EA045878B1 - Биспецифические антитела к bcma/cd3 и gprdc5d/cd3 для применения в лечении рака - Google Patents
Биспецифические антитела к bcma/cd3 и gprdc5d/cd3 для применения в лечении рака Download PDFInfo
- Publication number
- EA045878B1 EA045878B1 EA202092753 EA045878B1 EA 045878 B1 EA045878 B1 EA 045878B1 EA 202092753 EA202092753 EA 202092753 EA 045878 B1 EA045878 B1 EA 045878B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- seq
- antibody
- cell
- cancer
- subject
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 142
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 title claims description 58
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 title claims description 58
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 168
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 113
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 211
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 200
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 186
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 117
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims description 82
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 69
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 65
- -1 elotozumab Chemical compound 0.000 claims description 45
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims description 40
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 34
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 30
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 claims description 29
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 claims description 27
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 claims description 27
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 claims description 27
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 claims description 27
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 claims description 27
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 claims description 27
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 26
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 claims description 24
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 24
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 24
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 24
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 claims description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 21
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 claims description 14
- 101000834948 Homo sapiens Tomoregulin-2 Proteins 0.000 claims description 14
- 102100026160 Tomoregulin-2 Human genes 0.000 claims description 14
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 14
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 14
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 claims description 10
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical group CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 9
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 8
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 7
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 claims description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 316
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 238
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 192
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 94
- 102100021197 G-protein coupled receptor family C group 5 member D Human genes 0.000 description 84
- 101001040713 Homo sapiens G-protein coupled receptor family C group 5 member D Proteins 0.000 description 84
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 79
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 79
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 79
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 79
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 76
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 68
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 62
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 61
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 57
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 54
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 53
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 53
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 53
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 52
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 50
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 50
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 50
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 50
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 50
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 48
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 48
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 45
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 36
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 34
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 33
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 32
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 31
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 30
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 29
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 27
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 27
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 27
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 27
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 27
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 27
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 27
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 26
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 25
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 25
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 23
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 23
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 description 22
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 21
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 21
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 20
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 20
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 101001023379 Homo sapiens Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 17
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 17
- 102100035133 Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 17
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 17
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 17
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 16
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 16
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 16
- 230000006870 function Effects 0.000 description 16
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 16
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 15
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 15
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 14
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 14
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 13
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 13
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 13
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 13
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 13
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 13
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 13
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 13
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 12
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 12
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 12
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 12
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 12
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 12
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 11
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 11
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 11
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 10
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 10
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 10
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 10
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 10
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 10
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 10
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 10
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 10
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 10
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 10
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 10
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 9
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 9
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 9
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 9
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 9
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 9
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 9
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 9
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 8
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 8
- 229940094732 darzalex Drugs 0.000 description 8
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 8
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 8
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 8
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 8
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 8
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 8
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 8
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 8
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 7
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 7
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 7
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 7
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 7
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 7
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 7
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 7
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 7
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 7
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 6
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 102100025430 Butyrophilin-like protein 3 Human genes 0.000 description 6
- 102100025371 Butyrophilin-like protein 8 Human genes 0.000 description 6
- 102100025618 C-X-C chemokine receptor type 6 Human genes 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- 101710141832 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3 Proteins 0.000 description 6
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 6
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 6
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 6
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 6
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 6
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 6
- 101000934741 Homo sapiens Butyrophilin-like protein 3 Proteins 0.000 description 6
- 101000934742 Homo sapiens Butyrophilin-like protein 8 Proteins 0.000 description 6
- 101000856683 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 6
- 101150074862 KLRC3 gene Proteins 0.000 description 6
- 101150018199 KLRC4 gene Proteins 0.000 description 6
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 6
- 102100022701 NKG2-E type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 6
- 102100022700 NKG2-F type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 6
- 102100022678 Nucleophosmin Human genes 0.000 description 6
- 108010025568 Nucleophosmin Proteins 0.000 description 6
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N isocitric acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 6
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 5
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 5
- 239000003840 Bafetinib Substances 0.000 description 5
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 5
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 5
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 5
- 101000801255 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Proteins 0.000 description 5
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 5
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 5
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 5
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 5
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 5
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 5
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 5
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 5
- XKFTZKGMDDZMJI-HSZRJFAPSA-N N-[5-[(2R)-2-methoxy-1-oxo-2-phenylethyl]-4,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)benzamide Chemical compound O=C([C@H](OC)C=1C=CC=CC=1)N(CC=12)CC=1NN=C2NC(=O)C(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 XKFTZKGMDDZMJI-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 5
- 102100029215 Signaling lymphocytic activation molecule Human genes 0.000 description 5
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 5
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 5
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 229950002365 bafetinib Drugs 0.000 description 5
- ZGBAJMQHJDFTQJ-DEOSSOPVSA-N bafetinib Chemical compound C1[C@@H](N(C)C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=NC=3)C(C)=CC=2)C=C1C(F)(F)F ZGBAJMQHJDFTQJ-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 5
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 5
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007748 combinatorial effect Effects 0.000 description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 5
- 229950002966 danusertib Drugs 0.000 description 5
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 5
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 5
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950005015 inebilizumab Drugs 0.000 description 5
- 229940121459 lisocabtagene maraleucel Drugs 0.000 description 5
- 229950009758 loncastuximab tesirine Drugs 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 5
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 5
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 5
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 5
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 229950009919 saracatinib Drugs 0.000 description 5
- OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N saracatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940121503 tafasitamab Drugs 0.000 description 5
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 4
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 4
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 4
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 4
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 4
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 4
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 4
- 206010020631 Hypergammaglobulinaemia benign monoclonal Diseases 0.000 description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 4
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 4
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 4
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 4
- 208000004346 Smoldering Multiple Myeloma Diseases 0.000 description 4
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 4
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 4
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 4
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 4
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 4
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 4
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 4
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 4
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 4
- 208000010721 smoldering plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 4
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 4
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000033496 Acute myeloid leukaemia with myelodysplasia-related features Diseases 0.000 description 3
- 206010000890 Acute myelomonocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000016585 Acute panmyelosis with myelofibrosis Diseases 0.000 description 3
- 208000033775 Basophilic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 102100037086 Bone marrow stromal antigen 2 Human genes 0.000 description 3
- 102100034808 CCAAT/enhancer-binding protein alpha Human genes 0.000 description 3
- 101710168309 CCAAT/enhancer-binding protein alpha Proteins 0.000 description 3
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 description 3
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 3
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 3
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 description 3
- 102100028757 Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Human genes 0.000 description 3
- 239000012129 DRAQ7 reagent Substances 0.000 description 3
- 208000017815 Dendritic cell tumor Diseases 0.000 description 3
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 description 3
- 102100029234 Histone-lysine N-methyltransferase NSD2 Human genes 0.000 description 3
- 101000740785 Homo sapiens Bone marrow stromal antigen 2 Proteins 0.000 description 3
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 description 3
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 description 3
- 101001078158 Homo sapiens Integrin alpha-1 Proteins 0.000 description 3
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 description 3
- 101001052849 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fer Proteins 0.000 description 3
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 3
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 3
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 description 3
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 description 3
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 3
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010060880 Monoclonal gammopathy Diseases 0.000 description 3
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000033835 Myelomonocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 3
- 208000002774 Paraproteinemias Diseases 0.000 description 3
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 3
- 108010074687 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000039471 Small Nuclear RNA Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940126530 T cell activator Drugs 0.000 description 3
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 102100033726 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Human genes 0.000 description 3
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 3
- 102100024537 Tyrosine-protein kinase Fer Human genes 0.000 description 3
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000016544 acute myeloid leukemia with multilineage dysplasia Diseases 0.000 description 3
- 208000011912 acute myelomonocytic leukemia M4 Diseases 0.000 description 3
- 208000014619 adult acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 201000011184 adult acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 208000018805 childhood acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000008711 chromosomal rearrangement Effects 0.000 description 3
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 3
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000009092 lines of therapy Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 201000005987 myeloid sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 108091029842 small nuclear ribonucleic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023761 AL amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 2
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150048775 CDI gene Proteins 0.000 description 2
- 101100476210 Caenorhabditis elegans rnt-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N Cyclic ADP-Ribose Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C=2N=CN3C(C=2N=C1)=N)O)O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O1 BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100030323 Epigen Human genes 0.000 description 2
- 108010016906 Epigen Proteins 0.000 description 2
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 2
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100032524 G-protein coupled receptor family C group 5 member C Human genes 0.000 description 2
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000916489 Homo sapiens Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001014685 Homo sapiens G-protein coupled receptor family C group 5 member C Proteins 0.000 description 2
- 101000634048 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase NSD2 Proteins 0.000 description 2
- 101100396742 Homo sapiens IL3RA gene Proteins 0.000 description 2
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000994375 Homo sapiens Integrin alpha-4 Proteins 0.000 description 2
- 101000994365 Homo sapiens Integrin alpha-6 Proteins 0.000 description 2
- 101001046687 Homo sapiens Integrin alpha-E Proteins 0.000 description 2
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 2
- 101001043809 Homo sapiens Interleukin-7 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 2
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 2
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 2
- 101000738335 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Proteins 0.000 description 2
- 101000648507 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 description 2
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 2
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 2
- 102100022341 Integrin alpha-E Human genes 0.000 description 2
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 102100021593 Interleukin-7 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 2
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 2
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 2
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 2
- 102100038082 Natural killer cell receptor 2B4 Human genes 0.000 description 2
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000014807 Partial deletion of the short arm of chromosome 1 Diseases 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 2
- 101710120463 Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 description 2
- 241000239226 Scorpiones Species 0.000 description 2
- 102100027744 Semaphorin-4D Human genes 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 2
- 102100024219 T-cell surface glycoprotein CD1a Human genes 0.000 description 2
- 102100037906 T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Human genes 0.000 description 2
- 108700019889 TEL-AML1 fusion Proteins 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 2
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 208000014514 chromosome 17p deletion Diseases 0.000 description 2
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000375 direct analysis in real time Methods 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N dithioerythritol Chemical compound SC[C@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000012063 dual-affinity re-targeting Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 102000052645 human CD38 Human genes 0.000 description 2
- 102000046935 human TNFRSF17 Human genes 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 2
- 229950007752 isatuximab Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N 0.000 description 1
- FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[(3,4-dimethoxyphenyl)-oxomethyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)C(CCCC2)=C2S1 FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 1
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 1
- 101150033421 ABL gene Proteins 0.000 description 1
- 108010027122 ADP-ribosyl Cyclase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108050008264 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101150049556 Bcr gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108010056102 CD100 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010017009 CD11b Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010058905 CD44v6 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010062802 CD66 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100027217 CD82 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101710139831 CD82 antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100037904 CD9 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 1
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 description 1
- 102100035350 CUB domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025466 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102100032768 Complement receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100029722 Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037241 Endoglin Human genes 0.000 description 1
- 108010036395 Endoglin Proteins 0.000 description 1
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 101150089023 FASLG gene Proteins 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 102100029360 Hematopoietic cell signal transducer Human genes 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 101710196680 Histone-lysine N-methyltransferase NSD2 Proteins 0.000 description 1
- 101100165850 Homo sapiens CA9 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000980814 Homo sapiens CAMPATH-1 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000738354 Homo sapiens CD9 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000737742 Homo sapiens CUB domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914337 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000941929 Homo sapiens Complement receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001012447 Homo sapiens Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000887490 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(z) subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000990188 Homo sapiens Hematopoietic cell signal transducer Proteins 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101001035237 Homo sapiens Integrin alpha-D Proteins 0.000 description 1
- 101001046683 Homo sapiens Integrin alpha-L Proteins 0.000 description 1
- 101001046668 Homo sapiens Integrin alpha-X Proteins 0.000 description 1
- 101001015037 Homo sapiens Integrin beta-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001033279 Homo sapiens Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000971538 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 1
- 101000589305 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000873418 Homo sapiens P-selectin glycoprotein ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000610551 Homo sapiens Prominin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000633778 Homo sapiens SLAM family member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 1
- 101000980827 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD1a Proteins 0.000 description 1
- 101000716149 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD1b Proteins 0.000 description 1
- 101000716124 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD1c Proteins 0.000 description 1
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 1
- 101000596234 Homo sapiens T-cell surface protein tactile Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000938391 Homo sapiens Transmembrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000679857 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000818543 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Proteins 0.000 description 1
- 101000851030 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 208000019758 Hypergammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100039904 Integrin alpha-D Human genes 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 1
- 108010041100 Integrin alpha6 Proteins 0.000 description 1
- 108010030465 Integrin alpha6beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100033016 Integrin beta-7 Human genes 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000010790 Interleukin-3 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100021458 Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 241000282842 Lama glama Species 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034709 Lymphocyte cytosolic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710195102 Lymphocyte cytosolic protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 102000007307 Maf Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010033714 Maf Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100180399 Mus musculus Izumo1r gene Proteins 0.000 description 1
- 101100346932 Mus musculus Muc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 101710147545 Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 102100032965 Myomesin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000002250 NAD+ Nucleosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010000193 NAD+ Nucleosidase Proteins 0.000 description 1
- 108010004217 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010004222 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100032870 Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032851 Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032852 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029527 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710201161 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710141230 Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 108090001145 Nuclear Receptor Coactivator 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100022883 Nuclear receptor coactivator 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102100034925 P-selectin glycoprotein ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030485 Platelet-derived growth factor receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101710148465 Platelet-derived growth factor receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101001039269 Rattus norvegicus Glycine N-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710151245 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100029216 SLAM family member 5 Human genes 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003646 Spearman's rank correlation coefficient Methods 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 102100029538 Structural maintenance of chromosomes protein 1A Human genes 0.000 description 1
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 1
- 102100029453 T-cell receptor-associated transmembrane adapter 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 1
- 102100035268 T-cell surface protein tactile Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 102100038126 Tenascin Human genes 0.000 description 1
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 101710175558 Tomoregulin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010023649 Tripartite Motif Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100022156 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100021125 Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Human genes 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- PWJFNRJRHXWEPT-AOOZFPJJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2r,3r,4r)-2,3,4-trihydroxy-5-oxopentyl] hydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@H]1O PWJFNRJRHXWEPT-AOOZFPJJSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 108010076089 accutase Proteins 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 108010039524 chondroitin sulfate proteoglycan 4 Proteins 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 108010047295 complement receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006834 complement receptors Human genes 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003145 cytotoxic factor Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229940121282 flotetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 108010003374 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 102000046689 human FOLH1 Human genes 0.000 description 1
- 102000052301 human GNAZ Human genes 0.000 description 1
- 102000055636 human TMEFF2 Human genes 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 229940044700 hylenex Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000008073 immune recognition Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006028 immune-suppresssive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000764 kyprolis Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229960005337 lysine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000001785 maturational effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003720 plasmablast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229940008606 pomalyst Drugs 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 101150086745 pre gene Proteins 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000985 reactive dye Substances 0.000 description 1
- 229940120723 recombinant human hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 201000009295 smoldering myeloma Diseases 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010004731 structural maintenance of chromosome protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940034915 thalomid Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940074409 trehalose dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Область применения изобретения
Описаны способы лечения рака и повышения эффективности перенаправляющих Т-клетки терапевтических средств.
Предпосылки создания изобретения
Уничтожение перенаправленными Т-клетками является желаемым механизмом действия во многих терапевтических областях. Как правило, молекулы, перенаправляющие Т-клетки, конструируют так, чтобы они имели по меньшей мере два антигенсвязывающих сайта, причем один сайт связывается с поверхностным антигеном клетки-мишени, а другой сайт связывается с поверхностным антигеном Т-клетки. Среди поверхностных антигенов Т-клеток для уничтожения перенаправленными Т-клетками в качестве мишени наиболее часто используется эпсилон-субъединица человеческого CD3 из белкового комплекса TCR. Как в доклинических, так и в клинических исследованиях было показано, что перенаправление Тклеток опосредуют различные форматы биспецифических антител (May С et al., Biochem Pharmacol, 84: 1105-12, 2012; Frankel S R & Baeuerle P A, Curr Opin Chem Biol, 17(3): 385-92, 2013).
Опухоли обходят иммунное распознавание за счет создания иммуносупрессивного микроокружения опухоли (ТМЕ). В условиях устойчивого антигена и воспаления в ТМЕ Т-клетки становятся истощенными или нефункциональными и постепенно теряют свою эффекторную функцию и способность к пролиферации. Нарушение функции и сокращение числа Т-клеток, доступных для зацепления с терапевтическими средствами, которые опосредуют уничтожение перенаправленными Т-клетками, может снизить противоопухолевую эффективность терапевтического средства. Таким образом, существует потребность в повышении функциональности Т-клеток для оптимальной эффективности терапевтических средств, опосредующих уничтожение перенаправленными Т-клетками.
Изложение сущности изобретения
В описании предложен способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела к CD38 и перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства для лечения рака.
В описании также предложен способ уничтожения опухолевой клетки у субъекта, включающий введение субъекту антитела к CD38 и перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства, которое связывается с антигеном на опухолевой клетке на отрезок времени, достаточный для уничтожения опухолевой клетки.
В описании предложен способ повышения эффективности перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства у субъекта, имеющего рак, включающий введение субъекту антитела к CD38.
В описании также предложен способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества биспецифического антитела BCMAxCD3 и антитела к CD38 для лечения рака.
В описании также предложен способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества биспецифического антитела BCMAxCD3 для лечения рака, причем перед введением биспецифического антитела BCMAxCD3 субъект получает лечение антителом к CD38.
В описании также предложен способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества биспецифического антитела BCMAxCD3 для лечения рака, когда у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению предшествующим противораковым терапевтическим средством.
В описании также предложен способ лечения множественной миеломы у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества биспецифического антитела BCMAxCD3 и антитела к CD38 для лечения множественной миеломы.
В описании также предложен способ лечения множественной миеломы у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества биспецифического антитела BCMAxCD3 для лечения множественной миеломы, причем перед введением биспецифического антитела BCMAxCD3 субъект получает лечение антителом к CD38.
В описании также предложен способ лечения множественной миеломы у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества биспецифического антитела BCMAxCD3 для лечения множественной миеломы, когда у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению предшествующим терапевтическим средством против множественной миеломы.
В описании также предложена фармацевтическая композиция, содержащая биспецифическое антитело BCMAxCD3, содержащее ВСМА-связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 29 и VL с SEQ ID NO: 30, и CD3-связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40, и антитело к CD38, содержащее VH с SEQ ID NO: 4 и VL с SEQ ID NO: 5.
В описании также предложен способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства, которое связывает GPRC5D, и антитела к CD38 для лечения рака.
В описании также предложен способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества биспецифического антитела GPRC5DxCD3 для лечения рака,
- 1 045878 когда у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению предшествующим противораковым терапевтическим средством.
В описании также предложена фармацевтическая комбинация, содержащая биспецифическое антитело GPRC5DxCD3, содержащее GPRC5D-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 43, HCDR2 с SEQ ID NO: 44, HCDR3 с SEQ ID NO: 45, LCDR1 с SEQ ID NO: 46, LCDR2 с SEQ ID NO: 47 и LCDR3 с SEQ ID NO: 48, и CD3-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 33, HCDR2 с SEQ ID NO: 34, HCDR3 с SEQ ID NO: 35, LCDR1 с SEQ ID NO: 36, LCDR2 с SEQ ID NO: 37 и LCDR3 с SEQ ID NO: 38, и антитело к CD38, содержащее HCDR1 с SEQ ID NO: 6, HCDR2 с SEQ ID NO: 7, HCDR3 с SEQ ID NO: 8, LCDR1 с SEQ ID NO: 9, LCDR2 с SEQ ID NO: 10 и LCDR3 c SEQ ID NO: 11.
В описании также предложен способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства, которое связывает CD19, и антитела к CD38 для лечения рака.
В описании также предложен способ повышения эффективности перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства, которое связывает CD19, у субъекта, имеющего рак, включающий введение субъекту антитела к CD38 перед введением перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства, которое связывает CD19.
В описании также предложена фармацевтическая комбинация, содержащая биспецифическое антитело CD19xCD3, содержащее блинатумомаб с SEQ ID NO: 53, и антитело к CD38, содержащее HCDR1 с SEQ ID NO: 6, HCDR2 с SEQ ID NO: 7, HCDR3 с SEQ ID NO: 8, LCDR1 с SEQ ID NO: 9, LCDR2 с SEQ ID NO: 10 и LCDR3 с SEQ ID NO: 11.
В описании также предложен набор, содержащий фармацевтическую композицию по описанию.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показан опосредованный JNJ-957 лизис клеточной линии множественной миеломы (MM) RPMI8226. В качестве эффекторных клеток использовали мононуклеарные клетки периферической крови (МНК ПК) здорового донора.
На фиг. 2 показан опосредованный JNJ-957 лизис клеточной линии множественной миеломы (MM) UM9. В качестве эффекторных клеток использовали мононуклеарные клетки периферической крови (МНК ПК) здорового донора.
На фиг. 3 показан опосредованный JNJ-957 лизис клеточной линии множественной миеломы (MM) U226. В качестве эффекторных клеток использовали мононуклеарные клетки периферической крови (МНК ПК) здорового донора.
На фиг. 4 показан опосредованный JNJ-957 лизис клеточной линии множественной миеломы (MM) MM1. В качестве эффекторных клеток использовали мононуклеарные клетки периферической крови (МНК ПК) здорового донора.
На фиг. 5 показано, что в репрезентативном примере (n=2) с использованием клеток RPMI 8226, инкубированных с МНК ПК здорового донора, опосредованный JNJ-957 лизис клеток ММ сопровождался активацией и дегрануляцией Т-клеток CD4+, что было определено по повышению поверхностной экспрессии CD25 (активация).
На фиг. 6 показано, что в репрезентативном примере (n=2) с использованием клеток RPMI 8226, инкубированных с МНК ПК здорового донора, опосредованный JNJ-957 лизис клеток ММ сопровождался активацией и дегрануляцией Т-клеток CD4+, что было определено по повышению поверхностной экспрессии CD107а (дегрануляция).
На фиг. 7 показано, что в репрезентативном примере (n=2) с использованием клеток RPMI 8226, инкубированных с МНК ПК здорового донора, опосредованный JNJ-957 лизис клеток ММ сопровождался активацией и дегрануляцией Т-клеток CD4+, что было определено по пропорциональной доле Тклеток CD4+, дважды положительных по CD25 и CD107a.
На фиг. 8 показано, что в репрезентативном примере (n=2) с использованием клеток RPMI 8226, инкубированных с МНК ПК здорового донора, опосредованный JNJ-957 лизис клеток ММ сопровождался активацией и дегрануляцией Т-клеток CD8+, что было определено по повышению поверхностной экспрессии CD25 (активация).
На фиг. 9 показано, что в репрезентативном примере (n=2) с использованием клеток RPMI 8226, инкубированных с МНК ПК здорового донора, опосредованный JNJ-957 лизис клеток ММ сопровождался активацией и дегрануляцией Т-клеток CD8+, что было определено по повышению поверхностной экспрессии CD107а (дегрануляция).
На фиг. 10 показано, что в репрезентативном примере (n=2) с использованием клеток RPMI 8226, инкубированных с МНК ПК здорового донора, опосредованный JNJ-957 лизис клеток ММ сопровождался активацией и дегрануляцией Т-клеток CD8+, что было определено по увеличенной пропорциональной доле Т-клеток CD4'' дважды положительных по CD25 и CD107а.
На фиг. 11 показан опосредованный даратумумабом лизис клеток ММ, полученных у пациентов, имеющих впервые выявленную множественную миелому (ВВММ), и у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ММ (РРММ), не получавших даратумумаб, in vitro. Клетки множественной миеломы, полученные у рефрактерных к даратумумабу пациентов с РРММ, были резистентны к опосредуемому
- 2 045878 даратумумабом лизису ****Р<0,0001.
На фиг. 12 показан дозозависимый лизис полностью аутогенных МНК костного мозга (КМ), полученных у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой (ВВММ, n=8) плазматическими клетками, Т-клетками и NK-клетками, опосредованный JNJ-957. Процент лизиса измеряли при различных концентрациях антител (0,0064-4,0 мкг/мл), как указано на фигуре. Круги (верхняя линия): плазматические клетки; квадраты (средняя линия): Т-клетки; треугольники (нижняя линия): NK-клетки.
На фиг. 13 показан дозозависимый лизис полностью аутогенных МНК костного мозга (КМ), полученных у пациентов с множественной миеломой (ММ), рефрактерных к лечению леналидомидом (n=15), плазматическими клетками, Т-клетками и NK-клетками, опосредованный JNJ-957. Процент лизиса измеряли при различных концентрациях антител (0,0064-4,0 мкг/мл), как указано на фигуре. Круги (верхняя линия):
плазматические клетки; квадраты (средняя линия): Т-клетки; треугольники (нижняя линия): NKклетки.
На фиг. 14 показан дозозависимый лизис полностью аутогенных МНК костного мозга (КМ), полученных у пациентов с ММ, рефрактерных к лечению леналидомидом и даратумумабом (n=11), плазматическими клетками, Т-клетками и NK- клетками, опосредованный JNJ-957. Процент лизиса измеряли при различных концентрациях антител (0,0064-4,0 мкг/мл), как указано на Фигуре. Круги (верхняя линия): плазматические клетки; квадраты (средняя линия): Т-клетки; треугольники (нижняя линия): NK-клетки.
На фиг. 15 показано, что опосредованный JNJ-957 лизис клеток ММ сопровождался активацией (по результатам оценки в виде повышенной поверхностной экспрессии CD25) Т-клеток CD4+ в пробах КМ пациентов с ВВММ, пациентов с РРММ, ранее не получавших даратумумаб (РРММ), и пациентов с РРММ, рефрактерных к даратумумабу (РРММ, рефрактерная к ДАРА). 3930: изотипический контроль; ВС3В4: биспецифическое антитело BCMAxnull; 7008: биспецифическое антитело nullxCD3.
На фиг. 16 показано, что опосредованный JNJ-957 лизис клеток ММ сопровождался дегрануляцией (по результатам оценки в виде повышенной поверхностной экспрессии CD107а) Т-клеток CD4+ в пробах КМ пациентов с ВВММ, пациентов с РРММ, ранее не получавших даратумумаб (РРММ), и пациентов с РРММ, рефрактерных к даратумумабу (РРММ, рефрактерная к ДАРА). 3930: изотипический контроль; ВС3В4: биспецифическое антитело BCMAxnull; 7008: биспецифическое антитело nullxCD3.
На фиг. 17 показаны результаты по клеткам, дважды положительным по CD25+CD107a+, в виде процентного содержания Т-клеток CD4+ в пробах КМ пациентов с ВВММ, пациентов с РРММ, не получавших даратумумаб (РРММ), и пациентов с РРММ, рефрактерных к даратумумабу (РРММ, рефрактерная к ДАРА), получавших JNJ-957 в указанных концентрациях. 3930: изотипический контроль; ВС3В4: биспецифическое антитело BCMAxnull; 7008: биспецифическое антитело nullxCD3. Дважды положительные: дважды положительные по CD25 и CD107a Т-клетки CD4+.
На фиг. 18 показано, что опосредованный JNJ-957 лизис клеток ММ сопровождался активацией (по результатам оценки в виде повышенной поверхностной экспрессии CD25) Т-клеток CD8+ в пробах КМ пациентов с ВВММ, пациентов с РРММ, ранее не получавших даратумумаб (РРММ), и пациентов с РРММ, рефрактерных к даратумумабу (РРММ, рефрактерная к ДАРА). 3930: изотипический контроль; ВС3В4: биспецифическое антитело BCMAxnull; 7008: биспецифическое антитело nullxCD3.
На фиг. 19 показано, что опосредованный JNJ-957 лизис клеток ММ сопровождался дегрануляцией (по результатам оценки в виде повышенной поверхностной экспрессии CD107а) Т-клеток CD8+ в пробах КМ пациентов с ВВММ, пациентов с РРММ, ранее не получавших даратумумаб (РРММ), и пациентов с РРММ, рефрактерных к даратумумабу (РРММ, рефрактерная к ДАРА). 3930: изотипический контроль; ВС3В4: биспецифическое антитело BCMAxnull; 7008: биспецифическое антитело nullxCD3.
На фиг. 20 показаны результаты по клеткам, дважды положительным по CD25+CD107a+, в виде процентного содержания Т-клеток CD8+ в пробах КМ пациентов с ВВММ, пациентов с РРММ, не получавших даратумумаб (РРММ), и пациентов с РРММ, рефрактерных к даратумумабу (РРММ, рефрактерная к ДАРА), получавших JNJ-957 в указанных концентрациях. 3930: изотипический контроль; ВС3В4: биспецифическое антитело BCMAxnull; 7008: биспецифическое антитело nullxCD3. Дважды положительные: дважды положительные по CD25 и CD107a Т-клетки CD8+.
На фиг. 21 показаны уровни экспрессии ВСМА на клетках ММ (СИФ±станд. ош. среднего) у пациентов с ВВММ, пациентов с РРММ, не получавших даратумумаб, и пациентов с РРММ, рефрактерных к даратумумабу. Р-значения между указанными группами рассчитывали с использованием U-критерия Манна-Уитни; *Р<0,05; нс: не существенно.
На фиг. 22 показаны уровни экспрессии PD-L1 на клетках ММ (СИФ±станд. ош. среднего) у пациентов с ВВММ, пациентов с РРММ, не получавших даратумумаб, и пациентов с РРММ, рефрактерных к даратумумабу. Р-значения между указанными группами рассчитывали с использованием U-критерия Манна-Уитни; *Р<0,05; нс: не существенно.
На фиг. 23 показано исходное процентное содержание Treg в МНК КМ пациентов с ВВММ, пациентов с РРММ, не получавших даратумумаб, и пациентов с РРММ, рефрактерных к даратумумабу. **р<0,01; нс: не существенно.
- 3 045878
На фиг. 24 показано исходное процентное содержание активированных Т-клеток (по результатам оценки в виде HLA-DR-положительной активности) в МНК КМ пациентов с ВВММ, пациентов с РРММ, не получавших даратумумаб, и пациентов с РРММ, рефрактерных к даратумумабу. **р<0,01; нс: не существенно.
На фиг. 25 показано исходное процентное содержание различных подмножеств Т-клеток в МНК КМ пациентов с ВВММ, пациентов с РРММ, не получавших даратумумаб, и пациентов с РРММ, рефрактерных к даратумумабу. *р<0,05; **р<0,01; нз: не значимо. TEMRA: Т-клетки CD45RA+CCR7-; ЕМ: эффекторные клетки памяти; СМ: центральные клетки памяти; N: интактные Т-клетки.
На фиг. 26 показан опосредованный JNJ-957 и аутогенными МНК КМ лизис клеток множественной миеломы у пациентов с ВВММ. Пробы дихотомизировали по частоте появления Treg на исходном уровне (низкий: < 50-го процентиля, высокая: > 50-го процентиля). Нз: не значимо.
На фиг. 27 показан опосредованный JNJ-957 и аутогенными МНК КМ лизис клеток множественной миеломы у не получавших даратумумаба пациентов с РРММ. Пробы дихотомизировали по частоте появления Treg на исходном уровне (низкий: < 50-го процентиля, высокая: > 50-го процентиля). *р<0,05; **р<0,01; нз: не значимо.
На фиг. 28 показан опосредованный JNJ-957 и аутогенными МНК КМ лизис клеток множественной миеломы у пациентов с РРММ, рефрактерных к даратумумабу. Пробы дихотомизировали по частоте появления Treg на исходном уровне (низкий: < 50-го процентиля, высокая: > 50-го процентиля). *р<0,05; нс: не существенно.
На фиг. 29 показан опосредованный JNJ-957 лизис клеток ММ из проб КМ пациентов с ВВММ (n=9), пациентов с РРММ, не получавших даратумумаб, (n=18) и пациентов с РРММ, рефрактерных к даратумумабу, (n=13) после 48-часовой инкубации. Данные показаны в виде среднего значения ± станд. ош. среднего, Р-значения рассчитывали с использованием t-критерия Стьюдента. **Р<0,01.
На фиг. 30 показано, что опосредованный JNJ-957 лизис клеток ММ из проб костного мозга (КМ), полученных у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой (РРММ) (n=8), был увеличен в пробах пациентов, получавших даратумумаб (После воздействия ДАРА), по сравнению с пробами от тех же пациентов до начала лечения даратумумабом (До воздействия ДАРА). Данные представлены как среднее ± станд. ош. среднего; Р-значения рассчитывали с помощью парного tкритерия. ns: не значимый; *Р<0,05, **Р<0,01.
На фиг. 31 показано процентное содержание Treg в последовательных аспиратах КМ пациентов с РРММ до начала лечения даратумумабом (До воздействия ДАРА) и при развитии рефрактерного к даратумумабу заболевания (После воздействия ДАРА), ns: не значимый.
На фиг. 32 показано процентное содержание клеток CD4+ в последовательных аспиратах КМ пациентов с РРММ до начала лечения даратумумабом (До воздействия ДАРА) и при развитии рефрактерного к даратумумабу заболевания (После воздействия ДАРА), ns: не значимый.
На фиг. 33 показано процентное содержание клеток CD8+ в последовательных аспиратах КМ пациентов с РРММ до начала лечения даратумумабом (До воздействия ДАРА) и при развитии рефрактерного к даратумумабу заболевания (После воздействия ДАРА).
На фиг. 34 показано, что опосредованный JNJ-957 лизис клеток множественной миеломы JAPMI8226 с использованием полученных у пациента МНК ПК в качестве эффекторных клеток был увеличен с помощью МНК ПК пациентов, получавших даратумумаб (МНК ПК во время воздействия ДАРА), по сравнению с пробами тех же пациентов до начала лечения даратумумабом (МНК ПК до воздействия ДАРА) (n=5). Данные представлены как среднее ± станд. ош. среднего; Р-значения рассчитывали с помощью парного t-критерия. ns: не значимый; *Р<0,05.
На фиг. 35 показано процентное содержание Treg в пробах МНК ПК пациентов с РРММ, не получавших даратумумаб (До воздействия ДАРА) и рефрактерных к даратумумабу (Во время воздействия ДАРА).
На фиг. 36 показано процентное содержание Т-клеток CD4+ в пробах МНК ПК пациентов с РРММ, не получавших даратумумаб (До воздействия ДАРА) и рефрактерных к даратумумабу (Во время воздействия ДАРА), ns: не значимый.
На фиг. 37 показано процентное содержание Т-клеток CD8+ в пробах МНК ПК пациентов с РРММ, не получавших даратумумаб (До воздействия ДАРА) и рефрактерных к даратумумабу (Во время воздействия ДАРА), ns: не значимый.
На фиг. 38 показано, что добавление даратумумаба увеличивало лизис клеток ММ, опосредованный JNJ-957. Мононуклеарные клетки (МНК) КМ пациентов с ВВММ (n=8) обрабатывали JNJ-957 (0,032-0,8 мкг/мл) отдельно или в комбинации с 10 мкг/мл даратумумаба в течение 48 часов. Наблюдаемые (О) уровни лизиса клеток ММ с помощью JNJ-957 и даратумумаба сравнивали с ожидаемыми уровнями (Е) лизиса, которые рассчитывали с допущением, что комбинаторный эффект достигается за счет кумулятивных эффектов, как указано в способах. Черными столбиками обозначено среднее по группе значение ± станд. ош. среднего. Р-значения рассчитывали с помощью парного t-критерия Стьюдента. ns: не значимый.
- 4 045878
На фиг. 39 показано, что добавление даратумумаба увеличивало лизис клеток ММ, опосредованный JNJ-957. МНК КМ пациентов с РРММ, не получавших даратумумаб (n=17), обрабатывали JNJ-957 (0,032-0,8 мкг/мл) отдельно или в комбинации с 10 мкг/мл даратумумаба в течение 48 часов. Наблюдаемые (О) уровни лизиса клеток ММ с помощью JNJ-957 и даратумумаба сравнивали с ожидаемыми уровнями (Е) лизиса, которые рассчитывали с допущением, что комбинаторный эффект достигается за счет кумулятивных эффектов, как указано в способах. Черными столбиками обозначено среднее по группе значение ± станд. ош. среднего. Р-значения рассчитывали с помощью парного t-критерия Стьюдента. ns: не значимый.
На фиг. 40 показано, что добавление даратумумаба увеличивало лизис клеток ММ, опосредованный JNJ-957. МНК КМ пациентов с РРММ, рефрактерных к даратумумабу (n=14), обрабатывали JNJ-957 (0,032-0,8 мкг/мл) отдельно или в комбинации с 10 мкг/мл даратумумаба в течение 48 часов. Наблюдаемые (О) уровни лизиса клеток MM JNJ-957 и даратумумабом сравнивали с ожидаемыми уровнями (Е) лизиса, которые рассчитывали с допущением, что комбинаторный эффект достигается за счет кумулятивных эффектов, как указано в способах. Черными столбиками обозначено среднее по группе значение ± станд. ош. среднего. Р-значения рассчитывали с помощью парного t-критерия Стьюдента. JNJ957 на фигуре обозначается как JNJ-7957. Dara: даратумумаб. ns: не значимый.
На фиг. 41 показан опосредованный блинатумомабом лизис клеточной линии Raji с использованием последовательных проб ПК от 11 пациентов с РРММ в качестве эффекторных клеток (Е : Т=10 : 1), которые были получены непосредственно перед началом лечения даратумумабом (черный, нижняя линия) и во время лечения даратумумабом (серый, верхняя линия); медианная продолжительность лечения 7 месяцев, диапазон 2-14 месяцев. Анализ цитотоксичности, обусловленной блинатумомабом, выполняли после 48 часов инкубации клеток Raji с блинатумомабом (0,01-10 мкг/мл) в присутствии этих МНК ПК. Данные представляют собой среднее значение±станд. ош. среднего; эксперименты проводили в двух повторностях. Статистическую значимость (Р-значение) между указанными группами рассчитывали с использованием нелинейного регрессионного анализа.
На фиг. 42 показан дозозависимый опосредованный JNJ-957 лизис МНК ПК, полученных у шести пациентов с первичным плазмоцитарным лейкозом (пПЦЛ), плазматическими клетками, Т-клетками и NK-клетками. Процент лизиса измеряли при различных концентрациях антител (0,0064-4,0 мкг/мл), как указано на фигуре. Верхняя линия: плазматические клетки; нижняя линия: линия наложения по Тклеткам и NK-клеткам. JNJ-957 на фигуре обозначается как JNJ-7957.
На фиг. 43 показан опосредованный антителом к GPRC5DxCD3 лизис клеточной линии ММ с использованием последовательных проб ПК от 11 пациентов с РРММ в качестве эффекторных клеток (Е : Т=10 : 1), которые были получены непосредственно перед началом лечения даратумумабом (нижняя линия) и во время лечения даратумумабом (верхняя линия); медианная продолжительность лечения 7 месяцев, диапазон 2-14 месяцев. Анализ цитотоксичности, обусловленной блинатумомабом, выполняли после 48 часов инкубации клеток Raji с блинатумомабом (0,01-10 мкг/мл) в присутствии этих МНК ПК. Данные представляют собой среднее значение±станд. ош. среднего; эксперименты проводили в двух повторностях.
На фиг. 44 показано, что добавление даратумумаба оказало кумулятивный эффект на лизис клеток ММ, опосредованный биспецифическим антителом к GPRC5DxCD3 (JNJ-7564). МНК КМ пациентов с РРММ, не получавших даратумумаб (n=17), обрабатывали биспецифичечким антителом к GPRC5DxCD3 (0,00128-0,8 мкг/мл) отдельно или в комбинации с 10 мкг/мл даратумумаба в течение 48 ч. Наблюдаемые (О) уровни лизиса клеток ММ при использовании биспецифического антитела к GPRC5DxCD3 и даратумумаба сравнивали с ожидаемыми уровнями (Е) лизиса, которые рассчитывали с допущением, что комбинаторный эффект достигается за счет кумулятивных эффектов, как указано в способах. Черными столбиками обозначено среднее по группе значение ± станд. ош. среднего. Р-значения рассчитывали с помощью парного t-критерия Стьюдента. ns: не значимый. Dara: даратумумаб.
Подробное описание изобретения
Описанные способы будут более понятны со ссылкой на приведенное ниже подробное описание в сочетании с прилагаемыми фигурами, которые являются частью настоящего описания. Следует понимать, что описанные способы не ограничены конкретными способами, описанными и/или приведенными в настоящем документе, и что цель используемой в настоящем документе терминологии имеет своей целью описание конкретных вариантов осуществления исключительно в качестве примера и не призвана носить ограничивающий характер в отношении заявленных способов. Все патенты, опубликованные заявки на патенты и публикации, упомянутые в настоящем документе, включены в него путем ссылки, как если бы они были полностью изложены в настоящем документе.
Используемые в настоящем документе формы единственного числа включают в себя и множественное число.
В настоящем описании и формуле изобретения используют различные термины, относящиеся к аспектам описания. Такие термины должны иметь обычное для них значение в данной области, если не указано иное. Другие конкретно определенные термины следует толковать согласно приведенным в на
- 5 045878 стоящем документе определениям.
Термин около, используемый в отношении числовых диапазонов, отсечек и удельных величин, означает в пределах приемлемого диапазона ошибки для конкретного значения, определенного обычным специалистом в данной области, причем ошибка отчасти зависит от того, каким образом измерено или определено это значение, т.е. от ограничений системы измерения. Если в примерах или в других разделах настоящего описания в контексте анализа, результата или варианта осуществления явным образом не указано иное, термин около означает в пределах одного среднеквадратичного отклонения в соответствии с практикой, принятой в данной области, или в диапазоне до 5%, в зависимости от того, что больше.
Термин антитела подразумевается в широком значении и включает молекулы иммуноглобулинов, в том числе моноклональные антитела, включая мышиные, человеческие, гуманизированные и химерные моноклональные антитела, антигенсвязывающие фрагменты, мультиспецифические антитела, такие как биспецифические, триспецифические, тетраспецифические и т.п., димерные, тетрамерные или мультимерные антитела, одноцепочечные антитела, доменные антитела и любую другую модифицированную конфигурацию молекулы иммуноглобулина, которая содержит антигенсвязывающий сайт требуемой специфичности. Полноразмерные антитела состоят из двух тяжелых цепей (НС) и двух легких цепей (LC), соединенных между собой дисульфидными связями, а также из их мультимеров (например, IgM). Каждая тяжелая цепь состоит из вариабельной области тяжелой цепи (VH) и константной области тяжелой цепи (состоящей из доменов СН1, шарнирной области, СН2 и СН3). Каждая легкая цепь состоит из вариабельной области легкой цепи (VL) и константной области легкой цепи (CL). Области VH и VL можно дополнительно подразделить на области гипервариабельности, называемые областями, определяющими комплементарность (CDR), между которыми расположены каркасные области (FR). Каждая из VH и VL состоит из трех CDR и четырех сегментов FR, расположенных в направлении от амино-конца к карбокси-концу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 и FR4. В зависимости от аминокислотной последовательности константного домена тяжелой цепи иммуноглобулины могут относиться к пяти основным классам - IgA, IgD, IgE, IgG и IgM. IgA и IgG дополнительно подразделяются на изотипы IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. Легкие цепи антител любых видов позвоночных в зависимости от аминокислотных последовательностей их константных доменов можно отнести к одному из двух четко отличающихся типов, а именно каппа (к) и лямбда (λ).
Термин антигенсвязывающий фрагмент или антигенсвязывающий домен относится к части молекулы иммуноглобулина, которая связывает антиген. Антигенсвязывающие фрагменты могут представлять собой синтетические, ферментативно получаемые или модифицированные методами генной инженерии полипептиды, и они включают в себя VH, VL, VH и VL, фрагменты Fab, F(ab')2, Fd и Fv, доменные антитела (dAb), состоящие из одного домена VH или одного домена VL, вариабельные домены IgNAR акулы, адаптированные к верблюду VH-домены, минимальные единицы распознавания, состоящие из аминокислотных остатков, имитирующих CDR-области антитела, например участки FR3-CDR3-FR4, HCDR1, HCDR2 и/или HCDR3, а также LCDR1, LCDR2 и/или LCDR3. Домены VH и VL могут быть связаны вместе посредством синтетического линкера с образованием различных типов конфигураций одноцепочечных антител, в которых домены VH/VL могут объединяться в пару внутримолекулярно или межмолекулярно в тех случаях, когда домены VH и VL экспрессируются отдельными одноцепочечными конструктами антител с образованием моновалентного антигенсвязывающего сайта, такими как одноцепочечный Fv (scFv) или диатело; они описаны, например, в международных патентных публикациях № WO 1998/44001, WO 1988/01649, WO 1994/13804 и WO 1992/01047.
Термин ВСМА относится к антигену созревания В-клеток человека, также известному как CD269 или TNFRSF17 (UniProt Q02223). Внеклеточный домен ВСМА охватывает остатки 1-54 последовательности Q02223. ВСМА человека содержит аминокислотную последовательность с SEQ ID NO: 2.
SEQ ID NO: 2
MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVKGTNA ILWTCLGLSLIISLAVFVLMFLLRKINSEPLKDEFKNTGSGLLGMANIDLEKSRTGDEIILP RGLEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDHCFPLPAMEEGATILVTTKTNDYCKSLPAALSATE IEKSISAR
Термин биспецифический относится к антителу, которое специфически связывает два разных антигена или два разных эпитопа в пределах одного антигена. Биспецифическое антитело может иметь перекрестную реактивность с другими родственными антигенами, например, таким же антигеном от других видов (гомологов), таких как человек или обезьяна, например, Масаса cynomolgus (яванский макак, крабоед) или Pan troglodytes, или может связывать эпитоп, который имеется в двух или более разных антигенах.
Термин рак обозначает широкую группу различных заболеваний, характеризующихся неконтролируемым ростом ненормальных клеток в организме. Нерегулируемое деление и рост клеток приводят к образованию злокачественных опухолей, которые прорастают в соседние ткани и также могут метастазировать в отдаленные части тела через лимфатическую систему или кровоток. Рак или раковая ткань
- 6 045878 может включать в себя опухоль.
Термин CD123 относится к альфа-субъединице человеческого рецептора интерлейкина-3 (IR3RA), имеющей аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 57. Внеклеточный домен CD123 охватывает остатки 19-305 последовательности с SEQ ID NO: 57.
CD123 (SEQ ID NO: 57)
MVLLWLTLLLIALPCLLQTKEDPNPPITNLRMKAKAQQLTWDLNRNVTDIECVK DADYSMPAVNNSYCQFGAISLCEVTNYTVRVANPPFSTWILFPENSGKPWAGAENLTC WIHDVDFLSCSWAVGPGAPADVQYDLYLNVANRRQQYECLHYKTDAQGTRIGCRFDD ISRLSSGSQSSHILVRGRSAAFGIPCTDKFVVFSQIEILTPPNMTAKCNKTHSFMHWKMRS HFNRKFRYELQIQKRMQPVITEQVRDRTSFQLLNPGTYTVQIRARERVYEFLSAWSTPQR FECDQEEGANTRAWRTSLLIALGTLLALVCVFVICRRYLVMQRLFPRIPHMKDPIGDSFQ NDKLVVWEAGKAGLEECLVTEVQVVQKT
Термин CD19 относится к антигену В-лимфоцитов человека CD19, имеющему аминокислотную последовательность с SEQ ID NO: 58. Внеклеточный домен CD19 охватывает остатки 20-291 последовательности с SEQ ID NO: 58.
CD19 (SEQ ID NO: 58)
MPPPRLLFFLLFLTPMEVRPEEPLVVKVEEGDNAVLQCLKGTSDGPTQQLTWSRE
SPLKP
FLKLSLGLPGLGIHMRPLAIWLFIFNVSQQMGGFYLCQPGPPSEKAWQPGWTVN VEGSGE
LFRWNVSDLGGLGCGLKNRSSEGPSSPSGKLMSPKLYVWAKDRPEIWEGEPPCL PPRDSL
NQSLSQDLTMAPGSTLWLSCGVPPDSVSRGPLSWTHVHPKGPKSLLSLELKDDR PARDMW
VMETGLLLPRATAQDAGKYYCHRGNLTMSFHLEITARPVLWHWLLRTGGWKV SAVTLAYL
IFCLCSLVGILHLQRALVLRRKRKRMTDPTRRFFKVTPPPGSGPQNQYGNVLSLP TPTSG
LGRAQRWAAGLGGTAPSYGNPSSDVQADGALGSRSPPGVGPEEEEGEGYEEPDS EEDSEF
YENDSNLGQDQLSQDGSGYENPEDEPLGPEDEDSFSNAESYENEDEELTQPVART MDFLS
PHGSAWDPSREATSLGSQSYEDMRGILYAAPQLRSIRGQPGPNHEEDADSYENM DNPDGP
DPAWGGGGRMGTWSTR
Термин CD3 относится к человеческому антигену, который экспрессируется на Т-клетках в составе мультимолекулярного комплекса Т-клеточного рецептора (TCR) и который состоит из гомодимера или гетеродимера, образованного в результате ассоциации двух или четырех цепей рецептора: CD3эпсилон, CD3-дельта, CD3-дзета и CD3-гамма. CD3-эпсuлон человека содержит аминокислотную последовательность с SEQ ID NO: 3. SEQ ID NO: 22 демонстрирует внеклеточный домен CD3-эпсuлон.
SEQ ID NO: 3
MQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPG SEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLY LRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGG RQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI
SEQ ID NO: 22
DGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGS DEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMD
Термин CD33 относится к поверхностному антигену CD33 миелоидных клеток, имеющему аминокислотную последовательность с SEQ ID NO: 97. Внеклеточный домен CD33 охватывает остатки 18259 последовательности с SEQ ID NO: 97.
- 7 045878
CD33 (SEQ ID NO: 97)
MPLLLLLPLLWAGALAMDPNFWLQVQESVTVQEGLCVLVPCTFFHPIPYYDKNS PVHGYWFREGAIISRDSPVATNKLDQEVQEETQGRFRLLGDPSRNNCSLSIVDARRRDN GSYFFRMERGSTKYSYKSPQLSVHVTDLTHRPKILIPGTLEPGHSKNLTCSVSWACEQGT PPIFSWLSAAPTSLGPRTTHSSVLIFTPRPQDHGTNLTCQVKFAGAGVTTERTIQLNVTYV PQNPTTGIFPGDGSGKQETRAGVVHGAIGGAGVTALLALCLCLIFFIVKTHRRKAARTAV GRNDTHPTTGSASPKHQKKSKLHGPTETSSCSGAAPTVEMDEELHYASLNFHGMNPSK DTSTEYSEVRTQ
Термин CD38 относится к человеческому белку CD38 (учетный номер UniProt Р28907) (синонимы: АДФ-рибозилциклаза 1, цАДФр-гидролаза 1, циклическая АДФ-рибозогидролаза 1). Человеческий CD38 имеет аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 1. CD38 представляет собой трансмембранный одноцепочечный белок типа II с аминокислотными остатками 1-21, представляющими цитозольный домен, аминокислотными остатками 22-42, представляющими трансмембранный домен, и остатками 43-300, представляющими внеклеточный домен.
SEQ ID NO: 1
MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPG TTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLG TQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQS CPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNL QPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNP EDSSCTSEI
Термины область СН3 или домен СН3 относятся к области СН3 иммуноглобулина. Область СН3 антитела IgG1 человека соответствует аминокислотным остаткам 341-446. Однако область СН3 может также представлять собой любой из других изотипов антител, описанных в настоящем документе.
Термин химерный антигенный рецептор, или CAR, относится к сконструированным Тклеточным рецепторам, которые прививают лиганд или антигенную специфичность на Т-клетки (например, интактные Т-клетки, центральные Т-клетки памяти, эффекторные Т-клетки памяти или их комбинации). CAR также известны как искусственные Т-клеточные рецепторы, химерные Т-клеточные рецепторы или химерные иммунорецепторы. CAR содержат внеклеточный домен, способный связываться с антигеном, трансмембранный домен и по меньшей мере один внутриклеточный домен.
Внутриклеточный домен CAR содержит полипептид, который, как известно, выполняет функцию домена, передающего сигнал для активации или ингибирования биологического процесса в клетке. Трансмембранный домен содержит любой пептид или полипептид, который, как известно, охватывает клеточную мембрану и может выполнять функцию связывания внеклеточного и сигнального доменов. Химерный антигенный рецептор может дополнительно содержать шарнирный домен, который служит в качестве линкера между внеклеточным и трансмембранным доменами.
Термин комбинация означает, что два или более терапевтических средства вместе вводят субъекту в смеси, одновременно в виде отдельных агентов или последовательно в виде отдельных агентов в любом порядке.
Определяющие комплементарность области (CDR) представляют собой области антител, которые связывают антиген. CDR можно определить с помощью различных схем, например по Кабат (Wu et al. J Exp Med 132: 211-50, 1970) (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991), Chothia (Chothia et al. J Mol Biol 196: 90117, 1987), IMGT (Lefranc et al. Dev Comp Immunol 27: 55-77, 2003) and AbM (Martin and Thornton J Bmol Biol 263: 800-15, 1996). Описано соответствие между различными разграничениями и нумерацией вариабельных областей (см., например, Lefranc et al., Dev Comp Immunol 27: 55-77, 2003; Honegger and Pluckthun, J Mol Biol 309:657-70, 2001; база данных International ImMunoGeneTics (IMGT); веб-ресурсы, http://www_imgt_org). Для разметки CDR можно использовать доступные программы, такие как abYsis от UCL Business PLC. Используемые в настоящем документе термины CDR, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3 включают в себя CDR, определенные любым из способов, описанных выше, по Кабат, Чотиа, EVIGT или AbM, если в описании явным образом не указано иное.
Предполагается, что термин содержащий служит для включения примеров, которые охватываются терминами состоящий по существу из и состоящий из; аналогичным образом предполагается, что термин состоящий по существу из включает в себя примеры, которые охватываются термином состоящий из. Если из контекста явно не следует иное, в данном описании и формуле изобретения слова содержать, содержащий и т. п. следует толковать в охватывающем смысле, в отличие от исключающего или исчерпывающего смысла; то есть в смысле включая, без ограничений.
Термин усиливать или усиленный относится к усилению одной или более функций исследуемой молекулы по сравнению с контрольной молекулой или комбинации исследуемых молекул по сравнению
- 8 045878 с одной или более контрольными молекулами. Примерами функций, которые можно измерить, являются уничтожение опухолевых клеток, активация Т-клеток, относительное или абсолютное число Т-клеток, опосредованная Fc эффекторная функция (например, ADCC, CDC и/или ADCP) или связывание с Fcyрецептором (FcyR) или FcRn. Термин усиленный может означать усиление на около 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100% или более или статистически значимое усиление.
Термин Fc-гамма-рецептор (FcyR) относится к хорошо известным рецепторам FcyRI, FcyRIIa, FcyRIIb или FcyRIII. К активирующим FcyR относятся рецепторы FcyRI, FcyRIIa и FcyRIII.
Термин GPRC5D относится к связанному с G-белком рецептору, семейству С, группе 5, члену D человека, имеющему аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:98.
GPRC5D (SEQ ID NO: 98)
MYKDCIESTGDYFLLCDAEGPWGIILESLAILGIVVTILLLLAFLFLMRKIQDCSQ
WNVL
PTQLLFLLSVLGLFGLAFAFIIELNQQTAPVRYFLFGVLFALCFSCLLAHASNLVK LVRG
CVSFSWTTILCIAIGCSLLQIIIATEYVTLIMTRGMMFVNMTPCQLNVDFVVLLVY
VLFL
MALTFFVSKATFCGPCENWKQHGRLIFITVLFSIIIWVVWISMLLRGNPQFQRQPQ
WDDP
VVCIALVTNAWVFLLLYIVPELCILYRSCRQECPLQGNACPVTAYQHSFQVENQE
LSRAR
DSDGAEEDVALTSYGTPIQPQTVDPTQECFIPQAKLSPQQDAGGV
Термин человеческое антитело относится к антителу, которое оптимизировано для обеспечения минимального иммунного ответа при введении человеческому индивиду. Вариабельные области человеческого антитела получены из последовательностей иммуноглобулинов человека. Если антитело человека содержит константную область или часть константной области, то константная область также получена из последовательностей иммуноглобулинов человека. Человеческое антитело содержит вариабельные области тяжелой и легкой цепи, которые получены из последовательностей человеческого происхождения, если вариабельные области антитела человека получены из системы, в которой используется человеческий иммуноглобулин зародышевого типа или перестроенные гены иммуноглобулина. Такими примерами систем являются библиотеки генов иммуноглобулинов человека, отображаемые на фаге, и трансгенных животных, отличных от человека, таких как мыши или крысы, несущие локусы человеческих иммуноглобулинов. Человеческое антитело, как правило, содержит аминокислотные отличия по сравнению с иммуноглобулинами, экспрессируемыми у людей, из-за различий между системами, используемыми для получения антител человека и локусов иммуноглобулинов человека, внедрения соматических мутаций или намеренного введения замен в каркасные участки или в CDR, либо и в то, и в другое. Как правило, человеческое антитело по аминокислотной последовательности по меньшей мере на около 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99% идентично аминокислотной последовательности, кодируемой генами иммуноглобулина человеческой зародышевой линии или перестроенными генами иммуноглобулина. В некоторых случаях человеческое антитело может содержать консенсусные каркасные последовательности, полученные в результате анализов каркасных последовательностей человека, например как описано в Knappik et al., (2000) J Mol Biol 296:57-86, или синтетическую HCDR3, включенную в библиотеки генов иммуноглобулинов человека, отображаемых на фаге, например как описано в публикации Shi et al., (2010) J Mol Biol 397:385-96 и международной патентной публикации № WO 2009/085462. Антитела, в которых по меньшей мере один CDR получен из биологического вида, отличного от человека, не подходят под определение антитела человека.
Термин гуманизированное антитело относится к антителу, в котором по меньшей мере один CDR получен из биологического вида, отличного от человека, а по меньшей мере один каркас получен из последовательностей человеческого иммуноглобулина. Гуманизированное антитело может включать в себя замены в каркасных областях, в результате чего каркасы могут не являться точной копией экспрессированного человеческого иммуноглобулина или человеческих генных последовательностей зародышевой линии.
Термин выделенный относится к однородной популяции молекул (таких как синтетические полинуклеотиды или белок, такой как антитело), которые были по существу отделены и/или очищены от других компонентов той системы, в которой данные молекулы формировались, такой как рекомбинантная клетка, а также к белку, который был подвергнут по меньшей мере одной стадии очистки или выделения. Термин выделенное антитело относится к антителу, которое по существу не содержит иных клеточных материалов и/или химических веществ, и охватывает антитела, которые выделены с более высокой чистотой, такой как 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% чистотой.
- 9 045878
Термин моноклональное антитело относится к антителу, полученному из по существу гомогенной популяции молекул антител, т.е. индивидуальных антител, составляющих популяцию, идентичных за исключением возможных хорошо известных изменений, таких как удаление С-концевого лизина из тяжелой цепи антитела или посттрансляционные модификации, такие как изомеризация или деамидирование аминокислот, окисление метионина или аспарагина или деамидирование глутамина. Моноклональные антитела обычно связывают один антигенный эпитоп. Биспецифические моноклональные антитела связываются с двумя разными антигенными эпитопами. В пределах популяции антител моноклональные антитела могут иметь гетерогенное гликозилирование. Моноклональное антитело может быть моноспецифическим или мультиспецифическим, например биспецифическим, а также моновалентным, двухвалентным или мультивалентным.
Термин мутация относится к сконструированному изменению или изменению природного происхождения в полипептидной или полинуклеотидной последовательности по сравнению с эталонной последовательностью. Изменение может представлять собой замену, вставку или делецию одной (одного) или более аминокислот или полинуклеотидов.
Термин несвязанная комбинация относится к отдельным фармацевтическим композициям перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства и антитела к CD38, вводимым в виде отдельных элементов одновременно, параллельно или последовательно без конкретных ограничивающих временных рамок, причем такое введение обеспечивает эффективные концентрации двух соединений в теле субъекта.
Термин мультиспецифический относится к антителу, которое специфически связывает по меньшей мере два разных антигена или по меньшей мере два разных эпитопа в пределах одного антигена. Мультиспецифическое антитело может связываться, например, с двумя, тремя, четырьмя или пятью разными антигенами или разными эпитопами в пределах одного антигена.
Термин фармацевтическая композиция относится к композиции, которая содержит активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель.
Термин фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент относится к ингредиенту в фармацевтической композиции, за исключением активного ингредиента, который нетоксичен для субъекта.
Термин филадельфийская хромосома, или Ph-хромосома, относится к хорошо известной хромосомной транслокации между хромосомами 9 и 22, которая приводит к образованию онкогенного составного гена BCR-ABL с конститутивно активной тирозинкиназной активностью. Транслокация приводит к тому, что часть гена BCR хромосомы 22q11 сливается с частью гена ABL хромосомы 9q34, и результат обозначается как t(9;22)(q34;q11) в соответствии с Международной системой цитогенетической номенклатуры человека (ISCN). В зависимости от точного месторасположения слияния молекулярный вес получающегося составного белка может находиться в диапазоне от 185 до 210 кДа. Термин филадельфийская хромосома распространяется на все составные белки BCR-ABL, образованные в результате (9;22)(q34;q11) транслокации.
Термин PSMA относится к простатическому специфическому мембранному антигену человека, имеющему аминокислотную последовательность с SEQ ID NO: 99. Внеклеточный домен охватывает остатки 44-750 с SEQ ID NO: 99.
PSMA (SEQ ГО NO: 99)
MWNLLHETDSAVATARRPRWLCAGALVLAGGFFLLGFLFGWFIKSSNEATNITP KHNMKAFLDELKAENIKKFLYNFTQIPHLAGTEQNFQLAKQIQSQWKEFGLDSVELAHY DVLLSYPNKTHPNYISIINEDGNEIFNTSLFEPPPPGYENVSDIVPPFSAFSPQGMPEGDLV YVNYARTEDFFKLERDMKINCSGKIVIARYGKVFRGNKVKNAQLAGAKGVILYSDPAD YFAPGVKSYPDGWNLPGGGVQRGNILNLNGAGDPLTPGYPANEYAYRRGIAEAVGLPSI PVHPIGYYDAQKLLEKMGGSAPPDSSWRGSLKVPYNVGPGFTGNFSTQKVKMHIHSTN EVTRIYNVIGTLRGAVEPDRYVILGGHRDSWVFGGIDPQSGAAVVHEIVRSFGTLKKEG WRPRRTILFASWDAEEFGLLGSTEWAEENSRLLQERGVAYINADSSIEGNYTLRVDCTPL MYSLVHNLTKELKSPDEGFEGKSLYESWTKKSPSPEFSGMPRISKLGSGNDFEVFFQRLG IASGRARYTKNWETNKFSGYPLYHSVYETYELVEKFYDPMFKYHLTVAQVRGGMVFEL ANSIVLPFDCRDYAVVLRKYADKIYSISMKHPQEMKTYSVSFDSLFSAVKNFTEIASKFS ERLQDFDKSNPIVLRMMNDQLMFLERAFIDPLGLPDRPFYRHVIYAPSSHNKYAGESFPG IYDALFDIESKVDPSKAWGEVKRQIYVAAFTVQAAAETLSEVA
Термин рекомбинантный относится к ДНК, антителам и другим белкам, которые получены, экспрессированы, созданы или выделены рекомбинантными способами, в которых сегменты из разных источников соединены с получением рекомбинантной ДНК, антител или белков.
Термин снижать или сниженный относится к снижению одной или более функций исследуемой молекулы по сравнению с контрольной молекулой или комбинации исследуемых молекул по сравнению
- 10 045878 с одной или более контрольными молекулами. Примерами функций, которые можно измерить, являются уничтожение опухолевых клеток, активация Т-клеток, относительное или абсолютное число Т-клеток, опосредованная Fc эффекторная функция (например, ADCC, CDC и/или ADCP) или связывание с Fcyрецептором (FcyR) или FcRn. Термин сниженный может означать снижение на около 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100% или более, или статистически значимое снижение.
Термин rHuPh20 относится к рекомбинантной человеческой гиалуронидазе, имеющей аминокислотную последовательность с SEQ ID NO: 105, которая представляет собой рекомбинантную гиалуронидазу (HYLENEX® рекомбинантный), описанную в международной патентной публикации № WO2004/078140.
rHuPH20 (SEQ ID NO: 105)
MGVLKFKHIFFRSFVKSSGVSQIVFTFLLIPCCLTLNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPS EFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRINATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKIS LQDHLDKAKKDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIELVQQQ NVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLWGYYLFPDCYNHHYKKPG YNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALYPSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIP DAKSPLPVFAYTRIVFTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCL LLDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYLHLNPDNFAIQLEK GGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCKEKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLK PPMETEEPQIFYNASPSTLSATMFIVSILFLIISSVASL
Термин рефрактерный относится к раку, который не поддается хирургическому вмешательству и изначально невосприимчив к терапии.
Термин рецидивирующий относится к раку, который отвечал на лечение, но затем вернулся.
Термин пациент включает в себя любого человека или не относящееся к человеку животное. Термин не относящееся к человеку животное включает в себя всех позвоночных, например млекопитающих и не млекопитающих, таких как приматы, овцы, собаки, кошки, лошади, коровы, цыплята, амфибии, рептилии и т. д. Если не указано иное, термины пациент или субъект применяются взаимозаменяемо.
Термин перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство относится к молекуле, содержащей две или более связывающих областей, причем одна из связывающих областей специфически связывается с антигеном клеточной поверхности (таким как опухолеассоциированный антиген) на клеткемишени или ткани, и причем вторая связывающая область молекулы специфически связывается с Тклеточным антигеном (таким как CD3). Такая способность связываться с двумя или несколькими мишенями рекрутирует Т-клетки к клетке-мишени или ткани, что приводит к уничтожению клетки-мишени или ткани.
Термин TMEFF2 относится к трансмембранному белку человека с EGF и двумя фоллистатинподобными доменами 2, также называемыми томорегулином 2. Аминокислотная последовательность полноразмерного человеческого TMEFF2 приведена в SEQ ID NO: 101. Внеклеточный домен TMEFF2 охватывает остатки 40-374 последовательности с SEQ ID NO: 101
TMEFF2 (SEQ ID NO: 101)
MVLWESPRQCSSWTLCEGFCWLLLLPVMLLIVARPVKLAAFPTSLSDCQTPTGW NCSGYDDRENDLFLCDTNTCKFDGECLRIGDTVTCVCQFKCNNDYVPVCGSNGESYQN ECYLRQAACKQQSEILVVSEGSCATDAGSGSGDGVHEGSGETSQKETSTCDICQFGAEC DEDAEDVWCVCNIDCSQTNFNPLCASDGKSYDNACQIKEASCQKQEKIEVMSLGRCQD NTTTTTKSEDGHYARTDYAENANKLEESAREHHIpCpEHYNGFCMHGKCEHSINMQEps CRCDAGYTGQHCEKKDYSVLYVVPGPVRFQYVLIAAVIGTIQIAVICVVVLCITRKCPRS NRIHRQKQNTGHYSSDNTTRASTRLI
Термин терапевтически эффективное количество относится к некоторому количеству, эффективному в дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения желаемого терапевтического результата. Терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости от таких факторов, как течение заболевания, возраст, пол и масса тела субъекта, а также от способности терапевтического средства или комбинации терапевтических средств вызывать у субъекта желаемый ответ. Примеры показателей эффективного терапевтического средства или комбинации терапевтических средств, которые включают в себя, например, улучшенное самочувствие пациента.
Термины лечить или лечение обозначают как терапевтическое лечение, так и профилактические или превентивные меры, причем целью является предотвращение или замедление (уменьшение) нежелательного физиологического изменения или расстройства. Преимущественные или желательные клинические результаты включают в себя ослабление симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) течения заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, облегчение или временное улучшение болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную), как обнаруживаемые, так и не обнаруживаемые. Термин лечение может также означать про
- 11 045878 дление времени жизни по сравнению с ожидаемым в отсутствие лечения пациента. Требующие лечения пациенты включают тех, которые уже имеют состояние или расстройство, а также тех, которые имеют предрасположенность к развитию состояния или расстройства, или тех, у которых такое состояние или расстройство необходимо предотвратить.
Термин опухолевая клетка или раковая клетка относится к раковой, предраковой или трансформированной клетке, либо in vivo, ex vivo, либо в культуре тканей, которая имеет спонтанные или индуцированные фенотипические изменения. Эти изменения не обязательно затрагивают поступление нового генетического материала. Хотя трансформация может быть вызвана инфекцией трансформирующим вирусом и встраиванием новой геномной нуклеиновой кислоты, поглощением экзогенной нуклеиновой кислоты или она также может возникать спонтанно или после воздействия канцерогена, в результате чего происходит мутация эндогенного гена. Трансформация/рак проявляются в морфологических изменениях, иммортализации клеток, нарушении контроля роста, образовании очагов, пролиферации, злокачественности, модулировании уровней маркера, специфичных для опухоли, инвазивности, росте опухоли у приемлемых животных-хозяев, таких как бестимусные мыши и т.п., in vitro, in vivo и ex vivo.
Нумерация аминокислотных остатков в константной области антитела в тексте описания приведена в соответствии с каталогом ЕС, как описано в публикации Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991), если явно не указано иное. Нумерация константной цепи антитела приведена, например, на веб-сайте ImMunoGeneTics, на веб-ресурсах EVIGT на диаграммах EVIGT Scientific.
Замены в СН3-области указаны как модифицированное(-ые) положение(-ия) в первом домене СН3 первой тяжелой цепи/модифицированное(-ые) положение(-я) во втором домене СН3 второй тяжелой цепи. Например, F405L/K409R означает мутацию F405L в первой области СН3 и мутацию K09R во второй области СН3. L351Y_F405A_Y407V/T394W относится к мутациям L351Y, F40FA и Y407V в первой области СН3 и мутации T394W во второй области СН3. D399FHKRQ/K409AGRH относится к мутации, в которой D399 может быть заменен на F, Н, K R или Q, a K409 может быть заменен на A, G, R или Н.
В настоящем документе использованы общепринятые одно- и трехбуквенные коды обозначения аминокислот, как показано в табл. 1.
Таблица 1
Аминокислота | Трехбуквенный код | Однобуквенный код |
Аланин | Ala | A |
Аргинин | Arg | R |
Аспарагин | Asn | N |
Аспартат | Asp | D |
Цистеин | Cys | C |
Глутамат | Gin | E |
Глутамин | Glu | Q |
Глицин | Gly | G |
Г истидин | His | H |
Изолейцин | He | I |
Лейцин | Leu | L |
Лизин | Lys | К |
Метионин | Met | M |
Фенилаланин | Phe | ж |
Пролин | Pro | P |
Серин | Ser | s |
Треонин | Thr | T |
Триптофан | Trp | w |
Тирозин | Tyr | Д |
Валин | Vai | V |
Комбинации антител к CD38 и перенаправляющих Т-клетки терапевтических средств и их применение.
Изобретение основано, по меньшей мере частично, на открытии того, что терапевтические агенты JNJ-957 или антитело GPRC5DxCD3 и антитело к CD38 DARZALEX® (даратумумаб), каждый из которых опосредует уничтожение клеток множественной миеломы при зацеплении мишени на одной и той же клетке, не проявляют антагонизма друг к другу с точки зрения конкуренции за связывание или меха
- 12 045878 низм действия на клетки ММ или противоположно направленную понижающую регуляцию мишеней и, следовательно, подходит для использования в качестве комбинированной терапии. Изобретение также основано, по меньшей мере частично, на открытии того, что предшествующее лечение препаратом DARZALEX® (даратумумабом) увеличивало опосредованное JNJ-957 уничтожение клеток множественной миеломы от получавших интенсивное лечение субъектов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой. Изобретение также основано, по меньшей мере частично, на открытии того, что DARZALEX® (даратумумаб) увеличивает уничтожение опухолевых клеток, отличных от клеток множественной миеломы, посредством перенаправляющих Т-клетки терапевтических средств, нацеленных на опухолевые клетки немножественной миеломы. Таким образом, комбинация антител к CD38 с перенаправляющими Т-клетки терапевтическими средствами и/или предварительным лечением субъектов антителами к CD38 перед введением перенаправляющих Т-клетки терапевтических средств может повысить противоопухолевую эффективность монотерапии. Также учитывая, что раковые заболевания, как правило, являются гетерогенными заболеваниями, участки раковой опухоли могут в порядке исключения иметь достаточную экспрессию одной мишени по сравнению с другой, где комбинированная терапия будет способствовать более глубокому устранению заболевания.
CD38 представляет собой многофункциональный белок, функцией которого является опосредованная рецепторами адгезия и сигнализация, а также опосредование мобилизации кальция за счет своей эктоферментативной активности, катализ образования циклической АДФ-рибозы (цАДФР) и АДФР. CD38 опосредует секрецию цитокинов, а также активацию и пролиферацию лимфоцитов (Funaro et al., J Immunol 145:2390-6, 1990; Terhorst et al., Cell 771-80, 1981; Guse et al., Nature 398:70-3, 1999). Благодаря своей НАД-гликогидролазной активности CD38 также регулирует уровни внеклеточного НАД', который задействован в модуляции компартмента регуляторных Т-клеток (Adriouch et al., Microbes infect 14:128492, 2012; Chiarugi et al., Nature Reviews 12:741-52, 2012). Помимо сигнализации посредством Са2+ сигнализация CD38 происходит посредством перекрестного обмена с комплексами антиген-рецептор на Т- и В-клетках или рецепторными комплексами других типов, например молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС), с участием CD38 в нескольких клеточных ответах, а также при переключении и секреции IgG1. В настоящем документе указано, что антитело к CD38 DARZALEX® (даратумумаб) усиливает противоопухолевый эффект перенаправляющих Т-клетки терапевтических средств. Без привязки к какой-либо конкретной теории можно предположить, что DARZALEX® (даратумумаб) посредством своей иммуномодулирующей активности у человеческих индивидов (т. е. снижения числа иммунных супрессивных Treg, MCK и Breg, увеличения числа Т-клеток CD8+ и соотношения CD8+ к Treg, стимуляции формирования центральных клеток памяти CD8' и повышения клональности Т-клеток) может приводить к усилению иммунных ответов даже у субъектов и, следовательно, может способствовать зацеплению Т-клеток перенаправляющими Т-клетки терапевтическими средствами.
В описании предложен способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела к CD38 и перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства для лечения рака.
В описании также предложен способ уничтожения опухолевой клетки у субъекта, включающий введение субъекту антитела к CD38 и перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства, которое связывается с антигеном на опухолевой клетке на отрезок времени, достаточный для уничтожения опухолевой клетки.
В описании также предложен способ повышения эффективности перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства у субъекта, имеющего рак, включающий введение субъекту антитела к CD38.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят перед введением перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства.
Введение перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства можно выполнять через одни сутки, двое суток, трое суток, четверо суток, пять суток, шесть суток, одну неделю, две недели, три недели, один месяц, пять недель, шесть недель, семь недель, два месяца, три месяца, четыре месяца, пять месяцев, шесть месяцев или более перед введением антитела к CD38.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывается с антигеном на опухолевой клетке.
В некоторых вариантах осуществления антиген на опухолевой клетке представляет собой ВСМА, GPRC5D, CD33, CD123, CD19, PSMA, TMEFF2, CD20, CD10, CD21, CD22, CD25, CD30, CD34, CD37, CD44v6, CD45, CD52, CD133, ROR1, В7-Н6, В7-Н3, НМ1.24, SLAMF7, Fms-подобную тирозинкиназу 3 (FLT-3, CD135), хондроитинсульфат протеогликан 4 (CSPG4, ассоциированный с меланомой хондроитинсульфат-протеогликан), рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), Her2, Her3, IGFR, IL3R, активирующий фибробласты белок (FAP), CDCP1, Derlinl, тенасцин, frizzled 1-10, VEGFR2 (KDR/FLK1), VEGFR3 (FLT4, CD309), PDGFR-альфа ^140а), PDGFR-бета (CD140b), эндоглин, CLEC14, Tem1-8 или Tie2. Дополнительные примеры антигенов на опухолевой клетке включают А33, САМРАТН-1 (CDw52), карбоэмбриональный антиген (СЕА), карбоангидразу IX (MN/CA IX), de2-7, EGFRvIII, EpCAM, Ер
- 13 045878
САМ, фолат-связывающий белок, G250, c-Kit (CD117), CSF1R (CD115), HLA-DR, IGFR, рецептор IL-2, IL3R, MCSP (ассоциированный с меланомой хондроитинсульфат-протеогликан клеточной поверхности), Muc-1, антиген стволовых клеток предстательной железы (PSCA), простатспецифический антиген (ПСА), hK2, TAG-72 или неоантиген клеток опухоли.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывает ВСМА, GPRC5D, CD33, CD123, CD19, PSMA, TMEFF2, CD20, CD22, CD25, CD52, ROR1, НМ1.24, CD38 или SLAMF7.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывает СЭЗ-эпсилон (CD3ε).
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывает CD3.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывает CD8, KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195 или NKG2C. Эти антигены более специфичны к Т-клеткам CD8+ по сравнению с CD3 (см., например, международную патентную публикацию № WO 2018/187215).
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит CD3-связывαющий домен, содержащий определяющую комплементарность область тяжелой цепи 1 (HCDR1) с SEQ ID NO: 33, HCDR2 с SEQ ID NO: 34, HCDR3 с SEQ ID NO: 35, определяющую комплементарность область легкой цепи 1 (LCDR1) с SEQ ID NO: 36, LCDR2 с SEQ ID NO: 37 и LCDR3 с SEQ ID NO: 38;
вариабельную область тяжелой цепи (VH) с SEQ ID NO: 39 и вариабельную область легкой цепи (VL) с SEQ ID NO: 40;
HCDR1 с SEQ ID NO: 74, HCDR2 с SEQ ID NO: 75, HCDR3 с SEQ ID NO: 76,
LCDR1 с SEQ ID NO: 77, LCDR2 с SEQ ID NO: 78 и LCDR3 с SEQ ID NO: 79;
VH с SEQ ID NO: 80 и VL с SEQ ID NO: 81;
HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3 CD3-связывaющего домена с SEQ ID NO: 53; или
VH и VL CD3-связывaющего домена с SEQ ID NO: 53.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывает ВСМА.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит
ВСМА-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 23, HCDR2 с SEQ ID NO: 24, HCDR3 с SEQ ID NO: 25, LCDR1 с SEQ ID NO: 26, LCDR2 с SEQ ID NO: 27 и LCDR3 с SEQ ID NO: 28, и CD3-связывaющий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 33, HCDR2 с SEQ ID NO: 34, HCDR3 с SEQ ID NO: 35, LCDR1 с SEQ ID NO: 36, LCDR2 с SEQ ID NO: 37 и LCDR3 с SEQ ID NO: 38; и/или
ВСМА-связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 29 и VL SEQ ID NO: 30, и CD3связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает ВСМА, содержит первую тяжелую цепь (НС1) с SEQ ID NO: 31, первую легкую цепь (LC1) с SEQ ID NO: 32, вторую тяжелую цепь (НС2) с SEQ ID NO: 41 и вторую легкую цепь (LC2) с SEQ ID NO: 42.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает ВСМА, содержит противораковый препарат ACTR производства компании Seattle Genetics, препараты AFM-26, ALLO-715, аллогенный препарат для CAR-T-клеточной терапии против ВСМА производства компании CRISPR Therapeutics, препарат для CAR-T-клеточной терапии против ВСМА производства компании Sorrento Therapeutics, препарат для CAR-T-клеточной терапии против CD19/BCMA производства компании Hrain Biotechnology, препарат для CAR-T-клеточной терапии против ВСМА производства компании Chineo Med (Пекин), препарат для ТАС-Т-клеточной терапии против ВСМА производства компании Triumvira Immunologies, препарат для CAR-T-клеточной терапии против ВСМА производства компании Shanghai Unicar-Therapy Biomed, антитело к BCMA/CD3 производства компании Regeneron, препараты для CAR-NK-клеточной терапии производства компании NantKwest, препараты СС-93629, CMD-505, СТХ-4419, CYAD-211, HDP-101, HPN-217, P-BCMA-ALL01, TNB-383B, bb-2121, AUT0-2, препарат для терапии с использованием химерного антигенного рецептора против ВСМА производства компании Pregene, CAR-T-клетки против ВСМА производства компании Shanghai Bioray Laboratory, CAR-T-клетки против ВСМА производства компании CARsgen Therapeutics, препарат для CAR-T/TCR-Т-клеточной иммунотерапии производства компании Shenzhen BinDeBio, препараты ЕТ-140, Р-ВСМА-101, REGN-5458, AMG-701, препарат для CAR-T-клеточной терапии против ВСМА производства компании Cellular Biomedicine Group, препараты bb-21217, BI-836909, CC-93269, Descartes08, IM-21, JNJ-64007957, MEDI-2228 или PF-06863135.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит любой из ВСМА-связывающих доменов, описанных в международной патентной публикации №
- 14 045878
WO 2017/031104.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывается с GPRC5D.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит
GPRC5D-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 43, HCDR2 с SEQ ID NO: 44, HCDR3 с SEQ ID NO: 45, LCDR1 с SEQ ID NO: 46, LCDR2 с SEQ ID NO: 47 и LCDR3 с SEQ ID NO: 48, и CD3-связывαющий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 33, HCDR2 с SEQ ID NO: 34, HCDR3 с SEQ ID NO: 35, LCDR1 с SEQ ID NO: 36, LCDR2 с SEQ ID NO: 37 и LCDR3 с SEQ ID NO: 38; и/или
GPRC5D-связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 49 и VL с SEQ ID NO: 50, и CD3связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, содержит HCl с SEQ ID NO: 51, LC1 с SEQ ID NO: 52, НС2 с SEQ ID NO: 41, и LC2 с SEQ ID NO: 42.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит антитела к GPRC5D производства компании Eureka Therapeutics.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит любой из GPRC5D-связывающих доменов, описанных в международной патентной публикации № WO2018/0037651.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывается с CD33.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит CD33-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 84, HCDR2 с SEQ ID NO: 85, HCDR3 с SEQ ID NO: 86, LCDR1 с SEQ ID NO: 87, LCDR2 с SEQ ID NO: 88 и LCDR3 с SEQ ID NO: 89, и CD3-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 74, HCDR2 с SEQ ID NO: 75, HCDR3 с SEQ ID NO: 76, LCDR1 с SEQ ID NO: 77, LCDR2 с SEQ ID NO: 78 и LCDR3 с SEQ ID NO: 79; и/или
CD33-связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 90 и VL с SEQ ID NO: 91, и CD3связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 80 и VL с SEQ ID NO: 81.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает CD33, содержит HCl с SEQ ID NO: 92, LC1 с SEQ ID NO: 93, НС2 с SEQ ID NO: 82 и LC2 с SEQ ID NO: 83.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает CD33, содержит препарат для CAR-T/TCR- Т-клеточной иммунотерапии производства компании Shenzhen BinDeBio, препараты AMG-330, AMV-564, JNJ-67571244, ICG-144, AMG-673, препарат INXN 3004 для CAR-T-терапии против CD33 и производства компании Ziopharm, препараты huCD33-BsAb, VOR-33, HMBD-004A, GEM-333, TGB-3550 или CD33.taNK.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывает CD123.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит CD123-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 94, HCDR2 с SEQ ID NO: 95, HCDR3 с SEQ ID NO: 96, LCDR1 с SEQ ID NO: 9, LCDR2 с SEQ ID NO: 10, и LCDR3 с SEQ ID NO: 59, и CD3-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 33, HCDR2 с SEQ ID NO: 34, HCDR3 с SEQ ID NO: 35, LCDR1 с SEQ ID NO: 36, LCDR2 с SEQ ID NO: 37 и LCDR3 с SEQ ID NO: 38; и/или
CD123-связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 100 и VL с SEQ ID NO: 61, и CD3связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает CD123, содержит HCl с SEQ ID NO: 102, LC1 с SEQ ID NO: 63, НС2 с SEQ ID NO: 41 и LC2 с SEQ ID NO: 42.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает CD123, содержит препарат для лечения острой миелоидной лейкемии производства компании TheraVectys, APVO-437, препарат против CD123 для CAR-Т-клеточной терапии производства компании Nanjing Legend Biotech, APVO-436, препарат против CD123 для CAR-T-клеточной терапии производства компании Hebei Senlang Biotechnology, флотетузумаб, IM-23, JNJ-63709178, MB-102 производства компании Mustang Bio, UCART-123, XmAb-14045 или биспецифический Т-клеточный активатор CD3-CD123 производства компании Sanofi.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит любой из CD123-связывающих доменов, описанных в международной патентной публикации № WO 2016/036937.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывает CD19.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит
- 15 045878
CD19-связывαющий домен, содержащий HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3 CD19связывающего домена с SEQ ID NO: 53, и CD3-связывαющий домен, содержащий HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3 CD3-связывающего домена с SEQ ID NO 53; и/или аминокислотную последовательность с SEQ ID NO: 53.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает CD19, содержит препараты аксикабтаген силолейсел, блинатумомаб, тисагенлеклейселТ, AMG-562, AUTO-1 CAR-T CD19 производства компании Cellular Biomedicine Group, препарат для Тклеточной терапии против CD19 с использованием химерного антигенного рецептора производства компании Ziopharm, препарат для CAR-T-клеточной терапии против CD19 производства компании Ioceltech Therapeutics, препарат для CAR-T-клеточной терапии против CD19 производства компании Marino Biotechnology, препарат для CAR-T-клеточной терапии против CD19 производства компании Guangdong Zhaotai In Vivo, усиленный препарат CD19/4-1BBL для CAR-T-клеточной терапии производства компании Juno Therautics, препараты CSG-CD19, DI-B4, ЕТ-190, GC-007 F, GC-022, препарат для CAR-Tклеточной терапии против человеческого CD19 производства компании HRAIN Biotechnology, гуманизированный контрольный CAR к CD19 (3-го поколения), производства компании Kite Pharma, CAR-Tклетки ICAR-19 производства компании Immune Cell Therapy, CAR-T-клетки ICTCAR-003, iPD1 CD19 eCAR производства компании Marino Biotechnology, препараты JWCAR029, PTG-01, PZ01, Senl_1904 A, Senl_1904 B, UCART-19, UWC-19, AUTOTO-3, BinD-19, препарат для CAR-T-клеточной терапии производства Shanghai Unicar-Therapy Biomed, препарат для CAR-T/TCR-T-клеточной иммунотерапии производства компании Shenzhen BinDeBio, препарат для CAR-T-клеточной терапии против CD19 производства компании Miltenyi Biotec, CAR-T-клетки против CD19 производства компании Shanghai UnicarTherapy Biomed, препарат для CAR-T-клеточной терапии против CD19 производства компании Takara Bio, препарат для CAR-T-клеточной терапии против CD19 производства компании Shanghai Bioray Laboratory, модифицированные с использованием химерного антигенного рецептора Т-клетки против CD19 производства компании Sinobioway, препарат для CAR-T-клеточной терапии против CD19/CD20 производства компании Shanghai Longyao Biotechnology, препараты CIK-CAR.CD19, ICTCAR-011, IM-19, JCAR-014, лонкастуксимаб тезирин, MB-CART2019.1, OXS-1550, PBCAR-0191, PCAR-019, PCAR-119, Senl-001, TI-1007, XmAb-5871, инебилизумаб, лизокабтаген маралейсел, XmAb-5574, CAR-T-клетки 3-го поколения против CD19+mbIL15 производства компании Eden BioCell, препарате А-329, ALLO-501, биспецифические аутогенные перенаправляемые CAR Т-клетки против CD19 и CD20 производства компании Beijing Doing Biomedical Co, препарат для CAR-NK-клеточной терапии против CD19 производства компании Allife Medical Science, препарат для CAR-T-клеточной терапии против CD19/BCMA производства компании Hrain Biotechnology, ATA-2431, АТА-3219, AVA-008, препарат для CAR-T-клеточной терапии против CD19 производства компании Celularity, препарат для Т-клеточной терапии 3-го поколения против CD19 с использованием химерного антигенного рецептора производства компании Ziopharm, препарат dBiTE против CD19 производства компании Inovio, препарат для TCR-T-клеточной терапии производства компании Bellicum, CD19-ATAC производства компании Wilex, препарат для CAR-Tклеточной терапии против CD19/20 производства компании Chineo Med (Пекин), препарат двойного нацеливания на CD19/CD22 производства компании Eureka Therapeutics, препараты для Т-клеточной терапии с использованием химерного антигенного рецептора (CAR-T) производства компании Helix BioPharma, препараты CMD-502, CTX-110, CYAD-04, CYAD-221, ЕТ-019002, FT-596, FT-819, препарат для гамма-дельта-CAR-Т-клеточной терапии производства компании ТС Biopharm, препараты ICTCAR-014, iDD-002, KITE-037, NI-2201, RB-1916, Senl_002, TAC01-CD19, ТС-110, ТС-310, ТСВ-003 или TI-7007.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывает PSMA.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит
PSMA-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 54, HCDR2 с SEQ ID NO: 55, HCDR3 с SEQ ID NO: 56, LCDR1 с SEQ ID NO: 9, LCDR2 с SEQ ID NO: 10 и LCDR3 с SEQ ID NO: 59, и CD3-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 33, HCDR2 с SEQ ID NO: 34, HCDR3 с SEQ ID NO: 35, LCDR1 с SEQ ID NO: 36, LCDR2 с SEQ ID NO: 37 и LCDR3 с SEQ ID NO: 38; и/или
PSMA-связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 60 и VL с SEQ ID NO: 61, и CD3связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает PSMA, содержит HCl с SEQ ID NO: 62, LC1 с SEQ ID NO: 63, НС2 с SEQ ID NO: 41 и LC2 с SEQ ID NO: 42.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывает TMEFF2.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит
TMEFF2-связывaющий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 64, HCDR2 с SEQ ID NO: 65, HCDR3 с SEQ ID NO: 66, LCDR1 с SEQ ID NO: 67, LCDR2 с SEQ ID NO: 68 и LCDR3 с SEQ ID NO: 69, и
- 16 045878
CD3-связывαющий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 74, HCDR2 с SEQ ID NO: 75, HCDR3 с SEQ ID NO: 76, LCDR1 с SEQ ID NO: 77, LCDR2 с SEQ ID NO: 78 и LCDR3 с SEQ ID NO: 79; и/или
TMEFF2-связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 70 и VL с SEQ ID NO: 71, и CD3связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 80 и VL с SEQ ID NO: 81.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает TMEFF2, содержит НС1 с SEQ ID NO: 72, LC1 с SEQ ID NO: 73, НС2 с SEQ ID NO: 82 и LC2 с SEQ ID NO: 83.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывает CD20.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывается с CD22.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывается с CD25.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывается с CD52.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывается с ROR1.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывается с НМ1.24.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывается с SLAMF7.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство представляет собой мультиспецифическое антитело, химерный антигенный рецептор (CAR) или Тклетку, содержащую CAR.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство представляет собой CAR.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство представляет собой Т-клетку, экспрессирующую CAR.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство представляет собой мультиспецифическое антитело.
В некоторых вариантах осуществления мультиспецифическое антитело имеет изотип IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4.
В некоторых вариантах осуществления мультиспецифическое антитело представляет собой изотип
IgG1.
В некоторых вариантах осуществления мультиспецифическое антитело представляет собой изотип
IgG2.
В некоторых вариантах осуществления мультиспецифическое антитело представляет собой изотип
IgG3.
В некоторых вариантах осуществления мультиспецифическое антитело представляет собой изотип
IgG4.
Мультиспецифическое антитело может относиться к любому аллотипу. Ожидается, что аллотип не влияет на свойства мультиспецифических антител, такие как связывание или опосредованные Fc эффекторные функции. Иммуногенность терапевтических антител связана с повышенным риском реакций на инфузию и сниженной длительностью терапевтического ответа (Baert et al., (2003) N Engl J Med 348:60208). Степень, с которой терапевтические антитела индуцируют иммунный ответ в организме-хозяине, отчасти может определяться аллотипом антитела (Stickler et al., (2011) Genes and Immunity 12:213-21). Аллотип антитела связан с вариациями аминокислотной последовательности в конкретных положениях в последовательностях константных областей антитела. В табл. 2 показаны выбранные аллотипы IgG1, IgG2 и IgG4.
- 17 045878
Таблица 2
Аллотип | Аминокислотный остаток в положении различия (нумерация остатков: по каталогу EU) | |||||||
IgG2 | IgG4 | IgGl | ||||||
189 | 282 | 309 | 422 | 214 | 356 | 358 | 431 | |
G2m(n) | Т | М | ||||||
G2m(n-) | Р | V | ||||||
G2m(n)/(n-) | т | V | ||||||
nG4m(a) | L | R | ||||||
Glm(17) | К | Е | М | А | ||||
Glm(17,l) | К | D | L | А |
В некоторых вариантах осуществления мультиспецифическое антитело содержит одну или более замен в Fc-области, которые уменьшают связывание мультиспецифического антитела с Fcy-рецептором (FcyR). Замены, которые уменьшают связывание мультиспецифического антитела с FcyR, снижают эффекторные функции Fc, такие как ADCC, ADCP и/или CDC мультиспецифического антитела. Специальные замены можно выполнять при сравнении с IgG1 дикого типа с SEQ ID NO: 103 или IgG4 дикого типа с SEQ ID NO: 104.
В некоторых вариантах осуществления одна или более замен в Fc-области выбраны из группы, состоящей из F234A/L235A в IgG4, L234A/L235A в IgG1, V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S в IgG2, F234A/L235A в IgG4, S228P/F234A/ L235A в IgG4, N297A во всех изотипах Ig, V234A/G237A в IgG2, K214Т/Е233Р/L234V/L235А/G236-делеции/А327G/Р331А/D365Е/L358М в IgG1, H268Q/V309L/A330S/P331S в IgG2, S267E/L328F в IgG1, L234F/L235E/D265A в IgG1, L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S в IgG1, S228P/F234A/L235A/G237A/P238S в IgG4 и S228P/F234A/L235A/G236-делеции/G237А/Р238S в IgG4, причем нумерация остатков соответствует каталогу ЕС.
В некоторых вариантах осуществления одна или более замен в Fc-области представляют собой F234A/L235A в IgG4.
В некоторых вариантах осуществления одна или более замен в Fc-области представляют собой L234A/L235A в IgG1.
В некоторых вариантах осуществления одна или более замен в Fc-области представляют собой V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S в IgG2.
В некоторых вариантах осуществления одна или более замен в Fc-области представляют собой F234A/L235A в IgG4.
В некоторых вариантах осуществления одна или более замен в Fc-области представляют собой S228P/F234A/L235A в IgG4.
В некоторых вариантах осуществления одна или более замен в Fc-области представляют собой N297A во всех изотипах Ig.
В некоторых вариантах осуществления одна или более замен в Fc-области представляют собой V234A/G237A в IgG2.
В некоторых вариантах осуществления одна или более замен в Fc-области представляют собой K214T/E233P/L234V/L235A/G236-делецию/А327G/Р331А/D365Е/L358М в IgG1.
В некоторых вариантах осуществления одна или более замен в Fc-области представляют собой H268Q/V309L/A330S/P331S в IgG2.
В некоторых вариантах осуществления одна или более замен в Fc-области представляют собой S267E/L328F в IgG1. В некоторых вариантах осуществления одна или более замен в Fc-области представляют собой L234F/L235E/D265A в IgG1.
В некоторых вариантах осуществления одна или более замен в Fc-области представляют собой L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S в IgG1.
В некоторых вариантах осуществления одна или более замен в Fc-области представляют собой S228P/F234A/L235A/G237A/P238S в IgG4 и S228P/F234A/L235A/G236-делецию/G237A/P238S в IgG4.
В некоторых вариантах осуществления мультиспецифическое антитело дополнительно содержит замену S228P.
В некоторых вариантах осуществления мультиспецифическое антитело содержит одну или более асимметричных замен в первом домене СН3 или во втором домене СН3, либо как в первом домене СН3, так и во втором домене СН3.
В некоторых вариантах осуществления одна или более асимметричных замен выбраны из группы, состоящей из F450L/K409R, дикого tum/F409L_R409K, T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S и T366W/T366S_L368A_Y407V,
- 18 045878
L351Y_F405A_Y407V/T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, Y407A/T366A_K409F и
T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W.
В некоторых вариантах осуществления одна или более асимметричных замен представляют собой F450L/K409R.
В некоторых вариантах осуществления одна или более асимметричных замен представляют собой замены дикого типа/F409L_R409K.
В некоторых вариантах осуществления одна или более асимметричных замен представляют собой T366Y/F405A.
В некоторых вариантах осуществления одна или более асимметричных замен представляют собой T366W/F405W.
В некоторых вариантах осуществления одна или более асимметричных замен представляют собой F405W/Y407A.
В некоторых вариантах осуществления одна или более асимметричных замен представляют собой T394W/Y407T.
В некоторых вариантах осуществления одна или более асимметричных замен представляют собой T394S/Y407A.
В некоторых вариантах осуществления одна или более асимметричных замен представляют собой T366W/T394S.
В некоторых вариантах осуществления одна или более асимметричных замен представляют собой F405W/T394S.
В некоторых вариантах осуществления одна или более асимметричных замен представляют собой T366W/T366S_L368A_Y407V.
В некоторых вариантах осуществления одна или более асимметричных замен представляют собой L351Y_F405A_Y407V/T394W.
В некоторых вариантах осуществления одна или более асимметричных замен представляют собой T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V.
В некоторых вариантах осуществления одна или более асимметричных замен представляют собой T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V.
В некоторых вариантах осуществления одна или более асимметричных замен представляют собой L351Y_Y407A/T366A_K409F.
В некоторых вариантах осуществления одна или более асимметричных замен представляют собой L351Y_Y407A/T366V_K409F.
В некоторых вариантах осуществления одна или более асимметричных замен представляют собой Y407A/T366A_K409F.
В некоторых вариантах осуществления одна или более асимметричных замен представляют собой T350V_L351 Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой гематологическую злокачественную опухоль или солидную опухоль.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой множественную миелому, вялотекущую множественную миелому, моноклональную гаммапатию неясного генеза (МГНГ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL), лимфому Беркитта (ЛБ), фолликулярную лимфому (ФЛ), мантийноклеточную лимфому (МКЛ), макроглобулинемию Вальденстрема, плазмоцитарный лейкоз, амилоидоз легкой цепи (АЛЦ), Вклеточный лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром (МДС), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), злокачественную В-клеточную опухоль, хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), лейкоз ворсистых клеток (ЛВК), бластную плазмоцитоидную дендритноклеточную опухоль, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, Вклеточную лимфому маргинальной зоны (ЛМЗ), лимфому лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), анапластическую крупноклеточную лимфому (АККЛ), лейкоз или лимфому.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой множественную миелому.
В некоторых вариантах осуществления множественная миелома представляет собой впервые выявленную множественную миелому.
В некоторых вариантах осуществления множественная миелома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную множественную миелому.
В некоторых вариантах осуществления множественная миелома представляет собой множественную миелому высокого риска. Субъекты с множественной миеломой высокого риска, как известно, раньше испытывают рецидивы и встречают неблагоприятный прогноз и исход. Субъекты можно классифицировать как имеющие множественную миелому высокого риска, если они имеют одну или более из следующих цитогенетических аномалий: t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23), del17p, 1qAmp, t(4;14)(P16;q32) и t(14;16)(q32;q23), t(4;14)(p16;q32) и del17p, t(14;16)(q32;q23) и del17p, или
- 19 045878 t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) и del17p.
В некоторых вариантах осуществления субъект с множественной миеломой высокого риска имеет одну или более хромосомных аномалий, включающих: t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23), del17p, 1qAmp, t(4;14)(P16;q32) и t(14;16)(q32;q23), t(4;14)(p16;q32) и del17p, t(14;16)(q32;q23) и del17p; или t(4;14)(P16;q32), t(14;16)(q32;q23) и del17p или любую их комбинацию.
Различные качественные и/или количественные способы могут применяться для определения рецидивирующих или рефрактерных форм заболевания. Симптомами, которые могут быть связаны, например, с ухудшением или отсутствием улучшения состояния пациента или возвратом или ухудшением различных симптомов, связанных с солидными опухолями, и/или распространением раковых клеток в организме из одного места в другие органы, ткани или клетки.
Цитогенетические аномалии можно обнаружить, например, с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). При хромосомных транслокациях онкоген перемещается в область IgH на хромосоме 14q32, что приводит к дисрегуляции этих генов. Аномалия t(4;14)(P16;Q32) включает транслокацию рецептора фактора роста фибробластов 3 (FGFR3) и белка, содержащего домен множественной миеломы SET (MMSET) (также называемого WHSC1/NSD2), a t(14;16)(q32;q23) включает в себя транслокацию фактора транскрипции MAF C-MAF. Делеция 17р (del17p) включает в себя потерю локуса гена р53.
В некоторых вариантах осуществления множественная миелома рецидивирует или рефрактерна к лечению антителом к CD38, леналиномидом, бортезомибом, помалидомидом, карфилзомибом, элотозумабом, иксазомибом, мелфаланом или талидомидом или любой их комбинацией.
В некоторых вариантах осуществления множественная миелома рецидивирует или рефрактерна к лечению антителом к CD38. В некоторых вариантах осуществления множественная миелома рецидивирует или рефрактерна к лечению леналиномидом. В некоторых вариантах осуществления множественная миелома рецидивирует или рефрактерна к лечению бортезомибом. В некоторых вариантах осуществления множественная миелома рецидивирует или рефрактерна к лечению помалидомидом. В некоторых вариантах осуществления множественная миелома рецидивирует или рефрактерна к лечению карфилзомибом. В некоторых вариантах осуществления множественная миелома рецидивирует или рефрактерна к лечению элотозумабом. В некоторых вариантах осуществления множественная миелома рецидивирует или рефрактерна к лечению иксазомибом. В некоторых вариантах осуществления множественная миелома рецидивирует или рефрактерна к лечению мелфаланом. В некоторых вариантах осуществления множественная миелома рецидивирует или рефрактерна к лечению талидомидом.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой ОМЛ.
В некоторых вариантах осуществления ОМЛ представляет собой ОМЛ с, по меньшей мере, одной генетической аномалией, ОМЛ с мультилинейной дисплазией, связанный с лечением ОМЛ, недифференцированный ОМЛ, ОМЛ с минимальным созреванием, ОМЛ с созреванием, острый миеломоноцитарный лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, острый эритроидный лейкоз, острый мегакариобластный лейкоз, острый базофильный лейкоз, острый панмиелоз с фиброзом или миелоидная саркома.
В некоторых вариантах осуществления ОМЛ представляет собой ОМЛ с, по меньшей мере, одной генетической аномалией. В некоторых вариантах осуществления ОМЛ представляет собой ОМЛ с мультилинейной дисплазией. В некоторых вариантах осуществления ОМЛ представляет собой связанный с лечением ОМЛ. В некоторых вариантах осуществления ОМЛ представляет собой недифференцированный ОМЛ. В некоторых вариантах осуществления ОМЛ представляет собой ОМЛ с минимальным созреванием. В некоторых вариантах осуществления ОМЛ представляет собой ОМЛ с созреванием. В некоторых вариантах осуществления ОМЛ представляет собой острый миеломоноцитарный лейкоз. В некоторых вариантах осуществления ОМЛ представляет собой острый моноцитарный лейкоз. В некоторых вариантах осуществления ОМЛ представляет собой острый эритроидный лейкоз. В некоторых вариантах осуществления ОМЛ представляет собой острый мегакариобластный лейкоз. В некоторых вариантах осуществления ОМЛ представляет собой острый базофильный лейкоз. В некоторых вариантах осуществления ОМЛ представляет собой острый панмиелоз с фиброзом. В некоторых вариантах осуществления ОМЛ представляет собой миелоидную саркому.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой транслокацию между хромосомами 8 и 21, транслокацию или инверсию в хромосоме 16, транслокацию между хромосомами 15 и 17, изменения в хромосоме 11 или мутацию связанной с FMS тирозинкиназы-3 (FLT3), нуклеофосмина (NPM1), изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH1), изоцитратдегидрогеназы-2 (IDH2), ДНК-(цитозин-5)-метилтрансферазы-3 (DNMT3A), ССААТ/энхансер-связывающего белка-альфа (СЕВРА), вспомогательного фактора-1 U2 малой ядерной РНК (U2AF1), энхансера белка Zeste 2 субъединицы ингибиторного комплекса-2 polycomb (EZH2), структурного сохранения хромосом 1A (SMCIA) или структурного сохранения хромосом 3 (SMC3).
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой транслокацию между хромосомами 8 и 21. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой транслокацию или инверсию в хромосоме 16. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой
- 20 045878 транслокацию между хромосомами 15 и 17. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой изменения в хромосоме 11. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой мутацию связанной с FMS тирозинкиназы-3 (FLT3). В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой мутацию нуклеофосмина (NPM1). В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой мутацию изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH1). В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой мутацию изоцитратдегидрогеназы-2 (IDH2). В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой мутацию ДНК-(цитозин-5)метилтрансферазы-3 (DNMT3A). В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой мутацию ССААТ/энхансер-связывающего белка-альфа (СЕВРА). В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой мутацию вспомогательного фактора-1 U2 малой ядерной РНК (U2AF1). В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой мутацию энхансера белка Zeste 2 субъединицы ингибиторного комплекса-2 polycomb (EZH2). В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой мутацию структурного сохранения хромосом 1А (SMC1A). В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой мутацию структурного сохранения хромосом 3 (SMC3).
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой транслокацию t(8; 21)(q22; q22), инверсию inv(16)(p13; q22), транслокацию t(16; 16)(p13; q22), транслокацию t(15; 17)(q22; q12), мутацию FLT3-ITD, мутации R132H или
R100Q/R104V/F108L/R119Q/I130V в IDH1 или мутации R140Q или R172 в IDH2.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой транслокацию t(8; 21)(q22; q22). В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой инверсию inv(16)(p13; q22). В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой транслокацию t(16; 16)(p13; q22). В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой транслокацию t(15; 17)(q22; q12). В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой мутацию FLT3-ITD. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой мутацию R132H в IDH1. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой мутацию R100Q/R104V/F108L/R119Q/I130V в IDH1. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой мутацию R140Q в IDH2. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой мутацию R172 в IDH2.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой ОЛЛ.
В некоторых вариантах осуществления ОЛЛ представляет собой ОЛЛ В-клеточной линии, ОЛЛ Тклеточной линии, ОЛЛ у взрослых или ОЛЛ у детей.
В некоторых вариантах осуществления ОЛЛ представляет собой ОЛЛ В-клеточной линии. В некоторых вариантах осуществления ОЛЛ представляет собой ОЛЛ Т-клеточной линии. В некоторых вариантах осуществления ОЛЛ представляет собой ОЛЛ у взрослых. В некоторых вариантах осуществления ОЛЛ представляет собой ОЛЛ у детей.
В некоторых вариантах осуществления субъект с ОЛЛ имеет филадельфийскую хромосому или является резистентным либо приобрел резистентность к лечению ингибитором BCR-ABL киназы.
В некоторых вариантах осуществления у пациента с ОЛЛ имеется филадельфийская хромосома. В некоторых вариантах осуществления субъект с ОЛЛ является резистентным или приобрел резистентность к лечению ингибитором BCR-ABL-киназы.
Ph-хромосома присутствует у около 20% взрослых с ОЛЛ и у небольшого процента детей с ОЛЛ, и она ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. На момент рецидива пациенты с Ph+ положительным ОЛЛ могут получать схему лечения с ингибитором тирозинкиназы (TKI), а потому могут стать резистентными к TKI. Поэтому антитела анти-CD38 могут вводиться пациенту, который приобрел резистентность к селективным или частично селективным ингибиторам BCR-ABL. К примерам ингибиторов BCRABL относятся, например, иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, босутиниб, понатиниб, бафетиниб, саракатиниб, тозасертиб или данусертиб.
К другим хромосомным перестройкам, идентифицированным у пациентов с ОЛЛ В-клеточной линии, относятся t(v;11q23) (перестройка MLL), t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1 (Е2А-РВХ1), t(12;21)(p13;q22); ETV6-RUNX1 (TEL-AML1) и t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH.
В некоторых вариантах осуществления у субъекта имеется ОЛЛ с t(v;11q23) (перестройкой MLL), t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1 (Е2А-РВХ1), t(12;21)(p13;q22); ETV6-RUNX1 (TEL-AML1) или t(5;14)(q31;q32); хромосомной перестройкой IL3-IGH.
Хромосомные перестройки можно идентифицировать с использованием хорошо известных методов, например флуоресцентной гибридизацией in situ, кариотипированием, гель-электрофорезом в пуль
- 21 045878 сирующем поле или секвенированием.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой вялотекущую множественную миелому.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой МГНГ.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой ОЛЛ.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой DLBLC.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой BL.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой ФЛ.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой MCL.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой макроглобулинемию Вальденстрема.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой плазмоцитарный лейкоз.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой АЛЦ.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой В-клеточный лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой В-клеточный лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой миелодиспластический синдром (МДС).
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой CLL.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой злокачественную В-клеточную опухоль.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой ХМЛ.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой ЛВК.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой бластную плазмоцитоидную дендритноклеточную опухоль.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лимфому Ходжкина.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой неходжкинскую лимфому.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой ЛМЗ.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой MALT.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой плазмоцитарный лейкоз.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой АККЛ.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лейкоз.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лимфому.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой рак предстательной железы, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак печени, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак яичника, рак эндометрия, рак поджелудочной железы, меланому, рак пищевода, рак желудочно-кишечного тракта, рак желудка, почечная карцинома, рак мочевого пузыря, гепатоцеллюлярная карцинома, почечно-клеточная карцинома, уротелиальная карцинома, рак головы и шеи, глиома, глиобластома, колоректальный рак, рак щитовидной железы, эпителиальные раковые заболевания, аденокарциномы или солидные опухоли на поздней стадии.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой рак предстательной железы.
- 22 045878
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой рак легкого.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLC).
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой рак печени.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой рак шейки матки.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой рак толстой кишки.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой рак молочной железы.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой рак яичника.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой рак эндометрия.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой рак поджелудочной железы.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой меланому.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой рак пищевода.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой рак желудочнокишечного тракта.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой рак желудка.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой почечную карциному.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой рак мочевого пузыря.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой гепатоцеллюлярную карциному.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой почечно-клеточную карциному.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой уротелиальную карциному.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой рак головы и шеи.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой глиому.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой глиобластому.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой колоректальный рак.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой рак щитовидной железы.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой эпителиальные раковые заболевания.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой аденокарциномы.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой солидные опухоли на поздней стадии.
В некоторых вариантах осуществления рак предстательной железы представляет собой рецидивирующий, рефрактерный, злокачественный или кастрационно-резистентный рак предстательной железы или любую их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления рак предстательной железы представляет собой рецидивирующий рак предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления рак предстательной железы представляет собой рефрактерный рак предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления рак предстательной железы представляет собой злокачественный рак предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит HCDR1 с SEQ ID NO: 6, HCDR2 с SEQ ID NO: 7, HCDR3 с SEQ ID NO: 8, LCDR1 с SEQ ID NO: 9, LCDR2 с SEQ ID NO: 10 и LCDR3 с SEQ ID NO: 11.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит VH с SEQ ID NO: 4 и VL с SEQ ID NO: 5.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит НС с SEQ ID NO: 12 и LC с SEQ ID NO: 13.
Другие антитела к CD38, применяемые в способах изобретения, могут быть известными антителами, такими как mAb003, содержащее последовательности VH и VL с SEQ ID No: 14 и 15 соответственно и описанное в патенте США № 7,829,673; VH и VL mAb003 могут экспрессироваться в виде IgG1/K; mAb024, содержащее последовательности VH и VL с SEQ ID NO: 16 и 17 соответственно, описанный в патенте США № 7,829,673. VH и VL mAb024 могут экспрессироваться в виде IgG1/K; MOR-202 (MOR03087), содержащее последовательности VH и VL с SEQ ID NO: 18 и 19 соответственно, описанное в патенте США № 8,088,896. VH и VL MOR-202 могут экспрессироваться в виде IgG1/K; или изатуксимаб; содержащий последовательности VH и VL с SEQ ID NO: 20 и 21 соответственно, описанный в патенте
- 23 045878
США № 8,153,765. VH и VL изатуксимаба могут экспрессироваться в виде IgGl/κ.
SEQ ID NO: 4 (VH даратумумаба)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGS GGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYW GQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 5 (VL даратумумаба)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRA
TGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 6 (HCDR1 даратумумаба)
SFAMS
SEQ ID NO: 7 (HCDR2 даратумумаба)
AISGSGGGTYYADSVKG
SEQ ID NO: 8 (HCDR3 даратумумаба)
DKILWFGEPVFDY
SEQ ID NO: 9 (LCDR1 даратумумаба)
RASQSVSSYLA
SEQ ID NO: 10 (LCDR2 даратумумаба)
- 24 045878
DASNRAT
SEQ ID NO: 11 (LCDR3 даратумумаба)
QQRSNWPPTF
SEQ ID NO: 12 (НС даратумумаба)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGS GGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTC PPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVH NAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 13 (LC даратумумаба)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRA TGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVF IFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSL SSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 14
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAFSWVRQAPGQGLEWMGRVIP FLGIANSAQKFQGRVTrrADKSTSTAYMDLSSLRSEDTAVYYCARDDIAALGPFDYWGQ GTLVTVSSAS
SEQ ID NO: 15
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPRTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 16
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSNYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPH DSDARYSPSFQGQVTFSADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARHVGWGSRYWYFDL WGRGTLVTVSS
SEQ ID NO: 17
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPGLLIYDASNRA SGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO: 18
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISG DPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWG QGTLVTVSS
SEQ ID NO: 19
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPS GIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ
SEQ ID NO: 20
QVQLVQSGAEVAKPGTSVKLSCKASGYTFTDYWMQWVKQRPGQGLEWIGTIYP
GDGDTGYAQKFQGKATLTADKSSKTVYMHLSSLASEDSAVYYCARGDYYGSNSLDYW GQGTSVTVSS
SEQ ID NO: 21
DIVMTQSHLSMSTSLGDPVSrrCKASQDVSTVVAWYQQKPGQSPRRLIYSASYRY IGVPDRFTGSGAGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSPPYTFGGGTKLEIK
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит
VH с SEQ ID NO: 14 и VL с SEQ ID NO: 15;
VH с SEQ ID NO: 16 и VL с SEQ ID NO: 17;
VH с SEQ ID NO: 18 и VL с SEQ ID NO: 19; или
VH с SEQ ID NO: 20 и VL с SEQ ID NO: 21.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство представляет собой биспецифическое антитело BCMAxCD3, биспецифическое антитело GPRC5DxCD3, биспецифическое антитело CD33xCD3, биспецифическое антитело CD19xCD3, биспецифическое анти
- 25 045878 тело CD123xCD3, биспецифическое антитело PSMAxCD3 или биспецифическое антитело TMEFF2xCD3.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки представляет собой биспецифическое антитело BCMAxCD3.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки представляет собой биспецифическое антитело GPRC5DxCD3.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки представляет собой биспецифическое антитело CD33xCD3.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки представляет собой биспецифическое антитело CD19xCD3.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки представляет собой биспецифическое антитело CD123xCD3.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки представляет собой биспецифическое антитело PSMAxCD3.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки представляет собой биспецифическое антитело TMEFF2xCD3.
терапевтическое терапевтическое терапевтическое терапевтическое терапевтическое терапевтическое терапевтическое средство средство средство средство средство средство средство
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение субъекту одного или более противораковых препаратов.
В некоторых вариантах осуществления один или более методов лечения рака выбирают из группы, состоящей из трансплантации аутогенных стволовых клеток (ASCT), лучевой терапии, хирургического вмешательства, химиотерапевтического препарата, иммуномодулятора и средства для таргетной противораковой терапии.
В некоторых вариантах осуществления один или более методов лечения рака представляет собой трансплантацию аутогенных стволовых клеток (ASCT). В некоторых вариантах осуществления один или более методов лечения рака представляет собой лучевую терапию. В некоторых вариантах осуществления один или более методов лечения рака представляет собой хирургическое вмешательство. В некоторых вариантах осуществления один или более методов лечения рака представляет собой химиотерапевтический препарат. В некоторых вариантах осуществления один или более методов лечения рака представляет собой иммуномодулятор. В некоторых вариантах осуществления один или более методов лечения рака представляет собой средство для таргетной противораковой терапии.
В некоторых вариантах осуществления один или более методов лечения рака выбирают из группы, состоящей из леналидомида, талидомида, помалидомида, бортезомиба, карфилзомиба, элотозумаба, иксазомиба, мелфалана, дексаметазона, винкристина, циклофосфамида, гидроксидаунорубицина, преднизона, ритуксимаба, иматиниба, дазатиниба, нилотиниба, босутиниба, понатиниба, бафетиниба, саракатиниба, тозасертиба или данусертиба, цитарабина, даунорубицина, идарубицина, митоксантрона, гидроксимочевины, децитабина, кладрибина, флударабина, топотекана, этопозид-6-тиогуанина, кортикостероида, метотрексата, 6-меркаптопурина, азацитидина, триоксида мышьяка и полностью трансретиноевой кислоты или любых их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят в дозе от около 8 мг/кг до около 16 мг/кг.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей от около 20 мг/мл до около 120 мг/мл антитела к CD38 в около 25 мМ уксусной кислоты, около 60 мМ хлорида натрия, около 140 мМ маннита и около 0,04% масс./об. полисорбата-20 (PS-20); при рН около 5,5.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей около 1800 мг антитела к CD38 и около 30 000 Ед rHuPH20.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей около 120 мг/мл антитела к CD38 и около 2000 Ед/мл rHuPH20.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей от около 5 мМ до около 15 мМ гистидина;
от около 100 мМ до около 300 мМ сорбита;
от около 0,01% мас./об, до около 0,04% мас./об. PS-20; и от около 1 мг/мл до около 2 мг/мл метионина, при рН около 5,5-5,6.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей около 1800 мг антитела к CD38;
около 30 000 Ед rHuPH20;
около 10 мМ гистидина;
около 300 мМ сорбита;
около 0,04% (мас./об.) PS-20; и около 1 мг/мл метионина, при рН около 5,6.
- 26 045878
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей около 120 мг/мл антитела к CD38;
около 2000 Ед/мл rHuPH20;
около 10 мМ гистидина;
около 300 мМ сорбита;
около 0,04% (мас./об.) PS-20; и около 1 мг/мл метионина, при рН около 5,6.
Комбинации антител к CD38 и биспецифических антител BCMAxCD3
В описании также предложен способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества биспецифического антитела BCMAxCD3 и антитела к CD38 для лечения рака.
В описании также предложен способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества биспецифического антитела BCMAxCD3 для лечения рака, причем перед введением биспецифического антитела BCMAxCD3 субъект получает лечение антителом к CD38.
В описании также предложен способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества биспецифического антитела BCMAxCD3 для лечения рака, когда у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению предшествующим противораковым терапевтическим средством.
Перенаправляющие Т-клетки терапевтические средства, такие как биспецифические антитела BCMAxCD3, такие как JNJ-957, перенаправляют Т-клетки к ВСМА-положительным опухолевым клеткам, таким как клетки множественной миеломы, после чего следует высвобождение перфорина/гранзима или активация пути FASL/FAS и в конечном счете гибель ВСМА-положительных опухолевых клеток. Таким образом, на эффективность перенаправляющих Т-клетки терапевтических средств, таких как биспецифические антитела BCMAxCD3, может влиять доступность и активность рекрутированных Тклеток, а также, возможно, модулированная экспрессия опухолеассоциированного антигена, такого как ВСМА, на опухолевых клетках.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак с экспрессией ВСМА.
Антиген созревания В-клеток (ВСМА) представляет собой связанный с клеточной мембраной член семейства рецепторов фактора некроза опухоли, участвующий в дифференциации В-клеток в плазматические клетки. Экспрессия ВСМА ограничена В-клеточной линией дифференциации, в которой он преимущественно экспрессируется в межфолликулярной области зародышевых центров и на дифференцированных плазматических клетках и плазмобластах. ВСМА практически отсутствует на наивных Вклетках и В-клетках памяти (Tai and Anderson, Immunotherapy 7: 1187-99, 2015).
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой гематологическую злокачественную опухоль.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой множественную миелому, вялотекущую миелому, моноклональную гаммопатию неясного генеза (МГНГ), В-клеточный острый лимфобластным лейкоз, диффузную В-крупноклеточную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, мантийноклеточную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема, плазмоцитарный лейкоз, амилоидоз легких цепей или неходжкинскую лимфому. Опытный врач диагностирует рак.
В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению антителом к CD38 или леналиномидом, или их комбинацией.
В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению антителом к CD38. В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению леналиномидом.
В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению предшествующим противораковым терапевтическим средством, таким как терапевтическое средство, используемое для лечения множественной миеломы или других гематологических злокачественных опухолей.
В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению препаратами THALOMID® (талидомид), REVLIMID® (леналидомид), POMALYST® (помалидомид), VELCADE® (бортезомиб), NINLARD® (иксазомиб), KYPROLIS® (карфилзомиб), FARADYK® (панобиностат), AREDIA® (памидронат), ZOMETA® (золедроновая кислота), DARZALEX® (даратумумаб), элотозумаб или мелфалан.
В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив при лечении препаратом DARZALEX® (даратумумаб).
В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело BCMAxCD3 и антитело к CD38 представляют собой антигенсвязывающие фрагменты. Примерами антигенсвязывающих фрагментов являются фрагменты Fab, F(ab')2, Fd и Fv.
- 27 045878
В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело BCMAxCD3 является химерным, гуманизированным или человеческим.
В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело BCMAxCD3 представляет собой изотип IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4.
В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело BCMAxCD3 представляет собой изотип IgG4.
В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело BCMAxCD3 содержит ВСМАсвязывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 23, HCDR2 с SEQ ID NO: 24, HCDR3 с SEQ ID NO: 25, LCDR1 с SEQ ID NO: 26, LCDR2 с SEQ ID NO: 27 и LCDR3 с SEQ ID NO: 28, и CD3связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 33, HCDR2 с SEQ ID NO: 34, HCDR3 с SEQ ID NO: 35, LCDR1 с SEQ ID NO: 36, LCDR2 с SEQ ID NO: 37 и LCDR3 с SEQ ID NO: 38.
В некоторых вариантах осуществления ВСМА-связывающий домен содержит VH с SEQ ID NO: 29 и VL SEQ ID NO: 30 и CD3-связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40.
В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело BCMAxCD3 представляет собой изотип IgG4 и содержит фенилаланин в положении 405 и аргинин в положении 409 в первой тяжелой цепи (HCl), а также лейцин в положении 405 и лизин в положении 409 во второй тяжелой цепи (НС2), причем нумерация остатков соответствует каталогу ЕС.
В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело BCMAxCD3 дополнительно содержит пролин в положении 228, аланин в положении 234 и аланин в положении 235 как в HCl, так и в НС2.
В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело BCMAxCD3 содержит HCl с SEQ ID NO: 31, первую легкую цепь (LC1) с SEQ ID NO: 32, НС2 с SEQ ID NO: 41 и вторую легкую цепь (LC2) с SEQ ID NO: 42.
В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело BCMAxCD3 представляет собой BI 836909, PF-06863135, AMG-701 или СС-93269.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит HCDR1 с SEQ ID NO: 6, HCDR2 с SEQ ID NO: 7, HCDR3 с SEQ ID NO: 8, LCDR1 с SEQ ID NO: 9, LCDR2 с SEQ ID NO: 10 и LCDR3 с SEQ ID NO: 11.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит VH с SEQ ID NO: 4 и VL с SEQ ID NO: 5.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит тяжелую цепь (НС) с SEQ ID NO: 12 и легкую цепь (LC) с SEQ ID NO: 13.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 представляет собой DARZALEX® (даратумумаб).
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит
VH с SEQ ID NO: 14 и VL с SEQ ID NO: 15;
VH с SEQ ID NO: 16 и VL с SEQ ID NO: 17;
VH с SEQ ID NO: 18 и VL с SEQ ID NO: 19; или
VH с SEQ ID NO: 20 и VL с SEQ ID NO: 21.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 является химерным, гуманизированным или человеческим.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят в дозе от около 8 мг/кг до около 16 мг/кг.
В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело BCMAxCD3 и антитело к CD38 вводят путем внутривенной инъекции.
В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело BCMAxCD3 вводят путем внутривенной инъекции, а антитело к CD38 вводят путем подкожной инъекции.
В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело BCMAxCD3 и антитело к CD38 вводят путем подкожной инъекции.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение субъекту одного или более противораковых препаратов.
В некоторых вариантах осуществления один или более методов лечения рака выбирают из группы, состоящей из трансплантации аутогенных стволовых клеток (ASCT), лучевой терапии, хирургического вмешательства, химиотерапевтического препарата, иммуномодулятора и средства для таргетной противораковой терапии.
В некоторых вариантах осуществления один или более противораковых препаратов выбирают из группы, состоящей из леналидомида, талидомида, помалидомида, бортезомиба, карфилзомиба, элотозумаба, иксазомиба, мелфалана, преднизона или дексаметазона или любой их комбинации.
- 28 045878
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей от около 20 мг/мл до около 120 мг/мл антитела к CD38 в около 25 мМ уксусной кислоты, около 60 мМ хлорида натрия, около 140 мМ маннита и около 0,04% мас./об. полисорбата-20 (PS-20); при рН около 5,5.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей около 1800 мг антитела к CD38 и около 30 000 Ед rHuPH20.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей около 120 мг/мл антитела к CD38 и около 2000 Ед/мл rHuPH20.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей от около 5 мМ до около 15 мМ гистидина;
от около 100 мМ до около 300 мМ сорбита;
от около 0,01% мас./об. до около 0,04% мас./об. PS-20; и от около 1 мг/мл до около 2 мг/мл метионина, при рН около 5,5-5,6.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей около 1800 мг антитела к CD38;
около 30 000 Ед rHuPH20;
около 10 мМ гистидина;
около 300 мМ сорбита;
около 0,04% (мас./об.) PS-20; и около 1 мг/мл метионина, при рН около 5,6.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей около 120 мг/мл антитела к CD38;
около 2000 Ед/мл rHuPH20;
около 10 мМ гистидина;
около 300 мМ сорбита;
около 0,04% (мас./об.) PS-20; и около 1 мг/мл метионина, при рН около 5,6.
Доза биспецифического антитела BCMAxCD3 и антитела к CD38, вводимая субъекту, имеющему рак, такой как множественная миелома, достаточна для ослабления или по меньшей мере частичной задержки заболевания, лечение которого осуществляется (терапевтически эффективное количество), и включает в себя от около 0,005 мг до около 100 мг/кг, например, от около 0,05 мг до около 30 мг/кг или от около 5 мг до около 25 мг/кг, или около 4 мг/кг, около 8 мг/кг, около 16 мг/кг или около 24 мг/кг антитела. Приемлемые дозы включают, например, около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 мг/кг.
Также можно вводить фиксированную стандартную дозу биспецифического антитела BCMAxCD3 и/или антитела к CD38, например 50, 100, 200, 500 или 1000 мг, или доза может быть основана на площади поверхности тела пациента, например 500, 400, 300, 250, 200 или 100 мг/м2. Для лечения рака, такого как множественная миелома, обычно можно вводить от 1 до 8 доз (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8), но можно вводить и 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или более доз.
Введение биспецифического антитела BCMAxCD3 и/или антитела к CD38 можно повторять через одни сутки, двое суток, трое суток, четверо суток, пять суток, шесть суток, одну неделю, две недели, три недели, один месяц, пять недель, шесть недель, семь недель, два месяца, три месяца, четыре месяца, пять месяцев, шесть месяцев или более. Также возможны повторные курсы лечения в виде длительного введения. Повторное введение можно проводить в той же дозе или в другой дозе. Например, биспецифическое антитело BCMAxCD3 и антитело к CD38 можно вводить в дозе 8 мг/кг или 16 мг/кг с недельными интервалами в течение 8 недель с последующим введением в дозе 8 мг/кг или 16 мг/кг каждые две недели в течение дополнительных 16 недель, с последующим введением в дозе 8 мг/кг или 16 мг/кг каждые четыре недели путем внутривенной инфузии.
Биспецифическое антитело BCMAxCD3 и антитело к CD38 можно вводить в виде поддерживающей терапии, например, один раз в неделю в течение периода 6 или более месяцев. Например, биспецифическое антитело BCMAxCD3 и антитело к CD38 можно вводить в виде суточной дозы в количестве от около 0,1 мг/кг до около 100 мг/кг, например, 0,5, 0,9, 1,0, 1,1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 мг/кг в сутки, по меньшей мере в один из дней 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 или 40 или, в альтернативном варианте осуществления, по меньшей мере в одну из недель 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 после начала лечения или в любой их комбинации с применением одной или разделенных доз каждые 24, 12, 8, 6, 4 или 2 часа, или в любой их комбинации.
- 29 045878
Биспецифическое антитело BCMAxCD3 и антитело к CD38 можно также вводить профилактически, чтобы снизить риск развития рака, такого как множественная миелома, замедлить начало развития событий при прогрессировании рака и/или снизить риск рецидива в случае ремиссии рака.
В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело BCMAxCD3 вводят субъекту после введения субъекту антитела к CD38. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 можно вводить через одну неделю, две недели, три недели, один месяц, пять недель, шесть недель, семь недель, два месяца, три месяца, четыре месяца, пять месяцев, шесть месяцев или более после введения антитела к CD38. В некоторых вариантах осуществления субъект, которому вводят антитело BCMAxCD3, является резистентным и/или рефрактерным к лечению антителом к CD38.
В изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая биспецифическое антитело BCMAxCD3, содержащее ВСМА-связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 29 и VL с SEQ ID NO: 30, и CD3-связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40, и антитело к CD38, содержащее VH с SEQ ID NO: 4 и VL с SEQ ID NO: 5.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит биспецифическое антитело BCMAxCD3, содержащее HCl с SEQ ID NO: 31, LC1 с SEQ ID NO: 32, НС2 с SEQ ID NO: 41, LC2 с SEQ ID NO: 42, и антитело к CD38, содержащее НС с SEQ ID NO: 12 и LC с SEQ ID NO: 13.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой несвязанную комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит от около 20 мг/мл до около 120 мг/мл антитела к CD38 в около 25 мМ уксусной кислоты, около 60 мМ хлорида натрия, около 140 мМ маннита и около 0,04% мас./об. полисорбата-20 (PS-20); при рН около 5,5.
Биспецифическое антитело BCMAxCD3 может быть приготовлено в виде фармацевтической композиции, содержащей от около 20 мг/мл до около 120 мг/мл антитела, уксусную кислоту, гистидин, хлорид натрия, маннит и/или полисорбат-20.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит около 1800 мг антитела к CD38 и около 30 000 Ед rHuPH20.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит около 120 мг/мл антитела к CD38 и около 2000 Ед/мл rHuPH20.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит один или более эксципиентов.
В некоторых вариантах осуществления один или более эксципиентов представляют собой гистидин, метионин, сорбит или полисорбат-20 (PS-20) или любую их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит от около 100 мг/мл до около 120 мг/мл антитела к CD38, приготовленного в количестве гистидина от около 5 мМ до около 15 мМ;
от около 100 мМ до около 300 мМ сорбита;
от около 0,01% мас./об. до около 0,04% мас./об. PS-20; и от около 1 мг/мл до около 2 мг/мл метионина, при рН около 5,5-5,6.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит около 10 мМ гистидина.
В некоторых вариантах осуществления композиция содержит около 300 мМ сорбита.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит около 0,04% (мас./об.) PS-20.
В некоторых вариантах осуществления композиция содержит около 1 мг/мл метионина.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит около 1800 мг антитела к CD38;
около 30 000 Ед rHuPH20;
около 10 мМ гистидина;
около 300 мМ сорбита;
около 0,04% (мас./об.) PS-20; и около 1 мг/мл метионина, при рН около 5,6.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит около 120 мг/мл антитела к CD38;
около 2000 Ед/мл rHuPH20;
около 10 мМ гистидина;
около 300 мМ сорбита;
около 0,04% (мас./об.) PS-20; и около 1 мг/мл метионина, при рН около 5,6.
В описании также предложен набор, содержащий фармацевтическую композицию, содержащую биспецифическое антитело BCMAxCD3 и антитело к CD38.
Лечение биспецифическими антителами BCMAxCD3 у субъектов с рецидивом или рефрактерностью к лечению.
- 30 045878
В описании также предложен способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества биспецифического антитела BCMAxCD3 для лечения рака, когда у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению предшествующим противораковым терапевтическим средством.
В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело BCMAxCD3 содержит ВСМАсвязывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 23, HCDR2 с SEQ ID NO: 24, HCDR3 с SEQ ID NO: 25, LCDR1 с SEQ ID NO: 26, LCDR2 с SEQ ID NO: 27 и LCDR3 с SEQ ID NO: 28, и CD3связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 33, HCDR2 с SEQ ID NO: 34, HCDR3 с SEQ ID NO: 35, LCDR1 с SEQ ID NO: 36, LCDR2 с SEQ ID NO: 37 и LCDR3 с SEQ ID NO: 38.
В некоторых вариантах осуществления ВСМА-связывающий домен содержит VH с SEQ ID NO: 29 и VL SEQ ID NO: 30 и CD3-связывαющий домен содержит VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40.
В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело BCMAxCD3 представляет собой изотип IgG4 и содержит фенилаланин в положении 405 и аргинин в положении 409 в НС1, а также лейцин в положении 405 и лизин в положении 409 в НС2, причем нумерация остатков соответствует каталогу ЕС.
В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело BCMAxCD3 дополнительно содержит пролин в положении 228, аланин в положении 234 и аланин в положении 235 как в НС1, так и в НС2.
В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело BCMAxCD3 содержит НС1 с SEQ ID NO: 31, LC1 с SEQ ID NO: 32, НС2 с SEQ ID NO: 41 и LC2 с SEQ ID NO: 42.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой гематологическую злокачественную опухоль.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой множественную миелому.
В некоторых вариантах осуществления множественная миелома представляет собой множественную миелому высокого риска.
В некоторых вариантах осуществления субъект с множественной миеломой высокого риска имеет одну или более хромосомных аномалий, включающих:
t(4;14)(pl6;q32);
t(14;16)(q32;q23);
de!17p;
IqAmp;
t(4; 14)(pl6;q32) и t(14; 16)(q32;q23);
t(4;14)(pl6;q32) и de!17p;
t(14;16)(q32;q23) и de!17p; или t(4;14)(pl6;q32), t(14; 16)(q32;q23) и de!17p или любую их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению антителом к CD38, леналиномидом, бортезомибом, помалидомидом, карфилзомибом, элотозумабом, иксазомибом, мелфаланом или талидомидом или любой их комбинацией.
В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению леналиномидом. В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению бортезомибом. В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению помалидомидом. В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению карфилзомибом. В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению элотозумабом. В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению иксазомибом. В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению мелфаланом. В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению талидомидом.
В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив при лечении антителом к CD38.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит HCDR1 с SEQ ID NO: 6, HCDR2 с SEQ ID NO: 7, HCDR3 с SEQ ID NO: 8, LCDR1 с SEQ ID NO: 9, LCDR2 с SEQ ID NO: 10 и LCDR3 с SEQ ID NO: 11.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит VH с SEQ ID NO: 4 и VL с SEQ ID NO: 5.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит НС с SEQ ID NO: 12 и LC с SEQ ID NO: 13.
- 31 045878
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит
VH с SEQ ID NO: 14 и VL с SEQ ID NO: 15;
VH с SEQ ID NO: 16 и VL с SEQ ID NO: 17;
VH с SEQ ID NO: 18 и VL с SEQ ID NO: 19; или
VH с SEQ ID NO: 20 и VL с SEQ ID NO: 21.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой человека.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение субъекту одного или более противораковых препаратов.
В некоторых вариантах осуществления один или более методов лечения рака выбирают из группы, состоящей из трансплантации аутогенных стволовых клеток (ASCT), лучевой терапии, хирургического вмешательства, химиотерапевтического препарата, иммуномодулятора и средства для таргетной противораковой терапии.
В некоторых вариантах осуществления один или более противораковых препаратов выбирают из группы, состоящей из леналидомида, талидомида, помалидомида, бортезомиба, карфилзомиба, элотозумаба, иксазомиба, мелфалана, преднизона или дексаметазона или любой их комбинации.
Комбинированные методы лечения с перенаправляющими Т -клетки терапевтическими средствами, которые связывают GPRC5D, и антителами к CD38
В описании также предложен способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства, которое связывает GPRC5D, и антитела к CD38 для лечения рака.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят субъекту перед введением перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства, которое связывает GPRC5D.
В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению предшествующим противораковым терапевтическим средством.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак с экспрессией GPRC5D.
В некоторых вариантах осуществления рак с экспрессией GPRC5D представляет собой гематологическую злокачественную опухоль или солидную опухоль.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лейкоз, лимфому или множественную миелому.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лейкоз. В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лимфому. В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой множественную миелому.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой рак яичника, рак легкого, рак желудка, рак предстательной железы, почечную карциному, рак печени, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак пищевода, рак мочевого пузыря, карциному шейки матки или злокачественную меланому.
Было описано, что GPRC5D экспрессируется в этих опухолях. См., например, международную патентную публикацию № WO 2018/147245.
В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению антителом к CD38, леналиномидом, бортезомибом, помалидомидом, карфилзомибом, элотозумабом, иксазомибом, мелфаланом или талидомидом или любой их комбинацией.
В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению леналиномидом. В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению бортезомибом. В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению помалидомидом. В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению карфилзомибом. В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению элотозумабом. В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению иксазомибом. В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению мелфаланом. В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению талидомидом. В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению антителом к CD38.
В некоторых вариантах осуществления множественная миелома представляет собой впервые выявленную множественную миелому.
В некоторых вариантах осуществления множественная миелома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную множественную миелому.
В некоторых вариантах осуществления множественная миелома представляет собой множественную миелому высокого риска.
В некоторых вариантах осуществления субъект с множественной миеломой высокого риска имеет одну или более хромосомных аномалий, включающих:
- 32 045878 t(4;14)(pl6;q32);
t(14;16)(q32;q23);
de!17p;
IqAmp;
t(4; 14)(pl6;q32) и t(14; 16)(q32;q23);
t(4;14)(pl6;q32) и de!17p;
t(14;16)(q32;q23) и de!17p; или t(4;14)(pl6;q32), t(14; 16)(q32;q23) и de!17p или любую их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывает CD3, CD3-эпсилон (CD3s), CD8, KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195 или NKG2C.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит CPRC5D-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 43, HCDR2 с SEQ ID NO: 44, HCDR3 с SEQ ID NO: 45, LCDR1 с SEQ ID NO: 46, LCDR2 с SEQ ID NO: 47 и LCDR3 с SEQ ID NO: 48, и CD3-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 33, HCDR2 с SEQ ID NO: 34, HCDR3 с SEQ ID NO: 35, LCDR1 с SEQ ID NO: 36, LCDR2 с SEQ ID NO: 37 и LCDR3 с SEQ ID NO: 38.
В некоторых вариантах осуществления GPRC5D-связывающий домен содержит VH с SEQ ID NO: 49 и VL с SEQ ID NO: 50 и CD3-связывающий домен содержит VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5C, представляет собой мультиспецифическое антитело, CAR или Т-клетку, экспрессирующую CAR.
В некоторых вариантах осуществления мультиспецифическое антитело имеет изотип IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4.
В некоторых вариантах осуществления мультиспецифическое антитело представляет собой изотип IgG1. В некоторых вариантах осуществления мультиспецифическое антитело представляет собой изотип IgG2. В некоторых вариантах осуществления мультиспецифическое антитело представляет собой изотип IgG3. В некоторых вариантах осуществления мультиспецифическое антитело представляет собой изотип IgG4.
В некоторых вариантах осуществления мультиспецифическое антитело содержит одну или более замен в Fc-области, которые уменьшают связывание мультиспецифического антитела с Fcy-рецептором (FcyR).
В некоторых вариантах осуществления одна или более замен в Fc-области выбраны из группы, состоящей из F234A/L235A в IgG4, L234A/L235A в IgG1, V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S в IgG2, F234A/L235A в IgG4, S228P/F234A/ L235A в IgG4, N297A во всех изотипах Ig, V234A/G237A в IgG2, K214Т/Е233Р/L234V/L235А/G236-делеции/А327G/Р331А/D365Е/L358М в IgG1, H268Q/V309L/A330S/P331S в IgG2, S267E/L328F в IgG1, L234F/L235E/D265A в IgG1, L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S в IgG1, S228P/F234A/L235A/G237A/P238S в IgG4 и S228P/F234A/L235A/G236-делеции/G237А/Р238S в IgG4, причем нумерация остатков соответствует каталогу ЕС.
В некоторых вариантах осуществления мультиспецифическое антитело дополнительно содержит замену S228P.
В некоторых вариантах осуществления мультиспецифическое антитело содержит одну или более асимметричных замен в первом домене СН3 или во втором домене СН3, либо как в первом домене СН3, так и во втором домене СН3.
В некоторых вариантах осуществления одна или более асимметричных замен выбирают из группы, состоящей из F450L/K409R, дикого tum/F409L_R409K, T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S и T366W/T366S_L368A_Y407V, L351 Y_F405A_Y407V/T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, Y407A/T366A_K409F и
T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W.
В некоторых вариантах осуществления мультиспецифическое антитело содержит НС с SEQ ID NO: 51, LC1 с SEQ ID NO: 52, НС2 с SEQ ID NO: 41 и LC2 с SEQ ID NO: 42.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит HCDR1 с SEQ ID NO: 6, HCDR2 с SEQ ID NO: 7, HCDR3 с SEQ ID NO: 8, LCDR1 с SEQ ID NO: 9, LCDR2 с SEQ ID NO: 10 и LCDR3 с SEQ ID NO: 11.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит VH с SEQ ID NO: 4 и VL с SEQ ID NO: 5.
- 33 045878
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит НС с SEQ ID NO: 12 и LC с SEQ ID NO: 13.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит
VH с SEQ ID NO: 14 и VL с SEQ ID NO: 15;
VH с SEQ ID NO: 16 и VL с SEQ ID NO: 17;
VH с SEQ ID NO: 18 и VL с SEQ ID NO: 19; или
VH с SEQ ID NO: 20 и VL с SEQ ID NO: 21.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят в дозе от около 8 мг/кг до около 16 мг/кг.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, и антитело к CD38, вводят путем внутривенной инъекции.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, вводят путем внутривенной инъекции, а антитело к CD38 вводят путем подкожной инъекции.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, и антитело к CD38 вводят путем подкожной инъекции.
В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой человека.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, представляет собой биспецифическое антитело GPRC5DxCD3.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение субъекту одного или более противораковых препаратов.
В некоторых вариантах осуществления один или более методов лечения рака выбирают из группы, состоящей из трансплантации аутогенных стволовых клеток (ASCT), лучевой терапии, хирургического вмешательства, химиотерапевтического препарата, иммуномодулятора и средства для таргетной противораковой терапии.
В некоторых вариантах осуществления один или более противораковых препаратов выбирают из группы, состоящей из леналидомида, талидомида, помалидомида, бортезомиба, карфилзомиба, элотозумаба, иксазомиба, мелфалана, дексаметазона или преднизона.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей от около 20 мг/мл до около 120 мг/мл антитела к CD38 в около 25 мМ уксусной кислоты, около 60 мМ хлорида натрия, около 140 мМ маннита и около 0,04% мас./об. полисорбата-20 (PS-20); при рН около 5,5.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей около 1800 мг антитела к CD38 и около 30 000 Ед rHuPH20.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей около 120 мг/мл антитела к CD38 и около 2000 Ед/мл rHuPH20.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей от около 100 мг/мл до около 120 мг/мл антитела к CD38;
от около 5 мМ до около 15 мМ гистидина;
от около 100 мМ до около 300 мМ сорбита;
от около 0,01% мас./об. до около 0,04% мас./об. PS-20; и от около 1 мг/мл до около 2 мг/мл метионина, при рН около 5,5-5,6.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей около 1800 мг антитела к CD38;
около 30 000 Ед rHuPH20;
около 10 мМ гистидина;
около 300 мМ сорбита;
около 0,04% (мас./об.) PS-20; и около 1 мг/мл метионина, при рН около 5,6.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей около 120 мг/мл антитела к CD38;
около 2000 Ед/мл rHuPH20;
около 10 мМ гистидина;
около 300 мМ сорбита;
около 0,04% (мас./об.) PS-20; и около 1 мг/мл метионина, при рН около 5,6.
- 34 045878
В описании также предложена фармацевтическая комбинация, содержащая биспецифическое антитело GPRC5DxCD3, содержащее OPRC5D-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 43, HCDR2 с SEQ ID NO: 44, HCDR3 с SEQ ID NO: 45, LCDR1 с SEQ ID NO: 46, LCDR2 с SEQ ID NO: 47 и LCDR3 с SEQ ID NO: 48, и CD3-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 33, HCDR2 с SEQ ID NO: 34, HCDR3 с SEQ ID NO: 35, LCDR1 с SEQ ID NO: 36, LCDR2 с SEQ ID NO: 37 и LCDR3 с SEQ ID NO: 38, и антитело к CD38, содержащее HCDR1 с SEQ ID NO: 6, HCDR2 с SEQ ID NO: 7, HCDR3 с SEQ ID NO: 8, LCDR1 с SEQ ID NO: 9, LCDR2 с SEQ ID NO: 10 и LCDR3 с SEQ ID NO: 11.
В некоторых вариантах осуществления GPRC5D-связывающий домен содержит VH с SEQ ID NO: 49 и VL с SEQ ID NO: 50 и CD3-связывающий домен содержит VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40, и антитело к CD38 содержит VH с SEQ ID NO: 4 и VL c SEQ ID NO: 5.
В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 содержит HCl с SEQ ID NO: 51, LC1 с SEQ ID NO: 52, HC2 с SEQ ID NO: 41 и LC2 с SEQ ID NO: 42, и антитело к CD38 содержит НС с SEQ ID NO: 12 и LC с SEQ ID NO: 13.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация представляет собой несвязанную комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит от около 20 мг/мл до около 120 мг/мл антитела к CD38 в около 25 мМ уксусной кислоты, около 60 мМ хлорида натрия, около 140 мМ маннита и около 0,04% мас./об. полисорбата-20 (PS-20); при рН около 5,5.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит около 1800 мг антитела к CD38 и около 30 000 Ед rHuPH20.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит около 120 мг/мл антитела к CD38 и около 2000 Ед/мл rHuPH20.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит один или более эксципиентов.
В некоторых вариантах осуществления один или более эксципиентов представляют собой гистидин, метионин, сорбит или полисорбат-20 (PS-20) или любую их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит от около 100 мг/мл до около 120 мг/мл антитела к CD38;
от около 5 мМ до около 15 мМ гистидина;
от около 100 мМ до около 300 мМ сорбита;
от около 0,01% мас./об. до около 0,04% мас./об. PS-20; и от около 1 мг/мл до около 2 мг/мл метионина, при рН около 5,5-5,6.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит около 10 мМ гистидина.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит около 300 мМ сорбита.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит около 0,04% (мас./об.) PS-20.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит около 1 мг/мл метионина.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит около 1800 мг антитела к CD38;
около 30 000 Ед rHuPH20;
около 10 мМ гистидина;
около 300 мМ сорбита;
около 0,04% (мас./об.) PS-20; и около 1 мг/мл метионина, при рН около 5,6.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит около 120 мг/мл антитела к CD38;
около 2000 Ед/мл rHuPH20;
около 10 мМ гистидина;
около 300 мМ сорбита;
около 0,04% (мас./об.) PS-20; и около 1 мг/мл метионина, при рН около 5,6.
В описании также предложена фармацевтическая комбинация, содержащая перенаправляющее Тклетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, и антитело к CD38.
Лечение биспецифическими антителами GPRC5DxCD3 у субъектов с рецидивом или рефрактерностью к лечению.
В описании также предложен способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества биспецифического антитела GPRC5DxCD3 для лечения рака, когда у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению предшествующим противораковым терапевтическим средством.
- 35 045878
В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 содержит GPRC5D-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 43, HCDR2 с SEQ ID NO: 44, HCDR3 с SEQ ID NO: 45, LCDR1 с SEQ ID NO: 46, LCDR2 с SEQ ID NO: 47 и LCDR3 с SEQ ID NO: 48, и CD3связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 33, HCDR2 с SEQ ID NO: 34, HCDR3 с SEQ ID NO: 35, LCDR1 с SEQ ID NO: 36, LCDR2 с SEQ ID NO: 37 и LCDR3 с SEQ ID NO: 38.
В некоторых вариантах осуществления GPRC5D-связывающий домен содержит VH с SEQ ID NO: 49 и VL с SEQ ID NO: 50 и CD3-связывающий домен содержит VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40.
В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 представляет собой изотип IgG4 и содержит фенилаланин в положении 405 и аргинин в положении 409 в НС1, а также лейцин в положении 405 и лизин в положении 409 в НС2, причем нумерация остатков соответствует каталогу ЕС.
В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 дополнительно содержит пролин в положении 228, аланин в положении 234 и аланин в положении 235 как в НС1, так и в НС2.
В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 содержит НС1 с SEQ ID NO: 51, LC1 с SEQ ID NO: 52, НС2 с SEQ ID NO: 41 и LC2 с SEQ ID NO: 42.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой гематологическую злокачественную опухоль или солидную опухоль.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой множественную миелому, лимфому, меланому, рак молочной железы, рак эндометрия, рак яичника, рак легкого, рак желудка, рак предстательной железы, почечную карциному, рак печени, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак пищевода, рак мочевого пузыря или рак шейки матки.
В некоторых вариантах осуществления множественная миелома представляет собой множественную миелому высокого риска.
В некоторых вариантах осуществления субъект с множественной миеломой высокого риска имеет одну или более хромосомных аномалий, включающих:
t(4;14)(pl6;q32);
t(14;16)(q32;q23);
dell7p;
IqAmp;
t(4; 14)(pl6;q32) и t(14; 16)(q32;q23);
t(4;14)(pl6;q32) и dell7p;
t(14;16)(q32;q23) и dell7p; или t(4;14)(pl6;q32), t(14; 16)(q32;q23) и dell7p или любую их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению антителом к CD38, леналиномидом, бортезомибом, помалидомидом, карфилзомибом, элотозумабом, иксазомибом, мелфаланом или талидомидом или любой их комбинацией.
В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению антителом к CD38.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит HCDR1 с SEQ ID NO: 6, HCDR2 с SEQ ID NO: 7, HCDR3 с SEQ ID NO: 8, LCDR1 с SEQ ID NO: 9, LCDR2 с SEQ ID NO: 10 и LCDR3 с SEQ ID NO: 11.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит VH с SEQ ID NO: 4 и VL с SEQ ID NO: 5.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит НС с SEQ ID NO: 12 и LC с SEQ ID NO: 13.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит
VH с SEQ ID NO: 14 и VL с SEQ ID NO:15;
VH с SEQ ID NO: 16 и VL с SEQ ID NO:17;
VH с SEQ ID NO: 18 и VL с SEQ ID NO: 19; или
VH с SEQ ID NO: 20 и VL с SEQ ID NO:21.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой человека.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение субъекту одного или более противораковых препаратов.
В некоторых вариантах осуществления один или более методов лечения рака выбирают из группы,
- 36 045878 состоящей из трансплантации аутогенных стволовых клеток (ASCT), лучевой терапии, хирургического вмешательства, химиотерапевтического препарата, иммуномодулятора и средства для таргетной противораковой терапии.
В некоторых вариантах осуществления один или более методов лечения рака выбирают из группы, состоящей из леналидомида, талидомида, помалидомида, бортезомиба, карфилзомиба, элотозумаба, иксазомиба, мелфалана, дексаметазона, винкристина, циклофосфамида, гидроксидаунорубицина, преднизона, ритуксимаба, иматиниба, дазатиниба, нилотиниба, босутиниба, понатиниба, бафетиниба, саракатиниба, тозасертиба или данусертиба, цитарабина, даунорубицина, идарубицина, митоксантрона, гидроксимочевины, децитабина, кладрибина, флударабина, топотекана, этопозид-6-тиогуанина, кортикостероида, метотрексата, 6-меркаптопурина, азацитидина, триоксида мышьяка и полностью трансретиноевой кислоты или любых их комбинаций.
Комбинированные методы лечения с перенаправляющими Т -клетки терапевтическими средствами, которые связывают CD19, и антителами к CD38.
В описании также предложен способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства, которое связывает CD19, и антитела к CD38 для лечения рака.
В некоторых вариантах осуществления субъект получал лечение антителом к CD38 перед введением перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства, которое связывается с CD19.
В описании также предложен способ повышения эффективности перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства, которое связывает CD19, у субъекта, имеющего рак, включающий введение субъекту антитела к CD38 перед введением перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства, которое связывает CD19.
В некоторых вариантах осуществления у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению предшествующим противораковым терапевтическим средством.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой гематологическую злокачественную опухоль или солидную опухоль.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лимфому, злокачественную В-клеточную опухоль, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, DLBLC, ФЛ, МКЛ, В-клеточную лимфому маргинальной зоны (ЛМЗ), лимфому лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), ХЛЛ, ОЛЛ, ОМЛ, макроглобулинемию Вальденстрема или Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой рак легкого, рак печени, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак яичника, рак поджелудочной железы, меланому, глиобластому, рак предстательной железы, рак пищевода или рак желудка. В WO 2019057124A1 описаны виды рака, поддающиеся лечению перенаправляющими Т-клетки терапевтическими средствами, которые связываются с CD19.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывает CD3-эпсилон (CD3s), CD8, KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195 или NKG2C.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывается с CD19, содержит CD19-связывающий домен блинатумомаба, аксикабтагена силолейсела, тисагенлеклейсела-Т, инебилизумаба, лизокабтагена маралейсела, XmAb-5574, CIK-CAR.CD19, ICTCAR-011, IM-19, JCAR-014, лонкастуксимаба тезирина, MB-CART2019.1, OXS-1550, PBCAR-0191, PCAR-019, PCAR-119, Senl-001, TI-1007, XmAb-5871, PTG-01, PZ01, Senl_1904A, Senl_1904B, UCART19, CSG-CD19, DI-B4, ET-190, GC-007F или GC-022.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывается с CD19, содержит блинатумомаб, аксикабтаген силолейсел, тисагенлеклейсел-Т, инебилизумаб, лизокабтаген маралейсел, XmAb-5574, CIK-CAR.CD19, ICTCAR-011, IM-19, JCAR-014, лонкастуксимаб тезирин, MB-CART2019,l, OXS-1550, PBCAR-0191, PCAR-019, PCAR-119, Senl-001, TI1007, XmAb-5871, PTG-01, PZ01, Senl_1904 A, Senl_1904 B, UCART-19, CSG-CD19, DI-B4, ET-190, GC007 F или GC-022.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает CD19, представляет собой мультиспецифическое антитело, CAR или Т-клетку, экспрессирующую CAR.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит HCDR1 с SEQ ID NO: 6, HCDR2 с SEQ ID NO: 7, HCDR3 с SEQ ID NO: 8, LCDR1 с SEQ ID NO: 9, LCDR2 с SEQ ID NO: 10 и LCDR3 с SEQ ID NO: 11.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит VH с SEQ ID NO: 4 и VL с SEQ ID NO: 5.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит НС с SEQ ID NO: 12 и LC с SEQ ID NO: 13.
- 37 045878
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит
VH с SEQ ID NO: 14 и VL с SEQ ID NO: 15;
VH с SEQ ID NO: 16 и VL с SEQ ID NO: 17;
VH с SEQ ID NO: 18 и VL с SEQ ID NO: 19; или
VH с SEQ ID NO: 20 и VL с SEQ ID NO: 21.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят в дозе от около 8 мг/кг до около 16 мг/кг.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает CD19, и антитело к CD38 вводят путем внутривенной инъекции.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает CD19, вводят путем внутривенной инъекции, а антитело к CD38 вводят путем подкожной инъекции.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает CD19, и антитело к CD38 вводят путем подкожной инъекции.
В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой человека.
В некоторых вариантах осуществления перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает CD19, представляет собой биспецифическое антитело CD19xCD3.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение субъекту одного или более противораковых препаратов.
В некоторых вариантах осуществления один или более методов лечения рака выбирают из группы, состоящей из трансплантации аутогенных стволовых клеток (ASCT), лучевой терапии, хирургического вмешательства, химиотерапевтического препарата, иммуномодулятора и средства для таргетной противораковой терапии.
В описании также предложена фармацевтическая комбинация, содержащая биспецифическое антитело CD19xCD3, содержащее блинатумомаб с SEQ ID NO: 53, и антитело к CD38, содержащее HCDR1 с SEQ ID NO: 6, HCDR2 с SEQ ID NO: 7, HCDR3 с SEQ ID NO: 8, LCDR1 с SEQ ID NO: 9, LCDR2 с SEQ ID NO: 10 и LCDR3 с SEQ ID NO: 11.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит VH с SEQ ID NO: 4 и VL с SEQ ID NO: 5.
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит НС с SEQ ID NO: 12 и LC с SEQ ID NO: 13.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация представляет собой несвязанную комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит от около 20 мг/мл до около 120 мг/мл антитела к CD38 в около 25 мМ уксусной кислоты, около 60 мМ хлорида натрия, около 140 мМ маннита и около 0,04% мас./об. полисорбата-20 (PS-20); при рН около 5,5.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит около 1800 мг антитела к CD38 и около 30 000 Ед rHuPH20.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит около 120 мг/мл антитела к CD38 и около 2000 Ед/мл rHuPH20.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит один или более эксципиентов.
В некоторых вариантах осуществления один или более эксципиентов представляют собой гистидин, метионин, сорбит или полисорбат-20 (PS-20) или любую их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит от около 100 мг/мл до около 120 мг/мл антитела к CD38;
от около 5 мМ до около 15 мМ гистидина;
от около 100 мМ до около 300 мМ сорбита;
от около 0,01% мас./об. до около 0,04% мас./об. PS-20; и от около 1 мг/мл до около 2 мг/мл метионина, при рН около 5,5-5,6.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит около 10 мМ гистидина.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит около 300 мМ сорбита.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит около 0,04% (мас./об.) PS-20.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит около 1 мг/мл метионина.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит около 1800 мг антитела к CD38;
около 30 000 Ед rHuPH20;
- 38 045878 около 10 мМ гистидина;
около 300 мМ сорбита;
около 0,04% (мас./об.) PS-20; и около 1 мг/мл метионина, при рН около 5,6.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит около 120 мг/мл антитела к CD38;
около 2000 Ед/мл rHuPH20;
около 10 мМ гистидина;
около 300 мМ сорбита;
около 0,04% (мас./об.) PS-20; и около 1 мг/мл метионина, при рН около 5,6.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит 35 мкг блинатумомаба в смеси с лимонной кислоты моногидратом (3,35 мг), лизина гидрохлоридом (23,23 мг), полисорбатом 80 (0,64 мг), трегалозы дигидратом (95,5 мг) и гидроксидом натрия для доведения рН до 7,0.
В некоторых вариантах осуществления блинатумомаб разводят в 3 мл не содержащей консервантов стерильной воды для инъекций по фармакопее США.
Набор, содержащий фармацевтическую комбинацию, содержащую блинатумомаб с SEQ ID NO: 53, и антитело к CD38, содержащее HCDR1 с SEQ ID NO: 6, HCDR2 с SEQ ID NO: 7, HCDR3 с SEQ ID NO: 8, LCDR1 с SEQ ID NO: 9, LCDR2 с SEQ ID NO: 10 и LCDR3 c SEQ ID NO: 11.
Перенаправляющие Т-клетки терапевтические средства.
Мультиспецифические антитела
Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство может представлять собой мультиспецифическую молекулу, такую как биспецифическое антитело. Различные мультиспецифические и/или биспецифические форматы, описанные в настоящем документе, включают в себя рекомбинантные IgGподобные молекулы с двойным нацеливанием, причем каждая из двух сторон молекулы содержит Fabфрагмент или часть Fab-фрагмента по меньшей мере двух разных антител; слитые молекулы IgG, в которых полноразмерные антитела IgG слиты с дополнительным Fab-фрагментом или частями Fabфрагмента; слитые молекулы Fc, в которых одноцепочечные молекулы Fv или стабилизированные диатела слиты с константными доменами тяжелой цепи, областями Fc или их частями; слитые молекулы Fab, в которых разные Fab-фрагменты слиты друг с другом; антитела из тяжелых цепей на основе ScFv и диател (например, доменные антитела, нанотела), в которых разные одноцепочечные молекулы Fv, или разные диатела, или разные антитела из тяжелых цепей (например, доменные антитела, нанотела) слиты друг с другом, или с другим белком, или молекулой-носителем, или мультиспецифическими антителами, полученными в результате обмена плечами. Примеры мультиспецифических и/или биспецифических форматов включают в себя молекулы с двойным нацеливанием, включающие в себя молекулы (DT)-Ig с двойным нацеливанием (GSK/Domantis), антитело два в одном (Genentech) и mAb2 (F-Star), молекулы с двойным вариабельным доменом (DVD)-Ig (Abbott), Ts2Ab (Medlmmune/AZ) и BsAb (Zymogenetics), HERCULES (Biogen Idec) и TvAb (Roche), слитые белки ScFv/Fc (Academic Institution), SCORPION (Emergent BioSolutions/Trubion, Zymogenetics/BMS) и перенацеливающиеся антитела с двойной аффинностью (Fc-DART) (MacroGenics), F(ab)2 (Medarex/AMGEN), антитела двойного действия или Bis-Fab (Genentech), Dock-and-Lock (DNL) (ImmunoMedics), двухвалентное биспецифическое антитело (Biotecnol) и Fab-Fv (UCB-Celltech), биспецифический Т-клеточный активатор (BITE) (Micromet), тандемное диатело (Tandab) (Affimed), перенацеливающиеся антитела с двойной аффинностью (DART) (MacroGenics), одноцепочечное диатело (Academic), TCR-подобные антитела (AIT, ReceptorLogics), слитый белок ScFv и человеческого сывороточного альбумина (Merrimack) и COMBODY (Epigen Biotech), нанотела с двойным нацеливанием (Ablyx), доменные антитела с двойным нацеливанием, имеющие только тяжелую цепь. Различные форматы биспецифических антител были описаны, например, в публикации Chames and Baty (2009) Curr Opin Drug Disc Dev 12: 276 and in Nunez-Prado et al., (2015) Drug Discovery Today 20(5):588-594.
Способы получения антител, применяемые в способах изобретения Антитела, применяемые в способах изобретения, связывающие специфические антигены, могут также быть выбраны de novo, например, из библиотеки фагового дисплея, где фаг конструируется таким образом, чтобы экспрессировать иммуноглобулины человека или их участки, такие как Fab, одноцепочечные антитела (scFv) или неспаренные или спаренные вариабельные области антитела (Knappik et al., J Mol Biol 296:57-86, 2000; Krebs et al., J Immunol Meth 254:67-84, 2001; Vaughan et al., Nature Biotechnology 14:309-14, 1996; Sheets et al., PITAS (USA) 95:6157-62, 1998; Hoogenboom and Winter, J Mol Biol 227:381, 1991; Marks et al., J Mol Biol 222:581, 1991). Библиотеки фаговых дисплеев, экспрессирующие вариабельные области тяжелой и легкой цепей антитела в виде гибридных белков с белком оболочки бактериофага pIX, как описано в Shi et al (2010) J. Mol. Biol. 397:385-96 и международной патентной публикации № WO 2009/085462. Можно проводить скрининг библиотек антител в отношении связывания с нужным антигеном, таким как внеклеточный домен ВСМА, CD3, CD38, CD123, CD19, CD33, PSMA или TMEFF2, дополнительно характеризовать полученные положительные клоны и из лизатов клонов выделять Fab и впоследствии клониро
- 39 045878 вать в виде полноразмерных антител. Такое применение способов фагового дисплея для выделения антител человека принято в данной области. См., например: патент США № 5,223,409; патент США № 5,403,484; патент США № 5,571,698; патент США № 5,427,908; патент США № 5,580,717; патент США № 5,969,108; патент США № 6,172,197; патент США № 5,885,793; патент США № 6,521,404; патент США № 6,544,731; патент США № 6,555,313; патент США № 6,582,915; и патент США № 6,593,081.
Перенаправляющие Т-клетки биспецифические антитела можно создавать in vitro в бесклеточной среде, вводя асимметричные мутации в области СН3 двух моноспецифических гомодимерных антител и образуя биспецифическое гетеродимерное антитело из двух родительских моноспецифических гомодимерных антител в восстановительных условиях для обеспечения изомеризации дисульфидной связи в соответствии со способами, описанными в международной патентной публикациях № WO2011/131746. В этих способах два моноспецифических бивалентных антитела конструируют так, чтобы они имели определенные замены в домене СН3, способствующие стабильности гетеродимера; антитела инкубируют вместе в восстановительных условиях, достаточных для обеспечения подверженности цистеинов в шарнирной области изомеризации дисульфидной связи; получая таким образом биспецифическое антитело в результате обмена плечами Fab. Условия инкубации можно оптимально возвращать к невосстанавливающим. Примерами восстанавливающих агентов, которые можно использовать, являются 2меркаптоэтиламин (2-МЕА), дитиотреитол (DTT), дитиоэритрит (DTE), глутатион, трис(2карбоксиэтил)фосфин (ТСЕР), L-цистеин и бета-меркаптоэтанол, предпочтительно восстанавливающий агент выбирают из группы, состоящей из: 2-меркаптоэтиламина, дитиотреитола и трис(2карбоксиэтил)фосфина. Например, можно использовать инкубирование в течение по меньшей мере 90 минут при температуре по меньшей мере 20°С в присутствии по меньшей мере 25 мМ 2-МЕА или в присутствии по меньшей мере 0,5 мМ дитиотреитола при уровне рН 5-8, например при рН 7,0 или при рН 7,4.
Примеры мутаций СН3, которые можно использовать в первой тяжелой цепи и во второй тяжелой цепи биспецифического антитела, являются K409R и/или F405L.
Дополнительные мутации СН3, которые можно использовать, включают в себя такие технологии, как мутации Duobody® (Genmab), мутации выступ во впадину (Genentech), электростатически спариваемые мутации (Chugai, Amgen, NovoNordisk, Oncomed), сконструированное посредством обмена цепей доменное тело (SEEDbody) (EMD Serono) и другие асимметричные мутации (например, Zymeworks).
Мутации Duobody® (Genmab) описаны, например, в US9150663 и US2014/0303356 и включают в себя мутации F405L/K409R, дикого типа/F405L_R409K, T350I_K370T_F405L/K409R, K370W/K409R, D399AFGHILMNRSTVWY/K409R, T366ADEFGHILMQVY/K409R, L368ADEGHNRSTVQ/K409AGRH, D399FHKRQ/K409AGRH, F405IKLSTVW/K409AGRH и Y407LWQ/K409AGRH.
Мутации выступ во впадину описаны, например, в WO 1996/027011 и включают в себя мутации на границе раздела области СН3, в которой аминокислоту с небольшой боковой цепью (впадина) вводят в первую область СН3, а аминокислоту с большой боковой цепью (выступ) вводят во вторую область СН3, что приводит к предпочтительному взаимодействию между первой областью СН3 и второй областью СН3. Примерами мутаций в области СН3, образующих выступ и впадину, являются T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S и T366W/T366S_L368A_Y407V.
Образование гетеродимера тяжелой цепи можно стимулировать путем использования электростатических взаимодействий посредством замены положительно заряженных остатков в первой области СН3 и отрицательно заряженных остатков во второй области СН3, как описано в US 2010/0015133, US 2009/0182127, US 2010/028637 или US 2011/0123532.
Другими асимметричными мутациями, которые можно применять для стимуляции гетеродимеризации тяжелых цепей, являются L351Y_F405A_Y407V/T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F,
Y407A/T366A_K409F или T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W, как описано в US 2012/0149876 или US 2013/0195849.
Мутации SEEDbody включают замещение выбранных остатков IgG остатками IgA для стимуляции гетеродимеризации тяжелых цепей, как описано в US20070287170.
Другие примеры мутаций, которые могут быть использованы, представляют собой R409D_K370E/D399K_E357K, S354C_T366W/Y349C_ T366S_L368A_Y407V,
Y349C_T366W/S354C_T366S_L368A_Y407V, T366K/L351D, L351K/Y349E, L351K/Y349D,
L351K/L368E, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, K392D/D399K, K392D/ E356K, K253E_D282K_K322D/D239K_E240K_K292D, K392D_K409D/D356K_D399K, как описано в WO2007/147901, WO 2011/143545, WO2013157954, WO2013096291 и US2018/0118849.
Дополнительные биспецифические или мультиспецифические структуры, которые можно использовать в качестве перенаправляющих Т-клетки терапевтических средств, включают иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами (DVD) (международная патентная публикация № WO2009/134776; DVD представляют собой полноразмерные антитела, содержащие тяжелую цепь, имеющую структуру
- 40 045878
УШ-линкер-УН2-СН, и легкую цепь, имеющую структуру VI,1-..ли11кер-\'1,2-CI,: где линкер необязателен), структуры, включающие различные димеризационные домены для соединения двух плеч антител с разной специфичностью, такие как лейциновая застежка или коллагеновые димеризационные домены (международная патентная публикация № WO 2012/022811, патент США № 5,932,448; патент США № 6,833,441), два или более доменных антитела (dAb), конъюгированных вместе, диатела, антитела, имеющие только тяжелую цепь, такие как антитела верблюжьего типа и сконструированные антитела верблюжьего типа, антитела с двойным нацеливанием (DT)-Ig (GSK/Domantis), антитело два в одном (Genentech), поперечно сшитые Mab (Karmanos Cancer Center), mAb2 (F-Star) и CovX-тело (CovX/Pfizer), IgG-подобные биспецифические антитела (InnClone/Eli Lilly), Ts2Ab (Medlmmune/AZ) и BsAb (Zymogenetics), HERCULES (Biogen Idec) и TvAb (Roche), слитые белки ScFv/Fc (Academic Institution), SCORPION (Emergent BioSolutions/Trubion, Zymogenetics/BMS), перенацеливающиеся антитела с двойной аффинностью (Fc-DART) (MacroGenics) и Dual(ScFv)2-Fab (National Research Center for Antibody Medicine, Китай), антитела двойного действия или Bis-Fab (Genentech), Dock-and-Lock (DNL) (ImmunoMedics), двухвалентное биспецифическое антитело (Biotecnol) и Fab-Fv (UCB-Celltech). Антитела на основе ScFv, диател и доменные антитела включают в себя, без ограничений, биспецифический Т-клеточный активатор (BiTE) (Micromet), тандемное диатело (Tandab) (Affimed), перенацеливающиеся антитела с двойной аффинностью (DART) (MacroGenics), одноцепочечное диатело (Academic), TCR-подобные антитела (ALT, ReceptorLogics), слитый белок ScFv и человеческого сывороточного альбумина (Merrimack), COMBODY (Epigen Biotech), нанотела с двойным нацеливанием (Ablynx), доменные антитела с двойным нацеливанием, имеющие только тяжелую цепь.
Конструирование Fc-области антител.
Fc-область перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства, такого как биспецифические или мультиспецифические антитела или антитела к CD38, может содержать по меньшей мере одну замену в Fc-области, которая снижает связывание перенаправляющих Т-клетки терапевтических средств с активирующим рецептором Fcyy (FcyR) и/или уменьшает эффекторные функции Fc, такие как связывание C1q, комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC), антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) или фагоцитоз (ADCP).
Положения в Fc-области, в которых можно произвести замену для снижения связывания Fc-области с активирующим рецептором FcyR и для снижения эффекторной функции впоследствии, представляют собой замены L234A/L235A в IgG1, V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S в IgG2, F234A/L235A on IgG4, S228P/F234A/ L235A в IgG4, N297A во всех изотипах Ig, V234A/G237A в IgG2, K214Т/Е233Р/L234V/L235А/G236-делеция/А327G/Р331А/D365Е/L358М в IgG1, H268Q/V309L/ A330S/P331S в IgG2, S267E/L328F в IgG1, L234F/L235E/D265A в IgG1, L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S в IgG1, S228P/F234A/L235A/G237A/P238S в IgG4 и S228P/F234A/L235A/G236-делеция/G237А/Р238S в IgG4.
Замены в Fc-области, которые могут применяться для снижения CDC, представляют собой замену К322А.
Для дополнительного усиления стабильности IgG4 в антителах IgG4 можно выполнять известную замену S228P.
Пример IgG1 дикого типа содержит аминокислотную последовательность с SEQ ID NO: 103.
SEQ ID NO: 103:
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFP
AVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCP APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK TKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP QVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
Пример IgG4 дикого типа содержит аминокислотную последовательность с SEQ ID NO: 104.
SEQ ID NO: 104:
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPA
VLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREE QFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPP SQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTV DKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
Антителозависимая клеточная цитотоксичность, антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность или ADCC представляет собой механизм индукции гибели клеток, который зависит от взаимодействия покрытых антителами клеток-мишеней с эффекторными клетками, обладающими литической активностью, например естественными клетками-киллерами (NK), моноцитами, макрофага
- 41 045878 ми и нейтрофилами, посредством гамма-рецепторов Fc (FcyR), экспрессирующихся на эффекторных клетках. Например, NK-клетки экспрессируют FcYRIIIa, тогда как моноциты экспрессируют FcyRI, FcyRII и FcYRIIIa. ADCC-активность антител можно оценить с помощью анализа in vitro с использованием клеток, экспрессирующих белок, с которым связывается антитело, в качестве клеток-мишеней и NKклеток в качестве эффекторных клеток. Цитолиз можно обнаруживать по высвобождению метки (например, радиоактивных субстратов, флуоресцентных красителей или природных внутриклеточных белков) из лизированных клеток. В примере анализа клетки-мишени применяли в соотношении 1 клетка-мишень на 4 эффекторные клетки. Клетки-мишени предварительно маркируют BATDA и объединяют с эффекторными клетками и исследуемым антителом.
Пробы инкубируют в течение 2 ч и измеряют лизис клеток путем измерения высвобождения BATDA в супернатант. Данные нормализуют по максимальной цитотоксичности с 0,67% Triton Х-100 (Sigma Aldrich) и минимальному контролю, который определяют по высвобождению BATDA из клетокмишеней в отсутствие любого антитела.
Антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP) относится к механизму уничтожения покрытых антителами клеток-мишеней путем интернализации фагоцитарными клетками, такими как макрофаги или дендритные клетки. ADCP можно оценить с помощью моноцитарных макрофагов в качестве эффекторных клеток и клеток, экспрессирующих белок, с которым связывается антитело, в качестве клеток-мишеней, также сконструированных с возможностью экспрессии GFP или другой меченой молекулы. В примере анализа соотношение эффекторных клеток и клеток-мишеней может составлять, например, 4:1. Эффекторные клетки можно инкубировать с клетками-мишенями в течение 4 часов с антителом по изобретению или без него. После инкубации клетки можно отделять с помощью аккутазы. Идентификацию макрофагов можно проводить с помощью антител к CD11b и к CD14, связанных с флуоресцентной меткой, а процентное значение фагоцитоза можно определять на основании % флуоресцентного GFP в макрофагах CD11'CD14' с помощью стандартных способов.
Комплемент-зависимая цитотоксичность, или CDC, относится к механизму индукции гибели клеток, в рамках которого эффекторный домен Fc связанного с мишенью антитела связывает и активирует компонент комплемента С1с.|. который, в свою очередь, активирует каскад комплемента, приводящий к гибели клетки-мишени. Активация комплемента может также приводить к осаждению компонентов комплемента на поверхности клеток-мишеней, что облегчает CDC посредством связывания на лейкоцитах рецепторов комплемента (например, CR3). CDC для клеток можно измерять, например, посредством высевания клеток Дауди при 1 х 105 клеток/лунка (50 мкл/лунка) в RPMI-B (RPMI с добавлением 1% BSA), добавления 50 мкл исследуемых антител в лунки до конечной концентрации в диапазоне 0-100 мкг/мл, инкубирования реакционной смеси в течение 15 мин при комнатной температуре, добавления 11 мкл пулированной человеческой сыворотки в лунки и инкубирования реакционной смеси в течение 45 мин при 37°С. Процентное значение (%) лизированных клеток можно определять как % окрашенных пропидий йодидом клеток в анализе FACS с помощью стандартных способов.
Связывание антитела с FcyR или FcRn можно оценивать с использованием проточной цитометрии на клетках, сконструированных для экспрессии каждого из рецепторов. В примере анализа связывания в 96-луночный планшет высевают 2х 105 клеток на лунку и блокируют буферным раствором для окрашивания с бычьим сывороточным альбумином (БСА) (BD Biosciences, г. Сан-Хосе, США) в течение 30 мин при 4°С. Клетки инкубируют с исследуемым антителом на льду в течение 1,5 ч при 4°С. После двукратного промывания буферным раствором для окрашивания BSA клетки инкубируют с меченым Rфикоэритрином (R-PE) вторичным антителом к человеческому IgG (Jackson Immunoresearch Laboratories) в течение 45 мин при 4°С. Клетки дважды промывают в буферном растворе для окрашивания, после чего повторно суспендируют в 150 мкл буферного раствора для окрашивания, содержащего разведенный в соотношении 1:200 краситель DRAQ7 для живых/мертвых клеток (Cell Signaling Technology, г. Данверс, США). Сигналы РЕ и DRAQ7 от окрашенных клеток определяют с помощью проточного цитометра Miltenyi__MACSQuant (Miltenyi Biotec, г. Оберн, США) с использованием, соответственно, каналов В2 и В4.
Живые клетки стробируют по исключению DRAQ7, а средние геометрические значения сигналов флуоресценции определяют для сбора по меньшей мере 10 000 случаев живых клеток. Для анализа используют программное обеспечение FlowJo (Tree Star). Данные наносят на график как логарифм концентрации антител в зависимости от средних значений сигналов флуоресценции. Проводят нелинейный регрессионный анализ.
Химерные антигенные рецепторы (CAR).
Химерные антигенные рецепторы (Car) представляют собой рецепторы, сконструированные методами генной инженерии. Эти сконструированные рецепторы могут быть легко вставлены в иммунные клетки, включая Т-клетки, и экспрессированы ими в соответствии с методиками, известными в данной области. С помощью CAR один рецептор может быть запрограммирован как на распознавание специфического антигена, так и на активацию иммунной клетки для атаки и разрушения клетки, несущей этот антиген, при связывании с этим антигеном. Если эти антигены существуют на опухолевых клетках, иммунная клетка, которая экспрессирует CAR, может нацеливаться на опухолевую клетку и уничтожать ее.
- 42 045878
CAR, как правило, содержит внеклеточный домен, который связывается с антигеном (например, неоантигеном предстательной железы), необязательный линкер, трансмембранный домен и цитозольный домен, содержащий костимулирующий домен и/или сигнальный домен.
Внеклеточный домен в составе CAR может содержать любой полипептид, который связывается с нужным антигеном (например, неоантигеном предстательной железы). Внеклеточный домен может содержать scFv, часть антитела или альтернативную каркасную молекулу. CAR также могут быть сконструированы с возможностью связывания с двумя или более нужными антигенами, которые могут быть расположены в тандеме и разделены линкерными последовательностями. Например, одно или более доменных антител, антител scFv, llama VHH или других фрагментов антител, содержащих только VH, могут быть расположены в тандеме посредством линкера для обеспечения биспецифичности или мультиспецифичности к CAR.
Трансмембранный домен CAR может быть получен из трансмембранного домена CD8, альфа-, бетаили дзета-цепи Т-клеточного рецептора, CD28, CD3-эпсилон, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, KIRDS2, ОХ40, CD2, CD27, LFA-1 (CDI1a, CD18), ICOS (CD278), 4-1 ВВ (CD137), 4-1 BBL, GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRFI), CD160, CD1 9, ILlR-ecra, IL2R-гамма, IL7R a, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CDI Id, ITGAE, CD103, ITGAL, CDI 1a, LFA-1, ITGAM, CDI 1b, ITGAX, CDI 1c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD1 8, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRT AM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Lyl08), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, NKG2D и/или NKG2C.
Внутриклеточный костимулирующий домен CAR может быть получен из внутриклеточных доменов одной или более костимулирующих молекул. Костимулирующие молекулы хорошо известны как молекулы клеточной поверхности, отличные от антигенных рецепторов или Fc-рецепторов, которые обеспечивают второй сигнал, необходимый для эффективной активации и функционирования Тлимфоцитов при связывании с антигеном. Примерами костимулирующих доменов, которые можно использовать в CAR, являются внутриклеточные домены 4-1ВВ, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CD54 (ICAM), CD83, CD134 (ОХ40), CD150 (SLAMF1), CD152 (CTLA4), CD223 (LAG3), CD270 (HVEM), CD278 (ICOS), DAP10, LAT, NKD2C SLP76, TRIM и ZAP70.
Внутриклеточный сигнальный домен CAR может быть получен из сигнальных доменов рецепторов, например рецепторов Ο'Ο3ζ, CD3ε, CD22, CD79a, CD66d или CD39. Внутриклеточный сигнальный домен относится к части полипептида CAR, которая участвует в передаче сообщения об эффективном связывании CAR с целевым антигеном во внутреннюю часть иммунной эффекторной клетки для запуска функции эффекторной клетки, например, активации, выработки цитокинов, пролиферации и цитотоксической активности, включая высвобождение цитотоксических факторов в клетку-мишень, связанную с CAR, или других клеточных ответов, запускаемых после связывания антигена с внеклеточным доменом CAR.
Необязательный линкер CAR, расположенный между внеклеточным доменом и трансмембранным доменом, может представлять собой полипептид длиной от около 2 до около 100 аминокислот. Линкер может включать в себя гибкие остатки, такие как глицин и серин, или состоять из них, так что смежные домены белка могут свободно перемещаться относительно друг друга. Можно применять более длинные линкеры, если желательно обеспечить, чтобы два смежных домена не создавали стерических помех друг для друга. Линкеры могут быть расщепляемыми или нерасщепляемыми. Примеры расщепляемых линкеров включают линкеры 2А (например, Т2А), 2А-подобные линкеры или их функциональные эквиваленты, а также их комбинации. Линкер также может быть получен из шарнирной области или части шарнирной области любого иммуноглобулина.
Примерами CAR, которые могут быть использованы, являются, например, CAR, содержащий внеклеточный домен, который связывается с неоантигеном предстательной железы по изобретению, трансмембранный домен CD8 и сигнальный домен CD3Z. Другие примеры CAR содержат внеклеточный домен, который связывается с неоантигеном предстательной железы по изобретению, трансмембранный домен CD8 или CD28, костимулирующий домен CD28, 41ВВ или ОХ40 и сигнальный домен CD3Z.
CAR получают с помощью стандартных методов молекулярной биологии. Внеклеточный домен, который связывается с нужным антигеном, может быть получен из антител или их антигенсвязывающих фрагментов, полученных с использованием технологий, описанных в настоящем документе.
Хотя изобретение описано в общих чертах, варианты осуществления изобретения будут дополнительно описаны в следующих примерах, которые не следует толковать как ограничивающие объем формулы изобретения.
Дополнительные варианты осуществления изобретения.
Ниже представлены определенные дополнительные варианты осуществления изобретения в соответствии с раскрытиями, представленными в других разделах настоящего документа. Элементы из вариантов осуществления изобретения, изложенных выше, описанные как связанные с изобретением, рас
- 43 045878 крытым в настоящем документе, также относятся ко всем и каждому из этих дополнительно пронумерованных вариантов осуществления.
Вариант осуществления 1. Антитело анти-CD38 для использования при лечении субъекта, имеющего рак, в комбинации с перенаправляющим Т-клетки терапевтическим средством.
Вариант осуществления 2. Антитело к CD38 для применения в целях повышения эффективности перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства у субъекта, имеющего рак.
Вариант осуществления 3. Применение антитела к CD38 для получения лекарственного средства или фармацевтической композиции для лечения пациента, имеющего рак, в комбинации с перенаправляющим Т-клетки терапевтическим средством.
Вариант осуществления 4. Применение антитела к CD38 в комбинации с перенаправляющим Тклетки терапевтическим средством, отличающееся тем, что оно служит для получения комбинации, пригодной для лечения субъекта, имеющего рак, если это требуется пациенту.
Вариант осуществления 5. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-4, в котором антитело к CD38 вводят перед введением перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства.
Вариант осуществления 6. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-5, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывает ВСМА, GPRC5D, CD33, CD123, CD19, PSMA, TMEFF2 или CD20.
Вариант осуществления 7. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-6, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывает CD3, CD3-эпсилон (CD3s), CD8, KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195 или NKG2C.
Вариант осуществления 8. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-7, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит CD3связывающий домен, содержащий определяющую комплементарность область тяжелой цепи 1 (HCDR1) с SEQ ID NO: 33, HCDR2 с SEQ ID NO: 34, HCDR3 с SEQ ID NO: 35, определяющую комплементарность область легкой цепи 1 (LCDR1) с SEQ ID NO: 36, LCDR2 с SEQ ID NO: 37 и LCDR3 с SEQ ID NO: 38;
вариабельную область тяжелой цепи (VH) с SEQ ID NO: 39 и вариабельную область легкой цепи (VL) с SEQ ID NO: 40;
HCDR1 с SEQ ID NO: 74, HCDR2 с SEQ ID NO: 75, HCDR3 с SEQ ID NO: 76, LCDR1 с SEQ ID NO: 77, LCDR2 с SEQ ID NO: 78 и LCDR3 с SEQ ID NO: 79;
VH с SEQ ID NO: 80 и VL с SEQ ID NO: 81;
HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3 CD3-связывающего домена с SEQ ID NO: 53; или
VH и VL CD3-связывающего домена с SEQ ID NO: 53.
Вариант осуществления 9. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-8, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит
ВСМА-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 23, HCDR2 с SEQ ID NO: 24, HCDR3 с SEQ ID NO: 25, LCDR1 с SEQ ID NO: 26, LCDR2 с SEQ ID NO: 27 и LCDR3 с SEQ ID NO: 28, и CD3-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 33, HCDR2 с SEQ ID NO: 34, HCDR3 с SEQ ID NO: 35, LCDR1 с SEQ ID NO: 36, LCDR2 с SEQ ID NO: 37 и LCDR3 с SEQ ID NO: 38; и/или
ВСМА-связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 29 и VL SEQ ID NO: 30, и CD3связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40.
Вариант осуществления 10. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-9, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит первую тяжелую цепь (HCl) с SEQ ID NO: 31, первую легкую цепь (LC1) с SEQ ID NO: 32, вторую тяжелую цепь (НС2) с SEQ ID NO: 41 и вторую легкую цепь (LC2) с SEQ ID NO: 42.
Вариант осуществления 11. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-10, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит
GpRC5D-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 43, HCDR2 с SEQ ID NO: 44, HCDR3 с SEQ ID NO: 45, LCDR1 с SEQ ID NO: 46, LCDR2 с SEQ ID NO: 47 и LCDR3 с SEQ ID NO: 48, и CD3-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 33, HCDR2 с SEQ ID NO: 34, HCDR3 с SEQ ID NO: 35, LCDR1 с SEQ ID NO: 36, LCDR2 с SEQ ID NO: 37 и LCDR3 с SEQ ID NO: 38; и/или
GPRC5D-связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 49 и VL с SEQ ID NO: 50, и CD3связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40.
Вариант осуществления 12. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-11, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит HCl с SEQ ID NO: 51, LC1 с SEQ ID NO: 52, НС2 с SEQ ID NO: 41, и LC2 с SEQ ID NO: 42.
Вариант осуществления 13. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-12, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит
CD33-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 84, HCDR2 с SEQ ID NO: 85,
- 44 045878
HCDR3 с SEQ ID NO: 86, LCDR1 с SEQ ID NO: 87, LCDR2 с SEQ ID NO: 88 и LCDR3 с SEQ ID NO: 89, и CD3-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 74, HCDR2 с SEQ ID NO: 75, HCDR3 с SEQ ID NO: 76, LCDR1 с SEQ ID NO: 77, LCDR2 с SEQ ID NO: 78 и LCDR3 с SEQ ID NO: 79; и/или
CD33-связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 90 и VL с SEQ ID NO: 91, и CD3связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 80 и VL с SEQ ID NO: 81.
Вариант осуществления 14. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-13, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит HCl с SEQ ID NO: 92, LC1 с SEQ ID NO: 93, НС2 с SEQ ID NO: 82 и LC2 с SEQ ID NO: 83.
Вариант осуществления 15. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-14, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит
CD123-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 94, HCDR2 с SEQ ID NO: 95, HCDR3 с SEQ ID NO: 96, LCDR1 с SEQ ID NO: 9, LCDR2 с SEQ ID NO: 10, и LCDR3 с SEQ ID NO: 59, и CD3-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 33, HCDR2 с SEQ ID NO: 34, HCDR3 с SEQ ID NO: 35, LCDR1 с SEQ ID NO: 36, LCDR2 с SEQ ID NO: 37 и LCDR3 с SEQ ID NO: 38; и/или
CD123-связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 100 и VL с SEQ ID NO: 61, и CD3связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40.
Вариант осуществления 16. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-15, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит HCl с SEQ ID NO: 102, LC1 с SEQ ID NO: 63, НС2 с SEQ ID NO: 41 и LC2 с SEQ ID NO: 42.
Вариант осуществления 17. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-16, в котором кортикостероидом является дексаметазон.
CD19-связывающий домен, содержащий HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3 CD19связывающего домена с SEQ ID NO: 53, и CD3-связывающий домен, содержащий HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3 CD3-связывающего домена с SEQ ID NO 53; и/или аминокислотную последовательность с SEQ ID NO: 53.
Вариант осуществления 18. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-17, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит
PSMA-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 54, HCDR2 с SEQ ID NO: 55, HCDR3 с SEQ ID NO: 56, LCDR1 с SEQ ID NO: 9, LCDR2 с SEQ ID NO: 10 и LCDR3 с SEQ ID NO: 59, и CD3-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 33, HCDR2 с SEQ ID NO: 34, HCDR3 с SEQ ID NO: 35, LCDR1 с SEQ ID NO: 36, LCDR2 с SEQ ID NO: 37 и LCDR3 с SEQ ID NO: 38; и/или
PSMA-связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 60 и VL с SEQ ID NO: 61, и CD3связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40.
Вариант осуществления 19. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-18, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит HCl с SEQ ID NO: 62, LC1 с SEQ ID NO: 63, НС2 с SEQ ID NO: 41 и LC2 с SEQ ID NO: 42.
Вариант осуществления 20. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-19, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит
TMEFF'2-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 64, HCDR2 с SEQ ID NO: 65, HCDR3 с SEQ ID NO: 66, LCDR1 с SEQ ID NO: 67, LCDR2 с SEQ ID NO: 68 и LCDR3 с SEQ ID NO: 69, и CD3-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 74, HCDR2 с SEQ ID NO: 75, HCDR3 с SEQ ID NO: 76, LCDR1 с SEQ ID NO: 77, LCDR2 с SEQ ID NO: 78 и LCDR3 с SEQ ID NO: 79; и/или
TMEFF2-связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 70 и VL с SEQ ID NO: 71, и CD3связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 80 и VL с SEQ ID NO: 81.
Вариант осуществления 21. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-20, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит HCl с SEQ ID NO: 72, LC1 с SEQ ID NO: 73, НС2 с SEQ ID NO: 82 и LC2 с SEQ ID NO: 83.
Вариант осуществления 22. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-21, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство представляет собой мультиспецифическое антитело, химерный антигенный рецептор (CAR) или Т-клетку, содержащую CAR.
Вариант осуществления 23. Антитело к CD38 для применения согласно варианту осуществления 22, в котором мультиспецифическое антитело представляет собой изотип IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4.
Вариант осуществления 24. Антитело к CD38 для применения согласно варианту осуществления 22 или 23, в котором мультиспецифическое антитело содержит одну или более замен в Fc-области, которые уменьшают связывание мультиспецифического антитела с FcY-рецептором (FcyR).
Вариант осуществления 25. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 22-24, в котором одну или более замен в Fc-области выбирают из группы, состоящей из F234A/L235A на IgG4, L234A/L235A на IgG1, V234A/G237A/ P238S/H268A/V309L/A330S/P331S на IgG2, F234A/L235A на IgG4, S228P/F234A/ L235A на IgG4, N297A на всех изотипах Ig, V234A/G237A на IgG2, K214Т/Е233Р/L234V/L235А/G3236-делеции/А327G/Р331А/D365Е/L358М на IgG1, H268Q/V309L/A330S/P331S на IgG2, S267E/L328F на IgG1, L234F/L235E/D265A на IgG1,
- 45 045878
L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S на IgG1, S228P/F234A/L235A/G237A/P238S на IgG4 и S228P/F234A/L235A/G236-делеции/G237А/Р238S на IgG4, причем нумерация остатков соответствует каталогу ЕС.
Вариант осуществления 26. Антитело к CD38 для применения согласно варианту осуществления 25, в котором мультиспецифическое антитело дополнительно содержит замену S228P.
Вариант осуществления 27. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 22-26, в котором мультиспецифическое антитело содержит одну или более асимметричных замен в первом домене СН3, или во втором домене СН3, или как в первом домене СН3, так и во втором домене СН3.
Вариант осуществления 28. Антитело к CD38 для применения согласно варианту осуществления 27, в котором одна или более асимметричных замен выбраны из группы, состоящей из F450 L/K409R, дикого типα/F409L_R409K, T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S и T366W/T366S_L368A_Y407V, L351Y_F405A_Y407V/T394W,
T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V,
L3 51 Y_Y407A/T3 66A_K409F, L3 51 Y_Y407A/T3 66V_K409F, Y407A/T3 66A_K409F и
T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W.
Вариант осуществления 29. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1 -28, в котором у субъекта впервые выявленный рак.
Вариант осуществления 30. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-29, в котором у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению предшествующим противораковым терапевтическим средством.
Вариант осуществления 31. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-30, в котором рак представляет собой гематологическую злокачественную опухоль или солидную опухоль.
Вариант осуществления 32. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-31, в котором гематологическая злокачественная опухоль представляет собой множественную миелому, вялотекущую множественную миелому, моноклональную гаммапатию неясного генеза (МГНГ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL), лимфому Беркитта (ЛБ), фолликулярную лимфому (ФЛ), мантийноклеточную лимфому (МКЛ), макроглобулинемию Вальденстрема, плазмоцитарный лейкоз, амилоидоз легкой цепи (АЛЦ), Вклеточный лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром (МДС), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), злокачественную В-клеточную опухоль, хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), лейкоз ворсистых клеток (ЛВК), бластную плазмоцитоидную дендритноклеточную опухоль, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, Вклеточную лимфому маргинальной зоны (ЛМЗ) или лимфому лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), анапластическую крупноклеточную лимфому (АККЛ), лейкоз или лимфому.
Вариант осуществления 33. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-32, в котором множественная миелома представляет собой впервые выявленную множественную миелому.
Вариант осуществления 34. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-32, в котором множественная миелома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную множественную миелому.
Вариант осуществления 35. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-34, в котором множественная миелома представляет собой впервые выявленную множественную миелому.
Вариант осуществления 36. Антитело к CD38 для применения согласно варианту осуществления 35, в котором субъект с множественной миеломой высокого риска имеет одну или более хромосомных аномалий, содержащих:
t(4;14)(pl6;q32);
t(14;16)(q32;q23);
de!17p;
IqAmp;
t(4; 14)(pl6;q32) и t(14; 16)(q32;q23);
t(4;14)(pl6;q32) и de!17p;
t(14;16)(q32;q23) и de!17p; или t(4;14)(pl6;q32), t(14; 16)(q32;q23) и de!17p или любую их комбинацию.
Вариант осуществления 37. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-36, в котором множественная миелома рецидивирует или рефрактерна к лечению антителом к CD38, леналиномидом, бортезомибом, помалидомидом, карфилзомибом, элотозумабом, ик
- 46 045878 сазомибом, мелфаланом или талидомидом или любой их комбинацией.
Вариант осуществления 38. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-37, в котором солидная опухоль представляет собой рак предстательной железы, рак легкого, рак печени, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак яичника, рак эндометрия, рак поджелудочной железы, меланому, глиобластому, рак пищевода, рак поджелудочнокишечного тракта, рак желудка, почечную карциному, рак толстой кишки, рак мочевого пузыря, карциному шейки матки, меланому, гепатоцеллюлярную карциному, почечно-клеточную карциному, уротелиальную карциному, рак головы и шеи, глиому или глиобластому.
Вариант осуществления 39. Антитело к CD38 для применения согласно варианту осуществления 38, в котором рак предстательной железы представляет собой рецидивирующий, рефрактерный, злокачественный или кастрационно-резистентный рак предстательной железы или любую их комбинацию.
Вариант осуществления 40. Антитело к CD38 для применения согласно варианту осуществления 32, в котором ОМЛ представляет собой ОМЛ с по меньшей мере одной генетической аномалией, ОМЛ с мультилинейной дисплазией, связанный с лечением ОМЛ, недифференцированный ОМЛ, ОМЛ с минимальным созреванием, ОМЛ с созреванием, острый миеломоноцитарный лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, острый эритроидный лейкоз, острый мегакариобластный лейкоз, острый базофильный лейкоз, острый панмиелоз с фиброзом или миелоидную саркому.
Вариант осуществления 41. Антитело к CD38 для применения согласно варианту осуществления 40, в котором по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой транслокацию между хромосомами 8 и 21, транслокацию или инверсию в хромосоме 16, транслокацию между хромосомами 15 и 17, изменения в хромосоме 11 или мутацию связанной с FMS тирозинкиназы-3 (FLT3), нуклеофосмина (NPM1), изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH1), изоцитратдегидрогеназы-2 (IDH2), ДНК-(цитозин-5)метилтрансферазы-3 (DNMT3A), ССААТ/энхансер-связывающего белка-альфа (СЕВРА), вспомогательного фактора-1 U2 малой ядерной РНК (U2AF1), энхансера белка Zeste 2 субъединицы ингибиторного комплекса-2 polycomb (EZH2), структурного сохранения хромосом 1A (SMC1 А) или структурного сохранения хромосом 3 (SMC3).
Вариант осуществления 42. Антитело к CD38 для применения согласно варианту осуществления 41, в котором по меньшей мере одна генетическая аномалия представляет собой транслокацию t(8; 21)(q22; q22), инверсию inv(16)(p13; q22), транслокацию t(16; 16)(p13; q22), транслокацию t(15; 17)(q22; q12), мутацию FLT3-ITD, мутации R132H или R100Q/R104V/F108L/R119Q/I130V в IDH1 или мутации R140Q или R172 в IDH2.
Вариант осуществления 43. Антитело к CD38 для применения согласно варианту осуществления 32, в котором ОЛЛ представляет собой ОЛЛ В-клеточной линии, ОЛЛ Т-клеточной линии, ОЛЛ у взрослых или ОЛЛ у детей.
Вариант осуществления 44. Антитело к CD38 для применения согласно варианту осуществления 43, в котором субъект с ОЛЛ имеет филадельфийскую хромосому или является резистентным либо приобрел резистентность к лечению ингибитором BCR-ABL-киназы.
Вариант осуществления 45. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-44, в котором антитело к CD38 содержит HCDR1 с SEQ ID NO: 6, HCDR2 с SEQ ID NO: 7, HCDR3 с SEQ ID NO: 8, LCDR1 с SEQ ID NO: 9, LCDR2 с SEQ ID NO: 10 и LCDR3 с SEQ ID NO: 11.
Вариант осуществления 46. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-45, в котором антитело к CD38 содержит VH с SEQ ID NO: 4 и VL с SEQ ID NO: 5.
Вариант осуществления 47. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-46, в котором антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
Вариант осуществления 48. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-47, в котором антитело к CD38 содержит НС с SEQ ID NO: 12 и LC с SEQ ID NO: 13.
Вариант осуществления 49. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-44, в котором антитело к CD38 содержит
VH с SEQ ID NO: 14 и VL с SEQ ID NO: 15;
VH c SEQ ID NO: 16 и VL c SEQ ID NO: 17;
VH c SEQ ID NO: 18 и VL c SEQ ID NO: 19; или
VH c SEQ ID NO: 20 и VL c SEQ ID NO: 21.
Вариант осуществления 50. Антитело к CD38 для применения согласно варианту осуществления 49, в котором антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
Вариант осуществления 51. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-50, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство представляет собой биспецифическое антитело BCMAxCD3, биспецифическое антитело GPRC5DxCD3, биспецифическое антитело CD33xCD3, биспецифическое антитело CD19xCD3, биспецифическое антитело CD123xCD3, биспецифическое антитело PSMAxCD3 или биспецифическое антитело TMEFF2xCD3.
- 47 045878
Вариант осуществления 52. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-51, дополнительно включающему введение субъекту одного или более противораковых терапевтических средств.
Вариант осуществления 53. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-52, в котором один или более методов лечения рака выбирают из группы, состоящей из трансплантации аутогенных стволовых клеток (ASCT), лучевой терапии, хирургического вмешательства, химиотерапевтического препарата, иммуномодулятора и средства для таргетной противораковой терапии.
Вариант осуществления 54. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-53, в котором один или более методов лечения рака выбирают из группы, состоящей из леналидомида, талидомида, помалидомида, бортезомиба, карфилзомиба, элотозумаба, иксазомиба, мелфалана, дексаметазона, винкристина, циклофосфамида, гидроксидаунорубицина, преднизона, ритуксимаба, иматиниба, дазатиниба, нилотиниба, босутиниба, понатиниба, бафетиниба, саракатиниба, тозасертиба или данусертиба, цитарабина, даунорубицина, идарубицина, митоксантрона, гидроксимочевины, децитабина, кладрибина, флударабина, топотекана, этопозид-6-тиогуанина, кортикостероида, метотрексата, 6-меркаптопурина, азацитидина, триоксида мышьяка и полностью транс-ретиноевой кислоты или любых их комбинаций.
Вариант осуществления 55. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-54, в котором антитело к CD38 вводят в дозе от около 8 мг/кг до около 16 мг/кг.
Вариант осуществления 56. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-55, в котором антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей от около 20 мг/мл до около 120 мг/мл антитела к CD38 в около 25 мМ уксусной кислоты, около 60 мМ хлорида натрия, около 140 мМ маннита и около 0,04% мас./об. полисорбата-20 (PS-20); при рН около 5,5.
Вариант осуществления 57. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 1-53, в котором антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей от около 1800 мг антитела к CD38 и около 30 000 Ед rHuPH20.
Вариант осуществления 58. Антитело к CD38 для применения согласно варианту осуществления 57, в котором антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей около 120 мг/мл антитела к CD38 и около 2000 Ед/мл rHuPH20.
Вариант осуществления 59. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 57-58, в котором антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей от около 5 мМ до около 15 мМ гистидина;
от около 100 мМ до около 300 мМ сорбита;
от около 0,01% мас./об. до около 0,04% мас./об. PS-20; и от около 1 мг/мл до около 2 мг/мл метионина, при рН около 5,5-5,6.
Вариант осуществления 60. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 57-59, в котором антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей около 1800 мг антитела к CD38;
около 30 000 Ед rHuPH20;
около 10 мМ гистидина;
около 300 мМ сорбита;
около 0,04% (мас./об.) PS-20; и около 1 мг/мл метионина, при рН около 5,6.
Вариант осуществления 61. Антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 57-60, в котором антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей около 120 мг/мл антитела к CD38;
около 2000 Ед/мл rHuPH20;
около 10 мМ гистидина;
около 300 мМ сорбита;
около 0,04% (мас./об.) PS-20; и около 1 мг/мл метионина, при рН около 5,6.
Вариант осуществления 62. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения в лечении субъекта, имеющего рак, в комбинации с антителом к CD38.
Вариант осуществления 63. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно варианту осуществления 62, в котором субъект получал лечение антителом к CD38 перед введением биспецифического антитела BCMAxCD3.
Вариант осуществления 64. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно варианту осуществления 62 или 63, в котором биспецифическое антитело BCMAxCD3 содержит ВСМА- 48 045878 связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 23, HCDR2 с SEQ ID NO: 24, HCDR3 с SEQ ID NO: 25, LCDR1 с SEQ ID NO: 26, LCDR2 с SEQ ID NO: 27 и LCDR3 с SEQ ID NO: 28, и CD3связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 33, HCDR2 с SEQ ID NO: 34, HCDR3 с SEQ ID NO: 35, LCDR1 с SEQ ID NO: 36, LCDR2 с SEQ ID NO: 37 и LCDR3 с SEQ ID NO: 38.
Вариант осуществления 65. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 62-64, в котором ВСМА-связывающий домен содержит VH с SEQ ID NO: 29 и VL SEQ ID NO: 30 и CD3-связывающий домен содержит VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40.
Вариант осуществления 66. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 62-65, в котором биспецифическое антитело BCMAxCD3 представляет собой изотип IgG4 и содержит фенилаланин в положении 405 и аргинин в положении 409 в HCl, а также лейцин в положении 405 и лизин в положении 409 в НС2, причем нумерация остатков соответствует каталогу ЕС.
Вариант осуществления 67. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 62-66, в котором биспецифическое антитело BCMAxCD3 дополнительно содержит пролин в положении 228, аланин в положении 234 и аланин в положении 235 как в HCl, так и в НС2.
Вариант осуществления 68. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 62-67, в котором биспецифическое антитело BCMAxCD3 содержит HCl с SEQ ID NO: 31, LC1 с SEQ ID NO: 32, НС2 с SEQ ID NO: 41 и LC2 с SEQ ID NO: 42.
Вариант осуществления 69. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 62-68, в котором рак представляет собой рак с экспрессией ВСМА.
Вариант осуществления 70. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 62-69, в котором рак представляет собой гематологическую злокачественную опухоль.
Вариант осуществления 71. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 62-70, в котором у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению антителом к CD38, леналиномидом, бортезомибом, помалидомидом, карфилзомибом, элотозумабом, иксазомибом, мелфаланом или талидомидом или любой их комбинацией.
Вариант осуществления 72. Биспецифическое антитело к BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 62-71, в котором у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению антителом к CD38.
Вариант осуществления 73. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 62-72, в котором гематологическая злокачественная опухоль представляет собой множественную миелому, миелому, DLBLC, ХЛЛ, гипергаммаглобулинемию Вальденстрема или неходжкинскую лимфому.
Вариант осуществления 74. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно варианту осуществления 73, в котором множественная миелома представляет собой впервые выявленную множественную миелому.
Вариант осуществления 75. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно варианту осуществления 74, в котором множественная миелома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную множественную миелому.
Вариант осуществления 76. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно варианту осуществления 74, в котором множественная миелома представляет собой множественную миелому высокого риска.
Вариант осуществления 77. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно варианту осуществления 76, в котором субъект с множественной миеломой высокого риска имеет одну или более хромосомных аномалий, содержащих:
t(4;14)(pl6;q32);
t(14;16)(q32;q23);
dell7p;
IqAmp;
t(4; 14)(pl6;q32) и t(14; 16)(q32;q23);
t(4;14)(pl6;q32) и dell7p;
t(14;16)(q32;q23) и dell7p; или t(4; 14)(pl6;q32), t(14; 16)(q32;q23) и dell7p или любую их комбинацию.
Вариант осуществления 78. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 62-77, в котором антитело к CD38 содержит HCDR1 с SEQ ID
- 49 045878
NO: 6, HCDR2 с SEQ ID NO: 7, HCDR3 с SEQ ID NO: 8, LCDR1 с SEQ ID NO: 9, LCDR2 с SEQ ID NO: 10 и LCDR3 с SEQ ID NO: 11.
Вариант осуществления 79. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 62-78, в котором антитело к CD38 содержит VH с SEQ ID NO: 4 и VL с SEQ ID NO: 5.
Вариант осуществления 80. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 62-79, в котором антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
Вариант осуществления 81. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 62-80, в котором антитело к CD38 содержит НС с SEQ ID NO: 12 и LC с SEQ ID NO: 13.
Вариант осуществления 82. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 62-77, в котором антитело к CD38 содержит
VH с SEQ ID NO: 14 и VL с SEQ ID NO:15;
VH с SEQ ID NO: 16 и VL с SEQ ID NO:17;
VH с SEQ ID NO: 18 и VL с SEQ ID NO: 19; или
VH с SEQ ID NO: 20 и VL с SEQ ID NO:21.
Вариант осуществления 83. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно варианту осуществления 82, в котором антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
Вариант осуществления 84. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 62-83, в котором антитело к CD38 вводят в дозе от около 8 мг/кг до около 16 мг/кг.
Вариант осуществления 85. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 62-84, в котором биспецифическое антитело BCMAxCD3 и антитело к CD38 вводят путем внутривенной инъекции.
Вариант осуществления 86. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 62-84, в котором биспецифическое антитело BCMAxCD3 вводят путем внутривенной инъекции, а антитело к CD38 вводят путем подкожной инъекции.
Вариант осуществления 87. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 62-86, в котором субъектом является человек.
Вариант осуществления 88. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 62-87, дополнительно включающему введение субъекту одного или более противораковых терапевтических средств.
Вариант осуществления 89. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно варианту осуществления 88, в котором один или более методов лечения рака выбирают из группы, состоящей из трансплантации аутогенных стволовых клеток (ASCT), лучевой терапии, хирургического вмешательства, химиотерапевтического препарата, иммуномодулятора и средства для таргетной противораковой терапии.
Вариант осуществления 90. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 88-89, в котором один или более противораковых препаратов выбирают из группы, состоящей из леналидомида, талидомида, помалидомида, бортезомиба, карфилзомиба, элотозумаба, иксазомиба, мелфалана, преднизона или дексаметазона или любой их комбинации.
Вариант осуществления 91. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 62-90, в котором антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей от около 20 мг/мл до около 120 мг/мл антитела к CD38 в около 25 мМ уксусной кислоты, около 60 мМ хлорида натрия, около 140 мМ маннита и около 0,04% мас./об. полисорбата-20 (PS-20); при рН около 5,5.
Вариант осуществления 92. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 62-90, в котором антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей около 1800 мг антитела к CD38 и около 30 000 Ед rHuPH20.
Вариант осуществления 93. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно варианту осуществления 92, в котором антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей около 120 мг/мл антитела к CD38 и около 2000 Ед/мл rHuPH20.
Вариант осуществления 94. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 92-93, в котором антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей от около 5 мМ до около 15 мМ гистидина;
от около 100 мМ до около 300 мМ сорбита;
от около 0,01% мас./об. до около 0,04% мас./об. PS-20; и от около 1 мг/мл до около 2 мг/мл метионина, при рН около 5,5-5,6.
Вариант осуществления 95. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно лю
- 50 045878 бому одному из вариантов осуществления 92-94, в котором антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей около 1800 мг антитела к CD38;
около 30 000 Ед rHuPH20;
около 10 мМ гистидина;
около 300 мМ сорбита;
около 0,04% (мас./об.) PS-20; и около 1 мг/мл метионина, при рН около 5,6.
Вариант осуществления 96. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 92-95, в котором антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей около 120 мг/мл антитела к CD38;
около 2000 Ед/мл rHuPH20;
около 10 мМ гистидина;
около 300 мМ сорбита;
около 0,04% (мас./об.) PS-20; и около 1 мг/мл метионина, при рН около 5,6.
Вариант осуществления 97. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения в лечении субъекта, имеющего рак, причем у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению предшествующим противораковым терапевтическим средством.
Вариант осуществления 98. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно варианту осуществления 97, в котором биспецифическое антитело BCMAxCD3 содержит ВСМАсвязывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 23, HCDR2 с SEQ ID NO: 24, HCDR3 с SEQ ID NO: 25, LCDR1 с SEQ ID NO: 26, LCDR2 с SEQ ID NO: 27 и LCDR3 с SEQ ID NO: 28, и CD3связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 33, HCDR2 с SEQ ID NO: 34, HCDR3 с SEQ ID NO: 35, LCDR1 с SEQ ID NO: 36, LCDR2 с SEQ ID NO: 37 и LCDR3 с SEQ ID NO: 38.
Вариант осуществления 99. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно варианту осуществления 97 или 98, в котором ВСМА-связывающий домен содержит VH с SEQ ID NO: 29 и VL SEQ ID NO: 30 и CD3-связывающий домен содержит VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40.
Вариант осуществления 100. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 97-99, в котором биспецифическое антитело BCMAxCD3 представляет собой изотип IgG4 и содержит фенилаланин в положении 405 и аргинин в положении 409 в HCl, а также лейцин в положении 405 и лизин в положении 409 в НС2, причем нумерация остатков соответствует каталогу ЕС.
Вариант осуществления 101. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно варианту осуществления 100, в котором биспецифическое антитело BCMAxCD3 дополнительно содержит пролин в положении 228, аланин в положении 234 и аланин в положении 235 как в HCl, так и в НС2.
Вариант осуществления 102. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 97-101, в котором биспецифическое антитело BCMAxCD3 содержит HCl с SEQ ID NO: 31, LC1 с SEQ ID NO: 32, HC2 с SEQ ID NO: 41 и LC2 с SEQ ID NO: 42.
Вариант осуществления 103. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 97-102, в котором рак представляет собой гематологическую злокачественную опухоль.
Вариант осуществления 104. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно варианту осуществления 103, в котором гематологическая злокачественная опухоль представляет собой множественную миелому.
Вариант осуществления 105. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно варианту осуществления 104, в котором множественная миелома представляет собой множественную миелому высокого риска.
Вариант осуществления 106. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно варианту осуществления 105, в котором субъект с множественной миеломой высокого риска имеет одну или более хромосомных аномалий, содержащих:
- 51 045878 t(4;14)(pl6;q32);
t(14;16)(q32;q23);
dell7p;
IqAmp;
t(4; 14)(pl6;q32) и t(14; 16)(q32;q23);
t(4;14)(pl6;q32) и dell7p;
t(14;16)(q32;q23) и dell7p; или t(4;14)(pl6;q32), t(14; 16)(q32;q23) и dell7p или любую их комбинацию.
Вариант осуществления 107. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 97-106, в котором у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению антителом к CD38, леналиномидом, бортезомибом, помалидомидом, карфилзомибом, элотозумабом, иксазомибом, мелфаланом или талидомидом или любой их комбинацией.
Вариант осуществления 108. Биспецифическое антитело к BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 97-107, в котором у субъекта наблюдается рецидив при лечении антителом к CD38.
Вариант осуществления 109. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 97-108, в котором антитело к CD38 содержит HCDR1 с SEQ ID NO: 6, HCDR2 с SEQ ID NO: 7, HCDR3 с SEQ ID NO: 8, LCDR1 с SEQ ID NO: 9, LCDR2 с SEQ ID NO: 10 и LCDR3 с SEQ ID NO: 11.
Вариант осуществления 110. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 97-109, в котором антитело к CD38 содержит VH с SEQ ID NO: 4 и VL с SEQ ID NO: 5.
Вариант осуществления 111. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 97-110, в котором антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
Вариант осуществления 112. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 97-111, в котором антитело к CD38 содержит НС с SEQ ID NO: 12 и LC с SEQ ID NO: 13.
Вариант осуществления 113. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 97-108, в котором антитело к CD38 содержит
V H с SEQ ID NO: 14 и VL с SEQ ID NO:15;
V H с SEQ ID NO: 16 и VL с SEQ ID NO:17;
V H с SEQ ID NO: 18 и VL с SEQ ID NO: 19; или
V H с SEQ ID NO: 20 и VL с SEQ ID NO:21.
Вариант осуществления 114. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно варианту осуществления 113, в котором антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
Вариант осуществления 115. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 97-114, в котором субъектом является человек.
Вариант осуществления 116. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 97-115, дополнительно включающему введение субъекту одного или более противораковых терапевтических средств.
Вариант осуществления 117. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно варианту осуществления 116, в котором один или более методов лечения рака выбирают из группы, состоящей из трансплантации аутогенных стволовых клеток (ASCT), лучевой терапии, хирургического вмешательства, химиотерапевтического препарата, иммуномодулятора и средства для таргетной противораковой терапии.
Вариант осуществления 118. Биспецифическое антитело BCMAxCD3 для применения согласно варианту осуществления 116, в котором один или более противораковых препаратов выбирают из группы, состоящей из леналидомида, талидомида, помалидомида, бортезомиба, карфилзомиба, элотозумаба, иксазомиба, мелфалана, преднизона или дексаметазона или любой их комбинации.
Вариант осуществления 119. Фармацевтическая композиция, содержащая биспецифическое антитело BCMAxCD3, содержащее ВСМА-связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 29 и VL SEQ ID NO: 30, и CD3 -связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40, и антитело к CD38, содержащее VH с SEQ ID NO: 4 и VL с SEQ ID NO: 5.
Вариант осуществления 120. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 119, в котором биспецифическое антитело BCMAxCD3 содержит НС1 с SEQ ID NO: 31, LC1 с SEQ ID NO: 32, НС2 с SEQ ID NO: 41 и LC2 с SEQ ID NO: 42 и антитело к CD38 содержит НС с SEQ ID NO: 12 и LC с SEQ ID NO: 13.
Вариант осуществления 121. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 119 или
- 52 045878
20, которая представляет собой несвязанную комбинацию.
Вариант осуществления 122. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 121, содержащая от около 20 мг/мл до около 120 мг/мл антитела к CD38 в около 25 мМ уксусной кислоты, около 60 мМ хлорида натрия, около 140 мМ маннита и около 0,04% мас./об. полисорбата-20 (PS-20); при рН около 5,5.
Вариант осуществления 123. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 121, содержащая около 1800 мг антитела к CD38 и около 30 000 Ед rHuPH20.
Вариант осуществления 124. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 123, содержащая около 120 мг/мл антитела к CD38 и около 2000 Ед/мл rHuPH20.
Вариант осуществления 125. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 124, дополнительно содержащая один или более эксципиентов.
Вариант осуществления 126. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 125, в которой один или более эксципиентов представляют собой гистидин, метионин, сорбит или полисорбат-20 (PS-20) или любую их комбинацию.
Вариант осуществления 127. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 126, содержащая:
от около 100 мг/мл до около 120 мг/мл антитела к CD38;
от около 5 мМ до около 15 мМ гистидина;
от около 100 мМ до около 300 мМ сорбита;
от около 0,01% мас./об. до около 0,04% масс./об. PS-20; и от около 1 мг/мл до около 2 мг/мл метионина, при рН около 5,5-5,6.
Вариант осуществления 128. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 127, содержащая около 10 мМ гистидина.
Вариант осуществления 129. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 127 или 128, содержащая около 300 мМ сорбита.
Вариант осуществления 130. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 127-129, содержащая около 0,04% (мас./об.) PS-20.
Вариант осуществления 131. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 127-130, содержащая около 1 мг/мл метионина.
Вариант осуществления 132. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 127-131, содержащая около 1800 мг антитела к CD38;
около 30 000 Ед rHuPH20;
около 10 мМ гистидина;
около 300 мМ сорбита;
около 0,04% (мас./об.) PS-20; и около 1 мг/мл метионина, при рН около 5,6.
Вариант осуществления 133. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 127-132, содержащая около 120 мг/мл антитела к CD38;
около 2000 Ед/мл rHuPH20;
около 10 мМ гистидина;
около 300 мМ сорбита;
около 0,04% (мас./об.) PS-20; и около 1 мг/мл метионина, при рН около 5,6.
Вариант осуществления 134. Набор, содержащий фармацевтическую композицию по любому из вариантов осуществления 119-133.
Вариант осуществления 135. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения в лечении субъекта, имеющего рак, в комбинации с антителом к CD38.
Вариант осуществления 136. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно варианту осуществления 135, в котором антитело к CD38 вводят субъекту перед введением перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства, которое связывает GPRC5D.
Вариант осуществления 137. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно варианту осуществления 135 или 136, в котором у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению предшествующим противораковым терапевтическим средством.
Вариант осуществления 138. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 135-137, в котором рак представляет собой рак с экспрессией GPRC5D.
Вариант осуществления 139. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 135-138, в кото
- 53 045878 ром рак с экспрессией GPRC5D представляет собой гематологическую злокачественную опухоль или солидную опухоль.
Вариант осуществления 140. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно варианту осуществления 139, в котором гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лейкоз, лимфому или множественную миелому.
Вариант осуществления 141. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно варианту осуществления 139, в котором солидная опухоль представляет собой рак яичников, рак легкого, рак желудка, рак предстательной железы, почечную карциному, рак печени, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак пищевода, рак мочевого пузыря, рак шейки матки или злокачественную меланому.
Вариант осуществления 142. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 135-141, в котором у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению антителом к CD38, леналиномидом, бортезомибом, помалидомидом, карфилзомибом, элотозумабом, иксазомибом, мелфаланом или талидомидом или любой их комбинацией.
Вариант осуществления 143. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 135-142, в котором у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению антителом к CD38.
Вариант осуществления 144. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 140-143, в котором множественная миелома представляет собой впервые выявленную множественную миелому.
Вариант осуществления 145. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 140-143, в котором множественная миелома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную множественную миелому.
Вариант осуществления 146. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 140-145, в котором множественная миелома представляет собой множественную миелому высокого риска.
Вариант осуществления 147. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно варианту осуществления 146, в котором субъект с множественной миеломой высокого риска имеет одну или более хромосомных аномалий, содержащих: t(4;14)(pl6;q32);
t(14;16)(q32;q23);
dell7p;
IqAmp;
t(4; 14)(pl6;q32) и t(14; 16)(q32;q23);
t(4;14)(pl6;q32) и dell7p;
t(14;16)(q32;q23) и dell7p; или t(4;14)(pl6;q32), t(14; 16)(q32;q23) и dell7p или любую их комбинацию.
Вариант осуществления 148. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 135-147, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывает CD3, CD3-эпсилон (CD3ε), CD8, KL2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195 или NKG2C.
Вариант осуществления 149. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 135-148, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство содержит GPRC5D-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 43, HCDR2 с SEQ ID NO: 44, HCDR3 с SEQ ID NO: 45, LCDR1 с SEQ ID NO: 46, LCDR2 с SEQ ID NO: 47 и LCDR3 с SEQ ID NO: 48, и CD3-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 33, HCDR2 с SEQ ID NO: 34, HCDR3 с SEQ ID NO: 35, LCDR1 с SEQ ID NO: 36, LCDR2 с SEQ ID NO: 37 и LCDR3 с SEQ ID NO: 38.
Вариант осуществления 150. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 135-149, в котором GPRC5D-связывающий домен содержит VH с SEQ ID NO: 49 и VL с SEQ ID NO: 50 и CD3связывающий домен содержит VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40.
Вариант осуществления 151. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 135-150, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5C, представляет собой мультиспецифическое антитело, CAR или Т-клетку, экспрессирующую CAR.
Вариант осуществления 152. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое свя
- 54 045878 зывает GPRC5D, для применения согласно варианту осуществления 151, в котором мультиспецифическое антитело представляет собой изотип IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4.
Вариант осуществления 153. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 151-152, в котором мультиспецифическое антитело содержит одну или более замен в Fc-области, которые уменьшают связывание мультиспецифического антитела с FcY-рецептором (FcyR).
Вариант осуществления 154. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 151-153, в котором одну или более замен в Fc-области выбирают из группы, состоящей из F234A/L235A на IgG4, L234A/L235A на IgG1, V234A/G237A/ P238S/H268A/V309L/A330S/P331S на IgG2, F234A/L235A на IgG4, S228P/F234A/ L235A на IgG4, N297A на всех изотопах Ig, V234A/G237A на IgG2, K214T/E233P/ L234V/L235A/G236-делеции/А327G/Р331А/D365Е/L358М на IgG1, H268Q/V309L/A330S/P331S на IgG2, S267E/L328F на IgG1, L234F/L235E/D265A на IgG1, L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S на IgG1, S228P/F234A/L235A/G237A/P238S на IgG4 и S228Р/F234А/L235А/G236-делеции/G237А/Р238S на IgG4, причем нумерация остатков соответствует каталогу ЕС.
Вариант осуществления 155. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D для применения согласно варианту осуществления 154, в котором мультиспецифическое антитело дополнительно содержит замену S228P.
Вариант осуществления 156. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 151-155, в котором мультиспецифическое антитело содержит одну или более асимметричных замен в первом домене СН3, во втором домене СН3 или как в первом домене СН3, так и во втором домене СН3.
Вариант осуществления 157. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно варианту осуществления 156, в котором одну или более асимметричных замен выбирают из группы, состоящей из F450L/K409R, дикого типа/F409L_R409K, T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S,
F405W/T394S и T366W/T366S_L368A_Y407V, L351Y_F405A_Y407V/T394W,
T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V,L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F,
Y407A/T366A_K409F и T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W.
Вариант осуществления 158. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 151-157, в котором мультиспецифическое антитело содержит НС с SEQ ID NO: 51, LC1 с SEQ ID NO: 52, НС2 с SEQ ID NO: 41 и LC2 с SEQ ID NO: 42.
Вариант осуществления 159. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 135-158, в котором антитело к CD38 содержит HCDR1 с SEQ ID NO: 6, HCDR2 с SEQ ID NO: 7, HCDR3 с SEQ ID NO: 8, LCDR1 с SEQ ID NO: 9, LCDR2 с SEQ ID NO: 10 и LCDR3 с SEQ ID NO: 11.
Вариант осуществления 160. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 135-159, в котором антитело к CD38 содержит VH с SEQ ID NO: 4 и VL с SEQ ID NO: 5.
Вариант осуществления 161. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 135-160, в котором антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
Вариант осуществления 162. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 135-161, в котором антитело к CD38 содержит НС с SEQ ID NO: 12 и LC с SEQ ID NO: 13.
Вариант осуществления 163. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 135-158, в котором антитело к CD38 содержит:
VH с SEQ ID NO: 14 и VL с SEQ ID NO:15;
VH с SEQ ID NO: 16 и VL с SEQ ID NO:17;
VH с SEQ ID NO: 18 и VL с SEQ ID NO: 19; или
VH с SEQ ID NO: 20 и VL с SEQ ID NO:21.
Вариант осуществления 164. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно варианту осуществления 163, в котором антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
Вариант осуществления 165. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 135-164, в котором антитело к CD38 вводят в дозе от около 8 мг/кг до около 16 мг/кг.
Вариант осуществления 166. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 135-165, в кото
- 55 045878 ром перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, и антитело к CD38 вводят путем внутривенной инъекции.
Вариант осуществления 167. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 135-165, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, вводят путем внутривенной инъекции, а антитело к CD38 вводят путем подкожной инъекции.
Вариант осуществления 168. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 135-167, в котором субъектом является человек.
Вариант осуществления 169. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 135-168, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, представляет собой биспецифическое антитело GPRC5DxCD3.
Вариант осуществления 170. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 135-170, дополнительно включающему введение субъекту одного или более противораковых терапевтических средств.
Вариант осуществления 171. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно варианту осуществления 170, в котором один или более методов лечения рака выбирают из группы, состоящей из трансплантации аутогенных стволовых клеток (ASCT), лучевой терапии, хирургического вмешательства, химиотерапевтического препарата, иммуномодулятора и средства для таргетной противораковой терапии.
Вариант осуществления 172. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно варианту осуществления 170, в котором один или более противораковых препаратов выбирают из группы, состоящей из леналидомида, талидомида, помалидомида, бортезомиба, карфилзомиба, элотозумаба, иксазомиба, мелфалана, дексаметазона или преднизона.
Вариант осуществления 173. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 135-172, в котором антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей от около 20 мг/мл до около 120 мг/мл антитела к CD38 в около 25 мМ уксусной кислоты, около 60 мМ хлорида натрия, около 140 мМ маннита и около 0,04% мас./об. полисорбата-20 (PS-20); при рН около 5,5.
Вариант осуществления 174. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 135-172, в котором антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей около 1800 мг антитела к CD38 и около 30 000 Ед rHuPH20.
Вариант осуществления 175. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно варианту осуществления 174, в котором антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей около 120 мг/мл антитела к CD38 и около 2000 Ед/мл rHuPH20.
Вариант осуществления 176. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно варианту осуществления 174 или 175, в котором антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей от около 100 мг/мл до около 120 мг/мл антитела к CD38;
от около 5 мМ до около 15 мМ гистидина;
от около 100 мМ до около 300 мМ сорбита;
от около 0,01% мас./об. до около 0,04% мас./об. PS-20; и от около 1 мг/мл до около 2 мг/мл метионина, при рН около 5,5-5,6.
Вариант осуществления 177. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 174-176, в котором антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей около 1800 мг антитела к CD38;
около 30 000 Ед rHuPH20;
около 10 мМ гистидина;
около 300 мМ сорбита;
около 0,04% (мас./об.) PS-20; и около 1 мг/мл метионина, при рН около 5,6.
Вариант осуществления 178. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает GPRC5D, для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 174-177, в котором антитело к CD38 вводят или предоставляют для введения в фармацевтической композиции, содержащей около 120 мг/мл антитела к CD38;
- 56 045878 около 2000 Ед/мл rHuPH20;
около 10 мМ гистидина;
около 300 мМ сорбита;
около 0,04% (мас./об.) PS-20; и около 1 мг/мл метионина, при рН около 5,6.
Вариант осуществления 179. Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 для применения в лечении субъекта, имеющего рак, причем у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению предшествующим противораковым терапевтическим средством.
Вариант осуществления 180. Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 для применения согласно варианту осуществления 179, в котором биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 содержит GPRC5Dсвязывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 43, HCDR2 с SEQ ID NO: 44, HCDR3 с SEQ ID NO: 45, LCDR1 с SEQ ID NO: 46, LCDR2 с SEQ ID NO: 47 и LCDR3 с SEQ ID NO: 48, и CD3связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 33, HCDR2 с SEQ ID NO: 34, HCDR3 с SEQ ID NO: 35, LCDR1 с SEQ ID NO: 36, LCDR2 с SEQ ID NO: 37 и LCDR3 с SEQ ID NO: 38.
Вариант осуществления 181. Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 для применения согласно варианту осуществления 179 или 180, в котором GPRC5D-связывающий домен содержит VH с SEQ ID NO: 49 и VL с SEQ ID NO: 50 и CD3-связывающий домен содержит VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40.
Вариант осуществления 182. Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 179-181, в котором биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 представляет собой изотип IgG4 и содержит фенилаланин в положении 405 и аргинин в положении 409 в HCl, а также лейцин в положении 405 и лизин в положении 409 в НС2, причем нумерация остатков соответствует каталогу ЕС.
Вариант осуществления 183. Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 для применения согласно варианту осуществления 182, в котором биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 дополнительно содержит пролин в положении 228, аланин в положении 234 и аланин в положении 235 как в HCl, так и в НС2.
Вариант осуществления 184. Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 179-183, в котором биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 содержит HCl с SEQ ID NO: 51, LC1 с SEQ ID NO: 52, НС2 с SEQ ID NO: 41 и LC2 с SEQ ID NO: 42.
Вариант осуществления 185. Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 179-184, в котором рак представляет собой гематологическую злокачественную опухоль или солидную опухоль.
Вариант осуществления 186. Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 для применения согласно варианту осуществления 185, в котором рак представляет собой множественную миелому, лимфому, меланому, рак молочной железы, рак эндометрия, рак яичника, рак легкого, рак желудка, рак предстательной железы, почечную карциному, рак печени, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак пищевода, рак мочевого пузыря или рак шейки матки.
Вариант осуществления 187. Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 для применения согласно варианту осуществления 186, в котором множественная миелома представляет собой множественную миелому высокого риска.
Вариант осуществления 188. Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 для применения согласно варианту осуществления 187, в котором субъект с множественной миеломой высокого риска имеет одну или более хромосомных аномалий, содержащих:
t(4;14)(pl6;q32);
t(14;16)(q32;q23);
dell7p;
IqAmp;
t(4;14)(pl6;q32) и t(14;16)(q32;q23);
t(4;14)(pl6;q32) и dell7p;
t(14;16)(q32;q23) и dell7p; или t(4;14)(pl6;q32), t(14;16)(q32;q23) и dell7p или любую их комбинацию.
Вариант осуществления 189. Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 179-188, в котором у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению антителом к CD38, леналиномидом, бортезомибом, помалидомидом, карфилзомибом, элотозумабом, иксазомибом, мелфаланом или талидомидом или любой их комбинацией.
Вариант осуществления 190. Биспецифическое антитело к GPRC5DxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 179-189, в котором у субъекта наблюдается рецидив или
- 57 045878 рефрактерность к лечению антителом к CD38.
Вариант осуществления 191. Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 179-190, в котором антитело к CD38 содержит HCDR1 с SEQ ID NO: 6, HCDR2 с SEQ ID NO: 7, HCDR3 с SEQ ID NO: 8, LCDR1 с SEQ ID NO: 9, LCDR2 с SEQ ID NO: 10 и LCDR3 с SEQ ID NO: 11.
Вариант осуществления 192. Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 179-191, в котором антитело к CD38 содержит VH с SEQ ID NO: 4 и VL с SEQ ID NO: 5.
Вариант осуществления 193. Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 179-192, в котором антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
Вариант осуществления 194. Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 179-193, в котором антитело к CD38 содержит НС с SEQ ID NO: 12 и LC с SEQ ID NO: 13.
Вариант осуществления 195. Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 179-190, в котором антитело к CD38 содержит
VH с SEQ ID NO: 14 и VL с SEQ ID NO: 15;
VH с SEQ ID NO: 16 и VL с SEQ ID NO: 17;
VH с SEQ ID NO: 18 и VL с SEQ ID NO: 19; или
VH с SEQ ID NO: 20 и VL с SEQ ID NO: 21.
Вариант осуществления 196. Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 для применения согласно варианту осуществления 195, в котором антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
Вариант осуществления 197. Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 179-196, в котором субъектом является человек.
Вариант осуществления 198. Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 179-197, дополнительно включающему введение субъекту одного или более противораковых терапевтических средств.
Вариант осуществления 199. Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 для применения согласно варианту осуществления 198, в котором один или более методов лечения рака выбирают из группы, состоящей из трансплантации аутогенных стволовых клеток (ASCT), лучевой терапии, хирургического вмешательства, химиотерапевтического препарата, иммуномодулятора и средства для таргетной противораковой терапии.
Вариант осуществления 200. Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 для применения согласно варианту осуществления 198, в котором один или более методов лечения рака выбирают из группы, состоящей из леналидомида, талидомида, помалидомида, бортезомиба, карфилзомиба, элотозумаба, иксазомиба, мелфалана, дексаметазона, винкристина, циклофосфамида, гидроксидаунорубицина, преднизона, ритуксимаба, иматиниба, дазатиниба, нилотиниба, босутиниба, понатиниба, бафетиниба, саракатиниба, тозасертиба или данусертиба, цитарабина, даунорубицина, идарубицина, митоксантрона, гидроксимочевины, децитабина, кладрибина, флударабина, топотекана, этопозид-6-тиогуанина, кортикостероида, метотрексата, 6-меркаптопурина, азацитидина, триоксида мышьяка и полностью транс-ретиноевой кислоты или любых их комбинаций.
Вариант осуществления 201. Фармацевтическая комбинация, содержащая биспецифическое антитело GPRC5DxCD3, содержащее GPRC5D-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 43, HCDR2 с SEQ ID NO: 44, HCDR3 с SEQ ID NO: 45, LCDR1 с SEQ ID NO: 46, LCDR2 с SEQ ID NO: 47 и LCDR3 с SEQ ID NO: 48, и CD3-связывающий домен, содержащий HCDR1 с SEQ ID NO: 33, HCDR2 с SEQ ID NO: 34, HCDR3 с SEQ ID NO: 35, LCDR1 с SEQ ID NO: 36, LCDR2 с SEQ ID NO: 37 и LCDR3 с SEQ ID NO: 38, и антитело к CD38, содержащее HCDR1 с SEQ ID NO: 6, HCDR2 с SEQ ID NO: 7, HCDR3 с SEQ ID NO: 8, LCDR1 с SEQ ID NO: 9, LCDR2 с SEQ ID NO: 10 и LCDR3 c SEQ ID NO: 11.
Вариант осуществления 202. Фармацевтическая комбинация по варианту осуществления 201, в которой GPRC5D-связывающий домен содержит VH с SEQ ID NO: 49 и VL с SEQ ID NO: 50 и CD3связывающий домен содержит VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40, и антитело к CD38 содержит VH с SEQ ID NO: 4 и VL с SEQ ID NO: 5.
Вариант осуществления 203. Фармацевтическая комбинация по варианту осуществления 201 или 202, в которой биспецифическое антитело GPRC5CxCD3 содержит HCl с SEQ ID NO: 51, LC1 с SEQ ID NO: 52, НС2 с SEQ ID NO: 41 и LC2 с SEQ ID NO: 42, и антитело к CD38 содержит НС с SEQ ID NO: 12 и LC с SEQ ID NO: 13.
Вариант осуществления 204. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 201-203, которая представляет собой несвязанную комбинацию.
Вариант осуществления 205. Фармацевтическая комбинация по варианту осуществления 204, содержащая от около 20 мг/мл до около 120 мг/мл антитела к CD38 в около 25 мМ уксусной кислоты, около 60 мМ хлорида натрия, около 140 мМ маннита и около 0,04% мас./об. полисорбата-20 (PS-20); при рН около 5,5.
- 58 045878
Вариант осуществления 206. Фармацевтическая комбинация по варианту осуществления 204, содержащая около 1800 мг антитела к CD38 и около 30 000 Ед rHuPH20.
Вариант осуществления 207. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 206, содержащая около 120 мг/мл антитела к CD38 и около 2000 Ед/мл rHuPH20.
Вариант осуществления 208. Фармацевтическая комбинация по варианту осуществления 207, дополнительно содержащая один или более эксципиентов.
Вариант осуществления 209. Фармацевтическая комбинация по варианту осуществления 208, в которой один или более эксципиентов представляют собой гистидин, метионин, сорбит или полисорбат-20 (PS-20) или любую их комбинацию.
Вариант осуществления 210. Фармацевтическая комбинация по варианту осуществления 209, со держащая:
от около 100 мг/мл до около 120 мг/мл антитела к CD38;
от около 5 мМ до около 15 мМ гистидина;
от около 100 мМ до около 300 мМ сорбита;
от около 0,01% мас./об. до около 0,04% мас./об. PS-20; и от около 1 мг/мл до около 2 мг/мл метионина, при рН около 5,5-5,6.
Вариант осуществления 211. Фармацевтическая комбинация по варианту осуществления 209 или 210, содержащая около 10 мМ гистидина.
Вариант осуществления 212. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 209-211, содержащая около 300 мМ сорбита.
Вариант осуществления 213. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 209-212, содержащая около 0,04% (мас./об.) PS-20.
Вариант осуществления 214. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 209-213, содержащая около 1 мг/мл метионина.
Вариант осуществления 215. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 209-214, содержащая около 1800 мг антитела к CD38;
около 30 000 Ед rHuPH20;
около 10 мМ гистидина;
около 300 мМ сорбита;
около 0,04% (мас./об.) PS-20; и около 1 мг/мл метионина, при рН около 5,6.
Вариант осуществления 216. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 209-215, содержащая около 120 мг/мл антитела к CD38;
около 2000 Ед/мл rHuPH20;
около 10 мМ гистидина;
около 300 мМ сорбита;
около 0,04% (мас./об.) PS-20; и около 1 мг/мл метионина, при рН около 5,6.
Вариант осуществления 217. Набор, содержащий фармацевтическую комбинацию по любому из вариантов осуществления 201-215.
Вариант осуществления 218. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает CD19, для применения в лечении субъекта, имеющего рак, в комбинации с антителом к CD38.
Вариант осуществления 219. Антитело к CD38 для применения в повышении эффективности перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства, которое связывает CD19, у субъекта, имеющего рак, причем субъекта лечили антителом к CD38 перед введением перенаправляющего Т-клетки терапевтического средства, которое связывает CD19.
Вариант осуществления 220. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство или антитело к CD38 для применения согласно варианту осуществления 218 или 219, в котором у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению предшествующим противораковым терапевтическим средством.
Вариант осуществления 221. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство или антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 218-221, в котором рак представляет собой гематологическую злокачественную опухоль или солидную опухоль.
Вариант осуществления 222. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство или антитело к CD38 для применения согласно варианту осуществления 221, в котором гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лимфому, злокачественную В-клеточную опухоль, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, DLBLC, ФЛ, МКЛ, В-клеточную лимфому маргинальной зоны (ЛМЗ), лимфому лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), ХЛЛ, ОЛЛ, ОМЛ, макроглобулинемию Вальденстрема или Т-клеточную лимфому.
Вариант осуществления 223. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство или антитело к CD38 для применения согласно варианту осуществления 221, в котором солидная опухоль представляет
- 59 045878 собой рак легкого, рак печени, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак яичника, рак поджелудочной железы, меланому, глиобластому, рак предстательной железы, рак пищевода или рак желудочно-кишечного тракта.
Вариант осуществления 224. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство или антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 218-223, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство связывает CD3-эпсилон (CD3ε), CD8, KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195 или NKG2C.
Вариант осуществления 225. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство или антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 218-224, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывается с CD19, содержит CD19связывающий домен блинатумомаба, аксикабтагена силолейсела, тисагенлеклейсела-Т, инебилизумаба, лизокабтагена маралейсела, XmAb-5574, CIK-CAR.CD19, ICTCAR-011, IM-19, JCAR-014, лонкастуксимаба тезирина, MB-CART2019.1, OXS-1550, PBCAR-0191, PCAR-019, PCAR-119, Senl-001, TI-1007, XmAb-5871, PTG-01, PZ01, Senl_1904A, Senl_1904B, UCART-19, CSG-CD19, DI-B4, ET-190, GC-007F или GC-022.
Вариант осуществления 226. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство или антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 218-225, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывается с CD19, содержит слепое блинатумомаб, аксикабтаген силолейсел, тисагенлеклейсел-Т, инебилизумаб, лизокабтаген маралейсел, XmAb5574, CIK-CAR.CD19, ICTCAR-011, IM-19, JCAR-014, лонкастуксимаб тезирин, MB-CART2019,l, OXS1550, PBCAR-0191, PCAR-019, PCAR-119, Senl-001, TI-1007, XmAb-5871, PTG-01, PZ01, Senl_1904 A, Senl_1904 B, UCART-19, CSG-CD19, DI-B4, ET-190, GC-007 F или GC-022.
Вариант осуществления 227. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство или антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 218-226, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает CD19, представляет собой мультиспецифическое антитело, CAR или Т-клетку, экспрессирующую CAR.
Вариант осуществления 228. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство или антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 218-227, в котором антитело к CD38 содержит HCDR1 с SEQ ID NO: 6, HCDR2 с SEQ ID NO: 7, HCDR3 с SEQ ID NO: 8, LCDR1 с SEQ ID NO: 9, LCDR2 с SEQ ID NO: 10 И LCDR3 с SEQ ID NO: 11.
Вариант осуществления 229. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство или антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 218-228, в котором антитело к CD38 содержит VH с SEQ ID NO: 4 и VL с SEQ ID NO: 5.
Вариант осуществления 230. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство или антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 218-229, в котором антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
Вариант осуществления 231. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство или антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 218-230, в котором антитело к CD38 содержит НС с SEQ ID NO: 12 и LC с SEQ ID NO: 13.
Вариант осуществления 232. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство или антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 218-227, в котором антитело к CD38 содержит
VH с SEQ ID NO: 14 и VL с SEQ ID NO: 15;
VH с SEQ ID NO: 16 и VL с SEQ ID NO: 17;
VH с SEQ ID NO: 18 и VL с SEQ ID NO: 19; или
VH с SEQ ID NO: 20 и VL с SEQ ID NO: 21.
Вариант осуществления 233. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство или антитело к CD38 для применения согласно варианту осуществления 232, в котором антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
Вариант осуществления 234. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство или антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 218-233, в котором антитело к CD38 вводят в дозе от около 8 мг/кг до около 16 мг/кг.
Вариант осуществления 235. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство или антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 218-234, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает CD19, и антитело к CD38 вводят путем внутривенной инъекции.
Вариант осуществления 236. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство или антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 218-234, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает CD19, вводят путем внутривенной инъекции, а антитело к CD38 вводят путем подкожной инъекции.
Вариант осуществления 237. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство или антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 218-236, в котором субъек
- 60 045878 том является человек.
Вариант осуществления 238. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство или антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 218-237, в котором перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, которое связывает CD19, представляет собой биспецифическое антитело CD19xCD3.
Вариант осуществления 239. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство или антитело к CD38 для применения согласно любому одному из вариантов осуществления 218-238, дополнительно включающему введение субъекту одного или более противораковых терапевтических средств.
Вариант осуществления 240. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство или антитело к CD38 для применения согласно варианту осуществления 238, в котором один или более методов лечения рака выбирают из группы, состоящей из трансплантации аутогенных стволовых клеток (ASCT), лучевой терапии, хирургического вмешательства, химиотерапевтического препарата, иммуномодулятора и средства для таргетной противораковой терапии.
Вариант осуществления 241. Фармацевтическая комбинация, содержащая биспецифическое антитело CD19xCD3, содержащее блинатумомаб с SEQ ID NO: 53, и антитело к CD38, содержащее HCDR1 с SEQ ID NO: 6, HCDR2 с SEQ ID NO: 7, HCDR3 с SEQ ID NO: 8, LCDR1 с SEQ ID NO: 9, LCDR2 с SEQ ID NO: 10 и LCDR3 с SEQ ID NO: 11.
Вариант осуществления 242. Фармацевтическая комбинация по варианту осуществления 241, в котором антитело к CD38 содержит VH с SEQ ID NO: 4 и VL с SEQ ID NO: 5.
Вариант осуществления 243. Фармацевтическая комбинация по варианту осуществления 241 или 242, в котором антитело к CD38 содержит НС с SEQ ID NO: 12 и LC c SEQ ID NO: 13.
Вариант осуществления 244. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 241-243, которая представляет собой несвязанную комбинацию.
Вариант осуществления 245. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 241-244, содержащая от около 20 мг/мл до около 120 мг/мл антитела к CD38 в около 25 мМ уксусной кислоты, около 60 мМ хлорида натрия, около 140 мМ маннита и около 0,04% мас./об. полисорбата-20 (PS-20) при рН около 5,5.
Вариант осуществления 246. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 241-243, содержащая около 1800 мг антитела к CD38 и около 30 000 Ед rHuPH20.
Вариант осуществления 247. Фармацевтическая комбинация по варианту осуществления 246, содержащая около 120 мг/мл антитела к CD38 и около 2000 Ед/мл rHuPH20.
Вариант осуществления 248. Фармацевтическая комбинация по варианту осуществления 246 или 257, дополнительно содержащая один или более эксципиентов.
Вариант осуществления 249. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 246-248, в которой один или более эксципиентов представляют собой гистидин, метионин, сорбит или полисорбат-20 (PS-20) или любую их комбинацию.
Вариант осуществления 250. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 246-249, содержащая от около 100 мг/мл до около 120 мг/мл антитела к CD38;
от около 5 мМ до около 15 мМ гистидина;
от около 100 мМ до около 300 мМ сорбита;
от около 0,01% мас./об. до около 0,04% мас./об. PS-20; и от около 1 мг/мл до около 2 мг/мл метионина, при рН около 5,5-5,6.
Вариант осуществления 251. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 246-250, содержащая около 10 мМ гистидина.
Вариант осуществления 252. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 246-251, содержащая около 300 мМ сорбита.
Вариант осуществления 253. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 246-252, содержащая около 0,04% (мас./об.) PS-20.
Вариант осуществления 254. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 246-253, содержащая около 1 мг/мл метионина.
Вариант осуществления 255. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 246-254, содержащая около 1800 мг антитела к CD38;
около 30 000 Ед rHuPH20;
около 10 мМ гистидина;
около 300 мМ сорбита;
около 0,04% (мас./об.) PS-20; и около 1 мг/мл метионина, при рН около 5,6.
Вариант осуществления 256. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 246-255, содержащая около 120 мг/мл антитела к CD38;
- 61 045878 около 2000 Ед/мл rHuPH20;
около 10 мМ гистидина;
около 300 мМ сорбита;
около 0,04% (мас./об.) PS-20; и около 1 мг/мл метионина, при рН около 5,6.
Вариант осуществления 257. Набор, содержащий фармацевтическую композицию по любому из вариантов осуществления 241-256.
Примеры
Представленные ниже примеры приведены для дополнительного описания некоторых из описываемых в настоящем документе вариантов осуществления. Примеры призваны проиллюстрировать, но не ограничить описанные варианты осуществления.
Общие способы и материалы
Антитела и реагенты.
Антитело к BCMA/CD3 JNJ-957 (описанное в WO2017031104A1) и даратумумаб были произведены компанией Janssen Pharmaceuticals. В качестве контрольных антител использовали CNTO7008 (CD3xnull), BC3B4 (BCMAxnull) и 3930 (изотипический контроль IgG); все они произведены компанией Janssen Pharmaceuticals. JNJ-957 также называется JNJ-7957.
JNJ-957 содержит ВСМА-связывающее плечо ВСМВ69 и CD3-связывающее плечо CD3B219, аминокислотные последовательности которых представлены в табл. 3 и табл. 4 соответственно.
Таблица 3
Регион | Последовательность | SEQ ID NO: | |
ВСМВ69 | HCDR1 | SGSYFWG | 23 |
HCDR2 | SIYYSGITYYNPSLKS | 24 | |
HCDR3 | HDGAVAGLFDY | 25 | |
LCDR1 | GGNNIGSKSVH | 26 | |
LCDR2 | DDSDRPS | 27 | |
LCDR3 | QVWDSSSDHVV | 28 | |
VH | QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSGSYFW GWIRQPPGKGLEWIGSIYYSGITYYNPSLKSRVTISV DTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARHDGAVAGL FDYWGQGTLVTVSS | 29 | |
VL | SYVLTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWY QQPPGQAPVVVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTA TLTISRVEAGDEAVYYCQVWDSSSDHVVFGGGTK LTVLGQP | 30 | |
НС | QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSGSYFW GWIRQPPGKGLEWIGSIYYSGITYYNPSLKSRVTISV DTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARHDGAVAGL FDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSEST AALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVL QSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTK VDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVE VHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGK EYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPP SQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVF SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | 31 | |
LC | SYVLTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWY QQPPGQAPVVVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTA TLTISRVEAGDEAVYYCQVWDSSSDHVVFGGGTK LTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD FYPGAVTVAWKGDSSPVKAGVETTTPSKQSNNKY AASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVA PTECS | 32 |
- 62 045878
Таблица 4
Регион | Последовательность | SEQ ID NO: | |
CD3B219 | HCDR1 | TYAMN | 33 |
HCDR2 | RIRSKYNNYATYYAASVKG | 34 | |
HCDR3 | HGNFGNSYVSWFAY | 35 | |
LCDR1 | RSSTGAVTTSNYAN | 36 | |
LCDR2 | GTNKRAP | 37 | |
LCDR3 | ALWYSNLWV | 38 | |
VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYA MNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYAA SVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYY CARHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSS | 39 | |
VL | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNY ANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGS LLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCALWYSNLWV FGGGTKLTVLGQP | 40 | |
НС | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYA MNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYAA SVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYY CARHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTK GPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVT VSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTV PSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGP PCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEV TCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKP REEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKV SNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNY KTTPPVLDSDGSFLLYSKLTVDKSRWQEGNVFS CSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | 41 | |
LC | QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNY ANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGS LLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCALWYSNLWV FGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKA TLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTT PSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVT HEGSTVEKTVAPTECS | 42 |
Клетки костного мозга и мононуклеарные клетки периферической крови.
Мононуклеарные клетки периферической крови (МНК ПК), полученные от здоровых доноров и пациентов с ММ, и мононуклеарные клетки костного мозга (МНК КМ), полученные из аспиратов КМ от пациентов с ММ, выделяли путем центрифугирования в градиенте плотности с фиколлом и гипаком.
Клеточные линии и культивирование.
Клеточные линии множественной миеломы с трансдуцированным геном люциферазы (LUC) UM9, RPMI8226, U266 и MM1.S, а также нетрансдуцированные клеточные линии множественной миеломы NCI-H929 и RPMI8226 культивировали в RPMI 1640 (Invitrogen), с добавлением 10%-й эмбриональной бычьей сыворотки (FBS; производства компании Lonza) и антибиотиков (100 единиц/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина; оба производства компании Life Technologies).
Анализ методом проточной цитометрии проб костного мозга и крови пациентов с ММ.
Локализованные в КМ клетки ММ идентифицировали и анализировали на уровни экспрессии маркеров клеточной поверхности путем окрашивания 1,0x106 клеток/мл HuMax-003 (CD38) FITC (это антитело связывается с эпитопом, отличным от эпитопа, связанного даратумумабом, производства компании Janssen Pharmaceuticals), CD138 РЕ, CD56 РС7, CD45 Krome Orange (все производства компании Beckman Coulter), CD269 (ВСМА) АРС (производства компании Biolegend), CD274 (PD-L1) BV421 и CD19 АРС-Н7 (оба производства компании Becton Dickinson). Подмножества иммунных клеток КМ или ПК выявляли и анализировали на уровни экспрессии маркеров клеточной поверхности путем окрашивания 1,0x106 клеток/мл CD45 Krome Orange, CD56 РС7 (оба производства компании Beckman Coulter), CD14 АРС-Н7, CD19 АРС-Н7, CD3 V450, CD4 АРС-Н7 или РЕ, CD8 FITC, CD45-RA АРС, CD127 РЕ.Су7, CD62L РЕ, CD274 (PD-1) BV421, CD16 АРС, HLA-DR APC-H7 (все производства компании Becton Dickinson) и CD25 РЕ (производства компании Dako). Все пробы КМ анализировали в течение 24 часов с мо
- 63 045878 мента сбора пробы.
Проточную цитометрию выполняли с использованием анализатора LSRFORTESSA с 7 лазерами (производства компании Becton Dickinson). Меченные флуоресцентным красителем гранулы (гранулы CS&T, производства компании Becton Dickinson) ежедневно использовали для мониторинга эффективности проточного цитометра и контроля оптического пути и скорости потока. Эта процедура позволяет получать управляемые стандартизированные результаты, а также определять долговременные смещения и случайные изменения в проточном цитометре. Никаких изменений, которые могли бы повлиять на результаты, не наблюдалось. Для определения наложения спектров использовали компенсирующие гранулы, а компенсацию автоматически рассчитывали с помощью программного обеспечения Diva. Данные проточной цитометрии анализировали с использованием программного обеспечения FACS Diva. Анализы ex vivo лизиса на основании проточной цитометрии в МНК КМ В анализах лизиса использовали МНК КМ, полученные от пациентов с ММ и содержащие опухолевые клетки, а также аутогенные эффекторные клетки. Жизнеспособность проб при инкубации составляла более 98%, что оценивали с использованием красителя 7-AAD (производства компании Becton Dickinson). Для анализов лизиса МНК КМ инкубировали в среде RPMI и 10%-й эмбриональной бычьей сыворотке с контрольным антителом или JNJ957 (0,0064-4,0 мкг/мл) и/или даратумумабом (10 мкг/мл) в 96-луночных планшетах с U-образным дном в течение 48 часов. Выживаемость первичных CD138+-клеток ММ в МНК КМ определяли методом проточной цитометрии, как описано ранее (van der Veers et al., Haematologica. 2011;96(2):284-290; van der Veer MS et al., Blood Cancer J. 2011;1(10):e41; Nijhof IS et al., Leukemia 2015;29(10):2039-2049; Nijhof IS, et al., Blood 2016;128(7):959-970.). В обоих анализах выжившие клетки ММ подсчитывали с помощью одноплатформенного проточного цитометрического анализа CD138+-клеток в присутствии флуоросфер Flow-Count (производства компании Beckman Coulter) и флуоресцентного реактивного красителя LIVE/DEAD Cell Stain Near-IR (производства компании Invitrogen) для определения абсолютного числа жизнеспособных клеток ММ. Затем рассчитывали процент лизиса, индуцированного JNJ-957, по следующей формуле: % лизиса клеток ММ=1 - (абсолютное число выживших CD138+-клеток в присутствии JNJ-957/абсолютное число выживших СВ138+-клеток в необработанных лунках) х 100%.
Индуцированную JNJ-957 активацию и дегрануляцию Т-клеток CD4+ и CD8+ анализировали методом основанной на проточной цитометрии детекции экспрессии на поверхности клеток CD25 и CD107а соответственно.
Анализ лизиса на основании проточной цитометрии в клеточных линиях ММ с МНК ПК в качестве эффекторных клеток.
ВСМА-положительные клеточные линии ММ совместно культивировали с МНК ПК от здоровых доноров или пациентов с ММ при соотношении эффектора и мишени 9:1 в 96-луночных планшетах с Uобразным дном в присутствии контрольных антител или JNJ-957 (0,00256-4,0 мкг/мл) в течение 48 ч. Выживаемость клеток ММ определяли методом проточной цитометрии, как описано выше.
Анализ лизиса на основании биолюминесцентной визуализации (БЛВ)с использованием LUCтрансдуцированных клеточных линий ММ
LUC-трансдуцированные клеточные линии ММ культивировали в присутствии или в отсутствие объединенных стромальных клеток КМ (СККМ), полученных от пациента с впервые выявленной ММ (n=12), в течение 16 ч перед инкубацией с эффекторными клетками (свежевыделенными МНК ПК от здоровых доноров), при соотношении эффектора и мишени 9:1, и серийными разведениями JNJ-957 (0,00256-4,0 мкг/мл) или контрольными антителами в 96-луночных планшетах с плоским дном (производства компании Greiner-Bio-One) в течение 48 часов. Затем определяли выживаемость LUC+-клеток ММ с помощью БЛВ через 10 минут после добавления субстрата люциферина (150 мкг/мл; производства компании Promega). Лизис клеток ММ определяли с помощью следующей формулы: % лизиса=1 - (средний сигнал БЛВ в присутствии эффекторных клеток и JNJ-957/средний сигнал БЛВ в присутствии эффекторных клеток в необработанных лунках) х 100%.
Для оценки влияния предварительной обработки МНК ПК in vivo посредством монотерапии даратумумабом на эффективность JNJ-957, LUC-трансдуцированную клеточную линию ММ 4 также совместно культивировали с МНК ПК, полученными от пациентов с ММ до начала монотерапии даратумумабом и во время наилучшего ответа на монотерапию даратумумабом (соотношение эффектор/мишень составляет 9:1). Анализ БЛВ проводили так, как описано выше.
Цитогенетический анализ.
Цитогенетические аномалии в очищенных клетках ММ оценивали по флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) и чипу однонуклеотидного полиморфизма (SNP). Заболевание высокого риска определялось наличием аномалий del(17p), del(1p), ampl(1q), t(4;14) или t(14;16)2.
Анализ растворимого ВСМА.
Растворимый ВСМА (sBCMA) измеряли в надосадочной жидкости клеточных культур с помощью 96-луночных планшетов MSD GOLD™ Small Spot Streptavidin SECTOR (производства компании Meso Scale Diagnostics) в соответствии с протоколом, рекомендованным производителем.
Анализ гранзима В.
- 64 045878
Гранзим В измеряли в надосадочной жидкости клеточных культур с использованием аналитических планшетов MSD R-Plex Granzyme В (производства компании Meso Scale Diagnostics) в соответствии с протоколом производителя.
Мультиплексный анализ цитокинов.
Цитокины [интерферон-гамма (ИФН-γ), интерлейкин (IL)-2, IL-6, IL-8, IL-10 и фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α)] в надосадочной жидкости клеточных культур анализировали с использованием набора V-Plex proinflammatory Panel 1 Human Kit (производства компании Meso Scale Diagnostics) в соответствии с протоколом производителя.
Статистика.
Сравнение между переменными проводили с использованием двухстороннего (парного) t-критерия Стьюдента, U-критерия Манна-Уитни или знакового рангового критерия с сопряженными парами Уилкоксона, в случае если данные не соответствуют нормальному распределению. Корреляции между переменными осуществляли с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Значимыми считали p-значения ниже 0,05. В случае комбинаторного лечения JNJ-957 и даратумумабом рассчитывали ожидаемые значения лизиса для проверки нулевой гипотезы о наличии только кумулятивного эффекта между JNJ-957 и даратумумабом при использовании следующей формулы: % ожидаемого лизиса = (% лизиса с JNJ-957 + % лизиса с даратумумабом) - (% лизиса с JNJ-957 х % лизиса с даратумумабом), как описано ранее 20·23·24. Нулевую гипотезу о кумулятивных эффектах отклоняли, если наблюдаемые значения были значительно выше (Р<0,05), чем ожидаемые значения.
Пример 1. Опосредованный JNJ-957 антителами к BCMA/CD3 лизис клеточных линий множественной миеломы ВСМА+ сопровождается активацией и дегрануляцией Т-клеток.
Влияние терапевтического средства JNJ-957 на опосредование лизиса клеточных линий множественной миеломы RPMI8226 (Фиг. 1), UM9 (Фиг. 2), U226 (Фиг. 3) и MM1.S (Фиг. 4) оценивали с использованием мононуклеарных клеток периферической крови здорового донора (HD) в качестве эффекторных клеток в диапазоне концентраций JNJ-957 (0,00128-4,0 мкг/мл). Терапевтическое средство JNJ-957 опосредовало лизис всех исследовавшихся клеточных линий дозозависимым образом и достигало почти 100% максимальной эффективности при концентрации антител около 0,1 мкг/мл в зависимости от клеточной линии, как показано На фиг. 1, 2, 3 и 4.
Ранее было показано, что BMSC защищают клетки ММ от различных агентов против ММ, включая даратумумаб и ММ-реактивные Т-клетки. Таким образом, оценивали потенциальное влияние клеточных взаимодействий BMSC-MM на эффективность JNJ-957. На активность JNJ-957 в отношении клеточных линий MM RPMI-8226, UM9 и U266 не влияло присутствие BMSC (данные не показаны). Хотя BMSC умеренно ингибировали опосредованный JNJ-957 лизис клеток ММ в клетках MM1.S при более низких концентрациях (Р<0,0001), этот эффект был полностью устранен увеличением дозы JNJ-7957.
Активацию Т-клеток оценивали в клеточной линии JAPMI 8226. Лечение JNJ-957 приводило к активации и дегрануляции Т-клеток CD4+ и CD8+ дозозависимым образом, о чем свидетельствует повышенная экспрессия, соответственно, CD25 и СЭ107а на поверхности клеток или доля дважды положительных по CD25 и СЭ107а клеток. На фиг. 5 показано опосредованное JNJ-957 увеличение процентной доли Т-клеток CD25+ CD4. На фиг. 6 показано опосредованное JNJ-957 увеличение процентной доли Тклеток CD107a+ CD4. На фиг. 7 показано опосредованное JNJ-957 увеличение процентной доли дважды положительных Т-клеток CD25+CD107+CD4. На фиг. 8 показано опосредованное JNJ-957 увеличение процентной доли Т-клеток CD25+CD8. На фиг. 9 показано опосредованное JNJ-957 увеличение процентной доли Т-клеток CD107a+CD8. На фиг. 10 показано опосредованное JNJ-957 увеличение процентной доли дважды положительных Т-клеток CD25+CD107+CD8.
Пример 2. Даратумумаб повышал эффективность перенаправляющих Т-клетки антител.
Пациенты.
Уровни экспрессии ВСМА, композицию подмножеств иммунных клеток и эффективность JNJ-957 ex vivo оценивали в 55 аспиратах КМ, полученных у 11 пациентов с впервые выявленным ММ, 21 пациента с рецидивирующей/рефрактерной ММ, ранее не получавших даратумумаб, и 17 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ММ, рефрактерных к даратумумабу (пациенты с рецидивом/рефрактерностью к даратумумабу были включены в фазу 1 и фазу 2 исследования даратумумаба в комбинации с полностью транс-ретиноевой кислотой (ПТРК); идентификатор клинического испытания NCT02751255) и у пациентов с первичным плазмоцитарным лейкозом (пПЦЛ; n=6). Последовательные пробы КМ получали у 8 пациентов, получавших лечение в исследовании DARA/ATRA, непосредственно перед началом монотерапии даратумумабом и в момент прогрессирования заболевания во время лечения даратумумабом. В этом же исследовании у 10 пациентов мы получали последовательные пробы периферической крови непосредственно перед началом монотерапии даратумумабом и в момент достижения максимального ответа при использовании даратумумаба.
В исследовании DARA/ATRA (NCT02751255) пациенты имели ММ, нуждающуюся в системной терапии, и испытывали рецидив или рефрактерность к > 2 предшествующих линий терапии. Возраст пациентов составлял > 18 лет, ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев, общее состояние по шка
- 65 045878 ле ВОЗ < 2, у пациентов имелись измеримые проявления заболевания.
Во время первой фазы исследования даратумумаб вводили в соответствии с рекомендованной дозой и схемой введения (16 мг/кг еженедельно в течение 8 недель, затем каждые 2 недели в течение 16 недель и каждые 4 недели до прогрессирования заболевания). Протоколы этических комитетов или экспертных советов организации исследовательского центра были одобрены в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, Международной конференции по гармонизации и Руководства по надлежащей клинической практике. Все пациенты предоставили письменное информированное согласие.
Исходные характеристики пациентов, включенных в исследование NCT02751255 фазы 1 и фазы 2, приведены в табл. 5 и табл. 6. Пациенты с РРММ получали в среднем 5 (с диапазоном 1-9) предшествующих линий терапии, а пациенты с РРММ, рефрактерной к даратумумабу, получали в среднем 6 (с диапазоном 3-12) предыдущих линий терапии. В табл. 7 представлены обновленные сводные данные по исходным характеристикам пациентов, включенных в исследование фазы 1 и фазы 2.
Таблица 5
ВВММ п=11 | РРММ п=19 | РРММ дара-Р п=15 | |
Возраст, медиана (диапазон) | 66 (31-80) | 66 (46-77) | 68 (48-80) |
Пол, мужской η (%) | 5(46) | 11 (58) | 9(60) |
М-белок, η (%) -IgG - IgA - Только FLC | 5(46) 0 6(55) | 13 (68) 0 6(32) | 11(73) 2(13) 2(13) |
ВВММ: впервые выявленная множественная миелома РРММ: рецидивирующая/рефрактерная множественная миелома РРММ: дара-Р, рефрактерная к даратумумабу множественная миелома |
Таблица 6
РРММ п=19 | РРММ дара-Р п=15 | |||
Предшествующие линии, η(диапазон) | 5 (1-9) | 6(3-12) | ||
Получали лечение п(%) | Рефрактерные п(%) | Получали лечение п(%) | Рефрактерные п(%) | |
Леналидомид | 16 (84) | 16 (84) | 15 (100) | 15 (100) |
Бортезомиб | 14 (74) | 14 (74) | 14 (93) | 9(60) |
Помалидомид | 12 (63) | 12 (63) | 10 (67) | 10 (67) |
Карфилзомиб | 5(21) | 4(21) | 4(26) | 4(26) |
Даратумумаб | 0 | 0 | 15 (100) | 15 (100) |
- 66 045878
Таблица 7
Параметр | ВВММ п=11 | Пациенты с РРММ, ранее не получавшие даратумумаб п=21 | Пациенты с РРММ, рефрактерные к даратумумабу п=17 | пПЦЛ п=6 |
Медианный возраст, лет (диапазон) | 66 (31- 80) | 66 (46-77) | 68 (48-80) | 65 (57- 98) |
Пол, мужской, η (%) | 5(45) | 11(52) | 9(53) | 2(33) |
Тип М-белка - IgG, η (%) - IgA, η (%) - Только FLC, η (%) - Неизвестно | 5(45) 0 6(55) 0 | 15(71) 1(5) 5(24) 0 | 13 (76) 2(12) 2(12) 0 | 2(33) 0 3 (50) 1(17) |
Цитогенетика, η (%) - Высокий риск* - Стандартный риск - Оценка отсутствует | 5(45) 5(45) 1(9) | 12 (57) 7(33) 2(10) | 9(53) 5(29) 3(18) | 3 (50) 1(17) 2(33) |
Предшествующие линии терапии, η (диапазон) | 0 | 3 (1-9) | 6(3-12) | 0 |
Последнее лечение - Без процедуры - На основе ΡΙ - На основе IMiD - PI+IMiD - Даратумумаб | 11(100) 0 0 0 0 | 0 2(10) 15(71) 4(19) 0 | 0 0 1(6) 1(6) 15 (88) | 6(100) 0 0 0 0 |
Леналидомид - получали лечение, η (%) - рефрактерны**, η (%) | н/д | 19(90)§ 18(86) | 17 (100) 17 (100) | н/д |
Бортезомиб - получали лечение, η (%) - рефрактерны**, η (%) | н/д | 17(81)| 10 (48) | 16 (94)$ 11 (65) | н/д |
Рефрактерны к помалидомиду**, п(%) | н/д | 13 (62) | 10 (59) | н/д |
Рефрактерны к карфилзомибу**, п(%) | н/д | 4(19) | 4(24) | н/д |
Рефрактерны к даратумумабу**, п(%) | н/д | 0 | 17 (100) | н/д |
Рефрактерны к элотузумабу**, η (%) | н/д | 2(10) | 1(6) | н/д |
Рефрактерны к иксазомибу**, η (%) | н/д | 1(5) | 1(6) | н/д |
^Заболевание высокого риска определялось наличием аномалий del(17p), del(1p), ampl(lq), t(4;14) или t(14;16).
**Рефрактерное заболевание определяется как прогрессирующее во время терапии заболевание, отсутствие ответа (менее чем PR) или прогрессирующее заболевание в течение 60 дней после прекращения лечения в соответствии с Международными едиными критериями ответа при множественной миеломе.
#Аспираты КМ получали немедленно в момент развития прогрессирующего заболевания во время монотерапии даратумумабом (n=15), a 2 пробы КМ получали через 22 и 48 месяцев после развития прогрессирования во время монотерапии даратумумабом, после 3 и 5 других линий лечения соответственно.
§ Кроме того, 1 из 19 пациентов не переносили леналидомид.
f Кроме того, 4 из 17 пациентов не переносили бортезомиб.
$ Кроме того, 3 из 16 пациентов не переносили бортезомиб.
Сокращения: ММ - множественная миелома; ВВММ - впервые выявленная ММ; РРММ - рецидивирующая/рефрактерная ММ; Дара - даратумумаб; пПЦЛ - первичный плазмоцитарный лейкоз; n - число; IgG - иммуноглобулин G; IgA - иммуноглобулин А; FLC - свободные легкие цепи; del - делеция; amp - амплификация; t - транслокация; PI -ингибитор протеосом; IMiD - иммуномодулирующее лекарственное средство.
- 67 045878
Результаты.
Даратумумаб опосредовал эффективный лизис клеток ММ у пациентов с впервые выявленной ММ (ВВММ) и пациентов с рецидивом/рефрактерностью, не получавших даратумумаб, в то время как пациенты с РРММ, рефрактерные к даратумумабу, были резистентны к лизису (фиг. 11).
В пробах пациентов с впервые выявленной (ВВ) ММ (n=8) средний лизис клеток ММ с помощью JNJ-957, 4,0 мкг/мл, составил 79% (диапазон: 66-92%; фиг. 12). Аналогичный лизис ММ, но с большей вариабельностью был достигнут в пробах рефрактерных к леналидомиду (LEN) пациентов (n=15; средний лизис при 4,0 мкг/мл: 69%; диапазон: 24-98%; фиг. 13), которые также были рефрактерны к бортезомибу (73%), помалидомиду (82%) и карфилзомибу (9%). JNJ-957 также оказался эффективным в пробах пациентов с ММ, которые были рефрактерны к даратумумабу (DARA) (n=11; средний лизис при 4,0 мкг/мл: 83%; диапазон: 52-99%; фиг. 14). Частота появления NK-и Т-клеток не изменялась ни в одной из проанализированных проб.
Контрольные антитела к CD3xnull и BCMAxnull показали значительно более низкую активность в пробах разных пациентов по сравнению с JNJ-957, что указывает на необходимость сшивания клетки ММ и эффекторных Т-клеток, а также на отсутствие прямого эффекта блокады ВСМА.
Опосредованный JNJ-957 лизис первичных клеток ММ был связан с дозозависимым увеличением процентного содержания активированных Т-клеток CD4+ и CD8'. что оценивали по экспрессии CD25активирующего антигена. Введение JNJ-957 также приводило к дегрануляции Т-клеток CD4+ и CD8+, определяемой по экспрессии CD107а на клеточной поверхности. Различия в степени активации и дегрануляции Т-клеток между пациентами с ВВММ, пациентами с РРММ, не получавшими даратумумаб (n=18), и пациентами с РРММ, рефрактерными к даратумумабу, отсутствовали. На фиг. 15 показано опосредованное JNJ-957 увеличение процентной доли Т-клеток CD25+CD4. На фиг. 16 показано опосредованное JNJ-957 увеличение процентной доли Т-клеток CD107a+CD4. На фиг. 17 показано опосредованное JNJ-957 увеличение процентной доли дважды положительных Т-клеток CD25+CD107+CD4. На фиг. 18 показано опосредованное JNJ-957 увеличение процентной доли Т-клеток CD25+CD8. На фиг. 19 показано опосредованное JNJ-957 увеличение процентной доли Т-клеток CD107a+CD8. На фиг. 20 показано опосредованное JNJ-957 увеличение процентной доли дважды положительных Т-клеток CD25+CD107+CD8.
Также оценивали уровни гранзима В и различных цитокинов в надосадочной жидкости МНК КМ, обработанных JNJ-957, от ранее не получавших даратумумаб и рефрактерных к даратумумабу пациентов с РРММ. Опосредованная JNJ-957 активация Т-клеток привела к дозозависимому повышению уровней гранзима В, IFN-γ, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10 и TNF-α (данные не показаны).
Во всех пробах КМ эффективность JNJ-957 в опосредовании уничтожения клеток ММ не была связана ни с характеристиками опухоли (экспрессия ВСМА или PD-L1, присутствие стандартных цитогенетических аномалий или цитогенетических аномалий высокого риска), ни с характеристиками пациента, такими как соотношение эффектор:мишень, состав Т-клеточной системы или экспрессия PD-1/HLA-DR на Т-клетках. Однако при раздельном анализе категорий пациентов уровни экспрессии ВСМА (фиг. 21) и PD-L1 (фиг. 22) были значительно выше у пациентов с РРММ по сравнению с пациентами с ВВММ, независимо от введения даратумумаба. Хотя число пациентов было небольшим, активность JNJ-957 имела обратную корреляцию с уровнями экспрессии PD-L1 у не получавших даратумумаб пациентов с РРММ (Р=0,045).
Композицию иммунных клеток в пробах аспиратов КМ пациентов с ВВММ, пациентов с РРММ, не получавших даратумумаб, и пациентов с РРММ, рефрактерных к даратумумабу, оценивали для получения представления о дифференциальном эффекте JNJ-957 в пробах, полученных в трех подгруппах пациентов. В объединенной группе пациентов усиленный опосредованный JNJ-7957 лизис клеток ММ был связан с высокой частотой появления Т-клеток (Р=0,034) и высоким соотношением Е:Т (Р=0,029). Другие параметры, связанные с иммунной системой (число Т-клеток, Treg, Т-клеток PD-1+, T-клеток HLA-DR+ или интактных Т-клеток), не влияли на лизис клеток ММ, опосредованный JNJ-7957.
При анализе подгрупп у пациентов с РРММ наблюдалась значительно более высокая частота появления Treg (фиг. 23) и активированных Т-клеток (определяемая по экспрессии HLA-DR) (Фиг. 24) и более низкая частота появления интактных Т-клеток по сравнению с пациентами с ВВММ. Кроме того, пробы пациентов, рефрактерных к даратумумабу, содержали значительно больше Т-клеток TEMRA, чем пробы пациентов, не получавших даратумумаб (фиг. 25). Однако в данном анализе подгрупп частота появления активированных, интактных, центральных клеток памяти (СМ), эффекторных клеток памяти (ЕМ) или Т-клеток TEMRA не была связана с ответом на JNJ-7957. Продемонстрировано, что высокое исходное процентное содержание Treg оказывает отрицательное влияние на опосредованный JNJ-957 лизис клеток ММ в пробах, полученных у пациентов с РРММ, которое было компенсировано оптимальным режимом дозирования. Оценивали лизис в пробах пациентов с ВВММ (фиг. 26), пациентов с РРММ, не получавших даратумумаб (фиг. 27), и пациентов с РРММ, рефрактерных к даратумумабу (Фиг. 28), опосредованный JNJ-597 и аутогенными эффекторными клетками, дихотомизированными в соответствии с исходным процентным содержанием Treg. 50-й процентиль использовали для отнесения проб к
- 68 045878 группе низкого или высокого содержания Treg: ВВММ: низкое: < 7,34%, высокое: > 7,34%. Пациенты с РРММ, не получавшие даратумумаб: низкое < 15,57%, высокое > 15,57%. Пациенты с РРММ, рефрактерные в даратумумабу: низкое < 11,24%, высокое > 11,24%. Более высокая концентрация Treg снижала опосредованный JNJ-957 лизис клеток ММ в пробах пациентов с РРММ, не получавших даратумумаб, и пациентов с РРММ, рефрактерных к даратумумабу. Эффект Treg устранялся с помощью более высоких концентраций JNJ-957.
Доля Т-клеток PD-1' и соотношение Е : Т были сходными в трех группах пациентов. Только у пациентов с ВВММ низкая частота появления Т-клеток (Р=0,010) и высокая частота появления Т-клеток PD-1+ (P=0,048) нарушали опосредованный JNJ-957 лизис клеток ММ (данные не показаны).
Влияние лечения даратумумабом на эффективность JNJ-957 измеряли путем оценки опосредованного JNJ-957 лизиса в пробах КМ пациентов с ВВММ (n=9), ранее не получавших даратумумаб (n=18), и пациентов с РРММ, рефрактерных к даратумумабу (n=13), после 48-часовой инкубации. При относительно низких концентрациях JNJ-957 (0,0064-0,032 мкг/мл) лизис опухолевых клеток был значительно лучше у пациентов, получавших лечение даратумумабом, по сравнению с пациентами с РРММ, не получавшими даратумумаб, и пациентами с ВВММ. На фиг. 29 показан процент лизиса в популяциях пациентов. Данные показаны в виде среднего значения ± станд. ош. среднего, Р-значения рассчитывали с использованием t-критерия Стьюдента.
Поскольку недавно обнаруженный иммунностимулирующий эффект DARA может способствовать положительной динамике в уменьшении опухоли, проводили анализ последовательных аспиратов КМ пациентов с ММ до и после лечения DARA (n=5). В данном случае наблюдали сопоставимую экспрессию ВСМА, но при этом улученный лизис клеток ММ с помощью JNJ-957 в пробах, полученных после прогрессирования заболевания во время лечения DARA, по сравнению с пробами до начала лечения DARA (средний лизис при 4,0 мкг/мл: 93% в ср. с 74%; фиг. 30). В этих аспиратах КМ процентное содержание клеток Treg (фиг. 31) и CD4+ (фиг. 32) было несколько снижено, в то время как процентное содержание клеток CD8+ (фиг. 33) было увеличено в пробах пациентов, не получавших лечение даратумумабом, в сравнении с пробами пациентов, получавших даратумумаб. В этом исследовании пробы получали у пациентов, у которых медианная продолжительность монотерапии даратумумабом составляла 3 (1-7) месяца. В последующем исследовании с пробами, полученными у 8 пациентов с РРММ, процентное содержание Treg и Breg CD38+ было значительно ниже в рефрактерных к даратумумабу пробах пациентов по сравнению с пробами пациентов, ранее не получавших даратумумаб (данные не показаны).
JNJ-957-опосредованный лизис клеточной линии множественной миеломы RPMI 8226 исследовали с использованием в качестве эффекторных клеток последовательных проб МНК КМ пациентов с РРММ до и во время лечения даратумумабом. МНК ПК, подвергнутые воздействию даратумумаба, получали во время лечения даратумумабом у пациентов с хорошим ответом (либо частичным ответом, либо очень хорошим частичным ответом, либо полным ответом) и медианной продолжительностью лечения даратумумабом 11 месяцев (диапазон 7-14 месяцев). На фиг. 34 показано, что опосредованный JNJ-957 лизис RPMI 8226 усиливался при использовании МНК ПК пациентов, получавших даратумумаб. В пробах МНК ПК процентное содержание клеток Treg (фиг. 35) и CD4+ (фиг. 36) было несколько снижено, в то время как процентное содержание клеток CD8+ (фиг. 37) было увеличено в пробах пациентов, не получавших лечение даратумумабом, в сравнении с пробами пациентов, получавших даратумумаб. В этом исследовании пробы получали у пациентов, у которых медианная продолжительность лечения даратумумабом составляла 3 (1-7) месяца.
Комбинацию JNJ-957 и даратумумаба также исследовали на эффективность уничтожения клеток ММ, полученных у пациентов с ВВММ или пациентов с РРММ, не получавших даратумумаб. На фиг. 38 показан процент лизиса МНК КМ у пациентов с впервые выявленной ММ (ВВММ) (n=8), получавших лечение JNJ-957 (0,032-0,8 мкг/мл) отдельно или в комбинации с 10 мкг/мл даратумумаба в течение 48 часов. Наблюдаемые (О) уровни лизиса клеток ММ с помощью JNJ-957 и даратумумаба сравнивали с ожидаемыми уровнями (Е) лизиса, которые рассчитывали с допущением, что комбинаторный эффект достигается за счет кумулятивных эффектов, как указано в способах. Черными столбиками обозначено среднее по группе значение ± станд. ош. среднего. Значения Р рассчитаны с использованием парного tкритерия Стьюдента. На фиг. 39 показан процент лизиса МНК ПК у пациентов с РРММ, не получавших даратумумаб. На фиг. 40 показан процент лизиса МНК КМ у пациентов с РРММ, рефрактерных к даратумумабу.
Таким образом, исследование показало, что JNJ-957 оказался эффективным в пробах пациентов с впервые выявленной ММ и пациентов с ММ, получивших интенсивное предварительное лечение. Тклетки с высоким процентным содержанием или регуляторные Т-клетки отрицательно влияли на эффективность JNJ-957 в низких дозах, однако отрицательный эффект устранялся увеличением дозы JNJ-957. Предварительное лечение даратумумабом in vivo повышало эффективность JNJ-957 в отношении клеток ММ.
Комбинирование JNJ-957 и даратумумаба ex vivo демонстрировало кумулятивную эффективность. Кроме того, предварительное лечение даратумумабом in vivo увеличивало эффективность биспецифиче
- 69 045878 ского антитела BCMAxCD3 ex vivo.
Пример 3. Введение даратумумаба повышало эффективность блинатумомаба ех vivo.
Чтобы оценить, способствует ли лечение даратумумабом эффективности также и других видов перенаправляющих Т-клетки терапевтических средств, клетки Raji CD19 обрабатывали блинатумомабом утвержденным FDA биспецифическим антителом CD19xCD3 BiTE для лечения острого лимф областного лейкоза - с использованием клеток МНК ПК от 11 пациентов с ММ, не получавших даратумумаб и получавших даратумумаб, в совокупности. Аналогично результатам с JNJ-957, активность блинатумомаба была значительно повышена путем совместной инкубации с клетками МНК ПК, подвергнутыми воздействию даратумумаба, по сравнению с клетками МНК ПК, не подвергавшимися воздействию даратумумаба (Р<0,0001; фиг. 41). Блинатумомаб содержит аминокислотную последовательность с SEQ ID NO: 53.
SEQ ID NO: 53
DIQLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYLNWYQQIPGQPPKL LIYDASNLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHCQQSTEDPW TFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKA SGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIWPGDGDTNYNGKFKGKATLTADE SSSTAYMQLSSLASEDSAVYFCARRETTTVGRYYYAMDYWGQGTTVTVSS GGGGSDIKLQQSGAELARPGASVKMSCKTSGYTFTRYTMHWVKQRPGQGL EWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYY CARYYDDHYCLDYWGQGTTLTVSSVEGGSGGSGGSGGSGGVDDIQLTQSP AIMSASPGEKVTMTCRASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKVASGVP YRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLELKHH HHHH
Пример 4. JNJ-957 эффективно уничтожал первичные клетки пПЦЛ.
Активность JNJ-957 ex vivo оценивали в пробах КМ от 6 пациентов с впервые выявленным пПЦЛ, характеризующимся активным развитием болезни. Лизис опухолевых клеток, опосредованный JNJ-957, в этих пробах пПЦЛ был аналогичен лизису, наблюдаемому в пробах ВВММ, повергнутых воздействию даратумумаба, и пробах РРММ, не подвергавшихся воздействию даратумумаба, но ниже, чем в пробах пациентов с РРММ, рефрактерных к даратумумабу (Р=0,0014) (фиг. 42). Хотя медианное соотношение Е:Т в пробах пПЦЛ было приблизительно в 8 раз ниже, степень активации как Т-клеток CD4+ (P=0,0040), так и Т-клеток CD8+ (P<0,0001), а также степень дегрануляции Т-клеток CD8+ (P=0,0141) была выше в пробах пПЦЛ по сравнению с пробами ВВММ. Дегрануляция Т-клеток CD4+ была аналогична дегрануляции, наблюдаемой при ВВММ.
МНК КМ получили у 6 пациентов с пПЦЛ и инкубировали с JNJ-957 (0,0064-4,0мкг/мл) или контрольными антителами 3930, ВС3В4 и 7008 (4,0 мкг/мл) в течение 48 часов, после чего выжившие опухолевые клетки CD138+1, а также Т- и NK-клетки подсчитывали с помощью анализа способом проточной цитометрии. Данные выражали в виде среднего % лизиса клеток±станд. ош. среднего. Все эксперименты проводили в двух повторностях.
Пример 5. Комбинирование биспецифического антитела GPRC5DxCD3 с даратумумабом.
Для дополнительной оценки того, способствует ли лечение даратумумабом эффективности также и других видов перенаправляющих Т-клетки терапевтических средств, клетки RPMI обрабатывали биспецифическим антителом GPRC5DxCD3 с использованием клеток МНК ПК от 11 пациентов с ММ, не получавших даратумумаб и получавших даратумумаб, в совокупности (пробы получали у тех же пациентов, которые приведены в примерах выше). В качестве контроля использовали антитела, в которых домены VH/VL, связывающие CD3 или GPRC5D, были заменены на нулевые домены, связывающие посторонние антигены (gp120), (контроль mAb 3930 nullxnull, контроль mAb 7008: NullxCD3, контроль mAb GPRC5Dxnull). Антитела исследовали в концентрации 0,00064-4,0 мкг/мл. Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 опосредовало лизис клеток ММ как в пробах, не подвергавшихся воздействию даратумумаба, так и в рефрактерных к даратумумабу пробах со сходной активностью (фиг. 43).
Комбинацию биспецифического антитела GPRC5DxCD3 и даратумумаба также исследовали на эффективность уничтожения клеток ММ, полученных у пациентов с ВВММ или пациентов с РРММ, не получавших даратумумаб. На фиг. 44 показан процент лизиса МНК КМ пациентов с первичной ММ, опосредованного биспецифическим антителом GPRC5DxCD3 (0,0128-0,8 мкг/мл), отдельно или в комбинации с 0,1 мкг/мл даратумумаба, в течение 48 ч. Наблюдаемые (О) уровни лизиса клеток ММ при использовании биспецифического антитела GPRC5DxCD3 и даратумумаба сравнивали с ожидаемыми уровнями (Е) лизиса, которые рассчитывали с допущением, что комбинаторный эффект достигается за счет кумулятивных эффектов, как указано в способах. Черными столбиками обозначено среднее по группе значение ± станд. ош. среднего. Р-значения рассчитывали с помощью парного t-критерия Стьюдента. Совместная инкубация с даратумумабом усиливала лизис клеток ММ биспецифическим антителом GPRC5DxCD3 кумулятивным образом.
Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 содержит GPRC5D-связывающее плечо GC5B596 и CD3
- 70 045878 связывающее плечо CD3B219. Аминокислотные последовательности GC5B596 показаны в табл. 8. Аминокислотные последовательности CD3B219 показаны в табл. 4.
Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3, используемое в экспериментах, описано в WO 20180037651A1 и содержит следующие последовательности:
GPRC5D-связывающий домен, содержащий HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1,
LCDR2 и LCDR3 с SEQ ID NO: 43, 44, 45, 446, 47 и 48 соответственно, и CD3-связывающий домен, содержащий HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3 с SEQ ID NOs: 33, 34, 35, 36, 37 и 38 соответственно;
GPRC5D-связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 49 и VL с SEQ ID NO: 50 и CD3связывающий домен содержит VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40; и первую тяжелую цепь (HCl) с SEQ ID NO: 51, первую легкую цепь (LC1) с SEQ ID NO: 52, вторую тяжелую цепь (НС2) с SEQ ID NO: 41 и вторую легкую цепь (LC2) с SEQ ID NO: 42.
Биспецифическое антитело GPRC5DxCD3 представляет собой изотип IgG4.
НС1 содержит замены S228P, F234A и L235A.
НС2 содержит замены S228P, F234A, L235A, F405L и R409K.
Таблица 8
PS3B27 | Регион | Последовательность | SEQ ID NO: |
GC5B596 | HCDR1 | GYTMN | 43 |
HCDR2 | LINPYNSDTNYAQKLQG | 44 | |
HCDR3 | VALRVALDY | 45 | |
LCDR1 | KASQNVATHVG | 46 | |
LCDR2 | SASYRYS | 47 | |
LCDR3 | QQYNRYPYT | 48 | |
VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTGY TMNWVRQAPGQGLEWMGLINPYNSDTNYAQK LQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYY CARVALRVALDYWGQGTLVTVSS | 49 | |
VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQNVATHV GWYQQKPGKAPKRLIYSASYRYSGVPSRFSGSG SGTEFTLTISNLQPEDFATYYCQQYNRYPYTFG QGTKLEIK | 50 | |
НС | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTGY TMNWVRQAPGQGLEWMGLINPYNSDTNYAQK LQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYY CARVALRVALDYWGQGTLVTVSS ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS VVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVES KYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMIS RTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVH NAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGK EYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTL PPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW | 51 | |
QEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |||
LC | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQNVATHV GWYQQKPGKAPKRLIYSASYRYSGVPSRFSGSG SGTEFTLTISNLQPEDFATYYCQQYNRYPYTFG QGTKLEIKKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCL ISDFYPGAVTVAWKGDSSPVKAGVETTTPSKQS NNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGS TVEKTVAPTECS | 52 |
Пример 6. Комбинации перенаправляющих Т-клетки терапевтических средств с антителами к CD38.
- 71 045878
Эффект комбинирования дополнительных перенаправляющих Т-клетки терапевтических средств с антителами к CD38 оценивали так же, как описано в примерах 1-5. Исследован кумулятивный или синергический эффект комбинаций, опосредующий уничтожение опухолевых клеток, на которые нацелены перенаправляющие Т-клетки терапевтические средства (т. е. опухолевых клеток, экспрессирующих антиген, который связывает перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство). Влияние предварительного лечения антителами к CD38 на эффективность перенаправляющих Т-клетки терапевтических средств оценивали так, как описано в примерах в настоящем документе.
К видам перенаправляющих Т-клетки терапевтических средств, которые исследуют в комбинации с антителами к CD38, относятся биспецифические антитела PSMAxCD3, TMEF2xCD3, CD123xCD3 и CD33xCD3.
Примером биспецифического антитела PSMAxCD3 является антитело PS3B27, содержащее PSMAсвязывающий домен PSMB127 и CD3-связывающий домен CD3B219. В табл. 9 показаны аминокислотные последовательности антитела PS3B27. Аминокислотные последовательности CD3B219 показаны в табл. 4.
Пример биспецифического антитела PSMAxCD3, которое используется в экспериментах, содержит следующие последовательности:
PSMA-связывающий домен, содержащий HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3 с SEQ ID NO: 54, 55, 56, 9, 10 и 59 соответственно, и CD3-связывающий домен, содержащий HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3 с SEQ ID NOs: 33,34, 35,36, 37 и 38 соответственно;
PSMA-связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 60 и VL с SEQ ID NO: 61 и CD3связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40; и первую тяжелую цепь (HCl) с SEQ ID NO: 62, первую легкую цепь (LC1) с SEQ ID NO: 63, вторую тяжелую цепь (НС2) с SEQ ID NO: 41 и вторую легкую цепь (LC2) с SEQ ID NO: 42.
Биспецифическое антитело к PSMAxCD3 представляет собой изотип IgG4.
НС1 содержит замены S228P, F234A и L235A.
НС2 содержит замены S228P, F234A, L235A, F405L и R409K.
- 72 045878
Таблица 9
Регион | Последовательность | SEQ ID NO: | |
PSMB127 | HCDR1 | SDAMH | 54 |
HCDR2 | EISGSGGYTNYADSVKG | 55 | |
HCDR3 | DSYDSSLYVGDYFDY | 56 | |
LCDR1 | RASQSVSSYLA | 9 | |
LCDR2 | DASNRAT | 10 | |
LCDR3 | QQRSNWPLT | 59 | |
VH | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKSDA MHWVRQAPGKGLEWVSEISGSGGYTNYADSV KGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC ARDSYDSSLYVGDYFDYWGQGTLVTVSS | 60 | |
VL | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLA WYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGS GTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQ GTKVEIK | 61 | |
НС | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKSDA MHWVRQAPGKGLEWVSEISGSGGYTNYADSV KGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC ARDSYDSSLYVGDYFDYWGQGTLVTVSSASTK GPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVT VSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTV PSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGP PCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPE VTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKT KPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKC KVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQ EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEG NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK | 62 | |
LC | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLA WYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGS GTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQ GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVC LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQ DSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQ GLSSPVTKSFNRGEC | 63 |
Примером биспецифического антитела к TMEFF2xCD3 является антитело ТМСВ150, содержащее TMEFF2-связывαющее плечо ТМЕВ762 и CD3-связывающее плечо CD3B376. В табл. 10 показаны аминокислотные последовательности плеча ТМЕВ762. В табл. 11 показаны аминокислотные последовательности плеча CD3B376.
Примером биспецифического антитела к TMEFF2xCD3, которое используется в экспериментах, является антитело ТМСВ150, содержащее следующие последовательности:
TMEFF2-связывαющий домен, содержащий HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3 с SEQ ID NO: 64, 65, 66, 67, 68 и 69 соответственно, и CD3-связывающий домен, содержащий HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3 с SEQ ID NOs: 74, 75, 76, 77, 78 и 79 соответственно;
TMEFF2-связывαющий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 70 и VL с SEQ ID NO: 71 и CD3связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 80 и VL с SEQ ID NO: 81; и первую тяжелую цепь (НС1) с SEQ ID NO: 72, первую легкую цепь (LC1) с SEQ ID NO: 73, вторую тяжелую цепь (НС2) с SEQ ID NO: 82 и вторую легкую цепь (LC2) с SEQ ID NO: 83.
Биспецифическое антитело к TMEFF2xCD3 представляет собой изотип IgG4.
НС1 содержит замены S228P, F234A и L235A.
НС2 содержит замены S228P, F234A, L235A, F405L и R409K.
- 73 045878
Таблица 10
Регион | Последовательность | SEQ ID NO: | |
ТМЕВ762 | HCDR1 | SYSMS | 64 |
HCDR2 | VISGSGGFTDYADSVKG | 65 | |
HCDR3 | MPLNSPHDY | 66 | |
LCDR1 | RASQGIRNDLG | 67 | |
LCDR2 | AASSLQS | 68 | |
LCDR3 | LQDYNYPLT | 69 | |
VH | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYS MSWVRQAPGKGLEWVSVISGSGGFTDYADSVK GRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCA RMPLNSPHDYWGQGTLVTVSS | 70 | |
VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLG WYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGS GTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDYNYPLTFGG GTKVEIK | 71 | |
НС | VQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYSM SWVRQAPGKGLEWVSVISGSGGFTDYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR MPLNSPHDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAP CSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKT YTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPE AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV SQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNS TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPS SIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV | 72 | |
LDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSLGK | |||
LC | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLG WYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGS GTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDYNYPLTFGG GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVC LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQ DSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQ GLSSPVTKSFNRGEC | 73 |
- 74 045878
Таблица 11
Регион | Последовательность | SEQ ID NO: | |
CD3B396 | HCDR1 | NNNAAWS | 74 |
HCDR2 | RTYYRSKWLYDYAVSVKS | 75 | |
HCDR3 | GYSSSFDY | 76 | |
LCDR1 | TGTSSNIGTYKFVS | 77 | |
LCDR2 | EVSKRPS | 78 | |
LCDR3 | VSYAGSGTLL | 79 | |
VH | QVQLQQSGPRLVRPSQTLSLTCAISGDSV FNNNAAWSWIRQSPSRGLEWLGRTYYRSKWL YDYAVSVKSRITVNPDTSRNQFTLQLNSVTPED TALYYCARGYSSSFDYWGQGTLVTVSS | 80 | |
VL | QSALTQPASVSGSPGQSmSCTGTSSNIGTYKFV SWYQQHPDKAPKVLLYEVSKRPSGVSSRFSGSK SGNTASLTISGLQAEDQADYHCVSYAGSGTLLF GGGTKLTVL | 81 | |
НС | QVQLQQSGPRLVRPSQTLSLTCAISGDSVFNNN AAWSWIRQSPSRGLEWLGRTYYRSKWLYDYA VSVKSRITVNPDTSRNQFTLQLNSVTPEDTALY YCARGYSSSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFP LAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNS GALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLG TKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCP APEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVV DVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKG LPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKN QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTT PPVLDSDGSFLLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSV MHEALHNHYTQKSLSLSLGK | 82 | |
LC | QSALTQPASVSGSPGQSmSCTGTSSNIG TYKFVSWYQQHPDKAPKVLLYEVSKRPSGVSS RFSGSKSGNTASLTISGLQAEDQADYHCVSYAG SGTLLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEEL QANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKA GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRS | 83 | |
YSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
Примером биспецифического антитела к CD33xCD3 является антитело С3СВ189, содержащее CD33-связывающее плечо С33В904 и CD3-связывающее плечо CD3B376. В таблице 12 показаны аминокислотные последовательности плеча С33В904. Аминокислотные последовательности плеча CD3B376 показаны в табл. 11.
Примером биспецифического антитела к CD33xCD3, которое используется в экспериментах, является антитело к С3СВ189, содержащее следующие последовательности:
CD33-связывающий домен, содержащий HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3 с SEQ ID NO: 84, 85, 86, 87, 88 и 89 соответственно, и CD3-связывающий домен, содержащий HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3 с SEQ ID NOs: 74, 75, 76, 77, 78 и 79 соответственно;
CD33-связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 90 и VL с SEQ ID NO: 91 и CD3связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 80 и VL с SEQ ID NO: 81; и первую тяжелую цепь (НС1) с SEQ ID NO: 92, первую легкую цепь (LC1) с SEQ ID NO: 93, вторую тяжелую цепь (НС2) с SEQ ID NO: 82 и вторую легкую цепь (LC2) с SEQ ID NO: 83.
Биспецифическое антитело к CD33xCD3 представляет собой изотип IgG4.
НС1 содержит замены S228P, F234A и L235A.
НС2 содержит замены S228P, F234A, L235A, F405L и R409K.
- 75 045878
Таблица 12
Регион | Последовательность | SEQ ID NO: | |
СЗЗВ904 | HCDR1 | DYAMH | 84 |
HCDR2 | GIGWSGGSIVYADSVKG | 85 | |
HCDR3 | DSPYGDFFDY | 86 | |
LCDR1 | KSSQTVFYSSNNKNYLA | 87 | |
LCDR2 | WASTRKS | 88 | |
LCDR3 | QHYYSTPYT | 89 | |
VH | EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYA MHWVRQAPGKGLEWVSGIGWSGGSIVYADSV KGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYC AKDSPYGDFFDYWGQGTLVTVSS | 90 | |
VL | DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQTVFYSSN NKNYLAWYQQKPGQPPKLLISWASTRKSGVPD RFSGSGSGTDFTLTVSSLQAEDVAVYYCQHYYS TPYTFGQGTKLEIK | 91 | |
НС | EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYA MHWVRQAPGKGLEWVSGIGWSGGSIVYADSV KGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYC AKDSPYGDFFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFP | 92 | |
LAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNS GALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLG TKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCP APEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVV DVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKG LPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKN QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTT PPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV MHEALHNHYTQKSLSLSLGK | |||
LC | DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQTVFYSSN NKNYLAWYQQKPGQPPKLLISWASTRKSGVPD RFSGSGSGTDFTLTVSSLQAEDVAVYYCQHYYS TPYTFGQGTKLEIKKAAPSVTLFPPSSEELQANK ATLVCLISDFYPGAVTVAWKGDSSPVKAGVET TTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQ VTHEGSTVEKTVAPTECS | 93 |
Примером биспецифического антитела к CD123xCD3 является антитело 8747, содержащее CD123связывающее плечо I3RB218 и CD3-связывающее плечо CD3B219. Антитело 8747 описано в WO 2016036937A1. В табл. 13 показаны аминокислотные последовательности плеча I3RB218. Аминокислотные последовательности плеча CD3B219 показаны в табл. 4.
Примером биспецифического антитела к CD123xCD3, которое используется в экспериментах, является антитело 8747, содержащее следующие последовательности:
CD123-связывающий домен, содержащий HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3 с SEQ ID NO: 94, 95, 96, 9, 10 и 59 соответственно, и CD3-связывающий домен, содержащий HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3 с SEQ ID NOs: 33,34, 35,36, 37 и 38 соответственно;
CD123-связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 100 и VL с SEQ ID NO: 61 и CD3связывающий домен, содержащий VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40; и первую тяжелую цепь (НС1) с SEQ ID NO: 102, первую легкую цепь (LC1) с SEQ ID NO: 63, вторую тяжелую цепь (НС2) с SEQ ID NO: 41 и вторую легкую цепь (LC2) с SEQ ID NO: 42.
Биспецифическое антитело к CD123xCD3 представляет собой изотип IgG4.
НС1 содержит замены S228P, F234A и L235A.
НС2 содержит замены S228P, F234A, L235A, F405L и R409K.
- 76 045878
Таблица 13
Регион | Последовательность | SEQ ID NO: | |
I3RB218 | HCDR1 | GYWMH | 94 |
HCDR2 | AIRSDGSSKYYADSVKG | 95 | |
HCDR3 | DGVIEDTFDY | 96 | |
LCDR1 | RASQSVSSYLA | 9 | |
LCDR2 | DASNRAT | 10 | |
LCDR3 | QQRSNWPLT | 59 | |
VH | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSGYW MHWVRQAPGKGLEWVSAIRSDGSSKYYADSV KGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC AKDGVIEDTFDYWGQGTLVTVSS | 100 | |
VL | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLA WYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGS GTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQ GTKVEIK | 61 | |
НС | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSGYW MHWVRQAPGKGLEWVSAIRSDGSSKYYADSV KGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC AKDGVIEDTFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFP LAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNS GALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLG TKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCP APEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVV DVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKG LPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKN QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTT PPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSV MHEALHNHYTQKSLSLSLGK | 102 | |
LC | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLA WYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGS GTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQ GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVC LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQ DSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQ GLSSPVTKSFNRGEC | 63 |
Для оценки влияния предварительного лечения антителами к CD38 на эффективность уничтожения опухоли посредством перенаправляющих Т-клетки терапевтических средств опухолевые клетки выделяют у субъектов, имеющих опухоли с экспрессией антигена, с которым связывается перенаправляющее Тклетки терапевтическое средство, например, CD123, CD33, PSMA, TMEFF2 и т.п., или используют стабильные линии опухолевых клеток. Уничтожение опухолевых клеток оценивают ex vivo путем совместной инкубации опухолевых клеток с МНК ПК, полученными у субъектов, получавших антитело к CD38 или не получавших антитело к CD38, как описано в примерах, а процент лизиса опухолевых клеток оценивают в каждой группе в отдельном примере. Перенаправляющее Т-клетки терапевтическое средство, вместе или по отдельности с антителом к CD38, инкубируют с клетками-мишенями и эффекторными клетками и проводят сравнительную оценку уничтожения опухолевых клеток, опосредованное терапевтическими средствами в комбинации или в отдельности.
Влияние антитела к CD38 на опосредованное биспецифическим антителом к CD123xCD3 уничтожение опухолевых клеток оценивали с использованием в качестве клеток-мишеней CD123положительных опухолевых клеток, таких как клетки опухоли ОМЛ, или клеточных линий, таких как клеточные линии ОМЛ KG1a, HLA-60 или MOLM13.
Влияние антитела к CD38 на опосредованное биспецифическим антителом к CD33xCD3 уничтожение опухолевых клеток оценивали с использованием в качестве клеток-мишеней CD33-положительных опухолевых клеток, таких как клетки опухоли ОМЛ, или клеточных линий, таких как клеточные линии ОМЛ KG1a, HLA-60 или M0LM13.
Влияние антитела к CD38 на опосредованное биспецифическим антителом к TMEFF2xCD3 уничтожение опухолевых клеток оценивали с использованием в качестве клеток-мишеней TMEFF2положительных опухолевых клеток, таких как клетки LnCP.
-
Claims (15)
- Влияние антитела к CD38 на опосредованное биспецифическим антителом к PSMAxCD3 уничтожение опухолевых клеток оценивали с использованием в качестве клеток-мишеней TMEFF2положительных опухолевых клеток, таких как клетки LnCP.В качестве эффекторных клеток применяли МНК ПК или МНК КМ, выделенные у субъектов, которые получали или не получали лечение антителом к CD38.Специалистам в данной области будет очевидно, что предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения допускают множество изменений и модификаций и что такие изменения и модификации могут быть сделаны без отклонения от сущности изобретения. Таким образом, предполагается, что прилагаемые пункты формулы изобретения включают все такие эквивалентные вариации, которые соответствуют истинной сущности и объему настоящего изобретения.Описания каждого патента, патентной заявки и публикации, цитируемой или описанной в этом документе, полностью включены в настоящий документ путем ссылки.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения множественной миеломы у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества биспецифического антитела BCMAxCD3 для лечения множественной миеломы, причем у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению предшествующим противораковым терапевтическим средством, в котором биспецифическое антитело BCMAxCD3 содержит ВСМА-связывающий домен и CD3-связывающий домен, и где ВСМА-связывающий домен содержит VH с SEQ ID NO: 29 и VL SEQ ID NO: 30, и CD3-связывающий домен содержит VH с SEQ ID NO: 39 и VL с SEQ ID NO: 40.
- 2. Способ по п.1, в котором биспецифическое антитело BCMAxCD3 представляет собой изотип IgG4 и содержит фенилаланин в положении 405 и аргинин в положении 409 в HCl, а также лейцин в положении 405 и лизин в положении 409 в НС2, в котором нумерация остатков соответствует нумерации EU.
- 3. Способ по п.2, в котором биспецифическое антитело к BCMAxCD3 дополнительно содержит пролин в положении 228, аланин в положении 234 и аланин в положении 235 как в HCl, так и в НС2.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором биспецифическое антитело BCMAxCD3 содержит HCl с SEQ ID NO: 31, LC1 с SEQ ID NO: 32, HC2 с SEQ ID NO: 41 и LC2 с SEQ ID NO: 42.
- 5. Способ по п.1, в котором множественная миелома представляет собой множественную миелому высокого риска.
- 6. Способ по п.5, в котором субъект с множественной миеломой высокого риска имеет одну или более хромосомных аномалий, содержащих:a) t(4;14)(P16;q32);b) t(14;16)(q32;q23);c) del17p;d) 1qAmp;e) t(4;14)(p16;q32) и t(14;16)(q32;q23);f) t(4;14)(p16;q32> del17p;g) t(14;16)(q32;q23) и del17p; илиh) t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) и del17p или любую их комбинацию.
- 7. Способ по любому из пп.1-6, в котором у субъекта наблюдается рецидив или рефрактерность к лечению антителом к CD38, леналиномидом, бортезомибом, помалидомидом, карфилзомибом, элотозумабом, иксазомибом, мелфаланом или талидомидом или любой их комбинацией.
- 8. Способ по п.7, в котором у субъекта наблюдается рецидив при лечении антителом к CD38.
- 9. Способ по п.7 или 8, в котором антитело к CD38 содержит HCDR1 с SEQ ID NO: 6, HCDR2 с SEQ ID NO: 7, HCDR3 с SEQ ID NO: 8, LCDR1 с SEQ ID NO: 9, LCDR2 с SEQ ID NO: 10 и LCDR3 с SEQ ID NO: 11.
- 10. Способ по любому из пп.7-9, в котором антитело к CD38 содержит VH с SEQ ID NO: 4 и VL с SEQ ID NO: 5.
- 11. Способ по любому из пп.7-10, в котором выделенное антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
- 12. Способ по любому из пп.7-11, в котором антитело к CD38 содержит НС с SEQ ID NO: 12 и LC с SEQ ID NO: 13.
- 13. Способ по п.7 или 8, в котором антитело к CD38 содержитa) VH с SEQ ID NO: 14 и VL с SEQ ID NO: 15;b) VH с SEQ ID NO: 16 и VL с SEQ ID NO: 17;c) VH с SEQ ID NO: 18 и VL с SEQ ID NO: 19; илиd) VH с SEQ ID NO: 20 и VL с SEQ ID NO: 21.
- 14. Способ по п.13, в котором антитело к CD38 представляет собой изотип IgG1.
- 15. Способ по любому из пп.1-14, в котором субъектом является человек.-
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/672,222 | 2018-05-16 | ||
US62/736,804 | 2018-09-26 | ||
US62/842,080 | 2019-05-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA045878B1 true EA045878B1 (ru) | 2024-01-12 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7444790B2 (ja) | 癌を治療する方法及びt細胞リダイレクト治療薬の有効性を向上させる方法 | |
CA3237357A1 (en) | Methods of treating cancers and enhancing efficacy of bcmaxcd3 bispecific antibodies | |
EA045878B1 (ru) | Биспецифические антитела к bcma/cd3 и gprdc5d/cd3 для применения в лечении рака | |
TW202430571A (zh) | 治療癌症及增強t細胞重定向治療劑之功效的方法(一) | |
US12098210B2 (en) | Methods of treating cancers and enhancing efficacy of BCMAxCD3 bispecific antibodies | |
US20230295292A1 (en) | Methods of treating cancers and enhancing efficacy of gprc5dxcd3 bispecific antibodies | |
WO2024095173A1 (en) | Methods of treating cancers | |
Segués Cisteró | Antibody-based approaches to modulate immune response | |
CN118414165A (zh) | 治疗癌症并增强BCMAxCD3双特异性抗体的功效的方法 |