベルの予測が可能になった。フェルザルタマブの主な標的細胞（すなわち、ＣＤ３８高発現形質細胞）は主に、モノクローナル抗体が限られた分布しか示さない区画（例えば、骨髄の免疫ニッチ）に位置するため、ステップ２は重要であった。
ＭＯＲ２０２の主な作用機序（すなわち、ＡＤＣＣ及びＡＤＣＰ）を考慮すると、ＣＤ３８占有率が臨床効果を評価するための関連するＰＤパラメータとして特定された。インビトロ実験で示されたように、フェルザルタマブ誘導性の細胞死滅は、標的細胞の細胞表面に発現するＣＤ３８分子の数、及び細胞当たりに結合するフェルザルタマブ分子の数に依存した（Ｂｏｘｈａｍｍｅｒ Ｒ（２０１５）．ＭＯＲ２０２，ａ Ｈｕｍａｎ Ａｎｔｉ－ＣＤ３８ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｍｅｄｉａｔｅｓ Ｐｏｔｅｎｔ Ｔｕｍｏｒｉｃｉｄａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎ Ｖｉｖｏ ａｎｄ Ｓｈｏｗｓ Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｐｏｓｔｅｒ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ＡＳＨ）。エフェクター細胞として十分かつ活性なＮＫ細胞またはマクロファージが存在すると仮定すると、両方の作用機序で高い細胞死滅が細胞あたり約≧１５０，０００個の抗体結合（ＡＢＣ）で観察された。ＡＢＣレベルが減少すると、細胞殺傷効果が低下する。骨髄内の形質細胞当たり平均ＣＤ３８発現率が約４３０，０００分子であることを考慮すると、適切な細胞死滅を誘導するには、目標占有率約３５％を達成する必要がある。それにも関わらず、特に治療の開始時には、形質細胞上のＣＤ３８発現の違い（約２２０，０００～７８０，０００のＡＢＣの範囲）や、ＮＫ／マクロファージ細胞の数や細胞活性の違いなどの個人間のばらつきを考慮して、より高い目標占有率が好ましいと考えられる。
どのフェルザルタマブ用量がそのような目標占有率を保証するかを評価するために、確立されたＰＫ／ＰＤモデルをシミュレーションに使用し、以下のことを仮定した。
・フェルザルタマブの主な標的細胞（すなわち、ＣＤ３８高発現形質細胞）は主に、モノクローナル抗体が限られた分布しか示さない区画（例えば、骨髄）に位置し、そして、
・ＣＤ３８代謝回転の特定の時間範囲を考慮することによるものである。
５回目と２回目の投与スケジュールを考慮して、固定用量のフェルザルタマブ１３００ｍｇを投与した８５ｋｇのａＭＮ患者のＣＤ３８占有率をシミュレーションした結果を図３にまとめる。フェルザルタマブを５回投与すると、最良の場合のシミュレーションシナリオ（ＣＤ３８の半減期は８００分、薬物分配係数は０．８５）で、治療の最初の１か月間で目標占有率が８１％～９２％と予測された。最悪の場合のシミュレーションシナリオでは、治療の最初の１か月間で３７％～５４％の目標占有率が予測された（ＣＤ３８の半減期は８０分、薬物分配係数は０．９５）。フェルザルタマブを２回投与した場合、目標占有率は最良のシナリオでは８１％～８８％、最悪のシナリオでは２４％～５２％と予測された。実施例３に示すように、他の体重範囲についても同様の結果が観察された。
実施例３：ＮｅｗＰＬＡＣＥ－投与
ＭＯＲ２０２は患者の体重に応じて投与される。体重は注入の前日、または好ましくは当日に測定する必要がある。４つの体重範囲に相当して４つの固定用量レベルが使用される。
Figure 2024525870000001
Ｍ１群：
１日目、８日目、１５日目、２９日目及び５７日目にＭＯＲ２０２を５回投与
Ｍ２群：
１日目及び１５日目にＭＯＲ２０２を２回投与
６か月後（１８３日目）に抗ＰＬＡ２Ｒ抗体レベルにＩＣＲがないＭ１群の対象は、２０４日目から始まる同じ治療コースを受ける（５回投与）。免疫学的部分奏効（ＩＰＲ）を有するＭ２群の対象は、２０４日目から同じ治療コースを受けることになる（２回投与）。６か月後（１８３日目）の時点で抗ＰＬＡ２Ｒ抗体レベルがＩＣＲもＩＰＲもなかったＭ２群の対象は、２０４日目から始まる５回投与療法を受ける（５回投与）。従って、対象は、１日目、８日目、１５日目、２９日目、及び５７日目に投与される５回の用量、または１日目及び１５日目に投与される２回の用量で、１用量当たり（静脈内、ＩＶ）６５０ｍｇ～１６２５ｍｇのＭＯＲ２０２を受けることになる。
ＭＯＲ２０２による注入関連反応（ＩＲＲ）のリスクを軽減する薬剤は、注入の３０～６０分前に投与する必要がある。
・経口パラセタモール６５０～１，０００ｍｇ
・経口または静脈内ジフェンヒドラミン２５～５０ｍｇまたは同等品
・メチルプレドニゾロン１００ｍｇまたは同等品を静脈内投与
ＭＯＲ２０２の最初の注入は約９０分間続く。注入反応が起こらない場合、注入時間は２回目の投与では１時間に短縮されてよく、またはそれ以降の注入ではさらに短くなってもよい。注入時間は３０分以上でなければならない。
Figure 2024525870000002
６か月の来院時（すなわち、１８３日目）に抗ＰＬＡ２Ｒ抗体レベルの完全奏効が観察されない場合には、対象は２０４日目に再度治療を受けてもよい。
実施例４：予備段階の結果Ｎｅｗ－ＰＬＡＣＥ（ＮＣＴ０４７３３０４０）
フェルザルタマブによる治療開始から８週間後の抗ＰＬＡ２Ｒ抗体レベルの予備評価を図４（コホートＭ１、５回投与スケジュール）及び図５（コホートＭ２、２回投与スケジュール）に示す。ほとんどの患者で、８週間の治療後に抗ＰＬＡ２Ｒ抗体レベルの低下が観察された。コホートＭ１（５回投与スケジュール）の少数の患者では（図４）、８週間の治療後に抗ＰＬＡ２Ｒ抗体レベルの低下が観察されず、自己抗体レベルの強い増加はなかった。コホートＭ２（２回投与スケジュール）（図５）のほとんどの患者は、８週間の治療後に抗ＰＬＡ２Ｒ抗体レベルの大幅な減少で応答した。コホートＭ２（２回投与スケジュール）では自己抗体の低下が起こらなかった少数の患者における自己抗体レベルの増加は、コホートＭ１（５回投与スケジュール）の対応する患者の場合より顕著であるように見えた。
全体として、８週間の治療後に観察された抗ＰＬＡ２Ｒ抗体力価の減少はコホートとは無関係であり、フェルザルタマブで治療された患者のほとんどでＣＤ３８＋形質細胞の除去が成功したことを示唆する。
実施例５：予備段階の結果Ｍ－ＰＬＡＣＥ（ＮＣＴ０４１４５４４０）
施設調査員によれば、登録された患者は、ＩＳＴを必要とする生検で証明された抗ＰＬＡ２Ｒ陽性ＭＮを有する１８～８０歳の患者であった。その他の主要な試験対象患者基準は以下のとおりである。
－２４時間尿スクリーニングによる尿タンパク質対クレアチニン比（ＵＰＣＲ）≧３．０ｇ／ｇ、またはタンパク尿≧３．５ｇ／２４時間
－推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）≧５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２、またはｅＧＦＲ≧３０かつ＜５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２で、腎生検における間質性線維症及び尿細管萎縮スコアが＜２５％である。
合計３１人の患者が２つのコホートのいずれかに登録された。
－コホート１：新規診断した患者（コホート１Ａ）及び以前の治療で再発した患者（コホート１Ｂ）、血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体が≧５０ＲＵ／ｍＬである患者（中央検査室、Ｅｕｒｏｉｍｍｕｎ ＥＬＩＳＡ）
－コホート２：以前のＩＳＴに難治性であり、別のＩＳＴを必要とする抗ＰＬＡ２Ｒ陽性ＭＮ患者
患者は、治療の最初の１か月間は週に１回、その後は４週間に１回、フェルザルタマブ１６ｍｇ／ｋｇを９回静脈内（ＩＶ）投与された（図６）。治療終了後、患者は最長２８週間追跡調査を受け続けた。
主要評価項目は、治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率と重症度であった。ＴＥＡＥは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ バージョン５．０に従って等級付けされた。
主要な副次評価項目は、最良の免疫応答、免疫学的完全奏効（ＩＣＲ）率、及び血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体力価の減少に基づく免疫学的部分奏効（ＩＰＲ）であった。
－ＩＣＲは、抗ＰＬＡ２Ｒ抗体力価が＜１４ＲＵ／ｍＬまで減少したことと定義された。
－ＩＰＲは、ベースラインからの抗ＰＬＡ２Ｒ抗体力価の＞５０％減少として定義された。
薬物動態（ＰＫ、フェルザルタマブ血清レベル）及び免疫原性（抗薬物抗体）は、研究期間中の全ての患者の選択された時点で評価された。最初のヒト研究（ＮＣＴ０１４２１１８６）からのＰＫデータとＭＮ患者における予想される総ＣＤ３８発現率に基づいて、研究開始前にＰＫのモデルベースの予測が実行された。
試験治療期間では、最初の３人の患者が治療を受け、サイクル２の１日目まで、または治療中止につながる毒性が示されるまで観察された。さらなる患者の治療開始は試験治療期間が終了するまで一時停止され、試験治療期間に参加した患者はプロトコルに従って試験を継続した。
予備段階の結果（Ｍ－ＰＬＡＣＥ）：
３１人の患者が登録された（コホート１Ａ：１５人の患者、コホート１Ｂ：３人の患者、コホート２：１３人の患者）。
Figure 2024525870000003
Figure 2024525870000004
安全性
試験治療下で発生した有害事象（ＡＥ）は、ほとんどの場合重症度が軽度であり、研究はプロトコルに従って続行できた。安全性プロファイルはフェルザルタマブの作用機序と一致しており、ＡＥは管理可能であった。３１人の患者のうち、２６人（８４％）が１６４件のＴＥＡＥを経験した。患者３１人のうちの５人（１６％）が５件の治療中に発生した重篤なＡＥ（ＳＡＥ）を経験し、２件の事象はフェルザルタマブに関連すると考えられ（１件はＩ型過敏症、１件はＩＲＲ）、３件の事象はフェルザルタマブに関連しなかった。致命的な結果をもたらす出来事はなかった。患者３１人のうちの７人（２３％）が１０件の治療中に発生した特別な有害事象（ＡＥＳＩ）を経験し、その大多数はフェルザルタマブに対するアレルギー反応であった（患者４人のうちの７件）。その他のＡＥＳＩは、グレード３の好中球減少症１件、グレード３のＩＲＲ １件、及びグレード４のＣＯＶＩＤ－１９（フェルザルタマブとは関連しないと考えられる）１件であった。患者３１人のうちの４人（１３％）がＡＥによってフェルザルタマブ治療を中止し、グレード３の胸痛が１人、グレード３のＩ型過敏症が１人、グレード４の新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）が１人、グレード３のＩＲＲが１人である。新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）を除き、全ての出来事はフェルザルタマブに関連するとみなされた。
薬物動態及び免疫原性
治療の最初の１か月間にわたるフェルザルタマブの血清レベルの評価後、全ての患者が予想される濃度範囲での薬物曝露を示した（図７）。患者３１人のうちの２１人で抗薬物抗体（ＡＤＡ）が分析された。２人の患者は既存のＡＤＡを有したが、最初の投与後にフェルザルタマブのＰＫに対する影響は観察されなかった。治療によって増加したＡＤＡや治療によって新たに生じたＡＤＡは検出されなかった。
免疫応答
登録された患者３１人のうち、２５人は１週間の治療後に抗ＰＬＡ２Ｒ抗体レベルの初期低下を示し、３人は増加し、３人は来院しなかったまたは早期中止によりサイクル１の８日目のデータが利用できなかった（図８）。ほぼ全ての患者が、サイクル１の８日目までに免疫応答を経験し、フェルザルタマブは、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性ＭＮ患者の抗ＰＬＡ２Ｒ抗体力価を急速かつ実質的に減少させた。
長期（≧４週間）の抗ＰＬＡ２Ｒ抗体動態に基づいて、両方のコホートにわたって３つのサブグループが特定された（図９）。
－抗ＰＬＡ２Ｒ力価が継続的かつ大幅に減少している患者：ベースラインからの変化が＞８０％の減少、または最後の訪問時に絶対値が＜２０Ｕ／ｍＬ（ｎ＝６）
－抗ＰＬＡ２Ｒ力価が中程度に減少した患者：最後の訪問時にベースラインからの変化が２５～８０％の減少（ｎ＝９）
－可変な抗ＰＬＡ２Ｒ力価を有する患者：大幅減少または中間的な減少の基準を満たさない（ｎ＝１４）。これらの患者の力価は、時間の経過と共に一定の範囲内にあるようであり、自己抗体レベルの継続的な増加は見られない。
データは予備的なものではあるが、最初のフェルザルタマブ投与から１週間後に、ほとんどの患者で抗ＰＬＡ２Ｒ抗体力価の初期の急速な減少が観察され、ＭＮ患者で予想されたように、全体的な反応の程度は不均一であった（Ｇｕ Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０２１；１１（４）：５１３）。観察された抗ＰＬＡ２Ｒ抗体力価の減少はコホートとは無関係であり、ＣＤ３８＋形質細胞の枯渇が成功したことを示唆する。
治療開始後６か月後の早期評価では、大多数の患者において抗ＰＬＡ２Ｒ抗体力価の減少がＵＰＣＲの低下と関連しており、臨床反応に対する抗ＰＬＡ２Ｒ抗体レベルの潜在的な役割を更に裏付けている。

Claims (70)

  1. 自己抗体媒介膜性腎症を有する対象の治療に使用するためのＣＤ３８に特異的な抗体であって、配列ＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮ（配列番号１２）またはＳＹＹＭＮ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域と、配列ＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域と、配列ＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３と、配列ＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域と、配列ＧＤＳＫＲＰＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域と、配列ＱＴＹＴＧＧＡＳＬ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域とを含み、前記抗体は、固定用量レベルで投与される、前記抗体。
  2. 前記自己抗体媒介膜性腎症は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症である、請求項１に記載の使用するための抗体。
  3. 前記抗体は、前記対象の体重範囲に相当する固定用量で投与される、請求項１または２に記載の使用するための抗体。
  4. 前記抗体は、それぞれ＜５０ｋｇ、５０．５～７０ｋｇ、７０．５～９０ｋｇ、＞９０．５ｋｇの体重範囲に相当する、６５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１３００ｍｇまたは１６２５ｍｇの固定用量で投与される、請求項３に記載の使用するための抗体。
  5. 前記抗体は、１６ｍｇ／ｋｇの固定用量で投与される、請求項１または２に記載の使用するための抗体。
  6. 前記抗体は、最初の３週間に週１回（ＱＷ）投与される、先行の請求項のいずれか一項に記載の使用するための抗体。
  7. 前記抗体は、２週間に１回（ｑ２ｗ）投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用するための抗体。
  8. 前記抗体は、ｉ）３か月の治療期間を表す１日目、８日目、１５日目、２９日目、及び５７日目、またはｉｉ）１か月の治療期間を表す１日目及び１５日目の間隔で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用するための抗体。
  9. 前の治療期間の終了後３または５か月後に再治療することを更に含む、請求項８に記載の使用するための抗体。
  10. 前記抗体は、２４週間の治療期間中、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目の間隔で投与され、続いて２９日目、５７日目、８５日目、１１３日目、及び１４１日目に投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用するための抗体。
  11. 前記抗体は、８５日の治療間隔で２回投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用するための抗体。
  12. 前記抗体は、８５日の治療間隔で５回投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用するための抗体。
  13. 前記抗体は、２４週間の治療間隔で９回投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用するための抗体。
  14. 前記抗体は、１４１日の治療間隔で９回投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用するための抗体。
  15. 前記抗体は、治療の最初の１か月間は週に１回、前記最初の１か月間の後は４週間に１回投与される、請求項５に記載の使用するための抗体。
  16. 前記抗体は、静脈内投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用するための抗体。
  17. 前記抗体は、２時間かけて静脈内投与される、請求項１６に記載の使用するための抗体。
  18. スクリーニング時の前記対象の抗ＰＬＡ２Ｒ抗体の血清レベルが≧５０ＲＵ／ｍＬ、≧１００ＲＵ／ｍＬ、≧１５０ＲＵ／ｍＬ、≧２００ＲＵ／ｍＬ、≧２５０ＲＵ／ｍＬ、≧３００ＲＵ／ｍＬである、先行請求項のいずれか一項に記載の使用するための抗体。
  19. 前記対象の抗ＰＬＡ２Ｒ抗体の血清レベルが≧１５０ＲＵ／ｍＬである、請求項１８に記載の使用するための抗体。
  20. 前記対象の尿タンパク質対クレアチニン比（ＵＣＰＲ、ｇ／ｇ））が≧３．０ｇ／ｇ、≧４．０ｇ／ｇ、≧５．０ｇ／ｇ、≧６．０ｇ／ｇ、または≧７．０ｇ／ｇである、先行請求項のいずれか一項に記載の使用するための抗体。
  21. ２４時間尿スクリーニングで、前記対象は、タンパク尿が≧３．５ｇ／２４時間、≧４．０ｇ／２４時間、≧４．５ｇ／２４時間、または≧５．０ｇ／２４時間である、先行請求項のいずれか一項に記載の使用するための抗体。
  22. 前記抗体はベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から＞１０％、＞１５％、＞２０％、＞２５％、＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％または１００％の変化をもたらす、先行請求項のいずれか一項に記載の使用するための抗体。
  23. 前記対象の血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体が≧５０ＲＵ／ｍＬであり、ベースラインと比較した抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体力価の減少がサイクル１の８日目で＞１０％、＞１５％、＞２０％、＞２５％、＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％または１００％である、請求項２２に記載の使用するための抗体。
  24. 前記抗体はサイクル１の８日目でベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から＞１０％、＞１５％、＞２０％、＞２５％、＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％または１００％の変化をもたらす、請求項５に記載の使用するための抗体。
  25. 前記抗体は、ベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から２５％～８０％の変化をもたらす、請求項５に記載の使用するための抗体。
  26. 前記抗体は、４週間の治療期間にわたってベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から２５％～８０％の変化をもたらす、請求項２５に記載の使用するための抗体。
  27. 前記抗体は、ベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から＞８０％の変化をもたらす、請求項５に記載の使用するための抗体。
  28. 前記抗体は、４週間の治療期間にわたってベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から＞８０％の変化をもたらす、請求項２７に記載の使用するための抗体。
  29. 前記抗体は、４週間の治療期間にわたって抗ＰＬＡ２Ｒ力価を増加させない、請求項５に記載の使用するための抗体。
  30. 前記抗体は、配列
    ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
    の可変重鎖と、配列
    ＤＩＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＳＣＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＧＤＳＫＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＱＴＹＴＧＧＡＳＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱ（配列番号８）
    の可変軽鎖と、を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用するための抗体。
  31. 前記抗体は、ＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用するための抗体。
  32. 前記抗体は、６５０ｍｇ～１，０００ｍｇの経口パラセタモールと組み合わせて投与するために配合される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用するための抗体。
  33. 前記抗体は、２５ｍｇ～５０ｍｇの経口または静脈内ジフェンヒドラミンと組み合わせて投与するために配合される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用するための抗体。
  34. 前記抗体は、１００ｍｇの静脈内メチルプレドニゾロンまたはその同等品と組み合わせて投与するために配合される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用するための抗体。
  35. 抗ＰＬＡ２Ｒ媒介性膜性腎症を有する対象の治療に使用するためのフェルザルタマブまたはフェルザルタマブのバイオシミラーであって、フェルザルタマブまたはフェルザルタマブのバイオシミラーは、それぞれ＜５０ｋｇ、５０．５～７０ｋｇ、７０．５～９０ｋｇ、＞９０．５ｋｇの体重範囲に相当する、６５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１３００ｍｇ、または１６２５ｍｇの固定用量で投与され、フェルザルタマブまたはフェルザルタマブのバイオシミラーは、ｉ）３か月の治療期間を表す１日目、８日目、１５日目、２９日目、及び５７日目、またはｉｉ）１か月の治療期間を表す１日目及び１５日目の間隔で投与され、必要に応じて、前の治療期間の終了後３か月または５か月後に再治療を行い、ならびに、
    フェルザルタマブまたはフェルザルタマブのバイオシミラーは静脈内投与される、前記フェルザルタマブまたはフェルザルタマブのバイオシミラー。
  36. 自己抗体媒介膜性腎症の治療方法であって、配列ＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮ（配列番号１２）またはＳＹＹＭＮ（配列番号１）のＨＣＤＲ１領域と、配列ＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＣＤＲ２領域と、配列ＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹ（配列番号３）のＨＣＤＲ３と、配列ＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹ（配列番号４）のＬＣＤＲ１領域と、配列ＧＤＳＫＲＰＳ（配列番号５）のＬＣＤＲ２領域と、配列ＱＴＹＴＧＧＡＳＬ（配列番号６）のＬＣＤＲ３領域とを含む、ＣＤ３８に特異的な抗体の治療有効量を、治療を必要とする対象に投与することを含み、前記抗体は、固定用量レベルで投与される、前記方法。
  37. 前記自己抗体媒介膜性腎症は、抗ＰＬＡ２Ｒ陽性膜性腎症である、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記抗体は、前記対象の体重範囲に相当する固定用量で投与される、請求項３６または３７に記載の方法。
  39. 前記抗体は、それぞれ＜５０ｋｇ、５０．５～７０ｋｇ、７０．５～９０ｋｇ、＞９０．５ｋｇの体重範囲に相当する、６５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１３００ｍｇまたは１６２５ｍｇの固定用量で投与される、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記抗体は、１６ｍｇ／ｋｇの固定用量で投与される、請求項３６～３７に記載の方法。
  41. 前記抗体は、最初の３週間に週１回（ＱＷ）投与される、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記抗体は、２週間に１回（ｑ２ｗ）投与される、請求項３６～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記抗体は、ｉ）３か月の治療期間を表す１日目、８日目、１５日目、２９日目、及び５７日目、またはｉｉ）１か月の治療期間を表す１日目及び１５日目の間隔で投与される、請求項３６～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前の治療期間の終了後３または５か月後に再治療することを更に含む、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記抗体は、２４週間の治療期間中、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目の間隔で投与され、続いて２９日目、５７日目、８５日目、１１３日目、及び１４１日目に投与される、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記抗体は、８５日の治療間隔で２回投与される、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記抗体は、８５日の治療間隔で５回投与される、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記抗体は、２４週間の治療間隔で９回投与される、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記抗体は、１４１日の治療間隔で９回投与される、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記抗体は、治療の最初の１か月間は週に１回、前記最初の１か月間の後は４週間に１回投与される、請求項４０に記載の方法。
  51. 前記抗体は、静脈内投与される、請求項３６～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記抗体は、２時間かけて静脈内投与される、請求項５１に記載の方法。
  53. スクリーニング時の前記対象の抗ＰＬＡ２Ｒ抗体の血清レベルが≧５０ＲＵ／ｍＬ、≧１００ＲＵ／ｍＬ、≧１５０ＲＵ／ｍＬ、≧２００ＲＵ／ｍＬ、≧２５０ＲＵ／ｍＬ、≧３００ＲＵ／ｍＬである、請求項３６～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記対象の抗ＰＬＡ２Ｒ抗体の血清レベルが≧１５０ＲＵ／ｍＬである、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記対象の尿タンパク質対クレアチニン比（ＵＣＰＲ、ｇ／ｇ））が≧３．０ｇ／ｇ、≧４．０ｇ／ｇ、≧５．０ｇ／ｇ、≧６．０ｇ／ｇ、または≧７．０ｇ／ｇである、請求項３６～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. ２４時間尿スクリーニングで、前記対象は、タンパク尿が≧３．５ｇ／２４時間、≧４．０ｇ／２４時間、≧４．５ｇ／２４時間、または≧５．０ｇ／２４時間である、請求項３６～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記抗体はベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から＞１０％、＞１５％、＞２０％、＞２５％、＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％または１００％の変化をもたらす、請求項３６～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記対象の血清抗ＰＬＡ２Ｒ抗体が≧５０ＲＵ／ｍＬであり、ベースラインと比較した抗ＰＬＡ２Ｒ自己抗体力価の減少がサイクル１の８日目で＞１０％、＞１５％、＞２０％、＞２５％、＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％または１００％である、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記抗体はサイクル１の８日目でベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から＞１０％、＞１５％、＞２０％、＞２５％、＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％または１００％の変化をもたらす、請求項４０に記載の方法。
  60. 前記抗体は、ベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から２５％～８０％の変化をもたらす、請求項４０に記載の方法。
  61. 前記抗体は、４週間の治療期間にわたってベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から２５％～８０％の変化をもたらす、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記抗体は、ベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から＞８０％の変化をもたらす、請求項４０に記載の方法。
  63. 前記抗体は、４週間の治療期間にわたってベースラインの抗ＰＬＡ２Ｒ力価から＞８０％の変化をもたらす、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記抗体は、４週間の治療期間にわたって抗ＰＬＡ２Ｒ力価を増加させない、請求項４０に記載の方法。
  65. 前記抗体は、配列
    ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）
    の可変重鎖と、配列
    ＤＩＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＳＣＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＧＤＳＫＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＱＴＹＴＧＧＡＳＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱ（配列番号８）
    の可変軽鎖と、を含む、請求項３６～６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記抗体は、ＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む、請求項３６～６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記抗体は、６５０ｍｇ～１，０００ｍｇの経口パラセタモールと組み合わせて投与される、請求項３６～６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記抗体は、２５ｍｇ～５０ｍｇの経口または静脈内ジフェンヒドラミンと組み合わせて投与される、請求項３６～６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記抗体は、１００ｍｇの静脈内メチルプレドニゾロンまたはその同等品と組み合わせて投与される、請求項３６～６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. 抗ＰＬＡ２Ｒ媒介膜性腎症を治療する方法であって、治療有効量のフェルザルタマブまたはフェルザルタマブのバイオシミラーを、治療を必要とする対象に投与することを含み、フェルザルタマブまたはフェルザルタマブのバイオシミラーは、それぞれ＜５０ｋｇ、５０．５～７０ｋｇ、７０．５～９０ｋｇ、＞９０．５ｋｇの体重範囲に相当する、６５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１３００ｍｇ、または１６２５ｍｇの固定用量で投与され、フェルザルタマブまたはフェルザルタマブのバイオシミラーは、ｉ）３か月の治療期間を表す１日目、８日目、１５日目、２９日目、及び５７日目、またはｉｉ）１か月の治療期間を表す１日目及び１５日目の間隔で投与され、必要に応じて、前の治療期間の終了後３か月または５か月後に再治療を行い、ならびに、フェルザルタマブまたはフェルザルタマブのバイオシミラーは静脈内投与される、前記方法。
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