CN115867580A

CN115867580A - 具有改进的药代动力学特性的抗体变体

Info

Publication number: CN115867580A
Application number: CN202180049392.9A
Authority: CN
Inventors: A·安穆留克; M·斯图尔特斯
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2020-05-18
Filing date: 2021-05-17
Publication date: 2023-03-28
Also published as: KR20230010725A; JP2023526926A; WO2021236546A1; JP7523586B2; US20230203177A1; EP4153630A1

Abstract

本公开文本提供了抗体的变体，其中变体抗体相对于相应的未修饰抗体具有修饰的净电荷特性。相对于所述相应的未修饰抗体，某些变体具有改进的药代动力学特性。某些抗体变体结合CD40。还提供了所述抗体变体的组合物及使用方法。

Description

具有改进的药代动力学特性的抗体变体

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年5月18日提交的美国临时申请号63/026,499的权益，出于所有目的将所述申请以其整体特此并入。

序列表

本申请含有以ASCII格式电子提交并且通过引用以其整体特此并入的序列表。在2021年5月16日创建的所述ASCII副本命名为200896_0016_WO-_SL.txt并且大小为281,538字节。

技术领域

本公开文本提供了抗体的变体，其中变体抗体相对于相应的未修饰抗体具有改进的药代动力学特性。在一些情况下，抗体多肽结合CD40并且不表现出CD40激动剂活性。提供了包含抗体的组合物，用于治疗涉及CD40活性的疾病的使用方法，以及在制备用于治疗涉及CD40活性的疾病的药物中的用途。

背景技术

生物治疗分子通常是修饰实验的主题，其目的是试图增加治疗效果、疾病暴露和/或安全性概况。对于抗体治疗性分子，修饰可包括人源化、聚乙二醇化、糖基化和与诸如白蛋白的分子缀合。

药代动力学(PK)是指药物进入、经过和离开身体的运动。药物药代动力学评估药物作用的开始、持续时间和强度。

抗体治疗剂的药代动力学可受到多种特性的影响，包括分子大小、折叠稳定性、溶解度、靶相互作用、新生儿Fc结合能力和电荷(参见例如，Warnders等人,2018,Med.Res.Rev.38:1837-1873；Leipold和Prabhu,2019,Clin.Transl.Sci.12:130-139)。抗体的电荷修饰可影响电荷依赖性相互作用。例如，增加蛋白质上的碱性/正电荷(阳离子化)可增加与膜和细胞外基质的脱靶相互作用并倾向于降低药代动力学，而具有碱性电荷斑块的蛋白质的阴离子化通常改进PK。然而，由于蛋白质的许多特性的相互依赖性，有意调节体内行为的蛋白质修饰也可导致无意的和不希望的作用。因此，追求对抗体进行电荷修饰以调节PK并不简单，需要智能的蛋白质设计/工程化和实验来发现起作用的那些突变。

CD40是属于存在于抗原呈递细胞(APC)上的肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的共刺激分子，所述抗原呈递细胞包括树突细胞、B细胞和巨噬细胞。当CD40与T_H细胞上的其配体CD154(CD40L)结合时，APC被激活。CD40介导的APC激活涉及多种免疫应答，包括细胞因子产生、共刺激分子(如CD86)的上调、以及增强抗原呈递和B细胞增殖。CD40也可由内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和上皮细胞表达。

CD40激活还涉及与例如自身免疫、移植排斥或过敏反应相关的多种不期望的T细胞应答。控制不需要的T细胞应答的一种策略是用拮抗性抗体靶向CD40，导致开发出几种单克隆抗CD40抗体，例如单克隆抗体HCD122(卢卡木单抗)(以前称为Chiron 1212)、完全人结构域抗体BMS-986090(美国专利号9,475 879)。还参见例如WO 2018/217976和WO 2018/217988。

发明内容

本公开文本提供了抗体的变体，其中变体抗体相对于相应的未修饰抗体具有改进的药代动力学特性。还提供了一种增加至少一种药代动力学特性的方法。本公开文本还提供了抗CD40单克隆抗体变体，其相对于相应的未修饰亲本抗体具有相似或改进的药代动力学特性。本公开文本还提供了一种智能设计相对于相应的未修饰抗体具有相似或改进的药代动力学的抗体变体的方法。

提供了特异性结合人CD40的分离抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包含含有重链可变区(V_H)的第一多肽部分和含有轻链可变区(V_L)的第二多肽部分，其中所述重链可变区和所述轻链可变区选自：

(i)所述重链可变区包含HC1

(QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGQINPTTGRSQYNEKFKTRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLQPFAYWGQGTLVTVSS；SEQ ID NO.40)；以及所述轻链可变区包含LC4

(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPQLLIYSASYQYTGVPSQFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSTPWTFGGGTKVEIK；SEQ ID NO.41)；

(ii)所述重链可变区包含HC1

(QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGQINPTTGRSQYNEKFKTRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLQPFAYWGQGTLVTVSS；SEQ ID NO.40)；以及所述轻链可变区包含LC3

(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPELLIYSASYRYTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSTPWTFGGGTKVEIK；SEQ ID NO.42)；

(iii)所述重链可变区包含HC15

(QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGQINPTTGRSQYNEKFKTQVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLQPFAYWGQGTLVTVSS；SEQ ID NO.43)；以及所述轻链可变区包含LC3

(iv)所述重链可变区包含HC4

(QVQLVQSGAEVEKPGSSVKVSCKASGYAFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGQINPTTGRSQYNEKFKTRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLQPFAYWGQGTLVTVSS；SEQ ID NO.44)；以及所述轻链可变区包含LC1

(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSTPWTFGGGTKVEIK；SEQ ID NO.45)；

(v)所述重链可变区包含HC4

(QVQLVQSGAEVEKPGSSVKVSCKASGYAFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGQINPTTGRSQYNEKFKTRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLQPFAYWGQGTLVTVSS；SEQ ID NO.44)；以及所述轻链可变区包含LC3

或

(vi)所述重链可变区包含HC5

(QVQLVQSGAEVEQPGSSVKVSCEASGYAFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGQINPTTGRSQYNEKFKTRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLQPFAYWGQGTLVTVSS；SEQ ID NO.46)；以及所述轻链可变区包含LC4

(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPQLLIYSASYQYTGVPSQFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSTPWTFGGGTKVEIK；SEQ ID NO.41)。

分离的抗体或其抗原结合部分可包含含有人重链恒定区的第一多肽部分；以及含有人轻链恒定区的第二多肽部分。本文所述的分离的抗体或其抗原结合部分可包含人IgG1Fc结构域，所述结构域包含(1)Kabat位置238处降低与Fcγ受体(FcγR)结合的突变，其中脯氨酸238(P238)突变成选自赖氨酸、丝氨酸、丙氨酸、精氨酸和色氨酸的残基之一，并且其中所述抗体或其抗原结合部分具有降低的FcγR结合；或(2)在Kabat位置297处被取代的丙氨酸。

在本文所述的分离的抗体或其抗原结合部分的一些实施方案中，第一多肽部分包含重链可变区和重链恒定区，并且第二多肽部分包含轻链可变区和轻链恒定区，其中：

(i)所述重链可变区包含HC1

(QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGQINPTTGRSQYNEKFKTRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLQPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV；SEQID NO.47)；以及所述轻链可变区包含LC4

(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPQLLIYSASYQYTGVPSQFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSTPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC；SEQID NO.20)；

(ii)所述重链可变区包含HC1

(QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGQINPTTGRSQYNEKFKTRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLQPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV；SEQID NO.47)；以及所述轻链可变区包含LC3

(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPELLIYSASYRYTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSTPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC；SEQID NO.19)；

(iii)所述重链可变区包含HC15

(QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGQINPTTGRSQYNEKFKTQVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLQPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVT；SEQID NO.48)；以及所述轻链可变区包含LC3

(iv)所述重链可变区包含HC4

(QVQLVQSGAEVEKPGSSVKVSCKASGYAFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGQINPTTGRSQYNEKFKTRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLQPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV；SEQID NO.49)；以及所述轻链可变区包含LC1

(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSTPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC；SEQID NO.17)；

(v)所述重链可变区包含HC4

(QVQLVQSGAEVEKPGSSVKVSCKASGYAFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGQINPTTGRSQYNEKFKTRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLQPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV；SEQID NO.49)；以及所述轻链可变区包含LC3

或

(vi)所述重链可变区包含HC5

(QVQLVQSGAEVEQPGSSVKVSCEASGYAFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGQINPTTGRSQYNEKFKTRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLQPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV；SEQID NO.50)；以及所述轻链可变区包含LC4

(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPQLLIYSASYQYTGVPSQFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSTPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC；SEQID NO.20)。

本文所述的分离的抗体或其抗原结合部分可包含人IgG1 Fc结构域，所述结构域在Kabat位置238处包含降低与Fcγ受体(FcγR)结合的突变，其中脯氨酸238(P238)突变成选自赖氨酸、丝氨酸、丙氨酸、精氨酸和色氨酸的残基之一，并且其中所述抗体或其抗原结合部分具有降低的FcγR结合。示例性抗体可具有突变为赖氨酸的P238。

本文所述的分离的抗体或其抗原结合部分可包含Fc结构域，所述结构域包含选自以下的氨基酸序列：

EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:22；IgG1-P238K(-C末端Lys))、

EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:23；IgG1-P238K)、

ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:24；CH1-IgG1-P238K(-C末端Lys))、

ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:25；CH1-IgG1-P238K)、

EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:26；IgG1f-P238K(-C末端Lys))、

EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:27；IgG1f-P238K)、

ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:28；CH1-IgG1f-P238K(-C末端Lys))、

或

ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID No:29；CH1-IgG1f-P238K)。

分离的抗体或其抗原结合部分可包含人IgG1 Fc结构域，所述结构域包含SEQ IDNO:22或SEQ ID NO:23的氨基酸序列。

本文所述的分离的抗体或其抗原结合部分可包含人IgG1 Fc结构域，所述结构域包含在Kabat位置297处被取代的丙氨酸。

本文所述的分离的抗体或其抗原结合部分可拮抗CD40的活性。本文所述的分离的抗体或其抗原结合部分可以是嵌合抗体。本文所述的分离的抗体或其抗原结合部分可以是人源化抗体。本文所述的分离的抗体或其抗原结合部分可包含人重链恒定区和人轻链恒定区。

本文公开的抗体或其抗原结合部分可包含选自Fv、Fab、F(ab')2、Fab'、dsFv、scFv、sc(Fv)2、双抗体和scFv-Fc的抗原结合部分。本文所述的示例性分离的抗体或其抗原结合部分是scFv-Fc。

本文公开的抗体或其抗原结合部分可以与治疗剂连接。

本文公开的抗体或其抗原结合部分可以与第二功能部分连接，所述第二功能部分与所述抗体或其抗原结合部分具有不同的结合特异性。

本文公开的抗体或其抗原结合部分可以进一步包含另外的部分。

本文公开了编码分离的抗体或其抗原结合部分的核酸分子。本文公开了包含所述核酸分子的表达载体。还公开了一种用所述表达载体转化的细胞，所述细胞可以表达本文公开的分离的抗体或其抗原结合部分。还公开了一种制备抗人CD40抗体或其抗原结合部分的方法，所述方法包括：

a)在用包含编码本文公开的分离的抗体或其抗原结合部分的核酸分子的表达载体转化的细胞中表达所述抗体或其抗原结合部分；以及

b)从所述细胞中分离所述抗体或其抗原结合部分。

还提供了一种药物组合物，其包含：a)本文公开的抗体或其抗原结合部分；和b)药学上可接受的载体。

提供了一种治疗或预防受试者中的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文公开的抗体或其抗原结合部分。进一步提供了一种治疗或预防受试者中的自身免疫性或炎性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文公开的抗体或抗原结合部分。任选地，所述抗体或其抗原结合部分可以与免疫抑制剂/免疫调节剂和/或抗炎剂一起施用。施用可以是同时进行或顺序进行。用于共同施用的示例性药剂是CTLA4突变分子，如L104EA29Y-Ig(贝拉西普)。

在这样的治疗或预防受试者中的免疫应答的方法中，以及在这样的治疗或预防受试者中的自身免疫性或炎性疾病的方法中，优选地，受试者患有选自以下的疾病：艾迪生病、变态反应、过敏反应、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、特应性变态反应、耳自身免疫性疾病、眼自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、自身免疫性腮腺炎、支气管哮喘、冠心病、克罗恩病、糖尿病、附睾炎、肾小球肾炎、格雷夫斯氏病、格林-巴利综合征、桥本氏病、溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病、对重组药物产品(例如血友病患者中的因子VII)的免疫应答、狼疮肾炎、狼疮肾炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、天疱疮、银屑病、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病、舍格伦氏综合征、脊柱关节病、甲状腺炎、移植排斥、血管炎和溃疡性结肠炎。

还考虑了本文公开的抗体或其抗原结合部分，其用作药物。还考虑了本文公开的抗体或其抗原结合部分，或包含其的药物，其用于治疗有需要的受试者。还考虑了呈治疗有效量的本文公开的抗体或其抗原结合部分，其用于治疗或预防免疫应答，其中所述抗体或其抗原结合部分用于施用给有需要的患者。

附图说明

图1描述了hCD40与蛋白A捕获抗体结合的结合速率对解离速率(等亲和力(isoaffinity))图的图形。X轴为解离速率(kd)，y轴为结合速率(ka)；所述图形具有对数标度。野生型＝HC1/LC1抗体的数据。HC13碱性变体＝抗体HC13/LC1、HC13/LC2、HC13/LC3、HC13/LC4、HC13/LC5和HC13/LC6的数据。HC11斑块1＝抗体HC11/LC1、HC11/LC2、HC11/LC3、HC11/LC4、HC11/LC5和HC11/LC6的数据。HC12斑块1＝抗体HC12/LC1、HC12/LC2、HC12/LC3、HC12/LC4、HC12/LC5和HC12/LC6的数据。

图2描述了在存在可溶性人IL-4(+IL-4 20ng/ml)或不存在IL-4(培养基)的情况下，通过³H胸苷掺入测量的BMS-986325及其变体对人B细胞增殖的激动作用的数据。这些数据使用来自供体NABVHJ-OC2PVS的人B细胞。

图3描述了在存在IL-4(+IL-4 20ng/ml)或不存在IL-4(培养基)的情况下，通过³H胸苷掺入测量的BMS-986325及其变体对人B细胞增殖的激动作用的数据。这些数据使用来自供体NABZWC-06906T的人B细胞。

图4描述了在存在IL-4(+IL-4 20ng/ml)或不存在IL-4(培养基)的情况下，通过³H胸苷掺入测量的BMS-986325及其变体对人B细胞增殖的激动作用的数据。这些数据使用来自供体NABZWC-069062的人B细胞。

图5描述了使用来自供体NABVHJ-OC2PVS的人B细胞，BMS-986325及其变体在培养基或+IL-4(+IL-4 20ng/ml)中使人B细胞分泌IL-6的数据。

图6描述了使用来自供体NABZWC-06906T的人B细胞，BMS-986325及其变体在培养基或+IL-4(+IL-4 20ng/ml)中使人B细胞分泌IL-6的数据。

图7描述了使用来自供体NABZWC-069062的人B细胞，BMS-986325及其变体在培养基或+IL-4(+IL-4 20ng/ml)中使人B细胞分泌IL-6的数据。

图8描述了BMS-986325及其变体在C57/BL6小鼠中静脉内给药1mg/kg时的单剂量药代动力学(PK)数据。

具体实施方式

本公开文本提供了抗体的变体，其中变体抗体相对于相应的未修饰抗体具有改进的药代动力学特性。如本文所示，已经发现修饰表面电荷斑块的突变的特定位点或位置对于改进抗体PK是关键的。这一发现是出乎意料的，因为现有技术表明，实现PK修饰需要简单地修饰总抗体电荷。有利地，在一些情况下，与具有多个突变和较大电荷变化(例如-8)的变体相比，仅具有一个或两个策略性位置突变且总电荷变化小(例如-2或-3)的变体具有等效或改进的PK。

本公开文本还提供了结合CD40的抗体变体，其中变体抗体相对于相应的未修饰抗体具有改进的药代动力学特性。抗体多肽结合CD40并且不表现出CD40激动剂活性。提供了包含抗体的组合物，用于治疗涉及CD40活性的疾病的使用方法，以及在制备用于治疗涉及CD40活性的疾病的药物中的用途。

通过实施例1中描述的方法鉴定本公开文本的变体抗体。

定义和缩写

下文提供了进一步的缩写和定义。

APC 抗原呈递细胞

AUC 曲线下面积

BSA 牛血清白蛋白

CD54 也称为ICAM-1

CDR 互补决定区

C_H或CH 恒定重链

C_L或CL 恒定轻链

CHO细胞中国仓鼠卵巢细胞

DC 树突状细胞

FcgR 可与FcγR互换

FcγR Fcγ受体

FR 框架区

GM-CSF 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子

HC 重链

ICAM-1 细胞内粘附分子1

iDC 未成熟树突状细胞

IFN 干扰素

IgG 免疫球蛋白G

IL-6 白介素-6

LC 轻链

mAb 单克隆抗体

mg 毫克

ml或mL 毫升

ng 纳克

nM 纳摩尔

pI 等电点

SPR 表面等离子体共振

TNF 肿瘤坏死因子

μg 微克

μM 微摩尔

V_L或VL或Vl 可变轻链结构域

Vκ或Vk或VK κ可变轻链结构域

Vλ λ可变轻链结构域

V_H或VH或Vh 可变重链结构域

根据本详细描述，以下缩写和定义适用。必须指出，如本文所用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地规定。因此，例如，提及“一种抗体”包括多种这样的抗体，并且提及“所述剂量”包括提及一个或多个剂量及其本领域技术人员已知的等同物，等等。

如本文所用，术语“约”为本领域普通技术人员所理解，并且将根据其使用的上下文而在某种程度上变化。通常，除非在说明书中另有说明，否则“约”涵盖所提及的值的加/减10％的值的范围。

应理解，本文包括所述范围之间的任何和所有全部或部分整数。

CD40也是已知的并被称为B细胞表面抗原CD40、Bp50、CD40L受体、CDw40、CDW40、MGC9013、p50、TNFRSF5和肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族成员5。“人CD40”是指包含以下氨基酸序列的CD40：

如本文所用，术语“可变结构域”是指Kabat等人,Sequences ofImmunologicalInterest,第5版,U.S.Dept.Health&Human Services,Washington,D.C.(1991)定义的免疫球蛋白可变结构域。可变结构域内CDR氨基酸残基的编号和定位依照众所周知的Kabat编号惯例。VH、“可变重链”和“可变重链结构域”是指重链的可变结构域。VL、“可变轻链”和“可变轻链结构域”是指轻链的可变结构域。

当用于抗体时，术语“人”是指抗体具有源自人免疫球蛋白的序列，例如FR和/或CH结构域。当序列如下时，所述序列“源自”人免疫球蛋白编码序列：(a)从人个体或从人个体的细胞或细胞系分离；(b)从克隆的人抗体基因序列或人抗体可变结构域序列的文库分离；或(c)通过突变和选择从上文一种或多种多肽多样化，。

本文所用的“分离的”化合物是指化合物从至少一种在自然界中与所述化合物天然连接的组分中除去。

本公开文本的抗体(例如抗CD40抗体)包含可变重链和可变轻链，其各自含有三个互补决定区(CDR)和四个框架区(FR)，从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。CDR含有大多数与抗原形成特异性相互作用并主要负责抗原识别的残基。

药代动力学(PK)是指药物进入、经过和离开身体的运动；PK评估药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄。用于评估药代动力学的参数包括：AUC 0-inf(μM.h)、T-半(h)、MRT(h)、CL(mL/h/kg)和Vss(L/kg)。

可以通过本文所述的方法评估PK参数。

如本文所用，“改进的药代动力学特性”是指抗体变体的至少一个PK参数相对于在相应的未修饰抗体中测量的相同PK参数有所增加(对于AUC、T-半和MRT)或降低(对于CL和Vss)。在实施方案中，相对于相应的未修饰抗体中的相同PK参数，抗体变体在至少两个PK参数、至少三个PK参数、至少四个PK参数或至少五个PK参数中具有改进的药代动力学特性。如本文所用，改进的药代动力学特性是指比相应的未修饰抗体的相同药代动力学特性大至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或至少100％的变体抗体的药代动力学特性。

本公开文本的示例性抗CD40抗体是人源化抗体BMS-986325(也称为Y12XX-hz28)的变体。BMS-986325的重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列的概述提供于表1中。

表1

BMS-986325的氨基酸序列的详情提供于表2中。

表2：BMS-986325：Y12XX-hz28序列

本公开文本的抗CD40变体抗体相对于至少BMS-986325中的相应框架区在可变结构域中具有至少一个特异性阴离子化突变。所述阴离子化突变是通常位于可变链的框架区中，并且在一些变体中位于CDR中的赖氨酸(Lys；K)或精氨酸(Arg；R)残基的突变。通常，特定的赖氨酸和精氨酸残基可以突变成不带电荷的残基，例如谷氨酰胺(Gln；Q)或天冬酰胺(Asn；N)，或带负电荷的(酸性)残基，例如谷氨酸(Glu；E)或天冬氨酸(Asp；D)。为了避免潜在的脱酰胺或异构化，突变为Gln和Glu分别相对于突变为Asn和Asp优先化，以避免对于较短Asn和Asp侧链常见的潜在脱酰胺(Asn)或异构化(Asp)问题。所公开的变体具有与BMS-986325相关的改进的PK。

本文公开的BMS-986325的变体的重链可变区和轻链可变区序列的组合提供于表3-表8中。相对于BMS-986325，这些组合各自具有可变区净电荷的变化。具体地，除包括HC13的那些组合外，每种组合的净正电荷减少。变体结合人CD40的KD值与BMS-986325的KD值相似或不超过约4倍(通过hCD40结合BMS-986325和从上清液中捕获的BMS-986325变体抗体所测量)。

表3包括各种重链可变区序列与轻链可变区LC1的组合。

表3

表4包括各种重链可变区序列与轻链可变区LC2的组合。

表4

表5包括各种重链可变区序列与轻链可变区LC3的组合。

表5

表6包括各种重链可变区序列与轻链可变区LC4的组合。

表6

表7包括各种重链可变区序列与轻链可变区LC5的组合。

表7

表8包括各种重链可变区序列与轻链可变区LC6的组合。

表8

具有改进的PK的BMS-986325的示例性变体的重链可变区和轻链可变区序列提供于表9中。

表9

本公开文本的示例性CD40抗体可包括特异性结合人CD40的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包含含有重链可变区的第一多肽部分和含有轻链可变区的第二多肽部分，其中：

(i)所述重链可变区包含HC1

(ii)所述重链可变区包含HC1

(iii)所述重链可变区包含HC15

(QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTSYWMbWVRQAPGQGLEWMGQINPTTGRSQYNEKFKTQVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLQPFAYWGQGTLVTVSS；SEQ ID NO.43)；以及所述轻链可变区包含LC3

(iv)所述重链可变区包含HC4

(v)所述重链可变区包含HC4

或

(vi)所述重链可变区包含HC5

(i)所述重链可变区包含HC1

或

(ii)所述重链可变区包含HC15

(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPELLIYSASYRYTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSTPWTFGGGTKVEIK；SEQ ID NO.42)。这两种示例性抗体具有最少的突变，同时还具有特别有利的特性组合，包括至少一种改进的PK参数。

“抗体”(Ab)应包括而不限于与抗原特异性结合并包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的免疫球蛋白或其抗原结合部分。每条H链包含重链可变区(本文缩写为V_H)和重链恒定区。重链恒定区包含三个恒定结构域，即C_H1、C_H2和C_H3。每条轻链包含轻链可变区(本文缩写为V_L)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个恒定结构域：C_L。V_H和V_L区可以进一步细分为具有高变性的区域，称为互补决定区(CDR)，其间穿插有更保守的区域，称为框架区(FR)。每个V_H和V_L包含三个CDR和四个FR，它们从氨基末端到羧基末端按照以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。

Ab的“抗原结合部分”(也称为“抗原结合片段”)或其抗原结合部分是指Ab的一个或多个片段(全长或全长抗体的片段)，其保留与由完整Ab结合的抗原特异性结合的能力。抗原结合片段的例子包括Fab、F(ab')₂、scFv(单链可变片段)、Fab'、dsFv、sc(Fv)2和scFv-Fc。

“人源化”抗体是指其中非人Ab的CDR结构域外的一些、大部分或所有氨基酸被源自人免疫球蛋白的相应氨基酸替代的Ab。在人源化形式的Ab的一个实施方案中，CDR结构域外的一些、大部分或所有氨基酸已被来自人免疫球蛋白的氨基酸替代，而一个或多个CDR区内的一些、大部分或所有氨基酸未改变。氨基酸的少量添加、缺失、插入、取代或修饰是可允许的，只要它们不消除Ab与特定抗原结合的能力即可。“人源化”Ab保留与原始Ab相似的抗原特异性。

“嵌合抗体”是指可变区源自一种物种并且恒定区源自另一种物种的Ab，诸如可变区源自小鼠Ab并且恒定区源自人Ab的Ab。

如本文所用，“特异性结合”是指抗体与抗原以约1μM或更低的解离常数(K_d)结合，如例如通过表面等离子体共振(SPR)所测量。合适的测定系统包括BIAcore^TM(GEHealthcareLife Sciences，马萨诸塞州马尔伯勒)表面等离子体共振系统和BIAcore^TM动力学评价软件(例如，2.1版)。

本发明抗体与CD40的结合拮抗至少一种CD40活性。“CD40活性”包括但不限于T细胞激活(例如，诱导T细胞增殖或细胞因子分泌)、巨噬细胞激活(例如，诱导巨噬细胞中的活性氧和一氧化氮)和B细胞激活(例如，B细胞增殖、抗体同种型转换或分化为浆细胞)。CD40活性可通过与其他分子的相互作用来介导。“CD40活性”包括CD40与以下分子之间的功能性相互作用，这些分子通过括号内它们的Uniprot登录号来标识：

CALR (P27797)；

ERP44 (Q9BS26)；

FBL (P22087)；

POLR2H (P52434)；

RFC5 (P40937)；

SGK1 (O00141)；

SLC30A7 (Q8NEW0)；

SLC39A7 (Q92504)；

TRAF2 (Q5T1L5)；

TRAF3 (Q13114)；

TRAF6 (Q9Y4K3)；

TXN (Q5T937)；

UGGT1 (Q9NYU2)；以及

USP15 (Q9Y4E8)。

例如，CD40“活性”包括与TRAF2的相互作用。CD40/TRAF2相互作用激活NF-κB和JNK。参见Davies等人,Mol.Cell Biol.25:9806-19(2005)。因此，该CD40活性可通过相对于参考的CD40依赖性细胞NF-κB和JNK激活来确定。

如本文所用，术语“激活(activate、activates和activated)”是指给定的可测量的CD40活性相对于参考增加至少10％，例如至少10％、25％、50％、75％或甚至100％或更多。如果相对于不存在拮抗剂的情况，CD40活性降低至少10％，并且在示例性实施方案中降低至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％或甚至100％(即，没有可检测的活性)，则CD40活性被“拮抗”。例如，抗体可以拮抗一些或全部CD40活性，而不激活CD40。例如，抗体可能不激活B细胞增殖。抗体可能不激活T细胞的细胞因子分泌，其中所述细胞因子是选自IL-2、IL-6、IL-10、IL-13、TNF-α和IFN-γ的至少一种细胞因子。

分离的抗体或其抗原结合部分可拮抗CD40的一种或多种活性。分离的抗体或其抗原结合部分可以是嵌合抗体。分离的抗体或其抗原结合部分可以是人源化抗体。分离的抗体或其抗原结合部分可包含人重链恒定区和人轻链恒定区。

在某些方面，本公开文本描述了变体框架区(FR)和在一些情况下可变结构域的CDR，其中具有碱性氨基酸的某些位置被突变为中性或酸性氨基酸。所公开的变体FR可以是由人种系抗体基因区段如VH1重链种系和VK1轻链种系编码的框架区的变体，或人种系抗体基因区段的修饰FR的变体，例如由抗体文库的诱变亲和力成熟产生的变体。用于本文所述抗体的优选框架序列是结构上与本文所述抗CD40抗体所用框架序列相似的那些。考虑可将任何抗体的V_H CDR1、2和3序列以及V_L CDR1、2和3序列移植到本文公开的框架区上以改进一个或多个PK参数。还考虑，如本文所述，也可以修饰CDR中具有碱性氨基酸的某些位置。

因此，本公开文本考虑了相对于相应的未修饰亲本抗体具有相似或改进的药代动力学特性的单克隆抗体变体。所述亲本抗体包含含有重链可变区的第一多肽部分，所述重链可变区具有氨基酸序列

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTXXXXXWVRQAPGQGLEWMGXXXXXXXXXXXXXXXXXRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARXXXXXXXXWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:73)；和包含轻链可变区的第二多肽部分，所述轻链可变区具有氨基酸序列

DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCXXXXXXXXXXXWYQQKPGKAPKLLIYXXXXXXXGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCXXXXXXXXXFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:74)或

DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCXXXXXXXXXXXWYQQKPGKAPKLLIYXXXXXXXGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCXXXXXXXXXFGGGTKVEIKR(SEQ ID NO:75)。在SEQ ID NO:75中，位置108是恒定区(CL)的第一个氨基酸。位置108可以是碱性氨基酸，如SEQ ID NO:75所示的精氨酸。

抗体变体在碱性残基处包含至少一个阴离子化突变。变体的重链可变区可以在亲本抗体中具有碱性残基的至少一个位置处包含突变，所述至少一个位置选自SEQ IDNO:73的12、13、19、23、38、57、63、67和74及其组合。变体的重链可变区可在选自K12、K13、K19、K23、R38、R57、K63、R67和R74及其组合的位置处包含至少一个突变。所述突变可以用中性氨基酸或酸性氨基酸替代碱性氨基酸。示例性的中性氨基酸包括谷氨酰胺、天冬酰胺、缬氨酸、丝氨酸、丙氨酸和苏氨酸。示例性的酸性氨基酸包括谷氨酸和天冬氨酸。可以在SEQ IDNO:73的位置12、13、19、23、38、57、63、67和74中的两个或更多个位置处进行突变的组合。例子包括但不限于位置12和13处的突变；位置12、13和23处的突变；位置38、63和67处的突变；位置63和67处的突变；以及位置57和74处的突变。在一些变体抗体中，组合的例子包括但不限于K12和K13Q处的突变；K12、K13和K23处的突变；R38、K63和R67处的突变；K63和R67处的突变；以及R57和K74处的突变。示例性突变的组合包括K12Q和K13Q；K12Q、K13Q和K23Q；K12E、K13Q和K23E；K12V、K19S和K23A；R38Q、K63Q和R67Q；K63Q和R67E；以及R57E和K74Q。

重链可变区-Vh种系

碱性残基	示例性修饰	重链可变区中的位置
			K12	Q，E，V	FR1
K13	Q	FR1
			K19	S	FR1
K23	Q，E，A	FR1
			R38	Q	FR2
R57	E	CDR2
			K63	Q	CDR2
R67	Q，E	FR3
			K74	Q，T	FR3

变体的轻链可变区可以在亲本抗体中具有碱性残基的至少一个位置处包含突变，所述至少一个位置选自SEQ ID NO:74的45、54、61和107及其组合，或所述至少一个位置选自SEQ ID NO:75的45、54、61、107和108及其组合。变体的轻链可变区可以在选自K45、R54、R61、K107和(如果存在)R108及其组合的至少一个位置处包含突变。所述突变可以用中性氨基酸或酸性氨基酸替代碱性氨基酸。示例性中性氨基酸包括谷氨酰胺(E)、天冬酰胺(N)、缬氨酸(V)、丝氨酸(S)、丙氨酸(A)和苏氨酸(T)。在一些情况下，中性氨基酸是谷氨酰胺。示例性酸性氨基酸包括谷氨酸(E)和天冬氨酸(E)。在一些情况下，酸性氨基酸是谷氨酸。可以在SEQ ID NO:74的位置45、54、61和107或SEQ ID NO:75的位置45、54、61、107和108中的两个或更多个位置处进行突变的组合。例子包括但不限于在位置45、54和61处的突变；或在位置107和108处的突变。在一些变体抗体中，组合的例子包括但不限于K45、R54和R61；以及K107和K108。示例性突变的组合包括K45Q、R54Q和R61Q；以及K107Q和K108Q。

轻链可变区-Vk种系

碱性残基	示例性修饰	轻链可变区中的位置
			K45	Q，E	FR2
R54	Q	CDR2
			R61	Q	FR3
K107	Q	FR4
			R108	Q	CL的第一个残基

本公开文本还提供了一种用于改进亲本抗体的至少一种药代动力学特性的方法。所述方法包括使选自SEQ ID NO:73的12、13、19、23、38、57、63、67和74和/或SEQ ID NO:74的45、54、61和107的至少一个位置处的残基发生突变，以产生相对于未修饰的亲本抗体具有至少一种改进的药代动力学特性的变体。在一些情况下，所述方法包括使选自SEQ IDNO:73的12、13、19、23、38、57、63、67和74和/或SEQ ID NO:75的45、54、61、107和108的至少一个位置处的残基发生突变，以产生相对于未修饰的亲本抗体具有至少一种改进的药代动力学特性的变体。

在实施所述方法时，所述突变可以是突变为中性氨基酸或突变为酸性氨基酸。示例性的中性氨基酸包括谷氨酰胺、天冬酰胺、缬氨酸、丝氨酸、丙氨酸和苏氨酸。示例性的酸性氨基酸包括谷氨酸和天冬氨酸。

可以对SEQ ID NO:74的位置45、54、61和107及其组合或SEQ ID NO:75的位置45、54、61、107和108及其组合中的两个或更多个位置处的残基进行突变的组合。例子包括但不限于SEQ ID NO:74的位置45、54和61处的突变；或SEQ ID NO:75的107和108处的突变。

可以在SEQ ID NO:73的两个或更多个位置12、13、19、23、38、57、63、67和74及其组合处进行突变的组合。例子包括但不限于位置12和13处；位置12、13和23处；位置38、63和67处；位置63和67处；以及位置57和74处的突变。

通过所述方法获得的改进的药代动力学特性可以是从时间0到无限的浓度-时间曲线下面积(AUC 0-inf(uM.h))、半衰期(T-半(h))、平均停留时间(MRT(h))、清除率(CL(mL/h/kg))和稳态分布体积(Vss(L/kg))。

示例性变体框架区的组合提供于表10中。

表10

本公开文本中考虑的抗体可包括特异性结合抗原的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包含含有重链可变区的第一多肽部分和含有轻链可变区的第二多肽部分，其中：

(i)所述重链可变区包含HC1框架

(QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTXXXXXWVRQAPGQGLEWMGXXXXXXXXXXXXXXXXXRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARXXXXXXXXWGQGTLVTVSS；SEQ ID NO.73)；以及所述轻链可变区包含LC4框架

(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCXXXXXXXXXXXWYQQKPGKAPQLLIYXXXXQXXGVPSQFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCXXXXXXXXXFGGGTKVEIK；SEQ ID NO.80)；

(ii)所述重链可变区包含HC1框架

(QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTXXXXXWVRQAPGQGLEWMGXXXXXXXXXXXXXXXXXRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARXXXXXXXXWGQGTLVTVSS；SEQ ID NO.73)；以及所述轻链可变区包含LC3框架

(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCXXXXXXXXXXXWYQQKPGKAPELLIYXXXXXXXGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCXXXXXXXXXFGGGTKVEIK；SEQ ID NO.81)；

(iii)所述重链可变区包含HC15框架

(QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTXXXXXWVRQAPGQGLEWMGXXXXXXXXXXXXXXXXXQVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARXXXXXXXXWGQGTLVTVSS；SEQ ID NO.76)；以及所述轻链可变区包含LC3框架

(iv)所述重链可变区包含HC4框架

(QVQLVQSGAEVEKPGSSVKVSCKASGYAFTXXXXXWVRQAPGQGLEWMGXXXXXXXXXXXXXXXXXRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARXXXXXXXXWGQGTLVTVSS；SEQ ID NO.78)；以及所述轻链可变区包含LC1框架

(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCXXXXXXXXXXXWYQQKPGKAPKLLIYXXXXXXXGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCXXXXXXXXXFGGGTKVEIK；SEQ ID NO.74)；

(v)所述重链可变区包含HC4框架

(QVQLVQSGAEVEKPGSSVKVSCKASGYAFTXXXXXWVRQAPGQGLEWMGXXXXXXXXXXXXXXXXXRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARXXXXXXXXWGQGTLVTVSS；SEQ ID NO.78)；以及所述轻链可变区包含LC3框架

或

(vi)所述重链可变区包含HC5框架(QVQLVQSGAEVEQPGSSVKVSCEASGYAFTXXXXXWVRQAPGQGLEWMGXXXXXXXXXXXXXXXXXRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARXXXXXXXXWGQGTLVTVSS；SEQ ID NO.79)；以及所述轻链可变区包含LC4框架

(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCXXXXXXXXXXXWYQQKPGKAPQLLIYXXXXQXXGVPSQFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCXXXXXXXXXFGGGTKVEIK；SEQ ID NO.80)。

本公开文本中考虑的抗体可包括特异性结合抗原的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包含含有重链可变区的第一多肽部分和含有轻链可变区的第二多肽部分，其中所述重链可变区包含HC1框架

(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCXXXXXXXXXXXWYQQKPGKAPELLIYXXXXXXXGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCXXXXXXXXXFGGGTKVEIK；SEQ ID NO.81)。本公开文本中考虑的抗体可包括特异性结合抗原的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包含含有重链可变区的第一多肽部分和含有轻链可变区的第二多肽部分，其中所述重链可变区包含HC15框架

(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCXXXXXXXXXXXWYQQKPGKAPELLIYXXXXXXXGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCXXXXXXXXXFGGGTKVEIK；SEQ IDNO.81)。

Fc结构域和恒定区

重链的羧基末端“半”定义恒定区(Fc)，其主要负责效应子功能。如本文所用，术语“Fc结构域”是指包含CH2和CH3恒定结构域的恒定区抗体序列，如根据Kabat等人,Sequences of Immunological Interest,第5版,U.S.Dept.Health&Human Services,Washington,D.C.(1991)所界定。Fc区可源自人IgG。例如，Fc区可以源自人IgG1或人IgG4Fc区。重链可变结构域可与Fc结构域融合。可变结构域的羧基末端可以与Fc CH2结构域的氨基末端连接或融合。可替代地，可变结构域的羧基末端可以与接头氨基酸序列的氨基末端连接或融合，所述接头氨基酸序列本身与Fc结构域的氨基末端融合。可替代地，可变结构域的羧基末端可以与CH1结构域的氨基末端连接或融合，所述CH1结构域本身与Fc CH2结构域融合。任选地，蛋白质可包含全部或部分位于CH1结构域之后的铰链区。任选地，氨基酸接头序列存在于可变结构域与Fc结构域之间。轻链可变结构域的羧基末端可以与CL结构域的氨基末端连接或融合。

重链CH1的示例性序列是SEQ ID NO:82的氨基酸118-215

(ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQ SSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV；SEQ ID NO:82)。轻链CL的示例性序列是SEQ ID NO:83的氨基酸108-214(RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC；SEQ ID NO:83)。

具有改进的PK的BMS-986325的示例性变体的示例性重链可变区和轻链可变区序列提供于表11中。在这些序列中，重链包含示例性CH1结构域，轻链包含示例性CL结构域。

表11

抗体可以是融合抗体，其包含特异性结合人CD40的第一可变结构域和包含Fc结构域的第二结构域。

用于融合蛋白的示例性Fc结构域可包括人IgG结构域。示例性人IgG Fc结构域包括IgG4 Fc结构域和IgG1 Fc结构域。虽然人IgG重链基因编码C末端赖氨酸，但由于在血液循环中裂解，内源抗体通常不存在赖氨酸。当在哺乳动物细胞培养物中表达时，具有包括C末端赖氨酸的IgG重链的抗体也可存在可变水平的C末端赖氨酸(Cai等人,2011,Biotechnol.Bioeng.108(2):404-12)。因此，可以省略本文公开的任何IgG重链Fc结构域的C末端赖氨酸。

本文所述的分离的抗体或其抗原结合部分可包含Fc结构域，所述Fc结构域包含以下氨基酸序列：

EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG(P/K)SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQY(N/A)STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR(D/E)E(L/M)TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(K/不存在)(Fc共有序列；SEQ ID NO:87)。括号里的注释表示所述位置处可能的氨基酸身份。例如，Kabat位置238可以是脯氨酸(P)或赖氨酸(K)，注释为(P/K)。另外的示例性非限制性共有序列是SEQ ID NO:118-120：

本文所述的分离的抗体或其抗原结合部分可包含人IgG1 Fc结构域，所述结构域在Kabat位置238处包含降低与Fcγ受体(FcγR)结合的突变，其中脯氨酸238(P238)突变成选自赖氨酸(K)、丝氨酸(S)、丙氨酸(A)、精氨酸(R)和色氨酸(W)的残基之一，并且其中所述抗体或其抗原结合部分具有降低的FcγR结合。本文所述的分离的抗体或其抗原结合部分可以在人IgG1 Fc结构域中具有突变为赖氨酸的P238。

所述分离的抗体或其抗原结合部分包含Fc结构域，所述结构域包含选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:22-29。

或

包含上述IgG1 Fc结构域的示例性序列包括表12中列出的四种不同的VH链序列。

本文所述的分离的抗体或其抗原结合部分可包含人IgG1 Fc结构域，所述结构域包含在Kabat位置297处被取代的丙氨酸。例如，所述分离的抗体或其抗原结合部分包含Fc结构域，所述结构域包含选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:141-148。

具有改进的PK的BMS-986325的示例性变体的示例性重链可变区和轻链可变区序列提供于表12中。在这些序列中，重链包含示例性CH1结构域和人IgG1 C结构域，所述人IgG1 C结构域在Kabat位置238处包含降低与Fcγ受体(FcγR)结合的突变，其中脯氨酸238(P238)突变为选自赖氨酸(K)的残基之一。轻链包含示例性CL结构域。

表12

本文公开的任何抗体的抗原结合部分可以选自Fv、Fab、F(ab')2、Fab'、dsFv、scFv、sc(Fv)₂、双抗体和scFv-Fc。

本文公开的抗体或其抗原结合部分可以是免疫缀合物，其中所述抗体或其抗原结合部分与治疗剂连接。

本文公开的抗体或其抗原结合部分可以是双特异性抗体，其中所述抗体或其抗原结合部分与第二功能部分连接，所述第二功能部分与所述抗体或其抗原结合部分具有不同的结合特异性。

本发明抗体的可变区可以任选地通过“氨基酸接头”或“接头”与Fc结构域连接。例如，可变重链结构域的C末端可以与氨基酸接头的N末端融合，Fc结构域可以与接头的C末端融合。虽然氨基酸接头可以是任何长度并且由氨基酸的任何组合组成，但是接头长度可以相对短(例如，五个或更少的氨基酸)以减少连接的结构域之间的相互作用。还可以调节接头的氨基酸组成以减少具有庞大侧链的氨基酸或可能引入二级结构的氨基酸的数量。合适的氨基酸接头包括但不限于长度长达3、4、5、6、7、10、15、20或25个氨基酸的那些。代表性的氨基酸接头序列包括GGGGS(SEQ ID NO:92)和包含2、3、4或5个拷贝的GGGGS(分别为SEQ IDNO:93至96)的接头。表13列出了用于本公开文本的合适的接头序列。

表13

代表性接头序列

抗体制备

可以使用普通技术在合适的哺乳动物宿主细胞系如CHO、293、COS、NSO等中产生和纯化抗体，然后使用一种方法或多种方法的组合进行纯化，所述方法包括蛋白A亲和色谱、离子交换、反相技术等。

如本领域所熟知的，多个密码子可以编码相同的氨基酸。因此，编码蛋白质序列的核酸包括具有密码子简并性的核酸。本文公开的多肽序列可由多种核酸编码。遗传密码是通用的和众所周知的。编码本文公开的任何多肽序列的核酸可基于本领域的常规知识容易地构思并优化用于生产。虽然编码给定多肽的核酸序列的可能数量很大，但给定遗传密码的标准表，并由计算机辅助，普通技术人员可以容易地产生编码给定多肽的核酸序列的每种可能组合。

下面提供了编码四个重链可变结构域的代表性核酸序列。在这些序列中，核苷酸1-351编码重链可变区，其中核苷酸91-105编码重链可变结构域的CDR1，核苷酸148-195编码CDR2，核苷酸295-318编码CDR3。核苷酸352-645编码CH1结构域，核苷酸646-1341编码IgG1-P238K。核苷酸1342-1344_是终止密码子。

编码M39和M33的重链可变结构域(HC1即HC-wt)(CDR加下划线)并且包括恒定区CH1(斜体)和Fc结构域IgG1-P238K的代表性核酸序列是：

编码M47的重链可变结构域(HC-15)并且包括恒定区CH1和Fc结构域IgG1-P238K的代表性核酸序列是：

CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAAGTCAAGAAGCCAGGCTCCAGCGTGAAGGTGAGCTGCAAGGCCTCTGGCTACGCTTTCACCTCCTATTGGATGCACTGGGTGAGACAGGCTCCTGGACAGGGCCTGGAGTGGATGGGCCAGATCAACCCAACCACAGGCCGCAGCCAGTACAATGAGAAGTTTAAGACCCAGGTGACCATCACAGCCGACAAGTCCACCAGCACAGCTTATATGGAGCTGTCTTCCCTGAGATCTGAGGATACAGCCGTGTACTATTGCGCTCGCTGGGGCCTGCAGCCTTTCGCTTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCTCTGCGTCGACCAAGGGCCCAAGCGTGTTTCCACTGGCTCCCTCCAGCAAGTCTACCTCCGGAGGAACAGCCGCTCTGGGATGTCTGGTGAAGGACTACTTCCCAGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACAGCGGCGCCCTGACCAGCGGAGTGCATACATTTCCAGCTGTGCTGCAGTCTTCCGGCCTGTACTCTCTGAGCTCTGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACATATATCTGCAACGTGAATCACAAGCCAAGCAATACAAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGCCCAAGTCTTGTGATAAGACCCATACATGCCCACCTTGTCCTGCTCCAGAGCTGCTGGGCGGCAAGTCCGTGTTCCTGTTTCCACCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCAGGACCCCTGAGGTGACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCTAAGACCAAGCCTAGGGAGGAGCAGTACAACTCTACCTATCGGGTGGTGTCCGTGCTGACAGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTATAAGTGCAAGGTGTCTAATAAGGCCCTGCCCGCTCCTATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAGCCACAGGTGTACACACTGCCTCCATCTCGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACATGTCTGGTGAAGGGCTTCTATCCCTCCGATATCGCTGTGGAGTGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAATTACAAGACCACACCCCCTGTGCTGGACTCTGATGGCTCCTTCTTTCTGTATAGCAAGCTGACCGTGGATAAGTCTCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGTTCTGTGATGCACGAAGCACTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCACTGTCACTGTCTCCTGGCAAATGA(SEQ ID NO:102)。

编码M4和M36的重链可变结构域(HC-4)并且包括恒定区CH1和Fc结构域IgG1-P238K的代表性核酸序列是：

CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAGGTCGAGAAGCCAGGCTCCAGCGTGAAGGTGAGCTGCAAGGCCTCTGGCTACGCTTTCACCTCCTATTGGATGCACTGGGTGAGACAGGCTCCTGGACAGGGCCTGGAGTGGATGGGCCAGATCAACCCAACCACAGGCAGAAGCCAGTACAATGAGAAGTTTAAGACCCGCGTGACCATCACAGCCGACAAGTCCACCAGCACAGCTTATATGGAGCTGTCTTCCCTGAGGTCTGAGGATACAGCCGTGTACTATTGCGCTCGGTGGGGCCTGCAGCCTTTCGCTTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCTCTGCGTCGACCAAGGGCCCAAGCGTGTTTCCACTGGCTCCCTCCAGCAAGTCTACCTCCGGAGGCACAGCCGCTCTGGGATGTCTGGTGAAGGACTACTTCCCAGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACAGCGGCGCCCTGACCAGCGGAGTGCATACATTTCCAGCTGTGCTGCAGTCTTCCGGCCTGTACTCTCTGAGCTCTGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACATATATCTGCAACGTGAATCACAAGCCAAGCAATACAAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGCCCAAGTCTTGTGATAAGACCCATACATGCCCACCTTGTCCTGCTCCAGAGCTGCTGGGCGGCAAGTCCGTGTTCCTGTTTCCACCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTGACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCTAAGACCAAGCCTAGGGAGGAGCAGTACAACTCTACCTATCGGGTGGTGTCCGTGCTGACAGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTATAAGTGCAAGGTGTCTAATAAGGCCCTGCCCGCTCCTATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCACAGGTGTACACACTGCCTCCATCTCGCGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACATGTCTGGTGAAGGGCTTCTATCCCTCCGATATCGCTGTGGAGTGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAATTACAAGACCACACCCCCTGTGCTGGACTCTGATGGCTCCTTCTTTCTGTATAGCAAGCTGACCGTGGATAAGTCTCGCTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGTTCTGTGATGCACGAAGCACTGCACAACCATTACACTCAGAAGTCACTGTCACTGTCTCCTGGGAAATGA(SEQ ID NO:103)。

编码M53的重链可变结构域(HC-5)并且包括恒定区CH1和Fc结构域IgG1-P238K的代表性核酸序列是：

CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGTGCCGAGGTCGAGCAGCCAGGCTCCAGCGTGAAGGTGAGCTGCGAGGCCTCTGGCTACGCTTTCACCTCCTATTGGATGCACTGGGTGAGACAGGCTCCTGGACAGGGCCTGGAGTGGATGGGCCAGATCAACCCAACCACAGGCAGAAGCCAGTACAATGAGAAGTTTAAGACCCGCGTGACCATCACAGCCGACAAGTCCACCAGCACAGCTTATATGGAGCTGTCTTCCCTGAGGTCTGAGGATACAGCCGTGTACTATTGCGCTCGGTGGGGCCTGCAGCCTTTCGCTTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCTCTGCGTCGACCAAGGGCCCAAGCGTGTTTCCACTGGCTCCCTCCAGCAAGTCTACCTCCGGAGGCACAGCCGCTCTGGGATGTCTGGTGAAGGACTACTTCCCAGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACAGCGGCGCCCTGACCAGCGGAGTGCATACATTTCCAGCTGTGCTGCAGTCTTCCGGCCTGTACTCTCTGAGCTCTGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACATATATCTGCAACGTGAATCACAAGCCAAGCAATACAAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGCCCAAGTCTTGTGATAAGACCCATACATGCCCACCTTGTCCTGCTCCAGAGCTGCTGGGCGGCAAGTCCGTGTTCCTGTTTCCACCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTGACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCTAAGACCAAGCCTAGGGAGGAGCAGTACAACTCTACCTATCGGGTGGTGTCCGTGCTGACAGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTATAAGTGCAAGGTGTCTAATAAGGCCCTGCCCGCTCCTATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCACAGGTGTACACACTGCCTCCATCTCGCGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACATGTCTGGTGAAGGGCTTCTATCCCTCCGATATCGCTGTGGAGTGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAATTACAAGACCACACCCCCTGTGCTGGACTCTGATGGCTCCTTCTTTCTGTATAGCAAGCTGACCGTGGATAAGTCTCGCTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGTTCTGTGATGCACGAAGCACTGCACAACCATTACACTCAGAAGTCACTGTCACTGTCTCCTGGGAAATGA(SEQ ID NO:104)。

下面提供了编码三个轻链可变结构域的代表性核酸序列。在这些序列中，核苷酸1-321编码轻链可变区，其中核苷酸70-102编码CDR1，核苷酸148-168编码CDR2，核苷酸265-291编码CDR3。核苷酸322-642编码CL。核苷酸643-645是终止密码子。

编码M39和M53的轻链可变结构域(LC4)(CDR加下划线)并且包括恒定区CL(斜体)的代表性核酸序列是：

编码M33、M47和M36的轻链可变结构域(LC3)并且包括恒定区CL的代表性核酸序列是：

GACATTCAGATGACTCAGTCTCCCTCCTTCCTGTCAGCCTCTGTGGGCGACAGGGTGACCATCACATGCAAGGCTTCCCAGGATGTGAGCACCGCCGTGGCTTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCCGAGCTGCTGATCTATTCCGCCTCTTACAGGTATACCGGAGTGCCATCCCGGTTCTCCGGCAGCGGCTCTGGAACAGACTTTACCCTGACAATCTCCAGCCTGCAGCCTGAGGATTTCGCCACCTACTATTGCCAGCAGCACTACAGCACCCCATGGACATTTGGCGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAGAGAACAGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTTCCCCCTTCTGACGAGCAGCTGAAGTCTGGCACAGCTTCCGTGGTGTGCCTGCTGAACAATTTCTACCCTCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGATAACGCTCTGCAGTCCGGCAATAGCCAGGAGTCTGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGATAGCACATATTCTCTGTCTTCCACCCTGACACTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTATGCTTGTGAAGTCACCCACCAGGGGCTGAGTTCACCAGTCACAAAATCTTTCAATAGAGGGGAATGTTGA(SEQ ID NO:106)。

编码M4的轻链可变结构域(LC1，即LC-wt)并且包括恒定区CL的代表性核酸序列是：

GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCTTCCTGTCTGCCTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTAAGGCTTCCCAGGATGTGAGCACAGCCGTGGCTTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTATTCCGCCTCTTACAGGTATACCGGCGTGCCCTCTCGGTTCTCCGGCAGCGGCTCTGGCACAGACTTTACCCTGACAATCTCCAGCCTGCAGCCTGAGGATTTCGCCACCTACTATTGCCAGCAGCACTACTCCACCCCATGGACATTTGGCGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAGAGGACAGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTTCCCCCTTCTGACGAGCAGCTGAAGTCTGGCACCGCTTCCGTGGTGTGCCTGCTGAACAATTTCTACCCTCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGATAACGCTCTGCAGTCCGGCAATAGCCAGGAGTCTGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGATAGCACATATTCTCTGTCTTCCACCCTGACACTGTCCAAGGCCGATTACGAGAAGCACAAGGTGTATGCTTGCGAGGTGACCCATCAGGGCCTGAGCTCTCCCGTGACAAAGAGCTTTAACCGCGGCGAGTGTTGA(SEQ ID NO.107)。

示例性编码序列总结于下表14中。所述序列提供于序列表中。

表14

重链和/或轻链的编码序列任选地可以编码在编码序列5'端的信号肽，如MRAWIFFLLCLAGRALA(SEQ ID NO:51)。该信号肽的示例性核酸编码序列是ATGAGGGCTTGGATCTTCTTTCTGCTCTGCCTGGCCGGGAGAGCGCTCGCA(SEQ IDNO:32)。

因此，也考虑了编码本文公开的抗体的核酸。可将这样的核酸插入到载体中，如合适的表达载体，例如pHEN-1(Hoogenboom等人(1991)Nucleic Acids Res.19:4133-4137)。还提供了包含所述载体和/或所述核酸的分离的宿主细胞。

本公开文本的抗体可仅使用普通技术在任何合适的哺乳动物宿主细胞系(如CHO(中国仓鼠卵巢细胞)、293(人胚胎肾293细胞)、COS细胞、NSO细胞等)中产生和纯化，然后使用一种方法或多种方法的组合进行纯化，所述方法包括蛋白A亲和色谱、离子交换、反相技术等。

药物组合物和治疗方法

药物组合物包含治疗有效量的一种或多种本公开文本的抗体和任选地药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括例如水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、右旋糖、甘油、乙醇等,以及其组合。药学上可接受的载体还可以包含少量的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、防腐剂、或增强融合蛋白的保质期或有效性的缓冲剂。可配制组合物以在施用后提供一种或多种活性成分的快速、持续或延迟释放。合适的药物组合物及其制备方法是本领域已知的。参见例如，Remington,THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY,A.Gennaro等人编辑,第21版,Mack Publishing Co.(2005)。

在某些实施方案中，药物组合物可以单独施用或与免疫抑制剂/免疫调节剂和/或抗炎剂在组合疗法中(即，同时或顺序)施用。药剂的示例性类型是细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)突变分子。示例性CTLA4突变分子是L104EA29Y-Ig(贝拉西普)，其是修饰的CTLA4-Ig。不同的免疫性疾病可能需要使用可用于治疗免疫性疾病的特定辅助化合物，这可以基于不同患者来确定。例如，药物组合物可以与一种或多种合适的佐剂(例如细胞因子(例如IL-10和IL-13))或其他免疫刺激剂(例如趋化因子、肿瘤相关抗原和肽)组合施用。合适的佐剂是本领域已知的。

在某些实施方案中，在需要这种治疗的患者中治疗免疫性疾病的方法可以包括向所述患者施用治疗有效量的本文所述的抗体或其抗原结合部分。还提供了一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防自身免疫性或炎性疾病的方法，其可包括向所述患者施用治疗有效量的本文所述的抗体或其抗原结合部分。还提供了本公开文本的抗体或其抗原结合部分或其药学上可接受的盐用于在需要这种治疗的患者中治疗免疫性疾病和/或用于在需要这种治疗的患者中治疗或预防自身免疫性或炎性疾病的用途，其可以包括向所述患者施用治疗有效量的抗体或其抗原结合部分。拮抗CD40介导的T细胞激活可以抑制例如在自身免疫、移植排斥或过敏反应期间发生的不期望的T细胞应答。抑制CD40介导的T细胞激活可减缓这些疾病的进展和/或严重程度。

在某些实施方案中，还提供了本公开文本的抗体或其抗原结合部分或其药学上可接受的盐在制备用于在需要这种治疗的患者中治疗免疫性疾病和/或用于治疗或预防自身免疫性疾病或炎性疾病的药物中的用途。所述药物可例如与免疫抑制剂/免疫调节剂和/或抗炎剂组合施用。

如本文所用，“患者”是指动物，例如哺乳动物，包括人。例如，患者可被诊断患有免疫性疾病。“治疗(treatment)”或“治疗(treat)”或“治疗(treating)”是指涉及减轻症状、障碍、病症或疾病的进展或严重程度的过程。“免疫性疾病”是指与个体中免疫反应的产生相关的任何疾病，包括细胞和/或体液免疫反应。免疫性疾病的例子包括但不限于炎症、变态反应、自身免疫性疾病或移植物相关疾病。因此，患者可被诊断患有自身免疫性疾病或炎性疾病。“自身免疫性疾病”是指与个体中自身免疫反应的产生相关的任何疾病，包括细胞和/或体液免疫反应。自身免疫性疾病的例子是炎性肠病(IBD)，包括但不限于溃疡性结肠炎和克罗恩病。其他自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、糖尿病、银屑病、硬皮病和动脉粥样硬化。移植物相关疾病包括移植物抗宿主病(GVHD)、急性移植排斥和慢性移植排斥。

在某些实施方案中，可以通过施用本公开文本的抗体治疗的疾病可以选自：艾迪生病、变态反应、过敏反应、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、特应性变态反应、耳自身免疫性疾病、眼自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、自身免疫性腮腺炎、支气管哮喘、冠心病、克罗恩病、糖尿病、附睾炎、肾小球肾炎、格雷夫斯氏病、格林-巴利综合征、桥本氏病、溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病、对重组药物产品(例如血友病患者中的因子VII)的免疫应答、狼疮肾炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、天疱疮、银屑病、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病、舍格伦氏综合征、脊柱关节病、甲状腺炎、移植排斥、血管炎和溃疡性结肠炎。

任何合适的方法或途径可用于施用抗体或其抗原结合部分或药物组合物。施用途径包括例如静脉内、腹膜内、皮下或肌内施用。所施用抗体的治疗有效剂量取决于多种因素，包括例如所治疗疾病的类型和严重程度、组合疗法的使用、抗体或其抗原结合部分或药物组合物的施用途径和患者的体重。相对于患者的体重，抗体的治疗有效量的非限制性范围是0.1-20毫克/千克(mg/kg)，并且在一方面是1-10mg/kg。

试剂盒

提供了一种用于治疗人类患者的免疫性疾病的试剂盒。还提供了一种用于治疗或预防人类患者的自身免疫性疾病或炎性疾病的试剂盒。所述试剂盒可包含(a)一定剂量的本公开文本的抗体或其抗原结合部分和(b)用于在治疗患者的免疫性疾病的方法中使用所述抗体或其抗原结合部分，或用于在治疗或预防患者的自身免疫性疾病或炎性疾病的方法中使用所述抗体或其抗原结合部分的指导材料。

本文使用的术语“指导材料”包括出版物、记录、图表或任何其他表达媒介，其可用于传达试剂盒中本发明的组合物和/或化合物的有用性。试剂盒的指导材料可以例如附加到含有本发明的化合物和/或组合物的容器上或与含有所述化合物和/或组合物的容器一起运输。可替代地，指导材料可以与容器分开运输，目的是接受者协同使用指导材料和化合物。指导材料的递送可以例如通过传达试剂盒有用性的出版物或其他表达媒介的物理递送来实现，或可以可替代地通过电子传输实现，例如借助计算机，如通过电子邮件，或从网站下载。

示例性实施方案

实施方案1：一种特异性结合人CD40的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包含含有重链可变区的第一多肽部分和含有轻链可变区的第二多肽部分，其中：

(i)所述重链可变区包含选自以下的氨基酸序列：HC2、HC3、HC4、HC5、HC6、HC7、HC8、HC9、HC16、HC10、HC15、HC11、HC12和HC 14；并且所述轻链可变区包含表3所示的LC1；

表3

(ii)所述重链可变区包含选自以下的氨基酸序列：HC1、HC2、HC3、HC4、HC5、HC6、HC7、HC8、HC9、HC16、HC10、HC15、HC11、HC12和HC14以及H13；并且所述轻链可变区包含表4所示的LC2；

表4

(iii)所述重链可变区包含选自以下的氨基酸序列：HC1、HC2、HC3、HC4、HC5、HC6、HC7、HC8、HC9、HC16、HC10、HC15、HC11、HC12和HC14以及H13；并且所述轻链可变区包含表5所示的LC3；

表5

(iv)所述重链可变区包含选自以下的氨基酸序列：HC1、HC2、HC3、HC4、HC5、HC6、HC7、HC8、HC9、HC16、HC10、HC15、HC11、HC12和HC14以及H13；并且所述轻链可变区包含表6所示的LC4；

表6

(v)所述重链可变区包含选自以下的氨基酸序列：HC1、HC2、HC3、HC4、HC5、HC6、HC7、HC8、HC9、HC16、HC10、HC15、HC11、HC12和HC14以及H13；并且所述轻链可变区包含表7所示的LC5；

表7

或

(vi)所述重链可变区包含选自以下的氨基酸序列：HC1、HC2、HC3、HC4、HC5、HC6、HC7、HC8、HC9、HC16、HC10、HC15、HC11、HC12和HC14以及H13；并且所述轻链可变区包含表8所示的LC6；

表8

实施方案2.一种特异性结合人CD40的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包含含有重链可变区的第一多肽部分和含有轻链可变区的第二多肽部分，其中：

(i)所述重链可变区包含HC1

(ii)所述重链可变区包含HC1

(iii)所述重链可变区包含HC15

(iv)所述重链可变区包含HC4

(v)所述重链可变区包含HC4

或

(vi)所述重链可变区包含HC5

实施方案3.根据实施方案2所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包含含有重链可变区的第一多肽部分和含有轻链可变区的第二多肽部分，其中：

(i)所述重链可变区包含HC1

(ii)所述重链可变区包含HC1

(iii)所述重链可变区包含HC15

(QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGQINPTTGRSQYNEKFKTQVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLQPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV；SEQID NO.86)；以及所述轻链可变区包含LC3

(iv)所述重链可变区包含HC4

(v)所述重链可变区包含HC4

或

(vi)所述重链可变区包含HC5

实施方案4.根据实施方案2所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述第一多肽部分包含选自以下的氨基酸序列或由其组成：

(i)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGQINPTTGRSQYNEKFKTQVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLQPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(HC15-P238K-没有C末端赖氨酸；SEQ ID NO:35)；

(ii)

QVQLVQSGAEVEKPGSSVKVSCKASGYAFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGQINPTTGRSQYNEKFKTRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLQPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(HC4-P238K-没有C末端赖氨酸；SEQ ID No.36)；

(iii)

QVQLVQSGAEVEQPGSSVKVSCEASGYAFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGQINPTTGRSQYNEKFKTRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLQPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(HC5-P238K；没有C末端赖氨酸)；SEQ ID.37)。

实施方案5.根据实施方案2所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包含含有重链可变区的第一多肽部分和含有轻链可变区的第二多肽部分，其中：

(i)所述重链可变区包含HC1

(QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGQINPTTGRSQYNEKFKTRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLQPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG；HC1-P238K；没有C末端赖氨酸；SEQ ID NO.38)；以及所述轻链可变区包含LC4

(ii)所述重链可变区包含HC1

(QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGQINPTTGRSQYNEKFKTRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLQPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG；HC1-P238K；没有C末端赖氨酸；SEQ ID NO.38)；以及所述轻链可变区包含LC3

(iii)所述重链可变区包含HC15

(QVQLVQSGAEVEKPGSSVKVSCKASGYAFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGQINPTTGRSQYNEKFKTRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLQPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG；HC15-P238K；没有C末端赖氨酸；SEQ ID NO.39)；以及所述轻链可变区包含LC3

(iv)所述重链可变区包含HC4

(QVQLVQSGAEVEKPGSSVKVSCKASGYAFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGQINPTTGRSQYNEKFKTRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLQPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG；HC4-P238K；没有C末端赖氨酸；SEQ ID NO.88)；以及所述轻链可变区包含LC1

(v)所述重链可变区包含HC4

(QVQLVQSGAEVEKPGSSVKVSCKASGYAFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGQINPTTGRSQYNEKFKTRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLQPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG；HC4-P238K；没有C末端赖氨酸；SEQ ID NO.88)；以及所述轻链可变区包含LC3

或

(vi)所述重链可变区包含HC5

(QVQLVQSGAEVEQPGSSVKVSCEASGYAFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGQINPTTGRSQYNEKFKTRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLQPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGKSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG；HC5-P238K；没有C末端赖氨酸；SEQ ID NO.89)；以及所述轻链可变区包含LC4

实施方案6.根据实施方案2所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述重链可变区包含HC1

实施方案7.根据实施方案2所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述重链可变区包含HC1

(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPELLIYSASYRYTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSTPWTFGGGTKVEIK；SEQ ID NO.42)。

实施方案8.根据实施方案2所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述重链可变区包含HC15

实施方案9.根据实施方案2所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述重链可变区包含HC4

(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSTPWTFGGGTKVEIK；SEQ ID NO.45)。

实施方案10.根据实施方案2所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述重链可变区包含HC4

实施方案11.根据实施方案2所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述重链可变区包含HC5

实施方案12.根据实施方案2-11中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗原结合部分是scFv-Fc。

实施方案13.根据实施方案2-12中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分连接至治疗剂。

实施方案14.根据实施方案2-13中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分与第二功能部分连接，所述第二功能部分与所述抗体或其抗原结合部分具有不同的结合特异性。

实施方案15.根据实施方案2-14中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其还包含另外的部分。

实施方案16.一种治疗或预防受试者中的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据实施方案2-15中任一项所述的抗体或其抗原结合部分。

实施方案17.一种治疗或预防受试者中的自身免疫性疾病或炎性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据实施方案2-15中任一项所述的抗体或其抗原结合部分。

实施方案18.根据实施方案16或17所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分与免疫抑制剂/免疫调节剂和/或抗炎剂一起施用。

实施方案19.根据实施方案18所述的方法，其中所述免疫抑制剂/免疫调节剂和/或抗炎剂是CTLA4突变分子。

实施方案20.根据实施方案19所述的方法，其中所述CTLA4突变分子是L104EA29Y-Ig(贝拉西普)。

实施方案21.根据实施方案16或17所述的方法，其中所述受试者患有选自以下的疾病：艾迪生病、变态反应、过敏反应、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、特应性变态反应、耳自身免疫性疾病、眼自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、自身免疫性腮腺炎、支气管哮喘、冠心病、克罗恩病、糖尿病、附睾炎、肾小球肾炎、格雷夫斯氏病、格林-巴利综合征、桥本氏病、溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病、对重组药物产品(例如血友病患者中的因子VII)的免疫应答、狼疮肾炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、天疱疮、银屑病、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病、舍格伦氏综合征、脊柱关节病、甲状腺炎、移植排斥、血管炎和溃疡性结肠炎。

实施方案22.一种分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包含含有重链可变区的第一多肽部分和含有轻链可变区的第二多肽部分，其中

(i)所述重链可变区包含HC1框架(QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTXXXXXWVRQAPGQGLEWMGXXXXXXXXXXXXXXXXXRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARXXXXXXXXWGQGTLVTVSS；SEQ ID NO.73)或其突变；以及所述轻链可变区包含LC1框架(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCXXXXXXXXXXXWYQQKPGKAPKLLIYXXXXXXXGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCXXXXXXXXXFGGGTKVEIK；SEQ ID NO.74)或其突变；以及

其中所述重链可变区和所述轻链可变区中的至少一个在碱性残基处包含突变，其中重链可变区突变选自SEQ ID NO:73的位置12、13、19、23、38、57、63、67和74及其组合，和/或轻链可变区突变选自SEQ ID NO:74的位置45、54、61和107及其组合；以及

其中所述碱性残基处的至少一个突变是突变为中性氨基酸或突变为酸性氨基酸。

实施方案23.根据实施方案22所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述中性氨基酸选自谷氨酰胺、天冬酰胺、缬氨酸、丝氨酸、丙氨酸和苏氨酸。

实施方案24.根据实施方案22所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述酸性氨基酸选自谷氨酸或天冬氨酸。

实施方案25.根据实施方案22所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中至少两个突变存在于所述轻链可变区中选自SEQ ID NO:74的45、54、61和107及其组合的碱性残基处。

实施方案26.根据实施方案22所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中至少两个突变存在于所述重链可变区中选自SEQ ID NO:73的12、13、19、23、38、57、63、67和74的碱性残基处。

实施方案27.根据实施方案22所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述轻链可变区包含LC1框架(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCXXXXXXXXXXXWYQQKPGKAPKLLIYXXXXXXXGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCXXXXXXXXXFGGGTKVEIKR；SEQ ID NO.75)或其突变，并且其中位置45、54、61、107和108及其组合可以突变。

实施方案28.根据实施方案22所述的分离的抗体或其抗原结合部分，用于特异性结合人CD40。

实施方案29.一种用于改善第一抗体的至少一种药代动力学特性的方法，所述方法包括使选自SEQ ID NO:73的12、13、19、23、38、57、63、67和74或其组合的至少一个位置处和/或选自SEQ ID NO:74的45、54、61和107或其组合的至少一个位置处的残基发生突变，以产生相对于未修饰的第一抗体，具有至少一个突变残基和至少一种改进的药代动力学特性的所述第一抗体的变体。

实施方案30.根据实施方案29所述的方法，其中所述第一抗体特异性结合人CD40。

实施方案31.一种分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包含含有重链可变区的第一多肽部分和含有轻链可变区的第二多肽部分，其中：

(i)所述重链可变区包含HC1框架(QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTXXXXXWVRQAPGQGLEWMGXXXXXXXXXXXXXXXXXRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARXXXXXXXXWGQGTLVTVSS；SEQ ID NO.73)；以及所述轻链可变区包含LC4框架(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCXXXXXX XXXXXWYQQKPGKAPQLLIYXXXXQXXGVPSQFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCXXXXXXXXXFGGGTKVEIK；SEQ ID NO.80)；

(ii)所述重链可变区包含HC1框架(QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTXXXXXWVRQAPGQGLEWMGXXXXXXXXXXXXXXXXXRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARXXXXXXXXWGQGTLVTVSS；SEQ ID NO.73)；以及所述轻链可变区包含LC3框架(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCXXXXX XXXXXXWYQQKPGKAPELLIYXXXXXXXGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCXXXXXXXXXFGGGTKVEIK；SEQ ID NO.81)；

(iii)所述重链可变区包含HC15框架(QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTXXXXXWVRQAPGQGLEWMGXXXXXXXXXXXXXXXXXQVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARXXXXXXXXWGQGTLVTVSS；SEQ ID NO.76)；以及所述轻链可变区包含LC3框架(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCXXX XXXXXXXXWYQQKPGKAPELLIYXXXXXXXGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCXXXXXXXXXFGGGTKVEIK；SEQ ID NO.81)；

(iv)所述重链可变区包含HC4框架(QVQLVQSGAEVEKPGSSVKVSCKASGYAFTXXXXXWVRQAPGQGLEWMGXXXXXXXXXXXXXXXXXRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARXXXXXXXXWGQGTLVTVSS；SEQ ID NO.78)；以及所述轻链可变区包含LC1框架(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCXXXXX XXXXXXWYQQKPGKAPKLLIYXXXXXXXGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCXXXXXXXXXFGGGTKVEIK；SEQ ID NO.74)；

(v)所述重链可变区包含HC4框架(QVQLVQSGAEVEKPGSSVKVSCKASGYAFTXXXXXWVRQAPGQGLEWMGXXXXXXXXXXXXXXXXXRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARXXXXXXXXWGQGTLVTVSS；SEQ ID NO.78)；以及所述轻链可变区包含LC3框架(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCXXXXXX XXXXXWYQQKPGKAPELLIYXXXXXXXGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCXXXXXXXXXFGGGTKVEIK；SEQ ID NO.81)；

或

(vi)所述重链可变区包含HC5框架(QVQLVQSGAEVEQPGSSVKVSCEASGYAFTXXXXXWVRQAPGQGLEWMGXXXXXXXXXXXXXXXXXRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARXXXXXXXXWGQGTLVTVSS；SEQ ID NO.79)；以及所述轻链可变区包含LC4框架(DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCXXXXX XXXXXXWYQQKPGKAPQLLIYXXXXQXXGVPSQFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCXXXXXXXXXFGGGTKVEIK；SEQ ID NO.80)。

实施方案32.根据实施方案31所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述第一多肽部分包含人重链恒定区；并且所述第二多肽部分包含人轻链恒定区。

实施方案33.一种编码根据实施方案1至15、22至28、31和32中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合部分的核酸分子。

实施方案34.一种包含根据实施方案33所述的核酸分子的表达载体。

实施方案35.一种用根据实施方案34所述的表达载体或根据实施方案33所述的核酸转化的细胞。

实施方案36.一种制备抗人CD40抗体或其抗原结合部分的方法，所述方法包括：

a)在根据实施方案35所述的细胞中表达所述抗体或其抗原结合部分；以及

b)从所述细胞中分离所述抗体或其抗原结合部分。

实施方案37.一种药物组合物，其包含：a)根据实施方案1至15、22至28、31和32中任一项所述的抗体或其抗原结合部分；和b)药学上可接受的载体。

实施方案38.根据实施方案1至15、22至28、31和32中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其用作药物。

实施方案39.根据实施方案1至15、22至28、31和32中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其用于治疗有需要的受试者。

实施例

实施例1：工程化BMS-986325变体，用于改善药代动力学特性

选择抗CD40单克隆抗体BMS-986325(PCT/US19/62011)用于开发蛋白质工程化策略以优化药代动力学(PK)特性。BMS-986325的重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列示于表15中。每个可变区的CDR加下划线并用粗体表示。

表15

蛋白质工程化策略是破坏抗体表面的带正电荷的(碱性)斑块，所述斑块可能参与与带负电荷的(酸性)细胞内表面如细胞膜或细胞外基质(ECM)的不期望的结合。作为该策略的一部分，维持与CD40的高亲和力相互作用和功能效力以及所述抗体的有利的生物物理特性也是关键的。

为了限制潜在的免疫原性风险，最初的优化集中在重链和轻链的可变区，这些区域天然地更容易发生序列变异。在一级氨基酸序列水平上以及通过产生BMS-986325Fab结构域的结构模型分析这些可变重链(Vh)和可变轻链(VI)区。在Molecular OperatingEnvironment(MOE)(Chemical Computing Group)中使用Antibody Modeler基于可用的X射线结构创建同源性模型。将氨基酸序列加载到建模GUI中。然后所述工具搜索框架和CDR环模板。根据最相似的框架模板构建抗体骨架，随后产生CDR环。模型构建的最后一步是通过在MOE中用Amber10EHT力场将所有原子最小化来进行细化。

序列分析首先涉及鉴定重链可变区(Vh)和轻链可变区(VI)中的所有赖氨酸(Lys)和精氨酸(Arg)残基，它们会是在生理pH和温度下的正电荷的主要来源。相对于天然人种系库评价这些氨基酸残基在BMS-986325中的位置，以鉴定可能已经经历突变以改善CD40结合的残基，以及相对于来自相同序列家族的抗体组进行评价，所述抗体是由鉴定BMS-986325的相同CD40免疫来鉴定。参见表16。(BMS-986325的轻链可变区是κ轻链“Vk”)。

表16

序列分析用于帮助使蛋白质工程化工作偏离可能潜在地参与CD40结合的残基。结构模型分析包括：(1)评价Lys和Arg残基中的每一个相对于抗体表面上带电荷的斑块和疏水斑块的位置，和(2)评价突变为非碱性残基可能对这些表面特性产生的影响。带电荷的斑块是指折叠蛋白结构表面上在空间上相互接近的多于1个带电荷的残基。疏水斑块是指折叠蛋白结构表面上在空间上相互接近的多于1个不带电荷的残基。

在BMS-986325的Vh序列中总共鉴定了7个Lys和5个Arg残基，并且在Vl序列中鉴定了6个Lys和3个Arg。此外，由于VI的最后一个残基(K107)和轻链恒定区的第一个残基(R108)是碱性残基，因此R108残基被认为是突变底物的一部分。基于上述序列和结构模型分析，关于以下对Lys和Arg残基中的每一个进行注释：(1)它们成簇为电荷斑块，(2)基于(i)CDR接近性和(ii)序列家族变体的结合数据，突变将影响结合的可能性，(3)种系分析，和(4)基于结构建模的其他预测特性。参见表17。

表17：BMS-986325中选择的Lys和Arg残基的注释

碱性残基突变为：(1)不带电荷的氨基酸或(2)酸性残基。为了选择使碱性残基突变的氨基酸残基，将Gln优先作为用相似长度的不带电荷的侧链替代Lys或Arg的碱性侧链的氨基酸。将Glu优先作为酸性残基，其通过用相似长度的带负电荷的侧链使Lys或Arg的正电荷逆转而导致带正电荷的斑块的更显著破坏。Gln和Glu也分别相对于Asn和Asp残基优先化，以避免对于较短Asn和Asp侧链常见的潜在脱酰胺(Asn)或异构化(Asp)问题。Glu和Gln也被优先考虑，因为它们具有相对低的免疫原性潜力。另外，在人种系库中比较Lys和Arg位置，以鉴定可以用中性或酸性残基替代碱性Lys或Arg侧链的可替代的天然种系残基，已知所述中性或酸性残基在其他人IgG中在结构上是耐受的，并且也可能携带低免疫原性风险。

基于上述分析，为Vh和Vl区中的每个Lys和Arg残基赋予诱变的相对优先级，然后进一步合并为14个突变HC和5个突变LC的短列表，其由可以代表最高优先级突变的子集的单个突变或突变组合组成。参见表18和表19。

表18：抗体重链和轻链序列。

表19：重链和轻链的不同组合的可变区净电荷变化。

此外，将一个另外的突变HC(HC13)设计为概念验证对照，以用两个碱性残基(E46K，E62K)替代两个酸性残基并引入带更多正电荷的表面斑块，预测其潜在地显示增加的脱靶结合和降低的PK，即与其他工程化变体相反的特性。

这15个突变HC和5个突变LC与野生型HC和野生型LC一起共同产生总共16个HC和6个LC构建体(表18)，它们可以以所有可能的HC×LC组合进行组合以产生96种独特的抗体。HC和LC的这些不同组合的净电荷的总体变化范围从HC5(HC-K12E、K13Q、K23E)与LC4(LC-K45Q、R54Q、R61Q)的组合的负8(-8)到HC13(HC-E46K、E62K)与野生型LC1(LC-wt)的概念验证抗体组合的正4(+4)。参见表19。

实施例2：BMS-986325变体上清液的效价分析

为16个HC×6个LC组合的96种抗体指定M1-M96的抗体突变体识别号(M#)(表20)。

表20：指定给重链(HC)与轻链(LC)的不同组合的突变体识别号(M#)。

通过瞬时转染和3mL规模产生由16个HC×6个LC组合产生的96种抗体，并使用ForteBio Octet RED96仪器分析效价。

检测每种HC×LC组合的抗体表达(效价)。效价在低至5μg/ml(M56)至高达322μg/ml(M80)的宽范围内变化，其中野生型抗体(M1/wt)的效价为134μg/ml。参见表21。

表21：通过Octet BLI分析确定的重链(HC)与轻链(LC)的不同组合的抗体效价数据(μg/ml)。

在与特定HC或LC突变相关的效价数据中观察到几种趋势。例如，HC斑块#2的双突变或三突变(HC8＝HC-R38Q、K63Q、R67Q和HC9＝HC-K63Q、R67E)与6种LC中的任一种组合显著降低抗体效价，其中三突变体(HC8)当与6种不同LC中的任一种配对时显示特别低的效价(5-7μg/ml)。有趣的是，LC突变通常改进抗体效价，73/80(91％)的含有突变LC的抗体的效价高于与野生型LC配对的相应HC。参见表21。

实施例3：BMS-986325和变体上清液的CD40结合SPR分析

通过表面等离子体共振(SPR)测试96种突变BMS-986325抗体的CD40结合。使用效价数据(表21)将各上清液中的抗体浓度归一化至3μg/ml，并在蛋白A CM5系列S传感器芯片(GE Healthcare)上从上清液中捕获这些抗体，并测试与两种浓度(5nM和50nM)的可溶性hCD40胞外结构域的结合。在实验开始、中间和结束时包括纯化的野生型BMS-986325作为对照，在三个流动池的每一个上总共n＝3，并且在每个流动池上的实验过程中显示出优异的再现性(表22)。

表22：通过SPR确定的hCD40与纯化的BMS-986325结合的动力学和亲和力值。将每个流动池(Fc)上的一式三份数据(n＝3)全局拟合以获得每个Fc上的结合相互作用的ka、kd和KD值。

CD40与96种上清液样品结合的KD值总结在表23中，并且动力学结合速率(ka)和解离速率(kd)值的图(等亲和力图)提供在图1中。在图1中可以看出，与野生型抗体M1相比，大多数变体(72/95＝76％)保持了相当的或甚至提高的对CD40的亲和力。在多个HC×LC组合中一致地改进结合亲和力的一些突变包括对斑块2的HC突变(HC8、HC9、HC10、HC15、HC16)以及三个LC突变LC4(LC-K45Q、R54Q、R61Q)。亲和力降低的变体包括含有HC11、HC12和HC13的所有抗体。参见图1。其中，HC11和HC12都含有对碱性斑块1的突变，所述碱性斑块1是最接近CDR区的斑块。HC13是工程化以增加净正电荷的概念验证对照样品(HC-E46K、E62K)。

表23：通过SPR测定的hCD40与从上清液中捕获的BMS-986325和BMS-986325变体抗体结合的KD值。

实施例4：选择BMS-986325变体，用于进一步纯化和另外的表征

总体考虑效价数据、hCD40结合SPR数据、以及抗体序列和结构模型的计算机分析，以鉴定抗体子集用于以更大规模表达并纯化用于另外的表征。对于该分析，诸如低效价或与野生型抗体相比降低的亲和力的特性被认为是不期望的，并且更可能被降低优先级。然而，不是偏向于仅产生具有最高亲和力和效价的那些特异性HC×LC组合体，目的是使纯化的抗体组代表多样性范围的不同特性，包括对5个碱性斑块中的每一个的至少一个突变。例如，所有的斑块3突变体具有良好的耐受性，有利的效价和CD40结合特性，并且似乎有利地与斑块4或斑块5LC突变体中的任一种组合，但是包含HC4、HC5和HC6的抗体相对于具有HC2或HC3的那些抗体优先化，因为HC4、HC5和HC6变体具有更大的净电荷变化，而没有任何不期望的效价降低或结合损失。包括M13和M53二者以确保纯化组代表从M13(+4)到M53(-8)的净电荷变化的全部范围。对于纯化组中的进一步多样性，所述组不仅包括Lys和Arg突变为Glu或Gln的变体，而且包括Lys或Arg突变为人种系残基的变体，包括含有HC14(HC-K74T)的M62和含有HC6(HC-K12V、K19S、K23A)的M38和M54。此外，包括仅具有HC或LC的单一突变的几种变体以保持总突变负荷低并降低不稳定性或免疫原性的风险。当考虑所有这些因素时，鉴定野生型和15种突变抗体的最终组用于更大规模的表达、纯化和表征。最终组示于表24中。

表24：选择16种抗体，用于更大规模的表达、纯化和表征。

实施例5：BMS-986325和变体的表达和纯化

表24中的16种抗体在瞬时Expi293细胞(购自ThermoFisher Scientific)中在这些细胞指定的条件下表达。纯化抗体用于另外的分析和生物物理表征。另外的表征包括生产两批M4(标识为M4和M4-b)，以比较从两个单独的生产运行产生的材料；发现两个单独的生产运行具有相似的分析和生物物理特性。

实施例6：BMS-986325和变体的aSEC分析

通过分析型尺寸排阻色谱法(aSEC)表征BMS-986325和15种变体的纯度和寡聚状态。数据示于表25中。

表25：纯化的BMS-986325和变体的aSEC数据

样品名称	主峰的RT	HMW％	主峰％	LMW％
					M1(wt)	8.3	1.1	98.9	0.0
M49	8.3	0.1	99.9	0.0
					M33	8.3	1.9	98.1	0.0
M62	8.3	0.6	99.4	0.0
					M80	8.3	0.3	99.7	0.0
M10	8.3	0.2	99.8	0.0
					M47	8.3	3.5	96.5	0.0
M63	8.3	0.4	99.6	0.0
					M4	8.3	0.4	99.6	0.0
M4-b	8.3	0.4	99.6	0.0
					M36	8.3	5.5	94.5	0.0
M37	8.3	1.3	98.7	0.0
					M53	8.3	0.5	99.6	0.0
M38	8.3	6.6	93.4	0.0
					M54	8.3	0.1	99.9	0.0
M13	8.3	0.0	100.0	0.0
					M81	8.3	1.3	98.7	0.0

发现所有样品都具有适合于另外的研究的质量，其中单体百分比大于93％，并且高分子量(HMW)种类小于7％且低分子量(LMW)种类不可检测。

实施例7：BMS-986325和变体的icIEF分析

使用成像毛细管等电聚焦(icIEF)评价各种突变对BMS-986325的电荷特性的影响。这些数据示于表26中。

表26：纯化的BMS-986325和变体的icIEF数据

样品	主峰pI	酸性物质％	主峰％	碱性物质％
					M1(wt)	9.21	22.2	76.1	1.7
M49	8.83	20.3	77.6	2.1
					M33	9.02	21.0	79.0	0.0
M62	8.67	20.7	79.3	0.0
					M80	8.94	20.0	78.2	1.8
M10	8.92	16.6	81.0	2.4
					M47	8.88	20.0	80.0	0.0
M63	8.66	17.0	82.0	1.0
					M4	8.96	26.1	71.7	2.2
M4-b	8.97	22.0	76.5	1.5
					M36	8.74	22.4	77.6	0.0
M37	8.02	13.3	86.7	0.0
					M53	7.53	12.1	87.9	0.0
M38	8.55	21.1	78.9	0.0
					M54	8.24	12.0	88.0	0.0
M13	9.42	5.8	94.2	0.0
					M81	8.20	12.0	87.0	1.0

野生型BMS-986325的主峰等电点(pI)为9.21，主峰占76.1％，酸性变体占22.2％，碱性变体占1.7％。参见表26中的M1。所有其他抗体的icIEF图谱也与主要主峰(71.7-94.2％)一致，具有一些酸性变体(5.8-26.1％)和少量或无碱性变体(0-2.4％)。

如所预期的，发现设计为增加正电荷的唯一突变体M13具有比野生型BMS-986325更高的主峰pI(9.42)，而发现设计为用中性或酸性残基替代带正电荷的残基的所有其他突变体具有比野生型BMS-986325更低的pI。

实施例8：BMS-986325和变体的aHIC分析

通过分析型疏水性相互作用色谱法(aHIC)评价野生型和突变BMS-986325分子的疏水性。数据提供于表27中。

表27：纯化的BMS-986325和变体的aHIC数据

样品	主峰的RT	峰前	主峰％	后峰
					M1(wt)	10.1	0.0	100.0	0.0
M49	10.5	0.0	76.1	23.9
					M33	10.1	0.0	85.1	14.9
M62	10.8	0.0	79.7	20.3
					M80	10.2	0.0	100.0	0.0
M10	10.1	0.0	100.0	0.0
					M47	10.1	0.0	88.4	11.6
M63	10.5	0.0	79.2	20.8
					M4	10.2	0.0	100.0	0.0
M4-b	10.1	0.0	100.0	0.0
					M36	10.2	0.0	81.5	18.5
M37	10.2	0.0	70.1	29.9
					M53	10.7	0.0	53.4	46.6
M38	10.3	0.0	59.8	40.2
					M54	10.8	0.0	55.2	44.8
M13	10.1	0.0	100.0	0.0
					M81	10.2	0.0	100.0	0.0

在该分析中，野生型BMS-986325作为单一对称峰洗脱，主峰保留时间(RT)为10.1分钟。参见表27中的M1。设计为破坏带正电荷的斑块的几种突变也是如此，同时保持低疏水性(RT＝10.1-10.3分钟)，包括M4、M10、M13、M33、M36、M47、M80、M81。该抗体亚组包括有一个或两个带电荷的残基突变为不带电荷的残基的变体，如M47、M80和M81。相比之下，利用LC4(LC-K45Q、R54Q、R61Q)的所有变体与野生型相比具有增加的疏水性(RT＝10.5-10.8min)，LC4是测试的最高突变程度的轻链并且用三个不带电荷的残基替代三个带电荷的残基。

BMS-986325变体的异质性通常也随着更多的突变而增加。例如，利用含有三个突变(HC5、HC6、LC4)的HC或LC的所有抗体作为<80％主峰洗脱，后峰(之后洗脱)疏水性更强的种类的水平相应增加。HC和LC各有3个突变，总共6个突变的两种变体(M53和M54)具有特别高的异质性，主峰为53.4-55.2％，后峰为46.6-44.8％。

实施例9：BMS-986325和变体的UNcle热稳定性分析

使用UNcle仪器(Unchained Labs，加利福尼亚州普莱森顿)，分别通过荧光光谱和静态光散射(SLS)研究BMS-986325变体的结构和胶体稳定性。每种抗体的热变性伴随着荧光的明显变化，这可以使用重心平均(BCM)方法监测并拟合以确定解链温度1(T_m1)值。此后在较高温度下，SLS大幅增加，这表明变性蛋白分子聚集，可通过在266nm(T_agg266)或473nm(T_agg473)监测由此确定聚集起始温度(T_agg)。

数据示于表28中。

表28：纯化的BMS-986325和变体的T_m和T_agg热稳定性数据

*M1(wt)的值是三次独立测量的平均值±标准差。

野生型BMS-986325的T_m和T_agg值(一式三份测量的平均值±标准差)为T_m1＝65.8±0.3℃，T_agg266＝79.7±0.1℃和T_agg473＝79.8±0.4℃。所有抗体变体的Tm1值在65.1和67.6℃之间，除了M37以外的所有变体与野生型BMS-986325相比具有相当的(在标准差内)或稍高的T_m1。相比之下，T_agg266(70.6-79.9℃)和T_agg473(70.6-80.3℃)的T_agg在更大的范围内变化，除了M33以外的所有变体具有比野生型更低的T_agg值。

没有观察到该组抗体的突变数和T_agg值之间的直接相关性，这表明突变位置和氨基酸身份改变对于保持抗体的热稳定性在科学上是重要的。例如，M62(总共4个突变)的T_agg高于仅具有1、2或3个突变的几个突变体(M4、M10、M13、M36、M47、M49、M80、M81)，而M10中的单个突变导致显著的去稳定化，其中T_agg266＝72.6℃且T_agg473＝72.2℃。

实施例10：BMS-986325和变体的ECM ELISA分析

为了评价带正电荷的BMS-986325表面斑块与酸性表面的非特异性结合的潜力，以及突变对这些相互作用的影响，使用细胞外基质(ECM)结合ELISA测定。数据示于表29中。

表29：纯化的BMS-986325和变体的ECM得分。

野生型BMS-986325(M1)产生强ECM结合反应，在1μM浓度下ECM得分为23.5。如所预测的，发现概念验证对照分子M13(其中通过E46K-E62K双突变引入另外的带正电荷的斑块)显示出远比野生型BMS-986325更强的ECM结合反应，在1μM浓度下ECM得分为72.0。单个HC-R67E突变(M10)与野生型抗体相比对ECM得分的影响最小，在1μM浓度下ECM得分为21.7。M4、M80和M81显示ECM结合有所减少，但保持可测量的ECM结合(在1μM下，ECM得分＝8.1-14.0μM)。所有其他变体(M33、M36、M37、M38、M47、M49、M53、M54、M62、M63)显示显著降低的ECM结合反应，在1μM下ECM得分为1.4-3.1。

实施例11：BMS-986325和变体的CD40结合SPR分析

使用SPR方法评价BMS-986325和15种纯化变体的CD40靶结合动力学和亲和力，所述SPR方法与先前用于筛选96种小规模表达上清液的SPR方法相似，但是在上清液筛选实验中不仅只有两个分析物浓度，而是对纯化抗体测试6个CD40分析物浓度的全集。另外，为了更准确地定义解离速率(kd)，使用360秒(s)的较长解离时间，而不是在上清液筛选实验中使用的较短180s解离。

数据示于表30中。

表30：通过SPR确定的hCD40与纯化的BMS-986325和BMS-986325变体结合的动力学和亲和力值。

配体	ka(1/Ms)	kd(1/s)	KD(nM)
				M1(wt)*	2.2±0.0E+05	6.6±0.3E-04	3.1±0.1
M49	3.2E+05	7.0E-04	2.2
				M33	2.6E+05	7.3E-04	2.9
M62	3.0E+05	6.6E-04	2.2
				M80	2.4E+05	7.0E-04	2.9
M10	2.9E+05	6.7E-04	2.3
				M47	3.3E+05	7.4E-04	2.2
M63	4.0E+05	7.3E-04	1.8
				M4	2.5E+05	6.9E-04	2.8
M36	3.0E+05	7.8E-04	2.6
				M37	2.5E+05	8.4E-04	3.3
M53	3.2E+05	8.0E-04	2.5
				M38	2.8E+05	7.7E-04	2.8
M54	3.3E+05	7.5E-04	2.3
				M13	8.1E+04	6.8E-04	8.4
M81	2.4E+05	7.0E-04	3.0

*M1(wt)的值是三次独立测量的平均值±标准差。

观察到的突变对CD40与纯化抗体结合的影响与上清液中观察到的相似，M13具有比野生型BMS-986325显著更低的亲和力，而其他变体具有相似或略高的亲和力。

实施例12：BMS-986325变体的功能效力分析

测试了突变对BMS-986325抑制原代人扁桃体B细胞上CD40L刺激的活性的功能效力的影响。数据提供在表31中。

表31：BMS-986325对人扁桃体B细胞的活性。对IZ-hCD40L三聚体或表达人CD40L的CHO细胞刺激的扁桃体人B细胞增殖的抑制。一式三份进行测定。测试来自n个供体的B细胞。

所有突变体均表现出对可溶性CD40L三聚体(IZ-hCD40L)刺激的B细胞增殖的有效抑制，大多数突变体表现出与BMS-986325类似的效力，IC50值在2-3倍内(典型地，在这些测定中的供体变异性范围，如通过两批突变体M4所示)。例外包括几种突变体M62、M809、M10和M38，它们显示出略低的效力。

类似地，所有突变体抑制由细胞表面CD40L(CHO-CD40L)刺激的B细胞增殖，这通常更难以抑制。在这些实验中，几种突变体的效力略低，但在测试的两个供体之间具有高变异性(M62、M80、M10、M63、M37、M38、M54)；其余突变体表现出针对BMS-986325观察到效力3倍以内的效力。总而言之，该数据表明大多数突变对CD40效力的影响极小，选择的突变数仅展现效力的适度变化。

现有技术的CD40抗体被描述为具有激动剂活性的潜力。相比之下，BMS-986325是纯拮抗剂，其单独或与IL-4组合对B细胞不显示激动作用，IL-4使B细胞对增殖和激活信号敏感。还通过测定增殖和细胞因子产生监测B细胞刺激来测试突变影响潜在激动作用的潜力。图2-图7描绘用IL-4刺激的人B细胞测量增殖(图2-图4)和细胞因子分泌(图5-图7)评估BMS-986325的激动活性潜力的数据。当在B细胞中测试时，除了一个突变体(M81)之外，没有一个突变体导致激动作用，其中每个分子在总共两个供体中测试。M81突变在测试的两个供体中的一个中仅在存在IL-4的情况下显示出增殖的弱增加，并且对于测试的两个供体仅在存在IL-4的情况下显示出IL-6产生的弱增加。这些数据表明该突变可以改变所得抗体的构象以实现一定程度的激动作用。

实施例13：BMS-986325和变体的固有药代动力学

BMS-986325及其变体的“固有”PK示于图8中，并且计算的“固有”PK参数提供在表32中。

表32：通过非房室分析(NCA)计算的BMS-986325及其变体在C57/BL6小鼠中以1mg/kgIV的单剂量PK参数。

在向小鼠静脉内(IV)施用BMS-986325(单次1mg/kg剂量)后，BMS-986325表现出0.56mL/h/kg的平均低总血清清除率“CL”，0.14L/kg的有限稳态分布体积“Vss”，和168小时(约7天)的表观消除半-衰期“T-半”。在变异性范围内，除M13外，所有变体(M39、M33、M47、M4、M36和M53)具有与WT相当或更好的PK(浓度-时间曲线下面积“AUC”和CL在2倍内)。相比之下，在该剂量下，在变异性范围内，M13变体的PK比WT更差(AUC低3.2倍，CL高5.3倍)。M39、M33、M47、M4、M36和M53中的每一个对于这些PK参数中的至少一个具有改进的值，并且对于大多数变体，对于这些PK参数中的至少两个具有改进的值。

因此，在该剂量下，在变异性范围内，除M13以外的所有变体的总体PK与野生型BMS-986325相似或稍好。即，在该剂量下，在变异性范围内，M13具有比野生型BMS-986325更差的PK(AUC更低和清除率更高)，而所有其他变体的PK相对于野生型BMS-986325是相似的或有所改善。

实施例1至13的材料和方法

BMS-986325变体的克隆：对CD40 mAb重链BMS-986325-IgG1a-P238K-K12Q-K13Q和BMS-986325-IgG1a-P238K-R63Q的编码序列进行密码子优化，用于中国仓鼠卵巢细胞(CHO)表达，并将合成的DNA片段克隆到修饰的pTT5哺乳动物表达载体中。CD40 mAb重链的剩余部分通过使用上述两种构建体中的一种作为模板进行诱变产生。

也对CD40 mAb轻链BMS-986325-Vk-K45Q-hLC的编码序列进行密码子优化用于CHO表达，并将合成的DNA片段克隆到相同的pTT5载体中。CD40 mAb轻链的剩余部分通过使用上述轻链构建体作为模板进行诱变产生。

BMS-986325和BMS-986325变体的表达：对于初始筛选实验，使用Thermo FisherScientific Expi293^TM表达系统(ThermoFisher Scientific，马萨诸塞州沃尔瑟姆)以3ml规模表达抗体。DNA/Expifectamine^TM比率为1:2.7；DNA量为0.5mg/L。细胞接种密度为2.7×10⁶(转染后细胞密度为2.5×10⁶)。转染后24小时，用0.5M丙戊酸将细胞补料至2mM终浓度，并用来自

的5％的CHO CD EfficientFeed^TMB补料至终体积(ThermoFisherScientific，马萨诸塞州沃尔瑟姆；目录号A10240-02)。培养生长条件为37℃，8％CO₂，湿度。在第5天通过离心收集上清液。以0.5L规模进行更大规模的表达。

BMS-986325和BMS-986325变体的纯化：将澄清的富含抗体的上清液与5mLMabSelect SuRe^TM(Cytiva，马萨诸塞州马尔伯勒)柱结合，用5倍柱体积的1X磷酸盐缓冲盐水(PBS)pH7.2洗涤直至达到基线。用50mM乙酸pH3.0洗脱抗体，并在Superdex 26/10脱盐柱上运行以将缓冲液交换为PBS pH7.2。所有样品具有大于5％的杂质并在

200 26/600制备级(pg)制备型SEC(pSEC)柱(GE Healthcare，伊利诺伊州芝加哥)上运行以除去这些杂质。然后将样品浓缩至至少1mg/mL，并在冷冻前通过0.2μm过滤器过滤。

Octet BLI效价分析：由ForteBio使用Octet RED384和蛋白A传感器尖端确定抗体效价。使用PBS-T缓冲液中的人IgG1f同种型标准抗体制作8点标准曲线，浓度范围为150-1.17μg/mL。一式三份制作标准曲线。将样品上清液在PBS-T缓冲液(10mM NaPO₄，130mMNaCl，0.05％tween 30(PBS-T)pH 7.2)中以1:2稀释。将标准曲线和样品置于黑色平底96孔板(Corning)中，孔中的最终体积为100μL。在运行开始之前，将蛋白A传感器尖端在PBS-T缓冲液中水合约10分钟。以30μL/min缔合180s，并且使用10mM甘氨酸pH1.5使蛋白A传感器尖端再生。使用Octet软件数据采集和数据分析获得数据。

抗体上清液的CD40结合SPR：在BIAcore^TMT200仪器(GE Healthcare，伊利诺伊州芝加哥)上进行表面等离子体共振(SPR)研究。在25℃下用10mM NaPO₄，130mM NaCl，0.05％tween 20(PBS-T)pH 7.2的SPR运行缓冲液平衡S系列蛋白A传感器芯片(GE Healthcare，伊利诺伊州芝加哥)。通过使用PerkinElmer

G3系统(PerkinElmer，俄亥俄州阿克伦)用PBS-T稀释，将96个抗体上清液归一化至3μg/ml的浓度。在启动系统后，将3μg/ml抗体样品以10μl/min在蛋白A表面上捕获30s。使用在30μl/min下180s的缔合时间，随后在30μl/min下180s的解离时间评价50nM和500nM人CD40细胞外结构域(内部产生)的结合。使用两次15s的10mM甘氨酸pH 1.5注射完成循环之间的再生。野生型BMS-986325在三个独立的流动池中的每一个上分别测试三次，总共9次测量。使用BIAcore^TMT200评价软件通过拟合至1:1朗缪尔模型来分析数据。

CD40结合SPR：在BIAcore^TMT200仪器(GE Healthcare，伊利诺伊州芝加哥)上进行纯化抗体的SPR研究。在25℃下，用10mM NaPO₄，130mM NaCl，0.05％tween 20(PBS-T)pH7.2的SPR运行缓冲液平衡S系列蛋白A传感器芯片(GE Healthcare，伊利诺伊州芝加哥)。将纯化的抗体样品在PBS-T中稀释至3μg/ml，并以10μl/min在蛋白A表面上捕获30秒。使用在30μl/min下180s的缔合时间，随后在30μl/min下360s的解离时间评价3.91、7.81、15.6、31.3、62.5和125nM人CD40细胞外结构域(内部产生)的结合。使用两次15s的10mM甘氨酸pH1.5注射完成循环之间的再生。野生型BMS-986325在三个独立的流动池中的每一个上测试一次。使用BIAcore^TMT200评价软件通过拟合至1:1朗缪尔模型来分析数据。

aSEC分析：在连接至Agilent 1260系列HPLC系统的Shodex^TMK403-4F柱(ShowaDenko America,Inc.，纽约州纽约市)上在含有100mM磷酸钠，150mM氯化钠pH7.3的缓冲液(0.1μm过滤)中进行等度分离，以0.3mL/min运行。使用Agilent自动进样器进行20μg抗体的注射，并使用Agilent二极管阵列检测器获得数据，其中在280nm、260nm、214nm、254nm读取，减去360nm参考。使用Chemstation(Agilent)软件分析数据。

icIEF分析：在Maurice仪器(ProteinSimple，加利福尼亚州圣何塞)上进行成像毛细管等电聚焦(icIEF)实验。仪器设置包括在1500V预聚焦1分钟和在3000V聚焦10分钟。首先将抗体样品在双蒸水(ddH₂O)中稀释至2mg/mL的终浓度。在最终板中，将20μL样品与180μL主混合物(MM)混合，得到0.35％甲基纤维素(MC)，2.0M尿素，1％v/v％

5-8和3％v/v％

8-10.5的终浓度。MM在每个样品中含有：1.0％ MC溶液(70μL)，

5-8(2μL)，

8-10.5(6μL)，8M尿素(50μL)，精氨酸(100x)，dd水(50μL)，pI标记5.85(1μL)和pI标记10.10(1μL)(

Cytiva，马萨诸塞州马尔伯勒)。获得数据并由ProteinSimple使用Compass for iCE进行分析。

aHIC分析：在Agilent 1260系列HPLC上进行高性能分析型疏水相互作用色谱(aHIC)方法。在280nm收集数据，减去360nm参考。使用Tosoh TSKgel Butyl NPR柱进行分离，其尺寸为4.6mm*3.5cm，粒径为2.5μm且流速为1mL/min。在0.1M磷酸钠缓冲液(pH 7.0)中进行20分钟线性梯度，范围为1.8M至0.0M硫酸铵。柱和自动进样器温度分别设定为25℃和4℃。柱载量为10μg。使用Chemstation(Agilent)软件分析数据。

热稳定性分析：使用UNcle仪器(Unchained Labs)进行解链起始温度和聚集起始温度的确定。简言之，将9μL 1mg/mL样品装入样品Uni比色皿中，密封，并置于仪器中。以0.5℃/min向样品施加25℃至90℃的温度梯度。具体地，在每个时间点获得全光谱UV吸光度(250nm-725nm)以及266nm和473nm下的静态光散射发射。所得T_m/T_agg的拟合通过UNCLE分析软件(Unchained Labs)进行。

ECM结合ELISA分析：使用96孔

薄层

基质预涂布的ECM板(Corning Incorporations Life Sciences，马萨诸塞州图克斯伯里)进行细胞外基质(ECM)结合ELISA测定。将板在室温与300μl封闭缓冲液(TBS中的10％胎牛血清(FCS))一起孵育1小时。孵育后，向100μl新鲜封闭缓冲液中加入1μM、0.33μM和0.11μM抗体样品。6个孔没有添加样品，用于背景和ECM得分计算。样品孵育1小时后，取出样品并用PBS-T洗涤缓冲液洗涤平板3次。向所有孔中以100μl加入10ng/ml山羊抗人IgG-HRP(辣根过氧化物酶)缀合的检测抗体。在室温下再孵育1小时后，用PBS-T洗涤缓冲液洗涤孔3次。洗涤后，向每个孔中加入100μl TMB(3,3',5,5'-四甲基联苯胺)底物并使其反应15分钟，然后加入100μl的1M磷酸终止溶液。然后在酶标仪上在450nm读取吸光度，以620nm为参考。

BMS-986325及其变体在人B细胞测定中的体外活性评估：简言之，在常规扁桃体切除术期间从儿科患者获得人扁桃体B细胞。轻轻捣碎组织后，使用

分离介质(Cedarlane Labs，伯灵顿，安大略省，加拿大)通过密度梯度分离来分离单核细胞，洗涤，并用绵羊红细胞(SRBC，Colorado Serum Company；丹佛，科罗拉多州)玫瑰样化(rosetted)，然后进行密度梯度分离以除去T细胞。洗涤细胞并重悬于完整培养基中，所述完整培养基由含有2mM L-谷氨酰胺(目录号11875)的RPMI-1640组成，且补充有10％胎牛血清(目录号26140)、50μg/ml庆大霉素(目录号15750)和1％抗生素-抗真菌剂(目录号15240)(均购自Gibco；加利福尼亚州卡尔斯巴德)。

对可溶性或膜结合CD40L刺激的人B细胞增殖的抑制：异亮氨酸拉链人CD40L三聚体(IZ-hCD40L)或用人CD40L稳定转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO-hCD40L)用作CD40激活的刺激物和阳性对照。CD40激动剂mAb2141-hHCD-IgG2-puCOEgate-SP5用作激动剂抗体激活CD40途径的阳性对照。在完全培养基中滴定BMS-986325抗体，并且以一式三份吸移到96孔圆底板中。加入1×10⁵个扁桃体B细胞，并用可溶性IZ-hCD40L(3μg/ml)或用以10,000拉德辐照的CHO-hCD40L进行刺激，并以2×10³个细胞/孔铺板，终体积为200μl/孔。将板在37℃下在具有5％ CO₂的加湿培养箱中孵育72小时。在孵育的最后7小时期间，将细胞用0.5μCi[甲基-³H]-胸苷/孔标记，在玻璃纤维滤板上收获，并在Packard

NXT^TM计数器(PerkinElmer Life and Analytical Sciences，康乃狄克州谢尔顿)上通过液闪计数。基于胸苷掺入对B细胞增殖进行定量。为了分析，从一式三份的值产生4参数曲线并使用GraphPad Prism软件(第7版，GraphPad Software，加利福尼亚州圣迭戈)进行拟合。

BMS-986325和BMS-986325变体对人B细胞的潜在激动作用的评价：在完全培养基中滴定BMS-986325和变体抗体，并以一式两份吸移到96孔圆底板中。加入2×10⁵个扁桃体B细胞，并用可溶性hIL-4(20ng/ml，PeproTech,Inc.)、单独的抗体或抗体加IL-4和可溶性IZ-hCD40L(3μg/ml)刺激。将板在37℃下在具有5％ CO₂的加湿培养箱中孵育72小时。

在48小时时，对培养基取样以通过

(目录号AL3025C，Perkin Elmer；马萨诸塞州沃尔瑟姆)根据制造商的说明书测量IL-6并在

2105多模式读板器(Perkin Elmer；马萨诸塞州沃尔瑟姆)上读取。对于IL-6产生，比对照大2倍的诱导被认为是激动作用的阳性指示。

在孵育的最后7小时期间，将细胞用0.5μCi[甲基-³H]-胸苷(Perkin Elmer，马萨诸塞州沃尔瑟姆)/孔标记，在玻璃纤维过滤板上收获，并在Packard

NXT^TM计数器(Perkin Elmer，马萨诸塞州沃尔瑟姆)上通过液闪计数。基于胸苷掺入对B细胞增殖进行定量。为了分析，使用GraphPad Prism软件(第7版，GraphPad Software，加利福尼亚州圣迭戈)对一式两份值进行平均和定量。相对于对照、未刺激的或单独的IL-4大于2倍的诱导被认为对于激动作用是阳性的。

在1mg/kg静脉内施用BMS-986325及其变体后，在C57BL/6小鼠中的单剂量药代动力学研究：由于BMS-986325及其变体都不与鼠CD40交叉反应，由此收集的PK是抗体的“固有PK”，不受靶标介导的药物处置(TMDD)的任何影响，这在抗CD40抗体中是典型的。简言之，在C57/BL6小鼠中静脉内(IV)施用磷酸缓冲盐水(PBS)中的1mg/kg抗体，并在6周内在含有90μL

A缓冲液(Gyros Protein Technologies，图森，亚利桑那州)的管中随时间收集10μL全血。充分混合后，将管冷冻直至生物分析。

通过Gyros免疫测定分析小鼠微样品中的BMS-986325及其变体：解冻后，离心血液样品，并在

xP工作站(Gyros Protein Technologies，图森，亚利桑那州)上使用合格的自动化微流体荧光免疫测定法分析上清液的抗体。简言之，将100μg/ml生物素化huCD40-小鼠IgG2b用作“活性/游离”抗体的捕获分子。在1％ BSA/PBS/0.05％

(PTB；Croda International，新泽西州爱迪生)中，在10％最低要求稀释度下分析样品。使标准、QC和研究样品在

A缓冲液中达到10％小鼠血液的最终基质浓度，并将其加载到Gyrolab上。使用三步式Wizard方法和

Bioaffy 200CD。在最后的洗涤步骤之后，使用Alexa 64标记的猴抗-人IgG Fc mAb克隆1628.3379.10C7.D12检测捕获的“活性/游离”抗体。基于通过Gyrolab使用4PL(参数逻辑斯谛)回归标准校准曲线测量的相应荧光强度计算血样中抗体(“活性/游离”)的浓度。测定表现在可接受范围内，标准品和QC的CV％低于20％，并且QC回收率在标称值的±20％内。

这些数据与以下假设一致：修饰表面电荷斑块而不仅修饰总抗体电荷的突变的特定位点或位置对于改善抗体PK是关键的。例如，与具有6个突变和-8的较大电荷变化的突变体(M53)相比，具有1或2个策略性定位的突变和-2(M33)或-3(M47)的较小总电荷变化的变体具有相当或更好的PK。

尽管已经参考上述实施例详细描述了本发明的实施方案，但是应当理解，在不脱离这些实施方案的精神的情况下，可以进行各种修改，并且这些修改对于本领域技术人员来说是显而易见的。

根据本文包含的教导，本文公开的这些和其他方面(包括本文列出的示例性具体治疗方法、药物和用途)将是显而易见的。

序列表

<110> 百时美施贵宝公司

<120> 具有改进的药代动力学特性的抗体变体

<130> 200896-0016-00-WO-000025

<150> 63/026,499

<151> 2020-05-18

<160> 148

<170> PatentIn 3.5版

<210> 1

<211> 447

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 1

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<223> “人工序列的描述：合成多肽”

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<213> 人工序列

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<223> “人工序列的描述：合成多肽”

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<223> “人工序列的描述：合成多肽”

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<213> 人工序列

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<223> “人工序列的描述：合成多肽”

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1 5 10 15

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<213> 人工序列

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<223> “人工序列的描述：合成多肽”

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1 5 10 15

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<223> “人工序列的描述：合成多肽”

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<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

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<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

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<223> “人工序列的描述：合成多肽”

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<223> “人工序列的描述：合成多肽”

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<223> “人工序列的描述：合成多肽”

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<223> “人工序列的描述：合成多肽”

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<223> “人工序列的描述：合成多肽”

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<213> 人工序列

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<223> “人工序列的描述：合成多肽”

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<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 16

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1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Gln Phe

50 55 60

Lys Thr Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

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Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

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Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 17

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 17

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 18

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 18

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 19

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 19

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Glu Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 20

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 20

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Gln Tyr Thr Gly Val Pro Ser Gln Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 21

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 21

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Gln Phe Ser Gly

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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

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195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 22

<211> 231

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 22

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

1 5 10 15

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

20 25 30

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

35 40 45

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

50 55 60

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

65 70 75 80

Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

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Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

100 105 110

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

115 120 125

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr

130 135 140

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

145 150 155 160

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

165 170 175

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

180 185 190

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

195 200 205

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

210 215 220

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

225 230

<210> 23

<211> 232

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 23

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

1 5 10 15

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

20 25 30

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

35 40 45

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

50 55 60

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

65 70 75 80

Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

85 90 95

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

100 105 110

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

115 120 125

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr

130 135 140

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

145 150 155 160

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

165 170 175

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

180 185 190

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

195 200 205

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

210 215 220

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

225 230

<210> 24

<211> 329

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 24

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

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Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

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His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

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Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

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Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

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Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325

<210> 25

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 25

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

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Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

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Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

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Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

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Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

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Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

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Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

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Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

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Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 26

<211> 231

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 26

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

1 5 10 15

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

20 25 30

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

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Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

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Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

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Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

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Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

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Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

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Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr

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Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

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Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

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Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

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Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

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Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

210 215 220

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

225 230

<210> 27

<211> 232

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 27

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

1 5 10 15

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

20 25 30

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

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Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

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Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

65 70 75 80

Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

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Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

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Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

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Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr

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Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

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Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

165 170 175

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Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

195 200 205

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

210 215 220

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

225 230

<210> 28

<211> 329

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 28

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

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65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

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Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

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Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

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180 185 190

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Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

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Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

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Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325

<210> 29

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 29

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

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Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

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65 70 75 80

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Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

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Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

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180 185 190

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210 215 220

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225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

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325 330

<210> 30

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 30

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1 5 10 15

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20 25 30

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210

<210> 31

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223>“人工序列的描述：合成肽”

<400> 31

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1 5 10

<210> 32

<211> 51

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成寡核苷酸”

<400> 32

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<210> 33

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 33

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1 5 10 15

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115

<210> 34

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 34

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

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65 70 75 80

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85 90 95

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100 105 110

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115

<210> 35

<211> 446

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 35

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1 5 10 15

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20 25 30

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<210> 36

<211> 446

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 36

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<210> 37

<211> 446

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 37

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1 5 10 15

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165 170 175

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180 185 190

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Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

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275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

<210> 38

<211> 446

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 38

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

<210> 39

<211> 446

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 39

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Glu Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

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Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

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165 170 175

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180 185 190

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Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

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Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

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Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

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Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

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Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

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Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

<210> 40

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 40

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

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115

<210> 41

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 41

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<210> 42

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 42

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

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<210> 43

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 43

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

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115

<210> 44

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 44

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115

<210> 45

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

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<210> 46

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 46

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Glu Gln Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Thr Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 47

<211> 215

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 47

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Thr Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val

210 215

<210> 48

<211> 216

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 48

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Thr Gln Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Thr

210 215

<210> 49

<211> 215

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 49

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Glu Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Thr Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val

210 215

<210> 50

<211> 215

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 50

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Glu Gln Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Thr Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val

210 215

<210> 51

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223>“人工序列的描述：合成肽”

<400> 51

Met Arg Ala Trp Ile Phe Phe Leu Leu Cys Leu Ala Gly Arg Ala Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 52

<211> 277

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 52

Met Val Arg Leu Pro Leu Gln Cys Val Leu Trp Gly Cys Leu Leu Thr

1 5 10 15

Ala Val His Pro Glu Pro Pro Thr Ala Cys Arg Glu Lys Gln Tyr Leu

20 25 30

Ile Asn Ser Gln Cys Cys Ser Leu Cys Gln Pro Gly Gln Lys Leu Val

35 40 45

Ser Asp Cys Thr Glu Phe Thr Glu Thr Glu Cys Leu Pro Cys Gly Glu

50 55 60

Ser Glu Phe Leu Asp Thr Trp Asn Arg Glu Thr His Cys His Gln His

65 70 75 80

Lys Tyr Cys Asp Pro Asn Leu Gly Leu Arg Val Gln Gln Lys Gly Thr

85 90 95

Ser Glu Thr Asp Thr Ile Cys Thr Cys Glu Glu Gly Trp His Cys Thr

100 105 110

Ser Glu Ala Cys Glu Ser Cys Val Leu His Arg Ser Cys Ser Pro Gly

115 120 125

Phe Gly Val Lys Gln Ile Ala Thr Gly Val Ser Asp Thr Ile Cys Glu

130 135 140

Pro Cys Pro Val Gly Phe Phe Ser Asn Val Ser Ser Ala Phe Glu Lys

145 150 155 160

Cys His Pro Trp Thr Ser Cys Glu Thr Lys Asp Leu Val Val Gln Gln

165 170 175

Ala Gly Thr Asn Lys Thr Asp Val Val Cys Gly Pro Gln Asp Arg Leu

180 185 190

Arg Ala Leu Val Val Ile Pro Ile Ile Phe Gly Ile Leu Phe Ala Ile

195 200 205

Leu Leu Val Leu Val Phe Ile Lys Lys Val Ala Lys Lys Pro Thr Asn

210 215 220

Lys Ala Pro His Pro Lys Gln Glu Pro Gln Glu Ile Asn Phe Pro Asp

225 230 235 240

Asp Leu Pro Gly Ser Asn Thr Ala Ala Pro Val Gln Glu Thr Leu His

245 250 255

Gly Cys Gln Pro Val Thr Gln Glu Asp Gly Lys Glu Ser Arg Ile Ser

260 265 270

Val Gln Glu Arg Gln

275

<210> 53

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223>“人工序列的描述：合成肽”

<400> 53

Ser Tyr Trp Met His

1 5

<210> 54

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223>“人工序列的描述：合成肽”

<400> 54

Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 10 15

Thr

<210> 55

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223>“人工序列的描述：合成肽”

<400> 55

Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr

1 5

<210> 56

<211> 446

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 56

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Thr Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

<210> 57

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223>“人工序列的描述：合成肽”

<400> 57

Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr

1 5

<210> 58

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223>“人工序列的描述：合成肽”

<400> 58

Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp Thr

1 5

<210> 59

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 59

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Gln Gln Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Thr Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 60

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 60

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Gln Gln Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Gln Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Thr Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 61

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 61

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Ser Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Thr Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 62

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 62

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Thr Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 63

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 63

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Gln Phe

50 55 60

Lys Thr Gln Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 64

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 64

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Gln Phe

50 55 60

Lys Thr Glu Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 65

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 65

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Gln Phe

50 55 60

Lys Thr Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 66

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 66

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Thr Glu Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 67

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 67

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Glu Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Thr Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 68

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 68

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Glu Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Thr Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Gln Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 69

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 69

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Thr Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 70

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 70

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 71

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 71

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Lys Lys Phe

50 55 60

Lys Thr Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 72

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 72

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Gln Gln

100 105

<210> 73

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<220>

<221> MOD_RES

<222> (31)..(35)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (50)..(66)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (99)..(106)

<223> 任何氨基酸

<400> 73

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Xaa Xaa

20 25 30

Xaa Xaa Xaa Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

50 55 60

Xaa Xaa Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 74

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(34)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (50)..(56)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (89)..(97)

<223> 任何氨基酸

<400> 74

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

20 25 30

Xaa Xaa Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

85 90 95

Xaa Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 75

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(34)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (50)..(56)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (89)..(97)

<223> 任何氨基酸

<400> 75

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

20 25 30

Xaa Xaa Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

85 90 95

Xaa Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 76

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<220>

<221> MOD_RES

<222> (31)..(35)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (50)..(66)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (99)..(106)

<223> 任何氨基酸

<400> 76

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Xaa Xaa

20 25 30

Xaa Xaa Xaa Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

50 55 60

Xaa Xaa Gln Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 77

<211> 119

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<220>

<221> MOD_RES

<222> (31)..(35)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (51)..(67)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (100)..(107)

<223> 任何氨基酸

<400> 77

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Glu Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Xaa Xaa

20 25 30

Xaa Xaa Xaa Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

50 55 60

Xaa Xaa Xaa Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala

65 70 75 80

Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 78

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<220>

<221> MOD_RES

<222> (31)..(35)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (50)..(66)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (99)..(106)

<223> 任何氨基酸

<400> 78

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Glu Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Xaa Xaa

20 25 30

Xaa Xaa Xaa Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

50 55 60

Xaa Xaa Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 79

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<220>

<221> MOD_RES

<222> (31)..(35)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (50)..(66)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (99)..(106)

<223> 任何氨基酸

<400> 79

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Glu Gln Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Xaa Xaa

20 25 30

Xaa Xaa Xaa Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

50 55 60

Xaa Xaa Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 80

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(34)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (50)..(53)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (55)..(56)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (89)..(97)

<223> 任何氨基酸

<400> 80

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

20 25 30

Xaa Xaa Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Xaa Xaa Gly Val Pro Ser Gln Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

85 90 95

Xaa Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 81

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(34)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (50)..(56)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (89)..(97)

<223> 任何氨基酸

<400> 81

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

20 25 30

Xaa Xaa Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Glu Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

85 90 95

Xaa Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 82

<211> 98

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 82

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val

<210> 83

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 83

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 84

<211> 446

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 84

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Glu Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Thr Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

<210> 85

<211> 446

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 85

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Glu Gln Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Thr Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

<210> 86

<211> 215

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 86

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Thr Gln Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val

210 215

<210> 87

<211> 232

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<220>

<221> 位点

<222> (1)..(232)

<223> /注释="序列中给出的变体残基对变体位置的注释中的那些没有偏好"

<220>

<221> 变体

<222> (23)..(23)

<223> /替代="K"

<220>

<221> 变体

<222> (82)..(82)

<223> /替代="A"

<220>

<221> 变体

<222> (141)..(141)

<223> /替代="E"

<220>

<221> 变体

<222> (143)..(143)

<223> /替代="M"

<220>

<221> 变体

<222> (232)..(232)

<223> /替代=" "

<400> 87

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

1 5 10 15

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

20 25 30

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

35 40 45

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

50 55 60

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

65 70 75 80

Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

85 90 95

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

100 105 110

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

115 120 125

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr

130 135 140

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

145 150 155 160

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

165 170 175

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

180 185 190

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

195 200 205

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

210 215 220

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

225 230

<210> 88

<211> 446

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 88

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Glu Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Thr Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

<210> 89

<211> 446

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 89

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Glu Gln Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Thr Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

<210> 90

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 90

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Gln Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 91

<211> 446

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 91

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Thr Gln Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

<210> 92

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223>“人工序列的描述：合成肽”

<400> 92

Gly Gly Gly Gly Ser

1 5

<210> 93

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223>“人工序列的描述：合成肽”

<400> 93

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 94

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223>“人工序列的描述：合成肽”

<400> 94

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10 15

<210> 95

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223>“人工序列的描述：合成肽”

<400> 95

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 96

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223>“人工序列的描述：合成肽”

<400> 96

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10 15

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

20 25

<210> 97

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223>“人工序列的描述：合成肽”

<400> 97

Ala Ser Thr

1

<210> 98

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223>“人工序列的描述：合成肽”

<400> 98

Thr Val Ala Ala Pro Ser

1 5

<210> 99

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223>“人工序列的描述：合成肽”

<400> 99

Thr Val Ala

1

<210> 100

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223>“人工序列的描述：合成肽”

<400> 100

Ala Ser Thr Ser Gly Pro Ser

1 5

<210> 101

<211> 1344

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多核苷酸”

<400> 101

caggtgcagc tggtgcagtc tggtgccgag gtcaaaaagc caggctccag cgtgaaggtg 60

agctgcaagg cctctggcta cgctttcacc tcttattgga tgcactgggt gagacaggct 120

cctggacagg gcctggagtg gatgggccag atcaacccaa ccaccggcag aagccagtac 180

aatgagaagt ttaagacccg cgtgaccatc acagccgaca agtccaccag cacagcttat 240

atggagctgt cttccctgag gtccgaggat acagccgtgt actattgcgc tcggtggggc 300

ctgcagcctt tcgcttactg gggccagggc accctggtga cagtgagctc tgcgtcgacc 360

aagggcccat ccgtgtttcc actggctccc tccagcaagt ctacctccgg aggaacagcc 420

gctctgggat gtctggtgaa ggactacttc ccagagcccg tgacagtgtc ctggaacagc 480

ggcgccctga cctccggcgt gcatacattt ccagctgtgc tgcagtcttc cggcctgtac 540

agcctgagct ctgtggtgac cgtgccctcc agctctctgg gcacccagac atatatctgc 600

aacgtgaatc acaagccatc caatacaaag gtggacaaga gggtggagcc caagagctgt 660

gataagaccc atacatgccc accttgtcct gctccagagc tgctgggagg caagagcgtg 720

ttcctgtttc cacccaagcc caaggacacc ctgatgatct ctcggacccc tgaggtgaca 780

tgcgtggtgg tggacgtgtc ccacgaggac cccgaggtga agttcaactg gtacgtggat 840

ggcgtggagg tgcataatgc taagaccaag cctagggagg agcagtacaa cagcacctat 900

cgggtggtgt ctgtgctgac agtgctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtataag 960

tgcaaggtga gcaataaggc cctgcccgct cctatcgaga agaccatctc taaggccaag 1020

ggccagccta gagagccaca ggtgtacaca ctgcctccaa gccgcgacga gctgaccaag 1080

aaccaggtgt ctctgacatg tctggtgaag ggcttctatc cctctgatat cgctgtggag 1140

tgggagtcca atggccagcc tgagaacaat tacaagacca caccccctgt gctggactct 1200

gatggctcct tctttctgta ttccaagctg accgtggata agagccgctg gcagcagggc 1260

aacgtgttct cctgttctgt gatgcacgaa gcactgcaca accattacac ccagaaaagc 1320

ctgtcactgt cacccggaaa atga 1344

<210> 102

<211> 1344

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多核苷酸”

<400> 102

caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgaa gtcaagaagc caggctccag cgtgaaggtg 60

agctgcaagg cctctggcta cgctttcacc tcctattgga tgcactgggt gagacaggct 120

cctggacagg gcctggagtg gatgggccag atcaacccaa ccacaggccg cagccagtac 180

aatgagaagt ttaagaccca ggtgaccatc acagccgaca agtccaccag cacagcttat 240

atggagctgt cttccctgag atctgaggat acagccgtgt actattgcgc tcgctggggc 300

ctgcagcctt tcgcttactg gggccagggc accctggtga cagtgagctc tgcgtcgacc 360

aagggcccaa gcgtgtttcc actggctccc tccagcaagt ctacctccgg aggaacagcc 420

gctctgggat gtctggtgaa ggactacttc ccagagcccg tgacagtgtc ctggaacagc 480

ggcgccctga ccagcggagt gcatacattt ccagctgtgc tgcagtcttc cggcctgtac 540

tctctgagct ctgtggtgac cgtgccctcc agctctctgg gcacccagac atatatctgc 600

aacgtgaatc acaagccaag caatacaaag gtggacaaga gggtggagcc caagtcttgt 660

gataagaccc atacatgccc accttgtcct gctccagagc tgctgggcgg caagtccgtg 720

ttcctgtttc cacccaagcc caaggacacc ctgatgatct ccaggacccc tgaggtgaca 780

tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaggac cccgaggtga agttcaactg gtacgtggat 840

ggcgtggagg tgcataatgc taagaccaag cctagggagg agcagtacaa ctctacctat 900

cgggtggtgt ccgtgctgac agtgctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtataag 960

tgcaaggtgt ctaataaggc cctgcccgct cctatcgaga agaccatctc caaggccaag 1020

ggccagccta gggagccaca ggtgtacaca ctgcctccat ctcgggacga gctgaccaag 1080

aaccaggtgt ccctgacatg tctggtgaag ggcttctatc cctccgatat cgctgtggag 1140

tgggagagca atggccagcc tgagaacaat tacaagacca caccccctgt gctggactct 1200

gatggctcct tctttctgta tagcaagctg accgtggata agtctcggtg gcagcagggc 1260

aacgtgttct cctgttctgt gatgcacgaa gcactgcaca accactacac tcagaagtca 1320

ctgtcactgt ctcctggcaa atga 1344

<210> 103

<211> 1344

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多核苷酸”

<400> 103

caggtgcagc tggtgcagtc cggtgccgag gtcgagaagc caggctccag cgtgaaggtg 60

agctgcaagg cctctggcta cgctttcacc tcctattgga tgcactgggt gagacaggct 120

cctggacagg gcctggagtg gatgggccag atcaacccaa ccacaggcag aagccagtac 180

aatgagaagt ttaagacccg cgtgaccatc acagccgaca agtccaccag cacagcttat 240

atggagctgt cttccctgag gtctgaggat acagccgtgt actattgcgc tcggtggggc 300

ctgcagcctt tcgcttactg gggccagggc accctggtga cagtgagctc tgcgtcgacc 360

aagggcccaa gcgtgtttcc actggctccc tccagcaagt ctacctccgg aggcacagcc 420

gctctgggat gtctggtgaa ggactacttc ccagagcccg tgacagtgtc ctggaacagc 480

ggcgccctga ccagcggagt gcatacattt ccagctgtgc tgcagtcttc cggcctgtac 540

tctctgagct ctgtggtgac cgtgccctcc agctctctgg gcacccagac atatatctgc 600

aacgtgaatc acaagccaag caatacaaag gtggacaaga gggtggagcc caagtcttgt 660

gataagaccc atacatgccc accttgtcct gctccagagc tgctgggcgg caagtccgtg 720

ttcctgtttc cacccaagcc caaggacacc ctgatgatct cccggacccc tgaggtgaca 780

tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaggac cccgaggtga agttcaactg gtacgtggat 840

ggcgtggagg tgcataatgc taagaccaag cctagggagg agcagtacaa ctctacctat 900

cgggtggtgt ccgtgctgac agtgctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtataag 960

tgcaaggtgt ctaataaggc cctgcccgct cctatcgaga agaccatctc caaggccaag 1020

ggccagccta gagagccaca ggtgtacaca ctgcctccat ctcgcgacga gctgaccaag 1080

aaccaggtgt ccctgacatg tctggtgaag ggcttctatc cctccgatat cgctgtggag 1140

tgggagagca atggccagcc tgagaacaat tacaagacca caccccctgt gctggactct 1200

gatggctcct tctttctgta tagcaagctg accgtggata agtctcgctg gcagcagggc 1260

aacgtgttct cctgttctgt gatgcacgaa gcactgcaca accattacac tcagaagtca 1320

ctgtcactgt ctcctgggaa atga 1344

<210> 104

<211> 1344

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多核苷酸”

<400> 104

caggtgcagc tggtgcagtc cggtgccgag gtcgagcagc caggctccag cgtgaaggtg 60

agctgcgagg cctctggcta cgctttcacc tcctattgga tgcactgggt gagacaggct 120

cctggacagg gcctggagtg gatgggccag atcaacccaa ccacaggcag aagccagtac 180

aatgagaagt ttaagacccg cgtgaccatc acagccgaca agtccaccag cacagcttat 240

atggagctgt cttccctgag gtctgaggat acagccgtgt actattgcgc tcggtggggc 300

ctgcagcctt tcgcttactg gggccagggc accctggtga cagtgagctc tgcgtcgacc 360

aagggcccaa gcgtgtttcc actggctccc tccagcaagt ctacctccgg aggcacagcc 420

gctctgggat gtctggtgaa ggactacttc ccagagcccg tgacagtgtc ctggaacagc 480

ggcgccctga ccagcggagt gcatacattt ccagctgtgc tgcagtcttc cggcctgtac 540

tctctgagct ctgtggtgac cgtgccctcc agctctctgg gcacccagac atatatctgc 600

aacgtgaatc acaagccaag caatacaaag gtggacaaga gggtggagcc caagtcttgt 660

gataagaccc atacatgccc accttgtcct gctccagagc tgctgggcgg caagtccgtg 720

ttcctgtttc cacccaagcc caaggacacc ctgatgatct cccggacccc tgaggtgaca 780

tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaggac cccgaggtga agttcaactg gtacgtggat 840

ggcgtggagg tgcataatgc taagaccaag cctagggagg agcagtacaa ctctacctat 900

cgggtggtgt ccgtgctgac agtgctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtataag 960

tgcaaggtgt ctaataaggc cctgcccgct cctatcgaga agaccatctc caaggccaag 1020

ggccagccta gagagccaca ggtgtacaca ctgcctccat ctcgcgacga gctgaccaag 1080

aaccaggtgt ccctgacatg tctggtgaag ggcttctatc cctccgatat cgctgtggag 1140

tgggagagca atggccagcc tgagaacaat tacaagacca caccccctgt gctggactct 1200

gatggctcct tctttctgta tagcaagctg accgtggata agtctcgctg gcagcagggc 1260

aacgtgttct cctgttctgt gatgcacgaa gcactgcaca accattacac tcagaagtca 1320

ctgtcactgt ctcctgggaa atga 1344

<210> 105

<211> 645

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多核苷酸”

<400> 105

gacattcaga tgactcagtc tccctccttc ctgtcagcct ctgtgggcga cagggtgacc 60

atcacatgca aggcttccca ggatgtgagc accgccgtgg cttggtacca gcagaagcca 120

ggcaaggccc cccagctgct gatctattcc gcctcttacc agtataccgg agtgccatcc 180

cagttctccg gcagcggctc tggaacagac tttaccctga caatctccag cctgcagcct 240

gaggatttcg ccacctacta ttgccagcag cactacagca ccccatggac atttggcggc 300

ggcaccaagg tggagatcaa gagaacagtg gccgctccca gcgtgttcat ctttccccct 360

tctgacgagc agctgaagtc tggcacagct tccgtggtgt gcctgctgaa caatttctac 420

cctcgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gataacgctc tgcagtccgg caatagccag 480

gagtctgtga ccgagcagga ctccaaggat agcacatatt ctctgtcttc caccctgaca 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcataag gtgtatgctt gtgaagtcac ccaccagggg 600

ctgagttcac cagtcacaaa atctttcaat agaggggaat gttga 645

<210> 106

<211> 645

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多核苷酸”

<400> 106

gacattcaga tgactcagtc tccctccttc ctgtcagcct ctgtgggcga cagggtgacc 60

atcacatgca aggcttccca ggatgtgagc accgccgtgg cttggtacca gcagaagcca 120

ggcaaggccc ccgagctgct gatctattcc gcctcttaca ggtataccgg agtgccatcc 180

cggttctccg gcagcggctc tggaacagac tttaccctga caatctccag cctgcagcct 240

gaggatttcg ccacctacta ttgccagcag cactacagca ccccatggac atttggcggc 300

ggcaccaagg tggagatcaa gagaacagtg gccgctccca gcgtgttcat ctttccccct 360

tctgacgagc agctgaagtc tggcacagct tccgtggtgt gcctgctgaa caatttctac 420

cctcgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gataacgctc tgcagtccgg caatagccag 480

gagtctgtga ccgagcagga ctccaaggat agcacatatt ctctgtcttc caccctgaca 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcataag gtgtatgctt gtgaagtcac ccaccagggg 600

ctgagttcac cagtcacaaa atctttcaat agaggggaat gttga 645

<210> 107

<211> 645

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多核苷酸”

<400> 107

gacatccaga tgacccagtc cccctccttc ctgtctgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60

atcacctgta aggcttccca ggatgtgagc acagccgtgg cttggtacca gcagaagcca 120

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cggttctccg gcagcggctc tggcacagac tttaccctga caatctccag cctgcagcct 240

gaggatttcg ccacctacta ttgccagcag cactactcca ccccatggac atttggcggc 300

ggcaccaagg tggagatcaa gaggacagtg gccgctccca gcgtgttcat ctttccccct 360

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gagtctgtga ccgagcagga ctccaaggat agcacatatt ctctgtcttc caccctgaca 540

ctgtccaagg ccgattacga gaagcacaag gtgtatgctt gcgaggtgac ccatcagggc 600

ctgagctctc ccgtgacaaa gagctttaac cgcggcgagt gttga 645

<210> 108

<211> 1344

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多核苷酸”

<400> 108

caggtgcagc tggtgcagtc cggtgccgag gtccagcagc caggctccag cgtgaaggtg 60

agctgcaagg cctctggcta cgctttcacc tcctattgga tgcactgggt gagacaggct 120

cctggacagg gcctggagtg gatgggccag atcaacccaa ccacaggcag aagccagtac 180

aatgagaagt ttaagacccg cgtgaccatc acagccgaca agtccaccag cacagcttat 240

atggagctgt cttccctgag gtctgaggat acagccgtgt actattgcgc tcggtggggc 300

ctgcagcctt tcgcttactg gggccagggc accctggtga cagtgagctc tgcgtcgacc 360

aagggcccaa gcgtgtttcc actggctccc tccagcaagt ctacctccgg aggcacagcc 420

gctctgggat gtctggtgaa ggactacttc ccagagcccg tgacagtgtc ctggaacagc 480

ggcgccctga ccagcggagt gcatacattt ccagctgtgc tgcagtcttc cggcctgtac 540

tctctgagct ctgtggtgac cgtgccctcc agctctctgg gcacccagac atatatctgc 600

aacgtgaatc acaagccaag caatacaaag gtggacaaga gggtggagcc caagtcttgt 660

gataagaccc atacatgccc accttgtcct gctccagagc tgctgggcgg caagtccgtg 720

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gatggctcct tctttctgta tagcaagctg accgtggata agtctcgctg gcagcagggc 1260

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ctgtcactgt ctcctgggaa atga 1344

<210> 109

<211> 1344

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多核苷酸”

<400> 109

caggtgcagc tggtgcagtc cggtgccgag gtccagcagc caggctccag cgtgaaggtg 60

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<210> 110

<211> 1344

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多核苷酸”

<400> 110

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<210> 111

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多核苷酸”

<400> 111

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多核苷酸”

<400> 112

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多核苷酸”

<400> 113

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<213> 人工序列

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<223> “人工序列的描述：合成多核苷酸”

<400> 114

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<210> 115

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> “人工序列的描述：合成多核苷酸”

<400> 115

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<210> 116

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> “人工序列的描述：合成多核苷酸”

<400> 116

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多核苷酸”

<400> 117

caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgaa gtcaagaagc caggctccag cgtgaaggtg 60

agctgcaagg cctctggcta cgctttcacc tcctattgga tgcactgggt gagacaggct 120

cctggacagg gcctgaagtg gatgggccag atcaacccaa ccacaggccg cagccagtac 180

aataagaagt ttaagaccag ggtgaccatc acagccgaca agtccaccag cacagcttat 240

atggagctgt cttccctgag atctgaggat acagccgtgt actattgcgc tcgctggggc 300

ctgcagcctt tcgcttactg gggccagggc accctggtga cagtgagctc tgcgtcgacc 360

aagggcccaa gcgtgtttcc actggctccc tccagcaagt ctacctccgg aggaacagcc 420

gctctgggat gtctggtgaa ggactacttc ccagagcccg tgacagtgtc ctggaacagc 480

ggcgccctga ccagcggagt gcatacattt ccagctgtgc tgcagtcttc cggcctgtac 540

tctctgagct ctgtggtgac cgtgccctcc agctctctgg gcacccagac atatatctgc 600

aacgtgaatc acaagccaag caatacaaag gtggacaaga gggtggagcc caagtcttgt 660

gataagaccc atacatgccc accttgtcct gctccagagc tgctgggcgg caagtccgtg 720

ttcctgtttc cacccaagcc caaggacacc ctgatgatct ccaggacccc tgaggtgaca 780

tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaggac cccgaggtga agttcaactg gtacgtggat 840

ggcgtggagg tgcataatgc taagaccaag cctagggagg agcagtacaa ctctacctat 900

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tgcaaggtgt ctaataaggc cctgcccgct cctatcgaga agaccatctc caaggccaag 1020

ggccagccta gggagccaca ggtgtacaca ctgcctccat ctcgggacga gctgaccaag 1080

aaccaggtgt ccctgacatg tctggtgaag ggcttctatc cctccgatat cgctgtggag 1140

tgggagagca atggccagcc tgagaacaat tacaagacca caccccctgt gctggactct 1200

gatggctcct tctttctgta tagcaagctg accgtggata agtctcggtg gcagcagggc 1260

aacgtgttct cctgttctgt gatgcacgaa gcactgcaca accactacac tcagaagtca 1320

ctgtcactgt ctcctggcaa atga 1344

<210> 118

<211> 232

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (141)..(141)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (143)..(143)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (232)..(232)

<223> 任何氨基酸

<400> 118

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

1 5 10 15

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Xaa Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

20 25 30

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

35 40 45

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

50 55 60

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

65 70 75 80

Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

85 90 95

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

100 105 110

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

115 120 125

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Xaa Glu Xaa Thr

130 135 140

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

145 150 155 160

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

165 170 175

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

180 185 190

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

195 200 205

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

210 215 220

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Xaa

225 230

<210> 119

<211> 232

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<220>

<221> MOD_RES

<222> (141)..(141)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (143)..(143)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (232)..(232)

<223> 任何氨基酸

<400> 119

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

1 5 10 15

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

20 25 30

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

35 40 45

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

50 55 60

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

65 70 75 80

Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

85 90 95

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

100 105 110

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

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130 135 140

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165 170 175

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180 185 190

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

195 200 205

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

210 215 220

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Xaa

225 230

<210> 120

<211> 232

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (82)..(82)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (141)..(141)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (143)..(143)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (232)..(232)

<223> 任何氨基酸

<400> 120

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

1 5 10 15

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Xaa Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

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130 135 140

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145 150 155 160

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

165 170 175

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180 185 190

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

195 200 205

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

210 215 220

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Xaa

225 230

<210> 121

<211> 1344

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多核苷酸”

<400> 121

caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgaa gtcaagaagc caggctccag cgtgaaggtg 60

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gataagaccc atacatgccc accttgtcct gctccagagc tgctgggcgg caagtccgtg 720

ttcctgtttc cacccaagcc caaggacacc ctgatgatct ccaggacccc tgaggtgaca 780

tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaggac cccgaggtga agttcaactg gtacgtggat 840

ggcgtggagg tgcataatgc taagaccaag cctagggagg agcagtacaa ctctacctat 900

cgggtggtgt ccgtgctgac agtgctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtataag 960

tgcaaggtgt ctaataaggc cctgcccgct cctatcgaga agaccatctc caaggccaag 1020

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ctgtcactgt ctcctggcaa atga 1344

<210> 122

<211> 1344

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多核苷酸”

<400> 122

caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgaa gtcaagaagc caggctccag cgtgaaggtg 60

agctgcaagg cctctggcta cgctttcacc tcctattgga tgcactgggt gagacaggct 120

cctggacagg gcctggagtg gatgggccag atcaacccaa ccacaggccg cagccagtac 180

aatgagcagt ttaagaccag ggtgaccatc acagccgaca agtccaccag cacagcttat 240

atggagctgt cttccctgag atctgaggat acagccgtgt actattgcgc tcgctggggc 300

ctgcagcctt tcgcttactg gggccagggc accctggtga cagtgagctc tgcgtcgacc 360

aagggcccaa gcgtgtttcc actggctccc tccagcaagt ctacctccgg aggaacagcc 420

gctctgggat gtctggtgaa ggactacttc ccagagcccg tgacagtgtc ctggaacagc 480

ggcgccctga ccagcggagt gcatacattt ccagctgtgc tgcagtcttc cggcctgtac 540

tctctgagct ctgtggtgac cgtgccctcc agctctctgg gcacccagac atatatctgc 600

aacgtgaatc acaagccaag caatacaaag gtggacaaga gggtggagcc caagtcttgt 660

gataagaccc atacatgccc accttgtcct gctccagagc tgctgggcgg caagtccgtg 720

ttcctgtttc cacccaagcc caaggacacc ctgatgatct ccaggacccc tgaggtgaca 780

tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaggac cccgaggtga agttcaactg gtacgtggat 840

ggcgtggagg tgcataatgc taagaccaag cctagggagg agcagtacaa ctctacctat 900

cgggtggtgt ccgtgctgac agtgctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtataag 960

tgcaaggtgt ctaataaggc cctgcccgct cctatcgaga agaccatctc caaggccaag 1020

ggccagccta gggagccaca ggtgtacaca ctgcctccat ctcgggacga gctgaccaag 1080

aaccaggtgt ccctgacatg tctggtgaag ggcttctatc cctccgatat cgctgtggag 1140

tgggagagca atggccagcc tgagaacaat tacaagacca caccccctgt gctggactct 1200

gatggctcct tctttctgta tagcaagctg accgtggata agtctcggtg gcagcagggc 1260

aacgtgttct cctgttctgt gatgcacgaa gcactgcaca accactacac tcagaagtca 1320

ctgtcactgt ctcctggcaa atga 1344

<210> 123

<211> 645

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多核苷酸”

<400> 123

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<210> 124

<211> 645

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多核苷酸”

<400> 124

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tctgacgagc agctgaagtc tggcacagct tccgtggtgt gcctgctgaa caatttctac 420

cctcgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gataacgctc tgcagtccgg caatagccag 480

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ctgagttcac cagtcacaaa atctttcaat agaggggaat gttga 645

<210> 125

<211> 645

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多核苷酸”

<400> 125

gacattcaga tgactcagtc tccctccttc ctgtcagcct ctgtgggcga cagggtgacc 60

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ggcaaggccc ccaagctgct gatctattcc gcctcttaca ggtataccgg agtgccatcc 180

cggttctccg gcagcggctc tggaacagac tttaccctga caatctccag cctgcagcct 240

gaggatttcg ccacctacta ttgccagcag cactacagca ccccatggac atttggcggc 300

ggcaccaagg tggagatcca gcagacagtg gccgctccca gcgtgttcat ctttccccct 360

tctgacgagc agctgaagtc tggcacagct tccgtggtgt gcctgctgaa caatttctac 420

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ctgagttcac cagtcacaaa atctttcaat agaggggaat gttga 645

<210> 126

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 126

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

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Trp Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

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50 55 60

Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

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100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 127

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 127

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

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100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 128

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 128

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Thr Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr

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Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

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115

<210> 129

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 129

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Arg Ala Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

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Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 130

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 130

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

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100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 131

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 131

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Thr

1 5 10 15

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100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 132

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 132

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Val Leu Ala Arg Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Ser Ile Asn Pro Gly Asn Ser Asp Ala Phe Tyr Asn Gln Gln Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Lys Leu Thr Ala Val Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Asn Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

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100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 133

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 133

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Val Leu Ala Gly Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Asp Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Thr Ile Asn Pro Gly Lys Gly Asp Ser Asn Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Lys Leu Thr Ala Val Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Asn Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Gly Leu Pro Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 134

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 134

Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Gln Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Ser Met Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Ile Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 135

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 135

Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Gln Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Ser Met Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Ile Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 136

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 136

Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Thr Met Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Ile Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 137

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 137

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 138

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 138

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 139

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 139

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 140

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 140

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln His Tyr Thr Thr Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 141

<211> 231

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 141

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

1 5 10 15

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

20 25 30

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

35 40 45

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

50 55 60

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

65 70 75 80

Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

85 90 95

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

100 105 110

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

115 120 125

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr

130 135 140

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

145 150 155 160

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

165 170 175

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

180 185 190

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

195 200 205

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

210 215 220

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

225 230

<210> 142

<211> 232

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 142

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

1 5 10 15

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

20 25 30

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

35 40 45

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

50 55 60

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

65 70 75 80

Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

85 90 95

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

100 105 110

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

115 120 125

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr

130 135 140

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

145 150 155 160

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

165 170 175

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

180 185 190

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

195 200 205

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

210 215 220

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

225 230

<210> 143

<211> 329

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 143

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

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Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

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130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

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Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

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Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

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Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325

<210> 144

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 144

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

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Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

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Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

225 230 235 240

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 145

<211> 231

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 145

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

1 5 10 15

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

20 25 30

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

35 40 45

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

50 55 60

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

65 70 75 80

Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

85 90 95

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

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Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

115 120 125

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr

130 135 140

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

145 150 155 160

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

165 170 175

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

180 185 190

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

195 200 205

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

210 215 220

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

225 230

<210> 146

<211> 232

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 146

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

1 5 10 15

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

20 25 30

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

35 40 45

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

50 55 60

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

65 70 75 80

Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

85 90 95

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

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Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

115 120 125

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr

130 135 140

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

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Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

165 170 175

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

180 185 190

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

195 200 205

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

210 215 220

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

225 230

<210> 147

<211> 329

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 147

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

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Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

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Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

325

<210> 148

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> “人工序列的描述：合成多肽”

<400> 148

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

Claims

1.一种特异性结合人CD40的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包含含有重链可变区的第一多肽部分和含有轻链可变区的第二多肽部分，其中：

(i)所述重链可变区包含选自以下的氨基酸序列：HC2(SEQ ID NO:59)、HC3(SEQ IDNO:60)、HC4(SEQ ID NO:44)、HC5(SEQ ID NO:46)、HC6(SEQ ID NO:61)、HC7(SEQ ID NO:62)、HC8(SEQ ID NO:63)、HC9(SEQ ID NO:64)、HC16(SEQ ID NO:65)、HC10(SEQ ID NO:66)、HC15(SEQ ID NO:43)、HC11(SEQ ID NO:67)、HC12(SEQ ID NO:68)和HC14(SEQ ID NO:69)；以及所述轻链可变区包含LC1(SEQ ID NO:45)；

(ii)所述重链可变区包含选自以下的氨基酸序列：HC1(SEQ ID NO:40)、HC2(SEQ IDNO:59)、HC3(SEQ ID NO:60)、HC4(SEQ ID NO:44)、HC5(SEQ ID NO:46)、HC6(SEQ ID NO:61)、HC7(SEQ ID NO:62)、HC8(SEQ ID NO:63)、HC9(SEQ ID NO:64)、HC16(SEQ ID NO:65)、HC10(SEQ ID NO:66)、HC15(SEQ ID NO:43)、HC11(SEQ ID NO:67)、HC12(SEQ ID NO:68)和HC14(SEQ ID NO:69)、和H13(SEQ ID NO:71)；以及所述轻链可变区包含LC2(SEQ ID NO:70)；

(iii)所述重链可变区包含选自以下的氨基酸序列：HC1(SEQ ID NO:40)、HC2(SEQ IDNO:59)、HC3(SEQ ID NO:60)、HC4(SEQ ID NO:44)、HC5(SEQ ID NO:46)、HC6(SEQ ID NO:61)、HC7(SEQ ID NO:62)、HC8(SEQ ID NO:63)、HC9(SEQ ID NO:64)、HC16(SEQ ID NO:65)、HC10(SEQ ID NO:66)、HC15(SEQ ID NO:43)、HC11(SEQ ID NO:67)、HC12(SEQ ID NO:68)和HC14(SEQ ID NO:69)、和H13(SEQ ID NO:71)；以及所述轻链可变区包含LC3(SEQ ID NO:42)；

(iv)所述重链可变区包含选自以下的氨基酸序列：HC1(SEQ ID NO:40)、HC2(SEQ IDNO:59)、HC3(SEQ ID NO:60)、HC4(SEQ ID NO:44)、HC5(SEQ ID NO:46)、HC6(SEQ ID NO:61)、HC7(SEQ ID NO:62)、HC8(SEQ ID NO:63)、HC9(SEQ ID NO:64)、HC16(SEQ ID NO:65)、HC10(SEQ ID NO:66)、HC15(SEQ ID NO:43)、HC11(SEQ ID NO:67)、HC12(SEQ ID NO:68)和HC14(SEQ ID NO:69)、和H13(SEQ ID NO:71)；以及所述轻链可变区包含LC4(SEQ ID NO:41)；

(v)所述重链可变区包含选自以下的氨基酸序列：HC1(SEQ ID NO:40)、HC2(SEQ IDNO:59)、HC3(SEQ ID NO:60)、HC4(SEQ ID NO:44)、HC5(SEQ ID NO:46)、HC6(SEQ ID NO:61)、HC7(SEQ ID NO:62)、HC8(SEQ ID NO:63)、HC9(SEQ ID NO:64)、HC16(SEQ ID NO:65)、HC10(SEQ ID NO:66)、HC15(SEQ ID NO:43)、HC11(SEQ ID NO:67)、HC12(SEQ ID NO:68)和HC14(SEQ ID NO:69)、和H13(SEQ ID NO:71)；以及所述轻链可变区包含LC5(SEQ ID NO:90)；

或

(vi)所述重链可变区包含选自以下的氨基酸序列：HC1(SEQ ID NO:40)、HC2(SEQ IDNO:59)、HC3(SEQ ID NO:60)、HC4(SEQ ID NO:44)、HC5(SEQ ID NO:46)、HC6(SEQ ID NO:61)、HC7(SEQ ID NO:62)、HC8(SEQ ID NO:63)、HC9(SEQ ID NO:64)、HC16(SEQ ID NO:65)、HC10(SEQ ID NO:66)、HC15(SEQ ID NO:43)、HC11(SEQ ID NO:67)、HC12(SEQ ID NO:68)和HC14(SEQ ID NO:69)、和H13(SEQ ID NO:71)；以及所述轻链可变区包含LC6(SEQ ID NO:72)。

2.一种特异性结合人CD40的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包含含有重链可变区的第一多肽部分和含有轻链可变区的第二多肽部分，其中：

(i)所述重链可变区包含HC1(SEQ ID NO.40)；以及所述轻链可变区包含LC4(SEQIDNO.41)；

(ii)所述重链可变区包含HC1(SEQ ID NO.40)；以及所述轻链可变区包含LC3(SEQ IDNO.42)；

(iii)所述重链可变区包含HC15(SEQ ID NO.43)；以及所述轻链可变区包含LC3(SEQID NO.42)；

(iv)所述重链可变区包含HC4(SEQ ID NO.44)；以及所述轻链可变区包含LC1(SEQ IDNO.45)；

(v)所述重链可变区包含HC4(SEQ ID NO.44)；以及所述轻链可变区包含LC3(SEQ IDNO.42)；

或

(vi)所述重链可变区包含HC5(SEQ ID NO.46)；以及所述轻链可变区包含LC4(SEQ IDNO.41)。

3.根据权利要求2所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包含含有重链可变区的第一多肽部分和含有轻链可变区的第二多肽部分，其中：

(i)所述重链可变区包含HC1(SEQ ID NO.47)；以及所述轻链可变区包含LC4(SEQIDNO.20)；

(ii)所述重链可变区包含HC1(SEQ ID NO.47)；以及所述轻链可变区包含LC3(SEQ IDNO.19)；

(iii)所述重链可变区包含HC15(SEQ ID NO.86)；以及所述轻链可变区包含LC3(SEQID NO.19)；

(iv)所述重链可变区包含HC4(SEQ ID NO.49)；以及所述轻链可变区包含LC1(SEQ IDNO.17)；

(v)所述重链可变区包含HC4(SEQ ID NO.49)；以及所述轻链可变区包含LC3(SEQ IDNO.19)；

或

(vi)所述重链可变区包含HC5(SEQ ID NO.50)；以及所述轻链可变区包含LC4(SEQ IDNO.20)。

4.根据权利要求2所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述第一多肽部分包含选自以下的氨基酸序列或由其组成：

(i)SEQ ID NO:91；

(ii)SEQ ID NO.84；

(iii)SEQ ID NO:85。

5.根据权利要求2所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包含含有重链可变区的第一多肽部分和含有轻链可变区的第二多肽部分，其中：

(i)所述重链可变区包含HC1(SEQ ID NO.56)；以及所述轻链可变区包含LC4(SEQIDNO.20)；

(ii)所述重链可变区包含HC1(SEQ ID NO.56)；以及所述轻链可变区包含LC3(SEQ IDNO.19)；

(iii)所述重链可变区包含HC15(SEQ ID NO.84)；以及所述轻链可变区包含LC3(SEQID NO.19)；

(iv)所述重链可变区包含HC4(SEQ ID NO.84)；以及所述轻链可变区包含LC1(SEQ IDNO.17)；

(v)所述重链可变区包含HC4(SEQ ID NO.84)；以及所述轻链可变区包含LC3(SEQ IDNO.19)；

或

(vi)所述重链可变区包含HC5(SEQ ID NO.85)；以及所述轻链可变区包含LC4(SEQ IDNO.20)。

6.根据权利要求2所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述重链可变区包含HC1(SEQ ID NO.40)；以及所述轻链可变区包含LC4(SEQ ID NO.41)。

7.根据权利要求2所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述重链可变区包含HC1(SEQ ID NO.40)；以及所述轻链可变区包含LC3(SEQ ID NO.42)。

8.根据权利要求2所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述重链可变区包含HC15(SEQ ID NO.43)；以及所述轻链可变区包含LC3(SEQ ID NO.42)。

9.根据权利要求2所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述重链可变区包含HC4(SEQ ID NO.44)；以及所述轻链可变区包含LC1(SEQ ID NO.45)。

10.根据权利要求2所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述重链可变区包含HC4(SEQ ID NO.44)；以及所述轻链可变区包含LC3(SEQ ID NO.42)。

11.根据权利要求2所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述重链可变区包含HC5(SEQ ID NO.46)；以及所述轻链可变区包含LC4(SEQ ID NO.41)。

12.根据权利要求2-11中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗原结合部分是scFv-Fc。

13.根据权利要求2-12中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分与治疗剂连接。

14.根据权利要求2-13中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分与第二功能部分连接，所述第二功能部分与所述抗体或其抗原结合部分具有不同的结合特异性。

15.根据权利要求2-14中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其还包含另外的部分。

16.一种治疗或预防受试者中的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求2-15中任一项所述的抗体或其抗原结合部分。

17.一种治疗或预防受试者中的自身免疫性疾病或炎性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求2-15中任一项所述的抗体或其抗原结合部分。

18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分与免疫抑制剂/免疫调节剂和/或抗炎剂一起施用。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述免疫抑制剂/免疫调节剂和/或抗炎剂是CTLA4突变分子。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述CTLA4突变分子是L104EA29Y-Ig(贝拉西普)。

21.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述受试者患有选自以下的疾病：艾迪生病、变态反应、过敏反应、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、特应性变态反应、耳自身免疫性疾病、眼自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、自身免疫性腮腺炎、支气管哮喘、冠心病、克罗恩病、糖尿病、附睾炎、肾小球肾炎、格雷夫斯氏病、格林-巴利综合征、桥本氏病、溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病、对重组药物产品(例如血友病患者中的因子VII)的免疫应答、狼疮肾炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、天疱疮、银屑病、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病、舍格伦氏综合征、脊柱关节病、甲状腺炎、移植排斥、血管炎和溃疡性结肠炎。

22.一种分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包含含有重链可变区的第一多肽部分和含有轻链可变区的第二多肽部分，其中

(i)所述重链可变区包含HC1框架(SEQ ID NO:73)；以及所述轻链可变区包含LC1框架(SEQ ID NO:74)；以及

23.根据权利要求22所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述中性氨基酸选自谷氨酰胺、天冬酰胺、缬氨酸、丝氨酸、丙氨酸和苏氨酸。

24.根据权利要求22所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述酸性氨基酸选自谷氨酸或天冬氨酸。

25.根据权利要求22所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中至少两个突变存在于所述轻链可变区中选自SEQ ID NO:74的45、54、61和107及其组合的碱性残基处。

26.根据权利要求22所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中至少两个突变存在于所述重链可变区中选自SEQ ID NO:73的12、13、19、23、38、57、63、67和74的碱性残基处。

27.根据权利要求22所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述轻链可变区包含LC1框架(SEQ ID NO:75)，并且其中位置45、54、61、107和108及其组合可以突变。

28.根据权利要求22所述的分离的抗体或其抗原结合部分，用于特异性结合人CD40。

29.一种用于改善第一抗体的至少一种药代动力学特性的方法，所述方法包括使选自SEQ ID NO:73的12、13、19、23、38、57、63、67和74或其组合的至少一个位置处和/或选自SEQID NO:74的45、54、61和107或其组合的至少一个位置处的残基发生突变，以产生相对于未修饰的第一抗体，具有至少一个突变残基和至少一种改进的药代动力学特性的所述第一抗体的变体。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述第一抗体特异性结合人CD40。

31.一种分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包含含有重链可变区的第一多肽部分和含有轻链可变区的第二多肽部分，其中：

(i)所述重链可变区包含HC1框架(SEQ ID NO.73)；以及所述轻链可变区包含LC4框架(SEQ ID NO.80)；

(ii)所述重链可变区包含HC1框架(SEQ ID NO.73)；以及所述轻链可变区包含LC3框架(SEQ ID NO.81)；

(iii)所述重链可变区包含HC15框架(SEQ ID NO.76)；以及所述轻链可变区包含LC3框架(SEQ ID NO.81)；

(iv)所述重链可变区包含HC4框架(SEQ ID NO.78)；以及所述轻链可变区包含LC1框架(SEQ ID NO.74)；

(v)所述重链可变区包含HC4框架(SEQ ID NO.78)；以及所述轻链可变区包含LC3框架(SEQ ID NO.81)；

或

(vi)所述重链可变区包含HC5框架(SEQ ID NO.79)；以及所述轻链可变区包含LC4框架(SEQ ID NO.80)。

32.根据权利要求31所述的分离的抗体或其抗原结合部分，其中所述第一多肽部分包含人重链恒定区；并且所述第二多肽部分包含人轻链恒定区。

33.一种编码根据权利要求1至15、22至28、31和32中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合部分的核酸分子。

34.一种表达载体，其包含根据权利要求33所述的核酸分子。

35.一种用根据权利要求34所述的表达载体或根据权利要求33所述的核酸转化的细胞。

36.一种制备抗人CD40抗体或其抗原结合部分的方法，所述方法包括：

a)在根据权利要求35所述的细胞中表达所述抗体或其抗原结合部分；以及

b)从所述细胞中分离所述抗体或其抗原结合部分。

37.一种药物组合物，其包含：a)根据权利要求1至15、22至28、31和32中任一项所述的抗体或其抗原结合部分；和b)药学上可接受的载体。

38.根据权利要求1至15、22至28、31和32中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其用作药物。

39.根据权利要求1至15、22至28、31和32中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其用于治疗有需要的受试者。