TWI527592B - ＴＮＦα相關病症之治療 - Google Patents

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TWI527592B TW101135423A TW101135423A TWI527592B TW I527592 B TWI527592 B TW I527592B TW 101135423 A TW101135423 A TW 101135423A TW 101135423 A TW101135423 A TW 101135423A TW I527592 B TWI527592 B TW I527592B
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單泥耳Ｅ 摧西
依里歐特Ｋ 恰踏西
羅被卡Ｓ 或夫慢
威廉Ｔ 八恰客
非力普 研
安娃 母踏薩
求千Ｇ 賽爾廢爾得
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Description

TNFα相關病症之治療
本發明係包括安全且有效之治療其中TNFα活性為有害之TNFα-相關病症之方法。
相關申請案
本申請案係請求關於先前提出申請之美國專利臨時申請案序號60/397,275(2002年7月19日提出申請)之優先權。本申請案亦請求關於先前提出申請之美國專利臨時申請案序號60/411,081(2002年9月16日提出申請)，及先前提出申請之美國專利臨時申請案序號60/417490(2002年10月10日提出申請)之優先權。本申請案亦請求關於先前提出申請之美國專利臨時申請案序號60/455777(2003年3月18日提出申請)之優先權。此外，本申請案係關於美國專利案號6,090,382、6,258,562及6,509,015。本申請案亦關於2001年3月7日提出申請之美國專利申請案序號09/801,185；2002年11月22日提出申請之美國專利申請案序號10/302,356；2002年6月2日提出申請之美國專利申請案序號10/163657；及2002年4月26日提出申請之美國專利申請案序號10/133715。
本申請案係關於美國利用性申請案(律師案件目錄編號BPI-187)，其標題為"TNFα-相關病症使用TNFα抑制劑之治療"，(律師案件目錄編號BPI-188)，其標題為"脊椎關節病使用TNFα抑制劑之治療"，(律師案件目錄編號BPI-189)，其標題為"肺病使用TNFα抑制劑之治療"，(律師案件目錄編號BPI-190)，其標題為"冠狀病症使用TNFα抑制劑之治療"，(律 師案件目錄編號BPI-191)，其標題為"代謝病症使用TNFα抑制劑之治療"，(律師案件目錄編號BPI-192)，其標題為"貧血使用TNFα抑制劑之治療"，(律師案件目錄編號BPI-193)，其標題為"疼痛使用TNFα抑制劑之治療"，(律師案件目錄編號BPI-194)，其標題為"肝病使用TNFα抑制劑之治療"，(律師案件目錄編號BPI-195)，其標題為"皮膚與指甲病症使用TNFα抑制劑之治療"，(律師案件目錄編號BPI-196)，其標題為"脈管炎使用TNFα抑制劑之治療"，及(律師案件目錄編號BPI-197)，其標題為"TNFα相關病症使用TNFα抑制劑之治療"，其全部均與本案同一日期提出申請。各此等專利與專利申請案之全部內容，係據此併於本文供參考。
細胞活素，譬如間白血球活素-1(IL-1)與腫瘤壞死因子(TNF)，係為由多種細胞產生之分子，譬如單細胞與巨噬細胞，其已被確認為炎性過程之介體。細胞活素，包括TNF，會調節由於損傷或感染所發生之炎性回應之強度與延續時間。TNFα(亦被稱為TNF)係與多種人類疾病與病症之病理生理學有關聯，包括敗血病、感染、自身免疫疾病、移植排斥及移植物-對-宿主疾病(參閱，例如Moeller等人(1990)Cytokine 2：162；頒予Moeller等人之美國專利5,231,024；Moeller A.等人之歐洲專利公報案號260 610 Bl；Vasilli(1992)Annu.Rev.Immunol.10：411；Tracey與Cerami(1994)Annu.Rev.Med.45：491)。
有需要以一種安全且有效之方式，以治療其中TNFα活性 為有害之TNFα-相關病症。本發明包括安全且有效治療其中TNFα活性為有害之TNFα-相關病症之方法。
本發明之一方面係描述一種在病患中治療TNFα-相關病症之方法，其包括對病患投予治療上有效量之中和、高親和力TNFα抗體，以致該病症係經治療。於一項具體實施例中，TNFα-相關病症為脊椎關節病、肺病、冠狀病症、新陳代謝病症、貧血、疼痛、肝病、皮膚病、指甲病症或脈管炎。於另一項具體實施例中，TNFα-相關病症為與老化有關聯之惡病質、阿耳滋海默氏疾病、腦水腫、炎性腦部傷害、慢性疲勞徵候簇、皮肌炎、藥物反應、在於脊髓中及/或其附近之水腫、家族週期性熱病、Felty氏徵候簇、纖維變性、絲球體性腎炎(例如鏈球菌後絲球體性腎炎或IgA腎病)、假器之鬆弛、微觀多血管炎、混合結締組織病症、多發性骨髓瘤、癌症與惡病質、多重器官病症、脊髓發育不良徵候簇、睪丸骨組織崩解，胰腺炎，包括急性、慢性及胰膿腫，齒周膜疾病多肌炎、進行性腎衰竭、假痛風、壞疸性膿皮病、復發多軟骨炎、風濕性心臟病、肉狀瘤病、硬化性膽管炎、中風、胸腹主動脈瘤修復(TAAA)、TNF受體有關聯之週期性徵候簇(TRAPS)、與黃熱病接種疫苗有關聯之病徵、與耳朵有關聯之炎性疾病、慢性耳朵發炎或兒科耳朵發炎。於本發明之又另一項具體實施例中，TNFα-相關病症係為克隆氏病-相關病症、幼年關節炎/Still氏疾病(JRA)、葡萄膜炎、坐骨神經痛、前列腺炎、子宮內膜組織異位形成、脈絡膜新血管生成作用、狼瘡、Sjogren氏徵候簇及濕斑點 變性。
於一項具體實施例中，本發明之抗體為經單離之人類抗體，或其抗原結合部份，其係解離自人類TNFα，具有Kd為1 x 10-8 M或較低，且Koff速率常數為1 x 10-3 s-1或較低，兩者係藉由表面電漿激元共振測得，及在標準活體外L929檢測中，中和人類TNFα細胞毒性，具有IC50為1 x 10-7 M或較低。
於本發明之另一項具體實施例中，抗體為經單離之人類抗體或其抗原結合部份，其係解離自人類TNFα，當藉表面電漿激元共振測定時，具有Koff速率常數為1 x 10-3 s-1或較低，具有輕鏈CDR3功能部位，包含順序識別碼：3之胺基酸順序，或於位置1,4,5,7或8，藉由單一丙胺酸取代，或於位置1,3,4,6,7,8及/或9，藉由一至五個保守胺基酸取代，自順序識別碼：3修正；及具有重鏈CDR3功能部位，包含順序識別碼：4之胺基酸順序，或於位置2,3,4,5,6,8,9,10或11，藉由單一丙胺酸取代，或於位置2,3,4,5,6,8,9,10,11及/或12，藉由一至五個保守胺基酸取代，自順序識別碼：4修正。
於本發明之另一項具體實施例中，抗體為經單離之人類抗體或其抗原結合部份，具有輕鏈可變區(LCVR)，包含順序識別碼：1之胺基酸順序，及重鏈可變區(HCVR)，包含順序識別碼：2之胺基酸順序。
在本發明之進一步具體實施例中，抗體為D2E7，亦被稱為HUMIRA®或阿達利母馬(adalimumab)。
本發明之另一方面，包括一種治療患有TNFα-相關病症之病患之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之TNFα抗 體或其抗原結合片段，其中抗體係解離自人類TNFα，具有Kd為1 x 10-8 M或較低，且Koff速率常數為1 x 10-3 s-1或較低，兩者係藉由表面電漿激元共振測得，及在標準活體外L929檢測中，中和人類TNFα細胞毒性，具有IC50為1 x 10-7 M或較低，以致該TNFα-相關病症係經治療。
本發明之又另一方面係包括一種治療患有TNFα-相關病症之病患之方法，其包括投予治療上有效量之TNFα抗體或其抗原結合片段，其中抗體係解離自TNFα，當藉表面電漿激元共振測定時，具有Koff速率常數為1 x 10-3 s-1或較低；具有輕鏈CDR3功能部位，包含順序識別碼：3之胺基酸順序，或於位置1,4,5,7或8，藉由單一丙胺酸取代，或於位置1,3,4,6,7,8及/或9，藉由一至五個保守胺基酸取代，自順序識別碼：3修正；及具有重鏈CDR3功能部位，包含識別碼：4之胺基酸順序順序，或於位置2,3,4,5,6,8,9,10或11，藉由單一丙胺酸取代，或於位置2,3,4,5,6,8,9,10,11及/或12，藉由一至五個保守胺基酸取代，自順序識別碼：4修正，以致該TNFα-相關病症係經治療。
本發明進一步方面之特徵是一種治療患有TNFα-相關病症之病患之方法，其包括投予治療上有效量之TNFα抗體或其抗原結合片段，具有輕鏈可變區(LCVR)，包含順序識別碼：1之胺基酸順序，及重鏈可變區(HCVR)，包含順序識別碼：2之胺基酸順序，以致該TNFα-相關病症係經治療。於一項具體實施例中，TNFα抗體或其抗原結合片段為D2E7。於另一項具體實施例中，TNFα抗體係與至少一種其他治療劑一 起投藥。
本發明又另一方面之特徵是一種在患有TNFα-相關病症之人類病患中抑制人類TNFα活性之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之TNFα抗體或其抗原結合片段，其中抗體係解離自TNFα，具有Kd為1 x 10-8 M或較低，及Koff速率常數為1 x 10-3 s-1或較低，兩者係藉表面電漿激元共振測得，及在標準活體外L929檢測中，中和人類TNFα細胞毒性，具有IC50為1 x 10-7 M或較低。於一項具體實施例中，TNFα抗體或其抗原結合片段為D2E7。
本發明之又另一方面，係包括一種治療患有TNFα-相關病症之病患之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之D2E7或其抗原結合片段，以致該疾病係經治療。
本發明之又再另一方面，係包括一種治療患有TNFα-相關病症之病患之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之D2E7或其抗原結合片段，以致該疾病係經治療。
於本發明之一項具體實施例中，D2E7(亦被稱為HUMIRA®或阿達利母馬(adalimumab))係與至少一種其他治療劑一起投藥。
本發明之另一方面為一種套件，其包含一種醫藥組合物，其包含TNFα抗體或其抗原結合部份，與一種藥學上可接受之載劑；及對病患投予TNFα抗體醫藥組合物，以治療患有TNFα-相關病症之病患之說明書。於一項具體實施例中，TNFα抗體或其抗原結合部份係為D2E7(HUMIRA®)。
發明詳述
本發明係關於治療TNFα-相關病症之方法，其中TNFα活性，例如人類TNFα活性，係為有害的。此等方法包括對該病患投予治療上有效量之TNFα抑制劑，以致TNFα-相關病症係經治療。本發明亦關於其中TNFα抑制劑係併用另一種治療劑投藥，以治療TNFα-相關病症之方法。本發明之各方面係關於以抗體及抗體片段之治療，及包含TNFα抑制劑與藥學上可接受載劑之醫藥組合物，用於治療TNFα-相關病症。
定義
為使本發明可更易於明瞭，故首先定義某些術語。於本文中使用之"人類TNFα"(於本文中縮寫成hTNFα，或僅只是hTNF)一詞，係意欲指稱人類細胞活素，以17 kD分泌形式及26 kD細胞膜結合形式存在，其生物活性形式係由非共價鍵方式結合17 kD分子之三聚體所組成。hTNFα之結構係進一步描述於例如Pennica,D.等人，(1984)Nature 312：724-729；Davis,J.M.等人，(1987)Biochemistry 26：1322-1326；及Jones,E.Y.等人，(1989)Nature 338：225-228中。人類TNFα一詞係意欲包括重組人類TNFα(rhTNFα)，其可藉由標準重組表現方法製備，或市購而得(R & D系統，目錄編號210-TA,Minneapolis,MN)。TNFα亦被稱為TNF。
"TNFα抑制劑"一詞包括會抑制TNFα之藥劑。TNFα抑制劑之實例包括恩塔臬西伯(etanercept)(Enbrel®,Amgen)、因弗利西馬(infliximab)(Remicade®,Johnson & Johnson)、人類抗-TNF單株抗體(D2E7/HUMIRA®,Abbott實驗室)、CDP 571(Celltech)及CDP 870(Celltech)，以及其他會抑制TNFα活性之化合物，以致當投予 患有其中TNFα活性為有害之病症或處於患有該病症之危險下之病患時，該病症係經治療。於一項具體實施例中，TNFα抑制劑為排除恩塔臬西伯(etanercept)與因弗利西馬(infliximab)之化合物，其會抑制TNFα活性。於另一項具體實施例中，本發明之TNFα抑制劑係用以治療TNFα-相關病症，如更詳細地於段落II中所述者。於一項具體實施例中，排除恩塔臬西伯與因弗利西馬之TNFα抑制劑，係用以治療TNFα-相關病症。於另一項具體實施例中，排除恩塔臬西伯與因弗利西馬之TNFα抑制劑，係用以治療關節黏連脊椎炎。此術語亦包括本文中所述之各抗-TNFα人類抗體及抗體部份，以及在美國專利案號6,090,382；6,258,562；6,509,015中，及在美國專利申請案序號09/801185與10/302356中所述者。
於本文中使用之"抗體"一詞，係意欲指稱免疫球蛋白分子，其包含四個多肽鏈，兩個重(H)鏈與兩個輕(L)鏈，藉由二硫化物鍵結互連。各重鏈包含一個重鏈可變區(於本文中縮寫成HCVR或VH)與一個重鏈恒定區。重鏈恒定區包含三個功能部位CH1、CH2及CH3。各輕鏈包含一個輕鏈可變區(於本文中縮寫成LCVR或VL)與一個輕鏈恒定區。輕鏈恒定區包含一個功能部位CL。VH與VL區域可進一步再細分成高可變性區域，稱為互補性決定區(CDR)，散佈著較保守之區域，稱為骨架區(FR)。各VH與VL係由三個CDR與四個FR所組成，以下列順序，從胺基末端排列至羧基末端：FR1,CDR1,FR2,CDR2,FR3,CDR3,FR4。本發明之抗體係更詳細描述於美國專利案號6,090,382；6,258,562；及6,509,015中，以 及於美國專利申請案序號09/801185與10/302356中，其每一件均以其全文併於本文供參考。
於本文中使用之抗體之"抗原結合部份"(或僅只是"抗體部份")一詞，係指抗體之一或多個片段，其係保留專一性地結合至抗原(例如hTNFα)之能力。已証實抗體之抗原結合功能，可藉由全長抗體之片段施行。被涵蓋在抗體之"抗原結合部份"一詞內之結合片段之實例，包括(i)Fab片段，一種包含VL、VH、CL及CH1功能部位之單價片段；(ii)F(ab')2片段，一種二價片段，包含兩個Fab片段，藉由二硫化橋鍵在鉸鏈區連結；(iii)Fd片段，包含VH與CH1功能部位；(iv)Fv片段，包含抗體單臂之VL與VH功能部位；(v)dAb片段(Ward等人，(1989)Nature 341：544-546)，其包含VH功能部位；及(vi)經單離之互補性決定區(CDR)。再者，雖然Fv片段之兩個功能部位，VL與VH，係被個別基因編碼，但其可使用重組方法藉由合成鏈結接合，該鏈結使得彼等能夠被製成單一蛋白質鏈，其中VL與VH區域係成對而形成單價分子(稱為單鏈Fv(scFv)；參閱，例如Bird等人(1988)Science 242：423-426；及Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-5883)。此種單鏈抗體亦意欲被涵蓋在抗體之"抗原結合部份"一詞中。單鏈抗體之其他形式，譬如雙抗體，亦涵蓋在內。雙抗體為二價雙專一性抗體，其中VH與VL功能部位係表現於單一多肽鏈上，但使用一種鏈結，其係太短以致不允許相同鏈上之兩個功能部位之間形成配對，於是迫使此等功能部位與另一個鏈之互補功能部位成對，並建立兩個抗原結合位置(參 閱，例如Holliger,P.等人，(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448；Poljak,R.J.等人，(1994)Structure 2：1121-1123)。本發明之抗體部份係更詳細描述於美國專利案號6,090,382、6,258,562、6,509,015中，及於美國專利申請案序號09/801185與10/302356中，其每一件均以其全文併於本文供參考。
結合片段係藉由重組DNA技術，或藉由完整免疫球蛋白之酵素或化學分裂而產生。結合片段包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fabc、Fv、單鏈及單鏈抗體。不為"雙專一性"或"雙官能性"之免疫球蛋白或抗體，應明瞭免疫球蛋白或抗體係具有其各為相同之結合位置。"雙專一性"或"雙官能性抗體"係為人造雜種抗體，具有兩個不同重/輕鏈對及兩個不同結合位置。雙專一性抗體可藉多種方法產生，包括雜種瘤之融合或Fab'片段之連結。參閱，例如Songsivilai & Lachmann,Clin.Exp.Immunol.79：315-321(1990)；Kostelny等人，J.Immunol.148,1547-1553(1992)。
於本文中使用之"保守胺基酸取代"，係為其中一個胺基酸殘基被另一個具有類似側鏈之胺基酸殘基置換。具有類似側鏈之胺基酸殘基之族群，已被定義於此項技藝中，包括鹼性側鏈(例如離胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈(例如天門冬胺酸、麩胺酸)、未帶電極性側鏈(例如甘胺酸、天冬素、麩醯胺、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸)、非極性側鏈(例如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸)、β-分枝狀側鏈(例如蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)及芳族側鏈(例如酪胺酸、苯 丙胺酸、色胺酸、組胺酸)。
於本文中使用之"人類抗體"一詞，係意欲包括具有衍生自人類胚細胞系免疫球蛋白順序之可變與恒定區之抗體。本發明之人類抗體可包括未被人類胚細胞系免疫球蛋白順序編碼之胺基酸殘基(例如藉由活體外之任意或位置專一性突變或藉由活體內體細胞突變所引進之突變型)，例如在CDR，且特別是CDR3中。但是，於本文中使用之"人類抗體"一詞，並不意欲包括其中衍生自另一種哺乳動物物種(譬如老鼠)之胚細胞系之CDR順序已被接枝於人類骨架順序上之抗體。
於本文中使用之"重組人類抗體"一詞，係意欲包括藉重組方式製備、表現、產生或單離之所有人類抗體，譬如使用被轉染至宿主細胞中之重組表現載體所表現之抗體(進一步描述於下文)，單離自重組、結合人類抗體庫之抗體(進一步描述於下文)，單離自動物(例如老鼠)之抗體，其對人類免疫球蛋白基因為轉基因(參閱，例如Taylor,L.D.等人(1992)Nucl.Acids Res.20：6287)，或藉任何涉及人類免疫球蛋白基因順序之接合至其他DNA順序之其他方式製備、表現、產生或單離之抗體。此種重組人類抗體具有衍生自人類胚細胞系免疫球蛋白順序之可變與恒定區。但是，在某些具體實施例中，係使此種重組人類抗體接受活體外致突變(或當使用對人類Ig順序轉基因之動物於活體內體細胞致突變時)，且因此重組抗體之VH與VL區域之胺基酸順序，係為雖然衍生自及相關於人類胚細胞系VH與VL順序，但可能不會自 然地存在於活體內人類抗體胚細胞系存庫內之順序。
於本文中使用之"經單離抗體"，係意欲指稱一種抗體，其實質上不含其他具有不同抗原專一性之抗體(例如一種專一性地結合hTNFα之經單離抗體，係實質上不含會專一性地結合hTNFα以外之抗原之抗體)。但是，一種會專一性地結合hTNFα之經單離抗體，可具有對其他抗原之交叉反應性，譬如對於來自其他物種之TNFα分子(更詳細討論於下文)。再者，經單離抗體可實質上不含其他細胞物質及/或化學品。
於本文中使用之"中和抗體"(或"中和hTNFα活性之抗體")，係意欲指稱其結合至hTNFα會造成抑制hTNFα之生物學活性之抗體。hTNFα生物學活性之此種抑制，可藉由度量hTNFα生物學活性之一或多項指標進行評估，譬如hTNFα-所引致之細胞毒性(無論是活體外或活體內)，hTNFα-所引致之細胞活化作用及hTNFα對hTNFα受體之結合。hTNFα生物學活性之此等指標，可藉此項技藝中已知之數種標準活體外或活體內檢測之一或多種進行評估(參閱美國專利6,090,382)。抗體中和hTNFα活性之能力，較佳係藉由抑制L929細胞之hTNFα-所引致之細胞毒性進行評估。作為hTNFα活性之另一個或替代參數，可評估抗體抑制hTNFα-所引致之ELAM-1在HUVEC上表現之能力，作為hTNFα-所引致之細胞活化作用之一種度量方式。
於本文中使用之"表面電漿激元共振"一詞，係指一種光學現象，其允許在生物感測器矩陣內，藉由偵測蛋白質濃 度上之改變，分析即時生物專一性交互作用，例如使用BIAcore系統(Pharmacia生物感測器AB,Uppsala,Sweden與Piscataway,NJ)。關於進一步描述，可參閱美國專利6,258,562之實例1，及Jonsson等人(1993)Ann.Biol.Clin.51：19；Jonsson等人(1991)Biotechniques 11：620-627；Johnsson等人(1995)J.Mol.Recognit.8：125；及Johnnson等人(1991)Anal.Biochem.198：268。
於本文中使用之"Koff"一詞，係意欲指稱關於抗體自抗體/抗原複合物解離之脫離速率常數。
於本文中使用之"Kd"一詞，係意欲指稱特定抗體-抗原交互作用之解離常數。
於本文中使用之"IC50"一詞，係意欲指稱抑制吾人感興趣之生物學終點，例如中和細胞毒性活性，所需要之抑制劑濃度。
於本文中使用之"核酸分子"一詞，係意欲包括DNA分子與RNA分子。核酸分子可為單股或雙股，但較佳為雙股DNA。
關於使結合hTNFα之抗體或抗體部份(例如VH、VL、CDR3)編碼之核酸，而於本文中使用之"經單離核酸分子"一詞，係意欲指稱一種核酸分子，其中使抗體或抗體部份編碼之核苷酸順序，係不含其他使結合hTNFα以外之抗原之抗體或抗體部份編碼之核苷酸順序，該其他順序可自然地繞過人類基因組DNA中之核酸。因此，例如使抗-hTNFα抗體之VH區域編碼之本發明經單離核酸，係未含有使結合hTNFα以外之抗原之其他VH區域編碼之其他順序。
於本文中使用之"載體"一詞，係意欲指稱能夠輸送已連 結至其上之另一種核酸之核酸分子。載體之一種類型為"質粒"，其係指環狀雙股DNA圈環，於其中可連接其他DNA鏈段。載體之另一種類型為病毒載體，其中可使其他DNA鏈段連接至病毒基因組中。某些載體係能夠在其被引進之宿主細胞中自律複製(例如具有細菌複製來源之細菌載體，及附加體哺乳動物載體)。其他載體(例如非附加體哺乳動物載體)在引進宿主細胞中時可被整合至宿主細胞之基因組中，於是伴隨著宿主基因組被複製。再者，某些載體係能夠引導可運用地連結至其上之基因之表現。此種載體於本文中係稱為"重組表現載體"(或僅只是"表現載體')。一般而言，在重組DNA技術中有利用性之表現載體，經常呈質粒形式。在本專利說明書中，"質粒"與"載體"可交換地使用，因質粒係為載體之最常用形式。但是，本發明係意欲包括此種其他形式之表現載體，譬如病毒載體(例如複製缺陷反轉錄酶病毒、腺病毒及與腺有關聯之病毒)，其係充當相當之功能。
於本文中使用之"重組宿主細胞"(或僅只是"宿主細胞")一詞，係意欲指稱其中已引進重組表現載體之細胞。應明瞭的是，此種術語係意欲不僅指稱特定對象細胞，而且是指此種細胞之後代。由於某些變性可能發生在後續世代中，此係由於無論是突變或環境影嚮所致，故此種後代事實上可能與母細胞不相同，但仍被包含在本文中使用之"宿主細胞"術語之範圍內。
於本文中使用之"服藥"一詞，係指物質(例如抗-TNFα抗體) 之投藥，以達成治療目的(例如治療TNFα-有關聯之病症)。
於本文中使用之"兩週一次服藥使用法"、"兩週一次服藥"及"兩週一次投藥"之術語，係指對病患投予物質(例如抗-TNFα抗體)，以達成治療目的(例如治療TNFα-有關聯病症)之時間過程。兩週一次服藥使用法，並不意欲包括每週服藥使用法。此物質較佳係每9-19天，更佳為每11-17天，又更佳為每13-15天，且最佳為每14天投藥。
"組合"一詞，如在"第一種藥劑與第二種藥劑之組合"之措辭中，係包括第一種藥劑與第二種藥劑之共同投藥，例如可使其溶解或互混於相同藥學上可接受之載劑中，或第一種藥劑，接著為第二種藥劑之投藥，或第二種藥劑，接著為第一種藥劑之投藥。因此，本發明係包括組合治療處理之方法，及組合醫藥組合物。
"共同"一詞，如在"共同治療處理"之措辭中，係包括於第二種藥劑存在下，投予一種藥劑。共同治療處理方法包括其中將第一種、第二種、第三種或其他藥劑共同投藥之方法。共同治療處理方法，亦包括其中將第一種或其他藥劑於第二種或其他藥劑存在下投藥之方法，其中第二種或其他藥劑，例如可能已經預先投藥。共同治療處理方法可逐步由不同實行者執行。例如，一個實行者可將第一種藥劑投予病患，而第二個實行者可將第二種藥劑投予病患，且投藥步驟可同時或接近同時或在遠離時間下執行，只要第一種藥劑(與其他藥劑)係於第二種藥劑(與其他藥劑)存在下投藥後即可。實行者與病患可為相同個體(例如人類)。
於本文中使用之"組合療法"一詞，係指兩種或多種治療物質之投藥，例如抗-TNFα抗體與另一種藥物，譬如DMARD或NSAID。其他藥物可與抗-TNFα抗體共同投藥，在其投藥之前或在其之後投藥。
"TNFα所媒介之症狀"或"TNFα-相關病症"之術語，係指其中TNFα為導致病症表象之主要介體之局部及/或系統生理學病症。
"炎性病症"或"炎性疾病"術語，當可交換地使用於本文中時，係指發炎所媒介之病，無論是否亦為免疫所媒介。炎性病症係為其中過量或未經調節之炎性回應會導致過度炎性病徵、宿主組織傷害或組織功能喪失之病症。實例包括風濕性關節炎與脊椎關節病。於一項具體實施例中，本發明之炎性病症係指發炎所媒介之病，排除骨關節炎與風濕性脊椎炎。
於本文中使用之"肺病"一詞，係指任何原發性組織間隙肺病及/或慢性阻塞氣道病症。於本發明之一項具體實施例中，肺病一詞係包括任何肺病及/或慢性阻塞氣道病症，排除休克肺、慢性肺炎疾病、肺肉狀瘤病、肺纖維變性及矽土沉著病。
"原發性組織間隙肺疾病"或"原發性組織間隙肺病症"術語，當可交換地使用於本文中時，係指具有類似臨床特徵，產生擴散病理學變化，主要是在肺胞間之間質組織中之未知病因學之數種疾病之任一種。原發性組織間隙肺疾病之實例，包括但不限於組織間隙肺纖維變性(IPF)。於一項 具體實施例中，原發性組織間隙肺疾病包括具有類似臨床特徵，產生擴散病理學變化，主要是在肺胞間之間質組織中之未知病因學之數種疾病之任一種，但排除休克肺、慢性肺炎疾病、肺肉狀瘤病、肺纖維變性及矽土沉著病。
於本文中使用之"慢性阻塞氣道病症"一詞，係指由於生理學上測得之慢性氣流阻塞，而不管病因學之肺病。慢性阻塞氣道病症之實例，包括但不限於氣喘與慢性阻塞肺病(COPD)。於一項具體實施例中，慢性阻塞氣道病症一詞係包括由於生理學上測得之慢性氣流阻塞，但排除休克肺、慢性肺炎疾病、肺肉狀瘤病、肺纖維變性及矽土沉著病之肺病。
"氣道阻塞"一詞係指增加藉由特徵性肺量計發現所顯示對氣流之阻力。
"心與血管病症"或"冠狀病症"術語，當可交換地於本文中使用時，係指涉及心與血管系統，例如心臟、血管及/或血液之任何疾病、病症或狀態。冠狀病症一般特徵為供應血液與氧至心臟(冠狀動脈)之血管變窄。冠狀疾病經常由於脂肪物質與斑之蓄積所造成。當冠狀動脈狹窄時，血液至心臟之流量可能會減緩或停止。本發明之冠狀病症可適用於動脈之任何異常，無論是結構、組織學、生物化學或任何其他異常。冠狀心臟疾病之實例為再狹窄。於一項具體實施例中，冠狀病症係指涉及心與血管系統之任何疾病、病症或狀態，排除心臟之絕血及心臟機能不全。
於本文中使用之"再狹窄"一詞，係指狹窄之復發，其係 為動脈之變窄或挾縮。當在害病血管中之改造程序之後發展預閉塞損傷時，再狹窄經常會發生。此術語不僅應用於先前存在狹窄之復發，而且應用於先前正常而在血管分流之後變成部份堵塞之血管。於另一項具體實施例中，本發明係提供一種治療再狹窄之方法，其包括對具有或處於發展再狹窄危險下之病患，投予本發明之抗體或其抗原結合部份。
於本文中使用之"支架"一詞，係指被插入解剖血管(例如動脈)之腔管中之結構，尤其是為使先前被阻塞之通路保持打開。支架係用以保持流體(例如血液)流動，從血管之一部份至另一部份，而血管內骨架或支架係保持打開身體通路及/或支撐移植物或包覆物。支架經常在氣脹血管造形術之後使用，惟其亦可作為治療狹窄之直接療法使用。
於本發明之一項具體實施例中，支架為藥物溶離性。"藥物溶離"一詞係指支架已被塗覆緩慢至中等釋出之藥物配方。"藥物溶離"或"藥物釋出"或"藥物塗覆"之術語，可於本文中交換使用。支架可塗覆治療冠狀心臟疾病之任何藥物，包括例如本發明之抗體或其抗原結合片段。於另一項具體實施例中，支架係傳輸D2E7。於進一步具體實施例中，支架係傳輸D2E7，且併用另一種用以治療冠狀病症之藥物，包括地塞米松、苯丙胺酸氮芥、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、順式-鉑、BiCNU、亞德里亞霉素、多克索紅菌素、鹽酸紅比霉素、愛達霉素、米斯霉素(mithracin)、絲裂霉素、氟脲嘧啶、胺甲喋呤、索鳥嘌呤(thoguanine)、多克索帖里(toxotere) 、衣托糖苷(etoposide)、長春新鹼(vincristine)、伊利諾提肯(irinotecan)、海肯普汀(hycamptin)、甲基苄肼、呋蒙(vumon)、環己醇、羥基脲、真母札(gemzar)、長春新鹼(oncovin)、衣托磷(etophophos)、塔可利馬斯(tacrolimus)(FK506)，及下列喜洛利莫斯(sirolimus)之類似物：SDZ-RAD、CCI-779、7-表-雷帕霉素、7-硫基甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫基甲基雷帕霉素、7-脫甲氧基-雷帕霉素、32-脫甲氧基、2-脫甲基及脯胺酸。
於本文中使用之"代謝病症"一詞，係指會影嚮身體如何處理用以進行生理功能所需要物質之疾病或病症。代謝病症之實例包括但不限於糖尿病與肥胖。於本發明之一項具體實施例中，"代謝病症"一詞係用以指會影嚮身體如何處理用以進行生理功能所需要物質之病症，排除自身免疫糖尿病。
"糖尿病"或"糖尿病症"或"糖尿疾病"之術語，當可交換地於本文中使用時，係指藉由提高糖(葡萄糖)在血液中之含量作標記之疾病。糖尿病可因太少胰島素(藉由胰腺所產生之化學物質，以調節血糖)、對胰島素之抗藥性或兩者所造成。
於本文中使用之"與糖尿病有關聯之病症"之措辭，係指常伴隨著或相關於糖尿病之症狀及其他疾病。與糖尿病有關聯病症之實例，包括例如高血糖、胰島素過多、高脂血症、胰島素抗藥性、受傷害之葡萄糖新陳代謝作用、肥胖、糖尿病患者之視網膜病、斑點變性、白內障、糖尿病患 者之腎病、向管球硬化、糖尿病神經病、勃起機能障礙、月經前徵候簇、血管再狹窄、潰瘍性結腸炎、冠狀心臟疾病、高血壓、心狡痛、心肌梗塞、中風、皮膚與結締組織病症、足部潰瘍、新陳代謝酸中毒、關節炎及骨質疏鬆症。
於本文中使用之"肥胖"一詞，係指其中病患相對於瘦體簇具有過量體脂肪之症狀。於一項具體實施例中，肥胖係指其中個人體重超過對於其身高所要之最高值至少約20%或更多之症狀。當成人超過100磅過重時，其係被認為是"發病肥胖"。於另一項具體實施例中，肥胖係被定義為BMI(身體質量指數)超過30公斤/平方米。
於本文中使用之"貧血"一詞，係指異常低數目之循環紅血球或降低濃度之血紅素在血液中。
於本文中使用之"疼痛"一詞，係指所有類型之疼痛。此術語係指急性與慢性疼痛，譬如神經病原性疼痛與手術後疼痛、慢性下方背痛、群集頭痛、疱疹神經痛、幻想肢疼痛、中樞疼痛、牙痛、類阿片抗藥性疼痛、內臟疼痛、手術疼痛、骨頭損傷疼痛、生產與分娩期間之疼痛，由於灼傷所造成之疼痛，包括晒斑，分娩後疼痛、偏頭痛、絞痛，及尿生殖道有關聯之疼痛，包括膀胱炎。此術語亦包括感受傷害疼痛或感受傷害。
於本文中使用之"肝病"一詞，係指哺乳動物，且較佳為人類之肝病或與肝細胞損傷有關聯之症狀或膽道病症。於一項具體實施例中，肝病係指人類肝病或與肝細胞損傷有關聯之症狀或膽道病症，排除肝炎、酒精性肝炎及病毒肝 炎。
"皮膚病症"或"皮膚疾病"術語，當可交換地於本文中使用時，係指損傷以外之皮膚異常，其已引致發炎狀態。於一項具體實施例中，本發明之皮膚病為炎性皮膚病，其中皮膚之特徵為微血管擴張、白血球浸潤、發紅、發熱及/或疼痛。皮膚病之實例包括但不限於牛皮癬、尋常天疱瘡、硬皮病、異位性皮炎、肉狀瘤病、結節性紅斑、汗腺炎化濃、扁平苔蘚、Sweet氏徵候簇及白斑病。
於本文中使用之"牛皮癬"一詞，係指與表皮增生有關聯之皮膚病。牛皮癬之實例包括但不限於慢性斑點牛皮癬、滴狀牛皮癬、逆牛皮癬、膿疱牛皮癬、尋常牛皮癬及紅皮牛皮癬。牛皮癬亦可與其他炎性病症有關聯，包括炎性腸疾病(IBD)與風濕性關節炎(RA)。
"健康皮膚"或"正常皮膚"術語係指未損傷皮膚，意即未具有視覺上顯而易見之紅斑，水腫，高-、低-或不均勻色素沉著，鱗形成，乾燥症，或水疱形成。組織學上健康或正常皮膚係指具有形態學外觀之皮膚組織，包括良好組織之基底、棘狀及粒狀層，及黏附多層狀角質層。
於本文中使用之"指甲病症"或"指甲疾病"術語，係指其中指甲或腳指甲具有異常顏色、形狀、質地或厚度之症狀。"脈管炎"或"脈管炎症"術語，當可交換地於本文中使用時，係指一組病症，其特徵為血管發炎。所有大小之血管均可被感染，從身體中之最大血管(主動脈)至皮膚中之最小血管(微血管)。受感染血管之大小，會根據特定類型之 脈管炎而改變。
於本文中使用之"套件"一詞，係指包裝產物，其包含一些成份，本發明之TNFα抗體係與其一起投藥，以治療TNFα-相關病症。此套件較佳係包含容納套件成份之箱子或容器。此箱子或容器係附加標籤或美國食品藥物管理局核准之擬案。此箱子或容器係容納本發明之成份，其較佳係被包含在聚乙烯、聚丙烯、乙烯或丙烯塑膠容器中。此容器可為加蓋管件或瓶子。此套件亦可包含投予本發明之TNFα抗體之說明書。
本發明之各方面係更詳細描述於本文中。
I.本發明之TNFα抑制劑
本發明係提供一種治療TNFα-相關病症之方法，其中TNFα抑制劑之投藥為有利的。於一項具體實施例中，此等方法係包括經單離人類抗體或其抗原結合部份之投藥，其係以高親和力及低脫離速率結合至人類TNFα，並具有高中和能力。本發明之人類抗體，較佳為重組、中和人類抗-hTNFα抗體。本發明之最佳重組中和抗體，於本文中係被稱為D2E7，亦被稱為HUMIRA®與阿達利母馬(adalimumab)(D2E7 VL區域之胺基酸順序係顯示於順序識別碼：1中；D2E7 VH區域之胺基酸順序係顯示於順序識別碼：2中)。D2E7(HUMIRA®)之性質，已被描述於Salfeld等人，美國專利6,090,382中，其係併於本文供參考。
於一項具體實施例中，本發明之治療包括投予D2E7抗體與抗體部份，D2E7-相關抗體與抗體部份，及具有與D2E7相 當性質之其他人類抗體與抗體部份，譬如結合至hTNFα之高親和力，具有低解離動力學與高中和能力。於一項具體實施例中，本發明係提供以經單離之人類抗體或其抗原結合部份之治療，其係解離自人類TNFα，具有Kd為1 x 10-8 M或較低，且Koff速率常數為1 x 10-3s-1或較低，兩者係藉由表面電漿激元共振測得，及在標準活體外L929檢測中，中和人類TNFα細胞毒性，具有IC50為1 x 10-7 M或較低。更佳情況是，經單離之人類抗體或其抗原結合部份，係解離自人類TNFα，具有Koff為5 x 10-4 s-1或較低，或又更佳為具有Koff為1 x 10-4 s-1或較低。更佳情況是，經單離之人類抗體或其抗原結合部份，係在標準活體外L929檢測中，中和人類TNFα細胞毒性，具有IC50為1 x 10-8 M或較低，又更佳為具有IC50為1 x 10-9 M或較低，且又更佳為，具有IC50為1 x 10-10 M或較低。於一項較佳具體實施例中，抗體為經單離之人類重組抗體或其抗原結合部份。
此項技藝中習知抗體重與輕鏈CDR3功能部位，在抗體對抗原之結合專一性/親和力上，係扮演一項重要角色。因此，於另一方面，本發明係關於治療其中TNFα活性為有害之TNFα-相關病症之方法，其方式是投予人類抗體，其對於與hTNFα締合，具有緩慢解離動力學，且具有於結構上係相同於或相關於D2E7之輕與重鏈CDR3功能部位。D2E7 VL CDR3之位置9可被Ala或Thr佔據，而不會實質上影嚮Koff。因此，對於D2E7 VL CDR3之同感主體係包含胺基酸順序：Q-R-Y-N-R-A-P-Y-(T/A)(順序識別碼：3)。此外，D2E7 VH CDR3 之位置12可被Tyr或Asn佔據，而不會實質上影嚮Koff。因此，關於D2E7 VH CDR3之同感主體，係包含胺基酸順序：V-S-Y-L-S-T-A-S-S-L-D-(Y/N)(順序識別碼：4)。再者，如美國專利6,090,382之實例2中所証實，D2E7重與輕鏈之CDR3功能部位係易於接受單一丙胺酸殘基之取代(在VL CDR3內之位置1,4,5,7或8，或在VH CDR3內之位置2,3,4,5,6,8,9,10或11)而不會實質上影嚮Koff。又再者，熟練技師將明瞭，在D2E7 VL與VH CDR3功能部位對於被丙胺酸取代之可接受性下，其他胺基酸在CDR3功能部位內之取代是可行的，同時仍然保留抗體之低脫離速率常數，特別是以保守胺基酸取代。較佳係不超過一至五個保守胺基酸取代，在D2E7 VL及/或VH CDR3功能部位內施行。更佳係不超過一至三個保守胺基酸取代，在D2E7 VL及/或VH CDR3功能部位內施行。此外，保守胺基酸取代不應在對於結合至hTNFα為重要之胺基酸位置上施行。D2E7 VL CDR3之位置2與5，及D2E7 VH CDR3之位置1與7，顯示對於與hTNFα之交互作用是重要的，因此，保守胺基酸取代較佳係不在此等位置上施行(惟丙胺酸在D2E7 VL CDR3之位置5上之取代，是可接受的，如上述)(參閱美國專利6,090,382)。
因此，於另一項具體實施例中，本發明係提供治療TNFα-相關病症之方法，其方式是投予經單離之人類抗體或其抗原結合部份。抗體或其抗原結合部份較佳係含有下列特徵：a)解離自人類TNFα，當藉表面電漿激元共振測定時，具有Koff速率常數為1 x 10-3 s-1或較低； b)具有輕鏈CDR3功能部位，包含順序識別碼：3之胺基酸順序，或於位置1,4,5,7或8，藉由單一丙胺酸取代，或於位置1,3,4,6,7,8及/或9，藉由一至五個保守胺基酸取代，修正自順序識別碼：3；c)具有重鏈CDR3功能部位，包含順序識別碼：3之胺基酸順序，或於位置2,3,4,5,6,8,9,10或11，藉由單一丙胺酸取代，或於位置2,3,4,5,6,8,9,10,11及/或12，藉由一至五個保守胺基酸取代，修正自順序識別碼：4。
更佳情況是，抗體或其抗原結合部份係解離自人類TNFα，具有Koff為5 x 10-4 s-1或較低。又更佳情況是，抗體或其抗原結合部份係解離自人類TNFα，具有Koff為1 x 10-4 s-1或較低。
於又另一項具體實施例中，本發明係提供治療TNFα相關病症之方法，其方式是投予經單離之人類抗體或其抗原結合部份。抗體或其抗原結合部份較佳係含有一個輕鏈可變區(LCVR)，具有CDR3功能部位，包含順序識別碼：3之胺基酸順序，或於位置1,4,5,7或8，藉由單一丙胺酸取代，修正自順序識別碼：3，及具有一個重鏈可變區(HCVR)，具有CDR3功能部位，包含順序識別碼：4之胺基酸順序，或於位置2,3,4,5,6,8,9,10或11，藉由單一丙胺酸取代，修正自順序識別碼：4。較佳情況是，LCVR係進一步具有CDR2功能部位，包含順序識別碼：5之胺基酸順序(意即D2E7 VL CDR2)，且HCVR係進一步具有CDR2功能部位，包含順序識別碼：6之胺基酸順序(意即D2E7 VH CDR2)。又更佳情況是，LCVR進一步具有CDR1功能部位，包含順序識別碼：7之胺基酸 順序(意即D2E7 VL CDR1)，且HCVR具有CDR1功能部位，包含順序識別碼：8之胺基酸順序(意即D2E7 VH CDR1)。VL之骨架區較佳係得自人類胚細胞系族群，更佳係得自A20人類胚細胞系Vk基因，而最佳係得自D2E7 VL骨架順序，示於美國專利6,090,382之圖1A與1B中。VH之骨架區較佳係得自VH3人類胚細胞系族群，更佳係得自DP-31人類胚細胞系VH基因，而最佳係得自D2E7 VH骨架順序，示於美國專利6,090,382之圖2A與2B中。
因此，於另一項具體實施例中，本發明係提供治療TNFα-相關病症之方法，其方式是投予經單離之人類抗體或其抗原結合部份。抗體或其抗原結合部份較佳係含有一個輕鏈可變區(LCVR)，包含順序識別碼：1之胺基酸順序(意即D2E7 VL)，及一個重鏈可變區(HCVR)，包含順序識別碼：2之胺基酸順序(意即D2E7 VH)。在某些具體實施例中，此抗體包含一個重鏈恒定區，譬如IgG1,IgG2,IgG3,IgG4,IgA,IgE,IgM或IgD恒定區。此重鏈恒定區較佳為IgG1重鏈恒定區或IgG4重鏈恒定區。再者，此抗體可包含輕鏈恒定區，無論是輕鏈恒定區或λ輕鏈恒定區。此抗體較佳係包含輕鏈恒定區。或者，抗體部份可為例如Fab片段或單鏈Fv片段。
於又其他具體實施例中，本發明係提供治療TNFα相關病症之方法，其中抗-TNFα抗體之投藥是有利的，其方式是投予經單離之人類抗體或其抗原結合部份。抗體或其抗原結合部份較佳係含有D2E7-相關VL與VH CDR3功能部位，例如抗體或其抗原結合部份，具有一個輕鏈可變區(LCVR)，具 有CDR3功能部位，包含胺基酸順序，選自包括順序識別碼：3、順序識別碼：11、順序識別碼：12、順序識別碼：13、順序識別碼：14、順序識別碼：15、順序識別碼：16、順序識別碼：17、順序識別碼：18、順序識別碼：19、順序識別碼：20、順序識別碼：21、順序識別碼：22、順序識別碼：23、順序識別碼：24、順序識別碼：25及順序識別碼：26，或具有一個重鏈可變區(HCVR)，具有CDR3功能部位，包含胺基酸順序，選自包括順序識別碼：4、順序識別碼：27、順序識別碼：28、順序識別碼：29、順序識別碼：30、順序識別碼：31、順序識別碼：32、順序識別碼：33、順序識別碼：34及順序識別碼：35。
於另一項具體實施例中，本發明之TNFα抑制劑為恩塔臬西伯(etanercept)(描述於WO 91/03553與WO 09/406476中)、因弗利西馬(infliximab)(描述於美國專利5,656,272中)、CDP571(人化之單株抗-TNF-αIgG4抗體)、CDP870(人化之單株抗-TNF-α抗體片段)、D2E7(人類抗-TNF mAb)、可溶性TNF受體類型I或經PEG化之可溶性TNF受體類型I(PEG TNF-R1)。
本發明之TNFα抗體可經修正。在一些具體實施例中，TNFα抗體或其抗原結合片段，係以化學方式修正，以提供所要之作用。例如，本發明之抗體與抗體片段之PEG化作用，可藉此項技藝中已知之任何PEG化反應進行，如下列參考資料中所述：生長因子之焦點3：4-10(1992)；EP 0 154 316；及EP 0 401 384(其每一個係以其全文併於本文供參考)。PEG化作用較佳係經由醯化反應或烷基化反應，以反應性聚乙二 醇分子(或類似反應性水溶性聚合體)進行。供本發明之抗體與抗體片段PEG化用之較佳水溶性聚合體為聚乙二醇(PEG)。於本文中使用之"聚乙二醇"係意欲涵蓋已被用以衍化其他蛋白質之任何PEG形式，譬如單(Cl-ClO)烷氧基-或芳氧基-聚乙二醇。
製備本發明之經PEG化抗體與抗體片段之方法，係一般性地包括以下步驟，(a)使抗體或抗體片段與聚乙二醇，譬如PEG之反應性酯或醛衍生物，在其中抗體或抗體片段變成連接至一或多個PEG基團之條件下反應，與(b)獲得反應產物。一般熟諳此藝者將明瞭選擇最適宜反應條件，或以已知參數及所要之結果為基礎之醯化反應。
經PEG化之抗體與抗體片段，可一般性地用以治療本發明之TNFα-相關病症，其方式是投予本文中所述之TNFα抗體與抗體片段。一般而言，經PEG化之抗體與抗體片段，當與未經PEG化之抗體及抗體片段比較時，具有增加之半生期。經PEG化之抗體與抗體片段可單獨、一起採用，或併用其他醫藥組合物。
於本發明之又另一項具體實施例中，TNFα抗體或其片段可以改變，其中抗體之恒定區係經修正，相對於未經修正之抗體，係減少至少一個恒定區所媒介之生物學效應子功能。為修改本發明之抗體，以致使其顯示降低對Fc受體之結合，可使此抗體之免疫球蛋白恒定區鏈段，在Fc受體(FcR)交互作用所必須之特定區域上突變(參閱，例如Canfield,S.M.與S.L.Morrison(1991)J.Exp.Med. 173：1483-1491；及Lund,J.等人 (1991)J.Immunol. 147：2657-2662)。降低抗體之FcR結合能力，亦可降低倚賴FcR交互作用之其他效應子功能，譬如調理作用與吞噬作用，及抗原依存性細胞毒性。
本發明之抗體或抗體部份可被衍化或連結至另一種官能性分子(例如另一種肽或蛋白質)。因此，本發明之抗體與抗體部份係意欲包括本文中所述人類抗-hTNFα抗體之經衍化及以其他方式修正之形式，包括免疫黏連分子。例如，本發明之抗體或抗體部份可於官能性上連結(藉由化學偶合、基因融合、非共價鍵締合或其他方式)至一或多個其他分子實體，譬如另一種抗體(例如雙專一性抗體或雙抗體)、可偵測藥劑、細胞毒劑、醫藥劑及/或可媒介抗體或抗體部份與另一種分子締合之蛋白質或肽(譬如鏈霉胺基酸核心區域或多組胺酸標記)。
經衍化抗體之一種類型係經由使兩種或多種抗體(相同類型或不同類型，例如為產生雙專一性抗體)交聯而製成。適當交聯劑包括異雙官能性，具有兩個藉由適當間隔基(例如間-順丁烯二醯亞胺基苯甲醯基-N-羥基琥珀醯亞胺酯)分隔之不同反應性基團，或均雙官能性(例如辛二酸二琥珀醯亞胺醯酯)。此種連結劑可得自Pierce化學公司(Rockford,IL)。
本發明之抗體或抗體部份可以其進行衍化之可使用可偵測藥劑，係包括螢光化合物。舉例之螢光可偵測藥劑包括螢光素、螢光素異硫氰酸酯、羅達胺、氯化5-二甲胺-1-萘磺醯、藻紅蛋白等。抗體亦可以可偵測酶衍化，譬如鹼性磷酸酶、辣根過氧化酶、葡萄糖氧化酶等。當抗體以可偵測 酶衍化時，其係藉由添加其他試劑而被檢出，該酶係使用該其他試劑以產生可偵測之反應產物。例如，當可偵測藥劑辣根過氧化酶存在時，添加過氧化氫與二胺基聯苯胺會導致有色反應產物，其係為可偵測。抗體亦可以生物素衍化，且經過抗生物素蛋白或鏈霉胺基酸結合之間接度量而被檢出。
本發明之抗體或抗體部份可藉由免疫球蛋白輕與重鏈基因之重組表現，在宿主細胞中製成。為以重組方式表現抗體，係將宿主細胞以一或多種帶有使抗體之免疫球蛋白輕與重鏈編碼之DNA片段之重組表現載體轉染，以致使該輕與重鏈表現於宿主細胞中，且較佳係分泌至其中培養宿主細胞之培養基中，抗體可自該培養基回收。使用標準重組DNA操作法，以獲得抗體重與輕鏈基因，使此等基因併入重組表現載體中，及使載體引進宿主細胞中，譬如在Sambrook,Fritsch及Maniatis(編著)，分子無性繁殖；實驗室手冊，第二版，Cold Spring Harbor,N.Y.,(1989)，Ausubel,F.M.等人(編著)於分子生物學上之現行擬案，Greene聯合出版社，(1989)，及在Boss等人之美國專利4,816,397中所述者。
為表現D2E7或D2E7-相關抗體，係首先獲得使輕與重鏈可變區域編碼之DNA片段。此等DNA可使用聚合酶連鎖反應(PCR)，藉由胚細胞系輕與重鏈可變順序之放大與修正獲得。人類重與輕鏈可變區基因之胚細胞系DNA順序，係為此項技藝中已知(參閱，例如"Vbase"人類胚細胞系順序資料庫；亦參閱Kabat,E.A.等人，(1991)具免疫學重要性之蛋白質順序 ，第五版，健康與人類服務之美國部門，NIH公報案號91-3242；Tomlinson,I.M.等人，(1992)"人類胚細胞系VH順序之存庫發現具有不同高可變圈環之約五十組VH鏈段",J.Mol.Biol. 227：776-798；及Cox,J.P.L.等人(1994)"人類胚細胞系V78鏈段之導向，發現其用途上之強偏向"Eur.J.Immunol. 24：827-836；其每一項之內容係明確地併於本文供參考)。為獲得使D2E7或D2E7-相關抗體之重鏈可變區編碼之DNA片段，係將人類胚細胞系VH基因之VH3族群之成員，藉由標準PCR放大。最佳係使DP-31 VH胚細胞系順序放大。為獲得使D2E7或D2E7-相關抗體之輕鏈可變區編碼之DNA片段，係將人類胚細胞系VL基因之族群之成員，藉由標準PCR放大。最佳係將A20 VL胚細胞系順序放大。適用於使DP-31胚細胞系VH與A20胚細胞系VL順序放大之PCR引物，可以揭示於前文所引用參考資料中之核苷酸順序為基礎，使用標準方法設計。
一旦獲得胚細胞系VH與VL片段，即可使此等順序突變，以使本文中所揭示之D2E7或D2E7-相關胺基酸順序編碼。被胚細胞系VH與VL DNA順序編碼之胺基酸順序，係首先與D2E7或D2E7-相關之VH與VL胺基酸順序比較，以確認D2E7或D2E7-相關順序中之胺基酸殘基，其係與胚細胞系不同。然後，使胚細胞系DNA順序之適當核苷酸突變，以致使已突變之胚細胞系順序使D2E7或D2E7-相關胺基酸順序編碼，使用遺傳密碼以決定應施行何種核苷酸改變。胚細胞系順序之致突變，係藉由標準方法進行，譬如PCR所媒介之致突變(其中經突變之核苷酸係被併入PCR引物中，以致使PCR 產物含有突變型)或位置引導之致突變。
一旦獲得使D2E7或D2E7-相關VH與VL鏈段編碼之DNA片段(如上述，藉由胚細胞系VH與VL基因之放大與致突變)，此等DNA片段可進一步藉由標準重組DNA技術操控，例如使可變區基因轉化成全長抗體鏈基因、Fab片段基因或scFv基因。在此等操控中，VL-或VH-編碼用之DNA片段係可運用地連結至使另一種蛋白質編碼之另一種DNA片段，譬如抗體恒定區或可撓性連結劑。"可運用地連結"一詞，當於本文中使用時，係意謂兩個DNA片段被接合，以致使被兩個DNA片段編碼之胺基酸順序，仍然存在於架構內。
使VH區域編碼之經單離DNA，可被轉化至全長重鏈基因，其方式是可運用地連結VH-編碼用之DNA至另一個使重鏈恒定區(CH1、CH2及CH3)編碼之DNA分子。人類重鏈恒定區基因之順序，係為此項技藝中已知的(參閱，例如Kabat,E.A.等人，(1991)具免疫學重要性之蛋白質順序，第五版，健康與人類服務之美國部門，NIH公報案號91-3242)，且涵蓋此等區域之DNA片段可藉由標準PCR放大而獲得。重鏈恒定區可為IgG1,IgG2,IgG3,IgG4,IgA,IgE,IgM或IgD恒定區，但最佳為IgG1或IgG4恒定區。對Fab片段重鏈基因而言，VH-編碼用之DNA係可運用地連結至另一種僅使重鏈CH1恒定區編碼之DNA分子。
使VL區域編碼之經單離DNA可被轉化至全長輕鏈基因(以及Fab輕鏈基因)，其方式是可運用地連結VL-編碼用之DNA至另一種使輕鏈恒定區CL編碼之DNA分子。人類輕鏈恒定 區基因之順序，係為此項技藝中已知的(參閱，例如Kabat,E.A.等人，(1991)具免疫學重要性之蛋白質順序，第五版，健康與人類服務之美國部門，NIH公報案號91-3242)，且涵蓋此等區域之DNA片段可藉由標準PCR放大而獲得。輕鏈恒定區可為或λ恒定區，但最佳為恒定區。
為產生scFv基因，係將VH-與VL-編碼用之DNA片段可運用地連結至另一種使可撓性連結劑編碼之片段，例如使胺基酸順序(Gly4-Ser)3編碼，以致VH與VL順序可以鄰接單鏈蛋白質表現，其中VL與VH區域係藉由可撓性連結劑接合(參閱，例如Bird等人(1988)Science 242：423-426；Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-5883；McCafferty等人，Nature(1990)348：552-554)。
為表現本發明之抗體或抗體部份，係將按上述獲得之使部份或全長輕與重鏈編碼之DNA插入表現載體中，以致使此等基因可運用地連結至轉錄與轉譯控制順序。就此而論，"可運用地連結"一詞，係意謂抗體基因係連接至載體，以致使在載體中之轉錄與轉譯控制順序，係充當其調節抗體基因之轉錄與轉譯之意欲功能。表現載體與表現控制順序係經選擇，以與所使用之表現宿主細胞相容。可將抗體輕鏈基因與抗體重鏈基因插入個別載體中，或更典型上，係將兩種基因插入相同表現載體中。抗體基因係藉由標準方法插入表現載體中(例如，抗體基因片段與載體上之互補限制位置之連接，或若無限制位置存在則為鈍端連接)。在插入D2E7或D2E7-相關之輕或重鏈順序之前，表現載體可能 已帶有抗體恒定區順序。例如，使D2E7或D2E7-相關VH與VL順序轉化至全長抗體基因之一項途徑，是將其插入已經使重鏈恒定與輕鏈恒定區個別編碼之表現載體中，以致使VH鏈段可運用地連結至載體內之CH鏈段，且VL鏈段係可運用地連結至載體內之CL鏈段。另外地或替代地，重組表現載體可使訊息肽編碼，其有助於抗體鏈自宿主細胞分泌。可使抗體鏈基因無性繁殖於載體中，以致使訊息肽於架構內連結至抗體鏈基因之胺基末端。訊息肽可為免疫球蛋白訊息肽或異種訊息肽(意即得自非免疫球蛋白蛋白質之訊息肽)。
除了抗體鏈基因以外，本發明之重組表現載體帶有調節順序，其係控制抗體鏈基因在宿主細胞中之表現。"調節順序"一詞係意欲包含啟動子、增強子及其他表現控制元素(例如聚腺苷酸化作用訊息)，其係控制抗體鏈基因之轉錄或轉譯。此種調節順序係描述於例如Goeddel；基因表現技術：酶學之方法185，大學出版社，San Diego,CA(1990)。熟諳此藝者應明瞭的是，表現載體之設計，包括調節順序之選擇可依一些因素而定，譬如欲被轉變宿主細胞之選擇，所要蛋白質表現之程度等。哺乳動物宿主細胞表現之較佳調節順序，包括病毒元素，其係在哺乳動物細胞中導引高程度之蛋白質表現，譬如啟動子及/或增強子，衍生自巨細胞病毒(CMV)(譬如CMV啟動子/增強子)、猿病毒40(SV40)(譬如SV40啟動子/增強子)、腺病毒(例如腺病毒主要晚期啟動子(AdMLP))及多瘤病毒。關於病毒調節元素及其順序之進一步說明， 可參閱例如Stinski之美國專利5,168,062，Bell等人之美國專利4,510,245，及Schaffner等人之美國專利4,968,615。
除了抗體鏈基因與調節順序以外，本發明之重組表現載體可帶有其他順序，譬如調節宿主細胞(例如複製來源)與可選擇標記物基因中載體之複製之順序。可選擇標記物基因有助於其中已引進載體之宿主細胞之選擇(參閱，例如美國專利4,399,216、4,634,665及5,179,017，全部均由Axel等人申請)。例如，典型上，可選擇標記物基因係於其中已引進載體之宿主細胞上賦予對藥物之抗藥性，譬如G418、潮霉素或胺甲喋呤。較佳可選擇標記物基因包括二氫葉酸酯還原酶(DHFR)基因(供使用於具有胺甲喋呤選擇/放大之dhfr-宿主細胞中)與新基因(供G418選擇)。
關於輕與重鏈之表現，使重與輕鏈編碼之表現載體係藉標準技術轉染至宿主細胞中。"轉染"術語之各種形式係欲予涵蓋常用於引進外源DNA至原核細胞或真核細胞宿主細胞中之極多種技術，例如電擊穿孔、磷酸鈣沉澱作用、DEAE-葡聚醣轉染等。雖然理論上能夠在無論是原核細胞或真核細胞宿主細胞中表現本發明之抗體，但在真核細胞，且最佳為哺乳動物宿主細胞中表現抗體，係為最佳，因為此種真核細胞，且特別是哺乳動物細胞，係比原核細胞更可能組裝且分泌一種經適當地折疊與免疫學上活性之抗體。抗體基因之原核細胞表現已被報告無法用於產生高產率之活性抗體(Boss,M.A.與Wood,C.R.(1985)現代免疫學 6：12-13)。
用於表現本發明重組抗體之較佳哺乳動物宿主細胞，包 括中國大頰鼠卵巢(CHO細胞)(包括dhfr-CHO細胞，描述於Urlaub與Chasin,(1980)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：4216-4220中，與DHFR可選擇標記物一起使用，例如在R.J.Kaufman與P.A.Sharp(1982)Mol.Biol. 159：601-621中所述者)、NS0骨髓細胞瘤細胞、COS細胞及SP2細胞。當使抗體基因編碼之重組表現載體被引進哺乳動物宿主細胞中時，抗體係藉由將宿主細胞培養，歷經一段足以允許抗體在宿主細胞中表現之時間而產生，或更佳為抗體分泌至其中生長宿主細胞之培養基中。抗體可使用標準蛋白質純化方法，自培養基回收。
宿主細胞亦可用以產生完整抗體之一部份，譬如Fab片段或scFv分子。應明瞭的是，於上述程序上之變異係在本發明之範圍內。例如，一般可能期望以使本發明抗體之無論是輕鏈或重鏈(但並非兩者)編碼之DNA，轉染宿主細胞。重組DNA技術亦可用以移除一部份或全部使輕與重鏈之任一個或兩者編碼之DNA，其對於結合至hTNFα是無必要的。自此種截頭DNA分子表現之分子，亦被本發明之抗體所涵蓋。此外，可產生雙官能性抗體，其中一個重鏈與一個輕鏈係為本發明之抗體，而另一個重與輕鏈對hTNFα以外之抗原係為專一，其方式是使本發明之抗體藉由標準化學交聯方法，交聯至第二種抗體。
於本發明抗體或其抗原結合部份之重組表現之一項較佳系統中，使抗體重鏈與抗體輕鏈兩者編碼之重組表現載體係藉由磷酸鈣所媒介之轉染引進dhfr-CHO細胞中。在重組表現載體內，抗體重與輕鏈基因係各可運用地連結至CMV增 強子/AdMLP啟動子調節元素，以驅動基因之高程度轉錄。重組表現載體亦帶有DHFR基因，其允許使用胺甲喋呤選擇/放大，選擇已被載體轉染之CHO細胞。將經選擇之轉化株宿主細胞培養，以允許抗體重與輕鏈之表現，並自培養基回收完整抗體。使用標準分子生物學技術，以製備重組表現載體，轉染宿主細胞，選擇轉化株，培養宿主細胞，及自培養基回收抗體。
本發明之重組人類抗體，除了本文中所揭示之D2E7或其抗原結合部份或D2E7-相關抗體以外，可藉由重組結合抗體庫，較佳為scFv噬菌體顯示庫之篩選而單離，使用製自衍生自人類淋巴細胞之mRNA之人類VL與VHcDNA製成。製備與篩選此種庫之操作法，係為此項技藝中已知的。除了產生噬菌體顯示庫之市購可得套件(例如Pharmacia重組噬菌體抗體系統，目錄編號27-9400-01；及Stratagene sutfZAPTM噬菌體顯示套件，目錄編號240612)以外，特別易使用於產生與篩選抗體顯示庫之方法與試劑之實例，可參閱例如Ladner等人之美國專利5,223,409；Kang等人之PCT公報案號WO 92/18619；Dower等人之PCT公報案號WO 91/17271；Winter等人之PCT公報案號WO 92/20791；Markland等人之PCT公報案號WO 92/15679；Breitling等人之PCT公報案號WO 93/01288；McCafferty等人之PCT公報案號WO 92/01047；Garrard等人之PCT公報案號WO 92/09690；Fuchs等人(1991)Bio/Technology 9：1370-1372；Hay等人(1992)Hum Antibod Hybridomas 3：81-85；Huse等人(1989)Science 246：1275-1281；McCafferty等人，Nature(1990)348：552-554；Griffiths 等人(1993)EMBO J 12：725-734；Hawkins等人(1992)J Mol Biol 226：889-896；Clackson等人(1991)Nature 352：624-628；Gram等人(1992)PNAS 89：3576-3580；Garrard等人(1991)Bio/Technology 9：1373-1377；Hoogenboom等人(1991)Nuc Acid Res 19：4133-4137；及Barbas等人(1991)PNAS 88：7978-7982。單離對於hTNFα具有高親和力與低脫離速率常數之人類抗體之方法，係描述於美國專利案號6,090,382、6,258,562及6,509,015中，其每一案均併於本文供參考。
II.本發明TNFα抑制劑之用途
在一項具體實施例中，本發明係提供在患有其中TNFα活性為有害之TNFα-相關病症之病患中抑制TNFα活性之方法。於一項具體實施例中，TNFα抑制劑為D2E7，亦被稱為HUMIRA®(阿達利母馬(adalimumab))。
TNFα係牽連極多種TNFα-相關病症之病理生理學，包括敗血病、感染、自身免疫疾病、移植排斥及移植物-對-宿主疾病(參閱，例如Moeller A.等人，(1990)Cytokine 2：162-169；頒予Moeller等人之美國專利5,231,024；Moeller A.等人之歐洲專利公報編號260 610 B1；Vasilli,P.(1992)Annu.Rev.Immunol. 10：411-452；Tracey,K.J.與Cerami,A.(1994)Annu.Rev.Med. 45：491-503)。本發明係提供在患有TNFα-相關病症之病患中抑制TNFα活性之方法，此方法包括對該病患投予抗體、抗體部份或其他TNFα抑制劑，以致在患有TNFα-相關病症之病患中抑制TNFα活性。本發明亦提供在患有脈管炎之病患中抑制或降低TNFα活性之方法，其包括對該病患投予本發明之抗體或抗體部份 或其他TNFα抑制劑，以致在該病患中抑制或降低TNFα活性。較佳情況是，TNFα為人類TNFα，而病患為人類病患。或者，病患可為表現TNFα之哺乳動物，本發明之抗體係與其交叉反應。又再者，病患可為哺乳動物，於其中已引進hTNFα(例如藉由hTNFα之投藥，或藉由hTNFα轉基因之表現)。可將本發明之抗體投予人類病患，供治療目的用(進一步討論於下文)。
再者，可將本發明之抗體投予表現TNFα之非人類哺乳動物，此抗體係與其交叉反應(例如靈長類動物、豬或老鼠)，供獸醫目的用，或作為人類疾病之動物模式。關於後者，此種動物模式可用於評估本發明抗體之治療功效(例如投藥之劑量與時間過程之測試)。用以研究脊椎關節病之動物模式之實例，包括ank/ank轉基因老鼠、HLA-B27轉基因大白鼠(參閱Taurog等人(1998)The Spondylarthritides.牛津：牛津大學出版社)。
用於評估藥劑治療肝病之治療功效之動物模式之實例，包括黑猩猩C型肝炎病毒模式(參閱Shimizu等人(1990)Proc Natl Acad Sci.USA 87：6441)。用以研究皮膚與指甲病症之動物模式之實例，包括例如嚴重合併之免疫不全(SCID)老鼠模式(牛皮癬)與Smith細胞系(SL)雞及脫色素老鼠(白斑病)(參閱Nickoloff(2000)Investig Dermatol Symp Proc.5：67；Austin等人(1995)Am J Pathol.146：1529；Lerner等人(1986)J Invest Dermatol.87：299)。
評估TNFα抗體治療新陳代謝病症功效之動物模式之實例 ，包括NOD轉基因老鼠、Akita老鼠、NSY轉基因老鼠及ob/ob老鼠(參閱Baeder等人(1992)Clin Exp Immunol.89：174；Haseyama等人(2002)Tohoku J Exp Med.198：233；Makino等人(1980)：Exp.Anim.29：1；Kolb(1987)糖尿病/新陳代謝回顧3：751；Hamada等人(2001)Metabolism.50：1282：Coleman(1978)Diabetologia,14：141；Bailey等人(1982)Int.J.Obesity 6：11)。用以研究脈管炎之動物模式之實例，包括老鼠HSV模式(Behcet氏疾病)、老鼠L.casei模式(Kawasaki疾病)及老鼠ANCA模式(Kawasaki氏疾病)。脈管炎之其他模式包括老鼠之McH5-lpr/lpr品系(Nose,M.等人，(1996)Am.J.Path.149：1763)與SCG/Kj品系(Kinjoh等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 90：3413)。此等老鼠品系會自發性地發展脾臟、胃、心臟、子宮及卵巢之小動脈與微動脈之新月形絲球體性腎炎與壞死性脈管炎。此等動物會發展血內丙型球蛋白過多，及會與髓過氧化酶(MPO)反應之ANCA自體抗原。此外，具有人類MPO之大白鼠之免疫作用，會造成ANCA-有關聯之壞死性新月形絲球體性腎炎(Brouwer,E.等人，(1993)J.Exp.Med.177：905)。用以研究原發性組織間隙肺病與慢性阻塞氣道病症之動物模式之實例，包括卵清蛋白(OVA)所引致之過敏性氣喘老鼠與香煙煙霧所引致之慢性阻塞肺病老鼠(參閱Hessel,EM.等人，(1995)Eur J Pharmacol.293：401；Keast D等人，(1981)J.Pathol.135：249)。
用於研究冠狀病症包括再狹窄之常用動物模式，包括大白鼠或老鼠頸動脈連接模式與頸動脈損傷模式(Ferns等人(1991)Science 253：1129；Clowes等人(1983)Lab.Invest.49：208； Lindner等人(1993)Circ Res.73：792)。在頸動脈連接模式中，動脈血液流動係藉由接近末梢分叉血管之連接而被瓦解。如在Clowes等人中所述者，係施行頸動脈損傷模式，以致使共同頸動脈藉由經過外部頸動脈引進之氣脹導管之管腔內通路，造成內皮之剝裸。於2週時，頸動脈係由於平滑肌細胞挾縮而顯著地變窄，但在2與12週之間，血管內膜於厚度上加倍，導致降低管腔大小。任何此等模式均可用以測定本發明TNFα抗體在人類再狹窄之預防與治療上之潛在治療作用。
用以研究貧血之動物模式之實例包括以肽聚醣-多醣聚合體接種之大白鼠(參閱Coccia等人，(2001)Exp Hematology.29：1201-1209)。用以研究疼痛之動物模式之實例係為此項技藝中所習知，且包括大白鼠坐骨神經連接模式與大白鼠片段脊髓神經連接模式(參閱Bennett與Zie,(1988)Pain.33：87-107；Kim與Chung(1992)Pain 50：355-363)。
於本文中使用之"其中TNFα活性為有害之TNFα-相關病症"一詞，係意欲包括TNFα-相關之疾病及其他病症，其中TNFα之存在於患有此病症之病患中，已被証實係為或被懷疑係為無論是負責該病症之病理生理學，或助長該病症惡化之因素，例如幼年風濕性關節炎。因此，其中TNFα活性為有害之TNFα-相關病症，係為其中預期TNFα活性之抑制會減輕此病症之病徵及/或進展之病症。此種病症可藉由例如增加TNFα在患有此病症之病患中之生物流體內之濃度而被証實(例如增加TNFα在病患之血清、血漿、滑液等中之濃度)， 其可使用例如上述之抗-TNFα抗體而被檢出。本發明之抗體、抗體部份及其他TNFα抑制劑，在治療其中TNFα活性為有害之特定TNFα-相關病症上之用途，係進一步討論於下文。在某些具體實施例中，本發明之抗體、抗體部份或其他TNFα抑制劑，係併用另一種治療劑投予病患，如下文段落III所述。
A.脊椎關節病
TNFα係牽連極多種病症之病理生理學，包括炎性疾病，譬如脊椎關節病(參閱，例如Moeller,A.等人，(1990)Cytokine 2：162-169；頒予Moeller等人之美國專利5,231,024；Moeller,A之歐洲專利公報編號260 610 B1)。本發明係提供TNFα活性之方法，在患有此種病症之病患中進行，此方法包括對該病患投予抗體、抗體部份或其他TNFα抑制劑，以致在患有脊椎關節病之病患中之TNFα活性係被抑制。於一項具體實施例中，本發明係提供一種治療脊椎關節病之方法。
於本文中使用之"脊椎關節病"或"多種脊椎關節病"術語，係用以指數種影嚮脊椎關節疾病之任一種，其中此種疾病係共有一般臨床、放射學及組織學特徵。許多脊椎關節病係共有基因特徵，意即其係與HLA-1327對偶基因有關聯。於一項具體實施例中，脊椎關節病術語係用以指數種影嚮脊椎關節疾病之任一種，排除關節黏連脊椎炎，其中此種疾病係共有一般臨床、放射學及組織學特徵。脊椎關節病之實例，包括關節黏連脊椎炎、牛皮癬關節炎/脊椎炎、腸病關節炎、反應性關節炎或賴透氏徵候簇，及未鑒別之脊 椎關節病。
本發明之TNFα抗體亦可用以治療處於發展脊椎關節病危險下之病患。處於具有脊椎關節病危險下之病患之實例，包括患有關節炎之人類。脊椎關節病可與其他形式之關節炎有關聯，包括風濕性關節炎。於一項具體實施例中，本發明之抗體係用以治療患有與風濕性關節炎有關聯之脊椎關節病之病患。可以本發明之TNFα抗體治療之脊椎關節病之實例，係描述於下文：
1.關節黏連脊椎炎(AS)
腫瘤壞死因子係牽連關節黏連脊椎炎之病理生理學(參閱Verjans等人(1991)Arthritis Rheum.34(4)：486；Verjans等人(1994)Clin Exp Immunol.97(1)：45；Kaijtzel等人(1999)Hum Immunol.60(2)：140)。關節黏連脊椎炎(AS)係為涉及一或多個椎骨發炎之炎性病症。AS為慢性炎性疾病，其會影嚮軸向骨架及/或末梢關節，包括在脊椎椎骨間之關節，與臀骼關節，及在脊椎與骨盆間之關節。AS最後可造成受感染之椎骨融合或生長在一起。脊椎關節病，包括AS，可伴隨著牛皮癬關節炎(PsA)及/或炎性腸疾病(IBD)，包括潰瘍性結腸炎與克隆氏病。
AS之早期表象可藉由射線照像試驗測得，包括CT掃描與MRI掃描。AS之早期表象經常包括臀骼關節炎，及在臀骼關節上之變化，其係藉由軟骨下骨頭皮質邊緣之模糊，接著為糜爛與硬化而被証實。亦已發現疲勞係作為AS之共同病徵(Duffy等人(2002)ACR第66屆年度科學會議摘要)。因此，本發明之抗體或其抗原結合片段，可用以治療AS。於一 項具體實施例中，本發明之TNFα抗體或抗原結合片段，係用以治療與IBD有關聯之脊椎關節病，包括AS。
AS經常以非類固醇消炎藥療法(NSAID)治療，譬如阿斯匹靈或吲哚美薩辛(indomethacin)。因此，本發明之TNFα抗體亦可併用常用以降低經常伴隨著關節黏連脊椎炎之發炎與疼痛之藥劑一起投藥。
2.牛皮癬關節炎
腫瘤壞死因子係牽連牛皮癬關節炎之病理生理學(Partsch等人(1998)Ann Rheum Dis.57：691：Ritchlin等人(1998)J Rheumatol.25：1544)。當於本文中指稱時，牛皮癬關節炎(PsA)或與皮膚有關聯之牛皮癬，係指與牛皮癬有關聯之慢性炎性關節炎。牛皮癬為常見慢性皮膚症狀，其會造成紅色斑點於身體上。於具有牛皮癬之20個人中約有1個將伴隨著皮膚症狀發展關節炎，而在約75%病例中，牛皮癬係先行於關節炎。PsA本身係以多種方式顯示，涵蓋之範圍從溫和至嚴重關節炎，其中關節炎經常會影嚮手指與脊椎。當脊椎被影嚮時，病徵係類似關節黏連脊椎炎，如上述。本發明之TNF抗體或其抗原結合片段，可用以治療PsA。
PsA有時係與殘毀性關節炎有關聯。殘毀性關節炎係指其特徵為過度骨頭糜爛而造成總體糜爛變形之病症，其會使關節殘毀。於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體或其抗原結合片段可用以治療殘毀性關節炎。
3.反應性關節炎/賴透氏徵候簇
腫瘤壞死因子係牽連反應性關節炎之病理生理學，其亦 被稱為賴透氏徵候簇(Braun等人(1999)Arthritis Rheum.42(10)：2039)。反應性關節炎(ReA)係指會使身體中別處之感染複雜化之關節炎，其經常是在腸或泌尿生殖器感染之後。ReA經常之特徵為某些臨床徵候，包括關節之發炎(關節炎)、尿道炎、結合膜炎及皮膚與黏膜之損傷。此外，ReA可發生於被性傳染病感染或痢疾感染之後，包括衣原體屬、彎曲桿菌屬、沙門桿菌屬或耶爾森氏菌屬。因此，本發明之TNFα抗體或其抗原結合片段，可用以治療ReA。
4.未鑒別之脊椎關節病
於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係用以治療患有未鑒別之脊椎關節病之病患(參閱Zeidler等人(1992)Rheum Dis Clin North Am.18：187)。用以描述未鑒別脊椎關節病之其他術語，包括血清陰性寡關節炎與未鑒別之寡關節炎。於本文中使用之未鑒別脊椎關節病，係指其中病患僅表露出一部份與脊椎關節病有關聯病徵之病症。此症狀經常被發現於未具有IBD、牛皮癬，或AS或賴透氏徵候簇之古典病徵之年輕成人。於一些情況中，未鑒別之脊椎關節病可為AS之早期適應徵。於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體或其抗原結合片段可用以治療未鑒別之脊椎關節病。
B.肺病
TNFα係牽連極多種肺病之病理生理學，包括譬如原發性組織間隙肺病與慢性阻塞氣道病症之肺病(參閱，例如Piquet PF等人(1989)J Exp Med.170：655-63；Whyte,M等人，(2000)Am J Respir Crit Care Med.162：755-8；Anticevich SZ等人，(1995) Eur J Pharmacol.284：221-5)。本發明係提供TNFα活性之方法，在患有此種肺病之病患中進行，此方法包括對該病患投予抗體、抗體部份或其他TNFα抑制劑，以致在患有原發性組織間隙肺病或慢性阻塞氣道病症之病患中之TNFα活性，係被抑制。其中TNFα活性為有害之原發性組織間隙肺病與慢性阻塞氣道病症之實例，係進一步討論於下文。
1.原發性組織間隙肺病
於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係用以治療具有原發性組織間隙肺病之病患。原發性組織間隙肺病係以三種方式影嚮肺臟：首先，肺臟組織係以某種已知或未知方式受到傷害；第二，肺臟中之肺胞囊壁變得發炎；及最後，傷疤(或纖維變性)係開始於組織間隙(或在肺胞囊間之組織)中，且肺臟變得僵硬。原發性組織間隙肺病之實例，係描述於下文。
a.自發性肺纖維變性(IPF)
腫瘤壞死因子係牽連自發性肺纖維變性(IPF)之病理生理學(參閱Piquet PF等人(1989)J Exp Med.170：655-63；Whyte,M等人(2000)Am J Respir Crit Care Med 162：755-8：Corbett EL等人(2002)Am J Respir Crit Care Med.165：690-3)。例如，已發現IPF病患於巨噬細胞與類型II上皮細胞中具有增加含量之TNF表現(Piquet等人(1993)Am J Pathol 143：651；Nash等人(1993)Histopathology 22：343；Zhang等人(1993)J Immunol 150：4188)。某些基因同質異相亦與增加之TNF表現有關聯，且牽連IPF與矽土沉著病並扮演一項角色(Whyte等人，如前文出處； Corbett EL等人，如前文出處)。
"自發性肺纖維變性"或"IPF"術語，係指一組病症，其特徵為深肺臟組織之發炎與最後傷疤，導致呼吸短促。肺胞(肺胞囊)及其支撐結構(組織間隙)在IPF中之傷疤，最後會導致功能性肺胞單位之喪失，及減少氧從空氣轉移至血液。IPP亦被稱為擴散主質肺病；肺胞炎；隱原纖維化肺胞炎(CFA)；原發性肺炎(IPP)；及一般組織間隙肺炎(UIP)。IPF經常與UIP("IPF/UIP")同義地使用，因為UIP為在IPF病理學診斷上最常見之細胞型式。
患有IPF之病人，經常顯示某些病徵，包括乾咳、胸痛及/或呼吸短促。治療IPF之常用藥物係為潑尼松與環磷醯胺，惟只有少部份病患隨著持續使用此等藥物而改善(美國胸廓學會(2000)Am.J.Respir.Crit.Care Med.161：646)。肺臟之氧投予與移植，係為治療之其他選擇。於一項具體實施例中，係將本發明之TNFα抗體，併用另一種治療劑，例如氧，投予病患，以治療自發性肺纖維變性。
2.慢性阻塞氣道病症
於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係用以治療具有慢性阻塞氣流病症之病患。在此等疾病中，氣流阻塞可為慢性且持久，或偶發及復發。氣流阻塞經常藉由強制呼氣肺量測定法測定，其係為在最大呼氣期間，呼氣體積對著時間之記錄。在未具有阻塞氣流之病患中，完全強制呼氣經常花費3與4秒之間。在具有慢性阻塞氣流病症之病患中，其中氣流係被阻塞，其經常花費高達15至20秒，且可 能被屏息時間所限制。在呼氣第一秒中之正常強制呼氣體積(FEV1)係容易度量，且以年齡、性別及高度為基礎精確地預測。FEV1對強制肺活量之比例(FEV1/FVC)通常係超過0.75。記錄強制呼氣期間空氣流量對著體積，及後續強制吸氣--流量體積循環--亦有用，主要是為區別上與下氣道變窄。慢性阻塞氣道病症之實例係描述於下文。
a.氣喘
腫瘤壞死因子係牽連氣喘之病理生理學(Anticevich,SZ等人(1995)Eur J Pharmacol.284：221-5；Thomas PS等人1995.Am J Respir Crit Care Med.152：76-80；Thomas PS,Heywood G.(2002)Thorax.57：774-8)。例如，已發現急性氣喘發作係與肺嗜中性白血球及提高BAL TNF含量有關聯(Ordonez CL.等人(2000)Am J Respir Crit Care Med 161：1185)。已發現氣喘病徵之嚴重性係與近距離粉塵中之內毒素含量有相互關聯。在大白鼠中，抗-TNF抗體會降低內毒素引致之氣道變化(Kips等人(1992)Am Rev Respir Dis 145：332)。
於本文中使用之"氣喘"一詞，係指其中氣道之發炎會造成進入與離開肺臟之氣流受到限制之病症。氣喘亦被稱為枝氣管氣喘，運動引致之氣喘-枝氣管，及反應性氣道疾病(RAD)。於一些情況中，氣喘係與過敏反應有關聯及/或係為家族性。氣喘包括其特徵為在枝氣管氣道之直徑或管徑上，於短期時間內廣泛波動，而造成肺功能變化之症狀。所造成增加對氣流之阻力，會在受感染病患中產生病徵，包括透不過氣(呼吸困難)、胸部挾縮或"緊密"及哮鳴。
患有氣喘之病人，根據NIH指引，其特徵係被描述為溫和間歇性、溫和持續性、中等持續性及嚴重持續性(參閱氣喘診斷與管理之NAEPP專業小組報告指引-關於選擇論題之更新2002.JACI 2002；110：S141-5209；氣喘診斷與管理之指引，NIH刊物，97-4051,1997年7月)。被診斷患有中等持續性氣喘之病患，經常以吸入之皮質類固醇治療。被診斷患有嚴重持續性氣喘之病患，經常以高劑量吸入之皮質類固醇與口服皮質類固醇治療。
b.慢性阻塞肺病(COPD)
腫瘤壞死因子係牽連慢性阻塞肺病之病理生理學(Keatings VM.(2000)Chest.118：971-5；Sakao等人(2001)Am J Respir Crit Care Med.163：420-22；Sakao等人(2002)Chest.122：416-20)。"慢性阻塞肺病"或"COPD"術語，當可交換地於本文中使用時，係指一組肺病，其特徵為受到限制之氣流，具有可變程度之氣囊腫大與肺臟組織破壞。COPD一詞包括慢性枝氣管炎(黏液過度分泌，與杯狀細胞黏膜下腺增生)、慢性阻塞枝氣管炎或氣腫(氣道主質之破壞)或此等症狀之組合。氣腫與慢性枝氣管炎係為慢性阻塞肺病之最常見形式。COPD係被定義為不可逆氣流阻塞。
在COPD中，慢性發炎會導致小氣道與肺臟主質之固定變窄，及肺胞壁破壞(氣腫)。其特徵為增加肺胞巨噬細胞、嗜中性白血球及細胞毒性T淋巴球之數目，且釋出多重炎性介體(脂質、化學細胞活素、細胞活素、生長因子)。此發炎會導致具有小氣道變窄之纖維變性，及肺臟主質破壞。 亦有高程度之氧化應力，其可擴大此發炎。
C.冠狀病症
TNFα係牽連極多種冠狀病症之病理生理學，包括再狹窄(參閱，例如Clausell等人(1994)，同前文出處；Medall等人(1997)Heart 78(3)：273)。於本文中使用之"其中TNFα活性為有害之冠狀病症"一詞，係意欲包括冠狀與心血管疾病，其中TNFα存在於患有此病症之病患中，已被証實係為或被懷疑為無論是負責此病症之病理生理學，或助長此病症惡化之因素，包括心與血管病症，例如再狹窄。其中TNFα活性為有害之冠狀病症，經常由於動脈中之堵塞所造成。此種堵塞可因血塊所造成，其經常在已於先前因通常相關於動脈粥瘤硬化之變化所變窄之冠狀動脈中形成。例如，若動脈壁內側之動脈粥瘤硬化斑龜裂，其可觸發血栓或血塊形成。此種病症可藉由例如增加TNFα在患有此病症之病患之生物流體中之濃度(例如增加TNFα在病患之血清、血漿、滑液等中之濃度)而被証實，其可使用例如上述抗-TNFα抗體而被檢出。冠狀病症亦可因動脈壓力上之平衡缺失，心臟之功能障礙或血管之堵塞而造成，例如因血栓。冠狀病症包括冠狀動脈疾病與末梢血管疾病兩者。
有許多其中TNFα活性為有害之冠狀病症之實例，包括再狹窄。本發明之抗體、抗體部份及其他TNFα抑制劑，在治療特定冠狀病症上之用途，係進一步討論於下文。在某些具體實施例中，本發明之抗體、抗體部份或其他TNFα抑制劑，係併用另一種如下文所述之治療劑，一起投予病患。
本發明係提供在具有冠狀病症之病患中抑制TNFα活性之方法。本發明係提供在具有冠狀病症之病患中抑制或降低TNFα活性之方法，其包括對該病患投予本發明之抗體或抗體部份或其他TNFα抑制劑，以致使病患中之TNFα活性係被抑制或降低。較佳情況是，TNFα為人類TNFα，而病患為人類病患。或者，病患可為表現TNFα之哺乳動物，本發明之抗體係與其交叉反應。又再者，病患可為於其中已被引進hTNFα之哺乳動物(例如藉由hTNFα之投藥，或藉由hTNFα轉基因之表現)。本發明之抗體可投予人類病患，以提供治療目的(進一步討論於下文)。再者，本發明之抗體可投予表現TNFα之非人類哺乳動物，此抗體係與其交叉反應(例如靈長類動物、豬或老鼠)，以提供獸醫目的，或作為人類疾病之動物模式。關於後者，此種動物模式可用於評估本發明抗體之治療功效(例如測試投藥之劑量與時間過程)。
用於研究冠狀病症包括再狹窄之常用動物模式，包括大白鼠或老鼠頸動脈連接模式與頸動脈損傷模式(Ferns等人(1991)Science 253：1129；Clowes等人(1983)Lab.Invest.49：208；Liudner等人(1993)Circ Res.73：792)。在頸動脈連接模式中，動脈血液流動係因接近末梢分叉血管之連接而被瓦解。如在Clowes等人中所述者，係施行頸動脈損傷模式，以致使共同頸動脈藉由經過外部頸動脈引進之氣脹導管之管腔內通路，造成內皮之剝裸。於2週時，頸動脈係由於平滑肌細胞挾縮而顯著地變窄，但在2與12週之間，血管內膜於厚度上加倍，導致降低管腔大小。任何此等模式均可用以測定本發 明TNFα抗體在人類再狹窄之預防與治療上之潛在治療作用。
本發明之抗體可用以治療其中TNFα活性為有害之心與血管病症，其中預期TNFα活性之抑制會緩和冠狀疾病之病徵及/或進展，或預防冠狀疾病。患有或處於發展冠狀病症危險下之病患，可經過臨床徵候確認。在冠狀疾病中之臨床徵候，經常包括胸痛、呼吸短促、虛弱、昏厥不適、意識上之變更、肢端疼痛、陣發性夜間呼吸困難、短暫絕血性發作及病患所經歷之其他此種現象。冠狀疾病之臨床跡象亦可包括EKG異常、改變末梢脈搏、動脈嘈聲，異常心音、速率及哮鳴，頸靜脈膨脹、神經變質及被臨床家所辨識之其他此種發現。冠狀病症亦可藉由例如增加TNFα在患有此病症之病患之生物流體中之濃度(例如增加TNFα在病患之血清、血漿、滑液等中之濃度)而被証實。
心與血管病症之實例包括但不限於冠狀動脈疾病、心狡痛、心肌梗塞、因心動停止所造成之心與血管組織傷害、因心臟分流所造成之心與血管組織傷害、心臟性休克與高血壓、動脈粥瘤硬化、冠狀動脈痙攣、冠狀動脈疾病、瓣膜疾病、節律不齊及心肌病。本發明之抗體、抗體部份及其他TNFα抑制劑，在治療特定心與血管疾病上之用途，係進一步討論於下文。在某些具體實施例中，本發明之抗體、抗體部份或其他TNFα抑制劑，係併用另一種治療劑，一起投予病患，如下文段落III中所述。
1.再狹窄
TNFα係牽連再狹窄之病理生理學(參閱Zhou等人(2002)動 脈粥瘤硬化.161：153；Javed等人(2002)Exp and Mol Pathol 73：104)。例如，在老鼠導線頸動脈模式中，TNF -/-老鼠，與野生型老鼠比較，証實在血管內膜增生上有七倍降低(Zimmerman等人(2002)Am J Phsiol Regul Integr Comp Physiol 283：R505)。再狹窄可由於任何型式之血管重建而發生，無論是在冠狀血管分佈中或在末梢中(Colburn與Moore(1998)肌血管內膜增生，第690-709頁，血管手術：綜合回顧Philadelphia：Saunders)。例如，研究已報告在冠狀血管造形術後徵狀再狹窄率為30-50%(參閱Berk與Harris(1995)Adv.Intern.Med.40：455-501)。於頸動脈動脈內膜切除術後，作為另一項實例，20%經研究之病患，具有管腔變窄大於50%(Clagett等人(1986)J.Vasc.Surg.3：10-23)。再狹窄係以不同程度之徵狀學証實，其係伴隨著不同解剖學位置上之預閉塞損害，此係由於一些因素之組合所致，包括所涉及血管之性質，殘留疾病程度及局部血液動力學。
於本文中使用之"狹窄"係指動脈變窄，正如在閉塞病症中或於再狹窄中所見及者。狹窄可伴隨著反映出通過變窄動脈鏈段之血液流量降低之病徵，於此種情況中，會導致狹窄之病症係被稱為疾病(意即閉塞疾病或再狹窄疾病)。狹窄可無徵狀地存在於血管中，僅被診斷介入檢出，譬如血管X射線檢法或血管實驗室研究。
本發明之抗體可用以治療患有或處於發展再狹窄危險下之病患。處於發展再狹窄危險下之病患，包括已接受PTCA之病患。此病患亦可能已具有被插入之支架，以預防再狹 窄。本發明之TNFα抗體可單獨使用，或併用支架以預防狹窄在患有心與血管疾病之病患中再發生。
2.鬱血性心衰竭
TNFα係牽連鬱血性心衰竭之病理生理學(參閱Zhou等人(2002)Atherosclerosis 161：153)。TNFα之血清含量，在患有鬱血性心衰竭之病人中，係被提高，其方式係直接與疾病之嚴重性成正比(Levine等人(1990)N Engl J Med 323：236；Torre-Amione等人(1996)J Am Coll Cardiol 27：1201)。此外，TNFα之抑制劑亦已証實會改善鬱血性心衰竭病徵(Chung等人(2003)循環107：3133)。
於本文中使用之"鬱血性心衰竭"一詞，包括其特徵為減少心臟供應身體之氧需求能力之症狀。鬱血性心衰竭之病徵與跡象，包括減少血液流動至身體之不同組織，過量血液蓄積在不同器官中，例如當心臟不能夠泵出藉由大靜脈返回其中之血液時、用力呼吸困難、疲勞及/或末梢水腫，例如由於左心室機能障礙所造成之末梢水腫。鬱血性心衰竭可為急性或慢性。鬱血性心衰竭之表象，經常發生於多種心臟或系統病症之後期，其係共有心臟功能之暫時或永久喪失。此種病症之實例包括高血壓、冠狀動脈疾病、瓣膜疾病及心肌病，例如肥大、擴大或限制性心肌病。
"具有或正患有鬱血性心衰竭之病患"係為具有涉及各種不同病因學之臨床徵候簇之病症之病患，該病因學係藉由受傷害心臟泵送之共同起源所連結，其中心臟不能夠泵送與生物代謝組織需要量相當之血液，或只有來自提高充填 壓力才可如此進行。"處於發展鬱血性心衰竭危險下之病患"係為由於某些影嚮病患之心與血管系統之因素，而具有發展鬱血性心衰竭傾向之病患。一般期望在此等病患中降低鬱血性心衰竭之危險或預防其發展。"具有鬱血性心衰竭"之措辭，係包括相對於一般個體群，處於患有此症狀危險下之病患，即使其可能尚未患有該病症，但由於顯示危險因子亦然。例如，患有未經治療高血壓之病人可能尚未患有鬱血性心衰竭，但由於其高血壓症狀，故係處於危險下。於本發明之一項具體實施例中，抗體D2E7係用以治療處於發展鬱血性心衰竭危險下之病患。
3.急性冠狀徵候簇
TNFα係牽連急性冠狀徵候簇之病理生理學(參閱Libby(1995)Circulation 91：2844)。急性冠狀徵候簇包括其中病患由於血液流量限制而造成不足夠氧抵達心臟而經歷疼痛之病症。研究已發現TNFα在急性冠狀徵候簇中係扮演一項角色。例如，在能夠於下游血液動力作用不存在下引致心肌梗塞之新穎大白鼠異位心臟移植冠狀連接模式中，嵌合可溶性TNF受體(sTNFR)之投藥，係廢除短暫LV改造與機能障礙(Nakamura等人(2003)J.Cardiol.41：41)。亦已發現sTNFR表現質粒之直接注射至心肌，會在急性心肌梗塞(AMI)實驗大白鼠中，造成梗塞形成大小之降低(Sugano等人(2002)FASEB J 16：1421)。
於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係在病患中用以治療或預防急性冠狀徵候簇，其中急性冠狀徵候簇係為心肌梗塞或絞痛。
於本文中使用之"心肌梗塞"或"MI"術語，係指心臟病發作。心肌梗塞係涉及心臟之一個區域之壞死或永久性傷害，此係由於不充分供應氧至該區域所致。此壞死典型上係因冠狀動脈之阻塞所造成，無論是來自動脈粥瘤硬化或栓子。藉由本發明之TNFα抗體治療之MI，包括Q-波與非Q-波心肌梗塞。大部份心臟病發作係因血塊所造成，其會阻斷冠狀動脈(將血液與氧帶至心臟肌肉之血管)之一。例如，在冠狀動脈中之血塊會中斷血液與氧流動至心臟肌肉，導致該區域中之心臟細胞死亡。受到傷害之心臟肌肉會永久地失去其收縮之能力，且其餘心臟肌肉必須彌補之。MI亦可因個人中之無法抵抗壓力所造成。
"絞痛"一詞係指痙攣性、閉塞性或窒息性疼痛，且尤其是當顯示心狡痛時，其係為陣發性胸廓疼痛，最常由於心肌之缺氧症所致。絞痛包括變型絞痛與用力絞痛。具有絞痛之病患，具有絕血性心臟疾病，其係藉由突然、嚴重、壓迫胸骨下疼痛作為表象，其經常會輻射至左肩且沿著左臂。TNFα係牽連絞痛，因TNFα含量在患有MI與安定絞痛之病人中，係向上調節(Balbay等人(2001)Angiology 52109)。
4.動脈粥瘤硬化
於本文中使用之"動脈粥瘤硬化"係指其中脂肪物質沿著動脈壁沉積之症狀。此脂肪物質會稠化、硬化及最後可能阻塞動脈。動脈粥瘤硬化亦被稱為動脈硬化、動脈之硬固及動脈斑蓄積。針對TNFα之多株抗體，已在兔子動脈粥瘤硬化模式中，對於中和會造成發炎與再狹窄之TNFα活性上 ，被証實是有效的(Zhou等人，如前文出處)。因此，本發明之TNFα抗體可用以治療或預防患有或處於具有動脈粥瘤硬化危險下之病患。
5.心肌病
於本文中使用之"心肌病"一詞，係用以定義心肌疾病，其中心臟肌肉或心肌係被弱化，經常造成不充分心臟泵送。心肌病可因病毒感染、心臟病發作、酒精中毒、長期嚴重高血壓(高血液壓力)或因自身免疫原因所造成。
在大約75-80%之心臟衰竭病患中，冠狀動脈疾病係為心肌病之從屬原因，且被稱為"絕血性心肌病"。絕血性心肌病係因心臟病發作所造成，其係在心臟肌肉或心肌中留下傷疤。於是，受感染之心肌不能夠貢獻心臟泵送功能。傷疤愈大或心臟病發作愈多，則發展絕血性心肌病之機會愈高。
未歸因於從屬之冠狀動脈疾病之心肌病，係被稱為"非絕血性心肌病"。非絕血性心肌病包括但不限於原發性心肌病、肥大心肌病、酒精性心肌病、擴張之心肌病、分娩期周圍心肌病及限制性心肌病。
D.代謝病症
TNFα係牽連極多種病症之病理生理學，包括代謝病症，譬如糖尿病與肥胖(Spiegelman與Hotamisligil(1993)Cell 73：625；Chu等人(2000)Int J Obes Relat Metab Disord.24：1085；Ishii等人(2000)Metabolism.49：1616)。本發明係提供TNFα活性之方法，在患有此種代謝病症之病患中進行，此方法包括對該病患投予抗體、抗體部份或其他TNFα抑制劑，以致在患有新陳代謝 病症之病患中之TNFα活性係被抑制。本發明之TNFα抗體亦可用以治療處於發展新陳代謝病症危險下之病患。代謝病症經常與關節炎有關聯，包括風濕性關節炎。於一項具體實施例中，本發明之抗體係用以治療患有與風濕性關節炎有關聯之新陳代謝病症之病患。於另一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係用以治療與糖尿病或肥胖有關聯之病症。
代謝病症會影嚮身體如何處理進行生理功能所需要之物質。本發明之許多代謝病症係共有某些特徵，意即其係伴隨著胰島素抗藥性、缺乏調節血糖之能力、體重增加及增加身體質量指數。代謝病症之實例包括糖尿病與肥胖。糖尿病之實例包括第1型糖尿病、第2型糖尿病、糖尿病神經病、末梢神經病、糖尿病患者之視網膜病、糖尿病患者之潰瘍、視網膜病潰瘍、糖尿病患者之巨血管病及肥胖。可以本發明之TNFα抗體治療之代謝病症之實例，係更詳細描述於下文：
1.糖尿病
腫瘤壞死因子係牽連糖尿病之病理生理學(參閱，例如Navarro J.F.,Mora C.,Maca,Am J Kidney Dis.2003年7月；42(1)：53-61；Daimon M.等人，Diabetes Care.2003年7月；26(7)：2015-20；Zhang M.等人，J Tongji Med Univ.1999；19(3)：203-5,Barbieri M.等人，Am J Hypertens.2003年7月；16(7)：537-43)。例如，TNFα係牽連胰島素抗藥性之病理生理學。已發現在患有胃腸癌之病人中之血清TNF含量，係與胰島素抗藥性有關聯(參閱，例如McCall, J.等人，Br.J.Surg.1992；79：1361-3)。
糖尿病包括此病症之兩種最常見類型，意即第I型糖尿病與第II型糖尿病，此兩者均由於身體無法調節胰島素所造成。胰島素為藉由胰腺釋出之激素，以回應血液中增加之血糖(葡萄糖)含量。
於本文中使用之"第1型糖尿病"一詞，係指當胰腺產生太少胰島素，以致不能適當調節血糖含量時，所發生之慢性疾病。第1型糖尿病亦為被稱為胰島素依賴性糖尿病、IDMM、幼年開始型糖尿病及糖尿病-第I型。第1型糖尿病係為胰β-細胞之進行性自身免疫破壞之結果，且接著是胰島素不足。
"第2型糖尿病"一詞係指當胰腺未能製造足夠胰島素以保持正常血糖含量時，所發生之慢性疾病，其經常是由於身體未能良好地回應胰島素所造成。第2型糖尿病亦被稱為非胰島素依賴性糖尿病、NDDM及糖尿病-第II型。
糖尿病可藉由葡萄糖容許度試驗之投藥而被診斷出。臨床上，經常將糖尿病區分成數個基本種類。此等種類之主要實例包括自身免疫糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病(第1型NDDM)、胰島素依賴性糖尿病(第2型IDDM)、非自身免疫糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病(第2型NIDDM)及年輕人之成熟期展開糖尿病(MODY)。另一種類，經常被稱為續發性，係指因某種可確認之症狀所產生之糖尿病，該症狀會造成或允許糖尿病徵候簇發展。續發性種類之實例包括因胰疾病、激素異常所造成之糖尿病，藥物-或化學-所引致之 糖尿病、因胰島素受體異常所造成之糖尿病、與遺傳徵候簇有關聯之糖尿病及其他原因之糖尿病(參閱，例如Harrison(1996)第14版，New York,McGraw-Hill)。
糖尿病係顯示在前述種類中，並可造成數種併發症，其係討論於下文段落中。因此，本發明之抗體或其抗原結合片段可用以治療糖尿病。於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體或其抗原結合片段，係用以治療與上文所確認之種類有關聯之糖尿病。
糖尿病經常以食物療法、胰島素服藥及本文中所述之各種藥療法治療。因此，本發明之TNFα抗體亦可併用常用以治療經常伴隨著糖尿病之代謝病症與疼痛之藥劑，一起投藥。
於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體亦可用以治療與糖尿病有關聯之病症。糖尿病係顯現在許多與糖尿病有關聯之併發症與症狀中，包括下述種類：
a.糖尿病神經病與末梢神經病
腫瘤壞死因子係牽連糖尿病神經病與末梢神經病之病理生理學(參閱Benjafield等人(2001)Diabetes Care.24：753；Qiang,X.等人(1998)Diabetologia.41：1321-6；Pfeiffer等人(1997)Horm Metab Res.29：111)。
"神經病"一詞，亦被稱為神經傷害-糖尿病，當於本文中使用時，係指糖尿病之常見併發症，其中神經係由於高血糖(高血糖含量)之結果而受到傷害。多種糖尿病神經病已被察覺，譬如末梢感覺與運動多神經病、病灶運動神經病 及自主神經病。
"末梢神經病"一詞亦稱為末梢神經炎與糖尿病神經病，當於本文中使用時，係指神經未能攜帶訊息往返腦部與脊髓。末梢神經病會產生一些病徵，譬如疼痛、感覺喪失及無法控制肌肉。在一些情況中，神經未能控制血管、腸功能及其他器官，會造成異常之血壓、消化及喪失其他基本不隨意過程。末梢神經病可能涉及對單一神經或神經組之傷害(單神經病)，或可影嚮多重神經(多神經病)。
會影嚮交感與副交感神經之小的有髓鞘與無髓鞘纖維之神經病，係被稱為"末梢神經病"。再者，末梢神經病之相關病症，亦被稱為末梢神經炎與糖尿病神經病，係指神經未能攜帶訊息往返腦部與脊髓。這會產生一些病徵，譬如疼痛、感覺喪失及無法控制肌肉。在一些情況中，神經未能控制血管、腸功能及其他器官，會造成異常之血壓、消化及喪失其他基本不隨意過程。末梢神經病可能涉及對單一神經或神經組之傷害(單神經病)或可能影嚮多重神經(多神經病)。
"糖尿病神經病"一詞係指糖尿病之常見併發症，其中神經係由於高血糖(高血糖含量)之結果而受到傷害。糖尿病神經病亦被稱為神經病與神經傷害-糖尿病。多種糖尿病神經病已被察覺，譬如末梢感覺與運動多神經病、病灶運動神經病及自主神經病。
b.糖尿病患者之視網膜病
腫瘤壞死因子係牽連糖尿病患者視網膜病之病理生理學 (Scholz等人(2003)Trends Microbiol.11：171)。於本文中使用之"糖尿病患者之視網膜病"一詞，係指因長期糖尿病所造成對眼睛視網膜之進行性傷害。糖尿病患者之視網膜病包括增生性視網膜病。增生性神經病依次包括新血管生成作用、經由視網膜出血及視網膜脫離。
在已發展之視網膜病中，小血管會增生於視網膜之表面上。此等血管為脆性的，易於出血，且可能會造成經由視網膜出血。此出血會遮蔽視覺，而當此出血為再吸收之纖維組織形式時，會傾向於視網膜脫離與視覺喪失。此外，糖尿病患者之視網膜病包括增生性視網膜病，其包括新血管生成作用、經由視網膜出血及視網膜脫離。糖尿病患者之視網膜病亦包括"背景視網膜病"，其係涉及伴隨著視網膜層生成之變化。
c.糖尿病患者之潰瘍與視網膜病潰瘍
腫瘤壞死因子係牽連糖尿病患者潰瘍之病理生理學(參閱Lee等人(2003)Hum Immunol.64：614；Navarro等人(2003)Am J Kidney Dis.42：53；Daimon等人(2003)Diabetes Care.26：2015；Zhang等人(1999)J Tongji Med Univ.19：203；Barbieri等人(2003)Am J Hypertens.16：537；Venn等人(1993)Arthritis Rheum.36：819；Westacott等人(1994)J Rheumatol.21：1710)。
於本文中使用之"糖尿病患者之潰瘍"一詞，係指由於糖尿病之併發症所造成之潰瘍。潰瘍為在皮膚或黏膜上，因炎性、傳染性、惡性症狀或代謝病症所造成之彈坑狀損傷。典型上，糖尿病患者之潰瘍可發現於四肢與端部上，更 典型上為腳部。因糖尿病症狀所造成之此等潰瘍，譬如神經病與血管機能不全，可能會導致絕血與不良傷口癒合。更廣泛之潰瘍可發展成骨髓炎。一旦發展骨髓炎，其可能難以單獨使用抗生素根除，而可能必須截斷。
於本文中使用之"視網膜病潰瘍"一詞，係指會使得或造成對眼睛與眼睛視網膜傷害之潰瘍。視網膜病潰瘍可包括譬如視網膜病出血之症狀。
d.糖尿病患者之巨血管病
腫瘤壞死因子係牽連糖尿病患者巨血管病之病理生理學(Devaraj等人(2000)Circulation.102：191；Hattori Y等人(2000)Cardiovasc Res.46：188；Clausell N等人(1999)Cardiovasc Pathol.8：145)。"糖尿病患者之巨血管病"一詞，亦被稱為"巨血管疾病"，當於本文中使用時，係指由於糖尿病所造成之血管疾病。糖尿病患者之巨血管病併發症，係在例如脂肪與血凝塊蓄積在大血管中，且黏附至血管壁時發生。糖尿病患者之巨血管病包括一些疾病，譬如冠狀疾病、腦血管疾病與末梢血管疾病、高血糖與心血管疾病及中風。
2.肥胖
腫瘤壞死因子係牽連肥胖之病理生理學(參閱，例如Pihlajamaki J等人(2003)Obes Res.11：912；Barbieri等人(2003)Am J Hypertens.16：537；Tsuda等人(2003)J Nutr.133：2125)。肥胖會增加人們由於糖尿病、中風、冠狀動脈疾病、高血壓、高膽固醇及腎臟與膽囊病症所致患病與死亡之危險。肥胖亦可增加某些類型癌症之危險，且可為發展骨關節炎與睡眠窒 息之危險因子。肥胖可單獨以本發明之抗體治療，或與其他代謝病症包括糖尿病一起治療。
E.貧血
TNFα係牽連極多種貧血之病理生理學(參閱，例如Jongen-Lavrencic M.等人，(1997)J.Rheumatol.24(8)：1504-9；Demeter J.等人，(2002)Ann Hematol.81(10)：566-9；DiCato M.,(2003)The Oncologist 8(補充1)：19-21)。本發明係提供在患有此種病症之病患中抑制TNFα活性之方法，此方法包括對該病患投予本發明之抗體、抗體部份或其他TNFα抑制劑，以致在患有貧血之病患中之TNFα活性係被抑制。於一項具體實施例中，貧血係伴隨著風濕性關節炎。
於本文中使用之"貧血"一詞，係指異常低數目之循環紅血球或降低血液中之血紅素濃度。與風濕性關節炎有關聯之貧血之實例，包括例如慢性疾病之貧血、鐵缺乏貧血及自身免疫溶血性貧血。於一項具體實施例中，本發明係提供治療相關於貧血之方法，例如相關於風濕性關節炎之貧血、感染與慢性炎性疾病之貧血、鐵缺乏貧血、自身免疫溶血性貧血、骨髓消耗貧血、再生障礙性貧血、發育不全貧血、純紅血球發育不全，及與腎衰竭或內分泌病症有關聯之貧血、巨胚紅血球貧血、於血質或血球蛋白合成上之缺陷，因紅血球中結構上缺陷所造成之貧血，例如鐮狀細胞貧血，及未知起源之貧血，譬如鐵胚紅血球貧血，與慢性感染有關聯之貧血，譬如瘧疾、錐蟲病、HIV、肝炎病毒或其他病毒，及因骨髓缺失所造成之骨髓消耗貧血。
F.疼痛
TNFα係牽連極多種疼痛徵候簇之病理生理學(參閱，例如Sorkin,LS.等人，(1997)Neuroscience.81(1)：255-62；Huygen FJ.等人，(2002)Mediators Inflamm.11(1)：47-51；Parada CA.等人，(2003)Eur J Neurosci.17(9)：1847-52)。本發明係提供在患有此種疼痛病症之病患中抑制TNFα活性之方法，此方法包括對該病患投予本發明之抗體、抗體部份或其他TNFα抑制劑，以致在患有疼痛之病患中之TNFα活性，係被抑制。疼痛已經以多種方式定義，包括感受傷害疼痛與神經病原性疼痛。最常經歷之疼痛形式可被定義為刺激在神經末梢上之作用，其會造成脈衝傳遞至大腦。疼痛亦常與炎性病症有關聯，包括例如風濕性關節炎。於一項具體實施例中，本發明之抗體係用以治療患有與風濕性關節炎有關聯疼痛之病患。其中TNFα活性為有害之疼痛病症之實例，係進一步討論於下文。
1.神經病原性疼痛
腫瘤壞死因子係牽連神經病原性疼痛之病理生理學(參閱Sommer C.,(1999)Schmerz.13(5)：315-23；Empl M.等人，(2001)Neurology.56(10)：1371-7；Schafers M.等人，(2003)J Neurosci.23(7)：3028-38)。於本文中使用之"神經病原性疼痛"一詞，係指由於對神經、脊髓或腦部之損傷所造成，且經常涉及神經過敏性之疼痛。神經病原性疼痛之實例，包括慢性下方背痛、與關節炎有關聯之疼痛、與癌症有關聯之疼痛、疱疹神經痛、幻想肢疼痛、中樞疼痛、類阿片抗藥性神經病原性疼痛、骨頭損傷疼痛及生產與分娩期間之疼痛。神經病 原性疼痛之其他實例，包括手術後疼痛、群集頭痛、牙痛、手術疼痛、由於嚴重例如三級灼傷所造成之疼痛、分娩後疼痛、絞痛、尿生殖道相關疼痛，及包括膀胱炎。
神經病原性疼痛係與感受傷害疼痛有區別。涉及感受傷害機制之疼痛，經常於持久性上受限於組織修復之期間，且一般係被可採用之止痛劑或類阿片所緩和(Myers,Regional Anesthesia,20：173-184(1995))。神經病原性疼痛典型上為長持續性或慢性，且在最初急性組織傷害之後，經常發展數天或數個月。神經病原性疼痛可涉及持久自發性疼痛，以及感覺異常，其係為對通常不會疼痛之刺激之疼痛回應。神經病原性疼痛之特徵亦可為痛覺過敏，其中對通常為不足道之疼痛刺激，譬如針刺，有加重之回應。與感受傷害疼痛不同，神經病原性疼痛通常對類阿片療法具抗藥性(Myers，同前文出處，1995)。因此，本發明之抗體或其抗原結合片段，可用以治療神經病原性疼痛。
2.感受傷害疼痛
於本文中使用之"感受傷害疼痛"一詞，係指被傳遞越過完整神經元途徑之疼痛，意即因對身體損傷所造成之疼痛。感受傷害疼痛包括疼痛之體細胞感覺與正常功能，且通知病患迫近之組織傷害。感受傷害途徑存有對病患之保護，例如回應灼傷所經歷之疼痛。感受傷害疼痛包括骨頭疼痛、內臟疼痛及與柔軟組織有關聯之疼痛。
腫瘤壞死因子係牽連內臟疼痛之病理生理學(參閱Coelho A.等人，(2000)Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.279： G781-G790；Coelho等人(2000)Brain Res Bull.52(3)：223-8)。內臟疼痛係用以指藉由A-δ與C神經纖維上之受體所媒介之感受傷害疼痛。A-δ與C-神經纖維係位於皮膚、骨頭、結締組織、肌肉及內臟中。內臟疼痛可於分佈上為模糊，於本性上為痙攣性，且在性質上經常被描述為深沉、疼痛、擠壓及絞痛。內臟疼痛之實例包括與心臟病發作有關聯之疼痛，其中內臟疼痛可在手臂、頸部及/或背部中感覺到，及肝囊疼痛，其中內臟疼痛可在背部及/或右肩中感覺到。因此，本發明之TNFα抗體或其抗原結合片段，可用以治療內臟疼痛。
G.肝病
TNFα係牽連極多種肝病之病理生理學(參閱，例如Colletti LM.等人，(1990)J Clin Invest.85(6)：1936-43；Tiegs G.(1997)Acta Gastroenterol Belg.60(2)：176-9；Fernandez ED.等人，(2000)J endotoxin Res.6(4)：321-8)。本發明係提供在患有此種肝病之病患中之TNFα活性之方法，此方法包括對該病患投予本發明之抗體、抗體部份或其他TNFα抑制劑，以致在患有肝病之病患中之TNFα活性係被抑制。
於本文中使用之"其中TNFα活性為有害之肝病"一詞，係意欲包括肝臟之疾病及其他病症，其中TNFα存在於患有此病症之病患中，已被証實係為或被懷疑係為無論是負責該病症之病理生理學，或助長該病症惡化之因素。因此，其中TNFα活性為有害之肝病，係為其中預期TNFα活性之抑制會緩和肝病之病徵及/或進展之病症。
肝病包括許多疾病與病症，其中肝係不適當地發揮功用或停止發揮功用。肝細胞傷害可包括酒精性肝硬化、α1抗胰蛋白酶不足、自身免疫肝硬化、隱原肝硬化、暴發性肝炎、B與C型肝炎及皮脂腺肝炎。膽道病症之實例包括膽囊纖維變性、原發性膽硬化、硬化性膽管炎及膽管阻塞(Wiesner,R.H，肝臟移植之現行適應徵，逆適應徵及計時(1996)，肝臟移植，Saunders(出版)；Busuttil,R.W.與Klintmalm,G.B.(編著)第6章，例如表6-3與6-5以及圖6-11；Klein,A.W.,(1998)部份高血壓：肝臟移植之角色，Musby(出版)，現行外科療法，第6補充版，Cameron,J.(編著)。
"肝炎"一詞係指肝臟之發炎。肝炎可因被各種生物體，包括細菌、病毒(A、B、C型肝炎等)或寄生蟲之感染所造成。化學毒素，譬如醇、藥物或有毒蕈類，亦可傷害肝臟，並造成其變成發炎。肝炎之少有但極端危險之原因，係由於乙醯胺吩(捕熱息痛(Tylenol))之劑量過度所造成，其可為致命的。此外，體中之免疫細胞可攻擊肝臟，並造成自身免疫肝炎。肝炎可快速地消褪(急性肝炎)或造成長期疾病(慢性肝炎)。於一些情況中，可造成進行性肝臟傷害或肝臟衰竭。肝炎之發生率與嚴重性係依許多因素而改變，包括肝臟傷害及病患中任何從屬疾病之原因。
於一項具體實施例中，本發明之特徵為治療其中TNFα活性為有害之肝病之方法，其包括對該病患投予有效量之TNFα抑制劑，以致該病症係經治療。於一項具體實施例中，肝病係選自包括C型肝炎病毒、自身免疫肝炎、脂肪肝疾 病、B型肝炎病毒、肝毒性，及非酒精性肝炎，包括非酒精性皮脂腺肝炎(NASH)。肝病之實例係進一步描述於下文。
1. C型肝炎病毒(HCV)
腫瘤壞死因子係牽連C型肝炎病毒之病理生理學(參閱Gonzalez-Amaro.(1994)J Exp Med.179：841-8；Nelson DR，等人(1997)Dig Dis Sci 42：2487-94；Kallinowski B等人(1998)Clin Exp Immunol.111：269-77)。"C型肝炎病毒"或"HCV"術語係用以描述肝炎病毒，其係為非A型、非B型肝炎之病因劑。C型肝炎病毒會造成肝臟發炎。HCV感染會造成C型肝炎。在急性期中之C型肝炎，通常係比B型肝炎溫和，但較大比例之此種感染變成慢性。HCV為急性肝炎與慢性肝病之一項主要原因，包括肝硬化與肝癌。HCV為病毒(A、B、C、D及E)之一，其係一起負責病毒肝炎之絕多數病例。其在黃病毒科中為一種有被膜RNA病毒，其顯示具有狹窄宿主範圍。此病毒之一項重要特徵是其基因組之相對可突變性，其依次可能與引致慢性感染之高傾向(80%)有關聯。HCV係群集成數種不同基因型，其在決定疾病之嚴重性及對治療之回應上，可能是重要的。於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體或其抗原結合片段，可用以治療HCV。
於一項具體實施例中，被HCV感染之病患，係以本發明之TNFα抗體治療。HCV感染(C型肝炎)之病徵，包括下列至少一個：黃疸、腹痛(尤其是在右上腹部)、疲勞、食慾喪失、惡心與嘔吐、低等級發熱、蒼白或土色糞便、暗色尿液及全身搔癢。但是，應注意的是，被C型肝炎感染之許多人 ，並未具有病徵，因C型肝炎經常在血液試驗期間，對例行身體或其他醫療程序被檢出。
2.自身免疫肝炎(AIH)
腫瘤壞死因子係牽連自身免疫肝炎之病理生理學(參閱Cookson S.等人，(1999)Hepatology 30(4)：851-6；Jazrawi S.等人，(2003)Liver Transpl.9(4)：377-82)。於本文中使用之"自身免疫肝炎"係指肝病，其特徵為肝臟發炎，因惡行免疫細胞所造成，該細胞係將肝臟之正常細胞誤認為外來組織或病原(致病劑)。自身免疫肝炎經常負責肝主質之進行性破壞，若留置未經處理則具有高死亡率(Johnson P.J.等人，(1993)Hepatology,18：998-1005)。自身免疫肝炎特徵之一，係為循環自體抗原以病人血清之幾乎90%存在。此種抗體可用以確認具有自身免疫肝炎之病患。
於病患間之臨床與血清學差異，已導致AIH分類成兩種類型。類型I之特徵為抗平滑肌(SMA)及/或抗核抗體(ANA)存在於病患血清中，而來自類型II病患之血清顯示抗肝腎微粒體抗體類型I(LKM1)(Homberg J.C.等人，(1987)Hepatology,7：1333-1339；Maggiore G.等人，(1993)J.Pediatr.Gastroenterol Nutr.,17：376-381)。一種血清學標記物，抗肝細胞溶質類型I抗體(LC1)，已在患有AIH類型II病人之30%中被確認。此外，LC1在受測試病患之10%中，証實是唯一血清學標記物(Martini E.等人，(1988)Hepatology,8：1662-1666)。於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體或其抗原結合片段，係用以治療AIH。
3.脂肪肝疾病
腫瘤壞死因子係牽連脂肪肝疾病之病理生理學(參閱Valenti L.等人，(2002)Gastroenerology 122(2)：274-80；Li Z.等人，(2003)Hepatology 37(2)：343-50)。脂肪肝疾病係指其中脂肪(肝細胞)係過度地累積在肝臟中之疾病。咸認脂肪肝疾病係因過度營養、醇之攝食過多、糖尿病及由於醫藥服用之副作用所造成。脂肪肝疾病可能會造成嚴重疾病，譬如慢性肝炎與肝硬化。在患有脂肪肝疾病之病人中，脂質，特別是中性脂肪，會累積在肝細胞中，達超過生理學上可容許範圍量之程度。從生物化學觀點看來，脂肪肝判斷之標準是中性脂肪之重量為肝組織濕重之約10%(100毫克/克濕重)或更多。於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體或其抗原結合片段，可用以治療脂肪肝疾病。
4.B型肝炎病毒(HBV)
腫瘤壞死因子係牽連B型肝炎病毒之病理生理學(參閱Kasahara S.等人，(2003)J Virol.77(4)：2469-76；Wang F.S.,(2003)World J Gastroenterol.9(4)：641-4；Biermer M.等人，(2003)J Virol.77(7)：4033-42)。"B型肝炎病毒"(HBV)一詞係用以描述會在人類中產生病毒肝炎B型之病毒(血清性肝炎病毒)。其與具有短潛伏期之A型肝炎病毒(傳染性肝炎病毒)對照，係為具有長潛伏期(約50至160天)之病毒疾病。B型肝炎病毒經常藉由受感染血液或血液衍生物之注射或僅利用受污染之針頭、刺血針或其他儀器傳遞。於臨床上與病理學上，此疾病係類似病毒肝炎A型；但是，沒有交叉保護性免疫。於感染後，病毒抗原(HBAg)已被發現於血清中。
B型肝炎病毒係在極高速率下感染人類。變成被B型肝炎感染之大部份人，會在6個月內除去病毒，其中短暫感染係被稱為B型肝炎之"急性"病例。據估計至少約3億人係為HBV之慢性載體。被此病毒感染會造成一範圍之臨床病徵，包括較少之流行性感冒狀病徵至死亡。於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體或其抗原結合片段，可用以治療HBV感染。
5.肝毒性
腫瘤壞死因子係牽連肝毒性之病理生理學(參閱Bruccoleri A.等人，(1997)Hepatology 25(1)：133-41；Luster M.I.等人，(2000)Ann NY Acad Sci.919：214-20；Simeonova P.等人，(2001)Toxicol Appl Pharmacol.177(2)：112-20)。肝毒性一詞係指因藥療法及其他化學品或藥物所造成之肝臟傷害。確認病患中之肝臟毒性之最良好指標，係為血液中某些酵素度量值之升高，譬如AST(天冬胺酸轉胺酶)、ALT(丙胺酸轉胺酶)及GOT(麩胺酸草醋酸酯轉胺酶)。
肝毒性可能會造成永久損傷與死亡。肝毒性之最初病徵可包括急性胃腸病徵，例如嚴重腹瀉。肝毒性第二階段之特徵為病徵之緩減。在此明顯消退期間，呈現肝損傷之生物化學証據。少尿症(減少尿液產量)在第二階段期間是很平常的。具有明顯肝傷害之第三階段，在化學品攝食後3至5天，變成臨床上明顯的，具有黃疸之外觀。腎衰竭亦可能發生。以化學方式引致(藥物所引致)肝炎之病徵，係類似傳染性肝炎。於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體 或其抗原結合片段，可用以治療肝毒性。
6.肝衰竭(例如慢性肝衰竭)
腫瘤壞死因子係牽連肝衰竭之病理生理學(例如慢性肝衰竭)(參閱Takenaka K.等人，(1998)Dig Dis Sci.43(4)：887-92；Nagaki M.等人，(1999)J Hepatol.31(6)：997-1005；Streetz K.等人，(2000)Gastroenterology.119(2)：446-60。肝衰竭包括慢性肝衰竭，經常歷經數年期間發展，且係因對肝臟之重複損傷所造成(譬如酒精濫用或被肝炎病毒感染)，其會慢慢地傷害該器官。肝衰竭較不常為急性，而是歷經數天或數週期間發生。急性肝衰竭之原因包括肝炎病毒感染、藥物、懷孕、自身免疫性疾病及突然低血液流動至肝臟。於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體或其抗原結合片段可用於肝衰竭。
7.非酒精性肝炎，包括NASH
腫瘤壞死因子係牽連非酒精性肝炎之病理生理學，包括非酒精性皮脂腺肝炎(參閱Crespo J.等人，(2001)Hepatology,34(6)：1158-63；Pessayre D.等人，(2002)282(2)：G193-9)。"非酒精性皮脂腺肝炎"或"NASH"術語，係指在肝臟中發展組織學變化，其相當於藉由過度醇攝取，但於酒精濫用不存在下所引致者。NASH之特徵為巨泡囊及/或微泡囊脂肪變性、小葉性與肝門發炎及有時是具有纖維變性與肝硬化之Mallory物體。NASH亦常伴隨著血脂肪過多、肥胖及第II型糖尿病。
其他表現肝脂肪變性與發炎特徵之臨床症狀，包括過度禁食、空迴腸旁分流、總原始營養、慢性C型肝炎、威爾遜 氏病，及不利藥物作用，譬如皮質類固醇、鈣通道阻斷劑、高劑量合成雌激素、胺甲喋呤及乙胺碘呋酮。因此，"非酒精性皮脂腺肝炎"一詞可用以描述顯示此等活體組織檢法發現之病患，伴隨著不存在(a)顯著醇消耗，(b)對於體重減輕之先前手術，(c)與皮脂腺肝炎有關聯之藥物使用病歷，(d)遺傳肝病之証據，或(e)慢性C型肝炎感染(參閱Ludwig,J.R.等人，(1980)Mayo Clin.Proc.,55：434；Powell E.等人，(1990)Hepatol.,11：74)。於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體或其抗原結合片段，可用以治療NASH。
H.皮膚與指甲病症
於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係用以治療皮膚與指甲病症。於本文中使用之"其中TNFα活性為有害之皮膚與指甲病症"一詞，係意欲包括皮膚及/或指甲病症及其他病症，其中TNFα之存在於患有此病症之病患中，已被証實係為或被懷疑係為無論是負責該病症之病理生理學或助長該病症惡化之因素，例如牛皮癬。因此，其中TNFα活性為有害之皮膚與指甲病症，係為其中預期TNFα活性之抑制會緩和該病症之病徵及/或進展之病症。本發明之抗體、抗體部份及其他TNFα抑制劑，在治療特定皮膚與指甲病症上之用途，係進一步討論於下文。在某些具體實施例中，本發明之抗體、抗體部份或其他TNFα抑制劑係併用另一種治療劑投予病患，如下文在段落III中所述者。於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係併用另一種治療劑投予病患， 以治療牛皮癬，及治療與關節炎有關聯之牛皮癬。
1.牛皮癬
腫瘤壞死因子係牽連牛皮癬之病理生理學(Takematsu等人(1989)Arch Dermatol Res.281：398；Victor與Gottlieb(2002)J drugs Dermatol.1(3)：264)。牛皮癬係被描述為皮膚發炎(刺激與發紅)，其特徵為不斷偶發之發紅、搔癢，及濃厚、乾燥、銀色鱗片於皮膚上。特定言之，係形成損傷，其係涉及表皮增生上之初期與續發變質、皮膚之炎性回應及調節分子之表現，譬如淋巴細胞活素與炎性因子。牛皮癬皮膚於形態學上之特徵為增加表皮細胞之轉換、加粗之表皮、異常角質化、炎性細胞浸潤至表皮中，及多形核白血球與淋巴細胞浸潤至表皮層中，造成增加基底細胞循環。牛皮癬經常涉及指甲，其常常顯示凹陷、指甲分離、變厚及脫色。牛皮癬經常伴隨著其他炎性病症，例如關節炎，包括風濕性關節炎、炎性腸疾病(IBD)及克隆氏病。
牛皮癬之証據最常見於軀幹、肘部、膝部、頭皮、皮膚折疊處或手指甲上，但其可影嚮皮膚之任何或所有部份。於正常情況下，新皮膚細胞從下層發展至表面，係花費約一個月。在牛皮癬中，此過程只花費數天，造成死亡皮膚細胞之蓄積，及厚鱗片之形成。牛皮癬之病徵包括：皮膚斑，其係為乾燥或發紅，以銀色鱗片覆蓋，凸起之皮膚斑，伴隨著發紅邊緣，其可龜裂且變得疼痛，及經常位於肘部、膝部、軀幹、頭皮及雙手上；皮膚損傷，包括膿疱、皮膚龜裂及皮膚發紅；關節疼痛或痠痛，其可能與關節炎 有關聯，例如牛皮癬關節炎。
關於牛皮癬之治療，經常包括局部皮質類固醇、維生素D類似物及局部或口服類視色素或其組合。於一項具體實施例中，本發明之TNFα抑制劑係併用或於此等常用治療藥品之一存在下投藥。亦可與本發明TNFα抑制劑併用以治療牛皮癬之其他治療劑，係更詳細描述於段落III.B中。
牛皮癬之診斷經常以皮膚外觀為基礎。此外，可能必須進行皮膚活體組織檢法或皮膚斑之刮削與培養，以排除其他皮膚病症。若關節疼痛存在且持續，則x-射線可用以檢查牛皮癬關節炎。
於本發明之一項具體實施例中，TNFα抑制劑係用以治療牛皮癬，包括慢性斑點牛皮癬、滴狀牛皮癬、逆牛皮癬、膿疱牛皮癬、尋常天疱瘡、紅皮牛皮癬、與炎性腸疾病(IBD)有關聯之牛皮癬及與風濕性關節炎(RA)有關聯之牛皮癬。被包含在本發明治療方法中之特定牛皮癬類型，係詳細描述於下文：
a.慢性斑點牛皮癬
腫瘤壞死因子係牽連慢性斑點牛皮癬之病理生理學(Asadullah等人(1999)Br J Dermatol.141：94)。慢性斑點牛皮癬(亦被稱為尋常牛皮癬)係為牛皮癬之最常見形式。慢性斑點牛皮癬之特徵為皮膚之凸起發紅斑點，範圍從硬幣大小至遠為較大。在慢性斑點牛皮癬中，此斑點可為單一或多重，其可改變大小，從數毫米至數公分。斑點經常為紅色，具有鱗狀表面，且當溫和地刮搔時會反射光線，產生"銀色" 效果。來自慢性斑點牛皮癬之損傷(其經常為對稱的)係發生於整個身體，但對於伸肌表面具有偏愛，包括膝部、肘部、腰與臀區域、頭皮及指甲。有時慢性斑點牛皮癬可發生於陰莖、女陰及彎曲處，但剝落經常不存在。患有慢性斑點牛皮癬之病人之診斷，經常以上述臨床特徵為基礎。特定言之，在慢性斑點牛皮癬中之損傷之分佈、顏色及典型銀色剝落，係為慢性斑點牛皮癬之特徵。
b.滴狀牛皮癬
滴狀牛皮癬係指具有特徵性水滴形鱗狀斑點之牛皮癬形式。滴狀牛皮癬之展開，通常係跟隨在感染之後，最值得注意的是鏈球菌咽喉感染。滴狀牛皮癬之診斷經常以皮膚之外觀為基礎，且經常有最近咽喉炎病歷之事實。
c.逆牛皮癬
逆牛皮癬為牛皮癬之一種形式，其中病患具有平滑而經常潮濕之皮膚區域，其係為發紅且發炎，其係與伴隨著斑點牛皮癬之剝落不同。逆牛皮癬亦被稱為擦爛牛皮癬或撓曲牛皮癬。逆牛皮癬大部份發生在腋窩、腹股溝、在乳房下方，及在其他皮膚折疊處，於生殖器與臀部附近，且由於呈現位置之結果，故摩擦與出汗可刺激受感染之區域。
d.膿疱牛皮癬
膿疱牛皮癬為會造成膿充填水疱之牛皮癬形式，其會改變大小與位置，但經常發生在雙手與雙腳上。水疱可為局部或擴散於身體之大區域上。膿疱牛皮癬可為觸痛且疼痛的，可能會造成發熱。
e.其他牛皮癬病症
可以本發明之TNFα抗體治療之其他牛皮癬病症實例，包括紅皮牛皮癬、尋常牛皮癬、與IBD有關聯之牛皮癬，及與關節炎有關聯之牛皮癬，包括風濕性關節炎。
2.尋常天疱瘡
尋常天疱瘡為嚴重自身免疫系統皮膚疾病，其經常會影嚮口腔黏膜與皮膚。尋常天疱瘡之發病原理係被認為是自身免疫過程，其係被引導於皮膚與口腔黏膜橋粒上。因而，細胞不會互相黏連。此病症係以大的流體充填之易於破裂大水泡作為表象，並具有獨特組織學外觀。消炎劑為此疾病之唯一有效療法，該疾病具有高死亡率。來自於患有尋常天疱瘡病患之併發症，係為難治之疼痛，干擾營養與流體損失，及感染。
3.異位性皮炎/濕疹
異位性皮炎(亦被稱為濕疹)為藉由鱗狀與癢斑分類之慢性皮膚病症。具有濕疹之人們經常具有過敏性症狀之家族病歷，例如氣喘、乾草熱或濕疹。異位性皮炎為過敏性反應(類似過敏反應)，其係發生於皮膚上，會造成慢性發炎。此發炎會造成皮膚變得很癢且為鱗狀。慢性刺激與抓癢可造成皮膚變厚，且變成皮革狀結構化。曝露至環境刺激物可使病徵惡化，例如可為皮膚乾燥，曝露至水、溫度改變及壓力。
具有異位性皮炎之病患可藉由某些病徵確認，其經常包括強烈搔癢、具有徐滲與結痂之水疱、水疱附近之皮膚發 紅或發炎、皮疹、乾燥、皮革狀皮膚區域、來自抓癢之皮膚粗糙區域及耳朵流膿/流血。
4.肉狀瘤病
肉狀瘤病為其中肉芽腫發炎發生於淋巴節、肺臟、肝臟、眼睛、皮膚及/或其他組織中之疾病。肉狀瘤病包括皮肉狀瘤病(皮膚之肉狀瘤病)與結狀肉狀瘤病(淋巴節之肉狀瘤病)。患有肉狀瘤病之病患，可藉由一些病徵確認，其經常包括一般不舒服、不舒適或生病感覺；發熱；皮膚損傷。
5.結節性紅斑
結節性紅斑係指炎性病症，其特徵為觸痛，於皮膚下方之發紅小瘤，典型上係在前面下方雙腳上。與結節性紅斑有關聯之損傷，經常以扁平但牢固之熱發紅疼痛結塊(直徑大約一英吋)開始。在數天內，損傷可能變成帶紫色，然後歷經數週褪色成褐色平坦斑點。
於一些情況中，結節性紅斑可能與感染有關聯，包括鏈球菌屬、球霉菌病、結核病、B型肝炎、梅毒、貓抓疾病、土勒病、耶爾森氏菌屬、細螺旋體病鸚鵡病、組織漿菌病、單核球增多症(EBV)。在其他情況中，結節性紅斑可能與對於某些藥物之敏感性有關聯，包括口服避孕藥、青霉素、磺醯胺類、碸類、巴比妥酸鹽、乙內醯脲、非那西汀(phenacetin)、柳酸鹽、碘化物及黃體製劑。結節性紅斑經常與其他病症有關聯，包括白血病、肉狀瘤病、風濕熱及潰瘍性結腸炎。
結節性紅斑之病徵本身經常存在於脛部上，但損傷亦可 發生在身體之其他區域上，包括臀部、小腿、踝部、大腿及上肢端。在具有結節性紅斑之病患中之其他病徵，可包括發熱與不舒服。
6.化濃性汗腺炎
化濃性汗腺炎係指皮膚病症，其中腫脹、疼痛、發炎損傷或結塊係發展於腹股溝中，而有時在手臂下方，及乳房下方。化濃性汗腺炎係發生於泌離腺出口變得被汗水阻塞或由於不完全腺發育而不能夠於正常情況下排汗時。被捕獲在腺中之分泌物，會迫使汗水與細菌進入周圍組織中，造成皮下硬結、發炎及感染。化濃性汗腺炎係被局限至含有泌離腺之身體區域。此等區域係為腋部、乳暈、腹股溝、會陰、肛周圍及臍周圍區域。
7.扁平苔蘚
腫瘤壞死因子係牽連扁平苔蘚之病理生理學(Sklavounou等人(2000)J Oral Pathol Med.29：370)。扁平苔蘚係指皮膚與黏膜之病症，造成發炎、搔癢及獨特皮膚損傷。扁平苔蘚可與C型肝炎或某些藥物有關聯。
8. Sweet氏徵候簇
炎性細胞活素，包括腫瘤壞死因子，係與Sweet氏徵候簇之病理生理學有關聯(Reuss-Borst等人(1993)Br J Haematol.84：356)。Sweet氏徵候簇，其係由R.D.Sweet在1964年描述，其特徵為發熱、白血球增多及皮疹之突然展開。此皮疹係包括觸痛、紅斑、良好分界之丘疹及斑點，其在微觀上顯示濃密嗜中性白血球浸潤。此損傷可出現在任何位置，但偏愛 上身，包括臉部。個別損傷經常被描述為假水泡或假膿疱，但可為顯著膿疱、大水疱或潰瘍。口腔與眼睛涉入(結合膜炎或上鞏膜炎)亦已常常被報告在患有Sweet氏徵候簇之病患。白血病亦與Sweet氏徵候簇有關聯。
9.白斑病
白斑病係指皮膚症狀，其中有色素從皮膚區域損失，而造成具有正常皮膚結構之不規則白色斑點。白斑病之損傷特徵係以平坦脫色區域呈現。損傷之邊緣係清晰界定，但不規則。在具有白斑病之病患中之經常被感染區域，係包括臉部、肘部與膝部、雙手與雙腳及生殖器。
10.硬皮病
腫瘤壞死因子係牽連硬皮病之病理生理學(Tutuncu Z等人(2002)Clin Exp Rheumatol.20(6補充28)：S146-51；Mackiewicz Z等人(2003)Clin Exp Rheumatol.21(1)：41-8；Murota H等人(2003)Arthritis Rheum.48(4)：1117-25)。硬皮病係指擴散結締組織疾病，其特徵為皮膚、血管、骨骼肌肉及內部器官上之改變。硬皮病亦被稱為CREST徵候簇或進行性系統硬化，且經常影嚮年齡在30-50間之人們。女人比男人更常被感染。
硬皮病之原因係為未知。此疾病可產生局部或系統病徵。此疾病之過程與嚴重性在受感染處係廣泛地改變。在皮膚及其他器官中之過量膠原沉積物，會產生病徵。對皮膚及受感染器官中之小血管之傷害亦會發生。在皮膚中，可發生潰瘍、鈣化作用及在色素沉著上之改變。系統特徵可包括纖維變性，及心臟、肺臟、腎臟及胃腸道之變性。
患有硬皮病之病患，顯示某些臨床特徵，包括手指與腳趾之變白、藍色或紅色，以回應熱與冷(雷諾氏現象)，手指與關節之疼痛、僵硬及腫脹，皮膚變厚及光亮雙手與前臂，食管回流或心口灼熱、吞服困難及呼吸短促。用以診斷硬皮病之其他臨床病徵，包括提高紅血球沉降速率(ESR)、提高類風濕因子(RF)、陽性抗核抗體試驗、顯示蛋白質與微觀血液之尿分析法、可顯示纖維變性之胸部X-光及顯示限制性肺病之肺功能研究。
11.指甲病症
指甲病症包括指甲之任何異常。特定指甲病症包括但不限於凹陷、凹甲、Beau氏線條、匙狀指甲、甲鬆動、黃色指甲、翼狀贅肉(在扁平苔蘚中見及)及白甲病。凹陷之特徵為有小凹陷存在於指甲表面上。隆起或線性升高可沿著指甲發展，以"縱向"或"橫向"方向發生。Beau氏線條為線性凹陷，於指甲中"橫向地"(橫向)發生。白甲病係描述白色條痕或斑點於指甲上。凹甲為手指甲之異常形狀，其中指甲具有凸起之背脊，且為薄與凹的。凹甲經常與鐵缺乏有關聯。
可以本發明之TNFα抗體治療之指甲病症，亦包括牛皮癬指甲。牛皮癬指甲包括指甲中之改變，其可歸因於牛皮癬。於一些情況中，牛皮癬可僅發生於指甲中，而在身體之別處都沒有。指甲中之牛皮癬變化，涵蓋範圍從溫和至嚴重，通常反映出牛皮癬涉及指甲面，指甲基質，意即指甲自其生長之組織，指甲床，意即在指甲下方之組織，及在 指甲基底處之皮膚之程度。藉由牛皮癬之膿疱類型對指甲床之傷害，可造成指甲之損失。於牛皮癬中之指甲改變，係落入一般種類中，其可單獨或全部一起發生。在牛皮癬指甲之一種類別中，指甲面係深深地凹陷，可能是由於牛皮癬所造成之指甲生長缺陷所致。在另一種類中，指甲具有黃色至黃粉紅色褪色，可能是由於牛皮癬涉及指甲床。牛皮癬指甲之第三種亞型，其特徵為白色區域，其係出現在指甲面下方。白色區域實際上為氣泡標記點，其中指甲面正在轉化成與指甲床脫離。亦可以有發紅皮膚環繞指甲。第四種類係藉由帶黃色斑點中之指甲面碎裂証實，意即爪甲營養不良，其可能是由於牛皮癬涉及指甲基質所致。第五種類之特徵為指甲喪失其整體性，此係由於牛皮癬涉及指甲基質與指甲床所致。
本發明之TNFα抗體亦可用以治療經常與扁平苔蘚有關聯之指甲病症。在具有扁平苔蘚之病患中之指甲，經常顯示指甲面之變薄與表面粗糙，具有縱向隆起或翼狀贅肉。
本發明之TNFα抗體可用以治療譬如本文中所述之指甲病症。指甲病症經常與皮膚病症有關聯。於一項具體實施例中，本發明係包括一種以TNFα抗體治療指甲病症之方法。於另一項具體實施例中，指甲病症係與另一種病症有關聯，包括皮膚病症，譬如牛皮癬。於另一項具體實施例中，與指甲病症有關聯之病症係為關節炎，包括牛皮癬關節炎。
12.其他皮膚與指甲病症
本發明之TNFα抗體可用以治療其他皮膚與指甲病症，譬 如慢性光化皮膚炎、大泡型類天疱瘡及簇狀禿髮。慢性光化皮膚炎(CAD)亦被稱為光敏性皮膚炎/光化網狀徵候簇(PD/AR)。CAD為其中皮膚變得發炎之症狀，特別是在已被曝露至陽光或人造光下之區域中。通常，CAD病患對於與其皮膚接觸之某些物質，具有過敏反應，特別是各種花草、木材、香料、防晒劑及橡膠配料。大泡型類天疱瘡係指皮膚病症，其特徵為形成大水疱於軀幹與肢端上。簇狀禿髮係指毛髮掉落，其特徵為在頭皮或鬚中之全禿之圓形斑點。
I.脈管炎
TNFα係牽連多種脈管炎之病理生理學(參閱，例如Deguchi等人(1989)Lancet.2：745)。於一項具體實施例中，本發明係提供一種在患有其中TNFα活性為有害之脈管炎之病患中抑制TNFα活性之方法。於本文中使用之"其中TNFα活性為有害之脈管炎"一詞，係意欲包括脈管炎，其中TNFα之存在於患有此病症之病患中，已被証實係為或被懷疑係為無論是負責此病症之病理生理學，或助長此病症惡化之因素。此種病症可藉由例如增加TNFα在患有此病症之病患之生物流體中之濃度(例如增加TNFα在病患之血清、血漿、滑液等中之濃度)而被証實，其可例如使用如上述之抗-TNFα抗體而被檢出。
有許多其中TNFα活性為有害之脈管炎之實例，包括Behcet氏疾病。本發明之抗體、抗體部份及其他TNFα抑制劑，在治療特定脈管炎上之用途，係進一步討論於下文。在某些 具體實施例中，本發明之抗體、抗體部份或其他TNFα抑制劑，係併用另一種治療劑投予病患，如下文所述。
本發明之抗體可用以治療其中TNFα活性為有害之脈管炎，其中預期TNFα活性之抑制會緩和脈管炎之病徵及/或進展，或預防脈管炎。患有或處於發展脈管炎危險下之病患，可經過臨床徵候與試驗確認。例如，具有脈管炎之病患經常在嗜中性白血球之細胞質中發展對某些蛋白質之抗體，抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)。因此，於一些情況中，脈管炎可藉由試驗(例如ELISA)証實，其係度量ANCA存在。
脈管炎及其結果可為疾病之單獨表象，或其可為另一種主要疾病之續發成份。脈管炎可被局限於單一器官，或其可同時感染數種器官，且依徵候簇而定，所有大小之動脈與靜脈均可被感染。脈管炎可感染身體中之任何器官。
在脈管炎中，血管腔經常被危害到，其係與藉由所涉及血管供應之組織之絕血有關聯。可由於此過程而造成之寬廣範圍病症，係由於任何類型、大小及位置之血管(例如動脈、靜脈、小動脈、小靜脈、微血管)均可涉及之事實所致。脈管炎係一般性地根據受感染血管之大小作分類，如下文所述。應注意的是，一些小與大血管脈管炎可涉及中等大小之動脈；但大與中等大小之血管脈管炎，不會涉及小於動脈之血管。大血管疾病包括但不限於巨細胞動脈炎，亦稱為顳動脈炎或腦動脈炎、多肌痛風濕及Takayasu氏疾病或動脈炎，其亦被稱為主動脈弓徵候簇、年輕女性動脈炎及無脈疾病。中等血管疾病包括但不限於古典節結性多動 脈炎與Kawasaki氏疾病，亦稱為黏膜與皮膚淋巴節徵候簇。小血管疾病之非限制性實例為Behcet氏徵候簇、Wegner氏肉芽腫病、微觀多淋巴管炎，過敏性脈管炎，亦稱為皮膚脈管炎，小血管脈管炎、Henoch-Schonlein氏紫癜病，過敏性肉芽腫病與脈管炎，亦稱為Churg Strauss徵候簇。其他脈管炎包括但不限於分離之中樞神經系統脈管炎與血栓閉塞性血管炎，亦稱為倍耳勾氏病。
古典節結性多動脈炎(PAN)、微觀PAN及過敏性肉芽腫病，亦經常被群集在一起，且係被稱為系統壞死性脈管炎。脈管炎之進一步說明，係描述於下文：
1.大血管脈管炎
於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係用以治療具有大血管脈管炎之病患。於本文中使用之"大血管"一詞，係指朝向主要身體區域之主動脈與最大分枝。大血管包括例如主動脈，及其分枝與相應靜脈，例如鎖骨下動脈；頭臂動脈；共用頸動脈；無名靜脈；內部與外部頸靜脈；肺動脈與靜脈；腔靜脈；腎動脈與靜脈；股動脈與靜脈；及頸動脈。大血管脈管炎之實例係描述於下文。
a.巨細胞動脈炎(GCA)
腫瘤壞死因子係牽連巨細胞動脈炎之病理生理學(Sneller,M.C.(2002)Cleve.Clin.J.Med.69：SII40-3；Schett,G.等人，(2002)Ann.Rheum.Dis.61：463)。巨細胞動脈炎(GCA)係指涉及發炎及對血管傷害之脈管炎，特別是大或中等動脈，其係從頸部之外部頸動脈分枝。GCA亦被稱為顳動脈炎或腦動脈炎，且 為年長者中之最常見主要脈管炎。其幾乎只會影嚮超過50歲之個人，但是，有40歲及較年輕病患之充分記載之病例。GCA經常會影嚮顱外動脈。GCA可影嚮頸動脈之分枝，包括顳動脈。GCA亦為系統疾病，其可涉及多重位置中之動脈。
於組織病理學上，GCA為全動脈炎，其中炎性單核細胞係浸潤在血管壁內，伴隨著不斷之Langhans型巨細胞形成。有血管內膜肉芽腫發炎之增生，及內部彈性層之分裂。於器官中之病理學發現，係為與所涉及血管有關聯之絕血結果。
患有GCA之病患，顯示某些臨床徵候，包括發熱、頭痛、貧血及高紅血球沉降速率(ESR)。GCA之其他典型適應徵包括頷或舌跛、頭皮觸痛、全身病徵、蒼白視神經盤水腫(特別是"白堊白色"盤水腫)及視覺障礙。診斷係藉由顳動脈活體組織檢法確認。
b.多肌痛風濕病
腫瘤壞死因子係牽連多肌痛風濕病之病理生理學(Straub,R.H.等人，(2002)Rheumatology(Oxford)41：423；Uddhammar,A.等人，(1998)Br.J.Rheumatol.37：766)。多肌痛風濕病係指風濕病症，其係與中等至嚴重肌肉疼痛，及在頸部、肩部及髖部中之僵硬有關聯，最顯著的是在早晨。IL-6與IL-1β表現亦已在患有多肌痛風濕病之病患之大部份循環單細胞中被檢出。多肌痛風濕病可獨立地發生，或可與GCA共存或在其之前，其係為血管之發炎。
c. Takayasu氏動脈炎
腫瘤壞死因子係牽連Takayasu氏動脈炎之病理生理學(Kobayashi,Y.與Numano,F.(2002)Intern.Med.41：44；Fraga,A.與Medina F.(2002)Curr.Rheumatol.Rep.4：30)。Takayasu氏動脈炎係指脈管炎，其特徵為主動脈及其主要分枝之發炎。Takayasu氏動脈炎(亦稱為主動脈弓徵候簇、年輕女性動脈炎及無脈疾病)會影嚮胸與腹主動脈，及其主要分枝，或肺動脈。主動脈壁及其分枝(例如頸動脈、無名及鎖骨下動脈)之纖維變性變厚，會導致血管腔大小之降低，其係由於主動脈弓而發生。此症狀典型上亦會影嚮腎動脈。
Takayasu氏動脈炎主要係影嚮通常年齡為20-40歲大之年輕女性，特別是具有亞洲人血統者，且可藉由不舒服、關節痛及肢端跛行之逐漸展開作為表象。大部份病患已不對稱性地減少脈搏，經常伴隨著兩臂中之血壓差別。可發生冠狀及/或腎動脈狹窄。
Takayasu氏動脈炎之臨床特徵，可被區分成早期炎性疾病之特徵，與後期疾病之特徵。Takayasu氏疾病之早期炎性階段之臨床特徵為：不舒服、輕度發熱、體重減輕、肌痛、關節痛及多形紅斑。Takayasu氏疾病後期階段之特徵為動脈之纖維變性狹窄與血栓形成。主要造成之臨床特徵為絕血性現象，例如微弱與不對稱動脈脈搏、於兩臂間之血壓不一致，視覺障礙，例如暗點與半盲，其他神經病特徵，包括眩暈與暈厥、半身輕癱或中風。此等臨床特徵係由於動脈狹窄與血栓形成所致之絕血所造成。
2.中等血管疾病
於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係用以治療具有中等血管脈管炎之病患。"中等血管"一詞係用以指此等血管係為主要內臟動脈。中等血管之實例包括腸系膜動脈與靜脈、骼動脈與靜脈及上頷動脈與靜脈。中等血管脈管炎之實例，係描述於下文。
a.節結性多動脈炎
腫瘤壞死因子係牽連節結性多動脈炎之病理生理學(DiGirolamo,N.等人，(1997)J.Leukoc.Biol.61：667)。節結性多動脈炎或節結性動脈外層炎係指脈管炎，其係為嚴重血管疾病，其中小與中等大小動脈變成腫脹且受到傷害，因其係被惡行免疫細胞攻擊。節結性多動脈炎通常會比兒童更頻繁地影嚮成人。其會傷害藉由受感染動脈所供應之組織，因其若無適當血液供應，即不會得到足夠氧與營養。
在患有節結性多動脈炎之病患中顯示之病徵，一般係由於對受感染器官之傷害所造成，該器官經常為皮膚、心臟、腎臟及神經系統。節結性多動脈炎之一般化病徵，包括發熱、疲勞、虛弱、食慾喪失及體重減輕。肌肉痠痛(肌痛)與關節痠痛(關節痛)係為常見的。具有節結性多動脈炎之病患之皮膚，亦可顯示皮疹、腫脹、潰瘍及結塊(結狀損傷)。
古典PAN(節結性多動脈炎)為小至中等肌動脈炎之系統動脈炎，其中涉及腎與內臟動脈係為常見的。腹部血管在50% PAN病患中具有動脈瘤或閉塞。古典PAN並未涉及肺動脈，惟可涉及枝氣管血管。肉芽腫，顯著嗜伊紅血球過多及過敏性素質，並非此徵候簇之一部份。雖然可涉及任何 器官系統，但最常見表象包括末梢神經病、多發性單神經炎、腸絕血、腎絕血、睪丸疼痛及網狀青斑。
b. Kawasaki氏疾病
腫瘤壞死因子係牽連Kawasaki氏疾病之病理生理學(Sundel,R.P.(2002)Curr.Rheumatol.Rep.4：474；Gedalia,A.(2002)Curr.Rheumatol.Rep.4：25)。雖然Kawasaki氏疾病之原因為未知，但其係與冠狀動脈之急性發炎有關聯，這指出與此疾病有關聯之組織傷害，可藉由預發炎劑譬如TNFα所媒介。Kawasaki氏疾病係指脈管炎，其會影嚮黏膜、淋巴節、血管襯裡及心臟。Kawasaki氏疾病亦經常被稱為黏膜與皮膚淋巴節徵候簇、黏膜與皮膚淋巴節疾病及幼兒多動脈炎。罹患Kawasaki氏疾病之病患會發展脈管炎，其經常涉及冠狀動脈，其可能會導致心肌炎與心包炎。通常當急性發炎減退時，冠狀動脈可發展動脈瘤、血栓形成，及導致心肌梗塞。
Kawasaki氏疾病為與手掌與腳底中之水腫有關聯之熱系統脈管炎，伴隨著頸淋巴節之腫大，裂唇及"莓狀舌"。雖然炎性回應已被發現於全身之血管中，但終器傷害之最常見位置為冠狀動脈。Kawasaki氏疾病主要係影嚮5歲以下之兒童。最高發生率係在日本，但正轉變成漸增地在西方被察覺，且目前為在美國兒童中後天心臟疾病之主要原因。Kawasaki氏疾病之最嚴重併發症，係為冠狀動脈炎與動脈瘤形成，其係發生於三分之一未經治療之病患中。
3.小血管疾病
於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係用以治療具 有小血管脈管炎之病患。"小血管"一詞係用以指小動脈、小靜脈及微血管。小動脈為僅含有1或2層平滑肌細胞，且為微血管網狀組織之末端並與其連續之動脈。小靜脈係攜帶血液，從微血管網狀組織至靜脈，且微血管連接小動脈與小靜脈。小血管脈管炎之實例係描述於下文。
a. Behcet氏疾病
腫瘤壞死因子係牽連Behcet氏疾病之病理生理學(Sfikakis,P.P.(2002)Ann.Rheum.Dis.61：ii51-3；Dogan,D.與Farah,C.(2002)Oftalmologia.52：23)。Behcet氏疾病為涉及全身血管發炎之慢性病症。Behcet氏疾病亦可造成各種類型之皮膚損傷、關節炎、腸發炎及腦膜炎(腦部與脊髓細胞膜之發炎)。由於Behcet氏疾病之結果，具有此病症之病患可在全身之組織與器官中具有發炎，包括胃腸道、中樞神經系統、血管系統、肺臟及腎臟。Behcet氏疾病係在男性中比在女性中更常見三倍，且在東地中海與日本中較常見。
具有Behcet氏疾病之病患可顯示臨床徵候，包括復發口腔潰瘍(類似口壞疽潰爛)、復發生殖器潰瘍及眼睛發炎。TNFα、IL-8、IL-1、IL-6、INF-γ及IL-12之血清含量係在Behcet病患中係被提高，且此等因子之生產已被証實，在單細胞Behcet病患中係被提高(參閱，例如血管之炎性疾病(2001)Marcel Dekker公司，G.S.Hoffman與C.M.Weyand編著，第473頁)。
b. Wegener氏肉芽腫病
腫瘤壞死因子係牽連Wegener氏肉芽腫病之病理生理學(Marquez,J.等人，(2003)Curr.Rheumatol.Rep.5：128；Harman,L.E. 與Margo,C.E.(1998)Surv.Ophthalmol.42：458)。Wegener氏肉芽腫病係指會造成上呼吸道(鼻子、竇、耳朵)、肺臟及腎臟中之血管發炎之脈管炎。Wegener氏肉芽腫病亦被稱為中線肉芽腫病。Wegener氏肉芽腫病包括涉及呼吸道之肉芽腫發炎，及會影嚮小至中等大小血管之壞死性脈管炎。具有Wegener氏肉芽腫病之病患，亦經常具有關節炎(關節發炎)。絲球體性腎炎亦可存在於受感染之病患中，但實際上任何器官均可能涉及。
感染Wegener氏肉芽腫病之病患，典型上顯示臨床徵候，包括復發竇炎或鼻出血、黏膜潰瘍、中耳炎、咳嗽、心病性咳血及呼吸困難。Wegener氏肉芽腫病之最初病徵，經常包括上呼吸道病徵、關節疼痛、虛弱及疲倦。
c. Churg-Strauss徵候簇
腫瘤壞死因子係牽連Churg-Strauss徵候簇之病理生理學(Gross,W.L(2002)Curr.Opin.Rheumatol.14：11；Churg,W.A.(2001)Mod.Pathol.14：1284)。Churg-Strauss徵候簇係指系統性脈管炎，且顯示氣喘與嗜伊紅血球過多之早期表象徵候。Churg-Strauss徵候簇亦被稱為過敏性肉芽腫病與血管炎，且發生於過敏性鼻炎、氣喘及嗜伊紅血球過多之環境中。竇炎與肺浸潤亦發生於Churg-Strauss徵候簇中，主要是影嚮肺臟與心臟。末梢神經病、冠狀動脈炎及胃腸涉入，係為常見的。
罹患Churg-Strauss徵候簇之病患，可根據由美國風濕病學院(ACR)所建立之標準進行診斷。此等標準係意欲區別CSS與其他形式之脈管炎。並非所有病患均符合每一項標準。事 實上，有些可能僅具有2或3項標準，而其仍然被分類為Churg-Strauss徵候簇。ACR選擇6種疾病特徵(標準)作為與其他脈管炎最良好區別之Churg-Strauss徵候簇。此等標準包括：1)氣喘；2)嗜伊紅血球過多[於差別WBC計數上>10%]；3)單神經病；4)於胸部X-射線上之短暫肺浸潤；5)鼻旁竇異常；及6)含有伴隨著血管外嗜伊紅體之血管之活體組織檢法。
J.其他TNFα-相關病症
於一項具體實施例中，本發明之特徵為治療其中TNFα活性為有害之TNFα-相關病症之方法，其包括對病患投予有效量之TNFα抑制劑，以致該TNFα-相關病症係經治療。其中TNFα活性為有害之TNFα-相關病症之實例，係進一步討論於下文。
1.克隆氏病-相關病症
腫瘤壞死因子係牽連炎性腸病症(IBD)之病理生理學，包括克隆氏病(參閱，例如Tracy,K.J.等人，(1986)Science 234：470-474；Sun,X-M.等人，(1988)J.Clin.Invest. 81：1328-1331；MacDonald,T.T.等人，(1990)Clin.Exp.Immunol. 81：301-305)。
於一項具體實施例中，本發明之TNFα抑制劑係用以治療經常與IBD及克隆氏病有關聯之病症。"炎性腸病症(IBD)-相關病症"或"克隆氏病-相關病症"術語，當可交換地使用於本文中時，係用以描述經常與IBD及克隆氏病有關聯之症狀與併發症。克隆氏病-相關病症之實例包括在膀胱、陰道及皮膚中之瘻管；腸阻塞；膿腫；營養不足；來自皮質類固醇使用之併發症；關節之發炎；結節性紅斑；壞疸性膿皮 病；及眼睛之損傷。常與克隆氏病有關聯之其他病症，包括Crohn氏病相關之關節痛、形成瘻管之Crohn氏病、不確定結腸炎及囊炎。
2.幼年關節炎
腫瘤壞死因子係牽連幼年關節炎之病理生理學，包括幼年風濕性關節炎(Grom等人(1996)Arthritis Rheum.39：1703；Mangge等人(1995)Arthritis Rheum.8：211)。於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係用以治療幼年風濕性關節炎。
於本文中使用之"幼年風濕性關節炎"或"JRA"術語，係指慢性、炎性疾病，其係發生於16歲之前，其可造成關節或結締組織傷害。JRA亦被稱為幼年慢性多關節炎與Still氏疾病。
JRA會在16歲或較小兒童中造成關節發炎與僵硬，超過6週。發炎會在關節中造成發紅、腫脹、溫熱及疼痛。任何關節均可被感染，且發炎可限制受感染關節之移動性。JRA之一種類型亦可影嚮內部器官。
JRA經常藉由所涉及關節之數目、病徵及由血液試驗所發現之某些抗體之存在或不存在，而被分類成三種類型。此等分類有助於醫師測定疾病將如何進展，及內部器官或皮膚是否被感染。JRA之分類包括下列
a.少關節JRA，其中病患具有四個或較少個關節被感染。少關節為JRA之最常見形式，且典型上會影嚮大關節，譬如膝部。
b.多關節HRA，其中五個或更多個關節被感染。小關節 ，譬如在雙手與雙腳中者，係最常被涉及，但此疾病亦可感染大關節。
c.系統JRA之特徵為關節腫脹、發熱、輕微皮疹，且亦可感染內部器官，譬如心臟、肝臟、脾臟及淋巴節。系統JRA亦被稱為Still氏疾病。少百分比之此等兒童會在許多關節中發展關節炎，並可具有嚴重關節炎，持續至成人期。
3.子宮內膜組織異位形成
腫瘤壞死因子係牽連子宮內膜組織異位形成之病理生理學，因具有子宮內膜組織異位形成之婦女具有提高之TNF腹膜含量(Eisermann J等人(1988)Fertil Steril 50：573；Halme J.(1989)Am J Obstet Gynecol 161：1718；Mori H等人(1991)Am J Reprod Immunol 26：62；Taketani Y等人(1992)Am J Obstet Gynecol 167：265；Overton C等人(1996)Hum Reprod 1996；11：380)。於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係用以治療子宮內膜組織異位形成。於本文中使用之"子宮內膜組織異位形成"一詞，係指其中通常做為子宮內襯(子宮內膜)之組織在身體之其他區域中生長，而造成疼痛、不規則出血及經常為不孕之症狀。
4.前列腺炎
腫瘤壞死因子係牽連前列腺炎之病理生理學，因具有慢性前列腺炎與慢性骨盆疼痛之男性，與對照組比較，具有顯著較高含量之TNF與IL-1在精液中(Alexander RB等人(1998)Urology 52：744；Nadler RB等人(2000)J Urol 164：214；Orhan等人(2001)Int J Urol 8：495)。再者，於前列腺炎之大白鼠模式中， 在與對照組比較下，TNF含量亦增加(Asakawa K等人(2001)Hinyokika Kiyo 47：459；Harris等人(2000)Prostate 44：25)。於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係用以治療前列腺炎。
於本文中使用之"前列腺炎"一詞，係指前列腺之發炎。前列腺炎亦被稱為骨盆疼痛徵候簇。前列腺炎係以多種形式顯現，包括非細菌性前列腺炎、細菌前列腺炎及急性前列腺炎。急性前列腺炎係指突然發展之前列腺發炎。急性前列腺炎經常因前列腺之細菌感染所造成。慢性前列腺炎為逐漸發展之前列腺發炎，持續長期時間，且典型上具有複雜病徵。慢性前列腺炎亦經常因細菌感染所造成。
5.自身免疫病症
腫瘤壞死因子係牽連許多自身免疫病症之病理生理學，包括狼瘡(Shvidel等人(2002)Hematol J.3：32；Studnicka-Benke等人(1996)Br J Rheumatol.35：1067)。於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係用以治療自身免疫病症，譬如狼瘡、多系統自身免疫疾病及自身免疫聽覺喪失。
於本文中使用之"狼瘡"一詞係指慢性、炎性自身免疫病症，稱為紅斑性狼瘡，其可影嚮許多器官系統，包括皮膚、關節及內部器官。狼瘡為一般術語，其包括許多特定類型之狼瘡，包括系統性狼瘡、狼瘡腎炎及狼瘡腦炎。在系統性狼瘡(SLE)中，身體之自然防禦係被轉變成針對身體，且惡行免疫細胞會攻擊身體組織。可產生抗體，其可針對身體之血球、器官及組織反應。此反應會導致免疫細胞，攻擊受感染之系統，產生慢性疾病。狼瘡腎炎亦被稱為狼 瘡血管球疾病，其係為腎臟病症，其經常為SLE之併發症，且其特徵為對血管球之傷害，及腎功能之漸進損失。狼瘡腦炎係指SLE之另一種併發症，其係為腦部及/或中樞神經系統之發炎。
6.脈絡膜新血管生成作用
腫瘤壞死因子係牽連脈絡膜新血管生成作用之病理生理學。例如，在以手術方式切除脈絡膜新血管細胞膜時，新血管係陽性地沾染TNF與IL-1(Oh H等人(1999)Invest Ophthalmol Vis Sci 40：1891)。於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係用以治療脈絡膜新血管生成作用。於本文中使用之"脈絡膜新血管生成作用"一詞，係指新血管之生長，其係源自脈絡膜，經過Bruch細胞膜中之一個中斷，進入視網膜下色素上皮(下RPE)或視網膜下空間中。脈絡膜新血管生成作用(CNV)為在患有此症狀之病人中視覺損失之一項主要原因。
7.坐骨神經痛
腫瘤壞死因子係牽連坐骨神經痛之病理生理學(Ozaktay等人(2002)Eur Spine J.11：467；Brisby等人(2002)Eur Spine J.11：62)。於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係用以治療坐骨神經痛。於本文中使用之"坐骨神經痛"一詞，係指涉及腳中減弱之動作及/或知覺之症狀，其係因對於坐骨神經之傷害所造成。坐骨神經痛亦常被稱為坐骨神經之神經病，及坐骨神經機能障礙。坐骨神經痛為末梢神經病之一種形式。其係發生在對於位在腿背後之坐骨神經有傷害時。坐 骨神經係控制膝部背後及下方腳部之肌肉，且對大腿背後、部份下方腳部及足底提供知覺。坐骨神經痛可為另一種病症之表徵，包括腰部患赫尼亞圓盤、椎骨狹窄、變性圓盤疾病、絕血性脊椎滑脫症及松子狀病徵候簇。
8. Sjogren氏徵候簇
腫瘤壞死因子係牽連Sjogren氏徵候簇之病理生理學(Koski等人(2001)Clin Exp Rheumatol.19：131)。於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係用以治療Sjogren氏徵候簇。於本文中使用之"Sjogren氏徵候簇"一詞，係指系統炎性病症，其特徵為口乾、減少流淚及其他乾燥黏膜，且經常與自身免疫風濕病症有關聯，譬如風濕性關節炎。眼睛與嘴巴之乾燥，係為此徵候簇之最常見病徵。此病徵可單獨發生，或伴隨著與風濕性關節炎或其他結締組織疾病有關聯之病徵。可以有伴隨之唾液腺腫大。其他器官可變成被感染。此徵候簇可與風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、多肌炎及其他疾病有關聯。
9.葡萄膜炎
腫瘤壞死因子係牽連葡萄膜炎之病理生理學(Wakefield與Lloyd(1992)Cytokine 4：1；Woon等人(1998)Curr Eye Res.17：955)。於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係用以治療葡萄膜炎。於本文中使用之"葡萄膜炎"一詞，係指葡萄膜發炎，其係為介於鞏膜與視網膜間之層，其包含虹膜、睫狀體及脈絡膜。葡萄膜炎亦常被稱為虹膜炎、睫狀環炎、脈絡膜炎、脈絡膜網膜炎、前葡萄膜炎及後葡萄膜炎。葡萄 膜炎之最常見形式為前葡萄膜炎，其係涉及眼睛前方部份之發炎，其經常與虹膜分離。此症狀經常稱為虹膜炎。於一項具體實施例中，葡萄膜炎一詞係指葡萄膜之發炎，其係排除與自身免疫性疾病有關聯之發炎，意即排除自身免疫葡萄膜炎。
10.濕斑點變性
腫瘤壞死因子係牽連濕斑點變性之病理生理學。於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係用以治療濕斑點變性。於本文中使用之"濕斑點變性"一詞，係指會影嚮斑點(眼睛視網膜之中樞部份)且會造成降低視覺敏度及可能之中樞視覺損失之病症。患有濕斑點變性之病患，會在視網膜下方發展新血管，其會造成出血、腫脹及傷疤組織。
11.骨質疏鬆症
腫瘤壞死因子係牽連骨質疏鬆症之病理生理學(Tsutsumimoto等人(1999)J Bone Miner Res.14：1751)。骨質疏鬆症係用以指其特徵為骨頭密度之漸進損失與骨頭組織變稀之病症。骨質疏鬆症係發生於身體未能形成足夠新骨質時，或當太多舊骨質被身體再吸收時，或兩者。本發明之TNFα抗體或其抗原結合片段，可用以治療骨質疏鬆症。
12.骨關節炎
腫瘤壞死因子係牽連骨關節炎之病理生理學(Venn等人(1993)Arthritis Rheum.36：819；Westacott等人(1994)J Rheumatol.21：1710)。骨關節炎(OA)亦被稱為肥大骨關節炎、骨關節病及變性關節疾病。OA為骨骼關節之慢性變質疾病，其會在 所有年齡之成人中影嚮特定關節，一般為膝部、髖部、手關節及脊椎。OA之特徵為多種下列表象，包括關節軟骨之退化與稀化，且伴隨發展"潰瘍"或坑口，骨贅形成，骨頭在邊緣處之肥大，及在滑液細胞膜上之改變，以及受感染關節之腫大。再者，骨關節炎係伴隨著疼痛與僵硬，特別是在長期活動之後。本發明之抗體或其抗原結合片段可用以治療骨關節炎。骨關節炎之特徵性射線照像特徵，包括關節空間變窄、軟骨下硬化、骨贅形成、軟骨下囊腫形成、鬆散骨性身體(或"關節鼠")。
用以治療骨關節炎之藥物，包括多種非類固醇消炎藥物(NSAID)。此外，COX 2抑制劑，包括些利卜瑞斯(Celebrex)、維歐克斯(Vioxx)及貝克斯拉(Bextra)與依托庫西比(Etoricoxib)，亦用以治療OA。被直接注射至關節中之類固醇，亦可使用以減少發炎與疼痛。於本發明之一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係併用NSAID、COX2抑制劑及/或類固醇一起投藥。
13.其他
本發明之抗體與抗體部份，亦可用以治療其中TNFα活性為有害之各種其他病症。其中TNFα活性係牽連其病理生理學，且因此其可使用本發明之抗體或抗體部份治療之其他疾病與病症之實例，包括與老化有關聯之惡病質、阿耳滋海默氏疾病、腦水腫、炎性腦部傷害、癌症、癌症與惡病質、慢性疲勞徵候簇、皮肌炎，藥物反應，譬如Stevens-Johnson徵候簇與Jarisch-Herxheimer反應，在脊髓中及/或其附近之水腫 ，家族週期性發熱、Felty氏徵候簇、纖維變性、血管球性腎炎(例如鏈球菌後絲球體性腎炎或IgA腎病)、假器之鬆弛、微觀多血管炎、混合結締組織病症、多發性骨髓瘤、癌症與惡病質、多重器官病症、脊髓發育不良徵候簇、睪丸骨組織崩解，胰腺炎，包括急性、慢性及胰膿腫，齒周膜疾病多肌炎、進行性腎衰竭、假痛風、壞疸性膿皮病、復發多軟骨炎、風濕性心臟病、肉狀瘤病、硬化性膽管炎、中風、胸腹主動脈瘤修復(TAAA)、TNF受體有關聯之週期性徵候簇(TRAPS)、與黃熱病接種疫苗有關聯之病徵、與耳朵有關聯之炎性疾病、慢性耳朵發炎、具有或未具有膽硬脂瘤之慢性中耳炎、兒科耳朵發炎、肌炎、卵巢癌、結腸直腸癌、與移植有關聯之病症、與所引致之炎性徵候簇有關聯之療法(例如在IL-2投藥後之徵候簇)及與再灌注損傷有關聯之病症。
應明瞭的是，所有上文所提及之TNFα-相關病症，在適當情況下均包括該疾病之成人與幼年形式兩者。亦應明瞭的是，所有上文所提及之病症，係包括該疾病之慢性與急性形式。此外，本發明之TNFα抗體可用以治療各上文所提及之單獨或彼此合併之TNFα-相關病症，例如患有葡萄膜炎與狼瘡之病患。
III. 醫藥組合物與醫藥投藥
A.組合物與投藥
本發明之抗體、抗體部份及其他TNFα抑制劑，可併入適合投予病患之醫藥組合物中。典型上，此醫藥組合物係包 含本發明之抗體、抗體部份或其他TNFα抑制劑，及藥學上可接受之載劑。於本文中使用之"藥學上可接受之載劑"，係包括生理學上可相容之任何及所有溶劑、分散媒質、塗層、抗細菌劑與抗真菌劑、等滲與吸收延遲劑等。藥學上可接受載劑之實例，包括一或多種水、鹽水、磷酸鹽緩衝之鹽水、右旋糖、甘油、乙醇等，以及其組合。在許多情況中，較佳係在組合物中包含等滲劑，例如糖類，多元醇類，譬如甘露醇、花楸醇，或氯化鈉。藥學上可接受之載劑，可進一步包含少量輔助物質，譬如潤濕或乳化劑、防腐劑或緩衝劑，其會提高抗體、抗體部份或其他TNFα抑制劑之貯架壽命或有效性。
本發明之組合物可呈多種形式。其包括例如液體、半固體及固體劑量形式，譬如液體溶液(例如可注射與可灌注溶液)、分散液或懸浮液、片劑、丸劑、粉末、微脂粒及栓劑。較佳形式係依意欲投藥之模式及治療應用而定。典型較佳組合物係呈可注射或可灌注溶液形式，譬如類似用於人類之被動免疫而具有其他抗體或其他TNFα抑制劑之組合物。較佳投藥模式為非經腸(例如靜脈內、皮下、腹膜腔內、肌內)。於一項較佳具體實施例中，抗體或其他TNFα抑制劑係藉由靜脈內灌注或注射投藥。在另一項較佳具體實施例中，抗體或其他TNFα抑制劑係藉由肌內或皮下注射投藥。
治療組合物於製造與儲存之條件下，典型上必須是無菌且安定。此組合物可被調配成溶液、微乳化液、分散液、微脂粒或適用於高藥物濃度之其他有序結構。無菌可注射 溶液可經由將活性化合物(意即抗體、抗體部份或其他TNFα抑制劑)以所需要之量摻入適當溶劑中，使用上文所列舉成份之一或組合，按需要而定，接著過濾滅菌而製成。一般而言，分散液係經由將活性化合物摻入含有鹼性分散媒質及來自上文所列舉之所需要其他成份之無菌媒劑中而製成。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情況中，較佳製備方法係為真空乾燥與冷凍乾燥，其係產生活性成份加上來自預先經過無菌過濾溶液之任何其他所要成份之粉末。溶液之適當流動性可被保持著，例如利用塗層，譬如卵磷脂，在分散液之情況中藉由維持所需要之粒子大小，及利用界面活性劑。可注射組合物之長期吸收，可藉由在組合物中包含一種延遲吸收之藥劑例如單硬脂酸鹽與明膠而產生。
亦可將補充活性化合物摻入組合物中。在某些具體實施例中，係將本發明之抗體或抗體部份，與一或多種其他治療劑共同調配及/或共同投藥。例如，本發明之抗-hTNFα抗體或抗體部份，可與一或多種DMARD或一或多種NSAID或一或多種結合其他標的之其他抗體(例如結合其他細胞活素或結合細胞表面分子抗體)，一或多種細胞活素，可溶性TNFα受體(參閱，例如PCT公報案號WO 94/06476)及/或一或多種抑制hTNFα生產或活性之化學劑(譬如亞環己烷基衍生物，如在PCT公報案號WO 93/19751中所述者)或其任何組合共同調配及/或共同投藥。再者，可將本發明之一或多種抗體，與兩種或多種前述治療劑合併使用。此種組合療法可有 利地利用較低劑量之所投予治療劑，因此避免與各種單一療法有關聯之可能副作用、併發症或低程度之病患回應。
於一項具體實施例中，本發明係包括醫藥組合物，其包含有效量之TNFα抑制劑與藥學上可接受之載劑，其中有效量之TNFα抑制劑可有效治療TNFα-相關病症，包括例如坐骨神經痛、子宮內膜組織異位形成及前列腺炎。本發明之抗體、抗體部份及其他TNFα抑制劑，可藉由此項技藝中已知之多種方法投藥，惟對許多治療應用而言，較佳投藥途徑/模式為靜脈內注射或灌注。正如熟練技師將明瞭的，投藥之途徑及/或模式將依所要之結果而改變。在某些具體實施例中，活性化合物可以載劑製備，其將保護化合物抵抗快速釋出，譬如受控釋出配方，包括植入物、經皮貼藥及微包膠傳輸系統。可使用生物可降解、生物可相容之聚合體，譬如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐類、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯及聚乳酸。製備此種配方之許多方法，係取得專利權，或對熟諳此藝者為一般已知。參閱，例如持續與受控釋出藥物傳輸系統J.R.Robinson編著，Marcel Dekker公司，New York,1978。
本發明之TNFα抗體亦可以蛋白質結晶配方之形式投藥，其包含蛋白質結晶，被包覆在聚合體載劑中，以形成經塗覆粒子之組合。蛋白質結晶配方之經塗覆粒子，可具有球體形態學，且為至高500微米直徑之微球體，或其可具有某種其他形態學且為微粒子。提高之蛋白質結晶濃度允許本發明之抗體以皮下方式傳輸。於一項具體實施例中，本發 明之TNFα抗體係經由蛋白質傳輸系統傳輸，其中係將一或多種蛋白質結晶配方或組合物投予具有TNFα-相關病症之病患。完整抗體結晶或抗體片段結晶之經安定化配方之組合物與製備方法，亦描述於WO 02/072636中，其係併於本文供參考。於一項具體實施例中，描述於實例37與38中包含結晶抗體片段之配方，係用以治療TNFα-相關病症。
在某些具體實施例中，本發明之抗體、抗體部份或其他TNFα抑制劑，可經口投予，例如使用惰性稀釋劑或能同化之可食用載劑。亦可將化合物(及其他成份，若需要時)密封在硬或軟殼明膠膠囊中，壓縮成片劑，或直接摻入病患之膳食中。對口服治療投藥而言，可將化合物與賦形劑一起摻入，並以可攝食片劑、頰含片、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、扁片等形式使用。為藉由非經腸投藥以外之方式投予本發明化合物，可能必須以一種物質塗覆該化合物，或與該化合物共同投藥，以防止其失活。
本發明之醫藥組合物可包含"治療上有效量"或"預防上有效量"之本發明抗體或抗體部份。"治療上有效量"係指在服用量及歷經所必須之時間下，有效達成所要治療結果之量。治療上有效量之抗體、抗體部份或其他TNFα抑制劑，可根據一些因素而改變，譬如個人之疾病狀態、年齡、性別及體重，以及抗體、抗體部份、其他TNFα抑制劑在個人中引出所要回應之能力。治療上有效量亦為其中抗體、抗體部份或其他TNFα抑制劑之任何毒性或有害作用係被治療上有利作用蓋過。"預防上有效量"係指在服用量及歷經所 必須之時間下，有效達成所要預防結果之量。典型上，由於預防劑量係在疾病之前或在其較早期使用於病患，故預防上有效量將低於治療上有效量。
可調整劑量服用法，以提供最適宜之所要回應(例如治療或預防回應)。例如，可投予單一大丸劑，可隨著時間投予數個分離劑量，或劑量可按治療狀況之危急性所指示而成比例地降低或增加。為了易於投藥與劑量均勻性，尤其有利的是調配呈劑量單位形式之非經腸組合物。於本文中使用之劑量單位形式係指適合作為欲被治療哺乳動物病患之單一劑量之物理上分立單位；各單位含有預定量之活性化合物，經計算以產生所要治療效果，且伴隨著所需要之醫藥載劑。關於本發明劑量單位形式之規格，係藉由且直接依賴以下情況所主導，(a)活性化合物之獨特特徵，及欲被達成之特定治療或預防效果，與(b)於摻配此種活性化合物之技藝中對於治療個人敏感性之固有限制。關於治療上或預防上有效量之本發明抗體或抗體部份之舉例非限制性範圍，係為10-150毫克，更佳為20-80毫克，且最佳為約40毫克。應注意的是，劑量值可隨著欲被減輕症狀之類型與嚴重性而改變。更應明瞭的是，對任何特定病患而言，特定劑量服用法應根據個別需求及執行或管理該組合物投藥人員之專業判斷，隨著時間調整，且本文所提出之劑量範圍僅為舉例而已，並不意欲限制所請求組合物之範圍或實施。於上文列舉濃度中間之範圍，例如約6-144毫克/毫升，亦意欲成為本發明之一部份。例如，使用任何上文所列舉數值 之組合作為上及/或下限之數值範圍，係欲被包含在內。
本發明亦關於包裝之醫藥組合物，其包含本發明之TNFα抑制劑，及關於如上述使用此抑制劑以治療TNFα-相關病症之說明書。
本發明之另一方面係關於套件，其含有一種醫藥組合物，其包含抗-TNFα抗體與藥學上可接受之載劑，及一或多種醫藥組合物，各包含可用於治療TNFα-相關病症之藥物及藥學上可接受之載劑。或者，此套件包含單一醫藥組合物，包含抗-TNFα抗體、一或多種可用於治療TNFα-相關病症之藥物及藥學上可接受之載劑。此套件含有關於服用此醫藥組合物以治療TNFα-相關病症之說明書，其中抗-TNFα抗體之投藥是有益的，譬如狼瘡。
本發明亦關於包裝之醫藥組合物或套件，其包含本發明之TNFα抑制劑，及關於使用此抑制劑以治療其中TNFα活性為有害之特定病症之說明書，如上述。此包裝或套件可替代地含有TNFα抑制劑，且其可被促進利用，無論是在包裝內或經由所附之訊息，供本文中所述病症之使用或治療。包裝之醫藥或套件可進一步包含第二種藥劑(如本文中所述)伴隨著關於使用第二種藥劑與第一種藥劑(如本文中所述)之說明書一起包裝或共同促銷。
B.其他治療劑
本發明係關於醫藥組合物及其關於治療TNFα-相關病症之使用方法。此醫藥組合物包含第一種預防或抑制TNFα-相關病症之藥劑。此醫藥組合物亦可包含第二種藥劑，其係為 活性醫藥成份；意即，第二種藥劑為治療性，且其功能係超過不活性成份，譬如醫藥載劑、防腐劑、稀釋劑或緩衝劑。第二種藥劑可用於治療或預防TNFα-相關病症。第二種藥劑可減少或治療至少一種與標的疾病有關聯之病徵。第一種與第二種藥劑可藉由類似或不相關之作用機制，施加其生物學作用；或第一種與第二種藥劑之任一種或兩者可藉由作用機制之多重性施加其生物學作用。此醫藥組合物亦可包含第三種化合物，或甚至又更多，其中第三種(與第四種等)化合物具有第二種藥劑之相同特徵。
應明瞭的是，本文中所述之醫藥組合物可對各所述具體實施例，具有第一種與第二種、第三種或其他藥劑，在相同藥學上可接受之載劑中，或在不同藥學上可接受之載劑中。更應明瞭的是，第一種、第二種、第三種及另一種藥劑可在所述具體實施例內同時或相繼地投藥。或者，第一種與第二種藥劑可同時投予，而第三種或另一種藥劑可在最初兩種藥劑之前或之後投予。
在本文中所述方法與醫藥組合物內所使用藥劑之組合，對於作為治療標的之症狀或疾病，可具有治療加成或增效作用。在本文中所述方法或醫藥組合物內所使用藥劑之組合，亦可減少當單獨或未具有此特定醫藥組合物之其他藥劑投藥時所伴隨著之至少一種該藥劑之不利作用。例如，一種藥劑之毒性副作用，可藉由組合物之另一種藥劑而被減弱，因此允許較高劑量，改善病患順應性及改善治療結果。組合物之加成或增效作用、利益與優點，均適用於治 療劑之種類，無論是結構或官能性種類，或個別化合物本身。
補充之活性化合物亦可被摻入組合物中。在某些具體實施例中，本發明之抗體或抗體部份係與一或多種可用於治療其中TNFα活性為有害之TNFα-相關病症之其他治療劑共同調配及/或共同投藥。例如，本發明之抗-hTNFα抗體、抗體部份或其他TNFα抑制劑，可與一或多種會結合其他標的之其他抗體(例如會結合其他細胞活素或結合細胞表面分子之抗體)、一或多種細胞活素、可溶性TNFα受體(參閱，例如PCT公報案號WO 94/06476)及/或一或多種會抑制hTNFα生產或活性之化學劑(譬如亞環己烷基衍生物，如在PCT公報案號WO 93/19751中所述者)共同調配及/或共同投藥。再者，本發明之一或多種抗體或其他TNFα抑制劑，可與兩種或多種前述治療劑合併使用。此種組合療法可有利地使用較低服用量之所投予治療劑，因此避免與各種單一療法有關聯之可能毒性或併發症。特定治療劑係一般性地以被治療之特定TNFα-相關病症為基礎作選擇，如下文所討論者。
本發明之抗體、抗體部份或其他TNFα抑制劑可與其合併之治療劑之非限制性實例，包括下列：非類固醇消炎藥物(NSAID)；細胞活素抑制消炎藥物(CSAID)；CDP-571/BAY-10-3356(人化之抗-TNFα抗體；Celltech/Bayer)；cA2/因弗利西馬(infliximab)(嵌合抗-TNFα抗體；Centocor)；75 kdTNFR-IgG/恩塔臬西伯(etanercept)(75 kD TNT受體-IgG融合蛋白質；Immunex；參閱，例如關節炎&風濕病(1994)第37卷，S295；J.Invest.Med.(1996)第 44卷，235A)；55 kdTNF-IgG(55 kD TNF受體-IgG融合蛋白質；Hoffmann-LaRoche)；IDEC-CE9.1/SB 210396(非耗乏性首次接觸抗原之抗-CD4抗體；IDEC/SmithKline；參閱，例如關節炎&風濕病(1995)第38卷，S185)；DAB 486-IL-2及/或DAB 389-IL2(IL-2融合蛋白質；Seragen；參閱，例如關節炎&風濕病(1993)第36卷，1223)；抗-Tac(人化之抗-IL-2Rα；蛋白質設計實驗室/Roche)；IL-4(消炎細胞活素；DNAX/Schering)；IL-10(SCH 52000；重組IL-10，消炎細胞活素；DNAX/Schering)；IL-4；IL-10及/或IL-4催動劑(例如催動劑抗體)；IL-IRA(IL-1受體拮抗劑；Synergen/Amgen)；TNF-bp/s-TNF(可溶性TNF結合蛋白質；參閱，例如關節炎&風濕病(1996)第39卷，第9期，(補充)，5284；Amer.J.Physiol.-心臟與循環生理學(1995)第268卷，第37-42頁)；R973401(磷酸二酯酶類型IV抑制劑；參閱，例如關節炎&風濕病(1996)第39卷，第9期，(補充)，S282)；MK-966(COX-2抑制劑；參閱，例如關節炎&風濕病(1996)第39卷，第9期(補充)，S81)；衣洛普斯特(Iloprost)(參閱，例如關節炎&風濕病(1996)第39卷，第9期(補充)，S82)；胺甲喋呤；酞胺哌啶酮(參閱，例如關節炎&風濕病(1996)第39卷，第9期(補充)，5282)，及酞胺哌啶酮相關藥物(例如Celgen)；列弗諾麥得(leflunomide)(消炎與細胞活素抑制劑；參閱，例如關節炎&風濕病(1996)第39卷，第9期(補充)，S131；發炎研究(1996)第45卷，第103-107頁)；凝血酸(血纖維蛋白溶酶原活化作用之抑制劑；參閱，例如關節炎&風濕病(1996)第39卷，第9期(補充)，S284)；T-614(細胞活素抑制劑；參閱，例如關節炎&風濕病(1996)第39卷，第9期(補充)，S282)；前列 腺素E1(參閱，例如關節炎&風濕病(1996)第39卷，第9期(補充)，S282)；天尼達普(Tenidap)(非類固醇消炎藥物；參閱，例如關節炎&風濕病(1996)第39卷，第9期(補充)，S280)；那丙新(Naproxen)(非類固醇消炎藥物；參閱，例如神經報告(1996)第7卷，第1209-1213頁)；美氧胺(Meloxicam)(非類固醇消炎藥物)；異丁苯丙酸(Ibuprofen)(非類固醇消炎藥物)；吡氧胺(Piroxicam)(非類固醇消炎藥物)；二可吩拿克(Diclofenac)(非類固醇消炎藥物)；吲哚美薩辛(Indomethacin)(非類固醇消炎藥物)；硫酸沙(Sulfasalazine)(參閱，例如關節炎&風濕病(1996)第39卷，第9期(補充)，S281)；硝基脒唑硫嘌呤(參閱，例如關節炎&風濕病(1996)第39卷，第9期(補充)，S281)；ICE抑制劑(酵素間白血球活素-1β轉化酶之抑制劑)；zap-70及/或lck抑制劑(酪胺酸激酶zap-70或lck之抑制劑)；VEGF抑制劑及/或VEGF-R抑制劑(血管內皮細胞生長因子或血管內皮細胞生長因子受體之抑制劑；血管生成抑制劑)；皮質類固醇消炎藥物(例如SB203580)；TNF-轉化酶抑制劑；抗-IL-12抗體；抗-IL-18抗體；間白血球活素-11(參閱，例如關節炎&風濕病(1996)第39卷，第9期(補充)，S296)；間白血球活素-13(參閱，例如關節炎&風濕病(1996)第39卷，第9期(補充)，S308)；間白血球活素-17抑制劑(參閱，例如關節炎&風濕病(1996)第39卷，第9期(補充)，S120)；金；青霉胺；氯喹；羥氯喹；苯丁酸氮芥(Chlorambucil)；環磷醯胺；環孢素；全部淋巴樣照射；抗-胸腺細胞球蛋白；抗-CD4抗體；CD5-毒素；經口投予之肽與膠原；洛編雜里特(lobenzarit)二鈉；細胞活素調節劑 (CRA)HP228與HP466(Houghten醫藥公司)；ICAM-1反有意義偶磷基硫代酸酯寡脫氧核苷酸(ISIS 2302；Isis醫藥公司)；可溶性互補受體1(TP10；T細胞科學公司)；潑尼松；歐果質(orgotein)；葡萄糖胺聚糖多硫酸鹽；二甲胺四環素；抗-IL2R抗體；海生與植物脂質(魚與植物種子脂肪酸類；參閱，例如DeLuca等人(1995)Rheum.Dis.Clin.North Am. 21：759-777)；歐蘭諾吩(auranofin)；苯基保泰松(phenylbutazone)；甲氯滅酸；氟滅酸；靜脈內免疫球蛋白；吉留通(zileuton)；霉菌防禦毒(RS-61443)；塔可利馬斯(tacrolimus)(FK-506)；喜洛利莫斯(sirolimus)(雷帕霉素)；安米普利糖(amiprilose)(舍拉非克汀(therafectin))；克拉利賓(cladribine)(2-氯基脫氧腺苷)；氮利賓(azaribine)；胺甲喋呤；抗病毒劑；及免疫調制劑。任何上述藥劑可併用本發明之TNFα抗體一起投藥，以治療TNFα-相關病症。
於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係併用下列藥劑之一投藥，以治療風濕性關節炎：KDR(ABT-123)之小分子抑制劑、Tie-2之小分子抑制劑；胺甲喋呤；潑尼松；塞拉庫西比(celecoxib)；葉酸；羥氯喹硫酸鹽；羅費庫西比(rofecoxib)；恩塔臬西伯(etanercept)；因弗利西馬(infliximab)；列弗諾麥得(leflunomide)；那丙新(naproxen)；維德庫西比(valdecoxib)；硫酸沙(sulfasalazine)；甲基氫化潑尼松；異丁苯丙酸(ibuprofen)；美氧胺(meloxicam)；甲基氫化潑尼松醋酸鹽；硫基蘋果酸金鈉；阿斯匹靈；硝基脒唑硫嘌呤；丙酮化氟羥脫氫皮甾醇；丙氧吩(propxyphene)萘磺酸鹽/阿帕伯(apap)；葉酸鹽；那布 美東(nabumetone)；二可吩拿克(diclofenac)；吡氧胺(piroxicam)；依托多拉克(etodolac)；二氯苯胺苯乙酸鈉；普羅辛(oxaprozin)；羥基二氫待因酮(oxycodone)HCl；重酒石酸二氫可待因酮/阿帕伯(apap)；二氯苯胺苯乙酸鈉/米索普斯托(misoprostol)；芬太尼(fentanyl)；安那金拉(Anakinra)人類重組體；搓馬哚(tramadol)HCl；沙沙雷特(Salsalate)；沙林達克(sulindac)；氰鈷胺酸/fa/吡哆醇；乙醯胺吩(acetaminophen)；阿連宗酸(alendronate)鈉；氫化潑尼松；嗎啡硫酸鹽；利多卡因鹽酸鹽；吲哚美薩辛(indomethacin)；葡萄糖胺硫酸鹽/軟骨素；環孢素；阿米替林(amitriptyline)HCl；磺胺嘧啶；羥基二氫待因酮(oxycodone)HCl/乙醯胺吩(acetaminophen)；歐若巴塔定(olopatadine)HCl；米索普斯托(misoprostol)；那丙新(naproxen)鈉；歐美普唑(omeprazole)；分枝酚酸莫非替(mycophenolate mofetil)；環磷醯胺；利圖西馬伯(rituximab)；IL-1 TRAP；MRA；CTLA4-IG；IL-18 BP；ABT-874；ABT-325(抗-IL 18)；抗-IL 15；BIRB-796；SCIO-469；VX-702；AMG-548；VX-740；洛弗拉斯特(Roflumilast)；IC-485；CDC-801；及美索普蘭(mesopram)。於另一項具體實施例中，係投予本發明之TNFα抗體，以治療TNFα相關病症，且併用上述藥劑之一，以治療風濕性關節炎。
於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係併用下列藥劑之一投藥，以治療其中TNFα活性為有害之TNFα-相關病症：抗-IL 12抗體(ABT874)；抗-IL 18抗體(ABT 325)；LCK之小分子抑制劑；COT之小分子抑制劑；抗-IL 1抗體；MK2之小分子抑制劑；抗-CD 19抗體；CXCR3之小分子抑制劑；CCR5之 小分子抑制劑；CCR 11抗-E/L選擇素抗體之小分子抑制劑；P2X7之小分子抑制劑；IRAK-4之小分子抑制劑；類皮質糖受體之小分子催動劑；抗-C5a受體抗體；C5a受體之小分子抑制劑；抗-CD32抗體；及CD32作為治療蛋白質。
於又另一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係併用抗生素或防止傳染劑一起投藥。防止傳染劑包括此項技藝中已知用以治療病毒、真菌、寄生物或細菌感染之藥劑。於本文中使用之"抗生素"一詞，係指抑制微生物之生長或將其殺死之化學物質。被此術語所涵蓋者，係為藉由微生物所產生之抗生素，以及此項技藝中已知之合成抗生素(例如類似物)。抗生素包括但不限於克拉利霉素(clarithromycin)(Biaxiri®)、西普弗薩辛(ciprofloxacin)(Cipro®)及滅滴靈(Metronidazole)(Flagyl®)。
於另一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係併用另一種治療劑一起投藥，以治療坐骨神經痛或疼痛。可用以降低或抑制坐骨神經痛或疼痛病徵之藥劑之實例，包括重酒石酸二氫可待因酮/阿帕伯(apap)、羅費庫西比(rofecoxib)、環苯雜林(cyclobenzaprine)HCl、甲基氫化潑尼松、那丙新(naproxen)、異丁苯丙酸(ibuprofen)、羥基二氫待因酮(oxycodone)HCl/乙醯胺吩(acetaminophen)、塞拉庫西比(celecoxib)、維德庫西比(valdecoxib)、甲基氫化潑尼松醋酸鹽、潑尼松、可待因磷酸鹽/阿帕伯(apap)、搓馬哚(tramadol)HCl/乙醯胺吩(acetaminophen)、美塔沙隆(metaxalone)、美氧胺(meloxicam)、甲卡巴摩(methocarbamol)、利多卡因鹽酸鹽、二氯苯胺苯乙酸鈉、加巴 潘亭(gabapentin)、地塞米松、異丙安寧(carisoprodol)、酮洛拉克(ketorolac)丁三醇胺、吲哚美薩辛(indomethacin)、乙醯胺吩(acetaminophen)、苯甲二氮、那布美東(nabumetone)、羥基二氫待因酮(oxycodone)HCl、太札尼定(tizanidine)HCl、二氯苯胺苯乙酸鈉/米索普斯托(misoprostol)、丙氧吩萘磺酸鹽/阿帕伯(apap)、asa/氧基叩得(oxycod)/羥基二氫待因酮(oxycodone)ter、異丁苯丙酸(ibuprofen)/二氫可待因酮小片塊、搓馬哚(tramadol)HCl、依托多拉克(etodolac)、丙氧吩HCl、阿米替林(amitriptyline)HCl、異丙安寧/可待因phos/asa、嗎啡硫酸鹽、多維生素、那丙新(naproxen)鈉、奧菲那啉(orphenadrine)檸檬酸鹽及帖馬吉片(temazepam)。
於又另一項具體實施例中，TNFα-相關病症係以本發明之TNFα抗體併用血液透析治療。
於另一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係與用以治療克隆氏病或克隆氏相關病症之藥物合併使用。可用以治療克隆氏病之治療劑之實例，包括美沙胺(mesalamine)、潑尼松、硝基脒唑硫嘌呤、巰基嘌呤、因弗利西馬(infliximab)、布蝶松化物、硫酸沙(sulfasalazine)、甲基氫化潑尼松琥珀酸鈉、氰苯哌酯/atrop sulf、洛伯醯胺(loperamide)鹽酸鹽、胺甲喋呤、歐美普唑(omeprazole)、葉酸鹽、西普弗薩辛(ciprofloxacin)/右旋糖-水、重酒石酸二氫可待因酮/阿帕伯(apap)、四環素鹽酸鹽、氟西諾奈得、滅滴靈(Metronidazole)、硫柳汞/硼酸、消膽胺(cholestyramine)/蔗糖、西普弗薩辛(ciprofloxacin)鹽酸鹽、天仙子胺硫酸鹽、嘜啶鹽酸鹽、米達唑蘭(midazolam) 鹽酸鹽、羥基二氫待因酮(oxycodone)HCl/乙醯胺吩(acetaminophen)、鹽酸異丙、磷酸鈉、磺胺甲基異唑/三甲氧苄二胺嘧啶、塞拉庫西比(celecoxib)、多嗜碳酸劑、丙氧吩萘磺酸鹽、氫基可體松、多維生素、巴薩疊氮化二鈉、可待因磷酸鹽/阿帕伯(apap)、可列西威蘭(colesevelam)HCl、氰鈷胺酸、葉酸、左旋弗薩辛(levofloxacin)、甲基氫化潑尼松、那塔利諸馬(natalizumab)及干擾素-γ。於另一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係併用另一種治療劑一起投藥，以治療氣喘。可用以減少或抑制氣喘病徵之藥劑實例，包括下列：舒喘寧(albuterol)；沙美特醇(salmeterol)/福路替卡松(fluticasone)；福路替卡松丙酸鈉(sodium fluticasone propionate)；布蝶松化物；潑尼松；沙美特醇(salmeterol)愛克辛那弗酸鹽；列瓦布特羅(levalbuterol)HCl；硫酸鹽/依普拉搓品(ipratropium)；氫化潑尼松磷酸鈉；丙酮化氟羥脫氫皮甾醇；二丙酸氯地米松；溴化依普拉搓品(ipratropium bromide)；阿濟霉素(azithromycin)；吡丁特醇(pirbuterol)醋酸鹽、氫化潑尼松、無水茶鹼、甲基氫化潑尼松琥珀酸鈉、克拉利霉素(clarithromycin)、雜呋路卡斯特(zafirlukast)、弗莫特醇反丁烯二酸鹽、流行性感冒病毒疫苗、甲基氫化潑尼松三水合物、氟尼梭來、過敏反應注射液、可若莫林(Cromolyn)鈉、非克索吩拿定(fexofenadine)鹽酸鹽、氟尼梭來/醇、阿莫克霉素(amoxicillin)/可拉五蘭酸鹽(clavulanate)、左旋弗薩辛(levofloxacin)、吸入器輔助裝置、瓜菲尼辛(guaifenesin)、地塞米松磷酸鈉；莫克西弗薩辛(moxifloxacin)HCl；半乙醇酸鹽酸鹽；瓜菲尼辛(guaifenesin)/D- 美索吩(methorphan)；假麻黃鹼/叩得(cod)/氯菲諾(chlorphenir)；皆替弗薩辛(Gatifloxacin)；西替利(cetirizine)鹽酸鹽；糠酸莫美塔松；沙美特醇(salmeterol)愛克辛那弗酸鹽；退咳露；頭孢菌素IV；pe/二氫可待因酮/氯菲諾(chlorphenir)；西替利(cetirizine)HCl/假麻黃鹼；苯腎上腺素/叩得(cod)/異丙(promethazine)；可待因/異丙(promethazine)；西弗若吉(cefprozil)；地塞米松；瓜菲尼辛(guaifenesin)/假麻黃鹼、氯吩尼拉明(chlorpheniramine)/二氫可待因酮、聶朵可洛密(nedocromil)鈉、間羥特丁腎上腺素硫酸鹽、腎上腺素及甲基氫化潑尼松、間丙特瑞醇(metaproterenol)硫酸鹽。
於另一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係併用另一種治療劑一起投藥，以治療COPD。可用以減少或抑制COPD病徵之藥劑之實例，包括舒喘寧(albuterol)硫酸鹽/依普拉搓品(ipratropium)；溴化依普拉搓品(ipratropium bromide)；沙美特醇(salmeterol)/福路替卡松(fluticasone)；舒喘寧(albuterol)；沙美特醇(salmeterol)；愛克辛那弗酸鹽；丙酸福路替卡松(fluticasone propionate)；潑尼松；無水茶鹼；甲基氫化潑尼松琥珀酸鈉；蒙帖路卡斯特(montelukast)鈉；布蝶松化物；弗莫特醇反丁烯二酸鹽；丙酮化氟羥脫氫皮甾醇；左旋弗薩辛(levofloxacin)；瓜菲尼辛(guaifenesin)；阿濟霉素(azithromycin)；貝可美塞松(beclomethasone)二丙酸鹽；列瓦布特羅(levalbuterol)HCl；氟尼梭來鈉三水合物；皆替弗薩辛(Gatifloxacin)；雜呋路卡斯特(zafirlukast)；阿莫克霉素(amoxicillin)/可拉五蘭酸鹽(clavulanate)；氟尼梭來/醇；氯吩尼拉明(chlorpheniramine)/ 二氫可待因酮；間丙特瑞醇(metaproterenol)硫酸鹽；甲基氫化潑尼松；呋喃甲酸酯；麻黃鹼/叩得(cod)/氯菲諾(chlorphenir)；吡丁特醇(pirbuterol)醋酸鹽；麻黃鹼/羅拉他汀(loratadin)；間羥特丁腎上腺素硫酸鹽；溴化提歐多平(tiotropium bromide)；(R,R)-弗莫特醇；TgAAT；西若米拉斯特(Cilomilast)及洛弗拉斯特(Roflumilast)。
於另一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係併用另一種治療劑投藥，以治療IPF。可用以減少或抑制IPF病徵之藥劑之實例，包括潑尼松；硝基脒唑硫嘌呤；舒喘寧(albuterol)；秋水仙素硫酸鹽；異羥基洋地黃毒苷；γ干擾素；甲基氫化潑尼松琥珀酸鈉；利尿磺胺；利辛諾普利(lisinopril)；硝基甘油；螺甾內酯；環磷醯胺；溴化依普拉搓品(ipratropium bromide)；放線菌素d；阿帖普酶(alteplase)；丙酸福路替卡松(fluticasone propionate)；左旋弗薩辛(levofloxacin)；間丙特瑞醇(metaproterenol)硫酸鹽；嗎啡硫酸鹽；羥基二氫待因酮(oxycodone)HCl；氯化鉀；丙酮化氟羥脫氫皮甾醇；無水塔可利馬斯(tacrolimus)鈣；干擾素-α；胺甲喋呤；分枝酚酸莫非替(mycophenolate mofetil)。
於本發明之一項具體實施例中，TNFα抗體係併用一種常用以治療脊椎關節病之藥劑投藥。此種藥劑之實例包括非類固醇消炎藥物(NSAID)，COX 2抑制劑，包括Celebrex®、Vioxx®及Bextra®，以及依托庫西比(etoricoxib)。物理療法亦常被用以治療脊椎關節病，其經常伴隨著非類固醇炎性藥物。
於另一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係併用另一 種治療劑投藥，以治療關節黏連脊椎炎。可用以減少或抑制關節黏連脊椎炎病徵之藥劑之實例，包括異丁苯丙酸(ibuprofen)、二可吩拿克(diclofenac)與米索普斯托(misoprostol)、那丙新(naproxen)、美氧胺(meloxicam)、吲哚美薩辛(indomethacin)、二可吩拿克(diclofenac)、塞拉庫西比(celecoxib)、羅費庫西比(rofecoxib)、硫酸沙(sulfasalazine)、潑尼松、胺甲喋呤、硝基脒唑硫嘌呤、米諾環素(minocyclin)、潑尼松、恩塔臬西伯(etanercept)及因弗利西馬(infliximab)。
於另一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係併用另一種治療劑一起投藥，以治療牛皮癬關節炎。可用以減少或抑制牛皮癬關節炎病徵之藥劑之實例，包括胺甲喋呤；恩塔臬西伯(etanercept)；羅費庫西比(rofecoxib)；塞拉庫西比(celecoxib)；葉酸；硫酸沙(sulfasalazine)；那丙新(naproxen)；列弗諾麥得(leflunomide)；甲基氫化潑尼松醋酸鹽；吲哚美薩辛(indomethacin)；羥氯喹硫酸鹽；沙林達克(sulindac)；潑尼松；增強之二丙β-美塞松；因弗利西馬(infliximab)；胺甲喋呤；葉酸鹽；丙酮化氟羥脫氫皮甾醇；二可吩拿克(diclofenac)；二甲亞碸；吡氧胺(piroxicam)；二氯苯胺苯乙酸鈉；酮基丙吩(ketoprofen)；美氧胺(meloxicam)；潑尼松；甲基氫化潑尼松；那布美東(nabumetone)；四苯醯吡咯乙酸(tolmetin)鈉；波三烯鈣(calcipotriene)；環孢素；二可吩拿克(diclofenac)；鈉/米索普斯托(misoprostol)；氟西諾奈得；葡萄糖胺硫酸鹽；硫基蘋果酸金鈉；二氫可待因酮；酸性酒石酸鹽/阿帕伯(apap)；異丁苯丙酸(ibuprofen)；利些宗酸(risedronate)鈉；磺胺嘧啶；硫基 鳥嘌呤；維德庫西比(valdecoxib)；阿列發謝特(alefacept)；及也發利祖馬(efalizumab)。
於一項具體實施例中，TNFα抑制劑係在治療冠狀心臟疾病之最初程序後投藥。此種程序之實例包括但不限於冠狀動脈分流移植法(CABG)，及經皮經管腔冠狀氣脹血管造形術(PTCA)或血管造形術。於一項具體實施例中，係投予TNFα抑制劑，以預防狹窄再發生。於本發明之另一項具體實施例中，係投予TNFα抑制劑以預防或治療再狹窄。本發明亦提供一種治療方法，其中TNFα抑制劑係在插入支架於病患動脈中，接受治療冠狀心臟疾病程序之前、伴隨或之後投藥。於一項具體實施例中，支架係在CABG或PTCA之後投予。就本發明而論，有極多種支架移植物可被利用，依所要治療之位置與性質而定。支架移植物可為例如分叉狀或管件移植物、圓柱形或推拔狀、可自動膨脹或氣球可膨脹、單一個體或組成單位。再者，支架移植物可配合調整，以在只有末梢端或沿著支架移植物之整個本體，釋出藥物。亦可將本發明之TNFα抑制劑投藥於支架上。於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體，包括例如D2E7/HUMIRA®，係藉由藥物溶離支架投藥。
本發明之TNFα抗體可併用另一種治療劑投藥，以治療再狹窄。可用以治療或預防再狹窄之藥劑之實例，包括喜洛利莫斯(sirolimus)、培克里他索(paclitaxel)、約洛利莫斯(everolimus)、塔可利馬斯(tacrolimus)、ABT-578及乙醯胺吩(acetaminophen)。本發明之TNFα抗體可併用另一種治療劑投藥 ，以治療心肌梗塞。可用以治療或預防心肌梗塞之藥劑之實例，包括阿斯匹靈、塞多甘油(sitroglycerin)、美多心安(metoprolol)酒石酸鹽、恩諾沙肝素(enoxaparin)鈉、肝素鈉、克羅匹多葛瑞(clopidogrel)酸性硫酸鹽、卡威迪羅(carvedilol)、胺醯心安(atenolo)、嗎啡硫酸鹽、美多心安(metoprolol)琥珀酸鹽、哇華靈(warfarin)鈉、利辛諾普利(lisinopril)、異花楸醇酯單硝酸鹽、異羥基洋地黃毒苷、利尿磺胺、辛伐制菌素(simvastatin)、瑞米普利(ramipril)、腱激酶、安那拉普利(enalapril)順丁烯二酸鹽、托西麥得(torsemide)、瑞塔威斯(retavase)、若沙坦(losartan)鉀、奎那普利(quinapril)HCl/馬革卡巴(magcarb)、丁苯氧酸(bumetanide)、阿帖普酶(alteplase)、安那拉普雷特(enalaprilat)、乙胺碘呋酮鹽酸鹽、提洛飛邦(tirofiban)HCl m-水合物、迪耳替阿簡(diltiazem)鹽酸鹽、卡普脫普利(captopril)、愛貝沙坦(irbesartan)、法沙坦(valsartan)、丙喏羅(propranolol)鹽酸鹽、弗新諾普利(fosinopril)鈉、利多卡因鹽酸鹽、約伯提菲巴太(eptifibatide)、頭孢唑啉鈉、阿托品硫酸鹽、胺基己酸、螺甾內酯、干擾素、梭達羅(sotalol)鹽酸鹽、氯化鉀、都卡酸鈉、多巴酚丁胺HCl、阿普拉唑蘭(alprazolam)、普拉伐制菌素(pravastatin)鈉、阿托瓦制菌素(atorvastatin)鈣、米達唑蘭(midazolam)鹽酸鹽、嘜啶鹽酸鹽、二硝酸異花楸醇酯、腎上腺素、多巴胺鹽酸鹽、必伐利魯叮(bivalirudin)、洛蘇伐制菌素(rosuvastatin)、也吉提麥伯(ezetimibe)/辛伐制菌素(simvastatin)、亞發西米貝(avasimibe)、亞伯西瑪伯(abciximab)及卡利波來得(cariporide)。
本發明之TNFα抗體可併用另一種治療劑投藥，以治療絞痛。可用以治療或預防絞痛之藥劑之實例，包括：阿斯匹靈；硝基甘油；異花楸醇酯單硝酸鹽；美多心安(metoprolol)琥珀酸鹽；胺醯心安(atenolo)；美多心安(metoprolol)酒石酸鹽；胺若地平(amlodipine)苯磺酸鹽、迪耳替阿簡(diltiazem)鹽酸鹽、二硝酸異花楸醇酯；克羅匹多葛瑞(clopidogrel)酸性硫酸鹽；硝苯吡啶(nifedipine)；阿托瓦制菌素(atorvastatin)鈣；氯化鉀；利尿磺胺；辛伐制菌素(simvastatin)；異博停(verapamil)HCl；異羥基洋地黃毒苷；丙喏羅(propranolol)HCl；卡威迪羅(carvedilo)；利辛諾普利(lisinopril)；螺甾內酯；氫氯噻；安那拉普利(enalapril)順丁烯二酸鹽；馬多羅(madolol)；瑞米普利(ramipril)；恩諾沙肝素(enoxaparin)鈉；肝素鈉；法沙坦(valsartan)；梭達羅(sotalol)鹽酸鹽；非諾纖酸酯(fenofibrate)；也吉提麥伯(ezetimibe)；丁苯氧酸(bumetanide)；若沙坦(losartan)鉀；利辛諾普利(lisinopril)/氫氯噻；非若地平(felodipine)；卡普脫普利(captopril)；及必梭普羅(bisoprolol)反丁烯二酸鹽。
於本發明之一項具體實施例中，TNFα抗體係併用一種常用以治療C型肝炎病毒之藥劑投藥。此種藥劑之實例包括干擾素-α-2a、干擾素-α-2b、干擾素-αcon1、干擾素-α-n1、經PEG化之干擾素-α-2a、經PEG化之干擾素-α-2b、三唑核苷、PEG干擾素-α-2b及三唑核苷、烏索脫氧膽酸、甘草酸、席嗎發辛(thymalfasin)、美可薩胺(Maxamine)及VX-497。
本發明之TNFα抗體係併用局部皮質類固醇、維生素D類似物及局部或口服類視色素或其組合一起投藥，以治療牛皮 癬。此外，本發明之TNFα抗體係併用下列藥劑之一投藥，以治療牛皮癬：KDR(ABT-123)之小分子抑制劑、Tie-2之小分子抑制劑、波三烯鈣(calcipotriene)、丙酸氯氟美松、丙酮化氟羥脫氫皮甾醇、鹵貝他索(halobetasol)丙酸鹽、塔雜若汀(tazarotene)、胺甲喋呤、氟西諾奈得、增強之二丙β-美塞松、膚輕松、丙酮化物、亞西催汀(acitretin)、焦油洗髮劑、β-美塞松戊酸鹽、糠酸莫美塔松、酮康唑(ketoconazole)、丙嗎卡因/膚輕松、氫基可體松戊酸鹽、氟化羥基氟化可體酮、尿素、β-美塞松、丙酸氯氟美松/恩若爾(emroll)、丙酸福路替卡松(fluticasone propionate)、阿濟霉素(azithromycin)、氫基可體松、潤濕配方、葉酸、第松奈、煤焦油、二氟松二醋酸鹽、恩塔臬西伯(etanercept)、葉酸鹽、乳酸、甲氧沙聯(methoxsalen)、hc/鉍蘇伯加(subgal)/吉諾克斯(znox)/瑞索(resor)、甲基氫化潑尼松醋酸鹽、潑尼松、防晒劑、柳酸、氯氟松、蒽林、氯皮酮四醇第三戊酸鹽、煤萃取物、煤焦油/柳酸、煤焦油/柳酸/硫、脫氧美塔松(desoximetasone)、苯甲二氮、潤膚劑、皮美洛利馬(pimecrolimus)潤膚劑、氟西諾奈得/潤膚劑、礦油/蓖麻油/na lact、礦油/花生油、石油/肉豆蔻酸異丙酯、補骨脂內酯、柳酸、肥皂/三溴沙蘭(tribromsalan)、硫柳汞/硼酸、塞拉庫西比(celecoxib)、因弗利西馬(infliximab)、阿列發謝特(alefacept)、也發利祖馬(efalizumab)、塔可利馬斯(tacrolimus)、皮美洛利馬(pimecrolimus)、PUVA、UVB及硫酸沙(sulfasalazine)。
本發明之抗體、抗體部份或其他TNFα抑制劑，可併用其 他藥劑以治療皮膚症狀。例如，本發明之抗體、抗體部份或其他TNFα抑制劑係與PUVA療法合併。PUVA為補骨脂內酯(P)與長波紫外線輻射(UVA)之組合，其係用以治療許多不同皮膚症狀。本發明之抗體、抗體部份或其他TNFα抑制劑，亦可併用皮美洛利馬(pimecrolimus)。於另一項具體實施例中，本發明之抗體係用以治療牛皮癬，其中抗體係併用塔可利馬斯(tacrolimus)一起投藥。於進一步具體實施例中，塔可利馬斯(tacrolimus)與TNFα抑制劑係併用胺甲喋呤及/或環孢素一起投藥。於又再另一項具體實施例中，本發明之TNFα抑制劑係與激元雷射治療一起施予，以治療牛皮癬。
TNFα抑制劑可與其合併以治療皮膚或指甲病症之其他治療劑之非限制性實例，包括UVA與UVB光療法。可併用TNFα抑制劑之其他非限制性實例，包括抗-IL-12與抗-IL-18治療劑，包括抗體。
於一項具體實施例中，本發明之TNFα抗體係併用另一種治療劑一起投藥，以治療Behcet氏疾病。可用以治療Behcet氏疾病之其他治療劑，包括但不限於潑尼松、環磷醯胺(Cytoxan)、硝基脒唑硫嘌呤(亦稱為咪唑硫嘌呤(Imuran))、胺甲喋呤、提美索普林(timethoprim)/磺胺甲基異唑(亦稱為增效磺胺甲基異唑或謝普搓(septra))及葉酸。
任一種上文所指出之治療劑，單獨或併用，可投予患有其中TNFα為有害之TNFα-相關病症之病患，且併用本發明之TNFα抗體。於一項具體實施例中，除了TNFα抗體以外，任一種上文所提及之治療劑，單獨或併用，可投予患有風濕 性關節炎之病患，以治療TNFα-相關病症。
本發明係進一步藉下述實例說明，不應將其解釋為限制。在整個本申請案中引用之所有參考資料、專利及已公告之專利申請案之內容，係併於本文供參考。
實例 實例1：在關於關節黏連脊椎炎之大白鼠模式中之TNFα抑制劑
對人類白血球抗原-B27(HLA-B27)大白鼠投予TNF抗體，以測試進行性關節黏連之抑制
以基因工程方式帶有高複製數之人類主要組織適應複合種類1對偶基因B27與β2-小球蛋白基因之Fisher 344大白鼠，顯示類似人類脊椎關節病，特別是關節黏連脊椎炎(AS)之病徵(Zhang等人，Curr Rheumatol Rep.2002：4：507)。雄性轉基因人類白血球抗原-B27(HLA-B27)大白鼠係在10週大時獲得，並飼養在動物設備中，直到其為40週大為止。獲得一組Fisher 344大白鼠，並充作非轉基因對照組。對照組大白鼠係在36週大時購買，並於相同條件下，在動物設備中再飼養3至4週。
在實驗處理之前，對HLA-B27轉基因大白鼠與對照組大白鼠兩者度量體重，以確定在兩者之間沒有顯著差異。然後，以腹膜腔內方式(i.p.)對大白鼠投予無論是安慰劑或單株抗TNFα抗體之劑量，已知該抗體係結合並中和大白鼠TNFα，例如抗體TN3(TN3-19.12)(參閱Marzi等人(1995)Shock 3：27；Williams等人(1992)Proc Natl Acad Sci U S A.89：9784；BD Bioscience Pharmingen)。使用下述試驗，評估大白鼠之AS病徵，在約略36週大時開始，並於整個研究中持續著：體重、鐵絲網之前掌抓握力、抱住倒置鐵絲網之能力、步態、胸部撓性、脊柱移動性，及眼睛、皮膚、指甲、生殖器之外觀，及末梢與軸向骨骼關節關於發紅與腫脹、關節變形及移動性。亦檢查大白鼠之關節炎証據，特別是在經治療之大白鼠中AS病徵之減少，並密切地觀察皮膚與指甲之生長特徵與改變。於第4、6、8、10、12、16及20週時，使大白鼠犧牲，供射線照像與微觀分析。
實例2：TNF抑制劑對AS病徵之作用
關節黏連脊椎炎臨床考量
將顯示出常與AS有關聯病徵之病患進行檢查並測試，以測定其是否患有AS，且因此取得供研究之資格。常與AS有關聯之病徵，係為下背疼痛，其在不活動後更差，下背僵硬且限制移動，髖關節疼痛與僵硬，限制胸部擴張，限制移動之範圍(尤其是涉及脊柱與髖部)，在肩部、膝部及踝部之關節疼痛與關節腫脹，頸部疼痛，腳跟疼痛，慢性駝背以舒解病徵，疲勞、發熱、輕度喪失食慾、體重減輕及/或眼睛發炎。給予病患物理診察，以測定其是否顯示任何特徵性病徵，與AS有關聯之受限脊柱移動或胸部擴張之表徵。顯示AS之試驗實例，包括臀骼關節與脊椎之X-射線，其顯示與AS有關聯之特徵發現。
關節黏連脊椎炎係使用經修正之紐約標準(Moll等人(1973)Ann Rheum Dis 32：354；Van der Linden等人(1984)Arthritis Rheum 27：361)作診斷。關於關節黏連脊椎炎之紐約標準係為羅馬標準之修正，如在1966年期間於紐約之CIOMS討論會中所提出者。其係將臀骼關節之臨床標準與射線照像發現兩者合併。紐約標準之臨床標準：(a)腰椎在全部3個平面中之移動限制(前向彎曲、側向彎曲、拉伸)。有助於診察之皮膚標記係示於Moll，同前文出處中；(b)疼痛之病歷或疼痛在背與腰接面處或在腰椎中之存在；及(c)胸部擴張至1英吋(2.5公分)或較少之限制，在第四肋間空間之程度下度量。
關於紐約標準之記分指標
AS之臨床過程係利用評估各種AS病徵之任何儀器度量。一些常用尺度包括關節黏連脊椎炎之評估(ASAS)、Bath關節黏連脊椎炎疾病活性指數(BASDAI)(Garrett等人(1994)J rheumatol 21：2286)、Bath關節黏連脊椎炎計量學指數(BASMI)(Jenkinson等人(1994)J Rheumatol 21：1694)及Bath關節黏連脊椎炎功能性指數(BASFI)(Calin等人(1994)J Rheumatol 21：2281)。此等指數可長時間用以監測病患，並測定改善。各此等尺度係進一步描述於下文：
用以度量AS臨床過程之標準
1.關節黏連脊椎炎中之評估(ASAS20)係為樞紐期3 AS研究中之主要終點。≧20%改善與≧10單位之絕對改善(等級0-100)係在4個功能部位之≧3個中：病患總體評估、疼痛、功能及發炎。退化必須不存在於可能之其餘功能部位中(退化係被定義為對≧20%之較差者之改變，且淨惡化≧10單位(等級0-100))。
2. Bath關節黏連脊椎炎疾病活性指數(BASDAI)可在患有AS之病人中用以評估疾病活性之程度。BASDAI係專注於AS炎性方面之跡象與徵候、夜間與總背痛、病患之總體評估及脊髓移動性之實際物理度量，譬如Schober試驗，胸部擴張評分及後頭部至壁度量法。BASDAI係根據六種關於疲勞、脊髓疼痛、末梢關節炎、填補炎(在其中腱/韌帶/關節囊進入骨頭中之點處發炎)及早晨僵硬之問題，度量疾病活性。此等問題係在10公分水平視覺類比標度上獲得解答，其係度量疲勞、脊髓與末梢關節疼痛、局部觸痛及早晨僵硬之嚴重性(定性與定量兩者)。最後BASDAI評分具有0至10之範圍。
3. Bath關節黏連脊椎炎功能性指數(BASFI)係度量因AS所造成之身體功能損害，且係為自身評估工具，其包括8個關於AS功能之特定問題，與2個反映出病患應付日常生活能力之問題。各問題係在10公分水平視覺類比標度上獲得解答，其平均係獲得BASFI評分(0-10)。
4. Bath關節黏連脊椎炎計量學指數(BASMI)係包含5種 簡易臨床度量法，其係提供複合指數，及界定AS之疾病狀態。計量學之分析(20種度量)確認此5種度量法係最精確地反映出軸向狀態：頸部旋轉、耳屏至壁距離、側向彎曲、經修正之Schober試驗及踝間距離。BASMI係為快速(7分鐘)、可重現性，且對於橫越整個疾病範圍之改變很敏感。BASMI指數包含AS中之髖關節與脊柱移動性之5種度量值。五種BASMI度量值，標度0(溫和)至10(嚴重)，係包括耳屏至壁距離、頸部旋轉、腰部彎曲、腰側彎曲及踝間距離。使用上文所提及標準之組合，以評估病患。此外，可使用射線照像、MRI及骨頭與軟骨降解標記物，以測定AS病患中之疾病活性。
在患有活性AS之人類病患中診查D2E7之臨床研究
在安慰劑控制之臨床試驗中，以皮下方式對病患投予D2E7劑量，歷經數週期間，並於每2-6週再診查直到隔年，以測定AS病徵是否被降低或治療。在此研究中係使用每隔一週40毫克之劑量，其對治療風濕性關節炎係為有效且安全。只有具有經確認診斷活性AS之病患，經選擇以供進行研究，該確認診斷係經由具有下列3種標準之2種所界定-BASDAI指數、關於疼痛之視覺類比標度(VAS)及早晨僵硬之存在。BASDAI指數係更詳細地描述於上文。為登記在此項研究中，在篩檢下與在基線下，病患必須具有顯著疼痛，疼痛評分>4於10公分VAS上，與BASDAI評分≧4。
在此研究中允許改變疾病用之抗風濕藥物(DMARDS)或其他免疫抑制劑。若病患係在每天<10毫克潑尼松之等效劑量 下，則允許其登記。
在研究登記之前，進行篩檢診察，以考証每位病患之醫療病歷與目前發現。下列資訊係得自每位病患：早晨僵硬(延續時間與嚴重性)、先前葡萄膜炎之發生(偶發事件之次數與延續時間)及發炎末梢關節之數目。對每位病患，獲得椎骨柱與臀骼關節之射線照像。亦可使用磁共振成像，以考証登記病患之脊柱。
將病患隨機地區分成實驗與安慰劑組，並每兩週一次，以盲目方式投予無論是D2E7或安慰劑，直到第12週或第24週為止。已經在20至80毫克之劑量下投予D2E7，其已被有效地用以治療風濕性關節炎；40毫克劑量被測定為有效。可能需要較高劑量以治療脊髓發炎，因此，在此研究中，係使用較高劑量(在無回應者及未於胺甲喋呤上之病患中，每週40毫克)。計算達成ASAS20之病患之百分比。
實例3：在關於牛皮癬關節炎之臨床研究中之TNF抑制劑
具有牛皮癬關節炎之人類病患中之D2E7
患有任何亞型之中等至嚴重牛皮癬關節炎(末梢指骨間關節之關節炎、殘毀性關節炎、對稱性多關節炎、不對稱寡關節炎及/或脊椎關節病)之病人，係被選擇以供研究。病患無論是已對非類固醇消炎藥物(NSAID)或改變疾病之抗風濕藥物(DMARD)失敗或顯示不容許性。治療係單獨及/或和NSAID與DMARD合併給予。
經評估之劑量範圍包括每隔一週40毫克，其係為D2E7劑量，已發現其在治療病患中之風濕性關節炎上最有效。較 高劑量(每週40毫克)亦已被研究。研究係與安慰劑比較，歷經12至24週，接著為開放標識治療，以測定長期安全性與功效。
病患係在篩檢，基線，且頻繁地在治療期間，以臨床方式診查。對跡象與徵候之主要功效，係在第12週，經由美國風濕病學院對於改善之初步標準(ACR20)度量。另一個主要終點包括評估6至12個月內之放射學變化，以評估結構傷害之改變。在治療期間進行多重其他評估，包括牛皮癬關節炎回應標準(PsARC)、生命品質度量及皮膚評估，以測定對牛皮癬損傷之功效(牛皮癬區域嚴重性指數(PASI)與標的損傷評估)。
實例4：在關於氣喘之老鼠模式中之TNFα抑制劑
使用卵清蛋白(OVA)所引致之過敏性氣喘老鼠之TNF抗體研究
過敏性氣喘之老鼠OVA模式(Hessel E.M.等人，(1995)Eur.J.Pharmacol.293：401；Daphne,T.等人，(2001)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.25：751)係用於下文關於治療過敏性氣喘之研究中。
使所有老鼠對OVA(雞卵清蛋白，粗等級V；Sigma,St.Louis,MO)敏化。於間隔天，藉由給予七次腹膜腔內注射0.5毫升不含熱原鹽水中之10微克OVA(每天注射一次)進行活性敏化作用，無需佐劑。於最後敏化作用後三週，連續數天，使老鼠曝露至無論是16次OVA激發(2毫克/毫升，在不含熱原鹽水中)或16次含鹽氣溶膠激發，歷經5分鐘(每天一次氣溶膠)。另一組老鼠首先接受八次OVA氣溶膠，接著為 八次含鹽氣溶膠(OVA/鹽水，自然解決組)。
對於在過敏性氣喘之較嚴重進行模式中之實驗，係經由以兩次腹膜腔內注射(分隔7天)0.1毫升明礬沉澱抗原之活性敏化作用，使所有老鼠對OVA敏化，該抗原包含已被吸附於2.25毫克明礬上之10微克OVA(AlumImject；Pierce,Rockford,IL)。於第二次敏化作用後兩週，在每個第三天，使老鼠曝露至無論是六次OVA激發(10毫克/毫升，在不含熱原鹽水中)或六次含鹽氣溶膠激發，歷經20分鐘(每個第三天，一次氣溶膠)。另一組老鼠係首先接受三次OVA氣溶膠，接著是三次含鹽氣溶膠(OVA/鹽水，自然解決組)。
氣溶膠處理係在耐熱有機玻璃曝露室(5升)中進行，其係聯結至Pari LC Star霧化器(PARI呼吸設備，Richmond,VA；粒子大小2.5-3.1微米)，藉由壓縮空氣，在6升/分鐘流率下驅動。氣溶膠係給予由不超過八隻動物所組成之組群。
將已知會結合並中和老鼠TNFα之單株抗TNFα抗體，例如抗體TN3(TN3-19.12)(參閱Marzi等人(1995)Shock 3：27；Williams等人(1992)Proc Natl Acad Sci U S A.89：9784；BD Bioscience Pharmingen)，於第二次敏化作用後，根據此項技藝中已知之標準擬案，在一範圍之劑量下，投予經OVA敏化之老鼠。適當安慰劑對照組亦經投藥。
在有知覺而不受限制之老鼠中，使用氣壓計量之全身體積描記法，經由記錄回應已吸入乙醯甲膽鹼(氯化乙醯基-β-甲基膽鹼；Sigma)之呼吸壓力曲線，度量氣道回應性。簡言之，將老鼠放置在全身室中，並獲得基底讀數，且平均3 分鐘。使氣溶膠化鹽水，接著是加倍濃度之乙醯甲膽鹼(涵蓋從1.6-50毫克/毫升鹽水之範圍)噴霧3分鐘，並在各噴霧後，取得讀數，且平均3分鐘。對乙醯甲膽鹼之劑量-回應曲線(DRC)係藉由重複度量之一般線性模式，接著是組群間之後-hoc比較，以統計學方式分析。於分析前，使數據經LOG轉變，以使所有組群中之方差均等化。
在活體內氣道回應性之度量後，藉由腹膜腔內注射不含熱原鹽水中之1毫升10%胺基甲酸酯(Sigma)，使老鼠犧牲。接著，藉由心臟穿刺將老鼠採血，並藉由ELISA度量OVA-專一之IgE。簡言之，係在4℃下，將微滴定板(Nunc A/S,Roskilde,Denmark)，使用已被稀釋於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之2微克/毫升大白鼠抗-老鼠IgE(無性繁殖系EM95)塗覆過夜。隔天，於室溫下進行ELISA。在以ELISA緩衝劑(PBS，含有0.5%牛血清白蛋白[Sigma],2 mM EDTA,136.9 mM NaCl,50 mM Tris,0.05% Tween-20[Merck,Whitehouse Station,NJ]pH 7.2)阻斷1小時後，添加血清試樣與重複標準曲線(開始為1：10)，於ELISA緩衝劑中稀釋，歷經2小時。OVA-專一之IgE參考標準係經由以OVA之腹膜腔內免疫作用獲得，並任意地指定10,000個實驗單位/毫升(EU/毫升)之數值。於培養後，添加ELISA緩衝劑中經偶合至異羥洋地黃毒苷元(DIG)之1微克/毫升OVA，其係製自含有DIG-3-鄰-甲基羰基-ε-胺基己酸-N-羥基-琥珀醯亞胺-酯之套件(Roche診斷劑，Basel,Switzerland)，歷經1.5小時，接著以偶合至辣根過氧化酶(Roche診斷劑)，而以1：500稀釋於ELISA緩衝劑中之抗-DIG-Fab片段培養1小時。以鄰-苯二胺-二氯化 物受質(0.4毫克/毫升，Sigma)與4 mM H2O2在PBS中，進行顏色發展，並藉由添加4 M H2SO4使其停止。光密度係在492毫微米下，使用基準標記微板讀取器(Bio-Rad實驗室，Hercules,CA)讀取。ELISA之檢測極限為0.5 EU/毫升IgE。
在將老鼠採血後，立即進行枝氣管肺胞灌洗(BAL)。簡言之，係將氣道經過氣管套管，以溫熱至37℃之1毫升液份之不含熱原鹽水灌洗五次。匯集所回收之灌洗流體，並使細胞粒化(32 x克，4℃，5分鐘)，並再懸浮於150微升冷PBS中。BALF中之細胞總數係使用Burker-Turk計數室(Karl Hecht Assistent KG,Sondheim/Rohm,Germany)測定。對於差別BALF細胞計數，係製成細胞旋轉製劑，並以Diff-Quick(Dade AG,Dudingen,Switzerland)染色。每一次細胞旋轉，係計數400個細胞，並藉由標準形態學，區分成單核細胞(單細胞、巨噬細胞及淋巴細胞)、嗜伊紅體及嗜中性白血球。統計分析係使用非參數Mann-Whitney U試驗進行。
藉由抗原再刺激T細胞在肺臟組織中之細胞活素產生，係如前述進行測定(Hofstra,C.L.，等人(1999)Inflamm.Res.48：602)。簡言之，係將肺臟按前述灌洗，並經由右室，以含有100 U/毫升肝素之4毫升鹽水灌注，以移除任何血液與血管內白血球。移除全肺臟組織，並轉移至冷無菌PBS。然後，將肺臟切碎，並於37℃下，在含有2.4毫克/毫升膠原酶A與DNase I(等級II)(兩者皆得自Roche Diagnostics)之3毫升RPMI 1640中，煮解30分鐘。膠原酶活性係藉由添加牛胎兒血清(FCS)而被停止。將肺臟組織煮解液經過70-微米尼龍細胞粗濾器 (Becton Dickinson Labware,Franklin Lakes,NJ)，以10毫升RPMI 1640過濾，獲得單一細胞懸浮液。將肺臟細胞懸浮液洗滌，再懸浮於培養基(RPMI 1640，含有10% FCS、1% glutamax I及間他霉素(gentamicin)[均得自生命技術，Gaithersburg,MD])與50 mM β-巰基乙醇(Sigma)中，並使用Burker-Turk計數室測定肺細胞總數。使肺細胞(8 x 105個肺細胞/井)，於OVA(10微克/毫升)或僅有培養基存在下，在圓底96-井板(Greiner Bio-One GmbH,Kremsmuenster,Austria)中培養。使細胞在板結合之大白鼠抗-老鼠CD3存在下(無性繁殖系17A2，50微克/毫升，在4℃下塗覆過夜)培養，作為正對照組。各活體外刺激係以三份進行。在37℃下培養5天後，採集上層清液，匯集每一刺激，並於-20℃下儲存，直到藉由ELISA測定細胞活素含量為止。
IFN-γ、IL-4、IL-5、IL-10及IL-13 ELISA係根據製造者之說明書(PharMingen,San Diego,CA)進行。ELISA之偵測極限，對IFN-γ為160微微克/毫升，對IL-4為16微微克/毫升，對IL-5為32微微克/毫升，及對IL-10與IL-13為100微微克/毫升。
在所有實驗中，對乙醯甲膽鹼之氣道回應性、血清中之OVA-專一IgE含量、BALF中之細胞浸潤，及肺臟組織中之T-細胞回應，係在各老鼠中之最後激發後，度量24小時。
於實驗老鼠中之氣喘改善，係藉由BALF中之單核細胞(包括單細胞、巨噬細胞及淋巴細胞)、嗜伊紅體及嗜中性白血球之數目減少，氣道高回應性之減少，及減少肺臟組織中藉由抗原再刺激T細胞之細胞活素產生，作為標示。
實例5：在慢性阻塞肺病(COPD)老鼠模式中之TNFα抑制劑
關於肺胞腫大與發炎之診查治療之研究
下述研究係使用香煙煙霧所引致之COPD老鼠模式(Keast,D.等人(1981)J.Pathol.135：249；Hautmaki,R.D.，等人(1997)Science 277：2002)進行。回應香煙煙霧，已發現炎性細胞反射增進至肺臟中，接著是氣腫之病理學改變特徵。先前研究已証實進行性炎性細胞反射增進，係在吸煙之第一個月內開始，接著為香煙曝露3至4個月後之空氣間隙腫大(Hautmaki等人(1997)Science 277：2002)。
使老鼠每天曝露至來自兩支無濾嘴香煙之煙霧，每週6天，歷經6個月，並利用具有適合老鼠之小室之吸煙裝置。未吸煙、年齡相當之動物係作為對照組使用。按前述曝露至煙霧6個月後，根據此項技藝中已知之標準擬案，將一範圍之劑量，投予已知會結合並中和老鼠TNFα之單株抗-TNFα抗體，例如抗體TN3(TN3-19.12)(參閱Marzi等人(1995)Shock 3：27；Williams等人(1992)Proc Natl Acad Sci USA.89：9784；BD Bioscience Pharmingen)。適當安慰劑對照組亦經投藥。老鼠係經施予抗體治療，歷經21天期間。使老鼠犧牲，接著如下文所述，診察肺臟體積與順應性、細胞活素度量、組織學黏液指數度量、肺胞導管腫大、空氣間隙度量、肺胞與組織間隙巨噬細胞計數與肺胞大小。
在抗體治療之後，對已安樂死之動物進行細枝氣管灌洗；藉鈍器解剖分離氣管，並插入小口徑管件，及固定在氣道中。滴注兩體積之1.0毫升具有0.1% BSA之PBS，溫和地吸出並匯集。使各BAL流體試樣離心，並將上層清液儲存於 -70°下，直到使用為止。細胞活素度量係如實例5中所述。
為測定肺臟體積與順應性，故使動物麻醉，以套管插入氣管，並將肺臟經由"T"碎片連接，以100% O2通氣。然後，夾住氣管，並使氧被吸收在前進肺灌注之表面中。在此脫氣結束時，將肺臟與心臟全體移除，並在逐漸增加壓力從0至30公分下，以PBS使其膨大。肺臟在各5-公分間隔下之大小，係經由體積置換進行評估。經治療動物與經安慰劑處理之對照動物比較，於肺臟體積上之增加，顯示COPD之改善。
關於組織學分析，係使動物犧牲，並進行中央胸骨切開術，且以不含鈣與鎂之PBS達成右心臟灌注，以清理肺血管內空間。然後，使肺臟固定至具有中性緩衝10%福馬林之壓力(25公分)下，在10%福馬林中固定過夜，包埋在石蠟中，在5微米下切片，及以蘇木素與曙紅(H&E)及具有澱粉糖化酶之過碘酸-Schiff(D-PAS)染色。
組織學黏液指數(HMI)係提供上皮細胞百分比之度量，其係為每單位氣道基底膜之D-PAS+。其係計算自D-PAS-染色切片(CohnL.，等人(1997)J.Exp.Med.186：1737)。經治療動物與經安慰劑處理對照動物比較，於HMI上之減少，係顯示COPD上之改善。
Lm為空氣間隙大小之指標，其係對得自15隻任意田野之每隻老鼠，在x200下，利用50-線計數格網(總長度10毫米)計算而得。其結果係為兩位獨立研究人員度量之平均。經治療動物與經安慰劑處理對照動物比較，於空氣間隙大小 上之增加，顯示COPD上之改善。
為測定肺胞導管腫大，故使用Optimus 5.2影像分析軟體(Optimus,Bothell,WA)，度量從末端細枝氣管-肺胞導管轉移延伸250微米至導管中之近端表面積。經治療動物與經安慰劑處理對照動物比較，於肺胞導管大小上之減少，顯示COPD上之改善。
肺胞與組織間隙巨噬細胞係經由計數藉由老鼠Mac-3(對老鼠之大白鼠抗體(0.5毫克/毫升)，在1：4000稀釋下使用；PharMingen,San Diego,CA0，使用抗生物素蛋白-生物素鹼進行免疫染色)所確認之巨噬細胞定量。經治療動物與經安慰劑處理對照動物比較，於肺胞與組織間隙巨噬細胞數上之減少，顯示COPD上之改善。
肺胞大小係估計自空氣間隙之平均索長度(Ray,P.等人(1997)J.Clin.Invest.100：2501)。此度量係類似平均線性截距，為空氣間隙大小之一種標準度量方式，但具有與肺胞中隔厚度無關之優點。切片係按上述製備。為在隨機下獲得影像以供分析，將各載玻片置於印刷矩形格網上，並將一系列網點放置在覆蓋片條上，於格網線條之交叉點上，意即在約1毫米之間隔下。儘可能靠近各網點之場，係經由在2毫米間隔下，以系統方式掃描而獲得。將含有可鑒別人造物或非蜂窠狀結構譬如枝氣管血管束或胸膜之場拋棄。
最少取得十個得自每隻老鼠肺臟之場，經過幀抓取器板，進入Macintosh G3電腦(蘋果電腦公司，Cupertino,California,USA)中。影像係在8-位元灰度中，於最終放大率為每微米1.5個 像素下獲得。影像係於Macintosh電腦上分析，使用由Wayne Rasband在NIH所寫之公開功能部位NIH影像程式，利用慣例所寫之巨集指令，其可得自網站(http：//rsb.info.nih.gov/nih-image)。影像係以手動方式出發，然後平滑並逆轉。接著，使影像接受連續邏輯影像配合，"並且"以水平然後以垂直格網操作。對每隻動物施行每場至少300個度量值。將覆蓋在上之空氣間隙平均，作為平均索長度。索長度係隨著肺胞腫大而增加。經治療動物與經安慰劑處理對照動物比較，於肺胞大小上之增加，顯示COPD上之改善。
實例6：在自發性肺纖維變性(IPF)老鼠模式中之TNFα抑制劑
研究使用博來霉素所引致之肺纖維變性老鼠模式之IPF治療
下述研究係使用博來霉素所引致之肺纖維變性老鼠模式進行(回顧於Bowden,D.H.(1984)Lab.Invest.50：487；Tokuda,A.，等人(2000)J.Immunol.164：2745中)。
將博來霉素硫酸鹽投予8-10週大之C57BL/6J雌性老鼠。簡言之，以腹膜腔內方式注射200微升5毫克/毫升戊巴比妥，使C57BL/6J老鼠麻醉，接著為氣管內滴注50微升無菌鹽水中之3毫克/公斤博來霉素硫酸鹽。
在如上述之博來霉素之氣管內滴注後，以一範圍之劑量，將已知會結合並中和老鼠TNFα之單株抗-TNFα抗體，例如抗體TN3(TN3-19.12)(參閱Marzi等人(1995)Shock 3：27；Williams等人(1992)Proc Natl Acad Sci USA.89：9784；BD Bioscience Pharmingen)投予博來霉素所引致之肺纖維變性老鼠。適當安慰劑對照組亦經投藥。將老鼠每日處理兩次，歷經14天。
在博來霉素處理後第20與60天，使老鼠犧牲。使組織固定在10%緩衝福馬林中，並包埋在石蠟中。將切片以蘇木素與曙紅染色，並藉光學顯微術檢視。如下文所述，測定肺臟浸潤白血球計數、細胞活素度量及總肺臟膠原含量。
BAL細胞與肺臟浸潤白血球係按Smith等人(1994)J.Immunol.153：4704中所述製成。簡言之，在麻醉之後，滴注1毫升PBS，並經由氣管內套管，自肺臟抽取五次。收集BAL流體，並於RBC溶胞後，測定總白血球計數。於細胞旋轉離心後，測定細胞差別。將試樣以Diff-Quik產物(Baxter,Miami,FL)染色。
為單離肺臟浸潤白血球，將肺臟以鹽水灌注，與胸腔分割，然後以剪刀切碎。使各試樣於搖軸上，在15毫升煮解緩衝劑(10% FCS，在具有1%膠原酶之RPMI 1640中；日本大阪Wako純化學)中，於37℃下，培養30分鐘。接著，於沖洗後，使試樣經過尼龍篩網壓縮，並懸浮於10% FCS-RPMI 1640中。將細胞懸浮液以Histopaque-1119(Sigma,St.Louis,Mo)處理，並在2000 rpm下離心20分鐘，以移除肺臟主質細胞與RBC。在沖洗後，使丸粒再懸浮於2.5% FCS-PBS中。於進行細胞計數後，進行流動細胞計數免疫螢光分析。
末梢血液白血球與肺臟浸潤白血球之免疫螢光法分析，係利用Epics Elite細胞選取器(Coulter電子工業，Hialeah,FL)，按以前所述進行(Yoneyama等人(1998)J.Clin.Invest.102：1933；Murai等人(1999)J.Clin.Invest.104：49)。末梢血液白血球係以RBC溶胞緩衝劑，製自正常老鼠。以Fc阻斷(抗-CD16/32；PharMingen, San Diego,CA)培養10分鐘後，使細胞以PE-共軛之mAb對CD3、CD4、CD8、CD11b、CD11c及Gr-1(PharMingen)染色，且亦以20微克/毫升兔子抗-CCR1多株Ab染色，接著以FITC-共軛山羊抗兔子IgG染色(Leinco技術，St.Louis,Mo)。於分析前，進行碘化普羅匹定(propidium iodide)(Sigma)染色，以移除死細胞。經治療動物與經安慰劑處理對照動物比較，於肺臟浸潤白血球數目上之減少，顯示IPF上之改善。
肺臟試樣之免疫組織化學，係按下述進行：肺臟試樣係按以前所述(Yoneyama等人(1998)J.Clin.Invest.102：1933；Murai等人(1999)J.Clin.Invest.104：49)製成。簡言之，將肺臟試樣固定在過碘酸鹽-離胺酸-聚甲醛中，以含有蔗糖之PBS洗滌，包埋在組織-Tek OCT化合物(Miles,Elkhart,IN)中，冷凍於液態氮中，並以低溫恒溫器切成7微米厚切片。在抑制內源過氧化酶活性後，將切片與第一種Ab一起培養。所使用之Ab為兔子抗-CCR1 Ab、大白鼠抗-F4/80(BMA生物醫學，Genva,Switzerland)、大白鼠抗-CD4、大白鼠抗-CD8、大白鼠抗-Gr-1(PharMingen)、大白鼠抗-非淋巴樣樹突細胞(NLDC)-145及大白鼠抗-MHC種類II(BMA生物醫學)。個別使用無論是兔子IgG或大白鼠IgG，作為負對照組。將其相繼以無論是HRP-共軛山羊抗兔子IgG(Cedarlane實驗室，Hornby,Ontario,Canada)或HRP-共軛山羊抗-大白鼠IgG(BioSource International,Camarillo,CA)處理。在以3,3'-二胺基聯苯胺(Wako純化學)或3-胺基-9-乙基咔唑受質套件(病媒實驗室，Burlingame,CA)染色後，使試樣以可蘇木素對比染色。經治療動物與經安慰劑 處理對照動物比較，於CCR1上之減少，及於CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、非淋巴樣樹突細胞(NLDC)及帶有MHC種類II細胞之數目上之減少，顯示IPF上之改良。
總肺臟膠原含量係根據製造者之說明書，使用Sircol膠原檢測套件(Biocolor,Northern Ireland)，經由檢測總可溶性膠原而測得。簡言之，係於投予博來霉素後之第14天，採集肺臟，並在含有約1毫克胃蛋白酶/10毫克組織殘留物之10毫升0.5 M醋酸中均化。使各試樣於4℃下培養24小時，並攪拌。離心分離後，檢測200微升各上層清液。將結合至膠原之一毫升Sircol染色試劑添加至各試樣中，然後混合30分鐘。離心分離後，使丸粒懸浮於包含在套件中之1毫升鹼金屬試劑內，並在540毫微米下，藉分光光度計讀取。使用膠原標準溶液，以建構標準曲線。膠原含有約14重量%羥脯胺酸，而以此方法獲得之膠原含量，根據製造者之數據，係良好地與羥脯胺酸含量產生關聯。經治療動物與經安慰劑處理對照動物比較，於肺臟膠原含量上之減少，顯示IPF上之改善。
使用博來霉素所引致之肺纖維變性老鼠模式，係對老鼠診查BAL細胞計數之減少，末梢血液白血球與肺臟浸潤白血球之減少。當與經安慰劑處理之老鼠比較時，亦對老鼠診查經D2E7處理老鼠中總肺臟膠原含量上之減少。
實例7：在氣喘治療中之TNFα抑制劑
D2E7在具有氣喘之人類病患中之臨床研究
12至65歲之病患，若其已具有經記載之氣喘診斷為至少2 年延續時間，且亦已具有可証實之可逆枝氣管痙攣，在舒喘寧(albuterol)投藥後，於前六個月內，具有FEV1上之增加為15%或更多，係適合此項研究。其他加入標準包括基線FEV1在經預測正常之50%與80%之間，氣喘以外之任何臨床上顯著疾病不存在，每日使用吸入皮質類固醇之病歷，及在開始研究之前30天，停止所有β2-催動劑使用。
於篩檢探訪後，在7天內進行基線視察。所有病患均接受FEV1之評估，並具有全身檢查。進行肺聽診與口咽診察，並評估氣喘病徵。將取得資格之病患隨機地指定為治療組，包括安慰劑組。
在基線度量之後，病患開始接受處理。其係被隨機選取，並以盲目方式，使用無論是D2E7或安慰劑處理。在第15與29天，係將基線視察下進行之所有診察重複。亦進行12-先導ECG。調閱關於使用其他藥物與任何不利情況之病患之日記卡片。
對於在每次探訪時度量之肺量測定試驗，測定其改善。其包括FEV1、尖峰呼氣流率(PEFR)、強制肺活量(FCV)及在25%至75% FVC下之強制呼氣流量。在最後探訪時之FEV1係被認為是功效之主要度量。將由病患進行之每日兩次PEFR試驗作比較，並計算援救藥物之吸入次數。氣喘病徵(哮鳴、胸部嚴密度、呼吸短促及咳嗽)之病患/醫師評估，係以嚴重性表現其特徵。順應性係藉由病患日記卡片之調閱，並經由收集未使用之研究藥物進行評估。
實例8：在COPD治療中之TNFα抑制劑
在具有COPD之人類病患中臨床研究診查D2E7
研究個體群為男性與女性病患，其係為40至80歲，具有COPD之診斷。病患必須具有最良好FEV1/FVC比例≦0.70升，固定之氣道阻塞，被界定為在投予舒喘寧(albuterol)後，於FEV1上，≦15%或≦200毫升(或兩者)增加，而於後舒喘寧(albuterol)FEV1係在所預測之30與70%之間。病患亦必須為目前或先前之吸煙者，數年來具有吸煙≧10包之歷史。
在基線度量之後，病患開始接受治療。將其隨機選取，並以盲目方式，使用無論是D2E7或安慰劑處理。
改善係在預枝氣管擴張藥FEV1中之研究藥物後，藉由從服藥前基線之增加，及在St.George呼吸問卷(Jones,P.W.，等人(1991)Resp.Med.85(補充)：25)之總評分中，從基線改變而顯示，其顯示病患生命品質之改善。改善亦被見及為在峰谷處，從基線FVC之增加，首次COPD惡化時間上之增加，及在運動後透不過氣中，從基線之減少(經修正之Borg尺度；Stulbarg,M.,Adams,L.Dyspnea.：Murray J,Nadel J編著，呼吸醫藥教科書，Philadelphia,PA：WB Saunders 2000；541-552)。安全性之度量為在所有雙盲探訪時之不利情況、生命跡象、心動電流波，及實驗室評估。
實例9：在IPF治療中之TNFα抑制劑
D2E7在具有IPF之人類病患中之臨床研究
進行多中心、雙盲安慰劑控制之研究，將以D2E7治療IPF病患對以安慰劑處理作比較。病患對此研究係為合格的，若其具有組織學上確認之IPF，且在開始研究之前，於12個 月期間，具有肺功能之衰退為至少10%，而不管以類皮質糖或其他免疫抑制劑或兩者，連續或重複治療至少6個月。用以確認IPF之主要組織學特徵，係為僅具有較少細胞浸潤之胸膜下與腺胞周圍纖維變性損傷存在。兩側斑狀浸潤不存在於高解析經計算之局部X射線檢法上，及証實損傷之主要末梢分佈，係為確認此疾病之放射學標準。具有曝露至已知會造成肺纖維變性之有機或無機粉塵或藥物病歷之病患，與具有結締組織疾病或其他慢性肺病者，係被排除在外。患有末期IPF之病患，當以總肺容量低於所預測正常值之45%為基準而被確認時，亦被排除在外。取得關於重複肺功能試驗、FVC、總肺容量(TLC)及氧飽和之基線值。
在基線度量之後，病患開始接受治療。其係被隨機選取，並以盲目方式，以無論是D2E7或安慰劑處理。
IPF病患之改善，包括在研究中病患整體存活率之增加，及FVC、總肺容量(TLC)及氧飽和上之改善。肺功能之改善係被定義為FVC或TLC預期值上之10%或更多增加，或於具有相同分率之呼出空氣、靜止或用力之氧飽和上之3%或更多增加。關於各度量之類似方式之減少，係被認為是退化。未展示改善或退化之病患，被認為是安定。
實例10：在降低發炎與再狹窄中之TNFα抑制劑
使用老鼠頸動脈模式之再狹窄研究
下述再狹窄之研究，係使用老鼠頸動脈模式進行(Kumar與Lindner(1997)Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.17：2238；de Waard等人(2002)Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.22：1978)。經由腹膜腔內方 式(i.p.)注射甲苯噻溶液，使年齡範圍從二至四個月之老鼠麻醉。將左邊共用頸動脈解剖，並接近頸動脈分叉處連接。然後，使老鼠恢復。
將已知會結合並中和老鼠TNFα之單株抗-TNFα抗體，例如抗體TN3(TN3-19.12)(參閱Marzi等人(1995)Shock 3：27；Williams等人(1992)Proc Natl Acad Sci USA.89：9784；BD Bioscience Pharmingen)投予實驗組。每週使老鼠每日接受無論是抗-TNF抗體或安慰劑之皮下注射。在頸動脈連接後無論是2.5或4週，使老鼠犧牲，接著經由灌注PBS中之4%聚甲醛而固定。將頸動脈切除，浸沒在70%(v/v)乙醇中，並包埋在石蠟中。未經連接之右頸動脈係充作對於經D2E7注射與安慰劑注射老鼠之內部對照組。切割一序列切片，供形態測定分析用，按de Waard等人，如前文出處中所述進行。
形態測定分析係對經處理與未經處理之連接頸動脈，在距共同物理參考點之某些設定距離，提供總血管面積之度量法。先前已証實連接會造成動脈變窄(構成之改型)(Kumar與Lindner，同前文出處；Kumar等人(1997)Circulation 96：4333)。將頸動脈之橫切片裝載於顯微鏡載玻片上，並以蘇木素與曙紅染色。使用顯微鏡數位照相術獲得頸動脈影像，並度量血管內膜與介質之橫截面面積，當與經安慰劑注射之老鼠比較時，獲得動脈變窄作用之減少(意即，較大血管直徑)。
實例11：在動脈粥瘤硬化之猴子模式中之TNFα抑制劑
D2E7在動脈粥瘤硬化猴子模式中之作用
下述研究係使用飲食引致之動脈粥瘤硬化之猴子模式進 行(Lentz SR等人(2002)Circulation 106(7)：842-6；Sundell CL等人(2003)305(3)：1116-23)。
將成年獮猴屬猴子(Macaca fascicularis)餵食致粥瘤性飲食，其含有作為脂肪之0.7%膽固醇與43%總熱量。進行致粥瘤性飲食44±1個月後，以氯胺酮鹽酸鹽(20毫克/kb IM)使動物鎮靜，以戊巴比妥鈉(20毫克/公斤IV)麻醉。將非阻塞導管插入腋動脈中，以供血液取樣，並以套管插入腋靜脈中，以供投予無論是D2E7或安慰劑與補充麻醉劑(戊巴比妥鈉，每小時5毫克/公斤)。D2E7已被証實在多種物種中有效地抑制TNFα活性，包括獮猴屬猴子(參閱美國專利6,258,562)。
在注入D2E7或安慰劑之前，自腋動脈導管收集血液，直接進入1/10體積之3.8%檸檬酸鈉中，以供止血檢測。於收集後，將血液試樣立即置於冰上，並藉離心分離，於2500克下，在4℃下，將血漿分離30分鐘。將其他血液試樣收集至血清分離器管件中，供膽固醇測定，或進入以3.4毫莫耳/升EDTA製成之血清分離器管件中，供總血漿高胱胺酸(tHCY)測定。
於10分鐘內，經過腋靜脈導管，將D2E7或安慰劑灌入10毫升鹽水中。於灌注後，規則地收集血液試樣。
動物在處理後患有動脈粥瘤硬化之程度，係以各種方式評估。將血清試樣規則地取自猴子，並檢測總膽固醇、HDL膽固醇、LDL膽固醇、tHCY及甘油三酯。診查經治療之猴子，以測定當與經安慰劑處理之猴子比較時，總膽固醇與LDL膽固醇及tHCY含量是否較低，及HDL含量是否較高。
實例12：TNFα抑制劑在病患中治療再狹窄
D2E7在具有再狹窄之人類病患中之研究
選擇已接受氣脹血管造形術之病患，以供研究，因其具有在血管造形術後之最初六個月內，增加發生再狹窄之機會。
在治療之前，係參考引導導管施行血管與損傷參數之評價。評價包括參考血管直徑(RVD)、預處理最小管腔直徑(MLD，其係藉由(RVD X[1-程序前百分比直徑狹窄]測得)、程序後MLD(其係藉由(RVDX[1-程序後百分比直徑狹窄]測得)、急性增進(程序後MLD-程序前MLD)、害病血管數及交易血管數。
病患之實驗組係投予無論是以兩週一次與每週一次40毫克劑量之D2E7，或安慰劑。劑量可經由熟諳再狹窄之一般熟練技師調整。追蹤病患，並在血管造形術後六個月進行評估，以測定再狹窄是否已發生。病患亦在第9個月及長期進行評估，以在此等組群中測定延遲再狹窄之作用，其中再狹窄係由於治療而被預防或降低。血管與損傷參數之評價係在D2E7治療之後作記錄。進行統計分析以比較病患中再狹窄之程度(Jackson等人(2003)Am Heart J 145：875)。
實例13：TNFα抑制劑用於治療心臟衰竭
D2E7在具有心臟衰竭之人類病患中之臨床研究
選擇患有安定紐約協會(NYHA)種類II或IV心臟衰竭，且左心室噴出分率低於35%之病人，以供研究。在NYHA標準下，種類III之病患係被定義為具有顯著活動限制者，意即， 其只有在靜止時為舒服的，而種類IV病患係被定義為應在完全靜止下者，意即限於床或椅子，或其中任何身體活動均會導致不舒服，並在靜止時發生病徵者。如在Burns等人中所述者，左心室噴出分率係與六個月死亡率有關聯(Burns等人(2002)J Am Coll Cardiol.39：30)。
病患係接受兩週一次D2E7之40毫克劑量，或經熟諳心臟衰竭之一般熟練技師調整之劑量。對照組係給予安慰劑。病患在第1、2、6、10、14、20及18週接受診察。於每一次探訪時，每位病患係經診查，並給予其整體心臟衰竭狀態之評估，相對於其在研究開始時之狀態，意即評估其NYHA種類。在心臟衰竭研究結束時，將病患之最後NYHA種類與最初NHYA種類作比較。
實例14：TNFα抑制劑在老鼠模式中用於糖尿病
TNF抗體在NOD老鼠模式中之研究
下述研究係使用第1型糖尿病之不肥胖糖尿病(NOD)老鼠模式進行。在研究開始時，經由測試NOD老鼠血液中之葡萄糖含量，確立胰島素含量。經由使老鼠禁食過夜(17小時)，建立基線胰島素含量。確認血糖含量，並於投予葡萄糖4分鐘後，再確認一次。血糖係以反射度計測定。使1毫升注射器中之葡萄糖(200毫克/毫升，在0.85%氯化鈉中)預先溫熱至40℃，並在3克/公斤體重下，以腹膜腔內方式注入老鼠。第二次血糖度量係在投予葡萄糖後4分鐘測定。使用第二次血液度量之試樣，以利用葡萄糖計Elite測定血糖含量。將其餘血液試樣收集至微離心管件中，並用以分離血清，以供 胰島素或C-肽測定。胰島素含量係使用齧齒動物放射免疫檢測(RIA)套件，根據製造者之說明書，或酵素連結免疫檢測(ELISA)進行測定。
糖尿病老鼠係以其具有血糖讀數大於300毫克/公合之標準為基礎作選擇。非糖尿病老鼠係經選擇，以致使其藉由葡萄糖計之葡萄糖讀數，係在200毫克/公合下。使NOD老鼠(顯示上述葡萄糖讀數者)發展糖尿病，並投予安慰劑或已知會結合並中和老鼠TNFα單株抗-TNFα抗體例如抗體TN3(TN3-19.12)之劑量(參閱Marzi等人(1995)Shock 3：27；Williams等人(1992)Proc Natl Acad Sci USA.89：9784；BD Bioscience Pharmingen)。使老鼠每日接受TNF抗體或安慰劑之皮下注射。胰島素與葡萄糖含量係在每週增量下度量，以測定血糖含量是否有降低。
實例15：TNFα抑制劑在糖尿病之老鼠模式中
TNF抗體在第2型糖尿病老鼠模式中之研究
下述研究係使用NSY老鼠模式(第2型糖尿病)進行(Ueda等人，Diabetes，第48卷，1999年5月，1168：1174)。NSY老鼠係密切地擬似人類第2型糖尿病，此係由於展開係為年齡依存性，動物並非嚴重地肥胖，且胰島素抗藥性與對葡萄糖之減弱胰島素回應兩者，皆會助長疾病發展。此項研究係評估許多表現型數據，包括葡萄糖含量、胰島素含量、老鼠之身高與體重。
葡萄糖係在NSY老鼠中根據標準技術度量，包括藉由靜脈內葡萄糖容許度試驗。基線葡萄糖抗藥性係在開始研究之 前12週進行度量，且葡萄糖、胰島素、身高及體重係據此作成圖表。
NSY老鼠係投予無論是安慰劑或已知會結合並中和老鼠TNFα之單株抗-TNFα抗體例如抗體TN3(TN3-19.12)之劑量(參閱Martiz等人(1995)Shock 3：27；Williams等人(1992)Proc Natl Acad Sci USA.89：9784；BD Bioscience Pharmingen)。使老鼠每日接受抗-TNF抗體或安慰劑之皮下注射。於開始研究之後，在第0、12、24、36及48週時，在腹膜腔內葡萄糖投藥後120分鐘，取得葡萄糖含量度量值，以檢查葡萄糖不容許性是否有降低。
實例16：TNFα抑制劑在肥胖老鼠模式中
TNF抗體在肥胖老鼠模式中之研究
下述研究係使用肥胖老鼠(ob/ob)之老鼠模式進行。對老鼠評估體重減輕與其身體質量指數之降低。肥胖老鼠之特徵為顯著肥胖、攝食過度、短暫高血糖及顯著提高之血漿胰島素濃度，與蘭氐胰島β細胞之數目與大小上之增加有關聯(Coleman，同前文出處)。肥胖老鼠(ob/ob)於表現型上係與其瘦動物夥伴(ob/+與+/+)，在約26天大時，以體重為基礎作區別。肥胖老鼠係迅速地增進體重，且在5週大時具有顯著肥胖。肥胖老鼠係在7-8個月大時，達到最大體重60-70克，而瘦動物夥伴係在3-4個月中，達到其最大體重30-40克(Coleman，同前文出處；Westman(1968)Diabetologia 4：141；Bray & York(1971)生理學回顧.51：598)。
將十三(13)週大之ob/ob老鼠與相當之野生型對照老鼠稱 重，以建立基線體重。老鼠係投予無論是安慰劑或已知會結合並中和老鼠TNFα之單株抗-TNFα抗體例如抗體TN3(TN3-19.12)之劑量(參閱Marzi等人(1995)Shock 3：27；Williams等人(1992)Proc Natl Acad Sci USA.89：9784；BD Bioscience Pharmingen)。使老鼠每日接受TNF抗體或安慰劑之皮下注射。所有老鼠均餵食高脂肪飲食(58%脂肪，研究飲食D12330)歷經12週。每週記錄體重。12週後，使老鼠安樂死，並將脂肪分割及稱重，以及動物之最後體重，以測定最後身體質量指數(BMI)與肥胖之發生。
或者，可在出生時開始以D2E7治療ob/ob老鼠，並餵食正規飲食，意即非低脂、非高脂飲食。將經治療與對照之老鼠(ob/ob動物夥伴)每週稱重。於正常情況下，在第五週時，ob/ob老鼠會顯示指示其為肥胖之BMI。於第五週時診查老鼠，以測定其是否比對照組具有較低BMI度量值。
實例17：TNFα抑制劑在人類中治療第2型糖尿病
D2E7在具有第2型糖尿病之人類病患中之研究
選擇被診斷患有第2型糖尿病之病患，以供研究。使用下列加入標準：40-65歲，已知之糖尿病延續時間>12個月，安定BMI<35公斤/m2，仰臥血壓<140/90毫米/Hg，血清肌酸酐<106微莫耳/升，m24-h UAE介於20與200微克/分鐘之間，在每週評估之試樣中，於第一次評估之前3個月期間，及在15天安慰劑空轉期間，且於研究開始之前，無心與血管、肝或系統疾病。病患並未服用任何其他藥物，惟用於治療其糖尿病者除外。在研究之前三天及在整個研究期間，病患 係遵照等熱量飲食(~0.13毫焦耳x公斤-1 X天-1；50%碳水化合物，35%脂質，15%蛋白質)，未具有鈉攝取之限制。在每一次探訪時，檢查黏附至飲食之建議。
病患係以兩週一次服藥使用法投予40毫克D2E7，惟此劑量與服用頻率可經由具有HCV治療知識之一般熟練技師作調整。對病患至少每週監測一次，歷經十二週，其中重複之檢測係類似在D2E7治療起始前所進行且如下文所述者。
關於每一位病患在整個研究中之評估，係進行下列基線診察：仰臥血壓度量；BMI；三種二十四小時尿液試樣之平均；血糖含量；二十四小時尿液葡萄糖；血清肌酸含量；肌酸酐清除率；及心動電流波讀數。再者，每一位病患均保持每日日記，以監測典型第2型糖尿病病徵，譬如疲勞、過度口渴、頻尿、視覺模糊、高感染率、慢慢癒合之傷口、心情變化及性問題。病患係經診查，以測定是否在D2E7中有血糖含量上之降低，以及第II型糖尿病之典型病徵上之減少，譬如疲勞、過度口渴、頻尿、視覺模糊、高感染率、慢慢癒合之傷口及心情變化。
實例18：在鐵缺乏貧血中之TNFα抑制劑
D2E7在鐵缺乏大白鼠模式中之研究
下述研究係使用鐵缺乏貧血之大白鼠動物模式進行(Catani等人，(2003)Braz.J.Med.Biol.Res.36；693)。將雄性Wistar-EPM大白鼠(大約三週大)餵食不含鐵之AIN-93G(美國齧齒動物飲食營養學會)飲食，歷經兩週期間，以引致鐵缺乏貧血。大白鼠係投予安慰劑或已知會結合並中和大白鼠 TNFα之單株抗-TNFα抗體例如抗體TN3(TN3-19.12)之劑量(參閱Marzi等人(1995)Shock 3：27；Williams等人(1992)Proc Natl Acad Sci USA.89：9784；BD Bioscience Pharmingen)。在處理前後採取血液試樣，以測定血紅素與血球容積率數值。關於血球容積率與血紅素濃度之分析，係收集血液，並與5毫升0.5 M EDTA混合。血球容積率係在密封肝燐脂化毛細管中藉由血液之離心分離而測得。血紅素濃度係計算自氰變性血紅素在546毫微米下之吸光率。大白鼠係經診查，以測定是否有經改良之血球容積率度量值。
實例19：慢性疾病貧血之TNFα抑制劑研究
D2E7對於與慢性炎性疾病有關聯之貧血之研究
下述研究係使用慢性疾病貧血之大白鼠模式進行(Coccia等人，(2001)Exp.Hematology 29；1201)。於第0天，將八至十週大之雌性路易士大白鼠，以腹膜腔內(i.p.)注射肽聚醣-多醣聚合體(PG-APS)進行接種，該聚合體係懸浮於0.85%鹽水中，經平衡至15微克鼠李糖/公斤之劑量。經由尾靜脈，將血液收集至EDTA塗覆之微濾器管中，並於經校準以供大白鼠血液用之ADVA 120血液學系統上，進行全血液計數(CBC)。收集另一份血液試樣，並於微濾器血清分離器離心管上分離，且分析血清之鐵、膽紅素及內源EPO濃度。大白鼠係投予安慰劑或已知會結合並中和老鼠TNFα之單株抗-TNFα抗體例如抗體TN3(TN3-19.12)之劑量(參閱Marzi等人(1995)Shock 3：27；Williams等人(1992)Proc Natl Acad Sci USA.89：9784；BD Bioscience Pharmingen)，並檢查經改良之鐵、膽紅素 及EPO濃度度量值。
實例20：對貧血之TNFα抑制劑
D2E7在具有貧血之人類病患中之研究
將顯示一般與貧血有關聯病徵之病患進行診查並測試，以測定其是否患有貧血。一般與貧血有關聯之病徵，係為疲勞、胸痛、呼吸短促、臉色蒼白及心跳速率快速。指示貧血之試驗，其實例全血液計數(CBC)、網狀紅血球計數及鐵供應之度量，包括血清鐵、總鐵結合容量及血清鐵蛋白。在患有嚴重貧血與紅血球形態學異常之病人中，骨髓抽吸與活體組織檢法係為重要診斷工具。患有貧血之病人係經選擇，以供研究。
在CBC測試中，自動化細胞計數器係度量許多參數，以作為CBC之一部份，包括血紅素、紅血球計數、紅血球體積分佈、血小板計數及白血球計數。計數器亦計算血球容積率(以RBC計數與體積為基準)、平均細胞體積(MCV)(以體積分佈為基礎)、平均細胞血紅素(MCH)(血紅素除以血球容積率)及紅血球分佈寬度(RDW)。紅血球指數與RDW係與Wright-染色血液塗片之直接檢查一起使用，以評估紅血球形態學。
類似CBC測試，網狀紅血球計數之精確度量，係為任何貧血最初分類之關鍵。網狀紅血球係為新生紅血球，其含有足夠殘留之RNA，其可以超活體染料染色，並以循環紅血球個體群之百分比計數。在基礎狀態中，根據此計數方法，正常網狀紅血球計數係涵蓋1至2百分比之範圍。此係與大約1百分比之循環紅血球個體群之正常每日替補有關聯 。網狀紅血球計數上之增加，係提供回應貧血之紅血球製造之可靠度量。
為使用網狀紅血球計數作為製造度量方式，必須首先校正病患血球容積率之改變，及促紅血球生成素對骨髓網狀紅血球之早期釋入循環中之作用。血球容積率(HCT)校正係使網狀紅血球百分比轉化成絕對數目： 骨髓網狀紅血球("移轉")校正係涉及將絕對百分比除以1.5至2.5之因數，於其中任何時候有顯著血紅素含量增多在末梢血液塗片上。移轉校正應總是被應用至具有貧血與極高網狀紅血球計數之任何病患，以提供有效紅血球製造之真實指數。正常病患將對血球容積率回應小於30百分比，其中在網狀紅血球製造指數上增加二-至三倍。因此，此單獨之度量方式將確認病患具有適當促紅血球生成素回應、正常紅細胞骨髓及足夠鐵供應以符合此激發之事實。當網狀紅血球指數下降至低於2時，骨髓增生或先質成熟上之缺陷必定存在。
鐵供應之標準度量，包括血清鐵、轉移鐵結合容量(TIBC)及血清鐵蛋白含量。正常血清鐵係涵蓋9至27微莫耳/升(50至150微克/公合)之範圍，而正常TIBC為54至64微莫耳/升(300至360微克/公合)。因此，在基礎狀態中，於循環中之轉移只有30至50百分比係被鐵飽和。重要資訊係由各度量法以及計算而得之百分比飽和提供。血清鐵蛋白係用以評估 身體鐵儲存。成年男性具有血清鐵蛋白含量在50與150毫克/升之間，相當於鐵儲存為600至1000毫克。成年女性具有較低血清鐵蛋白含量(15至50毫克/升)，及較小鐵儲存(0至300毫克)。當鐵儲存被耗盡時，係發現較低血清鐵蛋白含量；低於15毫克/升之含量係顯示儲存耗盡與鐵缺乏。
骨髓之試樣係易於藉由針頭抽吸或活體組織檢法而獲得。其在患有過少增生貧血或紅血球成熟病症之病人中，具有最大數值，提供關於骨髓結構與細胞結構以及先質增生與成熟之有價值資訊。紅細胞對粒性細胞先質(E/G比例)之比例，係用以評價紅細胞先質之增生能力。具有過少增生貧血與網狀紅血球指數<2之病患，將証實E/G比例≦1：3或1：2。對照上而言，具有製造指數≧3至5之溶血性貧血病患係具有E/G比例>1：1。紅血球先質成熟缺陷係由E/G比例與網狀紅血球製造指數間之失配作確認。此等個體証實E/G比例大於1：1，伴隨著低網狀紅血球指數，其為成熟病症之無效紅血球生成之典型代表。
在基線度量之後，病患開始接受治療。將其隨機選取，並以盲目方式，使用無論是D2E7或安慰劑治療。病患之全血液計數(CBC)、網狀紅血球計數及鐵供應度量，係至少每兩週監測一次。
實例21：在神經病原性疼痛之動物模式中之TNFα抑制劑
在大白鼠坐骨神經連接模式中之TNF抗體
下述研究係使用關於神經病原性疼痛之大白鼠坐骨神經連接模式進行(Bennett與Zie(1988)Pain 33：87)。在手術之前施 行基線行為度量法(對機械感覺異常與熱痛覺過敏之回應，擬案係描述於下文中)。熱痛覺過敏係指大白鼠熱疼痛低限值，而機械感覺異常係指對於輕觸覺刺激之回應低限值。使體重在120-150克間之雄性史泊格多利(Sprague-Dawley)大白鼠麻醉，並對每一隻進行坐骨神經連接程序。坐骨神經連接程序係涉及使共用坐骨神經曝露，然後，將其以具有約1毫米間距之4條縛線鬆散地打結。使大白鼠復原，並投予無論是安慰劑或已知會結合並中和大白鼠TNFα之單株抗-TNFα抗體例如抗體TN3(TN3-19.12)之劑量(參閱Marzi等人(1995)Shock 3：27；Williams等人(1992)Proc Natl Acad Sci USA.89：9784；BD Bioscience Pharmingen)。每週使實驗組每日接受TNF抗體或安慰劑之皮下注射。
在手術之後，機械感覺異常與熱痛覺過敏，係於每週基礎下進行10週。止痛測試係診查對有害熱之回應，且係經由將大白鼠放置於一個具有透明玻璃地板之室中，並將來自地板下方之輻射熱來源瞄準受感染足部之足掌表面而測得。記錄縮回潛伏狀態與延續時間。於處理後，縮回後足掌之增加潛伏狀態，係為止痛活性之展示。
對正常無害機械刺激之回應(機械感覺異常度量法)係經由將大白鼠放置於一個具有篩網地面之室中，並以漸變之von Frey毛髮刺激後足掌之足掌表面而測得，該漸變之von Frey毛髮係藉由使足掌彎曲所需要力之克數校準。具有坐骨神經連接之大白鼠，與未經手術之大白鼠比較，會藉由足部之反應縮回，而對較低克數之機械刺激有回應。此 種對於通常為無害之刺激之回應，係被稱為感覺異常。於處理後產生足部縮回所需要之機械力克數之增加，係為抗感覺異常活性之展示，及神經病原性疼痛之降低。
實例22：在神經病原性疼痛之動物模式中之TNFα抑制劑
TNF抗體在大白鼠片段脊髓神經連接模式中之研究
下述研究係使用關於神經病原性疼痛之大白鼠片段脊髓神經連接模式進行(Kim與Chung,Pain 50(1992)355-363)。使體重為120-150克之雄性史泊格多利(Sprague Dawley)大白鼠麻醉，並以平伏姿勢放置。將左邊脊髓旁肌肉，自棘狀過程，在L4-S2階層下分離。使左邊L5與L6神經根部外露，並以6-0手術絲縫合線緊密地連接至背側根部神經節末梢。使大白鼠復原，並投予無論是安慰劑或已知會結合並中和大白鼠TNFα之單株抗-TNFα抗體例如抗體TN3(TN3-19.12)之劑量(參閱Marzi等人(1995)Shock 3：27；Williams等人(1992)Proc Natl Acad Sci USA.89：9784；BD Bioscience Pharmingen)。每週使實驗組每日接受TNF抗體或安慰劑之皮下注射。在手術之前，施行基線行為度量法(如上文所述，對於機械感覺異常與熱痛覺過敏測試之回應)。在手術之後，關於神經病原性疼痛之機械感覺異常與止痛測試，係於每週基礎下進行10週。
實例23：在神經病原性疼痛之治療中之TNFα抑制劑
D2E7在具有神經病原性疼痛之人類病患中之研究診查
被診斷患有神經病原性疼痛之病人係經選擇，以供研究。臨床神經病原性疼痛係以臨床背景為基礎進行測定，包括病歷、身體檢查及病患所表現病徵與跡象之適當研究。 在國際疼痛研究協會(IASP)慢性疼痛分類中定義之診斷標準定義，係用以支持神經病原性疼痛之臨床診斷。一些病患係以下列標準為基礎而被排除在外，包括但不限於具有相等或較大嚴重性之另一種疼痛問題，其可能會減弱神經病原性疼痛之評估；與神經病原性疼痛之原因無關聯之顯著神經病或精神病學病症，其可能會減弱神經病原性疼痛之評估；現行藥物或酒精濫用；及臨床上顯著之肝臟、腎或肺病。
神經病原性疼痛病患之評估，係使用標準疼痛評估工具施行，譬如短暫形式-McGill疼痛問卷(SF-MPQ)；100毫米垂直視覺類比標度(VAS)(0=沒有疼痛，100=不能忍受之疼痛)；及變化之臨床家總體印象(CGIC)。病患亦可使用每日之日記，以將其神經病原性疼痛評分。每一個夜晚，病患係檢定其在之前24小時期間平均疼痛強度之等級。
在一週之基線度量後，病患開始接受治療。將其隨機選取，並以盲目方式，使用無論是D2E7或安慰劑治療。每兩週監測病患一次，並診查病患神經病原性疼痛評估與疼痛平均強度上之之降低，如在其每日日記中所加以作圖者。
實例24：在關於C型肝炎感染之動物模式中之TNFα抑制劑
D2E7在HCV黑猩猩模式中之研究
下述研究係使用黑猩猩C型肝炎病毒(HCV)模式進行(Shimizu等人(1990)Proc.Natl.Acad Sci.USA 87：6441)。
將黑猩猩以靜脈內方式(I.V.)接種0.5毫升未經稀釋之血漿，其係得自患有輸血後急性非A型、非B型肝炎之病人。接 種物含有例如每毫升106.5黑猩猩50%感染劑量(CID50/毫升)之HCV。在接種之前及處理後之每一週，採取血清試樣與肝臟活體組織檢查試樣。於接種後，黑猩猩係投予D2E7或安慰劑之劑量。D2E7係以高親和力方式有效結合TNF，橫跨物種，參閱美國專利6,258,562。
接種後之HCV含量，係以多種方式監測。血清試樣係規則地取自黑猩猩，並檢測丙胺酸轉胺酶(ALT)。ALT檢測為一組被稱為肝功能測試(或LFT)之試驗之一，且係用以監測對肝臟之傷害。對HCV之循環抗體(抗-C100-3抗體)係藉由BCV抗體ELISA試驗系統偵測。此外，HCV係在血清試樣中偵測，cDNA/PCR檢測係按Weiner等人，(1990)Lancet 335；1中所述進行。亦根據Shimizu等人，(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82；2138中所述之方法，經由以單株抗體48-1免疫螢光染色，對冷凍肝臟活體組織檢法試樣測試細胞質抗原。經治療之黑猩猩係經診查，以測定當與經安慰劑處理之黑猩猩比較時，ALT含量與HCV血清含量是否較低。
實例25：在人類HCV感染中之TNFα抑制劑
D2E7在人類中治療HCV之研究
選擇18至70歲具有補償慢性HCV感染之男性與女性。為取得供此研究之資格，病患必須藉由反轉錄作用-聚合酶連鎖反應(RT-PCR)，對於抗-HCV(第二代酶免疫分析)與HCV RNA，進行測試而呈陽性。病患亦具有在研究登錄之一年內顯示慢性肝炎之肝臟活體組織檢查，且在治療起始之前，具有高血清丙胺酸轉胺酶(ALT)含量達至少6個月。登錄白血 球計數應為至少2,500/微升；血小板計數應大於70,000/微升。排除標準包括但不限於肝病或其他有關聯病症之任何其他原因，包括人類免疫不全或B型肝炎病毒共感染；臨床上顯著之心臟或心與血管異常，器官移植物，系統性細菌或真菌感染；臨床上顯著之出血病症；在前一年內之酒精或藥物濫用。
治療前與治療後血清HCV RNA係藉由標準化之RT-PCR檢測作定量。HCV RNA之定性偵測，係在治療後所獲得之血清試樣中，藉由RT-PCR進行。HCV之定基因型係藉由逆雜化檢測進行。感情與心理學狀態係使用適當健康相關生命品質等級度量。
在基線度量後，病患開始接受治療。將其隨機選取，並以盲目方式，使用無論是D2E7或安慰劑治療。病患係以兩週一次服藥使用法投予40毫克之D2E7，惟此劑量與服用頻率可經由具有HCV治療知識之一般熟練技師作調整。對病患至少每4週監測一次，其中重複之檢測係類似D2E7治療起始前所進行者。相對於僅接受安慰劑者，於HCV含量上之降低，係藉由較弱RT-PCR訊息証實。
實例26：在關於牛皮癬之老鼠模式中之TNFα抑制劑
TNF抗體在牛皮癬SCID老鼠模式中之研究
選擇已接受人類牛皮癬斑點移植之嚴重合併免疫不全(SCID)老鼠，作為研究牛皮癬之動物模式，因為此等老鼠係長時間保有牛皮癬之典型臨床與組織學特徵(Nickoloff等人(1995)Am J Pathol 146：580-8)。
2-3個月大之雌性遠系繁殖C.B17 SCID老鼠係得自不含病原動物繁殖設備。人類皮膚試樣係取自患有慢性斑點牛皮癬之男性白種病人。包含臨床上所涉及皮膚之1 x 3公分英吋大小之紡錘形皮膚試樣，係於局部麻醉下獲得，且係經由移除皮下脂肪而製成，以供移植，經固定在冷卻之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中。皮膚試樣係在1-2小時內進行移植。
將全厚度皮膚試樣分割成8-10毫米直徑之片塊，然後移植至老鼠後背，每隻老鼠帶有一個移植物。對手術程序而言，係藉由腹膜腔內注射(i.p.)米達唑蘭(midazolam)與芬太尼(fentanyl)二氫檸檬酸鹽之1：1混合物，使老鼠麻醉。將全厚度皮膚之紡錘形碎片移植於經修面中央背部之相應切除全厚度缺陷上，並藉由6-0無外傷單絲縫合線固定。於施加無菌凡士林浸漬紗布後，經由在移植區域上，使用相鄰兩側皮膚，將皮膚袋囊縫合，保護此移植物免於損傷。縫合線與上方連接之袋囊係留在原位上，直到2-3週後其自然消褪為止。
SCID-人類皮膚嵌合體係顯示類似人類牛皮癬之病徵。於SCID老鼠上之移植斑點，係顯示牛皮癬之典型臨床特徵，包括鱗屑、紅斑及變厚。此模式亦顯示牛皮癬之典型組織學特徵，包括不全角化、棘皮病、細長網背脊、乳頭上變薄及在乳頭狀真皮中之淋巴單核細胞浸潤。
將經移植之SCID老鼠，以皮下方式，在損傷之位置，注射無論是安慰劑或已知會結合並中和老鼠TNFα之單株抗-TNFα抗體例如抗體TN3(TN3-19.12)(參閱Marzi等人 (1995)Shock 3：27；Williams等人(1992)Proc Natl Acad Sci USA.89：9784；BD Bioscience Pharmingen)。每週使實驗組每日接受TNF抗體或安慰劑之皮下注射。在經TNF抗體治療之SCID老鼠中之改善，係藉由與牛皮癬斑點有關聯病徵之減少而被証實。
實例27：在牛皮癬之臨床研究中之TNFα抑制劑
在具有牛皮癬之人類病患中之D2E7
患有中等至嚴重慢性斑點牛皮癬之病人係經選擇，以供研究。在研究登錄之前，沒有一位病患已接受任何牛皮癬治療藥品至少4週，或任何局部治療藥品至少2週。D2E7之劑量係在每週40毫克或每隔一週40毫克下開始，其係藉由皮下注射投予。
病患係以臨床方式每2-4週作診查。牛皮癬皮膚損傷之臨床活性，係利用牛皮癬面積與嚴重性指數(PASI)(Fredriksson與Pettersson(1978)Skin 157：238-44)及藉由相同研究人員之醫師總體評估而進行評估，以確保一致評估。於第12週時，測定病患達成PASI評分之至少75%減少之比例之主要終點，與基線作比較。搔癢病係利用已確認之標度進行評估。生命品質評估係使用已確認之工具度量，包括但不限於DLQI、SF-36及EQ-5D。排除臉部之全身照片，係在整個研究中之計劃探訪時拍攝。
皮膚活體組織檢查試樣係在研究期間之計劃間隔下獲得，以使皮膚中之組織學與生物標記物，與治療產生關聯。正常皮膚之活體組織檢法，係在基線下獲得，以與牛皮癬皮膚作比較。
實例28. 在Behcet氏疾病之動物模式中之TNFα抑制劑
TNF抗體在Behcet氏徵候簇老鼠模式中之研究
下述研究係使用Behcet氏疾病之老鼠HSV模式進行(Hirata,Y.等人(1993)Acta.Otolaryngol.Suppl.503：79)。將表現人類TNFα之老鼠耳垂(參閱EMBO J(1991)10：4025-4031，關於進一步說明)以針頭刮傷，然後接種1.0 x 106斑點形成單位(pfu)/毫升之單純疱疹病毒類型1(HSV1)(KOS菌種)溶液，其會造成炎性細胞聚集在於血管及其周圍。因此，發生腸、口腔、耳垂及生殖器上皮之損害。具有Behcet氏疾病狀徵候簇之老鼠，係被定義為具有兩種或多種病徵之老鼠，其係類似在人類Behcet氏疾病中所見及之典型形態學改變。
將已知會結合並中和老鼠TNFα之單株抗-TNFα抗體例如抗體TN3(TN3-19.12)(參閱Marzi等人(1995)Shock 3：27；Williams等人(1992)Proc Natl Acad Sci USA.89：9784；BD Bioscience Pharmingen)，以一範圍之劑量，於接種前後，或從損傷發生當天起，投予HSV引致之Behcet氏徵候簇之老鼠。亦投予適當安慰劑對照組。監測毛髮掉落、口部與生殖器皮膚之潰瘍及眼睛牽連性，並自損傷處收集組織試樣。將組織試樣經福馬林固定，並經石蠟包埋，供切片分析。將損傷切片以蘇木素與曙紅染色，並檢視炎性細胞之外觀。將30隻老鼠在相同位置處接種培養基，作為對照組。四週後，使用相同方法進行第二次接種，接著觀察16週。
檢查老鼠之毛髮再生長與經治療老鼠中潰瘍之減少，與經安慰劑處理之老鼠作比較。在經治療老鼠中損傷之改善 ，在經過目視檢查與組織學分析測定時，發現潰瘍位置發炎之減少，與炎性細胞例如T細胞數目在潰瘍位置之減少，亦為改善之進一步指標。
實例29. 在Kawasaki氏疾病治療中之TNFα抑制劑
TNF抗體在使用乾乳酪酸桿菌老鼠模式之Kawasaki氏疾病中之作用
使用Kawasaki氏疾病之老鼠乾乳酪酸桿菌模式(Lehman,T.J.，等人(1985)Arthritis Rheum 28：652；Duong,T.T.(2002)Int Immunal 15：79；Brahn,E.，等人(1999)Clin Immunol 90：147)進行下述研究。冠狀動脈炎係在表現人類TNFα(參閱上文)之老鼠中，以單獨腹膜腔內(ip)注射乾乳酪酸桿菌細胞片段而被誘發。已証實以乾乳酪酸桿菌處理之老鼠之心臟組織學切片，係類似在患有Kawasaki疾病兒童之中等大小冠狀動脈中所發現之脈管炎與動脈瘤(Lehman等人(1985)Arthritis Rheum 28：652；Duong(2002)Int Immunol 15：79；Brahn等人(1999)Clin Immunol 90：147)。
經乾乳酪酸桿菌注射之老鼠係以腹膜腔內方式，經過標準擬案，投予無論是對照安慰劑或已知會結合並中和老鼠TNFα之單株抗-TNFα抗體，例如抗體TN3(TN3-19.12)(參閱Marzi等人(1995)Shock 3：27；Williams等人(1992)Proc Natl Acad Sci USA.89：9784；BD Bioscience Pharmingen)。於第14天(疾病早期)或在研究結束時(已建立疾病)，收取得自經注射老鼠之心臟。將組織學切片對脈管炎盲目地評分。
當與經安慰劑處理之動物比較時，冠狀動脈炎之降低係藉由測定經TNF抗體治療老鼠之冠狀血管壁之炎性損傷之 減少而作評估。當與經安慰劑處理之動物比較時，冠狀動脈炎之降低，係以冠狀血管壁之炎性單核細胞浸潤之減少，伴隨著血管內膜增生之減少，及血管腔管之較少變窄，進行評估。
實例30. 在Kawasaki氏疾病之動物模式中之TNFα抑制劑
在使用ANCA老鼠模式之Kawasaki氏疾病中之TNF抗體
下述研究係使用Kawasaki氏疾病之老鼠抗內皮細胞抗體(ANCA)模式進行(Grunebaum等人(2002)Clin.Exp.Immunol.130：233；Blank等人(1995)Clin.Exp.Immunol.102：120；Tomer等人(1995)Arthritis Rheum.38：1375；Damianovich等人(1996)J.Immunol.156：4946)。使動物以抗內皮細胞抗體(ANCA)免疫，其含有衍生自Wegener氏肉芽腫病病患血漿之蛋白酶3-專一抗體。以純化之ANCA使老鼠免疫，並將對照老鼠注射正常IgG。老鼠係每週投予無論是安慰劑或已知會結合並中和老鼠TNFα之單株抗-TNFα抗體例如抗體TN3(TN3-19.12)之劑量(參閱Marzi等人(1995)Shock 3：27；Williams等人(1992)Pror Natl Acad Sci USA.89：9784；BD Bioscieiices pharmingen)，高達四個月。在以人類ANCA免疫後三個月，老鼠係發展對ANCA之內源抗體。使老鼠安樂死，並對肺臟、腎臟及心臟以組織學方式診查圍繞小動脈與小靜脈之淋巴樣細胞浸潤，以及Igs在血管壁外部處之沉積，就像在患有Kawasaki氏疾病之病人身上所發現者(Grunebaum等人(2002)Clin.Exp.Immunol.130：233；Blank等人(1995)Clin.Exp.Immunol.102：120；Tomer等人(1995)Arthritis Rheum.38：1375；Damianovich等人(1996)J.Immunol.156：4946)。 淋巴樣細胞浸潤與IgG在血管壁中沉積之減少，及ANCA抗體滴定度上之降低，係為Kawasaki氏疾病改善之指標。
實例31. 在Kawasaki氏疾病之治療中之TNFα抑制劑
D2E7在具有Kawasaki氏疾病之人類病患中之臨床研究
將患有Kawasaki氏疾病(KD)之病人登記於研究中；所有病患均有發熱，及關於KD所發表之5種臨床標準中之至少4種(Barron,K.S.等人(1999)J.Rheumatol.26：170)。病例對照組亦經確認。冠狀動脈之直徑係藉由超音波心臟動態診斷法度量，並校正身體表面積。對心動電流波篩選可能存在於KD中之典型改變，包括延長之PR或QT間隔、異常Q波、ST-與T-波變化、低電壓或節律不齊。KD病患係投予無論是隔週與每週40毫克劑量之D2E7或安慰劑。劑量可經由熟諳KD之一般熟練技師作調整。對病患監測發熱降低。輔助療法，例如皮質類固醇，係按需要投予。監測病患，並使用追蹤超音波心臟動態診斷，以測定冠狀動脈傷害是否已發生，抑或經由已改善超音波心臟動態圖結果所証實之冠狀動脈損傷上之改善是否已發生。
實例32. 在Behcet氏疾病之治療中之TNFα抑制劑
D2E7在具有Behcet氏疾病之人類病患中之臨床研究
供研究之病患係經選擇，因其符合國際研究組群標準，其需要口腔潰瘍，加上生殖器潰瘍、典型定義之眼睛損傷、典型定義之皮膚損傷或陽性病應性試驗中之任兩種存在(Lancet.(1990)335：1078；Kaklamani,V.G.等人(2001)Semin.Arthritis Rheum.30：299)長達平均6年。Behcet氏病患係被投予無論是 隔週與每週40毫克劑量之D2E7或安慰劑。劑量可經由熟諳Behcet氏疾病之一般熟練技師作調整。經治療與安慰劑之病患係給予全身檢查與詳細眼科學評估，包括視覺敏度、眼內壓度量、裂隙燈活組織檢視法及後片段之檢眼鏡間接檢法，接著是基底照相術，在治療服用法之前及之後進行。對病患診查與Behcet氏疾病有關聯之經記載病徵上之改善，例如眼睛發炎上之減少，與口部潰瘍數目或嚴重性上之降低。
實例33：在狼瘡之動物模式中之TNFα抑制劑
TNF抗體在老鼠狼瘡模式中之研究
選擇MRL/lpr老鼠模式，以研究狼瘡(Reilly與Gilkeson(2002)Immunologic Research.25(2)：143-153；Mishra等人(2003)J Clin Invest.111(4)：539-552)。MRL/lpr老鼠顯示加速自身免疫徵候簇之展開，其中多株B細胞活化作用與血內丙型球蛋白過多係在約8週大時開始。於MRL/lpr老鼠中，在12-16週大時，有一陣列自體抗原之血清學証據，包括抗雙股DNA(抗-dsDNA)自體抗原與補體過少病。MRL/lpr老鼠在16-24週大時，顯示關節炎、巨大淋巴腺病、脾腫大、脈管炎及絲球體性腎炎(GN)之臨床跡象。大約50%之MRL/lpr老鼠在24週大時死亡，主要是由於腎衰竭所致。
將八週大之雌性MRL/lpr老鼠使用於此項研究中。在第十四週時，對MRL/lpr老鼠以腹膜腔內方式(i.p.)注射無論是不同濃度之安慰劑，或使大白鼠恢復，並投予無論是安慰劑或已知會結合並中和老鼠TNFα之單株抗-TNFα抗體例如抗 體TN3(TN3-19.12)之劑量(參閱Marzi等人(1995)Shock 3：27；Williams等人(1992)Proc Natl Acad Sci USA.89：9784；BD Bioscience Pharmingen)。每週使實驗組每日接受TNF抗體或安慰劑之皮下注射。
患有狼瘡之一些病人會發展狼瘡腎炎，其係被定義為腎臟中之持續發炎(刺激與腫脹)。此等病患最後可能會發展腎衰竭，且需要滲析或腎臟移植。為診查腎病之進展，故在注射D2E7後，將MRL/lpr老鼠放置於代謝籠子中，以進行24小時之尿液收集。尿清蛋白排泄係在以D2E7治療之前與後，藉由ELISA，使用已知濃度之老鼠清蛋白之標準曲線測定(Cappel研究產物，Durham,North Carolina,USA，如在Weinberg等人(1994)J Exp Med.179：651中所述者)。於蛋白尿之早期疾病表象與進展上之改善，係在治療後，藉由平均清蛋白排泄上之降低而被証實。
在第19週時，於異弗喃(isofluran)麻醉後，藉由頸部脫位，使老鼠犧牲，並移除腎臟。將一顆腎臟以緩衝福馬林固定，包埋於石蠟中，切片，並以H&E染色。診查腎病理學疾病，並藉由標準方法，將血管球發炎、增生、新新月體形成及壞死分級。亦記下組織間隙變化與脈管炎。對各特徵指定0至3之評分，然後加在一起，以產生最後腎評分，如由Watson等人(1992)J Exp Med.176：1645-1656所述者。在加總之前，將關於壞死與新月體形成之評分加倍。例如，血管球發炎係按下述分級：0，正常；1，少數炎性細胞；2，溫和發炎；及3，嚴重發炎。當與經安慰劑處理之老鼠比較時，改善 係藉由得自D2E7治療老鼠之腎臟切片中發炎或細胞增生之最少跡象(較低腎病理學指數)証實。
亦度量脾臟重量，以測定老鼠中狼瘡活性進展之延遲或預防。脾臟大小係為狼瘡活性之指標，其係反映出所從屬之免疫病理學疾病。MRL/lpr老鼠會隨著疾病進展，發展巨大脾腫與淋巴腺病。為測定脾臟大小，在19週大時，使得自各組(治療與安慰劑)之老鼠動物犧牲，並測定平均脾臟重量。較低平均脾臟重量係顯示狼瘡之改善。
實例34：對狼瘡之TNFα抑制劑治療
在具有狼瘡之人類病患中研究檢驗D2E7
患有經診斷狼瘡之病人係基於此研究作選擇。病患係基於一般與狼瘡有關聯病徵之呈現作選擇，包括發熱、疲勞、一般之不舒服、不舒適或生病感覺(不舒服)、體重減輕、皮疹、"蝶狀"疹、陽光惡化之皮疹、對陽光敏感、關節疼痛與腫脹、關節炎、腫脹腺、肌肉痠痛、惡心與嘔吐、胸膜炎胸痛、發作及精神病。其他病徵包括血液在尿液中、咳血、流鼻血、吞服困難、皮膚顏色不調和、皮膚上之發紅斑點、於壓力下或在冷時手指顏色改變(雷諾氏現象)、麻木與刺痛、口部潰爛、毛髮掉落、腹痛及視覺障礙。給予病患身體檢查，以測定其是否顯示任何表示狼瘡之特徵性病徵。狼瘡之診斷係以疾病之十一種典型特徵中至少四種之存在為基準。
測定此等疾病表象存在之試驗可以改變，但係包括下列之一部份：抗核抗體(ANA)名單，包括抗-DNA與抗-Smith抗 體，其中後述兩種在單獨之狼瘡中通常測試呈陽性；特徵性皮疹或損傷；胸部X-光顯示胸膜炎或心包炎；以聽診器傾聽胸部，發現心臟摩擦或胸膜摩擦；尿分析，在尿液中顯示血液、脫落物或蛋白質；全血球計數，顯示一些細胞類型之減少；腎臟活體組織檢法；及神經病診察。此疾病亦可改變下列試驗之結果：WBC計數；血清球蛋白質電泳；類風濕因子；蛋白質，尿液；蛋白質電泳-血清；單核球增多症點滴試驗；紅血球沉降速率(ESR)；冷球蛋白；直接Coomb氏測試；互補成份3(C3)；互補物；抗甲狀腺微粒體抗體；抗甲狀腺球蛋白抗體；抗粒線體抗體；及抗平滑肌抗體。
將病患隨機地分成實驗與安慰劑組，並投予無論是D2E7或安慰劑。於研究中係使用劑量範圍，以測定何種劑量對於治療狼瘡最有效。劑量應在40毫克下開始，其係為已發現在病患中治療風濕性關節炎最有效之D2E7劑量。給予病患無論是D2E7或安慰劑之4至7次灌注。每隔一週將病患再作診查，以測定狼瘡病徵是否減少或被治療，其係藉由ESR與C-反應性蛋白質(CRP)含量上之降低而測定。
實例35：TNFα抑制劑用於Sjogren氏徵候簇
在具有Sjogren氏徵候簇之人類病患中研究檢驗D2E7
選擇符合歐洲與美國風濕病學院關於初期Sjogren氏疾病分類之病患，以供研究(參閱Vitali等人(1993)Arthritis Rheum 36：340-7；Fox等人(1986)Arthritis Rheum.29：577-85)。病患為至少18歲。在登記時，所有病患均具有活性初期Sjogren氏疾病， 其係被定義為在篩檢時至少有高紅血球沉降速率(ESR；>25/毫米/小時)或血內丙型球蛋白過多(>1.4克/升)存在。在研究期間，不允許改變疾病用之抗風濕藥物(DMARD)與皮質類固醇，且在基線之前，停止至少4週。排除標準包括前3個月之嚴重感染、潛伏結核病、經記載之人類免疫不全病毒或C型肝炎病毒感染、威脅生命之脈管炎、已知惡性病症、共存之嚴重或未經控制疾病及任何其他結締組織疾病之存在。
此研究包括在第0、2及6週時投予3次D2E7灌注(於約40毫克之劑量下)，及在第10與14週時之2次追蹤探訪。允許病患持續人工淚液，其條件是在整個研究中，劑量與時間表是安定的。
在基線及在第2、4、6、10及14週時，進行臨床、眼科學及生物學評估。臨床評估係由相同醫師進行。其包括一般身體檢查，口乾評估(使用0-2之等級，其中0=無乾燥，1=溫和至中等乾燥，及2=嚴重乾燥)，及語言能力測試(在2分鐘期間內，字詞"puttica"可被重複之次數，此為一種由P.J.Shirlaw在1997年1月，於倫敦關於Sjogren氏徵候簇之基礎科學、診斷及治療之新進展之會議中所提出之技術)。此外，根據已建立之方法，使用吐涎技術收集未經刺激之全部唾液，歷經5分鐘，並將試樣於分析天平上稱重，以測定所獲得之唾液體積(1克=1毫升)(Navazesh(1993)Ann NY Acad Sci 694：72-7)。亦進行眼乾評估(以0-2之等級記分，其中0=無病徵，1=溫和至中等病徵，其係藉由人工淚液(AT)舒解，及2=嚴重病徵，其未被AT舒解)，並測定AT之使用頻率。
病患亦給予疲勞評估(0-100毫米視覺類比標度(VAS))，並回答疲勞問卷(0=無疲勞，1=不會干擾每日活動之溫和疲勞，2=會干擾每日活動之中等疲勞，及3=嚴重降低活動之疲勞)。臨床評估亦可包括觸痛關節計數(最大64)、觸痛點計數(最大18)及病患之疼痛評估(0-100-毫米VAS)。病患與醫師之總體評估係使用0-100毫米VAS施行。
所有眼科學評估均由相同醫師進行，且包括螢光素淚膜破裂時間(TBUT)試驗，Schirmer I試驗，及藉由利斯胺綠色染色所進行之角膜評估(0-9之van Bijsterveld評分)。生物學參數係在整個研究中度量，且包括ESR、C-反應性蛋白質含量(CRP)、全血球計數、腎與肝功能試驗、產生磷酸激酶含量，IgA、IgM、IgG、抗核抗體(ANA)及類風濕因子(RF，與淋巴細胞分型(CD4=與CD8=細胞之數目)之血清含量。與Sjogren氏徵候簇病徵有關聯病徵之減少，包括觸痛點與末梢關節疼痛上之減少。
實例36：TNFα抑制劑用於幼年風濕性關節炎
在患有幼年風濕性關節炎之兒童中研究檢驗D2E7
選擇患有經診斷為幼年風濕性關節炎(JRA)之病人，以供研究。病患係接受D2E7達16週，然後隨機地分成實驗與安慰劑組。接著，對病患投予無論是D2E7或安慰劑。病患係每隔一週投予約20毫克/平方米/BSA(身體表面積)至最大40毫克間之劑量範圍。在每隔一週時，給予病患無論是D2E7或安慰劑之皮下注射，歷經治療期間。每隔一週對病患作再診查，以測定JRA病徵是否減少或被治療。JRA之改善係 藉由疾病臨床徵候之減少而測得。JRA之改善係使用由Giannini所定義之標準測得(Giannini等人(1997)Arthitis & Rheumatism 40：1202)。使用此標準，改善之定義係為在核心組合之任6個變數之3個中，距基線至少30%改善，且其餘變數中沒有超過1個惡化達>30%。在核心組合中之變數，包括疾病活性之醫師總體評估、整體人類之母體/病患評估(各於10公分視覺類比標度上評分)、功能性能力、具有活性關節炎之關節數目、具有受限運動範圍之關節數目及紅血球沉降速率。
實例37：D2E7 F(ab)' 2 片段之結晶化作用
D2E7 F(ab)' 2 片段之產生與純化
D2E7 F(ab)'2片段係根據下述程序產生並純化。使二毫升D2E7 IgG(大約63毫克/毫升)對著1升緩衝劑A(20 mM NaOAc，pH 4)滲析過夜。於滲析後，將蛋白質稀釋至20毫克/毫升之濃度。將已固定化之胃蛋白酶(Pierce；6.7毫升漿液)與27毫升緩衝劑A混合，並離心(Beckman地板離心機，5000 rpm，10分鐘)。移除上層清液，並將此洗滌程序再重複兩次。使已洗滌之經固定化胃蛋白酶再懸浮於13.3毫升緩衝劑A中。將D2E7(7.275毫升，20毫克/毫升，145.5毫克)與7.725毫升緩衝劑A及7.5毫升已洗滌之經固定化胃蛋白酶漿液混合。使D2E7/胃蛋白酶混合物於37℃下培養4.5小時，並振盪(300 rpm)。然後，藉由離心分離，將經固定化之胃蛋白酶分離。上層清液藉由SDS-PAGE之分析，顯示D2E7之消化基本上完成(~115 kDa帶未減少，~30與~32 kDa帶減少)。
使用蛋白質A層析，將D2E7 F(ab)'2片段與完整D2E7及Fc片段分離。將一半上述反應上層清液(10毫升)以10毫升緩衝劑B(20 mM磷酸Na,pH 7)稀釋，經過0.45微米Acrodisk濾器過濾，並裝填於5毫升蛋白質A瓊脂糖管柱(Pharmacia Hi-Trap；先前以50毫升緩衝劑B洗滌)上。收集溶離份。於裝填蛋白質混合物後，將管柱以緩衝劑B洗滌，直到280毫微米下之吸收再建立於基線上為止。將結合蛋白質以5毫升緩衝劑C(100 mM檸檬酸，pH 3)溶離；藉由添加0.2毫升2 M Tris.HCl,pH 8.9使此等溶離份中和。藉由SDS-PAGE分析溶離份；匯集含有D2E7 F(ab)'2片段者(~42毫升)。蛋白質濃度係在6 M胍.HCl,pH 7中，藉由280毫微米下之吸收測得(計算消光係數：D2E7,1.39(AU-毫升)/毫克；F(ab)'2,1.36(AU-毫升)/毫克)。流經之匯集物含有~38.2毫克蛋白質(濃度0.91毫克/毫升)，其表示79%產率之F(ab)'2(理論產率為起始物質之~2/3，除以二[只有一半經純化]，意即~48.5毫克)。
使D2E7 F(ab)'2片段藉由尺寸排阻層析進一步純化。使匯集之蛋白質A流經物，從~42毫升濃縮至~20毫升，然後使一部份(5毫升，~7.5毫克)於先前已使用緩衝劑D(20 mM HEPES,pH 7,150 mM NaCl,0.1 mM EDTA)達成平衡(及溶離)之Superdex 200管柱上層析(26/60，Pharmacia)。藉由280毫微米下之吸收，記下兩個吸收峰：吸收峰1，於172-200毫升下溶離，包含F(ab)'2(藉SDS-PAGE分析；~115kDa帶未減少，~30與~32 kDa帶減少)；吸收峰2，於236-248毫升下溶離，包含低分子量片段(~15kDa，減少或未減少)。使吸收峰1濃縮至5.3毫 克/毫升，以供結晶化試驗。
D2E7 F(ab)' 2 片段之結晶化作用
使用坐滴蒸氣擴散方法，經由將等體積之F(ab)'2與結晶化作用緩衝劑(各約1微升)混合，並使混合物在4或18℃下，對結晶化作用緩衝劑達成平衡，而使D2E7 F(ab)'2片段(5.3毫克/毫升，在20 mM HEPES,pH 7,150 mM NaCl,0.1 mM EDTA中)結晶。所使用之結晶化作用緩衝劑包括Hampton研究結晶篩檢I(溶液1-48)與II(溶液1-48)、Emerald Biostructures Wizard篩檢I與II(各溶液1-48)及Jena Bioscience篩檢1-10(各溶液1-24)。結晶係於許多不同條件下獲得，如表1中所摘述者。
下列條件(如在表1中所述者)會產生可用於繞射品質結晶之結晶：Wizard II,11,18,10% 2-丙醇，0.1M二甲次胂酸鹽，pH 6.5,0.2M Zn(Oac)2，微小六角形或六面體結晶；Wizard II,10% PEG 8K,0.1M磷酸Na/K,pH 6.2,0.2M NaCl，在群集體中生長之大板塊結晶；JB 3,C6,18,25% PEG 4K,0.1M檸檬酸Na,pH 5.6,0.2M醋酸銨，長而薄針狀物；Hampton 2,15,18,0.5M AS,0.1M醋酸Na三水合物，pH 5.6,1.0M硫酸Li單水合物，微小針狀物群集體。
實例38：D2E7 Fab片段之結晶化作用
D2E7 Fab片段之產生與純化
D2E7 Fab片段係根據下述程序產生並純化。將四毫升 D2E7 IgG(經稀釋至約20毫克/毫升)以4毫升緩衝劑E(20 mM磷酸Na,5 mM半胱胺酸.HCl,10 mM EDTA,pH7)稀釋，並與6.5毫升經固定化木瓜蛋白酶之漿液(Pierce,1%；先前以26毫升緩衝劑E洗滌兩次)混合。使D2E7/木瓜蛋白酶混合物於37℃下培養過夜，並振盪(300 rpm)。藉由離心分離，將固定化之木瓜蛋白酶與沉澱蛋白質分離；上層清液藉由SDS-PAGE之分析，顯示D2E7之消化部份完成(~55、50、34及30 kDa帶未減少，其中一部份為完整的，而部份消化之D2E7在~115與~150 kDa；~30與~32 kDa帶減少，以及~50 kDa帶)。雖然如此，仍停止消化，並使其接受純化。
使D2E7 Fab片段基本上如上文關於F(ab)'2片段所述，藉由蛋白質A層析與Superdex 200尺寸排阻層析純化。蛋白質A管柱流經匯集物(21毫升)含有~9.2毫克(0.44毫克/毫升)，而蛋白質A溶離物(4毫升)含有~19.5毫克(4.9毫克/毫升)。藉由SDS-PAGE之分析顯示流經物基本上為純Fab片段(~48與~30 kDa未減少，在~30 kDa之寬帶減少)，然而溶離物係保持原狀，與部份消化之D2E7。使Fab片段於Superdex 200管柱上進一步純化，在216-232毫升下溶離，意即正如預期，在F(ab);2片段之後，但在小Fc片段之前。使D2E7 Fab片段濃縮至12.7毫克/毫升，以供如下文所述之結晶化試驗用。
D2E7 Fab片段之結晶化作用
基本上如上文關於F(ab)'2片段所述，使用坐滴蒸氣擴散方法，使D2E7 Fab片段(12.7毫克/毫升，在20 mM HEPES,pH7,150 mM NaCl,0.1 mM EDTA中)結晶。結晶係於許多不同條件下獲 得，如表2中所摘述者。
下列條件(如在表2中所述者)會產生可用於繞射品質結晶之結晶：Hampton 2,1,4C,2M NaCl,10% PEG 6K，小板塊群集體；Hampton 1,46,4C,0.2M醋酸Ca,0.1M二甲次胂酸Na,pH 6.5,18% PEG 8K，大板塊群集體；Wizard I,28,4C,20% PEG 3K,0.1M Hepes,pH 7.5,0.2M NaCl，大斜方板群集體；Wizard II,3,4C,20% PEG 8K,0.1M Tris,pH 8.5,0.2M MgCl2，大六面體或斜方板群集體，呈相分離。
等效事物
熟諳此藝者將明瞭或能夠使用不超出例行實驗術，即可確定本文中所述之本發明特殊具體實施例之許多等效事物。此種等效事物係意欲被下述申請專利範圍所涵蓋。
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<212> DNA
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Claims (8)

  1. 一種阿達利母.馬(adalimumab)之用途，其係用以製備治療選自下列所組成之群之TNF-α相關病症之藥物：幼年風濕性關節炎(JRA)、牛皮癬及牛皮癬關節炎，其中該藥物係用於兩週一次(every other week)皮下投與40mg劑量之阿達利母.馬。
  2. 如請求項1之用途，其中該藥物係與至少一種其他治療劑一起使用。
  3. 如請求項1或2之用途，其中該TNF-α相關病症為JRA。
  4. 如請求項1或2之用途，其中該TNF-α相關病症為牛皮癬。
  5. 如請求項4之用途，其中該牛皮癬為慢性斑點牛皮癬。
  6. 如請求項1或2之用途，其中該TNF-α相關病症為牛皮癬關節炎。
  7. 一種阿達利母馬之用途，其係用以製備治療汗腺炎化濃(hidradenitis suppurativa，HS)之藥物，其中該藥物係用於兩週一次皮下投與40mg劑量之阿達利母馬。
  8. 如請求項7之用途，其中該藥物係與至少一種其他治療劑一起使用。
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Families Citing this family (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6090382A (en) * 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
NZ512006A (en) * 1996-02-09 2005-05-27 Abbott Biotech Ltd Medical treatment with human TNF-alpha antibodies
US7115557B2 (en) * 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
US20050226845A1 (en) * 2004-03-10 2005-10-13 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
US7199102B2 (en) * 2000-08-24 2007-04-03 The Regents Of The University Of California Orally administered peptides synergize statin activity
US7148197B2 (en) * 2000-08-24 2006-12-12 The Regents Of The University Of California Orally administered small peptides synergize statin activity
US7723303B2 (en) * 2000-08-24 2010-05-25 The Regents Of The University Of California Peptides and peptide mimetics to treat pathologies characterized by an inflammatory response
US8568766B2 (en) 2000-08-24 2013-10-29 Gattadahalli M. Anantharamaiah Peptides and peptide mimetics to treat pathologies associated with eye disease
CA2817619A1 (en) 2001-06-08 2002-12-08 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies
US20060241074A1 (en) * 2001-08-14 2006-10-26 The General Hospital Corporation Methods for treatment of pain
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
US20040009172A1 (en) * 2002-04-26 2004-01-15 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
US9028822B2 (en) 2002-06-28 2015-05-12 Domantis Limited Antagonists against TNFR1 and methods of use therefor
EP2371859A3 (en) * 2002-07-19 2011-12-28 Abbott Biotechnology Ltd Treatment of TNF alpha related disorders
US20090280065A1 (en) * 2006-04-10 2009-11-12 Willian Mary K Uses and Compositions for Treatment of Psoriasis
US20040033228A1 (en) * 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
US9415102B2 (en) * 2002-09-06 2016-08-16 Alexion Pharmaceuticals, Inc. High concentration formulations of anti-C5 antibodies
US20050271660A1 (en) 2002-09-06 2005-12-08 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Nebulization of monoclonal antibodies for treating pulmonary diseases
MY150740A (en) * 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
EP1567192A4 (en) * 2002-12-05 2006-02-08 Protein Design Labs Inc TECHNIQUES FOR TREATING ULCERO-HEMORRHAGIC RECTO-COLITIS WITH ANTI-CD3 ANTIBODIES
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
CA2503290C (en) 2003-03-10 2012-12-04 Altana Pharma Ag Novel process for the preparation of roflumilast
EP1617888B1 (en) * 2003-04-23 2019-06-12 Valeritas, Inc. Hydraulically actuated pump for long duration medicament administration
US7344716B2 (en) * 2003-05-13 2008-03-18 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of specific inhibitors of pro-inflammatory cytokines
US20040229878A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-18 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of specific inhibitors of P38 kinase
US7553827B2 (en) * 2003-08-13 2009-06-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of cycline compounds
US8273347B2 (en) * 2003-05-13 2012-09-25 Depuy Spine, Inc. Autologous treatment of degenerated disc with cells
US7429378B2 (en) * 2003-05-13 2008-09-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of high affinity anti-MMP inhibitors
US8361467B2 (en) * 2003-07-30 2013-01-29 Depuy Spine, Inc. Trans-capsular administration of high specificity cytokine inhibitors into orthopedic joints
CA2762015A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-24 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating cardiovascular disease using a soluble ctla4 molecule
US7396819B2 (en) * 2003-08-08 2008-07-08 Virbac Corporation Anthelmintic formulations
OA13284A (en) * 2003-11-06 2007-01-31 Corporation Celgene Methods and compositions using thalidomide for thetreatment and management of cancers and other dis eases.
US8895540B2 (en) 2003-11-26 2014-11-25 DePuy Synthes Products, LLC Local intraosseous administration of bone forming agents and anti-resorptive agents, and devices therefor
WO2005094210A2 (en) * 2004-03-12 2005-10-13 The Hartz Mountain Corporation Multi-action anthelmintic formulations
TWI556829B (zh) * 2004-04-09 2016-11-11 艾伯維生物技術有限責任公司 用於治療ＴＮＦα相關失調症之多重可變劑量療法
GB0414054D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Owen Mumford Ltd Improvements relating to automatic injection devices
TWI307630B (en) * 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
WO2006014425A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Biovalve Technologies, Inc. Methods and devices for delivering glp-1 and uses thereof
US20060046961A1 (en) * 2004-09-02 2006-03-02 Mckay William F Controlled and directed local delivery of anti-inflammatory compositions
WO2006034056A2 (en) * 2004-09-16 2006-03-30 The Regents Of The University Of California G-type peptides and other agents to ameliorate atherosclerosis and other pathologies
DE102004046235A1 (de) * 2004-09-22 2006-03-30 Altana Pharma Ag Arzneimittelzubereitung
US20060083741A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Hoffman Rebecca S Treatment of respiratory syncytial virus (RSV) infection
BRPI0517148A (pt) 2004-12-06 2008-09-30 Univ California método de aperfeiçoamento da estrutura e/ou função arterìola; agente ativo e kit para tratamento
CA2601250C (en) * 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
US7431927B2 (en) 2005-03-24 2008-10-07 Epitomics, Inc. TNFα-neutralizing antibodies
AU2006230419A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Targeted Genetics Corporation Methods for lowering the level of tumor necrosis factor (TNF) in TNF-associated disorders
EP1890715A4 (en) * 2005-04-29 2009-10-28 Univ California PEPTIDES AND PEPTIDE MIMETICS FOR TREATMENT BY INFLAMMATORY REACTION OF CHARACTERIZED PATHOLOGIES
US20080293639A1 (en) * 2005-04-29 2008-11-27 The Regents Of The University Of California Peptides and peptide mimetics to treat pathologies characterized by an inflammatory response
AU2006246721B2 (en) 2005-05-16 2012-12-13 Abbvie Biotechnology Ltd Use of TNF inhibitor for treatment of erosive polyarthritis
AU2012254978C1 (en) * 2005-05-16 2017-06-01 Abbvie Biotechnology Ltd Use of TNF inhibitor for treatment of erosive polyarthritis
US20060286142A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-21 Biohesion, Inc. Gold surfaces coated with a thermostable chemically resistant polypeptide layer and applications thereof
BRPI0611901A2 (pt) 2005-06-14 2012-08-28 Amgen, Inc composição, liofilizado, kit, e, processo para preparar uma composição
US20070041905A1 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Hoffman Rebecca S Method of treating depression using a TNF-alpha antibody
US7943134B2 (en) * 2005-08-31 2011-05-17 Academia Sinica Compositions and methods for identifying response targets and treating flavivirus infection responses
TWI333959B (en) * 2005-08-31 2010-12-01 Academia Sinica Methods and reagents for the analysis and purification of polysaccharides
US7919264B2 (en) * 2005-11-01 2011-04-05 Abbott Biotechnology Ltd. Methods and compositions for determining the efficacy of a treatment for ankylosing spondylitis using biomarkers
PL1954718T3 (pl) 2005-11-30 2015-04-30 Abbvie Inc Przeciwciała skierowane przeciwko A globulomerowi, ich reszty wiążące antygeny, odpowiednie hybrydomy, kwasy nukleinowe, wektory, komórki gospodarze, sposoby wytwarzania tych przeciwciał, kompozycje zawierające te przeciwciała, zastosowania tych przeciwciał i sposoby stosowania tych przeciwciał
DK1976877T4 (en) 2005-11-30 2017-01-16 Abbvie Inc Monoclonal antibodies to amyloid beta protein and uses thereof
US8795668B2 (en) * 2005-12-23 2014-08-05 The Regents Of The University Of Michigan Methods for treating pulmonary fibrosis
WO2007115039A2 (en) 2006-03-30 2007-10-11 Valeritas, Llc Multi-cartridge fluid delivery device
KR20150006085A (ko) 2006-04-05 2015-01-15 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 항체 정제
WO2007120626A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Abbott Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis
US9605064B2 (en) * 2006-04-10 2017-03-28 Abbvie Biotechnology Ltd Methods and compositions for treatment of skin disorders
US9399061B2 (en) * 2006-04-10 2016-07-26 Abbvie Biotechnology Ltd Methods for determining efficacy of TNF-α inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis
US20080118496A1 (en) * 2006-04-10 2008-05-22 Medich John R Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis
US9624295B2 (en) 2006-04-10 2017-04-18 Abbvie Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
WO2007120823A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Abbott Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of psoriasis
US20090317399A1 (en) * 2006-04-10 2009-12-24 Pollack Paul F Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease
US20080131374A1 (en) * 2006-04-19 2008-06-05 Medich John R Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis
KR101484025B1 (ko) * 2006-04-21 2015-01-19 얀센 바이오테크 인코포레이티드 염증성 질환의 치료를 위한 ｃｘｃｌ１３ 길항제 및 이의 용도
US20100021451A1 (en) 2006-06-08 2010-01-28 Wong Robert L Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis
US20080311043A1 (en) * 2006-06-08 2008-12-18 Hoffman Rebecca S Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
CN101484199B (zh) 2006-06-30 2014-06-25 艾伯维生物技术有限公司 自动注射装置
BRPI0717335A2 (pt) * 2006-10-27 2013-12-10 Abbott Biotech Ltd Anticorpos anti-htnfalfa cristalinos
US8455626B2 (en) 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
CN101200465B (zh) * 2006-12-11 2010-12-29 和记黄埔医药（上海）有限公司 一种十氢化萘类化合物及其医药用途
US20100311767A1 (en) 2007-02-27 2010-12-09 Abbott Gmbh & Co. Kg Method for the treatment of amyloidoses
KR20100014674A (ko) 2007-03-29 2010-02-10 아보트 러보러터리즈 결정성 항-사람 ｉｌ-12 항체
US20080254011A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 Peter Rothschild Use of selected lactic acid bacteria for reducing atherosclerosis
WO2008141511A1 (fr) * 2007-05-22 2008-11-27 Human Antibodomics (Shanghai) Inc. ANTICORPS MONOCLONAL HUMAIN ANTI-TNFα ET SON UTILISATION
EP2679996A1 (en) * 2007-05-31 2014-01-01 AbbVie Inc. Biomarkers predictive of the responsiveness to TNF-alfa inhibitors in autoimmune disorders
WO2008154543A2 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Abbott Biotechnology Ltd. Methods for treating juvenile idiopathic arthritis
WO2009011782A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Abbott Biotechnology Ltd. METHODS AND COMPOSITIONS FOR PULMONARY ADMINISTRATION OF A TNFa INHIBITOR
WO2009018447A2 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 New York University Diagnostic and treatment methods for characterizing bacterial microbiota in skin conditions
CA2697163A1 (en) 2007-08-08 2009-02-12 Abbott Laboratories Compositions and methods for crystallizing antibodies
WO2009032693A2 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Uab Research Foundation Synthetic apolipoprotein e mimicking polypeptides and methods of use
US8557767B2 (en) 2007-08-28 2013-10-15 Uab Research Foundation Synthetic apolipoprotein E mimicking polypeptides and methods of use
US20090098136A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-16 Alcon Research, Ltd. Use of tnf receptor antagonists for treating dry eye
WO2009061830A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Methods and compositions for treating conditions associated with angiogenesis using a vascular adhesion protein-1 (vap-1) inhibitor
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
CN101969971A (zh) 2007-11-30 2011-02-09 雅培制药有限公司 蛋白制剂及其制备方法
US20090162351A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of inhibitors of p38 MAP kinase
US8986696B2 (en) * 2007-12-21 2015-03-24 Depuy Mitek, Inc. Trans-capsular administration of p38 map kinase inhibitors into orthopedic joints
CA2710333A1 (en) * 2008-01-03 2009-07-09 Abbott Biotechnology Ltd. Predicting long-term efficacy of a compound in the treatment of psoriasis
NZ601913A (en) 2008-01-15 2014-02-28 Abbott Gmbh & Co Kg Powdered protein compositions and methods of making same
US9365644B2 (en) * 2008-04-23 2016-06-14 Epitomics, Inc. Anti-TNFα antibody
MX2011004200A (es) * 2008-10-20 2011-05-24 Abbott Lab Aislamento y purificacion de anticuerpos usando la cromatografia de afinidad de proteina a.
WO2010121140A1 (en) * 2009-04-16 2010-10-21 Facet Biotech Corporation ANTI-TNF-α ANTIBODIES AND THEIR USES
CN102458517B (zh) 2009-04-29 2014-07-23 阿布维生物技术有限公司 自动注射装置
US20100278822A1 (en) * 2009-05-04 2010-11-04 Abbott Biotechnology, Ltd. Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha-antibodies
EP2512558A4 (en) 2009-12-15 2014-08-13 Abbvie Biotechnology Ltd IMPROVED TRIP KNOB FOR AUTOMATIC INJECTION DEVICE
WO2011084714A2 (en) * 2009-12-17 2011-07-14 Biogen Idec Ma Inc. STABILIZED ANTI-TNF-ALPHA scFv MOLECULES OR ANTI-TWEAK scFv MOLECULES AND USES THEREOF
JP2013523182A (ja) 2010-04-15 2013-06-17 アボット・ラボラトリーズ アミロイドベータ結合タンパク質
CN103118737B (zh) 2010-04-21 2015-05-20 艾伯维生物技术有限公司 用于治疗药剂的受控输送的可佩戴自动注射装置
MX2012014080A (es) 2010-06-03 2013-05-01 Abbvie Biotechnology Ltd Usos y composiciones para el tratamiento de hidradenitis superativa (hs).
EP2603524A1 (en) 2010-08-14 2013-06-19 AbbVie Inc. Amyloid-beta binding proteins
CN105854016A (zh) 2010-11-11 2016-08-17 艾伯维生物技术有限公司 改进的高浓度抗TNFα抗体液体制剂
EP2749305B1 (en) 2011-01-24 2017-11-01 AbbVie Biotechnology Ltd Automatic injection devices having overmolded gripping surfaces
US9387195B2 (en) 2011-03-07 2016-07-12 Celgene Corporation Methods for treating diseases using isoindoline compounds
CA3042808A1 (en) * 2011-04-12 2012-10-18 Moerae Matrix, Inc. Compositions and methods for preventing or treating diseases, conditions, or processes characterized by aberrant fibroblast proliferation and extracellular matrix deposition
US9890200B2 (en) 2011-04-12 2018-02-13 Moerae Matrix, Inc. Compositions and methods for preventing or treating diseases, conditions, or processes characterized by aberrant fibroblast proliferation and extracellular matrix deposition
US9062106B2 (en) 2011-04-27 2015-06-23 Abbvie Inc. Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
WO2013041246A1 (en) * 2011-09-23 2013-03-28 Westfälische Wilhelms-Universitaet Muenster Yersinia outer protein m (yopm) in the treatment of psoriasis
WO2013158273A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Methods to modulate c-terminal lysine variant distribution
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
WO2013158279A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Protein purification methods to reduce acidic species
US9249182B2 (en) 2012-05-24 2016-02-02 Abbvie, Inc. Purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography
KR101514238B1 (ko) 2012-06-21 2015-04-28 한올바이오파마주식회사 변형된 인간 종양 괴사 인자 수용체-1 폴리펩티드의 신규 용도
BR112015004467A2 (pt) 2012-09-02 2017-03-21 Abbvie Inc método para controlar a heterogeneidade de proteínas
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
US20150246092A1 (en) * 2012-10-22 2015-09-03 Stealth Peptides International, Inc. Methods for reducing risks associated with heart failure and factors associated therewith
US20140255403A1 (en) * 2013-03-06 2014-09-11 Hadasit Medical Research Services & Development Ltd. Oral composition comprising a tnf antagonist and use thereof
AU2013381687A1 (en) 2013-03-12 2015-09-24 Abbvie Inc. Human antibodies that bind human TNF-alpha and methods of preparing the same
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
WO2014159579A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Abbvie Inc. MUTATED ANTI-TNFα ANTIBODIES AND METHODS OF THEIR USE
WO2014151878A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides
RU2015144149A (ru) * 2013-03-15 2017-04-21 Интермьюн, Инк. Протеомные маркеры илф
US9827181B2 (en) * 2013-06-05 2017-11-28 Industrial Technology Research Institute Method and pharmaceutical composition for hair growth
CN104341502B (zh) * 2013-08-09 2016-04-27 北京天成新脉生物技术有限公司 低免疫原性抗TNF-α全人源单抗及其应用
PL226431B1 (pl) 2013-08-23 2017-07-31 Inst Biochemii I Biofizyki Polskiej Akademii Nauk Cząsteczka miRNA do zastosowania do wytwarzania leku do zmniejszania reakcji zapalnej lub zapobiegania zwiększaniu się reakcji zapalnej organizmu
WO2015051293A2 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Abbvie, Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
WO2015057910A1 (en) 2013-10-16 2015-04-23 Oncobiologics, Inc. Buffer formulations for enhanced antibody stability
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
US8946395B1 (en) 2013-10-18 2015-02-03 Abbvie Inc. Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
US20150139988A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
CN103961694A (zh) * 2014-04-18 2014-08-06 陶惠人 基于p-硝基苯丙氨酸插入法构建的骨质疏松疫苗
US10351621B2 (en) 2014-06-24 2019-07-16 Immunomedics, Inc. Anti-histone therapy in acute kidney injury
US9580495B2 (en) 2014-06-24 2017-02-28 Immunomedics, Inc. Anti-histone therapy for vascular necrosis in severe glomerulonephritis
US9764122B2 (en) 2014-07-25 2017-09-19 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having an occluding member
US9775978B2 (en) 2014-07-25 2017-10-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having a retaining member
EP3189069B1 (en) 2014-07-31 2024-10-23 UAB Research Foundation Apoe mimetic peptides and higher potency to clear plasma cholesterol
EP3753948A1 (en) 2014-11-05 2020-12-23 Genentech, Inc. Methods of producing two chain proteins in bacteria
CA2966558C (en) * 2014-11-05 2024-03-12 Genentech, Inc. Methods of producing two chain proteins in bacteria
AU2015342936B2 (en) 2014-11-06 2020-10-08 Scholar Rock, Inc. Anti-pro/latent-Myostatin antibodies and uses thereof
US10235904B2 (en) * 2014-12-01 2019-03-19 Truinject Corp. Injection training tool emitting omnidirectional light
WO2016118707A1 (en) 2015-01-21 2016-07-28 Oncobiologics, Inc. Modulation of charge variants in a monoclonal antibody composition
EP3255994B1 (en) 2015-02-03 2020-04-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for assessing and treating arthritis
DK3277719T3 (da) 2015-03-31 2022-05-02 Sorriso Pharmaceuticals Inc Polypeptider
EP3078675A1 (en) 2015-04-10 2016-10-12 Ares Trading S.A. Induction dosing regimen for the treatment of tnf alpha mediated disorders
US10519207B2 (en) 2015-06-12 2019-12-31 Georgia State University Research Foundation, Inc. Compositions and methods for treating opioid tolerance
CN105175529A (zh) * 2015-07-16 2015-12-23 中国科学院海洋研究所 一种鱼类肿瘤坏死因子家族蛋白的重组蛋白及其应用
WO2017015622A2 (en) * 2015-07-22 2017-01-26 Scholar Rock, Inc Gdf11 binding proteins and uses thereof
IL258121B2 (en) 2015-09-15 2024-01-01 Scholar Rock Inc Antipro/latent myostatin antibodies and their uses
US10076650B2 (en) 2015-11-23 2018-09-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Enhanced stylet for drug depot injector
CN115814077A (zh) 2016-01-08 2023-03-21 供石公司 抗-原肌生长抑制素/潜伏肌生长抑制素抗体及其使用方法
US11285210B2 (en) 2016-02-03 2022-03-29 Outlook Therapeutics, Inc. Buffer formulations for enhanced antibody stability
US10465003B2 (en) * 2016-02-05 2019-11-05 Janssen Biotech, Inc. Anti-TNF antibodies, compositions, methods and use for the treatment or prevention of type 1 diabetes
KR20230169484A (ko) 2016-06-13 2023-12-15 스칼러 락, 인크. 미오스타틴 억제제의 용도 및 조합 요법
USD802755S1 (en) 2016-06-23 2017-11-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug pellet cartridge
WO2018045213A1 (en) * 2016-09-02 2018-03-08 180 Therapeutics Lp Method of treating systemic fibrotic disorders using an il-33/tnf bispecific antibody
WO2018045258A1 (en) * 2016-09-02 2018-03-08 The University Of Chicago TREATMENT OF TNF-alpha CYTOTOXICITY
EP3519438A1 (en) 2016-09-30 2019-08-07 VHsquared Limited Compositions
CN114917185B (zh) 2016-10-21 2023-11-14 美国安进公司 药物配制品及其制备方法
US10434261B2 (en) 2016-11-08 2019-10-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug pellet delivery system and method
US20190343425A1 (en) 2016-12-14 2019-11-14 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a tnf inhibitor
RS64159B1 (sr) 2017-01-06 2023-05-31 Scholar Rock Inc Tretiranje metaboličkih bolesti inhibiranjem aktivacije miostatina
US11097067B2 (en) * 2017-04-25 2021-08-24 Cc Biotechnology Corporation Injection pen
KR101946884B1 (ko) * 2017-04-25 2019-02-13 고려대학교 산학협력단 대사체 분석을 이용한 베체트병의 진단방법
WO2018226991A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Shifamed Holdings, Llc Intravascular fluid movement devices, systems, and methods of use
KR20190024572A (ko) * 2017-08-30 2019-03-08 (주)셀트리온 TNFα 관련 질환을 치료하기 위한 피하 투여 요법
CN107362351B (zh) * 2017-09-04 2020-11-10 上海市儿童医院 Il-36r的拮抗剂在制备镇痛药物中的应用
CN111556763B (zh) 2017-11-13 2023-09-01 施菲姆德控股有限责任公司 血管内流体运动装置、系统
EP4085965A1 (en) 2018-02-01 2022-11-09 Shifamed Holdings, LLC Intravascular blood pumps and methods of use and manufacture
CN108588040B (zh) * 2018-06-08 2021-06-15 中国医学科学院病原生物学研究所 重组MtMetRS、其晶体及它们在制备抗结核药物中的应用
WO2020023335A1 (en) * 2018-07-25 2020-01-30 Rush University Medical Center Inhibition of kidney disease relapse by targeted cytokine depletion
CN113164105B (zh) 2018-10-26 2024-10-18 美国雅培糖尿病护理公司 用于生理参数分析的方法、设备和系统
CN109998488B (zh) * 2019-04-13 2022-08-02 中国医学科学院北京协和医院 克罗恩病和肠道溃疡型淋巴瘤的鉴别模型及构建方法
EP3983067A4 (en) * 2019-06-17 2023-06-14 Mayo Foundation for Medical Education and Research PREVOTELLA PREPARATIONS AND THE TREATMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE BRONCHOPNEUMOPATHY (COPD) AND OTHER LUNG CONDITIONS
EP3986931A1 (en) 2019-06-21 2022-04-27 Sorriso Pharmaceuticals, Inc. Polypeptides
AU2020294980A1 (en) 2019-06-21 2022-02-17 Sorriso Pharmaceuticals, Inc. Polypeptides
JP2022540616A (ja) 2019-07-12 2022-09-16 シファメド・ホールディングス・エルエルシー 血管内血液ポンプならびに製造および使用の方法
US11654275B2 (en) 2019-07-22 2023-05-23 Shifamed Holdings, Llc Intravascular blood pumps with struts and methods of use and manufacture
EP4021457A1 (en) * 2019-08-30 2022-07-06 Vestlandets Innovasjonsselskap AS Method for the treatment of chronic fatigue syndrome using an inhibitory or cytotoxic agent against plasma cells
WO2021062270A1 (en) 2019-09-25 2021-04-01 Shifamed Holdings, Llc Catheter blood pumps and collapsible pump housings
EP4034192A4 (en) 2019-09-25 2023-11-29 Shifamed Holdings, LLC INTRAVASCULAR BLOOD PUMP SYSTEMS AND METHODS OF USE AND CONTROL THEREOF
JPWO2021075535A1 (zh) * 2019-10-18 2021-04-22
TWI807338B (zh) * 2020-06-26 2023-07-01 美商美國禮來大藥廠 結合ＴＧＦ-α及表皮調節素（ＥＰＩＲＥＧＵＬＩＮ）之抗體於治療疼痛之用途

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6448A (en) 1849-05-15 Improvement in cut-offs and steam-stops of rotary engines
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4510245A (en) 1982-11-18 1985-04-09 Chiron Corporation Adenovirus promoter system
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
DE3572982D1 (en) 1984-03-06 1989-10-19 Takeda Chemical Industries Ltd Chemically modified lymphokine and production thereof
US5672347A (en) * 1984-07-05 1997-09-30 Genentech, Inc. Tumor necrosis factor antagonists and their use
US5168062A (en) 1985-01-30 1992-12-01 University Of Iowa Research Foundation Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence
US4968615A (en) 1985-12-18 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation Deoxyribonucleic acid segment from a virus
DE3631229A1 (de) 1986-09-13 1988-03-24 Basf Ag Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
CA2006596C (en) 1988-12-22 2000-09-05 Rika Ishikawa Chemically-modified g-csf
US5959087A (en) * 1989-08-07 1999-09-28 Peptide Technology, Ltd. Tumour necrosis factor binding ligands
US6451983B2 (en) * 1989-08-07 2002-09-17 Peptech Limited Tumor necrosis factor antibodies
FR2651130B1 (fr) * 1989-08-23 1991-12-13 Roussel Uclaf Sequence d'oligonucleotides anti-sens, anti-arn message du tnf alpha, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques.
AU630497B2 (en) 1989-09-05 1992-10-29 Immunex Corporation Tumor necrosis factor-alpha and -beta receptors
GB8928874D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US20020099179A1 (en) * 1989-12-21 2002-07-25 Linda K. Jolliffe Cdr-grafted antibodies
US5859205A (en) * 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9014932D0 (en) * 1990-07-05 1990-08-22 Celltech Ltd Recombinant dna product and method
JPH06508511A (ja) 1990-07-10 1994-09-29 ケンブリッジ　アンティボディー　テクノロジー　リミティド 特異的な結合ペアーの構成員の製造方法
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
WO1992009690A2 (en) 1990-12-03 1992-06-11 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins with altered binding properties
US5994510A (en) * 1990-12-21 1999-11-30 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibodies specific for TNFα
DK1279731T3 (da) 1991-03-01 2007-09-24 Dyax Corp Fremgangsmåde til udvikling af bindende miniproteiner
US20040120952A1 (en) * 2000-08-07 2004-06-24 Centocor, Inc Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US20070298040A1 (en) * 1991-03-18 2007-12-27 Centocor, Inc. Methods of treating seronegative arthropathy with anti-TNF antibodies
US20060246073A1 (en) * 1991-03-18 2006-11-02 Knight David M Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US6277969B1 (en) * 1991-03-18 2001-08-21 New York University Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
EP1681305A3 (en) * 1991-03-18 2008-02-27 New York University Monoclonal and chimeric antibodies specific for human tumor necrosis factor
US7192584B2 (en) * 1991-03-18 2007-03-20 Centocor, Inc. Methods of treating psoriasis with anti-TNF antibodies
US5656272A (en) * 1991-03-18 1997-08-12 New York University Medical Center Methods of treating TNF-α-mediated Crohn's disease using chimeric anti-TNF antibodies
DK1471142T3 (da) 1991-04-10 2009-03-09 Scripps Research Inst Heterodimere receptor-biblioteker under anvendelse af fagemider
DE4122599C2 (de) 1991-07-08 1993-11-11 Deutsches Krebsforsch Phagemid zum Screenen von Antikörpern
WO1993019751A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
CA2123593C (en) 1992-09-15 2000-03-14 Craig A. Smith Method of treating tnf-dependent inflammation using tumor necrosis factor antagonists
US6270766B1 (en) * 1992-10-08 2001-08-07 The Kennedy Institute Of Rheumatology Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease
DE122009000074I1 (de) * 1993-03-05 2011-12-01 Bayer Healthcare Ag Humane monoklonale anti-TNF alpha Antikorper.
NZ278607A (en) * 1994-02-07 1999-05-28 Knoll Ag Use of tnf antagonists for treating disorders involving elevated serum levels of il-6 wherein the serum levels are 500pg/ml or above
US6090382A (en) 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
WO1997029313A1 (en) * 1996-02-08 1997-08-14 Warwick Andrew Mckenzie Lockable coupling
NZ512006A (en) * 1996-02-09 2005-05-27 Abbott Biotech Ltd Medical treatment with human TNF-alpha antibodies
DE69709493T2 (de) * 1996-06-27 2002-10-31 Pfizer Inc., New York Substituierte Indazolderivate
CZ158299A3 (cs) * 1996-11-15 1999-09-15 Darwin Discovery Limited Bicyklické arylkarboxyamidy a jejich terapeutické použití
WO1998051344A1 (en) * 1997-05-12 1998-11-19 The Kennedy Institute Of Rheumatology Suppression of tumor necrosis factor alpha and vascular endothelial growth factor in therapy
JPH11127882A (ja) * 1997-10-27 1999-05-18 Nippon Kayaku Co Ltd 新規生理活性物質ｎｋ３０４２４ａ，ｎｋ３０４２４ｂ，それらの製造法およびそれらの用途
US6177077B1 (en) * 1999-02-24 2001-01-23 Edward L. Tobinick TNT inhibitors for the treatment of neurological disorders
US6419944B2 (en) * 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US6537549B2 (en) * 1999-02-24 2003-03-25 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US6423321B2 (en) * 1999-02-24 2002-07-23 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of sensorineural hearing loss
US6379666B1 (en) * 1999-02-24 2002-04-30 Edward L. Tobinick TNF inhibitors for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders
PT1041072E (pt) * 1999-03-31 2003-11-28 Pfizer Prod Inc Acidos dioxociclopentil hidroxamicos
US20010021380A1 (en) * 1999-04-19 2001-09-13 Pluenneke John D. Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders
US6833268B1 (en) * 1999-06-10 2004-12-21 Abgenix, Inc. Transgenic animals for producing specific isotypes of human antibodies via non-cognate switch regions
WO2001037874A2 (en) * 1999-11-24 2001-05-31 Centocor, Inc. Treatment of psoriasis by using an antibody to tnf alpha
JP4812921B2 (ja) * 2000-04-14 2011-11-09 田辺三菱製薬株式会社 ベーチェット病治療剤
GB0013810D0 (en) * 2000-06-06 2000-07-26 Celltech Chiroscience Ltd Biological products
US20050249735A1 (en) * 2000-08-07 2005-11-10 Centocor, Inc. Methods of treating ankylosing spondylitis using anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US20060018907A1 (en) * 2000-08-07 2006-01-26 Centocor, Inc. Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
UA81743C2 (uk) * 2000-08-07 2008-02-11 Центокор, Инк. МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ
EP1345968A2 (en) 2000-12-28 2003-09-24 Altus Biologics Inc. Crystals of whole antibodies and fragments thereof and methods for making and using them
WO2002096461A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Use of anti-tnf antibodies as drugs in treating septic disorders of anemic patients
CA2817619A1 (en) * 2001-06-08 2002-12-08 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies
US20030161828A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Use of TNF antagonists as drugs for the treatment of patients with an inflammatory reaction and without suffering from total organ failure
US20030206898A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
US20040009172A1 (en) * 2002-04-26 2004-01-15 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
EP2371859A3 (en) * 2002-07-19 2011-12-28 Abbott Biotechnology Ltd Treatment of TNF alpha related disorders
US20090280065A1 (en) * 2006-04-10 2009-11-12 Willian Mary K Uses and Compositions for Treatment of Psoriasis
US20040033228A1 (en) * 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
MY150740A (en) * 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
EP1578397B1 (en) * 2002-11-15 2012-12-26 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against cd25
US7101978B2 (en) * 2003-01-08 2006-09-05 Applied Molecular Evolution TNF-α binding molecules
US20040193466A1 (en) * 2003-03-27 2004-09-30 Irena Kull Method and process for managing a yard
TWI556829B (zh) * 2004-04-09 2016-11-11 艾伯維生物技術有限責任公司 用於治療ＴＮＦα相關失調症之多重可變劑量療法
US20060083741A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Hoffman Rebecca S Treatment of respiratory syncytial virus (RSV) infection
AU2006246721B2 (en) * 2005-05-16 2012-12-13 Abbvie Biotechnology Ltd Use of TNF inhibitor for treatment of erosive polyarthritis
US20070041905A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Hoffman Rebecca S Method of treating depression using a TNF-alpha antibody
US7919264B2 (en) * 2005-11-01 2011-04-05 Abbott Biotechnology Ltd. Methods and compositions for determining the efficacy of a treatment for ankylosing spondylitis using biomarkers
KR20150006085A (ko) * 2006-04-05 2015-01-15 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 항체 정제
US9399061B2 (en) * 2006-04-10 2016-07-26 Abbvie Biotechnology Ltd Methods for determining efficacy of TNF-α inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis
US20080118496A1 (en) * 2006-04-10 2008-05-22 Medich John R Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis
WO2007120626A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Abbott Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis
US20090317399A1 (en) * 2006-04-10 2009-12-24 Pollack Paul F Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease
US9624295B2 (en) * 2006-04-10 2017-04-18 Abbvie Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
US20080131374A1 (en) * 2006-04-19 2008-06-05 Medich John R Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis
US20100021451A1 (en) * 2006-06-08 2010-01-28 Wong Robert L Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis
US20080311043A1 (en) * 2006-06-08 2008-12-18 Hoffman Rebecca S Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
CN101484199B (zh) * 2006-06-30 2014-06-25 艾伯维生物技术有限公司 自动注射装置
SG10201510384UA (en) * 2006-09-13 2016-01-28 Abbvie Inc Cell culture improvements
BRPI0717335A2 (pt) * 2006-10-27 2013-12-10 Abbott Biotech Ltd Anticorpos anti-htnfalfa cristalinos
EP2679996A1 (en) * 2007-05-31 2014-01-01 AbbVie Inc. Biomarkers predictive of the responsiveness to TNF-alfa inhibitors in autoimmune disorders
EP2152318A4 (en) * 2007-06-01 2011-12-07 Abbott Biotech Ltd COMPOSITIONS AND USES FOR THE TREATMENT OF PSORIASIS AND CROHN'S DISEASE
WO2008154543A2 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Abbott Biotechnology Ltd. Methods for treating juvenile idiopathic arthritis
WO2009011782A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Abbott Biotechnology Ltd. METHODS AND COMPOSITIONS FOR PULMONARY ADMINISTRATION OF A TNFa INHIBITOR
CA2697163A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Abbott Laboratories Compositions and methods for crystallizing antibodies
CN101969971A (zh) * 2007-11-30 2011-02-09 雅培制药有限公司 蛋白制剂及其制备方法
CA2710333A1 (en) * 2008-01-03 2009-07-09 Abbott Biotechnology Ltd. Predicting long-term efficacy of a compound in the treatment of psoriasis
JP5635912B2 (ja) * 2008-01-15 2014-12-03 アッヴィ・インコーポレイテッド 改善された哺乳動物発現ベクター及びその使用
NZ601913A (en) * 2008-01-15 2014-02-28 Abbott Gmbh & Co Kg Powdered protein compositions and methods of making same
JP2011517672A (ja) * 2008-03-24 2011-06-16 アボツト・バイオテクノロジー・リミテツド 骨損失を治療するための方法及び組成物
US8550074B2 (en) * 2009-01-15 2013-10-08 Manta Devices, Llc Delivery device and related methods
CN102458517B (zh) * 2009-04-29 2014-07-23 阿布维生物技术有限公司 自动注射装置
US20100278822A1 (en) * 2009-05-04 2010-11-04 Abbott Biotechnology, Ltd. Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha-antibodies

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KR20110027851A (ko) 2011-03-16
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AU2003267999B2 (en) 2010-03-11
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US20130243786A1 (en) 2013-09-19
US20140286939A1 (en) 2014-09-25
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