JP2020521453A - アンタゴニスト性cd40モノクローナル抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、その内容全体を引用により本明細書中に包含させる。2018年5月22日に作成されたASCIIコピーは、200896_0013_00_WO_ST25.txtと称され、サイズは187,153バイトである。
本発明は、異なるFcドメインを有するヒト化抗体およびキメラ抗体を含む、CD40に結合する抗体を提供する。この抗体ポリペプチドはCD40に結合し、CD40アゴニスト活性を示さない。この抗体は、改変されたIgG1 Fcドメインを含み、未成熟樹状細胞の僅かな活性化を示し得る。これらの抗体を含む組成物、CD40活性が関与する疾患の処置のための使用方法、およびCD40活性が関与する疾患の処置のための医薬の製造における使用を提供する。
CD40は、樹状細胞、B細胞およびマクロファージを含む抗原提示細胞(APC)上に存在する腫瘍壊死因子(TNF)受容体スーパーファミリーに属する共刺激分子である。APCは、CD40がそのリガンドであるCD154(CD40L)にTH細胞上で結合するとき、活性化される。CD40介在性APC活性化は、サイトカイン産生、共刺激分子(CD86など)の上方制御ならびに抗原提示およびB細胞増殖の促進を含む、種々の免疫応答に関与している。CD40はまた、内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞および上皮細胞でも発現される。
clinicaltrialsfeeds.org/clinical-trials/show/NCT01275209 (2011年1月11日最終更新)にてインターネット上の臨床治験情報(Clinical Trials Feeds)、“Study of HCD122 (Lucatumumab) and Bendamustine Combination Therapy in CD40+ Rituximab-Refractory Follicular Lymphoma”を参照のこと。しかしながら、これらのモノクローナル抗体は、アゴニスト活性を示し得る。例えば、抗CD40抗体であるChi220の有用性は、その刺激能の弱さにより制限される。Adams, et al., “Development of a chimeric anti-CD40 monoclonal antibody that synergizes with LEA29Y to prolong islet allograft survival”, J. Immunol. 174: 542-50 (2005)を参照のこと。
第一の態様において、本発明は、ヒトCD40に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合部分を提供し、ここで、該抗体は、重鎖および軽鎖を含み、該重鎖は、GYTFTDLSMHW(配列番号1)を含むCDR1、YITPSSGYTAYNQKFKG(配列番号2)を含むCDR2およびLILQRGAY(配列番号3)を含むCDR3を含み;そして、該軽鎖は、RASKNVDSYGNSFMHW(配列番号4)を含むCDR1、RASNLES(配列番号5)を含むCDR2およびQQSNEDPLT(配列番号6)を含むCDR3を含む。
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (IgG1a-P238K (-C末端 Lys); 配列番号98)、
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (IgG1a-P238K; 配列番号9)、
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (CH1-IgG1a-P238K(-C末端 Lys); 配列番号99)、
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (CH1-IgG1a-P238K; 配列番号10)、
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (IgG1f-P238K(-C末端 Lys); 配列番号100)、
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (IgG1f-P238K; 配列番号11)、
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (CH1-IgG1f-P238K(-C末端 Lys); 配列番号101)、または
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (CH1-IgG1f-P238K; 配列番号12)。
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (IgG1a-N297A(-C末端 Lys); 配列番号102)、
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (IgG1a-N297A; 配列番号13)、
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (CH1-IgG1a-N297A(-C末端 Lys); 配列番号103)、
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (CH1-IgG1a-N297A; 配列番号14)、
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (IgG1f-N297A(-C末端 Lys); 配列番号104)、
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (IgG1f-N297A; 配列番号15)、
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (CH1-IgG1f-N297A(-C末端 Lys); 配列番号105)、または
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (CH1-IgG1f-N297A; 配列番号16)。
(1)配列番号106のアミノ酸配列を有する重鎖、および(2)配列番号88のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(1)配列番号107のアミノ酸配列を有する重鎖、および(2)配列番号88のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(1)配列番号108のアミノ酸配列を有する重鎖、および(2)配列番号88のアミノ酸配列を有する軽鎖;または、
(1)配列番号84、109、110および111から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖、および(2)配列番号88のアミノ酸配列を有する5F11−45軽鎖。
a)配列番号39の重鎖および配列番号41の軽鎖を有するY1238−hz1−P238K;
b)配列番号40の重鎖および配列番号41の軽鎖を有するY1238−hz1−N297A;
c)配列番号42の重鎖および配列番号44の軽鎖を有するY1238−hz2−P238K;ならびに、
d)配列番号43の重鎖および配列番号44の軽鎖を有するY1238−hz2−N297A。
a)本明細書に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分をコードする核酸分子を含む発現ベクターで形質転換された細胞において、該抗体またはその抗原結合部分を発現させること;および
b)該細胞から、抗体またはその抗原結合部分を単離すること
を含む。
本発明は、抗CD40抗体、特に、アンタゴニスト性抗CD40抗体に関する。CD40などの治療標的について、FcgR介在性抗CD40抗体架橋は、望ましくないアゴニストシグナル伝達および毒性の可能性をもたらす可能性を有する。本発明はまた、“低親和性”FcgRであるhCD32a/FcgRIIa、hCD32b/FcgRIIb、hCD16a/FcgRIIIa、およびhCD16b/FcgRIIIbの低減した結合を有するアンタゴニスト性抗CD40抗体を記載している。低親和性FcgRの低減した結合により、望ましくないアゴニストシグナル伝達および望ましくない毒性をもたらす可能性の低下が予期される。
さらなる略語および定義を以下に示す。
APC 抗原提示細胞
CD54 ICAM−1とも称される
CDR 相補性決定領域
CHまたはCH 定常重鎖
CLまたはCL 定常軽鎖
CHO細胞 チャイニーズハムスター卵巣細胞
dAb ドメイン抗体
FcgR FcγRと互換的に用いられる
FR フレームワーク領域
GM−CSF 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子
HC 重鎖
iDC 未成熟樹状細胞
IFN インターフェロン
IgG 免疫グロブリンG
IL−6 インターロイキン−6
LC 軽鎖
mAb モノクローナル抗体
mg ミリグラム
mlまたはmL ミリリットル
ng ナノグラム
nM ナノモル
pI 等電点
SPR 表面プラズモン共鳴
TNF 腫瘍壊死因子
μg マイクログラム
μM マイクロモル
VLまたはVL 軽鎖可変ドメイン
VHまたはVH 重鎖可変ドメイン。
さらなる略語および定義が本明細書中に提供される。
MVRLPLQCVL WGCLLTAVHP EPPTACREKQ YLINSQCCSL CQPGQKLVSD CTEFTETECL PCGESEFLDT WNRETHCHQH KYCDPNLGLR VQQKGTSETD TICTCEEGWH CTSEACESCV LHRSCSPGFG VKQIATGVSD TICEPCPVGF FSNVSSAFEK CHPWTSCETK DLVVQQAGTN KTDVVCGPQD RLRALVVIPI IFGILFAILL VLVFIKKVAK KPTNKAPHPK QEPQEINFPD DLPGSNTAAP VQETLHGCQP VTQEDGKESR ISVQERQ(配列番号45)。
ERP44 (Q9BS26);
FBL (P22087);
POLR2H (P52434);
RFC5 (P40937);
SGK1 (O00141);
SLC30A7 (Q8NEW0);
SLC39A7 (Q92504);
TRAF2 (Q5T1L5);
TRAF3 (Q13114);
TRAF6 (Q9Y4K3);
TXN (Q5T937);
UGGT1 (Q9NYU2);および
USP15 (Q9Y4E8)。
該重鎖は、GYAFTNYLIE(配列番号17)を含むCDR1、VINPGSGGTNYNEKFKG(配列番号18)を含むCDR2、およびSQLGRRFDY(配列番号19)を含むCDR3を含み、そして該軽鎖は、KASQDVRTGVA(配列番号20)を含むCDR1、SASYRNT(配列番号21)を含むCDR2、およびQQHYSPPYT(配列番号22)を含むCDR3を含む。
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (IgG1a-P238K(-C末端 Lys); 配列番号98)、
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (IgG1a-P238K; 配列番号9)、
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (CH1-IgG1a-P238K(-C末端 Lys); 配列番号99)、
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (CH1-IgG1a-P238K; 配列番号10)、
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (IgG1f-P238K(-C末端 Lys); 配列番号100)、
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (IgG1f-P238K; 配列番号11)、
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (CH1-IgG1f-P238K(-C末端 Lys); 配列番号101)、または
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (CH1-IgG1f-P238K; 配列番号12)。
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (IgG1a-N297A(-C末端 Lys); 配列番号102)、
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (IgG1a-N297A; 配列番号13)、
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (CH1-IgG1a-N297A(-C末端 Lys); 配列番号103)、
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (CH1-IgG1a-N297A; 配列番号14)、
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (IgG1f-N297A(-C末端 Lys); 配列番号104)、
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (IgG1f-N297A; 配列番号15)、
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (CH1-IgG1f-N297A(-C末端 Lys); 配列番号105)、または
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (CH1-IgG1f-N297A; 配列番号16)。
a)配列番号39の重鎖および配列番号41の軽鎖を有するY1238−hz1−P238K;
b)配列番号40の重鎖および配列番号41の軽鎖を有するY1238−hz1−N297A;
c)配列番号42の重鎖および配列番号44の軽鎖を有するY1238−hz2−P238K;ならびに
d)配列番号43の重鎖および配列番号44の軽鎖を有するY1238−hz2−N297A
からなる群より選択される抗体である。
重鎖のカルボキシ末端の“半分”は定常領域(Fc)と定義され、それはエフェクター機能に主に関与する。本明細書で用いる用語“Fcドメイン”は、Kabatらの、Sequences of Immunological Interest, 5th ed., U.S. Dept. Health & Human Services, Washington, D.C. (1991)に従って規定されたCH2およびCH3ドメインを含む定常領域抗体配列を意味する。Fc領域は、ヒトIgGに由来し得る。例えば、Fc領域は、ヒトIgG1またはヒトIgG4 Fc領域に由来し得る。重鎖可変ドメインは、Fcドメインに融合され得る。可変ドメインのカルボキシル末端は、Fc CH2ドメインのアミノ末端に結合または融合され得る。あるいは、可変ドメインのカルボキシル末端は、それ自体がFcドメインのアミノ末端に融合されている、リンカーアミノ酸配列のアミノ末端に結合または融合され得る。あるいは、可変ドメインのカルボキシル末端は、それ自体がFc CH2ドメインに融合されている、CH1ドメインのアミノ末端に結合または融合され得る。要すれば、タンパク質は、全体または一部のCH1ドメインの次にヒンジ領域を含んでいてよい。要すれば、アミノ酸リンカー配列は、可変ドメインとFcドメインの間に存在する。軽鎖可変ドメインのカルボキシル末端は、CLドメインのアミノ末端に結合または融合され得る。
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG(P/K)SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQY(N/A)STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR(D/E)E(L/M)TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(K/存在しない)(Fcコンセンサス;配列番号112)。
抗体は、好適な哺乳動物宿主細胞株、例えばCHO、293、COS、NSOなどにおいて常套の技術を用いて産生および精製され、その後、プロテインA親和性クロマトグラフィー、イオン交換、逆相技術などを含む、1つの方法または方法の組合せを用いて精製することにより、得られ得る。
caggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctgggtcctcggtgaaggtctcctgcaaggcttctggatacaccttcactgacttatcgatgcactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggatacattactcctagcagtggatatactgcgtacaatcagaagttcaagggcaagaccacgttgaccgcggacaaatccacgagcacagcctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggccgtgtattactgtgcgagattgatcttacaacggggagcttactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcagctagcaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggccgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaaagtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggatgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt(配列番号115)。この配列において、ヌクレオチド1−351は、重鎖の可変ドメインをコードする。ヌクレオチド352−645は、CH1ドメインをコードし、そしてヌクレオチド646−1338はFcドメインをコードする。要すれば、リシンのためのコードを、Fcドメイン配列の3’末端に付加することができる。
gacatcgtgctgacccagtctccagactccctggctgtgtctctgggcgagagggccaccatcaactgcagagccagtaaaaatgttgatagttatggcaatagttttatgcactggtaccagcagaaaccaggacagcctcctaagctgctcatttaccgtgcatccaacctagaatctggggtccctgaccgattcagtggcagcgggtctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcaggctgaagatgtggcagtttattactgtcagcaaagtaatgaggatcctctcacgtttggccaggggaccaagctggagatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(配列番号116)。この配列において、ヌクレオチド1−333は、軽鎖の可変ドメインをコードし、そしてヌクレオチド334−654はCLをコードする。
atgagggcttggatcttctttctgctctgcctggccgggagagcgctcgcacaggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctgggtcctcggtgaaggtctcctgcaaggcttctggatacaccttcactgacttatcgatgcactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggatacattactcctagcagtggatatactgcgtacaatcagaagttcaagggcaagaccacgttgaccgcggacaaatccacgagcacagcctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggccgtgtattactgtgcgagattgatcttacaacggggagcttactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcagctagcaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggccgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaaagtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggatgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt(配列番号117)、および
atgagggcttggatcttctttctgctctgcctggccgggcgcgccttggccgacatcgtgctgacccagtctccagactccctggctgtgtctctgggcgagagggccaccatcaactgcagagccagtaaaaatgttgatagttatggcaatagttttatgcactggtaccagcagaaaccaggacagcctcctaagctgctcatttaccgtgcatccaacctagaatctggggtccctgaccgattcagtggcagcgggtctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcaggctgaagatgtggcagtttattactgtcagcaaagtaatgaggatcctctcacgtttggccaggggaccaagctggagatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(配列番号118)。
医薬組成物は、治療的有効量の1種以上の抗体および要すれば薬学的に許容される担体を含む。薬学的に許容される担体には、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、ならびにそれらの組合せが含まれる。薬学的に許容される担体は、融合タンパク質の有効期間または有効性を高める、湿潤剤または乳化剤、防腐剤または緩衝液などの補助物質をさらに含み得る。組成物は、投与後に活性成分の迅速な放出、持続放出または遅延放出を提供するように製剤化され得る。好適な医薬組成物およびそれらの製造法は、当技術分野で公知である。例えば、Remington, THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, A. Gennaro, et al., eds., 21st ed., Mack Publishing Co. (2005)を参照のこと。
ヒト患者において免疫疾患を処置するのに有用なキットを提供する。キットは、(a)本発明の抗体の用量、および(b)患者における免疫疾患の処置法における該抗体の使用のための指示書、を含み得る。
実施例1:抗CD40抗体のFcフォーマット化は、未成熟樹状細胞の活性化に影響を与える
抗体は、ヒンジおよびFcドメイン内などの、重鎖定常領域を変異させることにより、FcgR(FcγR)に対する異なる親和性および選択性を有するように設計することができる。変異を導入して、FcgR結合を強化または低減することができる。これらの変異は、FcgR介在架橋および/またはシグナル伝達を増加または低減させ得る。CD40などの治療標的の場合、抗CD40抗体のFcgR介在架橋は、望ましくないアゴニストシグナル伝達および毒性の可能性をもたらすことがあり得る。FcgR結合の低減ならびに架橋および/またはシグナル伝達の可能性の低下、具体的には、“低親和性”FcgR hCD32a/FcgRIIa、hCD32b/FcgRIIb、hCD16a/FcgRIIIa、およびhCD16b/FcgRIIIbの結合の低下を示す、抗CD40アンタゴニスト抗体を同定することが重要である。“高親和性”受容体CD64/FcgRIの結合は一般的に、この受容体が血清IgGで飽和するため、懸念が低いと考えられている。
ヒト化の背景技術/手順は、WO2017004006のセクション“II.変異導入抗体および改変抗体”に記載されており、この文献は、引用によりその内容全体を本明細書中に包含される。この分析に基づいて、11個のVH 配列(配列番号23−33)および5個のVκ 配列(配列番号34−38)が試験のために選択された。置換を太字および点線で示す。重鎖可変部および軽鎖可変部のCDRは、CDR1−CDR2−CDR3の順であり、下線で示され、すなわち、重鎖可変部CDRについてそれぞれ、GYAFTNYLIE(配列番号17)、VINPGSGGTNYNEKFKG(配列番号18)およびSQLGRRFDY(配列番号19)であり(表12)、ならびに軽鎖可変部CDRについてそれぞれKASQDVRTGVA(配列番号20)、SASYRNT(配列番号21)およびQQHYSPPYT(配列番号22)である(表13)。
FCGR結合SPR:FcgR結合は、BIAcore(商標)表面プラズモン共鳴(SPR)などの方法を用いて精製FcgRを用いてインビトロで測定することができる。1つの方法は、抗His抗体の固定化Fabフラグメントに捕捉されたHisタグ付きFcgRタンパク質(FcgR−His)に対する精製抗体の結合を試験する。これらの試験は、BIAcore(商標)T100またはBIAcore(商標)T200装置(GE Healthcare Life Sciences、Marlborough、MA)において25℃で実施される。マウス抗6xHis抗体(社内で作製)由来のFabフラグメントをCM5センサーチップ上に、標準エチル(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)/N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)化学とエタノールアミンブロッキングを用いて、10mM HEPES pH7.4、150mM NaCl、3mM EDTA、0.05%界面活性剤 p20(HBS−EP+)の泳動緩衝液中、3000RUまでの密度で固定化する。残りの全ての研究は、10mM NaPO4、130mM NaCl、0.05% p20(PBS−T) pH 7.1の泳動緩衝液を用いて行う。C末端 6x ポリヒスチジンタグ(社内で作製)を含む種々のFcγRタンパク質が、この表面上に、10μl/分で30秒間の接触時間を用いて捕捉される(一般的に、7μg/mlまでのFcgR−hisタンパク質濃度を用いて)。種々の濃度の精製抗体を結合について、例えば30μl/分で120秒間の結合時間、および30μl/分で120秒の解離時間を用いて、試験する。これらの試験でテストされたFcgRタンパク質には、“高親和性”のFcgR CD64(hFcgRI)、ならびに“低親和性”のFcgR CD32a−H131(FcgRIIa−H131)、CD32a−R131(FcgRIIa−R131)、CD32b(FcgRIIb)、CD16a−V158(FcgRIIIa−V158)、およびCD16b−NA2(FcgRIIIb−NA2)が含まれる。
式1:%Rmax=(結合応答分析物)/[((Mw 分析物)/(Mw リガンド)) x (応答リガンド) x (分析物:リガンド化学量論)]
(式中、“分析物”は抗体であり、リガンドは捕捉されたFcgRタンパク質である。)
Claims (23)
- ヒトCD40に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合部分であって、ここで、該抗体は重鎖および軽鎖を含み、
該重鎖は、GYTFTDLSMHW(配列番号1)を含むCDR1、YITPSSGYTAYNQKFKG(配列番号2)を含むCDR2、LILQRGAY(配列番号3)を含むCDR3およびヒト重鎖定常領域を含み;および、
該軽鎖は、RASKNVDSYGNSFMHW(配列番号4)を含むCDR1、RASNLES(配列番号5)を含むCDR2、QQSNEDPLT(配列番号6)を含むCDR3およびヒト軽鎖定常領域を含み、そして、
該ヒト重鎖定常領域は、(1)Fc−ガンマ−受容体(FcgR)への結合を低減させるKabat 238位の変異であって、ここでプロリン238(P238)が、リシン、セリン、アラニン、アルギニンおよびトリプトファンからなる群より選択される残基のいずれか1つに改変されており、かつここで該抗体または抗原結合部位が低減したFcgR結合を有する、変異を有するか;または、(2)Kabat 297位のアラニン置換、のいずれかを含むヒトIgG1 Fcドメインである、
単離された抗体またはその抗原結合部分。 - 抗体またはその抗原結合部分がCD40の活性に拮抗する、請求項1記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 該重鎖可変領域が、配列番号7のアミノ酸配列を含み、該軽鎖可変領域が、配列番号8のアミノ酸配列を含む、請求項1記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- Fc−ガンマ−受容体(FcgR)への結合を低下するKabat 238位の変異を含むヒトIgG1 Fcドメインであって、ここで、プロリン238(P238)が、リシン、セリン、アラニン、アルギニンおよびトリプトファンからなる群より選択される残基のいずれか1つに改変されており、該抗体または抗原結合部分が低減したFcgR結合を有する、ヒトIgG1 Fcドメインを含む、請求項1から3のいずれか一項記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- P238がリシンに変異している、請求項4記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- Fcドメインが、配列番号98(IgG1a−P238K(−C末端Lys))、配列番号9(IgG1a−P238K)、配列番号99(CH1−IgG1a−P238K(−C−末端Lys))、配列番号10(CH1−IgG1a−P238K)、配列番号100(IgG1f−P238K(−C末端Lys))、配列番号11(IgG1f−P238K)、配列番号101(CH1−IgG1f−P238K(−C末端Lys))、または配列番号12(CH1−IgG1f−P238K)から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項4または5記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- ヒトIgG1 Fcドメインが、配列番号98または配列番号100のアミノ酸配列を含む、請求項3記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 重鎖が、配列番号85、配列番号106、配列番号107および配列番号108からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり;そして、軽鎖が、配列番号88のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる、請求項1記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- Kabat 297位にアラニン置換を含むヒトIgG1 Fcドメインを含む、請求項1記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- Fcドメインが、配列番号102(IgG1a−N297A(−C末端Lys))、配列番号13(IgG1a−N297A)、配列番号103(CH1−IgG1a−N297A(−C末端Lys))、配列番号14(CH1−IgG1a−N297A)、配列番号104(IgG1f−N297A(−C末端Lys))、配列番号15(IgG1f−N297A)、配列番号105(CH1−IgG1f−N297A(−C末端Lys))、または配列番号16(CH1−IgG1f−N297A)から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項9記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 単離された抗体またはその抗原結合部分がヒト化されている、請求項1から10のいずれか一項記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 抗原結合部分がscFv−Fcである、請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分。
- 抗体またはその抗原結合部分が、治療薬に連結されている、請求項12記載の抗体またはその抗原結合部分。
- 抗体またはその抗原結合部分が、該抗体またはその抗原結合部分とは異なる結合特異性を有する第2の機能的部分に連結されている、請求項12記載の抗体またはその抗原結合部分。
- 追加の部分をさらに含む、請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分。
- 請求項1から15のいずれか一項記載の単離された抗体またはその抗原結合部分をコードする核酸分子。
- 請求項16記載の核酸分子を含む発現ベクター。
- 請求項17に記載の発現ベクターで形質転換された細胞。
- 抗ヒトCD40抗体またはその抗原結合部分の製造方法であって、
a)請求項18に記載の細胞において抗体またはその抗原結合部分を発現させること;および、
b)該細胞から該抗体またはその抗原結合部分を単離すること
を含む、方法。 - a)請求項1から15のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分;および、b)薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1から15のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分を対象に投与することを含む、該対象の免疫応答を処置または予防する方法。
- 対象が、アジソン病、アレルギー、アナフィラキシー、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性アレルギー、耳の自己免疫疾患、眼の自己免疫疾患、自己免疫性肝炎、自己免疫性耳下腺炎、気管支喘息、冠状動脈性心臓病、クローン病、糖尿病、精巣上体炎、糸球体腎炎、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病、溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、組換え医薬品(例えば、血友病患者のVII因子)に対する免疫反応、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、天疱瘡、乾癬、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、脊椎関節炎、甲状腺炎、移植拒絶、血管炎、および潰瘍性大腸炎からなる群から選択される疾患を有する、請求項21に記載の方法。
- 請求項1から15のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分を含む薬剤の、それを必要とする対象を処置するための、使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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