KR20220080044A - 암 요법에 사용하기 위한 bcma/cd3 및 gprdc5d/cd3 이중특이성 항체 - Google Patents
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Abstract
본 출원은 BCMA*CD3 또는 GRRC5D*CD3 중 어느 하나인 이중특이성 항체에 관한 것이다. 상기 이중특이성 항체는, 특히 항-CD38 항체에 의한 이전의 치료 후, 불응성 암의 치료에 사용되기 위한 것이다.
Description
암을 치료하는 방법 및 T-세포 재유도 치료제의 효능을 향상시키는 방법이 개시된다.
T-세포 재유도된 사멸은 많은 치료 분야에서 바람직한 작용 방식이다. 일반적으로, T-세포 재유도 분자는 적어도 2개의 항원 결합 부위를 갖도록 조작되며, 여기서 하나의 부위는 표적 세포 상의 표면 항원에 결합하고 다른 하나의 부위는 T 세포 표면 항원에 결합한다. T 세포 표면 항원들 중에서, TCR 단백질 복합체로부터의 인간 CD3 엡실론 하위단위는 T 세포 사멸을 재유도하도록 가장 많이 표적화되어 왔다. 다양한 이중특이성 항체 포맷이 전임상 연구 및 임상 연구 둘 모두에서 T-세포 재유도를 매개하는 것으로 밝혀져 있다(문헌[May C et al., Biochem Pharmacol, 84: 1105-12, 2012; Frankel S R & Baeuerle P A, Curr Opin Chem Biol, 17(3): 385-92, 2013]).
종양은 면역억제 종양 미세환경(immunosuppressive tumor microenvironment, TME)을 생성하는 것을 통해 면역 인식을 피한다. TME에서는, 지속적 항원 및 염증의 조건 하에, T 세포가 탈진되게 되거나 기능이상을 나타내게 되고, 점진적으로 그들의 이펙터 기능 및 증식 능력을 상실한다. T-세포 재유도된 사멸을 매개하는 치료제와 결합하는 이용가능한 T 세포의 손상된 기능 및 수는 그러한 치료제의 항-종양 효능을 손상시킬 수 있다. 따라서, T-세포 재유도된 사멸을 매개하는 치료제의 최적 효능을 위하여 T 세포 기능성을 향상시킬 필요성이 있다.
본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-CD38 항체 및 T-세포 재유도 치료제의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하여 상기 암을 치료하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 대상체에서 종양 세포를 사멸시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 종양 세포를 사멸시키기에 충분한 시간 동안 상기 종양 세포 상의 항원에 결합하는 항-CD38 항체 및 T-세포 재유도 치료제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 암을 갖는 대상체에서 T-세포 재유도 치료제의 효능을 향상시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-CD38 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 BCMAxCD3 이중특이성 항체 및 항-CD38 항체의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하여 상기 암을 치료하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 BCMAxCD3 이중특이성 항체의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하여 상기 암을 치료하는 단계를 포함하며, 상기 대상체는 상기 BCMAxCD3 이중특이성 항체를 투여하기 전에 항-CD38 항체로 치료되어 왔다.
본 발명은 또한 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 BCMAxCD3 이중특이성 항체의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하여 상기 암을 치료하는 단계를 포함하며, 상기 대상체는 이전의 항암 치료제에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
본 발명은 또한 대상체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 BCMAxCD3 이중특이성 항체 및 항-CD38 항체의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하여 상기 다발성 골수종을 치료하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 대상체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 BCMAxCD3 이중특이성 항체의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하여 상기 다발성 골수종을 치료하는 단계를 포함하며, 상기 대상체는 상기 BCMAxCD3 이중특이성 항체를 투여하기 전에 항-CD38 항체로 치료되어 왔다.
본 발명은 또한 대상체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 BCMAxCD3 이중특이성 항체의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하여 상기 다발성 골수종을 치료하는 단계를 포함하며, 상기 대상체는 이전의 다발성 골수종 치료제에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
본 발명은 또한 서열 번호 29의 VH 및 서열 번호 30의 VL을 포함하는 BCMA 결합 도메인, 및 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하는 BCMAxCD3 이중특이성 항체, 및 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제 및 항-CD38 항체의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하여 상기 암을 치료하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 GPRC5DxCD3 이중특이성 항체의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하여 상기 암을 치료하는 단계를 포함하며, 상기 대상체는 이전의 항암 치료제에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
본 발명은 또한 서열 번호 43의 HCDR1, 서열 번호 44의 HCDR2, 서열 번호 45의 HCDR3, 서열 번호 46의 LCDR1, 서열 번호 47의 LCDR2 및 서열 번호 48의 LCDR3을 포함하는 GPRC5D 결합 도메인, 및 서열 번호 33의 HCDR1, 서열 번호 34의 HCDR2, 서열 번호 35의 HCDR3, 서열 번호 36의 LCDR1, 서열 번호 37의 LCDR2 및 서열 번호 38의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하는 GPRC5DxCD3 이중특이성 항체, 및 서열 번호 6의 HCDR1, 서열 번호 7의 HCDR2, 서열 번호 8의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 11의 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 포함하는 약제학적 병용물을 제공한다.
본 발명은 또한 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제 및 항-CD38 항체의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하여 상기 암을 치료하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 암을 갖는 대상체에서 CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제의 효능을 향상시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제를 투여하기 전에, 항-CD38 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 서열 번호 53의 블리나투모맙을 포함하는 CD19xCD3 이중특이성 항체, 및 서열 번호 6의 HCDR1, 서열 번호 7의 HCDR2, 서열 번호 8의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 11의 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 포함하는 약제학적 병용물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
도 1은 다발성 골수종(MM) 세포주 RPMI8226의 JNJ-957-매개 용해를 나타낸다. 건강한 공여자 말초 혈액 단핵 세포(PB MNC)를 이펙터 세포로서 사용하였다.
도 2는 다발성 골수종(MM) 세포주 UM9의 JNJ-957-매개 용해를 나타낸다. 건강한 공여자 말초 혈액 단핵 세포(PB MNC)를 이펙터 세포로서 사용하였다.
도 3은 다발성 골수종(MM) 세포주 U226의 JNJ-957-매개 용해를 나타낸다. 건강한 공여자 말초 혈액 단핵 세포(PB MNC)를 이펙터 세포로서 사용하였다.
도 4는 다발성 골수종(MM) 세포주 MM1의 JNJ-957-매개 용해를 나타낸다. 건강한 공여자 말초 혈액 단핵 세포(PB MNC)를 이펙터 세포로서 사용하였다.
도 5는 건강한 공여자 PB MNC와 함께 인큐베이션된 RPMI 8226 세포의 대표적인 실시예(n=2)에서, JNJ-957-매개 MM 세포 용해에는 CD25의 증가된 표면 발현(활성화)에 의해 결정되는 바와 같이 CD4+ T 세포 활성화 및 탈과립(degranulation)이 동반되었음을 나타낸다.
도 6은 건강한 공여자 PB MNC와 함께 인큐베이션된 RPMI 8226 세포의 대표적인 실시예(n=2)에서, JNJ-957-매개 MM 세포 용해에는 CD107a의 증가된 표면 발현(탈과립)에 의해 결정되는 바와 같이 CD4+ T 세포 활성화 및 탈과립이 동반되었음을 나타낸다.
도 7은 건강한 공여자 PB MNC와 함께 인큐베이션된 RPMI 8226 세포의 대표적인 실시예(n=2)에서, JNJ-957-매개 MM 세포 용해에는 CD25 및 CD107a 이중 양성 CD4+ T 세포의 비율에 의해 결정되는 바와 같이 CD4+ T 세포 활성화 및 탈과립이 동반되었음을 나타낸다.
도 8은 건강한 공여자 PB MNC와 함께 인큐베이션된 RPMI 8226 세포의 대표적인 실시예(n=2)에서, JNJ-957-매개 MM 세포 용해에는 CD25의 증가된 표면 발현(활성화)에 의해 결정되는 바와 같이 CD8+ T 세포 활성화 및 탈과립이 동반되었음을 나타낸다.
도 9는 건강한 공여자 PB MNC와 함께 인큐베이션된 RPMI 8226 세포의 대표적인 실시예(n=2)에서, JNJ-957-매개 MM 세포 용해에는 CD107a의 증가된 표면 발현(탈과립)에 의해 결정되는 바와 같이 CD8+ T 세포 활성화 및 탈과립이 동반되었음을 나타낸다.
도 10은 건강한 공여자 PB MNC와 함께 인큐베이션된 RPMI 8226 세포의 대표적인 실시예(n=2)에서, JNJ-957-매개 MM 세포 용해에는 CD25 및 CD107a 이중 양성 CD4+ T 세포의 증가된 비율에 의해 결정되는 바와 같이 CD8+ T 세포 활성화 및 탈과립이 동반되었음을 나타낸다.
도 11은 새로 진단된 다발성 골수종(NDMM) 및 다라투무맙 미감작() 재발성/불응성 MM(RRMM) 환자로부터의 MM 세포의 시험관내 다라투무맙-매개 용해를 나타낸다. 다라투무맙 불응성 RRMM 환자로부터의 다발성 골수종 세포는 다라투무맙-매개 용해에 대해 저항성을 나타낸다(**** P<0.0001).
도 12는 새로 진단된 다발성 골수종 환자(NDMM, n=8)로부터 획득된 완전 자가 골수(BM) MNC에서의 형질 세포, T 세포 및 NK 세포의 JNJ-957-매개 용해의 용량 반응을 나타낸다. 이 도면에 나타낸 바와 같이 다양한 항체 농도(0.0064 내지 4.0 ㎍/mL)에서 % 용해를 측정하였다. 원(상단선): 형질 세포; 정사각형(중간선): T 세포; 삼각형(하단선): NK 세포.
도 13은 레날리도미드 치료에 대해 불응성인 다발성 골수종(MM) 환자(n=15)로부터 획득된 완전 자가 골수(BM) MNC에서의 형질 세포, T 세포 및 NK 세포의 JNJ-957-매개 용해의 용량 반응을 나타낸다. 이 도면에 나타낸 바와 같이 다양한 항체 농도(0.0064 내지 4.0 ㎍/mL)에서 % 용해를 측정하였다. 원(상단선): 형질 세포; 정사각형(중간선): T 세포; 삼각형(하단선): NK 세포.
도 14는 레날리도미드 및 다라투무맙에 의한 치료에 대해 불응성인 MM 환자(n=11)로부터 획득된 완전 자가 골수(BM) MNC에서의 형질 세포, T 세포 및 NK 세포의 JNJ-957-매개 용해의 용량 반응을 나타낸다. 이 도면에 나타낸 바와 같이 다양한 항체 농도(0.0064 내지 4.0 ㎍/mL)에서 % 용해를 측정하였다. 원(상단선): 형질 세포; 정사각형(중간선): T 세포; 삼각형(하단선): NK 세포.
도 15는 JNJ-957-매개 MM 세포 용해가 NDMM, 다라투무맙 미감작 RRMM(RRMM) 및 다라투무맙 불응성 RRMM(RRMM dara R) 환자로부터의 BM 샘플에서의 CD4+ T 세포의 활성화(증가된 CD25 표면 발현에 의해 평가되는 바와 같음)에 의해 달성되었음을 나타낸다. 3930: 동종형 대조군; BC3B4: BCMAx널(null) 이중특이성 항체; 7008: 널xCD3 이중특이성 항체.
도 16은 JNJ-957-매개 MM 세포 용해가 NDMM, 다라투무맙 미감작 RRMM(RRMM) 및 다라투무맙 불응성 RRMM(RRMM dara R) 환자로부터의 BM 샘플에서의 CD4+ T 세포의 탈과립(증가된 CD107a 표면 발현에 의해 평가되는 바와 같음)에 의해 달성되었음을 나타낸다. 3930: 동종형 대조군; BC3B4: BCMAx널 이중특이성 항체; 7008: 널xCD3 이중특이성 항체.
도 17은 지시된 농도의 JNJ-957로 치료된 NDMM, 다라투무맙 미감작 RRMM(RRMM) 및 다라투무맙 불응성 RRMM(RRMM dara R) 환자로부터의 BM 샘플에서의 CD4+ T 세포의 백분율로서 이중 양성 CD25+CD107a+ 세포를 나타낸다. 3930: 동종형 대조군; BC3B4: BCMAx널 이중특이성 항체; 7008: 널xCD3 이중특이성 항체. 이중 양성: CD25 및 CD107a 이중 양성 CD4+ T 세포.
도 18은 JNJ-957-매개 MM 세포 용해가 NDMM, 다라투무맙 미감작 RRMM(RRMM) 및 다라투무맙 불응성 RRMM(RRMM dara R) 환자로부터의 BM 샘플에서의 CD8+ T 세포의 활성화(증가된 CD25 표면 발현에 의해 평가되는 바와 같음)에 의해 달성되었음을 나타낸다. 3930: 동종형 대조군; BC3B4: BCMAx널 이중특이성 항체; 7008: 널xCD3 이중특이성 항체.
도 19는 JNJ-957-매개 MM 세포 용해가 NDMM, 다라투무맙 미감작 RRMM(RRMM) 및 다라투무맙 불응성 RRMM(RRMM dara R) 환자로부터의 BM 샘플에서의 CD8+ T 세포의 탈과립(증가된 CD107a 표면 발현에 의해 평가되는 바와 같음)에 의해 달성되었음을 나타낸다. 3930: 동종형 대조군; BC3B4: BCMAx널 이중특이성 항체; 7008: 널xCD3 이중특이성 항체.
도 20은 지시된 농도의 JNJ-957로 치료된 NDMM, 다라투무맙 미감작 RRMM(RRMM) 및 다라투무맙 불응성 RRMM(RRMM dara R) 환자로부터의 BM 샘플에서의 CD8+ T 세포의 백분율로서 이중 양성 CD25+CD107a+ 세포를 나타낸다. 3930: 동종형 대조군; BC3B4: BCMAx널 이중특이성 항체; 7008: 널xCD3 이중특이성 항체. 이중 양성: CD25 및 CD107a 이중 양성 CD8+ T 세포.
도 21은 NDMM, 다라투무맙 미감작 RRMM 및 다라투무맙 불응성 RRMM 대상체에서 MM 세포 상의 BCMA 발현 수준(평균 MFI ±SEM)을 나타낸다. 지시된 군들 사이의 P-값을 맨-휘트니 U 검정(Mann-Whitney U test)을 사용하여 계산하였으며; *P<0.05; ns: 유의하지 않음.
도 22는 NDMM, 다라투무맙 미감작 RRMM 및 다라투무맙 불응성 RRMM 대상체에서 MM 세포 상의 PD-L1 발현 수준(평균 MFI ± SEM)을 나타낸다. 지시된 군들 사이의 P-값을 맨-휘트니 U 검정을 사용하여 계산하였으며; *P<0.05; ns: 유의하지 않음.
도 23은 NDMM, 다라투무맙 미감작 RRMM 및 다라투무맙 불응성 RRMM으로부터의 BM MNC에서의 Treg의 기저선 백분율을 나타낸다. **p<0.01; ns: 유의하지 않음.
도 24는 NDMM, 다라투무맙 미감작 RRMM 및 다라투무맙 불응성 RRMM으로부터의 BM MNC에서의 활성화된 T 세포(HLA-DR 양성에 의해 평가된 바와 같음)의 기저선 백분율을 나타낸다. **p<0.01; ns: 유의하지 않음.
도 25는 NDMM, 다라투무맙 미감작 RRMM 및 다라투무맙 불응성 RRMM으로부터의 BM MNC에서의 다양한 T 세포 하위세트의 기저선 백분율을 나타낸다. *p<0.05; **p<0.01; ns: 유의하지 않음. TEMRA: CD45RA+CCR7- T 세포; EM: 이펙터 기억; CM: 중추 기억; N: 미감작 T 세포.
도 26은 자가 BM MNC에 의해 매개되는 NDMM 환자로부터의 다발성 골수종 세포의 JNJ-957-매개 용해를 나타낸다. 샘플들을 기저선에서의 Treg의 빈도(저 ≤50번째의 백분위수, 고 >50번째의 백분위수)에 대해 이분화하였다. ns: 유의하지 않음.
도 27은 자가 BM MNC에 의해 매개되는 다라투무맙 미감작 RRMM 환자로부터의 다발성 골수종 세포의 JNJ-957-매개 용해를 나타낸다. 샘플들을 기저선에서의 Treg의 빈도(저 ≤50번째의 백분위수, 고 >50번째의 백분위수)에 대해 이분화하였다. *p<0.05; **p<0.01; ns: 유의하지 않음.
도 28은 자가 BM MNC에 의해 매개되는 다라투무맙 불응성 RRMM 환자로부터의 다발성 골수종 세포의 JNJ-957-매개 용해를 나타낸다. 샘플들을 기저선에서의 Treg의 빈도(저 ≤50번째의 백분위수, 고 >50번째의 백분위수)에 대해 이분화하였다. *p<0.05; ns: 유의하지 않음.
도 29는 48시간 인큐베이션 후에 NDMM(n=9), 다라투무맙 미감작 RRMM(n=18) 및 다라투무맙-불응성 RRMM(n=13) 환자로부터의 BM 샘플로부터의 MM 세포의 JNJ-957-매개 용해를 나타낸다. 데이터는 평균 ±SEM으로 나타내었으며, P 값은 스튜던트 t-검정(Student t-test)을 사용하여 계산되었다. **P<0.01.
도 30은 재발성/불응성 다발성 골수종 환자(RRMM) (n=8)로부터 획득된 골수(BM) 샘플로부터의 MM 세포의 JNJ-957-매개 용해가 다라투무맙을 제공받았던 환자로부터의 샘플("Dara 노출")에서, 다라투무맙 치료의 개시 전의 동일한 환자로부터의 샘플("Dara 미감작")과 비교할 때, 증강되었음을 나타낸다. 데이터는 평균 ±SEM으로 나타나 있으며;P 값은 쌍별 t-검정을 사용하여 계산되었다. ns: 유의하지 않음; *P<0.05, **P<0.01.
도 31은 다라투무맙의 개시 전(dara 치료 전)의 그리고 다라투무맙 불응성 질병의 발생 시점에서의(dara 노출)에서의 RRMM 환자로부터의 순차적인 BM 흡인물에서의 Treg의 백분율을 나타낸다. ns: 유의하지 않음.
도 32는 다라투무맙의 개시 전(dara 치료 전)의 그리고 다라투무맙 불응성 질병의 발생 시점에서의(dara 노출)에서의 RRMM 환자로부터의 순차적인 BM 흡인물에서의 CD4+ 세포의 백분율을 나타낸다. ns: 유의하지 않음.
도 33은 다라투무맙의 개시 전(dara 치료 전)의 그리고 다라투무맙 불응성 질병의 발생 시점에서의(dara 노출)에서의 RRMM 환자로부터의 순차적인 BM 흡인물에서의 CD8+ T 세포의 백분율을 나타낸다.
도 34는 환자 유래 PB MNC를 이펙터 세포로서 사용한 RPMI8226 다발성 골수종 세포의 JNJ-957-매개 용해가, 다라투무맙을 제공받았던 환자("PBMNC dara 치료 중)로부터의 PB MNC에 의해, 다라투무맙 치료의 개시 전의 동일한 환자("PBMNC dara 미감작") (n=5)로부터의 샘플과 비교할 때 증강되었음을 보여준다. 데이터는 평균 ±SEM으로 나타나 있으며;P 값은 쌍별 t-검정을 사용하여 계산되었다. ns: 유의하지 않음; *P<0.05.
도 35는 다라투무맙 미감작(dara 치료 전) 및 다라투무맙 불응성(dara 치료 중) RRMM 환자로부터의 PB-MNC 샘플에서의 Treg의 백분율을 나타낸다.
도 36은 다라투무맙 미감작(dara 치료 전) 및 다라투무맙 불응성(dara 치료 중) RRMM 환자로부터의 PB-MNC 샘플에서의 CD4+ T 세포의 백분율을 나타낸다. ns: 유의하지 않음.
도 37은 다라투무맙 미감작(dara 치료 전) 및 다라투무맙 불응성(dara 치료 중) RRMM 환자로부터의 PB-MNC 샘플에서의 CD8+ T 세포의 백분율을 나타낸다. ns: 유의하지 않음.
도 38은 다라투무맙의 첨가가 JNJ-957-매개 MM 세포 용해를 증강시켰음을 나타낸다. NDMM(n=8) 환자로부터의 BM 단핵 세포(MNC)를 단독으로의 또는 10 ㎍/mL 다라투무맙과 병용된 JNJ-957(0.032 내지 0.8 ㎍/mL)로 48시간 동안 처리하였다. JNJ-957 및 다라투무맙에 의한 MM 세포의 관찰된(Obs) 용해 수준을 예상된(Exp) 용해 수준과 비교하였는데, 이때 예상된 용해 수준은 방법에 나타낸 바와 같이 병용 효과가 상가적 효과에 의해 달성된다는 가정 하에서 계산하였다. 흑색 막대는 군 평균 값 ±SEM을 나타낸다. P 값은 쌍별 스튜던트 t-검정을 사용하여 계산되었다. ns: 유의하지 않음.
도 39는 다라투무맙의 첨가가 JNJ-957-매개 MM 세포 용해를 증강시켰음을 나타낸다. 다라투무맙 미감작 RRMM(n=17) 환자의 BM MNC를 단독으로의 또는 10 ㎍/mL 다라투무맙과 병용된 JNJ-957(0.032 내지 0.8 ㎍/mL)로 48시간 동안 처리하였다. JNJ-957 및 다라투무맙에 의한 MM 세포의 관찰된(Obs) 용해 수준을 예상된(Exp) 용해 수준과 비교하였는데, 이때 예상된 용해 수준은 방법에 나타낸 바와 같이 병용 효과가 상가적 효과에 의해 달성된다는 가정 하에서 계산하였다. 흑색 막대는 군 평균 값 ±SEM을 나타낸다. P 값은 쌍별 스튜던트 t-검정을 사용하여 계산되었다. ns: 유의하지 않음.
도 40은 다라투무맙의 첨가가 JNJ-957-매개 MM 세포 용해를 증강시켰음을 나타낸다. 다라투무맙 불응성 RRMM(n=14) 환자의 BM MNC를 단독으로의 또는 10 ㎍/mL 다라투무맙과 병용된 JNJ-957(0.032 내지 0.8 ㎍/mL)로 48시간 동안 처리하였다. JNJ-957 및 다라투무맙에 의한 MM 세포의 관찰된(O) 용해 수준을 예상된(E) 용해 수준과 비교하였는데, 이때 예상된 용해 수준은 방법에 나타낸 바와 같이 병용 효과가 상가적 효과에 의해 달성된다는 가정 하에서 계산하였다. 흑색 막대는 군 평균 값 ±SEM을 나타낸다. P 값은 쌍별 스튜던트 t-검정을 사용하여 계산되었다. JNJ-957은 이 도면에서 JNJ-7957로 지칭된다. Dara: 다라투무맙. ns: 유의하지 않음.
도 41은 11명의 RRMM 환자로부터의 순차적인 PB 샘플을 이펙터 세포(E:T = 10:1)로서 사용한 Raji 세포주의 블리나투모맙-매개 용해를 나타내는데, 이때 상기 순차적인 PB 샘플은 다라투무맙 치료의 개시 직전에(흑색, 하단선) 그리고 다라투무맙 치료 중에(회색, 상단선) 획득되었으며; 이때, 중위 치료 지속기간은 7개월, 범위 2 내지 14개월이다. 이들 PB-MNC의 존재 하에서 Raji 세포를 블리나투모맙(0.01 내지 10 ㎍/mL)과 함께 48시간 인큐베이션한 후에 블리나투모맙-기반 세포독성 검정을 수행하였다. 데이터는 평균 ±SEM을 나타내고, 실험은 2회 반복하여 수행하였다. 지시된 군들 사이의 통계학적 유의성(P-값)은 비선형 회귀 분석을 사용하여 계산하였다.
도 42는 6명의 원발성 형질 세포 백혈병(pPCL) 환자로부터 획득된 BM-MNC 세포의 형질 세포, T 세포 및 NK 세포의 JNJ-957-매개 용해의 용량 반응을 나타낸다. 이 도면에 나타낸 바와 같이 다양한 항체 농도(0.0064 내지 4.0 ㎍/mL)에서 % 용해를 측정하였다. 상단선: 형질 세포; 하단선: T 세포와 NK 세포에 대한 중첩선. JNJ-957은 이 도면에서 JNJ-7957로 지칭된다.
도 43은 11명의 RRMM 환자로부터의 순차적인 PB 샘플을 이펙터 세포(E:T = 10:1)로서 사용한 MM 세포주의 항-GPRC5DxCD3 항체-매개 용해를 나타내는데, 이때 상기 순차적인 PB 샘플은 다라투무맙 치료의 개시 직전에(하단선) 그리고 다라투무맙 치료 중에(상단선) 획득되었으며; 이때, 중위 치료 지속기간은 7개월, 범위 2 내지 14개월이다. 이들 PB-MNC의 존재 하에서 Raji 세포를 블리나투모맙(0.01 내지 10 ㎍/mL)과 함께 48시간 인큐베이션한 후에 블리나투모맙-기반 세포독성 검정을 수행하였다. 데이터는 평균 ±SEM을 나타내고, 실험은 2회 반복하여 수행하였다.
도 44는 다라투무맙의 첨가가 항-GPRC5DxCD3 이중특이성 항체(JNJ-7564)-매개 MM 세포 용해에 대해 상가적이었음을 나타낸다. 다라투무맙 미감작 RRMM(n=17) 환자의 BM MNC를 단독으로의 또는 0.1 ㎍/mL 다라투무맙과 병용된 항-GPRC5DxCD3 이중특이성 항체(0.00128 내지 0.8 ㎍/mL)로 48시간 동안 처리하였다. 항-GPRC5DxCD3 이중특이성 항체 및 다라투무맙에 의한 MM 세포의 관찰된(O) 용해 수준을 예상된(E) 용해 수준과 비교하였는데, 이때 예상된 용해 수준은 방법에 나타낸 바와 같이 병용 효과가 상가적 효과에 의해 달성된다는 가정 하에서 계산하였다. 흑색 막대는 군 평균 값 ±SEM을 나타낸다. P 값은 쌍별 스튜던트 t-검정을 사용하여 계산되었다. ns: 유의하지 않음. Dara: 다라투무맙.
도 2는 다발성 골수종(MM) 세포주 UM9의 JNJ-957-매개 용해를 나타낸다. 건강한 공여자 말초 혈액 단핵 세포(PB MNC)를 이펙터 세포로서 사용하였다.
도 3은 다발성 골수종(MM) 세포주 U226의 JNJ-957-매개 용해를 나타낸다. 건강한 공여자 말초 혈액 단핵 세포(PB MNC)를 이펙터 세포로서 사용하였다.
도 4는 다발성 골수종(MM) 세포주 MM1의 JNJ-957-매개 용해를 나타낸다. 건강한 공여자 말초 혈액 단핵 세포(PB MNC)를 이펙터 세포로서 사용하였다.
도 5는 건강한 공여자 PB MNC와 함께 인큐베이션된 RPMI 8226 세포의 대표적인 실시예(n=2)에서, JNJ-957-매개 MM 세포 용해에는 CD25의 증가된 표면 발현(활성화)에 의해 결정되는 바와 같이 CD4+ T 세포 활성화 및 탈과립(degranulation)이 동반되었음을 나타낸다.
도 6은 건강한 공여자 PB MNC와 함께 인큐베이션된 RPMI 8226 세포의 대표적인 실시예(n=2)에서, JNJ-957-매개 MM 세포 용해에는 CD107a의 증가된 표면 발현(탈과립)에 의해 결정되는 바와 같이 CD4+ T 세포 활성화 및 탈과립이 동반되었음을 나타낸다.
도 7은 건강한 공여자 PB MNC와 함께 인큐베이션된 RPMI 8226 세포의 대표적인 실시예(n=2)에서, JNJ-957-매개 MM 세포 용해에는 CD25 및 CD107a 이중 양성 CD4+ T 세포의 비율에 의해 결정되는 바와 같이 CD4+ T 세포 활성화 및 탈과립이 동반되었음을 나타낸다.
도 8은 건강한 공여자 PB MNC와 함께 인큐베이션된 RPMI 8226 세포의 대표적인 실시예(n=2)에서, JNJ-957-매개 MM 세포 용해에는 CD25의 증가된 표면 발현(활성화)에 의해 결정되는 바와 같이 CD8+ T 세포 활성화 및 탈과립이 동반되었음을 나타낸다.
도 9는 건강한 공여자 PB MNC와 함께 인큐베이션된 RPMI 8226 세포의 대표적인 실시예(n=2)에서, JNJ-957-매개 MM 세포 용해에는 CD107a의 증가된 표면 발현(탈과립)에 의해 결정되는 바와 같이 CD8+ T 세포 활성화 및 탈과립이 동반되었음을 나타낸다.
도 10은 건강한 공여자 PB MNC와 함께 인큐베이션된 RPMI 8226 세포의 대표적인 실시예(n=2)에서, JNJ-957-매개 MM 세포 용해에는 CD25 및 CD107a 이중 양성 CD4+ T 세포의 증가된 비율에 의해 결정되는 바와 같이 CD8+ T 세포 활성화 및 탈과립이 동반되었음을 나타낸다.
도 11은 새로 진단된 다발성 골수종(NDMM) 및 다라투무맙 미감작() 재발성/불응성 MM(RRMM) 환자로부터의 MM 세포의 시험관내 다라투무맙-매개 용해를 나타낸다. 다라투무맙 불응성 RRMM 환자로부터의 다발성 골수종 세포는 다라투무맙-매개 용해에 대해 저항성을 나타낸다(**** P<0.0001).
도 12는 새로 진단된 다발성 골수종 환자(NDMM, n=8)로부터 획득된 완전 자가 골수(BM) MNC에서의 형질 세포, T 세포 및 NK 세포의 JNJ-957-매개 용해의 용량 반응을 나타낸다. 이 도면에 나타낸 바와 같이 다양한 항체 농도(0.0064 내지 4.0 ㎍/mL)에서 % 용해를 측정하였다. 원(상단선): 형질 세포; 정사각형(중간선): T 세포; 삼각형(하단선): NK 세포.
도 13은 레날리도미드 치료에 대해 불응성인 다발성 골수종(MM) 환자(n=15)로부터 획득된 완전 자가 골수(BM) MNC에서의 형질 세포, T 세포 및 NK 세포의 JNJ-957-매개 용해의 용량 반응을 나타낸다. 이 도면에 나타낸 바와 같이 다양한 항체 농도(0.0064 내지 4.0 ㎍/mL)에서 % 용해를 측정하였다. 원(상단선): 형질 세포; 정사각형(중간선): T 세포; 삼각형(하단선): NK 세포.
도 14는 레날리도미드 및 다라투무맙에 의한 치료에 대해 불응성인 MM 환자(n=11)로부터 획득된 완전 자가 골수(BM) MNC에서의 형질 세포, T 세포 및 NK 세포의 JNJ-957-매개 용해의 용량 반응을 나타낸다. 이 도면에 나타낸 바와 같이 다양한 항체 농도(0.0064 내지 4.0 ㎍/mL)에서 % 용해를 측정하였다. 원(상단선): 형질 세포; 정사각형(중간선): T 세포; 삼각형(하단선): NK 세포.
도 15는 JNJ-957-매개 MM 세포 용해가 NDMM, 다라투무맙 미감작 RRMM(RRMM) 및 다라투무맙 불응성 RRMM(RRMM dara R) 환자로부터의 BM 샘플에서의 CD4+ T 세포의 활성화(증가된 CD25 표면 발현에 의해 평가되는 바와 같음)에 의해 달성되었음을 나타낸다. 3930: 동종형 대조군; BC3B4: BCMAx널(null) 이중특이성 항체; 7008: 널xCD3 이중특이성 항체.
도 16은 JNJ-957-매개 MM 세포 용해가 NDMM, 다라투무맙 미감작 RRMM(RRMM) 및 다라투무맙 불응성 RRMM(RRMM dara R) 환자로부터의 BM 샘플에서의 CD4+ T 세포의 탈과립(증가된 CD107a 표면 발현에 의해 평가되는 바와 같음)에 의해 달성되었음을 나타낸다. 3930: 동종형 대조군; BC3B4: BCMAx널 이중특이성 항체; 7008: 널xCD3 이중특이성 항체.
도 17은 지시된 농도의 JNJ-957로 치료된 NDMM, 다라투무맙 미감작 RRMM(RRMM) 및 다라투무맙 불응성 RRMM(RRMM dara R) 환자로부터의 BM 샘플에서의 CD4+ T 세포의 백분율로서 이중 양성 CD25+CD107a+ 세포를 나타낸다. 3930: 동종형 대조군; BC3B4: BCMAx널 이중특이성 항체; 7008: 널xCD3 이중특이성 항체. 이중 양성: CD25 및 CD107a 이중 양성 CD4+ T 세포.
도 18은 JNJ-957-매개 MM 세포 용해가 NDMM, 다라투무맙 미감작 RRMM(RRMM) 및 다라투무맙 불응성 RRMM(RRMM dara R) 환자로부터의 BM 샘플에서의 CD8+ T 세포의 활성화(증가된 CD25 표면 발현에 의해 평가되는 바와 같음)에 의해 달성되었음을 나타낸다. 3930: 동종형 대조군; BC3B4: BCMAx널 이중특이성 항체; 7008: 널xCD3 이중특이성 항체.
도 19는 JNJ-957-매개 MM 세포 용해가 NDMM, 다라투무맙 미감작 RRMM(RRMM) 및 다라투무맙 불응성 RRMM(RRMM dara R) 환자로부터의 BM 샘플에서의 CD8+ T 세포의 탈과립(증가된 CD107a 표면 발현에 의해 평가되는 바와 같음)에 의해 달성되었음을 나타낸다. 3930: 동종형 대조군; BC3B4: BCMAx널 이중특이성 항체; 7008: 널xCD3 이중특이성 항체.
도 20은 지시된 농도의 JNJ-957로 치료된 NDMM, 다라투무맙 미감작 RRMM(RRMM) 및 다라투무맙 불응성 RRMM(RRMM dara R) 환자로부터의 BM 샘플에서의 CD8+ T 세포의 백분율로서 이중 양성 CD25+CD107a+ 세포를 나타낸다. 3930: 동종형 대조군; BC3B4: BCMAx널 이중특이성 항체; 7008: 널xCD3 이중특이성 항체. 이중 양성: CD25 및 CD107a 이중 양성 CD8+ T 세포.
도 21은 NDMM, 다라투무맙 미감작 RRMM 및 다라투무맙 불응성 RRMM 대상체에서 MM 세포 상의 BCMA 발현 수준(평균 MFI ±SEM)을 나타낸다. 지시된 군들 사이의 P-값을 맨-휘트니 U 검정(Mann-Whitney U test)을 사용하여 계산하였으며; *P<0.05; ns: 유의하지 않음.
도 22는 NDMM, 다라투무맙 미감작 RRMM 및 다라투무맙 불응성 RRMM 대상체에서 MM 세포 상의 PD-L1 발현 수준(평균 MFI ± SEM)을 나타낸다. 지시된 군들 사이의 P-값을 맨-휘트니 U 검정을 사용하여 계산하였으며; *P<0.05; ns: 유의하지 않음.
도 23은 NDMM, 다라투무맙 미감작 RRMM 및 다라투무맙 불응성 RRMM으로부터의 BM MNC에서의 Treg의 기저선 백분율을 나타낸다. **p<0.01; ns: 유의하지 않음.
도 24는 NDMM, 다라투무맙 미감작 RRMM 및 다라투무맙 불응성 RRMM으로부터의 BM MNC에서의 활성화된 T 세포(HLA-DR 양성에 의해 평가된 바와 같음)의 기저선 백분율을 나타낸다. **p<0.01; ns: 유의하지 않음.
도 25는 NDMM, 다라투무맙 미감작 RRMM 및 다라투무맙 불응성 RRMM으로부터의 BM MNC에서의 다양한 T 세포 하위세트의 기저선 백분율을 나타낸다. *p<0.05; **p<0.01; ns: 유의하지 않음. TEMRA: CD45RA+CCR7- T 세포; EM: 이펙터 기억; CM: 중추 기억; N: 미감작 T 세포.
도 26은 자가 BM MNC에 의해 매개되는 NDMM 환자로부터의 다발성 골수종 세포의 JNJ-957-매개 용해를 나타낸다. 샘플들을 기저선에서의 Treg의 빈도(저 ≤50번째의 백분위수, 고 >50번째의 백분위수)에 대해 이분화하였다. ns: 유의하지 않음.
도 27은 자가 BM MNC에 의해 매개되는 다라투무맙 미감작 RRMM 환자로부터의 다발성 골수종 세포의 JNJ-957-매개 용해를 나타낸다. 샘플들을 기저선에서의 Treg의 빈도(저 ≤50번째의 백분위수, 고 >50번째의 백분위수)에 대해 이분화하였다. *p<0.05; **p<0.01; ns: 유의하지 않음.
도 28은 자가 BM MNC에 의해 매개되는 다라투무맙 불응성 RRMM 환자로부터의 다발성 골수종 세포의 JNJ-957-매개 용해를 나타낸다. 샘플들을 기저선에서의 Treg의 빈도(저 ≤50번째의 백분위수, 고 >50번째의 백분위수)에 대해 이분화하였다. *p<0.05; ns: 유의하지 않음.
도 29는 48시간 인큐베이션 후에 NDMM(n=9), 다라투무맙 미감작 RRMM(n=18) 및 다라투무맙-불응성 RRMM(n=13) 환자로부터의 BM 샘플로부터의 MM 세포의 JNJ-957-매개 용해를 나타낸다. 데이터는 평균 ±SEM으로 나타내었으며, P 값은 스튜던트 t-검정(Student t-test)을 사용하여 계산되었다. **P<0.01.
도 30은 재발성/불응성 다발성 골수종 환자(RRMM) (n=8)로부터 획득된 골수(BM) 샘플로부터의 MM 세포의 JNJ-957-매개 용해가 다라투무맙을 제공받았던 환자로부터의 샘플("Dara 노출")에서, 다라투무맙 치료의 개시 전의 동일한 환자로부터의 샘플("Dara 미감작")과 비교할 때, 증강되었음을 나타낸다. 데이터는 평균 ±SEM으로 나타나 있으며;P 값은 쌍별 t-검정을 사용하여 계산되었다. ns: 유의하지 않음; *P<0.05, **P<0.01.
도 31은 다라투무맙의 개시 전(dara 치료 전)의 그리고 다라투무맙 불응성 질병의 발생 시점에서의(dara 노출)에서의 RRMM 환자로부터의 순차적인 BM 흡인물에서의 Treg의 백분율을 나타낸다. ns: 유의하지 않음.
도 32는 다라투무맙의 개시 전(dara 치료 전)의 그리고 다라투무맙 불응성 질병의 발생 시점에서의(dara 노출)에서의 RRMM 환자로부터의 순차적인 BM 흡인물에서의 CD4+ 세포의 백분율을 나타낸다. ns: 유의하지 않음.
도 33은 다라투무맙의 개시 전(dara 치료 전)의 그리고 다라투무맙 불응성 질병의 발생 시점에서의(dara 노출)에서의 RRMM 환자로부터의 순차적인 BM 흡인물에서의 CD8+ T 세포의 백분율을 나타낸다.
도 34는 환자 유래 PB MNC를 이펙터 세포로서 사용한 RPMI8226 다발성 골수종 세포의 JNJ-957-매개 용해가, 다라투무맙을 제공받았던 환자("PBMNC dara 치료 중)로부터의 PB MNC에 의해, 다라투무맙 치료의 개시 전의 동일한 환자("PBMNC dara 미감작") (n=5)로부터의 샘플과 비교할 때 증강되었음을 보여준다. 데이터는 평균 ±SEM으로 나타나 있으며;P 값은 쌍별 t-검정을 사용하여 계산되었다. ns: 유의하지 않음; *P<0.05.
도 35는 다라투무맙 미감작(dara 치료 전) 및 다라투무맙 불응성(dara 치료 중) RRMM 환자로부터의 PB-MNC 샘플에서의 Treg의 백분율을 나타낸다.
도 36은 다라투무맙 미감작(dara 치료 전) 및 다라투무맙 불응성(dara 치료 중) RRMM 환자로부터의 PB-MNC 샘플에서의 CD4+ T 세포의 백분율을 나타낸다. ns: 유의하지 않음.
도 37은 다라투무맙 미감작(dara 치료 전) 및 다라투무맙 불응성(dara 치료 중) RRMM 환자로부터의 PB-MNC 샘플에서의 CD8+ T 세포의 백분율을 나타낸다. ns: 유의하지 않음.
도 38은 다라투무맙의 첨가가 JNJ-957-매개 MM 세포 용해를 증강시켰음을 나타낸다. NDMM(n=8) 환자로부터의 BM 단핵 세포(MNC)를 단독으로의 또는 10 ㎍/mL 다라투무맙과 병용된 JNJ-957(0.032 내지 0.8 ㎍/mL)로 48시간 동안 처리하였다. JNJ-957 및 다라투무맙에 의한 MM 세포의 관찰된(Obs) 용해 수준을 예상된(Exp) 용해 수준과 비교하였는데, 이때 예상된 용해 수준은 방법에 나타낸 바와 같이 병용 효과가 상가적 효과에 의해 달성된다는 가정 하에서 계산하였다. 흑색 막대는 군 평균 값 ±SEM을 나타낸다. P 값은 쌍별 스튜던트 t-검정을 사용하여 계산되었다. ns: 유의하지 않음.
도 39는 다라투무맙의 첨가가 JNJ-957-매개 MM 세포 용해를 증강시켰음을 나타낸다. 다라투무맙 미감작 RRMM(n=17) 환자의 BM MNC를 단독으로의 또는 10 ㎍/mL 다라투무맙과 병용된 JNJ-957(0.032 내지 0.8 ㎍/mL)로 48시간 동안 처리하였다. JNJ-957 및 다라투무맙에 의한 MM 세포의 관찰된(Obs) 용해 수준을 예상된(Exp) 용해 수준과 비교하였는데, 이때 예상된 용해 수준은 방법에 나타낸 바와 같이 병용 효과가 상가적 효과에 의해 달성된다는 가정 하에서 계산하였다. 흑색 막대는 군 평균 값 ±SEM을 나타낸다. P 값은 쌍별 스튜던트 t-검정을 사용하여 계산되었다. ns: 유의하지 않음.
도 40은 다라투무맙의 첨가가 JNJ-957-매개 MM 세포 용해를 증강시켰음을 나타낸다. 다라투무맙 불응성 RRMM(n=14) 환자의 BM MNC를 단독으로의 또는 10 ㎍/mL 다라투무맙과 병용된 JNJ-957(0.032 내지 0.8 ㎍/mL)로 48시간 동안 처리하였다. JNJ-957 및 다라투무맙에 의한 MM 세포의 관찰된(O) 용해 수준을 예상된(E) 용해 수준과 비교하였는데, 이때 예상된 용해 수준은 방법에 나타낸 바와 같이 병용 효과가 상가적 효과에 의해 달성된다는 가정 하에서 계산하였다. 흑색 막대는 군 평균 값 ±SEM을 나타낸다. P 값은 쌍별 스튜던트 t-검정을 사용하여 계산되었다. JNJ-957은 이 도면에서 JNJ-7957로 지칭된다. Dara: 다라투무맙. ns: 유의하지 않음.
도 41은 11명의 RRMM 환자로부터의 순차적인 PB 샘플을 이펙터 세포(E:T = 10:1)로서 사용한 Raji 세포주의 블리나투모맙-매개 용해를 나타내는데, 이때 상기 순차적인 PB 샘플은 다라투무맙 치료의 개시 직전에(흑색, 하단선) 그리고 다라투무맙 치료 중에(회색, 상단선) 획득되었으며; 이때, 중위 치료 지속기간은 7개월, 범위 2 내지 14개월이다. 이들 PB-MNC의 존재 하에서 Raji 세포를 블리나투모맙(0.01 내지 10 ㎍/mL)과 함께 48시간 인큐베이션한 후에 블리나투모맙-기반 세포독성 검정을 수행하였다. 데이터는 평균 ±SEM을 나타내고, 실험은 2회 반복하여 수행하였다. 지시된 군들 사이의 통계학적 유의성(P-값)은 비선형 회귀 분석을 사용하여 계산하였다.
도 42는 6명의 원발성 형질 세포 백혈병(pPCL) 환자로부터 획득된 BM-MNC 세포의 형질 세포, T 세포 및 NK 세포의 JNJ-957-매개 용해의 용량 반응을 나타낸다. 이 도면에 나타낸 바와 같이 다양한 항체 농도(0.0064 내지 4.0 ㎍/mL)에서 % 용해를 측정하였다. 상단선: 형질 세포; 하단선: T 세포와 NK 세포에 대한 중첩선. JNJ-957은 이 도면에서 JNJ-7957로 지칭된다.
도 43은 11명의 RRMM 환자로부터의 순차적인 PB 샘플을 이펙터 세포(E:T = 10:1)로서 사용한 MM 세포주의 항-GPRC5DxCD3 항체-매개 용해를 나타내는데, 이때 상기 순차적인 PB 샘플은 다라투무맙 치료의 개시 직전에(하단선) 그리고 다라투무맙 치료 중에(상단선) 획득되었으며; 이때, 중위 치료 지속기간은 7개월, 범위 2 내지 14개월이다. 이들 PB-MNC의 존재 하에서 Raji 세포를 블리나투모맙(0.01 내지 10 ㎍/mL)과 함께 48시간 인큐베이션한 후에 블리나투모맙-기반 세포독성 검정을 수행하였다. 데이터는 평균 ±SEM을 나타내고, 실험은 2회 반복하여 수행하였다.
도 44는 다라투무맙의 첨가가 항-GPRC5DxCD3 이중특이성 항체(JNJ-7564)-매개 MM 세포 용해에 대해 상가적이었음을 나타낸다. 다라투무맙 미감작 RRMM(n=17) 환자의 BM MNC를 단독으로의 또는 0.1 ㎍/mL 다라투무맙과 병용된 항-GPRC5DxCD3 이중특이성 항체(0.00128 내지 0.8 ㎍/mL)로 48시간 동안 처리하였다. 항-GPRC5DxCD3 이중특이성 항체 및 다라투무맙에 의한 MM 세포의 관찰된(O) 용해 수준을 예상된(E) 용해 수준과 비교하였는데, 이때 예상된 용해 수준은 방법에 나타낸 바와 같이 병용 효과가 상가적 효과에 의해 달성된다는 가정 하에서 계산하였다. 흑색 막대는 군 평균 값 ±SEM을 나타낸다. P 값은 쌍별 스튜던트 t-검정을 사용하여 계산되었다. ns: 유의하지 않음. Dara: 다라투무맙.
본 개시된 방법은 본 명세서의 일부를 형성하는 첨부 도면과 관련하여 취해지는 하기 상세한 설명을 참조하여 더욱 용이하게 이해될 수 있다. 본 개시된 방법은 본 명세서에 기재되고/되거나 보여준 구체적인 방법으로 제한되지 않으며, 본 명세서에 사용된 용어는 특정 실시 형태를 단지 예로서 기술하기 위한 것이고 청구된 방법을 제한하려는 의도가 아님을 이해하여야 한다. 본 명세서에 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 간행물은 마치 본 명세서에 완전히 기재되어 있는 것처럼 참고로 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an", 및 "the")은 복수를 포함한다.
상세한 설명의 태양과 관련된 다양한 용어가 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용된다. 이러한 용어는 달리 지시되지 않으면 본 기술 분야에서의 그의 통상적인 의미로 주어져야 한다. 다른 구체적으로 정의된 용어는 본 명세서에 제공된 정의와 일치하는 방식으로 해석된다.
수치 범위, 컷오프, 또는 특정 값에 대한 언급에서 사용될 때, "약"은 당업자에 의해 결정된 바와 같은 특정 값이 허용되는 오차 범위 내에 있음을 의미하며, 이는 어떻게 그 값이 측정 또는 결정되는지(즉, 측정 시스템의 제한사항)에 부분적으로 좌우될 것이다. 검정, 결과 또는 실시 형태와 관련하여 실시예에서 또는 명세서에서의 어딘가 다른 곳에서 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, "약"은 당업계의 관행에 따른 1 표준 편차, 또는 최대 5%의 범위 어느 쪽이든 더 큰 값 이내에 있음을 의미한다.
"항체"는 광의를 의미하며, 뮤린, 인간, 인간화 및 키메라 단일클론 항체를 포함한 단일클론 항체, 항원-결합 단편, 다중특이성 항체(예컨대, 이중특이성, 삼중특이성, 사중특이성 등), 이량체성, 사량체성, 또는 다량체성 항체, 단일쇄 항체, 도메인 항체를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 필요한 특이성의 항원 결합 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성을 포함한다. "전장 항체"는 이황화물 결합에 의해 상호연결된 2개의 중쇄(HC) 및 2개의 경쇄(LC)뿐만 아니라 이의 다량체(예를 들어, IgM)로 구성된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(VH) 및 중쇄 불변 영역(도메인 CH1, 힌지, CH2 및 CH3으로 구성됨)으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(VL) 및 경쇄 불변 영역(CL)으로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변성의 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR 세그먼트로 구성되며, 아미노-말단부터 카르복시-말단까지 하기의 순서대로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4. 면역글로불린은 중쇄 불변 도메인 아미노산 서열에 따라, 5개의 주요 분류, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM으로 정해질 수 있다. IgA 및 IgG는 동종형(isotype) IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 추가로 하위-분류된다. 임의의 척추동물 종의 항체 경쇄는 그의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 명확하게 별개인 2개의 유형, 즉 카파(κ) 및 람다(λ) 중 하나로 정해질 수 있다.
"항원 결합 단편" 또는 "항원 결합 도메인"은 항원에 결합하는 면역 글로불린 분자의 일부를 지칭한다. 항원 결합 단편은 합성 폴리펩티드이거나, 효소적으로 얻을 수 있는 폴리펩티드이거나, 유전자 조작된 폴리펩티드일 수 있으며, VH, VL, VH 및 VL, Fab, F(ab')2, Fd 및 Fv 단편, 1개의 VH 도메인 또는 1개의 VL 도메인으로 이루어진 도메인 항체(dAb), 상어 가변 IgNAR 도메인, 낙타화(camelized) VH 도메인, 항체의 CDR을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위, 예컨대 FR3-CDR3-FR4 부분, HCDR1, HCDR2 및/또는 HCDR3 및 LCDR1, LCDR2 및/또는 LCDR3을 포함한다. VH 및 VL 도메인은 합성 링커를 통해 함께 연결되어 다양한 유형의 단일쇄 항체 설계를 형성할 수 있으며, 여기서 VH/VL 도메인은 VH 및 VL 도메인이 별도의 단일쇄 항체 작제물에 의해 발현되는 경우에 분자내에서, 또는 분자간에 쌍을 이루어서 1가 항원 결합 부위, 예컨대 단일쇄 Fv(scFv) 또는 이중항체(diabody)를 형성할 수 있으며, 이는, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 WO1998/44001호, WO1988/01649호, WO1994/13804호, 및 WO1992/01047호에 기재되어 있다.
"BCMA"는 CD269 또는 TNFRSF17(UniProt Q02223)로도 알려진 인간 B-세포 성숙 항원을 지칭한다. BCMA의 세포외 도메인은 Q02223의 잔기 1-54를 포함한다. 인간 BCMA는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함한다.
서열 번호 2
MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVKGTNAILWTCLGLSLIISLAVFVLMFLLRKINSEPLKDEFKNTGSGLLGMANIDLEKSRTGDEIILPRGLEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDHCFPLPAMEEGATILVTTKTNDYCKSLPAALSATEIEKSISAR
"이중특이성"은 2개의 별개의 항원 또는 동일한 항원 내의 2개의 별개의 에피토프와 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 이중특이성 항체는 다른 관련 항원들에 대한, 예를 들어 다른 종(상동체), 예컨대 인간 또는 원숭이, 예를 들어 마카카 사이노몰거스(Macaca cynomolgus)(사이노몰거스, 사이노), 또는 판 트로글로디테스(Pan troglodytes)로부터의 동일한 항원에 대한 교차-반응성을 가질 수 있거나, 2개 이상의 별개의 항원 사이에 공유되는 에피토프에 결합할 수 있다.
"암"은 체내 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질병의 광범위한 군을 지칭한다. 조절되지 않은 세포 분열 및 성장은 이웃하는 조직을 침범하고, 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 먼 부분으로 전이될 수 있는 악성 종양의 형성을 야기한다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다.
"CD123"은 서열 번호 57에 제시된 아미노산 서열을 갖는 인간 인터류킨-3 수용체 하위단위 알파(IR3RA)를 지칭한다. CD123의 세포외 도메인은 서열 번호 57의 잔기 19-305에 걸쳐 이어진다.
CD123 (서열 번호 57)
MVLLWLTLLLIALPCLLQTKEDPNPPITNLRMKAKAQQLTWDLNRNVTDIECVKDADYSMPAVNNSYCQFGAISLCEVTNYTVRVANPPFSTWILFPENSGKPWAGAENLTCWIHDVDFLSCSWAVGPGAPADVQYDLYLNVANRRQQYECLHYKTDAQGTRIGCRFDDISRLSSGSQSSHILVRGRSAAFGIPCTDKFVVFSQIEILTPPNMTAKCNKTHSFMHWKMRSHFNRKFRYELQIQKRMQPVITEQVRDRTSFQLLNPGTYTVQIRARERVYEFLSAWSTPQRFECDQEEGANTRAWRTSLLIALGTLLALVCVFVICRRYLVMQRLFPRIPHMKDPIGDSFQNDKLVVWEAGKAGLEECLVTEVQVVQKT
"CD19"는 서열 번호 58의 아미노산 서열을 갖는 인간 B-림프구 항원 CD19를 지칭한다. CD19의 세포외 도메인은 서열 번호 58의 잔기 20-291에 걸쳐 이어진다.
CD19 (서열 번호 58)
MPPPRLLFFLLFLTPMEVRPEEPLVVKVEEGDNAVLQCLKGTSDGPTQQLTWSRESPLKP
FLKLSLGLPGLGIHMRPLAIWLFIFNVSQQMGGFYLCQPGPPSEKAWQPGWTVNVEGSGE
LFRWNVSDLGGLGCGLKNRSSEGPSSPSGKLMSPKLYVWAKDRPEIWEGEPPCLPPRDSL
NQSLSQDLTMAPGSTLWLSCGVPPDSVSRGPLSWTHVHPKGPKSLLSLELKDDRPARDMW
VMETGLLLPRATAQDAGKYYCHRGNLTMSFHLEITARPVLWHWLLRTGGWKVSAVTLAYL
IFCLCSLVGILHLQRALVLRRKRKRMTDPTRRFFKVTPPPGSGPQNQYGNVLSLPTPTSG
LGRAQRWAAGLGGTAPSYGNPSSDVQADGALGSRSPPGVGPEEEEGEGYEEPDSEEDSEF
YENDSNLGQDQLSQDGSGYENPEDEPLGPEDEDSFSNAESYENEDEELTQPVARTMDFLS
PHGSAWDPSREATSLGSQSYEDMRGILYAAPQLRSIRGQPGPNHEEDADSYENMDNPDGP
DPAWGGGGRMGTWSTR
"CD3"은, 다분자 T 세포 수용체(TCR) 복합체의 일부로서 T 세포 상에서 발현되고, 하기의 2개 또는 4개의 수용체 사슬의 회합으로부터 형성된 동종이량체 또는 이종이량체로 이루어진 인간 항원을 지칭한다: CD3 엡실론, CD3 델타, CD3 제타 및 CD3 감마. 인간 CD3 엡실론은 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함한다. 서열 번호 22는 CD3 엡실론의 세포외 도메인을 나타낸다.
서열 번호 3
MQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI
서열 번호 22
DGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMD
"CD33"은 서열 번호 97의 아미노산 서열을 갖는 골수성 세포 표면 항원 CD33을 지칭한다. CD33의 세포외 도메인은 서열 번호 97의 잔기 18-259에 걸쳐 이어진다.
CD33 (서열 번호 97)
MPLLLLLPLLWAGALAMDPNFWLQVQESVTVQEGLCVLVPCTFFHPIPYYDKNSPVHGYWFREGAIISRDSPVATNKLDQEVQEETQGRFRLLGDPSRNNCSLSIVDARRRDNGSYFFRMERGSTKYSYKSPQLSVHVTDLTHRPKILIPGTLEPGHSKNLTCSVSWACEQGTPPIFSWLSAAPTSLGPRTTHSSVLIITPRPQDHGTNLTCQVKFAGAGVTTERTIQLNVTYVPQNPTTGIFPGDGSGKQETRAGVVHGAIGGAGVTALLALCLCLIFFIVKTHRRKAARTAVGRNDTHPTTGSASPKHQKKSKLHGPTETSSCSGAAPTVEMDEELHYASLNFHGMNPSKDTSTEYSEVRTQ
"CD38"은 인간 CD38 단백질(UniProt 수탁 번호 P28907)(동의어: ADP-리보실 사이클라제 1, cADPr 하이드롤라제 1, 사이클릭 ADP-리보스 하이드롤라제 1)을 지칭한다. 인간 CD38은 서열 번호 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다. CD38은 세포질 도메인을 나타내는 아미노산 잔기 1-21, 막관통 도메인을 나타내는 아미노산 잔기 22-42, 및 세포외 도메인을 나타내는 잔기 43-300을 갖는 단회 통과 II형 막관통 단백질이다.
서열 번호 1
MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAF㎏AFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI
"CH3 영역" 또는 "CH3 도메인"은 면역글로불린의 CH3 영역을 지칭한다. 인간 IgG1 항체의 CH3 영역은 아미노산 잔기 341-446에 상응한다. 그러나, CH3 영역은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 다른 항체 동종형일 수 있다.
"키메라 항원 수용체" 또는 "CAR"은 T 세포(예를 들어, 미감작 T 세포, 중추 기억 T 세포, 이펙터 기억 T 세포, 또는 이들의 조합) 상에 리간드 또는 항원 특이성을 이식하는 조작된 T 세포 수용체를 지칭한다. CAR은 인공 T-세포 수용체, 키메라 T-세포 수용체 또는 키메라 면역수용체로도 알려져 있다. CAR은 항원에 결합할 수 있는 세포외 도메인, 막관통 도메인 및 적어도 하나의 세포내 도메인을 포함한다. CAR 세포내 도메인은, 신호를 전달하여 세포에서 생물학적 과정의 활성화 또는 억제를 야기하는 도메인으로서 기능하는 것으로 알려진 폴리펩티드를 포함한다. 막관통 도메인은, 세포막에 걸쳐 있는 것으로 알려져 있고 세포외 도메인과 신호전달 도메인을 연결하는 기능을 할 수 있는 임의의 펩티드 또는 폴리펩티드를 포함한다. 키메라 항원 수용체는 선택적으로, 세포외 도메인과 막관통 도메인 사이에서 링커로서의 역할을 하는 힌지 도메인을 포함할 수 있다.
"병용물"은 둘 이상의 치료제가 대상체에게 혼합물 상태로 함께 투여되거나, 단제(single agent)로서 동시에 투여되거나, 또는 단제로서 임의의 순서로 순차적으로 투여됨을 의미한다.
"상보성 결정 영역"(CDR)은 항원에 결합하는 항체 영역이다. CDR은 하기와 같은 다양한 도해(delineation)를 사용하여 정의될 수 있다: 카바트(Kabat) (문헌[Wu et al. J Exp Med 132: 211-50, 1970]) (문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991]), 초티아(Chothia) (문헌[Chothia et al. J Mol Biol 196: 901-17, 1987]), IMGT (문헌[Lefranc et al. Dev Comp Immunol 27: 55-77, 2003]) 및 AbM (문헌[Martin and Thornton J Bmol Biol 263: 800-15, 1996]). 이러한 다양한 도해와 가변 영역 넘버링 사이의 상응성이 설명되어 있다(예를 들어, 문헌[Lefranc et al. Dev Comp Immunol 27: 55-77, 2003]; 문헌[Honegger and Pluckthun, J Mol Biol 309:657-70, 2001]; International ImMunoGeneTics (IMGT) 데이터베이스; 웹 자원(Web resource), http://www_imgt_org 참조). UCL Business PLC의 abYsis와 같은 이용가능한 프로그램을 사용하여 CDR을 상세하게 설명할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "CDR", "HCDR1", "HCDR2", "HCDR3", "LCDR1", "LCDR2" 및 "LCDR3"은 본 명세서에 달리 명시적으로 기재되어 있지 않는 한, 상기에 기재된 방법들인 카바트, 초티아, IMGT 또는 AbM 중 임의의 것에 의해 정의된 CDR을 포함한다.
"포함하는"은 용어 "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진"에 의해 망라되는 예를 포함하는 것으로 의도되며; 유사하게, 용어 "~로 본질적으로 이루어진"은 용어 "~로 이루어진"에 의해 망라되는 예를 포함하는 것으로 의도된다. 문맥상 달리 명확하게 요구되지 않는 한, 상세한 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐서 "포함하다", "포함하는" 등의 단어는 배타적이거나 총망라한 의미와는 대조적으로, 포괄적인 의미; 즉, "~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다"라는 의미로 해석되어야 한다.
"향상시키다" 또는 "향상된"은 대조 분자와 비교할 때 시험 분자의 또는 하나 이상의 대조 분자와 비교할 때 시험 분자들의 병용물의 하나 이상의 기능의 향상을 지칭한다. 측정될 수 있는 예시적인 기능은 종양 세포 사멸, T 세포 활성화, 상대 또는 절대 T 세포 수, Fc-매개 이펙터 기능(예를 들어, ADCC, CDC 및/또는 ADCP) 또는 Fcγ 수용체(FcγR) 또는 FcRn에 대한 결합이다. "향상된"은 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 또는 그 이상의 향상, 또는 통계학적으로 유의한 향상일 수 있다.
"Fc 감마 수용체"(FcγR)는 잘 알려진 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb 또는 FcγRIII을 지칭한다. 활성화 FcγR은 FcγRI, FcγRIIa 및 FcγRIII을 포함한다.
"GPRC5D"는 서열 번호 98에 제시된 아미노산 서열을 갖는 인간 G-단백질 커플링된 수용체 패밀리 C 그룹 5 구성원 D를 지칭한다.
GPRC5D (서열 번호 98)
MYKDCIESTGDYFLLCDAEGPWGIILESLAILGIVVTILLLLAFLFLMRKIQDCSQWNVL
PTQLLFLLSVLGLFGLAFAFIIELNQQTAPVRYFLFGVLFALCFSCLLAHASNLVKLVRG
CVSFSWTTILCIAIGCSLLQIIIATEYVTLIMTRGMMFVNMTPCQLNVDFVVLLVYVLFL
MALTFFVSKATFCGPCENWKQHGRLIFITVLFSIIIWVVWISMLLRGNPQFQRQPQWDDP
VVCIALVTNAWVFLLLYIVPELCILYRSCRQECPLQGNACPVTAYQHSFQVENQELSRAR
DSDGAEEDVALTSYGTPIQPQTVDPTQECFIPQAKLSPQQDAGGV
"인간 항체"는 인간 대상체에게 투여될 때 최소한의 면역 반응을 갖도록 최적화된 항체를 지칭한다. 인간 항체의 가변 영역은 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 인간 항체가 불변 영역 또는 불변 영역의 일부분을 함유하는 경우, 불변 영역은 또한 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 인간 항체는, 인간 항체의 가변 영역이 인간 생식세포계열(germline) 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자를 사용하는 시스템으로부터 얻어지는 경우, 인간 기원의 서열"로부터 유래되는" 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 그러한 예시적인 시스템은, 파지 상에 디스플레이된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리, 및 인간 면역글로불린 유전자좌를 담지하는 유전자도입 비인간 동물, 예컨대 마우스 또는 래트를 포함한다. "인간 항체"는 전형적으로, 인간 항체 및 인간 면역글로불린 유전자좌를 얻는 데 사용되는 시스템간의 차이, 체세포 돌연변이의 도입 또는 프레임워크 또는 CDR 내로의 치환의 의도적인 도입, 또는 둘 모두로 인해 인간에서 발현된 면역글로불린과 비교하여 아미노산 차이를 함유한다. 전형적으로, 인간 항체는 인간 생식세포계열 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩된 아미노산 서열과 아미노산 서열이 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하다. 일부 경우에, "인간 항체"는, 예를 들어 문헌[Knappik et al., (2000) J Mol Biol 296:57-86]에 기재된 바와 같이 인간 프레임워크 서열 분석으로부터 유래되는 공통 프레임워크 서열을 함유하거나, 또는, 예를 들어 문헌[Shi et al., (2010) J Mol Biol 397:385-96] 및 국제 특허 출원 공개 WO2009/085462호에 기재된 바와 같이 파지 상에 디스플레이된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리 내로 도입된 합성 HCDR3을 함유할 수 있다. 적어도 하나의 CDR이 비인간 종으로부터 유래되는 항체는 "인간 항체"의 정의에 포함되지 않는다.
"인간화 항체"는, 하나 이상의 CDR이 비인간 종으로부터 유래되고, 적어도 하나의 프레임워크가 인간 면역글로불린 서열로부터 유래되는 항체를 지칭한다. 인간화 항체는 프레임워크 내에 치환을 포함할 수 있으므로, 프레임워크는 발현된 인간 면역글로불린 또는 인간 면역글로불린 생식세포계열 유전자 서열의 정확한 카피가 아닐 수 있다.
"단리된"은 분자가 생성되는 시스템, 예컨대 재조합 세포의 다른 성분으로부터 실질적으로 분리되고/되거나 정제된 분자(예컨대 합성 폴리뉴클레오티드 또는 단백질, 예컨대 항체)의 상동 집단뿐만 아니라, 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계를 거친 단백질을 지칭한다. "단리된 항체"는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없는 항체를 지칭하며, 더 높은 순도로, 예컨대 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 순도로 단리된 항체를 포함한다.
"단일클론 항체"는 실질적으로 균질한 항체 분자 집단으로부터 얻어진 항체를 지칭하는데, 즉, 집단을 구성하는 개별 항체는 항체 중쇄로부터 C 말단 라이신의 제거와 같은 가능성 있는 잘 알려진 변경, 또는 아미노산 이성질화 또는 탈아미드화, 메티오닌 산화 또는 아스파라긴 또는 글루타민 탈아미드화와 같은 번역 후 변형을 제외하고는 동일하다. 단일클론 항체는 전형적으로 1개의 항원 에피토프에 결합한다. 이중특이성 단일클론 항체는 2개의 별개의 항원 에피토프에 결합한다. 단일클론 항체는 항체 집단 내에 불균질한 글리코실화를 가질 수 있다. 단일클론 항체는 단일특이성 또는 다중특이성, 예컨대 이중특이성 1가, 2가 또는 다가일 수 있다.
"돌연변이"는 참조 서열과 비교할 때 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열에 있어서의 조작된 변경 또는 천연 발생 변경을 지칭한다. 변경은 하나 이상의 아미노산 또는 폴리뉴클레오티드의 치환, 삽입 또는 결실일 수 있다.
"비고정 병용물"은, 별개의 독립체로서 동시에, 병행적으로 또는 특정 개재 시간 제한 없이 순차적으로 투여되는 T-세포 재유도 치료제와 항-CD38 항체의 별개의 약제학적 조성물을 지칭하며, 여기서 그러한 투여는 대상체의 체내에서의 이들 2개의 화합물의 효과적인 수준을 제공한다.
"다중특이성"은 적어도 2개의 별개의 항원 또는 동일한 항원 내의 적어도 2개의 별개의 에피토프와 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 다중특이성 항체는, 예를 들어 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 별개의 항원 또는 동일한 항원 내의 별개의 에피토프와 결합할 수 있다.
"약제학적 조성물"은 활성 성분 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "부형제"는 활성 성분 이외의, 대상체에게 비독성인 약제학적 조성물 내의 성분을 지칭한다.
"필라델피아 염색체" 또는 "Ph"는 잘 알려진 염색체 9와 22 사이의 염색체 전좌를 지칭하는데, 그 결과 구성적으로 활성인 티로신 키나제 활성을 갖는 발암성 BCR-ABL 유전자 융합이 일어난다. 전좌는 염색체 22q11로부터의 BCR 유전자의 일부분이 염색체 9q34로부터의 ABL 유전자의 일부분과 융합되게 하고, 인간 세포유전학적 명명법에 관한 국제 규약(International System for Human Cytogenetic Nomenclature, ISCN) 하에서 t(9;22)(q34;q11)로서 지정된다. 융합의 정확한 위치에 따라, 생성된 융합 단백질의 분자량은 185 내지 210 kDa의 범위일 수 있다. "필라델피아 염색체"는 (9;22)(q34;q11) 전좌로 인해 형성된 모든 BCR-ABL 융합 단백질을 지칭한다.
"PSMA"는 서열 번호 99의 아미노산 서열을 갖는 인간 전립선 특이적 막 항원을 지칭한다. 세포외 도메인은 서열 번호 99의 잔기 44-750에 걸쳐 이어진다.
PSMA (서열 번호 99)
MWNLLHETDSAVATARRPRWLCAGALVLAGGFFLLGFLFGWFIKSSNEATNITPKHNMKAFLDELKAENIKKFLYNFTQIPHLAGTEQNFQLAKQIQSQWKEFGLDSVELAHYDVLLSYPNKTHPNYISIINEDGNEIFNTSLFEPPPPGYENVSDIVPPFSAFSPQGMPEGDLVYVNYARTEDFFKLERDMKINCSGKIVIARYGKVFRGNKVKNAQLAGAKGVILYSDPADYFAPGVKSYPDGWNLPGGGVQRGNILNLNGAGDPLTPGYPANEYAYRRGIAEAVGLPSIPVHPIGYYDAQKLLEKMGGSAPPDSSWRGSLKVPYNVGPGFTGNFSTQKVKMHIHSTNEVTRIYNVIGTLRGAVEPDRYVILGGHRDSWVFGGIDPQSGAAVVHEIVRSFGTLKKEGWRPRRTILFASWDAEEFGLLGSTEWAEENSRLLQERGVAYINADSSIEGNYTLRVDCTPLMYSLVHNLTKELKSPDEGFEGKSLYESWTKKSPSPEFSGMPRISKLGSGNDFEVFFQRLGIASGRARYTKNWETNKFSGYPLYHSVYETYELVEKFYDPMFKYHLTVAQVRGGMVFELANSIVLPFDCRDYAVVLRKYADKIYSISMKHPQEMKTYSVSFDSLFSAVKNFTEIASKFSERLQDFDKSNPIVLRMMNDQLMFLERAFIDPLGLPDRPFYRHVIYAPSSHNKYAGESFPGIYDALFDIESKVDPSKAWGEVKRQIYVAAFTVQAAAETLSEVA
"재조합체"는, 상이한 공급원으로부터의 세그먼트들이 결합되어 재조합 DNA, 항체 또는 단백질을 생성할 때 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 DNA, 항체 및 다른 단백질을 지칭한다.
"감소시키다" 또는 "감소된"은 대조 분자와 비교할 때 시험 분자의 또는 하나 이상의 대조 분자와 비교할 때 시험 분자들의 병용물의 하나 이상의 기능의 감소를 지칭한다. 측정될 수 있는 예시적인 기능은 종양 세포 사멸, T 세포 활성화, 상대 또는 절대 T 세포 수, Fc-매개 이펙터 기능(예를 들어, ADCC, CDC 및/또는 ADCP) 또는 Fcγ 수용체(FcγR) 또는 FcRn에 대한 결합이다. "감소된"은 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 또는 그 이상의 감소, 또는 통계학적으로 유의한 향상일 수 있다.
"rHuPh20"은 국제 특허 출원 공개 WO2004/078140호에 기재된 재조합 하이알루로니다제(HYLENEX® 재조합체)인 서열 번호 105의 아미노산 서열을 갖는 재조합 인간 하이알루로디나제를 지칭한다.
rHuPH20 (서열 번호 105)
MGVLKFKHIFFRSFVKSSGVSQIVFTFLLIPCCLTLNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRINATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAKKDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIELVQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLWGYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALYPSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIVFTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLLLDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYLHLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCKEKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQIFYNASPSTLSATMFIVSILFLIISSVASL
"불응성"은 외과적 개입에 적합하지 않고 초기에 요법에 비반응성인 암을 지칭한다.
"재발성"은 치료에 반응하였지만 이후에 복귀하는 암을 지칭한다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 포유동물 및 비포유동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다. 언급된 경우를 제외하고는, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 상호교환 가능하게 사용된다.
"T-세포 재유도 치료제"는 2개 이상의 결합 영역을 함유하는 분자를 지칭하는데, 여기서 결합 영역들 중 하나는 표적 세포 또는 조직 상의 세포 표면 항원(예컨대, 종양 관련 항원)에 특이적으로 결합하고, 분자의 제2 결합 영역은 T 세포 항원(예컨대, CD3)에 특이적으로 결합한다. 이러한 이중/다중-표적 결합 능력은 T 세포를 표적 세포 또는 조직에 동원하여 표적 세포 또는 조직의 근절로 이어진다.
"TMEFF2"는 EGF 유사 및 2개의 폴리스타틴(follistatin) 유사 도메인 2를 갖는 인간 막관통 단백질을 지칭하며, 이는 토모레굴린(tomoregulin) 2로도 불린다. 전장 인간 TMEFF2의 아미노산 서열은 서열 번호 101에 제시되어 있다. TMEFF2의 세포외 도메인은 서열 번호 101의 잔기 40-374에 걸쳐 이어진다.
TMEFF2 (서열 번호 101)
MVLWESPRQCSSWTLCEGFCWLLLLPVMLLIVARPVKLAAFPTSLSDCQTPTGWNCSGYDDRENDLFLCDTNTCKFDGECLRIGDTVTCVCQFKCNNDYVPVCGSNGESYQNECYLRQAACKQQSEILVVSEGSCATDAGSGSGDGVHEGSGETSQKETSTCDICQFGAECDEDAEDVWCVCNIDCSQTNFNPLCASDGKSYDNACQIKEASCQKQEKIEVMSLGRCQDNTTTTTKSEDGHYARTDYAENANKLEESAREHHIPCPEHYNGFCMHGKCEHSINMQEPSCRCDAGYTGQHCEKKDYSVLYVVPGPVRFQYVLIAAVIGTIQIAVICVVVLCITRKCPRSNRIHRQKQNTGHYSSDNTTRASTRLI
"치료적 유효량"은 필요한 용량에서 그리고 필요한 시간 동안 원하는 치료 결과를 달성하는 데 유효한 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 개체의 질병 상태, 연령, 성별, 및 체중, 그리고 치료제 또는 치료제들의 병용물이 개체에서 원하는 반응을 유도하는 능력과 같은 인자들에 따라 변동될 수 있다. 효과적인 치료제 또는 치료제들의 병용물의 예시적인 지표는, 예를 들어 환자의 개선된 웰빙(well-being)을 포함한다.
"치료하다" 또는 "치료"는 치료적 치료 및 예방학적 또는 예방적 조치 둘 모두를 지칭하며, 여기서 목적은 원치 않는 생리학적 변화 또는 장애를 예방 또는 둔화(감퇴)시키는 것이다. 유익하거나 원하는 임상 결과는, 검출가능하든 검출 불가능하든 어느 것이든 간에, 증상의 경감, 질병 정도의 저하, 안정화된(즉, 악화되지 않는) 질병 상태, 질병 진행의 지연 또는 감속, 질병 상태의 개선 또는 고식, 및 관해(부분 또는 전체 어느 것이든)를 포함한다. "치료"는 또한 대상체가 치료를 받지 않고 있을 경우에 예상되는 생존과 비교할 때 연장되는 생존을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 자들은 이미 질환 또는 장애를 가진 자들뿐만 아니라 질환 또는 장애를 갖기 쉬운 자들 또는 질환 또는 장애가 예방되어야 하는 자들을 포함한다.
"종양 세포" 또는 "암 세포"는 생체내(in vivo), 생체외(ex vivo), 또는 조직 배양에서의 암성, 전암성, 또는 형질전환 세포를 지칭하며, 이는 자발적이거나 유도된 표현형 변화를 갖는다. 이러한 변화가 반드시 새로운 유전 물질의 흡수를 수반하지는 않는다. 형질전환이 형질전환 바이러스에 의한 감염 및 새로운 게놈 핵산의 도입, 또는 외인성 핵산의 흡수로부터 일어날 수 있기는 하지만, 이는 또한 자발적으로 또는 발암물질에 대한 노출 후에 일어날 수 있으며, 그럼으로써 내인성 유전자를 돌연변이화할 수 있다. 형질전환/암은 시험관내에서, 생체내에서, 그리고 생체외에서 누드 마우스 등과 같은 적합한 동물 숙주에서의 형태학적 변화, 세포의 불멸화, 비정상 성장 제어, 병소 형성, 증식, 악성종양, 종양 특이적 마커 수준의 조절, 침습성, 종양 성장에 의해 예시된다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본 명세서 전체에 걸쳐 항체 불변 영역 내의 아미노산 잔기의 넘버링은 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)]에 기재된 바와 같이 EU 인덱스에 따른다. 항체 불변 사슬의 넘버링은, 예를 들어 ImMunoGeneTics 웹사이트에서, IMGT 웹 자원에서, IMGT Scientific 차트에서 확인될 수 있다.
CH3 영역 내의 치환은 제1 중쇄의 제1 CH3 도메인 내의 변형된 위치(들)/제2 중쇄의 제2 CH3 도메인 내의 변형된 위치(들)로서 표현된다. 예를 들어, F405L/K409R은 제1 CH3 영역 내의 F405L 돌연변이와 제2 CH3 영역 내의 K09R 돌연변이를 지칭한다. L351Y_F405A_Y407V/T394W는 제1 CH3 영역 내의 L351Y, F40FA 및 Y407V 돌연변이와 제2 CH3 영역 내의 T394W 돌연변이를 지칭한다. D399FHKRQ/K409AGRH는 D399가 F, H, K R 또는 Q로 대체될 수 있고, K409가 A, G, R 또는 H로 대체될 수 있는 돌연변이를 지칭한다.
표 1에 나타낸 바와 같은 통상적인 1-문자 및 3-문자 아미노산 코드가 본 명세서에 사용된다:
[표 1]
항-CD38 항체와 T-세포 재유도 치료제의 병용물 및 이의 용도
본 발명은, 치료제 JNJ-957 또는 GPRC5DxCD3 항체와 항-CD38 항체 DARZALEX®(다라투무맙) - 이들 각각은 동일한 세포 상에서의 표적 결합 시에 다발성 골수종 세포의 사멸을 매개함 - 는 MM 세포에 결합하기 위한 경쟁 또는 MM 세포에 대한 작용 기전 또는 표적들의 상호 하향조절(reciprocal downregulation)의 관점에서 서로 길항하지 않았으며, 이에 따라 병용 요법으로서 사용되기에 적합하다는 발견에 적어도 부분적으로 기초한다. 본 발명은 또한, DARZALEX®(다라투무맙)에 의한 이전 치료가 강도 높게 치료된 재발성/불응성 다발성 골수종 대상체로부터 얻어진 다발성 골수종 세포의 JNJ-957-매개 사멸을 증강시켰다는 발견에 적어도 부분적으로 기초한다. 본 발명은 또한, DARZALEX®(다라투무맙)가 비다발성 골수종 종양 세포를 표적화하는 T-세포 재유도 치료제에 의한 다발성 골수종 세포 이외의 종양 세포의 사멸을 증강시켰다는 발견에 적어도 부분적으로 기초한다. 따라서, 항-CD38 항체와 T-세포 재유도 치료제의 병용물 및/또는 T-세포 재유도 치료제의 투여 전의 항-CD38 항체에 의한 대상체의 사전치료는 이들 단제요법의 항-종양 효능을 향상시킬 수 있다. 또한, 암이 전형적으로 이종성 질병임을 고려하면, 암의 일부분들은 배타적으로 다른 표적들과 대비하여 하나의 표적의 충분한 발현을 가질 수 있으며, 이때 병용 요법은 이러한 질병의 더 깊은 근절을 도울 것이다.
CD38은, 수용체-매개 접착 및 신호전달에서 기능을 가질 뿐만 아니라 엑토-효소 활성(ecto-enzymatic activity)을 통해 칼슘 동원을 매개하여, 사이클릭 ADP-리보스(cADPR) 및 ADPR의 형성을 촉매하는 다기능성 단백질이다. CD38은 사이토카인 분비와 림프구의 활성화 및 증식을 매개한다(문헌[Funaro et al., J Immunol 145:2390-6, 1990]; 문헌[Terhorst et al., Cell 771-80, 1981]; 문헌[Guse et al., Nature 398:70-3, 1999]). CD38은 그의 NAD 글리코하이드롤라제 활성을 통해 또한 세포외 NAD+ 수준을 조절하는데, 이러한 세포외 NAD+ 수준은 조절성 T-세포 구획을 조절하는 데 관여해 왔다(문헌[Adriouch et al., Microbes infect 14:1284-92, 2012]; 문헌[Chiarugi et al., Nature Reviews 12:741-52, 2012]). Ca2+를 통한 신호전달에 더하여, CD38 신호전달은 T- 및 B-세포 상의 항원-수용체 복합체 또는 다른 유형의 수용체 복합체, 예를 들어 MHC 분자와의 크로스-토크(cross-talk)를 통해 일어나서, CD38을 여러 세포 반응에뿐만 아니라 IgG1의 전환(switching) 및 분비에도 관여시킨다. 본 명세서에는, 항-CD38 항체 DARZALEX®(다라투무맙)가 T-세포 재유도 치료제의 항-종양 효과를 향상시키는 것으로 확인되어 있다. 어떠한 특정 이론에 의해서도 구애되고자 하지 않지만, DARZALEX®(다라투무맙)는 인간 대상체에서 그의 면역조절 활성을 통해(즉, 면역 억제 Treg, MDSC 및 Breg의 수를 감소시킴으로써, CD8+ T 세포의 수 및 CD8+ 대 Treg의 비를 증가시킴으로써, CD8+ 중추 기억 세포 형성을 촉진시킴으로써 그리고 T 세포 클론성을 증가시킴으로써) 심지어 대상체에서도 향상된 면역 반응을 가져올 수 있으며, 이에 따라 T-세포 재유도 치료제의 T 세포 결합을 촉진시킬 수 있다.
본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-CD38 항체 및 T-세포 재유도 치료제의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하여 상기 암을 치료하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 대상체에서 종양 세포를 사멸시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 종양 세포를 사멸시키기에 충분한 시간 동안 상기 종양 세포 상의 항원에 결합하는 항-CD38 항체 및 T-세포 재유도 치료제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 암을 갖는 대상체에서 T-세포 재유도 치료제의 효능을 향상시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-CD38 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 T-세포 재유도 치료제를 투여하기 전에 투여된다.
T-세포 재유도 치료제는 항-CD38 항체를 투여하기 전에 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 5주, 6주, 7주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상의 기간 전에 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 종양 세포 상의 항원에 결합한다.
일부 실시 형태에서, 종양 세포 상의 항원은 BCMA, GPRC5D, CD33, CD123, CD19, PSMA, TMEFF2, CD20, CD10, CD21, CD22, CD25, CD30, CD34, CD37, CD44v6, CD45, CD52, CD133, ROR1, B7-H6, B7-H3, HM1.24, SLAMF7, Fms-유사 티로신 키나아제 3(FLT-3, CD135), 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸 4(CSPG4, 흑색종-관련 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸), 표피 성장 인자 수용체(EGFR), Her2, Her3, IGFR, IL3R, 섬유아세포 활성화 단백질(FAP), CDCP1, 데를린(Derlin)1, 테나신, 프리즐드(frizzled) 1-10, VEGFR2(KDR/FLK1), VEGFR3(FLT4, CD309), PDGFR-알파(CD140a), PDGFR-베타(CD140b), 엔도글린(endoglin), CLEC14, Tem1-8, 또는 Tie2이다. 종양 세포 상의 추가의 예시적인 항원은 A33, CAMPATH-1(CDw52), 암배아 항원(CEA), 카르보안하이드라제 IX(MN/CA IX), de2-7, EGFRvIII, EpCAM, Ep-CAM, 엽산-결합 단백질, G250, c-Kit(CD117), CSF1R(CD115), HLA-DR, IGFR, IL-2 수용체, IL3R, MCSP(흑색종-관련 세포 표면 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸), Muc-1, 전립선 줄기 세포 항원(PSCA), 전립선 특이적 항원(PSA), hK2, TAG-72 또는 종양 세포 신생항원을 포함한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 BCMA, GPRC5D, CD33, CD123, CD19, PSMA, TMEFF2, CD20, CD22, CD25, CD52, ROR1, HM1.24, CD38 또는 SLAMF7에 결합한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 CD3 엡실론(CD3ε)에 결합한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 CD3에 결합한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 CD8, KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195, 또는 NKG2C에 결합한다. 이들 항원은 CD3과 비교할 때 CD8+ T 세포에 대해 더 특이적이다(예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO2018/187215호 참조).
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 CD3 결합 도메인을 포함하며, 상기 CD3 결합 도메인은
서열 번호 33의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 서열 번호 34의 HCDR2, 서열 번호 35의 HCDR3, 서열 번호 36의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), 서열 번호 37의 LCDR2 및 서열 번호 38의 LCDR3;
서열 번호 39의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 40의 경쇄 가변 영역(VL);
서열 번호 74의 HCDR1, 서열 번호 75의 HCDR2, 서열 번호 76의 HCDR3, 서열 번호 77의 LCDR1, 서열 번호 78의 LCDR2 및 서열 번호 79의 LCDR3;
서열 번호 80의 VH 및 서열 번호 81의 VL;
서열 번호 53의 CD3 결합 도메인의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 53의 CD3 결합 도메인의 VH 및 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 BCMA에 결합한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는
서열 번호 23의 HCDR1, 서열 번호 24의 HCDR2, 서열 번호 25의 HCDR3, 서열 번호 26의 LCDR1, 서열 번호 27의 LCDR2 및 서열 번호 28의 LCDR3을 포함하는 BCMA 결합 도메인, 및 서열 번호 33의 HCDR1, 서열 번호 34의 HCDR2, 서열 번호 35의 HCDR3, 서열 번호 36의 LCDR1, 서열 번호 37의 LCDR2 및 서열 번호 38의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하고/하거나;
서열 번호 29의 VH 및 서열 번호 30의 VL을 포함하는 BCMA 결합 도메인, 및 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 서열 번호 31의 제1 중쇄(HC1), 서열 번호 32의 제1 경쇄(LC1), 서열 번호 41의 제2 중쇄(HC2), 및 서열 번호 42의 제2 경쇄(LC2)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, BCMA에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 ACTR 암 요법(Seattle Genetics), AFM-26, ALLO-715, 항-BCMA 동종이계 CAR-T 세포 요법(CRISPR Therapeutics), 항-BCMA CAR-T 요법(Sorrento Therapeutics), 항-CD19/BCMA CAR-T 세포 요법(Hrain Biotechnology), BCMA CAR-T 요법(Chineo Med, 중국 베이징 소재), BCMA TAC-T 세포 요법(Triumvira Immunologics), BCMA-CAR T 세포 요법(Shanghai Unicar-Therapy Biomed), BCMA/CD3 항체(Regeneron), CAR-NK 세포 요법(NantKwest), CC-93629, CMD-505, CTX-4419, CYAD-211, HDP-101, HPN-217, P-BCMA-ALLO1, TNB-383B, bb-2121, AUTO-2, BCMA 키메라 항원 수용체 요법(Pregene), BCMA-CAR T 세포(Shanghai Bioray Laboratory), BCMA-CAR-T 세포(CARsgen Therapeutics), CAR-T/TCR-T 세포 면역요법(Shenzhen BinDeBio), ET-140, P-BCMA-101, REGN-5458, AMG-701, 항 BCMA CAR-T 세포 요법(Cellular Biomedicine Group), bb-21217, BI-836909, CC-93269, Descartes-08, IM-21, JNJ-64007957, MEDI-2228 또는 PF-06863135를 포함한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 국제 특허 출원 공개 WO2017/031104호에 기재된 BCMA 결합 도메인들 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 GPRC5D에 결합한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는
서열 번호 43의 HCDR1, 서열 번호 44의 HCDR2, 서열 번호 45의 HCDR3, 서열 번호 46의 LCDR1, 서열 번호 47의 LCDR2 및 서열 번호 48의 LCDR3을 포함하는 GPRC5D 결합 도메인, 및 서열 번호 33의 HCDR1, 서열 번호 34의 HCDR2, 서열 번호 35의 HCDR3, 서열 번호 36의 LCDR1, 서열 번호 37의 LCDR2 및 서열 번호 38의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하고/하거나;
서열 번호 49의 VH 및 서열 번호 50의 VL을 포함하는 GPRC5D 결합 도메인, 및 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 서열 번호 51의 HC1, 서열 번호 52의 LC1, 서열 번호 41의 HC2, 및 서열 번호 42의 LC2를 포함한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 Eureka Therapeutics에 의한 GPRC5D 항체를 포함한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 국제 특허 출원 공개 WO2018/0037651호에 기재된 GPRC5D 결합 도메인들 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 CD33에 결합한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 서열 번호 84의 HCDR1, 서열 번호 85의 HCDR2, 서열 번호 86의 HCDR3, 서열 번호 87의 LCDR1, 서열 번호 88의 LCDR2 및 서열 번호 89의 LCDR3을 포함하는 CD33 결합 도메인, 및 서열 번호 74의 HCDR1, 서열 번호 75의 HCDR2, 서열 번호 76의 HCDR3, 서열 번호 77의 LCDR1, 서열 번호 78의 LCDR2 및 서열 번호 79의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하고/하거나;
서열 번호 90의 VH 및 서열 번호 91의 VL을 포함하는 CD33 결합 도메인, 및 서열 번호 80의 VH 및 서열 번호 81의 VL을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, CD33에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 서열 번호 92의 HC1, 서열 번호 93의 LC1, 서열 번호 82의 HC2, 및 서열 번호 83의 LC2를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CD33에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 CAR-T/TCR-T 세포 면역요법(Shenzhen BinDeBio), AMG-330, AMV-564, JNJ-67571244, ICG-144, AMG-673, CD33 CAR-T 요법 INXN 3004(Ziopharm), huCD33-BsAb, VOR-33, HMBD-004A, GEM-333, TGB-3550 또는 CD33.taNK를 포함한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 CD123에 결합한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는
서열 번호 94의 HCDR1, 서열 번호 95의 HCDR2, 서열 번호 96의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 59의 LCDR3을 포함하는 CD123 결합 도메인, 및 서열 번호 33의 HCDR1, 서열 번호 34의 HCDR2, 서열 번호 35의 HCDR3, 서열 번호 36의 LCDR1, 서열 번호 37의 LCDR2 및 서열 번호 38의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하고/하거나;
서열 번호 100의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함하는 CD123 결합 도메인, 및 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, CD123에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 서열 번호 102의 HC1, 서열 번호 63의 LC1, 서열 번호 41의 HC2, 및 서열 번호 42의 LC2를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CD123에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 급속 골수성 백혈병 요법(TheraVectys), APVO-437, 항-CD123 CAR-T 세포 요법(Nanjing Legend Biotech), APVO-436, CD123 CAR-T 세포 요법(Hebei Senlang Biotechnology), 플로테투주맙, IM-23, JNJ-63709178, MB-102(Mustang Bio), UCART-123, XmAb-14045 또는 CD3-CD123 이중특이성 T-세포 인게이저(Sanofi)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 국제 특허 출원 공개 WO2016/036937호에 기재된 CD123 결합 도메인들 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 CD19에 결합한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는
서열 번호 53의 CD19 결합 도메인의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 CD19 결합 도메인, 및 서열 번호 53의 CD3 결합 도메인의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하고/하거나;
서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 악시카브타젠 실로류셀, 블리나투모맙, 티사젠레클류셀-t, AMG-562, AUTO-1 CAR-T CD19(Cellular Biomedicine Group), CD19 키메라 항원 수용체 T-세포 요법(Ziopharm), CD19-CAR-T 세포 요법(ioceltech Therapeutics), CD19-CAR-T 세포 요법(Marino Biotechnology), CD19-CAR-T2 세포 요법(Guangdong Zhaotai InVivo), CD19/4-1BBL 강화된 CAR T 세포 요법(Juno Therapeutics), CSG-CD19, DI-B4, ET-190, GC-007F, GC-022, 인간 CD19 T 세포 요법(HRAIN Biotechnology), 인간화 항-CD19 컨트롤 CAR(제3 세대) (Kite Pharma), ICAR-19 CAR-T 세포(Immune Cell Therapy), ICTCAR-003, iPD1 CD19 eCAR T 세포(Marino Biotechnology), JWCAR029, PTG-01, PZ01, Senl_1904A, Senl_1904B, UCART-19, UWC-19, AUTO-3, BinD-19, CAR-T 세포 요법(Shanghai Unicar-Therapy Biomed), CAR-T/TCR-T 세포 면역요법(Shenzhen BinDeBio), CD-19 CAR-T 세포 요법(Miltenyi Biotec), CD19 CAR-T 세포(Shanghai Unicar-Therapy Biomed), CD19-CAR T 세포 요법(Takara Bio), CD19-CART(Shanghai Bioray Laboratory), CD19-표적화된 키메라 항원 수용체 T-세포(Sinobioway), CD19/CD20 CAR-T 세포 요법(Shanghai Longyao Biotechnology), CIK-CAR.CD19, ICTCAR-011, IM-19, JCAR-014, 론카스툭시맙 테시린, MB-CART2019.1, OXS-1550, PBCAR-0191, PCAR-019, PCAR-119, Senl-001, TI-1007, XmAb-5871, 이네빌리주맙, 리소카브타젠 마라류셀, XmAb-5574, 제3 세대 CD19-CART 세포 + mbIL15(Eden BioCell), A-329, ALLO-501, 항-CD19 항-CD20 이중특이성 CAR 재유도된 자가 T-세포(Beijing Doing Biomedical Co), 항-CD19 CAR NK 세포 요법(Allife Medical Science), 항-CD19/BCMA CAR-T 세포 요법(Hrain Biotechnology), ATA-2431, ATA-3219, AVA-008, CD19 CAR-T 세포 요법(Celularity), CD19 키메라 항원 수용체 T-세포 요법(제3 세대)(Ziopharm), CD19 dBiTE(Inovio), CD19 TCR-세포 요법(Bellicum), CD19-ATAC(Wilex), CD19/20 CAR-T 요법(Chineo Med, 중국 베이징 소재), CD19/CD22 이중 표적화 요법(Eureka Therapeutics), 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR-T) 요법(Helix BioPharma), CMD-502, CTX-110, CYAD-04, CYAD-221, ET-019002, FT-596, FT-819, 감마-델타 CAR-T 요법(TC Biopharm), ICTCAR-014, iDD-002, KITE-037, NI-2201, RB-1916, Senl_002, TAC01-CD19, TC-110, TC-310, TCB-003 또는 TI-7007을 포함한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 PSMA에 결합한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는
서열 번호 54의 HCDR1, 서열 번호 55의 HCDR2, 서열 번호 56의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 59의 LCDR3을 포함하는 PSMA 결합 도메인, 및 서열 번호 33의 HCDR1, 서열 번호 34의 HCDR2, 서열 번호 35의 HCDR3, 서열 번호 36의 LCDR1, 서열 번호 37의 LCDR2 및 서열 번호 38의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하고/하거나;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함하는 PSMA 결합 도메인, 및 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, PSMA에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 서열 번호 62의 HC1, 서열 번호 63의 LC1, 서열 번호 41의 HC2, 및 서열 번호 42의 LC2를 포함한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 TMEFF2에 결합한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는
서열 번호 64의 HCDR1, 서열 번호 65의 HCDR2, 서열 번호 66의 HCDR3, 서열 번호 67의 LCDR1, 서열 번호 68의 LCDR2 및 서열 번호 69의 LCDR3을 포함하는 TMEFF2 결합 도메인, 및 서열 번호 74의 HCDR1, 서열 번호 75의 HCDR2, 서열 번호 76의 HCDR3, 서열 번호 77의 LCDR1, 서열 번호 78의 LCDR2 및 서열 번호 79의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하고/하거나;
서열 번호 70의 VH 및 서열 번호 71의 VL을 포함하는 TMEFF2 결합 도메인, 및 서열 번호 80의 VH 및 서열 번호 81의 VL을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, TMEFF2에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 서열 번호 72의 HC1, 서열 번호 73의 LC1, 서열 번호 82의 HC2, 및 서열 번호 83의 LC2를 포함한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 CD20에 결합한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 CD22에 결합한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 CD25에 결합한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 CD52에 결합한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 ROR1에 결합한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 HM1.24에 결합한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 SLAMF7에 결합한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 다중특이성 항체, 키메라 항원 수용체(CAR), 또는 CAR을 포함하는 T 세포이다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 CAR이다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 CAR을 발현하는 T 세포이다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 다중특이성 항체이다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 동종형이다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 IgG1 동종형이다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 IgG2 동종형이다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 IgG3 동종형이다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 IgG4 동종형이다.
다중특이성 항체는 임의의 동종이인자형(allotype)의 것일 수 있다. 동종이인자형은 다중특이성 항체의 특성, 예컨대 결합 또는 Fc-매개 이펙터 기능에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다. 치료 항체의 면역원성은 주입 반응의 위험성 증가 및 치료 반응의 지속 기간의 감소와 관련이 있다(문헌[Baert et al., (2003) N Engl J Med 348:602-08]). 치료 항체가 숙주에서 면역 반응을 유도하는 정도는 항체의 동종이인자형에 의해 부분적으로 결정될 수 있다(문헌[Stickler et al., (2011) Genes and Immunity 12:213-21]). 항체 동종이인자형은 항체의 불변 영역 서열의 특정 위치에서의 아미노산 서열 변이와 관련이 있다. 표 2는 선택된 IgG1, IgG2, 및 IgG4 동종이인자형을 나타낸다.
[표 2]
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 다중특이성 항체의 결합을 감소시키는 하나 이상의 Fc 치환을 포함한다. FcγR에 대한 다중특이성 항체의 결합을 감소시키는 치환은 다중특이성 항체의 Fc 이펙터 기능, 예컨대 ADCC, ADCP 및/또는 CDC를 감소시킨다. 특정 치환은 서열 번호 103의 야생형 IgG1 또는 서열 번호 104의 야생형 IgG4와 비교하여 이루어질 수 있다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Fc 치환은 IgG4 상의 F234A/L235A, IgG1 상의 L234A/L235A, IgG2 상의 V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, IgG4 상의 F234A/L235A, IgG4 상의 S228P/F234A/L235A, 모든 Ig 동종형 상의 N297A, IgG2 상의 V234A/G237A, IgG1 상의 K214T/E233P/L234V/L235A/G236-결실/A327G/P331A/D365E/L358M, IgG2 상의 H268Q/V309L/A330S/P331S, IgG1 상의 S267E/L328F, IgG1 상의 L234F/L235E/D265A, IgG1 상의 L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, IgG4 상의 S228P/F234A/L235A/G237A/P238S 및 IgG4 상의 S228P/F234A/L235A/G236-결실/G237A/P238S로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Fc 치환은 IgG4 상의 F234A/L235A이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Fc 치환은 IgG1 상의 L234A/L235A이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Fc 치환은 IgG2 상의 V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Fc 치환은 IgG4 상의 F234A/L235A이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Fc 치환은 IgG4 상의 S228P/F234A/L235A이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Fc 치환은 모든 Ig 동종형 상의 N297A이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Fc 치환은 IgG2 상의 V234A/G237A이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Fc 치환은 IgG1 상의 K214T/E233P/L234V/L235A/G236-결실/A327G/P331A/D365E/L358M이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Fc 치환은 IgG2 상의 H268Q/V309L/A330S/P331S이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Fc 치환은 IgG1 상의 S267E/L328F이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Fc 치환은 IgG1 상의 L234F/L235E/D265A이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Fc 치환은 IgG1 상의 L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Fc 치환은 IgG4 상의 S228P/F234A/L235A/G237A/P238S 및 IgG4 상의 S228P/F234A/L235A/G236-결실/G237A/P238S이다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 S228P 치환을 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 제1 CH3 도메인 내에 또는 제2 CH3 도메인 내에, 또는 제1 CH3 도메인과 제2 CH3 도메인 둘 모두에 하나 이상의 비대칭 치환을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 비대칭 치환은 F450L/K409R, 야생형/F409L_R409K, T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S 및 T366W/T366S_L368A_Y407V, L351Y_F405A_Y407V/T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, Y407A/T366A_K409F 및 T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 비대칭 치환은 F450L/K409R이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 비대칭 치환은 야생형/F409L_R409K이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 비대칭 치환은 T366Y/F405A이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 비대칭 치환은 T366W/F405W이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 비대칭 치환은 F405W/Y407A이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 비대칭 치환은 T394W/Y407T이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 비대칭 치환은 T394S/Y407A이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 비대칭 치환은 T366W/T394S이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 비대칭 치환은 F405W/T394S이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 비대칭 치환은 T366W/T366S_L368A_Y407V이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 비대칭 치환은 L351Y_F405A_Y407V/T394W이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 비대칭 치환은 T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 비대칭 치환은 T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 비대칭 치환은 L351Y_Y407A/T366A_K409F이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 비대칭 치환은 L351Y_Y407A/T366V_K409F이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 비대칭 치환은 Y407A/T366A_K409F이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 비대칭 치환은 T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W이다.
일부 실시 형태에서, 암은 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 다발성 골수종, 무증상 다발성 골수종, 의미불명 단일클론 감마병증(MGUS), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 미만성 대 B-세포 림프종(DLBCL), 버킷 림프종(BL), 여포성 림프종(FL), 외투-세포 림프종(MCL), 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 형질 세포 백혈병, 경쇄 아밀로이드증(AL), 전구 B-세포 림프아구성 백혈병, 전구 B-세포 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS), 만성 림프구성 백혈병(CLL), B 세포 악성종양, 만성 골수성 백혈병(CML), 모발상 세포 백혈병(HCL), 아구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 변연부 B-세포 림프종(MZL), 점막-관련 림프 조직 림프종(MALT), 형질 세포 백혈병, 역형성 대세포 림프종(ALCL), 백혈병 또는 림프종이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 다발성 골수종이다.
일부 실시 형태에서, 다발성 골수종은 새로 진단된 다발성 골수종이다.
일부 실시 형태에서, 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종이다.
일부 실시 형태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 고위험 다발성 골수종을 갖는 대상체는 조기에 재발하고 불량한 예후 및 결과를 갖는 것으로 알려져 있다. 대상체는 그들이 하기 세포유전학적 비정상(cytogenetic abnormality) 중 하나 이상을 갖는 경우에 고위험 다발성 골수종을 갖는 것으로 분류될 수 있다: t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23), del17p, 1qAmp, t(4;14)(p16;q32) 및 t(14;16)(q32;q23), t(4;14)(p16;q32) 및 del17p, t(14;16)(q32;q23) 및 del17p, 또는 t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) 및 del17p.
일부 실시 형태에서, 고위험 다발성 골수종을 갖는 대상체는 하기를 포함하는 하나 이상의 염색체 비정상(chromosomal abnormality)을 갖는다: t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23), del17p, 1qAmp, t(4;14)(p16;q32) 및 t(14;16)(q32;q23), t(4;14)(p16;q32) 및 del17p, t(14;16)(q32;q23) 및 del17p; 또는 t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) 및 del17p, 또는 이들의 임의의 조합.
이 질병의 재발 또는 불응성 성질을 결정하기 위하여 다양한 정성적 및/또는 정량적 방법이 사용될 수 있다. 관련될 수 있는 증상은, 예를 들어 환자의 웰빙(well-being)의 감소 또는 정체, 또는 고형 종양과 관련된 다양한 증상의 재확립 또는 악화, 및/또는 체내에서 한 위치로부터 다른 기관, 조직 또는 세포로의 암성 세포의 확산이다.
세포유전학적 비정상은, 예를 들어 형광 동소 혼성화(fluorescent in situ hybridization, FISH)에 의해 검출될 수 있다. 염색체 전좌에서는, 발암유전자가 염색체 14q32 상의 IgH 영역에 전좌되어, 그 결과 이들 유전자의 조절이상을 초래한다. t(4;14)(p16;q32)는 섬유아세포 성장 인자 수용체 3(FGFR3) 및 다발성 골수종 SET 도메인 함유 단백질(MMSET)(WHSC1/NSD2로도 불림)의 전좌를 수반하고, t(14;16)(q32;q23)은 MAF 전사 인자 C-MAF의 전좌를 수반한다. 17 p(del17p)의 결실은 p53 유전자좌의 상실을 수반한다.
일부 실시 형태에서, 다발성 골수종은 항-CD38 항체, 레날리도미드, 보르테조밉, 포말리도미드, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란 또는 탈리도미드, 또는 이들의 임의의 조합에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
일부 실시 형태에서, 다발성 골수종은 항-CD38 항체에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 다발성 골수종은 레날리도미드에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 다발성 골수종은 보르테조밉에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 다발성 골수종은 포말리도미드에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 다발성 골수종은 카르필조밉에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 다발성 골수종은 엘로토주맙에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 다발성 골수종은 익사조밉에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 다발성 골수종은 멜팔란에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 다발성 골수종은 탈리도미드에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 AML이다.
일부 실시 형태에서, AML은 적어도 하나의 유전자적 비정상(genetic abnormality)을 갖는 AML, 다계열 이형성(multilineage dysplasia)을 갖는 AML, 요법-관련 AML, 미분화 AML, 최소한의 성숙을 갖는 AML, 성숙을 갖는 AML, 급성 골수단핵구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 거핵아구성 백혈병, 급성 호염기구성 백혈병, 섬유증을 동반하는 급성 범골수증 또는 골수성 육종이다.
일부 실시 형태에서, AML은 적어도 하나의 유전자적 비정상을 갖는 AML이다. 일부 실시 형태에서, AML은 다계열 이형성을 갖는 AML이다. 일부 실시 형태에서, AML은 요법-관련 AML이다. 일부 실시 형태에서, AML은 미분화 AML이다. 일부 실시 형태에서, AML은 최소한의 성숙을 갖는 AML이다. 일부 실시 형태에서, AML은 성숙을 갖는 AML이다. 일부 실시 형태에서, AML은 급수 골수단핵구성 백혈병이다. 일부 실시 형태에서, AML은 급수 단핵구성 백혈병이다. 일부 실시 형태에서, AML은 급성 적백혈병이다. 일부 실시 형태에서, AML은 급성 거핵아구성 백혈병이다. 일부 실시 형태에서, AML은 급성 호염기구성 백혈병이다. 일부 실시 형태에서, AML은 섬유증을 동반하는 급성 범골수증이다. 일부 실시 형태에서, AML은 골수성 육종이다.
일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 염색체 8과 염색체 21 사이의 전좌, 염색체 16에서의 전좌 또는 역위, 염색체 15와 염색체 17 사이의 전좌, 염색체 11에서의 변화, 또는 fms-관련 티로신 키나제 3(FLT3), 뉴클레오포스민(NPM1), 아이소시트레이트 데하이드로게나제 1(IDH1), 아이소시트레이트 데하이드로게나제 2(IDH2), DNA (시토신-5)-메틸트랜스퍼라제 3(DNMT3A), CCAAT/인핸서 결합 단백질 알파(CEBPA), U2 소형 핵 RNA 보조 인자 1(U2AF1), 제스트 2 폴리콤 억제 복합체 2 하위단위의 인핸서(enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit, EZH2), 염색체 구조 유지 단백질 1A(SMC1A) 또는 염색체 구조 유지 단백질 3(SMC3)에서의 돌연변이이다.
일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 염색체 8과 염색체 21 사이의 전좌이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 염색체 16에서의 전좌 또는 역위이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 염색체 15와 염색체 17 사이의 전좌이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 염색체 11에서의 변화이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 fms-관련 티로신 키나제 3(FLT3)에서의 돌연변이이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 뉴클레오포스민(NPM1)에서의 돌연변이이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 아이소시트레이트 데하이드로게나제 1(IDH1)에서의 돌연변이이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 아이소시트레이트 데하이드로게나제 2(IDH2)에서의 돌연변이이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 DNA (시토신-5)-메틸트랜스퍼라제 3(DNMT3A)에서의 돌연변이이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 CCAAT/인핸서 결합 단백질 알파(CEBPA)에서의 돌연변이이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 U2 소형 핵 RNA 보조 인자 1(U2AF1)에서의 돌연변이이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 제스트 2 폴리콤 억제 복합체 2 하위단위의 인핸서(EZH2)에서의 돌연변이이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 염색체 구조 유지 단백질 1A(SMC1A)에서의 돌연변이이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 염색체 구조 유지 단백질 3(SMC3)에서의 돌연변이이다.
일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 전좌 t(8; 21)(q22; q22), 역위 inv(16)(p13; q22), 전좌 t(16; 16)(p13; q22), 전좌 t(15; 17)(q22; q12), 돌연변이 FLT3-ITD, IDH1에서의 돌연변이 R132H 또는 R100Q/R104V/F108L/R119Q/I130V 또는 IDH2에서의 돌연변이 R140Q 또는 R172이다.
일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 전좌 t(8; 21)(q22; q22)이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 역위 inv(16)(p13; q22)이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 전좌 t(16; 16)(p13; q22)이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 전좌 t(15; 17)(q22; q12)이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 돌연변이 FLT3-ITD이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 IDH1에서의 돌연변이 R132H이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 IDH1에서의 돌연변이 R100Q/R104V/F108L/R119Q/I130V이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 IDH2에서의 돌연변이 R140Q이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 유전자적 비정상은 IDH2에서의 돌연변이 R172이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 ALL이다.
일부 실시 형태에서, ALL은 B-세포 계통 ALL, T-세포 계통 ALL, 성인 ALL 또는 소아 ALL이다.
일부 실시 형태에서, ALL은 B-세포 계통 ALL이다. 일부 실시 형태에서, ALL은 T-세포 계통 ALL이다. 일부 실시 형태에서, ALL은 성인 ALL이다. 일부 실시 형태에서, ALL은 소아 ALL이다.
일부 실시 형태에서, ALL을 갖는 대상체는 필라델피아 염색체를 갖거나, 또는 BCR-ABL 키나제 억제제에 의한 치료에 대해 저항성을 나타내거나 획득 저항성을 갖는다.
일부 실시 형태에서, ALL을 갖는 대상체는 필라델피아 염색체를 갖는다. 일부 실시 형태에서, ALL을 갖는 대상체는 BCR-ABL 키나제 억제제에 의한 치료에 대해 저항성을 나타내거나 획득 저항성을 갖는다.
Ph 염색체는 ALL을 갖는 성인의 약 20%에 그리고 ALL을 갖는 소아의 작은 백분율에 존재하고, 좋지 못한 예후와 관련된다. 재발 시에, Ph+ 양성 ALL을 갖는 환자는 티로신 키나제 억제제(TKI) 계획 상에 있을 수 있고, 이에 따라 TKI에 대해 내성을 나타내게 되었을 수 있다. 이에 따라, 항-CD38 항체는 선택적이거나 부분적으로 선택적인 BCR-ABL 억제제에 대해 내성을 나타내게 된 대상체에 투여될 수 있다. 예시적인 BCR-ABL 억제제는, 예를 들어 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 포나티닙, 바페티닙, 사라카티닙, 토자세르팁 또는 다누세르팁이다.
B-계통 ALL 환자에서 확인된 다른 염색체 재배열은 t(v;11q23)(MLL 재배열), t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1(E2A-PBX1), t(12;21)(p13;q22); ETV6-RUNX1(TEL-AML1) 및 t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH이다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 t(v;11q23)(MLL 재배열), t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1(E2A-PBX1), t(12;21)(p13;q22); ETV6-RUNX1(TEL-AML1) 또는 t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH 염색체 재배열을 갖는 ALL을 갖는다.
염색체 재배열은 잘 알려진 방법, 예를 들어 형광 동소 혼성화, 핵형 분석(karyotyping), 펄스 필드 겔 전기영동, 또는 서열분석을 사용하여 확인될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 무증상 다발성 골수종이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 MGUS이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 ALL이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 DLBLC이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 BL이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 FL이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 MCL이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 발덴스트룀 거대글로불린혈증이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 형질 세포 백혈병이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 AL이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 전구 B-세포 림프아구성 백혈병이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 전구 B-세포 림프아구성 백혈병이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 골수이형성 증후군(MDS)이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 CLL이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 B 세포 악성종양이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 CML이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 HCL이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 아구성 형질세포양 수지상 세포 신생물이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 호지킨 림프종이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 비호지킨 림프종이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 MZL이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 MALT이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 형질 세포 백혈병이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 ALCL이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 백혈병이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 림프종이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 전립선암, 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 간암, 자궁경부암, 결장암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 췌장암, 흑색종, 식도암, 위암(gastric cancer), 위선암(stomach cancer), 신장 암종, 방광암, 간세포 암종, 신세포 암종, 요로상피 암종, 두경부암, 신경교종, 교아세포종, 결직장암, 갑상선암, 상피암, 선암종 또는 진행성 고형 종양이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 전립선암이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 폐암이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 비소세포 폐암(NSCLC)이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 간암이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 자궁경부암이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 결장암이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 유방암이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 난소암이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 자궁내막암이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 췌장암이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 흑색종이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 식도암이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 위암이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 위선암이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 신장 암종이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 방광암이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 간세포 암종이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 신세포 암종이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 요로상피 암종이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 두경부암이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 신경교종이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 교아세포종이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 결직장암이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 갑상선암이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 상피암이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 선암종이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 진행성 고형 종양이다.
일부 실시 형태에서, 전립선암은 재발성, 불응성, 악성 또는 거세저항성(castration resistant) 전립선암, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 전립선암은 재발성 전립선암이다. 일부 실시 형태에서, 전립선암은 불응성 전립선암이다. 일부 실시 형태에서, 전립선암은 악성 전립선암이다. 일부 실시 형태에서, 전립선암은 거세저항성 전립선암이다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 6의 HCDR1, 서열 번호 7의 HCDR2, 서열 번호 8의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 11의 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 IgG1 동종형이다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 12의 HC 및 서열 번호 13의 LC를 포함한다.
본 발명의 방법에 사용되는 다른 항-CD38 항체는 하기와 같은 알려진 항체일 수 있다: 각각 서열 번호 14 및 15의 VH 및 VL 서열을 포함하고 미국 특허 제7,829,673호에 기재된 mAb003. mAb003의 VH 및 VL은 IgG1/κ로 발현될 수 있음; 각각 서열 번호 16 및 17의 VH 및 VL 서열을 포함하고 미국 특허 제7,829,673호에 기재된 mAb024. mAb024의 VH 및 VL은 IgG1/κ로 발현될 수 있음; 각각 서열 번호 18 및 19의 VH 및 VL 서열을 포함하고 미국 특허 제8,088,896호에 기재된 MOR-202(MOR-03087). MOR-202의 VH 및 VL은 IgG1/κ로 발현될 수 있음; 또는 각각 서열 번호 20 및 21의 VH 및 VL 서열을 포함하고 미국 특허 제8,153,765호에 기재된 이사툭시맙. 이사툭시맙의 VH 및 VL은 IgG1/κ로 발현될 수 있음.
서열 번호 4 (다라투무맙 VH)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS
서열 번호 5 (다라투무맙 VL)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK
서열 번호 6 (다라투무맙 HCDR1)
SFAMS
서열 번호 7 (다라투무맙 HCDR2)
AISGSGGGTYYADSVKG
서열 번호 8 (다라투무맙 HCDR3)
DKILWFGEPVFDY
서열 번호 9 (다라투무맙 LCDR1)
RASQSVSSYLA
서열 번호 10 (다라투무맙 LCDR2)
DASNRAT
서열 번호 11 (다라투무맙 LCDR3)
QQRSNWPPTF
서열 번호 12 (다라투무맙 HC)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 13 (다라투무맙 LC)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열 번호 14
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서열 번호 15
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서열 번호 16
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서열 번호 17
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서열 번호 18
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서열 번호 19
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서열 번호 20
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서열 번호 21
DIVMTQSHLSMSTSLGDPVSITCKASQDVSTVVAWYQQKPGQSPRRLIYSASYRYIGVPDRFTGSGAGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSPPYTFGGGTKLEIK
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는
서열 번호 14의 VH 및 서열 번호 15의 VL;
서열 번호 16의 VH 및 서열 번호 17의 VL;
서열 번호 18의 VH 및 서열 번호 19의 VL; 또는
서열 번호 20의 VH 및 서열 번호 21의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 IgG1 동종형이다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 BCMAxCD3 이중특이성 항체, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체, CD33xCD3 이중특이성 항체, CD19xCD3 이중특이성 항체, CD123xCD3 이중특이성 항체, PSMAxCD3 이중특이성 항체, 또는 TMEFF2xCD3 이중특이성 항체이다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 BCMAxCD3 이중특이성 항체이다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 GPRC5DxCD3 이중특이성 항체이다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 CD33xCD3 이중특이성 항체이다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 CD19xCD3 이중특이성 항체이다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 CD123xCD3 이중특이성 항체이다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 PSMAxCD3 이중특이성 항체이다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 TMEFF2xCD3 이중특이성 항체이다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 하나 이상의 항암 요법을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항암 요법은 자가 줄기 세포 이식(ASCT), 방사선, 수술, 화학요법제, 면역조절제 및 표적화된 암 요법으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항암 요법은 자가 줄기 세포 이식(ASCT)이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항암 요법은 방사선이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항암 요법은 수술이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항암 요법은 화학요법제이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항암 요법은 면역조절제이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항암 요법은 표적화된 암 요법이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항암 요법은 레날리도미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 보르테조밉, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신, 프레드니손, 리툭시맙, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 포나티닙, 바페티닙, 사라카티닙, 토자세르팁 또는 다누세르팁, 시타라빈, 다우노루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 하이드록시우레아, 데시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 토포테칸, 에토포시드, 6-티오구아닌, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 6-메르캅토푸린, 아자시티딘, 삼산화비소 및 올-트랜스(all-trans) 레틴산, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 약 8 mg/㎏ 내지 약 16 mg/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 약 25 mM 아세트산, 약 60 mM 염화나트륨, 약 140 만니톨 및 약 0.04% w/v 폴리소르베이트-20(PS-20) 중에 약 20 mg/mL 내지 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체를 포함하는 pH 약 5.5의 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 약 1,800 mg의 상기 항-CD38 항체 및 약 30,000 U의 rHuPH20을 포함하는 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체 및 약 2,000 U/mL의 rHuPH20을 포함하는 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는
약 5 mM 내지 약 15 mM 히스티딘;
약 100 mM 내지 약 300 mM 소르비톨;
약 0.01% w/v 내지 약 0.04% w/v PS-20; 및
약 1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL의 메티오닌을 포함하는 pH 약 5.5 내지 5.6의 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는
약 1,800 mg의 상기 항-CD38 항체;
약 30,000 U의 rHuPH20;
약 10 mM 히스티딘;
약 300 mM 소르비톨;
약 0.04% (w/v) PS-20; 및
약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하는 pH 약 5.6의 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는
약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체;
약 2,000 U/mL의 rHuPH20;
약 10 mM 히스티딘;
약 300 mM 소르비톨;
약 0.04% (w/v) PS-20; 및
약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하는 pH 약 5.6의 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공된다.
항-CD38 항체와 BCMAxCD3 이중특이성 항체의 병용물
본 발명은 또한 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 BCMAxCD3 이중특이성 항체 및 항-CD38 항체의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하여 상기 암을 치료하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 BCMAxCD3 이중특이성 항체의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하여 상기 암을 치료하는 단계를 포함하며, 상기 대상체는 상기 BCMAxCD3 이중특이성 항체를 투여하기 전에 항-CD38 항체로 치료되어 왔다.
본 발명은 또한 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 BCMAxCD3 이중특이성 항체의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하여 상기 암을 치료하는 단계를 포함하며, 상기 대상체는 이전의 항암 치료제에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
T-세포 재유도 치료제, 예컨대 BCMAxCD3 이중특이성 항체, 예컨대 JNJ-957은 T 세포를 BCMA-양성 종양 세포, 예컨대 다발성 골수종 세포로 재유도하고, 이후에 퍼포린/그란자임 방출 또는 FASL/FAS 경로의 활성화, 그리고 궁극적으로 BCMA-양성 종양 세포 사멸이라는 죽음으로 이어진다. 따라서, T-세포 재유도 치료제, 예컨대 BCMAxCD3 이중특이성 항체의 효능은 동원된 T 세포의 이용가능성 및 활성뿐만 아니라 종양 세포 상의 종양 관련 항원, 예컨대 BCMA의 가능한 조절된 발현에 의해 영향을 받을 수 있다.
일부 실시 형태에서, 암은 BCMA 발현 암이다.
B-세포 성숙 항원(BCMA)은 B-세포의 형질 세포로의 분화에 관여하는 세포막 결합 종양 괴사 인자 수용체 패밀리 구성원이다. BCMA의 발현은 B-세포 계통으로 제한되는데, 여기서 그것은 배중심의 여포간(interfollicular) 영역에서 그리고 분화된 형질 세포 및 형질아세포 상에서 주로 발현된다. BCMA는 미감작 및 기억 B 세포 상에는 사실상 없다(문헌[Tai and Anderson, Immunotherapy 7: 1187-99, 2015]).
일부 실시 형태에서, 암은 혈액학적 악성종양이다.
일부 실시 형태에서, 암은 다발성 골수종, 무증상 골수종, 의미불명 단일클론 감마병증(MGUS), B-세포 급성 림프아구성 백혈병, 미만성 대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 외투-세포 림프종, 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 형질 세포 백혈병, 경쇄 아밀로이드증 또는 비호지킨 림프종이다. 숙련된 의사는 암 진단을 수행한다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 항-CD38 항체 또는 레날리도미드, 또는 이들의 조합에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 항-CD38 항체에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 레날리도미드에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 이전의 항암 치료제, 예컨대 다발성 골수종 또는 다른 혈액학적 악성종양을 치료하는 데 사용된 치료제에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 THALOMID®(탈리도미드), REVLIMID®(레날리도미드), POMALYST®(포말리도미드), VELCADE®(보르테조밉), NINLARO(익사조밉), KYPROLIS®(카르필조밉), FARADYK®(파노비노스타트), AREDIA®(파미드로네이트), ZOMETA®(졸레드론산), DARZALEX®(다라투무맙), 엘로토주맙 또는 멜팔란에 의한 치료에 대해 불응성 또는 재발성이다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 DARZALEX®(다라투무맙)에 의한 치료에 대해 재발성이다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이성 항체 및 항-CD38 항체는 항원 결합 단편이다. 예시적인 항원 결합 단편은 Fab, F(ab')2, Fd 및 Fv 단편이다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이성 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체이다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이성 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 동종형이다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이성 항체는 IgG4 동종형이다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이성 항체는 서열 번호 23의 HCDR1, 서열 번호 24의 HCDR2, 서열 번호 25의 HCDR3, 서열 번호 26의 LCDR1, 서열 번호 27의 LCDR2 및 서열 번호 28의 LCDR3을 포함하는 BCMA 결합 도메인, 및 서열 번호 33의 HCDR1, 서열 번호 34의 HCDR2, 서열 번호 35의 HCDR3, 서열 번호 36의 LCDR1, 서열 번호 37의 LCDR2 및 서열 번호 38의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, BCMA 결합 도메인은 서열 번호 29의 VH 및 서열 번호 30의 VL을 포함하고, CD3 결합 도메인은 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이성 항체는 IgG4 동종형이고, 제1 중쇄(HC1) 내의 위치 405의 페닐알라닌 및 위치 409의 아르기닌 및 제2 중쇄(HC2) 내의 위치 405의 류신 및 위치 409의 라이신을 포함하며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이성 항체는 HC1 및 HC2 둘 모두에서 위치 228의 프롤린, 위치 234의 알라닌 및 위치 235의 알라닌을 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이성 항체는 서열 번호 31의 HC1, 서열 번호 32의 제1 경쇄(LC1), 서열 번호 41의 HC2, 및 서열 번호 42의 제2 경쇄(LC2)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이성 항체는 BI 836909, PF-06863135, AMG-701 또는 CC-93269이다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 6의 HCDR1, 서열 번호 7의 HCDR2, 서열 번호 8의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 11의 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 12의 중쇄(HC) 및 서열 번호 13의 경쇄(LC)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 DARZALEX®(다라투무맙)이다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는
서열 번호 14의 VH 및 서열 번호 15의 VL;
서열 번호 16의 VH 및 서열 번호 17의 VL;
서열 번호 18의 VH 및 서열 번호 19의 VL; 또는
서열 번호 20의 VH 및 서열 번호 21의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체이다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 동종형이다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 IgG1 동종형이다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 약 8 mg/㎏ 내지 약 16 mg/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이성 항체 및 항-CD38 항체는 정맥내 주사에 의해 투여된다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이성 항체는 정맥내 주사에 의해 투여되고, 항-CD38 항체는 피하 주사에 의해 투여된다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이성 항체 및 항-CD38 항체는 피하 주사에 의해 투여된다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 하나 이상의 항암 요법을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항암 요법은 자가 줄기 세포 이식(ASCT), 방사선, 수술, 화학요법제, 면역조절제 및 표적화된 암 요법으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항암 요법은 레날리도미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 보르테조밉, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란, 프레드니손 또는 덱사메타손, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 약 25 mM 아세트산, 약 60 mM 염화나트륨, 약 140 만니톨 및 약 0.04% w/v 폴리소르베이트-20(PS-20) 중에 약 20 mg/mL 내지 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체를 포함하는 pH 약 5.5의 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 약 1,800 mg의 상기 항-CD38 항체 및 약 30,000 U의 rHuPH20을 포함하는 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체 및 약 2,000 U/mL의 rHuPH20을 포함하는 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는
약 5 mM 내지 약 15 mM 히스티딘;
약 100 mM 내지 약 300 mM 소르비톨;
약 0.01% w/v 내지 약 0.04% w/v PS-20; 및
약 1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL의 메티오닌을 포함하는 pH 약 5.5 내지 5.6의 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는
약 1,800 mg의 상기 항-CD38 항체;
약 30,000 U의 rHuPH20;
약 10 mM 히스티딘;
약 300 mM 소르비톨;
약 0.04% (w/v) PS-20; 및
약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하는 pH 약 5.6의 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는
약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체;
약 2,000 U/mL의 rHuPH20;
약 10 mM 히스티딘;
약 300 mM 소르비톨;
약 0.04% (w/v) PS-20; 및
약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하는 pH 약 5.6의 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공된다.
암, 예컨대 다발성 골수종을 갖는 대상체에게 제공되는 BCMAxCD3 이중특이성 항체 및 항-CD38 항체의 용량은 치료되는 질병을 경감시키거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분하고("치료적 유효량"), 약 0.005 mg/㎏ 내지 약 100 mg/㎏, 예를 들어 약 0.05 mg/㎏ 내지 약 30 mg/㎏ 또는 약 5 mg/㎏ 내지 약 25 mg/㎏, 또는 약 4 mg/㎏, 약 8 mg/㎏, 약 16 mg/㎏, 또는 약 24 mg/㎏의 항체를 포함한다. 적합한 용량은, 예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 mg/㎏을 포함한다.
BCMAxCD3 이중특이성 항체 및/또는 항-CD38 항체의 고정 단위 용량, 예를 들어 50, 100, 200, 500, 또는 1000 mg이 또한 제공될 수 있거나, 용량은 환자의 표면적에 기초하여, 예를 들어 500, 400, 300, 250, 200, 또는 100 mg/m2일 수 있다. 암, 예컨대 다발성 골수종을 치료하기 위해 통상 1 내지 8회(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8회)의 용량이 투여될 수 있지만, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20회 또는 그 횟수 이상의 용량이 제공될 수 있다.
BCMAxCD3 이중특이성 항체 및/또는 항-CD38 항체의 투여는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 5주, 6주, 7주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상의 기간 후에 반복될 수 있다. 만성 투여인 바와 같이, 반복된 치료 과정이 또한 가능하다. 반복 투여는 동일한 용량으로 또는 상이한 용량으로 행해질 수 있다. 예를 들어, BCMAxCD3 이중특이성 항체 및 항-CD38 항체는 정맥내 주입에 의해 8주 동안 매주 간격으로 8 mg/㎏으로 또는 16 mg/㎏으로 투여된 후, 추가 16주 동안 매 2주마다 8 mg/㎏으로 또는 16 mg/㎏으로 투여된 후, 매 4주마다 8 mg/㎏으로 또는 16 mg/㎏으로 투여될 수 있다.
BCMAxCD3 이중특이성 항체 및 항-CD38 항체는 유지 요법(maintenance therapy)에 의해, 예를 들어 6개월 이상의 기간 동안 주 1회 투여될 수 있다. 예를 들어, BCMAxCD3 이중특이성 항체 및 항-CD38 항체는 일일 투여량으로서, 치료 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40일 중 적어도 하나에 대해, 또는 대안적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20주 중 적어도 하나에 대해, 매 24, 12, 8, 6, 4, 또는 2시간마다의 단회 또는 분할 용량, 또는 이들의 임의의 조합을 사용하여, 하루당 약 0.1 mg/㎏ 내지 약 100 mg/㎏, 예컨대 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg/㎏의 양으로, 또는 이들의 임의의 조합으로 제공될 수 있다.
BCMAxCD3 이중특이성 항체 및 항-CD38 항체는 또한 암(예컨대, 다발성 골수종) 발생 위험을 감소시키고/시키거나, 암 진행에서의 사건의 발생의 개시를 지연시키고/시키거나, 암이 관해기에 있을 때 재발 위험을 감소시키기 위하여 예방적으로 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이성 항체는 대상체에게 항-CD38 항체를 투여해 온 후에 대상체에게 투여된다. BCMAxCD3 이중특이성 항체는 항-CD38 항체를 투여한 후 1주, 2주, 3주, 1개월, 5주, 6주, 7주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상의 기간 후에 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 항체가 투여되는 대상체는 항-CD38 항체에 의한 치료에 대해 저항성 및/또는 불응성이다.
본 발명은 또한 서열 번호 29의 VH 및 서열 번호 30의 VL을 포함하는 BCMA 결합 도메인, 및 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하는 BCMAxCD3 이중특이성 항체, 및 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 서열 번호 31의 HC1, 서열 번호 32의 LC1, 서열 번호 41의 HC2, 서열 번호 42의 LC2를 포함하는 BCMAxCD3 이중특이성 항체, 및 서열 번호 12의 HC 및 서열 번호 13의 LC를 포함하는 항-CD38 항체를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 비고정 병용물이다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 약 25 mM 아세트산, 약 60 mM 염화나트륨, 약 140 만니톨 및 약 0.04% w/v 폴리소르베이트-20(PS-20) 중에 약 20 mg/mL 내지 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체를 포함하며, pH가 약 5.5이다.
BCMAxCD3 이중특이성 항체는 약 20 mg/mL 내지 약 120 mg/mL의 항체, 아세트산, 히스티딘, 염화나트륨, 만니톨 및/또는 폴리소르베이트-20을 포함하는 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 약 1,800 mg의 상기 항-CD38 항체 및 약 30,000 U의 rHuPH20을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체 및 약 2,000 U/mL의 rHuPH20을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 부형제는 히스티딘, 메티오닌, 소르비톨 또는 폴리소르베이트-20(PS-20), 또는 이들의 임의의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은
약 5 mM 내지 약 15 mM 히스티딘;
약 100 mM 내지 약 300 mM 소르비톨;
약 0.01% w/v 내지 약 0.04% w/v PS-20; 및
약 1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL의 메티오닌 중에 제형화된 약 100 mg/mL 내지 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체를 포함하며, pH가 약 5.5 내지 5.6이다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 약 10 mM 히스티딘을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 약 300 mM 소르비톨을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 약 0.04% (w/v) PS-20을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은
약 1,800 mg의 상기 항-CD38 항체;
약 30,000 U의 rHuPH20;
약 10 mM 히스티딘;
약 300 mM 소르비톨;
약 0.04% (w/v) PS-20; 및
약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하며, pH가 약 5.6이다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은
약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체;
약 2,000 U/mL의 rHuPH20;
약 10 mM 히스티딘;
약 300 mM 소르비톨;
약 0.04% (w/v) PS-20; 및
약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하며, pH가 약 5.6이다.
본 발명은 또한 BCMAxCD3 이중특이성 항체 및 항-CD38 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
재발성 또는 불응성 대상체에서의 BCMAxCD3 이중특이성 항체에 의한 치료
본 발명은 또한 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 BCMAxCD3 이중특이성 항체의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하여 상기 암을 치료하는 단계를 포함하며, 상기 대상체는 이전의 항암 치료제에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이성 항체는 서열 번호 23의 HCDR1, 서열 번호 24의 HCDR2, 서열 번호 25의 HCDR3, 서열 번호 26의 LCDR1, 서열 번호 27의 LCDR2 및 서열 번호 28의 LCDR3을 포함하는 BCMA 결합 도메인, 및 서열 번호 33의 HCDR1, 서열 번호 34의 HCDR2, 서열 번호 35의 HCDR3, 서열 번호 36의 LCDR1, 서열 번호 37의 LCDR2 및 서열 번호 38의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, BCMA 결합 도메인은 서열 번호 29의 VH 및 서열 번호 30의 VL을 포함하고, CD3 결합 도메인은 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이성 항체는 IgG4 동종형이고, HC1 내의 위치 405의 페닐알라닌 및 위치 409의 아르기닌 및 HC2 내의 위치 405의 류신 및 위치 409의 라이신을 포함하며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이성 항체는 HC1 및 HC2 둘 모두에서 위치 228의 프롤린, 위치 234의 알라닌 및 위치 235의 알라닌을 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, BCMAxCD3 이중특이성 항체는 서열 번호 31의 HC1, 서열 번호 32의 LC1, 서열 번호 41의 HC2, 및 서열 번호 42의 LC2를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 암은 혈액학적 악성종양이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 다발성 골수종이다.
일부 실시 형태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다.
일부 실시 형태에서, 고위험 다발성 골수종을 갖는 대상체는 하기를 포함하는 하나 이상의 염색체 비정상을 갖는다:
t(4;14)(p16;q32);
t(14;16)(q32;q23);
del17p;
1qAmp;
t(4;14)(p16;q32) 및 t(14;16)(q32;q23);
t(4;14)(p16;q32) 및 del17p;
t(14;16)(q32;q23) 및 del17p; 또는
t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) 및 del17p, 또는 이들의 임의의 조합.
일부 실시 형태에서, 대상체는 항-CD38 항체, 레날리도미드, 보르테조밉, 포말리도미드, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란 또는 탈리도미드, 또는 이들의 임의의 조합에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 레날리도미드에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 보르테조밉에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 포말리도미드에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 카르필조밉에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 엘로토주맙에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 익사조밉에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 멜팔란에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 탈리도미드에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 항-CD38 항체에 의한 치료에 대해 재발성이다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 6의 HCDR1, 서열 번호 7의 HCDR2, 서열 번호 8의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 11의 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 IgG1 동종형이다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 12의 HC 및 서열 번호 13의 LC를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는
서열 번호 14의 VH 및 서열 번호 15의 VL;
서열 번호 16의 VH 및 서열 번호 17의 VL;
서열 번호 18의 VH 및 서열 번호 19의 VL; 또는
서열 번호 20의 VH 및 서열 번호 21의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 IgG1 동종형이다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 하나 이상의 항암 요법을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항암 요법은 자가 줄기 세포 이식(ASCT), 방사선, 수술, 화학요법제, 면역조절제 및 표적화된 암 요법으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항암 요법은 레날리도미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 보르테조밉, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란, 프레드니손 또는 덱사메타손, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제 및 항-CD38 항체에 의한 병용 요법
본 발명은 또한 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제 및 항-CD38 항체의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하여 상기 암을 치료하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제를 투여하기 전에 대상체에게 투여된다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 이전의 항암 치료제에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
일부 실시 형태에서, 암은 GPRC5D 발현 암이다.
일부 실시 형태에서, GPRC5D 발현 암은 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 백혈병, 림프종, 또는 다발성 골수종이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 백혈병이다. 일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 림프종이다. 일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 다발성 골수종이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 난소암, 폐암, 위선암, 전립선암, 신장 암종, 간암, 췌장암, 결장암, 식도암, 방광암, 자궁경부암 또는 악성 흑색종이다.
GPRC5D는 이들 종양에서 발현되는 것으로 개시되어 있으며, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 WO2018/147245호를 참조한다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 항-CD38 항체, 레날리도미드, 보르테조밉, 포말리도미드, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란 또는 탈리도미드, 또는 이들의 임의의 조합에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 레날리도미드에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 보르테조밉에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 포말리도미드에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 카르필조밉에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 엘로토주맙에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 익사조밉에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 멜팔란에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 탈리도미드에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 항-CD38 항체에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
일부 실시 형태에서, 다발성 골수종은 새로 진단된 다발성 골수종이다.
일부 실시 형태에서, 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종이다.
일부 실시 형태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다.
일부 실시 형태에서, 고위험 다발성 골수종을 갖는 대상체는 하기를 포함하는 하나 이상의 염색체 비정상을 갖는다:
t(4;14)(p16;q32);
t(14;16)(q32;q23);
del17p;
1qAmp;
t(4;14)(p16;q32) 및 t(14;16)(q32;q23);
t(4;14)(p16;q32) 및 del17p;
t(14;16)(q32;q23) 및 del17p; 또는
t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) 및 del17p, 또는 이들의 임의의 조합.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 CD3, CD3 엡실론(CD3ε), CD8, KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195, 또는 NKG2C에 결합한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 서열 번호 43의 HCDR1, 서열 번호 44의 HCDR2, 서열 번호 45의 HCDR3, 서열 번호 46의 LCDR1, 서열 번호 47의 LCDR2 및 서열 번호 48의 LCDR3을 포함하는 GPRC5D 결합 도메인, 및 서열 번호 33의 HCDR1, 서열 번호 34의 HCDR2, 서열 번호 35의 HCDR3, 서열 번호 36의 LCDR1, 서열 번호 37의 LCDR2 및 서열 번호 38의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, GPRC5D 결합 도메인은 서열 번호 49의 VH 및 서열 번호 50의 VL을 포함하고, CD3 결합 도메인은 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, GPRC5C에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 다중특이성 항체, CAR 또는 CAR을 발현하는 T 세포이다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 동종형이다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 IgG1 동종형이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 IgG2 동종형이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 IgG3 동종형이다. 일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 IgG4 동종형이다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 다중특이성 항체의 결합을 감소시키는 하나 이상의 Fc 치환을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Fc 치환은 IgG4 상의 F234A/L235A, IgG1 상의 L234A/L235A, IgG2 상의 V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, IgG4 상의 F234A/L235A, IgG4 상의 S228P/F234A/L235A, 모든 Ig 동종형 상의 N297A, IgG2 상의 V234A/G237A, IgG1 상의 K214T/E233P/L234V/L235A/G236-결실/A327G/P331A/D365E/L358M, IgG2 상의 H268Q/V309L/A330S/P331S, IgG1 상의 S267E/L328F, IgG1 상의 L234F/L235E/D265A, IgG1 상의 L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, IgG4 상의 S228P/F234A/L235A/G237A/P238S 및 IgG4 상의 S228P/F234A/L235A/G236-결실/G237A/P238S로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 S228P 치환을 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 제1 CH3 도메인 내에 또는 제2 CH3 도메인 내에, 또는 제1 CH3 도메인과 제2 CH3 도메인 둘 모두에 하나 이상의 비대칭 치환을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 비대칭 치환은 F450L/K409R, 야생형/F409L_R409K, T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S 및 T366W/T366S_L368A_Y407V, L351Y_F405A_Y407V/T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, Y407A/T366A_K409F 및 T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 서열 번호 51의 HC1, 서열 번호 52의 LC1, 서열 번호 41의 HC2, 및 서열 번호 42의 LC2를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 6의 HCDR1, 서열 번호 7의 HCDR2, 서열 번호 8의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 11의 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 IgG1 동종형이다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 12의 HC 및 서열 번호 13의 LC를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는
서열 번호 14의 VH 및 서열 번호 15의 VL;
서열 번호 16의 VH 및 서열 번호 17의 VL;
서열 번호 18의 VH 및 서열 번호 19의 VL; 또는
서열 번호 20의 VH 및 서열 번호 21의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 IgG1 동종형이다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 약 8 mg/㎏ 내지 약 16 mg/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제 및 항-CD38 항체는 정맥내 주사에 의해 투여된다.
일부 실시 형태에서, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여되고, 항-CD38 항체는 피하 주사에 의해 투여된다.
일부 실시 형태에서, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제 및 항-CD38 항체는 피하 주사에 의해 투여된다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시 형태에서, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 GPRC5DxCD3 이중특이성 항체이다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 하나 이상의 항암 요법을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항암 요법은 자가 줄기 세포 이식(ASCT), 방사선, 수술, 화학요법제, 면역조절제 및 표적화된 암 요법으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항암 요법은 레날리도미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 보르테조밉, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란, 덱사메타손 또는 프레드니손으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 약 25 mM 아세트산, 약 60 mM 염화나트륨, 약 140 만니톨 및 약 0.04% w/v 폴리소르베이트-20(PS-20) 중에 약 20 mg/mL 내지 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체를 포함하는 pH 약 5.5의 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 약 1,800 mg의 상기 항-CD38 항체 및 약 30,000 U의 rHuPH20을 포함하는 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체 및 약 2,000 U/mL의 rHuPH20을 포함하는 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는
약 100 mg/mL 내지 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체;
약 5 mM 내지 약 15 mM 히스티딘;
약 100 mM 내지 약 300 mM 소르비톨;
약 0.01% w/v 내지 약 0.04% w/v PS-20; 및
약 1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL의 메티오닌을 포함하는 pH 약 5.5 내지 5.6의 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는
약 1,800 mg의 상기 항-CD38 항체;
약 30,000 U의 rHuPH20;
약 10 mM 히스티딘;
약 300 mM 소르비톨;
약 0.04% (w/v) PS-20; 및
약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하는 pH 약 5.6의 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는
약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체;
약 2,000 U/mL의 rHuPH20;
약 10 mM 히스티딘;
약 300 mM 소르비톨;
약 0.04% (w/v) PS-20; 및
약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하는 pH 약 5.6의 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공된다.
본 발명은 또한 서열 번호 43의 HCDR1, 서열 번호 44의 HCDR2, 서열 번호 45의 HCDR3, 서열 번호 46의 LCDR1, 서열 번호 47의 LCDR2 및 서열 번호 48의 LCDR3을 포함하는 GPRC5D 결합 도메인, 및 서열 번호 33의 HCDR1, 서열 번호 34의 HCDR2, 서열 번호 35의 HCDR3, 서열 번호 36의 LCDR1, 서열 번호 37의 LCDR2 및 서열 번호 38의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하는 GPRC5DxCD3 이중특이성 항체, 및 서열 번호 6의 HCDR1, 서열 번호 7의 HCDR2, 서열 번호 8의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 11의 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 포함하는 약제학적 병용물을 제공한다.
일부 실시 형태에서, GPRC5D 결합 도메인은 서열 번호 49의 VH 및 서열 번호 50의 VL을 포함하고, CD3 결합 도메인은 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함하고, 항-CD38 항체는 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체는 서열 번호 51의 HC1, 서열 번호 52의 LC1, 서열 번호 41의 HC2, 및 서열 번호 42의 LC2를 포함하고, 항-CD38 항체는 서열 번호 12의 HC 및 서열 번호 13의 LC를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 병용물은 비고정 병용물이다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 병용물은 약 25 mM 아세트산, 약 60 mM 염화나트륨, 약 140 만니톨 및 약 0.04% w/v 폴리소르베이트-20(PS-20) 중에 약 20 mg/mL 내지 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체를 포함하며, pH가 약 5.5이다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 병용물은 약 1,800 mg의 상기 항-CD38 항체 및 약 30,000 U의 rHuPH20을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 병용물은 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체 및 약 2,000 U/mL의 rHuPH20을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 병용물은 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 부형제는 히스티딘, 메티오닌, 소르비톨 또는 폴리소르베이트-20(PS-20), 또는 이들의 임의의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은
약 100 mg/mL 내지 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체;
약 5 mM 내지 약 15 mM 히스티딘;
약 100 mM 내지 약 300 mM 소르비톨;
약 0.01% w/v 내지 약 0.04% w/v PS-20; 및
약 1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL의 메티오닌을 포함하며, pH가 약 5.5 내지 5.6이다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 병용물은 약 10 mM 히스티딘을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 병용물은 약 300 mM 소르비톨을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 병용물은 약 0.04% (w/v) PS-20을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 병용물은 약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 병용물은
약 1,800 mg의 상기 항-CD38 항체;
약 30,000 U의 rHuPH20;
약 10 mM 히스티딘;
약 300 mM 소르비톨;
약 0.04% (w/v) PS-20; 및
약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하며, pH가 약 5.6이다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 병용물은
약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체;
약 2,000 U/mL의 rHuPH20;
약 10 mM 히스티딘;
약 300 mM 소르비톨;
약 0.04% (w/v) PS-20; 및
약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하며, pH가 약 5.6이다.
발명은 또한 GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제 및 항-CD38 항체를 포함하는 약제학적 병용물을 제공한다.
재발성 또는 불응성 대상체에서의 GPRC5DxCD3 이중특이성 항체에 의한 치료
본 발명은 또한 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 GPRC5DxCD3 이중특이성 항체의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하여 상기 암을 치료하는 단계를 포함하며, 상기 대상체는 이전의 항암 치료제에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
일부 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체는 서열 번호 43의 HCDR1, 서열 번호 44의 HCDR2, 서열 번호 45의 HCDR3, 서열 번호 46의 LCDR1, 서열 번호 47의 LCDR2 및 서열 번호 48의 LCDR3을 포함하는 GPRC5D 결합 도메인, 및 서열 번호 33의 HCDR1, 서열 번호 34의 HCDR2, 서열 번호 35의 HCDR3, 서열 번호 36의 LCDR1, 서열 번호 37의 LCDR2 및 서열 번호 38의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, GPRC5D 결합 도메인은 서열 번호 49의 VH 및 서열 번호 50의 VL을 포함하고, CD3 결합 도메인은 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체는 IgG4 동종형이고, HC1 내의 위치 405의 페닐알라닌 및 위치 409의 아르기닌 및 HC2 내의 위치 405의 류신 및 위치 409의 라이신을 포함하며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
일부 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체는 HC1 및 HC2 둘 모두에서 위치 228의 프롤린, 위치 234의 알라닌 및 위치 235의 알라닌을 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체는 서열 번호 51의 HC1, 서열 번호 52의 LC1, 서열 번호 41의 HC2, 및 서열 번호 42의 LC2를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 암은 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양이다.
일부 실시 형태에서, 암은 다발성 골수종, 림프종, 흑색종, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 폐암, 위선암, 전립선암, 신장 암종, 간암, 췌장암, 결장암, 식도암, 방광암 또는 자궁경부암이다.
일부 실시 형태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다.
일부 실시 형태에서, 고위험 다발성 골수종을 갖는 대상체는 하기를 포함하는 하나 이상의 염색체 비정상을 갖는다:
t(4;14)(p16;q32);
t(14;16)(q32;q23);
del17p;
1qAmp;
t(4;14)(p16;q32) 및 t(14;16)(q32;q23);
t(4;14)(p16;q32) 및 del17p;
t(14;16)(q32;q23) 및 del17p; 또는
t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) 및 del17p, 또는 이들의 임의의 조합.
일부 실시 형태에서, 대상체는 항-CD38 항체, 레날리도미드, 보르테조밉, 포말리도미드, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란 또는 탈리도미드, 또는 이들의 임의의 조합에 의한 치료에 대해 불응성 또는 재발성이다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 항-CD38 항체에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 6의 HCDR1, 서열 번호 7의 HCDR2, 서열 번호 8의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 11의 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 IgG1 동종형이다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 12의 HC 및 서열 번호 13의 LC를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는
서열 번호 14의 VH 및 서열 번호 15의 VL;
서열 번호 16의 VH 및 서열 번호 17의 VL;
서열 번호 18의 VH 및 서열 번호 19의 VL; 또는
서열 번호 20의 VH 및 서열 번호 21의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 IgG1 동종형이다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 하나 이상의 항암 요법을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항암 요법은 자가 줄기 세포 이식(ASCT), 방사선, 수술, 화학요법제, 면역조절제 및 표적화된 암 요법으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항암 요법은 레날리도미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 보르테조밉, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신, 프레드니손, 리툭시맙, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 포나티닙, 바페티닙, 사라카티닙, 토자세르팁 또는 다누세르팁, 시타라빈, 다우노루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 하이드록시우레아, 데시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 토포테칸, 에토포시드, 6-티오구아닌, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 6-메르캅토푸린, 아자시티딘, 삼산화비소 및 올-트랜스 레틴산, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제 및 항-CD38 항체에 의한 병용 요법
본 발명은 또한 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제 및 항-CD38 항체의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하여 상기 암을 치료하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제를 투여하기 전에 항-CD38 항체로 치료되어 왔다.
본 발명은 또한 암을 갖는 대상체에서 CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제의 효능을 향상시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제를 투여하기 전에, 항-CD38 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 이전의 항암 치료제에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
일부 실시 형태에서, 암은 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양이다.
일부 실시 형태에서, 혈액학적 악성종양은 림프종, B 세포 악성종양, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, DLBLC, FL, MCL, 변연부 B-세포 림프종(MZL), 점막-관련 림프 조직 림프종(MALT), CLL, ALL, AML, 발덴스트룀 거대글로불린혈증 또는 T-세포 림프종이다.
일부 실시 형태에서, 고형 종양은 폐암, 간암, 자궁경부암, 결장암, 유방암, 난소암, 췌장암, 흑색종, 교아세포종, 전립선암, 식도암 또는 위암이다. 국제 특허 출원 공개 WO2019057124A1호는 CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제에 의한 치료에 적합한 암을 개시한다.
일부 실시 형태에서, T-세포 재유도 치료제는 CD3 엡실론(CD3ε), CD8, KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195, 또는 NKG2C에 결합한다.
일부 실시 형태에서, CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 블리나투모맙, 악시카브타젠 실로류셀, 티사젠레클류셀-t, 이네빌리주맙, 리소카브타젠 마라류셀, XmAb-5574, CIK-CAR.CD19, ICTCAR-011, IM-19, JCAR-014, 론카스툭시맙 테시린, MB-CART2019.1, OXS-1550, PBCAR-0191, PCAR-019, PCAR-119, Senl-001, TI-1007, XmAb-5871, PTG-01, PZ01, Senl_1904A, Senl_1904B, UCART-19, CSG-CD19, DI-B4, ET-190, GC-007F 또는 GC-022의 CD19 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 블리나투모맙, 악시카브타젠 실로류셀, 티사젠레클류셀-t, 이네빌리주맙, 리소카브타젠 마라류셀, XmAb-5574, CIK-CAR.CD19, ICTCAR-011, IM-19, JCAR-014, 론카스툭시맙 테시린, MB-CART2019.1, OXS-1550, PBCAR-0191, PCAR-019, PCAR-119, Senl-001, TI-1007, XmAb-5871, PTG-01, PZ01, Senl_1904A, Senl_1904B, UCART-19, CSG-CD19, DI-B4, ET-190, GC-007F 또는 GC-022를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 다중특이성 항체, CAR 또는 CAR을 발현하는 T 세포이다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 6의 HCDR1, 서열 번호 7의 HCDR2, 서열 번호 8의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 11의 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 IgG1 동종형이다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 12의 HC 및 서열 번호 13의 LC를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는
서열 번호 14의 VH 및 서열 번호 15의 VL;
서열 번호 16의 VH 및 서열 번호 17의 VL;
서열 번호 18의 VH 및 서열 번호 19의 VL; 또는
서열 번호 20의 VH 및 서열 번호 21의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 IgG1 동종형이다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 약 8 mg/㎏ 내지 약 16 mg/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제 및 항-CD38 항체는 정맥내 주사에 의해 투여된다.
일부 실시 형태에서, CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여되고, 항-CD38 항체는 피하 주사에 의해 투여된다.
일부 실시 형태에서, CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제 및 항-CD38 항체는 피하 주사에 의해 투여된다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시 형태에서, CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 CD19xCD3 이중특이성 항체이다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 하나 이상의 항암 요법을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항암 요법은 자가 줄기 세포 이식(ASCT), 방사선, 수술, 화학요법제, 면역조절제 및 표적화된 암 요법으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 서열 번호 53의 블리나투모맙을 포함하는 CD19xCD3 이중특이성 항체, 및 서열 번호 6의 HCDR1, 서열 번호 7의 HCDR2, 서열 번호 8의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 11의 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 포함하는 약제학적 병용물을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 12의 HC 및 서열 번호 13의 LC를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 병용물은 비고정 병용물이다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 병용물은 약 25 mM 아세트산, 약 60 mM 염화나트륨, 약 140 만니톨 및 약 0.04% w/v 폴리소르베이트-20(PS-20) 중에 약 20 mg/mL 내지 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체를 포함하며, pH가 약 5.5이다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 병용물은 약 1,800 mg의 상기 항-CD38 항체 및 약 30,000 U의 rHuPH20을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 병용물은 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체 및 약 2,000 U/mL의 rHuPH20을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 병용물은 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 부형제는 히스티딘, 메티오닌, 소르비톨 또는 폴리소르베이트-20(PS-20), 또는 이들의 임의의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 병용물은
약 100 mg/mL 내지 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체;
약 5 mM 내지 약 15 mM 히스티딘;
약 100 mM 내지 약 300 mM 소르비톨;
약 0.01% w/v 내지 약 0.04% w/v PS-20; 및
약 1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL의 메티오닌을 포함하며, pH가 약 5.5 내지 5.6이다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 병용물은
약 10 mM 히스티딘을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 병용물은 약 300 mM 소르비톨을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 병용물은 약 0.04% (w/v) PS-20을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 병용물은 약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 병용물은
약 1,800 mg의 상기 항-CD38 항체;
약 30,000 U의 rHuPH20;
약 10 mM 히스티딘;
약 300 mM 소르비톨;
약 0.04% (w/v) PS-20; 및
약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하며, pH가 약 5.6이다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 병용물은
약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체;
약 2,000 U/mL의 rHuPH20;
약 10 mM 히스티딘;
약 300 mM 소르비톨;
약 0.04% (w/v) PS-20; 및
약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하며, pH가 약 5.6이다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 병용물은 시트르산 1수화물(3.35 mg), 라이신 하이드로클로라이드(23.23 mg), 폴리소르베이트 80(0.64 mg), 트레할로스 2수화물(95.5 mg), 및 pH를 7.0으로 조정하기 위한 수산화나트륨으로 제형화된 35 mcg의 블리나투모맙을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 블리나투모맙은 3 mL의 방부제-무함유 멸균 주사용수(USP)를 사용하여 재구성된다.
키트는 서열 번호 53의 블리나투모맙, 및 서열 번호 6의 HCDR1, 서열 번호 7의 HCDR2, 서열 번호 8의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 11의 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 포함하는 약제학적 병용물을 포함한다.
T-세포 재유도 치료제
다중특이성 항체
T-세포 재유도 치료제는 다중특이성 분자, 예컨대 이중특이성 항체일 수 있다. 다양한 다중특이성 및/또는 이중특이성 포맷은 본 명세서에 기재된 포맷 및 재조합 IgG-유사 이중 표적화 분자 - 여기서는, 분자의 2개의 측 각각이 적어도 2개의 상이한 항체의 Fab 단편 또는 Fab 단편의 일부를 함유함 -; IgG 융합 분자 - 여기서는, 전장 IgG 항체가 추가 Fab 단편 또는 Fab 단편의 일부에 융합됨 -; Fc 융합 분자 - 여기서는, 단일쇄 Fv 분자 또는 안정화된 다이아바디가 중쇄 불변-도메인, Fc-영역 또는 이들의 일부에 융합됨 -; Fab 융합 분자 - 여기서는, 상이한 Fab-단편들이 함께 융합됨 -; ScFv- 및 다이아바디-기반 및 중쇄 항체(예를 들어, 도메인 항체, 나노바디) - 여기서는, 상이한 단일쇄 Fv 분자들 또는 상이한 다이아바디들 또는 상이한 중쇄 항체들(예를 들어, 도메인 항체, 나노바디)이 서로 또는 다른 단백질 또는 담체 분자에 융합됨 -, 또는 아암(arm) 교환에 의해 생성된 다중특이성 항체를 포함한다. 예시적인 다중특이성 및/또는 이중특이성 포맷은 이중 표적화 분자를 포함하며, 이에는 이중 표적화(Dual Targeting, DT)-Ig(GSK/Domantis), 투-인-원 항체(Two-in-one Antibody) (Genentech) 및 mAb2(F-Star), 이중 가변 도메인(Dual Variable Domain, DVD)-Ig(Abbott), Ts2Ab(MedImmune/AZ) 및 BsAb(Zymogenetics), HERCULES(Biogen Idec) 및 TvAb(Roche), ScFv/Fc 융합체(Academic Institution), SCORPION(Emergent BioSolutions/Trubion, Zymogenetics/BMS) 및 이중 친화성 재표적화 기술(Dual Affinity Retargeting Technology)(Fc-DART) (MacroGenics), F(ab)2(Medarex/AMGEN), 이중-작용 또는 Bis-Fab(Genentech), 독-앤드-록(Dock-and-Lock, DNL) (ImmunoMedics), 2가 이중특이성(Biotecnol) 및 Fab-Fv(UCB-Celltech), 이중특이성 T 세포 인게이저(Bispecific T Cell Engager, BITE) (Micromet), 탠덤 다이아바디(Tandem Diabody, Tandab) (Affimed), 이중 친화성 재표적화 기술(DART) (MacroGenics), 단일쇄 다이아바디(Academic), TCR-유사 항체(AIT, ReceptorLogics), 인간 혈청 알부민 ScFv 융합체(Merrimack) 및 COMBODY(Epigen Biotech), 이중 표적화 나노바디(Ablynx), 이중 표적화 중쇄 단독 도메인 항체가 포함된다. 다양한 포맷의 이중특이성 항체가, 예를 들어 문헌[Chames and Baty (2009) Curr Opin Drug Disc Dev 12: 276] 및 문헌[Nunez-Prado et al., (2015) Drug Discovery Today 20(5):588-594]에 기재되어 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 항체를 생성하는 방법
본 발명의 방법에 사용되는, 특정 항원에 결합하는 항체는, 예를 들어 파지 디스플레이 라이브러리로부터 드 노보(de novo)로 선택될 수 있으며, 여기서 파지는 인간 면역글로불린 또는 이의 일부분들, 예컨대 Fab, 단일쇄 항체(scFv), 또는 쌍을 이루지 않거나 쌍을 이룬 항체 가변 영역들을 발현하도록 조작된다(문헌[Knappik et al., J Mol Biol 296:57-86, 2000]; 문헌[Krebs et al., J Immunol Meth 254:67-84, 2001]; 문헌[Vaughan et al., Nature Biotechnology 14:309-14, 1996]; 문헌[Sheets et al., PITAS (USA) 95:6157-62, 1998]; 문헌[Hoogenboom and Winter, J Mol Biol 227:381, 1991]; 문헌[Marks et al., J Mol Biol 222:581, 1991]). 파지 디스플레이 라이브러리는 문헌[Shi et al (2010) J. Mol. Biol. 397:385-96] 및 국제 특허 출원 공개 WO2009/085462호에 기재된 바와 같이 박테리오파지 pIX 외피 단백질과의 융합 단백질로서 항체 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 발현한다. 항체 라이브러리는 원하는 항원, 예컨대 BCMA, CD3, CD38, CD123, CD19, CD33, PSMA 또는 TMEFF2 세포외 도메인에 대한 결합에 대해 스크리닝될 수 있고, 얻어진 양성 클론은 추가로 특성화되고, Fab가 클론 용해물로부터 단리되고, 후속으로 전장 항체로서 클로닝될 수 있다. 인간 항체를 단리하기 위한 그러한 파지 디스플레이 방법은 당업계에 확립되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,223,409호; 미국 특허 제5,403,484호; 미국 특허 제5,571,698호; 미국 특허 제5,427,908호; 미국 특허 제5,580,717호; 미국 특허 제5,969,108호; 미국 특허 제6,172,197호; 미국 특허 제5,885,793호; 미국 특허 제6,521,404호; 미국 특허 제6,544,731호; 미국 특허 제6,555,313호; 미국 특허 제6,582,915호; 및 미국 특허 제6,593,081호를 참조한다.
T-세포 재유도 이중특이성 항체는, 2개의 단일특이성 동종이량체성 항체의 CH3 영역 내에 비대칭 돌연변이를 도입시키고, 이황화물 결합 이성질화를 가능하게 하는 환원성 조건에서 2개의 모(parental) 단일특이성 동종이량체성 항체로부터 이중특이성 이종이량체성 항체를 형성함으로써 무세포 환경에서 시험관내에서 생성될 수 있는데, 이는 국제 특허 출원 공개 WO2011/131746호에 기재된 방법에 따른 것이다. 이들 방법에서, 2개의 단일특이성 2가 항체는 CH3 도메인에서 이종이량체 안정성을 촉진하는 소정의 치환을 갖도록 조작되며; 이들 항체는 힌지 영역 내의 시스테인이 이황화물 결합 이성질화를 거칠 수 있게 하기에 충분한 환원성 조건 하에서 함께 인큐베이션되고; 그럼으로써 Fab 아암 교환에 의해 이중특이성 항체를 생성한다. 인큐베이션 조건은 비환원성 상태로 최적으로 회복될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 환원제는 2-메르캅토에틸아민(2-MEA), 다이티오트레이톨(DTT), 다이티오에리트리톨(DTE), 글루타티온, 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(TCEP), L-시스테인 및 베타-메르캅토에탄올이며, 바람직하게는 환원제는 2-메르캅토에틸아민, 다이티오트레이톨 및 트리스(2-카르복시에틸)포스핀으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, pH 5 내지 8에서, 예를 들어 pH 7.0에서 또는 pH 7.4에서 적어도 25 mM 2-MEA의 존재 하에서 또는 적어도 0.5 mM 다이티오트레이톨의 존재 하에서 20℃ 이상의 온도에서 90분 이상 동안의 인큐베이션이 사용될 수 있다.
이중특이성 항체의 제1 중쇄에 그리고 제2 중쇄에 사용될 수 있는 예시적인 CH3 돌연변이는 K409R 및/또는 F405L이다.
사용될 수 있는 추가의 CH3 돌연변이는 Duobody® 돌연변이(Genmab), 노브-인-홀(Knob-in-Hole) 돌연변이(Genentech), 정전기적으로 일치된 돌연변이(Chugai, Amgen, NovoNordisk, Oncomed), 가닥 교환 조작된 도메인 바디(Strand Exchange Engineered Domain body, SEEDbody) (EMD Serono), 및 다른 비대칭 돌연변이(예를 들어, Zymeworks)와 같은 기술을 포함한다.
Duobody® 돌연변이(Genmab)는, 예를 들어 미국 특허 제9150663호 및 미국 특허 출원 공개 제2014/0303356호에 개시되어 있으며, 돌연변이 F405L/K409R, 야생형/F405L_R409K, T350I_K370T_F405L/K409R, K370W/K409R, D399AFGHILMNRSTVWY/K409R, T366ADEFGHILMQVY/K409R, L368ADEGHNRSTVQ/K409AGRH, D399FHKRQ/K409AGRH, F405IKLSTVW/K409AGRH 및 Y407LWQ/K409AGRH를 포함한다.
노브-인-홀 돌연변이는, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 WO1996/027011호에 개시되어 있으며, CH3 영역의 계면 상의 돌연변이를 포함하는데, 여기서는 작은 측쇄(홀)를 갖는 아미노산이 제1 CH3 영역 내로 도입되고 큰 측쇄(노브)를 갖는 아미노산이 제2 CH3 영역 내로 도입되어, 그 결과 제1 CH3 영역과 제2 CH3 영역 사이의 우선적인 상호작용을 가져온다. 노브와 홀을 형성하는 예시적인 CH3 영역 돌연변이는 T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S 및 T366W/T366S_L368A_Y407V이다.
중쇄 이종이량체 형성은 미국 특허 출원 공개 제2010/0015133호, 미국 특허 출원 공개 제2009/0182127호, 미국 특허 출원 공개 제2010/028637호 또는 미국 특허 출원 공개 제2011/0123532호에 기재된 바와 같이 제1 CH3 영역 상에 양으로 하전된 잔기를 그리고 제2 CH3 영역 상에 음으로 하전된 잔기를 치환함으로써 정전기 상호작용을 사용함으로써 촉진될 수 있다.
중쇄 이종이량체화를 촉진하기 위해 사용될 수 있는 다른 비대칭 돌연변이는 미국 특허 출원 공개 제2012/0149876호 또는 미국 특허 출원 공개 제2013/0195849호에 기재된 바와 같은 L351Y_F405A_Y407V/T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, Y407A/T366A_K409F, 또는 T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W이다.
SEEDbody 돌연변이는 미국 특허 출원 공개 제20070287170호에 기재된 바와 같이, 선택된 IgG 잔기를 IgA 잔기로 치환하여 중쇄 이종이량체화를 촉진하는 것을 수반한다.
사용될 수 있는 다른 예시적인 돌연변이는 국제 특허 출원 공개 WO2007/147901호, WO 2011/143545호, WO2013157954호, WO2013096291호 및 미국 특허 출원 공개 제2018/0118849호에 기재된 바와 같은 R409D_K370E/D399K_E357K, S354C_T366W/Y349C_ T366S_L368A_Y407V, Y349C_T366W/S354C_T366S_L368A_Y407V, T366K/L351D, L351K/Y349E, L351K/Y349D, L351K/L368E, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, K392D/D399K, K392D/E356K, K253E_D282K_K322D/D239K_E240K_K292D, K392D_K409D/D356K_D399K이다.
T-세포 재유도 치료제로서 사용될 수 있는 추가의 이중특이성 또는 다중특이성 구조는 이중 가변 도메인 면역글로불린(Dual Variable Domain Immunoglobulin, DVD) (국제 특허 출원 공개 WO2009/134776호; DVD는 구조 VH1-링커-VH2-CH를 갖는 중쇄 및 구조 VL1-링커-VL2-CL을 갖는 경쇄를 포함하는 전장 항체이며; 링커는 선택적임), 상이한 특이성을 갖는 2개의 항체 아암을 연결하기 위한 다양한 이량체화 도메인, 예컨대 류신 지퍼 또는 콜라겐 이량체화 도메인을 포함하는 구조(국제 특허 출원 공개 WO2012/022811호, 미국 특허 제5,932,448호; 미국 특허 제6,833,441호), 함께 접합된 2개 이상의 도메인 항체(dAb), 다이아바디, 중쇄 단독 항체, 예컨대 낙타 항체 및 조작된 낙타 항체, 이중 표적화(DT)-Ig(GSK/Domantis), 투-인-원 항체(Genentech), 가교결합된 Mab(Karmanos Cancer Center), mAb2(F-Star) 및 CovX-바디(CovX/Pfizer), IgG-유사 이중특이성(InnClone/Eli Lilly), Ts2Ab(MedImmune/AZ) 및 BsAb(Zymogenetics), HERCULES(Biogen Idec) 및 TvAb(Roche), ScFv/Fc 융합체(Academic Institution), SCORPION(Emergent BioSolutions/Trubion, Zymogenetics/BMS), 이중 친화성 재표적화 기술(Fc-DART) (MacroGenics) 및 이중(ScFv)2-Fab(National Research Center for Antibody Medicine - China), 이중-작용 또는 Bis-Fab(Genentech), 독-앤드-록(DNL) (ImmunoMedics), 2가 이중특이성(Biotecnol) 및 Fab-Fv(UCB-Celltech)를 포함한다. ScFv-, 다이아바디-기반 및 도메인 항체는 이중특이성 T 세포 인게이저(BiTE) (Micromet), 탠덤 다이아바디(Tandab) (Affimed), 이중 친화성 재표적화 기술(DART) (MacroGenics), 단일쇄 다이아바디(Academic), TCR-유사 항체(AIT, ReceptorLogics), 인간 혈청 알부민 ScFv 융합체(Merrimack) 및 COMBODY(Epigen Biotech), 이중 표적화 나노바디(Ablynx), 이중 표적화 중쇄 단독 도메인 항체를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
항체의 Fc 조작
T-세포 재유도 치료제, 예컨대 이중특이성 또는 다중특이성 항체 또는 항-CD38 항체의 Fc 영역은, 활성화 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 T-세포 재유도 치료제의 결합을 감소시키고/시키거나 Fc 이펙터 기능, 예컨대 C1q 결합, 보체 의존성 세포독성(CDC), 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC) 또는 식세포작용(ADCP)을 감소시키는 적어도 하나의 치환을 Fc 영역 내에 포함할 수 있다.
활성화 FcγR에 대한 Fc의 결합을 감소시키기 위해 그리고 후속으로 이펙터 기능을 감소시키기 위해 치환될 수 있는 Fc 위치는 IgG1 상의 치환 L234A/L235A, IgG2 상의 V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, IgG4 상의 F234A/L235A, IgG4 상의 S228P/F234A/L235A, 모든 Ig 동종형 상의 N297A, IgG2 상의 V234A/G237A, IgG1 상의 K214T/E233P/L234V/L235A/G236-결실/A327G/P331A/D365E/L358M, IgG2 상의 H268Q/V309L/A330S/P331S, IgG1 상의 S267E/L328F, IgG1 상의 L234F/L235E/D265A, IgG1 상의 L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, IgG4 상의 S228P/F234A/L235A/G237A/P238S 및 IgG4 상의 S228P/F234A/L235A/G236-결실/G237A/P238S이다.
CDC를 감소시키는 데 사용될 수 있는 Fc 치환은 K322A 치환이다.
잘 알려진 S228P 치환이 IgG4 안정성을 향상시키도록 IgG4 항체에서 추가로 이루어질 수 있다.
예시적인 야생형 IgG1은 서열 번호 103의 아미노산 서열을 포함한다.
서열 번호 103:
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
예시적인 야생형 IgG4는 서열 번호 104의 아미노산 서열을 포함한다.
서열 번호 104:
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
"항체-의존성 세포성 세포독성", "항체-의존성 세포-매개 세포독성" 또는 "ADCC"는, 이펙터 세포 상에서 발현되는 Fc 감마 수용체(FcγR)를 통한, 항체-코팅된 표적 세포와 용해 활성을 갖는 이펙터 세포, 예컨대 자연 살해 세포(NK), 단핵구, 대식세포 및 호중구의 상호작용에 의존하는 세포 사멸을 유도하기 위한 기전이다. 예를 들어, NK 세포는 FcγRIIIa를 발현하며, 한편 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIIIa를 발현한다. 항체의 ADCC 활성은, 표적 세포로서 항체가 결합하는 단백질을 발현하는 세포를 그리고 이펙터 세포로서 NK 세포를 사용하는 시험관내 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 세포용해는 용해된 세포로부터의 표지(예를 들어, 방사성 기질, 형광 염료 또는 천연 세포내 단백질)의 방출에 의해 검출될 수 있다. 예시적인 검정에서, 표적 세포는 1개의 표적 세포 대 4개의 이펙터 세포의 비로 사용된다. 표적 세포는 BATDA로 미리 표지되고, 이펙터 세포 및 시험 항체와 배합된다. 샘플을 2시간 동안 인큐베이션하고, 상층액 내로 방출된 BATDA를 측정함으로써 세포 용해를 측정한다. 0.67% Triton X-100(Sigma Aldrich)에 의한 최대 세포독성, 및 임의의 항체의 부재 하에서의 표적 세포로부터의 BATDA의 자발적인 방출에 의해 결정된 최소 대조군에 대해 데이터를 정규화한다.
"항체-의존성 세포 식세포작용"("ADCP")은 식세포, 예컨대 대식세포 또는 수지상 세포에 의한 내재화에 의한 항체-코팅된 표적 세포의 제거의 기전을 지칭한다. 단핵구-유래 대식세포를 이펙터 세포로서, 그리고 항체가 결합하는 단백질을 발현하고 또한 GFP 또는 다른 표지된 분자를 발현하도록 조작된 세포를 표적 세포로서 사용함으로써 ADCP를 평가할 수 있다. 예시적인 검정에서, 이펙터:표적 세포 비는, 예를 들어 4:1일 수 있다. 이펙터 세포는 본 발명의 항체와 함께 또는 이것 없이 4시간 동안 표적 세포와 인큐베이션될 수 있다. 인큐베이션 후에, 세포는 아큐타제를 사용하여 탈착될 수 있다. 대식세포는 형광 표지에 커플링된 항-CD11b 및 항-CD14 항체로 확인될 수 있으며, % 식세포작용은 표준 방법을 사용하여 CD11+CD14+ 대식세포에서의 % GFP 형광에 기초하여 결정될 수 있다.
"보체-의존성 세포독성" 또는 "CDC"는, 표적-결합된 항체의 Fc 이펙터 도메인이 보체 성분 C1q에 결합하여 이를 활성화하고, 이는 다시 보체 캐스케이드를 활성화하여 표적 세포 사멸을 초래하는 세포 사멸 유도 기전을 지칭한다. 보체의 활성화는 또한 표적 세포 표면 상에의 보체 성분의 침착을 가져올 수 있는데, 이는 백혈구 상의 보체 수용체(예를 들어, CR3)에 결합함으로써 CDC를 용이하게 한다. 세포의 CDC는, 예를 들어 RPMI-B(1% BSA가 보충된 RPMI) 중에서 1 × 105개 세포/웰(50 μL/웰)로 다우디 세포를 플레이팅하고, 0 내지 100 ㎍/mL의 최종 농도로 웰에 50 μL의 시험 항체를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 반응물을 인큐베이션하고, 11 μL의 풀링된(pooled) 인간 혈청을 웰에 첨가하고, 37℃에서 45분 동안 반응물을 인큐베이션함으로써 측정될 수 있다. 용해된 세포의 백분율(%)은 표준 방법을 사용하여 FACS 검정에서 % 프로피듐 요오다이드 염색된 세포로서 검출될 수 있다.
FcγR 또는 FcRn에 대한 항체의 결합은 유세포측정을 사용하여 각각의 수용체를 발현하도록 유전자 조작된 세포에서 평가될 수 있다. 예시적인 결합 검정에서, 웰당 2 × 105개의 세포를 96웰 플레이트에 시딩하고, BSA 염색 완충액(미국 산호세 소재의 BD Biosciences) 중에서 4℃에서 30분 동안 차단시킨다. 세포를 얼음 상에서 시험 항체와 함께 4℃에서 1.5시간 동안 인큐베이션한다. BSA 염색 완충액으로 2회 세척한 후, 세포를 R-PE 표지된 항-인간 IgG 2차 항체(Jackson Immunoresearch Laboratories)와 함께 4℃에서 45분 동안 인큐베이션한다. 세포를 염색 완충액 중에서 2회 세척한 후, 1:200 희석된 DRAQ7 생/사(live/dead) 염색제(미국 덴버스 소재의 Cell Signaling Technology)를 함유하는 150 μL의 염색 완충액 중에 재현탁한다. 각각, B2 및 B4 채널을 사용하여 Miltenyi MACSQuant 유세포측정기(미국 어번 소재의 Miltenyi Biotec)에 의해, 염색된 세포의 PE 및 DRAQ7 신호를 검출한다. 생세포를 DRAQ7 배제에 대해 게이팅하고, 수집된 적어도 10,000개의 생 사건(live event)에 대해 기하 평균 형광 신호를 결정한다. FlowJo 소프트웨어(Tree Star)를 분석에 사용한다. 데이터를 항체 농도 vs. 평균 형광 신호의 로그로서 도표로 나타낸다. 비선형 회귀 분석을 수행한다.
키메라 항원 수용체(CAR)
키메라 항원 수용체(CAR)는 유전자 조작된 수용체이다. 이들 조작된 수용체는 당업계에 알려진 기법에 따라 T 세포를 포함한 면역 세포 내로 용이하게 삽입되고 이에 의해 발현될 수 있다. CAR의 경우, 단일 수용체는 특정 항원을 인식하도록, 그리고 또한, 그 항원에 결합될 때 면역 세포를 활성화하여 그 항원을 보유하는 세포를 공격하고 파괴하도록 프로그래밍될 수 있다. 이들 항원이 종양 세포 상에 존재할 때, CAR을 발현하는 면역 세포는 종양 세포를 표적화하고 사멸시킬 수 있다.
CAR은 전형적으로 항원(예를 들어, 전립선 신생항원)에 결합하는 세포외 도메인, 선택적인 링커, 막관통 도메인, 및 공동자극성 도메인 및/또는 신호전달 도메인을 포함하는 사이토졸 도메인을 포함한다.
CAR의 세포외 도메인은 원하는 항원(예를 들어, 전립선 신생항원)에 결합하는 임의의 폴리펩티드를 함유할 수 있다. 세포외 도메인은 scFv, 항체의 일부분 또는 대안적인 스캐폴드를 포함할 수 있다. CAR은 또한, 탠덤 형태로 배열되고 링커 서열에 의해 분리될 수 있는 2개 이상의 원하는 항원에 결합하도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 도메인 항체, scFv, 라마 VHH 항체 또는 다른 VH 단독 항체 단편이 링커를 통해 탠덤 형태로 조직화되어 CAR에 이중특이성 또는 다중특이성을 제공할 수 있다.
CAR의 막관통 도메인은 CD8, T-세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 사슬, CD28, CD3 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1(CDI la, CD18), ICOS(CD278), 4-1 BB(CD137), 4-1 BBL, GITR, CD40, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRFI), CD160, CD1 9, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R a, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CDI Id, ITGAE, CD103, ITGAL, CDI la, LFA-1, ITGAM, CDI lb, ITGAX, CDI lc, ITGB1, CD29, ITGB2, CD1 8, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(Tactile), CEACAM1, CRT AM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), SLAMF6(NTB-A, Lyl08), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, NKG2D, 및/또는 NKG2C의 막관통 도메인으로부터 유래될 수 있다.
CAR의 세포내 공동자극성 도메인은 하나 이상의 공동자극성 분자의 세포내 도메인으로부터 유래될 수 있다. 공동자극성 분자는 항원에 결합 시에 T 림프구의 효율적인 활성화 및 기능에 필요한 제2 신호를 제공하는, 항원 수용체 또는 Fc 수용체 이외의 잘 알려진 세포 표면 분자이다. CAR에 사용될 수 있는 예시적인 공동자극성 도메인은 4-1BB, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CD54(ICAM), CD83, CD134(OX40), CD150(SLAMF1), CD152(CTLA4), CD223(LAG3), CD270(HVEM), CD278(ICOS), DAP10, LAT, NKD2C SLP76, TRIM, 및 ZAP70의 세포내 도메인이다.
CAR의 세포내 신호전달 도메인은, 예를 들어 Ο-3ζ, CD3ε, CD22, CD79a, CD66d 또는 CD39의 신호전달 도메인으로부터 유래될 수 있다. "세포내 신호전달 도메인"은 표적 항원에 대한 효과적인 CAR 결합의 메시지를 면역 이펙터 세포의 내부로 전달하여 이펙터 세포 기능, 예를 들어 활성화, 사이토카인 생성, 증식 및 세포독성 활성 - CAR-결합된 표적 세포로의 세포독성 인자의 방출을 포함함 -, 또는 세포외 CAR 도메인에 대한 항원 결합 후에 유도되는 다른 세포 반응을 유도하는 데 참여하는 CAR 폴리펩티드의 일부를 지칭한다.
세포외 도메인과 막관통 도메인 사이에 위치된 CAR의 선택적인 링커는 약 2 내지 100개의 아미노산 길이의 폴리펩티드일 수 있다. 링커는 인접한 단백질 도메인들이 서로에 대해 자유롭게 이동하도록 글리신 및 세린과 같은 가요성 잔기를 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 2개의 인접한 도메인이 서로 입체적으로 방해하지 않음을 보장하는 것이 바람직할 때에는 더 긴 링커가 사용될 수 있다. 링커는 절단성 또는 비절단성일 수 있다. 절단성 링커의 예에는 2A 링커(예를 들어, T2A), 2A-유사 링커 또는 이들의 기능적 등가물 및 이들의 조합이 포함된다. 링커는 또한 임의의 면역글로불린의 힌지 영역 또는 상기 힌지 영역의 일부분으로부터 유래될 수 있다.
사용될 수 있는 예시적인 CAR은, 예를 들어 본 발명의 전립선 신생항원에 결합하는 세포외 도메인, CD8 막관통 도메인 및 CD3 신호전달 도메인을 함유하는 CAR이다. 다른 예시적인 CAR은 본 발명의 전립선 신생항원에 결합하는 세포외 도메인, CD8 또는 CD28 막관통 도메인, CD28, 41BB 또는 OX40 공동자극성 도메인 및 CD3 신호전달 도메인을 포함한다.
CAR은 표준 분자 생물학 기법에 의해 생성된다. 원하는 항원에 결합하는 세포외 도메인은 본 명세서에 기재된 기술을 사용하여 생성된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 유래될 수 있다.
본 발명을 일반적인 개념으로 설명하였지만, 본 발명의 실시 형태는 하기 실시예에서 추가로 개시될 것이며, 이때 실시예는 청구범위의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명의 추가의 실시 형태
본 명세서의 어딘가 다른 곳에 있는 본 개시내용에 따른 본 발명의 특정의 추가 실시 형태들이 하기에 나열되어 있다. 본 명세서에 개시된 본 발명과 관련된 것으로서 기재된 상기에 나열된 본 발명의 실시 형태들로부터의 특징은 또한 이들 추가의 넘버링된 실시 형태들 각각 하나하나와 관련된다.
실시 형태 1. T-세포 재유도 치료제와 병용하여, 암을 갖는 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한 항-CD38 항체.
실시 형태 2. 암을 갖는 대상체에서 T-세포 재유도 치료제의 효능을 향상시키는 데 사용하기 위한 항-CD38 항체.
실시 형태 3. T-세포 재유도 치료제와 병용하여, 암을 갖는 환자를 치료하기 위한 약제 또는 약제학적 조성물의 제조를 위한, 항-CD38 항체의 용도.
실시 형태 4. T-세포 재유도 치료제와 병용되는 항-CD38 항체의 용도로서, 상기 항-CD38 항체는 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 갖는 대상체를 치료하는 데 유용한 병용물을 제조하기 위해 제공되는 것을 특징으로 하는, 항-CD38 항체의 용도.
실시 형태 5. 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 상기 T-세포 재유도 치료제를 투여하기 전에 투여되는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 6. 실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 T-세포 재유도 치료제는 BCMA, GPRC5D, CD33, CD123, CD19, PSMA, TMEFF2 또는 CD20에 결합하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 7. 실시 형태 1 내지 실시 형태 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 T-세포 재유도 치료제는 CD3, CD3 엡실론(CD3ε), CD8, KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195, 또는 NKG2C에 결합하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 8. 실시 형태 1 내지 실시 형태 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 T-세포 재유도 치료제는 CD3 결합 도메인을 포함하며, 상기 CD3 결합 도메인은
서열 번호 33의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 서열 번호 34의 HCDR2, 서열 번호 35의 HCDR3, 서열 번호 36의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), 서열 번호 37의 LCDR2 및 서열 번호 38의 LCDR3;
서열 번호 39의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 40의 경쇄 가변 영역(VL);
서열 번호 74의 HCDR1, 서열 번호 75의 HCDR2, 서열 번호 76의 HCDR3, 서열 번호 77의 LCDR1, 서열 번호 78의 LCDR2 및 서열 번호 79의 LCDR3;
서열 번호 80의 VH 및 서열 번호 81의 VL;
서열 번호 53의 CD3 결합 도메인의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 53의 CD3 결합 도메인의 VH 및 VL을 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 9. 실시 형태 1 내지 실시 형태 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 T-세포 재유도 치료제는
서열 번호 23의 HCDR1, 서열 번호 24의 HCDR2, 서열 번호 25의 HCDR3, 서열 번호 26의 LCDR1, 서열 번호 27의 LCDR2 및 서열 번호 28의 LCDR3을 포함하는 BCMA 결합 도메인, 및 서열 번호 33의 HCDR1, 서열 번호 34의 HCDR2, 서열 번호 35의 HCDR3, 서열 번호 36의 LCDR1, 서열 번호 37의 LCDR2 및 서열 번호 38의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하고/하거나;
서열 번호 29의 VH 및 서열 번호 30의 VL을 포함하는 BCMA 결합 도메인, 및 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 10. 실시 형태 1 내지 실시 형태 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 T-세포 재유도 치료제는 서열 번호 31의 제1 중쇄(HC1), 서열 번호 32의 제1 경쇄(LC1), 서열 번호 41의 제2 중쇄(HC2), 및 서열 번호 42의 제2 경쇄(LC2)를 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 11. 실시 형태 1 내지 실시 형태 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 T-세포 재유도 치료제는
서열 번호 43의 HCDR1, 서열 번호 44의 HCDR2, 서열 번호 45의 HCDR3, 서열 번호 46의 LCDR1, 서열 번호 47의 LCDR2 및 서열 번호 48의 LCDR3을 포함하는 GPRC5D 결합 도메인, 및 서열 번호 33의 HCDR1, 서열 번호 34의 HCDR2, 서열 번호 35의 HCDR3, 서열 번호 36의 LCDR1, 서열 번호 37의 LCDR2 및 서열 번호 38의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하고/하거나;
서열 번호 49의 VH 및 서열 번호 50의 VL을 포함하는 GPRC5D 결합 도메인, 및 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 12. 실시 형태 1 내지 실시 형태 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 T-세포 재유도 치료제는 서열 번호 51의 HC1, 서열 번호 52의 LC1, 서열 번호 41의 HC2, 및 서열 번호 42의 LC2를 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 13. 실시 형태 1 내지 실시 형태 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 T-세포 재유도 치료제는
서열 번호 84의 HCDR1, 서열 번호 85의 HCDR2, 서열 번호 86의 HCDR3, 서열 번호 87의 LCDR1, 서열 번호 88의 LCDR2 및 서열 번호 89의 LCDR3을 포함하는 CD33 결합 도메인, 및 서열 번호 74의 HCDR1, 서열 번호 75의 HCDR2, 서열 번호 76의 HCDR3, 서열 번호 77의 LCDR1, 서열 번호 78의 LCDR2 및 서열 번호 79의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하고/하거나;
서열 번호 90의 VH 및 서열 번호 91의 VL을 포함하는 CD33 결합 도메인, 및 서열 번호 80의 VH 및 서열 번호 81의 VL을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 14. 실시 형태 1 내지 실시 형태 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 T-세포 재유도 치료제는 서열 번호 92의 HC1, 서열 번호 93의 LC1, 서열 번호 82의 HC2, 및 서열 번호 83의 LC2를 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 15. 실시 형태 1 내지 실시 형태 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 T-세포 재유도 치료제는
서열 번호 94의 HCDR1, 서열 번호 95의 HCDR2, 서열 번호 96의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 59의 LCDR3을 포함하는 CD123 결합 도메인, 및 서열 번호 33의 HCDR1, 서열 번호 34의 HCDR2, 서열 번호 35의 HCDR3, 서열 번호 36의 LCDR1, 서열 번호 37의 LCDR2 및 서열 번호 38의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하고/하거나;
서열 번호 100의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함하는 CD123 결합 도메인, 및 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 16. 실시 형태 1 내지 실시 형태 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 T-세포 재유도 치료제는 서열 번호 102의 HC1, 서열 번호 63의 LC1, 서열 번호 41의 HC2, 및 서열 번호 42의 LC2를 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 17. 실시 형태 1 내지 실시 형태 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 T-세포 재유도 치료제는
서열 번호 53의 CD19 결합 도메인의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 CD19 결합 도메인, 및 서열 번호 53의 CD3 결합 도메인의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하고/하거나;
서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 18. 실시 형태 1 내지 실시 형태 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 T-세포 재유도 치료제는
서열 번호 54의 HCDR1, 서열 번호 55의 HCDR2, 서열 번호 56의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 59의 LCDR3을 포함하는 PSMA 결합 도메인, 및 서열 번호 33의 HCDR1, 서열 번호 34의 HCDR2, 서열 번호 35의 HCDR3, 서열 번호 36의 LCDR1, 서열 번호 37의 LCDR2 및 서열 번호 38의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하고/하거나;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함하는 PSMA 결합 도메인, 및 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 19. 실시 형태 1 내지 실시 형태 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 T-세포 재유도 치료제는 서열 번호 62의 HC1, 서열 번호 63의 LC1, 서열 번호 41의 HC2, 및 서열 번호 42의 LC2를 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 20. 실시 형태 1 내지 실시 형태 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 T-세포 재유도 치료제는
서열 번호 64의 HCDR1, 서열 번호 65의 HCDR2, 서열 번호 66의 HCDR3, 서열 번호 67의 LCDR1, 서열 번호 68의 LCDR2 및 서열 번호 69의 LCDR3을 포함하는 TMEFF2 결합 도메인, 및 서열 번호 74의 HCDR1, 서열 번호 75의 HCDR2, 서열 번호 76의 HCDR3, 서열 번호 77의 LCDR1, 서열 번호 78의 LCDR2 및 서열 번호 79의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하고/하거나;
서열 번호 70의 VH 및 서열 번호 71의 VL을 포함하는 TMEFF2 결합 도메인, 및 서열 번호 80의 VH 및 서열 번호 81의 VL을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 21. 실시 형태 1 내지 실시 형태 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 T-세포 재유도 치료제는 서열 번호 72의 HC1, 서열 번호 73의 LC1, 서열 번호 82의 HC2, 및 서열 번호 83의 LC2를 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 22. 실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 T-세포 재유도 치료제는 다중특이성 항체, 키메라 항원 수용체(CAR), 또는 상기 CAR을 포함하는 T 세포인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 23. 실시 형태 22에 있어서, 상기 다중특이성 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 동종형인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 24. 실시 형태 22 또는 실시 형태 23에 있어서, 상기 다중특이성 항체는 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 상기 다중특이성 항체의 결합을 감소시키는 하나 이상의 Fc 치환을 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 25. 실시 형태 22 내지 실시 형태 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 Fc 치환은 IgG4 상의 F234A/L235A, IgG1 상의 L234A/L235A, IgG2 상의 V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, IgG4 상의 F234A/L235A, IgG4 상의 S228P/F234A/L235A, 모든 Ig 동종형 상의 N297A, IgG2 상의 V234A/G237A, IgG1 상의 K214T/E233P/L234V/L235A/G236-결실/A327G/P331A/D365E/L358M, IgG2 상의 H268Q/V309L/A330S/P331S, IgG1 상의 S267E/L328F, IgG1 상의 L234F/L235E/D265A, IgG1 상의 L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, IgG4 상의 S228P/F234A/L235A/G237A/P238S 및 IgG4 상의 S228P/F234A/L235A/G236-결실/G237A/P238S로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따르는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 26. 실시 형태 25에 있어서, 상기 다중특이성 항체는 S228P 치환을 추가로 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 27. 실시 형태 22 내지 실시 형태 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 다중특이성 항체는 제1 CH3 도메인 내에 또는 제2 CH3 도메인 내에, 또는 상기 제1 CH3 도메인과 상기 제2 CH3 도메인 둘 모두에 하나 이상의 비대칭 치환을 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 28. 실시 형태 27에 있어서, 상기 하나 이상의 비대칭 치환은 F450L/K409R, 야생형/F409L_R409K, T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S 및 T366W/T366S_L368A_Y407V, L351Y_F405A_Y407V/T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, Y407A/T366A_K409F 및 T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 29. 실시 형태 1 내지 실시 형태 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 새로 진단된 암을 갖는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 30. 실시 형태 1 내지 실시 형태 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 이전의 항암 요법에 대해 재발성 또는 불응성인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 31. 실시 형태 1 내지 실시 형태 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 암은 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 32. 실시 형태 1 내지 실시 형태 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 혈액학적 악성종양은 다발성 골수종, 무증상 다발성 골수종, 의미불명 단일클론 감마병증(MGUS), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 미만성 대 B-세포 림프종(DLBCL), 버킷 림프종(BL), 여포성 림프종(FL), 외투-세포 림프종(MCL), 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 형질 세포 백혈병, 경쇄 아밀로이드증(AL), 전구 B-세포 림프아구성 백혈병, 전구 B-세포 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS), 만성 림프구성 백혈병(CLL), B 세포 악성종양, 만성 골수성 백혈병(CML), 모발상 세포 백혈병(HCL), 아구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 변연부 B-세포 림프종(MZL) 또는 점막-관련 림프 조직 림프종(MALT), 형질 세포 백혈병, 역형성 대세포 림프종(ALCL), 백혈병 또는 림프종인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 33. 실시 형태 1 내지 실시 형태 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 다발성 골수종은 새로 진단된 다발성 골수종인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 34. 실시 형태 1 내지 실시 형태 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 35. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 36. 실시 형태 35에 있어서, 상기 고위험 다발성 골수종을 갖는 상기 대상체는 하기를 포함하는 하나 이상의 염색체 비정상을 갖는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체:
t(4;14)(p16;q32);
t(14;16)(q32;q23);
del17p;
1qAmp;
t(4;14)(p16;q32) 및 t(14;16)(q32;q23);
t(4;14)(p16;q32) 및 del17p;
t(14;16)(q32;q23) 및 del17p; 또는
t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) 및 del17p, 또는 이들의 임의의 조합.
실시 형태 37. 실시 형태 1 내지 실시 형태 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 다발성 골수종은 상기 항-CD38 항체, 레날리도미드, 보르테조밉, 포말리도미드, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란 또는 탈리도미드, 또는 이들의 임의의 조합에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 38. 실시 형태 1 내지 실시 형태 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 고형 종양은 전립선암, 폐암, 간암, 자궁경부암, 결장암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 췌장암, 흑색종, 교아세포종, 식도암, 위암, 위선암, 신장 암종, 결장암, 방광암, 자궁경부 암종, 흑색종, 간세포 암종, 신세포 암종, 요로상피 암종, 두경부암, 신경교종 또는 교아세포종인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 39. 실시 형태 38에 있어서, 상기 전립선암은 재발성, 불응성, 악성 또는 거세저항성 전립선암, 또는 이들의 임의의 조합인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 40. 실시 형태 32에 있어서, 상기 AML은 적어도 하나의 유전자적 비정상을 갖는 AML, 다계열 이형성을 갖는 AML, 요법-관련 AML, 미분화 AML, 최소한의 성숙을 갖는 AML, 성숙을 갖는 AML, 급성 골수단핵구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 거핵아구성 백혈병, 급성 호염기구성 백혈병, 섬유증을 동반하는 급성 범골수증 또는 골수성 육종인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 41. 실시 형태 40에 있어서, 상기 적어도 하나의 유전자적 비정상은 염색체 8과 염색체 21 사이의 전좌, 염색체 16에서의 전좌 또는 역위, 염색체 15와 염색체 17 사이의 전좌, 염색체 11에서의 변화, 또는 fms-관련 티로신 키나제 3(FLT3), 뉴클레오포스민(NPM1), 아이소시트레이트 데하이드로게나제 1(IDH1), 아이소시트레이트 데하이드로게나제 2(IDH2), DNA (시토신-5)-메틸트랜스퍼라제 3(DNMT3A), CCAAT/인핸서 결합 단백질 알파(CEBPA), U2 소형 핵 RNA 보조 인자 1(U2AF1), 제스트 2 폴리콤 억제 복합체 2 하위단위의 인핸서(EZH2), 염색체 구조 유지 단백질 1A(SMC1A) 또는 염색체 구조 유지 단백질 3(SMC3)에서의 돌연변이인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 42. 실시 형태 41에 있어서, 상기 적어도 하나의 유전자적 비정상은 전좌 t(8; 21)(q22; q22), 역위 inv(16)(p13; q22), 전좌 t(16; 16)(p13; q22), 전좌 t(15; 17)(q22; q12), 돌연변이 FLT3-ITD, IDH1에서의 돌연변이 R132H 또는 R100Q/R104V/F108L/R119Q/I130V 또는 IDH2에서의 돌연변이 R140Q 또는 R172인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 43. 실시 형태 32에 있어서, 상기 ALL은 B-세포 계통 ALL, T-세포 계통 ALL, 성인 ALL 또는 소아 ALL인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 44. 실시 형태 43에 있어서, ALL을 갖는 상기 대상체는 필라델피아 염색체를 갖거나, 또는 BCR-ABL 키나제 억제제에 의한 치료에 대해 저항성을 나타내거나 획득 저항성을 갖는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 45. 실시 형태 1 내지 실시 형태 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 6의 HCDR1, 서열 번호 7의 HCDR2, 서열 번호 8의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 11의 LCDR3을 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 46. 실시 형태 1 내지 실시 형태 45 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 47. 실시 형태 1 내지 실시 형태 46 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 IgG1 동종형인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 48. 실시 형태 1 내지 실시 형태 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 12의 HC 및 서열 번호 13의 LC를 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 49. 실시 형태 1 내지 실시 형태 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는
서열 번호 14의 VH 및 서열 번호 15의 VL;
서열 번호 16의 VH 및 서열 번호 17의 VL;
서열 번호 18의 VH 및 서열 번호 19의 VL; 또는
서열 번호 20의 VH 및 서열 번호 21의 VL을 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 50. 실시 형태 49에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 IgG1 동종형인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 51. 실시 형태 1 내지 실시 형태 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 T-세포 재유도 치료제는 BCMAxCD3 이중특이성 항체, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체, CD33xCD3 이중특이성 항체, CD19xCD3 이중특이성 항체, CD123xCD3 이중특이성 항체, PSMAxCD3 이중특이성 항체, 또는 TMEFF2xCD3 이중특이성 항체인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 52. 실시 형태 1 내지 실시 형태 51 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 항암 요법을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 53. 실시 형태 1 내지 실시 형태 52 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 요법은 자가 줄기 세포 이식(ASCT), 방사선, 수술, 화학요법제, 면역조절제 및 표적화된 암 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 54. 실시 형태 1 내지 실시 형태 53 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 요법은 레날리도미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 보르테조밉, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신, 프레드니손, 리툭시맙, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 포나티닙, 바페티닙, 사라카티닙, 토자세르팁 또는 다누세르팁, 시타라빈, 다우노루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 하이드록시우레아, 데시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 토포테칸, 에토포시드, 6-티오구아닌, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 6-메르캅토푸린, 아자시티딘, 삼산화비소 및 올-트랜스 레틴산, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 55. 실시 형태 1 내지 실시 형태 54 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 약 8 mg/㎏ 내지 약 16 mg/㎏의 용량으로 투여되는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 56. 실시 형태 1 내지 실시 형태 55 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 약 25 mM 아세트산, 약 60 mM 염화나트륨, 약 140 만니톨 및 약 0.04% w/v 폴리소르베이트-20(PS-20) 중에 약 20 mg/mL 내지 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체를 포함하는 pH 약 5.5의 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공되는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 57. 실시 형태 1 내지 실시 형태 53 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 약 1,800 mg의 상기 항-CD38 항체 및 약 30,000 U의 rHuPH20을 포함하는 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공되는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 58. 실시 형태 57에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체 및 약 2,000 U/mL의 rHuPH20을 포함하는 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공되는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 59. 실시 형태 57 또는 실시 형태 58에 있어서, 상기 항-CD38 항체는
약 5 mM 내지 약 15 mM 히스티딘;
약 100 mM 내지 약 300 mM 소르비톨;
약 0.01% w/v 내지 약 0.04% w/v PS-20; 및
약 1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL의 메티오닌을 포함하는 pH 약 5.5 내지 5.6의 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공되는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 60. 실시 형태 57 내지 실시 형태 59 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는
약 1,800 mg의 상기 항-CD38 항체;
약 30,000 U의 rHuPH20;
약 10 mM 히스티딘;
약 300 mM 소르비톨;
약 0.04% (w/v) PS-20; 및
약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하는 pH 약 5.6의 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공되는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 61. 실시 형태 57 내지 실시 형태 60 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는
약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체;
약 2,000 U/mL의 rHuPH20;
약 10 mM 히스티딘;
약 300 mM 소르비톨;
약 0.04% (w/v) PS-20; 및
약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하는 pH 약 5.6의 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공되는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시 형태 62. 항-CD38 항체와 병용하여, 암을 갖는 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한 BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 63. 실시 형태 62에 있어서, 상기 대상체는 상기 BCMAxCD3 이중특이성 항체를 투여하기 전에 항-CD38 항체로 치료되어 온, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 64. 실시 형태 62 또는 실시 형태 63에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이성 항체는 서열 번호 23의 HCDR1, 서열 번호 24의 HCDR2, 서열 번호 25의 HCDR3, 서열 번호 26의 LCDR1, 서열 번호 27의 LCDR2 및 서열 번호 28의 LCDR3을 포함하는 BCMA 결합 도메인, 및 서열 번호 33의 HCDR1, 서열 번호 34의 HCDR2, 서열 번호 35의 HCDR3, 서열 번호 36의 LCDR1, 서열 번호 37의 LCDR2 및 서열 번호 38의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 65. 실시 형태 62 내지 실시 형태 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 BCMA 결합 도메인은 서열 번호 29의 VH 및 서열 번호 30의 VL을 포함하고, 상기 CD3 결합 도메인은 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함하는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 66. 실시 형태 62 내지 실시 형태 65 중 어느 하나에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이성 항체는 IgG4 동종형이고, HC1 내의 위치 405의 페닐알라닌 및 위치 409의 아르기닌 및 HC2 내의 위치 405의 류신 및 위치 409의 라이신을 포함하며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따르는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 67. 실시 형태 62 내지 실시 형태 66 중 어느 하나에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이성 항체는 HC1 및 HC2 둘 모두에서 위치 228의 프롤린, 위치 234의 알라닌 및 위치 235의 알라닌을 추가로 포함하는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 68. 실시 형태 62 내지 실시 형태 67 중 어느 하나에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이성 항체는 서열 번호 31의 HC1, 서열 번호 32의 LC1, 서열 번호 41의 HC2, 및 서열 번호 42의 LC2를 포함하는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 69. 실시 형태 62 내지 실시 형태 68 중 어느 하나에 있어서, 상기 암은 BCMA 발현 암인, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 70. 실시 형태 62 내지 실시 형태 69 중 어느 하나에 있어서, 상기 암은 혈액학적 악성종양인, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 71. 실시 형태 62 내지 실시 형태 70 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 항-CD38 항체, 레날리도미드, 보르테조밉, 포말리도미드, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란 또는 탈리도미드, 또는 이들의 임의의 조합에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성인, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 72. 실시 형태 62 내지 실시 형태 71 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 항-CD38 항체에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성인, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 73. 실시 형태 62 내지 실시 형태 72 중 어느 하나에 있어서, 상기 혈액학적 악성종양은 다발성 골수종, 골수종, DLBLC, CLL, 발덴스트룀 고감마글로불린혈증 또는 비호지킨 림프종인, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 74. 실시 형태 73에 있어서, 상기 다발성 골수종은 새로 진단된 다발성 골수종인, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 75. 실시 형태 74에 있어서, 상기 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종인, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 76. 실시 형태 74에 있어서, 상기 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종인, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 77. 실시 형태 76에 있어서, 상기 고위험 다발성 골수종을 갖는 상기 대상체는 하기를 포함하는 하나 이상의 염색체 비정상을 갖는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체:
t(4;14)(p16;q32);
t(14;16)(q32;q23);
del17p;
1qAmp;
t(4;14)(p16;q32) 및 t(14;16)(q32;q23);
t(4;14)(p16;q32) 및 del17p;
t(14;16)(q32;q23) 및 del17p; 또는
t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) 및 del17p, 또는 이들의 임의의 조합.
실시 형태 78. 실시 형태 62 내지 실시 형태 77 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 6의 HCDR1, 서열 번호 7의 HCDR2, 서열 번호 8의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 11의 LCDR3을 포함하는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 79. 실시 형태 62 내지 실시 형태 78 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 80. 실시 형태 62 내지 실시 형태 79 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 IgG1 동종형인, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 81. 실시 형태 62 내지 실시 형태 80 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 12의 HC 및 서열 번호 13의 LC를 포함하는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 82. 실시 형태 62 내지 실시 형태 77 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는
서열 번호 14의 VH 및 서열 번호 15의 VL;
서열 번호 16의 VH 및 서열 번호 17의 VL;
서열 번호 18의 VH 및 서열 번호 19의 VL; 또는
서열 번호 20의 VH 및 서열 번호 21의 VL을 포함하는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 83. 실시 형태 82에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 IgG1 동종형인, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 84. 실시 형태 62 내지 실시 형태 83 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 약 8 mg/㎏ 내지 약 16 mg/㎏의 용량으로 투여되는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 85. 실시 형태 62 내지 실시 형태 84 중 어느 하나에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이성 항체 및 상기 항-CD38 항체는 정맥내 주사에 의해 투여되는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 86. 실시 형태 62 내지 실시 형태 84 중 어느 하나에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이성 항체는 정맥내 주사에 의해 투여되고, 상기 항-CD38 항체는 피하 주사에 의해 투여되는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 87. 실시 형태 62 내지 실시 형태 86 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 88. 실시 형태 62 내지 실시 형태 87 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 항암 요법을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 89. 실시 형태 88에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 요법은 자가 줄기 세포 이식(ASCT), 방사선, 수술, 화학요법제, 면역조절제 및 표적화된 암 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 90. 실시 형태 88 또는 실시 형태 89에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 요법은 레날리도미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 보르테조밉, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란, 프레드니손 또는 덱사메타손, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 91. 실시 형태 62 내지 실시 형태 90 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 약 25 mM 아세트산, 약 60 mM 염화나트륨, 약 140 만니톨 및 약 0.04% w/v 폴리소르베이트-20(PS-20) 중에 약 20 mg/mL 내지 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체를 포함하는 pH 약 5.5의 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공되는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 92. 실시 형태 62 내지 실시 형태 90 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 약 1,800 mg의 상기 항-CD38 항체 및 약 30,000 U의 rHuPH20을 포함하는 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공되는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 93. 실시 형태 92에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체 및 약 2,000 U/mL의 rHuPH20을 포함하는 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공되는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 94. 실시 형태 92 또는 실시 형태 93에 있어서, 상기 항-CD38 항체는
약 5 mM 내지 약 15 mM 히스티딘;
약 100 mM 내지 약 300 mM 소르비톨;
약 0.01% w/v 내지 약 0.04% w/v PS-20; 및
약 1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL의 메티오닌을 포함하는 pH 약 5.5 내지 5.6의 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공되는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 95. 실시 형태 92 내지 실시 형태 94 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는
약 1,800 mg의 상기 항-CD38 항체;
약 30,000 U의 rHuPH20;
약 10 mM 히스티딘;
약 300 mM 소르비톨;
약 0.04% (w/v) PS-20; 및
약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하는 pH 약 5.6의 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공되는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 96. 실시 형태 92 내지 실시 형태 95 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는
약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체;
약 2,000 U/mL의 rHuPH20;
약 10 mM 히스티딘;
약 300 mM 소르비톨;
약 0.04% (w/v) PS-20; 및
약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하는 pH 약 5.6의 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공되는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 97. 암을 갖는 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한 BCMAxCD3 이중특이성 항체로서,
상기 대상체는 이전의 항암 치료제에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성인, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 98. 실시 형태 97에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이성 항체는 서열 번호 23의 HCDR1, 서열 번호 24의 HCDR2, 서열 번호 25의 HCDR3, 서열 번호 26의 LCDR1, 서열 번호 27의 LCDR2 및 서열 번호 28의 LCDR3을 포함하는 BCMA 결합 도메인, 및 서열 번호 33의 HCDR1, 서열 번호 34의 HCDR2, 서열 번호 35의 HCDR3, 서열 번호 36의 LCDR1, 서열 번호 37의 LCDR2 및 서열 번호 38의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 99. 실시 형태 97 또는 실시 형태 98에 있어서, 상기 BCMA 결합 도메인은 서열 번호 29의 VH 및 서열 번호 30의 VL을 포함하고, 상기 CD3 결합 도메인은 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함하는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 100. 실시 형태 97 내지 실시 형태 99 중 어느 하나에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이성 항체는 IgG4 동종형이고, HC1 내의 위치 405의 페닐알라닌 및 위치 409의 아르기닌 및 HC2 내의 위치 405의 류신 및 위치 409의 라이신을 포함하며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따르는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 101. 실시 형태 100에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이성 항체는 HC1 및 HC2 둘 모두에서 위치 228의 프롤린, 위치 234의 알라닌 및 위치 235의 알라닌을 추가로 포함하는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 102. 실시 형태 97 내지 실시 형태 101 중 어느 하나에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이성 항체는 서열 번호 31의 HC1, 서열 번호 32의 LC1, 서열 번호 41의 HC2, 및 서열 번호 42의 LC2를 포함하는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 103. 실시 형태 97 내지 실시 형태 102 중 어느 하나에 있어서, 상기 암은 혈액학적 악성종양인, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 104. 실시 형태 103에 있어서, 상기 혈액학적 악성종양은 다발성 골수종인, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 105. 실시 형태 104에 있어서, 상기 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종인, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 106. 실시 형태 105에 있어서, 상기 고위험 다발성 골수종을 갖는 상기 대상체는 하기를 포함하는 하나 이상의 염색체 비정상을 갖는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체:
t(4;14)(p16;q32);
t(14;16)(q32;q23);
del17p;
1qAmp;
t(4;14)(p16;q32) 및 t(14;16)(q32;q23);
t(4;14)(p16;q32) 및 del17p;
t(14;16)(q32;q23) 및 del17p; 또는
t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) 및 del17p, 또는 이들의 임의의 조합.
실시 형태 107. 실시 형태 97 내지 실시 형태 106 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 항-CD38 항체, 레날리도미드, 보르테조밉, 포말리도미드, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란 또는 탈리도미드, 또는 이들의 임의의 조합에 의한 치료에 대해 불응성 또는 재발성인, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 108. 실시 형태 97 내지 실시 형태 107 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 항-CD38 항체에 의한 치료에 대해 재발성인, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 109. 실시 형태 97 내지 실시 형태 108 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 6의 HCDR1, 서열 번호 7의 HCDR2, 서열 번호 8의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 11의 LCDR3을 포함하는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 110. 실시 형태 97 내지 실시 형태 109 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 111. 실시 형태 97 내지 실시 형태 110 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 IgG1 동종형인, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 112. 실시 형태 97 내지 실시 형태 111 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 12의 HC 및 서열 번호 13의 LC를 포함하는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 113. 실시 형태 97 내지 실시 형태 108 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는
서열 번호 14의 VH 및 서열 번호 15의 VL;
서열 번호 16의 VH 및 서열 번호 17의 VL;
서열 번호 18의 VH 및 서열 번호 19의 VL; 또는
서열 번호 20의 VH 및 서열 번호 21의 VL을 포함하는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 114. 실시 형태 113에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 IgG1 동종형인, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 115. 실시 형태 97 내지 실시 형태 114 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 116. 실시 형태 97 내지 실시 형태 115 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 항암 요법을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 117. 실시 형태 116에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 요법은 자가 줄기 세포 이식(ASCT), 방사선, 수술, 화학요법제, 면역조절제 및 표적화된 암 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 118. 실시 형태 116에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 요법은 레날리도미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 보르테조밉, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란, 프레드니손 또는 덱사메타손, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 사용을 위한, BCMAxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 119. 서열 번호 29의 VH 및 서열 번호 30의 VL을 포함하는 BCMA 결합 도메인, 및 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하는 BCMAxCD3 이중특이성 항체, 및 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 포함하는 약제학적 조성물.
실시 형태 120. 실시 형태 119에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이성 항체는 서열 번호 31의 HC1, 서열 번호 32의 LC1, 서열 번호 41의 HC2, 및 서열 번호 42의 LC2를 포함하고, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 12의 HC 및 서열 번호 13의 LC를 포함하는, 약제학적 조성물.
실시 형태 121. 실시 형태 119 또는 실시 형태 120에 있어서, 비고정 병용물인, 약제학적 조성물.
실시 형태 122. 실시 형태 121에 있어서, 약 25 mM 아세트산, 약 60 mM 염화나트륨, 약 140 만니톨 및 약 0.04% w/v 폴리소르베이트-20(PS-20) 중에 약 20 mg/mL 내지 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체를 포함하며, pH가 약 5.5인, 약제학적 조성물.
실시 형태 123. 실시 형태 121에 있어서, 약 1,800 mg의 상기 항-CD38 항체 및 약 30,000 U의 rHuPH20을 포함하는, 약제학적 조성물.
실시 형태 124. 실시 형태 123에 있어서, 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체 및 약 2,000 U/mL의 rHuPH20을 포함하는, 약제학적 조성물.
실시 형태 125. 실시 형태 124에 있어서, 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
실시 형태 126. 실시 형태 125에 있어서, 상기 하나 이상의 부형제는 히스티딘, 메티오닌, 소르비톨 또는 폴리소르베이트-20(PS-20), 또는 이들의 임의의 조합인, 약제학적 조성물.
실시 형태 127. 실시 형태 126에 있어서, 상기 약제학적 조성물은
약 100 mg/mL 내지 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체;
약 5 mM 내지 약 15 mM 히스티딘;
약 100 mM 내지 약 300 mM 소르비톨;
약 0.01% w/v 내지 약 0.04% w/v PS-20; 및
약 1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL의 메티오닌을 포함하며, pH가 약 5.5 내지 5.6인, 약제학적 조성물.
실시 형태 128. 실시 형태 127에 있어서, 약 10 mM 히스티딘을 포함하는, 약제학적 조성물.
실시 형태 129. 실시 형태 127 또는 실시 형태 128에 있어서, 약 300 mM 소르비톨을 포함하는, 약제학적 조성물.
실시 형태 130. 실시 형태 127 내지 실시 형태 129 중 어느 하나에 있어서, 약 0.04% (w/v) PS-20을 포함하는, 약제학적 조성물.
실시 형태 131. 실시 형태 127 내지 실시 형태 130 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하는, 약제학적 조성물.
실시 형태 132. 실시 형태 127 내지 실시 형태 131 중 어느 하나에 있어서,
약 1,800 mg의 상기 항-CD38 항체;
약 30,000 U의 rHuPH20;
약 10 mM 히스티딘;
약 300 mM 소르비톨;
약 0.04% (w/v) PS-20; 및
약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하며, pH가 약 5.6인, 약제학적 조성물.
실시 형태 133. 실시 형태 127 내지 실시 형태 132 중 어느 하나에 있어서,
약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체;
약 2,000 U/mL의 rHuPH20;
약 10 mM 히스티딘;
약 300 mM 소르비톨;
약 0.04% (w/v) PS-20; 및
약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하며, pH가 약 5.6인, 약제학적 조성물.
실시 형태 134. 실시 형태 119 내지 실시 형태 133 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 포함하는 키트.
실시 형태 135. 항-CD38 항체와 병용하여, 암을 갖는 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 136. 실시 형태 135에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 상기 GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제를 투여하기 전에 대상체에게 투여되는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 137. 실시 형태 135 또는 실시 형태 136에 있어서, 상기 대상체는 이전의 항암 치료제에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성인, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 138. 실시 형태 135 내지 실시 형태 137 중 어느 하나에 있어서, 상기 암은 GPRC5D 발현 암인, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 139. 실시 형태 135 내지 실시 형태 138 중 어느 하나에 있어서, 상기 GPRC5D 발현 암은 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양인, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 140. 실시 형태 139에 있어서, 상기 혈액학적 악성종양은 백혈병, 림프종, 또는 다발성 골수종인, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 141. 실시 형태 139에 있어서, 상기 고형 종양은 난소암, 폐암, 위선암, 전립선암, 신장 암종, 간암, 췌장암, 결장암, 식도암, 방광암, 자궁경부암 또는 악성 흑색종인, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 142. 실시 형태 135 내지 실시 형태 141 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 항-CD38 항체, 레날리도미드, 보르테조밉, 포말리도미드, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란 또는 탈리도미드, 또는 이들의 임의의 조합에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성인, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 143. 실시 형태 135 내지 실시 형태 142 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 항-CD38 항체에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성인, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 144. 실시 형태 140 내지 실시 형태 143 중 어느 하나에 있어서, 상기 다발성 골수종은 새로 진단된 다발성 골수종인, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 145. 실시 형태 140 내지 실시 형태 143 중 어느 하나에 있어서, 상기 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종인, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 146. 실시 형태 140 내지 실시 형태 145 중 어느 하나에 있어서, 상기 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종인, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 147. 실시 형태 146에 있어서, 상기 고위험 다발성 골수종을 갖는 상기 대상체는 하기를 포함하는 하나 이상의 염색체 비정상을 갖는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제:
t(4;14)(p16;q32);
t(14;16)(q32;q23);
del17p;
1qAmp;
t(4;14)(p16;q32) 및 t(14;16)(q32;q23);
t(4;14)(p16;q32) 및 del17p;
t(14;16)(q32;q23) 및 del17p; 또는
t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) 및 del17p, 또는 이들의 임의의 조합.
실시 형태 148. 실시 형태 135 내지 실시 형태 147 중 어느 하나에 있어서, 상기 T-세포 재유도 치료제는 CD3, CD3 엡실론(CD3ε), CD8, KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195, 또는 NKG2C에 결합하는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 149. 실시 형태 135 내지 실시 형태 148 중 어느 하나에 있어서, 상기 T-세포 재유도 치료제는 서열 번호 43의 HCDR1, 서열 번호 44의 HCDR2, 서열 번호 45의 HCDR3, 서열 번호 46의 LCDR1, 서열 번호 47의 LCDR2 및 서열 번호 48의 LCDR3을 포함하는 GPRC5D 결합 도메인, 및 서열 번호 33의 HCDR1, 서열 번호 34의 HCDR2, 서열 번호 35의 HCDR3, 서열 번호 36의 LCDR1, 서열 번호 37의 LCDR2 및 서열 번호 38의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 150. 실시 형태 135 내지 실시 형태 149 중 어느 하나에 있어서, 상기 GPRC5D 결합 도메인은 서열 번호 49의 VH 및 서열 번호 50의 VL을 포함하고, 상기 CD3 결합 도메인은 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함하는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 151. 실시 형태 135 내지 실시 형태 150 중 어느 하나에 있어서, 상기 GPRC5C에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 다중특이성 항체, CAR 또는 상기 CAR을 발현하는 T 세포인, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 152. 실시 형태 151에 있어서, 상기 다중특이성 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 동종형인, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 153. 실시 형태 151 또는 실시 형태 152에 있어서, 상기 다중특이성 항체는 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 상기 다중특이성 항체의 결합을 감소시키는 하나 이상의 Fc 치환을 포함하는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 154. 실시 형태 151 내지 실시 형태 153 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 Fc 치환은 IgG4 상의 F234A/L235A, IgG1 상의 L234A/L235A, IgG2 상의 V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, IgG4 상의 F234A/L235A, IgG4 상의 S228P/F234A/L235A, 모든 Ig 동종형 상의 N297A, IgG2 상의 V234A/G237A, IgG1 상의 K214T/E233P/L234V/L235A/G236-결실/A327G/P331A/D365E/L358M, IgG2 상의 H268Q/V309L/A330S/P331S, IgG1 상의 S267E/L328F, IgG1 상의 L234F/L235E/D265A, IgG1 상의 L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, IgG4 상의 S228P/F234A/L235A/G237A/P238S 및 IgG4 상의 S228P/F234A/L235A/G236-결실/G237A/P238S로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따르는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 155. 실시 형태 154에 있어서, 상기 다중특이성 항체는 S228P 치환을 추가로 포함하는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 156. 실시 형태 151 내지 실시 형태 155 중 어느 하나에 있어서, 상기 다중특이성 항체는 제1 CH3 도메인 내에 또는 제2 CH3 도메인 내에, 또는 상기 제1 CH3 도메인과 상기 제2 CH3 도메인 둘 모두에 하나 이상의 비대칭 치환을 포함하는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 157. 실시 형태 156에 있어서, 상기 하나 이상의 비대칭 치환은 F450L/K409R, 야생형/F409L_R409K, T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S 및 T366W/T366S_L368A_Y407V, L351Y_F405A_Y407V/T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, Y407A/T366A_K409F 및 T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 158. 실시 형태 151 내지 실시 형태 157 중 어느 하나에 있어서, 상기 다중특이성 항체는 서열 번호 51의 HC1, 서열 번호 52의 LC1, 서열 번호 41의 HC2, 및 서열 번호 42의 LC2를 포함하는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 159. 실시 형태 135 내지 실시 형태 158 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 6의 HCDR1, 서열 번호 7의 HCDR2, 서열 번호 8의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 11의 LCDR3을 포함하는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 160. 실시 형태 135 내지 실시 형태 159 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 161. 실시 형태 135 내지 실시 형태 160 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 IgG1 동종형인, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 162. 실시 형태 135 내지 실시 형태 161 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 12의 HC 및 서열 번호 13의 LC를 포함하는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 163. 실시 형태 135 내지 실시 형태 158 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는
서열 번호 14의 VH 및 서열 번호 15의 VL;
서열 번호 16의 VH 및 서열 번호 17의 VL;
서열 번호 18의 VH 및 서열 번호 19의 VL; 또는
서열 번호 20의 VH 및 서열 번호 21의 VL을 포함하는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 164. 실시 형태 163에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 IgG1 동종형인, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 165. 실시 형태 135 내지 실시 형태 164 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 약 8 mg/㎏ 내지 약 16 mg/㎏의 용량으로 투여되는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 166. 실시 형태 135 내지 실시 형태 165 중 어느 하나에 있어서, 상기 GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제 및 상기 항-CD38 항체는 정맥내 주사에 의해 투여되는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 167. 실시 형태 135 내지 실시 형태 165 중 어느 하나에 있어서, 상기 GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여되고, 상기 항-CD38 항체는 피하 주사에 의해 투여되는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 168. 실시 형태 135 내지 실시 형태 167 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 169. 실시 형태 135 내지 실시 형태 168 중 어느 하나에 있어서, 상기 GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 GPRC5DxCD3 이중특이성 항체인, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 170. 실시 형태 135 내지 실시 형태 170 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 항암 요법을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 171. 실시 형태 170에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 요법은 자가 줄기 세포 이식(ASCT), 방사선, 수술, 화학요법제, 면역조절제 및 표적화된 암 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 172. 실시 형태 170에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 요법은 레날리도미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 보르테조밉, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란, 덱사메타손 또는 프레드니손으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 173. 실시 형태 135 내지 실시 형태 172 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 약 25 mM 아세트산, 약 60 mM 염화나트륨, 약 140 만니톨 및 약 0.04% w/v 폴리소르베이트-20(PS-20) 중에 약 20 mg/mL 내지 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체를 포함하는 pH 약 5.5의 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공되는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 174. 실시 형태 135 내지 실시 형태 172 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 약 1,800 mg의 상기 항-CD38 항체 및 약 30,000 U의 rHuPH20을 포함하는 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공되는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 175. 실시 형태 174에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체 및 약 2,000 U/mL의 rHuPH20을 포함하는 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공되는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 176. 실시 형태 174 또는 실시 형태 175에 있어서, 상기 항-CD38 항체는
약 100 mg/mL 내지 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체;
약 5 mM 내지 약 15 mM 히스티딘;
약 100 mM 내지 약 300 mM 소르비톨;
약 0.01% w/v 내지 약 0.04% w/v PS-20; 및
약 1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL의 메티오닌을 포함하는 pH 약 5.5 내지 5.6의 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공되는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 177. 실시 형태 174 내지 실시 형태 176 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는
약 1,800 mg의 상기 항-CD38 항체;
약 30,000 U의 rHuPH20;
약 10 mM 히스티딘;
약 300 mM 소르비톨;
약 0.04% (w/v) PS-20; 및
약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하는 pH 약 5.6의 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공되는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 178. 실시 형태 174 내지 실시 형태 177 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는
약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체;
약 2,000 U/mL의 rHuPH20;
약 10 mM 히스티딘;
약 300 mM 소르비톨;
약 0.04% (w/v) PS-20; 및
약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하는 pH 약 5.6의 약제학적 조성물로 투여되거나 상기 약제학적 조성물로의 투여를 위해 제공되는, 상기 사용을 위한, GPRC5D에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 179. 암을 갖는 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한 GPRC5DxCD3 이중특이성 항체로서,
상기 대상체는 이전의 항암 치료제에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성인, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 180. 실시 형태 179에 있어서, 상기 GPRC5DxCD3 이중특이성 항체는 서열 번호 43의 HCDR1, 서열 번호 44의 HCDR2, 서열 번호 45의 HCDR3, 서열 번호 46의 LCDR1, 서열 번호 47의 LCDR2 및 서열 번호 48의 LCDR3을 포함하는 GPRC5D 결합 도메인, 및 서열 번호 33의 HCDR1, 서열 번호 34의 HCDR2, 서열 번호 35의 HCDR3, 서열 번호 36의 LCDR1, 서열 번호 37의 LCDR2 및 서열 번호 38의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하는, 상기 사용을 위한, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 181. 실시 형태 179 또는 실시 형태 180에 있어서, 상기 GPRC5D 결합 도메인은 서열 번호 49의 VH 및 서열 번호 50의 VL을 포함하고, 상기 CD3 결합 도메인은 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함하는, 상기 사용을 위한, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 182. 실시 형태 179 내지 실시 형태 181 중 어느 하나에 있어서, 상기 GPRC5DxCD3 이중특이성 항체는 IgG4 동종형이고, HC1 내의 위치 405의 페닐알라닌 및 위치 409의 아르기닌 및 HC2 내의 위치 405의 류신 및 위치 409의 라이신을 포함하며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따르는, 상기 사용을 위한, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 183. 실시 형태 182에 있어서, 상기 GPRC5DxCD3 이중특이성 항체는 HC1 및 HC2 둘 모두에서 위치 228의 프롤린, 위치 234의 알라닌 및 위치 235의 알라닌을 추가로 포함하는, 상기 사용을 위한, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 184. 실시 형태 179 내지 실시 형태 183 중 어느 하나에 있어서, 상기 GPRC5DxCD3 이중특이성 항체는 서열 번호 51의 HC1, 서열 번호 52의 LC1, 서열 번호 41의 HC2, 및 서열 번호 42의 LC2를 포함하는, 상기 사용을 위한, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 185. 실시 형태 179 내지 실시 형태 184 중 어느 하나에 있어서, 상기 암은 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양인, 상기 사용을 위한, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 186. 실시 형태 185에 있어서, 상기 암은 다발성 골수종, 림프종, 흑색종, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 폐암, 위선암, 전립선암, 신장 암종, 간암, 췌장암, 결장암, 식도암, 방광암 또는 자궁경부암인, 상기 사용을 위한, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 187. 실시 형태 186에 있어서, 상기 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종인, 상기 사용을 위한, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 188. 실시 형태 187에 있어서, 상기 고위험 다발성 골수종을 갖는 상기 대상체는 하기를 포함하는 하나 이상의 염색체 비정상을 갖는, 상기 사용을 위한, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체:
t(4;14)(p16;q32);
t(14;16)(q32;q23);
del17p;
1qAmp;
t(4;14)(p16;q32) 및 t(14;16)(q32;q23);
t(4;14)(p16;q32) 및 del17p;
t(14;16)(q32;q23) 및 del17p; 또는
t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) 및 del17p, 또는 이들의 임의의 조합.
실시 형태 189. 실시 형태 179 내지 실시 형태 188 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 항-CD38 항체, 레날리도미드, 보르테조밉, 포말리도미드, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란 또는 탈리도미드, 또는 이들의 임의의 조합에 의한 치료에 대해 불응성 또는 재발성인, 상기 사용을 위한, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 190. 실시 형태 179 내지 실시 형태 189 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 항-CD38 항체에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성인, 상기 사용을 위한, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 191. 실시 형태 179 내지 실시 형태 190 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 6의 HCDR1, 서열 번호 7의 HCDR2, 서열 번호 8의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 11의 LCDR3을 포함하는, 상기 사용을 위한, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 192. 실시 형태 179 내지 실시 형태 191 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는, 상기 사용을 위한, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 193. 실시 형태 179 내지 실시 형태 192 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 IgG1 동종형인, 상기 사용을 위한, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 194. 실시 형태 179 내지 실시 형태 193 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 12의 HC 및 서열 번호 13의 LC를 포함하는, 상기 사용을 위한, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 195. 실시 형태 179 내지 실시 형태 190 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는
서열 번호 14의 VH 및 서열 번호 15의 VL;
서열 번호 16의 VH 및 서열 번호 17의 VL;
서열 번호 18의 VH 및 서열 번호 19의 VL; 또는
서열 번호 20의 VH 및 서열 번호 21의 VL을 포함하는, 상기 사용을 위한, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 196. 실시 형태 195에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 IgG1 동종형인, 상기 사용을 위한, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 197. 실시 형태 179 내지 실시 형태 196 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 상기 사용을 위한, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 198. 실시 형태 179 내지 실시 형태 197 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 항암 요법을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 상기 사용을 위한, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 199. 실시 형태 198에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 요법은 자가 줄기 세포 이식(ASCT), 방사선, 수술, 화학요법제, 면역조절제 및 표적화된 암 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 사용을 위한, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 200. 실시 형태 198에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 요법은 레날리도미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 보르테조밉, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신, 프레드니손, 리툭시맙, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 포나티닙, 바페티닙, 사라카티닙, 토자세르팁 또는 다누세르팁, 시타라빈, 다우노루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 하이드록시우레아, 데시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 토포테칸, 에토포시드, 6-티오구아닌, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 6-메르캅토푸린, 아자시티딘, 삼산화비소 및 올-트랜스 레틴산, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 사용을 위한, GPRC5DxCD3 이중특이성 항체.
실시 형태 201. 서열 번호 43의 HCDR1, 서열 번호 44의 HCDR2, 서열 번호 45의 HCDR3, 서열 번호 46의 LCDR1, 서열 번호 47의 LCDR2 및 서열 번호 48의 LCDR3을 포함하는 GPRC5D 결합 도메인, 및 서열 번호 33의 HCDR1, 서열 번호 34의 HCDR2, 서열 번호 35의 HCDR3, 서열 번호 36의 LCDR1, 서열 번호 37의 LCDR2 및 서열 번호 38의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하는 GPRC5DxCD3 이중특이성 항체, 및 서열 번호 6의 HCDR1, 서열 번호 7의 HCDR2, 서열 번호 8의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 11의 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 포함하는 약제학적 병용물.
실시 형태 202. 실시 형태 201에 있어서, 상기 GPRC5D 결합 도메인은 서열 번호 49의 VH 및 서열 번호 50의 VL을 포함하고, 상기 CD3 결합 도메인은 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함하고, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는, 약제학적 병용물.
실시 형태 203. 실시 형태 201 또는 실시 형태 202에 있어서, 상기 GPRC5CxCD3 이중특이성 항체는 서열 번호 51의 HC1, 서열 번호 52의 LC1, 서열 번호 41의 HC2, 및 서열 번호 42의 LC2를 포함하고, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 12의 HC 및 서열 번호 13의 LC를 포함하는, 약제학적 병용물.
실시 형태 204. 실시 형태 201 내지 실시 형태 203 중 어느 하나에 있어서, 비고정 병용물인, 약제학적 병용물.
실시 형태 205. 실시 형태 204에 있어서, 약 25 mM 아세트산, 약 60 mM 염화나트륨, 약 140 만니톨 및 약 0.04% w/v 폴리소르베이트-20(PS-20) 중에 약 20 mg/mL 내지 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체를 포함하며, pH가 약 5.5인, 약제학적 병용물.
실시 형태 206. 실시 형태 204에 있어서, 약 1,800 mg의 상기 항-CD38 항체 및 약 30,000 U의 rHuPH20을 포함하는, 약제학적 병용물.
실시 형태 207. 실시 형태 206에 있어서, 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체 및 약 2,000 U/mL의 rHuPH20을 포함하는, 약제학적 조성물.
실시 형태 208. 실시 형태 207에 있어서, 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 병용물.
실시 형태 209. 실시 형태 208에 있어서, 상기 하나 이상의 부형제는 히스티딘, 메티오닌, 소르비톨 또는 폴리소르베이트-20(PS-20), 또는 이들의 임의의 조합인, 약제학적 병용물.
실시 형태 210. 실시 형태 209에 있어서, 상기 약제학적 조성물은
약 100 mg/mL 내지 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체;
약 5 mM 내지 약 15 mM 히스티딘;
약 100 mM 내지 약 300 mM 소르비톨;
약 0.01% w/v 내지 약 0.04% w/v PS-20; 및
약 1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL의 메티오닌을 포함하며, pH가 약 5.5 내지 5.6인, 약제학적 병용물.
실시 형태 211. 실시 형태 209 또는 실시 형태 210에 있어서, 약 10 mM 히스티딘을 포함하는, 약제학적 병용물.
실시 형태 212. 실시 형태 209 내지 실시 형태 211 중 어느 하나에 있어서, 약 300 mM 소르비톨을 포함하는, 약제학적 병용물.
실시 형태 213. 실시 형태 209 내지 실시 형태 212 중 어느 하나에 있어서, 약 0.04% (w/v) PS-20을 포함하는, 약제학적 병용물.
실시 형태 214. 실시 형태 209 내지 실시 형태 213 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하는, 약제학적 병용물.
실시 형태 215. 실시 형태 209 내지 실시 형태 214 중 어느 하나에 있어서,
약 1,800 mg의 상기 항-CD38 항체;
약 30,000 U의 rHuPH20;
약 10 mM 히스티딘;
약 300 mM 소르비톨;
약 0.04% (w/v) PS-20; 및
약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하며, pH가 약 5.6인, 약제학적 병용물.
실시 형태 216. 실시 형태 209 내지 실시 형태 215 중 어느 하나에 있어서,
약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체;
약 2,000 U/mL의 rHuPH20;
약 10 mM 히스티딘;
약 300 mM 소르비톨;
약 0.04% (w/v) PS-20; 및
약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하며, pH가 약 5.6인, 약제학적 병용물.
실시 형태 217. 실시 형태 201 내지 실시 형태 215 중 어느 하나의 약제학적 병용물을 포함하는 키트.
실시 형태 218. 항-CD38 항체와 병용하여, 암을 갖는 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한, CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제.
실시 형태 219. 암을 갖는 대상체에서 CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제의 효능을 향상시키는 데 사용하기 위한 항-CD38 항체로서, 상기 대상체는 상기 CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제를 투여하기 전에 항-CD38 항체로 치료되어 온, 항-CD38 항체.
실시 형태 220. 실시 형태 218 또는 실시 형태 219에 있어서, 상기 대상체는 이전의 항암 치료제에 의한 치료에 대해 불응성 또는 재발성인, 상기 사용을 위한, T-세포 재유도 치료제 또는 항-CD38 항체.
실시 형태 221. 실시 형태 218 내지 실시 형태 221 중 어느 하나에 있어서, 상기 암은 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양인, 상기 사용을 위한, T-세포 재유도 치료제 또는 항-CD38 항체.
실시 형태 222. 실시 형태 221에 있어서, 상기 혈액학적 악성종양은 림프종, B 세포 악성종양, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, DLBLC, FL, MCL, 변연부 B-세포 림프종(MZL), 점막-관련 림프 조직 림프종(MALT), CLL, ALL, AML, 발덴스트룀 거대글로불린혈증 또는 T-세포 림프종인, 상기 사용을 위한, T-세포 재유도 치료제 또는 항-CD38 항체.
실시 형태 223. 실시 형태 221에 있어서, 상기 고형 종양은 폐암, 간암, 자궁경부암, 결장암, 유방암, 난소암, 췌장암, 흑색종, 교아세포종, 전립선암, 식도암 또는 위암인, 상기 사용을 위한, T-세포 재유도 치료제 또는 항-CD38 항체.
실시 형태 224. 실시 형태 218 내지 실시 형태 223 중 어느 하나에 있어서, 상기 T-세포 재유도 치료제는 CD3 엡실론(CD3ε), CD8, KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195, 또는 NKG2C에 결합하는, 상기 사용을 위한, T-세포 재유도 치료제 또는 항-CD38 항체.
실시 형태 225. 실시 형태 218 내지 실시 형태 224 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 블리나투모맙, 악시카브타젠 실로류셀, 티사젠레클류셀-t, 이네빌리주맙, 리소카브타젠 마라류셀, XmAb-5574, CIK-CAR.CD19, ICTCAR-011, IM-19, JCAR-014, 론카스툭시맙 테시린, MB-CART2019.1, OXS-1550, PBCAR-0191, PCAR-019, PCAR-119, Senl-001, TI-1007, XmAb-5871, PTG-01, PZ01, Senl_1904A, Senl_1904B, UCART-19, CSG-CD19, DI-B4, ET-190, GC-007F 또는 GC-022의 CD19 결합 도메인을 포함하는, 상기 사용을 위한, T-세포 재유도 치료제 또는 항-CD38 항체.
실시 형태 226. 실시 형태 218 내지 실시 형태 225 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 블리나투모맙, 악시카브타젠 실로류셀, 티사젠레클류셀-t, 이네빌리주맙, 리소카브타젠 마라류셀, XmAb-5574, CIK-CAR.CD19, ICTCAR-011, IM-19, JCAR-014, 론카스툭시맙 테시린, MB-CART2019.1, OXS-1550, PBCAR-0191, PCAR-019, PCAR-119, Senl-001, TI-1007, XmAb-5871, PTG-01, PZ01, Senl_1904A, Senl_1904B, UCART-19, CSG-CD19, DI-B4, ET-190, GC-007F 또는 GC-022를 포함하는, 상기 사용을 위한, T-세포 재유도 치료제 또는 항-CD38 항체.
실시 형태 227. 실시 형태 218 내지 실시 형태 226 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 다중특이성 항체, CAR 또는 상기 CAR을 발현하는 T 세포인, 상기 사용을 위한, T-세포 재유도 치료제 또는 항-CD38 항체.
실시 형태 228. 실시 형태 218 내지 실시 형태 227 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 6의 HCDR1, 서열 번호 7의 HCDR2, 서열 번호 8의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 11의 LCDR3을 포함하는, 상기 사용을 위한, T-세포 재유도 치료제 또는 항-CD38 항체.
실시 형태 229. 실시 형태 218 내지 실시 형태 228 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는, 상기 사용을 위한, T-세포 재유도 치료제 또는 항-CD38 항체.
실시 형태 230. 실시 형태 218 내지 실시 형태 229 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 IgG1 동종형인, 상기 사용을 위한, T-세포 재유도 치료제 또는 항-CD38 항체.
실시 형태 231. 실시 형태 218 내지 실시 형태 230 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 12의 HC 및 서열 번호 13의 LC를 포함하는, 상기 사용을 위한, T-세포 재유도 치료제 또는 항-CD38 항체.
실시 형태 232. 실시 형태 218 내지 실시 형태 227 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는
서열 번호 14의 VH 및 서열 번호 15의 VL;
서열 번호 16의 VH 및 서열 번호 17의 VL;
서열 번호 18의 VH 및 서열 번호 19의 VL; 또는
서열 번호 20의 VH 및 서열 번호 21의 VL을 포함하는, 상기 사용을 위한, T-세포 재유도 치료제 또는 항-CD38 항체.
실시 형태 233. 실시 형태 232에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 IgG1 동종형인, 상기 사용을 위한, T-세포 재유도 치료제 또는 항-CD38 항체.
실시 형태 234. 실시 형태 218 내지 실시 형태 233 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 약 8 mg/㎏ 내지 약 16 mg/㎏의 용량으로 투여되는, 상기 사용을 위한, T-세포 재유도 치료제 또는 항-CD38 항체.
실시 형태 235. 실시 형태 218 내지 실시 형태 234 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제 및 상기 항-CD38 항체는 정맥내 주사에 의해 투여되는, 상기 사용을 위한, T-세포 재유도 치료제 또는 항-CD38 항체.
실시 형태 236. 실시 형태 218 내지 실시 형태 234 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여되고, 상기 항-CD38 항체는 피하 주사에 의해 투여되는, 상기 사용을 위한, T-세포 재유도 치료제 또는 항-CD38 항체.
실시 형태 237. 실시 형태 218 내지 실시 형태 236 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 상기 사용을 위한, T-세포 재유도 치료제 또는 항-CD38 항체.
실시 형태 238. 실시 형태 218 내지 실시 형태 237 중 어느 하나에 있어서, 상기 CD19에 결합하는 T-세포 재유도 치료제는 CD19xCD3 이중특이성 항체인, 상기 사용을 위한, T-세포 재유도 치료제 또는 항-CD38 항체.
실시 형태 239. 실시 형태 218 내지 실시 형태 238 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 항암 요법을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 상기 사용을 위한, T-세포 재유도 치료제 또는 항-CD38 항체.
실시 형태 240. 실시 형태 238에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 요법은 자가 줄기 세포 이식(ASCT), 방사선, 수술, 화학요법제, 면역조절제 및 표적화된 암 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 사용을 위한, T-세포 재유도 치료제 또는 항-CD38 항체.
실시 형태 241. 서열 번호 53의 블리나투모맙을 포함하는 CD19xCD3 이중특이성 항체, 및 서열 번호 6의 HCDR1, 서열 번호 7의 HCDR2, 서열 번호 8의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 11의 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 포함하는 약제학적 병용물.
실시 형태 242. 실시 형태 241에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는, 약제학적 병용물.
실시 형태 243. 실시 형태 241 또는 실시 형태 242에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 12의 HC 및 서열 번호 13의 LC를 포함하는, 약제학적 병용물.
실시 형태 244. 실시 형태 241 내지 실시 형태 243 중 어느 하나에 있어서, 비고정 병용물인, 약제학적 병용물.
실시 형태 245. 실시 형태 241 내지 실시 형태 244 중 어느 하나에 있어서, 약 25 mM 아세트산, 약 60 mM 염화나트륨, 약 140 만니톨 및 약 0.04% w/v 폴리소르베이트-20(PS-20) 중에 약 20 mg/mL 내지 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체를 포함하며, pH가 약 5.5인, 약제학적 병용물.
실시 형태 246. 실시 형태 241 내지 실시 형태 243 중 어느 하나에 있어서, 약 1,800 mg의 상기 항-CD38 항체 및 약 30,000 U의 rHuPH20을 포함하는, 약제학적 병용물.
실시 형태 247. 실시 형태 246에 있어서, 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체 및 약 2,000 U/mL의 rHuPH20을 포함하는, 약제학적 병용물.
실시 형태 248. 실시 형태 246 또는 실시 형태 257에 있어서, 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 병용물.
실시 형태 249. 실시 형태 246 내지 실시 형태 248 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 부형제는 히스티딘, 메티오닌, 소르비톨 또는 폴리소르베이트-20(PS-20), 또는 이들의 임의의 조합인, 약제학적 병용물.
실시 형태 250. 실시 형태 246 내지 실시 형태 249 중 어느 하나에 있어서,
약 100 mg/mL 내지 약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체;
약 5 mM 내지 약 15 mM 히스티딘;
약 100 mM 내지 약 300 mM 소르비톨;
약 0.01% w/v 내지 약 0.04% w/v PS-20; 및
약 1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL의 메티오닌을 포함하며, pH가 약 5.5 내지 5.6인, 약제학적 병용물.
실시 형태 251. 실시 형태 246 내지 실시 형태 250 중 어느 하나에 있어서, 약 10 mM 히스티딘을 포함하는, 약제학적 병용물.
실시 형태 252. 실시 형태 246 내지 실시 형태 251 중 어느 하나에 있어서, 약 300 mM 소르비톨을 포함하는, 약제학적 병용물.
실시 형태 253. 실시 형태 246 내지 실시 형태 252 중 어느 하나에 있어서, 약 0.04% (w/v) PS-20을 포함하는, 약제학적 병용물.
실시 형태 254. 실시 형태 246 내지 실시 형태 253 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하는, 약제학적 병용물.
실시 형태 255. 실시 형태 246 내지 실시 형태 254 중 어느 하나에 있어서,
약 1,800 mg의 상기 항-CD38 항체;
약 30,000 U의 rHuPH20;
약 10 mM 히스티딘;
약 300 mM 소르비톨;
약 0.04% (w/v) PS-20; 및
약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하며, pH가 약 5.6인, 약제학적 병용물.
실시 형태 256. 실시 형태 246 내지 실시 형태 255 중 어느 하나에 있어서,
약 120 mg/mL의 상기 항-CD38 항체;
약 2,000 U/mL의 rHuPH20;
약 10 mM 히스티딘;
약 300 mM 소르비톨;
약 0.04% (w/v) PS-20; 및
약 1 mg/mL의 메티오닌을 포함하며, pH가 약 5.6인, 약제학적 조성물.
실시 형태 257. 실시 형태 241 내지 실시 형태 256 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 포함하는 키트.
실시예
하기 실시예는 본 명세서에 개시된 실시 형태들 중 일부를 추가로 설명하기 위해 제공된다. 실시예는 개시된 실시 형태를 예시하고자 하는 것으로서, 이를 한정하고자 하는 것은 아니다.
일반적인 재료 및 방법
항체 및 시약
항-BCMA/항-CD3 항체 JNJ-957(국제 특허 출원 공개 WO2017031104A1호에 기재됨) 및 다라투무맙은 Janssen Pharmaceuticals에 의해 제조되었다. 모두 Janssen Pharmaceuticals에 의해 제조된 CNTO7008(CD3x널), BC3B4(BCMAx널) 및 3930(IgG 동종형 대조군)을 대조 항체로서 사용하였다. JNJ-957은 또한 JNJ-7957로 명명된다.
JNJ-957은 BCMA 결합 아암 BCMB69 및 CD3 결합 아암 CD3B219를 포함하며, 이들의 아미노산 서열은 각각 표 3 및 표 4에 제시되어 있다.
[표 3]
[표 4]
골수 및 말초 혈액 단핵 세포
건강한 공여자 및 MM 환자로부터의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 및 MM 환자 BM 흡인물로부터의 골수 단핵 세포(BM-MNC)를 피콜-하이파큐(Ficoll-Hypaque) 밀도-구배 원심분리에 의해 단리하였다.
세포주 및 배양
루시퍼라제(LUC)-형질도입된 다발성 골수종 세포주 UM9, RPMI8226, U266 및 MM1.S뿐만 아니라 형질도입되지 않은 다발성 골수종 세포주 NCI-H929 및 RPMI8226을 10% 소태아 혈청(FBS; Lonza) 및 항생제(100 단위/mL의 페니실린, 100 ㎍/ml의 스트렙토마이신; 둘 모두 Life Technologies)가 보충된 RPMI 1640(Invitrogen) 중에 배양하였다.
MM 환자로부터의 골수 및 혈액 샘플의 유세포측정 분석
HuMax-003(CD38) FITC(이 항체는 다라투무맙에 의해 결합되는 에피토프와 구별되는 에피토프에 결합함, Janssen Pharmaceuticals), CD138 PE, CD56 PC7, CD45 크롬 오렌지(Krome Orange) (모두 Beckman Coulter), CD269(BCMA) APC(Biolegend), CD274(PD-L1) BV421 및 CD19 APC-H7(둘 모두 Becton Dickinson)로 1.0 × 106개의 세포/mL를 염색함으로써, BM-국한성 MM 세포를 확인하고 세포 표면 마커 발현 수준에 대해 분석하였다. CD45 크롬 오렌지, CD56 PC7(둘 모두 Beckman Coulter), CD14 APC-H7, CD19 APC-H7, CD3 V450, CD4 APC-H7 또는 PE, CD8 FITC, CD45-RA APC, CD127 PE.Cy7, CD62L PE, CD274(PD-1) BV421, CD16 APC, HLA-DR APC-H7(모두 Becton Dickinson) 및 CD25 PE(Dako)로 1.0 × 106개의 세포/mL를 염색함으로써, BM 또는 PB 면역 세포 하위세트를 확인하고 세포 표면 마커 발현 수준에 대해 분석하였다. 샘플을 수집한 시점으로부터 24시간 이내에 모든 BM 샘플을 분석하였다.
7-레이저 LSRFORTESSA(Becton Dickinson)를 사용하여 유세포측정을 수행하였다. 형광 표지된 비드(CS&T Beads, Becton Dickinson)를 매일 사용하여 유세포측정기의 성능을 모니터링하고 광학 경로 및 스트림 유동을 검증하였다. 이러한 절차는 제어된 표준화된 결과를 가능하게 하고, 유세포측정기 내에서의 장기 드리프트 및 부수적인 변화의 결정을 가능하게 한다. 결과에 영향을 줄 수 있는 변화는 관찰되지 않았다. 보상 비드를 사용하여 스펙트럼 중첩을 결정하였고, Diva 소프트웨어를 사용하여 보상을 자동으로 계산하였다. 유세포측정 데이터를 FACS Diva 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
BM-MNC에서의 유세포측정-기반 생체외 용해 검정
종양 세포를 함유하지만 또한 자가 이펙서 세포도 함유하는 MM 환자로부터 유래된 BM-MNC를 용해 검정에서 사용하였다. 인큐베이션 시의 샘플 생존율은 7-AAD(Becton Dickinson)를 사용하여 평가하였을 때 98% 초과였다. 용해 검정을 위하여, BM-MNC를 96웰 U-바닥 플레이트에서 대조 항체 또는 JNJ-957(0.0064 내지 4.0 ㎍/mL) 및/또는 다라투무맙(10 ㎍/mL)과 함께 RPMI + 10% 소태아 혈청 중에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. BM-MNC 내의 원발성 CD138+ MM 세포의 생존율을 앞서 기재된 바와 같이 유세포측정에 의해 결정하였다(문헌[van der Veers et al., Haematologica. 2011;96(2):284-290]; 문헌[van der Veer MS et al., Blood Cancer J. 2011;1(10):e41]; 문헌[Nijhof IS et al., Leukemia 2015;29(10):2039-2049]; 문헌[Nijhof IS, et al., Blood 2016;128(7):959-970]). 두 검정 모두에서, 유동-계수 형광구(Flow-Count Fluorosphere)(Beckman Coulter) 및 생/사 고정가능 사세포 염색 근적외(LIVE/DEAD Fixable Dead Cell Stain Near-IR) 형광 반응 염료(Invitrogen)의 존재 하에서 CD138+ 세포의 단일 플랫폼 유세포측정 분석에 의해 생존하는 MM 세포를 계수하여 생존가능한 MM 세포의 절대수를 결정하였다. 이어서, JNJ-957에 의해 유도된 용해 백분율을 하기 식을 사용하여 계산하였다: MM 세포의 % 용해 = 1 - (JNJ-957의 존재 하에서의 생존하는 CD138+ 세포의 절대수 / 미처리 웰 내의 생존하는 CD138+ 세포의 절대수) × 100%.
CD4+ 및 CD8+ T-세포의 JNJ-957-유도 활성화 및 탈과립을 각각 CD25 및 CD107a 세포 표면 발현의 유세포측정 검출에 의해 분석하였다.
이펙터 세포로서 PB MNC를 갖는 MM 세포주에서의 유세포측정-기반 용해 검정.
BCMA-양성 MM 세포주를 대조 항체 또는 JNJ-957(0.00256 내지 4.0 ㎍/mL)의 존재 하에서 96웰 U-바닥 플레이트에서 9:1의 이펙터 대 표적 비로 건강한 공여자 또는 MM 환자로부터의 PB NMC와 함께 48시간 동안 공동배양하였다. MM 세포의 생존율을 전술된 바와 같이 유세포측정에 의해 결정하였다.
LUC-형질도입된 MM 세포주를 사용한 생물발광 이미징(BLI)-기반 용해 검정
LUC-형질도입된 MM 세포주를 새로 진단된 MM 환자(n=12)로부터 획득되어 풀링된 BM 간질 세포(BMSC)의 존재 또는 부재 하에서 16시간 동안 배양한 후, 9:1의 이펙터 대 표적 비로 이펙터 세포(건강한 공여자로부터 신선하게 단리된 PBMC)와 함께 인큐베이션하고, 96웰 편평 바닥 플레이트(Greiner-Bio-One)에서 48시간 동안 JNJ-957(0.00256 내지 4.0 ㎍/mL) 또는 대조 항체의 연속 희석을 수행하였다. 이어서, 기질 루시페린(150 ㎍/mL; Promega)을 첨가한지 10분 후에, BLI에 의해 LUC+-MM 세포의 생존율을 결정하였다. MM 세포의 용해를 하기 식을 사용하여 결정하였다: % 용해 = 1 - (이펙터 세포 및 JNJ-957의 존재 하에서의 평균 BLI 신호 / 미처리 웰 내의 이펙터 세포의 존재 하에서의 평균 BLI 신호) × 100%.
JNJ-957의 효능에 대한 다라투무맙 단제요법에 의한 PB MNC의 생체내 사전치료의 효과를 평가하기 위하여, LUC-형질도입된 MM 세포주 4를 또한 다라투무맙 단제요법의 개시 전에 그리고 다라투무맙 단제요법에 대한 최상의 반응 시점에서(이펙터 대 표적 비 = 9:1) MM 환자로부터 획득된 PB MNC와 공동배양하였다. BLI 검정을 전술된 바와 같이 수행하였다.
세포유전학적 분석
정제된 MM 세포에서 형광 동소 혼성화(FISH) 및 단일 뉴클레오티드 다형(SNP) 어레이에 의해 세포유전학적 비정상을 평가하였다. 고위험 질병은 del(17p), del(1p), ampl(1q), t(4;14) 또는 t(14;16)2의 존재에 의해 정의되었다.
가용성 BCMA 검정
제조자의 권장 프로토콜에 따라 MSD GOLD™ 96웰 작은 스폿 스트렙타비딘(Small Spot Streptavidin) SECTOR 플레이트(Meso Scale Diagnostics)를 사용하여 세포 배양 상층액에서 가용성 BCMA(sBCMA)를 측정하였다.
그란자임 B 검정
제조자의 프로토콜에 따라 MSD R-플렉스(Plex) 그란자임 B 검정 플레이트(Meso Scale Diagnostics)를 사용하여 세포 배양 상층액에서 그란자임 B를 측정하였다.
멀티플렉스 사이토카인 검정
세포 배양 상층액 내의 사이토카인[인터페론-감마(IFN-γ), 인터류킨(IL)-2, IL-6, IL-8, IL-10, 및 종양 괴사 인자-알파(TNF-α)]을 제조자의 프로토콜에 따라 V-플렉스 전염증성 패널 1 인간 키트(Meso Scale Diagnostics)를 사용하여 분석하였다.
통계
데이터가 정규 분포를 따르지 않는 경우에, 양측(쌍별) 스튜던트 t-검정(two-tailed (paired) Student's t-test), 또는 맨-휘트니 U 검정 또는 윌콕슨 매칭-쌍 부호-순위 검정(Wilcoxon matched-pairs signed-rank test)을 사용하여 변수들 사이의 비교를 수행하였다. 변수들 사이의 상관관계는 스피어만의 순위 상관 계수(Spearman's rank correlation coefficient)를 사용하여 이루어졌다. 0.05 미만의 P-값이 유의한 것으로 간주되었다. JNJ-957과 다라투무맙의 병용 치료의 경우, JNJ-957과 다라투무맙 사이에 단지 상가적 효과만이 있다는 널 가설을 검정하기 위하여, 이전에 기재된 바와 같이20,23,24, 하기 식을 사용하여 예상된 용해 값을 계산하였다: % 용해 예상치 = (JNJ-957에 의한 % 용해 + 다라투무맙에 의한 % 용해) - (JNJ-957에 의한 % 용해 × 다라투무맙에 의한 % 용해). 관측치가 예상치보다 유의하게 더 높은 경우(P<0.05), "상가적 효과"의 널 가설은 거부되었다.
실시예 1
BCMA
+
다발성 골수종 세포주의 항-BCMA/항-CD3 항체 JNJ-957-매개 용해는 T-세포 활성화 및 탈과립에 의해 달성된다
RPMI8226(도 1), UM9(도 2), U226(도 3) 및 MM1.S(도 4)의 용해 매개에 대한 JNJ-957의 효과를 JNJ-957의 일정 농도 범위(0.00128 내지 4.0 ㎍/mL)에 걸쳐 이펙터 세포로서 건강한 공여자(HD) 말초 혈액 단핵 세포를 사용하여 평가하였다. JNJ-957은 용량-의존적 방식으로 모든 시험된 세포주의 용해를 매개하였으며, 도 1, 도 2, 도 3 및 도 4에서 알 수 있는 바와 같이 세포주에 따라, 약 0.1 ㎍/ml의 항체 농도에서 거의 100% 최대 효능을 달성하였다.
BMSC가 다라투무맙 및 MM-반응성 T-세포를 포함한 다양한 항-MM 작용제에 대해 MM 세포를 보호한다는 것이 이전에 밝혀졌다. 따라서, JNJ-957의 효능에 대한 BMSC-MM 세포 상호작용의 잠재적 영향을 평가하였다. MM 세포주 RPMI-8226, UM9 및 U266에 대한 JNJ-957의 활성은 BMSC의 존재에 의해 영향을 받지 않았다(데이터는 나타내지 않음). JNJ-957-매개 MM 세포 용해가 더 낮은 농도에서 MM1.S 세포에서 BMSC에 의해 약간 억제되었지만(P<0.0001), 이러한 효과는 JNJ-7957 용량을 증가시킴으로써 완전히 소실되었다.
T 세포 활성화를 RPMI 8226 세포주에서 평가하였다. JNJ-957에 의한 처리는 용량 의존적 방식으로 CD4+ 및 CD8+ T 세포 둘 모두의 활성화 및 탈과립을 가져왔는데, 이는, 각각 CD25 및 CD107a의 증가된 세포 표면 발현에 의해 또는 이중 양성 CD25 및 CD107a 세포의 비율에 의해 입증되는 바와 같다. 도 5는 CD25+ CD4 T 세포의 백분율의 JNJ-957-매개 증가를 나타낸다. 도 6은 CD107a+ CD4 T 세포의 백분율의 JNJ-957-매개 증가를 나타낸다. 도 7은 이중 양성 CD25+ CD107+ CD4 T 세포의 백분율의 JNJ-957-매개 증가를 나타낸다. 도 8은 CD25+ CD8 T 세포의 백분율의 JNJ-957-매개 증가를 나타낸다. 도 9는 CD107a+ CD8 T 세포의 백분율의 JNJ-957-매개 증가를 나타낸다. 도 10은 이중 양성 CD25+ CD107+ CD8 T 세포의 백분율의 JNJ-957-매개 증가를 나타낸다.
실시예 2 다라투무맙은 T-세포 재유도 항체의 효능을 개선하였다
환자
JNJ-957의 BCMA 발현 수준, 면역 세포 하위세트의 조성, 및 생체외 효능을 11명의 새로 진단된 MM 환자, 21명의 다라투무맙-미감작 재발성/불응성 MM 환자, 및 17명의 다라투무맙-불응성 재발성/불응성 MM 환자(다라투무맙 재발성/불응성 환자를 올-트랜스 레틴산(ATRA)과 병용된 다라투무맙의 1상 및 2상 연구에서 등록하였음; 임상 시험 식별번호 NCT02751255) 및 원발성 형질 세포 백혈병(pPCL; n=6)으로부터 획득된 55개의 BM 흡인물에서 평가하였다. DARA/ATRA 연구에서 치료된 8명의 환자로부터, 다라투무맙 단제요법의 개시 직전에 그리고 다라투무맙 치료 중 진행성 질병의 시점에서 순차적인 BM 샘플을 획득하였다. 동일한 연구에서, 본 발명자들은 10명의 환자로부터, 다라투무맙 단제요법의 개시 직전에 그리고 다라투무맙으로 달성된 최대 반응 시점에서 순차적인 말초 혈액 샘플을 획득하였다.
DARA/ATRA 연구(NCT02751255)에서, 환자는 전신 치료를 필요로 하는 MM을 가졌으며, 2개 이상의 이전 요법으로부터 재발되거나 그에 대해 불응성이었다. 환자는 18세 이상이었고, 3개월 이상의 기대 수명, 2 이하의 WHO 수행도 및 측정가능한 질병을 가졌다.
본 연구의 제1 단계 동안에는, 다라투무맙을 권장된 용량 및 일정(8주 동안 매주, 이어서 16주 동안 매 2주, 그리고 PD까지 매 4주 16 mg/㎏)에 따라 다라투무맙을 제공하였다. 연구현장 윤리위원회(study site ethics committee) 또는 기관감사위원회(institutional review board)는 이러한 프로토콜을 승인하였으며, 이것은 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki), 국제의약품규제조화위원회(International Conference on Harmonization), 및 의약품 임상시험 실시기준에 대한 가이드라인(Guidelines for Good Clinical Practice)에 따라 수행되었다. 모든 환자는 서면 사전동의서를 제공하였다.
1상 및 2상 연구 NCT02751255에 등록된 환자의 기저선 특성이 표 5 및 표 6에 나타나 있다. RRMM 환자는 평균 5개(범위: 1 내지 9개)의 이전 요법을 제공받아 왔으며, RRMM dara R 환자는 평균 6개(범위: 3 내지 12개)의 이전 요법을 제공받아 왔다. 표 7은 1상 및 2상 연구에 등록된 환자의 기저선 특성의 업데이트된 요약을 나타낸다.
[표 5]
[표 6]
[표 7]
약어: MM, 다발성 골수종; NDMM, 새로 진단된 MM; RRMM, 재발성/불응성 MM; Dara: 다라투무맙; pPCL, 원발성 형질 세포 백혈병; n, 수; IgG, 면역글로불린 G; IgA, 면역글로불린 A; FLC, 유리 경쇄; del, 결실; amp, 증폭; t, 전좌; PI, 프로테아좀 억제제; IMiD, 면역조절 약물;
결과
다라투무맙은 새로 진단된(NDMM) 환자 및 재발성/불응성 다라투무맙 미감작 환자로부터의 MM 세포의 효율적인 용해를 매개한 반면, RRMM 다라투무맙 불응성 환자로부터의 세포는 용해에 대해 저항성을 나타내었다(도 11).
새로 진단된(ND) MM 환자 샘플(n=8)에서, JNJ-957 4.0 ㎍/mL에 의한 MM 세포의 평균 용해는 79%였다(범위: 66 내지 92%; 도 12). 레날리도미드(LEN) 불응성 환자 샘플에서는 유사하지만 더 큰 변동을 갖는 MM 용해가 달성되었으며(n=15; 4.0 ㎍/mL에서의 평균 용해: 69%; 범위: 24 내지 98%; 도 13), 이들은 또한 보르테조밉(73%), 포말리도미드(82%) 및 카르필조밉(9%) 불응성이었다. JNJ-957은 또한 다라투무맙(DARA) 불응성인 MM 환자로부터의 샘플에서 효과적이었다(n=11; 4.0 ㎍/mL에서의 평균 용해: 83%; 범위: 52 내지 99%; 도 14). NK- 및 T-세포 빈도는 시험된 샘플들 중 어느 것에서도 영향을 받지 않았다.
CD3x널 및 BCMAx널 대조 항체는, JNJ-957과 비교할 때, 상이한 환자 샘플에서 유의하게 더 낮은 활성을 나타내었는데, 이는, MM 세포와 이펙터 T-세포의 가교결합에 대한 요건뿐만 아니라 BCMA 차단의 직접적인 효과의 부재를 나타낸다.
원발성 MM 세포의 JNJ-957 매개 용해는, CD25 활성화 항원의 발현에 의해 평가되는 바와 같이, 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T-세포의 백분율의 용량-의존적 증가와 관련되었다. JNJ-957 처리는 또한, CD107a의 세포 표면 발현에 의해 결정되는 바와 같이, CD4+ 및 CD8+ T-세포의 탈과립을 가져왔다. NDMM 환자와 다라투무맙-미감작 RRMM 환자와 다라투무맙-불응성 RRMM 환자 사이의 T-세포 활성화 및 탈과립의 정도에 있어서 차이는 없었다. 도 15는 CD25+ CD4 T 세포의 백분율의 JNJ-957-매개 증가를 나타낸다. 도 16은 CD107a+ CD4 T 세포의 백분율의 JNJ-957-매개 증가를 나타낸다. 도 17은 이중 양성 CD25+ CD107+ CD4 T 세포의 백분율의 JNJ-957-매개 증가를 나타낸다. 도 18은 CD25+ CD8 T 세포의 백분율의 JNJ-957-매개 증가를 나타낸다. 도 19는 CD107a+ CD8 T 세포의 백분율의 JNJ-957-매개 증가를 나타낸다. 도 20은 이중 양성 CD25+ CD107+ CD8 T 세포의 백분율의 JNJ-957-매개 증가를 나타낸다.
다라투무맙-미감작 환자 및 다라투무맙-불응성 RRMM 환자로부터의 JNJ-957-처리된 BM-MNC의 상층액 중의 그란자임 B 및 다양한 사이토카인의 수준을 또한 평가하였다. JNJ-957-매개 T-세포 활성화는 그란자임 B, IFN-γ, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, 및 TNF-α의 수준의 용량-의존적 증가를 가져왔다(데이터는 나타내지 않음).
MM 세포 사멸을 매개하는 데 있어서의 JNJ-957 효능은 종양 특성(BCMA 또는 PD-L1 발현, 표준 또는 고위험 세포유전학적 비정상의 존재) 또는 환자 특성, 예컨대 이펙터:표적 비, T-세포 시스템의 조성 또는 모든 BM 샘플에 걸쳐 T-세포 상에서의 PD-1/HLA-DR 발현 어느 것과도 관련되지 않았다. 그러나, 환자 카테고리를 개별적으로 분석하였을 때, BCMA(도 21) 및 PD-L1(도 22) 발현 수준은 다라투무맙 노출에 관계없이 NDMM 환자와 비교하여 RRMM 환자에서 유의하게 더 높았다. 환자수가 적기는 하였지만, JNJ-957의 활성은 다라투무맙-미감작 RRMM 환자에서의 PD-L1 발현 수준과 역상관관계에 있었다(P=0.045).
NDMM, 다라투무맙 미감작 RRMM 및 다라투무맙 RRMM 샘플의 BM 흡인물 내의 면역 세포의 조성을 평가하여 3개의 환자 하위군으로부터 획득된 샘플에서의 JNJ-957의 차등 효과에 대한 이해를 얻었다. 환자들의 조합된 군에서, 높은 T-세포 빈도(P=0.034) 및 높은 E:T 비(P=0.029)는 MM 세포의 향상된 JNJ-7957-매개 용해와 관련되었다. 다른 면역 파라미터(T-세포, Treg, PD-1+ T 세포, HLA-DR+ T 세포 또는 미감작 T 세포의 수)는 JNJ-7957 매개 MM 세포 용해에 영향을 주지 않았다.
하위군 분석에서, RRMM 환자는 NDMM 환자와 비교할 때 유의하게 더 높은 Treg 빈도(도 23) 및 활성화된 T-세포 빈도(HLA-DR의 발현에 의해 정의됨)(도 24) 및 더 낮은 미감작 T-세포 빈도를 가졌다. 게다가, 다라투무맙-불응성 환자 샘플은 다라투무맙-미감작 샘플보다 유의하게 더 많은 TEMRA T-세포를 함유하였다(도 25). 그러나, 활성화된, 미감작, 중추 기억(CM), 이펙터 기억(EM) 또는 TEMRA T-세포의 빈도는 이러한 하위군 분석에서 JNJ-7957에 대한 반응과 관련되지 않았다. Treg의 높은 기저선 백분율은 RRMM 환자 샘플에서 JNJ-957 매개 MM 세포 용해에 대해 부정적인 영향을 나타내었는데, 이는 최적의 투여에 의해 극복되었다. Treg의 기저선 백분율에 따라 이분화된, 자가 이펙터 세포에 의해 매개된 NDMM(도 26), 다라투무맙 미감작 RRMM(도 27) 및 다라투무맙 불응성 RRMM(도 28) 환자 샘플의 JNJ-597-매개 용해를 평가하였다. 50번째 백분위수를 사용하여 Treg 함량의 관점에서 샘플을 "저" 또는 "고"로 분류한다: NDMM: 저: ≤7.34%, 고: >7.34%. 다라투무맙 미감작 RRMM: 저 ≤15.57%, 고 >15.57%. 다라투무맙 불응성 RRMM: 저 ≤11.24%, 고 >11.24%. 더 높은 Treg 농도는 다라투무맙 미감작 RRMM 및 다라투무맙 불응성 RRMM 샘플에서 MM 세포의 JNJ-957-매개 용해를 둔화시켰다. Treg 효과는 더 높은 JNJ-957 농도에서 소실되었다.
PD-1+ T-세포의 비율 및 E:T 비는 3개의 환자군에서 유사하였다. 단지 NDMM 환자에서만, 낮은 T-세포 빈도(P=0.010) 및 높은 PD-1+ T-세포 빈도(P=0.048)가 MM 세포의 JNJ-957-매개 용해를 손상시켰다(데이터는 나타내지 않음).
JNJ-957 효능에 대한 다라투무맙 치료의 효과는, 48시간 인큐베이션 후에 NDMM(n=9), 다라투무맙 미감작 RRMM(n=18) 및 다라투무맙-불응성 RRMM(n=13) 환자로부터의 BM 샘플에서의 JNJ-957-매개 용해를 평가함으로써 평가하였다. 비교적 낮은 농도의 JNJ-957(0.0064 내지 0.032 ㎍/mL)에서, 종양 세포 용해는 다라투무맙 미감작 RRMM 및 NDMM 환자 둘 모두와 비교하여 다라투무맙-노출 환자에서 유의하게 더 우수하였다. 도 29는 환자 집단에서의 용해 백분율을 나타낸다. 데이터는 평균 ±SEM으로 나타나 있으며, P 값은 스튜던트 t-검정을 사용하여 계산된다.
종양 감소의 개선은 DARA의 최근에 발견된 면역 자극 효과에 의해 지원될 수 있기 때문에, MM 환자로부터의 순차적인 BM 흡인물을 DARA 치료 전과 후에 분석하였다(n=5). 여기서, 본 발명자들은 비견되는 BCMA 발현을 관찰하였지만, DARA 개시 전의 샘플과 비교하여, DARA 치료 중의 질병 진행 후에 획득된 샘플에서 JNJ-957에 의한 개선된 MM 세포 용해를 관찰하였다(4.0 ㎍/mL에서의 평균 용해: 93 vs. 74%; 도 30). 이들 BM 흡인물에서는, 다라투무맙-노출 환자 샘플과 대비하여 다라투무맙 미감작 환자 샘플에서 Treg의 백분율(도 31) 및 CD4+ 세포의 백분율(도 32)은 약간 감소된 반면, CD8+ 세포의 백분율(도 33)은 증가되었다. 이 연구에서는, 샘플들을 환자의 다라투무맙 단제요법 치료의 중위 지속기간이 3개월(1 내지 7개월)인 환자로부터 획득하였다. 8명의 RRMM 환자로부터의 샘플에 대한 추적 연구에서, CD38+ Treg 및 Breg의 백분율은 다라투무맙 미감작 환자 샘플과 대비하여 다라투무맙 불응성 환자 샘플에서 유의하게 감소되었다(데이터는 나타내지 않음).
RPMI 8226 다발성 골수종 세포주의 JNJ-957-매개 용해를 이펙터 세포로서의 다라투무맙 치료 전과 치료 중의 RRMM 환자로부터의 순차적인 PB MNC 샘플을 사용하여 시험하였다. 11개월(범위: 7 내지 14개월)의 다라투무맙 치료의 중위 지속기간에 대해 우수한 반응(부분 반응, 매우 우수한 부분 반응 또는 완전한 반응 중 어느 하나)을 갖는 환자로부터 다라투무맙 치료 중에 다라투무맙-노출 PB MNC를 획득하였다. 도 34는 RPMI 8226의 JNJ-957 매개 용해가 다라투무맙-노출 환자로부터의 PB MNC를 사용하여 향상되었음을 나타낸다. PB-MNC 샘플에서는, 다라투무맙-노출 환자 샘플과 대비하여 다라투무맙 미감작 환자 샘플에서 Treg의 백분율(도 35) 및 CD4+ 세포의 백분율(도 36)은 약간 감소된 반면, CD8+ 세포의 백분율(도 37)은 증가되었다. 이 연구에서는, 샘플들을 환자의 다라투무맙 치료의 중위 지속기간이 3개월(1 내지 7개월)인 환자로부터 획득하였다.
JNJ-957과 다라투무맙의 병용물을 또한 NDMM 또는 RRMM dara 미감작 환자로부터 획득된 MM 세포를 사멸시키는 데 있어서의 효능에 대해 시험하였다. 도 38은 단독으로의 또는 다라투무맙 10 ㎍/mL와 병용된 JNJ-957(0.032 내지 0.8 ㎍/mL)로 48시간 동안 처리된 새로 진단된 MM(NDMM) (n=8) 환자의 BM MNC의 용해 백분율을 나타낸다. JNJ-957 및 다라투무맙에 의한 MM 세포의 관찰된(Obs) 용해 수준을 예상된(Exp) 용해 수준과 비교하였는데, 이때 예상된 용해 수준은 방법에 나타낸 바와 같이 병용 효과가 상가적 효과에 의해 달성된다는 가정 하에서 계산하였다. 흑색 막대는 군 평균 값 ±SEM을 나타낸다. P 값은 쌍별 스튜던트 t-검정을 사용하여 계산된다. 도 39는 RRNN 다라투무맙 미감작 환자의 BM MNC의 용해 백분율을 나타낸다. 도 40은 RRMM 다라투무맙 불응성 환자의 BM MNC의 용해 백분율을 나타낸다.
따라서, 본 연구는 JNJ-957이 새로 진단되고 강도 높게 사전치료된 MM 환자 샘플에서 효과적이었음을 입증하였다. 높은 백분율의 조절성 T 세포는 낮은 투여량에서 JNJ-957 효능에 부정적인 영향을 미쳤지만, 이러한 부정적인 효과는 JNJ-957의 용량 증가에 의해 극복되었다. 생체내에서의 다라투무맙 사전치료는 MM 세포에 대한 JNJ-957의 효능을 향상시켰다.
JNJ-957과 다라투무맙의 병용물은 생체외에서 상가적 효능을 나타내었으며; 더욱이, 다라투무맙에 의한 생체내 사전치료는 BCMAxCD3의 생체외 효능을 증강시켰다.
실시예 3 다라투무맙 치료는 블리나투모맙의 생체외 효능을 향상시켰다.
다라투무맙 치료가 또한 다른 T-세포 재유도 요법에 유익한지를 평가하기 위하여, 11명의 MM 환자로부터의 쌍을 이룬 다라투무맙-미감작 PB-MNC 및 다라투무맙 노출 PB-MNC를 사용하여, 급성 림프아구성 백혈병의 치료를 위한 FDA-승인된 CD19xCD3 BiTE인 블리나투모맙으로 CD19+ Raji 세포를 처리하였다. JNJ-957에 대한 관찰과 유사하게, 블리나투모맙의 활성은 다라투무맙-노출 PB-MNC와의 동시-인큐베이션에 의해, 다라투무맙-미감작 PB-MNC와 비교하여 유의하게 향상되었다(P<0.0001; 도 41). 블리나투모맙은 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함한다.
서열 번호 53
DIQLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYLNWYQQIPGQPPKL
LIYDASNLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHCQQSTEDPW
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실시예 4 JNJ-957은 원발성 pPCL 세포를 효과적으로 사멸시켰다.
공격적인 임상적 거동을 특징으로 하는 새로 진단된 pPCL을 갖는 6명의 환자로부터의 BM 샘플에서 JNJ-957의 생체외 활성을 평가하였다. 이들 pPCL 샘플에서의 JNJ-957 매개 종양 세포 용해는 NDMM 및 다라투무맙-미감작 RRMM 샘플에서 관찰된 용해와 유사하였지만, 다라투무맙-불응성 RRMM 환자 샘플에서 관찰된 것보다는 더 낮았다(P=0.0014) (도 42). pPCL 샘플에서의 중위 E:T 비는 대략 8배 더 낮았지만, CD4+(P=0.0040) 및 CD8+ T-세포(P<0.0001) 둘 모두의 활성화의 정도뿐만 아니라, CD8+ T-세포의 탈과립의 정도(P=0.0141)는 NDMM과 비교할 때 pPCL에서 월등하였다. CD4+ T-세포의 탈과립은 NDMM에서 관찰된 것과 유사하였다.
BM-MNC를 6명의 pPCL 환자로부터 획득하고 JNJ-957(0.0064 내지 4.0 ㎍/mL) 또는 대조 항체 3930, BC3B4 및 7008(4.0 ㎍/mL)과 함께 48시간 동안 인큐베이션하고, 이후에 생존하는 CD138+ 종양 세포뿐만 아니라, T- 및 NK-세포를 유세포측정 분석을 사용하여 계수하였다. 데이터는 세포의 평균 % 용해 ±SEM으로서 표현하였다. 모든 실험을 2회 반복하여 수행하였다.
실시예 5 GPRC5DxCD3 이중특이성 항체와 다라투무맙의 병용물
다라투무맙 치료가 또한 다른 T-세포 재유도 요법에 유익한지를 추가로 평가하기 위하여, 11명의 MM 환자로부터의 쌍을 이룬 다라투무맙-미감작 PB-MNC 및 다라투무맙-노출 PB-MNC(이들 샘플은 상기 실시예에 기재된 바와 같이 동일한 환자로부터 획득하였음)를 사용하여 GPRC5DXCD3 이중특이성 항체로 RPMI MM 세포를 처리하였다. 대조군으로서, CD3 또는 GPRC5D 결합 VH/VL 도메인 중 어느 하나를 비관련 항원(gp120)에 결합하는 널 도메인으로 대체한 항체를 사용하였다(대조 mAb 3930 널x널, 대조 mAb 7008: 널xCD3, 대조 mAb GPRC5Dx널). 항체를 0.00064 내지 4.0 ㎍/ml의 농도에 걸쳐 시험하였다. GPRC5DxCD3 이중특이성 항체는 유사한 효력으로 다라투무맙 미감작 샘플 및 다라투무맙 불응성 샘플 둘 모두에서 MM 세포 용해를 매개하였다(도 43).
GPRC5DxCD3 이중특이성 항체와 다라투무맙의 병용물을 또한 NDMM 또는 RRMM dara 미감작 환자로부터 획득된 MM 세포를 사멸시키는 데 있어서의 효능에 대해 시험하였다. 도 44는 단독으로의 또는 다라투무맙 0.1 ㎍/mL와 병용된 GPRC5DxCD3 이중특이성 항체(0.0128 내지 0.8 ㎍/mL)에 의해 매개된 원발성 MM 세포의 48시간 동안의 BM MNC의 용해 백분율을 나타낸다. GPRC5DxCD3 이중특이성 항체 및 다라투무맙에 의한 MM 세포의 관찰된(O) 용해 수준을 예상된(E) 용해 수준과 비교하였는데, 이때 예상된 용해 수준은 방법에 나타낸 바와 같이 병용 효과가 상가적 효과에 의해 달성된다는 가정 하에서 계산하였다. 흑색 막대는 군 평균 값 ±SEM을 나타낸다. P 값은 쌍별 스튜던트 t-검정을 사용하여 계산되었다. 다라투무맙과의 동시-인큐베이션은 상가적 방식으로 GPRC5DxCD3 이중특이성 항체에 의한 MM 세포 용해를 향상시켰다.
GPRC5DxCD3 이중특이성 항체는 GPRC5D 결합 아암 GC5B596 및 CD3 결합 아암 CD3B219를 포함한다. GC5B596의 아미노산 서열은 표 8에 제시되어 있다. CD3B219의 아미노산 서열은 표 4에 제시되어 있다.
실험에 사용된 GPRC5DxCD3 이중특이성 항체는 국제 특허 출원 공개 WO20180037651A1호에 기재되어 있으며, 하기 서열을 포함한다:
각각 서열 번호 43, 44, 45, 446, 47 및 48의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 GPRC5D 결합 도메인, 및 각각 서열 번호 33, 34, 35, 36, 37 및 38의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인;
서열 번호 49의 VH 및 서열 번호 50의 VL을 포함하는 GPRC5D 결합 도메인, 및 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함하는 CD3 결합 도메인; 및
서열 번호 51의 제1 중쇄(HC1), 서열 번호 52의 제1 경쇄(LC1), 서열 번호 41의 제2 중쇄(HC2), 및 서열 번호 42의 제2 경쇄(LC2).
GPRC5DxCD3 이중특이성 항체는 IgG4 동종형이다.
HC1은 S228P, F234A 및 L235A 치환을 포함한다.
HC2는 S228P, F234A, L235A, F405L 및 R409K 치환을 포함한다.
[표 8]
실시예 6 T-세포 재유도 요법과 항-CD38 항체의 병용물
추가의 T-세포 재유도 요법을 항-CD38 항체와 병용하는 것의 효과를 실시예 1 내지 실시예 5에 기재된 것과 유사하게 평가한다. 이들 병용물을 T-세포 재유도 요법에 의해 표적화된 종양 세포(즉, T-세포 재유도 요법에 의해 결합되는 항원을 발현하는 종양 세포)의 사멸을 매개하는 이들의 상가적 또는 상승적 효과에 대해 시험한다. T-세포 재유도 요법의 효능에 대한 항-CD38 항체의 사전치료의 효과를 본 명세서에서 실시예에 기재된 바와 같이 평가한다.
항-CD38 항체와 병용하여 시험되는 T-세포 재유도 요법은 PSMAxCD3, TMEFF2xCD3, CD123xCD3 및 CD33xCD3 이중특이성 항체를 포함한다.
예시적인 PSMAxCD3 이중특이성 항체는 PS3B27이며, 이는 PSMA 결합 도메인 PSMB127 및 CD3 결합 도메인 CD3B219를 포함한다. 표 9는 PS3B27의 아미노산 서열을 제시한다. CD3B219의 아미노산 서열은 표 4에 제시되어 있다.
실험에 사용되는 예시적인 PSMAxCD3 이중특이성 항체는 하기 서열을 포함한다:
각각 서열 번호 54, 55, 56, 9, 10 및 59의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 PSMA 결합 도메인, 및 각각 서열 번호 33, 34, 35, 36, 37 및 38의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함하는 PSMA 결합 도메인, 및 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함하는 CD3 결합 도메인; 및
서열 번호 62의 제1 중쇄(HC1), 서열 번호 63의 제1 경쇄(LC1), 서열 번호 41의 제2 중쇄(HC2), 및 서열 번호 42의 제2 경쇄(LC2).
항-PSMAxCD3 이중특이성 항체는 IgG4 동종형이다.
HC1은 S228P, F234A 및 L235A 치환을 포함한다.
HC2는 S228P, F234A, L235A, F405L 및 R409K 치환을 포함한다.
[표 9]
예시적인 TMEFF2xCD3 이중특이성 항체는 TMCB150이며, 이는 TMEFF2 결합 아암 TMEB762 및 CD3 결합 아암 CD3B376을 포함한다. 표 10은 TMEB762의 아미노산 서열을 제시한다. 표 11은 CD3B376의 아미노산 서열을 제시한다.
실험에 사용되는 예시적인 TMEFF2xCD3 이중특이성 항체는 TMCB150이며, 하기 서열을 포함한다:
각각 서열 번호 64, 65, 66, 67, 68 및 69의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 TMEFF2 결합 도메인, 및 각각 서열 번호 74, 75, 76, 77, 78 및 79의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인;
서열 번호 70의 VH 및 서열 번호 71의 VL을 포함하는 TMEFF2 결합 도메인, 및 서열 번호 80의 VH 및 서열 번호 81의 VL을 포함하는 CD3 결합 도메인; 및
서열 번호 72의 제1 중쇄(HC1), 서열 번호 73의 제1 경쇄(LC1), 서열 번호 82의 제2 중쇄(HC2), 및 서열 번호 83의 제2 경쇄(LC2).
항-TMEFF2xCD3 이중특이성 항체는 IgG4 동종형이다.
HC1은 S228P, F234A 및 L235A 치환을 포함한다.
HC2는 S228P, F234A, L235A, F405L 및 R409K 치환을 포함한다.
[표 10]
[표 11]
예시적인 CD33xCD3 이중특이성 항체는 C3CB189이며, 이는 CD33 결합 아암 C33B904 및 CD3 결합 아암 CD3B376을 포함한다. 표 12는 C33B904의 아미노산 서열을 제시한다. CD3B376의 아미노산 서열은 표 11에 제시되어 있다.
실험에 사용되는 예시적인 CD33xCD3 이중특이성 항체는 C3CB189이며, 하기 서열을 포함한다:
각각 서열 번호 84, 85, 86, 87, 88 및 89의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 CD33 결합 도메인, 및 각각 서열 번호 74, 75, 76, 77, 78 및 79의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인;
서열 번호 90의 VH 및 서열 번호 91의 VL을 포함하는 CD33 결합 도메인, 및 서열 번호 80의 VH 및 서열 번호 81의 VL을 포함하는 CD3 결합 도메인; 및
서열 번호 92의 제1 중쇄(HC1), 서열 번호 93의 제1 경쇄(LC1), 서열 번호 82의 제2 중쇄(HC2), 및 서열 번호 83의 제2 경쇄(LC2).
항-CD33xCD3 이중특이성 항체는 IgG4 동종형이다.
HC1은 S228P, F234A 및 L235A 치환을 포함한다.
HC2는 S228P, F234A, L235A, F405L 및 R409K 치환을 포함한다.
[표 12]
예시적인 CD123xCD3 이중특이성 항체는 8747이며, 이는 CD123 결합 아암 I3RB218 및 CD3 결합 아암 CD3B219를 포함한다. 8747은 국제 특허 출원 공개 WO2016036937A1호에 기재되어 있다. 표 13은 I3RB218의 아미노산 서열을 제시한다. CD3B219의 아미노산 서열은 표 4에 제시되어 있다.
실험에 사용되는 예시적인 CD123xCD3 이중특이성 항체는 8747이며, 하기 서열을 포함한다:
각각 서열 번호 94, 95, 96, 9, 10 및 59의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 CD123 결합 도메인, 및 각각 서열 번호 33, 34, 35, 36, 37 및 38의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인;
서열 번호 100의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함하는 CD123 결합 도메인, 및 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함하는 CD3 결합 도메인; 및
서열 번호 102의 제1 중쇄(HC1), 서열 번호 63의 제1 경쇄(LC1), 서열 번호 41의 제2 중쇄(HC2), 및 서열 번호 42의 제2 경쇄(LC2).
항-CD123xCD3 이중특이성 항체는 IgG4 동종형이다.
HC1은 S228P, F234A 및 L235A 치환을 포함한다.
HC2는 S228P, F234A, L235A, F405L 및 R409K 치환을 포함한다.
[표 13]
T-세포 재유도 치료제에 의한 종양 사멸의 효능에 대한 항-CD38 항체에 의한 사전치료의 효과를 평가하기 위하여, T-세포 재유도 치료제가 결합하는 항원, 예컨대 CD123, CD33, PSMA, TMEFF2 등을 발현하는 종양을 갖는 대상체로부터 종양 세포를 단리하거나, 확립된 종양 세포주를 사용한다. 종양 세포를 실시예에 기재된 바와 같이 항-CD38 항체 노출 대상체 또는 항-CD38 항체 미감작 대상체로부터 획득된 PB-MNC와 동시-인큐베이션함으로써 종양 세포 사멸을 생체외에서 평가하고, 종양 세포의 용해 백분율을 각각의 군에서 평가한다. 개별 실시예에서, T-세포 재유도 치료제와 항-CD38 항체를 함께 또는 개별적으로 표적 및 이펙터 세포와 함께 인큐베이션하고, 개별 치료제 대비 병용물에 의해 매개되는 종양 세포 사멸을 평가한다.
CD123xCD3 이중특이성 항체-매개 종양 세포 사멸에 대한 항-CD38 항체의 효과를 표적 세포로서 CD123 양성 종양 세포, 예컨대 AML 종양, 또는 세포주, 예컨대 AML 세포주 KG1a, HL60 또는 MOLM13을 사용하여 평가한다.
CD33xCD3 이중특이성 항체-매개 종양 세포 사멸에 대한 항-CD38 항체의 효과를 표적 세포로서 CD33 양성 종양 세포, 예컨대 AML 종양, 또는 세포주, 예컨대 AML 세포주 KG1a, HL60 또는 MOLM13을 사용하여 평가한다.
TMEFF2xCD3 이중특이성 항체-매개 종양 세포 사멸에 대한 항-CD38 항체의 효과를 표적 세포로서 TMEFF2 양성 종양 세포, 예컨대 LnCP 세포를 사용하여 평가한다.
PSMAxCD3 이중특이성 항체-매개 종양 세포 사멸에 대한 항-CD38 항체의 효과를 표적 세포로서 TMEFF2 양성 종양 세포, 예컨대 LnCP 세포를 사용하여 평가한다.
항-CD38 항체를 제공받아 왔거나 항-CD38 항체 치료에 대해 미감작인 대상체로부터 단리된 PBMC 또는 BM-MNC가 이펙터 세포로서 사용된다.
당업자는 다수의 변화 및 변형이 본 발명의 바람직한 실시 형태에 대해 이루어질 수 있으며, 그러한 변화 및 변형은 본 발명의 사상을 벗어나지 않고서 이루어질 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위는 모든 그러한 동등한 변형을 본 발명의 사상 및 범주 내에 포함시키고자 한다.
이 문서에 인용되거나 기재된 각각의 특허, 특허 출원, 및 간행물의 개시내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Adams, Homer
Frerichs, Kris
Gaudet, Francois
Van de Donk, Niels
Verkleij, Christe
<120> Methods of treating cancers and enhancing efficacy of T cell
redirecting therapeutics
<130> JBI5161WOPCT
<140> To be assigned
<141> 2019-xx-xx
<150> 62672222
<151> 2018-05-16
<150> 62736804
<151> 2018-09-26
<150> 62842080
<151> 2019-05-02
<160> 105
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 300
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Ala Asn Cys Glu Phe Ser Pro Val Ser Gly Asp Lys Pro Cys Cys
1 5 10 15
Arg Leu Ser Arg Arg Ala Gln Leu Cys Leu Gly Val Ser Ile Leu Val
20 25 30
Leu Ile Leu Val Val Val Leu Ala Val Val Val Pro Arg Trp Arg Gln
35 40 45
Gln Trp Ser Gly Pro Gly Thr Thr Lys Arg Phe Pro Glu Thr Val Leu
50 55 60
Ala Arg Cys Val Lys Tyr Thr Glu Ile His Pro Glu Met Arg His Val
65 70 75 80
Asp Cys Gln Ser Val Trp Asp Ala Phe Lys Gly Ala Phe Ile Ser Lys
85 90 95
His Pro Cys Asn Ile Thr Glu Glu Asp Tyr Gln Pro Leu Met Lys Leu
100 105 110
Gly Thr Gln Thr Val Pro Cys Asn Lys Ile Leu Leu Trp Ser Arg Ile
115 120 125
Lys Asp Leu Ala His Gln Phe Thr Gln Val Gln Arg Asp Met Phe Thr
130 135 140
Leu Glu Asp Thr Leu Leu Gly Tyr Leu Ala Asp Asp Leu Thr Trp Cys
145 150 155 160
Gly Glu Phe Asn Thr Ser Lys Ile Asn Tyr Gln Ser Cys Pro Asp Trp
165 170 175
Arg Lys Asp Cys Ser Asn Asn Pro Val Ser Val Phe Trp Lys Thr Val
180 185 190
Ser Arg Arg Phe Ala Glu Ala Ala Cys Asp Val Val His Val Met Leu
195 200 205
Asn Gly Ser Arg Ser Lys Ile Phe Asp Lys Asn Ser Thr Phe Gly Ser
210 215 220
Val Glu Val His Asn Leu Gln Pro Glu Lys Val Gln Thr Leu Glu Ala
225 230 235 240
Trp Val Ile His Gly Gly Arg Glu Asp Ser Arg Asp Leu Cys Gln Asp
245 250 255
Pro Thr Ile Lys Glu Leu Glu Ser Ile Ile Ser Lys Arg Asn Ile Gln
260 265 270
Phe Ser Cys Lys Asn Ile Tyr Arg Pro Asp Lys Phe Leu Gln Cys Val
275 280 285
Lys Asn Pro Glu Asp Ser Ser Cys Thr Ser Glu Ile
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<210> 2
<211> 184
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Leu Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser
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Leu Leu His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Thr
20 25 30
Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser
35 40 45
Val Lys Gly Thr Asn Ala Ile Leu Trp Thr Cys Leu Gly Leu Ser Leu
50 55 60
Ile Ile Ser Leu Ala Val Phe Val Leu Met Phe Leu Leu Arg Lys Ile
65 70 75 80
Asn Ser Glu Pro Leu Lys Asp Glu Phe Lys Asn Thr Gly Ser Gly Leu
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Leu Gly Met Ala Asn Ile Asp Leu Glu Lys Ser Arg Thr Gly Asp Glu
100 105 110
Ile Ile Leu Pro Arg Gly Leu Glu Tyr Thr Val Glu Glu Cys Thr Cys
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Glu Asp Cys Ile Lys Ser Lys Pro Lys Val Asp Ser Asp His Cys Phe
130 135 140
Pro Leu Pro Ala Met Glu Glu Gly Ala Thr Ile Leu Val Thr Thr Lys
145 150 155 160
Thr Asn Asp Tyr Cys Lys Ser Leu Pro Ala Ala Leu Ser Ala Thr Glu
165 170 175
Ile Glu Lys Ser Ile Ser Ala Arg
180
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<211> 207
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
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1 5 10 15
Val Gly Val Trp Gly Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr
20 25 30
Gln Thr Pro Tyr Lys Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr
35 40 45
Cys Pro Gln Tyr Pro Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys
50 55 60
Asn Ile Gly Gly Asp Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp
65 70 75 80
His Leu Ser Leu Lys Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr
85 90 95
Val Cys Tyr Pro Arg Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu
100 105 110
Tyr Leu Arg Ala Arg Val Cys Glu Asn Cys Met Glu Met Asp Val Met
115 120 125
Ser Val Ala Thr Ile Val Ile Val Asp Ile Cys Ile Thr Gly Gly Leu
130 135 140
Leu Leu Leu Val Tyr Tyr Trp Ser Lys Asn Arg Lys Ala Lys Ala Lys
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Pro Val Thr Arg Gly Ala Gly Ala Gly Gly Arg Gln Arg Gly Gln Asn
165 170 175
Lys Glu Arg Pro Pro Pro Val Pro Asn Pro Asp Tyr Glu Pro Ile Arg
180 185 190
Lys Gly Gln Arg Asp Leu Tyr Ser Gly Leu Asn Gln Arg Arg Ile
195 200 205
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<220>
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 5
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1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
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Gly
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<212> PRT
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<220>
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1 5 10
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1 5
<210> 11
<211> 10
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
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<223> mAb 003 VL
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Asn Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MOR-202 VH
<400> 18
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MOR-202 VL
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Isatuximab VH
<400> 20
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Isatuximab VL
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly
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Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val
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<400> 22
Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys Val
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Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Cys Pro Gln Tyr Pro Gly
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<212> PRT
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<220>
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Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met
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Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
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Thr Leu Thr Val Ser Ser Val Glu Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
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Ser Gly Gly Ser Gly Gly Val Asp Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro
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Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg
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Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly
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Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly
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Val Pro Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu
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Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
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Leu Leu Ser Leu Glu Leu Lys Asp Asp Arg Pro Ala Arg Asp Met Trp
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Cys Ser Leu Val Gly Ile Leu His Leu Gln Arg Ala Leu Val Leu Arg
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Lys Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Val
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Leu Leu Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Gln Ala Asp Tyr His Cys Val Ser Tyr Ala Gly Ser
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Gly Thr Leu Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Phe Asn Asn
20 25 30
Asn Ala Ala Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Leu Tyr Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Val Asn Pro Asp Thr Ser Arg Asn
65 70 75 80
Gln Phe Thr Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Leu
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Ser Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
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165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
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Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
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Asp Gly Ser Phe Leu Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Thr Tyr
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Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140
Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
145 150 155 160
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Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
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Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
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Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Gly Ile Gly Trp Ser Gly Gly Ser Ile Val Tyr Ala Asp Ser Val
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Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Thr Val Phe Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Val Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Trp Ser Gly Gly Ser Ile Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
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Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
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225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
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305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
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<211> 216
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> C33B904 LC
<400> 93
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Thr Val Phe Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Val Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125
Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140
Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Gly Asp Ser Ser Pro Val Lys
145 150 155 160
Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190
Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
195 200 205
Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 94
Gly Tyr Trp Met His
1 5
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Ala Ile Arg Ser Asp Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<220>
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<400> 96
Asp Gly Val Ile Glu Asp Thr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 97
<211> 364
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 97
Met Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Trp Ala Gly Ala Leu Ala
1 5 10 15
Met Asp Pro Asn Phe Trp Leu Gln Val Gln Glu Ser Val Thr Val Gln
20 25 30
Glu Gly Leu Cys Val Leu Val Pro Cys Thr Phe Phe His Pro Ile Pro
35 40 45
Tyr Tyr Asp Lys Asn Ser Pro Val His Gly Tyr Trp Phe Arg Glu Gly
50 55 60
Ala Ile Ile Ser Arg Asp Ser Pro Val Ala Thr Asn Lys Leu Asp Gln
65 70 75 80
Glu Val Gln Glu Glu Thr Gln Gly Arg Phe Arg Leu Leu Gly Asp Pro
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Ser Arg Asn Asn Cys Ser Leu Ser Ile Val Asp Ala Arg Arg Arg Asp
100 105 110
Asn Gly Ser Tyr Phe Phe Arg Met Glu Arg Gly Ser Thr Lys Tyr Ser
115 120 125
Tyr Lys Ser Pro Gln Leu Ser Val His Val Thr Asp Leu Thr His Arg
130 135 140
Pro Lys Ile Leu Ile Pro Gly Thr Leu Glu Pro Gly His Ser Lys Asn
145 150 155 160
Leu Thr Cys Ser Val Ser Trp Ala Cys Glu Gln Gly Thr Pro Pro Ile
165 170 175
Phe Ser Trp Leu Ser Ala Ala Pro Thr Ser Leu Gly Pro Arg Thr Thr
180 185 190
His Ser Ser Val Leu Ile Ile Thr Pro Arg Pro Gln Asp His Gly Thr
195 200 205
Asn Leu Thr Cys Gln Val Lys Phe Ala Gly Ala Gly Val Thr Thr Glu
210 215 220
Arg Thr Ile Gln Leu Asn Val Thr Tyr Val Pro Gln Asn Pro Thr Thr
225 230 235 240
Gly Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Gly Lys Gln Glu Thr Arg Ala Gly
245 250 255
Val Val His Gly Ala Ile Gly Gly Ala Gly Val Thr Ala Leu Leu Ala
260 265 270
Leu Cys Leu Cys Leu Ile Phe Phe Ile Val Lys Thr His Arg Arg Lys
275 280 285
Ala Ala Arg Thr Ala Val Gly Arg Asn Asp Thr His Pro Thr Thr Gly
290 295 300
Ser Ala Ser Pro Lys His Gln Lys Lys Ser Lys Leu His Gly Pro Thr
305 310 315 320
Glu Thr Ser Ser Cys Ser Gly Ala Ala Pro Thr Val Glu Met Asp Glu
325 330 335
Glu Leu His Tyr Ala Ser Leu Asn Phe His Gly Met Asn Pro Ser Lys
340 345 350
Asp Thr Ser Thr Glu Tyr Ser Glu Val Arg Thr Gln
355 360
<210> 98
<211> 345
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 98
Met Tyr Lys Asp Cys Ile Glu Ser Thr Gly Asp Tyr Phe Leu Leu Cys
1 5 10 15
Asp Ala Glu Gly Pro Trp Gly Ile Ile Leu Glu Ser Leu Ala Ile Leu
20 25 30
Gly Ile Val Val Thr Ile Leu Leu Leu Leu Ala Phe Leu Phe Leu Met
35 40 45
Arg Lys Ile Gln Asp Cys Ser Gln Trp Asn Val Leu Pro Thr Gln Leu
50 55 60
Leu Phe Leu Leu Ser Val Leu Gly Leu Phe Gly Leu Ala Phe Ala Phe
65 70 75 80
Ile Ile Glu Leu Asn Gln Gln Thr Ala Pro Val Arg Tyr Phe Leu Phe
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Gly Val Leu Phe Ala Leu Cys Phe Ser Cys Leu Leu Ala His Ala Ser
100 105 110
Asn Leu Val Lys Leu Val Arg Gly Cys Val Ser Phe Ser Trp Thr Thr
115 120 125
Ile Leu Cys Ile Ala Ile Gly Cys Ser Leu Leu Gln Ile Ile Ile Ala
130 135 140
Thr Glu Tyr Val Thr Leu Ile Met Thr Arg Gly Met Met Phe Val Asn
145 150 155 160
Met Thr Pro Cys Gln Leu Asn Val Asp Phe Val Val Leu Leu Val Tyr
165 170 175
Val Leu Phe Leu Met Ala Leu Thr Phe Phe Val Ser Lys Ala Thr Phe
180 185 190
Cys Gly Pro Cys Glu Asn Trp Lys Gln His Gly Arg Leu Ile Phe Ile
195 200 205
Thr Val Leu Phe Ser Ile Ile Ile Trp Val Val Trp Ile Ser Met Leu
210 215 220
Leu Arg Gly Asn Pro Gln Phe Gln Arg Gln Pro Gln Trp Asp Asp Pro
225 230 235 240
Val Val Cys Ile Ala Leu Val Thr Asn Ala Trp Val Phe Leu Leu Leu
245 250 255
Tyr Ile Val Pro Glu Leu Cys Ile Leu Tyr Arg Ser Cys Arg Gln Glu
260 265 270
Cys Pro Leu Gln Gly Asn Ala Cys Pro Val Thr Ala Tyr Gln His Ser
275 280 285
Phe Gln Val Glu Asn Gln Glu Leu Ser Arg Ala Arg Asp Ser Asp Gly
290 295 300
Ala Glu Glu Asp Val Ala Leu Thr Ser Tyr Gly Thr Pro Ile Gln Pro
305 310 315 320
Gln Thr Val Asp Pro Thr Gln Glu Cys Phe Ile Pro Gln Ala Lys Leu
325 330 335
Ser Pro Gln Gln Asp Ala Gly Gly Val
340 345
<210> 99
<211> 750
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 99
Met Trp Asn Leu Leu His Glu Thr Asp Ser Ala Val Ala Thr Ala Arg
1 5 10 15
Arg Pro Arg Trp Leu Cys Ala Gly Ala Leu Val Leu Ala Gly Gly Phe
20 25 30
Phe Leu Leu Gly Phe Leu Phe Gly Trp Phe Ile Lys Ser Ser Asn Glu
35 40 45
Ala Thr Asn Ile Thr Pro Lys His Asn Met Lys Ala Phe Leu Asp Glu
50 55 60
Leu Lys Ala Glu Asn Ile Lys Lys Phe Leu Tyr Asn Phe Thr Gln Ile
65 70 75 80
Pro His Leu Ala Gly Thr Glu Gln Asn Phe Gln Leu Ala Lys Gln Ile
85 90 95
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100 105 110
Tyr Asp Val Leu Leu Ser Tyr Pro Asn Lys Thr His Pro Asn Tyr Ile
115 120 125
Ser Ile Ile Asn Glu Asp Gly Asn Glu Ile Phe Asn Thr Ser Leu Phe
130 135 140
Glu Pro Pro Pro Pro Gly Tyr Glu Asn Val Ser Asp Ile Val Pro Pro
145 150 155 160
Phe Ser Ala Phe Ser Pro Gln Gly Met Pro Glu Gly Asp Leu Val Tyr
165 170 175
Val Asn Tyr Ala Arg Thr Glu Asp Phe Phe Lys Leu Glu Arg Asp Met
180 185 190
Lys Ile Asn Cys Ser Gly Lys Ile Val Ile Ala Arg Tyr Gly Lys Val
195 200 205
Phe Arg Gly Asn Lys Val Lys Asn Ala Gln Leu Ala Gly Ala Lys Gly
210 215 220
Val Ile Leu Tyr Ser Asp Pro Ala Asp Tyr Phe Ala Pro Gly Val Lys
225 230 235 240
Ser Tyr Pro Asp Gly Trp Asn Leu Pro Gly Gly Gly Val Gln Arg Gly
245 250 255
Asn Ile Leu Asn Leu Asn Gly Ala Gly Asp Pro Leu Thr Pro Gly Tyr
260 265 270
Pro Ala Asn Glu Tyr Ala Tyr Arg Arg Gly Ile Ala Glu Ala Val Gly
275 280 285
Leu Pro Ser Ile Pro Val His Pro Ile Gly Tyr Tyr Asp Ala Gln Lys
290 295 300
Leu Leu Glu Lys Met Gly Gly Ser Ala Pro Pro Asp Ser Ser Trp Arg
305 310 315 320
Gly Ser Leu Lys Val Pro Tyr Asn Val Gly Pro Gly Phe Thr Gly Asn
325 330 335
Phe Ser Thr Gln Lys Val Lys Met His Ile His Ser Thr Asn Glu Val
340 345 350
Thr Arg Ile Tyr Asn Val Ile Gly Thr Leu Arg Gly Ala Val Glu Pro
355 360 365
Asp Arg Tyr Val Ile Leu Gly Gly His Arg Asp Ser Trp Val Phe Gly
370 375 380
Gly Ile Asp Pro Gln Ser Gly Ala Ala Val Val His Glu Ile Val Arg
385 390 395 400
Ser Phe Gly Thr Leu Lys Lys Glu Gly Trp Arg Pro Arg Arg Thr Ile
405 410 415
Leu Phe Ala Ser Trp Asp Ala Glu Glu Phe Gly Leu Leu Gly Ser Thr
420 425 430
Glu Trp Ala Glu Glu Asn Ser Arg Leu Leu Gln Glu Arg Gly Val Ala
435 440 445
Tyr Ile Asn Ala Asp Ser Ser Ile Glu Gly Asn Tyr Thr Leu Arg Val
450 455 460
Asp Cys Thr Pro Leu Met Tyr Ser Leu Val His Asn Leu Thr Lys Glu
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Leu Lys Ser Pro Asp Glu Gly Phe Glu Gly Lys Ser Leu Tyr Glu Ser
485 490 495
Trp Thr Lys Lys Ser Pro Ser Pro Glu Phe Ser Gly Met Pro Arg Ile
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Gly Ile Ala Ser Gly Arg Ala Arg Tyr Thr Lys Asn Trp Glu Thr Asn
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580 585 590
Leu Pro Phe Asp Cys Arg Asp Tyr Ala Val Val Leu Arg Lys Tyr Ala
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Asp Lys Ile Tyr Ser Ile Ser Met Lys His Pro Gln Glu Met Lys Thr
610 615 620
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Glu Ile Ala Ser Lys Phe Ser Glu Arg Leu Gln Asp Phe Asp Lys Ser
645 650 655
Asn Pro Ile Val Leu Arg Met Met Asn Asp Gln Leu Met Phe Leu Glu
660 665 670
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Pro Ser Lys Ala Trp Gly Glu Val Lys Arg Gln Ile Tyr Val Ala Ala
725 730 735
Phe Thr Val Gln Ala Ala Ala Glu Thr Leu Ser Glu Val Ala
740 745 750
<210> 100
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3RB218 VH
<400> 100
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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115
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<211> 374
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 101
Met Val Leu Trp Glu Ser Pro Arg Gln Cys Ser Ser Trp Thr Leu Cys
1 5 10 15
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50 55 60
Asp Leu Phe Leu Cys Asp Thr Asn Thr Cys Lys Phe Asp Gly Glu Cys
65 70 75 80
Leu Arg Ile Gly Asp Thr Val Thr Cys Val Cys Gln Phe Lys Cys Asn
85 90 95
Asn Asp Tyr Val Pro Val Cys Gly Ser Asn Gly Glu Ser Tyr Gln Asn
100 105 110
Glu Cys Tyr Leu Arg Gln Ala Ala Cys Lys Gln Gln Ser Glu Ile Leu
115 120 125
Val Val Ser Glu Gly Ser Cys Ala Thr Asp Ala Gly Ser Gly Ser Gly
130 135 140
Asp Gly Val His Glu Gly Ser Gly Glu Thr Ser Gln Lys Glu Thr Ser
145 150 155 160
Thr Cys Asp Ile Cys Gln Phe Gly Ala Glu Cys Asp Glu Asp Ala Glu
165 170 175
Asp Val Trp Cys Val Cys Asn Ile Asp Cys Ser Gln Thr Asn Phe Asn
180 185 190
Pro Leu Cys Ala Ser Asp Gly Lys Ser Tyr Asp Asn Ala Cys Gln Ile
195 200 205
Lys Glu Ala Ser Cys Gln Lys Gln Glu Lys Ile Glu Val Met Ser Leu
210 215 220
Gly Arg Cys Gln Asp Asn Thr Thr Thr Thr Thr Lys Ser Glu Asp Gly
225 230 235 240
His Tyr Ala Arg Thr Asp Tyr Ala Glu Asn Ala Asn Lys Leu Glu Glu
245 250 255
Ser Ala Arg Glu His His Ile Pro Cys Pro Glu His Tyr Asn Gly Phe
260 265 270
Cys Met His Gly Lys Cys Glu His Ser Ile Asn Met Gln Glu Pro Ser
275 280 285
Cys Arg Cys Asp Ala Gly Tyr Thr Gly Gln His Cys Glu Lys Lys Asp
290 295 300
Tyr Ser Val Leu Tyr Val Val Pro Gly Pro Val Arg Phe Gln Tyr Val
305 310 315 320
Leu Ile Ala Ala Val Ile Gly Thr Ile Gln Ile Ala Val Ile Cys Val
325 330 335
Val Val Leu Cys Ile Thr Arg Lys Cys Pro Arg Ser Asn Arg Ile His
340 345 350
Arg Gln Lys Gln Asn Thr Gly His Tyr Ser Ser Asp Asn Thr Thr Arg
355 360 365
Ala Ser Thr Arg Leu Ile
370
<210> 102
<211> 446
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> I3RB218 HC
<400> 102
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Arg Ser Asp Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Val Ile Glu Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 103
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 103
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 104
<211> 327
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 104
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 105
<211> 509
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> rHuPH20
<400> 105
Met Gly Val Leu Lys Phe Lys His Ile Phe Phe Arg Ser Phe Val Lys
1 5 10 15
Ser Ser Gly Val Ser Gln Ile Val Phe Thr Phe Leu Leu Ile Pro Cys
20 25 30
Cys Leu Thr Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro
35 40 45
Phe Leu Trp Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe
50 55 60
Asp Glu Pro Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg
65 70 75 80
Ile Asn Ala Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu
85 90 95
Gly Tyr Tyr Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly
100 105 110
Gly Ile Pro Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys
115 120 125
Lys Asp Ile Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val
130 135 140
Ile Asp Trp Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro
145 150 155 160
Lys Asp Val Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn
165 170 175
Val Gln Leu Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe
180 185 190
Glu Lys Ala Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys
195 200 205
Leu Leu Arg Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys
210 215 220
Tyr Asn His His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn
225 230 235 240
Val Glu Ile Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser
245 250 255
Thr Ala Leu Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val
260 265 270
Ala Ala Thr Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val
275 280 285
Ser Lys Ile Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr
290 295 300
Arg Ile Val Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu
305 310 315 320
Leu Val Tyr Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile
325 330 335
Val Ile Trp Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu
340 345 350
Leu Leu Asp Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn
355 360 365
Val Thr Leu Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln
370 375 380
Gly Val Cys Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu
385 390 395 400
Asn Pro Asp Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr
405 410 415
Val Arg Gly Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys
420 425 430
Phe Tyr Cys Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp
435 440 445
Val Lys Asp Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys
450 455 460
Ile Asp Ala Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile
465 470 475 480
Phe Tyr Asn Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met Phe Ile Val
485 490 495
Ser Ile Leu Phe Leu Ile Ile Ser Ser Val Ala Ser Leu
500 505
Claims (44)
- 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
BCMAxCD3 이중특이성 항체의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하여 상기 암을 치료하는 단계를 포함하며, 상기 대상체는 이전의 항암 치료제에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성인, 방법. - 제2항에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이성 항체는 서열 번호 23의 HCDR1, 서열 번호 24의 HCDR2, 서열 번호 25의 HCDR3, 서열 번호 26의 LCDR1, 서열 번호 27의 LCDR2 및 서열 번호 28의 LCDR3을 포함하는 BCMA 결합 도메인, 및 서열 번호 33의 HCDR1, 서열 번호 34의 HCDR2, 서열 번호 35의 HCDR3, 서열 번호 36의 LCDR1, 서열 번호 37의 LCDR2 및 서열 번호 38의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하는, 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 BCMA 결합 도메인은 서열 번호 29의 VH 및 서열 번호 30의 VL을 포함하고, 상기 CD3 결합 도메인은 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이성 항체는 IgG4 동종형이고, HC1 내의 위치 405의 페닐알라닌 및 위치 409의 아르기닌 및 HC2 내의 위치 405의 류신 및 위치 409의 라이신을 포함하며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따르는, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이성 항체는 HC1 및 HC2 둘 모두에서 위치 228의 프롤린, 위치 234의 알라닌 및 위치 235의 알라닌을 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이성 항체는 서열 번호 31의 HC1, 서열 번호 32의 LC1, 서열 번호 41의 HC2, 및 서열 번호 42의 LC2를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 혈액학적 악성종양인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 혈액학적 악성종양은 다발성 골수종인, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종인, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 고위험 다발성 골수종을 갖는 상기 대상체는 하기를 포함하는 하나 이상의 염색체 비정상(chromosomal abnormality)을 갖는, 방법:
a) t(4;14)(p16;q32);
b) t(14;16)(q32;q23);
c) del17p;
d) 1qAmp;
e) t(4;14)(p16;q32) 및 t(14;16)(q32;q23);
f) t(4;14)(p16;q32) 및 del17p;
g) t(14;16)(q32;q23) 및 del17p; 또는
h) t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) 및 del17p, 또는 이들의 임의의 조합. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 항-CD38 항체, 레날리도미드, 보르테조밉, 포말리도미드, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란 또는 탈리도미드, 또는 이들의 임의의 조합에 의한 치료에 대해 불응성 또는 재발성인, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 대상체는 상기 항-CD38 항체에 의한 치료에 대해 재발성인, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 6의 HCDR1, 서열 번호 7의 HCDR2, 서열 번호 8의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 11의 LCDR3을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 IgG1 동종형인, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 12의 HC 및 서열 번호 13의 LC를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는
a) 서열 번호 14의 VH 및 서열 번호 15의 VL;
b) 서열 번호 16의 VH 및 서열 번호 17의 VL;
c) 서열 번호 18의 VH 및 서열 번호 19의 VL; 또는
d) 서열 번호 20의 VH 및 서열 번호 21의 VL을 포함하는, 방법. - 제17항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 IgG1 동종형인, 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 항암 요법을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 요법은 자가 줄기 세포 이식(ASCT), 방사선, 수술, 화학요법제, 면역조절제 및 표적화된 암 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 요법은 레날리도미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 보르테조밉, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란, 프레드니손 또는 덱사메타손, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
GPRC5DxCD3 이중특이성 항체의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하여 상기 암을 치료하는 단계를 포함하며, 상기 대상체는 이전의 항암 치료제에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성인, 방법. - 제23항에 있어서, 상기 GPRC5DxCD3 이중특이성 항체는 서열 번호 43의 HCDR1, 서열 번호 44의 HCDR2, 서열 번호 45의 HCDR3, 서열 번호 46의 LCDR1, 서열 번호 47의 LCDR2 및 서열 번호 48의 LCDR3을 포함하는 GPRC5D 결합 도메인, 및 서열 번호 33의 HCDR1, 서열 번호 34의 HCDR2, 서열 번호 35의 HCDR3, 서열 번호 36의 LCDR1, 서열 번호 37의 LCDR2 및 서열 번호 38의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하는, 방법.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 GPRC5D 결합 도메인은 서열 번호 49의 VH 및 서열 번호 50의 VL을 포함하고, 상기 CD3 결합 도메인은 서열 번호 39의 VH 및 서열 번호 40의 VL을 포함하는, 방법.
- 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GPRC5DxCD3 이중특이성 항체는 IgG4 동종형이고, HC1 내의 위치 405의 페닐알라닌 및 위치 409의 아르기닌 및 HC2 내의 위치 405의 류신 및 위치 409의 라이신을 포함하며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따르는, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 GPRC5DxCD3 이중특이성 항체는 HC1 및 HC2 둘 모두에서 위치 228의 프롤린, 위치 234의 알라닌 및 위치 235의 알라닌을 추가로 포함하는, 방법.
- 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GPRC5DxCD3 이중특이성 항체는 서열 번호 51의 HC1, 서열 번호 52의 LC1, 서열 번호 41의 HC2, 및 서열 번호 42의 LC2를 포함하는, 방법.
- 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양인, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 암은 다발성 골수종, 림프종, 흑색종, 형질 세포 백혈병, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 폐암, 위선암(stomach cancer), 전립선암, 신장 암종, 간암, 췌장암, 결장암, 식도암, 방광암 또는 자궁경부암인, 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종인, 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 고위험 다발성 골수종을 갖는 상기 대상체는 하기를 포함하는 하나 이상의 염색체 비정상을 갖는, 방법:
a) t(4;14)(p16;q32);
b) t(14;16)(q32;q23);
c) del17p;
d) 1qAmp;
e) t(4;14)(p16;q32) 및 t(14;16)(q32;q23);
f) t(4;14)(p16;q32) 및 del17p;
g) t(14;16)(q32;q23) 및 del17p; 또는
h) t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) 및 del17p, 또는 이들의 임의의 조합. - 제23항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 항-CD38 항체, 레날리도미드, 보르테조밉, 포말리도미드, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란 또는 탈리도미드, 또는 이들의 임의의 조합에 의한 치료에 대해 불응성 또는 재발성인, 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 대상체는 상기 항-CD38 항체에 의한 치료에 대해 재발성 또는 불응성인, 방법.
- 제23항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 6의 HCDR1, 서열 번호 7의 HCDR2, 서열 번호 8의 HCDR3, 서열 번호 9의 LCDR1, 서열 번호 10의 LCDR2 및 서열 번호 11의 LCDR3을 포함하는, 방법.
- 제23항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는, 방법.
- 제23항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 IgG1 동종형인, 방법.
- 제23항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 12의 HC 및 서열 번호 13의 LC를 포함하는, 방법.
- 제23항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는
a) 서열 번호 14의 VH 및 서열 번호 15의 VL;
b) 서열 번호 16의 VH 및 서열 번호 17의 VL;
c) 서열 번호 18의 VH 및 서열 번호 19의 VL; 또는
d) 서열 번호 20의 VH 및 서열 번호 21의 VL을 포함하는, 방법. - 제39항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 IgG1 동종형인, 방법.
- 제23항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
- 제23항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 항암 요법을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 요법은 자가 줄기 세포 이식(ASCT), 방사선, 수술, 화학요법제, 면역조절제 및 표적화된 암 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 요법은 레날리도미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 보르테조밉, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신, 프레드니손, 리툭시맙, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 포나티닙, 바페티닙, 사라카티닙, 토자세르팁 또는 다누세르팁, 시타라빈, 다우노루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 하이드록시우레아, 데시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 토포테칸, 에토포시드, 6-티오구아닌, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 6-메르캅토푸린, 아자시티딘, 삼산화비소 및 올-트랜스(all-trans) 레틴산, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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EA202190808A2 (ru) * | 2015-11-03 | 2021-12-31 | Янссен Байотек, Инк. | Составы антител к cd38 для подкожного введения и их применение |
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CA3100157A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating cancers and enhancing efficacy of t cell redirecting therapeutics |
JP7530299B2 (ja) * | 2018-05-24 | 2024-08-07 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | 抗cd3抗体及びその使用 |
CN112513085B (zh) * | 2018-05-24 | 2024-06-18 | 詹森生物科技公司 | Psma结合剂及其用途 |
EA202092849A1 (ru) * | 2018-05-24 | 2021-03-16 | Янссен Байотек, Инк. | Моноспецифические и мультиспецифические антитела к tmeff2 и их применение |
EP3956022A1 (en) * | 2019-04-19 | 2022-02-23 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating prostate cancer with an anti- psma/cd3 antibody |
US11434291B2 (en) | 2019-05-14 | 2022-09-06 | Provention Bio, Inc. | Methods and compositions for preventing type 1 diabetes |
CR20220019A (es) * | 2019-07-31 | 2022-02-11 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se fijan a gprc5d |
JP2023504016A (ja) * | 2019-11-26 | 2023-02-01 | シャンハイ エピムアブ バイオセラピューティクス カンパニー リミテッド | Cd3およびbcmaに対する抗体およびそれらから作製した二重特異性結合タンパク質 |
EP4118121A4 (en) * | 2020-03-13 | 2024-05-15 | Janssen Biotech, Inc. | MATERIALS AND METHODS FOR MODULATING T CELL-MEDIATED IMMUNITY |
BR112022022800A2 (pt) * | 2020-05-11 | 2022-12-13 | Janssen Biotech Inc | Métodos para tratamento de mieloma múltiplo |
KR20230013258A (ko) * | 2020-05-19 | 2023-01-26 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | T 세포 재유도 치료제 및 vla-4 부착 경로 억제제를 포함하는 조성물 |
GB2595299B (en) | 2020-05-21 | 2022-08-03 | Mabsolve Ltd | Modified immunoglobulin FC regions |
CN115698086A (zh) * | 2020-06-01 | 2023-02-03 | 马斯得生物有限公司 | 一种双特异性抗体或其抗原结合片段及其制备方法 |
CA3182445A1 (en) | 2020-06-11 | 2021-12-16 | Francisco Leon | Methods and compositions for preventing type 1 diabetes |
BR112023004830A2 (pt) * | 2020-09-16 | 2023-04-18 | Janssen Biotech Inc | Métodos para tratamento de mieloma múltiplo |
TW202233672A (zh) * | 2020-10-22 | 2022-09-01 | 美商健生生物科技公司 | 包括類δ配體3(DLL3)抗原結合區之蛋白質及其用途 |
JP2023549780A (ja) | 2020-11-04 | 2023-11-29 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 改変されたインバリアントcd3免疫グロブリンスーパーファミリー鎖遺伝子座からキメラ受容体を発現する細胞ならびに関連するポリヌクレオチドおよび方法 |
EP4284512A1 (en) | 2021-01-28 | 2023-12-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating cytokine release syndrome |
CR20230398A (es) * | 2021-02-16 | 2023-11-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anticuerpo triespecífico dirigido a bcma, gprc5d, y cd3 |
CA3211407A1 (en) * | 2021-02-19 | 2022-08-25 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Anti-gprc5dxbcmaxcd3 trispecific antibody and use thereof |
AU2022278013A1 (en) * | 2021-05-18 | 2024-01-18 | Janssen Biotech, Inc. | Compositions comprising a t cell redirection therapeutic and an anti-cd44 therapeutic |
EP4347039A1 (en) * | 2021-05-28 | 2024-04-10 | Janssen Biotech, Inc. | Bcma as a target for t cell redirecting antibodies in b cell lymphomas |
CN117642427A (zh) * | 2021-07-14 | 2024-03-01 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 特异性结合cd38、bcma和cd3的抗原结合分子及其医药用途 |
US20230295292A1 (en) * | 2021-11-03 | 2023-09-21 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating cancers and enhancing efficacy of gprc5dxcd3 bispecific antibodies |
WO2023081705A1 (en) * | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating cancers and enhancing efficacy of bcmaxcd3 bispecific antibodies |
US20230357446A1 (en) | 2022-04-11 | 2023-11-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for universal tumor cell killing |
WO2023227062A1 (en) * | 2022-05-27 | 2023-11-30 | Antengene (Hangzhou) Biologics Co., Ltd. | Novel anti-gprc5d antibodies, bispecific antigen binding molecules that bind gprc5d and cd3, and uses thereof |
CN114807358B (zh) * | 2022-05-30 | 2023-02-28 | 北京体育大学 | 一种与肌腱损伤相关的生物标志物 |
TW202411253A (zh) * | 2022-06-06 | 2024-03-16 | 大陸商山東先聲生物製藥有限公司 | 靶向bcma、gprc5d和t細胞的多特異性抗體及其應用 |
WO2024052831A1 (en) * | 2022-09-09 | 2024-03-14 | Janssen Biotech, Inc. | Method of treating cancer with an anti tmeff2xcd3 bispecific antibody |
CN117924485A (zh) * | 2022-10-25 | 2024-04-26 | 上海祥耀生物科技有限责任公司 | 一种抗gprc5d的多特异性抗体 |
WO2024102954A1 (en) | 2022-11-10 | 2024-05-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Activation induced clipping system (aics) |
CN118307670A (zh) * | 2023-01-06 | 2024-07-09 | 广东东阳光药业股份有限公司 | 抗il-11细胞因子人源化抗体 |
Family Cites Families (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE87659T1 (de) | 1986-09-02 | 1993-04-15 | Enzon Lab Inc | Bindungsmolekuele mit einzelpolypeptidkette. |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
US6172197B1 (en) | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
DE69233782D1 (de) | 1991-12-02 | 2010-05-20 | Medical Res Council | Herstellung von Autoantikörpern auf Phagenoberflächen ausgehend von Antikörpersegmentbibliotheken |
CA2150262C (en) | 1992-12-04 | 2008-07-08 | Kaspar-Philipp Holliger | Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
AUPO591797A0 (en) | 1997-03-27 | 1997-04-24 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | High avidity polyvalent and polyspecific reagents |
US6670127B2 (en) | 1997-09-16 | 2003-12-30 | Egea Biosciences, Inc. | Method for assembly of a polynucleotide encoding a target polypeptide |
US6521427B1 (en) | 1997-09-16 | 2003-02-18 | Egea Biosciences, Inc. | Method for the complete chemical synthesis and assembly of genes and genomes |
US20020142000A1 (en) | 1999-01-15 | 2002-10-03 | Digan Mary Ellen | Anti-CD3 immunotoxins and therapeutic uses therefor |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
UA74798C2 (uk) | 1999-10-06 | 2006-02-15 | Байоджен Айдек Ма Інк. | Спосіб лікування раку у ссавця за допомогою поліпептиду, що протидіє взаємодії april з його рецепторами |
AU6232899A (en) | 1999-10-06 | 2001-05-10 | Campina Melkunie B.V. | Use of transforming growth factor beta and growth factors in the treatment and prevention of diseases of the intestinal mucosa |
AU2002238052A1 (en) | 2001-02-20 | 2002-09-04 | Zymogenetics, Inc. | Antibodies that bind both bcma and taci |
US6833441B2 (en) | 2001-08-01 | 2004-12-21 | Abmaxis, Inc. | Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers |
PL2163643T3 (pl) | 2003-03-05 | 2015-06-30 | Halozyme Inc | Rozpuszczalna glikoproteina o aktywności hialuronidazy (sHASEGP), sposób jej wytwarzania, zastosowania oraz zawierające ją kompozycje farmaceutyczne |
US7902338B2 (en) | 2003-07-31 | 2011-03-08 | Immunomedics, Inc. | Anti-CD19 antibodies |
WO2006028936A2 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Genentech, Inc. | Heteromultimeric molecules |
EP3153525A1 (en) | 2005-03-23 | 2017-04-12 | Genmab A/S | Antibodies against cd38 for treatment of multiple myeloma |
JP5620626B2 (ja) | 2005-03-31 | 2014-11-05 | 中外製薬株式会社 | 会合制御によるポリペプチド製造方法 |
DE102005028778A1 (de) | 2005-06-22 | 2006-12-28 | SUNJÜT Deutschland GmbH | Mehrlagige Folie mit einer Barriere- und einer antistatischen Lage |
CA2625440C (en) | 2005-10-11 | 2023-06-13 | Micromet Ag | Compositions comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof |
ME02886B (me) | 2005-10-12 | 2018-04-20 | Morphosys Ag | Proizvodnja i karakterizacija potpuno humanih terapeutskih antitela dobijenih HuCAL GOLD tehnologijom, specifičnih za humani CD38 |
EA016609B1 (ru) | 2005-11-28 | 2012-06-29 | Генмаб А/С | Рекомбинантные моновалентные антитела и способы их получения |
PL1999154T3 (pl) | 2006-03-24 | 2013-03-29 | Merck Patent Gmbh | Skonstruowane metodami inżynierii heterodimeryczne domeny białkowe |
WO2007117600A2 (en) | 2006-04-07 | 2007-10-18 | Macrogenics, Inc. | Combination therapy for treating autoimmune diseases |
WO2007147901A1 (en) | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Novo Nordisk A/S | Production of bispecific antibodies |
SI2081595T1 (sl) | 2006-09-26 | 2019-10-30 | Genmab As | Anti-cd38 plus kortikosteroidi plus ne-kortikosteroidni kemoterapevtik za zdravljenje tumorjev |
EP1914242A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
RU2769948C2 (ru) | 2007-04-03 | 2022-04-11 | Эмджен Рисерч (Мьюник) Гмбх | CD3-Эпсилон-связывающий домен с межвидовой специфичностью |
MX2009010611A (es) | 2007-04-03 | 2010-03-26 | Micromet Ag | Enlazadores biespecificos, especificos para especies. |
ES2695047T3 (es) | 2007-04-03 | 2018-12-28 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Dominio de unión específico entre especies |
JP2011507519A (ja) | 2007-12-19 | 2011-03-10 | セントコア・オーソ・バイオテツク・インコーポレーテツド | pIX又はpVIIへの融合を介したヒトデノボpIXファージディスプレイライブラリの設計及び作製、ベクター、抗体、及び方法 |
WO2009132058A2 (en) | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Zymogenetics, Inc. | Levels of bcma protein expression on b cells and use in diagnostic methods |
CN102076355B (zh) | 2008-04-29 | 2014-05-07 | Abbvie公司 | 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途 |
BRPI0919841A2 (pt) | 2008-10-01 | 2014-11-18 | Micromet Ag | Anticorpo de cadeia unica biespecifico de psmaxcd3, especifico de especies cruzadas |
CA2738566C (en) | 2008-10-01 | 2024-04-30 | Micromet Ag | Bispecific single chain antibodies with specificity for high molecular weight target antigens |
AU2009299794B2 (en) | 2008-10-01 | 2015-08-13 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Cross-species-specific single domain bispecific single chain antibody |
KR101781907B1 (ko) | 2008-10-31 | 2017-09-26 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 파이브로넥틴 타입 ⅲ 도메인 기반 스캐폴드 조성물, 방법 및 용도 |
AU2010213892B2 (en) | 2009-02-12 | 2014-10-23 | Janssen Biotech, Inc. | Fibronectin type III domain based scaffold compositions, methods and uses |
ES2593583T3 (es) | 2009-03-10 | 2016-12-09 | Biogen Ma Inc. | Anticuerpos anti-BCMA |
ES2708124T3 (es) | 2009-04-27 | 2019-04-08 | Oncomed Pharm Inc | Procedimiento para preparar moléculas heteromultiméricas |
US9345661B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
KR101930964B1 (ko) | 2010-04-20 | 2018-12-19 | 젠맵 에이/에스 | 이종이량체 항체 fc-함유 단백질 및 그의 생산 방법 |
WO2011143545A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Rinat Neuroscience Corporation | Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them |
EP2420253A1 (en) | 2010-08-20 | 2012-02-22 | Leadartis, S.L. | Engineering multifunctional and multivalent molecules with collagen XV trimerization domain |
EP2635607B1 (en) | 2010-11-05 | 2019-09-04 | Zymeworks Inc. | Stable heterodimeric antibody design with mutations in the fc domain |
EP3974453A3 (en) | 2010-11-16 | 2022-08-03 | Amgen Inc. | Agents and methods for treating diseases that correlate with bcma expression |
WO2012136732A1 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Ab Science | Treatment of multiple myeloma with masitinib |
US20130101599A1 (en) | 2011-04-21 | 2013-04-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bcma-based stratification and therapy for multiple myeloma patients |
KR101317809B1 (ko) | 2011-06-07 | 2013-10-16 | 한미약품 주식회사 | 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물 |
SI2771364T1 (sl) | 2011-10-27 | 2019-10-30 | Genmab As | Produkcija heterodimernih proteinov |
KR102052774B1 (ko) | 2011-11-04 | 2019-12-04 | 자임워크스 인코포레이티드 | Fc 도메인 내의 돌연변이를 갖는 안정한 이종이합체 항체 설계 |
TWI679212B (zh) | 2011-11-15 | 2019-12-11 | 美商安進股份有限公司 | 針對bcma之e3以及cd3的結合分子 |
ES2816078T3 (es) | 2011-12-20 | 2021-03-31 | Medimmune Llc | Polipéptidos modificados para armazones de anticuerpo biespecífico |
EP3594232A1 (en) | 2012-04-20 | 2020-01-15 | Merus N.V. | Methods and means for the production of ig-like molecules |
UA118255C2 (uk) | 2012-12-07 | 2018-12-26 | Санофі | Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід |
DK3653049T3 (da) | 2012-12-14 | 2023-11-13 | Omniab Inc | Polynukleotider, der koder for gnaverantistoffer med humane idiotyper, og dyr, der omfatter disse |
ES2829499T3 (es) | 2013-02-05 | 2021-06-01 | Engmab Sarl | Método para la selección de anticuerpos contra BCMA |
EP2991679A4 (en) | 2013-04-29 | 2016-12-07 | Adimab Llc | POLYSPECIFIC REAGENTS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND USE |
SG10201913447SA (en) | 2013-10-31 | 2020-02-27 | Sanofi Sa | Specific anti-cd38 antibodies for treating human cancers |
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SG11201704547RA (en) * | 2014-12-05 | 2017-07-28 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Chimeric antigen receptors targeting g-protein coupled receptor and uses thereof |
DK3303396T3 (da) | 2015-05-29 | 2023-02-27 | Bristol Myers Squibb Co | Antistoffer mod ox40 og anvendelser deraf |
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EP3757131A1 (en) * | 2015-08-17 | 2020-12-30 | Janssen Pharmaceutica NV | Anti-bcma antibodies, bispecific antigen binding molecules that bind bcma and cd3, and uses thereof |
EA202190808A2 (ru) | 2015-11-03 | 2021-12-31 | Янссен Байотек, Инк. | Составы антител к cd38 для подкожного введения и их применение |
TWI797073B (zh) * | 2016-01-25 | 2023-04-01 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | 包含雙特異性抗體建構物之醫藥組合物 |
TWI781108B (zh) | 2016-07-20 | 2022-10-21 | 比利時商健生藥品公司 | 抗gprc5d抗體、結合gprc5d與cd3之雙特異性抗原結合分子及其用途 |
EP3502290A4 (en) | 2016-08-22 | 2019-08-07 | Sumitomo Electric Industries, Ltd. | HARD MATERIAL AND CUTTING TOOL |
WO2018060301A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies against cd3 |
EP4295918A3 (en) * | 2016-11-02 | 2024-03-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Bispecific antibody against bcma and cd3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma |
WO2018147245A1 (ja) | 2017-02-07 | 2018-08-16 | 第一三共株式会社 | 抗gprc5d抗体及び該抗体を含む分子 |
WO2018187215A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Bispecific 4-1bb agonist molecules |
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