KR20200011937A - 길항작용 cd40 모노클로날 항체 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 상이한 Fc 도메인을 갖는 인간화 항체 및 키메라 항체를 포함하는, CD40에 결합하는 항체를 제공한다. 항체는 CD40에 결합하고, CD40 효능제 활성을 나타내지 않는다. 항체는 변형된 IgG1 Fc 도메인을 포함하고, 미성숙 수지상 세포의 최소 활성화를 나타낼 수 있다. 항체를 포함하는 조성물, CD40 활성을 수반하는 질환의 치료를 위한 사용 방법, 및 CD40 활성을 수반하는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 용도가 제공된다.
Description
서열 목록
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분야
본 개시내용은 상이한 Fc 도메인을 갖는 인간화 항체 및 키메라 항체를 포함하는, CD40에 결합하는 항체를 제공한다. 항체 폴리펩티드는 CD40에 결합하고, CD40 효능제 활성을 나타내지 않는다. 항체는 변형된 IgG1 Fc 도메인을 포함하고, 미성숙 수지상 세포의 최소 활성화를 나타낼 수 있다. 항체를 포함하는 조성물, CD40 활성을 수반하는 질환의 치료를 위한 사용 방법, 및 CD40 활성을 수반하는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 용도가 제공된다.
CD40은 수지상 세포, B 세포 및 대식세포를 포함한 항원 제시 세포 (APC) 상에 존재하는 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체 수퍼패밀리에 속하는 공동-자극 분자이다. CD40이 TH 세포 상의 그의 리간드인 CD154 (CD40L)에 결합하는 경우에 APC가 활성화된다. CD40-매개 APC 활성화는 시토카인 생산, 공동-자극 분자 (예컨대 CD86)의 상향-조절, 및 증진된 항원 제시 및 B 세포 증식을 포함한 다양한 면역 반응에 수반된다. CD40은 또한 내피 세포, 평활근 세포, 섬유모세포 및 상피 세포에 의해 발현될 수 있다.
CD40 활성화는 또한 예를 들어 자가면역, 이식 거부 또는 알레르기 반응에 관련된 다양한 바람직하지 않은 T 세포 반응에 수반된다. 바람직하지 않은 T 세포 반응을 제어하기 위한 하나의 전략은 CD40을 길항작용 항체로 표적화하는 것이다. 예를 들어, 이전에 카이론(Chiron) 1212로 공지된 모노클로날 항체 HCD122 (루카투무맙)가 현재 특정 CD40-매개 염증성 질환의 치료를 위해 임상 시험 중이다. 인터넷 상 hypertext transfer protocol: clinicaltrialsfeeds.org/clinical-trials/show/NCT01275209 (최종 업데이트: 2011년 1월 11일)에서의 ["Study of HCD122 (Lucatumumab) and Bendamustine Combination Therapy in CD40+ Rituximab-Refractory Follicular Lymphoma," Clinical Trials Feeds]을 참조한다. 그러나, 모노클로날 항체는 효능제 활성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 항-CD40 항체 Chi220의 유용성은 그의 약한 자극 잠재력에 의해 제한된다. 문헌 [Adams, et al., "Development of a chimeric anti-CD40 monoclonal antibody that synergizes with LEA29Y to prolong islet allograft survival," J. Immunol. 174: 542-50 (2005)]을 참조한다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 인간 CD40에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 상기 중쇄는 GYTFTDLSMHW (서열식별번호(SEQ ID NO): 1)를 포함하는 CDR1, YITPSSGYTAYNQKFKG (서열식별번호: 2)를 포함하는 CDR2, LILQRGAY (서열식별번호: 3)를 포함하는 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄는 RASKNVDSYGNSFMHW (서열식별번호: 4)를 포함하는 CDR1, RASNLES (서열식별번호: 5)를 포함하는 CDR2, 및 QQSNEDPLT (서열식별번호: 6)를 포함하는 CDR3을 포함한다.
제2 실시양태에서, 본 발명은 인간 CD40에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공하며, 여기서 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 상기 중쇄는 GYAFTNYLIE (서열식별번호: 17)를 포함하는 CDR1, VINPGSGGTNYNEKFKG (서열식별번호: 18)를 포함하는 CDR2, 및 SQLGRRFDY (서열식별번호: 19)를 포함하는 CDR3을 포함하고; 상기 경쇄는 KASQDVRTGVA (서열식별번호: 20)를 포함하는 CDR1, SASYRNT (서열식별번호: 21)를 포함하는 CDR2, 및 QQHYSPPYT (서열식별번호: 22)를 포함하는 CDR3을 포함한다.
단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 CD40의 활성에 길항할 수 있다. 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 키메라 항체일 수 있다. 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 인간화 항체일 수 있다. 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 인간 중쇄 불변 영역 및 인간 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 Fc-감마-수용체 (FcgR)에 대한 결합을 감소시키며, 여기서 프롤린 238 (P238)은 리신 (K), 세린 (S), 알라닌 (A), 아르기닌 (R) 및 트립토판 (W)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 잔기 중 1개로 돌연변이되고, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 감소된 FcgR 결합을 갖는 것인, 카바트 위치 238에서의 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 인간 IgG1 Fc 도메인에서 리신으로 돌연변이된 P238 (P238K)을 가질 수 있다. 본원에 기재된 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 하기로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 Fc 도메인을 포함할 수 있다:
특정의 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 카바트 위치 297에서 치환된 알라닌을 포함하는 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 하기로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 Fc 도메인을 포함할 수 있다:
특정의 구체적 실시양태에서, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 (1) 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 갖는 가변 중쇄 (VH) 또는 (2) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 갖는 가변 경쇄 (VL)를 포함한다. 예를 들어, 단리된 항체 또는 항원 결합 부분은 (1) 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 갖는 가변 중쇄 (VH), 및 (2) 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 갖는 가변 경쇄 (VL)를 포함한다. 구체적 실시양태에서, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 (1) 서열식별번호: 85의 아미노산 서열을 갖는 중쇄, 및 (2) 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 다른 구체적 실시양태에서, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 하기를 포함한다:
(1) 서열식별번호: 106의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 (2) 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 갖는 경쇄;
(1) 서열식별번호: 107의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 (2) 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 갖는 경쇄;
(1) 서열식별번호: 108의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 (2) 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 갖는 경쇄; 또는
(1) 서열식별번호: 84, 109, 110, 또는 111로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 중쇄; 및 (2) 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 갖는 5F11-45 경쇄.
다른 구체적 실시양태에서, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 (1) hz-HC1 (서열식별번호: 23), hz-HC2 (서열식별번호: 24), hz-HC3 (서열식별번호: 25), hz-HC4 (서열식별번호: 26), hz-HC5 (서열식별번호: 27), hz-HC6 (서열식별번호: 28), hz-HC7 (서열식별번호: 29), hz-HC8 (서열식별번호: 30), hz-HC9 (서열식별번호: 31), hz-HC10 (서열식별번호: 32), 및 hz-HC11 (서열식별번호: 33)로 이루어진 군으로부터 선택되는 가변 중쇄 (VH); 및/또는 (2) hz-LC1 (서열식별번호: 34), hz-LC2 (서열식별번호: 35), hz-LC3 (서열식별번호: 36), hz-LC4 (서열식별번호: 37), 및 hz-LC5 (서열식별번호: 38)로 이루어진 군으로부터 선택되는 가변 경쇄 (VL)를 포함한다.
특정의 구체적 실시양태에서, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 (1) 서열식별번호: 39, 서열식별번호: 40, 서열식별번호: 42, 및 서열식별번호: 43으로부터 선택되며, 여기서 C-말단은 리신을 임의로 추가로 포함하는 것인 중쇄 아미노산 서열; 및/또는 (2) 서열식별번호: 41 및 서열식별번호: 44로부터 선택되는 가변 경쇄 (VL) 아미노산 서열을 포함한다. 예시하기 위해, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
a) 서열식별번호: 39의 중쇄 및 서열식별번호: 41의 경쇄를 갖는 Y1238-hz1-P238K;
b) 서열식별번호: 40의 중쇄 및 서열식별번호: 41의 경쇄를 갖는 Y1238-hz1-N297A;
c) 서열식별번호: 42의 중쇄 및 서열식별번호: 44의 경쇄를 갖는 Y1238-hz2-P238K; 및
d) 서열식별번호: 43의 중쇄 및 서열식별번호: 44의 경쇄를 갖는 Y1238-hz2-N297A.
항체 또는 그의 항원 결합 부분이 본원에 개시되며, 여기서 항원 결합 부분은 Fv, Fab, F(ab')2, Fab', dsFv, scFv, sc(Fv)2, 디아바디, 및 scFv-Fc로 이루어진 군으로부터 선택된다.
항체 또는 그의 항원 결합 부분이 본원에 개시되며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 치료제에 연결된다.
항체 또는 그의 항원 결합 부분이 본원에 개시되며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 상기 항체 또는 그의 항원 결합 부분과 상이한 결합 특이성을 갖는 제2 관능성 모이어티에 연결된다.
항체 또는 그의 항원 결합 부분이 본원에 개시되며, 이는 추가의 모이어티를 추가로 포함한다.
단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 핵산이 본원에 개시된다. 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터가 본원에 개시된다. 발현 벡터로 형질전환된 세포가 또한 고려된다.
a) 본원에 개시된 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터로 형질전환된 세포에서 항-인간 CD40 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 발현시키는 것; 및
b) 세포로부터 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 단리하는 것
을 포함하는, 항-인간 CD40 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제조하는 방법이 또한 개시된다.
a) 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 부분; 및 b) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다.
본원에 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 대상체에서 면역 반응을 치료 또는 예방하는 이러한 방법에서, 대상체는 애디슨병, 알레르기, 아나필락시스, 강직성 척추염, 천식, 아테롬성동맥경화증, 아토피성 알레르기, 귀의 자가면역 질환, 눈의 자가면역 질환, 자가면역 간염, 자가면역 이하선염, 기관지 천식, 관상동맥 심장 질환, 크론병, 당뇨병, 부고환염, 사구체신염, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토병, 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증, 염증성 장 질환, 재조합 약물 제품 (예를 들어, 혈우병환자에서의 인자 VII)에 대한 면역 반응, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 천포창, 건선, 류마티스성 열, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 척추관절병증, 갑상선염, 이식 거부, 혈관염, 및 궤양성 결장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 갖는다.
본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 그의 항원 결합 부분, 또는 그를 포함하는 의약의, 그를 필요로 하는 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한 용도가 또한 고려된다. 면역 반응을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 추가로 고려되며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 그를 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 것이다.
도 1은 1 μM 5F11-45 항체의 결합을 갖는 항-His FAB 표면 상의 7 μg/ml hCD64-His의 포획에 대한 SPR 센소그램 데이터를 도시한다.
도 2A-2C를 포함하는 도 2는 2종의 독립적인 공여자에서의 항-CD40 항체 5F11에 의한 미성숙 수지상 세포 (iDC)의 처리에 대한 iDC 활성화 데이터를 도시한다. 세포 배양 배지로부터의 IL-6 (인터류킨-6) (도 2A), 및 항-CD86 및 항-CD54 항체로의 유동 세포측정 평균 형광 염색에 의해 제시된 바와 같은 세포 표면 마커 발현 (CD54 및 CD86)의 증가. 평균 형광 강도 (MFI)는 도 2B 및 도 2C 둘 다에서 Y축 상에서 측정된다. μg/ml 단위의 항체의 농도가 제시된다. 검정에서 CHO-CD32 세포의 포함은 'x-link'에 의해 제시된다.
도 3A-3C를 포함하는 도 3은 2종의 독립적인 공여자에서의 키메라 Y1238 항-CD40 항체에 의한 미성숙 수지상 세포 (iDC)의 처리에 대한 iDC 활성화 데이터를 도시한다. IL-6 (도 3A), 및 항-CD86 (도 3C) 및 항-CD54 (도 3B) 항체로의 유동 세포측정 평균 형광 염색에 의해 제시된 바와 같은 세포 표면 마커 발현 (즉, CD54 및 CD86)의 증가. μg/ml 단위의 항체의 농도가 제시된다. CHO-CD32 세포의 포함은 'x-link'에 의해 제시된다.
도 4A-4C를 포함하는 도 4는 항-CD40 항체 Y1238-P238K 및 Y1238-N297A에 의한 미성숙 수지상 세포 (iDC)의 처리에 대한 iDC 활성화 데이터를 도시한다. 세포 배양 배지로부터의 IL-6 (도 4A)의 증가가 측정되었다. 세포 표면 마커 발현 (CD54 및 CD86)은 항-CD86 (도 4B) 및 항-CD54 (도 4C) 항체로의 유동 세포측정 평균 형광 염색에 의해 제시된 바와 같이 측정되었다. μg/ml 단위의 항체의 농도가 제시된다. CHO-CD32 세포의 포함이 제시된다.
도 5A-5C를 포함하는 도 5는 과다발현 CD32 CHO 세포의 부가 하의 (x-link) 및 부가 없는 Y1238 항체의 인간화 (hz) 버전에 의한 iDC의 처리에 대한 iDC 활성화 데이터를 도시한다. 항체의 처리 농도 10, 30, 또는 100 μg/ml가 제시된다. 도 5A: pg/ml 단위의 시토카인 생산 IL-6 (상부 패널). 도 5B: CD54에 대한 염색의 평균 형광 강도. 도 5C: CD86의 평균 형광 강도.
도 6A-6C를 포함하는 도 6은 8종의 독립적인 공여자에서의 항-CD40 항체 5F11에 의한 미성숙 수지상 세포 (iDC)의 처리에 대한 iDC 활성화 데이터를 도시한다. 세포 배양 배지로부터의 IL-6 (인터류킨-6) (도 6A), 및 항-CD86 및 항-CD54 항체로의 유동 세포측정 평균 형광 염색에 의해 제시된 바와 같은 세포 표면 마커 발현 (CD54; 도 6B 및 CD86; 도 6C)의 증가. 평균 형광 강도 (MFI)는 도 6B 및 도 6C 둘 다에서 Y축 상에서 측정된다. μg/ml 단위의 항체의 농도가 제시된다 (10, 30, 또는 100 μg/ml). 검정에서 CHO-CD32 세포의 포함은 FcgR 매개 가교 또는 클러스터링을 매개하는 것으로 제시된 바와 같다. CD40 효능제 항체 #2141 및 항-CD40-dAB-IgG4는 양성 대조군으로서의 역할을 한다. IgG4-L6 융합 단백질은 음성 대조군으로서의 역할을 한다.
도 2A-2C를 포함하는 도 2는 2종의 독립적인 공여자에서의 항-CD40 항체 5F11에 의한 미성숙 수지상 세포 (iDC)의 처리에 대한 iDC 활성화 데이터를 도시한다. 세포 배양 배지로부터의 IL-6 (인터류킨-6) (도 2A), 및 항-CD86 및 항-CD54 항체로의 유동 세포측정 평균 형광 염색에 의해 제시된 바와 같은 세포 표면 마커 발현 (CD54 및 CD86)의 증가. 평균 형광 강도 (MFI)는 도 2B 및 도 2C 둘 다에서 Y축 상에서 측정된다. μg/ml 단위의 항체의 농도가 제시된다. 검정에서 CHO-CD32 세포의 포함은 'x-link'에 의해 제시된다.
도 3A-3C를 포함하는 도 3은 2종의 독립적인 공여자에서의 키메라 Y1238 항-CD40 항체에 의한 미성숙 수지상 세포 (iDC)의 처리에 대한 iDC 활성화 데이터를 도시한다. IL-6 (도 3A), 및 항-CD86 (도 3C) 및 항-CD54 (도 3B) 항체로의 유동 세포측정 평균 형광 염색에 의해 제시된 바와 같은 세포 표면 마커 발현 (즉, CD54 및 CD86)의 증가. μg/ml 단위의 항체의 농도가 제시된다. CHO-CD32 세포의 포함은 'x-link'에 의해 제시된다.
도 4A-4C를 포함하는 도 4는 항-CD40 항체 Y1238-P238K 및 Y1238-N297A에 의한 미성숙 수지상 세포 (iDC)의 처리에 대한 iDC 활성화 데이터를 도시한다. 세포 배양 배지로부터의 IL-6 (도 4A)의 증가가 측정되었다. 세포 표면 마커 발현 (CD54 및 CD86)은 항-CD86 (도 4B) 및 항-CD54 (도 4C) 항체로의 유동 세포측정 평균 형광 염색에 의해 제시된 바와 같이 측정되었다. μg/ml 단위의 항체의 농도가 제시된다. CHO-CD32 세포의 포함이 제시된다.
도 5A-5C를 포함하는 도 5는 과다발현 CD32 CHO 세포의 부가 하의 (x-link) 및 부가 없는 Y1238 항체의 인간화 (hz) 버전에 의한 iDC의 처리에 대한 iDC 활성화 데이터를 도시한다. 항체의 처리 농도 10, 30, 또는 100 μg/ml가 제시된다. 도 5A: pg/ml 단위의 시토카인 생산 IL-6 (상부 패널). 도 5B: CD54에 대한 염색의 평균 형광 강도. 도 5C: CD86의 평균 형광 강도.
도 6A-6C를 포함하는 도 6은 8종의 독립적인 공여자에서의 항-CD40 항체 5F11에 의한 미성숙 수지상 세포 (iDC)의 처리에 대한 iDC 활성화 데이터를 도시한다. 세포 배양 배지로부터의 IL-6 (인터류킨-6) (도 6A), 및 항-CD86 및 항-CD54 항체로의 유동 세포측정 평균 형광 염색에 의해 제시된 바와 같은 세포 표면 마커 발현 (CD54; 도 6B 및 CD86; 도 6C)의 증가. 평균 형광 강도 (MFI)는 도 6B 및 도 6C 둘 다에서 Y축 상에서 측정된다. μg/ml 단위의 항체의 농도가 제시된다 (10, 30, 또는 100 μg/ml). 검정에서 CHO-CD32 세포의 포함은 FcgR 매개 가교 또는 클러스터링을 매개하는 것으로 제시된 바와 같다. CD40 효능제 항체 #2141 및 항-CD40-dAB-IgG4는 양성 대조군으로서의 역할을 한다. IgG4-L6 융합 단백질은 음성 대조군으로서의 역할을 한다.
본 개시내용은 항-CD40 항체, 및 특히, 길항작용 항-CD40 항체에 관한 것이다. 치료 표적 예컨대 CD40에 대해, 항-CD40 항체의 FcgR-매개 가교는 바람직하지 않은 효능제 신호전달을 야기하는 잠재력 및 독성에 대한 잠재력을 갖는다. 본 개시내용은 또한 "저친화도" FcgR hCD32a/FcgRIIa, hCD32b/FcgRIIb, hCD16a/FcgRIIIa, 및 hCD16b/FcgRIIIb의 감소된 결속을 갖는 길항작용 항-CD40 항체를 기재한다. 저친화도 FcgR의 감소된 결속은 바람직하지 않은 효능제 신호전달 및 바람직하지 않은 독성에 대한 잠재력의 가능성을 감소시킬 것으로 예상된다.
정의 & 약어
추가의 약어 및 정의가 하기에 제공된다.
APC
항원 제시 세포
CD54
ICAM-1로도 지칭됨
CDR
상보성 결정 영역
CH 또는 CH
불변 중쇄
CL 또는 CL
불변 경쇄
CHO 세포
차이니즈 햄스터 난소 세포
dAb
도메인 항체
FcgR
FcγR과 상호교환가능함
FR
프레임워크 영역
GM-CSF
과립구 대식세포 콜로니 자극 인자
HC
중쇄
iDC
미성숙 수지상 세포
IFN
인터페론
IgG
이뮤노글로불린 G
IL-6
인터류킨-6
LC
경쇄
mAb
모노클로날 항체
mg
밀리그램
ml 또는 mL
밀리리터
ng
나노그램
nM
나노몰
pI
등전점
SPR
표면 플라즈몬 공명
TNF
종양 괴사 인자
μg
마이크로그램
μM
마이크로몰
VL 또는 VL
가변 경쇄 도메인
VH 또는 VH
가변 중쇄 도메인
추가의 약어 및 정의가 본원에 제공된다.
이러한 상세한 설명에 따라, 하기 약어 및 정의가 적용된다. 본원에 사용된 단수 형태는 문맥에 달리 명백하게 기재되지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 것에 주목하여야 한다. 따라서, 예를 들어 "항체"에 대한 언급은 복수의 이러한 항체를 포함하고, "투여량"에 대한 언급은 하나 이상의 투여량 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 등가물 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되고, 사용되는 문맥에 따라 어느 정도까지 달라질 것이다. 일반적으로, "약"은 명세서에 달리 나타내지 않는 한 참조 값의 ± 10%인 값의 범위를 포괄한다.
제시된 범위 사이의 임의의 및 모든 전체 또는 부분 정수는 본원에 포함되는 것으로 이해된다.
CD40은 또한 B-세포 표면 항원 CD40, Bp50, CD40L 수용체, CDw40, CDW40, MGC9013, p50, TNFRSF5, 및 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 5로 공지되어 있고 그로 지칭된다. "인간 CD40"은 하기 아미노산 서열을 포함하는 CD40을 지칭한다:
본원에 사용된 용어 "가변 도메인"은 문헌 [Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, 5th ed., U.S. Dept. Health & Human Services, Washington, D.C. (1991)]에 규정된 이뮤노글로불린 가변 도메인을 지칭한다. 가변 도메인 내의 CDR 아미노산 잔기의 넘버링 및 위치결정은 널리 공지된 카바트 넘버링 규정에 따라 이루어진다. VH, "가변 중쇄" 및 "가변 중쇄 도메인"은 중쇄의 가변 도메인을 지칭한다. VL, "가변 경쇄" 및 "가변 경쇄 도메인"은 경쇄의 가변 도메인을 지칭한다.
용어 "인간"은 항체에 적용되는 경우, 항체가 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 서열, 예를 들어, FR 및/또는 CH 도메인을 갖는다는 것을 의미한다. 서열이 (a) 인간 개체로부터 또는 인간 개체로부터의 세포 또는 세포주로부터 단리된 경우; (b) 클로닝된 인간 항체 유전자 서열의 또는 인간 항체 가변 도메인 서열의 라이브러리로부터 단리된 경우; 또는 (c) 상기 폴리펩티드 중 1종 이상으로부터의 돌연변이 및 선택에 의해 다양화된 경우에 서열은 인간 이뮤노글로불린 코딩 서열"로부터 유래된" 것이다.
본원에 사용된 "단리된" 화합물은 화합물이 자연에서 자연적으로 회합되어 있는 적어도 1종의 성분으로부터 분리된 것을 의미한다.
본 개시내용의 항체는 종종 다른 종, 예를 들어 마우스로부터의 항체의 투여에 의해 촉발되는 항-항체 면역 반응을 대부분 피하면서 인간 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 뮤린 항체는 관련 기술분야에 공지된 절차에 따라 뮤린 CDR을 인간 가변 도메인 FR 상에 그라프팅함으로써 "인간화"될 수 있다. 그러나, 본원에 개시된 바와 같은 인간 항체는 뮤린 항체 서열의 유전자 조작에 대한 필요 없이 생산될 수 있다.
본 개시내용에 유용한 항-CD40 항체는 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열되는 3개의 상보성-결정 영역 (CDR) 및 4개의 프레임워크 영역 (FR)을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 3개의 CDR은 항원과 특이적 상호작용을 형성하고 주로 항원 인식을 담당하는 잔기의 대부분을 함유한다.
구체적 실시양태에서, 본 개시내용의 항-CD40 항체는 인간화 항체 5F11-45의 CDR을 포함할 수 있다. 5F11-45의 아미노산 서열이 표 1에 제공된다.
표 1: 5F11-45 서열
한 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 인간화 5F11-45 가변 중쇄 및 경쇄 서열의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역의 아미노산 서열을 포함할 수 있다 (예를 들어, 예로서 각각 서열식별번호: 7 및 8 참조). 모노클로날 항체는 모든 6개의 CDR (VH에 대해 3개 및 VL에 대해 3개), 예를 들어, 가변 중쇄 CDR 1-3 각각에 대해 GYTFTDLSMHW (서열식별번호: 1), YITPSSGYTAYNQKFKG (서열식별번호: 2), 및 LILQRGAY (서열식별번호: 3) 및 가변 경쇄 CDR 1-3 각각에 대해 RASKNVDSYGNSFMHW (서열식별번호: 4), RASNLES (서열식별번호: 5), 및 QQSNEDPLT (서열식별번호: 6)를 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 인간화 Y1238 가변 중쇄 및 경쇄 서열의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역의 아미노산 서열을 포함할 수 있다 (예를 들어, 예로서 각각 서열식별번호: 23 및 34 참조). 모노클로날 항체는 모든 6개의 CDR (VH에 대해 3개 및 VL에 대해 3개), 예를 들어, 가변 중쇄 CDR 1-3 각각에 대해 GYAFTNYLIE (서열식별번호: 17), VINPGSGGTNYNEKFKG (서열식별번호: 18), 및 SQLGRRFDY (서열식별번호: 19) 및 가변 경쇄 CDR 1-3 각각에 대해 KASQDVRTGVA (서열식별번호: 20), SASYRNT (서열식별번호: 21), 및 QQHYSPPYT (서열식별번호: 22)를 함유한다.
"항체" (Ab)는 비제한적으로, 항원에 특이적으로 결합하고, 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 이뮤노글로불린 또는 그의 항원 결합 부분을 포함할 것이다. 각각의 H 쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 불변 도메인, CL을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다.
Ab의 "항원 결합 부분" ("항원 결합 단편"으로도 불림) 또는 그의 항원 결합 부분은 전체 Ab에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는, Ab의 하나 이상의 서열 (전장 항체의 전장 또는 단편)을 지칭한다. 항원 결합 단편의 예는 Fab, F(ab')2, scFv (단일-쇄 가변 단편), Fab', dsFv, sc(Fv)2, 및 scFv-Fc를 포함한다.
"인간화" 항체는 비-인간 Ab의 CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두가 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 Ab를 지칭한다. 인간화 형태의 Ab에 대한 한 실시양태에서, CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 인간 이뮤노글로불린으로부터의 아미노산으로 대체된 반면, 1개 이상의 CDR 영역 내의 일부, 대부분 또는 모든 아미노산은 바뀌지 않는다. 아미노산의 소규모 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형은 이들이 특정한 항원에 결합하는 Ab의 능력을 없애지 않는 한 허용가능하다. "인간화" Ab는 원래 Ab의 것과 유사한 항원 특이성을 보유한다.
"키메라 항체"는 가변 영역이 하나의 종으로부터 유래되고, 불변 영역이 또 다른 종으로부터 유래된 Ab, 예컨대 가변 영역이 마우스 Ab로부터 유래되고, 불변 영역이 인간 Ab로부터 유래된 Ab를 지칭한다.
본원에 사용된 "특이적 결합"은, 예를 들어 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의해 측정시 약 1 μM 이하의 해리 상수 (Kd)로 항체가 항원에 결합하는 것을 지칭한다. 적합한 검정 시스템은 비아코어(BIAcore)™ (지이 헬스케어 라이프 사이언시스(GE Healthcare Life Sciences), 매사추세츠주 말보로) 표면 플라즈몬 공명 시스템 및 비아코어™ 동역학 평가 소프트웨어 (예를 들어, 버전 2.1)를 포함한다.
본 발명의 항체의 CD40에 대한 결합은 CD40 활성에 길항한다. "CD40 활성"은 T 세포 활성화 (예를 들어, T 세포 증식 또는 시토카인 분비의 유도), 대식세포 활성화 (예를 들어, 대식 세포에서의 반응성 산소 종 및 산화질소의 유도), 및 B 세포 활성화 (예를 들어, B 세포 증식, 항체 이소형 전환, 또는 형질 세포로의 분화)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. CD40 활성은 다른 분자와의 상호작용에 의해 매개될 수 있다. "CD40 활성"은 CD40과 하기 분자들 (괄호 안의 유니프롯(Uniprot) 수탁 번호로 확인됨) 사이의 기능적 상호작용을 포함한다:
예를 들어, CD40 "활성"은 TRAF2와의 상호작용을 포함한다. CD40/TRAF2 상호작용은 NF-κB 및 JNK를 활성화시킨다. 문헌 [Davies et al., Mol. Cell Biol. 25: 9806-19 (2005)]을 참조한다. 따라서, 이러한 CD40 활성은 참조물에 비한 CD40-의존성 세포 NF-κB 및 JNK 활성화에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "활성화시키다", "활성화시킨다" 및 "활성화된"은 참조물에 비해 적어도 10%, 예를 들어 적어도 10%, 25%, 50%, 75%, 또는 심지어 100%, 또는 그 초과만큼 주어진 측정가능한 CD40 활성이 증가된 것을 지칭한다. 길항제의 부재에 비해 CD40 활성이 적어도 10%만큼, 및 예시적인 실시양태에서는 적어도 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 또는 심지어 100% (즉, 검출가능한 활성이 없음)만큼 감소된 경우에, CD40 활성은 "길항된다". 예를 들어, 항체는 CD40을 활성화시키지 않으면서 일부 또는 모든 CD40 활성에 길항할 수 있다. 예를 들어, 항체는 B 세포 증식을 활성화시키지 않을 수 있다. 항체는 T 세포에 의한 시토카인 분비를 활성화시키지 않을 수 있으며, 여기서 시토카인은 IL-2, IL-6, IL-10, IL-13, TNF-α, IFN-γ로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 시토카인이다.
가변 도메인은 인간 배선 항체 유전자 절편에 의해 코딩되는 상응하는 프레임워크 영역과 동일한 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 프레임워크 영역 (FR)을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 항체에 사용하기에 바람직한 프레임워크 서열은 본원에 기재된 항체에 의해 사용되는 프레임워크 서열과 구조적으로 유사한 것이다. VH CDR1, 2 및 3 서열, 및 VL CDR1, 2 및 3 서열은 프레임워크 서열이 유래된 배선 이뮤노글로불린 유전자에서 발견되는 것과 동일한 서열을 갖는 프레임워크 영역 상에 그라프팅될 수 있거나, 또는 CDR 서열은 배선 서열과 비교하여 최대 20개의, 바람직하게는 보존적, 아미노산 치환을 함유하는 프레임워크 영역 상에 그라프팅될 수 있다. 예를 들어, 특정 경우에 항체의 항원 결합 능력을 유지 또는 증진시키기 위해 프레임워크 영역 내의 잔기를 돌연변이시키는 것이 유익한 것으로 밝혀졌다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,530,101; 5,585,089; 5,693,762 및 6,180,370 (Queen et al.) 참조).
예시적인 프레임워크 영역은 하기 표 2 및 3에서의 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 서열은 아미노에서 카르복시 말단으로의 포맷으로 존재한다. 예시된 중쇄 프레임워크 영역은 표 2에 제시된다. 인간화 5F11-45 VH에 대한 중쇄 프레임워크 서열의 바람직한 군은 하기와 같다: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS (FR1; 서열식별번호: 46), WVRQAPGQGLEWMG (FR2; 서열식별번호: 49), KTTLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR (FR3; 서열식별번호: 51), 및 WGQGTLVTVSS (FR4: 서열식별번호: 60). 인간화 Y1238 VH에 대한 중쇄 프레임워크 서열의 바람직한 군은 하기와 같다: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS (FR1; 서열식별번호: 47), WVRQAPGQGLEWMG (FR2; 서열식별번호: 49), RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAR (FR3; 서열식별번호: 52), 및 WGQGTLVTVSS (FW4; 서열식별번호: 60).
표 2
예시된 경쇄 프레임워크 영역은 표 3에 제시된다. 인간화 5F11-45 VL에 대한 경쇄 프레임워크 영역의 바람직한 군은 하기를 포함한다: DIVLTQSPDSLAVSLGERATINC (FR1; 서열식별번호: 61), WYQQKPGQPPKLLIY (FR2; 서열식별번호: 63), GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (FR3; 서열식별번호: 66), 및 FGQGTKLEIK (FR4; 서열식별번호: 71). 인간화 Y1238 VL에 대한 경쇄 프레임워크 영역의 바람직한 군은 하기를 포함한다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (FR1; 서열식별번호: 62), WYQQKPGKAPKLLIY (FR2; 서열식별번호: 64), GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC (FR3; 서열식별번호: 67), GVPSRFSGSRSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC (FR3; 서열식별번호: 68), 및 FGGGTKVEIK (FR4; 서열식별번호: 72).
표 3
변이체 가변 도메인은 인간화 5F11-45 또는 Y1238 서열의 가변 도메인과 최대 10개 아미노산 또는 그 사이의 임의의 정수 값만큼 상이할 수 있으며, 여기서 변이체 가변 도메인은 CD40에 특이적으로 결합한다. 대안적으로, 변이체 가변 도메인은 각각 인간화 5F11-45 또는 Y1238 서열의 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 92%, 95%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 가질 수 있다. 비-동일 아미노산 잔기 또는 2개의 서열 사이에서 상이한 아미노산은 아미노산 치환, 부가 또는 결실을 나타낼 수 있다. 2개의 서열 사이에서 상이한 잔기는 2개의 서열이 임의의 적절한 아미노산 서열 정렬 알고리즘, 예컨대 BLAST® (미국 국립 의학 도서관의 등록 상표)에 의해 정렬된 경우에 비-동일 위치인 것으로 나타난다.
본 발명의 예시적인 CD40 항체는 인간 CD40에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함할 수 있으며, 여기서 상기 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서:
상기 중쇄는 GYTFTDLSMHW (서열식별번호: 1)를 포함하는 CDR1, YITPSSGYTAYNQKFKG (서열식별번호: 2)를 포함하는 CDR2, LILQRGAY (서열식별번호: 3)를 포함하는 CDR3을 포함하고;
상기 경쇄는 RASKNVDSYGNSFMHW (서열식별번호: 4)를 포함하는 CDR1, RASNLES (서열식별번호: 5)를 포함하는 CDR2, 및 QQSNEDPLT (서열식별번호: 6)를 포함하는 CDR3을 포함하거나;
또는
상기 중쇄는 GYAFTNYLIE (서열식별번호: 17)를 포함하는 CDR1, VINPGSGGTNYNEKFKG (서열식별번호: 18)를 포함하는 CDR2, 및 SQLGRRFDY (서열식별번호: 19)를 포함하는 CDR3을 포함하고;
상기 경쇄는 KASQDVRTGVA (서열식별번호: 20)를 포함하는 CDR1, SASYRNT (서열식별번호: 21)를 포함하는 CDR2, 및 QQHYSPPYT (서열식별번호: 22)를 포함하는 CDR3을 포함한다.
하나의 구체적 실시양태에서, 인간 CD40에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 (1) GYTFTDLSMHW (서열식별번호: 1)를 포함하는 CDR1, YITPSSGYTAYNQKFKG (서열식별번호: 2)를 포함하는 CDR2, LILQRGAY (서열식별번호: 3)를 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄; 및/또는 (2) RASKNVDSYGNSFMHW (서열식별번호: 4)를 포함하는 CDR1, RASNLES (서열식별번호: 5)를 포함하는 CDR2, 및 QQSNEDPLT (서열식별번호: 6)를 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄를 포함한다. 임의로, 이러한 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 (1) 서열식별번호: 7의 가변 중쇄; 및/또는 (2) 서열식별번호: 8의 가변 경쇄를 포함한다. 예시하기 위해, 이러한 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 (1) 서열식별번호: 7의 가변 중쇄를 포함하는 중쇄; 및 (2) 서열식별번호: 8의 가변 경쇄를 포함하는 경쇄를 포함한다.
인간 CD40에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 서열식별번호: 7의 가변 중쇄를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 8의 가변 경쇄를 포함하는 경쇄를 포함할 수 있으며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 9 또는 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 Fc 도메인을 포함한다. 인간 CD40에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 서열식별번호: 7의 가변 중쇄를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 8의 가변 경쇄를 포함하는 경쇄를 포함할 수 있으며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 10 또는 서열식별번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 Fc 도메인을 포함한다.
인간 CD40에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 (1) 서열식별번호: 85, 서열식별번호: 106, 107 또는 108의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 (2) 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 예시하기 위해, 이러한 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 (1) 서열식별번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 (2) 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 CD40의 활성에 길항할 수 있다. 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 키메라 항체일 수 있다. 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 인간화 항체일 수 있다. 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 인간 중쇄 불변 영역 및 인간 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 Fc-감마-수용체 (FcgR)에 대한 결합을 감소시키며, 여기서 프롤린 238 (P238)은 리신 (K), 세린 (S), 알라닌 (A), 아르기닌 (R) 및 트립토판 (W)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 잔기 중 1개로 돌연변이되고, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 감소된 FcgR 결합을 갖는 것인, 카바트 위치 238에서의 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 인간 IgG1 Fc 도메인에서 리신으로 돌연변이된 P238을 가질 수 있다.
단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 하기로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 Fc 도메인을 포함한다:
본원에 기재된 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 카바트 위치 297에서 치환된 알라닌을 포함하는 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 하기로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 Fc 도메인을 포함한다:
단리된 항체 또는 항원 결합 부분이 본원에 기재되며, 여기서 항체는 (1) hz-HC1 (서열식별번호: 23), hz-HC2 (서열식별번호: 24), hz-HC3 (서열식별번호: 25), hz-HC4 (서열식별번호: 26), hz-HC5 (서열식별번호: 27), hz-HC6 (서열식별번호: 28), hz-HC7 (서열식별번호: 29), hz-HC8 (서열식별번호: 30), hz-HC9 (서열식별번호: 31), hz-HC10 (서열식별번호: 32), 및 hz-HC11 (서열식별번호: 33)로 이루어진 군으로부터 선택되는 가변 중쇄 (VH); 및/또는 (2) hz-LC1 (서열식별번호: 34), hz-LC2 (서열식별번호: 35), hz-LC3 (서열식별번호: 36), hz-LC4 (서열식별번호: 37), 및 hz-LC5 (서열식별번호: 38)로 이루어진 군으로부터 선택되는 가변 경쇄 (VL)를 포함한다.
단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 본원에 개시되며, 여기서 항체는 서열식별번호: 39, 서열식별번호: 40, 서열식별번호: 42, 및 서열식별번호: 43으로부터 선택되는 중쇄 아미노산 서열을 포함한다.
단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 본원에 개시되며, 여기서 항체는 서열식별번호: 41 및 서열식별번호: 44로부터 선택되는 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 본원에 개시되며, 여기서 항체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
a) 서열식별번호: 39의 중쇄 및 서열식별번호: 41의 경쇄를 갖는 Y1238-hz1-P238K;
b) 서열식별번호: 40의 중쇄 및 서열식별번호: 41의 경쇄를 갖는 Y1238-hz1-N297A;
c) 서열식별번호: 42의 중쇄 및 서열식별번호: 44의 경쇄를 갖는 Y1238-hz2-P238K; 및
d) 서열식별번호: 43의 중쇄 및 서열식별번호: 44의 경쇄를 갖는 Y1238-hz2-N297A.
항체 또는 그의 항원 결합 부분이 본원에 개시되며, 여기서 항원 결합 부분은 Fv, Fab, F(ab')2, Fab', dsFv, scFv, sc(Fv)2, 디아바디, 및 scFv-Fc로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 면역접합체일 수 있으며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 치료제에 연결된다.
본원에 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 이중특이적 항체일 수 있으며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 상기 항체 또는 그의 항원 결합 부분과 상이한 결합 특이성을 갖는 제2 관능성 모이어티에 연결된다.
항체 또는 그의 항원 결합 부분이 본원에 개시되며, 이는 추가의 모이어티를 추가로 포함한다.
Fc 도메인
중쇄의 카르복시-말단 "절반"은 주로 이펙터 기능을 담당하는 불변 영역 (Fc)을 규정한다. 본원에 사용된 용어 "Fc 도메인"은 문헌 [Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, 5th ed., U.S. Dept. Health & Human Services, Washington, D.C. (1991)]에 따라 규정된 CH2 및 CH3 불변 도메인을 포함하는 불변 영역 항체 서열을 지칭한다. Fc 영역은 인간 IgG로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, Fc 도메인은 인간 IgG1 또는 인간 IgG4 Fc 영역으로부터 유래될 수 있다. 중쇄 가변 도메인은 Fc 도메인에 융합될 수 있다. 가변 도메인의 카르복실 말단은 Fc CH2 도메인의 아미노 말단에 연결 또는 융합될 수 있다. 대안적으로, 가변 도메인의 카르복실 말단은 그 자체가 Fc 도메인의 아미노 말단에 융합된 링커 아미노산 서열의 아미노 말단에 연결 또는 융합될 수 있다. 대안적으로, 가변 도메인의 카르복실 말단은 그 자체가 Fc CH2 도메인에 융합된 CH1 도메인의 아미노 말단에 연결 또는 융합될 수 있다. 임의로, 단백질은 CH1 도메인 이후의 힌지 영역을 전체적으로 또는 부분적으로 포함할 수 있다. 임의로 아미노산 링커 서열은 가변 도메인과 Fc 도메인 사이에 존재한다. 경쇄 가변 도메인의 카르복실 말단은 CL 도메인의 아미노 말단에 연결 또는 융합될 수 있다.
중쇄 CH1에 대한 예시적인 서열은 서열식별번호: 85의 아미노산 118-215이다. 경쇄 CL에 대한 예시적인 서열은 서열식별번호: 88의 아미노산 112-218이다.
항체는 인간 CD40에 특이적으로 결합하는 제1 가변 도메인 및 Fc 도메인을 포함하는 제2 도메인을 포함하는 융합 항체일 수 있다.
융합 단백질에 사용되는 예시적인 Fc 도메인은 인간 IgG 도메인을 포함할 수 있다. 예시적인 인간 IgG Fc 도메인은 IgG4 Fc 도메인 및 IgG1 Fc 도메인을 포함한다. 인간 IgG 중쇄 유전자가 C-말단 리신을 코딩하지만, 리신은 종종 혈액 순환에서의 절단의 결과로서 내인성 항체에 부재한다. C-말단 리신을 포함하는 IgG 중쇄를 갖는 항체는, 포유동물 세포 배양물에서 발현되는 경우에, 가변 수준의 존재하는 C-말단 리신을 또한 가질 수 있다 (Cai et al., 2011, Biotechnol Bioeng. 108(2):404-12). 따라서, 본원에 개시된 임의의 IgG 중쇄 Fc 도메인의 C-말단 리신은 생략될 수 있다.
본원에 기재된 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 하기의 아미노산 서열을 포함하는 Fc 도메인을 포함할 수 있다:
Fc 도메인은 표 4에서의 서열로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 서열식별번호: 10, 12, 14, 16, 99, 101, 103 및 105는 N-말단 (잔기 1-98)에 CH1 도메인을 포함한다.
표 4
본 발명의 항체의 가변 영역은 "아미노산 링커" 또는 "링커"에 의해 Fc 도메인에 임의로 연결될 수 있다. 예를 들어, 가변 중쇄 도메인의 C-말단은 아미노산 링커의 N-말단에 융합될 수 있고, Fc 도메인은 링커의 C-말단에 융합될 수 있다. 아미노산 링커는 임의의 길이일 수 있고 아미노산의 임의의 조합으로 이루어질 수 있지만, 링커 길이는 연결된 도메인들 사이의 상호작용을 감소시키기 위해 비교적 짧을 수 있다 (예를 들어, 5개 이하의 아미노산). 링커의 아미노산 조성은 또한 벌키 측쇄를 갖는 아미노산 또는 2차 구조를 도입할 가능성이 있는 아미노산의 수를 감소시키기 위해 조정될 수 있다. 적합한 아미노산 링커는 최대 3, 4, 5, 6, 7, 10, 15, 20 또는 25개의 아미노산 길이를 갖는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 아미노산 링커 서열은 GGGGS (서열식별번호: 73) 및 GGGGS의 2, 3, 4 또는 5개 카피를 포함하는 링커 (각각 서열식별번호: 74-77)를 포함한다. 표 5는 본 개시내용에 사용하기 위한 적합한 링커 서열을 열거한다.
표 5
대표적인 링커 서열
항체 제조
항체는 적합한 포유동물 숙주 세포주, 예컨대 CHO, 293, COS, NSO 등에서 통상의 기술을 사용하여 생산 및 정제되고, 이어서 단백질 A 친화성 크로마토그래피, 이온 교환, 역상 기술 등을 포함한 방법 중 하나 또는 그의 조합을 사용하여 정제될 수 있다.
관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같이, 다중 코돈은 동일한 아미노산을 코딩할 수 있다. 따라서, 단백질 서열을 코딩하는 핵산은 코돈 축중성을 갖는 핵산을 포함한다. 본원에 개시된 폴리펩티드 서열은 다양한 핵산에 의해 코딩될 수 있다. 유전자 코드는 보편적이고 널리 공지되어 있다. 본원에 개시된 임의의 폴리펩티드 서열을 코딩하는 핵산은 관련 기술분야의 통상적인 지식에 기초하여 용이하게 고안될 뿐만 아니라 생산에 최적화될 수 있다. 유전자 코드의 표준 표를 고려하고 컴퓨터의 도움을 받았을 때 주어진 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열의 가능한 수는 크지만, 통상의 기술자는 주어진 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열의 모든 가능한 조합을 용이하게 생성할 수 있다.
5F11-45 중쇄 가변 도메인을 코딩하는 대표적인 핵산 서열은 하기와 같다:
이 서열에서, 뉴클레오티드 76-105는 중쇄의 5F11-45 가변 도메인의 CDR1을 코딩하고, 뉴클레오티드 148-198은 CDR2를 코딩하고, 뉴클레오티드 295-318은 CDR3을 코딩한다.
5F11-45 경쇄 가변 도메인을 코딩하는 대표적인 핵산 서열은 하기와 같다:
이 서열에서, 뉴클레오티드 70-117은 경쇄의 5F11-45 가변 도메인의 CDR1을 코딩하고, 뉴클레오티드 160-180은 CDR2를 코딩하고, 뉴클레오티드 277-303은 CDR3을 코딩한다.
P238K Fc 도메인을 포함하는 5F11-45 중쇄를 코딩하는 대표적인 핵산 서열은 하기와 같다:
이 서열에서, 뉴클레오티드 1-351은 중쇄의 가변 도메인을 코딩한다. 뉴클레오티드 352-645는 CH1 도메인을 코딩하고, 뉴클레오티드 646-1338은 Fc 도메인을 코딩한다. 임의로, 리신에 대한 코돈은 Fc 도메인 서열의 3' 말단에 부가될 수 있다.
5F11-45 경쇄를 코딩하는 대표적인 핵산 서열은 하기와 같다:
이 서열에서, 뉴클레오티드 1-333은 경쇄의 가변 도메인을 코딩하고, 뉴클레오티드 334-654는 CL을 코딩한다.
중쇄 및/또는 경쇄에 대한 코딩 서열은 코딩 서열의 5' 말단에서 신호 펩티드, 예컨대 MRAWIFFLLCLAGRALA (서열식별번호: 119)를 코딩할 수 있다. 각각 신호 펩티드 코딩 서열을 포함하는, 5F11-45 중쇄 및 경쇄에 대한 예시적인 코딩 서열은 하기와 같다:
따라서, 본원에 개시된 항체를 코딩하는 핵산이 또한 고려된다. 이러한 핵산은 벡터, 예컨대 적합한 발현 벡터, 예를 들어, pHEN-1 (Hoogenboom et al. (1991) Nucleic Acids Res. 19:4133-4137) 내로 삽입될 수 있다. 벡터 및/또는 핵산을 포함하는 단리된 숙주 세포가 추가로 제공된다.
본 개시내용의 항체는 임의의 적합한 포유동물 숙주 세포주, 예컨대 CHO (차이니즈 햄스터 난소 세포), 293 (인간 배아 신장 293 세포), COS 세포, NSO 세포 등에서 단지 통상의 기술을 사용하여 생산 및 정제되고, 이어서 단백질 A 친화성 크로마토그래피, 이온 교환, 역상 기술 등을 포함한 방법 중 하나 또는 그의 조합을 사용하여 정제될 수 있다.
제약 조성물 및 치료 방법
제약 조성물은 치료 유효량의 1종 이상의 항체 및 임의로 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 제약상 허용되는 담체는, 예를 들어 물, 염수, 포스페이트 완충 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등, 뿐만 아니라 그의 조합을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 융합 단백질의 보관-수명 또는 유효성을 증진시키는 미량의 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, 보존제 또는 완충제를 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 투여 후에 활성 성분(들)의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 적합한 제약 조성물 및 그를 제조하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, et al., eds., 21st ed., Mack Publishing Co. (2005)]을 참조한다.
제약 조성물은 면역억제제/면역조정제 및/또는 항염증제를 추가로 포함할 수 있다.
면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 면역 질환을 치료하는 방법은 환자에게 치료 유효량의 항체를 투여하는 것을 포함할 수 있다. CD40-매개 T 세포 활성화에 길항하는 것은 예를 들어 자가면역, 이식 거부, 또는 알레르기 반응 동안 발생하는 바람직하지 않은 T 세포 반응을 억제할 수 있다. CD40-매개 T 세포 활성화를 억제하는 것은 이들 질환의 진행 및/또는 중증도를 완화할 수 있다.
면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서의 면역 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 개시내용의 항체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다. 의약은 예를 들어 면역억제제/면역조정제 및/또는 항염증제와 조합하여 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "환자"는 동물, 예를 들어 인간을 포함한 포유동물을 의미한다. 환자는 면역 질환으로 진단될 수 있다. "치료" 또는 "치료하다" 또는 "치료하는"은 증상, 장애, 상태 또는 질환의 진행 또는 중증도의 완화를 수반하는 과정을 지칭한다. "면역 질환"은 개체에서 세포성 및/또는 체액성 면역 반응을 포함한 면역 반응의 발생과 연관된 임의의 질환을 지칭한다. 면역 질환의 예는 염증, 알레르기, 자가면역 질환, 또는 이식편-관련 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "자가면역 질환"은 개체에서 세포성 및/또는 체액성 면역 반응을 포함한 자가면역 반응의 발생과 연관된 임의의 질환을 지칭한다. 자가면역 질환의 예는, 궤양성 결장염 및 크론병을 포함하나 이에 제한되지는 않는 염증성 장 질환 (IBD)이다. 다른 자가면역 질환은 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 건선, 경피증, 및 아테롬성동맥경화증을 포함한다. 이식편-관련 질환은 이식편 대 숙주 질환 (GVHD), 급성 이식 거부, 및 만성 이식 거부를 포함한다.
본 개시내용의 항체를 투여함으로써 치료될 수 있는 질환은 애디슨병, 알레르기, 아나필락시스, 강직성 척추염, 천식, 아테롬성동맥경화증, 아토피성 알레르기, 귀의 자가면역 질환, 눈의 자가면역 질환, 자가면역 간염, 자가면역 이하선염, 기관지 천식, 관상동맥 심장 질환, 크론병, 당뇨병, 부고환염, 사구체신염, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토병, 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증, 염증성 장 질환, 재조합 약물 제품 (예를 들어, 혈우병환자에서의 인자 VII)에 대한 면역 반응, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 천포창, 건선, 류마티스성 열, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 척추관절병증, 갑상선염, 이식 거부, 혈관염, 및 궤양성 결장염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
제약 조성물은 단독으로 또는 면역억제제/면역조정제 및/또는 항염증제와의 조합 요법으로서 (즉, 동시에 또는 순차적으로) 투여될 수 있다. 상이한 면역 질환은 면역 질환을 치료하는 데 유용한 특정 보조 화합물의 사용을 필요로 할 수 있으며, 이는 환자별로 결정될 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 1종 이상의 적합한 아주반트, 예를 들어 시토카인 (예를 들어 IL-10 및 IL-13) 또는 다른 면역 자극제, 예를 들어 케모카인, 종양-연관 항원 및 펩티드와 조합되어 투여될 수 있다. 적합한 아주반트는 관련 기술분야에 공지되어 있다.
임의의 적합한 방법 또는 경로가 항체 또는 제약 조성물을 투여하는 데 사용될 수 있다. 투여 경로는, 예를 들어 정맥내, 복강내, 피하 또는 근육내 투여를 포함한다. 투여되는 항체의 치료 유효 용량은, 예를 들어 치료되는 면역 질환의 유형 및 중증도, 조합 요법의 사용, 항체 또는 제약 조성물의 투여 경로, 및 환자의 체중을 포함한 수많은 인자에 따라 달라진다. 도메인 항체의 치료 유효량에 대한 비제한적 범위는 환자의 체중에 대해 0.1-20 밀리그램/킬로그램 (mg/kg), 및 한 측면에서, 1-10 mg/kg이다.
키트
인간 환자에서 면역 질환을 치료하는 데 유용한 키트가 제공된다. 키트는 (a) 소정 용량의 본 개시내용의 항체 및 (b) 환자에서 면역 질환을 치료하는 방법에 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "지침서"는 키트 내 조성물 및/또는 화합물의 유용성을 알리기 위해 사용될 수 있는 간행물, 녹음물, 다이어그램 또는 임의의 다른 표현 매체를 포함한다. 키트의 지침서는, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 함유하는 용기에 부착되거나 또는 화합물 및/또는 조성물을 함유하는 용기와 함께 출하될 수 있다. 대안적으로, 지침서는 수취인이 지침서 및 화합물을 협력하여 사용하게 할 의도로 용기와 별도로 출하될 수 있다. 지침서의 전달은 예를 들어 키트의 유용성을 알리는 간행물 또는 다른 표현 매체의 물리적 전달에 의할 수 있거나, 또는 대안적으로 전자 전송에 의해, 예를 들어 컴퓨터에 의해, 예컨대 전자 메일에 의해 달성되거나 또는 웹사이트로부터 다운로드받을 수 있다.
실시예
실시예 1: 항-CD40 항체의 Fc-포맷화는 미성숙 수지상 세포의 활성화에 영향을 미친다.
항체는 예컨대 힌지 및 Fc 도메인 내의 중쇄 불변 영역을 돌연변이시킴으로써 FcgR (FcγR)에 대한 상이한 친화도 및 선택성을 갖도록 조작될 수 있다. 돌연변이는 FcgR 결합을 증진 또는 감소시키기 위해 도입될 수 있다. 이들 돌연변이는 FcgR-매개 가교 및/또는 신호전달을 증가 또는 감소시킬 수 있다. 치료 표적 예컨대 CD40에 대해, 항-CD40 항체의 FcgR-매개 가교는 바람직하지 않은 효능제 신호전달을 야기하는 잠재력 및 독성에 대한 잠재력을 가질 수 있다. 감소된 FcgR 결합 및 가교 및/또는 신호전달에 대한 잠재력, 특히 "저친화도" FcgR hCD32a/FcgRIIa, hCD32b/FcgRIIb, hCD16a/FcgRIIIa 및 hCD16b/FcgRIIIb의 감소된 결속을 입증하는 항-CD40 길항제 항체를 확인하는 것이 중요하다. "고친화도" 수용체 CD64/FcgRI의 결속은 일반적으로 혈청 IgG에 의한 이러한 수용체의 포화로 인한 우려가 더 낮은 것으로 여겨진다.
항체 5F11-45는 미국 특허 공개 20160376371 (본원에 참조로 포함됨)에 효능제 활성을 갖도록 조작된 인간 CD40에 대해 고친화도를 갖고, CD32a-R131 및 CD32b에 우선적으로 결합하는 능력을 갖는 인간화 항체로서 개시되어 있다. 하기 표 6은 5F11-45의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 아미노산 서열을 제공한다. 중쇄 가변 영역에서, CDR1은 아미노산 26-35이고, CDR2는 아미노산 50-66이고, CDR3은 아미노산 99-106이다. 경쇄 가변 영역에서, CDR1은 아미노산 24-38이고, CDR2는 아미노산 54-60이고, CDR3은 아미노산 93-101이다. CDR은 각각의 가변 영역에서 밑줄표시되어 있다.
미성숙 수지상 세포 (iDC)의 활성화에 영향을 미치는 Fc 포맷화를 조사하기 위해, 인간화 항-CD40 항체 5F11-45를 야생형 인간 IgG1f 이소형 (5F11-45-IgG1f) 뿐만 아니라 FcgR 결합을 감소시키도록 설계된 돌연변이를 갖는 4개의 이소형 (즉, 5F11-45-IgG1.3f, 5F11-45-CTza, 5F11-45-P238K, 5F11-45-N297A)으로 포맷화하였다. 표 6에서 서열식별번호: 81-85를 참조한다. 표 6은 각각의 5F11-45 항체에 대한 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 추가로 열거한다. Fc 도메인은 표 6에서 밑줄표시되어 있다. 중쇄 가변 영역 (아미노산 1-117) 및 경쇄 가변 영역 (아미노산 1-111)은 볼드체로 표시되어 있다. 가변 영역 (볼드체)과 Fc 도메인 (밑줄표시) 사이의 서열 (중쇄의 아미노산 118-215)은 중쇄 내의 CH1 도메인을 포함한다. 경쇄 내의 볼드체가 아닌 서열 (아미노산 112-218)은 CL 도메인을 포함한다.
표 6
대조군으로서, 동일한 5F11-45 항체를 인간 CD32a 및 CD32b 단백질에 대한 증진된 결합을 갖도록 조작하거나 (5F11-45-SE; 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)는 각각 서열식별번호: 86 및 88로 도시됨) 또는 hCD32a에 비해 hCD32b에 대한 증진된 선택성을 갖도록 조작하였다 (5F11-45-V11; 중쇄 및 경쇄는 각각 서열식별번호: 87 및 88로 도시됨).
모든 5G11-45 Fc 변이체는 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의해 CD40 표적에 대한 고친화도 결합을 입증하였다 (표 7).
표 7: 단백질 A 센서 칩 표면 상에 포획된 5F11-45 항체에 대한 인간-CD40 단량체 결합에 대한 SPR 동역학 및 친화도 데이터.
Fc 돌연변이가 FcgR 결합 및 선택성에 바람직한 영향을 미치는지 결정하기 위해 Fc-조작된 5F11-45 항체의 FcgR 결합 프로파일을 SPR에 의해 특징화하였다. FcgR 결합에 대한 SPR 데이터는 표 8에 제시된다.
표 8: 항-his Fab 포획된 hFcgR-his 단백질에 결합하는 1 μM 또는 10 μM 5F11-45 항체에 대한 %Rmax 데이터.
표 8에 제시된 바와 같이, 5F11-45-IgG1f는 모든 FcgR에 결합하며, CD64, CD16a-V158 및 CD32a-H131에 대해 특히 강한 결합을 갖는다. S267E 변이체 (5F11-45-SE) (대조군)는 CD32a 및 CD32b 단백질에 대한 예상된 증진된 결합을 입증한다. 5F11-45-V11의 IgG1 V11 이소형에 존재하는 5개의 돌연변이는 CD32b에 대한 증진된 선택성을 제공하였다.
다른 4종의 5F11-45 Fc 변이체는 감소된 FcgR 결합을 보여주었다. 5F11-45-IgG1.3f는 CD64에 대한 가장 약한 결합을 포함하여 모든 FcgR에 대한 감소된 결합을 입증하였다. 매우 높은 항체 농도 (즉, 10 μM)에서, CD32a-R131에 대한 5F11-45-IgG1.3f의 일부 약한 결합이 관찰된다. 대조적으로, 다른 3종의 변이체 (5F11-45-CTza, 5F11-45-P238K, 및 5F11-45-N297A)는 10 μM 항체 농도에서도 저친화도 FcgR 중 임의의 것에 대한 거의 검출불가능한 결합을 입증하였다. 상기 표 7을 참조한다. 또한, CD64 결합에서, 특히 해리 속도에서 차이가 관찰되었고, 이는 5F11-45-CTza 또는 5F11-45-IgG1f와 비교하여 5F11-45-P238K 및 5F11-45-N297A에서 상당히 더 빨랐다 (도 1).
미성숙 수지상 세포 (iDC)는 시토카인 방출 (예를 들어, 인터류킨-6, Il-6) 및 세포 표면 활성화 신호 상향조절 (예를 들어, CD86 및 CD54)로 이어지는 미성숙 DC의 활성화를 야기할 수 있는 클러스터링/가교를 통한 CD40의 간접적인 활성화에 감수성이다. CD32a를 고도로 과다발현하고 FcgR에 대한 저친화도를 갖는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포를 사용하여 FcgR-매개 클러스터링/가교에 대한 잠재력을 입증하였다. CHO 세포 대 iDC의 비는 1:6이고, 이는 과장된 수준의 클러스터링/가교를 나타낸다.
BMS-986090은 IgG4 Fc 도메인에 융합된 항-CD40 길항제 도메인 항체이고, 하기 아미노산 서열을 갖는다:
다른 항체에서 이들 관찰을 추가로 평가하기 위해, 강력한 마우스 항-인간-CD40 항체 Y1238을 이들 이소형을 갖는 키메라 항체로서 및 IgG1.3f로서 포맷화하였다 (중쇄에 대해 서열식별번호: 90-93 및 경쇄에 대해 서열식별번호: 94). 표 9를 참조한다. 중쇄 가변 영역은 아미노산 1-118 (볼드체)이다. 중쇄 가변 영역에서, CDR1은 아미노산 26-36이고, CDR2는 아미노산 50-66이고, CDR3은 아미노산 99-107이다. Fc 도메인은 아미노산 217-448이다. 가변 영역 (볼드체)과 Fc 도메인 (밑줄표시) 사이의 서열 (중쇄의 아미노산 119-216)은 중쇄 내의 CH1 도메인을 포함한다. 경쇄 가변 영역은 아미노산 1-107이다. 경쇄 가변 영역에서, CDR1은 아미노산 24-34이고, CDR2는 아미노산 50-56이고, CDR3은 아미노산 89-97이다. 경쇄 내의 아미노산 108-214는 CL 도메인을 포함한다.
표 9
이들 키메라 항체를 SPR에 의해 CD40 및 FcgR 결합에 대해, 뿐만 아니라 iDC 활성화에 대해 시험하였다. 모든 Fc 변이체 Y1238 키메라 항체는 인간-CD40에 대한 고친화도를 입증하였다 (표 10).
표 10: 단백질 A 센서 칩 표면 상에 포획된 키메라 Y1238 항체에 대한 인간-CD40 단량체 결합에 대한 SPR 동역학 및 친화도 데이터.
5F11-45와 같이, 조작된 Fc 도메인을 갖는 키메라 Y1238 항체는 IgG1f 이소형 대조군과 비교하여 훨씬 더 약한 FcgR 결합을 입증하였다. Y1238-IgG1.3f 분자는 저친화도 FcgR, 특히 CD32a-R131 및 CD32b에 대한 일부 약하지만 측정가능한 결합 반응을 입증하였다. 대조적으로, CTza, P238K 및 N297A 변이체는 10 μM 항체 농도에서도, 이들 FcgR에 대해 매우 약한 또는 검출불가능한 결합을 가졌다 (표 11).
표 11: 항-His Fab 포획된 hFcgR-his 단백질에 결합하는 1 μM 또는 10 μM 키메라 Y1238 항체에 대한 %Rmax 데이터.
CD64 결합은 키메라 Y1238 항체가 5F11-45 변이체와 유사하였고, IgG1.3f는 가장 약한 CD64 결합을 입증하였다. P238K 및 N297A 변이체는 둘 다 Y1238 키메라 항체 형태에서든 5F11-45에서든 CTza보다 유의하게 더 빠른 해리 속도를 갖는다.
5F11-45와 같이, 키메라 Y1238은 CTza, P238K, 또는 N297A 이소형으로 포맷화된 경우에 단독으로든 FcgR (CD32) 과다발현 CHO 세포를 부가하든 iDC의 활성화를 입증하지 않았다 (도 3). IgG1.3f Fc 서열을 갖는 키메라 Y1238에서 최소 활성화가 관찰되었다. 그러나, iDC 시토카인 방출 (도 3A) 및 활성화 마커 상향조절 (도 3B 및 3C)은 CD32 발현 CHO 세포와 함께 공동-인큐베이션함으로써 증가되었다.
추가의 공여자로부터의 iDC에서 키메라 Y1238-P238K 및 Y1238-N297A를 추가로 시험하였고, 이는 이들 분자가 미성숙 수지상 세포를 단독으로든 CD32 CHO 세포를 부가하든 활성화시키지 않는다는 것을 확인시켜 주었다 (도 4). 이들 연구에서 양성 대조군은 BMS-986090 및 2141이고; 항체 둘 다는 용액에서 사용되는 경우에 공여자의 하위세트로부터의 세포에서 iDC 활성화를 야기한다 (도 3 및 4). 그러나, iDC 활성화는 CD32 CHO 세포 클러스터링/가교에 의해 극적으로 증가되었고, 이는 이들 조건 하에 시험된 모든 공여자로부터의 세포에서 관찰되었다.
실시예 2: 인간화 CD40 길항제 항체 Y1238은 P238K 또는 N297A 돌연변이를 함유하는 이소형으로 포맷화된 경우에 CD40 신호전달의 강력한 억제를 입증하고, 효능제 신호를 입증하지 않는다.
인간화 배경기술/절차는 WO2017004006에서의 섹션 "II. 조작되고 변형된 항체"에서 논의된 바와 같고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이러한 분석에 기초하여, 11개의 VH 서열 (서열식별번호: 23-33) 및 5개의 Vκ 서열 (서열식별번호: 34-38)을 시험을 위해 선택하였다. 치환은 볼드체 및 점선 밑줄표시로 제시된다. 각각의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 내의 CDR (CDR1-CDR2-CDR3 방향)은 밑줄표시로 제시되며, 즉, 가변 중쇄 CDR 각각에 대해 GYAFTNYLIE (서열식별번호: 17), VINPGSGGTNYNEKFKG (서열식별번호: 18), 및 SQLGRRFDY (서열식별번호: 19)이고 (표 12), 가변 경쇄 CDR 각각에 대해 KASQDVRTGVA (서열식별번호: 20), SASYRNT (서열식별번호: 21), 및 QQHYSPPYT (서열식별번호: 22)이다 (표 13).
표 12: 인간화 Y1238 가변 중쇄 서열:
표 13: 인간화 Y1238 가변 경쇄 서열:
VH 서열은 IgG1.3f 이소형과 관련하여 포맷화하였다. Vκ서열은 공통 CL 서열을 갖는 전장 경쇄로서 포맷화하였다. 이들 인간화 HC 및 LC 구축물의 모든 55개의 조합, 뿐만 아니라 키메라 Y1238 분자를 SPR에 의한 결합 분석을 위해 3 ml 상청액으로서 발현시켰다. 각각의 56개의 상청액, 뿐만 아니라 정제된 Y1238-키메라 IgG1 항체를 단백질 A 센서 칩 상에 포획하고, 스크리닝 검정에서 비아코어™ SPR을 사용하여 2개의 농도 (즉, 200 nM 및 1000 nM)의 hCD40-단량체에 대한 결합에 대해 시험하였다. hz-HC3을 함유하는 것을 제외하고, 모든 항체는 발현 상청액의 100배 희석을 사용하여 높은 수준 (>300 RU)으로 포획되었고, 이는 hz-HC3 샘플을 제외한 상청액에서의 높은 항체 역가를 나타낸다. 2개의 농도의 hCD40-단량체에 대한 동역학 데이터를 1:1 랭뮤어 모델에 피팅하여, 이들 상호작용에 대한 동역학 및 친화도 값의 추정치를 산출하고, 상이한 분자를 비교하였다. 이들 데이터는 포획된 항체가 CD40에 대해 고친화도로 결합하였음을 보여주었고; 추정 KD 값은 2.65 nM 내지 18.2 nM이었다 (표 14 참조). 주어진 경쇄에 대해, 중쇄 hzHC1, hz-HC2, hz-HC4, hz-HC5, hz-HC6, hz-HC7, hz-HC8 및 hz-HC9를 갖는 항체는 hz-HC10 또는 hz-HC11을 함유하는 항체보다 더 높은 CD40 친화도를 입증하였다. 또한, 주어진 중쇄에 대해, 경쇄 hz-LC1 또는 hz-LC2를 갖는 항체는 hz-LC3, hz-LC4 또는 hz-LC5를 갖는 항체보다 더 높은 CD40 친화도를 가졌다. 대표적인 상청액 및 정제된 키메라 Y1238에 대한 CD40 결합의 전체 동역학 적정 시리즈는 또한 2 포인트 (200 nM 및 1000 nM) 스크리닝 데이터에 기초한 추정 KD 값이 표 14에 제시된 바와 같은 분석물의 전체 동역학 적정 시리즈와 비교한 경우에 상청액 샘플에 대한 결합 동역학 및 친화도의 합리적인 추정치라는 것을 입증하였다.
표 14: 단백질 A 센서 칩 표면 상에 포획된 인간화 Y1238 항체에 대한 인간-CD40 단량체 결합에 대한 SPR 동역학 및 친화도 데이터. 인간-CD40 단량체의 200 nM 및 1000 nM 샘플을 시험한 2 포인트 스크리닝 검정, 뿐만 아니라 인간-CD40 단량체의 전체 농도 시리즈를 시험한 "전체 동역학" 검정에 대한 데이터가 제시된다.
상청액 스크리닝 SPR 데이터 및 보다 적은 프레임워크 복귀 돌연변이를 갖는 구축물에 대한 편향에 기초하여, 인간화 Y1238 항체의 하위세트를 발현, 정제, 및 추가의 특징화를 위해 선택하였다. 이들 항체 중 2종 (즉, Y1238-hz1 및 Y1238-hz2)을 P238K 및 N297A 이소형으로 포맷화하고 (즉, 중쇄에 대해 서열식별번호: 39, 40, 42, 및 43; 경쇄에 대해서는 표 15 참조), SPR에 의해 CD40 및 FcgR 결합에 대해 시험하였다. CD40 결합 SPR 데이터는 각각의 항체가 CD40 표적에 고친화도로 결합하였음을 보여주었다 (표 16). 데이터를 인간화 Y1238 분자보다 훨씬 더 낮은 친화도로 결합하는 또 다른 항-CD40 항체인 항체 BI-mAb-B (즉, 서열식별번호: 95 및 96, 미국 특허 번호 9,090,696에 개시되어 있고 그 안에서 "항체 B"로 지칭됨)의 것과 비교하였다 (표 15). Fc 도메인은 밑줄표시되어 있다.
표 15
표 15로부터의 Hz1 및 Hz2에 대한 2개의 경쇄 서열 (서열식별번호: 41 및 44)의 정렬은 하기와 같고, 2개의 서열 사이에서 하나의 돌연변이 차이 (위치 66에서; 하기에 밑줄표시됨)를 나타낸다:
표 16: 단백질 A 센서 칩 표면 상에 포획된 인간화 Y1238 항체 또는 BI-mAb-B에 대한 인간-CD40 단량체 결합에 대한 SPR 동역학 및 친화도 데이터.
모든 Y1238 항체는 CD40L-발현 CHO 세포로부터의 가용성 CD40L 삼량체 또는 세포 CD40L에 의해 유도되는 B 세포 증식의 강력한 길항제를 입증한다 (표 17 참조). 대조적으로, 경쟁자 항체 BI-mAb-B 및 5F11-45-P238K는 가용성 CD40L 신호에 의해 유도되는 B 세포 증식의 강력한 억제를 보여주었지만, 세포 CD40L (CD40L을 과다발현하는 CHO 세포)에 의해 유도되는 B 세포 증식을 억제하는 데에는 덜 효과적이었다. Y1238 키메라 및 인간화 항체는 세포 CD40L이 자극된 B 세포에 사용된 경우에 효능에서 단지 약 10배 이동을 나타내었다.
표 17. CD40L 과다발현 CHO 세포로부터의 가용성 CD40L 삼량체 또는 세포 회합된 CD40L에 의해 유도되는 편도 인간 B 세포의 억제. B 세포의 증식 억제에 대한 IC50은 ng/ml 단위로 주어진다. 표준 편차 (STDEV) 및 공여자의 수 (n)가 제시된다. *BI mAb-B 및 5F11-45-P238K는 B 세포 증식을 완전히 억제하지 않았고, 1 μg/ml에서의 평균 억제가 주어진다.
인간화 Y1238 항체 (즉, Y1238-hz1-N297A, Y1238-hz1-P238K, Y1238-hz2-P238K 및 Y1238-hz1-N297A)에 대한 FcgR 결합은 키메라 Y1238 항체 및 5F11-45 항체에 대한 이전 데이터와 일치하였고, 이는 모든 저친화도 FcgR에 대한 매우 약한 결합 반응을 보여준다 (표 18).
표 18: 항-His Fab 포획된 hFcgR-His 단백질에 결합하는 1 μM 또는 10 μM 인간화 Y1238 항체에 대한 %Rmax 데이터.
또한, Y1238 항체의 인간화 버전은 단독으로 또는 FcgR CD32 발현 CHO 세포를 부가하여 시험한 경우에 음성 대조군 단백질 L6-IgG4에 비해 iDC의 최소 활성화를 나타내었다. 이러한 관찰은 CD32 과다발현 CHO 세포에 의해 제공되는 과장된 가교에 의해서도 인간화 Y1238 항체가 CD40을 활성화시키지 못하는 것과 일치한다. 대조적으로, 2141 및 BMS-986090 대조군 둘 다는 iDC 단독의 공여자-의존성 중간 활성화를 보여주었으며, 이는 CD32 CHO 세포에 의해 가교 또는 클러스터링된 경우에 강건하게 증가되었다 (도 5 및 도 6). 유사하게, 5F11-45-P238K는, iDC 공여자의 보다 큰 패널에 걸쳐 시험한 경우에, 단독으로 또는 CD32 매개 클러스터링 또는 가교에 의해 활성화를 나타내지 않았다 (도 6).
실시예를 위한 물질 및 방법
FCGR 결합 SPR: 비아코어™ 표면 플라즈몬 공명 (SPR)과 같은 방법을 사용하여 정제된 FcgR을 사용하여 시험관내에서 FcgR 결합을 측정할 수 있다. 하나의 방법은 항-His 항체의 고정된 Fab 단편에 포획된 His-태그부착된 FcgR 단백질 (FcgR-His)에 대한 정제된 항체의 결합을 시험한다. 이들 실험은 25℃에서 비아코어™ T100 또는 비아코어™ T200 기기 (지이 헬스케어 라이프 사이언시스, 매사추세츠주 말보로) 상에서 수행한다. 뮤린 항-6xHis 항체로부터의 Fab 단편 (사내에서 생성됨)을, 에탄올아민 차단을 사용한 표준 에틸(디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (EDC)/N-히드록시숙신이미드 (NHS) 화학을 사용하여, 10 mM HEPES pH7.4, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 0.05% 계면활성제 p20 (HBS-EP+)의 구동 완충제 중에서 ~3000 RU의 밀도로 CM5 센서 칩 상에 고정시킨다. 모든 나머지 연구는 10 mM NaPO4, 130 mM NaCl, 0.05% p20 (PBS-T) pH7.1의 구동 완충제를 사용하여 수행한다. C-말단 6x 폴리-히스티딘 태그를 함유하는 다양한 FcγR 단백질 (사내에서 생성됨)을 10 μl/분에서 30초의 접촉 시간을 사용하여 이러한 표면 상에 포획한다 (전형적으로 ~7 μg/ml의 FcgR-his 단백질 농도를 사용함). 다양한 농도의 정제된 항체를 예를 들어 30 μl/분에서 120초의 회합 시간 및 30 μl/분에서 120초의 해리 시간을 사용하여 결합에 대해 시험한다. 이들 연구에서 시험된 FcgR 단백질은 "고친화도" FcgR CD64 (hFcgRI), 뿐만 아니라 "저친화도" FcgR CD32a-H131 (FcgRIIa-H131), CD32a-R131 (FcgRIIa-R131), CD32b (FcgRIIb), CD16a-V158 (FcgRIIIa-V158), 및 CD16b-NA2 (FcgRIIIb-NA2)를 포함한다.
결합 반응을 정량적으로 분석하고 상이한 분자의 FcgR 결합을 비교하기 위해, 하기 방정식을 사용하여 최대 결합 반응을 이론적 최대 결합 반응의 백분율 (%Rmax)로서 계산함으로써 SPR 결합 데이터를 분석할 수 있다:
방정식 1: %Rmax = (결합 반응 분석물) / [ ((Mw 분석물) / (Mw 리간드)) x (반응 리간드) x (분석물:리간드 화학량론) ]
여기서 "분석물"은 항체이고, 리간드는 포획된 FcgR 단백질이다.
이러한 분석은 항체 또는 FcgR의 글리코실화의 질량을 고려하지 않고, 포획된 리간드에 대한 100% 분율 활성을 가정한다. FcgR은 글리코실화되기 때문에, %Rmax 값은 전형적으로 포화 조건 하에서도 100% 미만이다. %Rmax 분석은 시험된 분석물 농도 (1uM) 근처 또는 그 미만에서 비교적 빠른 회합 및 해리 속도 및 친화도를 갖는 "저친화도" FcgR CD32a-H131, CD32a-R131, CD32b, CD16a-V158 및 CD16b-NA2의 결합을 평가하는 데 특히 유용하고, 따라서 표면의 포화는 일반적으로 이들 조건 하에서 달성되지 않는다. 대조적으로, "고친화도" FcgR CD64는 특히 IgG1 및 IgG4에 대해 다른 FcgR보다 더 높은 친화도 및 더 느린 해리 동역학으로 결합한다. 따라서, 이들 이소형은 전형적으로 마이크로몰 분석물 농도 하에서 CD64 표면을 포화시키고, %Rmax를 사용하여 결합 친화도를 구별하기가 더 어렵다. 이들 상호작용에 대해, 항체들 사이의 차이는 센서그램 데이터에서 해리 속도를 비교함으로써 용이하게 관찰될 수 있다.
CD40 결합 동역학 및 친화도: 항체 분자의 1가 CD40 결합 친화도는 고정된 단백질 A 센서 칩 표면 상에 항체를 포획한 다음, pH 7.1에서 PBS-T (포스페이트 완충 염수, 트윈®20 포함) 중에서 30 μl/분에서 180초의 회합 시간, 360초의 해리 시간을 사용하여 인간-CD40-단량체 단백질 (사내에서 생성됨)을 결합시킴으로써 25℃에서 비아코어™ T100 또는 T200 기기 (지이 헬스케어) 상에서 SPR에 의해 측정한다.
1차 세포 단리 및 배양: PBMC (말초 혈액 단핵 세포)를 피콜 밀도 구배 분리에 의해 헤파린화된 인간 혈액으로부터 단리한다. 매뉴얼 이지셉(Manual EasySep) 프로토콜 (스템셀(STEMCELL), 캐나다 밴쿠버)에 따라 PBMC로부터 단핵구를 단리한다. 백만개의 단리된 단핵구를 인간 IL-4 (인터류킨-4, 100 ng/ml) 및 인간 GM-CSF (과립구 대식세포 콜로니-자극 인자, 100 ng/ml)를 함유하는 완전 배지 (RPMI-1640, 10% 열-불활성화된 소 태아 혈청, 100 단위/ml 페니실린-스트렙토마이신) 6 ml 중에 6-웰 플레이트의 각 웰 내에 플레이팅하고, 배지를 격일로 바꾸고 이를 동일한 농도의 시토카인을 함유하는 신선한 배지로 대체하면서 37℃/5% CO2에서 6일 동안 인큐베이션한다. iDC를 제6일에 수거하고, 철저히 세척하고, 완전 배지 중에 재현탁시켰다.
FcγR 클러스터링/가교의 존재 또는 부재 하의 항-CD40 항체를 사용한 iDC의 처리: 다양한 생물학적 작용제의 적정을 완전 배지에서 제조하고, 이중 96-웰 플레이트에 첨가한다. 가교의 경우에, 항체를 30분 동안 세포에 첨가한 후, CD32a-발현 CHO 세포를 1:6의 비로 첨가한다. 세포를 대략 18-20시간 동안 5% CO2에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 150 μL의 상청액을 각 웰로부터 제거하고, 1:5로 희석하고, 제조업체의 지침에 따라 상업적으로 입수가능한 ELISA 키트 (알앤디 시스템즈(R&D Systems), 미네소타주 미네아폴리스)를 사용하여 IL-6, TNFα 및 IL-12의 단백질 농도에 대해 평가한다. 수거된 상청액으로부터 플레이트에 남아있는 세포를 이중 처리당 1개의 샘플로 합하고, 새로운 96-웰 둥근 바닥 (RB) 플레이트로 옮기고, 4℃에서 둔다. 세포를 D-PBS (둘베코 포스페이트 완충 염수), Ca++ 및 Mg++ 무함유로 세척하고, 라이브/데드® 고정가능한 근적외선 사멸 세포 염색 키트 (인비트로겐, 캘리포니아주 칼스배드)를 사용하여 세포 생존율에 대해 얼음 상에서 30분 동안 염색한다. 세포를 세척하고, D-PBS, Ca++ 및 Mg++ 무함유, 2% 소 태아 혈청 (FBS), 0.1 % NaN3 (염색 완충제) 중에 재현탁시키고, 염색 완충제 중 인간 트루스테인(TruStain) FcX™ (Fc 수용체 차단 용액, 바이오레전드(Biolegend), 캘리포니아주 샌디에고) 5 μl/웰로 차단시킨다.
DC를 PerCpCy5.5-접합된 αCD3, αCD19, αCD14 (Lin-), BUV395-접합된 αCD11c (비디 바이오사이언시스(BD Biosciences), 캘리포니아주 샌디에고), APC-접합된 αCD86 (바이오레전드, 캘리포니아주 샌디에고), PE-접합된 αCD83 (이바이오사이언스(eBioscience), 캘리포니아주 샌디에고), FITC-접합된 αCD54 (바이오레전드, 캘리포니아주 샌디에고)로 면역-염색하고, 4℃에서 45분 동안 인큐베이션한다. 세포를 염색 완충제 중에서 2회 세척하고, 비디 시토픽스 고정 완충제 (비디 바이오사이언스, 캘리포니아주 샌디에고) 100 μl를 첨가함으로써 고정시킨다 (RT에서 15, 광으로부터 보호함). DC를 LSRII-포르테사(Fortessa) 유동 세포측정기 (비디 바이오사이언시스, 캘리포니아주 샌디에고) 및 플로우조(FlowJo) 분석 소프트웨어 (트리스타(Treestar), 오레곤주 애쉬랜드)를 사용하여 CD86, ICAM-1 및 CD83 발현에 대해 평가한다.
CD40L의 억제는 인간 B 세포 증식을 유도한다: 인간 편도 B 세포를 상용 편도선절제 동안 소아과 환자로부터 수득한다. 세포는 조직을 세절하고 온화하게 분쇄하고, 세포를 스크린을 통해 통과시키고, 인간 림포라이트®-H 분리 배지 (세달란 랩스(Cedarlane Labs), 벌링톤, ON)를 사용하여 밀도 구배 분리로 단핵 세포를 단리시킴으로써 단리한다. 단핵 세포를 계면으로부터 수집하고, 세척하고, 양 적혈구 (SRBC, 콜로라도 세럼 캄파니; 콜로라도주 덴버)로 1시간 동안 4℃에서 로세팅하고, 이어서 밀도 구배 분리하여 T 세포를 제거한다. 세포를 다시 세척하고, 10% FBS를 함유하는 RPMI (완전 배지) 중에 재현탁시킨다. 항체의 적정을 완전 배지에서 제조하고, 96-웰 둥근 바닥 (RB) 플레이트에 삼중으로 첨가한다. 1 X 105개의 편도 인간 B 세포를 첨가하고, 가용성 IZ-hCD40L (2 μg/mL), 또는 10,000 Rad로 조사된 인간 CD40L로 안정하게 형질감염된 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO-hCD40L)로 자극한 다음; 세포를 2 X 103개의 세포/웰로, 각 웰에 최종 부피 200 μL로 플레이팅한다. 플레이트를 5% CO2에서 72시간 동안 37℃에서 인큐베이션하고, 마지막 6시간 동안 웰당 0.5 μCi의 3[H]-티미딘으로 표지하고, 액체 섬광에 의해 카운팅한다. B 세포 증식을 티미딘 혼입에 기초하여 정량화하였다.
SEQUENCE LISTING
<110> BRISTOL-MEYERS SQUIBB COMPANY
<120> ANTAGONISTIC CD40 MONOCLONAL ANTIBODIES AND USES THEREOF
<130> 200896-0013-00-WO-577479
<150> 62/511,079
<151> 2017-05-25
<160> 119
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: 5F11-45-VH_CDR1"
<400> 1
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Leu Ser Met His Trp
1 5 10
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: 5F11-45-VH_CDR2"
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Tyr Ile Thr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: 5F11-45-VH_CDR3"
<400> 3
Leu Ile Leu Gln Arg Gly Ala Tyr
1 5
<210> 4
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: 5F11-45-VL_CDR1"
<400> 4
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<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: 5F11-45-VL_CDR2"
<400> 5
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1 5
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<220>
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<400> 6
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Leu Thr
1 5
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<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: HC_VH_ 5F11-45"
<400> 7
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Leu
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Thr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Thr Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Asn Val Asp Ser Tyr
20 25 30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: Fc domain IgG1a-P238K"
<400> 9
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1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
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Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
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Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
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Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
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Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
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Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 10
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: 5F11-CH1- IgG1a-P238K"
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1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
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His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
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Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
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Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
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Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
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Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
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<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: Fc domain IgG1f-P238K"
<400> 11
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
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Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
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Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
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Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 12
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: 5F11-CH1- IgG1f-P238K"
<400> 12
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
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Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
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Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
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Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
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Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
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<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: Fc domain IgG1a-N297A"
<400> 13
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
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Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
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Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
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65 70 75 80
Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
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Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
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Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
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Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
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Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
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Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
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Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
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Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
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Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
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Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<211> 330
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: 5F11-CH1- IgG1a-N297A"
<400> 14
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1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
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Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
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100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
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Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
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Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
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Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
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Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<220>
<223> "Synthetic polypeptide: Fc domain IgG1f-N297A"
<400> 15
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Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
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Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
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Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
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Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
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Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
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Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
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Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
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Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
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<212> PRT
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<223> "Synthetic polypeptide: 5F11-CH1- IgG1f-N297A"
<400> 16
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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
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Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
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Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
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Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
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Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: Y1238-VH_CDR1"
<400> 17
Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr Leu Ile Glu
1 5 10
<210> 18
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: Y1238-VH_CDR2"
<400> 18
Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 19
<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: Y1238-VH_CDR3"
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1 5
<210> 20
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: Y1238-VL_CDR1"
<400> 20
Lys Ala Ser Gln Asp Val Arg Thr Gly Val Ala
1 5 10
<210> 21
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: Y1238-VL_CDR2"
<400> 21
Ser Ala Ser Tyr Arg Asn Thr
1 5
<210> 22
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: Y1238-VL_CDR3"
<400> 22
Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr Thr
1 5
<210> 23
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: hz-HC1 (h-Y1238_VH)"
<400> 23
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gln Leu Gly Arg Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 24
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: hz-HC2"
<400> 24
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gln Leu Gly Arg Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 25
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: hz-HC3"
<400> 25
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gln Leu Gly Arg Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 26
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: hz-HC4"
<400> 26
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gln Leu Gly Arg Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: hz-HC5"
<400> 27
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gln Leu Gly Arg Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 28
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: hz-HC6"
<400> 28
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gln Leu Gly Arg Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 29
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: hz-HC7"
<400> 29
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gln Leu Gly Arg Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 30
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: hz-HC8"
<400> 30
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gln Leu Gly Arg Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 31
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: hz-HC9"
<400> 31
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gln Leu Gly Arg Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 32
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: hz-HC10"
<400> 32
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gln Leu Gly Arg Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 33
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: hz-HC11"
<400> 33
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gln Leu Gly Arg Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 34
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: hz-LC1"
<400> 34
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Arg Thr Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Asn Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 35
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: hz-LC2"
<400> 35
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Arg Thr Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Asn Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 36
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: hz-LC3"
<400> 36
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Arg Thr Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Asn Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 37
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: hz-LC4"
<400> 37
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Arg Thr Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 38
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: hz-LC5"
<400> 38
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Arg Thr Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Asn Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 39
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: HC_Y1238-hz1-P238K"
<400> 39
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gln Leu Gly Arg Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 40
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: HC_ Y1238-hz1-N297A"
<400> 40
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gln Leu Gly Arg Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 41
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: LC_Y1238-hz1"
<400> 41
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Arg Thr Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Asn Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 42
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: HC_Y1238-hz2-P238K"
<400> 42
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gln Leu Gly Arg Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 43
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: HC_ Y1238-hz2-N297A"
<400> 43
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gln Leu Gly Arg Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
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290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 44
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: LC_Y1238-hz2"
<400> 44
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Arg Thr Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Asn Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 45
<211> 277
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 45
Met Val Arg Leu Pro Leu Gln Cys Val Leu Trp Gly Cys Leu Leu Thr
1 5 10 15
Ala Val His Pro Glu Pro Pro Thr Ala Cys Arg Glu Lys Gln Tyr Leu
20 25 30
Ile Asn Ser Gln Cys Cys Ser Leu Cys Gln Pro Gly Gln Lys Leu Val
35 40 45
Ser Asp Cys Thr Glu Phe Thr Glu Thr Glu Cys Leu Pro Cys Gly Glu
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65 70 75 80
Lys Tyr Cys Asp Pro Asn Leu Gly Leu Arg Val Gln Gln Lys Gly Thr
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100 105 110
Ser Glu Ala Cys Glu Ser Cys Val Leu His Arg Ser Cys Ser Pro Gly
115 120 125
Phe Gly Val Lys Gln Ile Ala Thr Gly Val Ser Asp Thr Ile Cys Glu
130 135 140
Pro Cys Pro Val Gly Phe Phe Ser Asn Val Ser Ser Ala Phe Glu Lys
145 150 155 160
Cys His Pro Trp Thr Ser Cys Glu Thr Lys Asp Leu Val Val Gln Gln
165 170 175
Ala Gly Thr Asn Lys Thr Asp Val Val Cys Gly Pro Gln Asp Arg Leu
180 185 190
Arg Ala Leu Val Val Ile Pro Ile Ile Phe Gly Ile Leu Phe Ala Ile
195 200 205
Leu Leu Val Leu Val Phe Ile Lys Lys Val Ala Lys Lys Pro Thr Asn
210 215 220
Lys Ala Pro His Pro Lys Gln Glu Pro Gln Glu Ile Asn Phe Pro Asp
225 230 235 240
Asp Leu Pro Gly Ser Asn Thr Ala Ala Pro Val Gln Glu Thr Leu His
245 250 255
Gly Cys Gln Pro Val Thr Gln Glu Asp Gly Lys Glu Ser Arg Ile Ser
260 265 270
Val Gln Glu Arg Gln
275
<210> 46
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: 5F11-VH_FR1"
<400> 46
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 47
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: Y1238-VH_FR1"
<400> 47
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 48
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: Y1238-VH_FR1"
<400> 48
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 49
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: 5F11- and Y1238-VH_FR2"
<400> 49
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 50
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: Y1238-VH_FR2"
<400> 50
Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 51
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: 5F11-VH_FR3"
<400> 51
Lys Thr Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 52
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: Y1238-VH_FR3"
<400> 52
Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 53
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: Y1238-VH_FR3"
<400> 53
Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 54
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: Y1238-VH_FR3"
<400> 54
Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 55
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: Y1238-VH_FR3"
<400> 55
Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 56
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: Y1238-VH_FR3"
<400> 56
Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 57
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: Y1238-VH_FR3"
<400> 57
Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln
1 5 10 15
Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 58
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: Y1238-VH_FR3"
<400> 58
Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln
1 5 10 15
Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 59
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: Y1238-VH_FR3"
<400> 59
Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 60
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: 5F11- and Y1238-VH_FR4"
<400> 60
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 61
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: 5F11-VL_FR1"
<400> 61
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys
20
<210> 62
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: Y1238-VL_FR1"
<400> 62
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 63
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: 5F11-VL_FR2"
<400> 63
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 64
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: Y1238-VL_FR2"
<400> 64
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 65
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: Y1238-VL_FR2"
<400> 65
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 66
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: 5F11-VL_FR3"
<400> 66
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 67
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: Y1238-VL_FR3"
<400> 67
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 68
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: Y1238-VL_FR3"
<400> 68
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 69
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: Y1238-VL_FR3"
<400> 69
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 70
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: Y1238-VL_FR3"
<400> 70
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Ile Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 71
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: 5F11-VL_FR4"
<400> 71
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 72
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: Y1238-VL_FR4"
<400> 72
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 73
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: Linker GGGGS"
<400> 73
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 74
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: Linker (GGGGS)2"
<400> 74
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 75
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: Linker (GGGGS)3"
<400> 75
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 76
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: Linker (GGGGS)4"
<400> 76
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 77
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: Linker (GGGGS)5"
<400> 77
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25
<210> 78
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: Linker"
<400> 78
Ala Ser Thr
1
<210> 79
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: Linker"
<400> 79
Thr Val Ala Ala Pro Ser
1 5
<210> 80
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: Linker"
<400> 80
Thr Val Ala
1
<210> 81
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: HC_ 5F11-45-IgG1f"
<400> 81
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Leu
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Thr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Thr Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Ile Leu Gln Arg Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 82
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: HC_5F11-45-IgG1.3f (also referred to as
HC_5F11-45-hIgG1.3f)"
<400> 82
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Leu
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Thr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Thr Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Ile Leu Gln Arg Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
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435 440 445
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<213> Artificial Sequence
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<223> "Synthetic polypeptide: LC_5F11-45"
<400> 88
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: BMS-986090"
<400> 89
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: HC_ Y1238-IgG1.3f"
<400> 90
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Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
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260 265 270
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275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
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Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
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Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
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Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
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Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
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Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 91
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: HC_ Y1238-CTza"
<400> 91
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr
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Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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50 55 60
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Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
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Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
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His Thr Ser Pro Pro Ser Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Ser Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
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Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
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Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
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20 25 30
Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
Ala Arg Ser Gln Leu Gly Arg Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
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325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
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355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
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Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
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Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
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385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
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<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
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Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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<213> Artificial Sequence
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Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
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Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
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Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
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Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
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Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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<211> 231
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<220>
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Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
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65 70 75 80
Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
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Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
225 230
<210> 103
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: 5F11-CH1- IgG1a-N297A (-C-term Lys)"
<400> 103
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: Fc domain IgG1f-N297A (-C-term Lys)"
<400> 104
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
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Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
225 230
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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1 5 10 15
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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
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290 295 300
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 106
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Leu
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Thr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
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<211> 446
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 107
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Leu
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Thr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Thr Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Ile Leu Gln Arg Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
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<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: HC_5F11-45-P238K"
<400> 108
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Leu
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Thr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Thr Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Ile Leu Gln Arg Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
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<211> 446
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: HC_5F11-45-N297A (-C-TERM LYS)"
<400> 109
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Leu
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Thr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Thr Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Ile Leu Gln Arg Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 110
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: HC_5F11-45-N297A"
<400> 110
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Leu
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Thr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Thr Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Ile Leu Gln Arg Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 111
<211> 446
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: HC_5F11-45-N297A (-C-TERM LYS)"
<400> 111
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Leu
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Thr Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Thr Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Ile Leu Gln Arg Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 112
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polypeptide: Fc domain consensus"
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(232)
<223> "Variant residues given in the sequence have no preference with
respect to those in the annotations for variant positions"
<220>
<221> VARIANT
<222> (23)..(23)
<223> Pro or Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (82)..(82)
<223> Asn or Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> (141)..(141)
<223> Asp or Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (143)..(143)
<223> Leu or Met
<220>
<221> VARIANT
<222> (232)..(232)
<223> Lys or not present
<400> 112
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Xaa Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Xaa Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Xaa Glu Xaa Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Xaa
225 230
<210> 113
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polynucleotide: 5F11-45 VH"
<400> 113
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcact gacttatcga tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatac attactccta gcagtggata tactgcgtac 180
aatcagaagt tcaagggcaa gaccacgttg accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagattgatc 300
ttacaacggg gagcttactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351
<210> 114
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polynucleotide: 5F11-45 VL"
<400> 114
gacatcgtgc tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca gagccagtaa aaatgttgat agttatggca atagttttat gcactggtac 120
cagcagaaac caggacagcc tcctaagctg ctcatttacc gtgcatccaa cctagaatct 180
ggggtccctg accgattcag tggcagcggg tctgggacag atttcactct caccatcagc 240
agcctgcagg ctgaagatgt ggcagtttat tactgtcagc aaagtaatga ggatcctctc 300
acgtttggcc aggggaccaa gctggagatc aaa 333
<210> 115
<211> 1338
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polynucleotide: 5F11-45-HC (no C-term lysine) with
P238K"
<400> 115
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcact gacttatcga tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatac attactccta gcagtggata tactgcgtac 180
aatcagaagt tcaagggcaa gaccacgttg accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagattgatc 300
ttacaacggg gagcttactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc agctagcacc 360
aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480
ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggccgtcc tacagtcctc aggactctac 540
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600
aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagcc caaatcttgt 660
gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg aaagtcagtc 720
ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780
tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960
tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag 1080
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200
gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260
aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1320
ctctccctgt ctccgggt 1338
<210> 116
<211> 654
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polynucleotide: 5F11-45-LC"
<400> 116
gacatcgtgc tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca gagccagtaa aaatgttgat agttatggca atagttttat gcactggtac 120
cagcagaaac caggacagcc tcctaagctg ctcatttacc gtgcatccaa cctagaatct 180
ggggtccctg accgattcag tggcagcggg tctgggacag atttcactct caccatcagc 240
agcctgcagg ctgaagatgt ggcagtttat tactgtcagc aaagtaatga ggatcctctc 300
acgtttggcc aggggaccaa gctggagatc aaacgtacgg tggctgcacc atctgtcttc 360
atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 420
aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 480
ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 540
agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 600
acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgt 654
<210> 117
<211> 1389
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polynucleotide: 5F11-45-HC with signal peptide (no
C-term lysine) with P238K"
<400> 117
atgagggctt ggatcttctt tctgctctgc ctggccggga gagcgctcgc acaggtgcag 60
ctggtgcagt ctggggctga ggtgaagaag cctgggtcct cggtgaaggt ctcctgcaag 120
gcttctggat acaccttcac tgacttatcg atgcactggg tgcgacaggc ccctggacaa 180
gggcttgagt ggatgggata cattactcct agcagtggat atactgcgta caatcagaag 240
ttcaagggca agaccacgtt gaccgcggac aaatccacga gcacagccta catggagctg 300
agcagcctga gatctgagga cacggccgtg tattactgtg cgagattgat cttacaacgg 360
ggagcttact ggggccaggg aaccctggtc accgtctcct cagctagcac caagggccca 420
tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc 480
tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg 540
accagcggcg tgcacacctt cccggccgtc ctacagtcct caggactcta ctccctcagc 600
agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat 660
cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag agagttgagc ccaaatcttg tgacaaaact 720
cacacatgcc caccgtgccc agcacctgaa ctcctggggg gaaagtcagt cttcctcttc 780
cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg 840
gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 900
gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc 960
agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc 1020
tccaacaaag ccctcccagc ccccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1080
cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca tcccgggatg agctgaccaa gaaccaggtc 1140
agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1200
aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1260
ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc 1320
tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagag cctctccctg 1380
tctccgggt 1389
<210> 118
<211> 705
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic polynucleotide: 5F11-45-LC with signal peptide (no
C-term lysine)"
<400> 118
atgagggctt ggatcttctt tctgctctgc ctggccgggc gcgccttggc cgacatcgtg 60
ctgacccagt ctccagactc cctggctgtg tctctgggcg agagggccac catcaactgc 120
agagccagta aaaatgttga tagttatggc aatagtttta tgcactggta ccagcagaaa 180
ccaggacagc ctcctaagct gctcatttac cgtgcatcca acctagaatc tggggtccct 240
gaccgattca gtggcagcgg gtctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag 300
gctgaagatg tggcagttta ttactgtcag caaagtaatg aggatcctct cacgtttggc 360
caggggacca agctggagat caaacgtacg gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 420
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 480
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 540
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 600
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 660
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgt 705
<210> 119
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> "Synthetic peptide: Signal Peptide"
<400> 119
Met Arg Ala Trp Ile Phe Phe Leu Leu Cys Leu Ala Gly Arg Ala Leu
1 5 10 15
Ala
Claims (23)
- 인간 CD40에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분이며, 여기서 상기 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서:
상기 중쇄는 GYTFTDLSMHW (서열식별번호: 1)를 포함하는 CDR1, YITPSSGYTAYNQKFKG (서열식별번호: 2)를 포함하는 CDR2, LILQRGAY (서열식별번호: 3)를 포함하는 CDR3 및 인간 중쇄 불변 영역을 포함하고;
상기 경쇄는 RASKNVDSYGNSFMHW (서열식별번호: 4)를 포함하는 CDR1, RASNLES (서열식별번호: 5)를 포함하는 CDR2, 및 QQSNEDPLT (서열식별번호: 6)를 포함하는 CDR3 및 인간 경쇄 불변 영역을 포함하고,
상기 인간 중쇄 불변 영역은 (1) Fc-감마-수용체 (FcgR)에 대한 결합을 감소시키며, 여기서 프롤린 238 (P238)은 리신, 세린, 알라닌, 아르기닌 및 트립토판으로 이루어진 군으로부터 선택되는 잔기 중 1개로 돌연변이되고, 여기서 항체 또는 항원 결합 부분은 감소된 FcgR 결합을 갖는 것인, 카바트 위치 238에서의 돌연변이; 또는 (2) 카바트 위치 297에서 치환된 알라닌을 포함하는 인간 IgG1 Fc 도메인인
단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분. - 제1항에 있어서, CD40의 활성에 길항하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제1항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하고 경쇄 가변 영역이 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Fc-감마-수용체 (FcgR)에 대한 결합을 감소시키며, 여기서 프롤린 238 (P238)은 리신, 세린, 알라닌, 아르기닌 및 트립토판으로 이루어진 군으로부터 선택되는 잔기 중 1개로 돌연변이되고, 여기서 항체 또는 항원 결합 부분은 감소된 FcgR 결합을 갖는 것인, 카바트 위치 238에서의 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제4항에 있어서, P238이 리신으로 돌연변이된 것인 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, Fc 도메인이 서열식별번호: 98 (IgG1a-P238K (-C-term Lys)), 서열식별번호: 9 (IgG1a-P238K), 서열식별번호: 99 (CH1-IgG1a-P238K (-C-term Lys)), 서열식별번호: 10 (CH1-IgG1a-P238K), 서열식별번호: 100 (IgG1f-P238K (-C-term Lys)), 서열식별번호: 11 (IgG1f-P238K), 서열식별번호: 101 (CH1-IgG1f-P238K (-C-term Lys)), 또는 서열식별번호: 12 (CH1-IgG1f-P238K)로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제3항에 있어서, 인간 IgG1 Fc 도메인이 서열식별번호: 98 또는 서열식별번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제1항에 있어서, 중쇄가 서열식별번호: 85, 서열식별번호: 106, 서열식별번호: 107 및 서열식별번호: 108로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어지고; 경쇄가 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어진 것인 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제1항에 있어서, 카바트 위치 297에서 치환된 알라닌을 포함하는 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제9항에 있어서, Fc 도메인이 서열식별번호: 102 (IgG1a-N297A (-C-term Lys)), 서열식별번호: 13 (IgG1a-N297A), 서열식별번호: 103 (CH1-IgG1a-N297A (-C-term Lys)), 서열식별번호: 14 (CH1-IgG1a-N297A), 서열식별번호: 104 (IgG1f-N297A (-C-term Lys)), 서열식별번호: 15 (IgG1f-N297A), 서열식별번호: 105 (CH1-IgG1f-N297A (-C-term Lys)), 또는 서열식별번호: 16 (CH1-IgG1f-N297A)으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 인간화된 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제1항에 있어서, 항원 결합 부분이 scFv-Fc인 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제12항에 있어서, 치료제에 연결된 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제12항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 부분과 상이한 결합 특이성을 갖는 제2 관능성 모이어티에 연결된 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제1항에 있어서, 추가의 모이어티를 추가로 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 핵산.
- 제16항의 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터.
- 제17항의 발현 벡터로 형질전환된 세포.
- a) 제18항의 세포에서 항-인간 CD40 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 발현시키는 것; 및
b) 세포로부터 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 단리하는 것
을 포함하는, 항-인간 CD40 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제조하는 방법. - a) 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 부분; 및 b) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제21항에 있어서, 대상체가 애디슨병, 알레르기, 아나필락시스, 강직성 척추염, 천식, 아테롬성동맥경화증, 아토피성 알레르기, 귀의 자가면역 질환, 눈의 자가면역 질환, 자가면역 간염, 자가면역 이하선염, 기관지 천식, 관상동맥 심장 질환, 크론병, 당뇨병, 부고환염, 사구체신염, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토병, 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증, 염증성 장 질환, 재조합 약물 제품 (예를 들어, 혈우병환자에서의 인자 VII)에 대한 면역 반응, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 천포창, 건선, 류마티스성 열, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 척추관절병증, 갑상선염, 이식 거부, 혈관염, 및 궤양성 결장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하는 의약의, 그를 필요로 하는 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한 용도.
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