JP7444790B2 - 癌を治療する方法及びt細胞リダイレクト治療薬の有効性を向上させる方法 - Google Patents
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本発明は、それらの各々が多発性骨髄腫細胞上での標的係合時に多発性骨髄腫細胞の殺傷を媒介する、治療剤JNJ-957又はGPRC5D×CD3抗体及び抗CD38抗体DARZALEX(登録商標)(ダラツムマブ)が、MM細胞への結合に対する競合若しくはMM細胞上での作用機序、又は標的の相互的下方制御の点で互いに拮抗せず、したがって併用療法としての使用に好適であるという発見に少なくとも部分的に基づく。本発明はまた、DARZALEX(登録商標)(ダラツムマブ)による以前の治療が、多くの前治療を受けた再発性/難治性多発性骨髄腫対象から得た多発性骨髄腫細胞のJNJ-957媒介性殺傷を増大したという発見に少なくとも部分的に基づく。本発明はまた、DARZALEX(登録商標)(ダラツムマブ)が、非多発性骨髄腫腫瘍細胞を標的とするT細胞リダイレクト治療薬によって多発性骨髄腫細胞以外の腫瘍細胞の殺傷を増大したという発見に少なくとも部分的に基づく。したがって、抗CD38抗体とT細胞リダイレクト治療薬との組み合わせ、及び/又はT細胞リダイレクト治療薬の投与前の抗CD38抗体による対象の前治療は、単剤療法の抗腫瘍有効性を向上させることができる。また、癌が典型的には不均質な疾患であることを考慮すると、癌の一部分は、併用療法が疾患のより深い根絶を補助する、1つの標的対他の標的の十分な発現を排他的に有し得る。
配列番号33の重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、配列番号34のHCDR2、配列番号35のHCDR3、配列番号36の軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、配列番号37のLCDR2、及び配列番号38のLCDR3、
配列番号39の重鎖可変領域(VH)及び配列番号40の軽鎖可変領域(VL)、
配列番号74のHCDR1、配列番号75のHCDR2、配列番号76のHCDR3、配列番号77のLCDR1、配列番号78のLCDR2、及び配列番号79のLCDR3、
配列番号80のVH及び配列番号81のVL、
配列番号53のCD3結合ドメインのHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、又は
配列番号53のCD3結合ドメインのVH及びVLを含むCD3結合ドメインを含む。
配列番号23のHCDR1、配列番号24のHCDR2、配列番号25のHCDR3、配列番号26のLCDR1、配列番号27のLCDR2、及び配列番号28のLCDR3を含むBCMA結合ドメイン、並びに配列番号33のHCDR1、配列番号34のHCDR2、配列番号35のHCDR3、配列番号36のLCDR1、配列番号37のLCDR2、及び配列番号38のLCDR3を含むCD3結合ドメイン、並びに/又は
配列番号29のVH及び配列番号30のVLを含むBCMA結合ドメイン、並びに配列番号39のVH及び配列番号40のVLを含むCD3結合ドメインを含む。
配列番号43のHCDR1、配列番号44のHCDR2、配列番号45のHCDR3、配列番号46のLCDR1、配列番号47のLCDR2、及び配列番号48のLCDR3を含むGPRC5D結合ドメイン、並びに配列番号33のHCDR1、配列番号34のHCDR2、配列番号35のHCDR3、配列番号36のLCDR1、配列番号37のLCDR2、及び配列番号38のLCDR3を含むCD3結合ドメイン、並びに/又は
配列番号49のVH及び配列番号50のVLを含むGPRC5D結合ドメイン、並びに配列番号39のVH及び配列番号40のVLを含むCD3結合ドメインを含む。
配列番号90のVH及び配列番号91のVLを含むCD33結合ドメイン、並びに配列番号80のVH及び配列番号81のVLを含むCD3結合ドメインを含む。
配列番号94のHCDR1、配列番号95のHCDR2、配列番号96のHCDR3、配列番号9のLCDR1、配列番号10のLCDR2、及び配列番号59のLCDR3を含むCD123結合ドメイン、並びに配列番号33のHCDR1、配列番号34のHCDR2、配列番号35のHCDR3、配列番号36のLCDR1、配列番号37のLCDR2、及び配列番号38のLCDR3を含むCD3結合ドメイン、並びに/又は
配列番号100のVH及び配列番号61のVLを含むCD123結合ドメイン、並びに配列番号39のVH及び配列番号40のVLを含むCD3結合ドメインを含む。
配列番号53のCD19結合ドメインのHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含むCD19結合ドメイン、並びに配列番号53のCD3結合ドメインのHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含むCD3結合ドメイン、並びに/又は
配列番号53のアミノ酸配列を含む。
配列番号54のHCDR1、配列番号55のHCDR2、配列番号56のHCDR3、配列番号9のLCDR1、配列番号10のLCDR2、及び配列番号59のLCDR3を含むPSMA結合ドメイン、並びに配列番号33のHCDR1、配列番号34のHCDR2、配列番号35のHCDR3、配列番号36のLCDR1、配列番号37のLCDR2、及び配列番号38のLCDR3を含むCD3結合ドメイン、並びに/又は
配列番号60のVH及び配列番号61のVLを含むPSMA結合ドメイン、並びに配列番号39のVH及び配列番号40のVLを含むCD3結合ドメインを含む。
配列番号64のHCDR1、配列番号65のHCDR2、配列番号66のHCDR3、配列番号67のLCDR1、配列番号68のLCDR2、及び配列番号69のLCDR3を含むTMEFF2結合ドメイン、並びに配列番号74のHCDR1、配列番号75のHCDR2、配列番号76のHCDR3、配列番号77のLCDR1、配列番号78のLCDR2、及び配列番号79のLCDR3を含むCD3結合ドメイン、並びに/又は
配列番号70のVH及び配列番号71のVLを含むTMEFF2結合ドメイン、並びに配列番号80のVH及び配列番号81のVLを含むCD3結合ドメインを含む。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK
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EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAFSWVRQAPGQGLEWMGRVIPFLGIANSAQKFQGRVTITADKSTSTAYMDLSSLRSEDTAVYYCARDDIAALGPFDYWGQGTLVTVSSAS
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EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPGLLIYDASNRASGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ
QVQLVQSGAEVAKPGTSVKLSCKASGYTFTDYWMQWVKQRPGQGLEWIGTIYPGDGDTGYAQKFQGKATLTADKSSKTVYMHLSSLASEDSAVYYCARGDYYGSNSLDYWGQGTSVTVSS
DIVMTQSHLSMSTSLGDPVSITCKASQDVSTVVAWYQQKPGQSPRRLIYSASYRYIGVPDRFTGSGAGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSPPYTFGGGTKLEIK
配列番号14のVH及び配列番号15のVL、
配列番号16のVH及び配列番号17のVL、
配列番号18のVH及び配列番号19のVL、又は
配列番号20のVH及び配列番号21のVLを含む。
いくつかの実施形態では、T細胞リダイレクト治療薬は、CD19×CD3二重特異性抗体である。
約5mM~約15mMのヒスチジンと、
約100mM~約300mMのソルビトールと、
約0.01%w/v~約0.04%w/vのPS-20と、
約1mg/mL~約2mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.5~5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
約1,800mgの抗CD38抗体と、
約30,000UのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%(w/v)のPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
約120mg/mLの抗CD38抗体と、
約2,000U/mLのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%(w/v)のPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のBCMA×CD3二重特異性抗体及び抗CD38抗体を対象に投与して、癌を治療することを含む、方法も提供する。
配列番号14のVH及び配列番号15のVL、
配列番号16のVH及び配列番号17のVL、
配列番号18のVH及び配列番号19のVL、又は
配列番号20のVH及び配列番号21のVLを含む。
約5mM~約15mMのヒスチジンと、
約100mM~約300mMのソルビトールと、
約0.01%w/v~約0.04%w/vのPS-20と、
約1mg/mL~約2mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.5~5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
約1,800mgの抗CD38抗体と、
約30,000UのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%(w/v)のPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
約120mg/mLの抗CD38抗体と、
約2,000U/mLのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%(w/v)のPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
約5mM~約15mMのヒスチジン中に製剤化された約100mg/mL~約120mg/mLの抗CD38抗体と、
約100mM~約300mMのソルビトールと、
約0.01%w/v~約0.04%w/vのPS-20と、
約1mg/mL~約2mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.5~5.6である。
約1,800mgの抗CD38抗体と、
約30,000UのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%(w/v)のPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である。
約120mg/mLの抗CD38抗体と、
約2,000U/mLのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%(w/v)のPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である。
本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のBCMA×CD3二重特異性抗体を対象に投与して、癌を治療することを含み、対象が、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である、方法も提供する。
t(4;14)(p16;q32);
t(14;16)(q32;q23);
del17p;
1qAmp;
t(4;14)(p16;q32)及びt(14;16)(q32;q23);
t(4;14)(p16;q32)及びdel17p、
t(14;16)(q32;q23)及びdel17p、又は
t(4;14)(p16;q32)、t(14;16)(q32;q23)、及びdel17p、又はこれらの任意の組み合わせを含む1つ又は2つ以上の染色体異常を有する。
配列番号14のVH及び配列番号15のVL、
配列番号16のVH及び配列番号17のVL、
配列番号18のVH及び配列番号19のVL、又は
配列番号20のVH及び配列番号21のVLを含む。
本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のGPRC5Dに結合するT細胞リダイレクト治療薬及び抗CD38抗体を対象に投与して、癌を治療することを含む、方法も提供する。
t(4;14)(p16;q32);
t(14;16)(q32;q23);
del17p;
1qAmp;
t(4;14)(p16;q32)及びt(14;16)(q32;q23);
t(4;14)(p16;q32)及びdel17p、
t(14;16)(q32;q23)及びdel17p、又は
t(4;14)(p16;q32)、t(14;16)(q32;q23)、及びdel17p、又はこれらの任意の組み合わせを含む1つ又は2つ以上の染色体異常を有する。
配列番号14のVH及び配列番号15のVL、
配列番号16のVH及び配列番号17のVL、
配列番号18のVH及び配列番号19のVL、又は
配列番号20のVH及び配列番号21のVLを含む。
約100mg/mL~約120mg/mLの抗CD38抗体と、
約5mM~約15mMのヒスチジンと、
約100mM~約300mMのソルビトールと、
約0.01%w/v~約0.04%w/vのPS-20と、
約1mg/mL~約2mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.5~5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
約1,800mgの抗CD38抗体と、
約30,000UのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%(w/v)のPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
約120mg/mLの抗CD38抗体と、
約2,000U/mLのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%(w/v)のPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
約100mg/mL~約120mg/mLの抗CD38抗体と、
約5mM~約15mMのヒスチジンと、
約100mM~約300mMのソルビトールと、
約0.01%w/v~約0.04%w/vのPS-20と、
約1mg/mL~約2mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.5~5.6である。
約1,800mgの抗CD38抗体と、
約30,000UのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%(w/v)のPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である。
約120mg/mLの抗CD38抗体と、
約2,000U/mLのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%(w/v)のPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である。
本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のGPRC5D×CD3二重特異性抗体を対象に投与して、癌を治療することを含み、対象が、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である、方法も提供する。
t(4;14)(p16;q32);
t(14;16)(q32;q23);
del17p;
1qAmp;
t(4;14)(p16;q32)及びt(14;16)(q32;q23);
t(4;14)(p16;q32)及びdel17p、
t(14;16)(q32;q23)及びdel17p、又は
t(4;14)(p16;q32)、t(14;16)(q32;q23)、及びdel17p、又はこれらの任意の組み合わせを含む1つ又は2つ以上の染色体異常を有する。
配列番号14のVH及び配列番号15のVL、
配列番号16のVH及び配列番号17のVL、
配列番号18のVH及び配列番号19のVL、又は
配列番号20のVH及び配列番号21のVLを含む。
本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のCD19に結合するT細胞リダイレクト治療薬及び抗CD38抗体を対象に投与して、癌を治療することを含む、方法も提供する。
配列番号14のVH及び配列番号15のVL、
配列番号16のVH及び配列番号17のVL、
配列番号18のVH及び配列番号19のVL、又は
配列番号20のVH及び配列番号21のVLを含む。
約100mg/mL~約120mg/mLの抗CD38抗体と、
約5mM~約15mMのヒスチジンと、
約100mM~約300mMのソルビトールと、
約0.01%w/v~約0.04%w/vのPS-20と、
約1mg/mL~約2mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.5~5.6である。
約10mMのヒスチジンを含む。
約1,800mgの抗CD38抗体と、
約30,000UのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%(w/v)のPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である。
約120mg/mLの抗CD38抗体と、
約2,000U/mLのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%(w/v)のPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である。
多重特異性抗体
T細胞リダイレクト治療薬は、二重特異性抗体などの多重特異性分子であってもよい。様々な多重特異性及び/又は二重特異性形式には、本明細書に記載の形式及び組み換えIgG様二重標的分子(分子の2つの側が各々、少なくとも2つの異なる抗体のFab断片又はFab断片の一部を含有する)、IgG融合分子(完全長IgG抗体が、余分のFab断片又はFab断片の一部に融合される)、Fc融合分子(一本鎖Fv分子又は安定化されたダイアボディが、重鎖定常ドメイン、Fc領域、又はその一部に融合される)、Fab融合分子(異なるFab断片が1つに融合される)、ScFv及びダイアボディに基づく抗体及び重鎖抗体(例えば、ドメイン抗体、ナノボディ)(異なる一本鎖Fv分子又は異なるダイアボディ又は異なる重鎖抗体(例えば、ドメイン抗体、ナノボディ)が互いに融合されるか、あるいは別のタンパク質若しくは担体分子、又はアーム交換によって生成された多重特異性抗体に融合される)が含まれる。例示的な多重特異性及び/又は二重特異性形式は、二重標的分子を含むは、二重標的(Dual Targeting、DT)-Ig(GSK/Domantis)、2in1(Two-in-one)抗体(Genentech)、及びmAb2(F-Star)、二重可変ドメイン(DVD)-Ig(Abbott)、Ts2Ab(MedImmune/AZ)、及びBsAb(Zymogenetics)、HERCULES(Biogen Idec)、及びTvAb(Roche)、ScFv/Fc融合体(Academic Institution)、SCORPION(Emergent BioSolutions/Trubion、Zymogenetics/BMS)、及び二重親和性再標的技術(Dual Affinity Retargeting Technology、Fc-DART)(MacroGenics)、F(ab)2(Medarex/AMGEN)、二重活性又はBis-Fab(Genentech)、Dock-and-Lock(DNL)(ImmunoMedics)、二価二重特異性(Biotecnol)、及びFab-Fv(UCB-Celltech)、二重特異性T細胞エンゲージャー(Bispecific T Cell Engager、BITE)(Micromet)、タンデムダイアボディ(Tandem Diabody、Tandab)(Affimed)、二重親和性再標的技術(DART)(MacroGenics)、一本鎖ダイアボディ(Academic)、TCR様抗体(AIT、ReceptorLogics)、ヒト血清アルブミンScFv融合体(Merrimack)、及びCOMBODY(Epigen Biotech)、二重標的ナノボディ(Ablynx)、二重標的重鎖のみドメイン抗体を含む。様々な形式の二重特異性抗体は、例えば、Chames and Baty(2009)Curr Opin Drug Disc Dev 12:276及びNunez-Prado et al.,(2015)Drug Discovery Today 20(5):588-594に記載されている。
特定の抗原に結合する本発明の方法で使用される抗体は、例えば、ファージディスプレイライブラリから新たに選択されてもよく、その場合、ファージは、ヒト免疫グロブリン又はその一部分(Fab、一本鎖抗体(scFv)、又は対をなさない若しくは対をなした抗体可変領域など)を発現するように操作される(Knappik et al.,J Mol Biol296:57-86,2000、Krebs et al.,J Immunol Meth 254:67-84,2001、Vaughan et al.,Nature Biotechnology14:309-14,1996、Sheets et al.,PITAS(USA)95:6157-62,1998、Hoogenboom and Winter,J Mol Biol 227:381,1991、Marks et al.,J Mol Biol222:581,1991)。Shi et al(2010)J.Mol.Biol.397:385-96及び国際公開第2009/085462号に記載のバクテリオファージpIXコートタンパク質との融合タンパク質として抗体重鎖及び軽鎖可変領域を発現するファージディスプレイライブラリ。抗体ライブラリをBCMA、CD3、CD38、CD123、CD19、CD33、PSMA、又はTMEFF2細胞外ドメインなどの所望の抗原への結合に関してスクリーニングし、得られた陽性クローンを更に特徴付け、クローンライセートからFabを単離した後、完全長抗体としてクローニングすることができる。ヒト抗体を単離するためのそのようなファージディスプレイ法は、当該技術分野にて確立されている。例えば、米国特許第5,223,409号、米国特許第5,403,484号、米国特許第5,571,698号、米国特許第5,427,908号、米国特許第5,580,717号、米国特許第5,969,108号、米国特許第6,172,197号、米国特許第5,885,793号、米国特許第6,521,404号、米国特許第6,544,731号、米国特許第6,555,313号、米国特許第6,582,915号、及び米国特許第6,593,081号を参照されたい。
二重特異性若しくは多重特異性抗体又は抗CD38抗体などのT細胞リダイレクト治療薬のFc領域は、T細胞リダイレクト治療薬の活性化Fcγ受容体(FcγR)への結合を低減する、かつ/又はC1q結合、補体依存性細胞傷害(complement dependent cytotoxicity、CDC)、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ADCC)、若しくは貪食作用(antibody-dependent cell-mediated phagocytosis、ADCP)などのFcエフェクター機能を低減する、Fc領域における少なくとも1つの置換を含み得る。
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
キメラ抗原受容体(CAR)は、遺伝子操作された受容体である。これらの操作された受容体は、当該技術分野で既知の技術に従って、T細胞を含む免疫細胞に容易に挿入し、それらによって発現させることができる。CARによって、単一の受容体は、特定の抗原を認識し、その抗原に結合したときに、免疫細胞を活性化して、その抗原を担持する細胞を攻撃及び破壊するようにプログラミングすることができる。これらの抗原が腫瘍細胞上に存在する場合、CARを発現する免疫細胞は、腫瘍細胞を標的とし、それらを殺傷することができる。
本明細書の他の箇所の開示に従う、本発明の特定の更なる実施形態を以下に記載する。本明細書に開示される本発明に関連するものとして上述された本発明の実施形態の特徴は、これらの番号付けされた更なる実施形態のうちの1つ1つにもまた関係する。
配列番号33の重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、配列番号34のHCDR2、配列番号35のHCDR3、配列番号36の軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、配列番号37のLCDR2、及び配列番号38のLCDR3、
配列番号39の重鎖可変領域(VH)及び配列番号40の軽鎖可変領域(VL)、
配列番号74のHCDR1、配列番号75のHCDR2、配列番号76のHCDR3、配列番号77のLCDR1、配列番号78のLCDR2、及び配列番号79のLCDR3、
配列番号80のVH及び配列番号81のVL、
配列番号53のCD3結合ドメインのHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、又は
配列番号53のCD3結合ドメインのVH及びVLを含むCD3結合ドメインを含む、実施形態1~7のいずれか1つによる使用のための抗CD38抗体。
配列番号23のHCDR1、配列番号24のHCDR2、配列番号25のHCDR3、配列番号26のLCDR1、配列番号27のLCDR2、及び配列番号28のLCDR3を含むBCMA結合ドメイン、並びに配列番号33のHCDR1、配列番号34のHCDR2、配列番号35のHCDR3、配列番号36のLCDR1、配列番号37のLCDR2、及び配列番号38のLCDR3を含むCD3結合ドメイン、並びに/又は
配列番号29のVH及び配列番号30のVLを含むBCMA結合ドメイン、並びに配列番号39のVH及び配列番号40のVLを含むCD3結合ドメインを含む、実施形態1~8のいずれか1つによる使用のための抗CD38抗体。
配列番号43のHCDR1、配列番号44のHCDR2、配列番号45のHCDR3、配列番号46のLCDR1、配列番号47のLCDR2、及び配列番号48のLCDR3を含むGPRC5D結合ドメイン、並びに配列番号33のHCDR1、配列番号34のHCDR2、配列番号35のHCDR3、配列番号36のLCDR1、配列番号37のLCDR2、及び配列番号38のLCDR3を含むCD3結合ドメイン、並びに/又は
配列番号49のVH及び配列番号50のVLを含むGPRC5D結合ドメイン、並びに配列番号39のVH及び配列番号40のVLを含むCD3結合ドメインを含む、実施形態1~10のいずれか1つによる使用のための抗CD38抗体。
配列番号84のHCDR1、配列番号85のHCDR2、配列番号86のHCDR3、配列番号87のLCDR1、配列番号88のLCDR2、及び配列番号89のLCDR3を含むCD33結合ドメイン、並びに配列番号74のHCDR1、配列番号75のHCDR2、配列番号76のHCDR3、配列番号77のLCDR1、配列番号78のLCDR2、及び配列番号79のLCDR3を含むCD3結合ドメイン、並びに/又は
配列番号90のVH及び配列番号91のVLを含むCD33結合ドメイン、並びに配列番号80のVH及び配列番号81のVLを含むCD3結合ドメインを含む、実施形態1~12のいずれか1つによる使用のための抗CD38抗体。
配列番号94のHCDR1、配列番号95のHCDR2、配列番号96のHCDR3、配列番号9のLCDR1、配列番号10のLCDR2、及び配列番号59のLCDR3を含むCD123結合ドメイン、並びに配列番号33のHCDR1、配列番号34のHCDR2、配列番号35のHCDR3、配列番号36のLCDR1、配列番号37のLCDR2、及び配列番号38のLCDR3を含むCD3結合ドメイン、並びに/又は
配列番号100のVH及び配列番号61のVLを含むCD123結合ドメイン、並びに配列番号39のVH及び配列番号40のVLを含むCD3結合ドメインを含む、実施形態1~14のいずれか1つによる使用のための抗CD38抗体。
配列番号53のCD19結合ドメインのHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含むCD19結合ドメイン、並びに配列番号53のCD3結合ドメインのHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含むCD3結合ドメイン、並びに/又は
配列番号53のアミノ酸配列を含む、実施形態1~16のいずれか1つによる使用のための抗CD38抗体。
配列番号54のHCDR1、配列番号55のHCDR2、配列番号56のHCDR3、配列番号9のLCDR1、配列番号10のLCDR2、及び配列番号59のLCDR3を含むPSMA結合ドメイン、並びに配列番号33のHCDR1、配列番号34のHCDR2、配列番号35のHCDR3、配列番号36のLCDR1、配列番号37のLCDR2、及び配列番号38のLCDR3を含むCD3結合ドメイン、並びに/又は
配列番号60のVH及び配列番号61のVLを含むPSMA結合ドメイン、並びに配列番号39のVH及び配列番号40のVLを含むCD3結合ドメインを含む、実施形態1~17のいずれか1つによる使用のための抗CD38抗体。
配列番号64のHCDR1、配列番号65のHCDR2、配列番号66のHCDR3、配列番号67のLCDR1、配列番号68のLCDR2、及び配列番号69のLCDR3を含むTMEFF2結合ドメイン、並びに配列番号74のHCDR1、配列番号75のHCDR2、配列番号76のHCDR3、配列番号77のLCDR1、配列番号78のLCDR2、及び配列番号79のLCDR3を含むCD3結合ドメイン、並びに/又は
配列番号70のVH及び配列番号71のVLを含むTMEFF2結合ドメイン、並びに配列番号80のVH及び配列番号81のVLを含むCD3結合ドメインを含む、実施形態1~19のいずれか1つによる使用のための抗CD38抗体。
t(4;14)(p16;q32);
t(14;16)(q32;q23);
del17p;
1qAmp;
t(4;14)(p16;q32)及びt(14;16)(q32;q23);
t(4;14)(p16;q32)及びdel17p、
t(14;16)(q32;q23)及びdel17p、又は
t(4;14)(p16;q32)、t(14;16)(q32;q23)、及びdel17p、又はこれらの任意の組み合わせを含む1つ又は2つ以上の染色体異常を有する、実施形態35による使用のための抗CD38抗体。
配列番号14のVH及び配列番号15のVL、
配列番号16のVH及び配列番号17のVL、
配列番号18のVH及び配列番号19のVL、又は
配列番号20のVH及び配列番号21のVLを含む、実施形態1~44のいずれか1つによる使用のための抗CD38抗体。
約5mM~約15mMのヒスチジンと、
約100mM~約300mMのソルビトールと、
約0.01%w/v~約0.04%w/vのPS-20と、
約1mg/mL~約2mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.5~5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態57~58のいずれか1つによる使用のための抗CD38抗体。
約1,800mgの抗CD38抗体と、
約30,000UのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%(w/v)のPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態57~59のいずれか1つによる使用のための抗CD38抗体。
約120mg/mLの抗CD38抗体と、
約2,000U/mLのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%(w/v)のPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態57~60のいずれか1つによる使用のための抗CD38抗体。
t(4;14)(p16;q32);
t(14;16)(q32;q23);
del17p;
1qAmp;
t(4;14)(p16;q32)及びt(14;16)(q32;q23);
t(4;14)(p16;q32)及びdel17p、
t(14;16)(q32;q23)及びdel17p、又は
t(4;14)(p16;q32)、t(14;16)(q32;q23)、及びdel17p、又はこれらの任意の組み合わせを含む1つ又は2つ以上の染色体異常を有する、実施形態76による使用のためのBCMA×CD3二重特異性抗体。
配列番号14のVH及び配列番号15のVL、
配列番号16のVH及び配列番号17のVL、
配列番号18のVH及び配列番号19のVL、又は
配列番号20のVH及び配列番号21のVLを含む、実施形態62~77のいずれか1つによる使用のためのBCMA×CD3二重特異性抗体。
約5mM~約15mMのヒスチジンと、
約100mM~約300mMのソルビトールと、
約0.01%w/v~約0.04%w/vのPS-20と、
約1mg/mL~約2mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.5~5.6である、医薬組成物おいて投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態92~93のいずれか1つによる使用のためのBCMA×CD3二重特異性抗体。
約1,800mgの抗CD38抗体と、
約30,000UのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%(w/v)のPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態92~94のいずれか1つによる使用のためのBCMA×CD3二重特異性抗体。
約120mg/mLの抗CD38抗体と、
約2,000U/mLのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%(w/v)のPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態92~95のいずれか1つによる使用のためのBCMA×CD3二重特異性抗体。
t(4;14)(p16;q32);
t(14;16)(q32;q23);
del17p;
1qAmp;
t(4;14)(p16;q32)及びt(14;16)(q32;q23);
t(4;14)(p16;q32)及びdel17p、
t(14;16)(q32;q23)及びdel17p、又は
t(4;14)(p16;q32)、t(14;16)(q32;q23)、及びdel17p、又はこれらの任意の組み合わせを含む1つ又は2つ以上の染色体異常を有する、実施形態105による使用のためのBCMA×CD3二重特異性抗体。
配列番号14のVH及び配列番号15のVL、
配列番号16のVH及び配列番号17のVL、
配列番号18のVH及び配列番号19のVL、又は
配列番号20のVH及び配列番号21のVLを含む、実施形態97~108のいずれか1つによる使用のためのBCMA×CD3二重特異性抗体。
約100mg/mL~約120mg/mLの抗CD38抗体と、
約5mM~約15mMのヒスチジンと、
約100mM~約300mMのソルビトールと、
約0.01%w/v~約0.04%w/vのPS-20と、
約1mg/mL~約2mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.5~5.6である、実施形態126の医薬組成物。
約1,800mgの抗CD38抗体と、
約30,000UのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%(w/v)のPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、実施形態127~131のいずれか1つの医薬組成物。
約120mg/mLの抗CD38抗体と、
約2,000U/mLのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%(w/v)のPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、実施形態127~132のいずれか1つの医薬組成物。
t(4;14)(p16;q32);
t(14;16)(q32;q23);
del17p;
1qAmp;
t(4;14)(p16;q32)及びt(14;16)(q32;q23);
t(4;14)(p16;q32)及びdel17p、
t(14;16)(q32;q23)及びdel17p、又は
t(4;14)(p16;q32)、t(14;16)(q32;q23)、及びdel17p、又はこれらの任意の組み合わせを含む1つ又は2つ以上の染色体異常を有する、実施形態146による使用のためのGPRC5Dに結合するT細胞リダイレクト治療薬。
配列番号14のVH及び配列番号15のVL、
配列番号16のVH及び配列番号17のVL、
配列番号18のVH及び配列番号19のVL、又は
配列番号20のVH及び配列番号21のVLを含む、実施形態135~158のいずれか1つによる使用のためのGPRC5Dに結合するT細胞リダイレクト治療薬。
約100mg/mL~約120mg/mLの抗CD38抗体と、
約5mM~約15mMのヒスチジンと、
約100mM~約300mMのソルビトールと、
約0.01%w/v~約0.04%w/vのPS-20と、
約1mg/mL~約2mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.5~5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態174又は175による使用のためのGPRC5Dに結合するT細胞リダイレクト治療薬。
約1,800mgの抗CD38抗体と、
約30,000UのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%(w/v)のPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態174~176のいずれか1つによる使用のためのGPRC5Dに結合するT細胞リダイレクト治療薬。
約120mg/mLの抗CD38抗体と、
約2,000U/mLのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%(w/v)のPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態174~177のいずれか1つによる使用のためのGPRC5Dに結合するT細胞リダイレクト治療薬。
t(4;14)(p16;q32);
t(14;16)(q32;q23);
del17p;
1qAmp;
t(4;14)(p16;q32)及びt(14;16)(q32;q23);
t(4;14)(p16;q32)及びdel17p、
t(14;16)(q32;q23)及びdel17p、又は
t(4;14)(p16;q32)、t(14;16)(q32;q23)、及びdel17p、又はこれらの任意の組み合わせを含む1つ又は2つ以上の染色体異常を有する、実施形態187による使用のためのGPRC5D×CD3二重特異性抗体。
配列番号14のVH及び配列番号15のVL、
配列番号16のVH及び配列番号17のVL、
配列番号18のVH及び配列番号19のVL、又は
配列番号20のVH及び配列番号21のVLを含む、実施形態179~190のいずれか1つによる使用のためのGPRC5D×CD3二重特異性抗体。
約100mg/mL~約120mg/mLの抗CD38抗体と、
約5mM~約15mMのヒスチジンと、
約100mM~約300mMのソルビトールと、
約0.01%w/v~約0.04%w/vのPS-20と、
約1mg/mL~約2mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.5~5.6である、実施形態209の医薬組み合わせ。
約1,800mgの抗CD38抗体と、
約30,000UのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%(w/v)のPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、実施形態209~214のいずれか1つのいずれか1つの医薬組み合わせ。
約120mg/mLの抗CD38抗体と、
約2,000U/mLのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%(w/v)のPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、実施形態209~215のいずれか1つの医薬組み合わせ。
配列番号14のVH及び配列番号15のVL、
配列番号16のVH及び配列番号17のVL、
配列番号18のVH及び配列番号19のVL、又は
配列番号20のVH及び配列番号21のVLを含む、実施形態218~227のいずれか1つによる使用のためのT細胞リダイレクト治療薬又は抗CD38抗体。
約100mg/mL~約120mg/mLの抗CD38抗体と、
約5mM~約15mMのヒスチジンと、
約100mM~約300mMのソルビトールと、
約0.01%w/v~約0.04%w/vのPS-20と、
約1mg/mL~約2mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.5~5.6である、実施形態246~249のいずれか1つの医薬組み合わせ。
約1,800mgの抗CD38抗体と、
約30,000UのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%(w/v)のPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、実施形態246~254のいずれか1つの医薬組み合わせ。
約120mg/mLの抗CD38抗体と、
約2,000U/mLのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%(w/v)のPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、実施形態246~255のいずれか1つの医薬組成物。
抗体及び試薬
抗BCMA/抗CD3抗体JNJ-957(国際公開第2017/031104(A1)号に記載)及びダラツムマブは、Janssen Pharmaceuticals製であった。全てJanssen Pharmaceuticals製のCNTO7008(CD3×null)、BC3B4(BCMA×null)、及び3930(IgGアイソタイプ対照)を対照抗体として使用した。JNJ-957は、別名JNJ-7957である。
健康なドナー及びMM患者の末梢血単核球(PBMC)、並びにMM患者BM吸引液の骨髄単核細胞(BM-MNC)を、Ficoll-Hypaque密度勾配遠心分離によって単離した。
ルシフェラーゼ(luciferase、LUC)を形質導入した多発性骨髄腫細胞株UM9、RPMI8226、U266、及びMM1.S、並びに非形質導入多発性骨髄腫細胞株NCI-H929及びRPMI8226を、10%のウシ胎児血清(fetal bovine serum、FBS、Lonza)及び抗生物質(100単位/mLのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、共にLife Technologies)を補給したRPMI1640(Invitrogen)中で培養した。
BM局在MM細胞を特定し、1.0×106細胞/mLを、HuMax-003(CD38)FITC(この抗体は、ダラツムマブによって結合されるエピトープとは異なるエピトープに結合する、Janssen Pharmaceuticals)、CD138 PE、CD56 PC7、CD45 Krome Orange(全てBeckman Coulter)、CD269(BCMA)APC(Biolegend)、CD274(PD-L1)BV421、及びCD19 APC-H7(共にBecton Dickinson)で染色することによって、細胞表面マーカー発現レベルについて分析した。BM又はPB免疫細胞サブセットを特定し、1.0×106細胞/mLを、CD45 Krome Orange、CD56 PC7(共にBeckman Coulter)、CD14 APC-H7、CD19 APC-H7、CD3 V450、CD4 APC-H7又はPE、CD8 FITC、CD45-RA APC、CD127 PE.Cy7、CD62L PE、CD274(PD-1)BV421、CD16 APC、HLA-DR APC-H7(全てBecton Dickinson)、及びCD25 PE(Dako)で染色することによって、細胞表面マーカー発現レベルについて分析した。全てのBMサンプルを、サンプルを収集した時点から24時間以内に分析した。
腫瘍細胞を含有するMM患者に由来するBM-MNCだけでなく、自家エフェクター細胞もまた、溶解アッセイにおいて使用した。インキュベーション時のサンプル生存は、7-AAD(Becton Dickinson)を使用して評価した場合、98%超であった。溶解アッセイのために、BM-MNCを、96ウェルU底プレートにおいて、対照抗体又はJNJ-957(0.0064~4.0μg/mL)及び/若しくはダラツムマブ(10μg/mL)を有するRPMI+10%のウシ胎児血清中で48時間インキュベートした。BM-MNC中の原発性CD138+MM細胞の生存を、以前に記載されたように(van der Veers et al.,Haematologica.2011;96(2):284-290、van der Veer MS et al.,Blood CancerJ.2011;1(10):e41、Nijhof IS et al.,Leukemia2015;29(10):2039-2049、Nijhof IS,et al.,Blood2016;128(7):959-970.)、フローサイトメトリーによって決定した。両方のアッセイにおいて、生存MM細胞を、Flow-Count Fluorospheres(Beckman Coulter)及びLIVE/DEAD Fixable Dead Cell Stain Near-IR蛍光反応性染料(Invitrogen)の存在下での、CD138+細胞の単一プラットフォームフローサイトメトリー分析によって計数して、生存可能なMM細胞の絶対数を決定した。その後、JNJ-957によって誘導された溶解の割合を、以下の式:溶解MM細胞%=1-(JNJ-957の存在下での生存CD138+細胞の絶対数/未処理のウェルにおける生存CD138+細胞の絶対数)×100%を使用して算出した。
BCMA陽性MM細胞株を、96ウェルU底プレートにおいて、対照抗体又はJNJ-957(0.00256~4.0μg/mL)の存在下、9:1のエフェクター対標的比で、健康なドナー又はMM患者のPB MNCと共に48時間共培養した。MM細胞の生存を、上記のフローサイトメトリーによって決定した。
LUCを形質導入したMM細胞株を、新たに診断されたMM患者(n=12)から得たプールしたBM間質細胞(BM stromal cell、BMSC)の存在下又は非存在下、16時間培養してから、9:1のエフェクター対標的比で、エフェクター細胞(健康なドナーから新たに単離したPBMC)と共にインキュベートし、96ウェル平底プレート(Greiner-Bio-One)において、JNJ-957(0.00256~4.0μg/mL)又は対照抗体を48時間連続希釈した。その後、基質のルシフェリン(150μg/mL、Promega)を添加した10分後に、LUC+-MM細胞の生存をBLIによって決定した。MM細胞の溶解を、以下の式:溶解%=1-(エフェクター細胞及びJNJ-957の存在下での平均BLIシグナル/エフェクター細胞及び未処理の抗体の存在下での平均BLIシグナル)×100%を使用して決定した。
蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)及び単一ヌクレオチド多型(single nucleotide polymorphism、SNP)アレイによって、細胞遺伝学的異常を、精製MM細胞において評価した。高リスク疾患は、del(17p)、del(1p)、ampl(1q)、t(4;14)、又はt(14;16)の存在によって定義された2。
MSD GOLD(商標)96ウェルSmall Spot Streptavidin SECTORプレート(Meso Scale Diagnostics)を製造業者の推奨するプロトコルに従って使用して、細胞培養上清中の可溶性BCMA(soluble BCMA、sBCMA)を測定した。
MSD R-PlexグランザイムBアッセイプレート(Meso Scale Diagnostics)を製造業者のプロトコルに従って使用して、細胞培養上清中のグランザイムBを測定した。
V-Plex炎症促進性パネル1ヒトキット(Meso Scale Diagnostics)を製造業者のプロトコルに従って使用して、細胞培養上清中のサイトカイン[インターフェロン-ガンマ(interferon-gamma、IFN-γ)、インターロイキン(interleukin、IL)-2、IL-6、IL-8、IL-10、及び腫瘍壊死因子-アルファ(tumor necrosis factor-alpha、TNF-α)]を分析した。
データが正常な分布に従わない場合、変数間の比較は、両側(対応のある)スチューデントt検定、又はマン・ホイットニーU検定、又はウィルコクソンマッチドペア符号順位検定を使用して実行した。変数間の相関は、スピアマンの順位相関係数を使用して行った。0.05未満のp値を有意と見なした。JNJ-957及びダラツムマブのコンビナトリアル治療の場合、予想される溶解値を算出して、前述のように以下の式:(JNJ-957による溶解%+ダラツムマブによる溶解%)-(JNJ-957による溶解%×ダラツムマブによる溶解%)を使用して、JNJ-957とダラツムマブとの間には相加効果のみが存在するというnull仮説を試験した20、23、24。観察値が予想値よりも有意に高い(P<0.05)場合、「相加効果」のnull仮説は却下された。
健康なドナー(HD)の末梢血単核球をエフェクター細胞として使用して、JNJ-957の濃度範囲(0.00128~4.0μg/mL)にわたって、RPMI8226(図1)、UM9(図2)、U226(図3)、及びMM1.S(図4)の媒介性溶解に対するJNJ-957の効果を評価した。JNJ-957媒介性溶解は、用量依存的な様式で全ての試験した細胞株の溶解を媒介し、図1、図2、図3、及び図4に見られるように、細胞株に応じて、約0.1μg/mlの抗体濃度でほぼ100%の最大有効性を達成した。
患者
BCMA発現レベル、免疫細胞サブセットの組成、及びJNJ-957のエクスビボ有効性を、11人の新たに診断されたMM患者、21人のダラツムマブナイーブ再発/難治性MM患者、及び17人のダラツムマブ難治性再発/難治性MM患者(ダラツムマブ再発/難治性患者は、全トランス型レチノイン酸(all-trans retinoic acid、ATRA)と組み合わせたダラツムマブの第1相及び第2相試験に登録した;臨床試験識別子NCT02751255)、並びに原発性形質細胞白血病(pPCL;n=6)から得た55BM吸引液中で評価した。ダラツムマブ単剤療法の開始直前、及びダラツムマブ治療中の進行性疾患の時点で、DARA/ATRA試験で治療した8人の患者から逐次BMサンプルを得た。同じ研究で、我々は、ダラツムマブ単剤療法の開始直前、及びダラツムマブで達成された最大応答の時点で、10人の患者から逐次末梢血サンプルを得た。
**難治性疾患は、多発性骨髄腫の治療効果判定国際統一基準に従って、療法中の進行性疾患、応答なし(PR未満)、又は治療停止後60日以内の進行性疾患として定義される。
#BM吸引液は、ダラツムマブ単剤療法中の進行性疾患の発症時に直ちに得た(n=15)が、2つのBMサンプルはそれぞれ、3及び5回の他の治療後、ダラツムマブ単剤療法中の進行の発症から22及び48ヶ月後に得た。
§更に、19人の患者のうち1人は、レナリドミド不耐性である。
†更に、17人の患者のうち4人は、ボルテゾミブ不耐性である。
‡更に、16人の患者のうち3人は、ボルテゾミブ不耐性である。
略語:MM、多発性骨髄腫、NDMM、新たに診断されたMM、RRMM、再発/難治性MM、ダラ:ダラツムマブ、pPCL、原発性形質細胞白血病、n、数、IgG、免疫グロブリンG、IgA、免疫グロブリンA、FLC、遊離軽鎖、del、欠失、amp、増幅、t、転座、PI、プロテアソーム阻害剤、IMiD、免疫調節剤、
ダラツムマブは、新たに診断された(NDMM)患者及び再発/難治性ダラツムマブナイーブ患者のMM細胞の効率的な溶解を媒介したが、RRMMダラツムマブ難治性患者の細胞は、溶解に対して耐性であった(図11)。
ダラツムマブ治療が他のT細胞リダイレクト療法にも有益であるかどうかを評価するために、11人のMM患者の対をなしたダラツムマブナイーブ及びダラツムマブ曝露PB-MNCを使用して、CD19+Raji細胞を、急性リンパ性白血病の治療のためのFDA承認CD19×CD3 BiTEであるブリナツモマブで治療した。JNJ-957による観察と同様に、ブリナツモマブの活性は、ダラツムマブナイーブPB-MNCと比較したときに、ダラツムマブ曝露PB-MNCとの共インキュベーションによって有意に向上した(P<0.0001、図41)。ブリナツモマブは、配列番号53のアミノ酸配列を含む。
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JNJ-957のエクスビボ活性を、侵襲性の臨床的挙動を特徴とする新たに診断されたpPCLを有する6人の患者のBMサンプルにおいて評価した。これらのpPCLサンプル中のJNJ-957媒介性腫瘍細胞溶解は、NDMM及びダラツムマブナイーブRRMMサンプルで観察された溶解と同様であったが、ダラツムマブ難治性RRMM患者サンプルで観察されたものよりも低かった(P=0.0014)(図42)。pPCLサンプルにおけるE:T比中央値は、約8倍より低かったが、CD4+(P=0.0040)及びCD8+T細胞(P<0.0001)の両方の活性化の程度、並びにCD8+T細胞の脱顆粒の程度(P=0.0141)は、NDMMと比較したときに、pPCLにおいて優れていた。CD4+T細胞の脱顆粒は、NDMMで観察されたものと同様であった。
ダラツムマブ治療が他のT細胞リダイレクト療法にも有益であるかを更に評価するために、11人のMM患者の対をなしたダラツムマブナイーブ及びダラツムマブ曝露PB-MNC(サンプルは上記の実施例に記載のものと同じ患者から得た)を使用して、RPMI MM細胞を、GPRC5D×CD3二重特異性抗体で治療した。対照として、CD3又はGPRC5D結合VH/VLドメインのいずれかを、無関係の抗原(gp120)に結合するnullドメインで置換した抗体を使用した(対照mAb3930null×null、対照mAb7008:Null×CD3、対照mAb GPRC5D×null)。抗体を、0.00064~4.0μg/mlの濃度にわたって試験した。GPRC5D×CD3二重特異性抗体は、同様の効力で、ダラツムマブナイーブ及びダラツムマブ難治性サンプルの両方においてMM細胞溶解を媒介した(図43)。
それぞれ配列番号43、44、45、446、47、及び48のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含むGPRC5D結合ドメイン、並びにそれぞれ配列番号33、34、35、36、37、及び38のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含むCD3結合ドメインと、
配列番号49のVH及び配列番号50のVLを含むGPRC5D結合ドメイン、並びに配列番号39のVH及び配列番号40のVLを含むCD3結合ドメインと、
配列番号51の第1の重鎖(HC1)、配列番号52の第1の軽鎖(LC1)、配列番号41の第2の重鎖(HC2)、及び配列番号42の第2の軽鎖(LC2)とを含む。
追加のT細胞リダイレクト療法と抗CD38抗体とを組み合わせる効果を、実施例1~5に記載されるものと同様に評価する。これらの組み合わせを、T細胞リダイレクト療法によって標的とされる腫瘍細胞(すなわち、T細胞リダイレクト療法によって結合される抗原を発現する腫瘍細胞)の殺傷を媒介するそれらの相加又は相乗効果について試験する。T細胞リダイレクト療法の有効性に対する抗CD38抗体の前治療の効果を、本明細書の実施例に記載のように評価する。
それぞれ配列番号54、55、56、9、10、及び59のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含むPSMA結合ドメイン、並びにそれぞれ配列番号33、34、35、36、37、及び38のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含むCD3結合ドメインと、
配列番号60のVH及び配列番号61のVLを含むPSMA結合ドメイン、並びに配列番号39のVH及び配列番号40のVLを含むCD3結合ドメインと、
配列番号62の第1の重鎖(HC1)、配列番号63の第1の軽鎖(LC1)、配列番号41の第2の重鎖(HC2)、及び配列番号42の第2の軽鎖(LC2)とを含む。
それぞれ配列番号64、65、66、67、68、及び69のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含むTMEFF2結合ドメイン、並びにそれぞれ配列番号74、75、76、77、78、及び79のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含むCD3結合ドメインと、
配列番号70のVH及び配列番号71のVLを含むTMEFF2結合ドメイン、並びに配列番号80のVH及び配列番号81のVLを含むCD3結合ドメインと、
配列番号72の第1の重鎖(HC1)、配列番号73の第1の軽鎖(LC1)、配列番号82の第2の重鎖(HC2)、及び配列番号83の第2の軽鎖(LC2)とを含む。
それぞれ配列番号84、85、86、87、88、及び89のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含むCD33結合ドメイン、並びにそれぞれ配列番号74、75、76、77、78、及び79のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含むCD3結合ドメインと、
配列番号90のVH及び配列番号91のVLを含むCD33結合ドメイン、並びに配列番号80のVH及び配列番号81のVLを含むCD3結合ドメインと、
配列番号92の第1の重鎖(HC1)、配列番号93の第1の軽鎖(LC1)、配列番号82の第2の重鎖(HC2)、及び配列番号83の第2の軽鎖(LC2)とを含む。
それぞれ配列番号94、95、96、9、10、及び59のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含むCD123結合ドメイン、並びにそれぞれ配列番号33、34、35、36、37、及び38のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含むCD3結合ドメインと、
配列番号100のVH及び配列番号61のVLを含むCD123結合ドメイン、並びに配列番号39のVH及び配列番号40のVLを含むCD3結合ドメインと、
配列番号102の第1の重鎖(HC1)、配列番号63の第1の軽鎖(LC1)、配列番号41の第2の重鎖(HC2)、及び配列番号42の第2の軽鎖(LC2)とを含む。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載の発明を列挙する。
[発明1]
対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量の抗CD38抗体及びT細胞リダイレクト治療薬を前記対象に投与して、前記癌を治療することを含む、方法。
[発明2]
癌を有する対象におけるT細胞リダイレクト治療薬の有効性を向上させる方法であって、前記対象に抗CD38抗体を投与することを含む、方法。
[発明3]
前記抗CD38抗体が、前記T細胞リダイレクト治療薬の投与前に投与される、発明1又は2に記載の方法。
[発明4]
前記T細胞リダイレクト治療薬が、BCMA、GPRC5D、CD33、CD123、CD19、PSMA、TMEFF2、又はCD20に結合する、発明1~3のいずれか一つに記載の方法。
[発明5]
前記T細胞リダイレクト治療薬が、CD3、CD3イプシロン(CD3ε)、CD8、KI2L4、NKG2E、NKG2D、NKG2F、BTNL3、CD186、BTNL8、PD-1、CD195、又はNKG2Cに結合する、発明1~4のいずれか一つに記載の方法。
[発明6]
前記T細胞リダイレクト治療薬が、
a)配列番号33の重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、配列番号34のHCDR2、配列番号35のHCDR3、配列番号36の軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、配列番号37のLCDR2、及び配列番号38のLCDR3、
b)配列番号39の重鎖可変領域(VH)及び配列番号40の軽鎖可変領域(VL)、
c)配列番号74のHCDR1、配列番号75のHCDR2、配列番号76のHCDR3、配列番号77のLCDR1、配列番号78のLCDR2、及び配列番号79のLCDR3、
d)配列番号80のVH及び配列番号81のVL、
e)配列番号53のCD3結合ドメインのHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、又は
f)配列番号53のCD3結合ドメインのVH及びVLを含むCD3結合ドメインを含む、発明5に記載の方法。
[発明7]
前記T細胞リダイレクト治療薬が、
a)配列番号23のHCDR1、配列番号24のHCDR2、配列番号25のHCDR3、配列番号26のLCDR1、配列番号27のLCDR2、及び配列番号28のLCDR3を含むBCMA結合ドメイン、並びに配列番号33のHCDR1、配列番号34のHCDR2、配列番号35のHCDR3、配列番号36のLCDR1、配列番号37のLCDR2、及び配列番号38のLCDR3を含むCD3結合ドメイン、並びに/又は
b)配列番号29のVH及び配列番号30のVLを含むBCMA結合ドメイン、並びに配列番号39のVH及び配列番号40のVLを含むCD3結合ドメインを含む、発明5に記載の方法。
[発明8]
前記T細胞リダイレクト治療薬が、配列番号31の第1の重鎖(HC1)、配列番号32の第1の軽鎖(LC1)、配列番号41の第2の重鎖(HC2)、及び配列番号42の第2の軽鎖(LC2)を含む、発明7に記載の方法。
[発明9]
前記T細胞リダイレクト治療薬が、
a)配列番号43のHCDR1、配列番号44のHCDR2、配列番号45のHCDR3、配列番号46のLCDR1、配列番号47のLCDR2、及び配列番号48のLCDR3を含むGPRC5D結合ドメイン、並びに配列番号33のHCDR1、配列番号34のHCDR2、配列番号35のHCDR3、配列番号36のLCDR1、配列番号37のLCDR2、及び配列番号38のLCDR3を含むCD3結合ドメイン、並びに/又は
b)配列番号49のVH及び配列番号50のVLを含むGPRC5D結合ドメイン、並びに配列番号39のVH及び配列番号40のVLを含むCD3結合ドメインを含む、発明5に記載の方法。
[発明10]
前記T細胞リダイレクト治療薬が、配列番号51のHC1、配列番号52のLC1、配列番号41のHC2、及び配列番号42のLC2を含む、発明9に記載の方法。
[発明11]
前記T細胞リダイレクト治療薬が、
a)配列番号84のHCDR1、配列番号85のHCDR2、配列番号86のHCDR3、配列番号87のLCDR1、配列番号88のLCDR2、及び配列番号89のLCDR3を含むCD33結合ドメイン、並びに配列番号74のHCDR1、配列番号75のHCDR2、配列番号76のHCDR3、配列番号77のLCDR1、配列番号78のLCDR2、及び配列番号79のLCDR3を含むCD3結合ドメイン、並びに/又は
b)配列番号90のVH及び配列番号91のVLを含むCD33結合ドメイン、並びに配列番号80のVH及び配列番号81のVLを含むCD3結合ドメインを含む、発明5に記載の方法。
[発明12]
前記T細胞リダイレクト治療薬が、配列番号92のHC1、配列番号93のLC1、配列番号82のHC2、及び配列番号83のLC2を含む、発明11に記載の方法。
[発明13]
前記T細胞リダイレクト治療薬が、
a)配列番号94のHCDR1、配列番号95のHCDR2、配列番号96のHCDR3、配列番号9のLCDR1、配列番号10のLCDR2、及び配列番号59のLCDR3を含むCD123結合ドメイン、並びに配列番号33のHCDR1、配列番号34のHCDR2、配列番号35のHCDR3、配列番号36のLCDR1、配列番号37のLCDR2、及び配列番号38のLCDR3を含むCD3結合ドメイン、並びに/又は
b)配列番号100のVH及び配列番号61のVLを含むCD123結合ドメイン、並びに配列番号39のVH及び配列番号40のVLを含むCD3結合ドメインを含む、発明5に記載の方法。
[発明14]
前記T細胞リダイレクト治療薬が、配列番号102のHC1、配列番号63のLC1、配列番号41のHC2、及び配列番号42のLC2を含む、発明13に記載の方法。
[発明15]
前記T細胞リダイレクト治療薬が、
a)配列番号53のCD19結合ドメインのHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含むCD19結合ドメイン、並びに配列番号53のCD3結合ドメインのHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含むCD3結合ドメイン、並びに/又は
b)配列番号53のアミノ酸配列を含む、発明5に記載の方法。
[発明16]
前記T細胞リダイレクト治療薬が、
a)配列番号54のHCDR1、配列番号55のHCDR2、配列番号56のHCDR3、配列番号9のLCDR1、配列番号10のLCDR2、及び配列番号59のLCDR3を含むPSMA結合ドメイン、並びに配列番号33のHCDR1、配列番号34のHCDR2、配列番号35のHCDR3、配列番号36のLCDR1、配列番号37のLCDR2、及び配列番号38のLCDR3を含むCD3結合ドメイン、並びに/又は
b)配列番号60のVH及び配列番号61のVLを含むPSMA結合ドメイン、並びに配列番号39のVH及び配列番号40のVLを含むCD3結合ドメインを含む、発明5に記載の方法。
[発明17]
前記T細胞リダイレクト治療薬が、配列番号62のHC1、配列番号63のLC1、配列番号41のHC2、及び配列番号42のLC2を含む、発明16に記載の方法。
[発明18]
前記T細胞リダイレクト治療薬が、
a)配列番号64のHCDR1、配列番号65のHCDR2、配列番号66のHCDR3、配列番号67のLCDR1、配列番号68のLCDR2、及び配列番号69のLCDR3を含むTMEFF2結合ドメイン、並びに配列番号74のHCDR1、配列番号75のHCDR2、配列番号76のHCDR3、配列番号77のLCDR1、配列番号78のLCDR2、及び配列番号79のLCDR3を含むCD3結合ドメイン、並びに/又は
b)配列番号70のVH及び配列番号71のVLを含むTMEFF2結合ドメイン、並びに配列番号80のVH及び配列番号81のVLを含むCD3結合ドメインを含む、発明5に記載の方法。
[発明19]
前記T細胞リダイレクト治療薬が、配列番号72のHC1、配列番号73のLC1、配列番号82のHC2、及び配列番号83のLC2を含む、発明18に記載の方法。
[発明20]
前記T細胞リダイレクト治療薬が、多重特異性抗体、キメラ抗原受容体(CAR)、又は前記CARを含むT細胞である、発明1~19のいずれか一つに記載の方法。
[発明21]
前記多重特異性抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4アイソタイプである、発明20に記載の方法。
[発明22]
前記多重特異性抗体が、前記多重特異性抗体のFcγ受容体(FcγR)への結合を低減する1つ又は2つ以上のFc置換を含む、発明21に記載の方法。
[発明23]
前記1つ又は2つ以上のFc置換が、IgG4上のF234A/L235A、IgG1上のL234A/L235A、IgG2上のV234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S、IgG4上のF234A/L235A、IgG4上のS228P/F234A/L235A、全てのIgアイソタイプ上のN297A、IgG2上のV234A/G237A、IgG1上のK214T/E233P/L234V/L235A/G236欠失/A327G/P331A/D365E/L358M、IgG2上のH268Q/V309L/A330S/P331S、IgG1上のS267E/L328F、IgG1上のL234F/L235E/D265A、IgG1上のL234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S、IgG4上のS228P/F234A/L235A/G237A/P238S、及びIgG4上のS228P/F234A/L235A/G236欠失/G237A/P238Sからなる群から選択され、残基の番号付けが、EUインデックスに従う、発明22に記載の方法。
[発明24]
前記多重特異性抗体が、S228P置換を更に含む、発明23に記載の方法。
[発明25]
前記多重特異性抗体が、第1のCH3ドメイン若しくは第2のCH3ドメインに、又は前記第1のCH3ドメイン及び前記第2のCH3ドメインの両方に、1つ又は2つ以上の非対称置換を含む、発明20~24のいずれか一つに記載の方法。
[発明26]
前記1つ又は2つ以上の非対称置換が、F450L/K409R、野生型/F409L_R409K、T366Y/F405A、T366W/F405W、F405W/Y407A、T394W/Y407T、T394S/Y407A、T366W/T394S、F405W/T394S及びT366W/T366S_L368A_Y407V、L351Y_F405A_Y407V/T394W、T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V、T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V、L351Y_Y407A/T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V_K409F、Y407A/T366A_K409F、並びにT350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394Wからなる群から選択される、発明25に記載の方法。
[発明27]
前記対象が、新たに診断された癌を有する、発明1~26のいずれか一つに記載の方法。
[発明28]
前記対象が、以前の抗癌剤療法に対して再発又は難治性である、発明1~27のいずれか一つに記載の方法。
[発明29]
前記癌が、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である、発明1~28のいずれか一つに記載の方法。
[発明30]
前記血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、良性単クローン性γグロブリン血症(MGUS)、急性リンパ性白血病(ALL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、バーキットリンパ腫(BL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、形質細胞白血病、軽鎖アミロイドーシス(AL)、前駆体B細胞リンパ芽球性白血病、前駆体B細胞リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性リンパ性白血病(CLL)、B細胞悪性腫瘍、慢性骨髄性白血病(CML)、ヘアリー細胞白血病(HCL)、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZL)、又は粘膜関連リンパ組織リンパ腫(MALT)、形質細胞白血病、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、白血病、又はリンパ腫である、発明29に記載の方法。
[発明31]
前記多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、発明30に記載の方法。
[発明32]
前記多発性骨髄腫が、再発又は難治性多発性骨髄腫である、発明30に記載の方法。
[発明33]
前記多発性骨髄腫が、高リスク多発性骨髄腫である、発明31又は32に記載の方法。
[発明34]
前記高リスク多発性骨髄腫を有する前記対象が、
a)t(4;14)(p16;q32)、
b)t(14;16)(q32;q23)、
c)del17p、
d)1qAmp、
e)t(4;14)(p16;q32)及びt(14;16)(q32;q23)、
f)t(4;14)(p16;q32)及びdel17p、
g)t(14;16)(q32;q23)及びdel17p、又は
h)t(4;14)(p16;q32)、t(14;16)(q32;q23)及びdel17p、又はこれらの任意の組み合わせを含む1つ又は2つ以上の染色体異常を有する、発明33に記載の方法。
[発明35]
前記多発性骨髄腫が、前記抗CD38抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ(elotozumab)、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して再発又は難治性である、発明32に記載の方法。
[発明36]
前記固形腫瘍が、前立腺癌、肺癌、肝癌、子宮頸癌(cervical cancer)、結腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵癌、黒色腫、神経膠芽腫、食道癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、腎癌、結腸癌、膀胱癌、子宮頸癌(cervical carcinoma)、黒色腫、肝細胞癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、頭頸部癌、神経膠腫、又は膠芽腫である、発明29に記載の方法。
[発明37]
前記前立腺癌が、再発性、難治性、悪性、若しくは去勢抵抗性前立腺癌、又はこれらの任意の組み合わせである、発明36に記載の方法。
[発明38]
前記AMLが、少なくとも1つの遺伝子異常を伴うAML、多系列異形成を伴うAML、療法関連AML、未分化AML、最未分化型AML、分化型AML、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤血球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病、線維症を伴う急性汎骨髄症、又は骨髄肉腫である、発明30に記載の方法。
[発明39]
前記少なくとも1つの遺伝子異常が、8番染色体と21番染色体との間の転座、16番染色体の転座若しくは逆位、15番染色体と17番染色体との間の転座、11番染色体の変化、又はfms関連チロシンキナーゼ3(FLT3)、ヌクレオフォスミン(NPM1)、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH1)、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ2(IDH2)、DNA(シトシン-5)-メチルトランスフェラーゼ3(DNMT3A)、CCAAT/エンハンサー結合タンパク質アルファ(CEBPA)、U2核内低分子RNA補助因子1(U2AF1)、zeste 2ポリコーム抑制複合体2サブユニットエンハンサー(EZH2)、染色体構造維持1A(SMC1A)、若しくは染色体構造維持3(SMC3)における変異である、発明38に記載の方法。
[発明40]
前記少なくとも1つの遺伝子異常が、転座t(8;21)(q22;q22)、逆位inv(16)(p13;q22)、転座t(16;16)(p13;q22)、転座t(15;17)(q22;q12)、FLT3-ITDの変異、IDH1におけるR132H若しくはR100Q/R104V/F108L/R119Q/I130Vの変異、又はIDH2におけるR140Q若しくはR172の変異である、発明39に記載の方法。
[発明41]
前記ALLが、B細胞系列ALL、T細胞系列ALL、成人ALL、又は小児ALLである、発明30に記載の方法。
[発明42]
ALLを有する前記対象が、フィラデルフィア染色体を有するか、又はBCR-ABLキナーゼ阻害剤による治療に対して耐性であるか若しくはそれに対する後天耐性を有する、発明41に記載の方法。
[発明43]
前記抗CD38抗体が、配列番号6のHCDR1、配列番号7のHCDR2、配列番号8のHCDR3、配列番号9のLCDR1、配列番号10のLCDR2、及び配列番号11のLCDR3を含む、発明1~42のいずれか一つに記載の方法。
[発明44]
前記抗CD38抗体が、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む、発明1~43のいずれか一つに記載の方法。
[発明45]
前記抗CD38抗体が、IgG1アイソタイプである、発明1~44のいずれか一つに記載の方法。
[発明46]
前記抗CD38抗体が、配列番号12のHC及び配列番号13のLCを含む、発明1~45のいずれか一つに記載の方法。
[発明47]
前記抗CD38抗体が、
a)配列番号14のVH及び配列番号15のVL、
b)配列番号16のVH及び配列番号17のVL、
c)配列番号18のVH及び配列番号19のVL、又は
d)配列番号20のVH及び配列番号21のVLを含む、発明1~42のいずれか一つに記載の方法。
[発明48]
前記抗CD38抗体が、IgG1アイソタイプである、発明47に記載の方法。
[発明49]
前記T細胞リダイレクト治療薬が、BCMA×CD3二重特異性抗体、GPRC5D×CD3二重特異性抗体、CD33×CD3二重特異性抗体、CD19×CD3二重特異性抗体、CD123×CD3二重特異性抗体、PSMA×CD3二重特異性抗体、又はTMEFF2×CD3二重特異性抗体である、発明1~48のいずれか一つに記載の方法。
[発明50]
前記対象に1つ又は2つ以上の抗癌剤療法を投与することを更に含む、発明1~49のいずれか一つに記載の方法。
[発明51]
前記1つ又は2つ以上の抗癌剤療法が、自家幹細胞移植(ASCT)、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される、発明50に記載の方法。
[発明52]
前記1つ又は2つ以上の抗癌剤療法が、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、プレドニゾン、リツキシマブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、サラカチニブ、トザセルチブ、若しくはダヌセルチブ、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ヒドロキシウレア、デシタビン、クラドリビン、フルダラビン、トポテカン、エトポシド6-チオグアニン、コルチコステロイド、メトトレキサート、6-メルカプトプリン、アザシチジン、三酸化ヒ素、及び全トランス型レチノイン酸、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、発明51に記載の方法。
[発明53]
前記抗CD38抗体が、約8mg/kg~約16mg/kgの用量で投与される、発明1~52のいずれか一つに記載の方法。
[発明54]
前記抗CD38抗体が、約25mMの酢酸、約60mMの塩化ナトリウム、約140マンニトール、及び約0.04%w/vのポリソルベート-20(PS-20)中の約20mg/mL~約120mg/mLの前記抗CD38抗体を含み、pH約5.5である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、発明1~53のいずれか一つに記載の方法。
[発明55]
前記抗CD38抗体が、約1,800mgの前記抗CD38抗体及び約30,000UのrHuPH20を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、発明1~52のいずれか一つに記載の方法。
[発明56]
前記抗CD38抗体が、約120mg/mLの前記抗CD38抗体及び約2,000U/mLのrHuPH20を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、発明55に記載の方法。
[発明57]
前記抗CD38抗体が、
a)約5mM~約15mMのヒスチジンと、
b)約100mM~約300mMのソルビトールと、
c)約0.01%w/v~約0.04%w/vのPS-20と、
d)約1mg/mL~約2mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.5~5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、発明56に記載の方法。
[発明58]
前記抗CD38抗体が、
a)約1,800mgの前記抗CD38抗体と、
b)約30,000UのrHuPH20と、
c)約10mMのヒスチジンと、
d)約300mMのソルビトールと、
e)約0.04%(w/v)のPS-20と、
f)約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、発明57に記載の方法。
[発明59]
前記抗CD38抗体が、
a)約120mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b)約2,000U/mLのrHuPH20と、
c)約10mMのヒスチジンと、
d)約300mMのソルビトールと、
e)約0.04%(w/v)のPS-20と、
f)約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、発明58に記載の方法。
[発明60]
対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のBCMA×CD3二重特異性抗体及び抗CD38抗体を前記対象に投与して、前記癌を治療することを含む、方法。
[発明61]
前記対象が、前記BCMA×CD3二重特異性抗体の投与前に抗CD38抗体で治療されている、発明60に記載の方法。
[発明62]
前記BCMA×CD3二重特異性抗体が、配列番号23のHCDR1、配列番号24のHCDR2、配列番号25のHCDR3、配列番号26のLCDR1、配列番号27のLCDR2、及び配列番号28のLCDR3を含むBCMA結合ドメイン、並びに配列番号33のHCDR1、配列番号34のHCDR2、配列番号35のHCDR3、配列番号36のLCDR1、配列番号37のLCDR2、及び配列番号38のLCDR3を含むCD3結合ドメインを含む、発明60又は61に記載の方法。
[発明63]
前記BCMA結合ドメインが、配列番号29のVH及び配列番号30のVLを含み、前記CD3結合ドメインが、配列番号39のVH及び配列番号40のVLを含む、発明62に記載の方法。
[発明64]
前記BCMA×CD3二重特異性抗体が、IgG4アイソタイプであり、HC1の405位にフェニルアラニン及び409位にアルギニン、並びにHC2の405位にロイシン及び409位にリジンを含み、残基の番号付けが、EUインデックスに従う、発明60~62のいずれか一つに記載の方法。
[発明65]
前記BCMA×CD3二重特異性抗体が、前記HC1及び前記HC2の両方の228位にプロリン、234位にアラニン、及び235位にアラニンを更に含む、発明64に記載の方法。
[発明66]
前記BCMA×CD3二重特異性抗体が、配列番号31のHC1、配列番号32のLC1、配列番号41のHC2、及び配列番号42のLC2を含む、発明65に記載の方法。
[発明67]
前記癌が、BCMA発現癌である、発明60~66のいずれか一つに記載の方法。
[発明68]
前記癌が、血液悪性腫瘍である、発明60~67のいずれか一つに記載の方法。
[発明69]
前記対象が、抗CD38抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して再発又は難治性である、発明60~68のいずれか一つに記載の方法。
[発明70]
前記対象が、前記抗CD38抗体による治療に対して再発又は難治性である、発明69に記載の方法。
[発明71]
前記血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、骨髄腫、DLBLC、CLL、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、又は非ホジキンリンパ腫である、発明68に記載の方法。
[発明72]
前記多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、発明71に記載の方法。
[発明73]
前記多発性骨髄腫が、再発又は難治性多発性骨髄腫である、発明71に記載の方法。
[発明74]
前記多発性骨髄腫が、高リスク多発性骨髄腫である、発明71~73のいずれか一つに記載の方法。
[発明75]
前記高リスク多発性骨髄腫を有する前記対象が、
a)t(4;14)(p16;q32)、
b)t(14;16)(q32;q23)、
c)del17p、
d)1qAmp、
e)t(4;14)(p16;q32)及びt(14;16)(q32;q23)、
f)t(4;14)(p16;q32)及びdel17p、
g)t(14;16)(q32;q23)及びdel17p、又は
h)t(4;14)(p16;q32)、t(14;16)(q32;q23)及びdel17p、又はこれらの任意の組み合わせを含む1つ又は2つ以上の染色体異常を有する、発明74に記載の方法。
[発明76]
前記抗CD38抗体が、配列番号6のHCDR1、配列番号7のHCDR2、配列番号8のHCDR3、配列番号9のLCDR1、配列番号10のLCDR2、及び配列番号11のLCDR3を含む、発明60~75のいずれか一つに記載の方法。
[発明77]
前記抗CD38抗体が、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む、発明60~76のいずれか一つに記載の方法。
[発明78]
前記抗CD38抗体が、IgG1アイソタイプである、発明60~77のいずれか一つに記載の方法。
[発明79]
前記抗CD38抗体が、配列番号12のHC及び配列番号13のLCを含む、発明60~78のいずれか一つに記載の方法。
[発明80]
前記抗CD38抗体が、
a)配列番号14のVH及び配列番号15のVL、
b)配列番号16のVH及び配列番号17のVL、
c)配列番号18のVH及び配列番号19のVL、又は
d)配列番号20のVH及び配列番号21のVLを含む、発明60~75のいずれか一つに記載の方法。
[発明81]
前記抗CD38抗体が、IgG1アイソタイプである、発明80に記載の方法。
[発明82]
前記抗CD38抗体が、約8mg/kg~約16mg/kgの用量で投与される、発明60~81のいずれか一つに記載の方法。
[発明83]
前記BCMA×CD3二重特異性抗体及び前記抗CD38抗体が、静脈内注射によって投与される、発明60~82のいずれか一つに記載の方法。
[発明84]
前記BCMA×CD3二重特異性抗体が、静脈内注射によって投与され、前記抗CD38抗体が、皮下注射によって投与される、発明60~82のいずれか一つに記載の方法。
[発明85]
前記対象が、ヒトである、発明60~84のいずれか一つに記載の方法。
[発明86]
前記対象に1つ又は2つ以上の抗癌剤療法を投与することを更に含む、発明60~85のいずれか一つに記載の方法。
[発明87]
前記1つ又は2つ以上の抗癌剤療法が、自家幹細胞移植(ASCT)、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される、発明86に記載の方法。
[発明88]
前記1つ又は2つ以上の抗癌剤療法が、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、プレドニゾン、若しくはデキサメタゾン、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、発明86に記載の方法。
[発明89]
前記抗CD38抗体が、約25mMの酢酸、約60mMの塩化ナトリウム、約140マンニトール、及び約0.04%w/vのポリソルベート-20(PS-20)中の約20mg/mL~約120mg/mLの前記抗CD38抗体を含み、pH約5.5である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、発明60~88のいずれか一つに記載の方法。
[発明90]
前記抗CD38抗体が、約1,800mgの前記抗CD38抗体及び約30,000UのrHuPH20を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、発明60~88のいずれか一つに記載の方法。
[発明91]
前記抗CD38抗体が、約120mg/mLの前記抗CD38抗体及び約2,000U/mLのrHuPH20を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、発明90に記載の方法。
[発明92]
前記抗CD38抗体が、
a)約5mM~約15mMのヒスチジンと、
b)約100mM~約300mMのソルビトールと、
c)約0.01%w/v~約0.04%w/vのPS-20と、
d)約1mg/mL~約2mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.5~5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、発明91に記載の方法。
[発明93]
前記抗CD38抗体が、
a)約1,800mgの前記抗CD38抗体と、
b)約30,000UのrHuPH20と、
c)約10mMのヒスチジンと、
d)約300mMのソルビトールと、
e)約0.04%(w/v)のPS-20と、
f)約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、発明92に記載の方法。
[発明94]
前記抗CD38抗体が、
a)約120mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b)約2,000U/mLのrHuPH20と、
c)約10mMのヒスチジンと、
d)約300mMのソルビトールと、
e)約0.04%(w/v)のPS-20と、
f)約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、発明93に記載の方法。
[発明95]
配列番号29のVH及び配列番号30のVLを含むBCMA結合ドメイン、並びに配列番号39のVH及び配列番号40のVLを含むCD3結合ドメインを含むBCMAxCD3二重特異性抗体と、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む抗CD38抗体とを含む、医薬組成物。
[発明96]
前記BCMA×CD3二重特異性抗体が、配列番号31のHC1、配列番号32のLC1、配列番号41のHC2、及び配列番号42のLC2を含み、前記抗CD38抗体が、配列番号12のHC及び配列番号13のLCを含む、発明95に記載の医薬組成物。
[発明97]
非固定組み合わせである、発明95又は96に記載の医薬組成物。
[発明98]
約25mMの酢酸、約60mMの塩化ナトリウム、約140マンニトール、及び約0.04%w/vのポリソルベート-20(PS-20)中の約20mg/mL~約120mg/mLの前記抗CD38抗体を含み、pH約5.5である、発明97に記載の医薬組成物。
[発明99]
約1,800mgの前記抗CD38抗体及び約30,000UのrHuPH20を含む、発明97に記載の医薬組成物。
[発明100]
約120mg/mLの前記抗CD38抗体及び約2,000U/mLのrHuPH20を含む、発明99に記載の医薬組成物。
[発明101]
1つ又は2つ以上の賦形剤を更に含む、発明100に記載の医薬組成物。
[発明102]
前記1つ又は2つ以上の賦形剤が、ヒスチジン、メチオニン、ソルビトール、若しくはポリソルベート-20(PS-20)、又はこれらの任意の組み合わせである、発明101に記載の医薬組成物。
[発明103]
前記医薬組成物が、
a)約100mg/mL~約120mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b)約5mM~約15mMのヒスチジンと、
c)約100mM~約300mMのソルビトールと、
d)約0.01%w/v~約0.04%w/vのPS-20と、
e)約1mg/mL~約2mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.5~5.6である、発明102に記載の医薬組成物。
[発明104]
約10mMのヒスチジンを含む、発明103に記載の医薬組成物。
[発明105]
約300mMのソルビトールを含む、発明103又は104に記載の医薬組成物。
[発明106]
約0.04%(w/v)のPS-20を含む、発明103~105のいずれか一つに記載の医薬組成物。
[発明107]
約1mg/mLのメチオニンを含む、発明103~106のいずれか一つに記載の医薬組成物。
[発明108]
a)約1,800mgの前記抗CD38抗体と、
b)約30,000UのrHuPH20と、
c)約10mMのヒスチジンと、
d)約300mMのソルビトールと、
e)約0.04%(w/v)のPS-20と、
f)約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、発明103~107のいずれか一つに記載の医薬組成物。
[発明109]
a)約120mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b)約2,000U/mLのrHuPH20と、
c)約10mMのヒスチジンと、
d)約300mMのソルビトールと、
e)約0.04%(w/v)のPS-20と、
f)約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、発明103~109のいずれか一つに記載の医薬組成物。
[発明110]
発明95~109のいずれか一つに記載の医薬組成物を含む、キット。
[発明111]
対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のGPRC5Dに結合するT細胞リダイレクト治療薬及び抗CD38抗体を前記対象に投与して、前記癌を治療することを含む、方法。
[発明112]
前記抗CD38抗体が、GPRC5Dに結合する前記T細胞リダイレクト治療薬の投与前に対象に投与される、発明111に記載の方法。
[発明113]
前記対象が、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である、発明111又は112に記載の方法。
[発明114]
前記癌が、GPRC5D発現癌である、発明111~113のいずれか一つに記載の方法。
[発明115]
前記GPRC5D発現癌が、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である、発明114に記載の方法。
[発明116]
前記血液悪性腫瘍が、白血病、リンパ腫、又は多発性骨髄腫である、発明115に記載の方法。
[発明117]
前記固形腫瘍が、卵巣癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、腎癌、肝癌、膵癌、結腸癌、食道癌、膀胱癌、子宮頸癌、又は悪性黒色腫である、発明116に記載の方法。
[発明118]
前記対象が、前記抗CD38抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して再発又は難治性である、発明111~117のいずれか一つに記載の方法。
[発明119]
前記対象が、前記抗CD38抗体による治療に対して再発又は難治性である、発明118に記載の方法。
[発明120]
前記多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、発明117に記載の方法。
[発明121]
前記多発性骨髄腫が、再発又は難治性多発性骨髄腫である、発明117に記載の方法。
[発明122]
前記多発性骨髄腫が、高リスク多発性骨髄腫である、発明120又は121に記載の方法。
[発明123]
前記高リスク多発性骨髄腫を有する前記対象が、
a)t(4;14)(p16;q32)、
b)t(14;16)(q32;q23)、
c)del17p、
d)1qAmp、
e)t(4;14)(p16;q32)及びt(14;16)(q32;q23)、
f)t(4;14)(p16;q32)及びdel17p、
g)t(14;16)(q32;q23)及びdel17p、又は
h)t(4;14)(p16;q32)、t(14;16)(q32;q23)及びdel17p、又はこれらの任意の組み合わせを含む1つ又は2つ以上の染色体異常を有する、発明122に記載の方法。
[発明124]
前記T細胞リダイレクト治療薬が、CD3、CD3イプシロン(CD3ε)、CD8、KI2L4、NKG2E、NKG2D、NKG2F、BTNL3、CD186、BTNL8、PD-1、CD195、又はNKG2Cに結合する、発明111~123のいずれか一つに記載の方法。
[発明125]
前記T細胞リダイレクト治療薬が、配列番号43のHCDR1、配列番号44のHCDR2、配列番号45のHCDR3、配列番号46のLCDR1、配列番号47のLCDR2、及び配列番号48のLCDR3を含むGPRC5D結合ドメイン、並びに配列番号33のHCDR1、配列番号34のHCDR2、配列番号35のHCDR3、配列番号36のLCDR1、配列番号37のLCDR2、及び配列番号38のLCDR3を含むCD3結合ドメインを含む、発明111~124のいずれか一つに記載の方法。
[発明126]
前記GPRC5D結合ドメインが、配列番号49のVH及び配列番号50のVLを含み、前記CD3結合ドメインが、配列番号39のVH及び配列番号40のVLを含む、発明111~126のいずれか一つに記載の方法。
[発明127]
GPRC5Cに結合する前記T細胞リダイレクト治療薬が、多重特異性抗体、CAR、又は前記CARを発現するT細胞である、発明111~126のいずれか一つに記載の方法。
[発明128]
前記多重特異性抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4アイソタイプである、発明127に記載の方法。
[発明129]
前記多重特異性抗体が、前記多重特異性抗体のFcγ受容体(FcγR)への結合を低減する1つ又は2つ以上のFc置換を含む、発明128に記載の方法。
[発明130]
前記1つ又は2つ以上のFc置換が、IgG4上のF234A/L235A、IgG1上のL234A/L235A、IgG2上のV234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S、IgG4上のF234A/L235A、IgG4上のS228P/F234A/L235A、全てのIgアイソタイプ上のN297A、IgG2上のV234A/G237A、IgG1上のK214T/E233P/L234V/L235A/G236欠失/A327G/P331A/D365E/L358M、IgG2上のH268Q/V309L/A330S/P331S、IgG1上のS267E/L328F、IgG1上のL234F/L235E/D265A、IgG1上のL234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S、IgG4上のS228P/F234A/L235A/G237A/P238S、及びIgG4上のS228P/F234A/L235A/G236欠失/G237A/P238Sからなる群から選択され、残基の番号付けが、EUインデックスに従う、発明129に記載の方法。
[発明131]
前記多重特異性抗体が、S228P置換を更に含む、発明130に記載の方法。
[発明132]
前記多重特異性抗体が、第1のCH3ドメイン若しくは第2のCH3ドメインに、又は前記第1のCH3ドメイン及び前記第2のCH3ドメインの両方に、1つ又は2つ以上の非対称置換を含む、発明127~131のいずれか一つに記載の方法。
[発明133]
前記1つ又は2つ以上の非対称置換が、F450L/K409R、野生型/F409L_R409K、T366Y/F405A、T366W/F405W、F405W/Y407A、T394W/Y407T、T394S/Y407A、T366W/T394S、F405W/T394S及びT366W/T366S_L368A_Y407V、L351Y_F405A_Y407V/T394W、T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V、T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V、L351Y_Y407A/T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V_K409F、Y407A/T366A_K409F、並びにT350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394Wからなる群から選択される、発明132に記載の方法。
[発明134]
前記多重特異性抗体が、配列番号51のHC1、配列番号52のLC1、配列番号41のHC2、及び配列番号42のLC2を含む、発明111~133のいずれか一つに記載の方法。
[発明135]
前記抗CD38抗体が、配列番号6のHCDR1、配列番号7のHCDR2、配列番号8のHCDR3、配列番号9のLCDR1、配列番号10のLCDR2、及び配列番号11のLCDR3を含む、発明111~134のいずれか一つに記載の方法。
[発明136]
前記抗CD38抗体が、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む、発明111~135のいずれか一つに記載の方法。
[発明137]
前記抗CD38抗体が、IgG1アイソタイプである、発明111~136のいずれか一つに記載の方法。
[発明138]
前記抗CD38抗体が、配列番号12のHC及び配列番号13のLCを含む、発明111~137のいずれか一つに記載の方法。
[発明139]
前記抗CD38抗体が、
a)配列番号14のVH及び配列番号15のVL、
b)配列番号16のVH及び配列番号17のVL、
c)配列番号18のVH及び配列番号19のVL、又は
d)配列番号20のVH及び配列番号21のVLを含む、発明111~138のいずれか一つに記載の方法。
[発明140]
前記抗CD38抗体が、IgG1アイソタイプである、発明139に記載の方法。
[発明141]
前記抗CD38抗体が、約8mg/kg~約16mg/kgの用量で投与される、発明111~140のいずれか一つに記載の方法。
[発明142]
GPRC5Dに結合する前記T細胞リダイレクト治療薬及び前記抗CD38抗体が、静脈内注射によって投与される、発明111~141のいずれか一つに記載の方法。
[発明143]
GPRC5Dに結合する前記T細胞リダイレクト治療薬が、静脈内注射によって投与され、前記抗CD38抗体が、皮下注射によって投与される、発明111~142のいずれか一つに記載の方法。
[発明144]
前記対象が、ヒトである、発明111~143のいずれか一つに記載の方法。
[発明145]
GPRC5Dに結合する前記T細胞リダイレクト治療薬が、GPRC5D×CD3二重特異性抗体である、発明111~144のいずれか一つに記載の方法。
[発明146]
前記対象に1つ又は2つ以上の抗癌剤療法を投与することを更に含む、発明111~145のいずれか一つに記載の方法。
[発明147]
前記1つ又は2つ以上の抗癌剤療法が、自家幹細胞移植(ASCT)、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される、発明146に記載の方法。
[発明148]
前記1つ又は2つ以上の抗癌剤療法が、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、デキサメタゾン、又はプレドニゾンからなる群から選択される、発明146に記載の方法。
[発明149]
前記抗CD38抗体が、約25mMの酢酸、約60mMの塩化ナトリウム、約140マンニトール、及び約0.04%w/vのポリソルベート-20(PS-20)中の約20mg/mL~約120mg/mLの前記抗CD38抗体を含み、pH約5.5である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、発明111~148のいずれか一つに記載の方法。
[発明150]
前記抗CD38抗体が、約1,800mgの前記抗CD38抗体及び約30,000UのrHuPH20を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、発明111~149のいずれか一つに記載の方法。
[発明151]
前記抗CD38抗体が、約120mg/mLの前記抗CD38抗体及び約2,000U/mLのrHuPH20を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、発明150に記載の方法。
[発明152]
前記抗CD38抗体が、
a)約100mg/mL~約120mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b)約5mM~約15mMのヒスチジンと、
c)約100mM~約300mMのソルビトールと、
d)約0.01%w/v~約0.04%w/vのPS-20と、
e)約1mg/mL~約2mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.5~5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、発明151に記載の方法。
[発明153]
前記抗CD38抗体が、
a)約1,800mgの前記抗CD38抗体と、
b)約30,000UのrHuPH20と、
c)約10mMのヒスチジンと、
d)約300mMのソルビトールと、
e)約0.04%(w/v)のPS-20と、
f)約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、発明152に記載の方法。
[発明154]
前記抗CD38抗体が、
a)約120mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b)約2,000U/mLのrHuPH20と、
c)約10mMのヒスチジンと、
d)約300mMのソルビトールと、
e)約0.04%(w/v)のPS-20と、
f)約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、発明153に記載の方法。
[発明155]
配列番号43のHCDR1、配列番号44のHCDR2、配列番号45のHCDR3、配列番号46のLCDR1、配列番号47のLCDR2、及び配列番号48のLCDR3を含むGPRC5D結合ドメイン、並びに配列番号33のHCDR1、配列番号34のHCDR2、配列番号35のHCDR3、配列番号36のLCDR1、配列番号37のLCDR2、及び配列番号38のLCDR3を含むCD3結合ドメインを含むGPRC5C×CD3二重特異性抗体と、配列番号6のHCDR1、配列番号7のHCDR2、配列番号8のHCDR3、配列番号9のLCDR1、配列番号10のLCDR2、及び配列番号11のLCDR3を含む抗CD38抗体とを含む、医薬組み合わせ。
[発明156]
前記GPRC5D結合ドメインが、配列番号49のVH及び配列番号50のVLを含み、前記CD3結合ドメインが、配列番号39のVH及び配列番号40のVLを含み、前記抗CD38抗体が、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む、発明155に記載の医薬組み合わせ。
[発明157]
前記GPRC5C×CD3二重特異性抗体が、配列番号51のHC1、配列番号52のLC1、配列番号41のHC2、及び配列番号42のLC2を含み、前記抗CD38抗体が、配列番号12のHC及び配列番号13のLCを含む、発明156に記載の医薬組み合わせ。
[発明158]
非固定組み合わせである、発明155~157のいずれか一つに記載の医薬組み合わせ。
[発明159]
約25mMの酢酸、約60mMの塩化ナトリウム、約140マンニトール、及び約0.04%w/vのポリソルベート-20(PS-20)中の約20mg/mL~約120mg/mLの前記抗CD38抗体を含み、pH約5.5である、発明158に記載の医薬組み合わせ。
[発明160]
約1,800mgの前記抗CD38抗体及び約30,000UのrHuPH20を含む、発明158に記載の医薬組み合わせ。
[発明161]
約120mg/mLの前記抗CD38抗体及び約2,000U/mLのrHuPH20を含む、発明159に記載の医薬組成物。
[発明162]
1つ又は2つ以上の賦形剤を更に含む、発明161に記載の医薬組み合わせ。
[発明163]
前記1つ又は2つ以上の賦形剤が、ヒスチジン、メチオニン、ソルビトール、若しくはポリソルベート-20(PS-20)、又はこれらの任意の組み合わせである、発明162に記載の医薬組み合わせ。
[発明164]
前記医薬組成物が、
a)約100mg/mL~約120mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b)約5mM~約15mMのヒスチジンと、
c)約100mM~約300mMのソルビトールと、
d)約0.01%w/v~約0.04%w/vのPS-20と、
e)約1mg/mL~約2mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.5~5.6である、発明163に記載の医薬組み合わせ。
[発明165]
約10mMのヒスチジンを含む、発明164に記載の医薬組み合わせ。
[発明166]
約300mMのソルビトールを含む、発明164又は165に記載の医薬組み合わせ。
[発明167]
約0.04%(w/v)のPS-20を含む、発明163~166のいずれか一つに記載の医薬組み合わせ。
[発明168]
約1mg/mLのメチオニンを含む、発明163~167のいずれか一つに記載の医薬組み合わせ。
[発明169]
a)約1,800mgの前記抗CD38抗体と、
b)約30,000UのrHuPH20と、
c)約10mMのヒスチジンと、
d)約300mMのソルビトールと、
e)約0.04%(w/v)のPS-20と、
f)約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、発明163~168のいずれか一つに記載の医薬組み合わせ。
[発明170]
a)約120mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b)約2,000U/mLのrHuPH20と、
c)約10mMのヒスチジンと、
d)約300mMのソルビトールと、
e)約0.04%(w/v)のPS-20と、
f)約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、発明164~169のいずれか一つに記載の医薬組み合わせ。
[発明171]
発明155~171のいずれか一つに記載の医薬組み合わせを含む、キット。
[発明172]
対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のCD19に結合するT細胞リダイレクト治療薬及び抗CD38抗体を前記対象に投与して、前記癌を治療することを含む、方法。
[発明173]
前記対象が、CD19に結合する前記T細胞リダイレクト治療薬の投与前に抗CD38抗体で治療されている、発明172に記載の方法。
[発明174]
癌を有する対象におけるCD19に結合するT細胞リダイレクト治療薬の有効性を向上させる方法であって、CD19に結合する前記T細胞リダイレクト治療薬の投与前に前記対象に抗CD38抗体を投与することを含む、方法。
[発明175]
前記対象が、以前の抗癌治療薬による治療に対して難治性又は再発性である、発明172~174のいずれか一つに記載の方法。
[発明176]
前記癌が、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である、発明172~175のいずれか一つに記載の方法。
[発明177]
前記血液悪性腫瘍が、リンパ腫、B細胞悪性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、DLBLC、FL、MCL、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZL)、粘膜関連リンパ組織リンパ腫(MALT)、CLL、ALL、AML、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、又はT細胞リンパ腫である、発明176に記載の方法。
[発明178]
前記固形腫瘍が、肺癌、肝癌、子宮頸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、膵癌、黒色腫、神経膠芽腫、前立腺癌、食道癌、又は胃癌である、発明176に記載の方法。
[発明179]
前記T細胞リダイレクト治療薬が、CD3イプシロン(CD3ε)、CD8、KI2L4、NKG2E、NKG2D、NKG2F、BTNL3、CD186、BTNL8、PD-1、CD195、又はNKG2Cに結合する、発明172~178のいずれか一つに記載の方法。
[発明180]
CD19に結合する前記T細胞リダイレクト治療薬が、ブリナツモマブ、アキシカブタゲンシロロイセル、チサゲンレクルユーセル-t、イネビリズマブ、リソカブタゲンマラルユーセル(lisocabtagene maraleucel)、XmAb-5574、CIK-CAR.CD19、ICTCAR-011、IM-19、JCAR-014、ロンカスツキシマブテシリン、MB-CART2019.1、OXS-1550、PBCAR-0191、PCAR-019、PCAR-119、Senl-001、TI-1007、XmAb-5871、PTG-01、PZ01、Senl_1904A、Senl_1904B、UCART-19、CSG-CD19、DI-B4、ET-190、GC-007F、又はGC-022のCD19結合ドメインを含む、発明172~179のいずれか一つに記載の方法。
[発明181]
CD19に結合する前記T細胞リダイレクト治療薬が、ブリナツモマブ、アキシカブタゲンシロロイセル、チサゲンレクルユーセル-t、イネビリズマブ、リソカブタゲンマラルユーセル、XmAb-5574、CIK-CAR.CD19、ICTCAR-011、IM-19、JCAR-014、ロンカスツキシマブテシリン、MB-CART2019.1、OXS-1550、PBCAR-0191、PCAR-019、PCAR-119、Senl-001、TI-1007、XmAb-5871、PTG-01、PZ01、Senl_1904A、Senl_1904B、UCART-19、CSG-CD19、DI-B4、ET-190、GC-007F、又はGC-022を含む、発明172~180のいずれか一つに記載の方法。
[発明182]
CD19に結合する前記T細胞リダイレクト治療薬が、多重特異性抗体、CAR、又は前記CARを発現するT細胞である、発明172~181のいずれか一つに記載の方法。
[発明183]
前記抗CD38抗体が、配列番号6のHCDR1、配列番号7のHCDR2、配列番号8のHCDR3、配列番号9のLCDR1、配列番号10のLCDR2、及び配列番号11のLCDR3を含む、発明172~182のいずれか一つに記載の方法。
[発明184]
前記抗CD38抗体が、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む、発明172~183のいずれか一つに記載の方法。
[発明185]
前記抗CD38抗体が、IgG1アイソタイプである、発明172~184のいずれか一つに記載の方法。
[発明186]
前記抗CD38抗体が、配列番号12のHC及び配列番号13のLCを含む、発明172~185のいずれか一つに記載の方法。
[発明187]
前記抗CD38抗体が、
a)配列番号14のVH及び配列番号15のVL、
b)配列番号16のVH及び配列番号17のVL、
c)配列番号18のVH及び配列番号19のVL、又は
d)配列番号20のVH及び配列番号21のVLを含む、発明172~182のいずれか一つに記載の方法。
[発明188]
前記抗CD38抗体が、IgG1アイソタイプである、発明187に記載の方法。
[発明189]
前記抗CD38抗体が、約8mg/kg~約16mg/kgの用量で投与される、発明172~188のいずれか一つに記載の方法。
[発明190]
CD19に結合する前記T細胞リダイレクト治療薬及び前記抗CD38抗体が、静脈内注射によって投与される、発明172~189のいずれか一つに記載の方法。
[発明191]
CD19に結合する前記T細胞リダイレクト治療薬が、静脈内注射によって投与され、前記抗CD38抗体が、皮下注射によって投与される、発明172~189のいずれか一つに記載の方法。
[発明192]
前記対象が、ヒトである、発明172~191のいずれか一つに記載の方法。
[発明193]
CD19に結合する前記T細胞リダイレクト治療薬が、CD19×CD3二重特異性抗体である、発明172~192のいずれか一つに記載の方法。
[発明194]
前記対象に1つ又は2つ以上の抗癌剤療法を投与することを更に含む、発明172~193のいずれか一つに記載の方法。
[発明195]
前記1つ又は2つ以上の抗癌剤療法が、自家幹細胞移植(ASCT)、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される、発明194に記載の方法。
[発明196]
配列番号53のブリナツモマブを含むCD19×CD3二重特異性抗体、配列番号6のHCDR1、配列番号7のHCDR2、配列番号8のHCDR3、配列番号9のLCDR1、配列番号10のLCDR2、及び配列番号11のLCDR3を含む抗CD38抗体を含む、医薬組み合わせ。
[発明197]
前記抗CD38抗体が、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む、発明196に記載の医薬組み合わせ。
[発明198]
前記抗CD38抗体が、配列番号12のHC及び配列番号13のLCを含む、発明197に記載の医薬組み合わせ。
[発明199]
非固定組み合わせである、発明196~198のいずれか一つに記載の医薬組み合わせ。
[発明200]
約25mMの酢酸、約60mMの塩化ナトリウム、約140マンニトール、及び約0.04%w/vのポリソルベート-20(PS-20)中の約20mg/mL~約120mg/mLの前記抗CD38抗体を含み、pH約5.5である、発明199に記載の医薬組み合わせ。
[発明201]
約1,800mgの前記抗CD38抗体及び約30,000UのrHuPH20を含む、発明199に記載の医薬組み合わせ。
[発明202]
約120mg/mLの前記抗CD38抗体及び約2,000U/mLのrHuPH20を含む、発明201に記載の医薬組み合わせ。
[発明203]
1つ又は2つ以上の賦形剤を更に含む、発明202に記載の医薬組み合わせ。
[発明204]
前記1つ又は2つ以上の賦形剤が、ヒスチジン、メチオニン、ソルビトール、若しくはポリソルベート-20(PS-20)、又はこれらの任意の組み合わせである、発明203に記載の医薬組み合わせ。
[発明205]
前記医薬組み合わせが、
a)約100mg/mL~約120mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b)約5mM~約15mMのヒスチジンと、
c)約100mM~約300mMのソルビトールと、
d)約0.01%w/v~約0.04%w/vのPS-20と、
e)約1mg/mL~約2mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.5~5.6である、発明204に記載の医薬組み合わせ。
[発明206]
約10mMのヒスチジンを含む、発明205に記載の医薬組み合わせ。
[発明207]
約300mMのソルビトールを含む、発明205又は206に記載の医薬組み合わせ。
[発明208]
約0.04%(w/v)のPS-20を含む、発明205~207のいずれか一つに記載の医薬組み合わせ。
[発明209]
約1mg/mLのメチオニンを含む、発明205~208のいずれか一つに記載の医薬組み合わせ。
[発明210]
a)約1,800mgの前記抗CD38抗体と、
b)約30,000UのrHuPH20と、
c)約10mMのヒスチジンと、
d)約300mMのソルビトールと、
e)約0.04%(w/v)のPS-20と、
f)約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、発明205~209のいずれか一つに記載の医薬組み合わせ。
[発明211]
a)約120mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b)約2,000U/mLのrHuPH20と、
c)約10mMのヒスチジンと、
d)約300mMのソルビトールと、
e)約0.04%(w/v)のPS-20と、
f)約1mg/mLのメチオニンとを含み、pH約5.6である、発明205~210のいずれか一つに記載の医薬組成物。
[発明212]
発明196~211のいずれか一つに記載の医薬組成物を含む、キット。
Claims (35)
- 対象において多発性骨髄腫を治療するための医薬組成物であって、該組成物は抗CD38抗体及びT細胞リダイレクト治療薬を含み、
前記抗CD38抗体が、
a)配列番号6の重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、配列番号7のHCDR2、配列番号8のHCDR3、配列番号9の軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、配列番号10のLCDR2、及び配列番号11のLCDR3;又は
b)配列番号4の重鎖可変領域(VH)及び配列番号5の軽鎖可変領域(VL);
を含み、且つ、
前記T細胞リダイレクト治療薬が、
c)以下を含むCD3結合ドメイン
i)配列番号33のHCDR1、配列番号34のHCDR2、配列番号35のHCDR3、配列番号36のLCDR1、配列番号37のLCDR2、及び配列番号38のLCDR3;又は
ii)配列番号39のVH及び配列番号40のVL;
及び
d)以下を含むBCMA結合ドメイン
i)配列番号23のHCDR1、配列番号24のHCDR2、配列番号25のHCDR3、配列番号26のLCDR1、配列番号27のLCDR2、及び配列番号28のLCDR3;又は
ii)配列番号29のVH及び配列番号30のVL;
を含む、医薬組成物。 - 対象において多発性骨髄腫を治療するための医薬組成物であって、該組成物はT細胞リダイレクト治療薬を含み、かつ、該組成物は抗CD38抗体と組み合わせて投与されるものであり、
前記抗CD38抗体が、
a)配列番号6の重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、配列番号7のHCDR2、配列番号8のHCDR3、配列番号9の軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、配列番号10のLCDR2、及び配列番号11のLCDR3;又は
b)配列番号4の重鎖可変領域(VH)及び配列番号5の軽鎖可変領域(VL);
を含み、且つ、
前記T細胞リダイレクト治療薬が、
c)以下を含むCD3結合ドメイン
i)配列番号33のHCDR1、配列番号34のHCDR2、配列番号35のHCDR3、配列番号36のLCDR1、配列番号37のLCDR2、及び配列番号38のLCDR3;又は
ii)配列番号39のVH及び配列番号40のVL;
及び
d)以下を含むBCMA結合ドメイン
i)配列番号23のHCDR1、配列番号24のHCDR2、配列番号25のHCDR3、配列番号26のLCDR1、配列番号27のLCDR2、及び配列番号28のLCDR3;又は
ii)配列番号29のVH及び配列番号30のVL;
を含む、医薬組成物。 - 対象において多発性骨髄腫を治療するための医薬組成物であって、該組成物は抗CD38抗体を含み、かつ、該組成物はT細胞リダイレクト治療薬と組み合わせて投与されるものであり、
前記抗CD38抗体が、
a)配列番号6の重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、配列番号7のHCDR2、配列番号8のHCDR3、配列番号9の軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、配列番号10のLCDR2、及び配列番号11のLCDR3;又は
b)配列番号4の重鎖可変領域(VH)及び配列番号5の軽鎖可変領域(VL);
を含み、且つ、
前記T細胞リダイレクト治療薬が、
c)以下を含むCD3結合ドメイン
i)配列番号33のHCDR1、配列番号34のHCDR2、配列番号35のHCDR3、配列番号36のLCDR1、配列番号37のLCDR2、及び配列番号38のLCDR3;又は
ii)配列番号39のVH及び配列番号40のVL;
及び
d)以下を含むBCMA結合ドメイン
i)配列番号23のHCDR1、配列番号24のHCDR2、配列番号25のHCDR3、配列番号26のLCDR1、配列番号27のLCDR2、及び配列番号28のLCDR3;又は
ii)配列番号29のVH及び配列番号30のVL;
を含む、医薬組成物。 - 前記抗CD38抗体が、前記T細胞リダイレクト治療薬の投与前に投与されるものである、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記T細胞リダイレクト治療薬が、配列番号31の第1の重鎖(HC1)、配列番号32の第1の軽鎖(LC1)、配列番号41の第2の重鎖(HC2)、及び配列番号42の第2の軽鎖(LC2)を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記T細胞リダイレクト治療薬が、多重特異性抗体、キメラ抗原受容体(CAR)、又は前記CARを含むT細胞である、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記多重特異性抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4アイソタイプである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記多重特異性抗体が、前記多重特異性抗体のFcγ受容体(FcγR)への結合を低減する1つ又は2つ以上のFc置換を含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記1つ又は2つ以上のFc置換が、IgG4上のF234A/L235A、IgG1上のL234A/L235A、IgG2上のV234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S、IgG4上のF234A/L235A、IgG4上のS228P/F234A/L235A、全てのIgアイソタイプ上のN297A、IgG2上のV234A/G237A、IgG1上のK214T/E233P/L234V/L235A/G236欠失/A327G/P331A/D365E/L358M、IgG2上のH268Q/V309L/A330S/P331S、IgG1上のS267E/L328F、IgG1上のL234F/L235E/D265A、IgG1上のL234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S、IgG4上のS228P/F234A/L235A/G237A/P238S、及びIgG4上のS228P/F234A/L235A/G236欠失/G237A/P238Sからなる群から選択され、残基の番号付けが、EUインデックスに従うものである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記多重特異性抗体が、S228P置換を更に含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記多重特異性抗体が、第1のCH3ドメイン若しくは第2のCH3ドメインに、又は前記第1のCH3ドメイン及び前記第2のCH3ドメインの両方に、1つ又は2つ以上の非対称置換を含む、請求項7~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記1つ又は2つ以上の非対称置換が、F450L/K409R、野生型/F409L_R409K、T366Y/F405A、T366W/F405W、F405W/Y407A、T394W/Y407T、T394S/Y407A、T366W/T394S、F405W/T394S及びT366W/T366S_L368A_Y407V、L351Y_F405A_Y407V/T394W、T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V、T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V、L351Y_Y407A/T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V_K409F、Y407A/T366A_K409F、並びにT350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394Wからなる群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、請求項1~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記多発性骨髄腫が、再発又は難治性多発性骨髄腫である、請求項1~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記多発性骨髄腫が、高リスク多発性骨髄腫である、請求項13または14に記載の医薬組成物。
- 前記高リスク多発性骨髄腫を有する前記対象が、
a)t(4;14)(p16;q32)、
b)t(14;16)(q32;q23)、
c)del17p、
d)1qAmp、
e)t(4;14)(p16;q32)及びt(14;16)(q32;q23)、
f)t(4;14)(p16;q32)及びdel17p、
g)t(14;16)(q32;q23)及びdel17p、又は
h)t(4;14)(p16;q32)、t(14;16)(q32;q23)及びdel17p、又はこれらの任意の組み合わせ
を含む1つ又は2つ以上の染色体異常を有する、請求項15に記載の医薬組成物。 - 前記多発性骨髄腫が、前記抗CD38抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ(elotozumab)、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して再発又は難治性である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記抗CD38抗体が、IgG1アイソタイプである、請求項1~17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗CD38抗体が、配列番号12のHC及び配列番号13のLCを含む、請求項1~18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1つ又は2つ以上の抗癌剤療法と組み合わせて投与されるものである、請求項1~19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記1つ又は2つ以上の抗癌剤療法が、自家幹細胞移植(ASCT)、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記1つ又は2つ以上の抗癌剤療法が、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、プレドニゾン、リツキシマブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、サラカチニブ、トザセルチブ、若しくはダヌセルチブ、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ヒドロキシウレア、デシタビン、クラドリビン、フルダラビン、トポテカン、エトポシド6-チオグアニン、コルチコステロイド、メトトレキサート、6-メルカプトプリン、アザシチジン、三酸化ヒ素、及び全トランス型レチノイン酸、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記抗CD38抗体が、約8mg/kg~約16mg/kgの用量で投与されるものである、請求項1~22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗CD38抗体が、約25mMの酢酸、約60mMの塩化ナトリウム、約140マンニトール、及び約0.04%w/vのポリソルベート-20(PS-20)中の約20mg/mL~約120mg/mLの前記抗CD38抗体を含み、pH約5.5である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記抗CD38抗体が、約1,800mgの前記抗CD38抗体及び約30,000UのrHuPH20を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供されるものである、請求項24に記載の医薬組成物。
- 約120mg/mLの前記抗CD38抗体及び約2,000U/mLのrHuPH20を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供されるものである、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記抗CD38抗体が、
I)約5mM~約15mMのヒスチジンと、
II)約100mM~約300mMのソルビトールと、
III)約0.01%w/v~約0.04%w/vのPS-20と、
IV)約1mg/mL~約2mg/mLのメチオニンと
を含み、pH約5.5~5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供されるものである、請求項26に記載の医薬組成物。 - 前記抗CD38抗体が、
A.約1,800mgの前記抗CD38抗体と、
B.約30,000UのrHuPH20と、
C.約10mMのヒスチジンと、
D.約300mMのソルビトールと、
E.約0.04%(w/v)のPS-20と、
F.約1mg/mLのメチオニンと
を含み、pH約5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供されるものである、請求項27に記載の医薬組成物。 - 前記抗CD38抗体が、
a.約120mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b.約2,000U/mLのrHuPH20と、
c.約10mMのヒスチジンと、
d.約300mMのソルビトールと、
e.約0.04%(w/v)のPS-20と、
f.約1mg/mLのメチオニンとを含み、
pH約5.6である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供されるものである、請求項28に記載の医薬組成物。 - 前記T細胞リダイレクト治療薬が、IgG4アイソタイプであり、前記HC1の405位にフェニルアラニン及び409位にアルギニン、並びに、前記HC2の405位にロイシン及び409位にリジンを含み、残基の番号付けが、EUインデックスに従うものである、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記T細胞リダイレクト治療薬が、前記HC1及び前記HC2の両方の228位にプロリン、234位にアラニン、及び235位にアラニンを更に含む、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記多発性骨髄腫が、BCMA発現多発性骨髄腫である、請求項1~31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記T細胞リダイレクト治療薬と前記抗CD38抗体が、静脈注射によって投与されるものである、請求項1~32のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記T細胞リダイレクト治療薬が静脈注射によって投与され、前記抗CD38抗体が皮下注射によって投与される、請求項1~32のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、ヒトである、請求項1~34のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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