TW202016132A - 治療癌症及增強ｔ細胞重定向治療劑之功效的方法（一） - Google Patents

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荷馬 亞當斯
弗朗索瓦 高德特
克里斯 弗雷里希斯
尼爾斯 凡德棟克
克里絲汀 費爾萊
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美商健生生物科技公司
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Abstract

所揭示者為治療癌症及增強T細胞重定向治療劑之功效的方法。

Description

治療癌症及增強T細胞重定向治療劑之功效的方法
所揭示者為治療癌症及增強T細胞重定向治療劑之功效的方法。
T細胞重定向殺滅在許多治療性領域中係所欲的作用模式。一般而言，T細胞重定向分子係經工程改造以具有至少二個抗原結合部位，其中一個部位與目標細胞上的表面抗原結合，且另一部位與T細胞表面抗原結合。在T細胞表面抗原之中，來自TCR蛋白質複合體之人類CD3 ε次單元最常被靶向以重定向T細胞殺滅。已在臨床前及臨床研究中顯示媒介T細胞重定向的各種雙特異性抗體格式(May C et al.,Biochem Pharmacol,84：1105-12,2012；Frankel S R & Baeuerle P A,Curr Opin Chem Biol,17(3)：385-92,2013)。
腫瘤透過產生免疫壓制腫瘤微環境(TME)來逃避免疫辨識。在TME中，在持續抗原及發炎的條件下，T細胞變得衰竭或功能異常，並逐漸喪失其效應功能和增殖能力。能接合(engage)媒介T細胞重定向殺滅之治療劑的可用T細胞之功能及數量損害可損害治療劑的抗腫瘤功效。因此，需要增強T細胞功能性以最佳化媒介T細胞重定向殺滅之治療劑的功效。
本揭露提供一種治療個體之癌症之方法，其包含向個體投予治療有效量之抗CD38抗體及T細胞重定向治療劑以治療癌症。
本揭露亦提供一種殺滅個體之腫瘤細胞之方法，其包含向個體投予抗CD38抗體及與腫瘤細胞上之抗原結合之T細胞重定向治療劑一段足以殺滅腫瘤細胞的時間。
本揭露提供一種增強T細胞重定向治療劑在具有癌症之個體中的功效之方法，其包含向個體投予抗CD38抗體。
本揭露亦提供一種治療個體之癌症之方法，其包含向個體投予治療有效量之BCMAxCD3雙特異性抗體及抗CD38抗體以治療癌症。
本揭露亦提供一種治療個體之癌症之方法，其包含向個體投予治療有效量之BCMAxCD3雙特異性抗體以治療癌症，其中在投予BCMAxCD3雙特異性抗體之前，個體已經抗CD38抗體治療。
本揭露亦提供一種治療個體之癌症之方法，其包含向個體投予治療有效量之BCMAxCD3雙特異性抗體以治療癌症，其中個體對先前的抗癌治療劑之治療係復發或難治。
本揭露亦提供一種治療個體之多發性骨髓瘤之方法，其包含向個體投予治療有效量之BCMAxCD3雙特異性抗體及抗CD38抗體以治療多發性骨髓瘤。
本揭露亦提供一種治療個體之多發性骨髓瘤之方法，其包含向個體投予治療有效量之BCMAxCD3雙特異性抗體以治療多發性骨髓瘤，其中在投予BCMAxCD3雙特異性抗體之前，個體已經抗CD38抗體治療。
本揭露亦提供一種治療個體之多發性骨髓瘤之方法，其包含向個體投予治療有效量之BCMAxCD3雙特異性抗體以治療多發性骨髓瘤，其中個體對先前的多發性骨髓瘤治療劑之治療係復發或難治。
本揭露亦提供一種醫藥組成物，其包含BCMAxCD3雙特異性抗體及抗CD38抗體，該BCMAxCD3雙特異性抗體包含BCMA結合域及CD3結合域，該BCMA結合域包含SEQ ID NO：29之VH及SEQ ID NO：30之VL，該CD3結合域包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO： 40之VL，該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：4之VH及SEQ ID NO：5之VL。
本揭露亦提供一種治療個體之癌症之方法，其包含向個體投予治療有效量之與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑及抗CD38抗體以治療癌症。
本揭露亦提供一種治療個體之癌症之方法，其包含向個體投予治療有效量之GPRC5DxCD3雙特異性抗體以治療癌症，其中個體對先前的抗癌治療劑之治療係復發或難治。
本揭露亦提供一種藥品組合，其包含GPRC5DxCD3雙特異性抗體及抗CD38抗體，該GPRC5DxCD3雙特異性抗體包含GPRC5D結合域及CD3結合域，該GPRC5D結合域包含SEQ ID NO：43之HCDR1、SEQ ID NO：44之HCDR2、SEQ ID NO：45之HCDR3、SEQ ID NO：46之LCDR1、SEQ ID NO：47之LCDR2及SEQ ID NO：48之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：33之HCDR1、SEQ ID NO：34之HCDR2、SEQ ID NO：35之HCDR3、SEQ ID NO：36之LCDR1、SEQ ID NO：37之LCDR2及SEQ ID NO：38之LCDR3，該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：6之HCDR1、SEQ ID NO：7之HCDR2、SEQ ID NO：8之HCDR3、SEQ ID NO：9之LCDR1、SEQ ID NO：10之LCDR2及SEQ ID NO：11之LCDR3。
本揭露亦提供一種治療個體之癌症之方法，其包含向個體投予治療有效量之與CD19結合之T細胞重定向治療劑及抗CD38抗體以治療癌症。
本揭露亦提供一種增強與CD19結合之T細胞重定向治療劑在具有癌症之個體中的功效之方法，其包含在投予與CD19結合之T細胞重定向治療劑之前，向個體投予抗CD38抗體。
本揭露亦提供一種藥品組合，其包含含有SEQ ID NO：53之蘭妥莫單抗(blinatumomab)的CD19xCD3雙特異性抗體，抗CD38抗體 包含SEQ ID NO：6之HCDR1、SEQ ID NO：7之HCDR2、SEQ ID NO：8之HCDR3、SEQ ID NO：9之LCDR1、SEQ ID NO：10之LCDR2及SEQ ID NO：11之LCDR3。
本揭露亦提供一種包含本揭露之醫藥組成物的套組。
〔圖1〕顯示JNJ-957媒介之多發性骨髓瘤(MM)細胞系RPMI8226之裂解。使用健康捐贈者周邊血液單核細胞(PB MNC)作為效應細胞。
〔圖2〕顯示JNJ-957媒介之多發性骨髓瘤(MM)細胞系UM9之裂解。使用健康捐贈者周邊血液單核細胞(PB MNC)作為效應細胞。
〔圖3〕顯示JNJ-957媒介之多發性骨髓瘤(MM)細胞系U226之裂解。使用健康捐贈者周邊血液單核細胞(PB MNC)作為效應細胞。
〔圖4〕顯示JNJ-957媒介之多發性骨髓瘤(MM)細胞系MM1之裂解。使用健康捐贈者周邊血液單核細胞(PB MNC)作為效應細胞。
〔圖5〕顯示在RPMI 8226細胞與健康捐贈者PB MNC培養的代表性實例中(n=2)，JNJ-957媒介之MM細胞裂解伴隨如藉由CD25(活化)之表面表現增加所判定之CD4+ T細胞活化及去顆粒。
〔圖6〕顯示在RPMI 8226細胞與健康捐贈者PB MNC培養的代表性實例中(n=2)，JNJ-957媒介之MM細胞裂解伴隨如藉由CD107a(去顆粒)之表面表現增加所判定之CD4+ T細胞活化及去顆粒。
〔圖7〕顯示在RPMI 8226細胞與健康捐贈者PB MNC培養的代表性實例中(n=2)，JNJ-957媒介之MM細胞裂解伴隨如藉由CD25及CD107a雙陽性CD4+ T細胞之比例所判定之CD4+ T細胞活化及去顆粒。
〔圖8〕顯示在RPMI 8226細胞與健康捐贈者PB MNC培養的代表性實例中(n=2)，JNJ-957媒介之MM細胞裂解伴隨如藉由CD25(活化)之表面表現增加所判定之CD8+ T細胞活化及去顆粒。
〔圖9〕顯示在RPMI 8226細胞與健康捐贈者PB MNC培養的代表性實例中(n=2)，JNJ-957媒介之MM細胞裂解伴隨如藉由CD107a(去顆粒)之表面表現增加所判定之CD8+ T細胞活化及去顆粒；〔圖10〕顯示在RPMI 8226細胞與健康捐贈者PB MNC培養的代表性實例中(n=2)，JNJ-957媒介之MM細胞裂解伴隨如藉由CD25及CD107a雙陽性CD4+ T細胞之比例增加所判定之CD8+ T細胞活化及去顆粒。
〔圖11〕顯示體外達拉單抗媒介來自新診斷的多發性骨髓瘤(NDMM)及達拉單抗初始復發難治性MM(RRMM)患者之MM細胞的裂解。來自達拉單抗難治性RRMM患者之多發性骨髓瘤細胞對達拉單抗媒介之裂解有抗性***P<0.0001
〔圖12〕顯示JNJ-957媒介獲自新診斷的多發性骨髓瘤患者(NDMM,n=8)之全自體骨髓(BM)MNC中之漿細胞、T細胞及NK細胞裂解的劑量反應。裂解百分比係在如圖所示之各種抗體濃度(0.0064至4.0μg/mL)下測量。圓形(上線)：漿細胞；正方形(中線)：T細胞；三角形(下線)：NK細胞。
〔圖13〕顯示JNJ-957媒介獲自對來那度胺(lenalidomide)治療係難治之多發性骨髓瘤(MM)患者(n=15)之全自體骨髓(BM)MNC中之漿細胞、T細胞及NK細胞裂解的劑量反應。裂解百分比係在如圖所示之各種抗體濃度(0.0064至4.0μg/mL)下測量。圓形(上線)：漿細胞；正方形(中線)：T細胞；三角形(下線)：NK細胞。
〔圖14〕顯示JNJ-957媒介獲自對來那度胺及達拉單抗治療係難治之MM患者(n=11)之全自體骨髓(BM)MNC中之漿細胞、T細胞及NK細胞裂解的劑量反應。裂解百分比係在如圖所示之各種抗體濃度(0.0064至4.0μg/mL)下測量。圓形(上線)：漿細胞；正方形(中線)：T細胞；三角形(下線)：NK細胞。
〔圖15〕顯示JNJ-957媒介之MM細胞裂解伴隨來自NDMM、達拉單抗初始RRMM(RRMM)及達拉單抗難治性RRMM(RRMM daraR)患者之BM樣本中之CD4+ T細胞的活化(如CD25表面表現增加所評定)。3930：同型對照；BC3B4：BCMAx空雙特異性抗體；7008：空xCD3雙特異性抗體。
〔圖16〕顯示JNJ-957媒介之MM細胞裂解伴隨來自NDMM、達拉單抗初始RRMM(RRMM)及達拉單抗難治性RRMM(RRMM daraR)患者之BM樣本中之CD4+ T細胞的去顆粒(如CD107a表面表現增加所評定)。3930：同型對照；BC3B4：BCMAx空雙特異性抗體；7008：空xCD3雙特異性抗體。
〔圖17〕顯示來自經所示濃度之JNJ-957處理之NDMM、達拉單抗初始RRMM(RRMM)及達拉單抗難治性RRMM(RRMM daraR)患者BM樣本中之雙陽性CD25+CD107a+細胞在CD4+ T細胞中的百分比。3930：同型對照；BC3B4：BCMAx空雙特異性抗體；7008：空xCD3雙特異性抗體。雙陽性：CD25及CD107a雙陽性CD4+ T細胞。
〔圖18〕顯示JNJ-957媒介之MM細胞裂解伴隨來自NDMM、達拉單抗初始RRMM(RRMM)及達拉單抗難治性RRMM(RRMM daraR)患者之BM樣本中之CD8+ T細胞的活化(如CD25表面表現增加所評定)。3930：同型對照；BC3B4：BCMAx空雙特異性抗體；7008：空xCD3雙特異性抗體。
〔圖19〕顯示JNJ-957媒介之MM細胞裂解伴隨來自NDMM、達拉單抗初始RRMM(RRMM)及達拉單抗難治性RRMM(RRMM daraR)患者之BM樣本中之CD8+ T細胞的去顆粒(如CD107a表面表現增加所評定)。3930：同型對照；BC3B4：BCMAx空雙特異性抗體；7008：空xCD3雙特異性抗體。
〔圖20〕顯示來自經所示濃度之JNJ-957處理之NDMM、達拉單抗初始RRMM(RRMM)及達拉單抗難治性RRMM(RRMM daraR)患者BM樣本中之雙陽性CD25+CD107a+細胞在CD8+ T細胞中的百分比。3930：同型對照；BC3B4：BCMAx空雙特異性抗體；7008：空xCD3雙特異性抗體。雙陽性：CD25及CD107a雙陽性CD4+ T細胞。
〔圖21〕顯示在NDMM、達拉單抗初始RRMM及達拉單抗難治性RRMM個體中之MM細胞上的BCMA表現水準(平均MFI±SEM)。所示組別之間的P值係使用Mann-Whitney U檢定計算；*P<0.05；ns：不顯著。
〔圖22〕顯示在NDMM、達拉單抗初始RRMM及達拉單抗難治性RRMM個體中之MM細胞上的PD-L1表現水準(平均MFI±SEM)。所示組別之間的P值係使用Mann-Whitney U檢定計算；*P<0.05；ns：不顯著。
〔圖23〕顯示來自NDMM、達拉單抗初始RRMM及達拉單抗難治性RRMM之BM MNC中之Treg的基線百分比。**p<0.01；ns：不顯著。
〔圖24〕顯示來自NDMM、達拉單抗初始RRMM及達拉單抗難治性RRMM之BM MNC中之經活化的T細胞(如HLA-DR陽性所評定)的基線百分比。**p<0.01；Ns：不顯著。
〔圖25〕顯示來自NDMM、達拉單抗初始RRMM及達拉單抗難治性RRMM之BM MNC中之各種T細胞子集的基線百分比。*p<0.05；**p<0.01；Ns：不顯著。TEMRA：CD45RA+CCR7-T細胞；EM：效應記憶，CM：中央記憶；N：初始
〔圖26〕顯示由自體BM MNC所媒介之來自NDMM患者的多發性骨髓瘤細胞之JNJ-957媒介裂解。樣本係依基線Treg頻率二分化(低
Figure 108116950-A0202-12-0007-87
第50百分位數，高>第50百分位數)。Ns：不顯著。
〔圖27〕顯示由自體BM MNC所媒介之來自達拉單抗初始RRMM患者的多發性骨髓瘤細胞之JNJ-957媒介裂解。樣本係依基線Treg頻率二分化(低
Figure 108116950-A0202-12-0007-88
第50百分位數，高>第50百分位數)。*p<0.05；**p<0.01；Ns：不顯著。
〔圖28〕顯示由自體BM MNC所媒介之來自達拉單抗難治性RRMM患者的多發性骨髓瘤細胞之JNJ-957媒介裂解。樣本係依基線Treg頻率二分化(低
Figure 108116950-A0202-12-0007-89
第50百分位數，高>第50百分位數)。*p<0.05；Ns：不顯著。
〔圖29〕顯示來自NDMM(n=9)、達拉單抗初始RRMM(n=18)及達拉單抗-難治性RRMM(n=13)患者BM樣本在培養48小時之後的JNJ-957媒介之MM細胞裂解。數據表示為平均值±SEM，P值使用學生t檢定計算。**P<0.01
〔圖30〕顯示獲自復發/難治性多發性骨髓瘤患者(RRMM)(n=8)之骨髓(BM)樣本的JNJ-957媒介之MM細胞裂解在來自已接受達拉單抗患者之樣本中(「Dara暴露」)相較於來自相同患者在達拉單抗治療起始之前之樣本(「Dara初 始」)放大。數據以平均值±SEM表示；P值使用成對t檢定計算。ns：不顯著；*P<0.05，**P<0.01。
〔圖31〕顯示來自達拉單抗起始之前(dara之前)及發生達拉單抗難治性疾病(dara暴露)之RRMM患者的依序BM抽吸物(亦顯示於圖30)中之Treg的百分比。ns：不顯著。
〔圖32〕顯示來自達拉單抗起始之前(dara之前)及發生達拉單抗難治性疾病(dara暴露)之RRMM患者的依序BM抽吸物(亦顯示於圖30)中之CD4+的百分比。ns：不顯著。
〔圖33〕顯示來自達拉單抗起始之前(dara之前)及發生達拉單抗難治性疾病(dara暴露)之RRMM患者的依序BM抽吸物(亦顯示於圖30)中之CD8+ T細胞的百分比。
〔圖34〕顯示使用患者衍生性PB MNC作為效應細胞之JNJ-957媒介之RPMI8226多發性骨髓瘤細胞裂解受到來自已接受達拉單抗之患者的PB MNC(「Dara期間之PBMNC」)相較於來自相同患者在達拉單抗治療起始之前之樣本(「Dara初始之PBMNC」)(n=5)的放大。數據以平均值±SEM表示；P值使用成對t檢定計算。ns：不顯著；*P<0.05。
〔圖35〕顯示獲自在達拉單抗治療起始之前(Dara之前)及在達拉單抗治療期間(Dara期間)之RRMM患者的在圖10A中用來作為效應細胞之依序PB-MNC樣本中之Treg的百分比。
〔圖36〕顯示獲自在達拉單抗治療起始之前(Dara之前)及在達拉單抗治療期間(Dara期間)之RRMM患者的在圖10A中用來作為效應細胞之依序PB-MNC樣本中之CD4+ T細胞的百分比。ns：不顯著。
〔圖37〕顯示獲自在達拉單抗治療起始之前(Dara之前)及在達拉單抗治療期間(Dara期間)之RRMM患者的在圖10A中用來作為效應細胞之依序PB-MNC樣本中之CD8+ T細胞的百分比。ns：不顯著。
〔圖38〕顯示添加達拉單抗放大JNJ-957媒介之MM細胞裂解。來自NDMM患者(n=8)之BM單核細胞(MNC)係經JNJ-957(0.032至0.8μg/mL)單獨或與達拉單 抗10μg/mL組合處理48小時。比較藉由JNJ-957及達拉單抗所觀察到的(obs)MM細胞裂解水準與預期(exp)裂解水準，該預期裂解水準係以組合效應藉由如方法所示之累加效應達成的假設計算。黑色條表示組平均值±SEM。P值使用成對學生t檢定計算。ns：不顯著。
〔圖39〕顯示添加達拉單抗放大JNJ-957媒介之MM細胞裂解。達拉單抗初始RRMM患者(n=17)之BM MNC係經JNJ-957(0.032至0.8μg/mL)單獨或與達拉單抗10μg/mL組合處理48小時。比較藉由JNJ-957及達拉單抗所觀察到的(obs)MM細胞裂解水準與預期(exp)裂解水準，該預期裂解水準係以組合效應藉由如方法所示之累加效應達成的假設計算。黑色條表示組平均值±SEM。P值使用成對學生t檢定計算。ns：不顯著。
〔圖40〕顯示添加達拉單抗放大JNJ-957媒介之MM細胞裂解。達拉單抗難治性RRMM患者(n=14)之BM MNC係經JNJ-957(0.032至0.8μg/mL)單獨或與達拉單抗10μg/mL組合處理48小時。比較藉由JNJ-957及達拉單抗所觀察到的(O)MM細胞裂解水準與預期(E)裂解水準，該預期裂解水準係以組合效應藉由如方法所示之累加效應達成的假設計算。黑色條表示組平均值±SEM。P值使用成對學生t檢定計算。JNJ-957在圖中被表示為JNJ-7957。Dara：達拉單抗(daratumumab)。
〔圖41〕顯示蘭妥莫單抗媒介之Raji細胞系裂解，使用來自11名RRMM患者之依序PB樣本作為效應細胞(E：T為10：1)，其係在達拉單抗治療馬上起始之前(黑色)及在達拉單抗治療期間(灰色)獲得；治療期間中位數為7個月，範圍2至14個月。基於BLI之細胞毒性檢定係在Raji細胞與蘭妥莫單抗(0.01至10μg/mL)在這些PB-MNC存在下培養48小時之後執行。數據代表平均值±SEM，實驗以二重複執行。所示組之間的統計顯著性(P值)使用非線性回歸分析計算。
〔圖42〕顯示JNJ-957媒介之獲自六名pPCL患者之BM-MNC細胞的漿細胞、T細胞及NK細胞裂解的劑量反應。裂解百分比係在如圖所示之各種抗體濃度 (0.0064至4.0μg/mL)下測量。上線：漿細胞；下線：T細胞及NK細胞的重疊線。JNJ-957在圖中被表示為JNJ-7957。
〔圖43〕顯示抗GPRC5DxCD3媒介之MM細胞系裂解，使用來自11名RRMM患者之依序PB樣本作為效應細胞(E：T為10：1)，其係在達拉單抗治療馬上起始之前(下線)及在達拉單抗治療期間(上線)獲得；治療期間中位數為7個月，範圍2至14個月。基於BLI之細胞毒性檢定係在Raji細胞與蘭妥莫單抗(0.01至10μg/mL)在這些PB-MNC存在下培養48小時之後執行。數據代表平均值±SEM，實驗以二重複執行。
〔圖44〕顯示添加達拉單抗對抗GPRC5DxCD3雙特異性抗體(JNJ-7564)所媒介之MM細胞裂解係累加性。達拉單抗初始RRMM患者(n=17)之BM MNC係經抗GPRC5DxCD3雙特異性抗體(0.00128至0.8μg/mL)單獨或與達拉單抗0.1μg/mL組合處理48小時。比較藉由抗GPRC5DxCD3雙特異性抗體及達拉單抗所觀察到的(O)MM細胞裂解水準與預期(E)裂解水準，該預期裂解水準係以組合效應藉由如方法所示之累加效應達成的假設計算。黑色條表示組平均值±SEM。P值使用成對學生t檢定計算。Ns：不顯著。Dara：達拉單抗(daratumumab)。
所揭露之方法藉由參考下面的詳細描述結合附圖(其形成本揭露的一部分)可以更容易地理解。應當理解的是所揭露之方法不限於本文中所描述及/或顯示之特定方法，且本文中使用之用語目的是僅僅以示例的方式描述具體實施例並且不意圖限制所要求保護的方法。在本文中所引用的所有專利、已公開專利申請案及公開案係以引用方式併入，猶如全文說明於本文中。
當用於本文時，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數。
各種關於實施方式之態樣的用語係用於說明書與申請專利範圍的各個部分中。這些用語係以其在該項技術領域中之原始意義來使用，除非另有指示。其他經特別定義之用語的解讀係與本說明書中所提供之定義一致。
當用於指涉數字範圍、臨界、或特定值時，「約(about)」意指在特定值的可接受誤差範圍內，如所屬技術領域中具有通常知識者所判定，其將部分地取決於該值是如何測量或判定的，即測量系統的限制。除非在實例或說明書中的其他地方在一檢定、結果或實施例的上下文中另有明確說明，「約(about)」意指根據本領域的實務在一個標準偏差內，或者至多5%的範圍，以較大者為準。
「抗體(antibody)」係以廣義的方式意指並包括免疫球蛋白分子，其包括單株抗體(包括鼠類、人類、人源化(humanized)及嵌合單株抗體)、抗原結合片段、多特異性抗體(諸如雙特異性、三特異性、四特異性等)、二聚體、四聚體或多聚體抗體、單鏈抗體、域抗體及任何其他包含具有所需特異性之抗原結合部位的免疫球蛋白分子之修飾組態。「全長抗體(full length antibody)」包含藉由雙硫鍵互連之兩條重鏈(HC)及兩條輕鏈(LC)以及其多聚體(例如IgM)。各重鏈包含重鏈可變區(VH)及重鏈恆定區(包含域CH1、鉸鏈、CH2、及CH3)。每條輕鏈包含輕鏈可變區(VL)及輕鏈恆定區(CL)。VH及VL區可進一步細分成散佈於架構區(FR)中的多個高變區，其被稱為互補決定區(CDR)。各VH及VL係由三個CDR及四個FR區段組成，按照下列順序從胺基至羧基端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、及FR4。免疫球蛋白可被分為下列五大類：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，視重鏈恆定域(constant domain)胺基酸序列而定。IgA及IgG係進一步被細分為同型IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。任何脊椎動物物種的抗體輕鏈可被分為兩種明確不同類型(即kappa(κ)及lambda(λ))中之一者，其視其恆定域的胺基酸序列而定。
「抗原結合片段(antigen binding fragment)」或「抗原結合域(antigen binding domain)」係指結合抗原之免疫球蛋白分子之一部分。抗原結合片段可為合成的、可酶促獲得的、或經基因工程改造之多肽，且包括VH、VL、VH及VL、Fab、F(ab')2、Fd、及Fv片段、由一個VH域或一個VL域所組成之域抗體(dAb)、鯊可變IgNAR域(shark variable IgNAR domain)、駱駝化VH域、由模擬抗體之CDR(諸如FR3-CDR3-FR4部分、HCDR1、HCDR2、及/或HCDR3、以及LCDR1、LCDR2、及/或LCDR3)的胺基酸殘基所組成之最小識別單元。VH及VL域可經由合成連接子連接在一起以形成各種類型的單鏈抗體設計，其中VH/VL域可進行分子內配對，或者在VH及VL域係由分開之單鏈抗體建構體所表現之情況下可進行分子間配對，以形成單價抗原結合部位，諸如單鏈Fv(scFv)或雙價抗體(diabody)；其描述於例如國際專利公開號WO1998/44001、WO1988/01649、WO1994/13804、及WO1992/01047中。
「BCMA」係指人類B細胞成熟抗原，亦稱為CD269或TNFRSF17(UniProt Q02223)。BCMA之胞外域涵蓋Q02223的殘基1至54。人類BCMA包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。
SEQ ID NO：2
Figure 108116950-A0202-12-0012-317
「雙特異性(bispecific)」係指特異性結合二種不同抗原或相同抗原內兩個不同表位的抗體。雙特異性抗體可對於其他相關抗原具有交叉反應性，例如對於來自其他物種(諸如人類或猴)的相同抗原(同源物 (homolog))具有交叉反應性，該等猴例如食蟹獼猴(Macaca cynomolgus,cynomolgus,cyno)或黑猩猩(Pan troglodytes)，或者可以結合在二或更多種不同抗原之間共有的表位。
「癌症(Cancer)」係指一群廣泛的各種疾病，其特徵在於身體中異常細胞的不受控制生長。未經調節之細胞分裂及生長導致侵犯鄰近組織的惡性腫瘤形成且亦可經由淋巴系統或血流轉移至身體的遠距部分。「癌症(cancer)」或「癌症組織(cancer tissue)」可包括腫瘤。
「CD123」係指具有SEQ ID NO：57所示之胺基酸序列的人類介白素-3受體次單元α(IR3RA)。胞外域或CD123橫跨SEQ ID NO：57的殘基19至305。
CD123(SEQ ID NO：57)
Figure 108116950-A0202-12-0013-318
「CD19」係指具有SEQ ID NO：58之胺基酸序列的人類B淋巴細胞抗原CD19。CD19之胞外域橫跨SEQ ID NO：58的殘基20至291。
CD19(SEQ ID NO：58)
Figure 108116950-A0202-12-0013-319
Figure 108116950-A0202-12-0014-320
「CD3」係指一種人類抗原，其係表現於T細胞上作為多分子T細胞受體(TCR)複合物之一部分，且其係由自兩個或四個受體鏈(CD3ε、CD3δ、CD3ζ、及CD3γ)締合形成之同二聚體或異二聚體組成。人類CD3ε包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列。SEQ ID NO：22顯示CD3 ε的胞外域。
SEQ ID NO：3
Figure 108116950-A0202-12-0014-321
Figure 108116950-A0202-12-0015-322
SEQ ID NO：22
Figure 108116950-A0202-12-0015-323
「CD33」係指具有SEQ ID NO：97之胺基酸序列的骨髓細胞表面抗原CD33。CD33之胞外域橫跨SEQ ID NO：97的殘基18至259。
CD33(SEQ ID NO：97)
Figure 108116950-A0202-12-0015-324
「CD38」係指人類CD38蛋白質(UniProt寄存編號P28907)(同義字：ADP核糖環化酶1、cADPr水解酶1、環狀ADP核糖水解酶1)。人類CD38具有如SEQ ID NO：1所示之胺基酸序列。CD38係一種II型單次跨膜蛋白，其具有代表胞質域的胺基酸殘基1至21、代表跨膜域的胺基酸殘基22至42、及代表胞外域的殘基43至300。
SEQ ID NO：1
Figure 108116950-A0202-12-0016-325
「CH3區(CH3 region)」或「CH3結構域(CH3 domain)」係指免疫球蛋白之CH3區。人類IgG1抗體之CH3區對應胺基酸殘基341至446。然而，CH3區亦可為任何本文所述之其他抗體同型。
「嵌合抗原受體(Chimeric antigen receptor)」或「CAR」係指經工程改造之T細胞受體，其將配體或抗原特異性移植至T細胞上(例如初始T細胞、中央記憶T細胞、效應記憶T細胞或其組合)。CAR亦稱為人工T細胞受體、嵌合T細胞受體或嵌合免疫受體。CAR包含能夠與抗原結合之胞外域、跨膜域及至少一個胞內域。CAR胞內域包含已知作用為傳輸信號以造成細胞中之生物過程的活化或抑制之結構域的多肽。跨膜域包含已知橫跨細胞膜且可作用以連接胞外域及傳訊域之任何肽或多肽。嵌合抗原受體可選地可包含鉸鏈域，其作為胞外域與跨膜域之間的連接子。
「組合(Combination)」意指將二或更多種治療劑一起以混合物形式投予至個體，其係並行以單劑投予或以任何順序以單劑依序投予。
「互補決定區(complementarity determining region,CDR)」為結合抗原之抗體區。CDR可使用各種描繪來定義，諸如Kabat(Wu et al.J Exp Med 132：211-50,1970)(Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.,1991)、Chothia(Chothia et al.J Mol Biol 196：901-17,1987)、IMGT(Lefranc et al.Dev Comp Immunol 27：55-77,2003)及AbM(Martin and Thornton J Bmol Biol 263：800-15,1996)。描述各種 描繪與可變區編號之間之對應(參見例如，Lefranc et al.Dev Comp Immunol 27：55-77,2003；Honegger and Pluckthun,J Mol Biol 309：657-70,2001；國際免疫遺傳學(International ImMunoGeneTics,IMGT)資料庫；網路資源，http：//www_imgt_org)。可用程式(諸如UCL Business PLC之abYsis)可用於描繪CDR。本文中所使用之用語「CDR」、「HCDR1」、「HCDR2」、「HCDR3」、「LCDR1」、「LCDR2」、及「LCDR3」包括由上述Kabat、Chothia、IMGT、或AbM中的任何方法定義的CDR，除非在說明書中另有明確說明
「包含(comprising)」意欲包括用語「基本上由...組成(consisting essentially of)」及「由...組成(consisting of)」所涵蓋的實例；同樣地，用語「基本上由...組成(consisting essentially of)」意欲包括用語「由...組成(consisting of)」所涵蓋的實例。除非上下文清楚地作出其他要求，否則整篇說明書及申請專利範圍中之用字「包含(comprise/comprising)」及類似者應被解讀為涵括性意義，此係相對於排他性或窮舉性意義；亦即，「包括但不限於(including,but not limited to)」之意義。
「增強(enhance)」或「增強的(enhanced)」係指測試分子之一或多種功能相較於對照分子增強，或測試分子之組合的一或多種功能相較於一或多個對照分子增強。可測量之例示性功能係腫瘤細胞殺滅、T細胞活化、相對或絕對T細胞數量、Fc媒介之效應功能(例如ADCC、CDC及/或ADCP)或與Fcγ受體(FcγR)或FcRn結合。「增強的」可為約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多之增強、或統計上顯著的增強。
「Fcγ受體(Fc gamma receptor)」(FcγR)係指廣為周知之FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb或FcγRIII。活化FcγR包括FcγRI、FcγRIIa及FcγRIII。
「GPRC5D」係指具有SEQ ID NQ：98所示之胺基酸序列的人類G蛋白質偶合受體C家族5群D成員。
GPRC5D(SEQ ID NO：98)
Figure 108116950-A0202-12-0018-326
「人類抗體(human antibody)」係指經最佳化以在投予至人類個體時具有最小免疫反應之抗體。人類抗體之可變區係衍生自人類免疫球蛋白序列。若人類抗體含有恆定區或恆定區之一部分，則該恆定區亦衍生自人類免疫球蛋白序列。若人類抗體的可變區係獲自使用人類生殖系免疫球蛋白或重排(rearranged)免疫球蛋白基因的系統，則該人類抗體包含「衍生自(derived from)」人源序列的重鏈及輕鏈可變區。此類例示性系統係經展示在噬菌體上的人類免疫球蛋白基因庫、及基因轉殖非人類動物(諸如帶有人類免疫球蛋白基因位點的小鼠或大鼠)。當相較於人類中表現之免疫球蛋白時，「人類抗體」一般含有胺基酸差異，這是由於用於獲得人類抗體及人類免疫球蛋白基因位點之系統之間的差異、引入體細胞突變、或向架構或CDR(或兩者)中刻意引入取代。一般而言，「人類抗體」在胺基酸序列上與由人類生殖系免疫球蛋白或重排免疫球蛋白基因所編碼的 胺基酸序列具有至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%同一性。在一些情況下，「人類抗體」可能含有自人類架構序列分析導出的共有架構序列，例如Knappik et al.,(2000)J Mol Biol 296：57-86中所述，或併入經展示在噬菌體上的人類免疫球蛋白基因庫的合成HCDR3，例如Shi et al.,(2010)J Mol Biol 397：385-96及國際專利公開號WO2009/085462中所述。至少一種CDR係衍生自非人類物種的抗體不包括在「人類抗體」的定義中。
「人源化抗體(humanized antibody)」係指至少一個CDR係衍生自非人類物種且至少一個架構係衍生自人類免疫球蛋白序列的抗體。人源化抗體可在架構中包括取代，所以該等架構可能不是所表現人類免疫球蛋白或人類免疫球蛋白生殖系基因序列的確切複製物。
「經單離(isolated)」係指已自製出該分子的系統(諸如重組細胞)的其他組分實質上分離及/或純化出之均一分子群體(諸如合成多核苷酸或蛋白質，諸如抗體)、以及已經受至少一次純化或單離步驟的蛋白質。「經單離之抗體(isolated antibody)」係指實質上不含其他細胞材料及/或化學物的抗體，且涵蓋經單離成更高純度的抗體，諸如80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%純度。
「單株抗體(monoclonal antibody)」係指自實質上均一的抗體分子群體獲得之抗體，亦即，除了可能熟知之改變之外包含該群體之個別抗體係同一的，該等改變諸如從抗體重鏈移除C端離胺酸或轉譯後修飾，諸如胺基酸異構化或脫醯胺化、甲硫胺酸氧化或天冬醯胺酸或麩醯胺酸脫醯胺化。單株抗體一般結合一種抗原表位。雙特異性單株抗體會結合兩種不同的抗原表位。單株抗體在抗體群內可能有異源醣化。單株抗體可係單特異性或多特異性的(諸如雙特異性的)、單價、二價、或多價的。
「突變(mutation)」係指當相較於參考序列時，多肽或多核苷酸序列中之經工程改造或天然發生的改變。改變可為取代、插入或缺失一或多個胺基酸或多核苷酸。
「非固定組合(non-fixed combination)」係指T細胞重定向治療劑及抗CD38抗體之分開醫藥組成物，其作為分開實體在沒有特定間隔時間限制的情況下同時、並行、或依序投予，其中此投予提供兩種化合物在個體之身體內的有效水準。
「多特異性(multispecific)」係指特異性結合至少二種不同抗原或相同抗原內至少兩個不同表位的抗體。多特異性抗體可結合例如二、三、四或五種不同抗原或在相同抗原內不同的表位。
「醫藥組成物(Pharmaceutical composition)」係指包含活性成分及醫藥上可接受之載劑之組成物。
「醫藥上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」或「賦形劑(excipient)」係指活性成分以外之醫藥組成物中的成分，其對個體係無毒的。
「費城染色體(Philadelphia chromosome)」或「Ph」係指眾所周知之染色體9與22之間的染色體易位，導致致癌BCR-ABL基因與組成性活性酪胺酸激酶活性融合。易位導致來自染色體22q11之BCR基因的一部分變得與來自染色體9q34之ABL基因的一部分融合，且經指定為t(9；22)(q34；q11)，遵照人類細胞遺傳命名國際系統(ISCN)。取決於融合的精確位置，所得之融合蛋白之分子量可自185至210kDa不等。「費城染色體」係指所有因(9；22)(q34；q11)易位所形成的BCR-ABL融合蛋白。
「PSMA」係指具有SEQ ID NO：99之胺基酸序列的人類前列腺特定膜抗原。胞外域橫跨序SEQ ID NO：99之殘基44至750。
PSMA(SEQ ID NO：99)
Figure 108116950-A0202-12-0021-327
「重組(Recombinant)」係指當來自不同來源之區段經連接以產生重組DNA、抗體或蛋白質時，藉由重組手段製備、表現、產生或單離之DNA、抗體及其他蛋白質。
「減少(reduce)」或「減少的(reduced)」係指測試分子之一或多種功能相較於對照分子減少，或測試分子之組合的一或多種功能相較於一或多個對照分子減少。可測量之例示性功能係腫瘤細胞殺滅、T細胞活化、相對或絕對T細胞數量、Fc媒介之效應功能(例如ADCC、CDC及/或ADCP)或與Fcγ受體(FcγR)或FcRn結合。「減少的」可為約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更多之減少、或統計上顯著的增強。
「rHuPh20」係指具有SEQ ID NO：105之胺基酸序列的重組人類玻璃酸酶，其係重組玻璃酸酶(HYLENEX®重組物)，描述於國際專利公開號WO2004/078140。
rHuPH20(SEQ ID NO：105)
Figure 108116950-A0202-12-0022-328
「難治性(refractory)」係指不適用於手術介入且初步對療法無反應之癌症。
「復發(relapsed)」係指對治療有反應但接著回復的癌症。
「個體(subject)」包括任何人類或非人類動物。「非人類動物(nonhuman animal)」包括所有脊椎動物，例如哺乳動物及非哺乳動物，諸如非人類靈長類動物、綿羊、狗、貓、馬、牛、雞、兩棲類、爬蟲類等。除非另有說明，用語「患者(patient)」或「個體(subject)」可互換使用。
「T細胞重定向治療劑(T cell redirecting therapeutic)」係指含有二或更多個結合區之分子，其中一個結合區與目標細胞或組織上之細胞表面抗原(諸如腫瘤相關抗原)特異性結合且其中分子之第二結合區 與T細胞抗原(諸如CD3)特異性結合。此雙/多目標結合能力招募T細胞至目標細胞或組織，導致根除目標細胞或組織。
「TMEFF2」係指具有EGF樣及二個濾泡抑素樣結構域2之人類跨膜蛋白質，亦稱為多莫調節素(tomoregulin)2。全長人類TMEFF2之胺基酸序列顯示於SEQ ID NO：101。TMEFF2之胞外域橫跨SEQ ID NO：101的殘基40至374。
TMEFF2(SEQ ID NO：101)
Figure 108116950-A0202-12-0023-329
「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指有效達成所欲治療成果所需之劑量及時間段的量。治療有效量可依不同因素而異，諸如個體之疾病狀態、年齡、性別、及體重、以及治療劑或治療劑的組合在個體中誘發所欲反應的能力。有效的治療劑或治療劑組合之例示性指標包括例如患者之幸福感改善。
「治療(treat/treatment)」係指治療性處理及疾病預防性或防治性措施兩者，其中目標係預防或減緩(減輕)非所欲的生理變化或病症。有益或所欲之臨床成果包括緩解症狀、減小疾病程度、使疾病進入穩定化(即不惡化)狀態、延緩或減慢疾病進程、改善或緩和疾病狀態、及緩解(無論部分或完全)，無論可偵測或不可偵測。「治療」亦可意指相較於未接受治療之個體之預期存活而延長存活。該等有治療需要的包括該等已具 有狀況或病症的，以及該等易患有狀況或病症的，或者該等要防治狀況或病症的。
「腫瘤細胞(tumor cell)」或「癌細胞(cancer cell)」係指在體內(in vivo)、離體(ex vivo)、或在組織培養物中具有自發或誘導的表型改變的癌性(cancerous)、癌前(pre-cancerous)或轉化細胞。這些變化不一定涉及新遺傳物質的攝取。儘管轉化可能來自轉化病毒的感染及新基因組核酸的摻入或外源核酸的攝取，其也可以自發地發生或在暴露於致癌物後發生，從而突變內源基因。轉化/癌症的例子如下：在體外(in vitro)、體內(in vivo)、及離體(ex vivo)的形態變化、細胞永生化、異常的生長控制、病灶形成、增殖、惡性腫瘤、腫瘤特異性標記水平的調節、侵襲性、在合適的動物宿主例如裸鼠中的腫瘤生長等等。
整份說明書中抗體恆定區中的胺基酸殘基之編號係根據如Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991)中所述的EU索引(EU index)，除非另有明確說明。抗體恆定鏈編號可見於例如ImMunoGeneTics網站中之IMGT Web資源中之IMGT Scientific charts。
CH3區中的取代係表現為在第一重鏈之第一CH3結構域中的(多個)經修飾位置/在第二重鏈之第二CH3結構域中的(多個)經修飾位置。例如，F405L/K409R係指在第一CH3區中之F405L突變及在第二CH3區中之K09R突變。L351Y_F405A_Y407V/T394W係指在第一CH3區中之L351Y、F40FA及Y407V突變及在第二CH3區中之T394W突變。D399FHKRQ/K409AGRH係指其中D399可經F、H、K、R或Q置換，且K409可經A、G、R或H置換之突變。
習用一字母及三字母胺基酸代碼係於本文中使用且如表1所示。
Figure 108116950-A0202-12-0025-330
抗CD38抗體與T細胞重定向治療劑之組合及彼等之用途
本發明係至少部分地基於治療劑JNJ-957及GPRC5DxCD3抗體及抗CD38抗體DARZALEX®(達拉單抗)(其各者在相同細胞上接合目標時媒介多發性骨髓瘤細胞的殺滅)就競爭結合或對MM細胞的作用 機制或目標的交互下調方面並不彼此拮抗的發現，且因此適合用來作為組合療法。本發明亦至少部分地基於DARZALEX®(達拉單抗)先前治療放大JNJ-957媒介之多發性骨髓瘤細胞的殺滅的發現，該多發性骨髓瘤細胞獲自重度治療的復發/難治性多發性骨髓瘤個體。本發明亦至少部分地基於DARZALEX®(達拉單抗)放大靶向非多發性骨髓瘤腫瘤細胞之T細胞重定向治療劑殺滅除多發性骨髓瘤細胞以外之腫瘤細胞的發現。因此，抗CD38抗體與T細胞重定向治療劑之組合及/或在投予T細胞重定向治療劑之前用抗CD38抗體預處理個體可增強單一療法的抗腫瘤功效。亦鑒於癌症一般係異質性疾病，癌症的部分可僅具有一個目標相較於另一者的足夠表現，因此組合療法將有助於更深入疾病的根除。
CD38係一種多功能蛋白，其在受體媒介之黏附及傳訊中起作用，並且經由其胞外酶活性來媒介鈣調動，催化環狀ADP-核糖(cADPR)及ADPR的形成。CD38媒介細胞介素分泌及淋巴細胞之活化及增生(Funaro et al.,J Immunol 145：2390-6,1990；Terhorst et al.,Cell 771-80,1981；Guse et al.,Nature 398：70-3,1999)。CD38經由其NAD糖水解酶活性亦調控細胞外NAD+水準，該等NAD+水準牽涉到調節調控型T細胞區室(Adriouch et al.,Microbes infect 14：1284-92,2012；Chiarugi et al.,Nature Reviews 12：741-52,2012)。除了經由Ca2+傳訊外，CD38傳訊經由與在T細胞及B細胞上之抗原-受體複合物或其他類型之受體複合物(例如MHC分子)的串話(cross-talk)而發生，該等受體複合物在若干細胞反應中涉及CD38，而且涉及IgG1之轉換及分泌。在本文中已經識別出抗CD38抗體DARZALEXTM(達拉單抗)增強T細胞重定向治療劑之抗腫瘤效應。雖然不希望受到任何特定理論的束縛，但吾人可假設DARZALEX®(達拉單抗)經由其在人類個體中的免疫調節活性(亦即減少免疫壓制性Treg、MDSC、及Breg之數量、增加CD8+ T細胞之數量及CD8+對Treg之比率、促進CD8+中央記憶細胞形成及增加T細胞之純株性)可導致甚至在個體中增強免疫反應，且因此可促進T細胞接合T細胞重定向治療劑。
本揭露提供一種治療個體之癌症之方法，其包含向個體投予治療有效量之抗CD38抗體及T細胞重定向治療劑以治療癌症。
本揭露亦提供一種殺滅個體之腫瘤細胞之方法，其包含向個體投予抗CD38抗體及與腫瘤細胞上之抗原結合之T細胞重定向治療劑一段足以殺滅腫瘤細胞的時間。
本揭露亦提供一種增強T細胞重定向治療劑在具有癌症之個體中的功效之方法，其包含向個體投予抗CD38抗體。
在一些實施例中，抗CD38抗體係在投予T細胞重定向治療劑之前投予。
T細胞重定向治療劑可在投予抗CD38抗體之前一週、兩週、三週、一個月、五週、六週、七週、兩個月、三個月、四個月、五個月、六個月、或更長時間投予。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑與腫瘤細胞上之抗原結合。
在一些實施例中，腫瘤細胞上之抗原係BCMA、GPRC5D、CD33、CD123、CD19、PSMA、TMEFF2、CD20、CD10、CD21、CD22、CD25、CD30、CD34、CD37、CD44v6、CD45、CD52、CD133、ROR1、B7-H6、B7-H3、HM1.24、SLAMF7、Fms樣酪胺酸激酶3(FLT-3、CD135)、硫酸軟骨素蛋白聚糖4(CSPG4、黑色素瘤相關硫酸軟骨素蛋白聚糖)、表皮生長因子受體(EGFR)、Her2、Her3、IGFR、IL3R、纖維母細胞活化蛋白質(FAP)、CDCP1、Derlin1、腱生蛋白(Tenascin)、捲曲蛋白(frizzled)1至10、血管抗原VEGFR2(KDR/FLK1)、VEGFR3(FLT4、CD309)、PDGFR-α(CD140a)、PDGFR-β(CD140b)、內皮糖蛋白(Endoglin)、CLEC14、Tem1-8、及Tie2。進一步實例可包括A33、CAMPATH-1(CDw52)、癌胚抗原(CEA)、碳酸酐酶IX(MN/CA IX)、de2-7、EGFR、EGFRvIII、EpCAM、Ep-CAM、葉酸結合蛋白、G250、Fms樣酪胺酸激酶3(FLT-3、CD135)、c-Kit(CD117)、CSF1R(CD115)、 HLA-DR、IGFR、IL-2受體、IL3R、MCSP(黑色素瘤相關細胞表面硫酸軟骨素蛋白聚糖)、Muc-1、前列腺幹細胞抗原(PSCA)、前列腺特異性抗原(PSA)、hK2、TAG-72或腫瘤細胞新抗原。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑與BCMA、GPRC5D、CD33、CD123、CD19、PSMA、TMEFF2、CD20、CD22、CD25、CD52、ROR1、HM1.24、CD38或SLAMF7結合。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑與CD3ε結合。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑與CD3結合。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑與CD8、KI2L4、NKG2E、NKG2D、NKG2F、BTNL3、CD186、BTNL8、PD-1、CD195、或NKG2C結合。當相較於CD3時，CD8+ T細胞對這些抗原更具特異性(見例如WO2018187215)。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑包含CD3結合域，該CD3結合域包含SEQ ID NO：33之重鏈互補決定區1(HCDR1)、SEQ ID NO：34之HCDR2、SEQ ID NO：35之HCDR3、SEQ ID NO：36之輕鏈互補決定區1(LCDR1)、SEQ ID NO：37之LCDR2及SEQ ID NO：38之LCDR3；SEQ ID NO：39之重鏈可變區(VH)及SEQ ID NO：40之輕鏈可變區(VL)；SEQ ID NO：74之HCDR1、SEQ ID NO：75之HCDR2、SEQ ID NO：76之HCDR3、SEQ ID NO：77之LCDR1、SEQ ID NO：78之LCDR2及SEQ ID NO：79之LCDR3；SEQ ID NO：80之VH及SEQ ID NO：81之VL；SEQ ID NO：53之CD3結合域之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3；或SEQ ID NO：53之CD3結合域之VH及VL。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑與BCMA結合。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑包含 BCMA結合域及CD3結合域，該BCMA結合域包含SEQ ID NO：23之HCDR1、SEQ ID NO：24之HCDR2、SEQ ID NO：25之HCDR3、SEQ ID NO：26之LCDR1、SEQ ID NO：27之LCDR2及SEQ ID NO：28之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：33之HCDR1、SEQ ID NO：34之HCDR2、SEQ ID NO：35之HCDR3、SEQ ID NO：36之LCDR1、SEQ ID NO：37之LCDR2及SEQ ID NO：38之LCDR3；及/或該BCMA結合域包含SEQ ID NO：29之VH及SEQ ID NO：30之VL，且該CD3結合域包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO：40之VL。
在一些實施例中，與BCMA結合之T細胞重定向治療劑包含SEQ ID NO：31之第一重鏈(HC1)、SEQ ID NO：32之第一輕鏈(LC1)、SEQ ID NO：41之第二重鏈(HC2)、及SEQ ID NO：42之第二輕鏈(LC2)。
在一些實施例中，與BCMA結合之T細胞重定向治療劑包含Seattle Genetics之ACTR癌症療法、AFM-26、ALLO-715、CRISPR Therapeutics之抗BCMA同種異體CAR-T細胞療法、Sorrento Therapeutics之抗BCMA CAR-T療法、Hrain Biotechnology之抗CD19/BCMA CAR-T細胞療法、Chineo Med(Beijing)之BCMA CAR-T療法、Triumvira Immunologics之BCMA TAC-T細胞療法、Shanghai Unicar-Therapy Biomed之BCMA-CAR T細胞療法、Regeneron之BCMA/CD3抗體、NantKwest之CAR-NK細胞療法、CC-93629、CMD-505、CTX-4419、CYAD-211、HDP-101、HPN-217、P-BCMA-ALLO1、TNB-383B、bb-2121、AUTO-2、Pregene之BCMA嵌合抗原受體療法、Shanghai Bioray Laboratory之BCMA-CAR T細胞、CARsgen Therapeutics之BCMA-CAR-T細胞、Shenzhen BinDeBio之CAR-T/TCR-T細胞免疫療法、ET-140、P-BCMA-101、REGN-5458、AMG-701、Cellular Biomedicine Group之抗BCMA CAR-T細胞療法、bb-21217、BI-836909、CC-93269、Descartes-08、IM-21、JNJ-64007957、MEDI-2228或PF-06863135。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑包含WO2017031104A1中所述之BCMA結合域中之任一者。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑與GPRC5D結合。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑包含GPRC5D結合域及CD3結合域，該GPRC5D結合域包含SEQ ID NO：43之HCDR1、SEQ ID NO：44之HCDR2、SEQ ID NO：45之HCDR3、SEQ ID NO：46之LCDR1、SEQ ID NO：47之LCDR2及SEQ ID NO：48之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：33之HCDR1、SEQ ID NO：34之HCDR2、SEQ ID NO：35之HCDR3、SEQ ID NO：36之LCDR1、SEQ ID NO：37之LCDR2及SEQ ID NO：38之LCDR3；及/或該GPRC5D結合域包含SEQ ID NO：49之VH及SEQ ID NO：50之VL，且該CD3結合域包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO 40之VL。
在一些實施例中，與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑包含SEQ ID NO：51之HC1、SEQ ID NO：52之LC1、SEQ ID NO：41之HC2、及SEQ ID NO：42之LC2。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑包含Eureka Therapeutics之GPRC5D抗體。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑包含WO20180037651A1中所述之GPRC5D結合域中之任一者。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑與CD33結合。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑包含CD33結合域及CD3結合域，該CD33結合域包含SEQ ID NO：84之HCDR1、SEQ ID NO：85之HCDR2、SEQ ID NO：86之HCDR3、SEQ ID NO：87之LCDR1、SEQ ID NO：88之LCDR2、及SEQ ID NO：89之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：74之HCDR1、SEQ ID NO：75之HCDR2、HCDR3或SEQ ID NO：76、LCDR1或SEQ ID NO：77、LCDR2或SEQ ID NO：78、及SEQ ID NO：79之LCDR3；及/或 該CD33結合域包含SEQ ID NO：90之VH及SEQ ID NO：91之VL，且該CD3結合域包含SEQ ID NO：80之VH及SEQ ID NO：81之VL。
在一些實施例中，與CD33結合之T細胞重定向治療劑包含SEQ ID NO：92之HC1、SEQ ID NO：93之LC1、SEQ ID NO：82之HC2及SEQ ID NO：83之LC2。
在一些實施例中，與CD33結合之T細胞重定向治療劑包含Shenzhen BinDeBio之CAR-T/TCR-T細胞免疫療法、AMG-330、AMV-564、JNJ-67571244、ICG-144、AMG-673、Ziopharm之CD33 CAR-T療法INXN 3004、huCD33-BsAb、VOR-33、HMBD-004A、GEM-333、TGB-3550或CD33.taNK。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑與CD123結合。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑包含CD123結合域及CD3結合域，該CD123結合域包含SEQ ID NO：94之HCDR1、SEQ ID NO：95之HCDR2、SEQ ID NO：96之HCDR3、SEQ ID NO：9之LCDR1、SEQ ID NO：10之LCDR2、及SEQ ID NO：59之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：33之HCDR1、SEQ ID NO：34之HCDR2、SEQ ID NO：35之HCDR3、SEQ ID NO：36之LCDR1、SEQ ID NO：37之LCDR2及SEQ ID NO：38之LCDR3；及/或該CD123結合域包含SEQ ID NO：100之VH及SEQ ID NO：61之VL，且該CD3結合域包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO：40之VL。
在一些實施例中，與CD123結合之T細胞重定向治療劑包含SEQ ID NO：102之HC1、SEQ ID NO：63之LC1、SEQ ID NO：41之HC2及SEQ ID NO：42之LC2。
在一些實施例中，與CD123結合之T細胞重定向治療劑包含TheraVectys之急性骨髓性白血病療法、APVO-437、Nanjing Legend Biotech之抗CD123 CAR-T細胞療法、APVO-436、Hebei Senlang Biotechnology之CD123 CAR-T細胞療法、弗羅珠單抗(flotetuzumab)、 IM-23、JNJ-63709178、Mustang Bio之MB-102、UCART-123、XmAb-14045或Sanofi之CD3-CD123雙特異性T細胞結合劑。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑包含WO2016036937A1中所述之CD123結合域中之任一者。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑與CD19結合。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑包含CD19結合域及CD3結合域，該CD19結合域包含SEQ ID NO：53之CD19結合域之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO 53之CD3結合域之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3；及/或SEQ ID NO：53之胺基酸序列。
在一些實施例中，與CD19結合之T細胞重定向治療劑包含西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)、蘭妥莫單抗(blinatumomab)、替薩真來魯塞-t(tisagenlecleucel-t)、AMG-562、AUTO-1、Cellular Biomedicine Group之CAR-T CD19、Ziopharm之CD19嵌合抗原受體T細胞療法、ioceltech Therapeutics之CD19-CAR-T細胞療法、Marino Biotechnology之CD19-CAR-T細胞療法、Guangdong Zhaotai InVivo之CD19-CAR-T2細胞療法、Juno Therapeutics之CD19/4-1BBL裝甲CAR T細胞療法、CSG-CD19、DI-B4、ET-190、GC-007F、GC-022、HRAIN Biotechnology之人類CD19 T細胞療法、Kite Pharma之人源化抗CD19控制CAR(3rd Gen)、Immune Cell Therapy之ICAR-19 CAR-T細胞、ICTCAR-003、Marino Biotechnology之iPD1 CD19 eCAR T細胞、JWCAR029、PTG-01、PZ01、Senl_1904A、Senl_1904B、UCART-19、UWC-19、AUTO-3、BinD-19、Shanghai Unicar-Therapy Biomed之CAR-T細胞療法、Shenzhen BinDeBio之CAR-T/TCR-T細胞免疫療法、Miltenyi Biotec之CD-19 CAR-T細胞療法、Shanghai Unicar-Therapy Biomed之CD19 CAR-T細胞、Takara Bio之CD19-CAR T細胞療法、 Shanghai Bioray Laboratory之CD19-CART、Sinobioway之CD19靶向嵌合抗原受體T細胞、Shanghai Longyao Biotechnology之CD19/CD20 CAR-T細胞療法、CIK-CAR.CD19、ICTCAR-011、IM-19、JCAR-014、隆卡妥昔單抗特斯林(loncastuximab tesirine)、MB-CART2019.1、OXS-1550、PBCAR-0191、PCAR-019、PCAR-119、Senl-001、TI-1007、XmAb-5871、因比利單抗(inebilizumab)、利基邁崙賽(lisocabtagene maraleucel)、XmAb-5574、Eden BioCell之第3代CD19-CART細胞+mbIL15、A-329、ALLO-501、Beijing Doing Biomedical Co之抗CD19抗CD20雙特異性CAR重定向自體T細胞、Allife Medical Science之抗CD19 CAR NK細胞療法、Hrain Biotechnology之抗CD19/BCMA CAR-T細胞療法、ATA-2431、ATA-3219、AVA-008、Celularity之CD19 CAR-T細胞療法、Ziopharm之第3代CD19嵌合抗原受體T細胞療法、Inovio之CD19 dBiTE、Bellicum之CD19 TCR-細胞療法、Wilex之CD19-ATAC、Chineo Med(Beijing)之CD19/20 CAR-T療法、Eureka Therapeutics之CD19/CD22雙靶向療法、Helix BioPharma之嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法、CMD-502、CTX-110、CYAD-04、CYAD-221、ET-019002、FT-596、FT-819、TC Biopharm之γ-δ CAR-T療法、ICTCAR-014、iDD-002、KITE-037、NI-2201、RB-1916、Senl_002、TAC01-CD19、TC-110、TC-310、TCB-003或TI-7007。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑與PSMA結合。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑包含PSMA結合域及CD3結合域，該PSMA結合域包含SEQ ID NO：54之HCDR1、HCDR2或SEQ ID NO：55、HCDR3或SEQ ID NO：56、LCDR1或SEQ ID NO：9、LCDR2或SEQ ID NO：10、及SEQ ID NO：59之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：33之HCDR1、SEQ ID NO：34之HCDR2、SEQ ID NO：35之HCDR3、SEQ ID NO：36之 LCDR1、SEQ ID NO：37之LCDR2、及SEQ ID NO：38之LCDR3；及/或該PSMA結合域包含SEQ ID NO：60之VH及SEQ ID NO：61之VL，且該CD3結合域包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO：40之VL。
在一些實施例中，與PSMA結合之T細胞重定向治療劑包含SEQ ID NO：62之HC1、SEQ ID NO：63之LC1、SEQ ID NO：41之HC2及SEQ ID NO：42之LC2。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑與TMEFF2結合。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑包含TMEFF2結合域及CD3結合域，該TMEFF2結合域包含SEQ ID NO：64之HCDR1、SEQ ID NO：65之HCDR2、SEQ ID NO：66之HCDR3、SEQ ID NO：67之LCDR1、SEQ ID NO：68之LCDR2、及SEQ ID NO：69之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：74之HCDR1、SEQ ID NO：75之HCDR2、HCDR3或SEQ ID NO：76、LCDR1或SEQ ID NO：77、LCDR2或SEQ ID NO：78、及SEQ ID NO：79之LCDR3；及/或該TMEFF2結合域包含SEQ ID NO：70之VH及SEQ ID NO：71之VL，且該CD3結合域包含SEQ ID NO：80之VH及SEQ ID NO：81之VL。
在一些實施例中，與TMEFF2結合之T細胞重定向治療劑包含SEQ ID NO：72之HC1、SEQ ID NO：73之LC1、SEQ ID NO：82之HC2及SEQ ID NO：83之LC2。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑與CD20結合。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑與CD22結合。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑與CD25結合。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑與CD52結合。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑與ROR1結合。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑與HM1.24結合。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑與SLAMF7結合。
在一些實施例中，該T細胞重定向治療劑係多特異性抗體、嵌合抗原受體(CAR)、或包含該CAR之T細胞。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑係CAR。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑係表現CAR之T細胞。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑係多特異性抗體。
在一些實施例中，多特異性抗體係IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型。
在一些實施例中，多特異性抗體係IgG1同型。
在一些實施例中，多特異性抗體係IgG2同型。
在一些實施例中，多特異性抗體係IgG3同型。
在一些實施例中，多特異性抗體係IgG4同型。
多特異性抗體可為任何同種異型。預期同種異型對於多特異性抗體之性質沒有影響，諸如結合或Fc媒介之效應功能。治療性抗體的免疫原性與輸注反應(infusion reaction)的風險增加及治療反應的持續時間減少相關聯(Baert等人，(2003)N Engl J Med 348：602-08)。治療性抗體在宿主中誘導免疫反應的程度可部分地由該抗體之同種異型決定(Stickler et al.,(2011)Genes及Immunity 12：213-21)。抗體同種異型與抗體恆定區序列中特定位置處的胺基酸序列變異相關。表2顯示所選之IgG1、IgG2、及IgG4同種異型。
Figure 108116950-A0202-12-0035-331
Figure 108116950-A0202-12-0036-332
在一些實施例中，多特異性抗體包含減少多特異性抗體與Fcγ受體(FcγR)之結合的一或多個Fc取代。減少多特異性抗體與FcγR之結合的取代減少Fc效應功能諸如多特異性抗體之ADCC、ADCP及/或CDC。特定取代可比對SEQ ID NO：103之野生型IgG1或SEQ ID NO：104之野生型IgG4製造。
在一些實施例中，一或多個Fc取代係選自由IgG4上之F234A/L235A、IgG1上之L234A/L235A、IgG2上之V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S、IgG4上之F234A/L235A、IgG4上之S228P/F234A/L235A、所有Ig同型上之N297A、IgG2上之V234A/G237A、IgG1上之K214T/E233P/L234V/L235A/G236-缺失/A327G/P331A/D365E/L358M、IgG2上之H268Q/V309L/A330S/P331S、IgG1上之S267E/L328F、IgG1上之L234F/L235E/D265A、IgG1上之L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S、IgG4上之S228P/F234A/L235A/G237A/P238S及IgG4上之S228P/F234A/L235A/G236-缺失/G237A/P238S所組成之群組，其中殘基編號係根據EU索引。
在一些實施例中，一或多個Fc取代係IgG4上之F234A/L235A。
在一些實施例中，一或多個Fc取代係IgG1上之L234A/L235A。
在一些實施例中，一或多個Fc取代係IgG2上之V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S。
在一些實施例中，一或多個Fc取代係IgG4上之F234A/L235A。
在一些實施例中，一或多個Fc取代係IgG4上之S228P/F234A/L235A。
在一些實施例中，一或多個Fc取代係所有Ig同型上之N297A。
在一些實施例中，一或多個Fc取代係IgG2上之V234A/G237A。
在一些實施例中，一或多個Fc取代係IgG1上之K214T/E233P/L234V/L235A/G236-缺失/A327G/P331A/D365E/L358M。
在一些實施例中，一或多個Fc取代係IgG2上之H268Q/V309L/A330S/P331S。
在一些實施例中，一或多個Fc取代係IgG1上之S267E/L328F。在一些實施例中，一或多個Fc取代係IgG1上之L234F/L235E/D265A。
在一些實施例中，一或多個Fc取代係IgG1上之L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S。
在一些實施例中，一或多個Fc取代係IgG4上之S228P/F234A/L235A/G237A/P238S及IgG4上之S228P/F234A/L235A/G236-缺失/G237A/P238S。
在一些實施例中，多特異性抗體進一步包含S228P取代。
在一些實施例中，多特異性抗體在第一CH3結構域中或在第二CH3結構域中、或在第一CH3結構域及第二CH3結構域兩者中包含一或多個不對稱的取代。
在一些實施例中，一或多個不對稱的取代係選自由F450L/K409R、野生型/F409L_R409K、T366Y/F405A、T366W/F405W、F405W/Y407A、T394W/Y407T、T394S/Y407A、T366W/T394S、 F405W/T394S及T366W/T366S_L368A_Y407V、L351Y_F405A_Y407V/T394W、T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V、T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V、L351Y_Y407A/T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V_K409F、Y407A/T366A_K409F及T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W所組成之群組。
在一些實施例中，一或多個不對稱的取代係F450L/K409R。
在一些實施例中，一或多個不對稱的取代係野生型/F409L_R409K。
在一些實施例中，一或多個不對稱的取代係T366Y/F405A。
在一些實施例中，一或多個不對稱的取代係T366W/F405W。
在一些實施例中，一或多個不對稱的取代係F405W/Y407A。
在一些實施例中，一或多個不對稱的取代係T394W/Y407T。
在一些實施例中，一或多個不對稱的取代係T394S/Y407A。
在一些實施例中，一或多個不對稱的取代係T366W/T394S。
在一些實施例中，一或多個不對稱的取代係F405W/T394S。
在一些實施例中，一或多個不對稱的取代係T366W/T366S_L368A_Y407V。
在一些實施例中，一或多個不對稱的取代係L351Y_F405A_Y407V/T394W。
在一些實施例中，一或多個不對稱的取代係T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V。
在一些實施例中，一或多個不對稱的取代係T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V。
在一些實施例中，一或多個不對稱的取代係L351Y_Y407A/T366A_K409F。
在一些實施例中，一或多個不對稱的取代係L351Y_Y407A/T366V_K409F。
在一些實施例中，一或多個不對稱的取代係Y407A/T366A_K409F。
在一些實施例中，一或多個不對稱的取代係T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W。
在一些實施例中，癌症係血液惡性疾病或實性瘤。
在一些實施例中，血液惡性疾病係多發性骨髓瘤、燜燃型多發性骨髓瘤、未知臨床意義的單株球蛋白症(monoclonal gammopathy of undetermined significance,MGUS)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、Burkitt氏淋巴瘤(BL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinema)、漿細胞白血病、輕鏈澱粉樣變性症(AL)、前體B細胞淋巴母細胞白血病、前體B細胞淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓化生不良症候群(MDS)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、B細胞惡性病、慢性骨髓性白血病(CML)、髮樣細胞白血病(HCL)、母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤(MZL)、黏膜相關性淋巴組織淋巴瘤(MALT)、漿細胞白血病、退行性大細胞型淋巴瘤(ALCL)、白血病或淋巴瘤。
在一些實施例中，血液惡性疾病係多發性骨髓瘤。
在一些實施例中，多發性骨髓瘤係新診斷的多發性骨髓瘤。
在一些實施例中，多發性骨髓瘤係復發或難治性多發性骨髓瘤。
在一些實施例中，多發性骨髓瘤係高風險多發性骨髓瘤。具有高風險多發性骨髓瘤之個體以早期復發聞名且具有不良預後及結果。可分類為具有高風險多發性骨髓瘤之個體係他們具有一或多個下列細胞遺傳異常：t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)、del17p、1qAmp、 t(4；14)(p16；q32)及t(14；16)(q32；q23)、t(4；14)(p16；q32)及del17p、t(14；16)(q32；q23)及del17p、或t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)及del17p。
在一些實施例中，具有高風險多發性骨髓瘤之個體具有一或多個染色體異常，其包含：t(4；14)(p16；q32)；t(14；16)(q32；q23)；del17p；1qAmp；t(4；14)(p16；q32)及t(14；16)(q32；q23)；t(4；14)(p16；q32)及del17p；t(14；16)(q32；q23)及del17p；或t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)及del17p、或其任何組合。
可使用各種定性及/或定量方法來判定疾病的復發或難治性。可能有關的症狀係例如病患健康的下降或停滯、或與實性瘤相關的各種症狀的重建或惡化、及/或癌細胞在體內從一個位置擴散到其他器官、組織或細胞。
細胞遺傳異常可藉由例如螢光原位雜交(FISH)偵測。在染色體易位中，致癌基因係易位至染色體14q32上的IgH區，導致這些基因的失調。t(4；14)(p16；q32)涉及纖維母細胞生長因子受體3(FGFR3)及含有多發性骨髓瘤SET結構域之蛋白質(MMSET)(亦稱為WHSC1/NSD2)的易位，且t(14；16)(q32；q23)涉及MAF轉錄因子C-MAF的易位。缺失17p(del17p)涉及喪失p53基因座。
在一些實施例中，多發性骨髓瘤對抗CD38抗體、來那度胺(lenalinomide)、硼替佐米(bortezomib)、泊馬度胺(pomalidomide)、卡非佐米(carfilzomib)、埃羅妥珠單抗(elotozumab)、伊沙佐米(ixazomib)、美 法侖(melphalan)或沙利度胺(thalidomide)、或其任何組合之治療係復發或難治。
在一些實施例中，血液惡性疾病係AML。
在一些實施例中，AML係具有至少一種遺傳異常的AML、多系發育不良型AML(AML with multilineage dysplasia)、與治療相關的AML、未分化型AML(undifferentiated AML)、微成熟型AML(AML with minimal maturation)、成熟型AML(AML with maturation)、急性骨髓單核球性白血病(acute myelomonocytic leukemia)、急性單核球性白血病(acute monocytic leukemia)、急性紅血球性白血病(acute erythroid leukemia)、急性巨核母細胞性白血病(acute megakaryoblastic leukemia)、急性嗜鹼性粒細胞白血病(acute basophilic leukemia)、急性全骨髓增生伴纖維化(acute panmyelosis with fibrosis)或髓樣肉瘤。
在一些實施例中，至少一個基因異常係染色體8與21之間的易位、染色體16中的易位或倒位、染色體15與17之間的易位、染色體11中的變化、或在fms相關酪胺酸激酶3(FLT3)、核仁磷酸蛋白(NPM1)、異檸檬酸去氫酶1(IDH1)、異檸檬酸去氫酶2(IDH2)、DNA(胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3(DNMT3A)、CCAAT/增強子結合蛋白質α(CEBPA)、U2小核RNA輔助因子1(U2AF1)、zeste 2多梳蛋白抑制複合體2次單元之增強子(EZH2)、染色體結構維持蛋白1A(SMC1A)或染色體結構維持蛋白3(SMC3)中的突變。
在一些實施例中，至少一個基因異常係易位t(8；21)(q22；q22)、倒位inv(16)(p13；q22)、易位t(16；16)(p13；q22)、易位t(15；17)(q22；q12)、突變FLT3-ITD、於IDH1中之突變R132H或R100Q/R104V/F108L/R119Q/I130V或於IDH2中之突變R140Q或R172。
在一些實施例中，血液惡性疾病係ALL。
在一些實施例中，ALL係B細胞系ALL、T細胞系ALL、成人ALL或小兒ALL。
在一些實施例中，患有ALL之個體具有費城染色體或對BCR-ABL激酶抑制劑之治療有抗性或具有後天抗性(acquired resistance)。
Ph染色體存在於約20%的患有ALL之成年人及小百分比的患有ALL之兒童且係與不良預後相關。復發時，患有Ph+陽性ALL之患者可接受酪胺酸激酶抑制劑(TKI)方案且可因此已變得對TKI具有抗性。因此可向已變得對選擇性或部分選擇性BCR-ABL抑制劑具有抗性之個體投予抗CD38抗體。例示性BCR-ABL抑制劑係例如伊馬替尼(imatinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、伯舒替尼(bosutinib)、普納替尼(ponatinib)、巴氟替尼(bafetinib)、塞卡替尼(saracatinib)、陶紮色替(tozasertib)或達魯舍替(danusertib)。
在B細胞系ALL患者中識別之其他染色體重新排列係t(v；11q23)(MLL重排)、t(1；19)(q23；p13.3)；TCF3-PBX1(E2A-PBX1)、t(12；21)(p13；q22)；ETV6-RUNX1(TEL-AML1)及t(5；14)(q31；q32)；IL3-IGH。
在一些實施例中，個體具有ALL，該ALL具有11q23)(MLL重排)、t(1；19)(q23；p13.3)；TCF3-PBX1(E2A-PBX1)、t(12；21)(p13；q22)；ETV6-RUNX1(TEL-AML1)或t(5；14)(q31；q32)；IL3-IGH染色體重新排列。
染色體重新排列可使用習知方法來識別，例如螢光原位雜交(fluorescent in situ hybridization)、核型分析、脈衝場膠體電泳、或定序。
在一些實施例中，血液惡性疾病係燜燃型多發性骨髓瘤。
在一些實施例中，血液惡性疾病係MGUS。
在一些實施例中，血液惡性疾病係ALL。
在一些實施例中，血液惡性疾病係DLBLC。
在一些實施例中，血液惡性疾病係BL。
在一些實施例中，血液惡性疾病係FL。
在一些實施例中，血液惡性疾病係MCL。
在一些實施例中，血液惡性疾病係華氏巨球蛋白血症。
在一些實施例中，血液惡性疾病係漿細胞白血病。
在一些實施例中，血液惡性疾病係AL。
在一些實施例中，血液惡性疾病係前體B細胞淋巴母細胞白血病。
在一些實施例中，血液惡性疾病係前體B細胞淋巴母細胞白血病。
在一些實施例中，血液惡性疾病係骨髓化生不良症候群(MDS)。
在一些實施例中，血液惡性疾病係CLL。
在一些實施例中，血液惡性疾病係B細胞惡性病。
在一些實施例中，血液惡性疾病係CML。
在一些實施例中，血液惡性疾病係HCL。
在一些實施例中，血液惡性疾病係母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤。
在一些實施例中，血液惡性疾病係霍奇金氏淋巴瘤。
在一些實施例中，血液惡性疾病係非霍奇金氏淋巴瘤。
在一些實施例中，血液惡性疾病係MZL。
在一些實施例中，血液惡性疾病係MALT。
在一些實施例中，血液惡性疾病係漿細胞白血病。
在一些實施例中，血液惡性疾病係ALCL。
在一些實施例中，血液惡性疾病係白血病。
在一些實施例中，血液惡性疾病係淋巴瘤。
在一些實施例中，實性瘤係前列腺癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肝癌、子宮頸癌、結腸癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、胰癌、黑色素瘤、食道癌、胃部癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、肝細胞癌、腎細胞癌、 泌尿上皮癌、頭頸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、結直腸癌、甲狀腺癌、上皮癌、腺癌或晚期實性瘤。
在一些實施例中，實性瘤係前列腺癌。
在一些實施例中，實性瘤係肺癌。
在一些實施例中，實性瘤係非小細胞肺癌(NSCLC)。
在一些實施例中，實性瘤係肝癌。
在一些實施例中，實性瘤係子宮頸癌。
在一些實施例中，實性瘤係結腸癌。
在一些實施例中，實性瘤係乳癌。
在一些實施例中，實性瘤係卵巢癌。
在一些實施例中，實性瘤係子宮內膜癌。
在一些實施例中，實性瘤係胰癌。
在一些實施例中，實性瘤係黑色素瘤。
在一些實施例中，實性瘤係食道癌。
在一些實施例中，實性瘤係胃部癌。
在一些實施例中，實性瘤係胃癌。
在一些實施例中，實性瘤係腎癌。
在一些實施例中，實性瘤係膀胱癌。
在一些實施例中，實性瘤係肝細胞癌。
在一些實施例中，實性瘤係腎細胞癌。
在一些實施例中，實性瘤係泌尿上皮癌。
在一些實施例中，實性瘤係頭頸癌。
在一些實施例中，實性瘤係神經膠質瘤。
在一些實施例中，實性瘤係神經膠質母細胞瘤。
在一些實施例中，實性瘤係結直腸癌。
在一些實施例中，實性瘤係甲狀腺癌。
在一些實施例中，實性瘤係上皮癌。
在一些實施例中，實性瘤係腺癌。
在一些實施例中，實性瘤係晚期實性瘤。
在一些實施例中，前列腺癌係復發、難治性、惡性或去勢抗性前列腺癌、或其任何組合。
在一些實施例中，抗CD38抗體包含SEQ ID NO：6之HCDR1、SEQ ID NO：7之HCDR2、SEQ ID NO：8之HCDR3、SEQ ID NO：9之LCDR1、SEQ ID NO：10之LCDR2及SEQ ID NO：11之LCDR3。
在一些實施例中，CD38抗體包含SEQ ID NO：4的VH及SEQ ID NO：5的VL。
在一些實施例中，抗CD38抗體係屬於IgG1同型。
在一些實施例中，抗CD38抗體包含SEQ ID NO：12之HC及SEQ ID NO：13之LC。
用於本發明之方法中的抗CD38抗體可為已知抗體，諸如分別包含SEQ ID NO：14及15之VH及VL序列的mAb003並描述於美國專利第7,829,673號。mAb003之VH及VL可以IgG1/κ表示；mAb024，其包含分別為SEQ ID NO：16及17之VH及VL序列並描述於美國專利第7,829,673號。mAb024之VH及VL可以IgG1/κ表示；MOR-202(MOR-03087)，其包含分別為SEQ ID NO：18及19之VH及VL序列並描述於美國專利第8,088,896號。MOR-202之VH及VL可以IgG1/κ表示；或伊沙妥昔單抗(isatuximab)；其包含分別為SEQ ID NO：20及21之VH及VL序列並描述於美國專利第8,153,765號。伊沙妥昔單抗之VH及VL可以IgG1/κ表示。
SEQ ID NO：4(達拉單抗VH)
Figure 108116950-A0202-12-0046-333
SEQ ID NO：5(達拉單抗VL)
Figure 108116950-A0202-12-0046-334
SEQ ID NO：6(達拉單抗HCDR1)SFAMS
SEQ ID NO：7(達拉單抗HCDR2)AISGSGGGTYYADSVKG
SEQ ID NO：8(達拉單抗HCDR3)DKILWFGEPVFDY
SEQ ID NO：9(達拉單抗LCDR1)RASQSVSSYLA
SEQ ID NO：10(達拉單抗LCDR2)DASNRAT
SEQ ID NO：11(達拉單抗LCDR3)QQRSNWPPTF
SEQ ID NO：12(達拉單抗HC)
Figure 108116950-A0202-12-0047-335
SEQ ID NO：13(達拉單抗LC)
Figure 108116950-A0202-12-0047-336
SEQ ID NO：14
Figure 108116950-A0202-12-0047-337
SEQ ID NO：15
Figure 108116950-A0202-12-0048-338
SEQ ID NO：16
Figure 108116950-A0202-12-0048-343
SEQ ID NO：17
Figure 108116950-A0202-12-0048-339
SEQ ID NO：18
Figure 108116950-A0202-12-0048-340
SEQ ID NO：19
Figure 108116950-A0202-12-0048-341
SEQ ID NO 20：
Figure 108116950-A0202-12-0048-342
Figure 108116950-A0202-12-0049-344
SEQ ID NO：21：
Figure 108116950-A0202-12-0049-345
在一些實施例中，抗CD38抗體包含：SEQ ID NO：14之VH及SEQ ID NO：15之VL；SEQ ID NO：16之VH及SEQ ID NO：17之VL；SEQ ID NO：18之VH及SEQ ID NO：19之VL；或SEQ ID NO：20之VH及SEQ ID NO：21之VL。
在一些實施例中，抗CD38抗體係屬於IgG1同型。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑係BCMAxCD3雙特異性抗體、GPRC5DxCD3雙特異性抗體、CD33xCD3雙特異性抗體、CD19xCD3雙特異性抗體、CD123xCD3雙特異性抗體、PSMAxCD3雙特異性抗體、或TMEFF2xCD3雙特異性抗體。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑係BCMAxCD3雙特異性抗體。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑係GPRC5DxCD3雙特異性抗體。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑係CD33xCD3雙特異性抗體。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑係CD19xCD3雙特異性抗體。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑係CD123xCD3雙特異性抗體。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑係PSMAxCD3雙特異性抗體。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑係TMEFF2xCD3雙特異性抗體。
在一些實施例中，方法進一步包含向個體投予一或多種抗癌療法。
在一些實施例中，一或多種抗癌療法係選自由自體幹細胞移植(ASCT)、放射、手術、化學治療劑、免疫調節劑及靶向性癌症療法所組成之群組。
在一些實施例中，一或多種抗癌療法係選自由來那度胺、沙利度胺、泊馬度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃羅妥珠單抗、伊沙佐米、美法侖、地塞米松(dexamethasone)、長春新鹼、環磷醯胺、羥基道諾黴素(hydroxydaunorubicin)、潑尼松(prednisone)、利妥昔單抗(rituximab)、伊馬替尼(imatinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、伯舒替尼(bosutinib)、普納替尼(ponatinib)、巴氟替尼(bafetinib)、塞卡替尼(saracatinib)、陶紮色替(tozasertib)或達魯舍替(danusertib)、阿糖胞苷(cytarabine)、道諾黴素(daunorubicin)、伊達比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、羥基脲、地西他濱(decitabine)、克拉屈濱(cladribine)、氟達拉濱(fludarabine)、托泊替康(topotecan)、依託泊苷(etoposide)、6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine)、皮質類固醇、胺甲喋呤(methotrexate)、6-巰嘌呤、阿扎胞苷(azacitidine)、三氧化二砷及全反式視黃酸、或其任何組合所組成之群組。
在一些實施例中，抗CD38抗體係以介於約8mg/kg與約16mg/kg之間的劑量投予。
在一些實施例中，抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含介於約20mg/mL至約120mg/mL之抗CD38抗體於約25mM乙酸、約60mM氯化鈉、約140甘露醇及約0.04% w/v聚山梨醇酯-20(PS-20)中；pH為約5.5。
在一些實施例中，抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含約1,800mg之抗CD38抗體及約30,000U之rHuPH20。
在一些實施例中，抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含約120mg/mL之抗CD38抗體及約2,000U/mL之rHuPH20。
在一些實施例中，CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含介於約5mM與約15mM之間的組胺酸；介於約100mM與約300mM之間的山梨醇；介於約0.01% w/v與約0.04% w/v之間的PS-20；及介於約1mg/mL與約2mg/mL之間的甲硫胺酸，pH為約5.5至5.6。
在一些實施例中，抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含約1,800mg之該抗CD38抗體；約30,000U之rHuPH20；約10mM組胺酸；約300mM山梨醇；約0.04%(w/v)PS-20；及約1mg/mL甲硫胺酸，pH為約5.6。
在一些實施例中，抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含約120mg/mL之該抗CD38抗體；約2,000U/mL之rHuPH20；約10mM組胺酸；約300mM山梨醇；約0.04%(w/v)PS-20；及約1mg/mL甲硫胺酸，pH為約5.6。
抗CD38抗體與BCMAxCD3雙特異性抗體之組合
本揭露亦提供一種治療個體之癌症之方法，其包含向個體投予治療有效量之BCMAxCD3雙特異性抗體及抗CD38抗體以治療癌症。
本揭露亦提供一種治療個體之癌症之方法，其包含向個體投予治療有效量之BCMAxCD3雙特異性抗體以治療癌症，其中在投予BCMAxCD3雙特異性抗體之前，個體已經抗CD38抗體治療。
本揭露亦提供一種治療個體之癌症之方法，其包含向個體投予治療有效量之BCMAxCD3雙特異性抗體以治療癌症，其中個體對先前的抗癌治療劑之治療係復發或難治。
T細胞重定向治療劑諸如BCMAxCD3雙特異性抗體諸如JNJ-957將T細胞重定向至BCMA陽性腫瘤細胞諸如多發性骨髓瘤細胞，隨後釋放穿孔素/顆粒溶解酶或活化FASL/FAS途徑，及最終使BCMA陽性腫瘤細胞死亡。因此T細胞重定向治療劑諸如BCMAxCD3雙特異性抗體之功效可受到經招募之T細胞的可用性及活性以及腫瘤相關抗原諸如腫瘤細胞上之BCMA可能的調節表現的影響。
在一些實施例中，癌症係BCMA表現性癌症。
B細胞成熟抗原(BCMA)係涉及B細胞分化成漿細胞之細胞膜結合性腫瘤壞死因子受體家族成員。BCMA之表現僅限於B細胞系，其 主要表現在生發中心的濾泡間區中及已分化的漿細胞及漿母細胞上。BCMA幾乎不存在於初始及記憶B細胞上(Tai and Anderson,Immunotherapy 7：1187-99,2015)。
在一些實施例中，癌症係血液惡性疾病。
在一些實施例中，癌症係多發性骨髓瘤、燜燃型骨髓瘤、未知臨床意義的單株球蛋白症(MGUS)、B細胞急性淋巴母細胞白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、漿細胞白血病、輕鏈澱粉樣變性症或非霍奇金氏淋巴瘤。有經驗的醫師作出癌症診斷。
在一些實施例中，個體對抗CD38抗體或來那度胺或其組合之治療係復發或難治。
在一些實施例中，個體對先前的抗癌治療劑之治療係復發或難治，諸如用於治療多發性骨髓瘤或其他血液惡性疾病之治療劑。
在一些實施例中，個體對THALOMID®(沙利度胺)、REVLIMID®(來那度胺)、POMALYST®(泊馬度胺)、VELCADE®(硼替佐米)、NINLARO(伊沙佐米)、KYPROLIS®(卡非佐米)、FARADYK®(帕比司他(panobinostat))、AREDIA®(帕米膦酸鹽(pamidronate))、ZOMETA®(唑來膦酸)、DARZALEX®(達拉單抗)、埃羅妥珠單抗或美法侖之治療係難治或復發。
在一些實施例中，個體對DARZALEX®(達拉單抗)之治療係復發。
在一些實施例中，BCMAxCD3雙特異性抗體及抗CD38抗體係抗原結合片段。例示性抗原結合片段係Fab、F(ab')2、Fd及Fv片段。
在一些實施例中，BCMAxCD3雙特異性抗體係嵌合性、人源化或人類。
在一些實施例中，BCMAxCD3雙特異性抗體係IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型。
在一些實施例中，BCMAxCD3雙特異性抗體係IgG4同型。
在一些實施例中，BCMAxCD3雙特異性抗體包含BCMA結合域及CD3結合域，該BCMA結合域包含SEQ ID NO：23之HCDR1、SEQ ID NO：24之HCDR2、SEQ ID NO：25之HCDR3、SEQ ID NO：26之LCDR1、SEQ ID NO：27之LCDR2及SEQ ID NO：28之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：33之HCDR1、SEQ ID NO：34之HCDR2、SEQ ID NO：35之HCDR3、SEQ ID NO：36之LCDR1、SEQ ID NO：37之LCDR2及SEQ ID NO：38之LCDR3。
在一些實施例中，BCMA結合域包含SEQ ID NO：29之VH及SEQ ID NO：30之VL，且CD3結合域包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO：40之VL。
在一些實施例中，BCMAxCD3雙特異性抗體係IgG4同型，且包含在第一重鏈(HC1)中於位置405之苯丙胺酸及於位置409之精胺酸、及在第二重鏈(HC2)中於位置405之白胺酸及於位置409之離胺酸，其中殘基編號係根據EU索引。
在一些實施例中，BCMAxCD3雙特異性抗體進一步包含在HC1及HC2兩者中於位置228之脯胺酸、於位置234之丙胺酸及於位置235之丙胺酸。
在一些實施例中，BCMAxCD3雙特異性抗體包含SEQ ID NO：31之HC1、SEQ ID NO：32之第一輕鏈(LC1)、SEQ ID NO：41之HC2及SEQ ID NO：42之第二輕鏈(LC2)。
在一些實施例中，BCMAxCD3雙特異性抗體係BI 836909、PF-06863135、AMG-701或CC-93269。
在一些實施例中，抗CD38抗體包含SEQ ID NO：6之HCDR1、SEQ ID NO：7之HCDR2、SEQ ID NO：8之HCDR3、SEQ ID NO：9之LCDR1、SEQ ID NO：10之LCDR2及SEQ ID NO：11之LCDR3。
在一些實施例中，抗CD38抗體包含SEQ ID NO：4之VH及SEQ ID NO：5之VL。
在一些實施例中，抗CD38抗體包含SEQ ID NO：12之重鏈(HC)及SEQ ID NO：13之輕鏈(LC)。
在一些實施例中，抗CD38抗體係DARZALEX®(達拉單抗)。
在一些實施例中，抗CD38抗體包含：SEQ ID NO：14之VH及SEQ ID NO：15之VL；SEQ ID NO：16之VH及SEQ ID NO：17之VL；SEQ ID NO：18之VH及SEQ ID NO：19之VL；或SEQ ID NO：20之VH及SEQ ID NO：21之VL。
在一些實施例中，抗CD38抗體係嵌合性、人源化或人類。
在一些實施例中，抗CD38抗體係IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型。
在一些實施例中，抗CD38抗體係屬於IgG1同型。
在一些實施例中，抗CD38抗體係以介於約8mg/kg與約16mg/kg之間的劑量投予。
在一些實施例中，BCMAxCD3雙特異性抗體及抗CD38抗體係藉由靜脈注射投予。
在一些實施例中，BCMAxCD3雙特異性抗體係藉由靜脈注射投予且抗CD38抗體係抗原結合片段係藉由皮下注射投予。
在一些實施例中，BCMAxCD3雙特異性抗體及抗CD38抗體係藉由皮下注射投予。
在一些實施例中，方法進一步包含向個體投予一或多種抗癌療法。
在一些實施例中，一或多種抗癌療法係選自由自體幹細胞移植(ASCT)、放射、手術、化學治療劑、免疫調節劑及靶向性癌症療法所組成之群組。
在一些實施例中，一或多種抗癌療法係選自由來那度胺、沙利度胺、泊馬度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃羅妥珠單抗、伊沙佐米、美法侖、潑尼松或地塞米松、或其任何組合所組成之群組。
在一些實施例中，抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含介於約20mg/mL至約120mg/mL之抗CD38抗體於約25mM乙酸、約60mM氯化鈉、約140甘露醇及約0.04% w/v聚山梨醇酯-20(PS-20)中；pH為約5.5。
在一些實施例中，抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含約1,800mg之抗CD38抗體及約30,000U之rHuPH20。
在一些實施例中，抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含約120mg/mL之抗CD38抗體及約2,000U/mL之rHuPH20。
在一些實施例中，抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含介於約5mM與約15mM之間的組胺酸；介於約100mM與約300mM之間的山梨醇；介於約0.01% w/v與約0.04% w/v之間的PS-20；及介於約1mg/mL與約2mg/mL之間的甲硫胺酸，pH為約5.5至5.6。
在一些實施例中，抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含約1,800mg之該抗CD38抗體；約30,000U之rHuPH20；約10mM組胺酸； 約300mM山梨醇；約0.04%(w/v)PS-20；及約1mg/mL甲硫胺酸，pH為約5.6。
在一些實施例中，抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含約120mg/mL之該抗CD38抗體；約2,000U/mL之rHuPH20；約10mM組胺酸；約300mM山梨醇；約0.04%(w/v)PS-20；及約1mg/mL甲硫胺酸，pH為約5.6。
向具有癌症(諸如多發性骨髓瘤)之個體給予之BCMAxCD3雙特異性抗體及抗CD38抗體的劑量係足以減輕或至少部分停止所欲治療之疾病(「治療有效量」)且包括約0.005mg至約100mg/kg之抗體，例如約0.05mg至約30mg/kg或約5mg至約25mg/kg、或約4mg/kg、約8mg/kg、約16mg/kg、或約24mg/kg。合適劑量包括例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、40、50、60、70、80、90、或100mg/kg。
亦可給予固定單位劑量的BCMAxCD3雙特異性抗體及/或抗CD38抗體，例如50、100、200、500、或1000mg，或劑量可基於患者的表面積例如500、400、300、250、200、或100mg/m2。通常可投予介於1劑與8劑之間(例如1、2、3、4、5、6、7、或8)以治療癌症(諸如多發性骨髓瘤)，但可給予9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、或更多劑。
BCMAxCD3雙特異性抗體及/或抗CD38抗體的投予可在一天、兩天、三天、四天、五天、六天、一週、兩週、三週、一個月、五週、六週、七週、兩個月、三個月、四個月、五個月、六個月或更久之後重覆 進行。重覆治療過程亦為可能者，如為慢性投予。重覆投予可在相同劑量或在不同劑量下。例如，BCMAxCD3雙特異性抗體及抗CD38抗體可藉由靜脈輸注以8mg/kg或以16mg/kg以每週的間隔投予8週，隨後以8mg/kg或以16mg/kg每二週投予額外16週，隨後以8mg/kg或以16mg/kg每四週投予。
BCMAxCD3雙特異性抗體及抗CD38抗體可藉由維持療法投予，諸如，每週一次，持續6個月或更長的時間。例如，BCMAxCD3雙特異性抗體及抗CD38抗體可在第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、或40天中之至少一天，或替代地在治療起始後第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20週中之至少一週、或其任何組合，使用每24、12、8、6、4、或2小時之單一或分開劑、或其任何組合，提供為約0.1mg/kg至約100mg/kg之量的每日劑量，諸如每天0.5、0.9、1.0、1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、45、50、60、70、80、90、或100mg/kg。
BCMAxCD3雙特異性抗體及抗CD38抗體亦可被預防性投予以降低發展癌症(諸如多發性骨髓瘤)之風險、延緩癌症進展事件之開始發生、及/或當癌症處於緩解中時降低復發之風險。
在一些實施例中，BCMAxCD3雙特異性抗體係在個體已投予抗CD38抗體之後向個體投予。BCMAxCD3雙特異性抗體可在投予抗CD38抗體之後一週、兩週、三週、一個月、五週、六週、七週、兩個月、三個月、四個月、五個月、六個月、或更長時間投予。在一些實施例中，經投予BCMAxCD3抗體之個體對抗CD38抗體之治療有抗性及/或係難治。
本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含BCMAxCD3雙特異性抗體及抗CD38抗體，該BCMAxCD3雙特異性抗體包含BCMA結合域 及CD3結合域，該BCMA結合域包含SEQ ID NO：29之VH及SEQ ID NO：30之VL，該CD3結合域包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO：40之VL，該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：4之VH及SEQ ID NO：5之VL。
在一些實施例中，醫藥組成物包含BCMAxCD3雙特異性抗體及抗CD38抗體，該BCMAxCD3雙特異性抗體包含SEQ ID NO：31之HC1、SEQ ID NO：32之LC1、SEQ ID NO：41之HC2、SEQ ID NO：42之LC2，該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：12之HC及SEQ ID NO：13之LC。
在一些實施例中，醫藥組成物係非固定組合。
在一些實施例中，醫藥組成物包含約20mg/mL至約120mg/mL之抗CD38抗體於約25mM乙酸、約60mM氯化鈉、約140甘露醇及約0.04% w/v聚山梨醇酯-20(PS-20)中；pH為約5.5。
BCMAxCD3雙特異性抗體可經調配為包含約20mg/mL至約120mg/mL抗體、乙酸、組胺酸、氯化鈉、甘露醇及/或聚山梨醇酯-20之醫藥組成物。
在一些實施例中，醫藥組成物包含約1,800mg之抗CD38抗體及約30,000U之rHuPH20。
在一些實施例中，醫藥組成物包含約120mg/mL之抗CD38抗體及約2,000U/mL之rHuPH20。
在一些實施例中，醫藥組成物進一步包含一或多種賦形劑。
在一些實施例中，一或多種賦形劑係組胺酸、甲硫胺酸、山梨醇或聚山梨醇酯-20(PS-20)、或其任何組合。
在一些實施例中，醫藥組成物包含經調配於介於約5mM與約15mM之間的組胺酸中之介於約100mg/mL與約120mg/mL之間的抗CD38抗體；介於約100mM與約300mM之間的山梨醇； 介於約0.01% w/v與約0.04% w/v之間的PS-20；及介於約1mg/mL與約2mg/mL之間的甲硫胺酸，pH為約5.5至5.6。
在一些實施例中，醫藥組成物包含約10mM組胺酸。
在一些實施例中，醫藥組成物包含約300mM山梨醇。
在一些實施例中，醫藥組成物包含約0.04%(w/v)PS-20。
在一些實施例中，醫藥組成物包含約1mg/mL甲硫胺酸。
在一些實施例中，醫藥組成物包含 約1,800mg之該抗CD38抗體；約30,000U之rHuPH20；約10mM組胺酸；約300mM山梨醇；約0.04%(w/v)PS-20；及約1mg/mL甲硫胺酸，pH為約5.6。
在一些實施例中，醫藥組成物包含約120mg/mL之該抗CD38抗體；約2,000U/mL之rHuPH20；約10mM組胺酸；約300mM山梨醇；約0.04%(w/v)PS-20；及約1mg/mL甲硫胺酸，pH為約5.6。
本揭露亦提供包含醫藥組成物之套組，該醫藥組成物包含BCMAxCD3雙特異性抗體及抗CD38抗體。
在復發或難治性個體中的BCMAxCD3雙特異性抗體之治療
本揭露亦提供一種治療個體之癌症之方法，其包含向個體投予治療有效量之BCMAxCD3雙特異性抗體以治療癌症，其中個體對先前的抗癌治療劑之治療係復發或難治。
在一些實施例中，BCMAxCD3雙特異性抗體包含BCMA結合域及CD3結合域，該BCMA結合域包含SEQ ID NO：23之HCDR1、SEQ ID NO：24之HCDR2、SEQ ID NO：25之HCDR3、SEQ ID NO：26之LCDR1、SEQ ID NO：27之LCDR2及SEQ ID NO：28之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：33之HCDR1、SEQ ID NO：34之HCDR2、SEQ ID NO：35之HCDR3、SEQ ID NO：36之LCDR1、SEQ ID NO：37之LCDR2及SEQ ID NO：38之LCDR3。
在一些實施例中，BCMA結合域包含SEQ ID NO：29之VH及SEQ ID NO：30之VL，且CD3結合域包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO：40之VL。
在一些實施例中，BCMAxCD3雙特異性抗體係IgG4同型，且包含在HC1中於位置405之苯丙胺酸及於位置409之精胺酸、及在HC2中於位置405之白胺酸及於位置409之離胺酸，其中殘基編號係根據EU索引。
在一些實施例中，BCMAxCD3雙特異性抗體進一步包含在HC1及HC2兩者中於位置228之脯胺酸、於位置234之丙胺酸及於位置235之丙胺酸。
在一些實施例中，BCMAxCD3雙特異性抗體包含SEQ ID NO：31之HC1、SEQ ID NO：32之LC1、SEQ ID NO：41之HC2及SEQ ID NO：42之LC2。
在一些實施例中，癌症係血液惡性疾病。
在一些實施例中，血液惡性疾病係多發性骨髓瘤。
在一些實施例中，多發性骨髓瘤係高風險多發性骨髓瘤。
在一些實施例中，具有高風險多發性骨髓瘤之個體具有一或多個染色體異常，其包含：t(4；14)(p16；q32)；t(14；16)(q32；q23)； del17p；1qAmp；t(4；14)(p16；q32)及t(14；16)(q32；q23)；t(4；14)(p16；q32)及del17p；t(14；16)(q32；q23)及del17p；或t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)及del17p、或其任何組合。
在一些實施例中，該個體對該抗CD38抗體、來那度胺、硼替佐米、泊馬度胺、卡非佐米、埃羅妥珠單抗、伊沙佐米、美法侖或沙利度胺、或其任何組合之治療係復發或難治。
在一些實施例中，個體對抗CD38抗體之治療係復發。
在一些實施例中，抗CD38抗體包含SEQ ID NO：6之HCDR1、SEQ ID NO：7之HCDR2、SEQ ID NO：8之HCDR3、SEQ ID NO：9之LCDR1、SEQ ID NO：10之LCDR2及SEQ ID NO：11之LCDR3。
在一些實施例中，抗-CD38抗體包含SEQ ID NO：4的VH及SEQ ID NO：5的VL。
在一些實施例中，抗CD38抗體係屬於IgG1同型。
在一些實施例中，抗CD38抗體包含SEQ ID NO：12之HC及SEQ ID NO：13之LC。
在一些實施例中，抗CD38抗體包含：SEQ ID NO：14之VH及SEQ ID NO：15之VL；SEQ ID NO：16之VH及SEQ ID NO：17之VL；SEQ ID NO：18之VH及SEQ ID NO：19之VL；或SEQ ID NO：20之VH及SEQ ID NO：21之VL。
在一些實施例中，抗CD38抗體係屬於IgG1同型。
在一些實施例中，個體為人類。
在一些實施例中，方法進一步包含向個體投予一或多種抗癌療法。
在一些實施例中，一或多種抗癌療法係選自由自體幹細胞移植(ASCT)、放射、手術、化學治療劑、免疫調節劑及靶向性癌症療法所組成之群組。
在一些實施例中，一或多種抗癌療法係選自由來那度胺、沙利度胺、泊馬度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃羅妥珠單抗、伊沙佐米、美法侖、潑尼松或地塞米松、或其任何組合所組成之群組。
與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑與抗CD38抗體之組合療法
本揭露亦提供一種治療個體之癌症之方法，其包含向個體投予治療有效量之與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑及抗CD38抗體以治療癌症。
在一些實施例中，抗CD38抗體係在投予該與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑之前向個體投予。
在一些實施例中，個體對先前的抗癌治療劑之治療係復發或難治。
在一些實施例中，癌症係GPRC5D表現性癌症。
在一些實施例中，GPRC5D表現性癌症係血液惡性疾病或實性瘤。
在一些實施例中，血液惡性疾病係白血病、淋巴瘤、或多發性骨髓瘤。
在一些實施例中，實性瘤係卵巢癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、腎癌、肝癌、胰癌、結腸癌、食道癌、膀胱癌、子宮頸癌或惡性黑色素瘤。
已揭示GPRC5D表現於這些腫瘤，見例如WO2018147245A1。
在一些實施例中，該個體對該抗CD38抗體、來那度胺、硼替佐米、泊馬度胺、卡非佐米、埃羅妥珠單抗、伊沙佐米、美法侖或沙利度胺、或其任何組合之治療係復發或難治。
在一些實施例中，個體對抗CD38抗體之治療係復發或難治。
在一些實施例中，多發性骨髓瘤係新診斷的多發性骨髓瘤。
在一些實施例中，多發性骨髓瘤係復發或難治性多發性骨髓瘤。
在一些實施例中，多發性骨髓瘤係高風險多發性骨髓瘤。
在一些實施例中，具有高風險多發性骨髓瘤之個體具有一或多個染色體異常，其包含：t(4；14)(p16；q32)；t(14；16)(q32；q23)；del17p；1qAmp；t(4；14)(p16；q32)及t(14；16)(q32；q23)；t(4；14)(p16；q32)及del17p；t(14；16)(q32；q23)及del17p；或t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)及del17p、或其任何組合。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑與CD3、CD3ε、CD8、KI2L4、NKG2E、NKG2D、NKG2F、BTNL3、CD186、BTNL8、PD-1、CD195、或NKG2C結合。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑包含GPRC5D結合域及CD3結合域，該GPRC5D結合域包含SEQ ID NO：43之HCDR1、SEQ ID NO：44之HCDR2、SEQ ID NO：45之HCDR3、SEQ ID NO：46之LCDR1、SEQ ID NO：47之LCDR2及SEQ ID NO：48之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：33之HCDR1、SEQ ID NO：34之HCDR2、 SEQ ID NO：35之HCDR3、SEQ ID NO：36之LCDR1、SEQ ID NO：37之LCDR2及SEQ ID NO：38之LCDR3。
在一些實施例中，GPRC5D結合域包含SEQ ID NO：49之VH及SEQ ID NO：50之VL，且CD3結合域包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO：40之VL。
在一些實施例中，與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑係多特異性抗體、CAR或表現CAR之T細胞。
在一些實施例中，多特異性抗體係IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型。
在一些實施例中，多特異性抗體包含減少多特異性抗體與Fcγ受體(FcγR)之結合的一或多個Fc取代。
在一些實施例中，一或多個Fc取代係選自由IgG4上之F234A/L235A、IgG1上之L234A/L235A、IgG2上之V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S、IgG4上之F234A/L235A、IgG4上之S228P/F234A/L235A、所有Ig同型上之N297A、IgG2上之V234A/G237A、IgG1上之K214T/E233P/L234V/L235A/G236-缺失/A327G/P331A/D365E/L358M、IgG2上之H268Q/V309L/A330S/P331S、IgG1上之S267E/L328F、IgG1上之L234F/L235E/D265A、IgG1上之L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S、IgG4上之S228P/F234A/L235A/G237A/P238S及IgG4上之S228P/F234A/L235A/G236-缺失/G237A/P238S所組成之群組，其中殘基編號係根據EU索引。
在一些實施例中，多特異性抗體進一步包含S228P取代。
在一些實施例中，多特異性抗體在第一CH3結構域中或在第二CH3結構域中、或在第一CH3結構域及第二CH3結構域兩者中包含一或多個不對稱的取代。
在一些實施例中，一或多個不對稱的取代係選自由F450L/K409R、野生型/F409L_R409K、T366Y/F405A、T366W/F405W、F405W/Y407A、T394W/Y407T、T394S/Y407A、T366W/T394S、F405W/T394S及T366W/T366S_L368A_Y407V、L351Y_F405A_Y407V/T394W、T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V、T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V、L351Y_Y407A/T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V_K409F、Y407A/T366A_K409F及T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W所組成之群組。
在一些實施例中，多特異性抗體包含SEQ ID NO：51之HC1、SEQ ID NO：52之LC1、SEQ ID NO：41之HC2及SEQ ID NO：42之LC2。
在一些實施例中，抗CD38抗體包含SEQ ID NO：6之HCDR1、SEQ ID NO：7之HCDR2、SEQ ID NO：8之HCDR3、SEQ ID NO：9之LCDR1、SEQ ID NO：10之LCDR2及SEQ ID NO：11之LCDR3。
在一些實施例中，抗-CD38抗體包含SEQ ID NO：4的VH及SEQ ID NO：5的VL。
在一些實施例中，抗CD38抗體係屬於IgG1同型。
在一些實施例中，抗CD38抗體包含SEQ ID NO：12之HC及SEQ ID NO：13之LC。
在一些實施例中，抗CD38抗體包含：SEQ ID NO：14之VH及SEQ ID NO：15之VL；SEQ ID NO：16之VH及SEQ ID NO：17之VL；SEQ ID NO：18之VH及SEQ ID NO：19之VL；或SEQ ID NO：20之VH及SEQ ID NO：21之VL。
在一些實施例中，抗CD38抗體係屬於IgG1同型。
在一些實施例中，抗CD38抗體係以介於約8mg/kg與約16mg/kg之間的劑量投予。
在一些實施例中，與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑及抗CD38抗體係藉由靜脈注射投予。
在一些實施例中，與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑係藉由靜脈注射投予且抗CD38抗體係藉由皮下注射投予。
在一些實施例中，與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑及抗CD38抗體係藉由皮下注射投予。
在一些實施例中，個體為人類。
在一些實施例中，與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑係GPRC5DxCD3雙特異性抗體。
在一些實施例中，方法進一步包含向個體投予一或多種抗癌療法。
在一些實施例中，一或多種抗癌療法係選自由自體幹細胞移植(ASCT)、放射、手術、化學治療劑、免疫調節劑及靶向性癌症療法所組成之群組。
在一些實施例中，一或多種抗癌療法係選自由來那度胺、沙利度胺、泊馬度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃羅妥珠單抗、伊沙佐米、美法侖、地塞米松或潑尼松所組成之群組。
在一些實施例中，抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含介於約20mg/mL至約120mg/mL之抗CD38抗體於約25mM乙酸、約60mM氯化鈉、約140甘露醇及約0.04% w/v聚山梨醇酯-20(PS-20)中；pH為約5.5。
在一些實施例中，抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含約1,800mg之抗CD38抗體及約30,000U之rHuPH20。
在一些實施例中，抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含約120mg/mL之抗CD38抗體及約2,000U/mL之rHuPH20。
在一些實施例中，抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含介於約100mg/mL與約120mg/mL之間的該抗CD38抗體；介於約5mM與約15mM之間的組胺酸；介於約100mM與約300mM之間的山梨醇；介於約0.01% w/v與約0.04% w/v之間的PS-20；及介於約1mg/mL與約2mg/mL之間的甲硫胺酸，pH為約5.5至5.6。
在一些實施例中，抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含約1,800mg之該抗CD38抗體；約30,000U之rHuPH20；約10mM組胺酸；約300mM山梨醇；約0.04%(w/v)PS-20；及約1mg/mL甲硫胺酸，pH為約5.6。
在一些實施例中，抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含約120mg/mL之該抗CD38抗體；約2,000U/mL之rHuPH20；約10mM組胺酸；約300mM山梨醇；約0.04%(w/v)PS-20；及約1mg/mL甲硫胺酸，pH為約5.6。
本揭露亦提供一種藥品組合，其包含GPRC5DxCD3雙特異性抗體及抗CD38抗體，該GPRC5DxCD3雙特異性抗體包含GPRC5D結合域及CD3結合域，該GPRC5D結合域包含SEQ ID NO：43之HCDR1、SEQ ID NO：44之HCDR2、SEQ ID NO：45之HCDR3、SEQ ID NO：46之LCDR1、SEQ ID NO：47之LCDR2及SEQ ID NO：48之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：33之HCDR1、SEQ ID NO：34之HCDR2、SEQ ID NO：35之HCDR3、SEQ ID NO：36之LCDR1、SEQ ID NO：37之LCDR2及SEQ ID NO：38之LCDR3，該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：6之HCDR1、SEQ ID NO：7之HCDR2、SEQ ID NO：8之HCDR3、SEQ ID NO：9之LCDR1、SEQ ID NO：10之LCDR2及SEQ ID NO：11之LCDR3。
在一些實施例中，GPRC5D結合域包含SEQ ID NO：49之VH及SEQ ID NO：50之VL，且CD3結合域包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO：40之VL，且抗CD38抗體包含SEQ ID NO：4之VH及SEQ ID NO：5之VL。
在一些實施例中，GPRC5DxCD3雙特異性抗體包含SEQ ID NO：51之HC1、SEQ ID NO：52之LC1、SEQ ID NO：41之HC2及SEQ ID NO：42之LC2，且抗CD38抗體包含SEQ ID NO：12之HC及SEQ ID NO：13之LC。
在一些實施例中，藥品組合係非固定組合。
在一些實施例中，藥品組合包含約20mg/mL至約120mg/mL之抗CD38抗體於約25mM乙酸、約60mM氯化鈉、約140甘露醇及約0.04% w/v聚山梨醇酯-20(PS-20)中；pH為約5.5。
在一些實施例中，藥品組合包含約1,800mg之抗CD38抗體及約30,000U之rHuPH20。
在一些實施例中，藥品組合包含約120mg/mL之抗CD38抗體及約2,000U/mL之rHuPH20。
在一些實施例中，藥品組合進一步包含一或多種賦形劑。
在一些實施例中，一或多種賦形劑係組胺酸、甲硫胺酸、山梨醇或聚山梨醇酯-20(PS-20)、或其任何組合。
在一些實施例中，醫藥組成物包含介於約100mg/mL與約120mg/mL之間的該抗CD38抗體；介於約5mM與約15mM之間的組胺酸；介於約100mM與約300mM之間的山梨醇；介於約0.01% w/v與約0.04% w/v之間的PS-20；及介於約1mg/mL與約2mg/mL之間的甲硫胺酸，pH為約5.5至5.6。
在一些實施例中，藥品組合包含約10mM組胺酸。
在一些實施例中，藥品組合包含約300mM山梨醇。
在一些實施例中，藥品組合包含約0.04%(w/v)PS-20。
在一些實施例中，藥品組合包含約1mg/mL甲硫胺酸。
在一些實施例中，藥品組合包含約1,800mg之該抗CD38抗體；約30,000U之rHuPH20；約10mM組胺酸；約300mM山梨醇；約0.04%(w/v)PS-20；及約1mg/mL甲硫胺酸，pH為約5.6。
在一些實施例中，藥品組合包含約120mg/mL之該抗CD38抗體；約2,000U/mL之rHuPH20；約10mM組胺酸；約300mM山梨醇；約0.04%(w/v)PS-20；及約1mg/mL甲硫胺酸，pH為約5.6。
本揭露亦提供一種藥品組合，其包含與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑及抗CD38抗體。
在復發或難治性個體中的GPRC5DxCD3雙特異性抗體之治療
本揭露亦提供一種治療個體之癌症之方法，其包含向個體投予治療有效量之GPRC5DxCD3雙特異性抗體以治療癌症，其中個體對先前的抗癌治療劑之治療係復發或難治。
在一些實施例中，GPRC5DxCD3雙特異性抗體包含GPRC5D結合域及CD3結合域，該GPRC5D結合域包含SEQ ID NO：43之HCDR1、SEQ ID NO：44之HCDR2、SEQ ID NO：45之HCDR3、SEQ ID NO：46之LCDR1、SEQ ID NO：47之LCDR2及SEQ ID NO：48之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：33之HCDR1、SEQ ID NO：34之HCDR2、SEQ ID NO：35之HCDR3、SEQ ID NO：36之LCDR1、SEQ ID NO：37之LCDR2及SEQ ID NO：38之LCDR3。
在一些實施例中，GPRC5D結合域包含SEQ ID NO：49之VH及SEQ ID NO：50之VL，且CD3結合域包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO：40之VL。
在一些實施例中，GPRC5DxCD3雙特異性抗體係IgG4同型，且包含在HC1中於位置405之苯丙胺酸及於位置409之精胺酸、及在HC2中於位置405之白胺酸及於位置409之離胺酸，其中殘基編號係根據EU索引。
在一些實施例中，GPRC5DxCD3雙特異性抗體進一步包含在HC1及HC2兩者中於位置228之脯胺酸、於位置234之丙胺酸及於位置235之丙胺酸。
在一些實施例中，GPRC5DxCD3雙特異性抗體包含SEQ ID NO：51之HC1、SEQ ID NO：52之LC1、SEQ ID NO：41之HC2及SEQ ID NO：42之LC2。
在一些實施例中，癌症係血液惡性疾病或實性瘤。
在一些實施例中，癌症係多發性骨髓瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、腎癌、肝癌、胰癌、結腸癌、食道癌、膀胱癌或子宮頸癌。
在一些實施例中，多發性骨髓瘤係高風險多發性骨髓瘤。
在一些實施例中，具有高風險多發性骨髓瘤之個體具有一或多個染色體異常，其包含：t(4；14)(p16；q32)；t(14；16)(q32；q23)；del17p；1qAmp；t(4；14)(p16；q32)及t(14；16)(q32；q23)；t(4；14)(p16；q32)及del17p；t(14；16)(q32；q23)及del17p；或t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)及del17p、或其任何組合。
在一些實施例中，該個體對該抗CD38抗體、來那度胺、硼替佐米、泊馬度胺、卡非佐米、埃羅妥珠單抗、伊沙佐米、美法侖或沙利度胺、或其任何組合之治療係難治或復發。
在一些實施例中，個體對抗CD38抗體之治療係復發或難治。
在一些實施例中，抗CD38抗體包含SEQ ID NO：6之HCDR1、SEQ ID NO：7之HCDR2、SEQ ID NO：8之HCDR3、SEQ ID NO：9之LCDR1、SEQ ID NO：10之LCDR2及SEQ ID NO：11之LCDR3。
在一些實施例中，抗-CD38抗體包含SEQ ID NO：4的VH及SEQ ID NO：5的VL。
在一些實施例中，抗CD38抗體係屬於IgG1同型。
在一些實施例中，抗CD38抗體包含SEQ ID NO：12之HC及SEQ ID NO：13之LC。
在一些實施例中，抗CD38抗體包含：SEQ ID NO：14之VH及SEQ ID NO：15之VL；SEQ ID NO：16之VH及SEQ ID NO：17之VL；SEQ ID NO：18之VH及SEQ ID NO：19之VL；或SEQ ID NO：20之VH及SEQ ID NO：21之VL。
在一些實施例中，抗CD38抗體係屬於IgG1同型。
在一些實施例中，個體為人類。
在一些實施例中，方法進一步包含向個體投予一或多種抗癌療法。
在一些實施例中，一或多種抗癌療法係選自由自體幹細胞移植(ASCT)、放射、手術、化學治療劑、免疫調節劑及靶向性癌症療法所組成之群組。
在一些實施例中，一或多種抗癌療法係選自由來那度胺、沙利度胺、泊馬度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃羅妥珠單抗、伊沙佐米、美法侖、地塞米松、長春新鹼、環磷醯胺、羥基道諾黴素、潑尼松(prednisone)、利妥昔單抗(rituximab)、伊馬替尼(imatinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、伯舒替尼(bosutinib)、普納替尼(ponatinib)、巴氟替尼(bafetinib)、塞卡替尼(saracatinib)、陶紮色替(tozasertib)或達魯舍替(danusertib)、阿糖胞苷(cytarabine)、道諾黴素(daunorubicin)、伊達比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、羥基脲、地西他濱(decitabine)、克拉屈濱(cladribine)、氟達拉濱(fludarabine)、托泊替康(topotecan)、依託泊苷(etoposide)、6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine)、皮質類固醇、胺甲喋呤(methotrexate)、6-巰嘌呤、阿扎胞苷(azacitidine)、三氧化二砷及全反式視黃酸、或其任何組合所組成之群組。
與CD19結合之T細胞重定向治療劑與抗CD38抗體之組合療法
本揭露亦提供一種治療個體之癌症之方法，其包含向個體投予治療有效量之與CD19結合之T細胞重定向治療劑及抗CD38抗體以治療癌症。
在一些實施例中，在投予與CD19結合之T細胞重定向治療劑之前，個體已經抗CD38抗體治療。
本揭露亦提供一種增強與CD19結合之T細胞重定向治療劑在具有癌症之個體中的功效之方法，其包含在投予與CD19結合之T細胞重定向治療劑之前，向個體投予抗CD38抗體。
在一些實施例中，個體對先前的抗癌治療劑之治療係復發或難治。
在一些實施例中，癌症係血液惡性疾病或實性瘤。
在一些實施例中，血液惡性疾病係淋巴瘤、B細胞惡性病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、DLBLC、FL、MCL、邊緣區B細胞淋巴瘤(MZL)、黏膜相關性淋巴組織淋巴瘤(MALT)、CLL、ALL、AML、華氏巨球蛋白血症或T細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，實性瘤係肺癌、肝癌、子宮頸癌、結腸癌、乳癌、卵巢癌、胰癌、黑色素瘤、神經膠質母細胞瘤、前列腺癌、食道癌或胃部癌。WO2019057124A1揭示適合與CD19結合之T細胞重定向治療劑之治療之癌症。
在一些實施例中，T細胞重定向治療劑與CD3ε、CD8、KI2L4、NKG2E、NKG2D、NKG2F、BTNL3、CD186、BTNL8、PD-1、CD195、或NKG2C結合。
在一些實施例中，與CD19結合之T細胞重定向治療劑包含蘭妥莫單抗(blinatumomab)、西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)、替薩真來魯塞-t(tisagenlecleucel-t)、因比利單抗(inebilizumab)、利基邁崙賽(lisocabtagene maraleucel)、XmAb-5574、CIK-CAR.CD19、ICTCAR- 011、IM-19、JCAR-014、隆卡妥昔單抗特斯林(loncastuximab tesirine)、MB-CART2019.1、OXS-1550、PBCAR-0191、PCAR-019、PCAR-119、Senl-001、TI-1007、XmAb-5871、PTG-01、PZ01、Senl_1904A、Senl_1904B、UCART-19、CSG-CD19、DI-B4、ET-190、GC-007F或GC-022之CD19結合域。
在一些實施例中，與CD19結合之T細胞重定向治療劑包含蘭妥莫單抗(blinatumomab)、西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)、替薩真來魯塞-t(tisagenlecleucel-t)、因比利單抗(inebilizumab)、利基邁崙賽(lisocabtagene maraleucel)、XmAb-5574、CIK-CAR.CD19、ICTCAR-011、IM-19、JCAR-014、隆卡妥昔單抗特斯林(loncastuximab tesirine)、MB-CART2019.1、OXS-1550、PBCAR-0191、PCAR-019、PCAR-119、Senl-001、TI-1007、XmAb-5871、PTG-01、PZ01、Senl_1904A、Senl_1904B、UCART-19、CSG-CD19、DI-B4、ET-190、GC-007F或GC-022。
在一些實施例中，與CD19結合之T細胞重定向治療劑係多特異性抗體、CAR或表現CAR之T細胞。
在一些實施例中，抗CD38抗體包含SEQ ID NO：6之HCDR1、SEQ ID NO：7之HCDR2、SEQ ID NO：8之HCDR3、SEQ ID NO：9之LCDR1、SEQ ID NO：10之LCDR2及SEQ ID NO：11之LCDR3。
在一些實施例中，抗-CD38抗體包含SEQ ID NO：4的VH及SEQ ID NO：5的VL。
在一些實施例中，抗CD38抗體係屬於IgG1同型。
在一些實施例中，抗CD38抗體包含SEQ ID NO：12之HC及SEQ ID NO：13之LC。
在一些實施例中，抗CD38抗體包含：SEQ ID NO：14之VH及SEQ ID NO：15之VL； SEQ ID NO：16之VH及SEQ ID NO：17之VL；SEQ ID NO：18之VH及SEQ ID NO：19之VL；或SEQ ID NO：20之VH及SEQ ID NO：21之VL。
在一些實施例中，抗CD38抗體係屬於IgG1同型。
在一些實施例中，抗CD38抗體係以介於約8mg/kg與約16mg/kg之間的劑量投予。
在一些實施例中，與CD19結合之T細胞重定向治療劑及抗CD38抗體係藉由靜脈注射投予。
在一些實施例中，與CD19結合之T細胞重定向治療劑係藉由靜脈注射投予且抗CD38抗體係藉由皮下注射投予。
在一些實施例中，與CD19結合之T細胞重定向治療劑及抗CD38抗體係藉由皮下注射投予。
在一些實施例中，個體為人類。
在一些實施例中，與CD19結合之T細胞重定向治療劑係CD19xCD3雙特異性抗體。
在一些實施例中，方法進一步包含向個體投予一或多種抗癌療法。
在一些實施例中，一或多種抗癌療法係選自由自體幹細胞移植(ASCT)、放射、手術、化學治療劑、免疫調節劑及靶向性癌症療法所組成之群組。
本揭露亦提供一種藥品組合，其包含含有SEQ ID NO：53之蘭妥莫單抗的CD19xCD3雙特異性抗體，抗CD38抗體包含SEQ ID NO：6之HCDR1、SEQ ID NO：7之HCDR2、SEQ ID NO：8之HCDR3、SEQ ID NO：9之LCDR1、SEQ ID NO：10之LCDR2及SEQ ID NO：11之LCDR3。
在一些實施例中，抗-CD38抗體包含SEQ ID NO：4的VH及SEQ ID NO：5的VL。
在一些實施例中，抗CD38抗體包含SEQ ID NO：12之HC及SEQ ID NO：13之LC。
在一些實施例中，藥品組合係非固定組合。
在一些實施例中，藥品組合包含約20mg/mL至約120mg/mL之抗CD38抗體於約25mM乙酸、約60mM氯化鈉、約140甘露醇及約0.04% w/v聚山梨醇酯-20(PS-20)中；pH為約5.5。
在一些實施例中，藥品組合包含約1,800mg之抗CD38抗體及約30,000U之rHuPH20。
在一些實施例中，藥品組合包含約120mg/mL之抗CD38抗體及約2,000U/mL之rHuPH20。
在一些實施例中，藥品組合進一步包含一或多種賦形劑。
在一些實施例中，一或多種賦形劑係組胺酸、甲硫胺酸、山梨醇或聚山梨醇酯-20(PS-20)、或其任何組合。
在一些實施例中，藥品組合包含介於約100mg/mL與約120mg/mL之間的該抗CD38抗體；介於約5mM與約15mM之間的組胺酸；介於約100mM與約300mM之間的山梨醇；介於約0.01% w/v與約0.04% w/v之間的PS-20；及介於約1mg/mL與約2mg/mL之間的甲硫胺酸，pH為約5.5至5.6。
在一些實施例中，藥品組合包含約10mM組胺酸。
在一些實施例中，藥品組合包含約300mM山梨醇。
在一些實施例中，藥品組合包含約0.04%(w/v)PS-20。
在一些實施例中，藥品組合包含約1mg/mL甲硫胺酸。
在一些實施例中，藥品組合包含約1,800mg之該抗CD38抗體；約30,000U之rHuPH20； 約10mM組胺酸；約300mM山梨醇；約0.04%(w/v)PS-20；及約1mg/mL甲硫胺酸，pH為約5.6。
在一些實施例中，藥品組合包含約120mg/mL之該抗CD38抗體；約2,000U/mL之rHuPH20；約10mM組胺酸；約300mM山梨醇；約0.04%(w/v)PS-20；及約1mg/mL甲硫胺酸，pH為約5.6。
在一些實施例中，藥品組合包含35mcg之與檸檬酸一水合物(3.35mg)調配的蘭妥莫單抗、離胺酸鹽酸鹽(23.23mg)、聚山梨醇酯80(0.64mg)、海藻糖二水合物(95.5mg)、及氫氧化鈉以調整pH至7.0。
在一些實施例中，蘭妥莫單抗係經3mL之無保存劑無菌注射用水USP重構。
一種包含藥品組合之套組，該藥品組合包含SEQ ID NO：53之蘭妥莫單抗，抗CD38抗體包含SEQ ID NO：6之HCDR1、SEQ ID NO：7之HCDR2、SEQ ID NO：8之HCDR3、SEQ ID NO：9之LCDR1、SEQ ID NO：10之LCDR2及SEQ ID NO：11之LCDR3。
T細胞重定向治療劑 多特異性抗體
T細胞重定向治療劑可為多特異性分子諸如雙特異性抗體。各種多特異性及/或雙特異性格式包括在本文中描述之格式及重組類IgG雙靶向分子，其中該分子之兩側各含有至少兩種不同抗體之Fab片段或該Fab片段的一部分；IgG融合分子，其中全長IgG抗體係融合至額外Fab 片段或Fab片段之部分；Fc融合分子，其中單鏈Fv分子或穩定化雙價抗體係融合至重鏈恆定域、Fc區或其部分；Fab融合分子，其中不同之Fab片段係融合在一起；基於ScFv之抗體及基於雙價抗體之抗體及重鏈抗體(例如，域抗體、奈米抗體)，其中不同單鏈Fv分子或不同雙價抗體或不同重鏈抗體(例如，域抗體、奈米抗體)係融合至彼此或融合至另一個蛋白質或載劑分子，或藉由臂交換產製之多特異性抗體。例示性多特異性及/或雙特異性格式包括雙靶向分子，其包括雙靶向(DT)-Ig(GSK/Domantis)、二合一抗體(Genentech)及mAb2(F-Star)、雙可變結構域(DVD)-Ig(Abbott)、Ts2Ab(MedImmune/AZ)及BsAb(Zymogenetics)、HERCULES(Biogen Idec)及TvAb(Roche)、ScFv/Fc融合(Academic Institution)、SCORPION(Emergent BioSolutions/Trubion、Zymogenetics/BMS)及雙親和性重靶向技術(Fc-DART)(MacroGenics)、F(ab)2(Medarex/AMGEN)、雙作用或雙Fab(Genentech)、Dock-and-Lock(DNL)(ImmunoMedics)、雙價雙特異性(Biotecnol)及Fab-Fv(UCB-Celltech)、雙特異性T細胞接合劑(BITE)(Micromet)、Tandem Diabody(Tandab)(Affimed)、雙親和性重靶向技術(DART)(MacroGenics)、單鏈雙體抗體(Academic)、TCR樣抗體(AIT、ReceptorLogics)、人類血清白蛋白ScFv融合(Merrimack)及COMBODY(Epigen Biotech)、雙靶向奈米抗體(Ablynx)、雙靶向僅重鏈域抗體。各種格式之雙特異性抗體已描述於例如Chames and Baty(2009)Curr Opin Drug Disc Dev 12：276及Nunez-Prado et al.,(2015)Drug Discovery Today 20(5)：588-594中。
產製在本發明方法中使用的抗體之方法
在本發明方法中使用的與特定抗原結合之抗體可重新(de novo)選自例如噬菌體呈現庫，其中該噬菌體係經工程改造以表現人類免疫球蛋白或其部分，諸如Fab、單鏈抗體(scFv)、或未配對或配對抗體可變區(Knappik et al.,J Mol Biol 296：57-86,2000；Krebs et al.,J Immunol Meth 254：67-84,2001；Vaughan et al.,Nature Biotechnology 14：309-14,1996；Sheets et al.,PITAS(USA)95：6157-62,1998；Hoogenboom and Winter,J Mol Biol 227：381,1991；Marks et al.,J Mol Biol 222：581,1991)。噬菌體呈現庫表現抗體重鏈及輕鏈可變區為與噬菌體pIX外套蛋白之融合蛋白，如在Shi et al(2010)J.Mol.Biol.397：385-96及國際專利公開號WO2009/085462中所述。可篩選抗體庫與所欲抗原(諸如BCMA、CD3、CD38、CD123、CD19、CD33、PSMA或TMEFF2胞外域)之結合且獲得的陽性株可經進一步表徵並自株裂解物單離Fab，且後續選殖為全長抗體。此種用於單離人類抗體之噬菌體呈現法已於本領域中建立。見例如：美國專利第5,223,409號；美國專利第5,403,484號；美國專利第5,571,698號；美國專利第5,427,908號；美國專利第5,580,717號；美國專利第5,969,108號；美國專利第6,172,197號；美國專利第5,885,793號；美國專利第6,521,404號；美國專利第6,544,731號；美國專利第6,555,313號；美國專利第6,582,915號；及美國專利第6,593,081號。
T細胞重定向雙特異性抗體可在無細胞環境中體外產生，此係藉由在兩個單特異性同二聚體抗體之CH3區中引入非對稱突變，且在還原條件中(以讓雙硫鍵異構化)自兩個親體單特異性同二聚體抗體形成該雙特異性異二聚體抗體，其係根據描述於以下文獻中之方法：國際專利公開號WO2011/131746。在該等方法中，二個單特異性雙價抗體係經工程改造以在CH3域具有某些促進異二聚體穩定性之取代；該等抗體係在足以讓絞鏈區中之半胱胺酸進行雙硫鍵異構化的還原條件下一起培養；從而藉由Fab臂交換來產生該雙特異性抗體。培養條件可最佳地被回復為非還原性(non-reducing)。可使用之例示性還原劑係2-巰基乙胺(2-MEA)、二硫蘇糖醇(dithiothreitol,DTT)、二硫赤蘚醇(dithioerythritol,DTE)、麩胱甘肽、參(2-羧乙基)膦(TCEP)、L-半胱胺酸及β-巰基乙醇，還原劑較佳係選自由下列所組成之群組：2-巰基乙胺、二硫蘇糖醇及參(2-羧乙基)膦。舉例而言，可使用在至少20℃之溫度且有至少25mM之2-MEA存在下或於至少0.5 mM之二硫蘇糖醇存在且在5至8之pH下(例如在7.0之pH下或在7.4之pH下)培養至少90min。
可在該雙特異性抗體之第一重鏈中及在第二重鏈中使用的例示性CH3突變係K409R及/或F405L。
可使用之額外CH3突變包括諸如Duobody®突變(Genmab)、鈕扣(Knob-in-Hole)突變(Genentech)、靜電吸引突變(Chugai,Amgen,NovoNordisk,Oncomed)、股交換經工程改造結構域本體(SEEDbody)(EMD Serono)、及其他不對稱的突變(例如Zymeworks)之技術。
Duobody®突變(Genmab)係揭示於例如US9150663及US2014/0303356且包括突變F405L/K409R、野生型/F405L_R409K、T350I_K370T_F405L/K409R、K370W/K409R、D399AFGHILMNRSTVWY/K409R、T366ADEFGHILMQVY/K409R、L368ADEGHNRSTVQ/K409AGRH、D399FHKRQ/K409AGRH、F405IKLSTVW/K409AGRH及Y407LWQ/K409AGRH。
鈕扣突變係揭示於例如WO1996/027011中且包括在CH3區之界面上的突變，其中具有小側鏈之胺基酸(孔)被導入第一CH3區且具有大側鏈之胺基酸(鈕)被導入第二CH3區，導致在第一CH3區與第二CH3區之間的優先交互作用。形成鈕及孔之例示性CH3區突變係T366Y/F405A、T366W/F405W、F405W/Y407A、T394W/Y407T、T394S/Y407A、T366W/T394S、F405W/T394S及T366W/T366S_L368A_Y407V。
重鏈異二聚體形成可藉由使用藉由取代在第一CH3區上的帶正電殘基及在第二CH3區上的帶負電殘基之靜電交互作用來促進，如US2010/0015133、US2009/0182127、US2010/028637或US2011/0123532中所述。
可用來促進重鏈異二聚化之其他不對稱的突變係L351Y_F405A_Y407V/T394W、T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V、 T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V、L351Y_Y407A/T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V_K409F、Y407A/T366A_K409F、或T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W，如US2012/0149876或US2013/0195849中所述。
SEEDbody突變涉及用IgA殘基取代選定IgG殘基以促進重鏈異二聚化，如US20070287170中所述。
可使用的其他例示性突變係R409D_K370E/D399K_E357K、S354C_T366W/Y349C_T366S_L368A_Y407V、Y349C_T366W/S354C_T366S_L368A_Y407V、T366K/L351D、L351K/Y349E、L351K/Y349D、L351K/L368E、L351Y_Y407A/T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V_K409F、K392D/D399K、K392D/E356K、K253E_D282K_K322D/D239K_E240K_K292D、K392D_K409D/D356K_D399K，如WO2007/147901、WO 2011/143545、WO2013157954、WO2013096291及US2018/0118849中所述。
可用來作為T細胞重定向治療劑之額外雙特異性或多特異性結構包括雙可變結構域免疫球蛋白(DVD)(國際專利公開號WO2009/134776；DVD為全長抗體，其包含具有結構VH1-連接子-VH2-CH之重鏈及具有結構VL1-連接子-VL2-CL之輕鏈；連接子係可選的)、包括各種二聚化結構域以連接二個具有不同特異性之抗體臂的結構，諸如白胺酸拉鍊或膠原蛋白二聚化結構域(國際專利公開號WO2012/022811、美國專利第5,932,448號；美國專利第6,833,441號)、二或更多個域抗體(dAb)接合在一起、雙價抗體、僅重鏈抗體諸如駱駝抗體及經工程改造駱駝抗體、雙靶向(DT)-Ig(GSK/Domantis)、二合一抗體(Genentech)、交聯Mab(Karmanos Cancer Center)、mAb2(F-Star)及CovX-本體(CovX/Pfizer)、IgG樣雙特異性(InnClone/Eli Lilly)、Ts2Ab(MedImmune/AZ)及BsAb(Zymogenetics)、HERCULES(Biogen Idec)及 TvAb(Roche)、ScFv/Fc融合(Academic Institution)、SCORPION(Emergent BioSolutions/Trubion、Zymogenetics/BMS)、雙親和性重靶向技術(Fc-DART)(MacroGenics)及雙(ScFv)2-Fab(National Research Center for Antibody Medicine--China)、雙作用或雙-Fab(Genentech)、Dock-and-Lock(DNL)(ImmunoMedics)、雙價雙特異性(Biotecnol)及Fab-Fv(UCB-Celltech)。基於ScFv之抗體、基於雙價抗體之抗體及域抗體包括但不限於Bispecific T Cell Engager(BiTE)(Micromet)、Tandem Diabody(Tandab)(Affimed)、Dual Affinity Retargeting Technology(DART)(MacroGenics)、Single-chain Diabody(Academic)、TCR-like Antibodies(AIT,ReceptorLogics)、Human Serum Albumin ScFv Fusion(Merrimack)及COMBODY(Epigen Biotech)、雙靶向奈米抗體(Ablynx)、僅雙靶向重鏈域抗體(dual targeting heavy chain only domain antibody)。
抗體之Fc工程改造
T細胞重定向治療劑諸如雙特異性或多特異性抗體或抗CD38抗體之Fc區可包含在Fc區中之至少一個取代，其減少該T細胞重定向治療劑與活化性Fcγ受體(FcγR)的結合及/或降低Fc效應功能(諸如C1q結合、補體依賴性細胞毒性(CDC)、抗體依賴性細胞媒介的細胞毒性(ADCC)或吞噬作用(ADCP))。
可經取代以減少Fc與活化性FcγR的結合及後續降低效應功能之Fc位置係下列取代：IgG1上之L234A/L235A、IgG2上之V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S、IgG4上之F234A/L235A、IgG4上之S228P/F234A/L235A、所有Ig同型上之N297A、IgG2上之V234A/G237A、IgG1上之K214T/E233P/L234V/L235A/G236-缺失/A327G/P331A/D365E/L358M、IgG2上之H268Q/V309L/A330S/P331S、IgG1上之S267E/L328F、IgG1上之L234F/L235E/D265A、IgG1上之 L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S、IgG4上之S228P/F234A/L235A/G237A/P238S、及IgG4上之S228P/F234A/L235A/G236-缺失/G237A/P238S。
可用於減少CDC之Fc取代係K322A取代。
廣為周知之S228P取代可進一步用於IgG4抗體以增強IgG4穩定性。
例示性野生型IgG1包含SEQ ID NO：103之胺基酸序列。
SEQ ID NO：103：
Figure 108116950-A0202-12-0084-346
例示性野生型IgG4包含SEQ ID NO：104之胺基酸序列。
SEQ ID NO：104：
Figure 108116950-A0202-12-0084-347
「抗體依賴性細胞毒性(antibody-dependent cellular cytotoxicity)」、「抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)」、或「ADCC」是一種誘導細胞死亡的機制，其取決於抗體包覆的目標細胞與具有裂解活性的效應細胞(諸如自然殺手細胞(NK)、單核球、巨噬細胞及嗜中性球)之間經由表現在效應細胞上的Fcγ受體(FcγR)的相互作用。例如，NK細胞表現FcγRIIIa，而單核球表現FcγRI、FcγRII及FcγRIIIa。抗體之ADCC活性可使用體外檢定使用表現抗體所結合之蛋白質的細胞作為目標細胞及NK細胞作為效應細胞來評定。細胞裂解可透過從裂解細胞中釋放的標記(例如放射性基質、螢光染料或天然的細胞內蛋白)來檢測。在一例示性檢定中，目標細胞係以1個目標細胞對4個效應細胞之比率使用。將目標細胞用BATDA預標記，並與效應細胞及測試抗體組合。將樣本培養2小時，且藉由測量釋放至上清液中之BATDA來測量細胞裂解。將數據相對於使用0.67% Triton X-100(Sigma Aldrich)的最大細胞毒性及在沒有任何抗體的情況下由目標細胞自發釋放的BATDA所判定之最小對照值正規化。
「抗體依賴性細胞吞噬作用」(「ADCP」)係指一種透過吞噬細胞(諸如巨噬細胞或樹突細胞)內化(internalization)以消滅抗體包覆的目標細胞的機制。ADCP可藉由使用衍生自單核球的巨噬細胞作為效應細胞並使用表現抗體所結合之蛋白質的細胞作為目標細胞來評估，該等目標細胞亦經工程改造以表現GFP或另一標記分子。在一例示性檢定中，效應細胞：目標細胞比可為例如4：1。可將效應細胞與目標細胞在存在或不存在本發明之抗體的情況下一起培養4小時。培養後，使用細胞剝離液(accutase)將細胞分離。巨噬細胞可用偶接螢光標記的抗CD11b及抗CD14抗體來鑑定，且吞噬作用百分比可根據在該等CD11+CD14+巨噬細胞中的GFP螢光百分比使用標準方法判定。
「補體依賴性細胞毒性(complement-dependent cytotoxicity)」或「CDC」係指一種誘導細胞死亡的機制，其中與目標結 合之抗體的Fc效應域結合並活化補體成分C1q，其轉而活化補體級聯反應而導致目標細胞死亡。補體之活化亦可造成補體成分沉積在該目標細胞表面上，其藉由結合白血球上的補體受體(例如，CR3)而促進CDC。細胞之CDC可藉由例如下列步驟來測量：將道迪(Daudi)細胞以1×105個細胞/孔(50μL/孔)種於RPMI-B(補充有1% BSA之RPMI)中、在孔中添加50μL的測試抗體使最終濃度在0至100μg/mL之間、將反應在室溫下培養15min、在孔中添加11μL的匯集人類血清、及將反應在37℃下培養45min。裂解細胞百分比(%)可使用標準方法以FACS檢定中經碘化丙啶染色的細胞%來偵測。
抗體與FcγR或FcRn之結合可在經工程改造以表現各受體之細胞上使用流動式細胞測量術來評定。在一例示性結合檢定中，將每孔2×105個細胞接種於96孔盤中，且在4℃下在BSA染色緩衝液(BD Biosciences,San Jose,USA)中阻斷30min。將細胞與測試抗體在冰上在4℃下培養1.5小時。用BSA染色緩衝液洗滌兩次之後，將細胞與經R-PE標記之抗人類IgG二級抗體(Jackson Immunoresearch Laboratories)在4℃下培養45min。將細胞在染色緩衝液中洗滌兩次，且接著再懸浮於150μL含有1：200稀釋之DRAQ7活/死染色劑之染色緩衝液(Cell Signaling Technology,Danvers,USA)中。經染色細胞之PE及DRAQ7信號係藉由Miltenyi MACSQuant流式細胞儀(Miltenyi Biotec,Auburn,USA)分別使用B2及B4通道來偵測。以DRAQ7排除對活細胞進行閘控(gated)，且判定收集之至少10,000個活事件之幾何平均螢光信號。將FlowJo軟體(Tree Star)用於分析。將數據繪製為抗體濃度之對數對平均螢光信號。執行非線性迴歸分析。
嵌合抗原受體(CAR)
嵌合抗原受體(CAR)係經基因工程改造受體。這些經工程改造受體可根據所屬技術領域中已知之技術輕易插入免疫細胞並由免疫細胞 表現，包括T細胞。利用CAR，單一受體可經設定(programmed)以辨識特異性抗原，且當與抗原結合時，活化免疫細胞以攻擊及摧毀帶有該抗原之細胞。當這些抗原存在於腫瘤細胞上時，表現CAR之免疫細胞可靶向且殺滅腫瘤細胞。
CAR一般包含與抗原(例如前列腺新抗原)結合之胞外域、可選的連接子、跨膜域、及包含共刺激域及/或傳訊域之胞質域。
CAR之胞外域可含有任何與所欲抗原(例如前列腺新抗原)結合之多肽。胞外域可包含scFv、抗體的一部分或替代支架。CAR亦可經工程改造以與二或更多個所欲抗原結合，其可經串聯配置且藉由連接子序列分離。例如，一或多個域抗體、scFv、駱馬VHH抗體或其他僅VH抗體片段可經由連接子串聯組織，以提供雙特異性或多特異性給CAR。
CAR之跨膜域可衍生自CD8之跨膜域、T細胞受體之α、β或ζ鏈、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、LFA-1(CDI 1a、CD18)、ICOS(CD278)、4-1 BB(CD137)、4-1 BBL、GITR、CD40、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRFI)、CD160、CD1 9、IL2R β、IL2R γ、IL7R a、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CDI Id、ITGAE、CD103、ITGAL、CDI 1a、LFA-1、ITGAM、CDI 1b、ITGAX、CDI 1c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD1 8、LFA-1、ITGB7、TNFR2、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRT AM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D、及/或NKG2C。
CAR之細胞內共刺激域可衍生自一或多個共刺激分子之胞內域。共刺激分子係除抗原受體或Fc受體以外之廣為周知之細胞表面分子，其提供T淋巴細胞與抗原結合時有效活化及作動所需的第二信號。可用於CAR之例示性共刺激域係4-1BB、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CD54(ICAM)、CD83、CD134(OX40)、CD150(SLAMF1)、CD152(CTLA4)、CD223(LAG3)、CD270(HVEM)、CD278(ICOS)、DAP10、LAT、NKD2C SLP76、TRIM、及ZAP70之胞內域。
CAR之細胞內傳訊域可衍生自例如O'O3ζ、CD3ε、CD22、CD79a、CD66d或CD39之傳訊域。「細胞內傳訊域(Intracellular signaling domain)」係指參與轉導有效CAR與目標抗原結合之訊息至免疫效應細胞內部以誘發效應細胞功能的CAR多肽部分，該效應細胞功能例如活化、細胞介素產生、增生及細胞毒性活性，包括釋放細胞毒性因子至CAR結合的目標細胞，或在抗原與細胞外CAR結構域之後所誘發的其他細胞性反應。
位於胞外域與跨膜域之間的CAR之可選的連接子可為約2至100個胺基酸長度的多肽。連接子可包括或由可撓性殘基構成，諸如甘胺酸及絲胺酸，使得相鄰蛋白質的結構域相對於彼此可自由移動。當確保二個相鄰結構域在空間上不互相干擾係為所欲時，可使用較長連接子。連接子可為可切割或不可切割。可切割連接子之實例包括2A連接子(例如T2A)、2A樣連接子或其功能等效物及其組合。連接子亦可衍生自任何免疫球蛋白之鉸鏈區或鉸鏈區的一部分。
可使用之例示性CAR係例如含有與本發明之前列腺新抗原結合之胞外域、CD8跨膜域及CD3ζ傳訊域的CAR。其他例示性CAR含有與本發明之前列腺新抗原結合之胞外域、CD8或CD28跨膜域、CD28、41BB或OX40共刺激域及CD3ζ傳訊域。
CAR係藉由標準分子生物學技術產製。與所欲抗原結合之胞外域可衍生自使用本文所述之技術所產製之抗體或其抗原結合片段。
雖然已用一般用語描述了本發明，但本發明之實施例將進一步揭露於下列實例中，且其不應被解讀為限制申請專利範圍之範疇。
本發明之進一步實施例
以下所提出根據本文中他處揭示的本發明之某些進一步實施例。經描述為與本文中所揭露之本發明相關的來自以上提出之本發明之實施例的特徵亦與這些進一步編號實施例之每一者有關。
實施例1. 一種用於治療具有癌症之個體的抗CD38抗體與T細胞重定向治療劑之組合。
實施例2. 一種用於增強T細胞重定向治療劑在具有癌症之個體中的功效之抗CD38抗體。
實施例3. 一種用於製備用於治療癌症患者之藥劑或醫藥組成物的抗CD38抗體與T細胞重定向治療劑之組合的用途。
實施例4. 一種抗CD38抗體與T細胞重定向治療劑之組合的用途，其特徵在於其作為製備有用於治療在有此需要之患者中具有癌症之個體的組合。
實施例5. 根據實施例1至4中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該抗CD38抗體係在投予該T細胞重定向治療劑之前投予。
實施例6. 根據實施例1至5中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該T細胞重定向治療劑與BCMA、GPRC5D、CD33、CD123、CD19、PSMA、TMEFF2或CD20結合。
實施例7. 根據實施例1至6中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該T細胞重定向治療劑與CD3、CD3ε、CD8、KI2L4、NKG2E、NKG2D、NKG2F、BTNL3、CD186、BTNL8、PD-1、CD195、或NKG2C結合。
實施例8. 根據實施例1至7中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該T細胞重定向治療劑包含CD3結合域，該CD3結合域包含 SEQ ID NO：33之重鏈互補決定區1(HCDR1)、SEQ ID NO：34之HCDR2、SEQ ID NO：35之HCDR3、SEQ ID NO：36之輕鏈互補決定區1(LCDR1)、SEQ ID NO：37之LCDR2及SEQ ID NO：38之LCDR3；SEQ ID NO：39之重鏈可變區(VH)及SEQ ID NO：40之輕鏈可變區(VL)；SEQ ID NO：74之HCDR1、SEQ ID NO：75之HCDR2、SEQ ID NO：76之HCDR3、SEQ ID NO：77之LCDR1、SEQ ID NO：78之LCDR2及SEQ ID NO：79之LCDR3；SEQ ID NO：80之VH及SEQ ID NO：81之VL；SEQ ID NO：53之CD3結合域之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3；或SEQ ID NO：53之CD3結合域之VH及VL。
實施例9. 根據實施例1至8中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該T細胞重定向治療劑包含BCMA結合域及CD3結合域，該BCMA結合域包含SEQ ID NO：23之HCDR1、SEQ ID NO：24之HCDR2、SEQ ID NO：25之HCDR3、SEQ ID NO：26之LCDR1、SEQ ID NO：27之LCDR2及SEQ ID NO：28之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：33之HCDR1、SEQ ID NO：34之HCDR2、SEQ ID NO：35之HCDR3、SEQ ID NO：36之LCDR1、SEQ ID NO：37之LCDR2及SEQ ID NO：38之LCDR3；及/或該BCMA結合域包含SEQ ID NO：29之VH及SEQ ID NO：30之VL，且該CD3結合域包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO：40之VL。
實施例10. 根據實施例1至9中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該T細胞重定向治療劑包含SEQ ID NO：31之第一重鏈(HC1)、 SEQ ID NO：32之第一輕鏈(LC1)、SEQ ID NO：41之第二重鏈(HC2)、及SEQ ID NO：42之第二輕鏈(LC2)。
實施例11. 根據實施例1至10中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該T細胞重定向治療劑包含GPRC5D結合域及CD3結合域，該GPRC5D結合域包含SEQ ID NO：43之HCDR1、SEQ ID NO：44之HCDR2、SEQ ID NO：45之HCDR3、SEQ ID NO：46之LCDR1、SEQ ID NO：47之LCDR2及SEQ ID NO：48之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：33之HCDR1、SEQ ID NO：34之HCDR2、SEQ ID NO：35之HCDR3、SEQ ID NO：36之LCDR1、SEQ ID NO：37之LCDR2及SEQ ID NO：38之LCDR3；及/或該GPRC5D結合域包含SEQ ID NO：49之VH及SEQ ID NO：50之VL，且該CD3結合域包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO 40之VL。
實施例12. 根據實施例111中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該T細胞重定向治療劑包含SEQ ID NO：51之HC1、SEQ ID NO：52之LC1、SEQ ID NO：41之HC2、及SEQ ID NO：42之LC2。
實施例13. 根據實施例1至12中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該T細胞重定向治療劑包含CD33結合域及CD3結合域，該CD33結合域包含SEQ ID NO：84之HCDR1、SEQ ID NO：85之HCDR2、SEQ ID NO：86之HCDR3、SEQ ID NO：87之LCDR1、SEQ ID NO：88之LCDR2、及SEQ ID NO：89之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：74之HCDR1、SEQ ID NO：75之HCDR2、HCDR3或SEQ ID NO：76、LCDR1或SEQ ID NO：77、LCDR2或SEQ ID NO：78、及SEQ ID NO：79之LCDR3；及/或 該CD33結合域包含SEQ ID NO：90之VH及SEQ ID NO：91之VL，且該CD3結合域包含SEQ ID NO：80之VH及SEQ ID NO：81之VL。
實施例14. 根據實施例1至13中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該T細胞重定向治療劑包含SEQ ID NO：92之HC1、SEQ ID NO：93之LC1、SEQ ID NO：82之HC2及SEQ ID NO：83之LC2。
實施例15. 根據實施例1至14中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該T細胞重定向治療劑包含CD123結合域及CD3結合域，該CD123結合域包含SEQ ID NO：94之HCDR1、SEQ ID NO：95之HCDR2、SEQ ID NO：96之HCDR3、SEQ ID NO：9之LCDR1、SEQ ID NO：10之LCDR2、及SEQ ID NO：59之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：33之HCDR1、SEQ ID NO：34之HCDR2、SEQ ID NO：35之HCDR3、SEQ ID NO：36之LCDR1、SEQ ID NO：37之LCDR2及SEQ ID NO：38之LCDR3；及/或該CD123結合域包含SEQ ID NO：100之VH及SEQ ID NO：61之VL，且該CD3結合域包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO：40之VL。
實施例16. 根據實施例1至15中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該T細胞重定向治療劑包含SEQ ID NO：102之HC1、SEQ ID NO：63之LC1、SEQ ID NO：41之HC2及SEQ ID NO：42之LC2。
實施例17. 根據實施例1至16中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該T細胞重定向治療劑包含CD19結合域及CD3結合域，該CD19結合域包含SEQ ID NO：53之CD19結合域之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO 53之CD3結合域之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3；及/或SEQ ID NO：53之胺基酸序列。
實施例18. 根據實施例1至17中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該T細胞重定向治療劑包含PSMA結合域及CD3結合域，該PSMA結合域包含SEQ ID NO：54之HCDR1、HCDR2或SEQ ID NO：55、HCDR3或SEQ ID NO：56、LCDR1或SEQ ID NO：9、LCDR2或SEQ ID NO：10、及SEQ ID NO：59之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：33之HCDR1、SEQ ID NO：34之HCDR2、SEQ ID NO：35之HCDR3、SEQ ID NO：36之LCDR1、SEQ ID NO：37之LCDR2、及SEQ ID NO：38之LCDR3；及/或該PSMA結合域包含SEQ ID NO：60之VH及SEQ ID NO：61之VL，且該CD3結合域包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO：40之VL。
實施例19. 根據實施例1至18中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該T細胞重定向治療劑包含SEQ ID NO：62之HC1、SEQ ID NO：63之LC1、SEQ ID NO：41之HC2及SEQ ID NO：42之LC2。
實施例20. 根據實施例1至19中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該T細胞重定向治療劑包含TMEFF2結合域及CD3結合域，該TMEFF2結合域包含SEQ ID NO：64之HCDR1、SEQ ID NO：65之HCDR2、SEQ ID NO：66之HCDR3、SEQ ID NO：67之LCDR1、SEQ ID NO：68之LCDR2、及SEQ ID NO：69之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：74之HCDR1、SEQ ID NO：75之HCDR2、HCDR3或SEQ ID NO：76、LCDR1或SEQ ID NO：77、LCDR2或SEQ ID NO：78、及SEQ ID NO：79之LCDR3；及/或該TMEFF2結合域包含SEQ ID NO：70之VH及SEQ ID NO：71之VL，且該CD3結合域包含SEQ ID NO：80之VH及SEQ ID NO：81之VL。
實施例21. 根據實施例1至20中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該T細胞重定向治療劑包含SEQ ID NO：72之HC1、SEQ ID NO：73之LC1、SEQ ID NO：82之HC2及SEQ ID NO：83之LC2。
實施例22. 根據實施例1至21中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該T細胞重定向治療劑係多特異性抗體、嵌合抗原受體(CAR)、或包含該CAR之T細胞。
實施例23. 根據實施例22之所用的抗CD38抗體，其中該多特異性抗體係IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型。
實施例24. 根據實施例22或23之所用的抗CD38抗體，其中該多特異性抗體包含減少該多特異性抗體與Fcγ受體(FcγR)之結合的一或多個Fc取代。
實施例25. 根據實施例22至24中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該一或多個Fc取代係選自由IgG4上之F234A/L235A、IgG1上之L234A/L235A、IgG2上之V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S、IgG4上之F234A/L235A、IgG4上之S228P/F234A/L235A、所有Ig同型上之N297A、IgG2上之V234A/G237A、IgG1上之K214T/E233P/L234V/L235A/G236-缺失/A327G/P331A/D365E/L358M、IgG2上之H268Q/V309L/A330S/P331S、IgG1上之S267E/L328F、IgG1上之L234F/L235E/D265A、IgG1上之L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S、IgG4上之S228P/F234A/L235A/G237A/P238S及IgG4上之S228P/F234A/L235A/G236-缺失/G237A/P238S所組成之群組，其中殘基編號係根據EU索引。
實施例26. 根據實施例25之所用的抗CD38抗體，其中該多特異性抗體進一步包含S228P取代。
實施例27. 根據實施例22至26中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該多特異性抗體在第一CH3結構域中或在第二CH3結構域中、 或在該第一CH3結構域及該第二CH3結構域兩者中包含一或多個不對稱的取代。
實施例28. 根據實施例27之所用的抗CD38抗體，其中該一或多個不對稱的取代係選自由F450L/K409R、野生型/F409L_R409K、T366Y/F405A、T366W/F405W、F405W/Y407A、T394W/Y407T、T394S/Y407A、T366W/T394S、F405W/T394S及T366W/T366S_L368A_Y407V、L351Y_F405A_Y407V/T394W、T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V、T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V、L351Y_Y407A/T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V_K409F、Y407A/T366A_K409F及T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W所組成之群組。
實施例29. 根據實施例1至28中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該個體具有新診斷的癌症。
實施例30. 根據實施例1至29中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該個體對先前的抗癌療法係復發或難治。
實施例31. 根據實施例1至30中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該癌症係血液惡性疾病或實性瘤。
實施例32. 根據實施例1至31中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該血液惡性疾病係多發性骨髓瘤、燜燃型多發性骨髓瘤、未知臨床意義的單株球蛋白症(monoclonal gammopathy of undetermined significance,MGUS)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、Burkitt氏淋巴瘤(BL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、華氏巨球蛋白血症、漿細胞白血病、輕鏈澱粉樣變性症(AL)、前體B細胞淋巴母細胞白血病、前體B細胞淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓化生不良症候群(MDS)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、B細胞惡性病、慢性骨髓性白血病(CML)、髮樣細胞白血病(HCL)、 母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤(MZL)或黏膜相關性淋巴組織淋巴瘤(MALT)、漿細胞白血病、退行性大細胞型淋巴瘤(ALCL)、白血病或淋巴瘤。
實施例33. 根據實施例1至32中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該多發性骨髓瘤係新診斷的多發性骨髓瘤。
實施例34. 根據實施例1至32中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該多發性骨髓瘤係復發或難治性多發性骨髓瘤。
實施例35. 根據實施例1至34中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該多發性骨髓瘤係高風險多發性骨髓瘤。
實施例36. 根據實施例35之所用的抗CD38抗體，其中具有該高風險多發性骨髓瘤之個體具有一或多個染色體異常，其包含：t(4；14)(p16；q32)；t(14；16)(q32；q23)；del17p；1qAmp；t(4；14)(p16；q32)及t(14；16)(q32；q23)；t(4；14)(p16；q32)及del17p；t(14；16)(q32；q23)及del17p；或t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)及del17p、或其任何組合。
實施例37. 根據實施例1至36中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該多發性骨髓瘤對該抗CD38抗體、來那度胺、硼替佐米、泊馬度胺、卡非佐米、埃羅妥珠單抗、伊沙佐米、美法侖或沙利度胺、或其任何組合之治療係復發或難治。
實施例38. 根據實施例1至37中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該實性瘤係前列腺癌、肺癌、肝癌、子宮頸癌(cervical cancer)、結腸癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、胰癌、黑色素瘤、神經膠質母細胞瘤、食道癌、胃部癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、腎癌、結腸 癌、膀胱癌、子宮頸癌(cervical carcinoma)、黑色素瘤、肝細胞癌、腎細胞癌(renal cell carcinoma)、泌尿上皮癌(urothelial carcinoma)、頭頸癌、神經膠質瘤或神經膠質母細胞瘤。
實施例39. 根據實施例38之所用的抗CD38抗體，其中該前列腺癌係復發、難治性、惡性或去勢抗性前列腺癌、或其任何組合。
實施例40. 根據實施例32之所用的抗CD38抗體，其中該AML係具有至少一種遺傳異常的AML、多系發育不良型AML(AML with multilineage dysplasia)、與治療相關的AML、未分化型AML(undifferentiated AML)、微成熟型AML(AML with minimal maturation)、成熟型AML(AML with maturation)、急性骨髓單核球性白血病(acute myelomonocytic leukemia)、急性單核球性白血病(acute monocytic leukemia)、急性紅血球性白血病(acute erythroid leukemia)、急性巨核母細胞性白血病(acute megakaryoblastic leukemia)、急性嗜鹼性粒細胞白血病(acute basophilic leukemia)、急性全骨髓增生伴纖維化(acute panmyelosis with fibrosis)或髓樣肉瘤。
實施例41. 根據實施例40之所用的抗CD38抗體，其中該至少一個基因異常係染色體8與21之間的易位、染色體16中的易位或倒位、染色體15與17之間的易位、染色體11中的變化、或在fms相關酪胺酸激酶3(FLT3)、核仁磷酸蛋白(NPM1)、異檸檬酸去氫酶1(IDH1)、異檸檬酸去氫酶2(IDH2)、DNA(胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3(DNMT3A)、CCAAT/增強子結合蛋白質α(CEBPA)、U2小核RNA輔助因子1(U2AF1)、zeste 2多梳蛋白抑制複合體2次單元之增強子(EZH2)、染色體結構維持蛋白1A(SMC1A)或染色體結構維持蛋白3(SMC3)中的突變。
實施例42. 根據實施例41之所用的抗CD38抗體，其中該至少一個基因異常係易位t(8；21)(q22；q22)、倒位inv(16)(p13；q22)、易位t(16；16)(p13；q22)、易位t(15；17)(q22；q12)、突變FLT3-ITD、於 IDH1中之突變R132H或R100Q/R104V/F108L/R119Q/I130V或於IDH2中之突變R140Q或R172。
實施例43. 根據實施例32之所用的抗CD38抗體，其中該ALL係B細胞系ALL、T細胞系ALL、成人ALL或小兒ALL。
實施例44. 根據實施例43之所用的抗CD38抗體，其中該患有ALL之個體具有費城染色體或對BCR-ABL激酶抑制劑之治療有抗性或具有後天抗性。
實施例45. 根據實施例1至44中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：6之HCDR1、SEQ ID NO：7之HCDR2、SEQ ID NO：8之HCDR3、SEQ ID NO：9之LCDR1、SEQ ID NO：10之LCDR2及SEQ ID NO：11之LCDR3。
實施例46. 根據實施例1至45中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：4之VH及SEQ ID NO：5之VL。
實施例47. 根據實施例1至46中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該抗CD38抗體係IgG1同型。
實施例48. 根據實施例1至47中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：12之HC及SEQ ID NO：13之LC。
實施例49. 根據實施例1至44中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：14之VH及SEQ ID NO：15之VL；SEQ ID NO：16之VH及SEQ ID NO：17之VL；SEQ ID NO：18之VH及SEQ ID NO：19之VL；或SEQ ID NO：20之VH及SEQ ID NO：21之VL。
實施例50. 根據實施例49之所用的抗CD38抗體，其中該抗CD38抗體係IgG1同型。
實施例51. 根據實施例1至50中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該T細胞重定向治療劑係BCMAxCD3雙特異性抗體、GPRC5DxCD3雙特異性抗體、CD33xCD3雙特異性抗體、CD19xCD3雙特異性抗體、CD123xCD3雙特異性抗體、PSMAxCD3雙特異性抗體、或TMEFF2xCD3雙特異性抗體。
實施例52. 根據實施例1至51中任一項之所用的抗CD38抗體，其進一步包含向該個體投予一或多種抗癌療法。
實施例53. 根據實施例1至52中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該一或多種抗癌療法係選自由自體幹細胞移植(ASCT)、放射、手術、化學治療劑、免疫調節劑及靶向性癌症療法所組成之群組。
實施例54. 根據實施例1至53中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該一或多種抗癌療法係選自由來那度胺(lenalidomide)、沙利度胺、泊馬度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃羅妥珠單抗、伊沙佐米、美法侖、地塞米松、長春新鹼、環磷醯胺、羥基道諾黴素、潑尼松(prednisone)、利妥昔單抗(rituximab)、伊馬替尼(imatinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、伯舒替尼(bosutinib)、普納替尼(ponatinib)、巴氟替尼(bafetinib)、塞卡替尼(saracatinib)、陶紮色替(tozasertib)或達魯舍替(danusertib)、阿糖胞苷(cytarabine)、道諾黴素(daunorubicin)、伊達比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、羥基脲、地西他濱(decitabine)、克拉屈濱(cladribine)、氟達拉濱(fludarabine)、托泊替康(topotecan)、依託泊苷(etoposide)、6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine)、皮質類固醇、胺甲喋呤(methotrexate)、6-巰嘌呤、阿扎胞苷(azacitidine)、三氧化二砷及全反式視黃酸、或其任何組合所組成之群組。
實施例55. 根據實施例1至54中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該抗CD38抗體係以介於約8mg/kg與約16mg/kg之間的劑量投予。
實施例56. 根據實施例1至55中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含介於約20mg/mL至約120mg/mL之該抗CD38抗體於約25mM乙酸、約60mM氯化鈉、約140甘露醇及約0.04% w/v聚山梨醇酯-20(PS-20)中；pH為約5.5。
實施例57. 根據實施例1至53中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含約1,800mg之該抗CD38抗體及約30,000U之rHuPH20。
實施例58. 根據實施例57之所用的抗CD38抗體，其中該抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含約120mg/mL之該抗CD38抗體及約2,000U/mL之rHuPH20。
實施例59. 根據實施例57至58中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含介於約5mM與約15mM之間的組胺酸；介於約100mM與約300mM之間的山梨醇；介於約0.01% w/v與約0.04% w/v之間的PS-20；及介於約1mg/mL與約2mg/mL之間的甲硫胺酸，pH為約5.5至5.6。
實施例60. 根據實施例57至59中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含約1,800mg之該抗CD38抗體；約30,000U之rHuPH20；約10mM組胺酸；約300mM山梨醇；約0.04%(w/v)PS-20；及 約1mg/mL甲硫胺酸，pH為約5.6。
實施例61. 根據實施例57至60中任一項之所用的抗CD38抗體，其中該抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含約120mg/mL之該抗CD38抗體；約2,000U/mL之rHuPH20；約10mM組胺酸；約300mM山梨醇；約0.04%(w/v)PS-20；及約1mg/mL甲硫胺酸，pH為約5.6。
實施例62. 一種用於治療具有癌症之個體的BCMAxCD3雙特異性抗體與抗CD38抗體之組合。
實施例63. 根據實施例62之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中在投予該BCMAxCD3雙特異性抗體之前，該個體已經抗CD38抗體治療。
實施例64. 根據實施例62或63之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該BCMAxCD3雙特異性抗體包含BCMA結合域及CD3結合域，該BCMA結合域包含SEQ ID NO：23之HCDR1、SEQ ID NO：24之HCDR2、SEQ ID NO：25之HCDR3、SEQ ID NO：26之LCDR1、SEQ ID NO：27之LCDR2及SEQ ID NO：28之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：33之HCDR1、SEQ ID NO：34之HCDR2、SEQ ID NO：35之HCDR3、SEQ ID NO：36之LCDR1、SEQ ID NO：37之LCDR2及SEQ ID NO：38之LCDR3。
實施例65. 根據實施例62至64中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該BCMA結合域包含SEQ ID NO：29之VH及SEQ ID NO：30之VL，且該CD3結合域包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO：40之VL。
實施例66. 根據實施例62至65中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該BCMAxCD3雙特異性抗體係IgG4同型，且包含在HC1中於位置405之苯丙胺酸及於位置409之精胺酸、及在HC2中於位置405之白胺酸及於位置409之離胺酸，其中殘基編號係根據EU索引。
實施例67. 根據實施例62至66中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該BCMAxCD3雙特異性抗體進一步包含在HC1及HC2兩者中於位置228之脯胺酸、於位置234之丙胺酸及於位置235之丙胺酸。
實施例68. 根據實施例62至67中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該BCMAxCD3雙特異性抗體包含SEQ ID NO：31之HC1、SEQ ID NO：32之LC1、SEQ ID NO：41之HC2及SEQ ID NO：42之LC2。
實施例69. 根據實施例62至68中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該癌症係BCMA表現性癌症。
實施例70. 根據實施例62至69中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該癌症係血液惡性疾病。
實施例71. 根據實施例62至70中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該個體對該抗CD38抗體、來那度胺、硼替佐米、泊馬度胺、卡非佐米、埃羅妥珠單抗、伊沙佐米、美法侖或沙利度胺、或其任何組合之治療係復發或難治。
實施例72. 根據實施例62至71中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該個體對該抗CD38抗體之治療係復發或難治。
實施例73. 根據實施例62至72中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該血液惡性疾病係多發性骨髓瘤、骨髓 瘤、DLBLC、CLL、華氏高γ球蛋白血症(Waldenstrom's hypergammaglobulinaemia)或非霍奇金氏淋巴瘤。
實施例74. 根據實施例73之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該多發性骨髓瘤係新診斷的多發性骨髓瘤。
實施例75. 根據實施例74之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該多發性骨髓瘤係復發或難治性多發性骨髓瘤。
實施例76. 根據實施例74之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該多發性骨髓瘤係高風險多發性骨髓瘤。
實施例77. 根據實施例76之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中具有該高風險多發性骨髓瘤之個體具有一或多個染色體異常，其包含：t(4；14)(p16；q32)；t(14；16)(q32；q23)；del17p；1qAmp；t(4；14)(p16；q32)及t(14；16)(q32；q23)；t(4；14)(p16；q32)及del17p；t(14；16)(q32；q23)及del17p；或t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)及del17p、或其任何組合。
實施例78. 根據實施例62至77中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：6之HCDR1、SEQ ID NO：7之HCDR2、SEQ ID NO：8之HCDR3、SEQ ID NO：9之LCDR1、SEQ ID NO：10之LCDR2及SEQ ID NO：11之LCDR3。
實施例79. 根據實施例62至78中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：4之VH及SEQ ID NO：5之VL。
實施例80. 根據實施例62至79中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體係IgG1同型。
實施例81. 根據實施例62至80中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：12之HC及SEQ ID NO：13之LC。
實施例82. 根據實施例62至77中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：14之VH及SEQ ID NO：15之VL；SEQ ID NO：16之VH及SEQ ID NO：17之VL；SEQ ID NO：18之VH及SEQ ID NO：19之VL；或SEQ ID NO：20之VH及SEQ ID NO：21之VL。
實施例83. 根據實施例82之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體係IgG1同型。
實施例84. 根據實施例62至83中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體係以介於約8mg/kg與約16mg/kg之間的劑量投予。
實施例85. 根據實施例62至84中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該BCMAxCD3雙特異性抗體及該抗CD38抗體係藉由靜脈注射投予。
實施例86. 根據實施例62至84中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該BCMAxCD3雙特異性抗體係藉由靜脈注射投予且該抗CD38抗體係藉由皮下注射投予。
實施例87. 根據實施例62至86中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該個體係人類。
實施例88. 根據實施例62至87中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其進一步包含向該個體投予一或多種抗癌療法。
實施例89. 根據實施例88之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該一或多種抗癌療法係選自由自體幹細胞移植(ASCT)、放射、手術、化學治療劑、免疫調節劑及靶向性癌症療法所組成之群組。
實施例90. 根據實施例88至89中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該一或多種抗癌療法係選自由來那度胺、沙利度胺、泊馬度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃羅妥珠單抗、伊沙佐米、美法侖、潑尼松或地塞米松、或其任何組合所組成之群組。
實施例91. 根據實施例62至90中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含介於約20mg/mL至約120mg/mL之該抗CD38抗體於約25mM乙酸、約60mM氯化鈉、約140甘露醇及約0.04% w/v聚山梨醇酯-20(PS-20)中；pH為約5.5。
實施例92. 根據實施例62至90中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含約1,800mg之該抗CD38抗體及約30,000U之rHuPH20。
實施例93. 根據實施例92之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含約120mg/mL之該抗CD38抗體及約2,000U/mL之rHuPH20。
實施例94. 根據實施例92至93中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含介於約5mM與約15mM之間的組胺酸；介於約100mM與約300mM之間的山梨醇；介於約0.01% w/v與約0.04% w/v之間的PS-20；及介於約1mg/mL與約2mg/mL之間的甲硫胺酸，pH為約5.5至5.6。
實施例95. 根據實施例92至94中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含約1,800mg之該抗CD38抗體；約30,000U之rHuPH20；約10mM組胺酸；約300mM山梨醇；約0.04%(w/v)PS-20；及約1mg/mL甲硫胺酸，pH為約5.6。
實施例96. 根據實施例92至95中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含約120mg/mL之該抗CD38抗體；約2,000U/mL之rHuPH20；約10mM組胺酸；約300mM山梨醇；約0.04%(w/v)PS-20；及約1mg/mL甲硫胺酸，pH為約5.6。
實施例97. 一種用於治療具有癌症之個體的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該個體對先前的抗癌治療劑之治療係復發或難治。
實施例98. 根據實施例97之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該BCMAxCD3雙特異性抗體包含BCMA結合域及CD3結合域，該BCMA結合域包含SEQ ID NO：23之HCDR1、SEQ ID NO：24之HCDR2、SEQ ID NO：25之HCDR3、SEQ ID NO：26之LCDR1、SEQ ID NO：27之LCDR2及SEQ ID NO：28之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：33之HCDR1、SEQ ID NO：34之HCDR2、SEQ ID NO：35 之HCDR3、SEQ ID NO：36之LCDR1、SEQ ID NO：37之LCDR2及SEQ ID NO：38之LCDR3。
實施例99. 根據實施例97或98之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該BCMA結合域包含SEQ ID NO：29之VH及SEQ ID NO：30之VL，且該CD3結合域包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO：40之VL。
實施例100. 根據實施例97至99中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該BCMAxCD3雙特異性抗體係IgG4同型，且包含在HC1中於位置405之苯丙胺酸及於位置409之精胺酸、及在HC2中於位置405之白胺酸及於位置409之離胺酸，其中殘基編號係根據EU索引。
實施例101. 根據實施例100之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該BCMAxCD3雙特異性抗體進一步包含在HC1及HC2兩者中於位置228之脯胺酸、於位置234之丙胺酸及於位置235之丙胺酸。
實施例102. 根據實施例97至101中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該BCMAxCD3雙特異性抗體包含SEQ ID NO：31之HC1、SEQ ID NO：32之LC1、SEQ ID NO：41之HC2及SEQ ID NO：42之LC2。
實施例103. 根據實施例97至102中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該癌症係血液惡性疾病。
實施例104. 根據實施例103之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該血液惡性疾病係多發性骨髓瘤。
實施例105. 根據實施例104之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該多發性骨髓瘤係高風險多發性骨髓瘤。
實施例106. 根據實施例105之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中具有該高風險多發性骨髓瘤之個體具有一或多個染色體異常，其包含： t(4；14)(p16；q32)；t(14；16)(q32；q23)；del17p；1qAmp；t(4；14)(p16；q32)及t(14；16)(q32；q23)；t(4；14)(p16；q32)及del17p；t(14；16)(q32；q23)及del17p；或t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)及del17p、或其任何組合。
實施例107. 根據實施例97至106中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該個體對該抗CD38抗體、來那度胺、硼替佐米、泊馬度胺、卡非佐米、埃羅妥珠單抗、伊沙佐米、美法侖或沙利度胺、或其任何組合之治療係難治或復發。
實施例108. 根據實施例97至107中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該個體對該抗CD38抗體之治療係復發。
實施例109. 根據實施例97至108中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：6之HCDR1、SEQ ID NO：7之HCDR2、SEQ ID NO：8之HCDR3、SEQ ID NO：9之LCDR1、SEQ ID NO：10之LCDR2及SEQ ID NO：11之LCDR3。
實施例110. 根據實施例97至109中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：4之VH及SEQ ID NO：5之VL。
實施例111. 根據實施例97至110中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體係IgG1同型。
實施例112. 根據實施例97至111中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：12之HC及SEQ ID NO：13之LC。
實施例113. 根據實施例97至108中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：14之VH及SEQ ID NO：15之VL；SEQ ID NO：16之VH及SEQ ID NO：17之VL；SEQ ID NO：18之VH及SEQ ID NO：19之VL；或SEQ ID NO：20之VH及SEQ ID NO：21之VL。
實施例114. 根據實施例113之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體係IgG1同型。
實施例115. 根據實施例97至114中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該個體係人類。
實施例116. 根據實施例97至115中任一項之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其進一步包含向該個體投予一或多種抗癌療法。
實施例117. 根據實施例116之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該一或多種抗癌療法係選自由自體幹細胞移植(ASCT)、放射、手術、化學治療劑、免疫調節劑及靶向性癌症療法所組成之群組。
實施例118. 根據實施例116之所用的BCMAxCD3雙特異性抗體，其中該一或多種抗癌療法係選自由來那度胺、沙利度胺、泊馬度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃羅妥珠單抗、伊沙佐米、美法侖、潑尼松或地塞米松、或其任何組合所組成之群組。
實施例119. 一種醫藥組成物，其包含BCMAxCD3雙特異性抗體及抗CD38抗體，該BCMAxCD3雙特異性抗體包含BCMA結合域及CD3結合域，該BCMA結合域包含SEQ ID NO：29之VH及SEQ ID NO：30之VL，該CD3結合域包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO：40之VL，該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：4之VH及SEQ ID NO：5之VL。
實施例120. 如實施例119之醫藥組成物，其中該BCMAxCD3雙特異性抗體包含SEQ ID NO：31之HC1、SEQ ID NO：32之LC1、SEQ ID NO：41之HC2及SEQ ID NO：42之LC2，且該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：12之HC及SEQ ID NO：13之LC。
實施例121. 如實施例119或120之醫藥組成物，其係非固定組合。
實施例122. 如實施例121之醫藥組成物，其包含約20mg/mL至約120mg/mL之該抗CD38抗體於約25mM乙酸、約60mM氯化鈉、約140甘露醇及約0.04% w/v聚山梨醇酯-20(PS-20)中；pH為約5.5。
實施例123. 如實施例121之醫藥組成物，其包含約1,800mg之該抗CD38抗體及約30,000U之rHuPH20。
實施例124. 如實施例123之醫藥組成物，其包含約120mg/mL之該抗CD38抗體及約2,000U/mL之rHuPH20。
實施例125. 如實施例124之醫藥組成物，其進一步包含一或多種賦形劑。
實施例126. 如實施例125之醫藥組成物，其中該一或多種賦形劑係組胺酸、甲硫胺酸、山梨醇或聚山梨醇酯-20(PS-20)、或其任何組合。
實施例127. 如實施例126之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含介於約100mg/mL與約120mg/mL之間的該抗CD38抗體；介於約5mM與約15mM之間的組胺酸；介於約100mM與約300mM之間的山梨醇；介於約0.01% w/v與約0.04% w/v之間的PS-20；及介於約1mg/mL與約2mg/mL之間的甲硫胺酸，pH為約5.5至5.6。
實施例128. 如實施例127之醫藥組成物，其包含約10mM組胺酸。
實施例129. 如實施例127或128之醫藥組成物，其包含約300mM山梨醇。
實施例130. 如實施例127至129中任一項之醫藥組成物，其包含約0.04%(w/v)PS-20。
實施例131. 如實施例127至130中任一項之醫藥組成物，其包含約1mg/mL甲硫胺酸。
實施例132. 如實施例127至131中任一項之醫藥組成物，其包含約1,800mg之該抗CD38抗體；約30,000U之rHuPH20；約10mM組胺酸；約300mM山梨醇；約0.04%(w/v)PS-20；及約1mg/mL甲硫胺酸，pH為約5.6。
實施例133. 如實施例127至132中任一項之醫藥組成物，其包含約120mg/mL之該抗CD38抗體；約2,000U/mL之rHuPH20；約10mM組胺酸；約300mM山梨醇；約0.04%(w/v)PS-20；及約1mg/mL甲硫胺酸，pH為約5.6。
實施例134. 一種套組，其包含如實施例119至133中任一項之醫藥組成物。
實施例135. 一種用於治療具有癌症之個體的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑與抗CD38抗體之組合。
實施例136. 根據實施例135之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中在投予該與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑之前，向個體投予該抗CD38抗體。
實施例137. 根據實施例135或136之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該個體對先前的抗癌治療劑之治療係復發或難治。
實施例138. 根據實施例135至137中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該癌症係GPRC5D表現性癌症。
實施例139. 根據實施例135至138中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該GPRC5D表現性癌症係血液惡性疾病或實性瘤。
實施例140. 根據實施例139之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該血液惡性疾病係白血病、淋巴瘤、或多發性骨髓瘤。
實施例141. 根據實施例139之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該實性瘤係卵巢癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、腎癌、肝癌、胰癌、結腸癌、食道癌、膀胱癌、子宮頸癌或惡性黑色素瘤。
實施例142. 根據實施例135至141中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該個體對該抗CD38抗體、來那度胺、硼替佐米、泊馬度胺、卡非佐米、埃羅妥珠單抗、伊沙佐米、美法侖或沙利度胺、或其任何組合之治療係復發或難治。
實施例143. 根據實施例135至142中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該個體對該抗CD38抗體之治療係復發或難治。
實施例144. 根據實施例140至143中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該多發性骨髓瘤係新診斷的多發性骨髓瘤。
實施例145. 根據實施例140至143中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該多發性骨髓瘤係復發或難治性多發性骨髓瘤。
實施例146. 根據實施例140至145中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該多發性骨髓瘤係高風險多發性骨髓瘤。
實施例147. 根據實施例146之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中具有該高風險多發性骨髓瘤之個體具有一或多個染色體異常，其包含：t(4；14)(p16；q32)；t(14；16)(q32；q23)；del17p；1qAmp；t(4；14)(p16；q32)及t(14；16)(q32；q23)；t(4；14)(p16；q32)及del17p；t(14；16)(q32；q23)及del17p；或t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)及del17p、或其任何組合。
實施例148. 根據實施例135至147中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該T細胞重定向治療劑與CD3、CD3ε、CD8、KI2L4、NKG2E、NKG2D、NKG2F、BTNL3、CD186、BTNL8、PD-1、CD195、或NKG2C結合。
實施例149. 根據實施例135至148中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該T細胞重定向治療劑包含GPRC5D結合域及CD3結合域，該GPRC5D結合域包含SEQ ID NO：43 之HCDR1、SEQ ID NO：44之HCDR2、SEQ ID NO：45之HCDR3、SEQ ID NO：46之LCDR1、SEQ ID NO：47之LCDR2及SEQ ID NO：48之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：33之HCDR1、SEQ ID NO：34之HCDR2、SEQ ID NO：35之HCDR3、SEQ ID NO：36之LCDR1、SEQ ID NO：37之LCDR2及SEQ ID NO：38之LCDR3。
實施例150. 根據實施例135至149中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該GPRC5D結合域包含SEQ ID NO：49之VH及SEQ ID NO：50之VL，且該CD3結合域包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO：40之VL。
實施例151. 根據實施例135至150中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該與GPRC5C結合之T細胞重定向治療劑係多特異性抗體、CAR或表現該CAR之T細胞。
實施例152. 根據實施例151之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該多特異性抗體係IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型。
實施例153. 根據實施例151至152中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該多特異性抗體包含減少該多特異性抗體與Fcγ受體(FcγR)之結合的一或多個Ec取代。
實施例154. 根據實施例151至153中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該一或多個Fc取代係選自由IgG4上之F234A/L235A、IgG1上之L234A/L235A、IgG2上之V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S、IgG4上之F234A/L235A、IgG4上之S228P/F234A/L235A、所有Ig同型上之N297A、IgG2上之V234A/G237A、IgG1上之K214T/E233P/L234V/L235A/G236-缺失/A327G/P331A/D365E/L358M、IgG2上之H268Q/V309L/A330S/P331S、IgG1上之S267E/L328F、IgG1上之L234F/L235E/D265A、IgG1上之 L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S、IgG4上之S228P/F234A/L235A/G237A/P238S及IgG4上之S228P/F234A/L235A/G236-缺失/G237A/P238S所組成之群組，其中殘基編號係根據EU索引。
實施例155. 根據實施例154之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該多特異性抗體進一步包含S228P取代。
實施例156. 根據實施例151至155中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該多特異性抗體在第一CH3結構域中或在第二CH3結構域中、或在該第一CH3結構域及該第二CH3結構域兩者中包含一或多個不對稱的取代。
實施例157. 根據實施例156之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該一或多個不對稱的取代係選自由F450L/K409R、野生型/F409L_R409K、T366Y/F405A、T366W/F405W、F405W/Y407A、T394W/Y407T、T394S/Y407A、T366W/T394S、F405W/T394S及T366W/T366S_L368A_Y407V、L351Y_F405A_Y407V/T394W、T366I_K392M_T394WV/F405A_Y407V、T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V、L351Y_Y407A/T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V_K409F、Y407A/T366A_K409F及T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W所組成之群組。
實施例158. 根據實施例151至157中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該多特異性抗體包含SEQ ID NO：51之HC1、SEQ ID NO：52之LC1、SEQ ID NO：41之HC2及SEQ ID NO：42之LC2。
實施例159. 根據實施例135至158中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：6之HCDR1、SEQ ID NO：7之HCDR2、SEQ ID NO：8之HCDR3、 SEQ ID NO：9之LCDR1、SEQ ID NO：10之LCDR2及SEQ ID NO：11之LCDR3。
實施例160. 根據實施例135至159中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：4之VH及SEQ ID NO：5之VL。
實施例161. 根據實施例135至160中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該抗CD38抗體係IgG1同型。
實施例162. 根據實施例135至161中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：12之HC及SEQ ID NO：13之LC。
實施例163. 根據實施例135至158中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：14之VH及SEQ ID NO：15之VL；SEQ ID NO：16之VH及SEQ ID NO：17之VL；SEQ ID NO：18之VH及SEQ ID NO：19之VL；或SEQ ID NO：20之VH及SEQ ID NO：21之VL。
實施例164. 根據實施例163之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該抗CD38抗體係IgG1同型。
實施例165. 根據實施例135至164中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該抗CD38抗體係以介於約8mg/kg與約16mg/kg之間的劑量投予。
實施例166. 根據實施例135至165中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑及該抗CD38抗體係藉由靜脈注射投予。
實施例167. 根據實施例135至165中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑係藉由靜脈注射投予且該抗CD38抗體係藉由皮下注射投予。
實施例168. 根據實施例135至167中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該個體係人類。
實施例169. 根據實施例135至168中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑係GPRC5DxCD3雙特異性抗體。
實施例170. 根據實施例135至170中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其進一步包含向該個體投予一或多種抗癌療法。
實施例171. 根據實施例170之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該一或多種抗癌療法係選自由自體幹細胞移植(ASCT)、放射、手術、化學治療劑、免疫調節劑及靶向性癌症療法所組成之群組。
實施例172. 根據實施例170之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該一或多種抗癌療法係選自由來那度胺、沙利度胺、泊馬度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃羅妥珠單抗、伊沙佐米、美法侖、地塞米松或潑尼松。
實施例173. 根據實施例135至172中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含介於約20mg/mL至約120mg/mL之該抗CD38抗體於約25mM乙酸、約60mM氯化鈉、約140甘露醇及約0.04% w/v聚山梨醇酯-20(PS-20)中；pH為約5.5。
實施例174. 根據實施例135至172中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含約1,800mg之該抗CD38抗體及約30,000U之rHuPH20。
實施例175. 根據實施例174之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含約120mg/mL之該抗CD38抗體及約2,000U/mL之rHuPH20。
實施例176. 根據實施例174或175之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含介於約100mg/mL與約120mg/mL之間的該抗CD38抗體；介於約5mM與約15mM之間的組胺酸；介於約100mM與約300mM之間的山梨醇；介於約0.01% w/v與約0.04% w/v之間的PS-20；及介於約1mg/mL與約2mg/mL之間的甲硫胺酸，pH為約5.5至5.6。
實施例177. 根據實施例174至176中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含約1,800mg之該抗CD38抗體；約30,000U之rHuPH20；約10mM組胺酸；約300mM山梨醇；約0.04%(w/v)PS-20；及約1mg/mL甲硫胺酸，pH為約5.6。
實施例178. 根據實施例174至177中任一項之所用的與GPRC5D結合之T細胞重定向治療劑，其中該抗CD38抗體係以醫藥組成物投予或提供用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含約120mg/mL之該抗CD38抗體；約2,000U/mL之rHuPH20；約10mM組胺酸； 約300mM山梨醇；約0.04%(w/v)PS-20；及約1mg/mL甲硫胺酸，pH為約5.6。
實施例179. 一種用於治療具有癌症之個體的GPRC5DxCD3雙特異性抗體，其中該個體對先前的抗癌治療劑之治療係復發或難治。
實施例180. 根據實施例179之所用的GPRC5DxCD3雙特異性抗體，其中該GPRC5DxCD3雙特異性抗體包含GPRC5D結合域及CD3結合域，該GPRC5D結合域包含SEQ ID NO：43之HCDR1、SEQ ID NO：44之HCDR2、SEQ ID NO：45之HCDR3、SEQ ID NO：46之LCDR1、SEQ ID NO：47之LCDR2及SEQ ID NO：48之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：33之HCDR1、SEQ ID NO：34之HCDR2、SEQ ID NO：35之HCDR3、SEQ ID NO：36之LCDR1、SEQ ID NO：37之LCDR2及SEQ ID NO：38之LCDR3。
實施例181. 根據實施例179或180之所用的GPRC5DxCD3雙特異性抗體，其中該GPRC5D結合域包含SEQ ID NO：49之VH及SEQ ID NO：50之VL，且該CD3結合域包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO：40之VL。
實施例182. 根據實施例179至181中任一項之所用的GPRC5DxCD3雙特異性抗體，其中該GPRC5DxCD3雙特異性抗體係IgG4同型，且包含在HC1中於位置405之苯丙胺酸及於位置409之精胺酸、及在HC2中於位置405之白胺酸及於位置409之離胺酸，其中殘基編號係根據EU索引。
實施例183. 根據實施例182之所用的GPRC5DxCD3雙特異性抗體，其中該GPRC5DxCD3雙特異性抗體進一步包含在HC1及HC2兩者中於位置228之脯胺酸、於位置234之丙胺酸及於位置235之丙胺酸。
實施例184. 根據實施例179至183中任一項之所用的GPRC5DxCD3雙特異性抗體，其中該GPRC5DxCD3雙特異性抗體包含SEQ ID NO：51之HC1、SEQ ID NO：52之LC1、SEQ ID NO：41之HC2及SEQ ID NO：42之LC2。
實施例185. 根據實施例179至184中任一項之所用的GPRC5DxCD3雙特異性抗體，其中該癌症係血液惡性疾病或實性瘤。
實施例186. 根據實施例185之所用的GPRC5DxCD3雙特異性抗體，其中該癌症係多發性骨髓瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、腎癌、肝癌、胰癌、結腸癌、食道癌、膀胱癌或子宮頸癌。
實施例187. 根據實施例186之所用的GPRC5DxCD3雙特異性抗體，其中該多發性骨髓瘤係高風險多發性骨髓瘤。
實施例188. 根據實施例187之所用的GPRC5DxCD3雙特異性抗體，其中具有該高風險多發性骨髓瘤之個體具有一或多個染色體異常，其包含：t(4；14)(p16；q32)；t(14；16)(q32；q23)；del17p；1qAmp；t(4；14)(p16；q32)及t(14；16)(q32；q23)；t(4；14)(p16；q32)及del17p；t(14；16)(q32；q23)及del17p；或t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)及del17p、或其任何組合。
實施例189. 根據實施例179至188中任一項之所用的GPRC5DxCD3雙特異性抗體，其中該個體對該抗CD38抗體、來那度胺、硼替佐米、泊馬度胺、卡非佐米、埃羅妥珠單抗、伊沙佐米、美法侖或沙利度胺、或其任何組合之治療係難治或復發。
實施例190. 根據實施例179至189中任一項之所用的GPRC5DxCD3雙特異性抗體，其中該個體對該抗CD38抗體之治療係復發或難治。
實施例191. 根據實施例179至190中任一項之所用的GPRC5DxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：6之HCDR1、SEQ ID NO：7之HCDR2、SEQ ID NO：8之HCDR3、SEQ ID NO：9之LCDR1、SEQ ID NO：10之LCDR2及SEQ ID NO：11之LCDR3。
實施例192. 根據實施例179至191中任一項之所用的GPRC5DxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：4之VH及SEQ ID NO：5之VL。
實施例193. 根據實施例179至192中任一項之所用的GPRC5DxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體係IgG1同型。
實施例194. 根據實施例179至193中任一項之所用的GPRC5DxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：12之HC及SEQ ID NO：13之LC。
實施例195. 根據實施例179至190中任一項之所用的GPRC5DxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：14之VH及SEQ ID NO：15之VL；SEQ ID NO：16之VH及SEQ ID NO：17之VL；SEQ ID NO：18之VH及SEQ ID NO：19之VL；或SEQ ID NO：20之VH及SEQ ID NO：21之VL。
實施例196. 根據實施例195之所用的GPRC5DxCD3雙特異性抗體，其中該抗CD38抗體係IgG1同型。
實施例197. 根據實施例179至196中任一項之所用的GPRC5DxCD3雙特異性抗體，其中該個體係人類。
實施例198. 根據實施例179至197中任一項之所用的GPRC5DxCD3雙特異性抗體，其進一步包含向該個體投予一或多種抗癌、療法。
實施例199. 根據實施例198之所用的GPRC5DxCD3雙特異性抗體，其中該一或多種抗癌療法係選自由自體幹細胞移植(ASCT)、放射、手術、化學治療劑、免疫調節劑及靶向性癌症療法所組成之群組。
實施例200. 根據實施例198之所用的GPRC5DxCD3雙特異性抗體，其中該一或多種抗癌療法係選自由來那度胺(lenalidomide)、沙利度胺、泊馬度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃羅妥珠單抗、伊沙佐米、美法侖、地塞米松、長春新鹼、環磷醯胺、羥基道諾黴素、潑尼松(prednisone)、利妥昔單抗(rituximab)、伊馬替尼(imatinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、伯舒替尼(bosutinib)、普納替尼(ponatinib)、巴氟替尼(bafetinib)、塞卡替尼(saracatinib)、陶紮色替(tozasertib)或達魯舍替(danusertib)、阿糖胞苷(cytarabine)、道諾黴素(daunorubicin)、伊達比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、羥基脲、地西他濱(decitabine)、克拉屈濱(cladribine)、氟達拉濱(fludarabine)、托泊替康(topotecan)、依託泊苷(etoposide)、6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine)、皮質類固醇、胺甲喋呤(methotrexate)、6-巰嘌呤、阿扎胞苷(azacitidine)、三氧化二砷及全反式視黃酸、或其任何組合所組成之群組。
實施例201. 一種藥品組合，其包含GPRC5DxCD3雙特異性抗體及抗CD38抗體，該GPRC5DxCD3雙特異性抗體包含GPRC5D結合域及CD3結合域，該GPRC5D結合域包含SEQ ID NO：43之HCDR1、SEQ ID NO：44之HCDR2、SEQ ID NO：45之HCDR3、SEQ ID NO：46之LCDR1、SEQ ID NO：47之LCDR2及SEQ ID NO：48之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：33之HCDR1、SEQ ID NO：34之HCDR2、SEQ ID NO：35之HCDR3、SEQ ID NO：36之LCDR1、SEQ ID NO：37之LCDR2及SEQ ID NO：38之LCDR3，該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：6之HCDR1、SEQ ID NO：7之HCDR2、SEQ ID NO：8之HCDR3、SEQ ID NO：9之LCDR1、SEQ ID NO：10之LCDR2及SEQ ID NO：11之LCDR3。
實施例202. 如實施例201之藥品組合，其中該GPRC5D結合域包含SEQ ID NO：49之VH及SEQ ID NO：50之VL，且該CD3結合域包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO：40之VL，且該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：4之VH及SEQ ID NO：5之VL。
實施例203. 如實施例201或202之藥品組合，其中該GPRC5CxCD3雙特異性抗體包含SEQ ID NO：51之HC1、SEQ ID NO：52之LC1、SEQ ID NO：41之HC2及SEQ ID NO：42之LC2，且該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：12之HC及SEQ ID NO：13之LC。
實施例204. 如實施例201至203中任一項之藥品組合，其係非固定組合。
實施例205. 如實施例204之藥品組合，其包含約20mg/mL至約120mg/mL之該抗CD38抗體於約25mM乙酸、約60mM氯化鈉、約140甘露醇及約0.04% w/v聚山梨醇酯-20(PS-20)中；pH為約5.5。
實施例206. 如實施例204之藥品組合，其包含約1,800mg之該抗CD38抗體及約30,000U之rHuPH20。
實施例207. 如實施例206之醫藥組成物，其包含約120mg/mL之該抗CD38抗體及約2,000U/mL之rHuPH20。
實施例208. 如實施例207之藥品組合，其進一步包含一或多種賦形劑。
實施例209. 如實施例208之藥品組合，其中該一或多種賦形劑係組胺酸、甲硫胺酸、山梨醇或聚山梨醇酯-20(PS-20)、或其任何組合。
實施例210. 如實施例209之藥品組合，其中該醫藥組成物包含介於約100mg/mL與約120mg/mL之間的該抗CD38抗體；介於約5mM與約15mM之間的組胺酸；介於約100mM與約300mM之間的山梨醇；介於約0.01% w/v與約0.04% w/v之間的PS-20；及介於約1mg/mL與約2mg/mL之間的甲硫胺酸，pH為約5.5至5.6。
實施例211. 如實施例209或210之藥品組合，其包含約10mM組胺酸。
實施例212. 如實施例209至211中任一項之藥品組合，其包含約300mM山梨醇。
實施例213. 如實施例209至212中任一項之藥品組合，其包含約0.04%(w/v)PS-20。
實施例214. 如實施例209至213中任一項之藥品組合，其包含約1mg/mL甲硫胺酸。
實施例215. 如實施例209至214中任一項之任一項之藥品組合，其包含約1,800mg之該抗CD38抗體；約30,000U之rHuPH20；約10mM組胺酸；約300mM山梨醇；約0.04%(w/v)PS-20；及約1mg/mL甲硫胺酸，pH為約5.6。
實施例216. 如實施例209至215中任一項之藥品組合，其包含約120mg/mL之該抗CD38抗體；約2,000U/mL之rHuPH20； 約10mM組胺酸；約300mM山梨醇；約0.04%(w/v)PS-20；及約1mg/mL甲硫胺酸，pH為約5.6。
實施例217. 一種套組，其包含如實施例201至215中任一項之藥品組合。
實施例218. 一種用於治療具有癌症之個體的與CD19結合之T細胞重定向治療劑與抗CD38抗體之組合。
實施例219. 一種用於增強與CD19結合之T細胞重定向治療劑在具有癌症之個體中的功效之抗CD38抗體，其中在投予該與CD19結合之T細胞重定向治療劑之前，該個體已經抗CD38抗體治療。
實施例220. 根據實施例218或219之所用的T細胞重定向治療劑或抗CD38抗體，其中該個體對先前的抗癌治療劑之治療係難治或復發。
實施例221. 根據實施例218至221中任一項之所用的T細胞重定向治療劑或抗CD38抗體，其中該癌症係血液惡性疾病或實性瘤。
實施例222. 根據實施例221之所用的T細胞重定向治療劑或抗CD38抗體，其中該血液惡性疾病係淋巴瘤、B細胞惡性病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、DLBLC、FL、MCL、邊緣區B細胞淋巴瘤(MZL)、黏膜相關性淋巴組織淋巴瘤(MALT)、CLL、ALL、AML、華氏巨球蛋白血症或T細胞淋巴瘤。
實施例223. 根據實施例221之所用的T細胞重定向治療劑或抗CD38抗體，其中該實性瘤係肺癌、肝癌、子宮頸癌、結腸癌、乳癌、卵巢癌、胰癌、黑色素瘤、神經膠質母細胞瘤、前列腺癌、食道癌或胃部癌。
實施例224. 根據實施例218至223中任一項之所用的T細胞重定向治療劑或抗CD38抗體，其中該T細胞重定向治療劑與CD3ε、 CD8、KI2L4、NKG2E、NKG2D、NKG2F、BTNL3、CD186、BTNL8、PD-1、CD195、或NKG2C結合。
實施例225. 根據實施例218至224中任一項之所用的T細胞重定向治療劑或抗CD38抗體，其中該與CD19結合之T細胞重定向治療劑包含蘭妥莫單抗(blinatumomab)、西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)、替薩真來魯塞-t(tisagenlecleucel-t)、因比利單抗(inebilizumab)、利基邁崙賽(lisocabtagene maraleucel)、XmAb-5574、CIK-CAR.CD19、ICTCAR-011、IM-19、JCAR-014、隆卡妥昔單抗特斯林(loncastuximab tesirine)、MB-CART2019.1、OXS-1550、PBCAR-0191、PCAR-019、PCAR-119、Senl-001、TI-1007、XmAb-5871、PTG-01、PZ01、Senl_1904A、Senl_1904B、UCART-19、CSG-CD19、DI-B4、ET-190、GC-007F或GC-022之CD19結合域。
實施例226. 根據實施例218至225中任一項之所用的T細胞重定向治療劑或抗CD38抗體，其中該與CD19結合之T細胞重定向治療劑包含蘭妥莫單抗(blinatumomab)、西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)、替薩真來魯塞-t(tisagenlecleucel-t)、因比利單抗(inebilizumab)、利基邁崙賽(lisocabtagene maraleucel)、XmAb-5574、CIK-CAR.CD19、ICTCAR-011、IM-19、JCAR-014、隆卡妥昔單抗特斯林(loncastuximab tesirine)、MB-CART2019.1、OXS-1550、PBCAR-0191、PCAR-019、PCAR-119、Senl-001、TI-1007、XmAb-5871、PTG-01、PZ01、Senl_1904A、Senl_1904B、UCART-19、CSG-CD19、DI-B4、ET-190、GC-007F或GC-022。
實施例227. 根據實施例218至226中任一項之所用的T細胞重定向治療劑或抗CD38抗體，其中該與CD19結合之T細胞重定向治療劑係多特異性抗體、CAR或表現該CAR之T細胞。
實施例228. 根據實施例218至227中任一項之所用的T細胞重定向治療劑或抗CD38抗體，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：6 之HCDR1、SEQ ID NO：7之HCDR2、SEQ ID NO：8之HCDR3、SEQ ID NO：9之LCDR1、SEQ ID NO：10之LCDR2及SEQ ID NO：11之LCDR3。
實施例229. 根據實施例218至228中任一項之所用的T細胞重定向治療劑或抗CD38抗體，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：4之VH及SEQ ID NO：5之VL。
實施例230. 根據實施例218至229中任一項之所用的T細胞重定向治療劑或抗CD38抗體，其中該抗CD38抗體係IgG1同型。
實施例231. 根據實施例218至230中任一項之所用的T細胞重定向治療劑或抗CD38抗體，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：12之HC及SEQ ID NO：13之LC。
實施例232. 根據實施例218至227中任一項之所用的T細胞重定向治療劑或抗CD38抗體，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：14之VH及SEQ ID NO：15之VL；SEQ ID NO：16之VH及SEQ ID NO：17之VL；SEQ ID NO：18之VH及SEQ ID NO：19之VL；或SEQ ID NO：20之VH及SEQ ID NO：21之VL。
實施例233. 根據實施例232之所用的T細胞重定向治療劑或抗CD38抗體，其中該抗CD38抗體係IgG1同型。
實施例234. 根據實施例218至233中任一項之所用的T細胞重定向治療劑或抗CD38抗體，其中該抗CD38抗體係以介於約8mg/kg與約16mg/kg之間的劑量投予。
實施例235. 根據實施例218至234中任一項之所用的T細胞重定向治療劑或抗CD38抗體，其中該與CD19結合之T細胞重定向治療劑及該抗CD38抗體係藉由靜脈注射投予。
實施例236. 根據實施例218至234中任一項之所用的T細胞重定向治療劑或抗CD38抗體，其中該與CD19結合之T細胞重定向治療劑係藉由靜脈注射投予及該抗CD38抗體係藉由皮下注射投予。
實施例237. 根據實施例218至236中任一項之所用的T細胞重定向治療劑或抗CD38抗體，其中該個體係人類。
實施例238. 根據實施例218至237中任一項之所用的T細胞重定向治療劑或抗CD38抗體，其中該與CD19結合之T細胞重定向治療劑係CD19xCD3雙特異性抗體。
實施例239. 根據實施例218至238中任一項之所用的T細胞重定向治療劑或抗CD38抗體，其進一步包含向該個體投予一或多種抗癌療法。
實施例240. 根據實施例238之所用的T細胞重定向治療劑或抗CD38抗體，其中該一或多種抗癌療法係選自由自體幹細胞移植(ASCT)、放射、手術、化學治療劑、免疫調節劑及靶向性癌症療法所組成之群組。
實施例241. 一種藥品組合，其包含含有SEQ ID NO：53之蘭妥莫單抗的CD19xCD3雙特異性抗體，抗CD38抗體包含SEQ ID NO：6之HCDR1、SEQ ID NO：7之HCDR2、SEQ ID NO：8之HCDR3、SEQ ID NO：9之LCDR1、SEQ ID NO：10之LCDR2及SEQ ID NO：11之LCDR3。
實施例242. 如實施例241之藥品組合，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：4之VH及SEQ ID NO：5之VL。
實施例243. 如實施例241或242之藥品組合，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：12之HC及SEQ ID NO：13之LC。
實施例244. 如實施例241至243中任一項之藥品組合，其係非固定組合。
實施例245. 如實施例241至244中任一項之藥品組合，其包含約20mg/mL至約120mg/mL之該抗CD38抗體於約25mM乙酸、約60mM氯化鈉、約140甘露醇及約0.04% w/v聚山梨醇酯-20(PS-20)中；pH為約5.5。
實施例246. 如實施例241至243中任一項之藥品組合，其包含約1,800mg之該抗CD38抗體及約30,000U之rHuPH20。
實施例247. 如實施例246之藥品組合，其包含約120mg/mL之該抗CD38抗體及約2,000U/mL之rHuPH20。
實施例248. 如實施例246或257之藥品組合，其進一步包含一或多種賦形劑。
實施例249. 如實施例246至248中任一項之藥品組合，其中該一或多種賦形劑係組胺酸、甲硫胺酸、山梨醇或聚山梨醇酯-20(PS-20)、或其任何組合。
實施例250. 如實施例246至249中任一項之藥品組合，其中該藥品組合包含介於約100mg/mL與約120mg/mL之間的該抗CD38抗體；介於約5mM與約15mM之間的組胺酸；介於約100mM與約300mM之間的山梨醇；介於約0.01% w/v與約0.04% w/v之間的PS-20；及介於約1mg/mL與約2mg/mL之間的甲硫胺酸，pH為約5.5至5.6。
實施例251. 如實施例246至250中任一項之藥品組合，其包含約10mM組胺酸。
實施例252. 如實施例246至251中任一項之藥品組合，其包含約300mM山梨醇。
實施例253. 如實施例246至252中任一項之藥品組合，其包含約0.04%(w/v)PS-20。
實施例254. 如實施例246至253中任一項之藥品組合，其包含約1mg/mL甲硫胺酸。
實施例255. 如實施例246至254中任一項之藥品組合，其包含約1,800mg之該抗CD38抗體；約30,000U之rHuPH20；約10mM組胺酸；約300mM山梨醇；約0.04%(w/v)PS-20；及約1mg/mL甲硫胺酸，pH為約5.6。
實施例256. 如實施例246至255中任一項之醫藥組成物，其包含約120mg/mL之該抗CD38抗體；約2,000U/mL之rHuPH20；約10mM組胺酸；約300mM山梨醇；約0.04%(w/v)PS-20；及約1mg/mL甲硫胺酸，pH為約5.6。
實施例257. 一種套組，其包含如實施例241至256中任一項之醫藥組成物。
實例
下列實例係經提供以進一步描述本文中所揭露之一些實施例。該等實例意欲說明而非限制所揭露之實施例。
一般材料及方法 抗體及試劑
抗BCMA/抗CD3抗體JNJ-957(描述於WO2017031104A1中)及達拉單抗係由Janssen Pharmaceuticals製造。CNTO7008(CD3x空)、BC3B4(BCMAx空)及3930(IgG同型對照)所有皆由Janssen Pharmaceuticals製造，係用來作為對照抗體。JNJ-957亦稱為JNJ-7957。
JNJ-957包含BCMA結合臂BCMB69及CD3結合臂CD3B219，其胺基酸序列分別顯示於表3及表4。
Figure 108116950-A0202-12-0131-348
Figure 108116950-A0202-12-0132-349
Figure 108116950-A0202-12-0132-350
Figure 108116950-A0202-12-0133-351
Figure 108116950-A0202-12-0134-352
骨髓及周邊血液單核細胞
來自健康捐贈者及MM患者之周邊血液單核細胞(PBMC)及來自MM患者BM抽吸物之骨髓單核細胞(BM-MNC)係藉由Ficoll-Hypaque密度梯度離心單離。
細胞系及培養
將螢光素酶(LUC)轉導的多發性骨髓瘤細胞系UM9、RPMI8226、U266及MM1.S、以及非轉導的多發性骨髓瘤細胞系NCI-H929及RPMI8226培養在RPMI 1640(Invitrogen)中，其中補充有10%胎牛血清(FBS；Lonza)及抗生素(100單位/mL青黴素、100μg/ml鏈黴素；兩者皆來自Life Technologies)。
來自MM患者之骨髓及血液樣本的流動式細胞測量分析
BM局部化MM細胞係藉由用HuMax-003(CD38)FITC(此抗體所結合之表位和達拉單抗(Janssen Pharmaceuticals)結合之表位不同)、CD138 PE、CD56 PC7、CD45 Krome Orange(所有皆來自Beckman Coulter)、CD269(BCMA)APC(Biolegend)、CD274(PD-L1)BV421及CD19 APC-H7(兩者皆來自Becton Dickinson)染色1.0x106個細胞/mL來識別及分析細胞表面標誌表現水準。BM或PB免疫細胞子集係 藉由用CD45 Krome Orange、CD56 PC7(兩者皆來自Beckman Coulter)、CD14 APC-H7、CD19 APC-H7、CD3 V450、CD4 APC-H7或PE、CD8 FITC、CD45-RA APC、CD127 PE.Cy7、CD62L PE、CD274(PD-1)BV421、CD16 APC、HLA-DR APC-H7(所有皆來自Becton Dickinson)及CD25 PE(Dako)染色1.0x106個細胞/mL來識別及分析細胞表面標誌表現水準。所有BM樣本在樣本收集時間的24小時內分析。
流動式細胞測量術係使用7雷射LSRFORTESSA(Becton Dickinson)執行。每天使用螢光標示珠(CS&T珠，Becton Dickinson)監測流動式細胞測量儀的性能並驗證光徑及液流(stream flow)。此程序能夠有受控制的標準化結果並允許判定流動式細胞測量儀內的長期漂移及偶發變化。未觀察到可影響結果的變化。使用補償珠以判定光譜重疊，使用Diva軟體自動計算補償。使用FACS Diva軟體分析流動式細胞測量術數據。
基於流動式細胞測量術之BM-MNC離體(ex vivo)裂解檢定
在裂解檢定中使用衍生自含有腫瘤細胞之MM患者的BM-MNC，但亦使用自體效應細胞。培養中的樣本存活性超過98%，如使用7-AAD(Becton Dickinson)所評定。針對裂解檢定，將BM-MNC與對照抗體或JNJ-957(0.0064至4.0μg/mL)及/或達拉單抗(10μg/mL)培養於在96孔U底板中的RPMI+10%胎牛血清中48小時。在BM-MNC中之原發性CD138+ MM細胞的存活係如先前描述之流動式細胞測量術判定(van der Veers et al.,Haematologica.2011；96(2)：284-290；van der Veer MS et al.,Blood Cancer J.2011；1(10)：e41；Nijhof IS et al.,Leukemia 2015；29(10)：2039-2049；Nijhof IS,et al.,Blood 2016；128(7)：959-970.)。在兩個檢定中，存活MM細胞係藉由CD138+細胞之單一平台流動式細胞測量分析在流動計數螢光球(Beckman Coulter)及LIVE/DEAD可固定死細胞染色近紅外線螢光反應性染料(Invitrogen)存在下列舉以判定存活MM細 胞的絕對數量。接著使用下式計算藉由JNJ-957誘導之裂解百分比：MM細胞裂解%=1-(在JNJ-957存在下存活CD138+細胞之絕對數量/在未處理孔中存活CD138+細胞之絕對數量)×100%。
JNJ-957誘導的CD4+及CD8+ T細胞的活化及去顆粒係分別藉由流動式細胞測量偵測CD25及CD107a細胞表面表現分析。
基於流動式細胞測量術之以PB MNC作為效應細胞的MM細胞系裂解檢定
將BCMA陽性MM細胞系與來自健康捐贈者或MM患者的PB MNC，以效應物對目標比率9：1在96孔U底板中在對照抗體或JNJ-957(0.00256至4.0μg/mL)存在下共培養48小時。MM細胞的存活係藉由如上述之流動式細胞測量術判定。
基於生物發光影像(BLI)之使用LUC轉導的MM細胞系的裂解檢定
將LUC轉導的MM細胞系在獲自新診斷MM患者(n=12)之匯集BM基質細胞(BMSC)存在或不存在下培養16小時，之後與效應細胞(來自健康捐贈者之新鮮單離PBMC)以效應物對目標比率9：1、及JNJ-957之連續稀釋(0.00256至4.0μg/mL)或對照抗體在96孔平底板(Greiner-Bio-One)中培養48小時。接著LUC+-MM細胞的存活係藉由BLI在添加受質螢光素(150μg/mL；Promega)10分鐘之後判定。使用下式判定MM細胞的裂解：裂解%=1-(在效應細胞及JNJ-957存在下的平均BLI信號/在未處理孔中在效應細胞存在下的平均BLI信號)×100%。
為了評估用達拉單抗單一療法體內預處理PB MNC對JNJ-957功效的效應，LUC轉導的MM細胞系4亦與在達拉單抗單一療法起始之前及在對達拉單抗單一療法最佳反應之時獲自MM患者的PB MNC共培養(效應物對目標比率9：1)。如前所述執行BLI檢定。
細胞遺傳分析
細胞遺傳異常係於經純化的MM細胞中藉由螢光原位雜交(FISH)及單核苷酸多型性(SNP)陣列評定。高風險疾病係由del(17p)、del(1p)、ampl(1q)、t(4；14)或t(14；16)2的存在定義。
可溶性BCMA檢定
可溶性BCMA(sBCMA)係使用MSD GOLDTM 96孔小斑點鏈黴抗生物素蛋白SECTOR板(Meso Scale Diagnostics)，根據廠商建議規程於細胞培養上清液中測量。
顆粒溶解酶B檢定
顆粒溶解酶B係使用MSD R-Plex顆粒溶解酶B檢定板(Meso Scale Diagnostics)，根據廠商規程於細胞培養上清液中測量。
多工細胞介素檢定
於細胞培養上清液中的細胞介素[干擾素-γ(IFN-γ)、介白素(IL)-2、IL-6、IL-8、IL-10、及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]係使用V-Plex促發炎板1人類套組(Meso Scale Diagnostics)根據廠商規程分析。
統計
若數據不遵守常態分布，變數之間的比較使用雙尾(成對)學生t檢定或Mann-Whitney U檢定或Wilcoxon配對符號等級檢定執行。使用Spearman等級相關係數求出變數之間的相關性。低於0.05的P值被視為顯著。以JNJ-957與達拉單抗之組合治療為例，使用下式計算預期裂解值以測試JNJ-957與達拉單抗之間只有累加效應的虛無假設：預期裂解%=(JNJ-957的裂解%+達拉單抗的裂解%)-(JNJ-957的裂解% x達拉 單抗的裂解%)，如前所述20,23,24。若觀察值顯著高於預期值(P<0.05)，則拒絕「累加效應」的虛無假設。
實例1抗BCMA/抗CD3抗體JNJ-957媒介之BCMA + 多發性骨髓瘤細胞系裂解伴隨T細胞活化及去顆粒發生
JNJ-957對於媒介RPMI8226(圖1)、UM9(圖2)、U226(圖3)及MM1.S(圖4)多發性骨髓瘤細胞系裂解的效應係使用健康捐贈者(HD)周邊血液單核細胞作為效應細胞在JNJ-957之濃度範圍內(0.00128至4.0μg/mL)評定。取決於如圖1、圖2、圖3及圖4中所見之細胞系，JNJ-957以劑量依賴性方式媒介所有測試細胞系裂解，且在抗體濃度約0.1μg/ml下達成近100%最大功效。
先前已顯示BMSC保護MM細胞對抗各種抗MM劑包括達拉單抗及MM反應性T細胞。因此評定BMSC-MM細胞交互作用對於JNJ-957之功效的潛在影響。JNJ-957對抗MM細胞系RPMI-8226、UM9及U266的活性不受BMSC存在的影響(數據未顯示)。雖然JNJ-957媒介之MM細胞裂解在降低濃度下在MM1.S細胞中受到BMSC的中度抑制(P<0.0001)，但此效應隨著增加JNJ-7957劑量而完全廢除。
T細胞活化係於RPMI 8226細胞系中評定。JNJ-957之治療以劑量依賴性方式導致CD4+及CD8+ T細胞兩者活化及去顆粒，其證據分別為CD25及CD107a的細胞表面表現增加，或雙陽性CD25及CD107a細胞的比例。圖5顯示JNJ-957媒介增加CD25+ CD4 T細胞之百分比。圖6顯示JNJ-957媒介增加CD107a+ CD4 T細胞之百分比。圖7顯示JNJ-957媒介增加雙陽性CD25+CD107+ CD4 T細胞之百分比。圖8顯示JNJ-957媒介增加CD25+ CD8 T細胞之百分比。圖9顯示JNJ-957媒介增加CD107a+ CD8 T細胞之百分比。圖10顯示JNJ-957媒介增加雙陽性CD25+CD107+ CD8 T細胞之百分比。
實例2達拉單抗改善T細胞重定向抗體之功效 患者
BCMA表現水準、免疫細胞子集之組成、及JNJ-957離體功效係於55份BM抽吸物中評定，該BM抽吸物係獲自11名新診斷的MM患者、21名達拉單抗-初始復發/難治性MM患者、及17名達拉單抗-難治性復發/難治性MM患者(達拉單抗復發/難治性患者係收案於達拉單抗與全反式視黃酸(ATRA)之組合的第1期及第2期研究；臨床試驗識別符NCT02751255)及原發性漿細胞白血病(pPCL；n=6)。依序的BM樣本係自8名在DARA/ATRA研究中接受治療的患者在達拉單抗單一療法馬上起始之前及在達拉單抗治療期間進行性疾病之時獲得。在相同研究中，我們在達拉單抗單一療法馬上起始之前及在達成達拉單抗最大反應之時自10名患者獲得依序的周邊血液樣本。
在DARA/ATRA研究(NCT02751255)中，具有MM之患者需要全身性治療且對
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2種先前線療法(prior lines of therapy)係復發或難治。患者年齡
Figure 108116950-A0202-12-0139-91
18歲、具有
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3個月的預期壽命、WHO體能狀態
Figure 108116950-A0202-12-0139-93
2及可測量的疾病。
在研究的第一期期間，達拉單抗係根據建議劑量及時程給予(16mg/kg每週共8週，接著每2週共16週，及每4週直到PD)。研究中心倫理委員會或人體試驗審查委員會核准規程，其係根據赫爾辛基宣言、國際醫藥法規協合會、及藥品優良臨床試驗規範準則的原則執行。所有病患均給出書面知情同意。
收案於第1期及第2期研究NCT02751255中的患者基線特徵係顯示於表5及表6。RRMM患者已接受平均5種(範圍1至9種)先前線療法且RRMM dara R患者已接受平均6種(範圍3至12種)先前線療法。表7顯示收案於第1期及第2期研究之患者的基線特徵更新摘要。
Figure 108116950-A0202-12-0140-86
Figure 108116950-A0202-12-0140-87
Figure 108116950-A0202-12-0141-88
Figure 108116950-A0202-12-0142-89
結果
達拉單抗媒介來自新診斷(NDMM)及復發/難治性達拉單抗初始患者之MM細胞的有效裂解，然而來自RRMM達拉單抗難治性患者之細胞對裂解有抗性(圖11)。
在新診斷的(ND)MM患者樣本(n=8)中，JNJ-957 4.0μg/mL對MM細胞的平均裂解係79%(範圍：66至92%；圖12)。類似的MM裂解(但有較大變異)係於來那度胺(LEN)難治性患者樣本中達成(n=15；4.0μg/mL的平均裂解：69%；範圍：24至98%；圖13)，他們亦為硼替佐米(73%)、泊馬度胺(82%)及卡非佐米(9%)難治性。JNJ-957在來自達拉單抗(DARA)難治性MM患者之樣本中亦為有效(n=11；4.0μg/mL的平均裂解：83%；範圍：52至99%；圖14)。NK及T細胞頻率在任何測試樣本中皆不受影響。
CD3x空及BCMAx空對照抗體在不同患者樣本中相較於JNJ-957顯示顯著降低的活性，指示需要MM細胞及效應T細胞交聯，以及不存在BCMA阻斷的直接效應。
JNJ-957媒介之原發性MM細胞裂解與經活化的CD4+及CD8+ T細胞百分比劑量依賴性增加相關，如CD25活化抗原的表現所評定。JNJ-957治療亦導致CD4+及CD8+ T細胞的去顆粒，如細胞表面表現CD107a所判定。NDMM、達拉單抗-初始RRMM及達拉單抗-難治性RRMM患者之間的T細胞活化及去顆粒程度並無差異。圖15顯示JNJ-957媒介增加CD25+ CD4 T細胞之百分比。圖16顯示JNJ-957媒介增加CD107a+ CD4 T細胞之百分比。圖17顯示JNJ-957媒介增加雙陽性CD25+CD107+ CD4 T細胞之百分比。圖18顯示JNJ-957媒介增加CD25+ CD8 T細胞之百分比。圖19顯示JNJ-957媒介增加CD107a+ CD8 T細胞之百分比。圖20顯示JNJ-957媒介增加雙陽性CD25+CD107+ CD8 T細胞之百分比。
亦評定經JNJ-957處理之來自達拉單抗-初始及達拉單抗-難治性RRMM患者的BM-MNC之上清液中的顆粒溶解酶B及各種細胞介素水準。JNJ-957媒介之T細胞活化導致顆粒溶解酶B、IFN-γ、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、及TNF-α水準(數據未顯示)之劑量依賴性增加。
JNJ-957在媒介MM細胞殺滅之功效不與腫瘤特徵(BCMA或PD-L1表現、標準或高風險細胞遺傳異常之存在)相關，也不與患者特徵諸如所有BM樣本之效應細胞：目標比、T細胞系統之組成或T細胞上之PD-1/HLA-DR表現相關。然而，當將患者類別分開分析時，BCMA(圖21)及PD-L1(圖22)的表現水準在RRMM患者中(相較於NDMM患者)顯著較高，與達拉單抗暴露無關。雖然患者數量小，但JNJ-957的活性與達拉單抗-初始RRMM患者中之PD-L1表現水準反相關(P=0.045)。
NDMM、達拉單抗初始RRMM及達拉單抗RRMM BM抽吸物樣本中之免疫細胞的組成係經評估，以得到JNJ-957在獲自三個患者子群之樣本中之差別效應的瞭解。在組合的患者群組中，高T細胞頻率(P=0.034)及高E：T比(P=0.029)與增強的JNJ-7957媒介之MM細胞裂解相關。其他免疫參數(T細胞、Treg、PD-1+ T細胞、HLA-DR+ T細胞或初始T細胞的數量)不影響JNJ-7957媒介之MM細胞裂解。
在子群分析中，當相較於NDMM患者，RRMM患者具有顯著較高頻率的Treg(圖23)及經活化的T細胞(由HLA-DR的表現所定義)(圖24)，及降低頻率的初始T細胞。此外，達拉單抗-難治性患者樣本比起達拉單抗-初始樣本含有顯著較多的TEMRA T細胞(圖25)。然而，在此子群分析中，經活化的、初始、中央記憶(CM)、效應記憶(EM)或TEMRA T細胞的頻率與對JNJ-7957的反應並無相關。高Treg基線百分比顯示對RRMM患者樣本中JNJ-957媒介之MM細胞裂解的負面影響，其藉由最佳給藥克服。由自體效應細胞所媒介之NDMM(圖26)、達拉單抗初始RRMM(圖27)及達拉單抗難治性RRMM(圖28)患者樣本的JNJ-597媒介裂解係經評定，該自體效應細胞根據Treg之基線百分比二分化。使用第50百分位數，將樣本歸類為「低(low)」或「高(high)」Treg含量：NDMM：低：
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7.34%，高：>7.34%。達拉單抗初始RRMM：低
Figure 108116950-A0202-12-0144-315
15.57%，高>15.57%。達拉單抗難治性RRMM：低
Figure 108116950-A0202-12-0144-314
11.24%，高 >11.24%。較高Treg濃度使在達拉單抗初始RRMM及達拉單抗難治性RRMM樣本中之JNJ-957媒介之MM細胞裂解減弱。Treg效應在較高JNJ-957濃度下廢除。
PD-1+ T細胞的比例及E：T比在三個患者群組中類似。只有在NDMM患者中，低頻率的T細胞(P=0.010)及高頻率的PD-1+ T細胞(P=0.048)損害JNJ-957媒介之MM細胞裂解(數據未顯示)。
達拉單抗治療對JNJ-957功效的效應係藉由在來自NDMM(n=9)、達拉單抗初始RRMM(n=18)及達拉單抗-難治性RRMM(n=13)患者之BM樣本中培養48小時之後評定JNJ-957媒介之裂解來評估。在相對低濃度的JNJ-957下(0.0064至0.032μg/mL)，腫瘤細胞裂解在達拉單抗暴露患者相較於達拉單抗初始RRMM及NDMM患者兩者中顯著較佳。圖29顯示患者族群中的裂解百分比。數據表示為平均值±SEM，P值使用學生t檢定計算。
由於腫瘤減少改善可能受到DARA最近發現的免疫刺激效應的輔助，因此分析在DARA治療之前及之後來自MM患者的依序BM抽吸物(n=5)。此處我們在DARA期間疾病進展之後獲得的樣本中相較於在DARA起始之前的樣本中觀察到可相比的BCMA表現、但改善的JNJ-957之MM細胞裂解(在4.0μg/mL下之平均裂解：93相較於74%；圖30)。在這些BM抽吸物中，Treg(圖31)及CD4+細胞(圖32)之百分比稍微降低，然而CD8+細胞(圖33)之百分比在達拉單抗初始相較於達拉單抗暴露患者樣本增加。在本研究中，樣本係獲自其中患者的達拉單抗單一療法治療期間中位數係3(1至7)個月的患者。在來自8名RRMM患者樣本之追蹤研究中，CD38+ Treg及Breg之百分比在dara難治性相較於達拉單抗初始患者樣本中顯著減少(數據未顯示)。
JNJ-957媒介之RPMI 8226多發性骨髓瘤細胞系裂解係使用來自在達拉單抗治療之前及之期間的RRMM患者之依序PB MNC樣本作為效應細胞來測試。Dara暴露PB MNC係在達拉單抗治療期間獲自有 良好反應(部分反應、非常好的部分反應或完全反應)的患者，其中達拉單抗治療期間中位數係11個月(範圍7至14個月)。圖34顯示JNJ-957媒介之RPMI 8226裂解使用來自dara暴露患者之PB MNC而增強。在PB-MNC樣本中，Treg(圖35)及CD4+細胞(圖36)之百分比稍微降低，然而CD8+細胞(圖37)之百分比在達拉單抗初始相較於達拉單抗暴露患者樣本增加。在本研究中，樣本係獲自其中患者的達拉單抗治療期間中位數係3(1至7)個月的患者。
亦測試JNJ-957與達拉單抗之組合殺滅獲自NDMM或RRMM dara初始患者之MM細胞的功效。圖38顯示新診斷的MM(NDMM)(n=8)患者之BM MNC經JNJ-957(0.032至0.8μg/mL)單獨或與達拉單抗10μg/mL組合處理48小時的裂解百分比。比較藉由JNJ-957及達拉單抗所觀察到的(obs)MM細胞裂解水準與預期(exp)裂解水準，該預期裂解水準係以組合效應藉由如方法所示之累加效應達成的假設計算。黑色條表示組平均值±SEM。P值使用成對學生t檢定計算。圖39顯示RRNN dara初始患者之BM MNC的裂解百分比。圖40顯示RRMM達拉單抗難治性患者之BM MNC的裂解百分比。
因此，研究顯示JNJ-957在新診斷及重度預處理MM患者樣本中有效。高百分比或調節T細胞負面影響JNJ-957在低劑量下的功效，然而負面效應被JNJ-957的劑量增加所克服。體內達拉單抗預處理增強JNJ-957對抗MM細胞的功效。
JNJ-957與達拉單抗之離體組合顯示累加功效；另外，達拉單抗體內預處理放大BCMAxCD3之離體功效。
實例3 達拉單抗治療增強蘭妥莫單抗之離體功效
為了評定達拉單抗治療是否亦有益於其他T細胞重定向療法，CD19+ Raji細胞係經蘭妥莫單抗(FDA核准用於治療急性淋巴母細胞白血病之CD19xCD3 BiTE)處理，使用來自11名MM患者之成對達拉單抗- 初始及達拉單抗暴露PB-MNC。與JNJ-957的觀察類似，相較於達拉單抗-初始PB-MNC，蘭妥莫單抗之活性受到與達拉單抗-暴露PB-MNC共培養而顯著增強(P<0.0001；圖41)。蘭妥莫單抗包含SEQ ID NO：53之胺基酸序列。
SEQ ID NO：53
Figure 108116950-A0202-12-0147-90
實例4 JNJ-957有效殺滅原發性pPCL細胞
JNJ-957的離體活性係於來自6名新診斷的pPCL(其特徵為侵略性臨床行為)患者之BM樣本中評估。在這些pPCL樣本中JNJ-957所媒介的腫瘤細胞裂解類似於在NDMM及達拉單抗-初始RRMM樣本中觀察到的裂解，但低於在達拉單抗-難治性RRMM患者樣本中觀察到者(P=0.0014)(圖42)。當相較於NDMM時，雖然pPCL樣本中之E：T比中位數大約低8倍，但在pPCL中CD4+(P=0.0040)及CD8+ T細胞(P<0.0001)兩者的活化程度、以及CD8+ T細胞(P=0.0141)的去顆粒程度較優。CD4+ T細胞之去顆粒與NDMM中觀察到者類似。
BM-MNC係獲自6名pPCL患者且與JNJ-957(0.0064至4.0μg/mL))或對照抗體3930、BC3B4及7008(4.0μg/mL)培養48小時，之後使用流動式細胞測量術分析列舉存活CD138+腫瘤細胞、以及T細胞及NK細胞。數據表示為平均細胞裂解%±SEM。所有實驗皆以二重複執行。
實例5 GPRC5DxCD3雙特異性抗體與達拉單抗之組合
為了進一步評定達拉單抗治療是否亦有益於其他T細胞重定向療法，RPMI MM細胞係經GPRC5DxCD3雙特異性抗體處理，使用來自11名MM患者之成對達拉單抗-初始及達拉單抗暴露PB-MNC(樣本係獲自如以上實例所述之相同患者)。作為對照，使用其中CD3或GPRC5D結合VH/VL域係經結合不相關抗原(gp120)之零(空)結構域置換的抗體(對照mAb 3930空 x 空、對照mAb 7008：空xCD3、對照mAb GPRC5Dx空)。抗體以0.00064至4.0μg/ml之濃度測試。GPRC5DxCD3雙特異性抗體以類似效力媒介達拉單抗初始及達拉單抗難治性兩者樣本中的MM細胞裂解(圖43)。
亦測試GPRC5DxCD3雙特異性抗體與達拉單抗之組合殺滅獲自NDMM或RRMM dara初始患者之MM細胞的功效。圖44顯示BM MNC藉由GPRC5DxCD3雙特異性抗體(0.0128至0.8μg/mL)單獨或與達拉單抗0.1μg/mL組合媒介48小時之原發性MM細胞的裂解百分比。比較藉由GPRC5DxCD3雙特異性抗體及達拉單抗所觀察到的(O)MM細胞裂解水準與預期(E)裂解水準，該預期裂解水準係以組合效應藉由如方法所示之累加效應達成的假設計算。黑色條表示組平均值±SEM。P值使用成對學生t檢定計算。與達拉單抗共培養以累加方式增強GPRC5DxCD3雙特異性抗體之MM細胞裂解。
GPRC5DxCD3雙特異性抗體包含GPRC5D結合臂GC5B596及CD3結合臂CD3B219。GC5B596之胺基酸序列顯示於表8。CD3B219之胺基酸序列顯示於表4。
實驗中使用之GPRC5DxCD3雙特異性抗體係描述於WO20180037651A1且包含下列序列：GPRC5D結合域，其包含分別為SEQ ID NO：43、44、45、446、47及48之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3；及CD3結合域，其包含分別為SEQ ID NO：33、34、35、36、37及38之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3；GPRC5D結合域，其包含SEQ ID NO：49之VH及SEQ ID NO：50之VL；及CD3結合域，其包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO 40之VL；及SEQ ID NO：51之第一重鏈(HC1)、SEQ ID NO：52之第一輕鏈(LC1)、SEQ ID NO：41之第二重鏈(HC2)及SEQ ID NO：42之第二輕鏈(LC2)。
GPRC5DxCD3雙特異性抗體係IgG4同型。
HC1包含S228P、F234A及L235A取代。
HC2包含S228P、F234A、L235A、F405L及R409K取代。
Figure 108116950-A0202-12-0150-91
Figure 108116950-A0202-12-0151-92
實例6 T細胞重定向療法與抗CD38抗體之組合
組合額外T細胞重定向療法與抗CD38抗體之效應係如實例1至5中所述類似地評定。測試組合媒介T細胞重定向療法靶向之腫瘤細胞(即，表現被T細胞重定向療法結合之抗原的腫瘤細胞)殺滅的累加或協同效應。抗CD38抗體預處理對T細胞重定向療法之功效的效應係如本文實例中所述評定。
與抗CD38抗體組合測試之T細胞重定向療法包括PSMAxCD3、TMEFF2xCD3、CD123xCD3及CD33xCD3雙特異性抗體。
例示性PSMAxCD3雙特異性抗體係PS3B27，其包含PSMA結合域PSMB127及CD3結合域CD3B219。表9顯示PS3B27之胺基酸序列。CD3B219之胺基酸序列顯示於表4。
實驗中使用之例示性PSMAxCD3雙特異性抗體包含下列序列：PSMA結合域，其包含分別為SEQ ID NO：54、55、56、9、10及59之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3；及CD3結合域，其包含分別為SEQ ID NO：33、34、35、36、37及38之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3；PSMA結合域，其包含SEQ ID NO：60之VH及SEQ ID NO：61之VL；及CD3結合域，其包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO：40之VL；及SEQ ID NO：62之第一重鏈(HC1)、SEQ ID NO：63之第一輕鏈(LC1)、SEQ ID NO：41之第二重鏈(HC2)及SEQ ID NO：42之第二輕鏈(LC2)。
抗PSMAxCD3雙特異性抗體係IgG4同型。
HC1包含S228P、F234A及L235A取代。
HC2包含S228P、F234A、L235A、F405L及R409K取代。
Figure 108116950-A0202-12-0152-93
Figure 108116950-A0202-12-0153-94
Figure 108116950-A0202-12-0154-95
例示性TMEFF2xCD3雙特異性抗體係TMCB150，其包含TMEFF2結合臂TMEB762及CD3結合臂CD3B376。表10顯示TMEB762之胺基酸序列。表11顯示CD3B376之胺基酸序列。
實驗中使用之例示性TMEFF2xCD3雙特異性抗體係TMCB150且包含下列序列：TMEFF2結合域，其包含分別為SEQ ID NO：64、65、66、67、68及69之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3；及CD3結合域，其包含分別為SEQ ID NO：74、75、76、77、78及79之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3；TMEFF2結合域，其包含SEQ ID NO：70之VH及SEQ ID NO：71之VL；及CD3結合域，其包含SEQ ID NO：80之VH及SEQ ID NO：81之VL；及SEQ ID NO：72之第一重鏈(HC1)、SEQ ID NO：73之第一輕鏈(LC1)、SEQ ID NO：82之第二重鏈(HC2)及SEQ ID NO：83之第二輕鏈(LC2)。
抗TMEFF2xCD3雙特異性抗體係IgG4同型。
HC1包含S228P、F234A及L235A取代。
HC2包含S228P、F234A、L235A、F405L及R409K取代。
Figure 108116950-A0202-12-0155-96
Figure 108116950-A0202-12-0156-97
Figure 108116950-A0202-12-0156-98
Figure 108116950-A0202-12-0157-99
Figure 108116950-A0202-12-0158-100
例示性CD33xCD3雙特異性抗體係C3CB189，其包含CD33結合臂C33B904及CD3結合臂CD3B376。表12顯示C33B904之胺基酸序列。CD3B376之胺基酸序列顯示於表11。
實驗中使用之例示性CD33xCD3雙特異性抗體係C3CB189且包含下列序列：CD33結合域，其包含分別為SEQ ID NO：84、85、86、87、88及89之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3；及CD3結合域，其包含分別為SEQ ID NO：74、75、76、77、78及79之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3；CD33結合域，其包含SEQ ID NO：90之VH及SEQ ID NO：91之VL；及CD3結合域，其包含SEQ ID NO：80之VH及SEQ ID NO：81之VL；及SEQ ID NO：92之第一重鏈(HC1)、SEQ ID NO：93之第一輕鏈(LC1)、SEQ ID NO：82之第二重鏈(HC2)及SEQ ID NO：83之第二輕鏈(LC2)。
抗CD33xCD3雙特異性抗體係IgG4同型。
HC1包含S228P、F234A及L235A取代。
HC2包含S228P、F234A、L235A、F405L及R409K取代。
Figure 108116950-A0202-12-0159-101
Figure 108116950-A0202-12-0160-102
例示性CD123xCD3雙特異性抗體係8747，其包含CD123結合臂I3RB218及CD3結合臂CD3B219。8747係描述於WO2016036937A1中。表13顯示I3RB218之胺基酸序列。CD3B219之胺基酸序列顯示於表4。
實驗中使用之例示性CD123xCD3雙特異性抗體係8747且包含下列序列： CD123結合域，其包含分別為SEQ ID NO：94、95、96、9、10及59之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3；及CD3結合域，其包含分別為SEQ ID NO：33、34、35、36、37及38之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3；CD123結合域，其包含SEQ ID NO：100之VH及SEQ ID NO：61之VL；及CD3結合域，其包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO：40之VL；及SEQ ID NO：102之第一重鏈(HC1)、SEQ ID NO：63之第一輕鏈(LC1)、SEQ ID NO：41之第二重鏈(HC2)及SEQ ID NO：42之第二輕鏈(LC2)。
抗CD123xCD3雙特異性抗體係IgG4同型。
HC1包含S228P、F234A及L235A取代。
HC2包含S228P、F234A、L235A、F405L及R409K取代。
Figure 108116950-A0202-12-0161-103
Figure 108116950-A0202-12-0162-104
為了評估抗CD38抗體預處理對T細胞重定向治療劑之腫瘤殺滅功效的效應，自具有表現T細胞重定向治療劑所結合之抗原(諸如CD123、CD33、PSMA、TMEFF2及類似物)的腫瘤之個體單離腫瘤細胞，或使用已建立的腫瘤細胞系。腫瘤細胞殺滅係藉由共培養腫瘤細胞與獲自 如實例所述之抗CD38抗體暴露或抗CD38抗體初始個體的PB-MNC離體評定，且腫瘤細胞之裂解百分比係於各組評定。在分開實例中，T細胞重定向治療劑及抗CD38抗體係一起或個別地與目標及效應細胞培養且評定組合相較於個別治療劑所媒介之腫瘤細胞殺滅。
抗CD38抗體對於CD123xCD3雙特異性抗體媒介之腫瘤細胞殺滅的效應係使用CD123陽性腫瘤細胞諸如AML腫瘤、或細胞系諸如AML細胞系KG1a、HL60或MOLM13作為目標細胞評定。
抗CD38抗體對於CD33xCD3雙特異性抗體媒介之腫瘤細胞殺滅的效應係使用CD33陽性腫瘤細胞諸如AML腫瘤、或細胞系諸如AML細胞系KG1a、HL60或MOLM13作為目標細胞評定。
抗CD38抗體對於TMEFF2xCD3雙特異性抗體媒介之腫瘤細胞殺滅的效應係使用TMEFF2陽性腫瘤細胞諸如LnCP細胞作為目標細胞評定。
抗CD38抗體對於PSMAxCD3雙特異性抗體媒介之腫瘤細胞殺滅的效應係使用TMEFF2陽性腫瘤細胞諸如LnCP細胞作為目標細胞評定。
自已接受抗CD38抗體或對抗CD38抗體治療為初始之個體單離的PBMC或BM-MNC係用來作為效應細胞。
所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解到可以對本發明的較佳實施例做出許多變化及修改且可在不背離本發明精神的情況下做出該等變化及修改。因此，文後所附申請專利範圍是要含括所有此類相等變異，其係屬於本發明的真實精神及範疇。
本文件中所引用或描述之各個專利、專利申請案、及公開案之揭露內容其全文皆以引用方式併入本文中。
<110> 亞當斯，荷馬(Adams,Homer) 弗里奇里斯，克里斯(Frerichs,Kris) 格德，弗朗索瓦(Gaudet,Francois) 范德多克，尼爾斯(Van de Donk,Niels) 佛可利吉，克里斯特(Verkleij,Christe)
<120> 治療癌症及增強T細胞重定向治療劑之功效的方法
<130> JBI5161WOPCT
<140> 待指派
<141> 2019-xx-xx
<150> 62672222
<151> 2018-05-16
<150> 62736804
<151> 2018-09-26
<150> 62842080
<151> 2019-05-02
<160> 105
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 300
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
Figure 108116950-A0202-12-0164-105
Figure 108116950-A0202-12-0165-106
Figure 108116950-A0202-12-0166-108
<210> 2
<211> 184
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 2
Figure 108116950-A0202-12-0166-109
Figure 108116950-A0202-12-0167-110
<210> 3
<211> 207
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 3
Figure 108116950-A0202-12-0167-111
Figure 108116950-A0202-12-0168-112
Figure 108116950-A0202-12-0169-113
<210> 4
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體VH
<400> 4
Figure 108116950-A0202-12-0169-114
Figure 108116950-A0202-12-0170-115
<210> 5
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體VL
<400> 5
Figure 108116950-A0202-12-0170-116
<210> 6
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體HCDR1
<400> 6
Figure 108116950-A0202-12-0171-117
<210> 7
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體HCDR2
<400> 7
Figure 108116950-A0202-12-0171-118
<210> 8
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體HCDR3
<400> 8
Figure 108116950-A0202-12-0171-119
<210> 9
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體LCDR1
<400> 9
Figure 108116950-A0202-12-0172-120
<210> 10
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體LCDR2
<400> 10
Figure 108116950-A0202-12-0172-121
<210> 11
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體LCDR3
<400> 11
Figure 108116950-A0202-12-0172-122
<210> 12
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體重鏈
<400> 12
Figure 108116950-A0202-12-0173-123
Figure 108116950-A0202-12-0174-125
Figure 108116950-A0202-12-0175-127
<210> 13
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗體輕鏈
<400> 13
Figure 108116950-A0202-12-0176-128
Figure 108116950-A0202-12-0177-129
<210> 14
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> mAb 003 VH
<400> 14
Figure 108116950-A0202-12-0177-130
Figure 108116950-A0202-12-0178-131
<210> 15
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> mAb 003 VL
<400> 15
Figure 108116950-A0202-12-0178-132
Figure 108116950-A0202-12-0179-133
<210> 16
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> mAb 024 VH
<400> 16
Figure 108116950-A0202-12-0179-134
Figure 108116950-A0202-12-0180-135
<210> 17
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> mAb 024 VL
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Figure 108116950-A0202-12-0180-136
<210> 18
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MOR-202 VH
<400> 18
Figure 108116950-A0202-12-0181-137
<210> 19
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MOR-202 VL
<400> 19
Figure 108116950-A0202-12-0182-138
<210> 20
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 伊沙妥昔單抗(isatuximab)VH
<400> 20
Figure 108116950-A0202-12-0182-139
Figure 108116950-A0202-12-0183-140
<210> 21
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 伊沙妥昔單抗(isatuximab)VL
<400> 21
Figure 108116950-A0202-12-0183-141
Figure 108116950-A0202-12-0184-142
<210> 22
<211> 104
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 22
Figure 108116950-A0202-12-0184-143
Figure 108116950-A0202-12-0185-144
<210> 23
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCMB69 HCDR1
<400> 23
Figure 108116950-A0202-12-0185-145
<210> 24
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCMB69 HCDR2
<400> 24
Figure 108116950-A0202-12-0185-146
<210> 25
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCMB69 HCDR3
<400> 25
Figure 108116950-A0202-12-0186-147
<210> 26
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCMB69 LCDR1
<400> 26
Figure 108116950-A0202-12-0186-149
<210> 27
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCMB69 LCDR2
<400> 27
Figure 108116950-A0202-12-0186-150
<210> 28
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCMB69 LCDR3
<400> 28
Figure 108116950-A0202-12-0187-151
<210> 29
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCMB69 VH
<400> 29
Figure 108116950-A0202-12-0187-152
Figure 108116950-A0202-12-0188-153
<210> 30
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCMB69 VL
<400> 30
Figure 108116950-A0202-12-0188-154
Figure 108116950-A0202-12-0189-156
<210> 31
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCMB69 HC
<400> 31
Figure 108116950-A0202-12-0189-157
Figure 108116950-A0202-12-0190-158
Figure 108116950-A0202-12-0191-159
<210> 32
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCMB69 LC
<400> 32
Figure 108116950-A0202-12-0192-160
Figure 108116950-A0202-12-0193-162
<210> 33
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD3B219 HCDR1
<400> 33
Figure 108116950-A0202-12-0193-163
<210> 34
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD3B219 HCDR2
<400> 34
Figure 108116950-A0202-12-0193-164
Figure 108116950-A0202-12-0194-166
<210> 35
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD3B219 HCDR3
<400> 35
Figure 108116950-A0202-12-0194-167
<210> 36
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CD3B219 LCDR1
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> n係a、c、g、或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> n係a、c、g、或t
<400> 36
Figure 108116950-A0202-12-0194-168
<210> 37
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD3B219 LCDR2
<400> 37
Figure 108116950-A0202-12-0195-169
<210> 38
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD3B219 LCDR3
<400> 38
Figure 108116950-A0202-12-0195-170
<210> 39
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD3B219 VH
<400> 39
Figure 108116950-A0202-12-0195-171
Figure 108116950-A0202-12-0196-173
<210> 40
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD3BB219 VL
<400> 40
Figure 108116950-A0202-12-0196-174
Figure 108116950-A0202-12-0197-175
<210> 41
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD3B219 HC
<400> 41
Figure 108116950-A0202-12-0197-176
Figure 108116950-A0202-12-0198-177
Figure 108116950-A0202-12-0199-178
Figure 108116950-A0202-12-0200-180
<210> 42
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD3219 LC
<400> 42
Figure 108116950-A0202-12-0200-181
Figure 108116950-A0202-12-0201-182
<210> 43
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> GC5B596 HCDR1
<400> 43
Figure 108116950-A0202-12-0201-183
Figure 108116950-A0202-12-0202-184
<210> 44
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> GC5B596 HCDR2
<400> 44
Figure 108116950-A0202-12-0202-185
<210> 45
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> GC5B596 HCDR3
<400> 45
Figure 108116950-A0202-12-0202-186
<210> 46
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> GC5B596 LCDR1
<400> 46
Figure 108116950-A0202-12-0203-187
<210> 47
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> GC5B596 LCDR2
<400> 47
Figure 108116950-A0202-12-0203-188
<210> 48
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> GC5B596 LCDR3
<400> 48
Figure 108116950-A0202-12-0203-189
<210> 49
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> GC5B596 VH
<400> 49
Figure 108116950-A0202-12-0203-190
Figure 108116950-A0202-12-0204-191
<210> 50
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> GC5B596 VL
<400> 50
Figure 108116950-A0202-12-0204-192
Figure 108116950-A0202-12-0205-193
<210> 51
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> GC5B596 HC
<400> 51
Figure 108116950-A0202-12-0205-194
Figure 108116950-A0202-12-0206-196
Figure 108116950-A0202-12-0207-198
Figure 108116950-A0202-12-0208-199
<210> 52
<211> 210
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> GC5B596 LC
<400> 52
Figure 108116950-A0202-12-0208-200
Figure 108116950-A0202-12-0209-201
<210> 53
<211> 500
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蘭妥莫單抗(blinatumomab)
<400> 53
Figure 108116950-A0202-12-0210-202
Figure 108116950-A0202-12-0211-204
Figure 108116950-A0202-12-0212-205
<210> 54
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PSMB127 HCDR1
<400> 54
Figure 108116950-A0202-12-0213-316
<210> 55
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> -PSMB127 HCDR2
<400> 55
Figure 108116950-A0202-12-0213-207
<210> 56
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PSMB127 HCDR3
<400> 56
Figure 108116950-A0202-12-0213-208
<210> 57
<211> 378
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 57
Figure 108116950-A0202-12-0214-209
Figure 108116950-A0202-12-0215-210
Figure 108116950-A0202-12-0216-212
<210> 58
<211> 556
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 58
Figure 108116950-A0202-12-0216-213
Figure 108116950-A0202-12-0217-214
Figure 108116950-A0202-12-0218-215
Figure 108116950-A0202-12-0219-216
<210> 59
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PSMB127 LCDR3
<400> 59
Figure 108116950-A0202-12-0219-217
<210> 60
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PSMB127 VH
<400> 60
Figure 108116950-A0202-12-0220-218
<210> 61
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PSMB127 VL
<400> 61
Figure 108116950-A0202-12-0221-219
<210> 62
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PSMB127 HC
<400> 62
Figure 108116950-A0202-12-0222-220
Figure 108116950-A0202-12-0223-221
Figure 108116950-A0202-12-0224-223
<210> 63
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PSMB127 LC
<400> 63
Figure 108116950-A0202-12-0224-224
Figure 108116950-A0202-12-0225-225
Figure 108116950-A0202-12-0226-226
<210> 64
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TMEB762 HCDR1
<400> 64
Figure 108116950-A0202-12-0226-227
<210> 65
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TMEB762 HCDR2
<400> 65
Figure 108116950-A0202-12-0226-228
<210> 66
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TMEB762 HCDR3
<400> 66
Figure 108116950-A0202-12-0227-229
<210> 67
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TMEB762 LCDR1
<400> 67
Figure 108116950-A0202-12-0227-230
<210> 68
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TMEB762 LCDR2
<400> 68
Figure 108116950-A0202-12-0227-231
<210> 69
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TMEB762 LCDR3
<400> 69
Figure 108116950-A0202-12-0228-232
<210> 70
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TMEB762 VH
<400> 70
Figure 108116950-A0202-12-0228-233
Figure 108116950-A0202-12-0229-234
<210> 71
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TMEB762 VL
<400> 71
Figure 108116950-A0202-12-0229-235
<210> 72
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TMEB762 HC
<400> 72
Figure 108116950-A0202-12-0230-236
Figure 108116950-A0202-12-0231-238
Figure 108116950-A0202-12-0232-239
<210> 73
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TMEB762 LC
<400> 73
Figure 108116950-A0202-12-0233-240
Figure 108116950-A0202-12-0234-241
<210> 74
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD3B396 HCDR1
<400> 74
Figure 108116950-A0202-12-0234-242
<210> 75
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD3B396 HCDR2
<400> 75
Figure 108116950-A0202-12-0234-243
<210> 76
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD3B396 HCDR3
<400> 76
Figure 108116950-A0202-12-0235-244
<210> 77
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD3B396 LCDR1
<400> 77
Figure 108116950-A0202-12-0235-245
<210> 78
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD3B396 LCDR2
<400> 78
Figure 108116950-A0202-12-0235-246
<210> 79
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD3B396 LCDR3
<400> 79
Figure 108116950-A0202-12-0236-247
<210> 80
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD3B396 VH
<400> 80
Figure 108116950-A0202-12-0236-248
Figure 108116950-A0202-12-0237-250
<210> 81
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD3B396 VL
<400> 81
Figure 108116950-A0202-12-0237-251
Figure 108116950-A0202-12-0238-252
<210> 82
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD3B396 HC
<400> 82
Figure 108116950-A0202-12-0238-253
Figure 108116950-A0202-12-0239-254
Figure 108116950-A0202-12-0240-255
<210> 83
<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD3B396 LC
<400> 83
Figure 108116950-A0202-12-0241-256
Figure 108116950-A0202-12-0242-257
<210> 84
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> C33B904 HCDR1
<400> 84
Figure 108116950-A0202-12-0242-258
<210> 85
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> C33B904 HCDR2
<400> 85
Figure 108116950-A0202-12-0242-259
Figure 108116950-A0202-12-0243-260
<210> 86
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> C33B904 HCDR3
<400> 86
Figure 108116950-A0202-12-0243-261
<210> 87
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> C33B904 LCDR1
<400> 87
Figure 108116950-A0202-12-0243-262
<210> 88
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> C33R904 LCDR2
<400> 88
Figure 108116950-A0202-12-0244-263
<210> 89
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> C33B904 LCDR3
<400> 89
Figure 108116950-A0202-12-0244-264
<210> 90
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> -C33B904 VH
<400> 90
Figure 108116950-A0202-12-0244-265
Figure 108116950-A0202-12-0245-267
<210> 91
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> C33B904 VL
<400> 91
Figure 108116950-A0202-12-0245-268
Figure 108116950-A0202-12-0246-269
<210> 92
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> C33B904 HC
<400> 92
Figure 108116950-A0202-12-0246-270
Figure 108116950-A0202-12-0247-271
Figure 108116950-A0202-12-0248-273
Figure 108116950-A0202-12-0249-275
<210> 93
<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> C33B904 LC
<400> 93
Figure 108116950-A0202-12-0249-276
Figure 108116950-A0202-12-0250-277
<210> 94
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> I3RB218 HCDR1
<400> 94
Figure 108116950-A0202-12-0250-278
<210> 95
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> I3RB218 HCDR2
<400> 95
Figure 108116950-A0202-12-0251-279
<210> 96
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> I3RB218 HCDR3
<400> 96
Figure 108116950-A0202-12-0251-280
<210> 97
<211> 364
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 97
Figure 108116950-A0202-12-0251-281
Figure 108116950-A0202-12-0252-282
Figure 108116950-A0202-12-0253-283
<210> 98
<211> 345
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 98
Figure 108116950-A0202-12-0254-284
Figure 108116950-A0202-12-0255-285
Figure 108116950-A0202-12-0256-286
<210> 99
<211> 750
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 99
Figure 108116950-A0202-12-0256-287
Figure 108116950-A0202-12-0257-289
Figure 108116950-A0202-12-0258-290
Figure 108116950-A0202-12-0259-291
Figure 108116950-A0202-12-0260-292
<210> 100
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 3RB218 VH
<400> 100
Figure 108116950-A0202-12-0260-293
Figure 108116950-A0202-12-0261-294
<210> 101
<211> 374
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 101
Figure 108116950-A0202-12-0261-295
Figure 108116950-A0202-12-0262-296
Figure 108116950-A0202-12-0263-297
<210> 102
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> I3RB218 HC
<400> 102
Figure 108116950-A0202-12-0264-298
Figure 108116950-A0202-12-0265-300
Figure 108116950-A0202-12-0266-301
<210> 103
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 103
Figure 108116950-A0202-12-0266-302
Figure 108116950-A0202-12-0267-303
Figure 108116950-A0202-12-0268-304
<210> 104
<211> 327
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 104
Figure 108116950-A0202-12-0268-305
Figure 108116950-A0202-12-0269-306
Figure 108116950-A0202-12-0270-307
<210> 105
<211> 509
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> rHuPH20
<400> 105
Figure 108116950-A0202-12-0270-308
Figure 108116950-A0202-12-0271-309
Figure 108116950-A0202-12-0272-311
Figure 108116950-A0202-12-0273-312

Claims (44)

  1. 一種治療個體之癌症之方法，其包含向該個體投予治療有效量之BCMAxCD3雙特異性抗體以治療該癌症，其中該個體對先前的抗癌治療劑之治療係復發或難治。
  2. 如請求項2所述之方法，其中該BCMAxCD3雙特異性抗體包含BCMA結合域及CD3結合域，該BCMA結合域包含SEQ ID NO：23之HCDR1、SEQ ID NO：24之HCDR2、SEQ ID NO：25之HCDR3、SEQ ID NO：26之LCDR1、SEQ ID NO：27之LCDR2及SEQ ID NO：28之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：33之HCDR1、SEQ ID NO：34之HCDR2、SEQ ID NO：35之HCDR3、SEQ ID NO：36之LCDR1、SEQ ID NO：37之LCDR2及SEQ ID NO：38之LCDR3。
  3. 如請求項2或3所述之方法，其中該BCMA結合域包含SEQ ID NO：29之VH及SEQ ID NO：30之VL，且該CD3結合域包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO：40之VL。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之方法，其中該BCMAxCD3雙特異性抗體係IgG4同型，且包含在HC1中於位置405之苯丙胺酸及於位置409之精胺酸、及在HC2中於位置405之白胺酸及於位置409之離胺酸，其中殘基編號係根據EU索引。
  5. 如請求項4所述之方法，其中該BCMAxCD3雙特異性抗體進一步包含在HC1及HC2兩者中於位置228之脯胺酸、於位置234之丙胺酸及於位置235之丙胺酸。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之方法，其中該BCMAxCD3雙特異性抗體包含SEQ ID NO：31之HC1、SEQ ID NO：32之LC1、SEQ ID NO：41之HC2及SEQ ID NO：42之LC2。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之方法，其中該癌症係血液惡性疾病。
  8. 如請求項7所述之方法，其中該血液惡性疾病係多發性骨髓瘤。
  9. 如請求項8所述之方法，其中該多發性骨髓瘤係高風險多發性骨髓瘤。
  10. 如請求項9所述之方法，其中具有該高風險多發性骨髓瘤之個體具有一或多個染色體異常，其包含：a)t(4；14)(p16；q32)；b)t(14；16)(q32；q23)；c)del17p；d)1qAmp；e)t(4；14)(p16；q32)及t(14；16)(q32；q23)；f)t(4；14)(p16；q32)及del17p；g)t(14；16)(q32；q23)及del17p；或h)t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)及del17p、或其任何組合。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之方法，其中該個體對該抗CD38抗體、來那度胺(lenalinomide)、硼替佐米(bortezomib)、泊馬度胺(pomalidomide)、卡非佐米(carfilzomib)、埃羅妥珠單抗(elotozumab)、伊沙佐米(ixazomib)、美法侖(melphalan)或沙利度胺(thalidomide)、或其任何組合之治療係難治或復發。
  12. 如請求項11所述之方法，其中該個體對該抗CD38抗體之治療係復發。
  13. 如請求項1至12中任一項所述之方法，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：6之HCDR1、SEQ ID NO：7之HCDR2、SEQ ID NO：8之HCDR3、SEQ ID NO：9之LCDR1、SEQ ID NO：10之LCDR2及SEQ ID NO：11之LCDR3。
  14. 如請求項1至13中任一項所述之方法，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：4之VH及SEQ ID NO：5之VL。
  15. 如請求項1至14中任一項所述之方法，其中該抗CD38抗體係IgG1同型。
  16. 如請求項1至15中任一項所述之方法，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：12之HC及SEQ ID NO：13之LC。
  17. 如請求項1至12中任一項所述之方法，其中該抗CD38抗體包含a)SEQ ID NO：14之VH及SEQ ID NO：15之VL；b)SEQ ID NO：16之VH及SEQ ID NO：17之VL；c)SEQ ID NO：18之VH及SEQ ID NO：19之VL；或d)SEQ ID NO：20之VH及SEQ ID NO：21之VL。
  18. 如請求項17所述之方法，其中該抗CD38抗體係IgG1同型。
  19. 如請求項1至18中任一項所述之方法，其中該個體係人類。
  20. 如請求項1至19中任一項所述之方法，其進一步包含向該個體投予一或多種抗癌療法。
  21. 如請求項20所述之方法，其中該一或多種抗癌療法係選自由自體幹細胞移植(ASCT)、放射、手術、化學治療劑、免疫調節劑及靶向性癌症療法所組成之群組。
  22. 如請求項21所述之方法，其中該一或多種抗癌療法係選自由來那度胺(lenalidomide)、沙利度胺、泊馬度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃羅妥珠單抗、伊沙佐米、美法侖、潑尼松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)、或其任何組合所組成之群組。
  23. 一種治療個體之癌症之方法，其包含向該個體投予治療有效量之GPRC5DxCD3雙特異性抗體以治療該癌症，其中該個體對先前的抗癌治療劑之治療係復發或難治。
  24. 如請求項23所述之方法，其中該GPRC5DxCD3雙特異性抗體包含GPRC5D結合域及CD3結合域，該GPRC5D結合域包含SEQ ID NO：43之HCDR1、SEQ ID NO：44之HCDR2、SEQ ID NO：45之HCDR3、SEQ ID NO：46之LCDR1、SEQ ID NO：47之LCDR2及SEQ ID NO：48之LCDR3，該CD3結合域包含SEQ ID NO：33之HCDR1、SEQ ID NO：34之HCDR2、SEQ ID NO：35之 HCDR3、SEQ ID NO：36之LCDR1、SEQ ID NO：37之LCDR2及SEQ ID NO：38之LCDR3。
  25. 如請求項23或24所述之方法，其中該GPRC5D結合域包含SEQ ID NO：49之VH及SEQ ID NO：50之VL，且該CD3結合域包含SEQ ID NO：39之VH及SEQ ID NO：40之VL。
  26. 如請求項23至25中任一項所述之方法，其中該GPRC5DxCD3雙特異性抗體係IgG4同型，且包含在HC1中於位置405之苯丙胺酸及於位置409之精胺酸、及在HC2中於位置405之白胺酸及於位置409之離胺酸，其中殘基編號係根據EU索引。
  27. 如請求項26所述之方法，其中該GPRC5DxCD3雙特異性抗體進一步包含在HC1及HC2兩者中於位置228之脯胺酸、於位置234之丙胺酸及於位置235之丙胺酸。
  28. 如請求項23至27中任一項所述之方法，其中該GPRC5DxCD3雙特異性抗體包含SEQ ID NO：51之HC1、SEQ ID NO：52之LC1、SEQ ID NO：41之HC2及SEQ ID NO：42之LC2。
  29. 如請求項23至28中任一項所述之方法，其中該癌症係血液惡性疾病或實性瘤。
  30. 如請求項29所述之方法，其中該癌症係多發性骨髓瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、漿細胞白血病、乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、腎癌、肝癌、胰癌、結腸癌、食道癌、膀胱癌或子宮頸癌。
  31. 如請求項30所述之方法，其中該多發性骨髓瘤係高風險多發性骨髓瘤。
  32. 如請求項31所述之方法，其中具有該高風險多發性骨髓瘤之個體具有一或多個染色體異常，其包含：a)t(4；14)(p16；q32)；b)t(14；16)(q32；q23)；c)del17p； d)1qAmp；e)t(4；14)(p16；q32)及t(14；16)(q32；q23)；f)t(4；14)(p16；q32)及del17p；g)t(14；16)(q32；q23)及del17p；或h)t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)及del17p、或其任何組合。
  33. 如請求項23至32中任一項所述之方法，其中該個體對該抗CD38抗體、來那度胺、硼替佐米、泊馬度胺、卡非佐米、埃羅妥珠單抗、伊沙佐米、美法侖或沙利度胺、或其任何組合之治療係難治或復發。
  34. 如請求項33所述之方法，其中該個體對該抗CD38抗體之治療係復發或難治。
  35. 如請求項23至34中任一項所述之方法，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：6之HCDR1、SEQ ID NO：7之HCDR2、SEQ ID NO：8之HCDR3、SEQ ID NO：9之LCDR1、SEQ ID NO：10之LCDR2及SEQ ID NO：11之LCDR3。
  36. 如請求項23至35中任一項所述之方法，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：4之VH及SEQ ID NO：5之VL。
  37. 如請求項23至36中任一項所述之方法，其中該抗CD38抗體係IgG1同型。
  38. 如請求項23至37中任一項所述之方法，其中該抗CD38抗體包含SEQ ID NO：12之HC及SEQ ID NO：13之LC。
  39. 如請求項23至34中任一項所述之方法，其中該抗CD38抗體包含a)SEQ ID NO：14之VH及SEQ ID NO：15之VL；b)SEQ ID NO：16之VH及SEQ ID NO：17之VL；c)SEQ ID NO：18之VH及SEQ ID NO：19之VL；或d)SEQ ID NO：20之VH及SEQ ID NO：21之VL。
  40. 如請求項39所述之方法，其中該抗CD38抗體係IgG1同型。
  41. 如請求項23至40中任一項所述之方法，其中該個體係人類。
  42. 如請求項23至41中任一項所述之方法，其進一步包含向該個體投予一或多種抗癌療法。
  43. 如請求項42所述之方法，其中該一或多種抗癌療法係選自由自體幹細胞移植(ASCT)、放射、手術、化學治療劑、免疫調節劑及靶向性癌症療法所組成之群組。
  44. 如請求項42所述之方法，其中該一或多種抗癌療法係選自由來那度胺、沙利度胺、泊馬度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃羅妥珠單抗、伊沙佐米、美法侖、地塞米松、長春新鹼、環磷醯胺、羥基道諾黴素(hydroxydaunorubicin)、潑尼松、利妥昔單抗(rituximab)、伊馬替尼(imatinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、伯舒替尼(bosutinib)、普納替尼(ponatinib)、巴氟替尼(bafetinib)、塞卡替尼(saracatinib)、陶紮色替(tozasertib)或達魯舍替(danusertib)、阿糖胞苷(cytarabine)、道諾黴素(daunorubicin)、伊達比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、羥基脲、地西他濱(decitabine)、克拉屈濱(cladribine)、氟達拉濱(fludarabine)、托泊替康(topotecan)、依託泊苷(etoposide)、6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine)、皮質類固醇、胺甲喋呤(methotrexate)、6-巰嘌呤、阿扎胞苷(azacitidine)、三氧化二砷及全反式視黃酸、或其任何組合所組成之群組。
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