CN116963774A - 用于治疗细胞因子释放综合征的组合物和方法 - Google Patents
用于治疗细胞因子释放综合征的组合物和方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了用于治疗癌症和抑制细胞因子释放综合征(CRS)的组合物和方法。本发明的方法包括向有需要的受试者施用与治疗有效量的CD3多特异性抗原结合分子组合的治疗有效量的CD40拮抗剂或表达CD40拮抗剂的CAR‑T细胞。
Description
相关申请
本申请要求2021年1月28日提交的美国临时专利申请序列号63/142,643的优先权权益,其内容据此通过引用整体并入。
背景技术
细胞因子释放综合征(CRS)是一种全身性炎症反应,可由多种因素(包括某些药物)触发。当与CRS相关的症状在治疗性输注开始后不到6小时内出现时,它们可被称为输注相关反应(IRR)。
T细胞活化癌症免疫疗法,包括双特异性抗体疗法,具有特别高的CRS(包括IRR)风险。在此类治疗中,CRS可以由活化的T细胞或肿瘤细胞本身通过大量释放IFN-γ来触发。分泌的IFN-γ诱导其他免疫细胞(包括巨噬细胞)的活化,进而产生过量的其他细胞因子,例如IL-6、TNF-α和IL-10。特别是,IL-6有助于CRS的许多关键症状,包括血管渗漏、补体的活化和诱导弥散性血管内凝血的凝血级联反应。IL-6还可能通过促进心肌功能障碍而有助于心肌病(Shimabukaro-Vornhagen等人(2018)Journal for Immunotherapy of Cancer 6:1-14)。
癌症免疫疗法毒性(包括CRS)的管理是一个具有挑战性的临床问题。减轻CRS和/或IRR对于确保某些免疫疗法途径的安全性至关重要,包括靶向T细胞的双特异性抗体的治疗用途。虽然低级别CRS通常可以用抗组胺药、退烧药和液体对症治疗,但严重的CRS可能代表威胁生命的不良事件,需要迅速和主动的治疗。目前使用某些抗细胞因子治疗、减少施用疗法的给药和用类固醇预用药来降低严重CRS的发生率。例如,托珠单抗,一种抗IL-6抗体,在一些情况下被用作严重CRS的初始治疗。然而,这些目前可用的治疗方法中的每一种还可以降低用于治疗癌症的免疫疗法的治疗功效。因此,仍然存在替代策略对于减轻CRS潜在的威胁生命的作用,同时不负面影响癌症免疫疗法的治疗益处的需要。
发明内容
本文提供了用于治疗和/或预防细胞因子释放综合征(CRS)的方法和组合物,包括治疗和/或预防输注相关的反应(IRR)。如本文所公开的,CD40拮抗剂(例如,CD40阻断抗体)的施用可以减少与CRS相关细胞因子的释放,而不影响由施用某些癌症免疫疗法(例如,CD3双特异性抗体,CAR T细胞)诱导的T细胞活化和细胞毒性。因此,在某些方面,本文的方法和组合物能够减轻CRS的潜在威胁生命的作用,而不会负面影响T细胞活化癌症免疫疗法(包括双特异性抗体)的治疗功效。
在一些方面,本文提供了在受试者中治疗癌症和抑制CRS(包括IRR)的方法,所述方法包括向所述受试者联合施用(a)多特异性抗原结合分子,其包含特异性结合CD3的第一抗原结合结构域和特异性结合肿瘤抗原的第二抗原结合结构域;以及(b)CD40拮抗剂。
在一些实施方案中,将多特异性抗原结合分子和CD40拮抗剂同时或依序施用。在一些实施方案中,将CD40拮抗剂在多特异性抗原结合分子之前施用。
在一些实施方案中,CD40拮抗剂是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,CD40拮抗剂抗体或其抗原结合片段是嵌合的、人源化的、复合的、鼠的或人的。在一些实施方案中,CD40拮抗剂抗体或其抗原结合片段选自Fv、Fav、F(ab’)2)、Fab’、dsFv、scFv、sc(Fv)2和双抗体片段。
在一些方面,本文提供了在受试者中治疗癌症和抑制CRS(包括IRR)的方法,包括向受试者联合施用(a)多特异性抗原结合分子,其包含特异性结合CD3的第一抗原结合结构域和特异性结合肿瘤抗原的第二抗原结合结构域;以及(b)表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞。
在一些实施方案中,将多特异性抗原结合分子和CAR-T细胞同时或依序施用。在一些实施方案中,在多特异性抗原结合分子之前施用CAR-T细胞。
在一些实施方案中,CAR-T细胞分泌CD40拮抗剂。在一些实施方案中,CD40拮抗剂是scFv或Fab。在一些实施方案中,CAR-T细胞在被活化时表达CD40拮抗剂。
多特异性抗原结合分子可以是双特异性抗原结合分子或三特异性抗原结合分子。在一些实施方案中,其中三特异性抗原结合分子还包含特异性结合另外的T细胞抗原或另外的肿瘤抗原的第三抗原结合结构域。在一些实施方案中,第三抗原结合结构域特异性结合CD28。在一些实施方案中,肿瘤抗原选自CD19、CD123、STEAP2、CD20、SSTR2、CD38、STEAP1、5T4、ENPP3、PSMA、MUC16、GPRC5D和BCMA。
在一些实施方案中,多特异性抗原结合分子包含多特异性抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,多特异性抗体或其抗原结合片段是嵌合的、人源化的、复合的、鼠的或人的。在一些实施方案中,多特异性抗原结合分子选自双特异性CD3xCD19抗体、双特异性CD3x GPRC5D抗体、双特异性CD3xCD123抗体、双特异性CD3xSTEAP2抗体、双特异性CD3xCD20抗体、双特异性CD3xSSTR 2抗体、双特异性CD3xCD38抗体、双特异性CD3xSTEAP1抗体、双特异性CD3x5T4抗体、双特异性CD3xENPP3抗体、双特异性CD3xMUC16抗体、双特异性CD3xBCMA抗体、双特异性CD3xPSMA抗体和三特异性CD3xCD28xCD38抗体。
在一些实施方案中,所述方法活化受试者中的T细胞和/或增加T细胞的细胞毒性。在一些实施方案中,所述方法诱导受试者的癌细胞死亡。在一些实施方案中,所述方法抑制细胞因子释放综合征。在一些实施方案中,细胞因子释放综合征如测量通过保持C-反应蛋白(CRP)水平低于7mg/dL、IFN-γ低于75pg/ml和/或IL-10低于60pg/ml被抑制。
在一些方面,本文提供了抑制由多特异性抗原结合分子引起的CRS(包括IRR)的方法,所述多特异性抗原结合分子包含特异性结合CD3的第一抗原结合结构域和特异性结合受试者中肿瘤抗原的第二抗原结合结构域,所述方法包括向所述受试者施用表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞。
在一些实施方案中,受试者是人。在一些实施方案中,受试者是癌症患者。在一些实施方案中,本文所述的方法还包括在向受试者施用CD40拮抗剂或表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞之前,鉴定对细胞因子释放综合征易感或需要减少细胞因子释放的受试者。
在一些方面,本文提供了药物组合物,其包含:多特异性抗原结合分子,所述多特异性抗原结合分子包含特异性结合CD3的第一抗原结合结构域和特异性结合肿瘤抗原的第二抗原结合结构域;以及CD40拮抗剂。在一些实施方案中,本文所述的药物组合物还包含药学上可接受的载剂。
在一些方面,本文提供了在受试者中治疗癌症和/或抑制CRS(包括IRR)的方法,所述方法包括向受试者施用本文所述的药物组合物。在一些方面,本文提供了在受试者中治疗癌症和/或抑制CRS(包括IRR)的方法,所述方法包括:鉴定对细胞因子释放综合征易感或需要减少细胞因子释放的受试者;以及向所述受试者施用本文所述的药物组合物。
在一些方面,本文提供了在受试者中治疗癌症和/或抑制CRS(包括IRR)的方法,所述方法包括:(a)鉴定对细胞因子释放综合征易感或需要减少细胞因子释放的受试者;以及(b)向所述受试者联合施用:(1)多特异性抗原结合分子,其包含与CD3特异性结合的第一抗原结合结构域和与肿瘤抗原特异性结合的第二抗原结合结构域;以及(2)CD40拮抗剂。
在一些方面,本文提供了在受试者中治疗癌症和/或抑制CRS(包括IRR)的方法,包括:(a)鉴定对细胞因子释放综合征易感或需要减少细胞因子释放的受试者;以及(b)向所述受试者联合施用:(1)多特异性抗原结合分子,其包含特异性结合CD3的第一抗原结合结构域和特异性结合肿瘤抗原的第二抗原结合结构域;以及(2)表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞。
在一些实施方案中,通过检测一种或多种生物标志物鉴定对CRS易感和/或需要减少细胞因子释放的受试者,所述生物标志物选自由以下组成的组:发热、皮疹、呼吸症状、缺氧、低血压、心血管功能障碍、神经毒性、肝功能障碍、肾功能障碍、凝血、器官毒性、肿瘤负荷、细胞因子、C-反应蛋白(CRP)、铁蛋白、乳酸脱氢酶(LDH)、天冬氨酸转氨酶(AST)、血尿素氮(BUN)、丙氨酸转氨酶(ALT)、肌酸酐(Cr)、纤维蛋白原、凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(PTT)、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)和内皮细胞活化。
在一些实施方案中,细胞因子是选自由以下组成的组的一种或多种细胞因子:sTNFR2、IP10、sIL1R2、sTNFR1、MIG、VEGF、sIL1R1、TNFα、IFNα、GCSF、sRAGE、IL1、IL2、IL4、IL5、IL10、IL12、IL13、IL18、IL1R1、IFNγ、IL6、IL8、sIL2Rα、sgp130、sIL6R、MCP1、MIP1α、MIP1β、FLT-3L、不规则趋化因子(fractalkine)和GM-CSF。在一些实施方案中,通过测量Ang-2和/或范威尔邦德(von Willebrand)因子的血清水平来检测内皮细胞活化。
附图说明
图1A-1I显示在用富集自体B细胞的PBMC进行的4天测定中,CD40阻断抑制了由CD123xCD3介导的细胞因子释放,而不影响T细胞活化。
图2A-2E显示在用AML细胞系和PBMC而无另外的自体B细胞进行的4天测定中,CD40阻断抑制了由CD3双特异性介导的细胞因子释放。
图3A-3G显示在用前列腺细胞系和PBMC进行的4天杀伤测定中,CD40阻断抑制了由CD3双特异性介导的所选细胞因子释放而不显著影响T细胞活化和靶杀伤。
图4A和4B显示在用CD20xCD3双特异性(REGN1979)治疗的PBMC中,CD40阻断减少了细胞因子。
具体实施方式
总则
本文提供了用于治疗和/或预防细胞因子释放综合征(CRS)的方法和组合物,包括治疗和/或预防输注相关的反应(IRR)。如本文所公开的,CD40拮抗剂(例如,CD40阻断抗体)的施用可以减少与CRS相关细胞因子的释放,而不影响由施用某些癌症免疫疗法(例如,CD3双特异性抗体,CAR T细胞)诱导的T细胞活化和细胞毒性。因此,在某些方面,本文的方法和组合物能够减轻CRS的潜在威胁生命的作用,而不会负面影响T细胞活化癌症免疫疗法(包括双特异性抗体)的治疗功效。
因此,在某些方面,本文提供了通过向受试者施用CD40拮抗剂(例如,结合CD40的拮抗剂抗体)和/或表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞在受试者中来治疗和/或预防CRS和/或减少CRS相关症状的方法,所述受试者正在经历癌症免疫疗法(例如,用包含特异性结合CD3的第一抗原结合结构域和特异性结合肿瘤抗原的第二抗原结合结构域的多特异性抗原结合分子)。
在一些方面,本文提供了药物组合物,其包含:多特异性抗原结合分子,所述多特异性抗原结合分子包含特异性结合CD3的第一抗原结合结构域和特异性结合肿瘤抗原的第二抗原结合结构域;以及CD40拮抗剂。在一些实施方案中,本文所述的药物组合物还包含药学上可接受的载剂。
应当理解,本公开不限于所描述的特定方法和实验条件,因为此类方法和条件可以变化。还应理解,本文中使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的,并且不旨在进行限制,因为本发明的范围仅受所附权利要求书限制。
本说明书中提及的所有专利、申请和非专利出版物都通过引用以其整体并入本文中。
定义
为了方便起见,这里收集了说明书、实施例和所附权利要求中使用的某些术语。除非另有定义,否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。如本文所用,术语“约”在用于参考具体引用的数值时,意味着所述值可以与所引用的值相差不超过1%。例如,如本文所用,表达“约100”包括99和101以及其间的所有值(例如,99.1、99.2、99.3、99.4等)。
本文使用的“一个/一种(a/an)”是指一个/种或多于一个/种(即,至少一个/种)所述冠词的语法宾语。通过举例,“一个元件”意指一个元件或多于一个元件。
如本文所用,术语“施用”(“administering”或“administration”)”是指向受试者提供药剂或组合物,并且包括但不限于由医学专业人员施用和自我施用。这种剂可以包含例如本文提供的CAR T细胞。
如本文所用,术语“抗体”可以指完整的抗体及其抗原结合片段。完整的抗体是包括通过二硫键互相连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白。每条重链包括重链可变区(在本文中缩写为VH)和重链恒定区。每条轻链包括轻链可变区(在本文中缩写为VL)和轻链恒定区。VH和VL区可以被进一步细分成被称为互补决定区(CDR)的高变区,散布有被称为框架区(FR)的更保守区域。每个VH和VL由三个CDR和四个FR组成,从氨基末端至羧基末端按以下顺序排列:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。术语“抗体”包括例如,单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、多特异性抗体(例如,双特异性抗体、三特异性抗体)、单链抗体和抗原结合抗体片段。
如本文所用,术语抗体的“抗原结合片段”和“抗原结合部分”是指抗体保留结合抗原的能力的一个或多个片段。抗原结合片段的非限制性实例包括:(i)Fab片段;(ii)F(ab')2片段;(iii)Fd片段;(iv)Fv片段;(v)单链Fv(scFv)分子;(vi)dAb片段;和(vii)由模拟抗体高变区(例如,分离的互补决定区(CDR),如CDR3肽)或限制性FR3-CDR3-FR4肽的氨基酸残基组成的最小识别单元。其他工程化的分子,例如结构域特异性抗体、单结构域抗体、结构域缺失的抗体、嵌合的抗体、CDR移植抗体、双抗体、三抗体、四抗体、微型抗体、纳米抗体(例如,单价纳米抗体、二价纳米抗体等)、小模块免疫药物(SMIP)和鲨鱼可变IgNAR结构域也涵盖在如本文所用的表达“抗原结合片段”中。
“癌症”广义上指宿主自身细胞不受控制的异常生长,导致周围组织和远离宿主异常细胞生长初始部位的潜在组织的侵袭。主要类别包括癌,所述癌是上皮细胞组织(例如,皮肤,鳞状细胞)的癌症;肉瘤,是结缔组织组织(例如,骨骼、软骨、脂肪、肌肉、血管等)的癌症;白血病,是血液形成组织(例如,骨髓组织)的癌症;淋巴瘤和骨髓瘤,是免疫细胞的癌症;以及中枢神经系统癌症,包括来自脑和脊髓组织的癌症。“癌症”和“赘生物”在本文中可互换使用。如本文所用,"癌症"是指所有类型的癌症或赘生物或恶性肿瘤,包括白血病、癌和肉瘤,无论是新发癌还是复发性癌症。癌症的具体实例是:癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和混合型肿瘤。癌症的非限制性实例是脑癌、黑色素瘤、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、卵巢癌、前列腺癌、肉瘤、胃癌、子宫癌和髓母细胞瘤的新发癌或复发性癌症。在一些实施方案中,癌症包括实体瘤。在一些实施方案中,癌症包括转移瘤。
术语“嵌合抗原受体”(CAR)是指将针对存在于靶细胞上的组分的结合结构域(例如对所需的抗原(例如,肿瘤抗原)具有基于抗体的特异性)与T细胞受体活化细胞内结构域组合以产生展示特异性抗靶细胞免疫活性的嵌合蛋白的分子。通常,CAR由与T细胞抗原受体复合物ζ链的细胞内信号传导结构域融合的细胞外单链抗原结合结构域(scFv)组成,并且当在T细胞中表达时,具有基于单克隆抗体特异性重定向抗原识别的能力。
如本文所用,短语“联合施用”或“联合地施用”是指两种或更多种不同的治疗剂的任何施用形式,使得第二种剂在先前施用的治疗剂仍然在体内有效时进行施用(例如,两种剂在受试者中同时有效,其可以包括两种剂的协同效应)。例如,不同的治疗剂可以在相同的制剂中或在分开的制剂中伴随地或依序施用。在某些实施方案中,可以将不同的治疗剂在约1小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约72小时或约一周内施用。因此,接受这种治疗的受试者可受益于不同的治疗剂的组合效果。
“共刺激结构域”或“共刺激分子”是指T细胞上的同源结合配偶体,所述同源结合配偶体与共刺激配体特异性结合,从而介导细胞的共刺激反应,如但不限于增殖。共刺激结构域可以是人共刺激结构域。示例性共刺激分子包括CD28、4-1BB、CD27、CD8、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C和B7-H3。
“共刺激配体”是指抗原呈递细胞上的分子,其特异性结合T细胞上的同源共刺激分子,从而提供介导T细胞反应的信号,包括但不限于增殖活化、分化等。共刺激配体可以包括但不限于CD7、B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、PD-L1、PD-L2、4-1BBL、OX40L、可诱导型共刺激配体(ICOS-L)、细胞间粘附分子(ICAM)、CD30L、CD40、CD70、CD83、HLA-G、MICA、M1CB、HVEM、淋巴毒素β受体、3/TR6、ILT3、ILT4、结合Toll配体受体的激动剂或抗体以及与B7-H3特异性结合的配体。
“共刺激信号”是指与主要信号组合,导致T细胞增殖和/或关键分子的上调或下调的信号。
术语“表位”是指与抗体分子可变区中的特异性抗原结合位点相互作用的抗原决定簇,称为互补位。单个抗原可以具有多于一个表位。因此,不同的抗体可能结合到抗原的不同区域,并可能具有不同的生物学效应。表位可以是构象的或线性的。构象表位由来自线性多肽链不同区段的空间上并列的氨基酸产生。线性表位是由多肽链中相邻的氨基酸残基产生的表位。在某些情况下,表位可以包括抗原上的糖、磷酰基基团或磺酰基基团的部分。
如本文所用,短语“药学上可接受的”是指那些剂、化合物、材料、组合物和/或剂型,其在合理的医学判断范围内,适合于在与人和动物的组织接触,而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症,配有合理的效益/风险比中使用。
如本文所用,短语“药学上可接受的载剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物,例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂包封材料,其涉及将剂从身体的一个器官或部分运送或转运至身体的另一个器官或部分。每种载剂必须是“可接受的”,其含义是与制剂的另一种成分相容并且对患者无害。可以充当药学上可接受的载剂的材料的一些实例包括:(1)糖,例如,乳糖、葡萄糖和蔗糖;(2)淀粉,例如玉米淀粉和马铃薯淀粉;(3)纤维素及其衍生物,例如,羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素;(4)粉状黄蓍胶;(5)麦芽;(6)明胶;(7)滑石;(8)赋形剂,如可可脂和栓剂蜡;(9)油类,例如,花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;(10)二元醇,例如丙二醇;(11)多元醇,如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇;(12)酯类,如油酸乙酯和月桂酸乙酯;(13)琼脂;(14)缓冲剂,如氢氧化镁和氢氧化铝;(15)海藻酸;(16)无热原的水;(17)等渗盐水;(18)林格氏溶液;(19)乙醇;(20)pH缓冲溶液;(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐;和(22)药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
术语“多核苷酸”和“核酸”可互换地使用。它们是指天然或合成的分子或其一些组合,包含通过一个核苷酸的3’位置处的磷酸基团连接到另一个核苷酸的5’末端的单个核苷酸或两个或更多个核苷酸。核苷酸的多聚形式不受长度限制,并且可以包含脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或其类似物。多核苷酸可以具有任何三维结构,并且可以执行任何功能。以下是的多核苷酸的非限制性实例:基因或基因片段的编码或非编码区、由连锁分析定义的基因位点(基因座)、外显子、内含子、信使RNA(mRNA)、转移RNA、核糖体RNA、核糖酶、cDNA、重组多核苷酸、分支多核苷酸、质粒、载体、任何序列的分离DNA、任何序列的分离RNA、核酸探针和引物。多核苷酸可以包含修饰的核苷酸,例如甲基化的核苷酸和核苷酸类似物。如果存在,可以在聚合物组装之前或之后对核苷酸结构进行修饰。可以例如通过与标记组分结合来进一步修饰多核苷酸。在本文提供的所有核酸序列中,U核苷酸可以与T核苷酸互换。多核苷酸不一定与其中天然存在核酸的细胞相关,和/或与其天然连接的多核苷酸可操作地连接。
如本文所用,“预防”疾患的治疗药物是指如下化合物,当在病症或疾患发作之前向统计样本施用时,相对于未经治疗的对照样品,减少经治疗的样本中病症或疾患的发生率,或相对于未经治疗的对照样品,延迟发作或减轻病症或疾患的一种或多种症状的严重性。
当指核酸或其片段时,术语“基本同一性”或“基本上同一的”表示当与具有适当核苷酸插入或缺失的另一个核酸(或它的互补链)进行最佳比对时,如通过任何熟知的序列同一性的算法(例如,FASTA、BLAST或Gap)测量,在核苷酸碱基中存在至少约95%、并且更优选至少约96%、97%、98%或99%的核苷酸序列同一性,如下所述。在某些情况下,与参考核酸分子具有基本同一性的核酸分子可以编码与由参考核酸分子编码的多肽具有相同或基本相似的氨基酸序列的多肽。
当应用于多肽时,术语“基本相似性”或“基本上相似的”是指当进行优选比对时,例如通过使用默认的gap权重的程序GAP或BESTFIT,共享至少95%序列同一性、甚至更优选至少98%或99%序列同一性的两个肽序列。优选地,不相同的残基位置因保守氨基酸取代而不同。“保守氨基酸取代”是其中的一个氨基酸残基被另一个带有具相似化学特性(例如,电荷或疏水性)的侧链(R基团)的氨基酸残基取代。一般来说,保守氨基酸取代将基本上不会改变蛋白质的功能特性。在两个或更多个氨基酸序列因保守取代而彼此不同的情况下,可以上调序列同一性百分比或相似性程度,以校正取代的保守性质。进行这种调节的方法是本领域技术人员熟知的。参见,例如,Pearson(1994)Methods Mol.Biol.24:307-331,将其通过引用并入本文。具有类似化学特性的侧链的氨基酸组的实例包括:(1)脂肪族侧链:甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸;(2)脂肪族-羟基侧链:丝氨酸和苏氨酸;(3)含酰胺侧链:天冬酰胺和谷氨酰胺;(4)芳香族侧链:苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸;(5)碱性侧链:赖氨酸、精氨酸和组氨酸;(6)酸性侧链:天冬氨酸和谷氨酸;以及(7)含硫侧链为半胱氨酸和甲硫氨酸。优选的保守氨基酸取代基团是:缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸-缬氨酸、谷氨酸-天冬氨酸和天冬酰胺-谷氨酰胺。可替代地,保守替代是Gonnet等人(1992)Science 256:1443-1445中公开的在PAM250对数似然矩阵中具有正值的任何变化,将所述文献通过引用并入本文。“适度保守”替代是在PAM250对数似然矩阵中具有非负值的任何变化。
如本文所用,当指多肽时,术语“特异性地结合”或“特异性结合”是指决定蛋白质和其他生物制品的异质群体中蛋白质或多肽或受体的存在的结合反应。因此,在指定的条件(例如,在抗体的情况下的免疫测定条件),当特定的配体或抗体不与样品中存在的其他蛋白质或配体或抗体可能在任何生物体中接触的其他蛋白质大量结合时,所述特定的配体或抗体“特异性结合”其特定的“靶”(例如,抗体特异性结合内皮抗原)。通常,“特异性结合”第二分子的第一分子与第二分子具有高于约105M–1(例如,106M–1、107M–1、108M–1、109M–1、1010M–1、1011M–1和1012M–1或更多)的亲和力常数(Ka)。例如,在PIG特异性CAR与MHC上呈递的肽(例如,I类MHC或II类MHC)结合的能力的情况下;通常,CAR用至少约10-4M或更低KD的亲和力与其肽/MHC特异性结合,并且相比与非特异性和无关的肽/MHC复合物(例如,包含BSA肽或酪蛋白肽的复合物)结合的亲和力,用至少低10倍、至少低100倍或至少低1000倍的亲和力(由KD表示)与预定的抗原/结合配偶体结合。
如本文所用,术语“受试者”是指被选择用于治疗或疗法的人或非人动物。
如本文所用,术语“治疗”是指在临床病理学过程中被设计用于改变被治疗个体的自然病程的临床干预。治疗的所需效果包括降低进展速度、改善或缓和病理状态、和缓解或改善特定疾病、病症或疾患的预后。例如,如果与特定的疾病、病症或疾患相关的一种或多种症状减轻或消除,则个体被成功“治疗”。
细胞因子释放综合征(CRS)
总则
在某些方面,本文提供了用于治疗和/或预防细胞因子释放综合征(CRS)的方法和组合物。与CRS相关的症状可以包括输注相关的反应(IRR),如果所述症状在治疗性输注开始后不到6小时内出现。因此,在某些实施方案中,本文提供的方法和组合物可用于治疗和/或预防CRS和/或CRS症状,包括但不限于IRR。
CRS是潜在的威胁生命的细胞因子相关毒性,可以作为癌症免疫疗法,例如,癌症抗体疗法(例如,双特异性抗体)和/或T细胞免疫疗法(例如,CAR T细胞)的结果而发生。当大量的淋巴细胞和/或骨髓细胞在活化时释放炎性细胞因子时,CRS由高水平免疫活化产生。CRS的严重性和症状发作的时间可以根据受试者中免疫细胞活化的程度、施用的疗法类型和/或肿瘤负荷的程度而变化。在用于癌症的T细胞疗法的情况下,症状发作通常是在施用T细胞疗法后数天至数周,例如当存在体内T-细胞扩增的峰时。参见,例如,Lee等人(2014)Blood.124:188-195。
CRS的症状可以包括神经毒性、弥散性血管内凝血、心功能障碍、成人呼吸窘迫综合征、肾衰竭和/或肝功能衰竭。例如,CRS的症状可以包括伴有或不伴有寒战的发热、疲劳、不适、肌痛、呕吐、头痛、恶心、厌食、关节痛、腹泻、皮疹、低氧血症、呼吸急促、低血压、脉压增宽、潜在心输出量减少(晚期)、心输出量增加(早期)、氮质血症、伴有或不伴有出血的低纤维蛋白原血症、D-二聚体升高、高胆红素血症、转氨酶升高、意识模糊、谵妄、精神状态改变、幻觉、震颤、癫痫发作、步态改变、唤词困难、弗兰克失语症或辨距病症(dymetria)。
CRS分级
在某些方面,本文提供的方法和组合物可用于治疗和/或预防任何严重程度的CRS。在某些实施方案中,本文提供的方法和组合物用于治疗和/或预防严重的CRS。
CRS的管理可以针对监测和疗法遵循分级和风险适应的策略。已经开发并在例如,Porter等人(2018)J.Hematol Oncol.11:35;Lee等人(2014)Blood 124:188-195;Neelapu等人(2018)Nat.Rev.Clin.Oncol.15:47-62;Neelapu等人(2018)Nat.Rev.Clin.Oncol.15:218;Teachey等人(2016)Cancer Discov.6:664-679以及美国专利申请公开号2019/0336504中公开了若干种CRS分级系统,其中的每一个通过引用以其整体并入本文中。这些CRS分级系统中的任何一个都可以用于评估、诊断、分层或鉴定用于本文提供的方法的受试者。
在一些实施方案中,CRS可以在严重性方面按如下从1-5分级。1-3级为不太严重的CRS。4-5级为严重的CRS。对于1级CRS,仅需要对症治疗(例如,恶心、发热、疲劳、肌痛、不适、头痛),并且症状不会危及生命。对于2级CRS,症状需要中度干预,并且一般对中度干预有反应。患有2级CRS的受试者出现对液体或一种低剂量血管加压药有反应的低血压;或他们出现2级器官毒性或对低流量氧气(<40%氧气)有反应的轻度呼吸症状。在3级CRS受试者中,通常不能通过液体疗法或一种低剂量血管加压药逆转低血压。这些受试者通常需要更多的低流量氧气,并且具有3级器官毒性(例如,肾功能或心脏功能障碍或凝血障碍)和/或4级转氨酶升高。3级CRS受试者需要更积极的干预,例如,40%或更高的氧气,一种或多种高剂量血管加压药和/或多种血管加压药。4级CRS受试者遭受直接威胁生命的症状,包括4级器官毒性或需要机械通气。4级CRS受试者通常不具有转氨酶升高。在5级CRS受试者中,毒性导致死亡。例如,用于对CRS进行分级的标准在美国专利申请公开号2019/0336504中公开,将其通过引用以其整体并入本文中。
在某些实施方案中,本文提供的方法和组合物治疗和/或预防5级CRS。在某些实施方案中,本文提供的方法和组合物治疗和/或预防4级CRS。在某些实施方案中,本文提供的方法和组合物治疗和/或预防3级CRS。在某些实施方案中,本文提供的方法和组合物治疗和/或预防2级CRS。在某些实施方案中,本文提供的方法和组合物治疗和/或预防1级CRS。
鉴定处于CRS风险的受试者
在某些实施方案中,本文提供的方法包括治疗对CRS易感和/或需要减少细胞因子释放的受试者。在一些实施方案中,本文提供的方法包括鉴定对CRS易感和/或需要减少细胞因子释放的受试者。
在一些实施方案中,一种或多种生物标志物用于评估(例如,诊断或鉴定)对CRS易感或需要减少细胞因子释放的受试者。在一些实施方案中,一种或多种生物标志物选自发热、皮疹、呼吸症状、缺氧、低血压、心血管功能障碍、神经毒性、肝功能障碍、肾功能障碍、凝血、器官毒性、肿瘤负荷、细胞因子、嗜酸细胞活化趋化因子、C-反应蛋白(CRP)、铁蛋白、肌酸酐和内皮细胞活化等。
在某些实施方案中,示例性细胞因子包括但不限于例如,sTNFR2、IP10、sIL1R2、sTNFR1、MIG、VEGF、sIL1R1、TNFα、IFNα、GCSF、sRAGE、IL1、IL2、IL4、IL5、IL10、IL12、IL13、IL18、IL1R1、IFNγ、IL6、IL8、sIL2Rα、sgp130、sIL6R、MCP1、MIP1α、MIP1β、FLT-3L、不规则趋化因子和GM-CSF。在一些实施方案中,细胞因子sTNFR2、IP10、sIL1R2、sTNFR1、MIG、VEGF、sIL1R1、TNFα、IFNα、GCSF、sRAGE、IL1、IL2、IL4、IL5、IL10、IL12、IL13、IL18、IL1R1、IFNγ、IL6、IL8、sIL2Rα、sgp130、sIL6R、MCP1、MIP1α、MIP1β、FLT-3L、不规则趋化因子和GM-CSF中的一种或多种(例如,两种或更多种、或三种或更多种)用于评估(例如,诊断或鉴定)对CRS易感或需要减少细胞因子释放的受试者。
用于评估(例如,预测)CRS严重性的示例性生物标志物还可以包括受试者的疾病负荷评估,例如,疾病(例如,癌症)的程度。例如,疾病负荷评估可以通过确定来自受试者的生物样品中疾病(例如,癌症)的水平来做出。例如,高疾病负荷由获得自受试者的生物样品中至少25%(例如,25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、70%、80%、90%或更高)的癌细胞的存在(例如,通过抽出物或活组织检查的形态学、抽出物或活组织检查的流式测定和/或通过MRD测定)来指示。在一些实施方案中,高疾病负荷由获得自受试者的生物样品中至少50%的癌细胞的存在来指示。例如,低疾病负荷由获得自受试者的生物样品中少于25%(例如,24%、23%、22%、21%、20%、15%、10%、5%或更少)的癌细胞的存在(例如,通过抽出物或活组织检查的形态学、抽出物或活组织检查的流式测定和/或通过MRD测定)来指示。在一些实施方案中,低疾病负荷由获得自受试者的生物样品中少于0.1%、1%、5%、10%、15%、20%或25%癌细胞的存在来指示。
在一些实施方案中,将一种或多种细胞因子与疾病负荷评估组合用于评估(例如,诊断或鉴定)对CRS易感或需要减少细胞因子释放的受试者。
用于评估(例如,诊断或鉴定)对CRS易感或需要减少细胞因子释放的受试者的另一种示例性生物标志物包括C-反应蛋白(CRP)水平或活性。在实施方案中,处于严重CRS低风险的受试者被鉴定为具有低于7mg/dL(例如,7、6.8、6、5、4、3、2、1mg/dL或更低)的CRP水平。在一些实施方案中,与处于严重CRS低风险的受试者相比,或与对照水平或活性相比,处于严重CRS高风险的受试者被鉴定为在样品(例如,血液样品)中具有更高水平的CRP。在一些实施方案中,与处于严重CRS低风险的受试者相比,或与对照水平或活性相比,更高的水平或活性是至少高2倍(例如,至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、100、500、1000倍或更高)。
在一些实施方案中,在用本文所述的CD40拮抗剂和/或CD3多特异性抗体施用后早期,将本文所述的一种或多种生物标志物用于预测受试者中的CRS风险或严重性。在一些实施方案中,在用本文所述的CD40拮抗剂和/或CD3多特异性抗体施用后2周内(例如,在1周内或更短时间),将本文所述的一种或多种生物标志物用于预测受试者中的CRS风险或严重性。在实施方案中,在用本文所述的CD40拮抗剂和/或CD3多特异性抗体施用后10天内(例如,10、9、8、7、6、5、4、3、2、1天或更短时间),将本文所述的生物标志物用于预测受试者中的CRS风险或严重性。在实施方案中,在用本文所述的CD40拮抗剂和/或CD3多特异性抗体施用后1-10天内(例如,1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或1天内),将本文所述的生物标志物用于预测受试者中的CRS风险或严重性。在实施方案中,在受试者经历2、3、4或5级CRS的一种或多种症状之前(例如,在受试者经历3、4或5级CRS、或4级或5级CRS的一种或多种症状之前),将本文所述的生物标志物用于预测受试者中的CRS风险或严重性。
在一些实施方案中,相对于对照水平,本文所述的细胞因子例如,sTNFR2、IP10、sIL1R2、sTNFR1、VEGF、sIL1R1、TNFα、IFNα、GCSF、sRAGE、IL1、IL2、IL4、IL5、IL10、IL12、IL13、IL18、IL1R1、IFNγ、IL6、IL8、sIL2Rα、sgp130、sIL6R、MCP1、MIP1α、MIP1β、FLT-3L、不规则趋化因子和GM-CSF中的一种或多种升高或降低的水平表明受试者对CRS易感或需要减少细胞因子释放或处于出现严重CRS的风险。对照水平可以是参考水平、基线水平、来自健康受试者的水平、来自患有除CRS之外的病症或疾患(例如,癌症)的受试者的水平、来自施用本文所述的CD3多特异性抗体和/或CD40拮抗剂之前的受试者的水平,或来自具有特定级的CRS的受试者的水平。
在一些实施方案中,相对于对照水平(例如,基线水平),本文所述的细胞因子中的一种或多种(例如,IFNγ、IL6、IL10、sgp130、IL18、TNFα、IL8、IP10、MCP1、MIG、MIP1β和sIL6R的一种或多种)升高至少2倍(例如,2、3、4、5、6、7、8、9、10、50、100、500、1000倍或更高)表明受试者对CRS易感或需要减少细胞因子释放或处于出现严重CRS的风险。
在一些实施方案中,相对于参考水平,本文所述的细胞因子中的一种或多种(例如,IL1R1、MIP1α和IL13的一种或多种)降低至少10%(例如,至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%)表明受试者对CRS易感或需要减少细胞因子释放或处于出现严重CRS的风险。在一些实施方案中,参考水平是不依赖于受试者中细胞因子的基线水平的值。在一些实施方案中,参考水平是基线细胞因子值或疾病负荷的基线细胞因子值。
在一些实施方案中,在与本文所述的CD3多特异性抗体施用后,例如,当在1-10天内(例如,在1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或1天内)测量时,相对于对照水平,本文所述的细胞因子(例如,IFNγ、IL6、IL10、sgp130、IL18、TNFα、IL8、IP10、MCP1、MIG、MIP1β和sIL6R)中的一种或多种升高例如至少2倍(例如,2、3、4、5、6、7、8、9、10、50、100、500、1000倍或更高)表明受试者对CRS易感或需要减少细胞因子释放或处于出现严重CRS的风险。
在一些实施方案中,在用本文所述的CD3多特异性抗体施用后,例如,当在1-10天(例如,1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或1天内)测量时,CRP水平低于7mg/dL(例如,7、6.8、6、5、4、3、2、1mg/dL或更低),表明受试者处于出现严重CRS的低风险。
在实施方案中,在用本文所述的CD3多特异性抗体施用后,例如当在1-10天(例如,1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或1天内)内测量时,CRP水平为6mg/dL或更高(例如,6、6.8、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40mg/dL或更高)表明受试者处于出现严重CRS的高风险。
在某些方面,本公开提供了监测CRS(例如,监测患有CRS0、CRS1、CSR2或CRS3的患者)或监测出现严重CRS的方法,所述方法包括评估本文的一种或多种CRS生物标志物。所述方法可以涉及在多个时间点处(例如,在2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多时间点处)测量一种或多种生物标志物。在某些方面,本公开提供了管理CRS的方法,所述方法包括对处于出现CRS(例如,严重CRS)风险下的受试者进行评估,并且任选地施用针对CRS的治疗,例如本文所述的治疗。
鉴定患有CRS的受试者
在某些实施方案中,本文提供的方法包括对患有CRS的受试者进行的治疗。在一些实施方案中,在一些实施方案中,本文提供的方法包括确定受试者是否患有CRS(例如,严重的CRS)的步骤。所述方法包括获得受试者例如响应于癌症免疫疗法(例如,CD3多特异性抗体)的CRS风险状态,其中所述CRS风险状态包括样品(例如,血液样品)中的一种或多种(例如,3、4、5、10、15、20或更多)细胞因子的水平或活性的一种或多种测量,所述细胞因子选自sTNFR2、IP10、sIL1R2、sTNFR1、MIG、VEGF、sIL1R1、TNFα、IFNα、GCSF、sRAGE、IL1、IL2、IL4、IL5、IL10、IL12、IL13、IL18、IL1R1、IFNγ、IL6、IL8、sIL2Rα、sgp130、sIL6R、MCP1、MIP1α、MIP1β、FLT-3L、不规则趋化因子和GM-CSF;或实验室测试项目(例如,分析物),选自C-反应蛋白(CRP)、铁蛋白、乳酸脱氢酶(LDH)、天冬氨酸转氨酶(AST)、血尿素氮(BUN)、丙氨酸转氨酶(ALT)、肌酸酐(Cr)、纤维蛋白原、凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(PTT),或其组合。
在一些实施方案中,至少约23,500、25,000、30,000、40,000、50,000、70,000、80,000、90,000、100,000、150,000、200,000或250,000ng/ml,并且任选地高达约299,000或412,000ng/ml的铁蛋白水平指示CRS(例如,严重的CRS)。在一些实施方案中,低于约23,500、20,000、18,000、16,000、14,000、12,000、10,000、9,000、8,000、7,000、6,000 5,000、4,000、3,000、2,000或1,000ng/ml,并且任选地高于约280ng/ml的铁蛋白水平指示受试者未患有CRS(例如,严重的CRS)。
在一些实施方案中,至少约1,700、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、15,000或20,000U/L,并且任选地高达约24,000U/L的LDH水平指示CRS(例如,严重的CRS)。在一些实施方案中,低于约1,700、1,500、1,400、1,300、1,200、1,100、1,000、900、800、700、600、500、400、300或200U/L,并且任选地高于约159U/L的LDH水平指示受试者未患有CRS(例如,严重的CRS)。
在一些实施方案中,至少约20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35mg/dl,并且任选地高达约38mg/dl的CRP水平指示CRS(严重的CRS)。在一些实施方案中,低于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1mg/dl,并且任选地高于约0.7mg/dl的CRP水平指示受试者未患有CRS(例如,严重的CRS)。
在一些实施方案中,至少约100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、980、900、950或1000U/L,并且任选地高达1300U/L的ALT水平指示CRS(例如,严重的CRS)。在一些实施方案中,低于约100、90、80、70、60、50、40或30U/L,并且任选地高于约25U/L的ALT水平指示受试者未患有CRS(例如,严重的CRS)。
在一些实施方案中,至少约150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、980、900、950、1000U/L,并且任选地高达约1500U/L的AST水平指示CRS(例如,严重的CRS)。在一些实施方案中,低于约150、140、130、120、100、90、80、70、60、50、40或30U/L,并且任选地高于约15U/L的AST水平指示受试者未患有CRS(例如,严重的CRS)。
在一些实施方案中,至少约18、19、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180或190mg/dl,并且任选地高达约210mg/dl的BUN水平指示CRS(例如,严重的CRS)。在一些实施方案中,低于约18、17、16、15、14、13、12、11或10mg/dl,并且任选地高于约5mg/dl的BUN水平指示受试者未患有CRS(例如,严重的CRS)。
在一些实施方案中,低于约150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40或30mg/dl,并且任选地高于约20mg/dl的纤维蛋白原水平指示CRS(例如,严重的CRS)。在一些实施方案中,至少约150、160、170、180、190、200或210mg/dl,并且任选地高达约230mg/dl的纤维蛋白原水平指示受试者未患有CRS(例如,严重的CRS)。
在一些实施方案中,至少约17、18、19、20、21或22sec,并且任选地高达约24sec的PT水平指示CRS(例如,严重的CRS)。在一些实施方案中,低于约17、16、15或14sec,并且任选地高于约12sec的PT水平指示受试者未患有CRS(例如,严重的CRS)。
在一些实施方案中,至少约44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、60、65、70、75、80或85sec,并且任选地高达约95sec的PTT水平指示CRS(例如,严重的CRS)。在一些实施方案中,低于约44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28或27sec,并且任选地高于约25sec的PTT水平指示受试者未患有CRS(例如,严重的CRS)。
在一些实施方案中,患有严重CRS的患者具有IFN-γ>75pg/ml和IL-10>60pg/ml。在一些实施方案中,患有严重CRS的患者具有高于或等于40、50、60、70或75pg/ml的IFN-γ,高于或等于30、40、50或60pg/ml的IL-10水平,或其任何组合。
用于评估患有CRS或处于CRS风险中的受试者的另外的生物标志物在美国专利申请公开号2019/0336504和2018/0252727中公开,其中的每一个通过引用以其整体并入本文中。
治疗抗体
总则
在某些方面,本文提供的方法和组合物涉及治疗抗体(例如,拮抗性抗CD40抗体和/或双特异性CD3结合抗体)的用途。
如上所示出,如本文所用,术语“抗体”涵盖完全抗体分子和完全抗体分子的抗原结合片段。抗原结合片段的非限制性实例包括:(i)Fab片段;(ii)F(ab')2片段;(iii)Fd片段;(iv)Fv片段;(v)单链Fv(scFv)分子;(vi)dAb片段;和(vii)由模拟抗体高变区(例如,分离的互补决定区(CDR)如CDR3肽)或限制性FR3-CDR3-FR4肽的氨基酸残基组成的最小识别单元。其他工程化的分子,例如结构域特异性抗体、单结构域抗体、结构域缺失的抗体、嵌合的抗体、CDR移植抗体、双抗体、三抗体、四抗体、微型抗体、纳米抗体(例如,单价纳米抗体、二价纳米抗体等)、小模块免疫药物(SMIP)和鲨鱼可变IgNAR结构域也涵盖在如本文所用的表达“抗原结合片段”中。
抗体的抗原结合片段将通常包含至少一个可变结构域。可变结构域可以是任何大小或氨基酸组合物,并且将通常包含至少一个CDR,所述CDR与一个或多个框架序列相邻或在框架内。在具有与VL结构域相关的VH结构域的抗原结合片段中,所述VH和VL结构域可以按任何合适的排列相对于彼此定位。例如,可变区可以是二聚体,并且包含VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚体。可替代地,抗体的抗原结合片段可以包含单体VH或VL结构域。
在某些实施方案中,抗体的抗原结合片段可以包含与至少一个恒定结构域共价连接的至少一个可变结构域。可以在本发明抗体的抗原结合片段中发现的可变和恒定结构域的包括非限制性示例性构型包括:(i)VH-CH1;(ii)VH-CH2;(iii)VH-CH3;(iv)VH-CH1-CH2;(v)VH-CH1-CH2-CH3;(vi)VH-CH2-CH3;(vii)VH-CL;(viii)VL-CH1;(ix)VL-CH2;(x)VL-CH3;(xi)VL-CH1-CH2;(xii)VL-CH1-CH2-CH3;(xiii)VL-CH2-CH3;和(xiv)VL-CL。在可变结构域和恒定结构域的任何构型中,包括上面列出的任何示例性构型,所述可变结构域和恒定结构域可以彼此直接连接,或可以通过完全或部分铰链或接头区连接。铰链区可由至少2个(例如,5、10、15、20、40、60或更多个)氨基酸组成,这导致在单一多肽分子中相邻的可变结构域和/或恒定结构域之间的柔性或半柔性连接。此外,本发明抗体的抗原结合片段可以包含以上列出的、彼此之间和/或与一个或多个单体VH或VL结构域(例如,通过一个或多个二硫键)非共价缔合的任何可变和恒定结构域构型的同源二聚体或异源二聚体(或其他多聚体)。
与完全抗体分子一样,抗原结合片段可以是单特异性或多特异性的(例如,双特异性的)。抗体的多特异性抗原结合片段将通常包含至少两个不同的可变结构域,其中每个可变结构域能够与分开的抗原或与相同抗原上不同的表位特异性结合。使用本领域可用的常规技术,任何多特异性抗体形式(包括本文公开的示例性双特异性抗体形式)都可以适用于本发明抗体的抗原结合片段的上下文中。在本文提供的某些实施方案中,多特异性抗体的至少一个可变结构域能够特异性结合CD3。
在一些实施方案中,本文提供的抗体可以通过补体依赖性细胞毒性(CDC)或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)发挥作用。“补体依赖性细胞毒性”(CDC)是指在补体的存在下,本发明的抗体对抗原表达细胞的裂解。“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”(ADCC)是指一种细胞介导的反应,其中表达Fc受体(FcR)(例如,自然杀伤(NK)细胞、中性粒细胞和巨噬细胞)的非特异性细胞毒性细胞识别靶细胞上的结合的抗体,从而导致靶细胞的裂解。可以使用本领域熟知的和可获得的测定来测量CDC和ADCC。(参见,例如,美国专利号5,500,362和5,821,337,以及Clynes等人(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)95:652-656)。抗体的恒定区在抗体固定补体和介导细胞依赖性细胞毒性的能力中是重要的。因此,可以根据抗体是否需要介导细胞毒性来选择抗体的同种型。
在本文提供的某些实施方案中,本文提供的抗CD40拮抗剂抗体或CD3多特异性(例如,双特异性或三特异性)抗体是人抗体。如本文所用,术语“人抗体”旨在包括具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。例如在CDR中,并且特别是在CDR3中,本发明的人抗体可以包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如,通过体外随机或定点诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而,如本文所用,术语“人抗体”并不旨在包括这样的抗体,其中衍生自另一种哺乳动物(如小鼠)种系的CDR序列已经被移植到人框架序列上。
在一些实施方案中,本文提供的抗体可以是重组人抗体。如本文所用,术语“重组人抗体”旨在包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有人抗体,例如使用转染到宿主细胞中的重组表达载体的抗体(下文进一步描述);从重组的组合人类抗体文库中分离的抗体(下文进一步描述);从用于人免疫球蛋白基因的动物(例如,小鼠)中分离的抗体(参见例如,Taylor等人(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295)或通过涉及人免疫球蛋白基因序列与其他DNA序列剪接的任何其他方法制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而,在某些实施方案中,可以使此类重组人抗体经受体外诱变(或,当使用人Ig序列的转基因动物时,进行体内体细胞诱变),并且因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是这样的序列,其虽然衍生自人种系VH和VL序列并与其相关,但可能不天然存在于体内的人抗体种系库内。
人抗体可以以两种与铰链异质性相关的形式存在。在一种形式中,免疫球蛋白分子包含约150-160kDa的稳定四链构建体,其中二聚体通过链间重链二硫键结合在一起。在第二种形式中,二聚体不通过链间二硫键连接,并且形成由共价偶联的轻链和重链组成的约75-80kDa的分子(半抗体)。即使在亲和纯化后,这些形式也很难分离。
第二种形式在各种完整IgG同种型中出现的频率是由于但不限于与抗体的铰链区同种型相关的结构差异。人IgG4铰链的铰链区中的单个氨基酸取代可以将第二种形式(Angal等人(1993)Molecular Immunology 30:105)的出现显著降低至通常使用人IgG1铰链观察到的水平。本发明涵盖在铰链、CH2或CH3区中具有一个或多个突变的抗体,例如,在生产中,所述突变对于提高所需抗体形式的产量可能是所需的。
本发明的抗体可以是分离的抗体。如本文所用,“分离的抗体”是指已经从其天然环境的至少一种组分中鉴定和分离和/或回收的抗体。例如,出于本发明的目的,已经从生物体的至少一种组分,或从所述抗体天然存在或天然产生的组织或细胞中分离或除去的抗体是是"分离的抗体"。分离的抗体还包括重组细胞内的原位抗体。分离的抗体是已经经过至少一个纯化或分离步骤的抗体。根据某些实施方案,分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学制品。
在某些实施方案中,本文提供的方法和组合物包括结合CD40的单臂抗体。如本文所用,“单臂抗体”是指包含单个抗体重链和单个抗体轻链的抗原结合分子。
序列变体
在一些实施方案中,如与衍生抗体的相应的种系序列相比,本文公开的抗CD40拮抗剂抗体和/或CD3多特异性(例如,双特异性或三特异性)抗体可以在重链和轻链可变结构域的框架和/或CDR区中包含一个或多个氨基酸取代、插入和/或缺失。可以通过将本文公开的氨基酸序列与可从例如公共抗体序列数据库中获得的种系序列进行比较,容易地确定此类突变。本发明包括抗体及其抗原结合片段,其衍生自本文公开的氨基酸序列的任一种,其中一个或多个框架和/或CDR区内的一个或多个氨基酸突变为衍生抗体的种系序列的一种或多种相应残基,或突变为另一种人种系序列的一种或多种相应残基,或突变为一种或多种相应种系残基的保守氨基酸取代(此类序列变化在本文中统称为"种系突变")。本领域普通技术人员从本文公开的重链和轻链可变区序列开始,可以容易地产生许多抗体和抗原结合片段,其包含一个或多个单独的种系突变或其组合。在某些实施方案中,VH和/或VL结构域内的所有框架和/或CDR残基被突变回衍生抗体的原始种系序列中发现的残基。在其他实施方案中,仅某些残基突变回原始种系序列,例如,仅在FR1的前8个氨基酸或FR4的后8个氨基酸中发现的突变残基,或仅在CDR1、CDR2或CDR3中发现的突变残基。在其他实施方案中,一个或多个框架和/或CDR残基突变为不同种系序列的一种或多种相应残基(即,与最初衍生抗体的种系序列不同的种系序列)。此外,本发明的抗体可在框架和/或CDR区内含有两个或更多个种系突变的任何组合,例如,其中某些单个残基突变为特定种系序列的相应残基,而不同于原始种系序列的某些其他残基被保留或突变为不同种系序列的相应残基。一旦获得,可以容易地测试包含一个或多个种系突变的抗体和抗原结合片段的一种或多种所需特性,例如,改善的结合特异性、增加的结合(例如,如通过细胞结合滴度或FACS结合测量)或结合亲和力(例如,KD),改善或增强的拮抗或激动生物学特性(视情况而定)、降低的免疫原性等。以这种一般方式获得的抗体和抗原结合片段涵盖在本发明中。
在一些实施方案中,本文提供的抗CD40拮抗剂抗体或CD3多特异性(例如,双特异性或三特异性)抗体包含本文公开的具有一个或多个保守取代的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列中任一个的变体。例如,在某些实施方案中,本文提供的抗CD40拮抗剂抗体或CD3多特异性(例如,双特异性或三特异性)抗体具有HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列,所述氨基酸序列相对于本文公开的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列中任一个具有例如,10个或更少、8个或更少、6个或更少、4个或更少个等的保守氨基酸取代。
Fc变体
根据本文提供的某些实施方案,提供了包含Fc结构域的抗体和多特异性抗原结合分子,所述Fc结构域包含一个或多个突变,如与中性pH相比,所述突变例如在酸性pH下增强或减弱抗体与FcRn受体的结合。例如,本发明包括在Fc结构域的CH2或CH3区中包含突变的抗体,其中一个或多个突变在酸性环境中(例如,在pH范围在约5.5至约6.0的核内体中)增强了Fc结构域对FcRn的亲和力。当向动物施用时,此类突变可导致抗体血清半衰期的增加。此类Fc修饰的非限制性实例包括例如,在位置250处的修饰(例如,E或Q);在250和428处的修饰(例如,L或F);在252处的修饰(例如,L/Y/F/W或T),在254处的修饰(例如,S或T)和在256处的修饰(例如,S/R/Q/E/D或T);或在位置428和/或433处的修饰(例如,H/L/R/S/P/Q或K)和/或在434处的修饰(例如,H/F或Y);或在位置250和/或428处的修饰;或在位置307或308处的修饰(例如,308F、V308F)和在434处的修饰。在一个实施方案中,修饰包括428L(例如,M428L)和434S(例如,N434S)修饰;428L、259I(例如,V259I)和308F(例如,V308F)修饰;433K(例如,H433K)和434(例如,434Y)修饰;252、254和256(例如,252Y、254T和256E)修饰;250Q和428L修饰(例如,T250Q和M428L);以及307和/或308修饰(例如,308F或308P)。
例如,本发明包括CD3多特异性抗原结合分子(例如,抗CD3/抗MUC16双特异性、抗BCMA x抗CD3或抗CD3/抗CD20双特异性抗体),所述分子包含Fc结构域,所述Fc结构域包含选自由以下组成的组的突变的一对或多对或一组或多组:250Q和248L(例如,T250Q和M248L);252Y、254T和256E(例如,M252Y、S254T和T256E);428L和434S(例如,M428L和N434S);和433K和434F(例如,H433K和N434F)。前述Fc结构域突变和本文公开的抗体可变结构域内的其他突变的所有可能的组合都考虑在本发明的范围内。
生物等效物
本文提供了抗原结合分子,其具有与本文公开的示例性分子不同的氨基酸序列,但保留了结合相同的一种或多种抗原的能力。当与亲代序列相比时,此类变体分子可以包含氨基酸的一个或多个添加、缺失或取代,但表现出与所述双特异性抗原结合分子基本上等效的生物活性。
本发明包括与本文示出的示例性抗原结合分子的任一种生物等效的抗原结合分子。两种抗原结合蛋白或抗体被认为是生物等效的,例如,如果它们是药物等效物或药物替代物,当在相似的实验条件下按相同的摩尔剂量以单剂量或多剂量施用时,其吸收率和吸收程度没有显示出显著差异。如果一些抗原结合蛋白在吸收程度方面等效,但在吸收速率方面不同,那么它们将被视为等效物或药物替代品,并且仍可被视为生物等效,因为在吸收速率上的此类差异是刻意的,并反映在标签上,对例如长期使用时达到有效的体内药物浓度并不重要,并且被认为对所研究的特定药品在医学上无足轻重。
在一个实施方案中,如果两种抗原结合蛋白在其安全性、纯度和效力方面没有临床意义上的差异,则它们是生物等效物。
在一个实施方案中,如果患者可以在参考产品和生物产品之间转换一次或多次,而与没有这种转换的持续疗法相比,没有预期的副作用的风险增加(包括免疫原性的临床显著变化或有效性减弱),则两种抗原结合蛋白是生物等效物。
在一个实施方案中,如果两种抗原结合蛋白都通过一种或多种共同的作用机制、在一种或多种使用条件下发挥作用,并且在此类机制是已知的范围内,则两种抗原结合蛋白是生物等效物。
生物等效性可通过体内和体外方法证明。生物等效性测量包括:例如,(a)在人或其他哺乳动物中的体内测试,其中抗体或其代谢物的浓度作为时间的函数在血液、血浆、血清或其他生物流体中进行测量;(b)已经与人的体内生物利用度数据相关,并能合理预测人体内生物利用度数据的体外试验;(c)在人或其他哺乳动物中进行的体内测试,其中抗体(或其靶)的适当急性药理学作用作为时间的函数进行测量;和(d)在建立抗原结合蛋白的安全性、功效或生物利用度或生物等效性的良好控制的临床试验中。
本文示出的示例性双特异性抗原结合分子的生物等效物变体可以通过例如对残基或序列进行各种取代或使对于生物活性不需要的末端或内部残基或序列缺失来构建。例如,对于生物活性非必需的半胱氨酸残基可以被缺失或被其他氨基酸替代,以防止复性时形成不必要或不正确的分子内二硫键。在其他上下文中,生物等效物抗原结合蛋白可以包括本文示出的示例性双特异性抗原结合分子的变体,其包含修饰分子糖基化特征(例如,消除或除去糖基化的突变)的氨基酸。
抗体结合
如本文所用,在抗体、免疫球蛋白、抗体-结合片段或含Fc的蛋白与例如,预定的抗原(例如,细胞表面蛋白或其片段)结合的上下文中,术语“结合”通常是指最少两个实体或分子结构之间的相互作用或缔合,例如抗体-抗原相互作用。
例如,当通过例如,表面等离子体共振(SPR)技术,在BIAcore3000仪器中,使用抗原作为配体和抗体、Ig、抗体-结合片段或含Fc蛋白作为分析物(或抗配体)进行测定,结合亲和力通常对应于约10-7M或更小、例如约10-8M或更小、例如约10-9M或更小的KD值。基于细胞的结合策略(例如荧光活化细胞分选(FACS)结合测定)也是常规使用的,并且FACS数据与其他方法(如放射性配体竞争结合和SPR)有很好的相关性(Benedict,CA,J ImmunolMethods.1997,201(2):223-31;Geuijen,CA,等人J Immunol Methods.2005,302(1-2):68-77)。
因此,本文提供的抗体或抗原结合蛋白与预定的抗原或细胞表面分子(受体)结合的亲和力对应于KD值,所述KD值相比其与非特异性抗原(例如,BSA,酪蛋白)结合的亲和力低至少10倍。根据本发明,对应于等于或小于非特异性抗原10倍的KD值的抗体的亲和力可被认为是不可检测的结合,然而这种抗体可与第二抗原结合臂配对以产生本发明的双特异性抗体。
术语“KD”(M)是指特定抗体-抗原相互作用的解离平衡常数,或与抗原结合的抗体或抗体结合片段的解离平衡常数。在KD和结合亲和力之间存在反比关系,因此KD值越小,亲和力越高,即越强。因此,术语“较高的亲和力”或“较强的亲和力”涉及形成相互作用的较高能力,并因此KD值较小,并且相反地,术语“较低的亲和力”或“较弱的亲和力”涉及形成相互作用的较低能力,并因此KD值较大。在一些情况下,可以将特定分子(例如,抗体)与其相互作用配偶体分子(例如,抗原X)的结合亲和力(或KD)相比所述分子(例如,抗体)与另一种相互作用配偶体分子(例如,抗原Y)的结合亲和力更高表示为通过将较大的KD值(更低或更弱,亲和力)除以较小的KD(更高或更强,亲和力)确定的结合比率,例如视情况表示为5倍或10倍更大的结合亲和力。
术语“kd”(sec-1或1/s)是指特定抗体-抗原相互作用的解离速率常数,或抗体或抗体结合片段的解离速率常数。所述值也被称为koff值。
术语“ka”(M-1x sec-1或1/M)是指特定抗体-抗原相互作用的缔合速率常数,或抗体或抗体结合片段的缔合速率恒定。
术语“KA”(M-1或1/M)是指特定抗体-抗原相互作用的缔合平衡常数,或抗体或抗体结合片段的缔合平衡常数。通过将ka除以kd获得缔合平衡常数。
术语“EC50”或“EC50”是指半最大有效浓度,其包括在特定暴露时间后在基线和最大值之间的中途诱导反应的抗体浓度。EC50基本上代表观察到其中50%最大效果的抗体浓度。在某些实施方案中,如通过例如,FACS结合测定测量的,EC50值等于给出与表达CD3的细胞或肿瘤相关的抗原(例如,CD123、STEAP2、CD20、PSMA、SSTR2、CD38、STEAP1、5T4、ENPP3、MUC16或BCMA)半最大结合的本发明抗体的浓度。因此,随着EC50或半最大有效浓度值的增加,观察到结合减少或减弱。
在一个实施方案中,CD3多特异性抗体结合的减少可以被定义为EC50抗体浓度的增加,其能够结合半最大量的靶细胞。
在另一个实施方案中,EC50值代表本发明的CD3多特异性抗体的浓度,所述抗体通过T细胞细胞毒活性引起靶细胞的半最大耗减。因此,观察到增加的细胞毒活性(例如T细胞介导的肿瘤细胞杀伤)伴随降低的EC50或半最大有效浓度值。
pH依赖性结合
在一些实施方案中,本发明包括具有pH依赖性结合特征的抗体和多特异性抗原结合分子。例如,如与中性pH相比,本发明的CD3多特异性抗体在酸性pH下可以展示出与CD3的结合降低。可替代地,如与中性pH相比,本发明的CD3多特异性抗体在酸性pH下可以展示出与CD3的结合增强。表述“酸性pH”包括小于约6.2,例如,约6.0、5.95、5,9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0或更小的pH值。如本文所用,表述“中性pH”是指约7.0至约7.4的pH。表述“中性pH”包括约7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35和7.4的pH值。
在某些情况下,“如与中性pH相比,在酸性pH下,......的结合减少”以在酸性pH下抗体与其抗原结合的KD值与在中性pH下抗体与其抗原结合的KD值的比率(或反之亦然)来表示。例如,出于本发明的目的,如果CD3多特异性抗体或其抗原结合片段展示出约3.0或更大的酸性/中性KD比率,则CD3多特异性抗体或其抗原结合片段可以被视为展示出“如与中性pH相比,在酸性pH下与CD3的结合减少”。在某些示例性实施方案中,本发明的抗体或抗原结合片段的酸性/中性KD比率可以是约3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0或更高。
可以例如通过与中性pH相比,在在酸性pH下筛选与特定抗原的结合降低(或增强)的抗体群体,可以获得具有pH依赖性结合特征的抗体。此外,在氨基酸水平下对抗原结合结构域的修饰可以产生具有pH依赖性特征的抗体。例如,通过用组氨酸残基取代抗原结合结构域(例如,在CDR内)的一个或多个氨基酸,可以在酸性pH下相对于中性pH获得具有降低的抗原结合的抗体。
抗原结合结构域的制备和多特异性分子的构建
对特定抗原特异的抗原结合结构域可以通过本领域已知的任何抗体产生技术来制备。一旦获得,可以使用常规方法对两种不同的抗原(例如,CD3和一种人肿瘤抗原(例如,MUC16、BCMA、CD20等))特异的两个不同的抗原结合结构域相对于彼此进行适当地排列,以产生本发明的双特异性抗原结合分子。在某些实施方案中,本发明的多特异性抗原结合分子的一种或多种单独的组分(例如,重链和轻链)衍生自嵌合的、人源化的或完全人抗体。用于制备此类抗体的方法是本领域熟知的。例如,可以使用VELOCIMMUNETM技术制备本发明双特异性抗原结合分子的一个或多个重链和/或轻链。使用VELOCIMM UNETM技术(或任何其他人抗体生成技术),将针对特定抗原(例如,CD3或人肿瘤抗原(例如,MUC16、BCMA、CD20等))的高亲和力嵌合的抗体进行初始分离,具有人可变区和小鼠恒定区。针对所希望的特征(包括亲和力、选择性、表位等),对抗体进行表征和选择。用所需的人恒定区替代小鼠恒定区,以产生可以掺入本发明双特异性抗原结合分子中的完全人重链和/或轻链。
基因工程化的动物可用于制备人双特异性抗原结合分子。例如,可以使用不能进行重排和表达内源小鼠免疫球蛋白轻链可变序列的经遗传修饰的小鼠,其中所述小鼠仅表达一个或两个人轻链可变结构域,所述结构域由内源小鼠κ基因座处与小鼠κ恒定基因可操作地连接的人免疫球蛋白序列编码。这种经遗传修饰的小鼠可用于产生完全人双特异性抗原结合分子,其包含两个不同的重链,所述重链与包含衍生自两个不同的人轻链可变区基因区段之一的可变结构域的相同轻链相关(参见,例如,US2011/0195454)。完全人是指抗体或其抗原结合片段或免疫球蛋白结构域,其包含在抗体或其抗原结合片段或免疫球蛋白结构域的每个多肽的全长上包含由衍生自人序列的DNA编码的氨基酸序列。在一些情况下,完全人序列衍生自人的内源性蛋白质。在其他情况下,完全人蛋白质或蛋白质序列包含嵌合序列,其中每个组成序列衍生自人序列。尽管不受任何一种理论的束缚,但例如与任何野生型人免疫球蛋白区或结构域相比,嵌合蛋白或嵌合序列通常被设计成使组成序列的连接中的免疫表位的产生最小化。
CD40拮抗剂
在某些方面,本文提供了通过向受试者(例如,有需要的受试者)施用CD40拮抗剂来治疗癌症和/或抑制细胞因子释放的方法。
术语“CD40拮抗剂”是指抑制或阻断CD40介导的效应的任何剂。它可以是小分子、抗体、反义寡核苷酸、siRNA、shRNA、sgRNA、肽等。在一些实施方案中,CD40拮抗剂是结合CD40的抗体(例如,抗原结合抗体片段)。抗CD40抗体的“拮抗”作用是指抑制在细胞(如B细胞、肿瘤细胞或树突细胞)表面表达的CD40与其配体结合的作用,或中和CD40配体对CD40表达细胞的一种或多种影响的作用。“拮抗抗体”是指具有此类效果的抗体。对CD40表达细胞的影响的一个实例包括阻抑B细胞生长或阻抑抗体产生。
在一些实施方案中,CD40拮抗剂抗体(例如,抗原结合抗体片段)靶向CD40受体并干扰CD40信号传导,特别是由CD40与CD40配体(CD40L)的相互作用介导的CD40信号传导途径。术语“CD40抗原”、“CD40细胞表面抗原”、“CD40受体”或“CD40”是指属于肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的跨膜糖蛋白(参见,例如,美国专利号5,674,492和4,708,871;Stamenkovic等人(1989)EMBO 8:1403;Clark(1990)Tissue Antigens 36:33;Barclay等人(1997)The Leucocyte An tigen Facts Book(第2版;Academic Press,San Diego))。已经鉴定了由所述基因的可替代性剪接转录变体编码的人CD40的至少六种同种型(NM_001250.6和NP_001241.1;NM_001302753.2和NP_001289682.1;NM_001322421.2和NP_001309350.1;NM_001322422.2和NP_001309351.1;NM_001362758.2和NP_001349687.1;以及NM_152854.4和NP_690593.1)。出于本发明的目的,术语“CD40抗原”、“CD40细胞表面抗原”、“CD40受体”或“CD40”涵盖CD40的所有同种型。
如本文其他地方所述,CD40抗原可以显示在多种细胞类型的表面上。术语“显示在表面上”和“在表面上表达”是指其中CD40抗原的全部或部分暴露于细胞外部的情况。显示的或表达的CD40抗原可以被完全或部分糖基化。
“拮抗剂活性”是指该物质发挥拮抗剂的功能。CD40拮抗剂预防或减少由CD40受体与激动剂配体(特别是CD40L)结合而诱导的任何反应。拮抗剂可以将对激动剂结合的响应中的任何一种或多种的诱导减少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%,优选40%、45%、50%、55%、60%,更优选70%、80%、85%,并且最优选90%、95%、99%,或100%。用于测量CD40配体结合特异性和抗CD40治疗剂(例如,抗CD40抗体)的拮抗剂活性的方法是本领域已知的,并且包括但不限于标准竞争性结合测定、用于监测B细胞的免疫球蛋白分泌的测定、B细胞增殖测定、Banchereau样B细胞增殖测定、针对抗体产生的T细胞辅助性测定、B细胞增殖测定的共刺激、和上调B细胞活化标志物的测定。参见,例如,此类测定在WO 00/75348和美国专利号6,087,329中公开,通过引用并入本文。还参见,于2003年11月4日、2003年11月26日和2004年4月27日提交的名称为“拮抗剂抗CD40单克隆抗体及其使用方法(AntagonistAnti-CD40 Mono clonal Antibodies and Methods for Their Use)”的临时申请;和分别转让的美国专利申请号60/517,337、60/525,579和60/565,710;以及2004年11月4日提交的国际专利申请号PCT/US2004/037152,也名称为“拮抗剂抗CD40单克隆抗体及其使用方法(Antagonist Anti-CD40Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use)”,且公开为WO 2005/044854;其中每一个的内容通过引用以其整体并入本文中。
本领域已知的任何测定可用于确定抗CD40抗体是否作为一种或多种B细胞应答的拮抗剂。在一些实施方案中,抗CD40抗体充当至少一种B细胞反应的拮抗剂,所述B细胞反应选自由以下组成的组:B细胞增殖、B细胞分化、抗体产生、细胞间粘附、B细胞记忆产生、同种型转换、MHC II类和CD80/86的细胞表面表达的上调以及促炎细胞因子(例如,IL-8、IL-12和TNF)的分泌。特别感兴趣的是当与人B细胞表面上的人CD40抗原结合时,关于B细胞增殖,没有显著激动剂活性的拮抗剂抗CD40抗体。
术语“CD40配体”包括可以结合并活化一种或多种CD40信号传导途径的任何肽、多肽或蛋白质。因此,“CD40配体”包括但不限于全长CD40配体蛋白及其变体和片段,它们保留了足够的活性来执行与CD40表达细胞的结合并刺激CD40信号传导的功能。对天然CD40配体的修饰,例如,人CD40配体(CD40L;也称为CD154),包括但不限于取代、缺失、截短、延伸、融合蛋白、片段、拟肽等。在本发明的一些实施方案中,用于评估拮抗剂抗CD40抗体的生物活性的测定包括使用可溶性CD40L,例如,可溶性重组人CD40L(Alexis Corporation,Bingham,Nottinghamshire,UK)来刺激CD40表达细胞上的CD40信号传导。
“CD40L介导的CD40信号传导”是指由于细胞表面受体CD40与CD40配体相互作用而产生的任何生物活性。CD40信号传导的实例是导致CD40表达细胞增殖和存活的信号,以及在CD40表达细胞内刺激一种或多种CD40信号传导途径的信号。CD40“信号传导途径”或“信号转导途径”旨在表示至少一种生物化学反应或一组生物化学反应,所述反应由CD40受体与CD40配体(例如,CD40L)的相互作用产生,并产生如下信号,当通过信号途径传递时,导致信号传导级联中下游分子的一个或多个的活化。信号转导途径涉及许多信号转导分子,其导致信号从细胞表面CD40受体传递通过细胞的质膜,并通过一系列信号转导分子中的一个或多个,穿过细胞的细胞质,并且在一些情况下,进入细胞核。CD40信号转导途径包括,例如,AKT信号传导途径,其导致AKT的活化,并且最终经由NF-κB信号传导途径活化NF-κB;和丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)信号传导途径,包括MEK/ERK信号传导途径和MEK/p38信号传导途径,它们分别导致ERK和p38的活化。这些信号传导途径的活化和阻断之间的平衡有利于细胞存活或或凋亡。
在一些实施方案中,CD40拮抗剂抗体是单克隆抗体。在某些实施方案中,CD40拮抗剂抗体或其抗原结合片段是嵌合的、人源化的、复合的、鼠的或人的。在一些实施方案中,CD40拮抗剂抗体或其抗原结合片段选自Fv、Fav、F(ab’)2)、Fab’、dsFv、scFv、sc(Fv)2和双抗体片段。
本文提供的CD40拮抗剂抗体包括但不限于例如,在Kahaly等人(2019)J.Endocr.Sco.3:doi.org/10.1210/js.2019-OR19-6,Fisher等人(2017)ArthritisRheumatol.69:1784,Farkash等人(2019)Am.J.Transplant.19:632和国际专利申请公开号WO 2012/075111A1中公开的伊斯塔利单抗(iscalimab)(还称为CFZ533);在国际专利申请公开号WO 2016/196314A1中公开的拉瓦加利单抗(ravagalimab)(还称为ABBV-323);在Visvannathan等人(2016)Arthritis Rheumatol.68:1588)中公开的BI 655064;在Anil等人(2018)Biopharm.Drug Dispos.39:245-255,Harland等人(2017)Am.J.Transplant.17:159-171和美国专利号8,716,451B2中公开的布莱鲁单抗(bleselumab)(还称为AS KP1240或341G2);在Kasran等人(2005)Aliment.Pharmacol.Ther.22:111-122中公开的ch5D12;在Bensinger等人(2012)British J.Haematology 159:58-66,Byrd等人(2012)Leuk.Lymphoma 53:10.3109/10428194.2012.681655和国际专利申请号PCT/US2004/037152中公开的卢卡木单抗(lucatumumab)(还称为HCD122或CHIR-12.12);在国际专利申请号PCT/US2004/037152中公开的CHIR-5.9;在Perper等人(2019)J.Immunol.203:58-75中公开的201A3;在由Kiniksa Pharmaceuticals,Ltd.赞助的临床试验NCT04497662中公开的KPL-404;在Bankert等人(2015)J.Immunol.194:4319-4327和国际专利申请公开号WO2001/024823A1中公开的PG102;以及在Musselli等人(2017)2017ACR/ARHP年度会议摘要中公开的BIIB063,其中每一个的内容通过引用以其整体并入本文中。
在本文提供的方法和组合物的某些实施方案中有用的另外的CD 40拮抗剂抗体在例如,国际专利申请公开号WO 02/11763A1、WO 02/28481A9、WO 03/045978A3、WO 03/029296A1、WO 03/028809A1、WO 2005/044854、WO 2006/073443A3、WO 2007/124299A8、WO2011/123489A3、WO 2016/196,314A1、WO 2017/040566A1、WO 2017/060242A1、WO 2018/217976A1、WO2019/156565A1、WO 2020/144605A1、WO 2020/106620A1和WO 2020/006347A1;美国专利申请公开号US2020/0291123A1、US2017/0158771A1和US 2008/0057070A1;或美国专利号US 9,125,893B2、US 8,669,352B2和US 9,598,494B2中公开,其中每一个的内容通过引用以其整体并入本文中。
如与从中衍生抗体的相应的种系序列相比,本文公开的抗CD40拮抗剂抗体可以在重链和轻链可变结构域的框架和/或CDR区包含一个或多个氨基酸取代、插入和/或缺失。可以通过将本文公开的氨基酸序列与可从例如公共抗体序列数据库中获得的种系序列进行比较,容易地确定此类突变。本发明包括抗体及其抗原结合片段,其衍生自本文公开的任何氨基酸序列,其中一个或多个框架和/或CDR区内的一个或多个氨基酸突变为衍生抗体的种系序列的一种或多种相应残基,或突变为另一种人种系序列的一种或多种相应残基,或突变为一种或多种相应种系残基的保守氨基酸取代(此类序列变化在本文中统称为“种系突变”)。本领域普通技术人员从本文公开的重链和轻链可变区序列开始,可以容易地产生许多抗体和抗原结合片段,其包含一个或多个单独的种系突变或其组合。在某些实施方案中,VH和/或VL结构域内的所有框架和/或CDR残基被突变回衍生抗体的原始种系序列中发现的残基。在其他实施方案中,仅某些残基突变回原始种系序列,例如,仅在FR1的前8个氨基酸或FR4的后8个氨基酸中发现的突变残基,或仅在CDR1、CDR2或CDR3中发现的突变残基。在其他实施方案中,一个或多个框架和/或CDR残基突变为不同种系序列的一种或多种相应残基(即,与最初衍生抗体的种系序列不同的种系序列)。此外,本发明的抗体可在框架和/或CDR区内含有两个或更多个种系突变的任何组合,例如,其中某些单个残基突变为特定种系序列的相应残基,而不同于原始种系序列的某些其他残基被保留或突变为不同种系序列的相应残基。一旦获得,可以容易地测试包含一个或多个种系突变的抗体和抗原结合片段的一种或多种所需特性,例如,改善的结合特异性、增加的结合(例如,如通过细胞结合滴度或FACS结合测量)或结合亲和力(例如,KD),改善或增强的拮抗或激动生物学特性(视情况而定)、降低的免疫原性等。以这种一般方式获得的抗体和抗原结合片段涵盖在本发明中。
本文还提供了抗CD40拮抗剂抗体,其包含本文公开的具有一个或多个保守取代的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列中任一个的变体。例如,本发明包括抗CD40拮抗剂抗体或CD3多特异性(例如,双特异性或三特异性)抗体,所述抗体相对于本文公开的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列中任一个,具有例如,10个或更少、8个或更少、6个或更少、4个或更少等保守氨基酸取代的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列。
表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞
在某些方面,本文提供的方法和组合物涉及免疫效应细胞(例如,CAR-T细胞),所述细胞被工程化以表达CD40拮抗剂(例如,本文提供的CD40拮抗剂)。在一些实施方案中,CAR-T细胞分泌CD40拮抗剂。在某些实施方案中,CD40拮抗剂是scFv或Fab。在一些实施方案中,CAR-T细胞在被活化时表达CD40拮抗剂。用于产生分泌抗体或其抗原结合片段的CAR-T细胞的方法在例如,Choi等人(2019)Nature Biotechnology 37:1049–1058中公开,将其通过引用以其整体并入本文中。
CAR-T细胞是经工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)多肽的T细胞。CAR是包含靶向部分的受体,所述靶向部分与单个融合分子中的一个或多个信号传导结构域和/或共刺激结构域相关。在某些实施方案中,CAR的结合部分包含单链抗体(scFv)的抗原结合结构域,包含与柔性接头连接的单克隆抗体的轻链和重链可变片段。在某些实施方案中,结合部分还包含单克隆抗体的跨膜结构域和铰链结构域。在某些实施方案中,本文提供的CAR的结合结构域和/或细胞外结构域提供了具有结合目标靶抗原(例如,肿瘤抗原)的能力的CAR。
如本文所用,CAR的“信号转导结构域”或“信号传导结构域”负责细胞外配体结合结构域与靶结合之后的细胞内信号传导,导致免疫细胞和免疫应答的活化。换言之,信号转导结构域负责表达CAR的免疫细胞的正常效应子功能中至少一种的活化。例如,T细胞的效应子功能可以是细胞溶解活性或辅助活性,包括细胞因子的分泌。因此,术语“信号转导结构域”是指转导效应子功能信号并指导细胞执行特定功能的蛋白质部分。用于在CAR中使用的信号转导结构域的实例可以是T细胞受体和共受体的细胞质序列,它们协同作用以在抗原受体结合后启动信号转导,以及这些序列的任何衍生物或变体,和具有相同功能能力的任何合成序列。在一些情况下,信号传导结构域包含两类不同的细胞质信号传导序列,一类启动抗原依赖性初级活化,并且另一类以抗原非依赖性方式提供次级或共刺激信号。初级胞质信号传导序列可以包含信号传导基序,所述信号传导基序被称为ITAM的免疫受体基于酪氨酸的活化基序。ITAM是作为syk/zap70类酪氨酸激酶的结合位点的多种受体的胞质内尾中发现的定义明确的信号传导基序。示例性ITAM包括衍生自TCRζ、FcRγ、FcRβ、FcRε、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD5、CD22、CD79a、CD79b和CD66d的那些。
在一些实施方案中,细胞获得自待治疗的受试者(即,是自体的)。然而,在某些实施方案中,使用免疫效应细胞系或供体效应细胞(同种异体)。
免疫效应细胞可以获得自多种来源,包括外周血单核细胞、骨髓、淋巴结组织、脐带血、胸腺组织、来自感染部位的组织、腹水、胸腔积液、脾组织和肿瘤。免疫效应细胞可以使用任何数量的本领域技术人员已知的技术(例如,FicollTM分离)从自受试者收集的血液中获得。例如,来自个体循环血液的细胞可以通过单采术获得。在一些实施方案中,通过裂解红细胞和耗减单核细胞(例如,通过PERCOLLTM梯度离心或通过对流离心淘洗)从外周血淋巴细胞分离免疫效应细胞。免疫效应细胞的特定亚群可通过阳性或阴性选择技术进一步分离。例如,可以使用针对阳性选择的细胞所特有的表面标记物的抗体组合,例如,通过与抗体缀合的珠一起孵育持续足以用于阳性选择所需免疫效应细胞的一段时间,来分离免疫效应细胞。可替代地,可以对通过使用针对阴性选择的细胞特有的表面标志物的抗体组合进行负选择来完成对免疫效应细胞群体的富集。
本公开提供了用于制备表达本文所述的CAR和CD40拮抗剂的免疫效应细胞的方法。在一个实施方案中,所述方法包括将分离自受试者(例如具有表达PIG和/或低密度癌抗原的肿瘤细胞的受试者)的免疫效应细胞转染或转导,使得所述免疫效应细胞表达一种或多种如本文所述的CAR和CD40拮抗剂。在某些实施方案中,从个体分离免疫效应细胞并在体外经遗传修饰,而无需进一步操作。然后可以将此类细胞直接重新施用于个体内。在另外的实施方案中,在被遗传修饰以表达CAR和CD40拮抗剂之前,将免疫效应细胞首先活化并刺激以在体外增殖。在这点上,可以在遗传修饰(即,如本文所述转导或转染以表达CAR或CD40拮抗剂)之前或之后培养免疫效应细胞。
在对本文所述的免疫效应细胞进行体外操作或遗传修饰之前,可以从受试者获得细胞来源。特别地,与本文所述的CAR和CD40拮抗剂一起使用的免疫效应细胞包括T细胞。T细胞可以获得自多种来源,包括外周血单核细胞、骨髓、淋巴结组织、脐带血、胸腺组织、来自感染部位的组织、腹水、胸腔积液、脾组织和肿瘤。在某些实施方案中,可以使用本领域技术人员已知的许多技术(例如FICOLL分离)从受试者收集的单位血液中获得T细胞。在一个实施方案中,通过单采术获得来自个体循环血液的细胞。单采术产物典型地含有淋巴细胞,包括T细胞、单核细胞、粒细胞、B细胞、其他有核白细胞、红细胞、和血小板。在一个实施方案中,可以洗涤通过单采术收集的细胞以除去血浆部分,并且将细胞置于适当的缓冲液或培养基中用于后续加工。在一个实施方案中,用PBS洗涤细胞。在替代性实施方案中,洗涤溶液缺少钙并且可能缺少镁,或可能缺少许多(如果不是全部)二价阳离子。如本领域普通技术人员所理解的,洗涤步骤可以通过本领域技术人员已知的方法完成,例如通过使用半自动流通式离心机。在洗涤后,可以将细胞重悬于多种生物相容性缓冲液中或含有或不含缓冲液的其他盐溶液。在某些实施方案中,可以在细胞直接重悬的培养基中除去单采术样品中不希望的组分。
在某些实施方案中,通过裂解红细胞和耗减单核细胞(例如,通过Ficoll-PaqueTM梯度的离心)从外周血单核细胞(PBMC)分离T细胞。T细胞的特定亚群,例如CD28+、CD4+、CD8+、CD45RA+和CD45RO+T细胞,可以通过阳性或阴性选择技术进一步分离。例如,可以用针对阴性选择的细胞特有的表面标志物的抗体组合来完成通过阴性选择富集T细胞群体。用于在本文中使用的一种方法是通过负磁性免疫吸附或流式细胞术进行细胞分选和/或选择,所述负磁性免疫吸附或流式细胞术使用针对存在于阴性选择的细胞上的细胞表面标志物的单克隆抗体的混合物。例如,通过阴性选择富集CD4+细胞,单克隆抗体混合物通常包括CD14、CD20、CD1 b、CD16、HLA-DR和CD8的抗体。流式细胞术和细胞分选也可用于分离目标细胞群。
使用本文所述的方法,PBMC可直接用于CAR和CD40拮抗剂的遗传修饰。在某些实施方案中,在分离PBMC后,进一步分离T淋巴细胞,并且在某些实施方案中,在遗传修饰和/或扩增之前或之后,细胞毒性T淋巴细胞和辅助性T淋巴细胞可以被分类为天然细胞、记忆细胞和效应T细胞亚群。可以通过使用标准方法获得CD8+细胞。在一些实施方案中,通过鉴定与这些类型的CD8+细胞中的每一种相关的细胞表面抗原,CD8+细胞被进一步分类为分类为天然细胞、中枢记忆细胞和效应细胞。在实施方案中,记忆T细胞存在于CD8+外周血液淋巴细胞的CD62L+和CD62L子集中。在用抗CD8和抗CD62L抗体染色后,PBMC被分类为CD62L-CD8+和CD62L+CD8+部分。在一些实施方案中,中枢记忆TCM的表型标志物的表达包括CD45RO、CD62L、CCR7、CD28、CD3和CD127,并且对于颗粒酶B呈阴性。在一些实施方案中,中枢记忆T细胞是CD45RO+、CD62L+、CD8+ T细胞。在一些实施方案中,效应T细胞对CD62L、CCR7、CD28和CD127呈阴性,并且对颗粒酶B和穿孔素呈阳性。在一些实施方案中,天然CD8+T淋巴细胞的特征在于天然T细胞的表型标志物的表达,所述标志物包括CD62L、CCR7、CD28、CD3、CD127和CD45RA。
在某些实施方案中,CD4+ T细胞被进一步分类为亚群。例如,可以通过鉴定具有细胞表面抗原的细胞群体,CD4+T辅助性细胞可以被分类为天然细胞、中枢记忆细胞和效应细胞。可以通过标准方法获得CD4+淋巴细胞。在一些实施方案中,天然CD4+T淋巴细胞是CD45RO-、CD45RA+、CD62L+CD4+ T细胞。在一些实施方案中,中枢记忆CD4+细胞是CD62L阳性和CD45RO阳性。在一些实施方案中,效应CD4+细胞是CD62L和CD45RO阴性的。
可以使用已知的方法对免疫效应细胞(例如,T细胞)进行遗传修饰,然后分离,或可以在遗传修饰之前将免疫效应细胞在体外活化和扩增(或在祖细胞的情况下分化)。在另一个实施方案中,用本文所述的嵌合抗原受体对免疫效应细胞(例如,T细胞)进行遗传修饰(例如,用包含编码CAR或CD40拮抗剂的核酸的病毒载体转导),并然后在体外活化和扩增。用于活化和扩增T细胞的方法是本领域已知的,并且在例如美国专利号6,905,874;6,867,041;6,797,514;WO2012079000中描述。通常,此类方法包括在含有适当细胞因子(例如IL-2(例如,重组人IL-2))的培养基中,使PBMC或分离的T细胞与刺激剂和共刺激剂(例如,抗CD3和抗CD28抗体)接触,所述刺激剂和共刺激剂通常附着于珠或其他表面。附着于相同珠上的抗CD3和抗CD28抗体充当“替代”抗原呈递细胞(APC)。在其他实施方案中,可以用饲养细胞和适当的抗体和细胞因子,使用例如在美国专利号6,040,177;5,827,642;和WO2012129514中所述的方法,活化和刺激T细胞以增殖。
在一些实施方案中,免疫效应细胞包括参与防御身体对抗传染性疾病和外来物质的任何白细胞。例如,免疫效应细胞可以包括淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、肥大细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞或其任何组合。例如,免疫效应细胞可以包括T淋巴细胞,优选细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。
T辅助性细胞(TH细胞)在免疫过程中协助其他白细胞,包括B细胞成熟为浆细胞和记忆B细胞,以及细胞毒性T细胞和巨噬细胞的活化。这些细胞也被称为CD4+ T细胞,因为它们在其表面上表达CD4糖蛋白。当辅助性T细胞通过MHC II类分子用肽抗原呈递时被活化,所述分子在抗原呈递细胞(APC)表面上表达。一旦被活化,它们迅速分裂并分泌称为细胞因子的小蛋白质,调节或协助活性免疫应答。这些细胞可以分化成若干亚型中的一种,包括TH1、TH2、TH3、TH17、TH9或TFH,它们分泌不同的细胞因子来促进不同类型的免疫应答。
细胞毒性T细胞(TC细胞或CTL)破坏病毒感染的细胞和肿瘤细胞,也与移植排斥有关。这些细胞也被称为CD8+ T细胞,因为它们在其表面上表达CD8糖蛋白。这些细胞通过与MHC I类分子相关的抗原的结合来识别其靶标,所述分子在所有有核细胞表面上呈递。通过调节性T细胞分泌的IL-10、腺苷和其他分子,可以使CD8+细胞失活至无能状态,从而预防自身免疫性疾病。
记忆T细胞是抗原特异性T细胞的一个子集,在感染消退后长期存在。当再次暴露于它们的同源抗原时,它们迅速扩增为大量的效应T细胞,从而为免疫系统提供针对过去感染的“记忆”。记忆细胞可以是CD4+或CD8+。记忆T细胞通常表达细胞表面蛋白CD45RO。
调节性T细胞(Treg细胞),以前被称为阻抑性T细胞,对维持免疫耐受至关重要。它们的主要作用是在免疫反应结束时关闭T细胞介导的免疫,并阻抑逃避胸腺中阴性选择过程的自身反应性T细胞。已经描述了CD4+ Treg细胞的两大类-天然存在的Treg细胞和适应性Treg细胞。
自然杀伤T(NKT)细胞(不要与自然杀伤(NK)细胞混淆)将适应性免疫系统与先天免疫系统联系起来。与识别由主要组织相容性复合体(MHC)分子呈递的肽抗原的常规T细胞不同,NKT细胞识别由称为CD1d的分子呈递的糖脂抗原。
在一些实施方案中,T细胞包含CD4+细胞的混合物。在其他实施方案中,基于细胞表面表达,富集T细胞的一个或多个子集。例如,在一些情况下,T包含细胞毒性CD8+ T淋巴细胞。
自然杀伤(NK)细胞是CD56+CD3–大颗粒淋巴细胞,可以杀死病毒感染和转化的细胞,并构成先天免疫系统的关键细胞子集(Godfrey J,等人Leuk Lymphoma 2012 53:1666–1676)。与细胞毒性CD8+ T淋巴细胞不同,NK细胞无需预先致敏即可发动针对肿瘤细胞的细胞毒性,并可根除MHC-I阴性细胞(Narni-Mancinelli E,等人Int Immunol2011 23:427–431)。NK细胞是更安全的效应细胞,因为它们可以避免细胞因子风暴的潜在致命并发症(Morgan RA,等人Mol Ther 201018:843–851)、肿瘤溶解综合征(Porter DL,等人N Engl JMed 2011365:725–733)和非肿瘤中靶(on-target,off-tumor)影响。
CD3多特异性抗原结合分子
在某些实施方案中,本文提供的方法和组合物涉及CD3抗原结合分子(即包含至少一个与CD3结合的抗原结合结构域的抗原结合分子)。在某些实施方案中,本文提供的CD3多特异性抗原结合分子还包含与癌症抗原(即在癌细胞上表达的抗原)结合的抗原结合结构域。在某些实施方案中,本文提供的CD3多特异性抗原结合分子还包含与共刺激受体(例如,CD28)结合的抗原结合结构域。
如本文所用,表述“多特异性抗原结合分子”是指包含至少第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域的蛋白质、多肽或分子复合物。在一些实施方案中,多特异性抗原结合分子中的每个抗原结合结构域可以包含至少一个CDR,其单独地或与一个或多个另外的CDR和/或FR组合,与特定抗原特异性结合。在本发明的上下文中,第一抗原结合结构域特异性结合第一抗原(例如,CD3),并且第二抗原结合结构域特异性结合第二、不同的抗原(例如,肿瘤抗原)。
在一些实施方案中,CD3多特异性抗原结合分子是CD3多特异性抗体。本文提供的CD3多特异性抗体可以是例如双特异性或三特异性的。多特异性抗体可以对一种靶多肽的不同表位具有特异性,或可以包含对多于一种靶多肽具有特异性的抗原结合结构域。参见,例如,Tutt等人,1991,J.Immunol.147:60-69;Kufer等人,2004,Trends Biotechnol.22:238-244。本文提供的CD3双特异性抗体可与另一种功能分子(例如,另一种肽或蛋白质)连接或共表达。例如,抗体或其片段可以与一种或多种其他分子实体(例如,另一种抗体或抗体片段)功能性连接(例如,通过化学偶联、基因融合、非共价缔合或其他方式)以产生具有第二或另外的结合特异性的双特异性或多特异性抗体。
如本文所用,术语“CD3”是指作为多分子T细胞受体(TCR)的一部分在T细胞上表达的抗原,并且其由如下四种受体链中的两种缔合形成的同二聚体或异二聚体组成:CD3-ε、CD3-δ、CD3-ζ和CD3-γ。人CD3-ε包含美国专利申请公开号US2020/0024356A1的SEQ ID NO:116中示出的氨基酸序列,其内容通过引用以其整体并入本文中;人CD3-δ包含美国专利申请公开号US2020/0024356A1的SEQ ID NO:117中示出的氨基酸序列,其内容通过引用以其整体并入本文中;人CD3-ζ包含美国专利申请公开号US2020/0024356A1的SEQ ID NO:118中示出的氨基酸序列,其内容通过引用以其整体并入本文中;并且CD3-γ包含美国专利申请公开号US2020/0024356A1的SEQ ID NO 119中示出的氨基酸序列,其内容通过引用以其整体并入本文中。本文中所有提及的蛋白质、多肽和蛋白质片段旨在意指相应的蛋白质、多肽或蛋白质片段的人版本,除非明确指明来自非人物种。因此,表述表达"CD3”是指人CD3,除非指明来自非人物种,例如,“小鼠CD3”,“猴CD3”等。
如本文所用,“结合CD3的抗体”或“抗CD3抗体”包括特异性识别单个CD3亚单元(例如,ε、δ、γ或ζ)的抗体及其抗原结合片段,以及特异性识别两个CD3亚单元的二聚复合物(例如,γ/ε、δ/ε和ζ/ζCD3二聚体)的抗体及其抗原结合片段。本发明的抗体和抗原结合片段可以结合可溶性CD3和/或细胞表面表达的CD3。可溶性CD3包括天然CD3蛋白以及重组CD3蛋白变体,例如,缺少跨膜结构域或以其他方式不与细胞膜缔合的单体和二聚体CD3构建体。
如本文所用,表述“细胞表面表达的CD3”是指在体外或体内细胞表面上表达的一种或多种CD3蛋白,使得CD3蛋白的至少一部分暴露于细胞膜的细胞外侧,并可接近抗体的抗原结合部分。细胞表面表达的CD3包括在细胞膜中功能性T细胞受体的上下文中包含的CD3蛋白。细胞表面表达的CD3包括作为细胞表面同二聚体或异二聚体的一部分表达的CD3蛋白(例如,γ/ε、δ/ε和ζ/ζCD3二聚体)。细胞表面表达的CD3还包括CD3链(例如,CD3-ε、CD3-δ或CD3-γ),其自身在细胞表面上表达,无其他CD3链类型。细胞表面表达的CD3可以包含在正常表达CD3蛋白的细胞表面上表达的CD3蛋白,或由其组成。可替代地,细胞表面表达的CD3可包含在细胞表面上表达的CD3蛋白,或由其组织,所述细胞表面通常不在其表面上表达人CD3,但已被人工工程化为在其表面上表达CD3。
在一些实施方案中,本发明包括双特异性抗体,其中免疫球蛋白的一个臂结合CD3,并且免疫球蛋白的另一个臂对癌症抗原(在本文中也称为肿瘤抗原或“TAA”)具有特异性。在一些实施方案中,本发明包括三特异性抗体,其中免疫球蛋白的第一臂结合CD3,免疫球蛋白的第二臂对肿瘤抗原特异,并且免疫球蛋白的第三臂结合另外的T细胞抗原(例如,CD28)或另外的肿瘤抗原。
在一些实施方案中,CD3结合臂可以包含WO 2014/047231或WO 2017/053856中公开的HCVR/LCVR或CDR氨基酸序列中的任一种。在某些实施方案中,CD3结合臂结合人CD3,并诱导人T细胞活化。在某些实施方案中,CD3结合臂弱结合人CD3,并诱导人T细胞活化。在其他实施方案中,在双特异性或多特异性抗体的上下文中,CD3结合臂弱结合人CD3,并诱导肿瘤相关的抗原表达细胞杀伤。在其他实施方案中,CD3结合臂与人和食蟹猴(猴)CD3弱结合或弱相关,然而通过本领域已知的体外测定检测不到结合相互作用。
在某些实施方案中,用于在本发明中使用的多特异性抗体或抗原结合片段包含与CD28、ICOS、HVEM、CD27、4-1BB、OX40、DR3、GITR、CD30、SLAM、CD2、2B4、CD226、TIM1或TIM2结合的抗原结合臂,以诱导T细胞活化。
在某些实施方案中,CD3多特异性抗原结合分子包含对癌症抗原特异的抗原结合结构域。在某些实施方案中,癌症抗原选自AIM-2、ALDH1A1、α-辅肌动蛋白-4、甲胎蛋白(“AFP”)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCMA、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-连环蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(“CEA”)、CASP-5、CASP-8、CD20、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、细胞周期素D1、细胞周期素-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延伸因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮细胞肿瘤抗原(“ETA”)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、Hepsin、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、肠羧基酯酶、K-ras、激肽释放酶4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1(还称为CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖转移酶AS融合蛋白、Lengsin、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、苹果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、MUC16、粘蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌球蛋白、肌球蛋白I类、N-raw、NA88-A、neo-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多态上皮粘蛋白(“PEM”)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、secernin 1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、STEAP2、生存素、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖异构酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪氨酸酶、酪氨酸酶(“TYR”)、VEGF、WT1和XAGE-1b/GAGED2a。
在一些实施方案中,癌症抗原包括ADAM 17、BCMA、CA-IX、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD38、CD52、CD56、CD70、CD74、CD79b、CD123、CD138、CDH3、CEA、EphA2、EpCAM、ERBB2、ENPP3、EGFR、EGFR-vIII、FLT3、FOLRl、GD-2、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、gpA33、GPNMB、GPRC5D、HER2、HER3、LMP1、LMP2A、MUC16、间皮素、PSMA、PSCA、RON、ROR1、ROR2、STEAP1、STEAP2、SSTR2、SSTR5、5T4和Trop-2。在一些实施方案中,肿瘤抗原可以是CD19、CD123、STEAP2、CD20、SSTR2、CD38、STEAP1、5T4、ENPP3、PSMA、MUC16、GPRC5D或BCMA。
在一些实施方案中,肿瘤抗原可以是CD19、CD123、STEAP2、CD20、SSTR2、CD38、STEAP1、5T4、ENPP3、PSMA、MUC16、GPRC5D或BCMA。
在一些实施方案中,癌症抗原是CD20、MUC16、BCMA、PSMA或STEAP2。
CD20是成熟B细胞的细胞膜上表达的非糖基化磷蛋白。CD20被认为是B细胞肿瘤相关抗原,因为它由超过95%的B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)和其他B细胞恶性肿瘤表达,但它不存在于前体B细胞、树突细胞和浆细胞上。人CD20蛋白具有美国专利申请公开号US2020/0129617的SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列,其内容通过引用以其整体并入本文中。
MUC16是指粘蛋白16。MUC16是一种单跨膜结构域高度糖基化的完整膜糖蛋白,在卵巢癌中高度表达。人MUC16的氨基酸序列在美国专利申请公开号US2018/0118848A1的SEQID NO:1899中示出,其内容通过引用以其整体并入本文中。
BCMA是指B细胞成熟抗原。BCMA(也称为TNFRSF17和CD269)是一种在恶性浆细胞上表达的细胞表面蛋白,并且在调节B细胞成熟和分化为产生免疫球蛋白的浆细胞中起中心作用。人BCMA的氨基酸序列示出在美国专利申请公开号US2020/0024356的SEQ ID NO:115中,其内容通过引用以其整体并入本文中。也可以在GenBank登录号NP_001183.2中找到。
PSMA是指前列腺特异性膜抗原,也称为叶酸水解酶1(FOLH1)。PSMA是一种完整的非脱落膜糖蛋白,在前列腺上皮细胞中高度表达,并且是前列腺癌的细胞表面标志物。人PSMA的氨基酸序列在美国专利申请公开号US2020/0129617的SEQ ID NO:7中示出,其内容通过引用以其整体并入本文中。
STEAP2是指前列腺2的六跨膜上皮细胞抗原。STEAP2是一种完整的六跨膜生成蛋白,在前列腺上皮细胞中高度表达,并且是前列腺癌的细胞表面标志物。STEAP2是由位于人类染色体区7q21的STEAP2基因编码的490个氨基酸的蛋白质。人STEAP2的氨基酸序列在美国专利申请公开号US2020/0129617的SEQ ID NO:9中示出,其内容通过引用以其整体并入本文中。
在一些实施方案中,CD3多特异性抗体可以是双特异性CD3xC D19抗体、双特异性CD3x GPRC5D抗体、双特异性CD3xCD123抗体、双特异性CD3xSTEAP2抗体、双特异性CD3xCD20抗体、双特异性CD3xSSTR 2抗体、双特异性CD3xCD38抗体、双特异性CD3xSTEAP1抗体、双特异性CD3x5T4抗体、双特异性CD3xENPP3抗体、双特异性CD3xMUC16抗体、双特异性CD3xBCMA抗体、双特异性CD3xPSMA抗体或三特异性CD3xCD28xCD38抗体。
在一些实施方案中,本发明包括具有本文示出的抗体的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的抗体、在WO 2014/047231或WO 2017/053856中公开的抗CD3抗体、在WO 2014/047231中公开的双特异性抗CD20 x抗CD3抗体、在WO 2017/023761中公开的双特异性抗PSMA x抗CD3抗体、在WO 2018/067331中公开的双特异性抗MUC16 x抗CD3抗体、在WO 2018/058001中公开的双特异性抗STEAP2 x抗CD3抗体或在WO 2020/018820中公开的双特异性抗BCMA x抗CD3抗体,其中的每一个通过引用并入本文中。
在某些实施方案中,多特异性抗原结合分子是多特异性抗体或其抗原结合片段。多特异性抗体的每个抗原结合结构域包含重链可变结构域(HCVR)和轻链可变结构域(LCVR)。在包含第一和第二抗原结合结构域(例如,双特异性抗体)的双特异性抗原结合分子的上下文中,第一抗原结合结构域的CDR可以用前缀“A1”命名,并且第二抗原结合结构域的CDR可以用前缀“A2”命名。因此,第一抗原结合结构域的CDR在本文中可称为A1-HCDR1、A1-HCDR2和A1-HCDR3;并且第二抗原结合结构域的CDR在本文中可称为A2-HCDR1、A2-HCDR2和A2-HCDR3。在包含第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域(例如,三特异性抗体)的三特异性抗原结合分子的上下文中,第一抗原结合结构域的CDR可以用前缀“A1”命名,第二抗原结合结构域的CDR可以用前缀“A2”命名,并且第三抗原结合结构域的CDR可以用前缀“A3”命名。因此,第一抗原结合结构域的CDR在本文中可称为A1-HCDR1、A1-HCDR2和A1-HCDR3;第二抗原结合结构域的CDR在本文中可称为A2-HCDR1、A2-HCDR2和A2-HCDR3;并且第三抗原结合结构域的CDR在本文中可称为A3-HCDR1、A3-HCDR2和A3-HCDR3。
上文或本文讨论的双特异性抗原结合分子可以是双特异性抗体。在一些情况下,双特异性抗体包含人IgG重链恒定区。在一些情况下,人IgG重链恒定区是同种型IgG1。在一些情况下,人IgG重链恒定区是同种型IgG4。在多种实施方案中,双特异性抗体包含嵌合的铰链,其相对于相同同种型的野生型铰链降低了Fcγ受体结合。
第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域可以彼此直接或间接连接,以形成本发明的双特异性抗原结合分子。可替代地,第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域可以各自连接到单独的多聚化结构域。一个多聚化结构域与另一个多聚化结构域的缔合促进了两个抗原结合结构域之间的缔合,从而形成双特异性抗原结合分子。如本文所用,“多聚化结构域”是具有与相同或相似结构或组成的第二多聚化结构域缔合的能力的任何大分子、蛋白质、多肽、肽或氨基酸。例如,多聚化结构域可以是包含免疫球蛋白CH3结构域的多肽。多聚化组分的非限制性实例是免疫球蛋白的Fc部分(包含CH2-CH3结构域),例如选自同种型IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的IgG的Fc结构域,以及每个同种型组内的任何同种异型。
本发明的双特异性抗原结合分子将通常包含两个多聚化结构域,例如,两个Fc结构域,它们各自是分开的抗体重链的单独部分。第一和第二多聚化结构域可以是相同的IgG同种型,例如,IgG1/IgG1、IgG2/IgG2、IgG4/IgG4。可替代地,第一和第二多聚化结构域可以是不同的IgG同种型,例如,IgG1/IgG2、IgG1/IgG4、IgG2/IgG4等。
在某些实施方案中,多聚化结构域是含有至少一个半胱氨酸残基、长度为1至约200个氨基酸的Fc片段或氨基酸序列。在其他实施方案中,多聚化结构域是半胱氨酸残基或含半胱氨酸的短肽。其他多聚化结构域包括肽或多肽,所述肽或多肽包含亮氨酸拉链、螺旋环基序或卷曲螺旋基序,或由其组成。
任何双特异性抗体形成或技术都可用于制备本发明的双特异性抗原结合分子。例如,具有第一抗原结合特异性的抗体或其片段可以与一种或多种其他分子实体(例如具有第二抗原结合特异性的另一种抗体或抗体片段)功能性连接(例如,通过化学偶联、遗传融合、非共价代合或其他方式),以产生双特异性抗原结合分子。可用于本发明上下文中的具体示例性双特异性形式包括但不限于,例如,基于scFv的或双抗体双特异性形式、IgG-scFv融合体、双可变结构域(DVD)-Ig、四价体瘤(Quadroma)、杵臼(knobs-into-holes)、共同轻链(例如,具有杵臼的共同轻链等)、CrossMab、CrossFab、(SEED)体、亮氨酸拉链、Duobody、IgG1/IgG2、双作用Fab(DAF)-IgG以及Mab2双特异性形式(参见,例如,Klein等人2012,mAbs4:6,1-11,和本文中引用的参考文献,对前述形式的综述)。
在本文提供的双特异性抗原结合分子的上下文中,如与Fc结构域的野生型、天然存在形式相比,多聚化结构域(例如,Fc结构域)可以包含一个或多个氨基酸改变(例如,插入、缺失或取代)。例如,本发明包括双特异性抗原结合分子,其在Fc结构域中包含一种或多种修饰,导致经修饰的Fc结构域在Fc和FcRn之间具有经修饰的结合相互作用(例如,增强或减弱)。在一个实施方案中,双特异性抗原结合分子包含CH2或CH3区中的修饰,其中所述修饰增加在酸性环境中(例如,在pH范围在约5.5至约6.0的核内体中)Fc结构域对FcRn的亲和力。此类Fc修饰的非限制性实例包括例如,在位置250处的修饰(例如,E或Q);250和428(例如,L或F);252(例如,L/Y/F/W或T)、254(例如,S或T)和256(例如,S/R/Q/E/D或T);或在位置428和/或433处的修饰(例如,L/R/S/P/Q或K)和/或434处的修饰(例如,H/F或Y);或在位置250和/或428处的修饰;或在位置307或308处的修饰(例如,308F、V308F)和在434处的修饰。在一个实施方案中,修饰包括428L(例如,M428L)和434S(例如,N434S)修饰;428L、259I(例如,V259I)和308F(例如,V308F)修饰;433K(例如,H433K)和434(例如,434Y)修饰;252、254和256(例如,252Y、254T和256E)修饰;250Q和428L修饰(例如,T250Q和M428L);以及307和/或308修饰(例如,308F或308P)。
在某些实施方案中,本文提供了包含第一CH3结构域和第二Ig CH3结构域的双特异性抗原结合分子,其中所述第一和第二Ig CH3结构域彼此至少一个氨基酸不同,并且其中与缺少氨基酸差异的双特异性抗体相比,至少一个氨基酸差异降低了双特异性抗体与蛋白A的结合。在一个实施方案中,第一Ig CH3结构域结合蛋白A,并且第二Ig CH3结构域含有减少或消除蛋白A结合的突变,例如H95R修饰(依据IMGT外显子编号;H435R,依据EU编号)。第二CH3可以还包含Y96F修饰(依据IMGT;Y436F,依据EU)。参见,例如,美国专利号8,586,713。可以在第二CH3内发现的另外的修饰包括:在IgG1抗体的情况下,D16E、L18M、N44S、K52N、V57M和V82I(依据IMGT;在IgG2抗体的情况下,D356E、L358M、N384S、K392N、V397M和V422I,依据EU);N44S、K52N和V82I(IMGT;N384S、K392N和V422I,依据EU);在IgG4抗体的情况下,Q15R、N44S、K52N、V57M、R69K、E79Q和V82I(依据IMGT;Q355R、N384S、K392N、V397M、R409K、E419Q和V422I,依据EU)。
在某些实施方案中,Fc结构域可以是嵌合的,结合衍生自多于一种免疫球蛋白同种型的Fc序列。例如,嵌合的Fc结构域可以包含衍生自人IgG1、人IgG2或人IgG4 CH2区的CH2序列的部分或全部,以及衍生自人IgG1、人IgG2或人IgG4的CH3序列的部分或全部。嵌合的Fc结构域还可以包含嵌合的铰链区。例如,嵌合的铰链可以包含衍生自人IgG1、人IgG2或人IgG4铰链区的“上铰链”序列,连同衍生自人IgG1、人IgG2或人IgG4铰链区的“下铰链”序列。可以包含在本文示出的抗原结合分子中任一种的嵌合Fc结构域的具体实例从N末端至C末端包含:[IgG4 CH1]-[IgG4上铰链]-[IgG2下铰链]-[IgG4 CH2]-[IgG4 CH3]。可以包含在本文示出的抗原结合分子中任一种的嵌合Fc结构域的另一个实例从N末端至C末端包含:[IgG1 CH1]-[IgG1上铰链]-[IgG2下铰链]-[IgG4 CH2]-[IgG1CH3]。在2014年8月28日公布的美国公开2014/0243504中描述了可以包含在本发明的任何抗原结合分子中的嵌合Fc结构域的这些和其他实例,将所述公开以其整体并入本文。具有这些一般结构排列的嵌合Fc结构域及其变体可以具有经改变的Fc受体结合,进而影响Fc效应子功能。
如与衍生抗体的相应种系序列相比,本文公开的CD3多特异性(例如,双特异性或三特异性)抗体可以在重链和轻链可变结构域的框架和/或CDR区中包含一个或多个氨基酸取代、插入和/或缺失。可以通过将本文公开的氨基酸序列与可从例如公共抗体序列数据库中获得的种系序列进行比较,容易地确定此类突变。本发明包括抗体及其抗原结合片段,其衍生自本文公开的氨基酸序列的任一种,其中一个或多个框架和/或CDR区内的一个或多个氨基酸突变为衍生抗体的种系序列的一种或多种相应残基,或突变为另一种人种系序列的一种或多种相应残基,或突变为一种或多种相应种系残基的保守氨基酸取代(此类序列变化在本文中统称为“种系突变”)。本领域普通技术人员从本文公开的重链和轻链可变区序列开始,可以容易地产生许多抗体和抗原结合片段,其包含一个或多个单独的种系突变或其组合。在某些实施方案中,VH和/或VL结构域内的所有框架和/或CDR残基被突变回衍生抗体的原始种系序列中发现的残基。在其他实施方案中,仅某些残基突变回原始种系序列,例如,仅在FR1的前8个氨基酸或FR4的后8个氨基酸中发现的突变残基,或仅在CDR1、CDR2或CDR3中发现的突变残基。在其他实施方案中,一个或多个框架和/或CDR残基突变为不同种系序列的一种或多种相应残基(即,与最初衍生抗体的种系序列不同的种系序列)。此外,本发明的抗体可在框架和/或CDR区内含有两个或更多个种系突变的任何组合,例如,其中某些单个残基突变为特定种系序列的相应残基,而不同于原始种系序列的某些其他残基被保留或突变为不同种系序列的相应残基。一旦获得,可以容易地测试包含一个或多个种系突变的抗体和抗原结合片段的一种或多种所需特性,例如,改善的结合特异性、增加的结合(例如,如通过细胞结合滴度或FACS结合测量)或结合亲和力(例如,KD),改善或增强的拮抗或激动生物学特性(视情况而定)、降低的免疫原性等。以这种一般方式获得的抗体和抗原结合片段涵盖在本发明中。
本文还提供了CD3多特异性(例如,双特异性或三特异性)抗体,其包含本文公开的具有一个或多个保守取代的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列中任一个的变体。例如,本发明包括抗CD40拮抗剂抗体或CD3多特异性(例如,双特异性或三特异性)抗体,所述抗体相对于本文公开的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列中任一个,具有例如,10个或更少、8个或更少、6个或更少、4个或更少等保守氨基酸取代的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列。
示例性CD3xMUC16抗体
在一些实施方案中,本文提供的方法和组合物包括双特异性抗体,其中免疫球蛋白的一个臂结合人CD3,并且免疫球蛋白的另一个臂对人MUC16特异。如本文所用,术语“MUC16”是指人MUC16蛋白,除非指明其来自非人物种(例如,“小鼠MUC16”,“猴MUC16”等)。人MUC16蛋白具有在美国专利申请公开号US2018/0118848A1的SEQ ID NO:1899中所示的氨基酸序列,其内容通过引用以其整体并入本文中。此类分子在本文中可称为例如,“抗CD3/抗MUC16”或“抗CD3xMUC16”或“CD3xMUC16”双特异性分子或其他类似术语(例如,抗MUC16/抗CD3)。此类双特异性抗原结合分子由结合MU C16的第一抗原结合臂和结合CD3的第二抗原结合臂构建。MUC16结合臂可以包含如本文表1中示出的HCVR/LCVR或CDR氨基酸序列的任一种。CD3结合臂可以包含如本文表2-6中示出的HCVR/LC VR或CDR氨基酸序列的任一种。表1-6中的序列在美国专利申请公开号US2018/0118848A1中公开,其内容通过引用以其整体并入本文中。表1-6中的SEQ ID NO是关于美国专利申请公开号US 2018/0118848A1的序列。
表1示出了本发明所选的抗MUC16抗体的重链和轻链可变区和CDR的氨基酸序列标识符。
表1:氨基酸序列标识符
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表2示出了本发明所选的抗CD3抗体的重链和轻链可变区和CDR的氨基酸序列标识符。制备本文公开的抗CD3抗体的方法还可以在美国公开2014/0088295中找到。
表2:氨基酸序列标识符
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表3和4列出了可用于本发明抗MUC16 x抗CD3双特异性抗体的另外的抗CD3 HCVR和LCVR的重链可变区(表3)和轻链可变区(表4)以及它们相应的CDR的氨基酸序列标识符。
表3(重链可变区氨基酸序列)
表4(轻链可变区氨基酸序列)
表5示出了本发明工程化的抗CD3抗体的重链可变区和CDR的氨基酸序列标识符。下表6中还鉴定了轻链可变区和CDR的氨基酸序列标识符。
表5:重链氨基酸序列标识符
表6:轻链氨基酸序列标识符
在某些示例性实施方案中,特异性结合人CD3的第一抗原结合结构域包含:来自选自由以下组成的组的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3):SEQ IDNO:1730、1762、1778、1786和1866;以及来自轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3),所述轻链可变区包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。
在某些示例性实施方案中,特异性结合人CD3的第一抗原结合结构域包含三个重链互补决定区(A1-HCDR1、A1-HCDR2和A1-HCDR3)和三个轻链互补决定区(A1-LCDR1、A1-LCDR2和A1-LCDR3),其中A1-HCDR1包含选自由以下组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:1732、1764、1780、1788和1868;A1-HCDR2包含选自由以下组成的组的氨基酸序列:SEQ IDNO:1734、1766、1782、1790和1870;A1-HCDR3包含选自由以下组成的组的氨基酸序列:SEQID NO:1736、1768、1784、1792和1872;A1-LCDR1包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列;A1-LCDR2包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列;并且A1-LCDR3包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列。
在某些示例性实施方案中,特异性结合人CD3的第一抗原结合结构域包含HCVR/LCVR氨基酸序列对的重链和轻链CDR,所述氨基酸序列对选自由以下组成的组:SEQ ID NO:1730/26、1762/26、1778/26、1786/26和1866/26。
在某些示例性实施方案中,特异性结合人CD3的第一抗原结合结构域包含三个重链互补决定区(A1-HCDR1、A1-HCDR2和A1-HC DR3)和三个轻链互补决定区(A1-LCDR1、A1-LCDR2和A1-LCDR3),并且特异性结合人MUC16的第二抗原结合结构域包含三个重链互补决定区(A2-HCDR1、A2-HCDR2和A2-HCDR3)和三个轻链互补决定区(A2-LCDR1、A2-LCDR2和A2-LCDR3);其中A1-HCDR1包含选自由以下组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:1732、1764、1780、1788和1868;A1-HCDR2包含选自由以下组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:1734、1766、1782、1790和1870;A1-HCDR3包含选自由以下组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:1736、1768、1784、1792和1872;A1-LCDR1包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列;A1-LCDR2包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列;并且A1-LCDR3包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列;并且其中A2-HCDR1包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列;A2-HCDR2包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列;A2-HCDR3包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列;A2-LCDR1包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列;A2-LCDR2包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列;并且A2-LCDR3包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列。
另外的双特异性抗MUC16 x抗CD3抗体在例如,WO 2018/067331中公开,通过引用据此并入。
示例性CD3xBCMA抗体
在一些实施方案中,本文提供的方法和组合物包括双特异性抗体,其中免疫球蛋白的一个臂结合人CD3,并且免疫球蛋白的另一个臂对人BCMA特异。如本文所用,术语“BCMA”是指人BCMA蛋白,除非特别说明其来自非人物种(例如,“小鼠BCMA”,“猴BCMA”等)。人BCMA蛋白具有在美国专利申请公开号US2020/0024356A1的SEQ ID NO:115中所示的氨基酸序列,其内容通过引用以其整体并入本文中。此类分子在本文中可称为例如,“抗BCMA x抗CD3”或“抗CD3/抗BCMA”或“抗CD3xBCMA”或“CD3xBCMA”双特异性分子或其他类似术语(例如,抗BCMA/抗CD3)。BCMA结合臂可以包含如本文表7中示出的HCVR/LCVR或CDR氨基酸序列的任一种。CD3结合臂可以包含如本文表8中示出的HCVR/LCVR或CDR氨基酸序列的任一种,或在WO 2014/047231或WO 2017/053856中公开的抗CD3抗体。表7和8中的序列在美国专利申请公开号US2020/0024356A1中公开,其内容通过引用以其整体并入本文中。表7和8中的SEQ ID NO是关于美国专利申请公开号US2020/0024356A1中的序列。
表7示出了本发明所选的抗BCMA抗体的重链和轻链可变区和CDR的氨基酸序列标识符。
表7:氨基酸序列标识符
表8示出了所选抗CD3抗体的重链和轻链可变区和CDR的氨基酸序列标识符。用于在制备根据本发明的双特异性抗体的其他抗CD3抗体可以在例如WO 2014/047231中找到。
表8:氨基酸序列标识符
在某些示例性实施方案中,分离的抗BCMA x抗CD3双特异性抗原结合分子包含第一抗原结合结构域,其包含:(a)包含在重链可变区(HCVR)内的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3),所述重链可变区包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列;以及(b)包含在轻链可变区(LCVR)内的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3),所述轻链可变区包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列。在一些情况下,分离的双特异性抗原结合分子包含:含有SEQID NO:68的氨基酸序列的HCDR1;含有SEQ ID NO:70的氨基酸序列的HCDR2;和含有SEQ IDNO:72的氨基酸序列的HCDR3。在一些情况下,分离的双特异性抗原结合分子包含:含有SEQID NO:84的氨基酸序列的LCDR1;含有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的LCDR2;和含有SEQ IDNO:88的氨基酸序列的LCDR3。在一些情况下,第一抗原结合结构域包含:含有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的HCVR;和含有SEQ ID NO:82的氨基酸序列的LCVR。以上SEQ ID NO参考美国专利申请公开号US2020/0024356A1的序列,其内容通过引用以其整体据此并入。
在某些示例性实施方案中,分离的抗BCMA x抗CD3双特异性抗原结合分子包含第二抗原结合结构域,其包含:(a)包含在重链可变区(HCVR)内的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3),所述重链可变区包含SEQ ID NO:90或SEQ ID NO:98的氨基酸序列;以及(b)包含在轻链可变区(LCVR)内的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3),所述轻链可变区包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列。在一些情况下,第二抗原结合结构域包含:(a)含有SEQ ID NO:92或SEQ ID NO:100的氨基酸序列的HCDR1;(b)含有SEQ ID NO:94或SEQ ID NO:102的氨基酸序列的HCDR2;以及(c)含有SEQ ID NO:96或SEQ ID NO:104的氨基酸序列的HCDR3。在一些情况下,第二抗原结合结构域包含:含有SEQ ID NO:84的氨基酸序列的LCDR1;含有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的LCDR2;和含有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的LCDR3。在一些情况下,第二抗原结合结构域包含:(a)分别含有SEQ ID NO:92、94、96的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3结构域;和分别含有SEQ ID NO:84、86、88的氨基酸序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3结构域;或(b)分别含有SEQ ID NO:100、102、104的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3结构域;和分别含有SEQ ID NO:84、86、88的氨基酸序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3结构域。在一些情况下,第二抗原结合结构域包含:(a)含有SEQ ID NO:90的氨基酸序列的HCVR和含有SEQ ID NO:82的氨基酸序列的LCVR;或(b)含有SEQ ID NO:98的氨基酸序列的HCVR和含有SEQ ID NO:82的氨基酸序列的LCVR。以上SEQ ID NO参考美国专利申请公开号US2020/0024356A1的序列,其内容通过引用以其整体据此并入。
在某些示例性实施方案中,分离的抗BCMA x抗CD3双特异性抗原结合分子包含:(a)第一抗原结合结构域,其包含:分别含有SEQ ID NO:68、70、72的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3结构域和分别含有SEQ ID NO:84、86、88的氨基酸序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3结构域;以及(b)第二抗原结合结构域,其包含:分别含有SEQ ID NO:92、94、96的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3结构域和分别含有SEQ ID NO:84、86、88的氨基酸序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3结构域。在一些情况下,分离的双特异性抗原结合分子包含:(a)第一抗原结合结构域,其包含:含有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的HCVR,和含有SEQ ID NO:82的氨基酸序列的LCVR;以及(b)第二抗原结合结构域,其包含:含有SEQ ID NO:90的氨基酸序列的HCVR,和含有SEQ ID NO:82的氨基酸序列的LCVR。
在某些示例性实施方案中,分离的抗BCMA x抗CD3双特异性抗原结合分子包含:(a)第一抗原结合结构域,其包含:分别含有SE Q ID NO:68、70、72的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3结构域,和分别含有SEQ ID NO:84、86、88的氨基酸序列的LCD R1、LCDR2、LCDR3结构域;以及(b)第二抗原结合结构域,其包含:分别含有SEQ ID NO:100、102、104的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3结构域,和分别含有SEQ ID NO:84、86、88的氨基酸序列的LCDR1、LCDR2、LCDR3结构域。在一些情况下,分离的双特异性抗原结合分子包含:(a)第一抗原结合结构域,其包含:含有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的HCVR,和含有SEQ ID NO:82的氨基酸序列的LCVR;以及(b)第二抗原结合结构域,其包含:含有SEQ ID NO:98的氨基酸序列的HCVR,和含有SEQ ID NO:82的氨基酸序列的LCVR。以上SEQ ID NO参考美国专利申请公开号US2020/0024356A1的序列,其内容通过引用以其整体据此并入。
在某些示例性实施方案中,分离的抗BCMA x抗CD3双特异性抗原结合分子包含:(a)特异性结合人BCMA的第一抗原结合结构域,并且包含:含有氨基酸序列的HCVR的CDR,所述氨基酸序列选自由以下组成的组:SEQ ID NO:2、18、34、50、66、122和124,和含有氨基酸序列的LCVR的CDR,所述氨基酸序列选自由以下组成的组:SEQ ID NO:10、26、42、58、74、82、123和125;以及(b)特异性结合人CD3的第二抗原结合结构域。在一些情况下,第一抗原结合结构域包含来自HCVR/LCVR氨基酸序列对的CDR,所述HCVR/LCVR氨基酸序列对选自由以下组成的组:SEQ ID NO:2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、122/123、124/125、2/82、18/82、34/82、50/82、66/82、122/82和124/82。在一些情况下,第一抗原结合结构域包含HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3结构域,所述HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3结构域分别选自由以下组成的组:SEQ ID NO:4-6-8-12-14-16、20-22-24-28-30-32、36-38-40-44-46-48、52-54-56-60-62-64、68-70-72-76-78-80、4-6-8-84-86-88、20-22-24-84-86-88、36-38-40-84-86-88、52-54-56-84-86-88和68-70-72-84-86-88。在一些情况下,第一抗原结合结构域包含HCVR/LCVR氨基酸序列对,所述HCVR/LCVR氨基酸序列对选自由以下组成的组:SEQ ID NO:2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、122/123、124/125、2/82、18/82、34/82、50/82、66/82、122/82和124/82。在一些情况下,第二抗原结合结构域包含选自由SEQID NO:90/82和98/82组成的组的HCVR/LCVR氨基酸序列对的CDR。以上SEQ ID NO参考美国专利申请公开号US2020/0024356A1的序列,其内容通过引用以其整体据此并入。
在某些示例性实施方案中,分离的抗BCMA x抗CD3双特异性抗原结合分子竞争结合BCMA或结合BCMA上与参考抗体相同的表位,其中所述参考抗体包含:第一抗原结合结构域,其包含含有SEQ ID NO:66/82的氨基酸序列的HCVR/LCVR对;以及第二抗原结合结构域,其包含含有SEQ ID NO:90/82或SEQ ID NO:98/82的氨基酸序列的HCVR/LCVR对。以上SEQID NO参考美国专利申请公开号US2020/0024356A1的序列,其内容通过引用以其整体据此并入。
在某些示例性实施方案中,分离的抗BCMA x抗CD3双特异性抗原结合分子竞争结合人CD3或结合人CD3上与参考抗体相同的表位,其中所述参考抗体包含:第一抗原结合结构域,其包含含有SEQ ID NO:66/82的氨基酸序列的HCVR/LCVR对;以及第二抗原结合结构域,其包含含有SEQ ID NO:90/82或SEQ ID NO:98/82的氨基酸序列的HCVR/LCVR对。以上SEQ ID NO参考美国专利申请公开号US2020/0024356A1的序列,其内容通过引用以其整体据此并入。
另外的双特异性抗BCMA x抗CD3抗体在例如WO 2020/018820中公开。
CD3xCD20抗体
在一些实施方案中,本文提供了双特异性抗体,其中免疫球蛋白的一个臂结合人CD3,并且免疫球蛋白的另一个臂对人CD20特异。如本文所用,术语“CD20”是指人CD20蛋白,除非指明其来自非人物种(例如,“小鼠CD20”“猴CD20”等)。人CD20蛋白具有在美国专利号US 9,657,102B2的SEQ ID NO:1369中所示的氨基酸序列,其内容通过引用以其整体并入。此类分子在本文中可称为例如,“抗CD3/抗CD20”或“抗CD3×CD20”或“CD3×CD20”双特异性分子或其他类似术语。
在某些实施方案中,特异性结合CD3的第一抗原结合结构域包含重链可变区(HCVR),所述重链可变区具有选自由以下组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:1250、1266、1282、1298、1314和1329,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性的基本上相似的序列。对于特异性结合CD3或CD20的抗原结合结构域和相应的SEQ ID NO,在本节中公开的所有序列来自美国专利号US 9,657,102B2,其内容通过引用以其整体并入。
在某些实施方案中,特异性结合CD3的第一抗原结合结构域包含轻链可变区(LCVR),所述轻链可变区具有选自由以下组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:1258、1274、1290、1306、1322和1333,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性的基本上相似的序列。
在某些实施方案中,特异性结合CD3的第一抗原结合结构域包含选自由以下组成的组的HCVR和LCVR(HCVR/LCVR)氨基酸序列对:SEQ ID NO:1250/1258、1266/1274、1282/1290、1298/1306、1314/1322和1329/1333。
在某些实施方案中,特异性结合CD3的第一抗原结合结构域包含:重链CDR1(HCDR1)结构域,其具有选自由以下组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:1252、1268、1284、1300、1316和1330,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性的基本上相似的序列;重链CDR2(HCDR2)结构域,其具有选自由以下组成的组的氨基酸序列:SEQID NO:1254、1270、1286、1302、1318和1331,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性的基本上相似的序列;重链CDR3(HCDR3)结构域,其具有选自由以下组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:1256、1272、1288、1304、1320和1332,或与其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性的基本上相似的序列;轻链CDR1(LCDR1)结构域,其具有选自由以下组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:1260、1276、1292、1308、1324和1334,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性的基本上相似的序列;轻链CDR2(LCDR2)结构域,其具有选自由以下组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:1262、1278、1294、1310、1326和1335,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性的基本上相似的序列;以及轻链CDR3(LCDR3)结构域,其具有选自由以下组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:1264、1280、1296、1312、1328和1336,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性的基本上相似的序列。
在某些实施方案中,特异性结合CD3的第一抗原结合结构域包含HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3结构域,所述HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3结构域分别具有选自由以下组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:1252-1254-1256-1260-1262-1264;1268-1270-1272-1276-1278-1280;1284-1286-1288-1292-1294-1296;1300-1302-1304-1308-1310-1312;1316-1318-1320-1324-1326-1328;和1330-1331-1332-1334-1335-1336。
在某些实施方案中,特异性结合CD20的第二抗原结合结构域包含重链可变区(HCVR),所述重链可变区具有SEQ ID NO:1242的氨基酸序列,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性的基本上相似的序列。
在某些实施方案中,特异性结合CD20的第二抗原结合结构域包含轻链可变区(LCVR),所述轻链可变区具有选自由以下组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:1258、1274、1290、1306、1322和1333;或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性的基本上相似的序列。
在某些实施方案中,特异性结合CD20的第二抗原结合结构域包含HCVR和LCVR(HCVR/LCVR)氨基酸序列对,所述HCVR和LCVR(HCVR/LCVR)氨基酸序列对选自由以下组成的组:SEQ ID NO:1242/1258、1242/1274、1242/1290、1242/1306、1242/1322和1242/1333。
在某些实施方案中,特异性结合CD20的第二抗原结合结构域包含:重链CDR1(HCDR1)结构域,其具有SEQ ID NO:1244的氨基酸序列,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性的基本上相似的序列;重链CDR2(HCDR2)结构域,其具有SEQ IDNO:1246的氨基酸序列,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性的基本上相似的序列;重链CDR3(HCDR3)结构域,其具有SEQ ID NO:1248的氨基酸序列,或与其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性的基本上相似的序列;轻链CDR1(LCDR1)结构域,其具有选自由以下组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:1260、1276、1292、1308、1324和1334,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性的基本上相似的序列;轻链CDR2(LCDR2)结构域,其具有选自由以下组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:1262、1278、1294、1310、1326和1335,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性的基本上相似的序列;以及轻链CDR3(LCDR3)结构域,其具有选自由以下组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:1264、1280、1296、1312、1328和1336,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性的基本上相似的序列。
在某些实施方案中,特异性结合CD20的第二抗原结合结构域包含HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3结构域,所述HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3结构域分别具有选自由以下组成的组的氨基酸序列:SEQ ID NO:1244-1246-1248-1260-1262-1264;1244-1246-1248-1276-1278-1280;1244-1246-1248-1292-1294-1296;1244-1246-1248-1308-1310-1312;1244-1246-1248-1324-1326-1328;和1244-1246-1248-1334-1335-1336。
另外的双特异性抗CD20/抗CD3抗体在例如,美国专利号9,657,102中公开,将其通过引用以其整体并入本文中。
其他示例性CD3多特异性抗体
可用于本发明的组合物和方法的另外的示例性CD3多特异性抗体包括但不限于例如,在美国专利号10,787,521B2、美国专利申请公开号2018/0222987A1和US2019/0241657A1、和国际申请公开号WO 2016/036937A1、WO 2017/210443A1、WO 2019/050521A1、WO 2019/210147A1、WO 2019/232528A1和WO 2020/092404A1中公开的双特异性CD3xCD123抗体;在国际申请公开号WO 2018/058001A1中公开的双特异性CD3xSTEAP2抗体;在WO2014/047231A1、WO 2015/143079A1、WO 2016/081490A1、WO 2017/112775A1、WO 2017/210485A1、WO 2018/114748A1、WO 2018/093821A8、WO 2018/223004A1、WO 2018/188612A1、WO 2019/155008A1、WO 2019/228406A1、WO 2020/088608A1、WO 2020/156405A1和美国专利申请公开号US2020/0199231A1和US2020/0172627A1中公开的双特异性CD3xCD20抗体;在国际申请公开号WO 2018/005706A1中公开的双特异性CD3xSSTR 2抗体;在国际申请号WO2015/149077A1和WO 2020/018556A1和美国专利申请公开号US2018/0305465A1和US2020/0102403A1中公开的双特异性CD3xCD38抗体;在Olivier Nolan-Stevaux(2020)Abstractat Proceedings of the Ann ual Meeting of the American Association for CancerResearch 2020中公开的双特异性CD3xSTEAP1抗体;在国际申请公开号WO 2013/041687A1、美国专利申请公开号US2017/0342160A1、US20200277397A1中公开的双特异性CD3x5T4抗体;如在国际申请公开号WO 2020/180726A1中所述的双特异性CD3xENPP3抗体;
在国际申请公开号WO 2018/067331A9和WO 2019/246356A1中公开的双特异性CD3xMUC16抗体;在国际申请公开号WO 2013/072406A1、WO 2014/140248A1、WO 2016/166629A1、WO 2017/031104A1、WO 2017/134134A1、WO 2017/095267A1、WO 2019/220369A3、WO 2019/075359A1、WO 2019/226761A1、WO 2020/025596A1、WO 2020/191346A1、WO2020018820A1、美国专利申请公开号US2013/0273055A1、US2019/0263920A1中公开的双特异性CD3xBCMA抗体;在国际申请公开号WO 2012/055961A1、WO 2016/048938A1,WO 2017/087603A1、WO 2017/096368A1、WO 2018/188612A1、WO 2019/237081A1、WO 2020/048525A1、WO 2020/135335A1、美国专利申请公开号US2016/0326249A1、US 2020/0283523A1、US2019/0284279A1、美国专利号US 9,315,567B2、US 7,575,923B2、US 7,635,472B2中公开的双特异性CD3xCD19抗体;在国际申请公开号WO 2018/017786A3、WO 2019/220369A3中公开的双特异性CD3xGPRC5D抗体;在美国专利申请公开号US 2017/0320947A1中公开的双特异性CD3xPSMA抗体;s在美国专利申请公开号US2020/0140552A1中公开的三特异性CD3xCD28xCD38抗体;或其他CD3多特异性抗体在国际申请公开号WO 2016/086189A2、WO2020/088608A1、WO2019191120A1和WO 2016/105450A3中公开,其中每一个的内容通过引用以其整体并入本文中。
在一些实施方案中,特异性结合CD3和肿瘤抗原的前述多特异性(例如,双特异性或三特异性)抗原结合分子可以包含抗CD3抗原结合分子,如通过体外亲和力结合测定,所述抗CD3抗原结合分子用弱结合亲和力(例如展示出大于约40nM的KD)结合CD3。前述双特异性抗原结合分子可以包含抗CD3抗原结合分子,所述抗CD3抗原结合分子结合CD3,并通过FACS滴定测定展示出大于约100nM的EC50。前述双特异性抗原结合分子可以包含抗CD3抗原结合分子,通过体外亲和力结合测定或FACS滴定测定,所述抗CD3抗原结合分子未展示出可测量或可观察到的与CD3的结合,但保留了活化人PBMC细胞和/或在肿瘤抗原表达细胞系上诱导细胞毒活性的能力。
治疗制剂和施用
在一些方面,本文提供了包含如本文所述的CD40拮抗剂(例如,CD40拮抗剂抗体,或其抗原结合片段)的药物组合物。在一些方面,本文提供了包含如本文所述的CD3多特异性抗原结合分子的药物组合物。在一些方面,本文提供了药物组合物,其中本文所述的CD3多特异性抗原结合分子与本文别处所述的CD40拮抗剂(例如,CD40拮抗剂抗体或其抗原结合片段)共同配制。
本文提供的药物组合物可与合适的载剂、赋形剂和其他剂一起配制,以提供改善的转移、递送、耐受性等。可以在所有药物化学家已知的处方集:Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA中找到大量适当的制剂。这些制剂包括例如,粉末、糊剂、软膏剂、凝胶剂、蜡、油、脂类、含脂质(阳离子或阴离子)的囊泡(如LIPOFECTINTM,Life Technologies,Carlsbad,CA)、DNA缀合物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳液、乳液碳蜡(各种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶和含碳蜡的半固体混合物。还参见Powell等人"Compendium of excipients for parenteral formulations"PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238-311。
向患者施用的抗原结合分子的剂量可以根据患者的年龄和体型、目标疾病、疾患、施用途径等而变化。
各种递送系统是已知的,并可用于施用本文提供的药物组合物,例如,脂质体包封、微粒、微胶囊、能够表达突变体病毒的重组细胞、受体介导的内吞作用(参见,例如,Wu等人,1987,J.Biol.Chem.262:4429-4432)。引入方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。可以通过任何方便的途径施用组合物,例如通过输注或快速注射,通过上皮细胞或粘膜皮肤内层(例如,口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收,并且可以与其他生物活性剂一起施用。施用可以是全身的或局部的。
在一些实施方案中,本文提供的药物组合物可以用标准针头和注射器皮下或静脉内递送。此外,关于皮下递送,笔式递送装置容易应用于本发明药物组合物的递送。这种笔式递送装置可以是可重复使用的或一次性的。可重复使用的笔式递送装置通常利用包含药物组合物的可更换药筒。一旦药筒中的所有药物组合物已经被施用,并且所述药筒被排空,则空的药筒可以容易地被丢弃,并且用含有药物组合物的新药筒替换。然后可以重复使用笔式递送装置。在一次性笔式递送装置中,没有可更换药筒。更确切地说,一次性笔式递送装置预先填充有药物组合物,所述药物组合物保持在装置内的储器中。一旦储器中的药物组合物被排空,整个装置就被丢弃。
许多可重复使用的笔式递送装置和自动注射器递送装置可应用于本发明药物组合物的皮下递送中的。实例包括但不限于AUTOPENTM(Owen Mumford,Inc.,Woodstock,UK)、DISETRONICTM笔(Diset ronic Medical Systems,Bergdorf,Switzerland)、HUMALOG MIX75/25TM笔、HUMALOGTM笔、HUMALIN 70/30TM笔(Eli Lilly and Co.,Indianapolis,IN)、NOVOPENTM I、II and III(Novo Nordisk,Cope nhagen,Denmark)、NOVOPEN JUNIORTM(NovoNordisk,Copenhag en,Denmark)、BDTM笔(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)、OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM和OPTICLIKTM(sanofi-aventis,Frankfurt,Germany),仅举几例。可应用于本发明药物组合物的皮下递送中的一次性笔式递送装置的实例包括但不限于SOLOSTARTM笔(sanofi-aventis)、FLEXPENTM(Novo Nordisk)、和KWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM自动注射器(Amgen,Thousa nd Oaks,CA)、PENLETTM(Haselmeier,Stuttgart,Germany)、EPIPEN(Dey,L.P.)和HUMIRATM笔(Abbott Labs,AbbottPark IL),仅举几例。
在某些情况下,药物组合物可以在控释系统中递送。在一个实施方案中,可以使用泵(参见Langer,supra;Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201)。在另一个实施方案中,可以使用聚合物材料;参见,Medical Applications of Controlled Release,Langer和Wise(编辑),1974,CRC Pres.,Boca Raton,Florida。在又另一个实施方案中,可以将控释系统置于组合物的靶位附近,因此只需要全身剂量的一部分(参见,例如,Goodson,1984,在Medical Applications of Controlled Release中,见上文,第2卷,第115-138页)。其他控释系统在Langer,1990,Science 249:1527-1533的综述中进行了讨论。
可注射制剂可以包括用于静脉内、皮下、皮内和肌内注射、滴注等的剂型。这些可注射制剂可以通过公知的方法制备。例如,可以例如通过将以上所述的抗体或其盐在常规用于注射的无菌水性介质或油性介质中溶解、悬浮或乳化来制备可注射制剂。作为用于注射的水性介质,存在例如生理盐水、含葡萄糖和其他助剂的等渗溶液等,它们可以与适当的增溶剂,例如,醇(例如,乙醇)、多元醇(例如,丙二醇、聚乙二醇);非离子表面活性剂[例如,聚山梨醇酯80、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等组合使用。作为油性介质,存在使用的例如芝麻油,大豆油等,其可以与增溶剂(如苯甲酸苄酯、苯甲醇等)组合使用。因此制备的注射剂优选填充在适当的安瓿中。
有利地,将上述用于口服或肠胃外使用的药物组合物制备成处于适合于适应活性成分剂量的单位剂量剂型。此类处于单位剂量的剂型包括,例如,片剂、丸剂、胶囊、注射剂(安瓿)、栓剂等。
在一些方面,本文提供了包含表达如本文所述的CD40拮抗剂(例如,CD40拮抗剂抗体或其抗原结合片段)的CAR-T细胞的药物组合物。
在某些实施方案中,可以将表达CAR-T细胞群体的CD40拮抗剂单独施用或与药学上或生理学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂和/或与其他组分或细胞群体组合作为药物组合物施用。此类组合物可以包含缓冲剂,例如中性缓冲盐水、磷酸盐缓冲盐水等;碳水化合物,如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖、甘露醇;蛋白质;多肽或氨基酸(如甘氨酸);抗氧化剂;螯合剂(如EDTA或谷胱甘肽);佐剂(例如,氢氧化铝);和防腐剂。可以将本文公开的组合物配制用于静脉内施用。
可以以任何方便的方式进行表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞的施用,包括通过注射、输血或植入。可以向患者经皮下地、皮内地、瘤内地、结内地、髓内地、肌内地、通过静脉内(i.v.)注射或腹膜内地施用本文所述的组合物。在一些实施方案中,通过皮内或皮下注射向患者施用公开的组合物。在一些实施方案中,将所公开的组合物通过静脉内注射施用。还可以将所述组合物直接注射到肿瘤或淋巴结中。
用于治疗癌症和/或抑制细胞因子释放综合征的方法
在一些方面,本发明包括在受试者中治疗癌症和抑制细胞因子释放综合征(CRS)的方法。在一些实施方案中,所述方法可以包括联合(例如,同时或依序)施用:(1)CD40拮抗剂或表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞;以及(2)多特异性(例如,双特异性或三特异性)抗原结合分子,其包含至少针对CD3的第一抗原结合结构域和针对有需要的受试者的肿瘤抗原的第二抗原结合结构域。
在一些实施方案中,所述方法可以包括施用药物组合物,其包含(1)CD40拮抗剂或表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞;以及(2)多特异性(例如,双特异性或三特异性)抗原结合分子,其包含至少针对CD3的第一抗原结合结构域和针对有需要的受试者的肿瘤抗原的第二抗原结合结构域。治疗组合物可以包含如本文公开的任何CD40拮抗剂抗体和CD3多特异性抗原结合分子以及药学上可接受的载剂或稀释剂。
在一些方面,本发明包括用于抑制细胞因子释放综合征(CSR)或减少由多特异性抗原结合分子引起的细胞因子释放的方法,所述多特异性抗原结合分子包含特异性结合CD3的第一抗原结合结构域和特异性结合受试者中肿瘤抗原的第二抗原结合结构域。根据本发明的这一方面的方法包括向有需要的受试者施用CD40拮抗剂或表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞。
在一些方面,以上所述的方法还包括诊断或鉴定对细胞因子释放综合征易感或需要减少细胞因子释放的受试者。
如本文所用,术语“治疗”(“treat”,“treating”)等是指在暂时或永久基础上缓解症状或消除症状的起因。例如,“治疗癌症”可以指延迟或抑制肿瘤生长、减少肿瘤细胞荷载或肿瘤负荷、促进肿瘤消退、引起肿瘤缩小、坏死和/或消失、预防肿瘤复发和/或增加受试者的存活持续时间。
如本文所用,表述“有需要的受试者’是指表现出癌症和/或CRS的一种或多种症状或适应症,和/或已经被诊断为癌症和/或CRS,以及需要治疗癌症和/或CRS的人或非人哺乳动物。在许多实施方案中,术语“受试者”可以与术语“患者”互换使用。
在一些实施方案中,可以通过本文提供的方法和组合物治疗的癌症包括但不限于来自子宫颈、肛门、阴道、外阴、阴茎、舌根、喉、扁桃体、膀胱、血液、骨骼、骨髓、脑、乳腺、结肠、食管、胃肠、牙龈、头、肾、肝、肺、鼻咽、颈、卵巢、前列腺、皮肤、非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)、皮肤鳞状细胞癌(SCC)、胃、睾丸、舌或子宫的癌症。此外,癌症可以具体为以下组织学类型,但不限于此:恶性赘生物;癌;未分化的癌;巨细胞癌和梭形细胞癌;小细胞癌;乳头状癌;鳞状细胞癌;淋巴上皮癌;基底细胞癌;毛母质癌;移行细胞癌;乳头状移行细胞癌;腺癌;胃泌素瘤,恶性;胆管癌;肝细胞癌;合并的肝细胞癌和胆管癌;小梁腺癌;腺样囊性癌;腺瘤性息肉中的腺癌;腺癌,家族性结肠息肉病;实体癌;类癌瘤,恶性;细支气管肺泡腺癌;乳头状腺癌;嫌色细胞癌;嗜酸细胞癌;嗜酸性腺癌;嗜碱细胞癌;透明细胞腺癌;颗粒细胞癌;滤泡状腺癌;乳头状和滤泡状腺癌;非包封硬化癌;肾上腺皮质癌;子宫内膜样癌;皮肤附属器癌;顶泌腺癌;皮脂腺腺癌;耵聍腺癌;粘液表皮样癌;囊腺癌;乳头状囊腺癌;乳头状浆液性囊腺癌;粘液性囊腺癌;粘液腺癌;印戒细胞癌;浸润性导管癌;髓样癌;小叶癌;炎性乳腺癌;乳腺佩吉特病;腺泡细胞癌;腺鳞癌;腺癌伴鳞状化生;恶性胸腺瘤;恶性卵巢间质肿瘤;恶性泡膜细胞瘤;恶性颗粒细胞肿瘤;和恶性成纤维细胞瘤;支持细胞癌;恶性睾丸间质细胞肿瘤;恶性脂质细胞肿瘤;恶性副神经节瘤;恶性乳房外副神经节瘤;嗜铬细胞瘤;血管球瘤(glomangiosarcoma);恶性黑素瘤;无色素性黑色素瘤;浅表扩散型恶性黑瘤;巨大色素痣中的恶性黑色素瘤;上皮样细胞黑素瘤;恶性蓝痣;肉瘤;纤维肉瘤;恶性纤维组织细胞瘤;粘液肉瘤;脂肪肉瘤;平滑肌肉瘤;横纹肌肉瘤;胚胎横纹肌肉瘤;腺泡状横纹肌肉瘤;间质肉瘤;恶性混合肿瘤;苗勒管混合瘤;肾母细胞瘤;肝母细胞瘤;癌肉瘤;恶性间叶瘤;恶性布伦纳瘤;恶性叶状肿瘤;滑膜肉瘤;恶性间皮瘤;无性细胞瘤;胚胎性癌;恶性畸胎瘤;恶性卵巢甲状腺瘤;绒毛膜癌;恶性中肾瘤;血管肉瘤;恶性血管内皮瘤;卡波西肉瘤;恶性血管外皮细胞瘤;淋巴管肉瘤;骨肉瘤;皮质旁骨肉瘤;软骨肉瘤;恶性软骨母细胞瘤;间叶性软骨肉瘤;骨巨细胞瘤;尤因肉瘤;恶性牙源性肿瘤;成釉细胞牙肉瘤;恶性成釉细胞瘤;成釉细胞纤维肉瘤;恶性松果体瘤;脊索瘤;恶性胶质瘤;室管膜瘤;星形细胞瘤;原浆性星形细胞瘤;纤维性星形细胞瘤;星形母细胞瘤;胶质母细胞瘤;少突胶质细胞瘤;少突胶质母细胞瘤;原始神经外胚层瘤;小脑肉瘤;神经节神经母细胞瘤;神经母细胞瘤;视网膜母细胞瘤;嗅觉神经源性肿瘤;恶性脑膜瘤;神经纤维肉瘤;恶性神经鞘瘤;恶性颗粒细胞肿瘤;恶性淋巴瘤;霍奇金病;霍奇金淋巴瘤;副肉芽肿;小淋巴细胞恶性淋巴瘤;弥漫性大细胞恶性淋巴瘤;滤泡性恶性淋巴瘤;蕈样肉芽肿;其他特定的非霍奇金淋巴瘤;恶性组织细胞增多症;多发性骨髓瘤;肥大细胞肉瘤;免疫增生性小肠疾病;白血病;淋巴样白血病;浆细胞白血病;红白血病;淋巴肉瘤细胞白血病;髓系白血病;嗜碱性白血病;嗜酸性白血病;单核细胞白血病;肥大细胞白血病;巨核细胞白血病;髓样肉瘤;和毛细胞白血病。
在一些实施方案中,可通过本文提供的方法和组合物治疗的癌症表达由CD3多特异性抗原结合分子靶向的肿瘤抗原(例如,通过流式细胞术测定在≥20%的肿瘤细胞上具有肿瘤抗原表达的肿瘤)。特别地,本发明的组合物和方法可用于治疗、预防和/或改善与例如,CD20、PSMA、MUC16、STEAP2或BCMA表达或活性或CD20+、PSMA+、MUC16+、STEAP2+或BCMA+细胞的增殖相关或由其介导的任何疾病或病症。实现本发明治疗方法的作用机制包括在存在效应细胞的情况下杀死表达此类抗原的细胞,例如通过CDC、细胞凋亡、ADCC、吞噬作用,或通过这些机制中两种或更多种的组合。
在一些实施方案中,在本发明组合物或方法中使用的CD3多特异性抗原结合分子是双特异性抗CD3 x抗PSMA抗体。所述组合物或方法可用于治疗表达PSMA的癌症,包括前列腺癌、肾癌、膀胱癌、结肠直肠癌和胃癌。在一些实施方案中,癌症是前列腺癌(例如,去势抵抗性前列腺癌)。
在一些实施方案中,在本发明组合物或方法中使用的CD3多特异性抗原结合分子是双特异性抗CD3 x抗MUC16抗体。所述组合物或方法可用于治疗表达MUC16的癌症,包括卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、肝内胆管癌-团块形成型、子宫颈腺癌和胃肠道腺癌。在一些实施方案中,癌症是卵巢癌。
在一些实施方案中,在本发明的组合物或方法中使用的CD3多特异性抗原结合分子是双特异性抗CD3 x抗STEAP2抗体。所述组合物或方法可用于治疗表达STEAP2的癌症,包括前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌、肺癌、结肠癌、肾癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、子宫癌和卵巢癌。在一些实施方案中,癌症是前列腺癌(例如,去势抵抗性前列腺癌)。
在一些实施方案中,在本发明的组合物或方法中使用的CD3多特异性抗原结合分子是双特异性抗CD3 x抗BCMA抗体。所述组合物或方法可用于治疗表达BCMA的癌症,所述癌症包括多发性骨髓瘤或其他B-细胞或浆细胞癌症,例如,华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、伯基特淋巴瘤、和弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中,癌症是多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中,在本发明的组合物或方法中使用的CD3多特异性抗原结合分子是双特异性抗CD3 x抗CD20抗体。所述组合物或方法可用于治疗表达CD20的癌症,所述癌症包括非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤或伯基特淋巴瘤。在一些实施方案中,癌症是滤泡性淋巴瘤。在一些实施方案中,癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一些实施方案中,本发明的方法用于患有本文所述的细胞因子释放综合征的一种或多种症状或适应症的受试者(例如,癌症患者),所述受试者已经被诊断为患有细胞因子释放综合征和/或对细胞因子释放综合征易感或需要减少细胞因子释放。
在某些实施方案中,本发明的方法在已经用某些癌症药物(例如,癌症免疫疗法、CAR-T细胞疗法或CD3多特异性抗原结合分子,例如本文所述的那些)治疗的受试者中使用。
在一些实施方案中,对于本文公开的任何方法,经治疗的受试者或经评估的受试者是有待治疗的受试者或已经用癌症免疫疗法,例如如本文所述的CD3多特异性抗原结合分子治疗的受试者。
在一些实施方案中,受试者处于出现CRS(例如,严重CRS)的风险(例如,处于高风险)。在实施方案中,受试者处于出现CRS(例如,严重CRS)的低风险(例如,无风险)。在一些实施方案中,受试者具有CRS 0级、CRS1级、CRS2级或CRS 3级。在一些实施方案中,使用本文所述的评估或预测方法来确定受试者出现CRS(例如,严重CRS)的风险。
在一些实施方案中,本文提供的方法治疗、延迟或抑制肿瘤的生长,或诱导肿瘤细胞死亡。在某些实施方案中,本文提供的方法促进肿瘤消退。在某些实施方案中,本文提供的方法减少了肿瘤细胞荷载或减少肿瘤负荷。在某些实施方案中,本文提供的方法预防肿瘤复发。
在一些实施方案中,本文提供的方法例如,通过缓解至少一种与CRS相关的症状或适应症、降低CRS严重性或减少细胞因子释放等来预防、抑制、缓解或治疗CRS。在一些实施方案中,本文提供的方法预防、抑制、缓解或治疗CRS,而不负面影响本文所述的CD3多特异性抗原结合分子的治疗益处。
在某些实施方案中,本发明的方法包括向有需要的受试者施用与治疗有效量的CD3多特异性抗原结合分子组合的治疗有效量的CD40拮抗剂或表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞,其中施用CD40拮抗剂或表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞导致CRS的抑制(例如,抑制或减少本文公开的CRS的至少一种症状、适应症或生物标志物)。在某些实施方案中,如与用CD3多特异性抗原结合分子作为单一疗法施用的受试者相比,CRS被抑制了至少约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%或约80%。
在某些实施方案中,施用CD40拮抗剂或表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞减少了细胞因子释放。在某些实施方案中,如与用CD3多特异性抗原结合分子作为单一疗法施用的受试者相比,细胞因子(例如,TNFα、IL4、IL6、IL10、IL2、IFN-γ、IL-17A、IL13或CD40L)的水平抑制了至少约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%或约80%。
在某些实施方案中,如与用CD3多特异性抗原结合分子作为单一疗法施用的受试者相比,施用与CD3多特异性抗原结合分子组合的CD40拮抗剂或表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞不会显著降低抗肿瘤效果(例如,抑制或延迟肿瘤生长、诱导肿瘤消退、预防肿瘤复发和/或增加存活持续时间等)。例如,如与用CD3多特异性抗原结合分子作为单一疗法施用的受试者相比,施用与CD3多特异性抗原结合分子组合的CD40拮抗剂或表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞可以使抗肿瘤作用降低小于约40%、小于约30%、小于约20%、小于约15%、小于约10%、小于约5%、小于约1%、小于约0.5%或小于约0.1%。在某些实施方案中,施用CD40拮抗剂或表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞不影响CD3多特异性抗原结合分子的抗肿瘤功效。
在某些实施方案中,如与用CD3多特异性抗原结合分子作为单一疗法施用的受试者相比,施用与CD3多特异性抗原结合分子组合的CD40拮抗剂或表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞不会显著降低T细胞(例如,CD8+ T细胞)活化、扩增和/或细胞毒性。例如,如与用CD3多特异性抗原结合分子作为单一疗法施用的受试者相比,施用与CD3多特异性抗原结合分子组合的CD40拮抗剂或表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞可以使T细胞(例如,CD8+ T细胞)活化、扩增和/或细胞毒性降低小于约40%、约30%、约20%、约15%、约10%、约5%、约1%、约0.5%或约0.1%。在某些实施方案中,施用CD40拮抗剂或表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞不影响T细胞(例如,CD8+ T细胞)活化、扩增和/或由CD3多特异性抗原结合分子引起的细胞毒性。
在某些实施方案中,将公开的CD40拮抗剂、表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞和/或CD3多特异性抗原结合分子与任何数量的相关治疗方式(包括但不限于另外的癌症或CRS治疗)结合(例如,之前、同时或之后)向患者施用。
示例性CRS治疗包括例如,IL-6抑制剂或IL-6受体(IL-6R)抑制剂(例如,托珠单抗或司妥昔单抗)、抗IFN-γ疗法、抗sIL2Ra疗法、退热药物(例如,对乙酰氨基酚)、sgp130阻断剂、血管活性药物、皮质类固醇、免疫阻抑剂和机械通气。示例性血管活性药物包括但不限于血管紧张素-11、内皮素-1、α肾上腺素能激动剂、前列腺素类(rostanoid)、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素拮抗剂、变力药(例如,肾上腺素、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素、麻黄素)、血管加压药(例如,去甲肾上腺素、加压素、间羟胺、加压素、亚甲蓝)、血管扩张药(例如,米力农、左西孟旦)和多巴胺。示例性血管加压药包括但不限于去甲肾上腺素、多巴胺、苯肾上腺素、肾上腺素和加压素。示例性皮质类固醇包括但不限于地塞米松、氢化可的松和甲基强的松龙。示例性免疫阻抑剂包括但不限于TNFα抑制剂或IL-1抑制剂。用于CRS的另外的示例性疗法在国际申请WO2014011984中公开,通过引用据此并入。
可以在施用本发明的抗原结合分子之前、与其同时或在其之后不久施用另外的一种或多种治疗活性组分(出于本公开的目的,此类施用方案被认为是抗原结合分子"组合"另外治疗活性组分的施用)。
如上所述,联合施用可以是同时的、分开的或依序的。对于同时施用,所述剂可以作为一种组合物施用,或根据需要作为单独的组合物施用。
施用方案
在某些实施方案中,本文提供的方法包括按约每周四次、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每八周一次、每十二周一次或更低频率只要达到治疗反应即可的给药频率向受试者施用CD40拮抗剂(例如,CD40拮抗剂抗体)或表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞。
在某些实施方案中,本文提供的方法包括按约每周四次、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每八周一次、每十二周一次或更低频率只要达到治疗反应即可的给药频率向受试者施用CD3多特异性抗原结合分子。
在某些实施方案中,所述方法涉及按约每周四次、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每八周一次、每十二周一次或更低频率只要达到治疗反应即可的给药频率施用与CD3多特异性抗原结合分子组合的CD40拮抗剂(例如,CD40拮抗剂抗体)或表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞。
根据某些实施方案,可以在确定的时间过程中向受试者施用多剂量的与CD3多特异性抗原结合分子组合的CD40拮抗剂(例如,CD40拮抗剂抗体)或表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞。根据本发明这一方面的方法可以包括向受试者依序施用多剂量的与CD3多特异性抗原结合分子组合的CD40拮抗剂(例如,CD40拮抗剂抗体)或表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞。如本文所用,“依序施用”是指在不同的时间点,例如,在相隔预定间隔的不同的天日期(例如,小时、天、周或月)向受试者施用抗原结合分子的每一剂量。本发明包括如下方法,所述方法包括向患者依序施用单一初始剂量的CD40拮抗剂(例如,CD40拮抗剂抗体)或表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞,随后施用一种或多种第二剂量的CD40拮抗剂(例如,CD40拮抗剂抗体)或表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞,并任选地之后施用一种或多种第三剂量的CD40拮抗剂(例如,CD40拮抗剂抗体)或表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞。在某些实施方案中,本发明还包括向患者依序施用单一初始剂量的CD3多特异性抗原结合分子,随后施用一个或多个第二剂量的CD3多特异性抗原结合分子,并且任选地之后施用一个或多个第三剂量的CD3多特异性抗原结合分子。
术语“初始剂量”“第二剂量”和“第三剂量”是指施用本发明抗原结合分子的时间序列。因此,"初始剂量"是在治疗方案开始时施用的剂量(也称为“基线剂量”);“第二剂量”是指在初始剂量后施用的剂量;并且“第三剂量”是在第二剂量后施用的剂量。所述初始剂量、第二剂量和第三剂量都可以含有相同量的本文所述的治疗剂,但通常在施用频率方面可以彼此不同。然而,在某些实施方案中,在治疗过程中,在所述初始剂量、第二剂量和/或第三剂量中包含的抗原结合分子的量彼此不同(例如,视情况上调或下调)。在某些实施方案中,在治疗方案开始时以“负荷剂量”施用两个或更多个(例如,2、3、4或5)剂量,随后以较不频繁的方式施用后续剂量(例如,“维持剂量”)。
在本发明的一个示例性实施方案中,将每个第二和/或第三剂量在紧接先前剂量后1至26(例如,1、11/2、2、21/2、3、31/2、4、41/2、5、51/2、6、61/2、7、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2、15、151/2、16、161/2、17、171/2、18、181/2、19、191/2、20、201/2、21、211/2、22、221/2、23、231/2、24、241/2、25、251/2、26、261/2或更多)周施用。如本文所用,短语“紧接先前剂量”是指在多次施用的序列中,在施用没有中间剂量的序列中的下一个剂量之前向患者施用的本文所述治疗剂的剂量。
根据本发明这一方面的方法可以包括向患者施用任意数量的第二和/或第三剂量的本文所述治疗剂。例如,在某些实施方案中,仅向患者施用单一第二剂量。在其他实施方案中,向患者施用两个或更多个(例如,2、3、4、5、6、7、8或更多)第二剂量。同样地,在某些实施方案中,仅向患者施用单一第三剂量。在其他实施方案中,向患者施用两个或更多个(例如,2、3、4、5、6、7、8或更多)第三剂量。
在涉及多个第二剂量的实施方案中,可以将每个第二剂量按与另一个第二剂量相同的频率施用。例如,可以将每个第二剂量在紧接先前剂量之后1至2周向患者施用。类似地,在涉及多个第三剂量的实施方案中,可以将每个第三剂量以与另一种第三剂量相同的频率施用。例如,可以将每个第三剂量在紧接先前剂量之后2至4周向患者施用。可替代地,向患者施用第二和/或第三剂量的频率可以在治疗方案的过程中变化。施用频率还可以在治疗过程中由医生根据临床检查后个体患者的需要进行调整。
范例
实施例1:显示在用富集自体B细胞的PBMC进行的4天测定中CD40阻断抑制了由CD123xCD3介导的细胞因子释放而不影响T细胞活化
实验设置:
在用富集自体B细胞和AML细胞系MOLM13的人PBMC进行的测定中,评估了CD40阻断对细胞因子释放的影响。使用EasySep人B细胞分离试剂盒(StemCells cat#17954)从人PBMC中分离B细胞,用CFSE标记,并且按比率(5:10:1)用自体PBMC和MOLM13细胞铺在完全培养基上(补充有10% FBSm 100U/mL青霉素、100μg/ml链霉素、292μg/ml L-谷氨酰胺的RPMI)。将CD123xCD3(G)或单臂CD3对照按1μg/ml开始的10倍滴定添加至孔中。将抗CD40抗体(IgG1突变体,REGN3794)按5μg/ml的恒定浓度使用。将细胞在37℃下于完全培养基中孵育4天。在设置后4天对细胞因子和T细胞活化进行评估。使用LegendPlex人B细胞板(Biolegend目录号740527)测量上清液中的细胞因子。对于T细胞活化评估,用针对CD2、CD25和活/死细胞染色剂的直接缀合抗体对细胞进行染色。T细胞活化被报告为表达CD25的活CD2+细胞的百分比。
结果:
在用CD123+肿瘤细胞、人PBMC和富集的B细胞进行的4天体外测定中,用抗CD40抗体阻断CD40抑制了由双特异性CD123xCD3抗体介导的细胞因子释放,而不显著影响T细胞活化(图1A-1I)。
实施例2:在用AML细胞系和PBMC而无另外的自体B细胞进行的4天测定中CD40阻断抑制了由CD3双特异性介导的细胞因子释放而不显著影响T细胞活化
实验设置:
在用人PBMC和AML细胞系THP-1进行的测定中,评估了CD40阻断对细胞因子释放的影响。将人PBMC用CFSE标记,并且将THP-1细胞用紫色细胞示踪标记。将经标记的PBMC和THP-1细胞按比率(10:1)铺在完全培养基中。将CD123xCD3(G)或单臂CD3对照按1μg/ml开始的10倍滴定添加至孔中。将抗CD40抗体(IgG1突变体,REGN3794)按5μg/ml的恒定浓度使用。将细胞在37℃下于完全培养基中孵育4天。在设置后4天对细胞因子和T细胞活化进行评估。使用LegendPlex人B细胞板(Biolegend目录号740527)测量上清液中的细胞因子。对于T细胞活化评估,用针对CD2、CD4、CD8、CD16、CD25和活/死细胞染色剂的直接缀合抗体对细胞进行染色。T细胞活化被报告为表达CD25的活CD2+CD16-CD8+细胞的百分比。
结果:
在用CD123+肿瘤细胞和人PBMC(无另外的B细胞)进行的4天体外测定中,用抗CD40抗体阻断CD40抑制了由CD3双特异性介导的细胞因子释放,而不显著影响T细胞活化(图2A-2E)。一般而言,与不含B细胞的测定(图2A-2E)相比,在含有富集B细胞的测定(图1A-1H)中观察到更强的细胞因子释放和抗CD40抗体对该释放的更显著阻断。
实施例3:在用前列腺细胞系和PBMC进行的4天杀伤测定中CD40阻断抑制了由CD3双特异性介导的所选细胞因子释放而不显著影响T细胞活化和靶杀伤
实验设置:
在用人PBMC和前列腺细胞系22Rv1进行的杀伤测定中评估了CD40阻断对细胞因子释放的影响。将人PBMC用CFSE标记,并且将22Rv1细胞用紫色细胞示踪标记。将经标记的PBMC和22Rv1细胞按比率(20:1)铺在完全培养基中。将Steap2xCD3(G)或单臂CD3对照按1μg/ml开始的10倍滴定添加至孔中。将抗CD40抗体(IgG1突变体,REGN3794)按5μg/ml的恒定浓度使用。将细胞在37℃下于完全培养基中孵育4天。在培养结束时,通过流式细胞术分析细胞因子释放、存活的靶细胞和T细胞活化。使用LegendPlex人B细胞板(Biolegend目录号740527)测量上清液中的细胞因子。对于T细胞活化和靶细胞杀伤评估,洗涤细胞,并用针对CD2、CD4、CD8、CD16、CD25和活/死细胞染色剂的直接缀合抗体对细胞进行染色。T细胞活化被报告为表达CD25的活CD2+CD16-CD8+细胞的百分比。为了评估22Rv1的存活,在活的紫色标记的群体上对细胞进行门控。报告了被标准化为未经治疗的样品的活群体百分比。
结果:
在用STEAP2+肿瘤细胞和人PBMC进行的4天体外杀伤测定中,用抗CD40抗体阻断CD40抑制了由CD3双特异性介导的细胞因子释放,而不显著影响T细胞活化和细胞毒性(图3A-3G)。抗CD40介导的抑制程度因细胞因子而异(图3C-3G)。
实施例4:在用CD20xCD3双特异性(REGN1979)治疗的PBMC中CD40阻断减少了细胞因子
实验设置:
在用人PBMC和NHL细胞系Ramos进行的杀伤测定中评估了C D40阻断对细胞因子释放的影响。将Ramos细胞用CFSE标记,并在完全培养基中按比率(1:10)与人PBMC混合。将CD20xCD3(REGN1979)或单臂CD3对照按10μg/ml开始的10倍滴定添加至孔中。将抗CD40抗体(IgG1突变体,REGN3794)按5μg/ml的恒定浓度使用。将细胞在37℃下于完全培养基中孵育4天。在培养结束时,通过流式细胞术分析细胞因子释放、存活的靶细胞和T细胞活化。使用LegendPlex人B细胞板(Biolegend目录号740527)测量上清液中的细胞因子。对于T细胞活化和靶细胞杀伤评估,洗涤细胞,并用针对CD 2、CD4、CD8、CD16、CD25和活/死细胞染色剂的直接缀合抗体对细胞进行染色。T细胞活化被报告为表达CD25的活CD2+CD16-CD 8+细胞的百分比。为了评估Ramos存活,使用CountBright珠计算活Ramos细胞/孔的绝对数量。
结果:
在用CD20+肿瘤细胞和人PBMC进行的4天体外杀伤测定中,用抗CD40抗体阻断CD40抑制了由CD20xCD3双特异性介导的细胞因子释放,而不负面影响细胞毒性(图4A-4B)。CD20xCD3(REGN1979)+抗CD40抗体的组合降低了经测试的2名供体中1名的T细胞活化(比单独的CD20xCD3(REGN1979)低约35%)(图4A)。
以引用方式并入本文
本文提及的所有出版物、专利、专利申请和序列登录号据此以引用的方式整体并入,如同特别地且单独地指出将每个单独的出版物、专利或专利申请以引用的方式并入一样。如有冲突,将以本申请(包括本文中的任何定义)为准。
等效方案
已经描述了本发明的多个实施方案。然而,应理解的是,在不背离本发明的精神和范围的情况下可进行各种修改。相应地,其他实施方案在以下权利要求的范围内。除非另有定义,否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。
本领域技术人员仅仅使用常规试验将认识到或者能够确定本文所描述的发明的具体实施方案的许多等效方案。此类等效方案意图由以下权利要求涵盖。
Claims (109)
1.一种在受试者中治疗癌症和抑制细胞因子释放综合征的方法,所述方法包括向所述受试者联合施用
(a)多特异性抗原结合分子,其包含特异性结合CD3的第一抗原结合结构域和特异性结合肿瘤抗原的第二抗原结合结构域;以及
(b)CD40拮抗剂。
2.如权利要求1所述的方法,其中将所述多特异性抗原结合分子和所述CD40拮抗剂同时或依序施用。
3.如权利要求1或2所述的方法,其中将所述CD40拮抗剂在所述多特异性抗原结合分子之前施用。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中多特异性抗原结合分子是双特异性抗原结合分子。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法,其中多特异性抗原结合分子是三特异性抗原结合分子。
6.如权利要求5所述的方法,其中所述三特异性抗原结合分子还包含特异性结合另外的T细胞抗原或另外的肿瘤抗原的第三抗原结合结构域。
7.如权利要求5或6所述的方法,其中所述第三抗原结合结构域特异性结合CD28。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法,其中所述肿瘤抗原选自CD19、CD123、STEAP2、CD20、SSTR2、CD38、STEAP1、5T4、ENPP3、PSMA、MUC16、GPRC5D和BCMA。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法,其中所述多特异性抗原结合分子包含多特异性抗体或其抗原结合片段。
10.如权利要求9所述的方法,其中所述多特异性抗体或其抗原结合片段是嵌合的、人源化的、复合的、鼠的或人的。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法,其中所述多特异性抗原结合分子选自双特异性CD3xCD19抗体、双特异性CD3x GPRC5D抗体、双特异性CD3xCD123抗体、双特异性CD3xSTEAP2抗体、双特异性CD3xCD20抗体、双特异性CD3xSSTR 2抗体、双特异性CD3xCD38抗体、双特异性CD3xSTEAP1抗体、双特异性CD3x5T4抗体、双特异性CD3xENPP3抗体、双特异性CD3xMUC16抗体、双特异性CD3xBCMA抗体、双特异性CD3xPSMA抗体和三特异性CD3xCD28xCD38抗体。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法,其中所述CD40拮抗剂是抗体或其抗原结合片段。
13.如权利要求12所述的方法,其中所述CD40拮抗剂抗体或其抗原结合片段是嵌合的、人源化的、复合的、鼠的或人的。
14.如权利要求12或13所述的方法,其中所述CD40拮抗剂抗体或其抗原结合片段选自Fv、Fav、F(ab’)2)、Fab’、dsFv、scFv、sc(Fv)2和双抗体片段。
15.一种在受试者中治疗癌症和抑制细胞因子释放综合征的方法,所述方法包括向所述受试者联合施用
(a)多特异性抗原结合分子,其包含特异性结合CD3的第一抗原结合结构域和特异性结合肿瘤抗原的第二抗原结合结构域;以及
(b)表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞。
16.如权利要求15所述的方法,其中将所述多特异性抗原结合分子和所述CAR-T细胞同时或依序施用。
17.如权利要求15或16所述的方法,其中将所述CAR-T细胞在所述多特异性抗原结合分子之前施用。
18.如权利要求15-17中任一项所述的方法,其中多特异性抗原结合分子是双特异性抗原结合分子。
19.如权利要求15-18中任一项所述的方法,其中多特异性抗原结合分子是三特异性抗原结合分子。
20.如权利要求19所述的方法,其中所述三特异性抗原结合分子还包含特异性结合另外的T细胞抗原或另外的肿瘤抗原的第三抗原结合结构域。
21.如权利要求19或20所述的方法,其中所述第三抗原结合结构域特异性结合CD28。
22.如权利要求15-21中任一项所述的方法,其中所述肿瘤抗原选自CD19、CD123、STEAP2、CD20、SSTR2、CD38、STEAP1、5T4、ENPP3、PSMA、MUC16、GPRC5D和BCMA。
23.如权利要求15-22中任一项所述的方法,其中所述多特异性抗原结合分子包含多特异性抗体或其抗原结合片段。
24.如权利要求15-23中任一项所述的方法,其中所述多特异性抗体或其抗原结合片段是嵌合的、人源化的、复合的、鼠的或人的。
25.如权利要求15-24中任一项所述的方法,其中所述多特异性抗原结合分子选自双特异性CD3xCD19抗体、双特异性CD3x GPRC5D抗体、双特异性CD3xCD123抗体、双特异性CD3xSTEAP2抗体、双特异性CD3xCD20抗体、双特异性CD3xSSTR 2抗体、双特异性CD3xCD38抗体、双特异性CD3xSTEAP1抗体、双特异性CD3x5T4抗体、双特异性CD3xENPP3抗体、双特异性CD3xMUC16抗体、双特异性CD3xBCMA抗体、双特异性CD3xPSMA抗体和三特异性CD3xCD28xCD38抗体。
26.如权利要求15-25中任一项所述的方法,其中所述CAR-T细胞分泌所述CD40拮抗剂。
27.如权利要求15-26中任一项所述的方法,其中所述CD40拮抗剂是scFv或Fab。
28.如权利要求15-27中任一项所述的方法,其中所述CAR-T细胞在被活化时表达所述CD40拮抗剂。
29.如权利要求1-28中任一项所述的方法,其中所述方法在受试者中活化T细胞和/或增加T细胞细胞毒性。
30.如权利要求1-29中任一项所述的方法,其中所述方法在受试者中诱导癌细胞死亡。
31.如权利要求1-30中任一项所述的方法,其中所述方法抑制细胞因子释放综合征。
32.如权利要求31所述的方法,其中所述细胞因子释放综合征如测量通过保持C-反应蛋白(CRP)水平低于7mg/dL、IFN-γ低于75pg/ml和/或IL-10低于60pg/ml被抑制。
33.一种抑制由多特异性抗原结合分子引起的细胞因子释放综合征的方法,所述多特异性抗原结合分子包含特异性结合CD3的第一抗原结合结构域和特异性结合受试者中肿瘤抗原的第二抗原结合结构域,所述方法包括向所述受试者施用CD40拮抗剂。
34.如权利要求33所述的方法,其中多特异性抗原结合分子是双特异性抗原结合分子。
35.如权利要求33或34所述的方法,其中多特异性抗原结合分子是三特异性抗原结合分子。
36.如权利要求35所述的方法,其中所述三特异性抗原结合分子还包含特异性结合另外的T细胞抗原或另外的肿瘤抗原的第三抗原结合结构域。
37.如权利要求35或36所述的方法,其中所述第三抗原结合结构域特异性结合CD28。
38.如权利要求33-37中任一项所述的方法,其中所述肿瘤抗原选自CD19、CD123、STEAP2、CD20、SSTR2、CD38、STEAP1、5T4、ENPP3、PSMA、MUC16、GPRC5D和BCMA。
39.如权利要求33-38中任一项所述的方法,其中所述多特异性抗原结合分子包含多特异性抗体或其抗原结合片段。
40.如权利要求39所述的方法,其中所述多特异性抗体或其抗原结合片段是嵌合的、人源化的、复合的、鼠的或人的。
41.如权利要求33-40中任一项所述的方法,其中所述多特异性抗原结合分子选自双特异性CD3xCD19抗体、双特异性CD3x GPRC5D抗体、双特异性CD3xCD123抗体、双特异性CD3xSTEAP2抗体、双特异性CD3xCD20抗体、双特异性CD3xSSTR 2抗体、双特异性CD3xCD38抗体、双特异性CD3xSTEAP1抗体、双特异性CD3x5T4抗体、双特异性CD3xENPP3抗体、双特异性CD3xMUC16抗体、双特异性CD3xBCMA抗体、双特异性CD3xPSMA抗体和三特异性CD3xCD28xCD38抗体。
42.如权利要求33-41中任一项所述的方法,其中所述CD40拮抗剂是抗体或其抗原结合片段。
43.如权利要求42所述的方法,其中所述CD40拮抗剂抗体或其抗原结合片段是人源化的、复合的、鼠的或人的。
44.如权利要求42或43所述的方法,其中所述CD40拮抗剂抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组:Fv、Fav、F(ab’)2)、Fab’、dsFv、scFv、sc(Fv)2和双抗体片段。
45.一种抑制由多特异性抗原结合分子引起的细胞因子释放综合征的方法,所述多特异性抗原结合分子包含特异性结合CD3的第一抗原结合结构域和特异性结合受试者中肿瘤抗原的第二抗原结合结构域,所述方法包括向所述受试者施用表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞。
46.如权利要求45所述的方法,其中多特异性抗原结合分子是双特异性抗原结合分子。
47.如权利要求45或46所述的方法,其中多特异性抗原结合分子是三特异性抗原结合分子。
48.如权利要求47所述的方法,其中所述三特异性抗原结合分子还包含特异性结合另外的T细胞抗原或另外的肿瘤抗原的第三抗原结合结构域。
49.如权利要求48所述的方法,其中所述第三抗原结合结构域特异性结合CD28。
50.如权利要求45-49中任一项所述的方法,其中所述肿瘤抗原选自CD19、CD123、STEAP2、CD20、SSTR2、CD38、STEAP1、5T4、ENPP3、PSMA、MUC16、GPRC5D和BCMA。
51.如权利要求45-50中任一项所述的方法,其中所述多特异性抗原结合分子包含多特异性抗体或其抗原结合片段。
52.如权利要求51所述的方法,其中所述多特异性抗体或其抗原结合片段是嵌合的、人源化的、复合的、鼠的或人的。
53.如权利要求45-52中任一项所述的方法,其中所述多特异性抗原结合分子选自双特异性CD3xCD19抗体、双特异性CD3x GPR C5D抗体、双特异性CD3xCD123抗体、双特异性CD3xSTEAP2抗体、双特异性CD3xCD20抗体、双特异性CD3xSSTR 2抗体、双特异性CD3xCD38抗体、双特异性CD3xSTEAP1抗体、双特异性CD3x5T4抗体、双特异性CD3xENPP3抗体、双特异性CD3xMUC16抗体、双特异性CD3xBCMA抗体、双特异性CD3xPSMA抗体和三特异性CD3xCD28xCD38抗体。
54.如权利要求45-53中任一项所述的方法,其中所述CAR-T细胞分泌所述CD40拮抗剂。
55.如权利要求45-54中任一项所述的方法,其中所述CD40拮抗剂是scFv或Fab。
56.如权利要求45-55中任一项所述的方法,其中所述CAR-T细胞在被活化时表达所述CD40拮抗剂。
57.如权利要求1-58中任一项所述的方法,其中所述受试者是人。
58.如权利要求1-57中任一项所述的方法,其中所述受试者是癌症患者。
59.如权利要求33-58中任一项所述的方法,其中所述方法还包括在向所述受试者施用CD40拮抗剂或表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞之前,鉴定对细胞因子释放综合征易感或需要减少细胞因子释放的受试者。
60.一种药物组合物,其包含:
(a)多特异性抗原结合分子,其包含特异性结合CD3的第一抗原结合结构域和特异性结合肿瘤抗原的第二抗原结合结构域;以及
(b)CD40拮抗剂。
61.如权利要求60所述的药物组合物,其中多特异性抗原结合分子是双特异性抗原结合分子。
62.如权利要求60所述的药物组合物,其中多特异性抗原结合分子是三特异性抗原结合分子。
63.如权利要求62所述的药物组合物,其中所述三特异性抗原结合分子还包含特异性结合另外的T细胞抗原或另外的肿瘤抗原的第三抗原结合结构域。
64.如权利要求62或63所述的药物组合物,其中所述第三抗原结合结构域特异性结合CD28。
65.如权利要求60-64中任一项所述的药物组合物,其中所述肿瘤抗原选自CD19、CD123、STEAP2、CD20、SSTR2、CD38、STEAP1、5T4、ENPP3、PSMA、MUC16、GPRC5D和BCMA。
66.如权利要求60-65中任一项所述的药物组合物,其中所述多特异性抗原结合分子包含多特异性抗体或其抗原结合片段。
67.如权利要求66所述的药物组合物,其中所述多特异性抗体或其抗原结合片段是嵌合的、人源化的、复合的、鼠的或人的。
68.如权利要求60-67中任一项所述的药物组合物,其中所述多特异性抗原结合分子选自双特异性CD3xCD19抗体、双特异性CD3x GPRC5D抗体、双特异性CD3xCD123抗体、双特异性CD3xSTEAP2抗体、双特异性CD3xCD20抗体、双特异性CD3xSSTR 2抗体、双特异性CD3xCD38抗体、双特异性CD3xSTEAP1抗体、双特异性CD3x5T4抗体、双特异性CD3xENPP3抗体、双特异性CD3xMUC16抗体、双特异性CD3xBCMA抗体、双特异性CD3xPSMA抗体和三特异性CD3xCD28xCD38抗体。
69.如权利要求60-68中任一项所述的药物组合物,其中所述CD40拮抗剂是抗体或其抗原结合片段。
70.如权利要求69所述的药物组合物,其中所述CD40拮抗剂抗体或抗原结合片段是嵌合的、人源化的、复合的、鼠的或人的。
71.如权利要求69或70所述的药物组合物,其中所述CD40拮抗剂抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组:Fv、Fav、F(ab’)2)、Fab’、dsFv、scFv、sc(Fv)2和双抗体片段。
72.如权利要求60-71中任一项所述的药物组合物,所述药物组合物还包含药学上可接受的载剂。
73.一种在受试者中治疗癌症和抑制细胞因子释放综合征的方法,所述方法包括向所述受试者施用如权利要求60-72中任一项所述的药物组合物。
74.一种在受试者中治疗癌症和抑制细胞因子释放综合征的方法,所述方法包括:
(a)鉴定对细胞因子释放综合征易感或需要减少细胞因子释放的受试者;以及
(b)向所述受试者施用如权利要求60-73中任一项所述的药物组合物。
75.一种在受试者中治疗癌症和抑制细胞因子释放综合征的方法,所述方法包括:
(a)鉴定对细胞因子释放综合征易感或需要减少细胞因子释放的受试者;以及
(b)向所述受试者联合施用:
(1)多特异性抗原结合分子,其包含特异性结合CD3的第一抗原结合结构域和特异性结合肿瘤抗原的第二抗原结合结构域;以及
(2)CD40拮抗剂。
76.如权利要求75所述的方法,其中将所述多特异性抗原结合分子和所述CD40拮抗剂同时或依序施用。
77.如权利要求75或76所述的方法,其中将所述CD40拮抗剂在所述多特异性抗原结合分子之前施用。
78.如权利要求75-77中任一项所述的方法,其中多特异性抗原结合分子是双特异性抗原结合分子。
79.如权利要求75-78中任一项所述的方法,其中多特异性抗原结合分子是三特异性抗原结合分子。
80.如权利要求79所述的方法,其中所述三特异性抗原结合分子还包含特异性结合另外的T细胞抗原或另外的肿瘤抗原的第三抗原结合结构域。
81.如权利要求79或80所述的方法,其中所述第三抗原结合结构域特异性结合CD28。
82.如权利要求75-81中任一项所述的方法,其中所述肿瘤抗原选自CD19、CD123、STEAP2、CD20、SSTR2、CD38、STEAP1、5T4、ENPP3、PSMA、MUC16、GPRC5D和BCMA。
83.如权利要求75-82中任一项所述的方法,其中所述多特异性抗原结合分子包含多特异性抗体或其抗原结合片段。
84.如权利要求83所述的方法,其中所述多特异性抗体或其抗原结合片段是嵌合的、人源化的、复合的、鼠的或人的。
85.如权利要求75-84中任一项所述的方法,其中所述多特异性抗原结合分子选自双特异性CD3xCD19抗体、双特异性CD3x GPRC5D抗体、双特异性CD3xCD123抗体、双特异性CD3xSTEAP2抗体、双特异性CD3xCD20抗体、双特异性CD3xSSTR 2抗体、双特异性CD3xCD38抗体、双特异性CD3xSTEAP1抗体、双特异性CD3x5T4抗体、双特异性CD3xENPP3抗体、双特异性CD3xMUC16抗体、双特异性CD3xBCMA抗体、双特异性CD3xPSMA抗体和三特异性CD3xCD28xCD38抗体。
86.如权利要求75-85中任一项所述的方法,其中所述CD40拮抗剂是抗体或其抗原结合片段。
87.如权利要求86所述的方法,其中所述CD40拮抗剂抗体或其抗原结合片段是嵌合的、人源化的、复合的、鼠的或人的。
88.如权利要求86或87所述的方法,其中所述CD40拮抗剂抗体或其抗原结合片段选自Fv、Fav、F(ab’)2)、Fab’、dsFv、scFv、sc(Fv)2和双抗体片段。
89.一种在受试者中治疗癌症和抑制细胞因子释放综合征的方法,所述方法包括:
(a)鉴定对细胞因子释放综合征易感或需要减少细胞因子释放的受试者;以及
(b)向所述受试者联合施用
(1)多特异性抗原结合分子,其包含特异性结合CD3的第一抗原结合结构域和特异性结合肿瘤抗原的第二抗原结合结构域;以及
(2)表达CD40拮抗剂的CAR-T细胞。
90.如权利要求89所述的方法,其中将所述多特异性抗原结合分子和所述CAR-T细胞同时或依序施用。
91.如权利要求89或90所述的方法,其中将所述CAR-T细胞在所述多特异性抗原结合分子之前施用。
92.如权利要求89-91中任一项所述的方法,其中多特异性抗原结合分子是双特异性抗原结合分子。
93.如权利要求89-92中任一项所述的方法,其中多特异性抗原结合分子是三特异性抗原结合分子。
94.如权利要求93所述的方法,其中所述三特异性抗原结合分子还包含特异性结合另外的T细胞抗原或另外的肿瘤抗原的第三抗原结合结构域。
95.如权利要求93或94所述的方法,其中所述第三抗原结合结构域特异性结合CD28。
96.如权利要求89-95中任一项所述的方法,其中所述肿瘤抗原选自CD19、CD123、STEAP2、CD20、SSTR2、CD38、STEAP1、5T4、ENPP3、PSMA、MUC16、GPRC5D和BCMA。
97.如权利要求89-96中任一项所述的方法,其中所述多特异性抗原结合分子包含多特异性抗体或其抗原结合片段。
98.如权利要求89-97中任一项所述的方法,其中所述多特异性抗体或其抗原结合片段是嵌合的、人源化的、复合的、鼠的或人的。
99.如权利要求89-98中任一项所述的方法,其中所述多特异性抗原结合分子选自双特异性CD3xCD19抗体、双特异性CD3x GPRC5D抗体、双特异性CD3xCD123抗体、双特异性CD3xSTEAP2抗体、双特异性CD3xCD20抗体、双特异性CD3xSSTR 2抗体、双特异性CD3xCD38抗体、双特异性CD3xSTEAP1抗体、双特异性CD3x5T4抗体、双特异性CD3xENPP3抗体、双特异性CD3xMUC16抗体、双特异性CD3xBCMA抗体、双特异性CD3xPSMA抗体和三特异性CD3xCD28xCD38抗体。
100.如权利要求89-99中任一项所述的方法,其中所述CAR-T细胞分泌所述CD40拮抗剂。
101.如权利要求89-100中任一项所述的方法,其中所述CD40拮抗剂是scFv或Fab。
102.如权利要求89-101中任一项所述的方法,其中所述CAR-T细胞在被活化时表达所述CD40拮抗剂。
103.如权利要求75-102中任一项所述的方法,其中所述方法在受试者中活化T细胞和/或增加T细胞细胞毒性。
104.如权利要求75-103中任一项所述的方法,其中所述方法在受试者中诱导癌细胞死亡。
105.如权利要求75-104中任一项所述的方法,其中所述方法抑制细胞因子释放综合征。
106.如权利要求105所述的方法,其中所述细胞因子释放综合征如测量通过保持C-反应蛋白(CRP)水平低于7mg/dL、IFN-γ低于75pg/ml和/或IL-10低于60pg/ml被抑制。
107.如权利要求59和74-106中任一项所述的方法,其中通过检测一种或多种生物标志物来鉴定对细胞因子释放综合征易感或需要减少细胞因子释放的所述受试者,所述生物标志物选自由以下组成的组:发热、皮疹、呼吸症状、缺氧、低血压、心血管功能障碍、神经毒性、肝功能障碍、肾功能障碍、凝血、器官毒性、肿瘤负荷、细胞因子、C-反应蛋白(CRP)、铁蛋白、乳酸脱氢酶(LDH)、天冬氨酸转氨酶(AST)、血尿素氮(BUN)、丙氨酸转氨酶(ALT)、肌酸酐(Cr)、纤维蛋白原、凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(PTT)、嗜酸细胞活化趋化因子和内皮细胞活化。
108.如权利要求107所述的方法,其中所述细胞因子是选自由以下组成的组的一种或多种细胞因子:sTNFR2、IP10、sIL1R2、sTNFR1、MIG、VEGF、sIL1R1、TNFα、IFNα、GCSF、sRAGE、IL1、IL2、IL4、IL5、IL10、IL12、IL13、IL18、IL1R1、IFNγ、IL6、IL8、sIL2Rα、sgp130、sIL6R、MCP1、MIP1α、MIP1β、FLT-3L、不规则趋化因子和GM-CSF。
109.如权利要求107所述的方法,其中通过测量Ang-2和/或范威尔邦德因子的血清水平来检测所述内皮细胞活化。
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