WO2012111762A1 - 抗ｃｄ４０抗体の高濃度製剤 - Google Patents

抗ｃｄ４０抗体の高濃度製剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2012111762A1
WO2012111762A1 PCT/JP2012/053687 JP2012053687W WO2012111762A1 WO 2012111762 A1 WO2012111762 A1 WO 2012111762A1 JP 2012053687 W JP2012053687 W JP 2012053687W WO 2012111762 A1 WO2012111762 A1 WO 2012111762A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
antibody
solution preparation
ser
turbidity
concentration
Prior art date
Application number
PCT/JP2012/053687
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
良輔 遠藤
智世至 石川
裕行 末友
Original Assignee
協和発酵キリン株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 協和発酵キリン株式会社 filed Critical 協和発酵キリン株式会社
Priority to ES12747045T priority Critical patent/ES2734076T3/es
Priority to US14/000,103 priority patent/US9125893B2/en
Priority to EP12747045.8A priority patent/EP2676677B1/en
Priority to JP2012558014A priority patent/JP5458188B2/ja
Publication of WO2012111762A1 publication Critical patent/WO2012111762A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95

Definitions

  • the present invention relates to a solution preparation containing a high concentration of antagonistic anti-CD40 antibody.
  • CD40 is an antigen expressed on the surface of B cells, DCs, macrophages, endothelial cells and epithelial cells and their tumor cells.
  • Anti-CD40 antibodies that act on CD40 are agonistic (also referred to as “agonistic antibodies”). ) And antagonistic (also referred to as “antagonistic antibodies”).
  • agonistic antibodies also referred to as “agonistic antibodies”.
  • antagonistic antibodies also referred to as “antagonistic antibodies”.
  • activation of B cells is known. Examples of such an antibody include the agonistic anti-CD40 antibody described in Patent Document 1.
  • CD40 plays an important role in the immune response
  • inhibition of binding of CD40 and its ligand by an antagonistic antibody can develop immunosuppressive drugs during organ transplantation and therapeutics for autoimmune diseases. It is expected.
  • an anti-CD40 antibody it is required that CD40L binds to human CD40 and that the antibody itself does not activate CD40.
  • Patent Document 1 discloses a modified antibody of 4D11 (hereinafter also referred to as “4D11G4PE”). This modified antibody is used both in vitro and in vivo as compared with the original 4D11 antibody. In terms of avoiding the expression of agonist activity, it is expected as an anti-antigonal CD40 antibody that is particularly useful in immunosuppression during organ transplantation and in the treatment of autoimmune diseases (Patent Document 3).
  • a freeze-dried preparation can be mentioned as described in Patent Document 4.
  • lyophilized preparations at medical sites are cumbersome to prepare for administration, which is a burden for medical staff and there is a concern about the risk of bacterial contamination due to the procedure.
  • solution preparations are simpler than pre-administration and thus reduce the risk of bacterial contamination, which is considered more desirable than lyophilized preparations in medical settings.
  • an antibody when used for medical purposes, it is generally administered by intravenous or subcutaneous route.
  • subcutaneous administration such as injections may be used for reasons such as ease of administration, but subcutaneous administration depends on the volume limit (usually 1.5 ml or less) and the required dosage (usually 50 mg or more). Therefore, it is often necessary to administer antibodies at high concentrations.
  • the antibody is administered to a patient at 2 mg / kg weekly, assuming that the average body weight of the patient is 70 kg, the antibody dose is 140 mg and the antibody concentration for subcutaneous administration is approximately 100 mg / ml. (In this case 1.4 ml will contain about 140 mg of antibody).
  • Non-Patent Document 1 shows that a high-concentration protein preparation increases in viscosity and increases in turbidity, and it is proposed that ionic strength affects the degree.
  • Non-Patent Document 2 presents a method for stabilizing an antibody at a high concentration using spray-dry.
  • Non-Patent Document 1 does not propose a radical solution for suppressing the viscosity and turbidity of a high concentration protein preparation. Also, in spray-dry described in Non-Patent Document 2, since preparation for administration is complicated as in the case of freeze-dried preparations, it is a burden for medical staff and there is a concern about the risk of contamination by bacteria due to the procedure.
  • a solution preparation of anti-CD40 antibody a solution preparation of 4D11 antibody described in Patent Document 5 is known. Although the preparation has been confirmed to be stable in various tests, the antibody concentration is 10 mg / ml. Therefore, it is difficult to use as a solution preparation for subcutaneous administration.
  • solution preparations containing high concentrations of antibodies provide superior improvements in clinical applications such as improved administration methods (eg, subcutaneous administration), extended administration intervals, and greatly contribute to improved therapeutic efficacy and patient compliance. It is expected.
  • improved administration methods eg, subcutaneous administration
  • extended administration intervals e.g., extended administration intervals
  • problems such as turbidity and generation of insoluble foreign matter, but a general improvement method has not yet been found.
  • an object of the present invention is to provide a high-concentration solution formulation of 4D11G4PE in which the occurrence of turbidity or insoluble foreign matter due to antibodies is suppressed to the same level as that of conventional low-concentration formulations. .
  • the present inventors In the solution preparation containing a high concentration of anti-antigonal CD40 antibody, the present inventors have a specific concentration of a surfactant, and when the pH is in a specific range, the occurrence of turbidity caused by the antibody or insolubility The inventors have found that the generation of foreign substances can be suppressed to the same level as that of conventional low-concentration preparations, and have completed the present invention.
  • the present invention includes the following [1] to [10] inventions as medically useful antibody pharmaceutical preparations: [1] pH comprising glutamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, about 0.5 mg / mL to about 2.0 mg / mL polysorbate 80, and about 50 mg / mL to about 200 mg / mL antibody
  • the antibody is a heavy chain consisting of the amino acid sequence represented by the 27th Q to the 474th K in SEQ ID NO: 1, and SEQ ID NO: 2
  • a solution preparation which is an antibody comprising a light chain consisting of the amino acid sequence represented by the 23rd A to the 235th C.
  • [2] The solution formulation according to [1], wherein the antibody concentration is about 100 mg / mL or more and about 120 mg / mL or less.
  • [3] The solution preparation according to [1] or [2], wherein glutamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is sodium glutamate.
  • [4] The solution formulation according to any one of [1] to [3], wherein the concentration of polysorbate 80 is about 1.0 mg / mL.
  • [5] The solution preparation according to any one of [1] to [4], wherein the antibody concentration is about 100 mg / mL.
  • [6] The solution preparation according to any one of [1] to [5], which has a pH of about 4.75 to about 4.8.
  • the solution preparation of the present invention can suppress the occurrence of turbidity or insoluble foreign matter due to the increase in concentration of the 4D11G4PE antibody to the same level as the low concentration solution preparation. Specifically, even when the solution preparation of the present invention is stored at 25 ° C. for 1 month or 3 months, the occurrence of turbidity or insoluble foreign matter due to the antibody during the storage period is less than that of the low concentration solution preparation. It can be suppressed to the same level.
  • the “solution formulation” in the present invention is a formulation in which an antibody having a therapeutic effect is dissolved in a pharmaceutically acceptable solution.
  • the solution include an aqueous solution and a non-aqueous solution.
  • An aqueous solution is preferable, and water for injection is more preferable.
  • the “antibody” used in the solution preparation of the present invention is an antagonistic anti-CD40 antibody, a heavy chain consisting of the amino acid sequence represented by the 27th Q to the 474th K in SEQ ID NO: 1, and SEQ ID NO: 2 is an antibody (also referred to as “4D11G4PE”) comprising a light chain consisting of the amino acid sequence represented by the 23rd A to the 235th C.
  • SEQ ID NO: 1 and SEQ ID NO: 2 are shown below.
  • the antibody 4D11G4PE used in the solution preparation of the present invention can be easily prepared by those skilled in the art using methods known in the art based on the amino acid sequences of the heavy and light chains.
  • An exemplary method for producing the antibody is disclosed in Patent Document 3.
  • the concentration of the antibody contained in the solution preparation of the present invention is about 50 mg / mL to about 200 mg / mL, preferably about 80 mg / mL to about 150 mg / mL, preferably about 100 to about 120 mg / mL.
  • the solution preparation of the present invention contains glutamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a “buffer”.
  • glutamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof used include glutamic acid, sodium glutamate, potassium glutamate, lysine glutamate, arginine glutamate, and glutamic acid hydrochloride. Preferred is glutamic acid or sodium glutamate.
  • the buffer may be used alone or in combination of two or more.
  • the concentration of glutamic acid used or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be adjusted depending on its buffering capacity and the like, for example, about 1 mM to about 50 mM, preferably about 10 mM.
  • the pH of the solution preparation of the present invention is adjusted to about 4.6 to about 5.0, preferably about 4.75 to about 4.8.
  • the solution preparation of the present invention contains polysorbate 80 (polyoxyethylene sorbitan monooleate) as a “surfactant”.
  • concentration of polysorbate 80 in the solution preparation of the present invention is about 0.5 mg / mL or more and about 2.0 mg / mL or less, preferably about 1.0 mg / mL.
  • the solution preparation of the present invention may contain one or more pharmaceutically acceptable isotonic agents, stabilizers, preservatives, suspending agents, other additives such as emulsifiers, or combinations thereof.
  • an “isotonic agent” may be used to adjust the osmotic pressure of the solution formulation of the present invention to have essentially the same osmotic pressure as human blood.
  • the isotonic agent used is not particularly limited as long as the solution preparation has essentially the same osmotic pressure as human blood, and examples thereof include salts and sugars.
  • Salt used as an isotonic agent is a compound produced in such a way that a cation and an anion neutralize the charge.
  • the salt include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, sodium bisulfite, calcium bromide and sodium bromide.
  • “Sugar” used as an isotonic agent is a carbohydrate represented by Cn (H 2 O) m and derivatives thereof (for example, polyhydric alcohols obtained by reducing the carbonyl group of sugar, Aldoses and ketoses formed from polyhydric alcohols), and polymers purified from the carbohydrates and / or the derivatives.
  • sugar examples include mannitol, inositol, glucose, sorbitol, fructose, lactose, xylose, mannose, maltose, raffinose, sucrose, and trehalose.
  • the isotonic agent used as the solution preparation of the present invention is preferably a sugar, and more preferably a non-reducing sugar.
  • the “reducing sugar” is a sugar having an aldehyde group or a ketone group in an aqueous solution and acting as a reducing agent, and the non-reducing sugar is a sugar that is not a reducing sugar.
  • non-reducing sugars examples include sorbitol, mannitol, inositol, sucrose, and trehalose. Among these, sorbitol is preferable and D-sorbitol is more preferable.
  • the concentration of the isotonic agent in the solution preparation of the present invention is not particularly limited as long as the solution preparation of the present invention is isotonic.
  • the solution preparation contains other substances that have the ability to be isotonic, such as buffering agents and antioxidants, and the concentration of the isotonic agent in the solution preparation is combined with these substances. Is preferably adjusted so as to have 200 to 400 mOsm.
  • the solution preparation of the present invention is typically stored in an aqueous solution state and preferably administered as it is.
  • the solution preparation of the present invention may be a solution before preparing a lyophilized preparation, or a solution after dissolving and reconstituting the lyophilized preparation.
  • the solution preparation of the present invention may be a solution (raw drug substance) that is a raw material for producing the solution preparation.
  • the “turbidity” in the solution preparation of the present invention refers to fine particles having a size that cannot be visually identified as particles. Since the light transmittance is reduced because the light is scattered in the solution due to turbidity, the degree of turbidity can be evaluated by visual inspection.
  • Turbidity rank “-” When the inspector observes at a brightness of 5000 lux, no turbidity is observed.
  • Turbidity rank “ ⁇ ” When the inspector observes at a brightness of 5000 lux, a slight turbidity is recognized.
  • Turbidity rank “+” Slight turbidity is observed when the inspector observes at a brightness of 5000 lux.
  • Turbidity rank “2+” Turbidity is easily recognized when an inspector observes at a brightness of 5000 lux.
  • Turbidity rank “3+” When an inspector observes at a brightness of 5000 lux, turbidity is easily recognized, and when observed at a brightness of 200 lux (under indoor diffused light), turbidity is recognized.
  • Turbidity is caused by stress such as heat, light and vibration, or by the presence of other substances that destabilize antibody molecules.
  • insoluble foreign matter refers to fine particles having a size that can be discriminated visually as particles.
  • the degree of generation of insoluble foreign matter can be evaluated by confirming the size and / or number of fine particles by visual inspection.
  • insoluble foreign substances are evaluated based on the following criteria.
  • Insoluble foreign matter rank "-" When the inspector observes at a brightness of 5000 lux, no foreign matter is recognized.
  • Insoluble foreign matter rank “ ⁇ ” When an inspector observes at a brightness of 5000 lux, a small number of suspended matters that are discriminated as minute foreign matters are faintly recognized.
  • Insoluble foreign matter rank “+” When an inspector observes at a brightness of 5000 lux, a slight foreign matter is recognized.
  • Insoluble foreign matter rank “++++” A foreign matter that can be easily detected is observed when the inspector observes at a brightness of 1000 lux.
  • Insoluble foreign matter may have a high particle size and / or number of particles due to stress such as heat, light and vibration, or the presence of other substances that destabilize antibody molecules.
  • both the rank of insoluble foreign matter and the turbidity rank in the solution preparation after storage for 1 month or 3 months at 25 ° C. are + or less.
  • the solution preparation of the present invention preferably has an insoluble foreign substance rank and a turbidity rank both lower than + in a solution preparation after storage at 25 ° C. for 1 month, and insoluble in a solution preparation after storage at 25 ° C. for 3 months.
  • the rank of foreign matter and the turbidity rank are both + or less, more preferably, the rank of insoluble foreign matter in the solution preparation after storage for 1 month at 25 ° C. is ⁇ , the rank of turbidity is + or less, and 25 ° C.
  • the rank of insoluble foreign matter in the solution preparation after storage for 3 months is ⁇ or less, and the turbidity rank is + or less.
  • Sample 1 is a low concentration (10 mg / mL) solution formulation of 4D11G4PE for intravenous administration.
  • the additives other than the antibody and the concentration thereof in the specimen 1 are the same as those in the low concentration preparation of 4D11 described in Example 5 of Patent Document 5.
  • Sample 1 was used as a comparison target of the high concentration preparation.
  • 4D11G4PE was produced according to the description in Patent Document 3.
  • a placebo solution not containing 4D11G4PE is prepared in advance, and the solution containing 4D11G4PE is replaced with the placebo solution by an ultrafiltration membrane (Millipore), and then 4D11G4PE is concentrated using the same ultrafiltration membrane. It was prepared by.
  • Each sample was aseptically filtered using a 0.22 ⁇ m filter (Millipore) in a clean bench, and filled in a 5 mL glass vial (compatible with the Japanese Pharmacopoeia) 1 mL at a time in the clean bench.
  • Thermal stability test Stored in an incubator (TABAI ESPEC) controlled at 25 ° C. for 1 month or 3 months.
  • each specimen was stored in a low-temperature storage controlled at 5 ° C. until the start of analysis after each stress load.
  • Thermal stability test Stored in an incubator (TABAI ESPEC) controlled at 25 ° C. or 40 ° C. for 1 month or 3 months.
  • each specimen was stored in a low-temperature storage controlled at 5 ° C. until the start of analysis after each stress load.
  • Thermal stability test It was stored for 1 month in an incubator (TABAI ESPEC) controlled at 25 ° C.
  • each specimen was stored in a low-temperature storage controlled at 5 ° C. until the start of analysis after each stress load.

Abstract

　本発明は、抗体に起因する濁りや不溶性異物の発生が従来の低濃度の凍結乾燥製剤のレベルにまで抑制された、アンタゴニスティック抗ＣＤ４０抗体の高濃度溶液製剤に関する。

Description

抗ＣＤ４０抗体の高濃度製剤
　本発明は、高濃度のアンタゴニスティック抗ＣＤ４０抗体を含む溶液製剤に関する。
　近年、多くの抗体について医薬品としての開発が行われており、このような抗体の１つとして抗ＣＤ４０抗体が挙げられる。ＣＤ４０は、Ｂ細胞、ＤＣ、マクロファージ、内皮細胞および上皮細胞並びにそれらの腫瘍細胞表面に発現する抗原であり、ＣＤ４０に作用する抗ＣＤ４０抗体としては、アゴニスティックなもの（「アゴニスティック抗体」ともいう。）と、アンタゴニスティックなもの（「アンタゴニスティック抗体」ともいう。）とに大別される。アゴニスティック抗体の作用として、Ｂ細胞の活性化が知られており、このような抗体としては、例えば、特許文献１に記載のアゴニスティック抗ＣＤ４０抗体が挙げられる。
　一方、ＣＤ４０は免疫反応において重要な役割を担っていることから、アンタゴニスティック抗体によりＣＤ４０とそのリガンドの結合を阻害することで、臓器移植時の免疫抑制や自己免疫疾患の治療薬が開発できると期待される。この場合、アンタゴニスティック抗ＣＤ４０抗体としては、ＣＤ４０ＬのヒトＣＤ４０への結合を抑制し、なおかつ抗体自身がＣＤ４０を活性化しないことが必要とされる。
　抗ＣＤ４０抗体に関しては、現在まで多くの研究がなされてきたにもかかわらず、同定された抗ＣＤ４０抗体はその多くがアゴニスティック抗体であり、アンタゴニスティック抗体については、４Ｄ１１（特許文献１）、５Ｄ１２（特許文献２）等、ごくわずかな抗体しか同定されていない。このうち、特許文献３には、４Ｄ１１の改変型抗体（以下、「４Ｄ１１Ｇ４ＰＥ」とも称する）が開示され、この改変型の抗体は、オリジナルの４Ｄ１１抗体と比較して、インビトロ及びインビボのいずれにおいてもアゴニスト活性の発現を回避するという点で、臓器移植時の免疫抑制や自己免疫疾患の治療において特に有用なアンタゴニスティック抗ＣＤ４０抗体として期待されている（特許文献３）。
　ところで、このような抗体の医薬品開発においては、抗体自身の改良技術に加え、その製剤化においても特別な技術が必要とされる。すなわち、抗体等のタンパク質は、従来の化学合成分子と異なり、分子量が大きく、多数の異なった官能基を含み、その三次元構造も複雑である。従って、抗体医薬の製剤化に際しては、抗体の三次元構造を保ち、その生物活性や特性を保ったまま抗体を保存する技術が要求される。
　抗体製剤の一つとして、例えば、特許文献４にあるように凍結乾燥製剤が挙げられる。しかしながら、医療現場において凍結乾燥製剤は投与準備が煩雑であるため医療従事者にとって負担となり、また手技による細菌混入の危険性も懸念される。一方、溶液製剤では投与前の準備作業は単純であり、それゆえ細菌混入のリスクも低減するので、医療現場においては凍結乾燥製剤よりも望ましいと考えられる。
　また、抗体を医療用途として用いる場合、一般に静脈または皮下を経路として投与される。このうち、投与の簡便性等の理由から、注射剤などによる皮下投与が使用される場合があるが、皮下投与は体積限界（通常１．５ｍｌ以下）及び必要投与量（通常５０ｍｇ以上）に依存するため、しばしば高濃度での抗体の投与が必要となる。
　例えば、抗体が週ごとに２ｍｇ／ｋｇで患者に投与される場合には、患者の平均体重を７０ｋｇと考えると、抗体の投与量は１４０ｍｇとなり、皮下投与用に抗体の濃度を約１００ｍｇ／ｍｌにする必要がある（この場合１．４ｍｌで約１４０ｍｇの抗体を含有することとなる）。
　しかしながら、高濃縮された抗体製剤は幾つかの問題を提示する。その一つの問題として、処理及び／又は保存の間に、抗体に起因する、濁りの発生、または不溶性異物の発生が挙げられる。
　非特許文献１では、高濃度のタンパク質製剤は粘度が上昇し、濁りが増すことを示しており、イオン強度がその度合いに影響していることが提示されている。また、非特許文献２では、ｓｐｒａｙ－ｄｒｙを用いて抗体を高濃度で安定化させる方法を提示している。
　しかしながら、非特許文献１では、高濃度のタンパク質製剤の粘度および濁りを抑制するための抜本的な解決策は提案されていない。また、非特許文献２に記載のｓｐｒａｙ－ｄｒｙにおいても、凍結乾燥製剤と同様に投与準備が煩雑であるため、医療従事者にとって負担となり、また手技による細菌混入の危険性も懸念される。
　また、抗ＣＤ４０抗体の溶液製剤としては、特許文献５に記載の４Ｄ１１抗体の溶液製剤が知られているが、本製剤は各種試験において安定性が確認されているものの、抗体濃度が１０ｍｇ／ｍｌであるため、皮下投与用の溶液製剤として用いることは困難である。
国際公開第０２／０８８１８６号 国際公開第９４／００１５４７号 国際公開第２００５／０６３９８１号 国際公開第１９９８／２２１３６号 国際公開第２００５／０６３２９１号
Ｓａｌｉｎａｓ　ＢＡら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌｕｍｅ　９９、Ｉｓｓｕｅ　１、ｐａｇｅｓ　８２-９３、２０１０ Ｂｈａｓ　Ｄａｎｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌｕｍｅ　９６、Ｉｓｓｕｅ　６、ｐａｇｅｓ　１５０４-１５１７、２００７
　一般に、高濃度の抗体を含む溶液製剤は、投与方法の改善（例えば、皮下投与）、投与間隔の拡大等の臨床適用における優れた改善をもたらし、治療有効性や患者コンプライアンスの改善に大きく寄与するものと期待されている。一方、このような高濃度の抗体を含む製剤の製造においては、濁りや不溶性異物の発生等の問題が伴うが、汎用的な改善法は依然として見出されていない。
　前述のように、アンタゴニスティック抗ＣＤ４０抗体である４Ｄ１１Ｇ４ＰＥは、臓器移植時の免疫抑制や自己免疫疾患の治療用の抗体医薬として期待されている。従って、本発明の課題は、抗体に起因する濁りの発生または不溶性異物の発生が、従来の低濃度製剤と同程度のレベルにまで抑制された、４Ｄ１１Ｇ４ＰＥの高濃度溶液製剤を提供することである。
　本発明者らは、高濃度のアンタゴニスティック抗ＣＤ４０抗体を含む溶液製剤において、特定濃度の界面活性剤を有し、かつｐＨが特定範囲である場合に、抗体に起因する濁りの発生又は不溶性異物の発生が従来の低濃度製剤と同程度のレベルにまで抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、医療上有用な抗体医薬製剤として、下記［１］～［１０］の発明を含むものである：
［１］グルタミン酸またはその製薬学的に許容される塩、約０．５ｍｇ／ｍＬ以上約２．０ｍｇ／ｍＬ以下のポリソルベート８０、および約５０ｍｇ／ｍＬ以上約２００ｍｇ／ｍＬ以下の抗体を含む、ｐＨが約４．６～約５．０である溶液製剤であって、該抗体が、配列番号１における２７番目のＱから４７４番目のＫで表されるアミノ酸配列からなる重鎖、および配列番号２における２３番目のＡから２３５番目のＣで表されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗体である、溶液製剤。
［２］抗体濃度が約１００ｍｇ／ｍＬ以上約１２０ｍｇ／ｍＬ以下である、［１］に記載の溶液製剤。
［３］グルタミン酸またはその製薬学的に許容される塩がグルタミン酸ナトリウムである、［１］または［２］に記載の溶液製剤。
［４］ポリソルベート８０の濃度が約１．０ｍｇ／ｍＬである、［１］～［３］のいずれか１に記載の溶液製剤。
［５］抗体濃度が約１００ｍｇ／ｍＬである、［１］～［４］のいずれか１に記載の溶液製剤。
［６］ｐＨが約４．７５～約４．８である、［１］～［５］のいずれか１に記載の溶液製剤。
［７］更に等張化剤を含む、［１］～［６］のいずれか１に記載の溶液製剤。
［８］等張化剤が塩または糖である、［７］に記載の溶液製剤。
［９］等張化剤が非還元糖である、［８］に記載の溶液製剤。
［１０］非還元糖がソルビトールである、［９］に記載の溶液製剤。
　本発明の溶液製剤は、４Ｄ１１Ｇ４ＰＥ抗体の高濃度化に起因する、濁りの発生または不溶性異物の発生を、低濃度溶液製剤と同程度のレベルにまで抑制することができる。具体的には、本発明の溶液製剤は、２５℃で１箇月間または３箇月間保存しても、保存期間中における抗体に起因する濁りの発生または不溶性異物の発生が、低濃度溶液製剤と同程度のレベルにまで抑制することができる。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明における「溶液製剤」とは、治療効果を有する抗体が製薬学的に許容される溶液に溶解した形態である製剤である。溶液としては、例えば、水性溶液または非水性溶液が挙げられる。好適には、水性溶液であり、更に好適には、注射用水である。
　本発明の溶液製剤で使用される「抗体」は、アンタゴニスティック抗ＣＤ４０抗体であり、配列番号１における２７番目のＱから４７４番目のＫで表されるアミノ酸配列からなる重鎖、および配列番号２における２３番目のＡから２３５番目のＣで表されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗体（「４Ｄ１１Ｇ４ＰＥ」とも称する）である。配列番号１及び配列番号２のアミノ酸配列を以下に示す。
配列番号１　Met Asp Leu Met Cys Lys Lys Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp Val Leu Ser Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Pro Gly Tyr Tyr Gly Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Lys Ser Gly Ser Thr Tyr His Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Pro Val Val Arg Tyr Phe Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala AlaLeu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro AlaVal Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His LysPro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly LysGlu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu LysThr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp LysSer Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
配列番号２　Met Asp Met Arg Val Pro AlaGln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala Leu AlaTrp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile LysArg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu AlaLys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys AlaAsp Tyr Glu Lys His LysVal Tyr AlaCys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr LysSer Phe Asn Arg Gly Glu Cys
　本発明の溶液製剤で使用される抗体４Ｄ１１Ｇ４ＰＥは、その重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列に基づいて、当該分野で公知の方法を使用して当業者に容易に作製され得る。当該抗体の例示的な作製方法は、特許文献３に開示されている。
　本発明の溶液製剤に含まれる抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ以上約２００ｍｇ／ｍＬ以下であり、約８０ｍｇ／ｍＬ以上約１５０ｍｇ／ｍＬ以下であることが好ましく、約１００以上約１２０ｍｇ／ｍＬ以下であることがより好ましい。具体的には、例えば、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬおよび約２００ｍｇ／ｍＬが挙げられる。
　本発明の溶液製剤は、「緩衝剤」として、グルタミン酸またはその製薬学的に許容される塩を含む。使用されるグルタミン酸またはその製薬学的に許容される塩としては、例えば、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸カリウム、グルタミン酸リジン、グルタミン酸アルギニン、グルタミン酸塩酸塩等が挙げられる。好適には、グルタミン酸またはグルタミン酸ナトリウムである。緩衝剤は、一種又は二種以上の組み合わせで使用してもよい。使用されるグルタミン酸またはその製薬学的に許容される塩の濃度は、その緩衝能力などに応じて調整され得、例えば、約１ｍＭ～約５０ｍＭであり、好ましくは、約１０ｍＭである。
　本発明の溶液製剤は、ｐＨが約４．６～約５．０、好ましくは、約４．７５～約４．８に調整される。
　本発明の溶液製剤は、「界面活性剤」として、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）を含む。本発明の溶液製剤中のポリソルベート８０の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ以上約２．０ｍｇ／ｍＬ以下であり、好ましくは、約１．０ｍｇ／ｍＬである。
　本発明の溶液製剤は、製薬学的に許容される一種又は二種以上の等張化剤、安定化剤、防腐剤、懸濁剤、乳化剤等の他の添加剤又はそれらの組み合わせを含んでもよい。例えば、本発明の溶液製剤をヒトの血液と本質的に同じ浸透圧を有するよう浸透圧を調整するために「等張化剤」を使用してもよい。使用される等張化剤は、溶液製剤がヒトの血液と本質的に同じ浸透圧を有するようにすれば特に限定されないが、例えば、塩および糖が挙げられる。
　等張化剤として使用される「塩」は、陽イオンと陰イオンが電荷を中和する形で生じた化合物である。塩としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、亜硫酸水素ナトリウム、臭化カルシウムおよび臭化ナトリウムが挙げられる。
　等張化剤として使用される「糖」は、Ｃｎ（Ｈ２Ｏ）ｍで表される炭水化物、およびそれらの誘導体（例えば、糖のカルボニル基を還元して得られる多価アルコール、並びに前記多価アルコールから生成するアルドースおよびケトース）、並びに当該炭水化物および／または当該誘導体から精製するポリマーである。
　糖としては、例えば、マンニトール、イノシトール、グルコース、ソルビトール、フラクトース、ラクトース、キシロース、マンノース、マルトース、ラフィノース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。
　本発明の溶液製剤として使用される等張化剤は、糖であることが好ましく、非還元糖であることがより好ましい。「還元糖」とは水溶液中においてアルデヒド基またはケトン基を持ち、還元剤として働く糖であり、非還元糖とは還元糖でない糖である。
　非還元糖としては、例えば、ソルビトール、マンニトール、イノシトール、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。これらの中でも、ソルビトールが好ましく、Ｄ－ソルビトールがより好ましい。
　本発明の溶液製剤中の等張化剤の濃度は、本発明の溶液製剤が等張となる範囲であれば特に限定されない。溶液製剤には、緩衝剤や抗酸化剤等、他にも等張化する能力を有する物質が含まれており、溶液製剤における等張化剤の濃度は、これらの物質と合わせて、溶液製剤が２００～４００ｍＯｓｍを有するように、調整することが好ましい。
　本発明の溶液製剤は、典型的には水溶液の状態で保存され、そのまま投与されることが好ましい。また、本発明の溶液製剤は、凍結乾燥製剤を作製する前の溶液、または当該凍結乾燥製剤を溶解再構成した後の溶液であってもよい。また、本発明の溶液製剤は、当該溶液製剤を作製する原料となる溶液（原薬）であってもよい。
　以下、本発明の溶液製剤に関して言葉について説明する。
（１）「濁り」
　本発明の溶液製剤における「濁り」は、目視によって粒子であると判別することができない大きさの微粒子をいう。濁りにより溶液中で光が散乱されるために光の透過率が減少するため、濁りの程度を目視検査によって評価することが可能である。
　本発明において、濁りは以下の基準に基づいて評価する。
濁りランク「－」：検査員が５０００ルクスの明るさで観察したとき、濁りを認めない。
濁りランク「±」：検査員が５０００ルクスの明るさで観察したとき、ごく僅かに濁りを認める。
濁りランク「＋」：検査員が５０００ルクスの明るさで観察したとき、僅かに濁りを認める。
濁りランク「２＋」：検査員が５０００ルクスの明るさで観察したとき、容易に濁りを認める。
濁りランク「３＋」：検査員が５０００ルクスの明るさで観察したとき、容易に濁りを認め、かつ２００ルクスの明るさ（室内散光下）で観察したとき、濁りを認める。
　濁りは、熱、光および振動などのストレス、または抗体分子を不安定化する他の物質の存在により生じる。
（２）「不溶性異物」
　本発明の溶液製剤における「不溶性異物」は、目視によって粒子であると判別することができる大きさの微粒子をいう。不溶性異物の生成は、微粒子の大きさおよび／または数を目視検査によって確認することで、その程度を評価することが可能である。
　本発明において、不溶性異物は以下の基準に基づいて評価する。
不溶性異物ランク「－」：検査員が５０００ルクスの明るさで観察したとき、異物を認めない。
不溶性異物ランク「±」：検査員が５０００ルクスの明るさで観察したとき、微小な異物と判別される少数の浮遊物をかすかに認める。
不溶性異物ランク「＋」：検査員が５０００ルクスの明るさで観察したとき、微小な異物と判別されるものをわずかに認める。
不溶性異物ランク「＋＋」：検査員が５０００ルクスの明るさで観察したとき、容易に検出できる異物を認めるが、１０００ルクスの明るさではたやすく検出できる異物を認めない。
不溶性異物ランク「＋＋＋」：検査員が１０００ルクスの明るさで観察したとき、たやすく検出できる異物を認める。
　不溶性異物は、熱、光および振動などのストレス、または抗体分子を不安定化する他の物質の存在により、粒子の大きさおよび／または粒子の数が高くなりうる。
　本発明の溶液製剤は、２５℃で１箇月間又は３箇月間保存後の溶液製剤における不溶性異物のランク及び濁りのランクがともに＋以下である。
　本発明の溶液製剤は、好ましくは、２５℃で１箇月間保存後の溶液製剤における不溶性異物のランク及び濁りのランクがともに＋以下で、かつ２５℃で３箇月間保存後の溶液製剤における不溶性異物のランク及び濁りのランクがともに＋以下であり、より好ましくは、２５℃で１箇月間保存後の溶液製剤における不溶性異物のランクが±以下、濁りのランクが＋以下で、かつ２５℃で３箇月間保存後の溶液製剤における不溶性異物のランクが±以下、濁りのランクが＋以下である。
　本発明は次の実験例を参照すれば更に十分に理解されるであろう。しかし、これら実験例は、発明の範囲を制限するものではない。全ての文献と特許は出典を明示してここに取込む。
実験例１　ｐＨの検討
　高濃度の抗体（４Ｄ１１Ｇ４ＰＥ）を含有する溶液製剤において、不溶性異物および濁りに対してｐＨが与える影響を評価するために、検体１～４（検体１～３「対照」、検体４「実施例１」）を作製した（表１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　検体１は、静脈投与用の４Ｄ１１Ｇ４ＰＥの低濃度（１０ｍｇ／ｍＬ）溶液製剤である。検体１における抗体以外の添加剤及びその濃度は、特許文献５の実施例５に記載の４Ｄ１１の低濃度製剤におけるそれらと同じである。検体１を高濃度製剤の比較対象として用いた。
（１）材料と方法　
　４Ｄ１１Ｇ４ＰＥは特許文献３の記載に従って製造した。各検体について、あらかじめ４Ｄ１１Ｇ４ＰＥを含まないプラセボ溶液を作製し、４Ｄ１１Ｇ４ＰＥを含む溶液を限外ろ過膜（ミリポア社製）により該プラセボ溶液と置換した後、同限外ろ過膜を用いて４Ｄ１１Ｇ４ＰＥを濃縮することにより調製した。また、各検体における４Ｄ１１Ｇ４ＰＥの濃度を、ＯＤ２８０ｎｍ吸光度係数ε＝１．４を用いて換算し、調整した。
　各検体はクリーンベンチ内で０．２２μｍフィルター（ミリポア社製）を用いて無菌ろ過を行い、５ｍＬガラスバイアル（日本薬局方に適合）に１ｍＬずつクリーンベンチ内で無菌を保ち充てんを行った。
（２）試験条件
　本実験例において不溶性異物および濁りの評価を行うため、以下の条件に従い各検体にストレスを与えた。
熱安定性試験：２５℃に制御されたインキュベータ（ＴＡＢＡＩ　ＥＳＰＥＣ社製）に１箇月間または３箇月間保存した。
　また、各検体は、各ストレス負荷後、分析開始まで５℃に制御された低温庫に保存した。
（３）分析
　不溶性異物および濁りは、先述の異物ランクおよび濁りランクに従ってそれぞれ分析を行った。　
（４）結果
　結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２に示すように、抗体濃度が１０ｍｇ／ｍＬかつｐＨが５．２５（検体１）では、不溶性異物は±レベル、濁りは＋レベルであったが、抗体濃度を１００ｍｇ／ｍＬ（検体２）へと増加させることにより、不溶性異物および濁りのレベルがそれぞれ＋＋＋および３＋へと上がった。
　また、ｐＨ５．２５の条件では、ポリソルベート８０濃度を１．０ｍｇ／ｍＬ（検体３）へ上げた場合においても、不溶性異物及び濁りのレベルを下げることはできなかった。一方、ポリソルベート８０濃度を１．０ｍｇ／ｍＬに上げ、さらにｐＨを４．８（検体４）に下げることにより、不溶性異物は±レベル、濁りは＋レベルへと、検体１と同程度に下げることができた。
実験例２　界面活性剤の濃度の検討　
　高濃度の抗体（４Ｄ１１Ｇ４ＰＥ）を含有する溶液製剤において、不溶性異物および濁りに対して界面活性剤の濃度が与える影響を評価するために、検体５～７（実施例２及び３、対照）を作製した（表３）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（１）材料と方法
　実験例１と同様の材料および方法を用いた。
（２）試験条件
　本実験例において安定性評価を行うため、以下の条件に従い各製剤検体にストレスを与えた。
熱安定性試験：２５℃または４０℃に制御されたインキュベータ（ＴＡＢＡＩ　ＥＳＰＥＣ社製）に１箇月間または３箇月間保存した。
　また、各検体は、各ストレス負荷後、分析開始まで５℃に制御された低温庫に保存した。
（３）分析
　実験例１と同様の分析を行った。
（４）結果
　結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表４に示すように、ポリソルベート８０濃度が１．０ｍｇ／ｍＬである場合（検体６）、２５℃で１箇月間及び３箇月間保存したときには、経時的な変化は認められず、不溶性異物及び濁りのレベルのいずれも＋に抑えられた。また、ポリソルベート８０濃度を０．５ｍｇ／ｍＬに下げた場合（検体５）においても、２５℃保存において、いずれのレベルにおいても差は生じなかった。これらの結果から、本発明の溶液製剤は、比較例（検体１）と比べて、安定性に差は認められなかった。従って、本発明の溶液製剤は、低濃度製剤と同定のレベルにまで安定であることが示唆される。
　また、ポリソルベート８０濃度が１．０ｍｇ／ｍＬである場合（検体６）、４０℃で１箇月間及び３箇月間保存したときには、いずれも不溶性異物レベルが＋、濁りレベルが２＋であった。一方、ポリソルベート８０濃度を５．０ｍｇ／ｍＬに上げた場合（検体７）においても、４０℃保存において、いずれのレベルにおいても差は生じなかった。すなわち、４０℃で１箇月間及び３箇月間の安定性試験の結果からも、本発明の溶液製剤の安定性に経時的な変化は認められず、比較的に安定であることが示唆される。
実験例３　抗体濃度の検討
　高濃度の抗体（４Ｄ１１Ｇ４ＰＥ）を含有する溶液製剤において、不溶性異物および濁りに対して抗体濃度が与える影響を評価するために、検体８（実施例４）を作製した（表５）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
（１）材料と方法
　実験例１と同様の材料および方法を用いた。
（２）試験条件
　本実験例において安定性評価を行うため、以下の条件に従い各製剤検体にストレスを与えた。
熱安定性試験：２５℃に制御されたインキュベータ（ＴＡＢＡＩ　ＥＳＰＥＣ社製）に１箇月間保存した。
　また、各検体は、各ストレス負荷後、分析開始まで５℃に制御された低温庫に保存した。
（３）分析
　実験例１と同様の分析を行った。
（４）結果
　結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表６に示すように、抗体濃度が１００ｍｇ／ｍＬ及び１２０ｍｇ／ｍＬの条件において、不溶性異物のランク及び濁りのランクに大きな差は認められなかった。
　本発明を特定の態様を用いて詳細に説明したが、本発明の意図と範囲を離れることなく様々な変更および変形が可能であることは、当業者にとって明らかである。なお、本出願は、２０１１年２月１７日付けで出願された日本特許出願（特願２０１１－０３１８９４）に基づいており、その全体が引用により援用される。

Claims (10)

  1. 　グルタミン酸またはその製薬学的に許容される塩、約０．５ｍｇ／ｍＬ以上約２．０ｍｇ／ｍＬ以下のポリソルベート８０、および約５０ｍｇ／ｍＬ以上約２００ｍｇ／ｍＬ以下の抗体を含む、ｐＨが約４．６～約５．０である溶液製剤であって、該抗体が、配列番号１における２７番目のＱから４７４番目のＫで表されるアミノ酸配列からなる重鎖、および配列番号２における２３番目のＡから２３５番目のＣで表されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗体である、溶液製剤。
  2. 　抗体濃度が約１００ｍｇ／ｍＬ以上約１２０ｍｇ／ｍＬ以下である、請求項１に記載の溶液製剤。
  3. 　グルタミン酸またはその製薬学的に許容される塩がグルタミン酸ナトリウムである、請求項１に記載の溶液製剤。
  4. 　ポリソルベート８０の濃度が約１．０ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の溶液製剤。
  5. 　ｐＨが約４．７５～約４．８である、請求項１に記載の溶液製剤。
  6. 　ｐＨが約４．７５～約４．８である、請求項１～５のいずれか１項に記載の溶液製剤。
  7. 　更に等張化剤を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の溶液製剤。
  8. 　等張化剤が塩または糖である、請求項７に記載の溶液製剤。
  9. 　等張化剤が非還元糖である、請求項８に記載の溶液製剤。
  10. 　非還元糖がソルビトールである、請求項９に記載の溶液製剤。
PCT/JP2012/053687 2011-02-17 2012-02-16 抗ｃｄ４０抗体の高濃度製剤 WO2012111762A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES12747045T ES2734076T3 (es) 2011-02-17 2012-02-16 Preparación farmacéutica de anticuerpo anti-CD40 muy concentrada
US14/000,103 US9125893B2 (en) 2011-02-17 2012-02-16 Highly concentrated anti-CD40 antibody pharmaceutical preparation
EP12747045.8A EP2676677B1 (en) 2011-02-17 2012-02-16 Highly concentrated anti-cd40 antibody pharmaceutical preparation
JP2012558014A JP5458188B2 (ja) 2011-02-17 2012-02-16 抗ｃｄ４０抗体の高濃度製剤

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011-031894 2011-02-17
JP2011031894 2011-02-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012111762A1 true WO2012111762A1 (ja) 2012-08-23

Family

ID=46672674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2012/053687 WO2012111762A1 (ja) 2011-02-17 2012-02-16 抗ｃｄ４０抗体の高濃度製剤

Country Status (5)

Country Link
US (1) US9125893B2 (ja)
EP (1) EP2676677B1 (ja)
JP (1) JP5458188B2 (ja)
ES (1) ES2734076T3 (ja)
WO (1) WO2012111762A1 (ja)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016539947A (ja) * 2013-11-29 2016-12-22 アレス トレーディング ソシエテ アノニム ＴＮＦＲ及びＦｃ領域を含む融合タンパク質の液体製剤
WO2017220989A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Kymab Limited Anti-pd-l1 and il-2 cytokines
US9974855B2 (en) 2015-09-04 2018-05-22 Primatope Therapeutics Inc. Humanized anti-CD40 antibodies and methods of administering thereof
US9987356B2 (en) 2011-03-11 2018-06-05 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Anti-CD40 antibodies and methods of administering thereof
WO2019241730A2 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Increasing immune activity through modulation of postcellular signaling factors
WO2020227159A2 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Methods of modulating immune activity
WO2021127217A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Combination anti-cancer therapies with inducers of iron-dependent cellular disassembly
US11090367B2 (en) 2016-11-09 2021-08-17 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Restoration of tumor suppression using mRNA-based delivery system
US11142800B2 (en) 2010-10-07 2021-10-12 The General Hospital Corporation Biomarkers of cancer
WO2022006179A1 (en) 2020-06-29 2022-01-06 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Viruses engineered to promote thanotransmission and their use in treating cancer
EP4317972A2 (en) 2018-02-06 2024-02-07 The General Hospital Corporation Repeat rna as biomarkers of tumor immune response

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1707627T1 (sl) * 2003-12-25 2013-02-28 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Antagonistiäśen mutant anti-cd40 protitelesa
EP3229586A4 (en) 2014-12-10 2018-10-24 Regents of the University of Minnesota Genetically modified cells, tissues, and organs for treating disease
CN116963774A (zh) 2021-01-28 2023-10-27 瑞泽恩制药公司 用于治疗细胞因子释放综合征的组合物和方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994001547A2 (en) 1992-07-09 1994-01-20 Cetus Oncology Corporation A method for generation of antibodies to cell surface molecules
WO1998022136A2 (de) 1996-11-19 1998-05-28 Roche Diagnostics Gmbh Stabile lyophilisierte pharmazeutische zubereitungen von mono- oder polyklonalen antikörpern
WO2002088186A1 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Anti-cd40 monoclonal antibody
WO2005063981A1 (ja) 2003-12-25 2005-07-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha 抗cd40抗体の変異体
WO2005063291A1 (ja) 2003-12-25 2005-07-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha 抗体を含有する安定な水性医薬製剤
JP2006511457A (ja) * 2002-08-16 2006-04-06 アボツト・バイオテクノロジー・リミテツド Ｔｎｆ−アルファ関連疾患の治療用ヒト抗体の製剤
JP2010505852A (ja) * 2006-10-06 2010-02-25 アムジエン・インコーポレーテツド 安定な抗体製剤
JP2011031894A (ja) 2009-07-30 2011-02-17 Daisoo Trading Kk パネルロック装置

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1682178T3 (da) * 2003-11-04 2010-10-04 Novartis Vaccines & Diagnostic Fremgangsmåder til terapi af cancere der udtrykker CD-40-antigenet
WO2006096461A2 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Pharmacia & Upjohn Company Llc Composition comprising an antibody against macrophage colony-stimulating factor (m-csf) and a chelating agent
MEP39508A (en) 2006-04-21 2011-02-10 Novartis Ag Antagonist anti-cd40 antibody pharmaceutical compositions
CA2760185A1 (en) * 2009-05-04 2010-11-11 Abbott Biotechnology Ltd. Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha antibodies
AR083847A1 (es) * 2010-11-15 2013-03-27 Novartis Ag Variantes de fc (fragmento constante) silenciosas de los anticuerpos anti-cd40

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994001547A2 (en) 1992-07-09 1994-01-20 Cetus Oncology Corporation A method for generation of antibodies to cell surface molecules
WO1998022136A2 (de) 1996-11-19 1998-05-28 Roche Diagnostics Gmbh Stabile lyophilisierte pharmazeutische zubereitungen von mono- oder polyklonalen antikörpern
WO2002088186A1 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Anti-cd40 monoclonal antibody
JP2006511457A (ja) * 2002-08-16 2006-04-06 アボツト・バイオテクノロジー・リミテツド Ｔｎｆ−アルファ関連疾患の治療用ヒト抗体の製剤
WO2005063981A1 (ja) 2003-12-25 2005-07-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha 抗cd40抗体の変異体
WO2005063291A1 (ja) 2003-12-25 2005-07-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha 抗体を含有する安定な水性医薬製剤
JP2010505852A (ja) * 2006-10-06 2010-02-25 アムジエン・インコーポレーテツド 安定な抗体製剤
JP2011031894A (ja) 2009-07-30 2011-02-17 Daisoo Trading Kk パネルロック装置

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BHAS DANI ET AL., JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 96, no. 6, 2007, pages 1504 - 1517
SALINAS BA ET AL., JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 99, no. 1, 2010, pages 82 - 93
See also references of EP2676677A4

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11142800B2 (en) 2010-10-07 2021-10-12 The General Hospital Corporation Biomarkers of cancer
US10561728B2 (en) 2011-03-11 2020-02-18 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Polynucleotides encoding anti-CD40 antibodies
US9987356B2 (en) 2011-03-11 2018-06-05 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Anti-CD40 antibodies and methods of administering thereof
JP2016539947A (ja) * 2013-11-29 2016-12-22 アレス トレーディング ソシエテ アノニム ＴＮＦＲ及びＦｃ領域を含む融合タンパク質の液体製剤
US9974855B2 (en) 2015-09-04 2018-05-22 Primatope Therapeutics Inc. Humanized anti-CD40 antibodies and methods of administering thereof
US10772958B2 (en) 2015-09-04 2020-09-15 Primatope Therapeutics Inc. Humanized anti-CD40 antibodies and methods of administering thereof
US11439706B2 (en) 2015-09-04 2022-09-13 Primatope Therapeutics Inc. Polynucleotides encoding a humanized anti-CD40 antibody
WO2017220988A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Kymab Limited Multispecific antibodies for immuno-oncology
WO2017220990A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Kymab Limited Anti-pd-l1 antibodies
WO2017220989A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Kymab Limited Anti-pd-l1 and il-2 cytokines
US11090367B2 (en) 2016-11-09 2021-08-17 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Restoration of tumor suppression using mRNA-based delivery system
US11471515B2 (en) 2016-11-09 2022-10-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Restoration of tumor suppression using MRNA-based delivery system
EP4317972A2 (en) 2018-02-06 2024-02-07 The General Hospital Corporation Repeat rna as biomarkers of tumor immune response
WO2019241730A2 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Increasing immune activity through modulation of postcellular signaling factors
WO2020227159A2 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Methods of modulating immune activity
WO2021127217A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Combination anti-cancer therapies with inducers of iron-dependent cellular disassembly
WO2022006179A1 (en) 2020-06-29 2022-01-06 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Viruses engineered to promote thanotransmission and their use in treating cancer

Also Published As

Publication number Publication date
EP2676677A9 (en) 2014-05-07
US9125893B2 (en) 2015-09-08
JP5458188B2 (ja) 2014-04-02
JPWO2012111762A1 (ja) 2014-07-07
EP2676677A1 (en) 2013-12-25
US20130323267A1 (en) 2013-12-05
EP2676677B1 (en) 2019-05-22
ES2734076T3 (es) 2019-12-04
EP2676677A4 (en) 2015-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5458188B2 (ja) 抗ｃｄ４０抗体の高濃度製剤
KR102588846B1 (ko) 고농도의 항-vegf 항체를 포함하는 안정한 단백질 용액 제제
CN106999591B (zh) 一种抗pd-1抗体制剂及其在医药上的应用
US7056886B2 (en) GLP-2 formulations
WO2011161226A2 (en) Novel antibody formulation
EA028520B1 (ru) Препараты этанерцепта, стабилизированные меглюмином
EA029193B1 (ru) Составы этанерцепта, отличающиеся заметным уменьшением содержания частиц довидимого диапазона
KR20190078572A (ko) 액상의 약학 조성물
RU2749342C1 (ru) Фармацевтическая композиция на основе белкового комплекса il-15 и ее применения
KR20220020821A (ko) 이중 glp1/2 아고니스트의 약학적 비경구 조성물
JP6979427B2 (ja) 可溶性Ｆｃ受容体の高濃度製剤
CN111375057A (zh) 一种包含抗Her2单克隆抗体的药物配制剂
TW200826974A (en) Stable lyophilized pharmaceutical preparation comprising antibody
KR20210106476A (ko) 고농도의 항-vegf 항체를 함유하는 단백질 용액 제형
EP3257524B1 (en) Stabilized solution preparation of pharmaceutical glp-1r antibody fusion protein
TW202128133A (zh) 重組全人源抗ｔｉｇｉｔ單株抗體製劑及其製備方法和用途
WO2012144579A1 (ja) 溶液状抗体製剤
EP4070817A1 (en) Liquid preparation containing anti-il-17 antibody
CA3214867A1 (en) Performance-enhancing excipients and methods of reducing viscosity and increasing stability of biologic formulations
CN113827718A (zh) 一种含有透明质酸酶的制剂及其应用
CN114652825A (zh) 稳定的抗体制剂及其制备方法和应用
NZ714292B2 (en) HIGHLY CONCENTRATED FORMULATIONS OF SOLUBLE Fc RECEPTORS
TW202310873A (zh) 含有抗人類ｔｓｌｐ受體抗體之醫藥組成物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12747045

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2012558014

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14000103

Country of ref document: US

Ref document number: 2012747045

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE