CN113164588A - 治疗癌症并增强t细胞重定向治疗剂的功效的方法 - Google Patents

治疗癌症并增强t细胞重定向治疗剂的功效的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113164588A
CN113164588A CN201980047683.7A CN201980047683A CN113164588A CN 113164588 A CN113164588 A CN 113164588A CN 201980047683 A CN201980047683 A CN 201980047683A CN 113164588 A CN113164588 A CN 113164588A
Authority
CN
China
Prior art keywords
seq
antibody
cancer
cell
subject
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980047683.7A
Other languages
English (en)
Inventor
H·亚当斯
F·高德特
K·弗雷里奇斯
N·范德东克
C·维克莱
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amsterdam Free University Medical Center Foundation
Stichting VU VUmc
Janssen Biotech Inc
Original Assignee
Amsterdam Free University Medical Center Foundation
Janssen Biotech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amsterdam Free University Medical Center Foundation, Janssen Biotech Inc filed Critical Amsterdam Free University Medical Center Foundation
Publication of CN113164588A publication Critical patent/CN113164588A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3061—Blood cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

本申请涉及双特异性抗体BCMA*CD3或GRRC5D*CD3。该双特异性抗体将用于治疗难治性癌症，尤其是在先前用抗CD38抗体治疗之后。

Description

治疗癌症并增强T细胞重定向治疗剂的功效的方法
技术领域
本发明公开了治疗癌症并增强T细胞重定向治疗剂的功效的方法。
背景技术
在许多治疗领域中，T细胞重定向杀伤是一种理想的作用模式。一般来讲，T细胞重定向分子被工程化以具有至少两个抗原结合位点，其中一个位点结合靶细胞上的表面抗原，并且另一个位点结合T细胞表面抗原。在T细胞表面抗原中，来自TCR蛋白复合物的人CD3ε亚基对于重定向T细胞杀伤一直是最具靶向性的。各种双特异性抗体型式已在临床前研究和临床研究两者中被证明能够介导T细胞重定向(May C等人，Biochem Pharmacol,84:1105-12,2012；Frankel S R和Baeuerle P A，Curr Opin Chem Biol,17(3):385-92,2013)。
肿瘤通过形成免疫抑制肿瘤微环境(TME)来逃避免疫识别。在TME中，在持续性抗原和炎症的条件下，T细胞变得耗尽或功能障碍，并且逐渐丧失其效应功能和增殖能力。参与介导T细胞重定向杀伤的治疗剂的可用T细胞的功能和数量受损可能会损害治疗剂的抗肿瘤功效。因此，需要增强T细胞功能以实现介导T细胞重定向杀伤的治疗剂的最佳功效。
发明内容
本公开提供了一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的抗CD38抗体和T细胞重定向治疗剂以治疗癌症。
本公开还提供了一种杀伤受试者的肿瘤细胞的方法，该方法包括向受试者施用抗CD38抗体和T细胞重定向治疗剂，该T细胞重定向治疗剂结合肿瘤细胞上的抗原持续足以杀伤肿瘤细胞的时间。
本公开提供了一种增强T细胞重定向治疗剂在患有癌症的受试者中的功效的方法，该方法包括向受试者施用抗CD38抗体。
本公开还提供了一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的BCMAxCD3双特异性抗体和抗CD38抗体以治疗癌症。
本公开还提供了治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的BCMAxCD3双特异性抗体以治疗癌症，其中在施用BCMAxCD3双特异性抗体之前，已用抗CD38抗体治疗受试者。
本公开还提供了一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的BCMAxCD3双特异性抗体以治疗癌症，其中受试者对于用先前的抗癌治疗剂进行的治疗具有复发性或难治性。
本公开还提供了一种治疗受试者的多发性骨髓瘤的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的BCMAxCD3双特异性抗体和抗CD38抗体以治疗多发性骨髓瘤。
本公开还提供了一种治疗受试者的多发性骨髓瘤的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的BCMAxCD3双特异性抗体以治疗多发性骨髓瘤，其中在施用BCMAxCD3双特异性抗体之前，已用抗CD38抗体治疗受试者。
本公开还提供了一种治疗受试者的多发性骨髓瘤的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的BCMAxCD3双特异性抗体以治疗多发性骨髓瘤，其中受试者对于用先前的多发性骨髓瘤治疗剂进行的治疗具有复发性或难治性。
本公开还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：BCMAxCD3双特异性抗体，该BCMAxCD3双特异性抗体包含含有SEQ ID NO:29的VH和SEQ ID NO:30的VL的BCMA结合结构域，以及含有SEQ ID NO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL的CD3结合结构域；以及抗CD38抗体，该抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的VH和SEQ ID NO:5的VL。
本公开还提供了一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的结合GPRC5D的T细胞重定向治疗剂和抗CD38抗体以治疗癌症。
本公开还提供了一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的GPRC5DxCD3双特异性抗体以治疗癌症，其中受试者对于用先前的抗癌治疗剂进行的治疗具有复发性或难治性。
本公开还提供了一种药物组合，该药物组合包含：GPRC5DxCD3双特异性抗体，该GPRC5DxCD3双特异性抗体包含含有SEQ ID NO:43的HCDR1、SEQ ID NO:44的HCDR2、SEQ IDNO:45的HCDR3、SEQ ID NO:46的LCDR1、SEQ ID NO:47的LCDR2和SEQ ID NO:48的LCDR3的GPRC5D结合结构域，以及含有SEQ ID NO:33的HCDR1、SEQ ID NO:34的HCDR2、SEQ ID NO:35的HCDR3、SEQ ID NO:36的LCDR1、SEQ ID NO:37的LCDR2和SEQ ID NO:38的LCDR3的CD3结合结构域；以及抗CD38抗体，该抗CD38抗体包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:8的HCDR3、SEQ ID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQ ID NO:11的LCDR3。
本公开还提供了一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的结合CD19的T细胞重定向治疗剂和抗CD38抗体以治疗癌症。
本公开还提供了一种增强结合CD19的T细胞重定向治疗剂在患有癌症的受试者中的功效的方法，该方法包括在施用结合CD19的T细胞重定向治疗剂之前，向受试者施用抗CD38抗体。
本公开还提供了一种药物组合，该药物组合包含：CD19xCD3双特异性抗体，该CD19xCD3双特异性抗体包含SEQ ID NO:53的博纳吐单抗；抗CD38抗体，该抗CD38抗体包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:8的HCDR3、SEQ ID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQ ID NO:11的LCDR3。
本公开还提供了一种包含本公开的药物组合物的试剂盒。
附图说明
图1示出了JNJ-957介导的多发性骨髓瘤(MM)细胞系RPMI8226的裂解。使用健康供体外周血单核细胞(PB MNC)作为效应细胞。
图2示出了JNJ-957介导的多发性骨髓瘤(MM)细胞系UM9的裂解。使用健康供体外周血单核细胞(PB MNC)作为效应细胞。
图3示出了JNJ-957介导的多发性骨髓瘤(MM)细胞系U226的裂解。使用健康供体外周血单核细胞(PB MNC)作为效应细胞。
图4示出了JNJ-957介导的多发性骨髓瘤(MM)细胞系MM1的裂解。使用健康供体外周血单核细胞(PB MNC)作为效应细胞。
图5示出，在与健康供体PB MNC一起温育的RPMI 8226细胞的代表性示例(n＝2)中，JNJ-957介导的MM细胞裂解伴有CD4+ T细胞活化和脱粒，如通过CD25的增加的表面表达(活化)所确定。
图6示出，在与健康供体PB MNC一起温育的RPMI 8226细胞的代表性示例(n＝2)中，JNJ-957介导的MM细胞裂解伴有CD4+ T细胞活化和脱粒，如通过CD107a的增加的表面表达(脱粒)所确定。
图7示出，在与健康供体PB MNC一起温育的RPMI 8226细胞的代表性示例(n＝2)中，JNJ-957介导的MM细胞裂解伴有CD4+ T细胞活化和脱粒，如通过CD25和CD107a双阳性CD4+ T细胞的比例所确定。
图8示出，在与健康供体PB MNC一起温育的RPMI 8226细胞的代表性示例(n＝2)中，JNJ-957介导的MM细胞裂解伴有CD8+ T细胞活化和脱粒，如通过CD25的增加的表面表达(活化)所确定。
图9示出，在与健康供体PB MNC一起温育的RPMI 8226细胞的代表性示例(n＝2)中，JNJ-957介导的MM细胞裂解伴有CD8+ T细胞活化和脱粒，如通过CD107a的增加的表面表达(脱粒)所确定。
图10示出，在与健康供体PB MNC一起温育的RPMI 8226细胞的代表性示例(n＝2)中，JNJ-957介导的MM细胞裂解伴有CD8+ T细胞活化和脱粒，如通过CD25和CD107a双阳性CD4+ T细胞的增加的比例所确定。
图11示出了来自新诊断的多发性骨髓瘤(NDMM)和达雷木单抗初治复发性/难治性MM(RRMM)患者的MM细胞的达雷木单抗介导的体外裂解。来自达雷木单抗难治性RRMM患者的多发性骨髓瘤细胞对达雷木单抗介导的裂解具有抗性****P<0.0001
图12示出了从新诊断的多发性骨髓瘤患者(NDMM，n＝8)获得的完全自体同源骨髓(BM)MNC中的浆细胞、T细胞和NK细胞的JNJ-957介导的裂解的剂量响应。在各种抗体浓度(0.0064–4.0μg/mL)下测量裂解百分比，如图所示。圆形(上方线)：浆细胞；正方形(中间线)：T细胞；三角形(下方线)：NK细胞。
图13示出了从对于来那度胺治疗具有难治性的多发性骨髓瘤(MM)患者(n＝15)获得的完全自体同源骨髓(BM)MNC中的浆细胞、T细胞和NK细胞的JNJ-957介导的裂解的剂量响应。在各种抗体浓度(0.0064–4.0μg/mL)下测量裂解百分比，如图所示。圆形(上方线)：浆细胞；正方形(中间线)：T细胞；三角形(下方线)：NK细胞。
图14示出了从对于用来那度胺和达雷木单抗进行的治疗具有难治性的MM患者(n＝11)获得的完全自体同源骨髓(BM)MNC中的浆细胞、T细胞和NK细胞的JNJ-957介导的裂解的剂量响应。在各种抗体浓度(0.0064–4.0μg/mL)下测量裂解百分比，如图所示。圆形(上方线)：浆细胞；正方形(中间线)：T细胞；三角形(下方线)：NK细胞。
图15示出，JNJ-957介导的MM细胞裂解伴有来自NDMM、达雷木单抗初治RRMM(RRMM)和达雷木单抗难治性RRMM(RRMM daraR)患者的BM样本中的CD4+ T细胞的活化(如通过增加的CD25表面表达所评估)。3930：同种型对照；BC3B4：BCMAxnull双特异性抗体；7008：nullxCD3双特异性抗体。
图16示出，JNJ-957介导的MM细胞裂解伴有来自NDMM、达雷木单抗初治RRMM(RRMM)和达雷木单抗难治性RRMM(RRMM daraR)患者的BM样本中的CD4+ T细胞的脱粒(如通过增加的CD107a表面表达所评估)。3930：同种型对照；BC3B4：BCMAxnull双特异性抗体；7008：nullxCD3双特异性抗体。
图17以来自用指定浓度的JNJ-957治疗的NDMM、达雷木单抗初治RRMM(RRMM)和达雷木单抗难治性RRMM(RRMM daraR)患者的BM样本中CD4+ T细胞的百分比的形式示出了双阳性CD25+CD107a+细胞。3930：同种型对照；BC3B4：BCMAxnull双特异性抗体；7008：nullxCD3双特异性抗体。双阳性：CD25和CD107a双阳性CD4+ T细胞。
图18示出，JNJ-957介导的MM细胞裂解伴有来自NDMM、达雷木单抗初治RRMM(RRMM)和达雷木单抗难治性RRMM(RRMM daraR)患者的BM样本中的CD8+ T细胞的活化(如通过增加的CD25表面表达所评估)。3930：同种型对照；BC3B4：BCMAxnull双特异性抗体；7008：nullxCD3双特异性抗体。
图19示出，JNJ-957介导的MM细胞裂解伴有来自NDMM、达雷木单抗初治RRMM(RRMM)和达雷木单抗难治性RRMM(RRMM daraR)患者的BM样本中的CD8+ T细胞的脱粒(如通过增加的CD107a表面表达所评估)。3930：同种型对照；BC3B4：BCMAxnull双特异性抗体；7008：nullxCD3双特异性抗体。
图20以来自用指定浓度的JNJ-957治疗的NDMM、达雷木单抗初治RRMM(RRMM)和达雷木单抗难治性RRMM(RRMM daraR)患者的BM样本中CD8+ T细胞的百分比的形式示出了双阳性CD25+CD107a+细胞。3930：同种型对照；BC3B4：BCMAxnull双特异性抗体；7008：nullxCD3双特异性抗体。双阳性：CD25和CD107a双阳性CD8+ T细胞。
图21示出了NDMM、达雷木单抗初治RRMM和达雷木单抗难治性RRMM受试者的MM细胞上的BCMA表达水平(平均MFI±SEM)。使用Mann-Whitney U检验计算指定组之间的P值；*P<0.05；ns：不显著。
图22示出了NDMM、达雷木单抗初治RRMM和达雷木单抗难治性RRMM受试者的MM细胞上的PD-L1表达水平(平均MFI±SEM)。使用Mann-Whitney U检验计算指定组之间的P值；*P<0.05；ns：不显著。
图23示出了来自NDMM、达雷木单抗初治RRMM和达雷木单抗难治性RRMM的BM MNC中的Treg的基线百分比。**p<0.01；ns：不显著。
图24示出了来自NDMM、达雷木单抗初治RRMM和达雷木单抗难治性RRMM的BM MNC中的活化T细胞的基线百分比(如通过HLA-DR阳性所评估)。**p<0.01；ns：不显著。
图25示出了来自NDMM、达雷木单抗初治RRMM和达雷木单抗难治性RRMM的BM MNC中的各种T细胞亚群的基线百分比。*p<0.05；**p<0.01；Ns：不显著。TEMRA：CD45RA+CCR7-T细胞；EM：效应记忆CM：中枢记忆；N：初始T细胞。
图26示出了通过自体同源BM MNC介导的来自NDMM患者的多发性骨髓瘤细胞的JNJ-957介导的裂解。针对基线处Treg的频率(低≤第50百分位数，高>第50百分位数)对样本进行二分化。Ns：不显著。
图27示出了通过自体同源BM MNC介导的来自达雷木单抗初治RRMM患者的多发性骨髓瘤细胞的JNJ-957介导的裂解。针对基线处Treg的频率(低≤第50百分位数，高>第50百分位数)对样本进行二分化。*p<0.05；**p<0.01；Ns：不显著。
图28示出了通过自体同源BM MNC介导的来自达雷木单抗难治性RRMM患者的多发性骨髓瘤细胞的JNJ-957介导的裂解。针对基线处Treg的频率(低≤第50百分位数，高>第50百分位数)对样本进行二分化。*p<0.05；ns：不显著。
图29示出了来自NDMM(n＝9)、达雷木单抗初治RRMM(n＝18)和达雷木单抗难治性RRMM(n＝13)患者的BM样本在温育48小时后的JNJ-957介导的MM细胞裂解。数据以平均值±SEM示出，P值使用student t检验来计算。**P<0.01
图30示出了当与来自达雷木单抗治疗开始之前同一患者(“达雷木单抗初治”)的样本相比时，来自由复发性/难治性多发性骨髓瘤患者(RRMM)(n＝8)获得的骨髓(BM)样本的JNJ-957介导的MM细胞裂解在来自已接受达雷木单抗(“暴露于Dara”)的患者的样本中被增强。数据以平均值±SEM示出；P值使用配对t检验来计算。ns：不显著；*P<0.05，**P<0.01。
图31示出了在达雷木单抗治疗开始之前(dara之前)以及在达雷木单抗难治性疾病(暴露于dara)发展时来自RRMM患者的连续BM抽吸物的Treg的百分比。ns：不显著。
图32示出了在达雷木单抗治疗开始之前(dara之前)以及在达雷木单抗难治性疾病(暴露于dara)发展时来自RRMM患者的连续BM抽吸物的CD4+细胞的百分比。ns：不显著。
图33示出了在达雷木单抗治疗开始之前(dara之前)以及在达雷木单抗难治性疾病(暴露于dara)发展时来自RRMM患者的连续BM抽吸物的CD8+ T细胞的百分比。
图34示出了当与来自达雷木单抗治疗开始之前同一患者(“PBMNC dara初治”)(n＝5)的样本相比时，使用来源于患者的PB MNC作为效应细胞的JNJ-957介导的RPMI8226多发性骨髓瘤细胞裂解通过来自已接受达雷木单抗的患者的PB MNC(“PBMNC dara期间”)被增强。数据以平均值±SEM示出；P值使用配对t检验来计算。ns：不显著；*P<0.05。
图35示出了来自达雷木单抗初治(dara之前)和达雷木单抗难治性(dara期间)RRMM患者的PB-MNC样本中的Treg的百分比。
图36示出了来自达雷木单抗初治(dara之前)和达雷木单抗难治性(dara期间)RRMM患者的PB-MNC样本中的CD4+ T细胞的百分比。ns：不显著。
图37示出了来自达雷木单抗初治(dara之前)和达雷木单抗难治性(dara期间)RRMM患者的PB-MNC样本中的CD8+ T细胞的百分比。ns：不显著。
图38示出，达雷木单抗的添加增强了JNJ-957介导的MM细胞裂解。将来自NDMM(n＝8)患者的BM单核细胞(MNC)用单独的JNJ-957(0.032–0.8μg/mL)或与10μg/mL达雷木单抗组合处理48小时。在使用JNJ-957和达雷木单抗时观察到的(Obs)MM细胞裂解水平与预期的(Exp)裂解水平进行比较，该预期的裂解水平是在假设组合效应通过如方法中所示的累加效应来实现的情况下计算的。黑色柱示出了组平均值±SEM。P值使用配对student t检验来计算。ns：不显著。
图39示出，达雷木单抗的添加增强了JNJ-957介导的MM细胞裂解。将达雷木单抗初治RRMM(n＝17)患者的BM MNC用单独的JNJ-957(0.032–0.8μg/mL)或与10μg/mL达雷木单抗组合处理48小时。在使用JNJ-957和达雷木单抗时观察到的(Obs)MM细胞裂解水平与预期的(Exp)裂解水平进行比较，该预期的裂解水平是在假设组合效应通过如方法中所示的累加效应来实现的情况下计算的。黑色柱示出了组平均值±SEM。P值使用配对student t检验来计算。ns：不显著。
图40示出，达雷木单抗的添加增强了JNJ-957介导的MM细胞裂解。将达雷木单抗难治性RRMM(n＝14)患者的BM MNC用单独的JNJ-957(0.032–0.8μg/mL)或与10μg/mL达雷木单抗组合处理48小时。在使用JNJ-957和达雷木单抗时观察到的(O)MM细胞裂解水平与预期的(E)裂解水平进行比较，该预期的裂解水平是在假设组合效应通过如方法中所示的累加效应来实现的情况下计算的。黑色柱示出了组平均值±SEM。P值使用配对student t检验来计算。JNJ-957在图中被称为JNJ-7957。Dara：达雷木单抗。ns：不显著。
图41示出了使用来自11名RRMM患者的连续PB样本作为效应细胞的Raji细胞系的博纳吐单抗介导的裂解(E:T为10:1)，所述样本在达雷木单抗治疗即将开始之前(黑色，下方线)和达雷木单抗治疗期间(灰色，上方线)获得；治疗的中值持续时间7个月，范围为2-14个月。在存在这些PB-MNC的情况下，将Raji细胞与博纳吐单抗(0.01–10μg/mL)一起温育48小时后，进行基于博纳吐单抗的细胞毒性测定。数据表示为平均值±SEM，一式两份进行实验。使用非线性回归分析计算指示组之间的统计显著性(P值)。
图42示出了由六名原发性浆细胞白血病(pPCL)患者获得的BM-MNC细胞的浆细胞、T细胞和NK细胞的JNJ-957介导的裂解的剂量反应。在各种抗体浓度(0.0064–4.0μg/mL)下测量裂解百分比，如图所示。上方线：浆细胞；下方线：T细胞和NK细胞的重叠线。JNJ-957在图中被称为JNJ-7957。
图43示出了使用来自11名RRMM患者的连续PB样本作为效应细胞的MM细胞系的抗GPRC5DxCD3抗体介导的裂解(E:T为10:1)，所述样本在达雷木单抗治疗即将开始之前(下方线)和达雷木单抗治疗期间(上方线)获得；治疗的中值持续时间7个月，范围为2-14个月。在存在这些PB-MNC的情况下，将Raji细胞与博纳吐单抗(0.01–10μg/mL)一起温育48小时后，进行基于博纳吐单抗的细胞毒性测定。数据表示为平均值±SEM，一式两份进行实验。
图44示出，添加的达雷木单抗是抗GPRC5DxCD3双特异性抗体(JNJ-7564)介导的MM细胞裂解的添加剂。将达雷木单抗初治RRMM(n＝17)患者的BM MNC用单独的抗GPRC5DxCD3双特异性抗体(0.00128–0.8μg/mL)或与0.1μg/mL达雷木单抗组合处理48小时。在使用抗GPRC5DxCD3双特异性抗体和达雷木单抗时观察到的(O)MM细胞裂解水平与预期的(E)裂解水平进行比较，该预期的裂解水平是在假设组合效应通过如方法中所示的累加效应来实现的情况下计算的。黑色柱示出了组平均值±SEM。P值使用配对student t检验来计算。ns：不显著。Dara：达雷木单抗。
具体实施方式
结合形成本公开一部分的附图，并参考以下具体实施方式，可更容易地理解本发明所公开的方法。应当理解，本发明所公开的方法不限于本文所描述和/或示出的具体方法，并且本文所用的术语仅用于以举例方式描述具体实施方案，并不旨在限制受权利要求书保护的方法。本文引用的所有专利、公布的专利申请和出版物均以引用方式并入本文，如同在本文中进行了充分阐述。
如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式。
与说明书的各方面相关的各种术语在说明书和权利要求书中通篇使用。除非另外指明，否则此类术语被赋予本领域的普通含义。其它具体定义的术语应按照与本文所提供的定义相符的方式理解。
相对于数值范围、截止值、特定值使用时，“约”是指处于如本领域的普通技术人员所确定的特定值的可接受误差范围之内，其将部分取决于该值是如何测量或确定的，即测量系统的限制。在某一测定、结果或实施方案的上下文中，除非实施例或说明书其他地方内另有明确说明，否则“约”是指在根据本领域惯例的一个标准偏差之内或多至5％的范围(取较大者)。
“抗体”广义上是指并包括免疫球蛋白分子，具体包括单克隆抗体(包括鼠科动物单克隆抗体、人单克隆抗体、人源化单克隆抗体和嵌合单克隆抗体)，抗原结合片段，多特异性抗体诸如双特异性、三特异性或四特异性抗体，二聚、四聚或多聚抗体，单链抗体，结构域抗体，以及包含具有所需特异性的抗原结合位点的免疫球蛋白分子的任何其他经修饰构型。“全长抗体”包含由二硫键互连的两条重链(HC)与两条轻链(LC)以及它们的多聚体(例如IgM)。每条重链由重链可变区(VH)和重链恒定区(由结构域CH1、铰链、CH2和CH3构成)构成。每条轻链由轻链可变区(VL)和轻链恒定区(CL)构成。VH区和VL区可进一步细分为超变区，称为互补决定区(CDR)，间插有框架区(FR)。各个VH和VL由三个CDR和四个FR片段构成，并按以下顺序从氨基端至羧基端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。免疫球蛋白可根据重链恒定域氨基酸序列被指定为五种主要种类，即IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。IgA和IgG进一步亚分类为同种型IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。基于其恒定域的氨基酸序列，可将任何脊椎物种的抗体轻链指定为两种完全不同的类型即κ和λ中的一种。
“抗原结合片段”或“抗原结合结构域”是指免疫球蛋白分子的结合抗原的一部分。抗原结合片段可以是合成的、可酶促获得的或经遗传工程改造的多肽，并且含有VH、VL、VH和VL、Fab、F(ab')2、Fd和Fv片段、由一个VH结构域或一个VL结构域组成的结构域抗体(dAb)、鲨鱼可变IgNAR结构域、驼峰化VH结构域、由模拟抗体的CDR诸如FR3-CDR3-FR4部分、HCDR1、HCDR2和/或HCDR3以及LCDR1、LCDR2和/或LCDR3的氨基酸残基组成的最小识别单元。VH和VL域可经由合成接头连接在一起以形成各种类型的单链抗体设计，其中在VH和VL域由单独的单链抗体构建体表达的情况下，VH/VL域可在分子内或分子间配对，以形成单价抗原结合位点，诸如单链Fv(scFv)或双价抗体；例如在国际专利公布WO1998/44001、WO1988/01649、WO1994/13804和WO1992/01047中有所描述。
“BCMA”是指人B细胞成熟抗原，也称为CD269或TNFRSF17(UniProt Q02223)。BCMA的胞外结构域涵盖Q02223的残基1-54。人BCMA包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；
SEQ ID NO:2
MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVKGTNAILWTCLGLSLIISLAVFVLMFLLRKINSEPLKDEFKNTGSGLLGMANIDLEKSRTGDEIILPRGLEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDHCFPLPAMEEGATILVTTKTNDYCKSLPAALSATEIEKSISAR
“双特异性”是指特异性结合两个不同抗原或同一抗原内的两个不同表位的抗体。双特异性抗体可能对其他相关的抗原具有交叉反应性，例如，对来自其他物种(同源)(诸如人或猴，例如食蟹猕猴(Macaca fascicularis)(cynomolgus,cyno)或黑猩猩(Pantroglodytes))的相同抗原具有交叉反应性，或者可结合两个或更多个不同抗原之间所共享的表位。
“癌症”是指广泛的各种疾病，其特征在于身体中异常细胞的不受控制的生长。未受控制的细胞分裂和生长导致形成侵入相邻组织的恶性肿瘤，并且还可通过淋巴系统或血流转移到身体的远侧部分。“癌症”或“癌症组织”可包括肿瘤。
“CD123”是指具有SEQ ID NO:57所示氨基酸序列的人白介素-3受体亚基α(IR3RA)。胞外结构域或CD123跨越SEQ ID NO:57的残基19-305。
CD123(SEQ ID NO:57)
MVLLWLTLLLIALPCLLQTKEDPNPPITNLRMKAKAQQLTWDLNRNVTDIECVKDADYSMPAVNNSYCQFGAISLCEVTNYTVRVANPPFSTWILFPENSGKPWAGAENLTCWIHDVDFLSCSWAVGPGAPADVQYDLYLNVANRRQQYECLHYKTDAQGTRIGCRFDDISRLSSGSQSSHILVRGRSAAFGIPCTDKFVVFSQIEILTPPNMTAKCNKTHSFMHWKMRSHFNRKFRYELQIQKRMQPVITEQVRDRTSFQLLNPGTYTVQIRARERVYEFLSAWSTPQRFECDQEEGANTRAWRTSLLIALGTLLALVCVFVICRRYLVMQRLFPRIPHMKDPIGDSFQNDKLVVWEAGKAGLEECLVTEVQVVQKT
“CD19”是指具有SEQ ID NO:58的氨基酸序列的人B淋巴细胞抗原CD19。CD19的胞外结构域跨越SEQ ID NO:58的残基20-291。
CD19(SEQ ID NO:58)
MPPPRLLFFLLFLTPMEVRPEEPLVVKVEEGDNAVLQCLKGTSDGPTQQLTWSRESPLKPFLKLSLGLPGLGIHMRPLAIWLFIFNVSQQMGGFYLCQPGPPSEKAWQPGWTVNVEGSGELFRWNVSDLGGLGCGLKNRSSEGPSSPSGKLMSPKLYVWAKDRPEIWEGEPPCLPPRDSLNQSLSQDLTMAPGSTLWLSCGVPPDSVSRGPLSWTHVHPKGPKSLLSLELKDDRPARDMWVMETGLLLPRATAQDAGKYYCHRGNLTMSFHLEITARPVLWHWLLRTGGWKVSAVTLAYLIFCLCSLVGILHLQRALVLRRKRKRMTDPTRRFFKVTPPPGSGPQNQYGNVLSLPTPTSGLGRAQRWAAGLGGTAPSYGNPSSDVQADGALGSRSPPGVGPEEEEGEGYEEPDSEEDSEFYENDSNLGQDQLSQDGSGYENPEDEPLGPEDEDSFSNAESYENEDEELTQPVARTMDFLSPHGSAWDPSREATSLGSQSYEDMRGILYAAPQLRSIRGQPGPNHEEDADSYENMDNPDGPDPAWGGGGRMGTWSTR
“CD3”是指作为多分子T细胞受体(TCR)复合物的一部分在T细胞上表达并且由同源二聚体或异源二聚体组成的人抗原，所述同源二聚体或异源二聚体由以下两个或四个受体链的缔合形成：CD3ε、CD3δ、CD3ζ和CD3γ。人CD3ε包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列。SEQ IDNO:22示出了CD3ε的细胞外结构域。
SEQ ID NO:3
MQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI
SEQ ID NO:22
DGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMD
“CD33”是指具有SEQ ID NO:97的氨基酸序列的骨髓细胞表面抗原CD33。CD33的胞外结构域跨越SEQ ID NO:97的残基18-259。
CD33(SEQ ID NO:97)
MPLLLLLPLLWAGALAMDPNFWLQVQESVTVQEGLCVLVPCTFFHPIPYYDKNSPVHGYWFREGAIISRDSPVATNKLDQEVQEETQGRFRLLGDPSRNNCSLSIVDARRRDNGSYFFRMERGSTKYSYKSPQLSVHVTDLTHRPKILIPGTLEPGHSKNLTCSVSWACEQGTPPIFSWLSAAPTSLGPRTTHSSVLIITPRPQDHGTNLTCQVKFAGAGVTTERTIQLNVTYVPQNPTTGIFPGDGSGKQETRAGVVHGAIGGAGVTALLALCLCLIFFIVKTHRRKAARTAVGRNDTHPTTGSASPKHQKKSKLHGPTETSSCSGAAPTVEMDEELHYASLNFHGMNPSKDTSTEYSEVRTQ
“CD38”是指人CD38蛋白(UniProt登记号P28907)(同义词：ADP-核糖基环化酶1、cADPr水解酶1、环状ADP-核糖水解酶1)。人CD38具有如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。CD38是单通II型跨膜蛋白，其具有代表胞质结构域的第1-21位氨基酸残基、代表跨膜结构域的第22-42位氨基酸残基、以及代表胞外结构域的第43-300位残基。
SEQ ID NO:1
MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI
“CH3区域”或“CH3结构域”是指免疫球蛋白的CH3区域。人IgG1抗体的CH3区域对应于氨基酸残基341-446。然而，CH3区域也可以是如本文所述的其他抗体同种型中的任一种。
“嵌合抗原受体”或“CAR”是指将配体或抗原特异性移植到T细胞(例如初始T细胞、中枢记忆T细胞、效应记忆T细胞或它们的组合)上的工程化T细胞受体。CAR也被称为人造T细胞受体、嵌合T细胞受体或嵌合免疫受体。CAR包含能够结合到抗原的胞外结构域、跨膜结构域和至少一个胞内结构域。CAR胞内结构域包含已知用作传输信号以引起细胞中生物过程的活化或抑制的结构域的多肽。跨膜结构域包含已知跨越细胞膜并且可起到连接胞外结构域和信号结构域的作用的任何肽或多肽。嵌合抗原受体可任选地包含铰链结构域，该铰链结构域充当胞外结构域与跨膜结构域之间的接头。
“组合”意指将两种或更多种治疗剂以混合物一起、作为单一药剂同时或作为单一药剂以任何顺序依次施用给受试者。
“互补决定区”(CDR)是结合抗原的抗体区域。CDR可使用各种描绘来定义，诸如Kabat(Wu等人，J Exp Med 132:211-50,1970)(Kabat等人，Sequences of Proteins ofImmunological Interest，第5版，Public Health Service,National Institutes ofHealth,Bethesda,Md.,1991)、Chothia(Chothia等人，J Mol Biol 196:901-17,1987)、IMGT(Lefranc等人，Dev Comp Immunol 27:55-77,2003)和AbM(Martin和Thornton，J BmolBiol263:800-15,1996)。描述了各种描绘和可变区编号之间的对应关系(参见例如Lefranc等人，Dev Comp Immunol 27:55-77,2003；Honegger和Pluckthun，J Mol Biol 309:657-70,2001；国际免疫遗传学(IMGT)数据库；Web资源，http://www_imgt_org)。可用程序(诸如UCL Business PLC的abYsis)可用于描绘CDR。除非说明书中另有明确地说明，否则如本文所用，术语“CDR”、“HCDR1”、“HCDR2”、“HCDR3”、“LCDR1”、“LCDR2”和“LCDR3”包括由任何上述方法(Kabat、Chothia、IMGT或AbM)定义的CDR。
“包含”旨在包括由术语“基本上由……组成”和“由……组成”涵盖的示例；类似地，术语“基本上由……组成”旨在包括由术语“由……组成”所涵盖的示例。除非上下文另有明确要求，否则在整个说明书和权利要求书中，字词“包括”、“包含”等应被理解为包含性意义，而不是排他性或穷举性意义；也就是说，“包括但不限于”的意义。
“增强”或“增强的”是指当与对照分子相比时一种测试分子的一种或多种功能增强，或当与一个或多个对照分子相比时测试分子组合的一种或多种功能增强。可测量的示例性功能是肿瘤细胞杀伤、T细胞活化、相对或绝对T细胞数、Fc介导的效应功能(例如ADCC、CDC和/或ADCP)或与Fcγ受体(FcγR)或FcRn的结合。“增强的”可为约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或更大的增强，或统计意义上显著的增强。
“Fcγ受体”(FcγR)是指熟知的FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb或FcγRIII。活化FcγR包括FcγRI、FcγRIIa和FcγRIII。
“GPRC5D”是指具有SEQ ID NO:98所示氨基酸序列的人G蛋白偶联受体C家族5组成员D。
GPRC5D(SEQ ID NO:98)
MYKDCIESTGDYFLLCDAEGPWGIILESLAILGIVVTILLLLAFLFLMRKIQDCSQWNVLPTQLLFLLSVLGLFGLAFAFIIELNQQTAPVRYFLFGVLFALCFSCLLAHASNLVKLVRGCVSFSWTTILCIAIGCSLLQIIIATEYVTLIMTRGMMFVNMTPCQLNVDFVVLLVYVLFLMALTFFVSKATFCGPCENWKQHGRLIFITVLFSIIIWVVWISMLLRGNPQFQRQPQWDDPVVCIALVTNAWVFLLLYIVPELCILYRSCRQECPLQGNACPVTAYQHSFQVENQELSRARDSDGAEEDVALTSYGTPIQPQTVDPTQECFIPQAKLSPQQDAGGV
“人抗体”是指当施用于人受试者时被优化以具有最小限度的免疫应答的抗体。人抗体的可变区来源于人免疫球蛋白序列。如果人抗体包含恒定区或恒定区的一部分，则该恒定区也来源于人免疫球蛋白序列。如果人抗体的可变区由使用人种系免疫球蛋白或重排免疫球蛋白基因的系统获得，则该人抗体包含“来源于”人起源序列的重链可变区和轻链可变区。此类示例性系统为在噬菌体上展示的人免疫球蛋白基因文库，以及转基因非人动物，诸如携带人免疫球蛋白基因座的小鼠或大鼠。由于用于获得人抗体和人免疫球蛋白基因座的系统之间的差异，体细胞突变的引入或有意将置换引入框架或CDR中或两者，因此“人抗体”与在人中表达的免疫球蛋白相比通常包含氨基酸差异。通常，“人抗体”的氨基酸序列与由人种系免疫球蛋白基因或重排免疫球蛋白基因编码的氨基酸序列具有至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性。在一些情况下，“人抗体”可包含由人框架序列分析得到的共有框架序列，例如Knappik等人，(2000)J Mol Biol 296:57-86中所述；或结合到展示在噬菌体上的人免疫球蛋白基因文库中的合成HCDR3，例如Shi等人，(2010)J Mol Biol397:385-96和国际专利WO2009/085462中所述。“人抗体”的定义中不包括至少一个CDR来源于非人物种的抗体。
“人源化抗体”是指其中至少一个CDR来源于非人物种并且至少一个框架来源于人免疫球蛋白序列的抗体。人源化抗体在框架中可包含置换，使得该框架可能不是表达的人免疫球蛋白或人免疫球蛋白种系基因序列的精确拷贝。
“分离的”是指已经与分子产生于其中的系统(诸如重组细胞)中的其他组分基本上分离和/或从其中纯化出来的分子(诸如合成的多核苷酸或蛋白质，诸如抗体)的同质群体，以及已经受至少一个纯化或分离步骤的蛋白质。“分离的抗体”是指基本上不含其他细胞材料和/或化学物质的抗体，并且涵盖分离至更高纯度，诸如80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％纯度的抗体。
“单克隆抗体”是指从抗体分子的基本上同质的群体获得的抗体，即，除了可能熟知的改变诸如从抗体重链移除C端赖氨酸或翻译后修饰诸如氨基酸异构化或脱酰胺、甲硫氨酸氧化或天冬酰胺或谷氨酰胺脱酰胺之外，构成群体的各个抗体是相同的。单克隆抗体通常结合一个抗原表位。双特异性单克隆抗体结合两个不同的抗原表位。单克隆抗体可在抗体群内具有异质糖基化。单克隆抗体可以是单特异性的或多特异性的，诸如双特异性的、单价的、二价的或多价的。
“突变”是指与参考序列相比，多肽或多核苷酸序列中工程化或天然存在的改变。该改变可以是一个或多个氨基酸或多核苷酸的置换、插入或缺失。
“非固定组合”是指在没有特定间隔时间限制的情况下同时、并行或顺序地作为独立实体施用的T细胞重定向治疗剂和抗CD38抗体的独立药物组合物，其中此类施用在受试者体内提供有效水平的两种化合物。
“多特异性”是指特异性结合至少两个不同抗原或同一抗原内的至少两个不同表位的抗体。多特异性抗体可结合例如两个、三个、四个或五个不同抗原或同一抗原内的不同表位。
“药物组合物”是指包含活性成分和药学上可接受的载体的组合物。
“药学上可接受的载体”或“赋形剂”是指药物组合物中除活性成分之外的成分，其对受试者无毒。
“费城染色体”或“Ph”是指熟知的9号染色体和22号染色体之间的染色体易位，导致具有组成型活性的酪氨酸激酶活性的致癌BCR-ABL基因融合。所述易位导致来自染色体22q11的BCR基因的一部分与来自染色体9q34的ABL基因的一部分融合，并按照人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN)被命名为t(9；22)(q34；q11)。根据融合的确切位置，所得融合蛋白的分子量可在185kDa至210kDa的范围内。“费城染色体”是指由于(9；22)(q34；q11)易位而形成的所有BCR-ABL融合蛋白。
“PSMA”是指具有SEQ ID NO:99的氨基酸序列的人前列腺特异性膜抗原。胞外结构域跨越SEQ ID NO:99的残基44–750。
PSMA(SEQ ID NO:99)
MWNLLHETDSAVATARRPRWLCAGALVLAGGFFLLGFLFGWFIKSSNEATNITPKHNMKAFLDELKAENIKKFLYNFTQIPHLAGTEQNFQLAKQIQSQWKEFGLDSVELAHYDVLLSYPNKTHPNYISIINEDGNEIFNTSLFEPPPPGYENVSDIVPPFSAFSPQGMPEGDLVYVNYARTEDFFKLERDMKINCSGKIVIARYGKVFRGNKVKNAQLAGAKGVILYSDPADYFAPGVKSYPDGWNLPGGGVQRGNILNLNGAGDPLTPGYPANEYAYRRGIAEAVGLPSIPVHPIGYYDAQKLLEKMGGSAPPDSSWRGSLKVPYNVGPGFTGNFSTQKVKMHIHSTNEVTRIYNVIGTLRGAVEPDRYVILGGHRDSWVFGGIDPQSGAAVVHEIVRSFGTLKKEGWRPRRTILFASWDAEEFGLLGSTEWAEENSRLLQERGVAYINADSSIEGNYTLRVDCTPLMYSLVHNLTKELKSPDEGFEGKSLYESWTKKSPSPEFSGMPRISKLGSGNDFEVFFQRLGIASGRARYTKNWETNKFSGYPLYHSVYETYELVEKFYDPMFKYHLTVAQVRGGMVFELANSIVLPFDCRDYAVVLRKYADKIYSISMKHPQEMKTYSVSFDSLFSAVKNFTEIASKFSERLQDFDKSNPIVLRMMNDQLMFLERAFIDPLGLPDRPFYRHVIYAPSSHNKYAGESFPGIYDALFDIESKVDPSKAWGEVKRQIYVAAFTVQAAAETLSEVA
“重组体”是指当将来自不同来源的片段连接以产生重组DNA、抗体或蛋白质时，通过重组手段制备、表达、形成或分离的DNA、抗体和其他蛋白质。
“降低”或“降低的”是指当与对照分子相比时一种测试分子的一种或多种功能降低，或当与一个或多个对照分子相比时测试分子组合的一种或多种功能降低。可测量的示例性功能是肿瘤细胞杀伤、T细胞活化、相对或绝对T细胞数、Fc介导的效应功能(例如ADCC、CDC和/或ADCP)或与Fcγ受体(FcγR)或FcRn的结合。“降低的”可为约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或更大的降低，或统计意义上显著的降低。
“rHuPh20”是指具有SEQ ID NO:105的氨基酸序列的重组人透明质酸酶，其为国际专利公布WO2004/078140中描述的重组透明质酸酶(
Figure BDA0002900516000000181
重组体)。
rHuPH20(SEQ ID NO:105)
MGVLKFKHIFFRSFVKSSGVSQIVFTFLLIPCCLTLNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRINATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAKKDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIELVQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLWGYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALYPSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIVFTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLLLDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYLHLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCKEKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQIFYNASPSTLSATMFIVSILFLIISSVASL
“难治性”是指不适于外科手术干预并且初始对治疗无响应的癌症。
“复发性”是指对治疗有反应但随后又复原的癌症。
“受试者”包括任何人或非人动物。“非人动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，诸如非人灵长类动物、绵羊、狗、猫、马、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。除非另外指出，术语“患者”或“受试者”可互换使用。
“T细胞重定向治疗剂”是指包含两个或更多个结合区的分子，其中所述结合区中的一个结合区特异性结合靶细胞或组织上的细胞表面抗原(诸如肿瘤相关抗原)，并且其中分子的第二结合区特异性结合T细胞抗原(诸如CD3)。这种双靶/多靶结合能力将T细胞募集到靶细胞或组织，从而根除靶细胞或组织。
“TMEFF2”是指具有EGF样和两个卵泡抑素样结构域2的人跨膜蛋白，也称为脑肿瘤抑癌蛋白2。全长人TMEFF2的氨基酸序列示出在SEQ ID NO:101中。TMEFF2的胞外结构域跨越SEQ ID NO:101的残基40-374。
TMEFF2(SEQ ID NO:101)
MVLWESPRQCSSWTLCEGFCWLLLLPVMLLIVARPVKLAAFPTSLSDCQTPTGWNCSGYDDRENDLFLCDTNTCKFDGECLRIGDTVTCVCQFKCNNDYVPVCGSNGESYQNECYLRQAACKQQSEILVVSEGSCATDAGSGSGDGVHEGSGETSQKETSTCDICQFGAECDEDAEDVWCVCNIDCSQTNFNPLCASDGKSYDNACQIKEASCQKQEKIEVMSLGRCQDNTTTTTKSEDGHYARTDYAENANKLEESAREHHIPCPEHYNGFCMHGKCEHSINMQEPSCRCDAGYTGQHCEKKDYSVLYVVPGPVRFQYVLIAAVIGTIQIAVICVVVLCITRKCPRSNRIHRQKQNTGHYSSDNTTRASTRLI
“治疗有效量”是指在所需剂量和时间段有效实现期望的治疗结果的量。治疗有效量可根据以下因素变化：诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重，以及治疗剂或治疗剂组合在个体中引发期望的应答的能力。有效的治疗剂或治疗剂的组合的示例性指标包括例如改善患者的健康。
“治疗”是指治疗性治疗以及预防性或防御性措施两者，其中目标是防止或减缓(减轻)不期望的生理变化或障碍。有益或期望的临床结果包括症状的减轻、疾病程度的减弱、疾病的稳定(即，未恶化)状态、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或缓和，以及缓解(不论是部分缓解还是完全缓解)，不论是可检测的还是不可检测的。“治疗”也可意指与受检者未接受治疗时的预期生存期相比延长生存期。需要治疗的个体包括已患有病症或障碍的个体以及易患病症或障碍的个体或者要预防病症或障碍的个体。
“肿瘤细胞”或“癌细胞”是指在体内、离体或组织培养物中的癌性、癌前或转化的细胞，其具有自发或诱导的表型变化。这些变化未必涉及新遗传物质的摄取。然而转化可由感染转化病毒以及结合新基因组核酸、摄取外源核酸而发生，或者其也可自发地发生或在暴露于致癌物之后发生，从而使内源基因突变。转化/癌症示例为合适的动物宿主(诸如裸小鼠等)中体外、体内和离体的形态变化、细胞永生、异常生长控制、病灶形成、增殖、恶性肿瘤、肿瘤特异性标志物水平调节、侵入、肿瘤生长。
除非另有明确说明，否则在整个说明书中，抗体恒定区中的氨基酸残基根据EU索引编号，如Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991)中有所描述。抗体恒定链编号可见于例如ImMunoGeneTics网站、IMGT Web资源、IMGT科学图表。
CH3区域中的置换表示为第一重链的第一CH3结构域中的经修饰的位置/第二重链的第二CH3结构域中的经修饰的位置。例如，F405L/K409R是指第一CH3区域中的F405L突变和第二CH3区域中的K09R突变。L351Y_F405A_Y407V/T394W是指第一CH3区域中的L351Y、F40FA和Y407V突变和第二CH3区域中的T394W突变。D399FHKRQ/K409AGRH是指其中D399可被F、H、K、R或Q取代并且K409可被A、G、R或H取代的突变。
本文使用如表1中所示的常规单字母和三字母氨基酸代码。
表1：
Figure BDA0002900516000000201
Figure BDA0002900516000000211
抗CD38抗体和T细胞重定向治疗剂的组合及其用途
本发明至少部分地基于以下发现：治疗剂JNJ-957或GPRC5DxCD3抗体和抗CD38抗体
Figure BDA0002900516000000213
(达雷木单抗)(它们中的每一者在靶接合在同一细胞上时介导多发性骨髓瘤细胞的杀伤)在竞争结合MM细胞或作用于MM细胞的机制或靶标的相互下调方面不彼此拮抗，并且因此适合用作联合疗法。本发明还至少部分地基于以下发现：先前用
Figure BDA0002900516000000212
(达雷木单抗)进行的治疗增强了由重度治疗的复发性/难治性多发性骨髓瘤受试者获得的多发性骨髓瘤细胞的JNJ-957介导的杀伤。本发明还至少部分地基于以下发现：
Figure BDA0002900516000000214
(达雷木单抗)增强了通过靶向非多发性骨髓瘤肿瘤细胞的T细胞重定向治疗剂对多发性骨髓瘤细胞之外的肿瘤细胞的杀伤。因此，抗CD38抗体与T细胞重定向治疗剂的组合和/或在施用T细胞重定向治疗剂之前用抗CD38抗体预处理受试者可增强单一疗法的抗肿瘤功效。同样考虑到癌症通常是异质性疾病，癌症的部分可唯一地具有一种靶标相对于另一种的足够表达，而联合疗法将有助于更深入地根除疾病。
CD38是多功能蛋白，其功能表现为受体介导的粘附和信号传导，以及经由其胞外酶活性介导钙动员，催化环状ADP核糖(cADPR)和ADPR的形成。CD38介导细胞因子的分泌以及淋巴细胞的活化和増殖(Funaro等人，J Immunol 145:2390-6,1990；Terhorst等人，Cell771-80,1981；Guse等人，Nature 398:70-3,1999)。CD38还经由其NAD糖水解酶活性来调节胞外NAD+水平，这牵涉到调整调节性T细胞区室(Adriouch等人，Microbes infect 14:1284-92,2012；Chiarugi等人，Nature Reviews 12:741-52,2012)。除了经由Ca2+进行的信号传导之外，CD38信号传导还经由与T细胞和B细胞上的抗原-受体复合物或其它类型受体复合物(例如MHC分子)的交互应答而发生，从而CD38不仅参与若干细胞应答，而且参与IgG1的转换和分泌。本文已鉴定出抗CD38抗体
Figure BDA0002900516000000222
(达雷木单抗)增强了T细胞重定向治疗剂的抗肿瘤效果。不受任何具体理论的束缚，可假设
Figure BDA0002900516000000221
(达雷木单抗)经由其在人类受试者中的免疫调节活性(即，减少免疫抑制Treg、MDSC和Breg的数量，增加CD8+ T细胞的数量和CD8+与Treg的比率，促进CD8+中枢记忆细胞形成并且增加T细胞克隆性)可导致增强的免疫反应，因此可促进T细胞重定向治疗剂的T细胞接合。
本公开提供了一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的抗CD38抗体和T细胞重定向治疗剂以治疗癌症。
本公开还提供了一种杀伤受试者的肿瘤细胞的方法，该方法包括向受试者施用抗CD38抗体和T细胞重定向治疗剂，该T细胞重定向治疗剂结合肿瘤细胞上的抗原持续足以杀伤肿瘤细胞的时间。
本公开还提供了一种增强T细胞重定向治疗剂在患有癌症的受试者中的功效的方法，该方法包括向受试者施用抗CD38抗体。
在一些实施方案中，在施用T细胞重定向治疗剂之前施用抗CD38抗体。
T细胞重定向治疗剂可在施用抗CD38抗体之前一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、两周、三周、一个月、五周、六周、七周、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月或更长时间施用。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂结合肿瘤细胞上的抗原。
在一些实施方案中，肿瘤细胞上的抗原为BCMA、GPRC5D、CD33、CD123、CD19、PSMA、TMEFF2、CD20、CD10、CD21、CD22、CD25、CD30、CD34、CD37、CD44v6、CD45、CD52、CD133、ROR1、B7-H6、B7-H3、HM1.24、SLAMF7、Fms样酪氨酸激酶3(FLT-3、CD135)、硫酸软骨素蛋白聚糖4(CSPG4，黑素瘤相关的硫酸软骨素蛋白聚糖)、表皮生长因子受体(EGFR)、Her2、Her3、IGFR、IL3R、成纤维细胞活化蛋白(FAP)、CDCP1、Derlin1、腱生蛋白、卷曲蛋白1-10、VEGFR2(KDR/FLK1)、VEGFR3(FLT4、CD309)、PDGFR-α(CD140a)、PDGFR-β(CD140b)、内皮糖蛋白、CLEC14、Tem1-8或Tie2。肿瘤细胞上的另外的示例性抗原包括A33、frizzled-1(CDw52)、癌胚抗原(CEA)、碳酸酐酶IX(MN/CA IX)、de2-7、EGFRvIII、EpCAM、Ep-CAM、叶酸结合蛋白、G250、c-Kit(CD117)、CSF1R(CD115)、HLA-DR、IGFR、IL-2受体、IL3R、MCSP(黑素瘤相关的细胞表面硫酸软骨素蛋白聚糖)、Muc-1、前列腺干细胞抗原(PSCA)、前列腺特异性抗原(PSA)、hK2、TAG-72或肿瘤细胞新抗原。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂结合BCMA、GPRC5D、CD33、CD123、CD19、PSMA、TMEFF2、CD20、CD22、CD25、CD52、ROR1、HM1.24、CD38或SLAMF7。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂结合CD3ε(CD3ε)。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂结合CD3。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂结合CD8、KI2L4、NKG2E、NKG2D、NKG2F、BTNL3、CD186、BTNL8、PD-1、CD195或NKG2C。当与CD3比较时，这些抗原对于CD8+ T细胞更具特异性(参见例如国际专利公布WO2018/187215)。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂包含CD3结合结构域，该结合结构域含有：SEQ ID NO:33的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:34的HCDR2、SEQ ID NO:35的HCDR3、SEQ ID NO:36的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:37的LCDR2和SEQ ID NO:38的LCDR3；SEQ ID NO:39的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:40的轻链可变区(VL)；SEQ ID NO:74的HCDR1、SEQ ID NO:75的HCDR2、SEQ ID NO:76的HCDR3、SEQ ID NO:77的LCDR1、SEQ IDNO:78的LCDR2和SEQ ID NO:79的LCDR3；SEQ ID NO:80的VH和SEQ ID NO:81的VL；SEQ IDNO:53的CD3结合结构域的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；或者SEQ ID NO:53的CD3结合结构域的VH和VL。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂结合BCMA。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂包含含有SEQ ID NO:23的HCDR1、SEQ IDNO:24的HCDR2、SEQ ID NO:25的HCDR3、SEQ ID NO:26的LCDR1、SEQ ID NO:27的LCDR2和SEQID NO:28的LCDR3的BCMA结合结构域，以及含有SEQ ID NO:33的HCDR1、SEQ ID NO:34的HCDR2、SEQ ID NO:35的HCDR3、SEQ ID NO:36的LCDR1、SEQ ID NO:37的LCDR2和SEQ ID NO:38的LCDR3的CD3结合结构域；和/或
含有SEQ ID NO:29的VH和SEQ ID NO:30的VL的BCMA结合结构域，以及含有SEQ IDNO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL的CD3结合结构域。
在一些实施方案中，结合BCMA的T细胞重定向治疗剂包含SEQ ID NO:31的第一重链(HC1)、SEQ ID NO:32的第一轻链(LC1)、SEQ ID NO:41的第二重链(HC2)和SEQ ID NO:42的第二轻链(LC2)。
在一些实施方案中，结合BCMA的T细胞重定向治疗剂包括Seattle Genetics的ACTR癌症疗法、AFM-26、ALLO-715、CRISPR Therapeutics的抗BCMA异源CAR-T细胞疗法、Sorrento Therapeutics的抗BCMA CAR-T疗法、Hrain Biotechnology的抗CD19/BCMA CAR-T细胞疗法、Chineo Med(Beijing)的BCMA CAR-T疗法、Triumvira Immunologics的BCMATAC-T细胞疗法、Shanghai Unicar-Therapy Biomed的BCMA-CAR T细胞疗法、Regeneron的BCMA/CD3抗体、NantKwest的CAR-NK细胞疗法、CC-93629、CMD-505、CTX-4419、CYAD-211、HDP-101、HPN-217、P-BCMA-ALLO1、TNB-383B、bb-2121、AUTO-2、Pregene的BCMA嵌合抗原受体疗法、Shanghai Bioray Laboratory的BCMA-CAR T细胞、CARsgen Therapeutics的BCMA-CAR-T细胞、Shenzhen BinDeBio的CAR-T/TCR-T细胞免疫疗法、ET-140、P-BCMA-101、REGN-5458、AMG-701、Cellular Biomedicine Group的抗BCMACAR-T细胞疗法、bb-21217、BI-836909、CC-93269、Descartes-08、IM-21、JNJ-64007957、MEDI-2228或PF-06863135。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂包含国际专利公布WO2017/031104中所述的BCMA结合结构域中的任一种。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂结合GPRC5D。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂包含含有SEQ ID NO:43的HCDR1、SEQ IDNO:44的HCDR2、SEQ ID NO:45的HCDR3、SEQ ID NO:46的LCDR1、SEQ ID NO:47的LCDR2和SEQID NO:48的LCDR3的GPRC5D结合结构域，以及含有SEQ ID NO:33的HCDR1、SEQ ID NO:34的HCDR2、SEQ ID NO:35的HCDR3、SEQ ID NO:36的LCDR1、SEQ ID NO:37的LCDR2和SEQ ID NO:38的LCDR3的CD3结合结构域；和/或
含有SEQ ID NO:49的VH和SEQ ID NO:50的VL的GPRC5D结合结构域，以及含有SEQID NO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL的CD3结合结构域。
在一些实施方案中，结合GPRC5D的T细胞重定向治疗剂包含SEQ ID NO:51的HC1、SEQ ID NO:52的LC1、SEQ ID NO:41的HC2和SEQ ID NO:42的LC2。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂包括Eureka Therapeutics的GPRC5D抗体。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂包含国际专利公布WO2018/0037651中所述的GPRC5D结合结构域中的任一种。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂结合CD33。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂包含：含有SEQ ID NO:84的HCDR1、SEQ IDNO:85的HCDR2、SEQ ID NO:86的HCDR3、SEQ ID NO:87的LCDR1、SEQ ID NO:88的LCDR2和SEQID NO:89的LCDR3的CD33结合结构域，以及含有SEQ ID NO:74的HCDR1、SEQ ID NO:75的HCDR2、SEQ ID NO:76的HCDR3、SEQ ID NO:77的LCDR1、SEQ ID NO:78的LCDR2和SEQ ID NO:79的LCDR3的CD3结合结构域；和/或
含有SEQ ID NO:90的VH和SEQ ID NO:91的VL的CD33结合结构域，以及含有SEQ IDNO:80的VH和SEQ ID NO:81的VL的CD3结合结构域。
在一些实施方案中，结合CD33的T细胞重定向治疗剂包含SEQ ID NO:92的HC1、SEQID NO:93的LC1、SEQ ID NO:82的HC2和SEQ ID NO:83的LC2。
在一些实施方案中，结合CD33的T细胞重定向治疗剂包括Shenzhen BinDeBio的CAR-T/TCR-T细胞免疫疗法、AMG-330、AMV-564、JNJ-67571244、ICG-144、AMG-673、Ziopharm的CD33 CAR-T疗法INXN3004、huCD33-BsAb、VOR-33、HMBD-004A、GEM-333、TGB-3550或CD33.taNK。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂结合CD123。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂包含
含有SEQ ID NO:94的HCDR1、SEQ ID NO:95的HCDR2、SEQ ID NO:96的HCDR3、SEQID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQ ID NO:59的LCDR3的CD123结合结构域，以及含有SEQ ID NO:33的HCDR1、SEQ ID NO:34的HCDR2、SEQ ID NO:35的HCDR3、SEQ ID NO:36的LCDR1、SEQ ID NO:37的LCDR2和SEQ ID NO:38的LCDR3的CD3结合结构域；和/或
含有SEQ ID NO:100的VH和SEQ ID NO:61的VL的CD123结合结构域，以及含有SEQID NO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL的CD3结合结构域。
在一些实施方案中，结合CD123的T细胞重定向治疗剂包含SEQ ID NO:102的HC1、SEQ ID NO:63的LC1、SEQ ID NO:41的HC2和SEQ ID NO:42的LC2。
在一些实施方案中，结合CD123的T细胞重定向治疗剂包括TheraVectys的急性髓性白血病疗法、APVO-437、Nanjing Legend Biotech的抗CD123 CAR-T细胞疗法、APVO-436、Hebei Senlang Biotechnology的CD123 CAR-T细胞疗法、flotetuzumab、IM-23、JNJ-63709178、Mustang Bio的MB-102、UCART-123、XmAb-14045或Sanofi的CD3-CD123双特异性T细胞衔接器。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂包含国际专利公布WO2016/036937中所述的CD123结合结构域中的任一种。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂结合CD19。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂包含
含有SEQ ID NO:53的CD19结合结构域的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的CD19结合结构域，以及含有SEQ ID NO:53的CD3结合结构域的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的CD3结合结构域；和/或
SEQ ID NO:53的氨基酸序列。
在一些实施方案中，结合CD19的T细胞重定向治疗剂包括axicabtageneciloleucel、博纳吐单抗、tisagenlecleucel-t、AMG-562、Cellular Biomedicine Group的AUTO-1CAR-T CD19、Ziopharm的CD19嵌合抗原受体T细胞疗法、ioceltech Therapeutics的CD19-CAR-T细胞疗法、Marino Biotechnology的CD19-CAR-T细胞疗法、Guangdong ZhaotaiInVivo的CD19-CAR-T2细胞疗法、Juno Therapeutics的CD19/4-1BBL armored CAR T细胞疗法、CSG-CD19、DI-B4、ET-190、GC-007F、GC-022、HRAIN Biotechnology的人CD19 T细胞疗法、Kite Pharma的人源化抗CD19对照CAR(第3代Gen)、Immune Cell Therapy的ICAR-19CAR-T细胞、ICTCAR-003、Marino Biotechnology的iPD1 CD19 eCAR T细胞、JWCAR029、PTG-01、PZ01、Senl_1904A、Senl_1904B、UCART-19、UWC-19、AUTO-3、BinD-19、ShanghaiUnicar-Therapy Biomed的CAR-T细胞疗法、Shenzhen BinDeBio的CAR-T/TCR-T细胞免疫疗法、Miltenyi Biotec的CD-19CAR-T细胞疗法、Shanghai Unicar-Therapy Biomed的CD19CAR-T细胞、Takara Bio的CD19-CAR T细胞疗法、Shanghai Bioray Laboratory的CD19-CART、Sinobioway的CD19靶向嵌合抗原受体T细胞、Shanghai Longyao Biotechnology的CD19/CD20 CAR-T细胞疗法、CIK-CAR.CD19、ICTCAR-011、IM-19、JCAR-014、loncastuximabtesirine、MB-CART2019.1、OXS-1550、PBCAR-0191、PCAR-019、PCAR-119、Senl-001、TI-1007、XmAb-5871、inebilizumab、lisocabtagene maraleucel、XmAb-5574、Eden BioCell的第3代CD19-CART细胞+mbIL15、A-329、ALLO-501、Beijing Doing Biomedical Co的抗CD19抗CD20双特异性CAR重定向的自体同源T细胞、Allife Medical Science的抗CD19 CAR NK细胞疗法、Hrain Biotechnology的抗CD19/BCMA CAR-T细胞疗法、ATA-2431、ATA-3219、AVA-008。Celularity的CD19 CAR-T细胞疗法、Ziopharm的第3代CD19嵌合抗原受体T细胞疗法、Inovio的CD19 dBiTE、Bellicum的CD19 TCR细胞疗法、Wilex的CD19-ATAC、Chineo Med(Beijing)的CD19/20CAR-T疗法、Eureka Therapeutics的CD19/CD22双重靶向疗法、HelixBioPharma的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法、CMD-502、CTX-110、CYAD-04、CYAD-221、ET-019002、FT-596、FT-819、TC Biopharm的γ-δCAR-T疗法、ICTCAR-014、iDD-002、KITE-037、NI-2201、RB-1916、Senl_002、TAC01-CD19、TC-110、TC-310、TCB-003或TI-7007。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂结合PSMA。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂包含含有SEQ ID NO:54的HCDR1、SEQ IDNO:55的HCDR2、SEQ ID NO:56的HCDR3、SEQ ID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQID NO:59的LCDR3的PSMA结合结构域，以及含有SEQ ID NO:33的HCDR1、SEQ ID NO:34的HCDR2、SEQ ID NO:35的HCDR3、SEQ ID NO:36的LCDR1、SEQ ID NO:37的LCDR2和SEQ ID NO:38的LCDR3的CD3结合结构域；和/或
含有SEQ ID NO:60的VH和SEQ ID NO:61的VL的PSMA结合结构域，以及含有SEQ IDNO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL的CD3结合结构域。
在一些实施方案中，结合PSMA的T细胞重定向治疗剂包含SEQ ID NO:62的HC1、SEQID NO:63的LC1、SEQ ID NO:41的HC2和SEQ ID NO:42的LC2。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂结合TMEFF2。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂包含含有SEQ ID NO:64的HCDR1、SEQ IDNO:65的HCDR2、SEQ ID NO:66的HCDR3、SEQ ID NO:67的LCDR1、SEQ ID NO:68的LCDR2和SEQID NO:69的LCDR3的TMEFF2结合结构域，以及含有SEQ ID NO:74的HCDR1、SEQ ID NO:75的HCDR2、SEQ ID NO:76的HCDR3、SEQ ID NO:77的LCDR1、SEQ ID NO:78的LCDR2和SEQ ID NO:79的LCDR3的CD3结合结构域；和/或
含有SEQ ID NO:70的VH和SEQ ID NO:71的VL的TMEFF2结合结构域，以及含有SEQID NO:80的VH和SEQ ID NO:81的VL的CD3结合结构域。
在一些实施方案中，结合TMEFF2的T细胞重定向治疗剂包含SEQ ID NO:72的HC1、SEQ ID NO:73的LC1、SEQ ID NO:82的HC2和SEQ ID NO:83的LC2。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂结合CD20。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂结合CD22。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂结合CD25。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂结合CD52。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂结合ROR1。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂结合HM1.24。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂结合SLAMF7。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂是多特异性抗体、嵌合抗原受体(CAR)或包含CAR的T细胞。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂是CAR。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂是表达CAR的T细胞。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂是多特异性抗体。
在一些实施方案中，多特异性抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
在一些实施方案中，多特异性抗体是IgG1同种型。
在一些实施方案中，多特异性抗体是IgG2同种型。
在一些实施方案中，多特异性抗体是IgG3同种型。
在一些实施方案中，多特异性抗体是IgG4同种型。
多特异性抗体可具有任何同种异型。预期同种异型对多特异性抗体的特性诸如结合或Fc介导的效应功能没有影响。治疗性抗体的免疫原性与增大的输液反应风险和减小的治疗反应持续时间相关联(Baert等人,(2003)N Engl J Med 348:602-08)。治疗性抗体在宿主中诱导免疫应答的程度可部分通过抗体的同种异型来测定(Stickler等人,(2011)Genes and Immunity12:213-21)。抗体同种异型与抗体的恒定区序列中特定位置的氨基酸序列变异相关。表2示出选择的IgG1、IgG2和IgG4同种异型。
表2：
Figure BDA0002900516000000291
在一些实施方案中，多特异性抗体包含减少多特异性抗体与Fcγ受体(FcγR)的结合的一个或多个Fc置换。减少多特异性抗体与FcγR的结合的置换降低了多特异性抗体的Fc效应功能诸如ADCC、ADCP和/或CDC。与SEQ ID NO:103的野生型IgG1或SEQ ID NO:104的野生型IgG4相比，可进行特异性置换。
在一些实施方案中，一个或多个Fc置换选自由以下项组成的组：IgG4上的F234A/L235A、IgG1上的L234A/L235A、IgG2上的V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S、IgG4上的F234A/L235A、IgG4上的S228P/F234A/L235A、所有Ig同种型上的N297A、IgG2上的V234A/G237A、IgG1上的K214T/E233P/L234V/L235A/G236缺失/A327G/P331A/D365E/L358M、IgG2上的H268Q/V309L/A330S/P331S、IgG1上的S267E/L328F、IgG1上的L234F/L235E/D265A、IgG1上的L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S、IgG4上的S228P/F234A/L235A/G237A/P238S、IgG4上的S228P/F234A/L235A/G236缺失/G237A/P238S，其中残基编号符合EU索引。
在一些实施方案中，一个或多个Fc置换是IgG4上的F234A/L235A。
在一些实施方案中，一个或多个Fc置换是IgG1上的L234A/L235A。
在一些实施方案中，一个或多个Fc置换是IgG2上的V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S。
在一些实施方案中，一个或多个Fc置换是IgG4上的F234A/L235A。
在一些实施方案中，一个或多个Fc置换是IgG4上的S228P/F234A/L235A。
在一些实施方案中，一个或多个Fc置换是所有Ig同种型上的N297A。
在一些实施方案中，一个或多个Fc置换是IgG2上的V234A/G237A。
在一些实施方案中，一个或多个Fc置换是IgG1上的K214T/E233P/L234V/L235A/G236缺失/A327G/P331A/D365E/L358M。
在一些实施方案中，一个或多个Fc置换是IgG2上的H268Q/V309L/A330S/P331S。
在一些实施方案中，一个或多个Fc置换是IgG1上的S267E/L328F。在一些实施方案中，一个或多个Fc置换是IgG1上的L234F/L235E/D265A。
在一些实施方案中，一个或多个Fc置换是IgG1上的L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S。
在一些实施方案中，一个或多个Fc置换是IgG4上的S228P/F234A/L235A/G237A/P238S和IgG4上的S228P/F234A/L235A/G236缺失/G237A/P238S。
在一些实施方案中，多特异性抗体还包含S228P置换。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含在第一CH3结构域中或在第二CH3结构域中或在第一CH3结构域和第二CH3结构域两者中的一个或多个非对称置换。
在一些实施方案中，一个或多个非对称置换选自由以下项组成的组：F450L/K409R、野生型/F409L_R409K、T366Y/F405A、T366W/F405W、F405W/Y407A、T394W/Y407T、T394S/Y407A、T366W/T394S、F405W/T394S和T366W/T366S_L368A_Y407V、L351Y_F405A_Y407V/T394W、T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V、T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V、L351Y_Y407A/T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V_K409F、Y407A/T366A_K409F和T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W。
在一些实施方案中，一个或多个非对称置换是F450L/K409R。
在一些实施方案中，一个或多个非对称置换是野生型/F409L_R409K。
在一些实施方案中，一个或多个非对称置换是T366Y/F405A。
在一些实施方案中，一个或多个非对称置换是T366W/F405W。
在一些实施方案中，一个或多个非对称置换是F405W/Y407A。
在一些实施方案中，一个或多个非对称置换是T394W/Y407T。
在一些实施方案中，一个或多个非对称置换是T394S/Y407A。
在一些实施方案中，一个或多个非对称置换是T366W/T394S。
在一些实施方案中，一个或多个非对称置换是F405W/T394S。
在一些实施方案中，一个或多个非对称置换是T366W/T366S_L368A_Y407V。
在一些实施方案中，一个或多个非对称置换是L351Y_F405A_Y407V/T394W。
在一些实施方案中，一个或多个非对称置换是T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V。
在一些实施方案中，一个或多个非对称置换是T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V。
在一些实施方案中，一个或多个非对称置换是L351Y_Y407A/T366A_K409F。
在一些实施方案中，一个或多个非对称置换是L351Y_Y407A/T366V_K409F。
在一些实施方案中，一个或多个非对称置换是Y407A/T366A_K409F。
在一些实施方案中，一个或多个非对称置换是T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W。
在一些实施方案中，癌症是血液恶性肿瘤或实体瘤。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是多发性骨髓瘤、郁积型多发性骨髓瘤、未明确诊断意义的单克隆丙球蛋白病(MGUS)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、华氏巨球蛋白血症、浆细胞白血病、轻链淀粉样变性(AL)、前体B细胞淋巴细胞白血病、前体B细胞淋巴细胞白血病、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞恶性肿瘤、慢性髓性白血病(CML)、毛细胞白血病(HCL)、母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤(MZL)、粘液相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、浆细胞白血病、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、白血病或淋巴瘤。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤是新诊断的多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤是复发性或难治性多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤是高危多发性骨髓瘤。已知患有高危多发性骨髓瘤的受试者早期复发并且预后和结果不佳。如果受试者患有以下细胞遗传学异常中的一种或多种，则可将受试者分类为患有高危多发性骨髓瘤：t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)、del17p、1qAmp、t(4；14)(p16；q32)和t(14；16)(q32；q23)、t(4；14)(p16；q32)和del17p、t(14；16)(q32；q23)和del17p、或t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)和del17p。
在一些实施方案中，患有高危多发性骨髓瘤的受试者具有一种或多种染色体异常，所述一种或多种染色体异常包括：t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)、del17p、1qAmp、t(4；14)(p16；q32)和t(14；16)(q32；q23)、t(4；14)(p16；q32)和del17p、t(14；16)(q32；q23)和del17p；或t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)和del17p，或它们的任何组合。
可以使用各种定性和/或定量的方法来确定疾病的复发或难治性质。可能相关联的症状为例如患者的健康状况下降或平稳、或与实体瘤相关联的各种症状的重建或恶化、和/或体内癌细胞从一个部位扩散到其他器官、组织或细胞。
细胞遗传学异常可例如通过荧光原位杂交(FISH)来检测。在两种染色体易位中，癌基因易位到染色体14q32上的IgH区，从而导致这些基因失调。t(4；14)(p16；q32)涉及成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)和含多发性骨髓瘤SET结构域蛋白(MMSET)(也称为WHSC1/NSD2)的易位，并且t(14；16)(q32；q23)涉及MAF转录因子C-MAF的易位。17p(del17p)的缺失涉及p53基因座的丢失。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤对于用抗CD38抗体、来那度胺、硼替佐米、泊马度胺、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑或沙利度胺或它们的任何组合进行的治疗具有复发性或难治性。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤对于用抗CD38抗体进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，多发性骨髓瘤对于用来那度胺进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，多发性骨髓瘤对于用硼替佐米进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，多发性骨髓瘤对于用泊马度胺进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，多发性骨髓瘤对于用卡非佐米进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，多发性骨髓瘤对于用埃罗妥珠单抗进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，多发性骨髓瘤对于用艾莎佐米进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，多发性骨髓瘤对于用美法仑进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，多发性骨髓瘤对于用沙利度胺进行的治疗具有复发性或难治性。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是AML。
在一些实施方案中，AML是伴有至少一种遗传异常的AML、伴有多系病态的AML、治疗相关性AML、未分化型AML、不成熟型AML、成熟型AML、急性粒单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病、急性巨核细胞白血病、急性嗜碱粒细胞白血病、急性全髓增殖症伴纤维化或髓样肉瘤。
在一些实施方案中，AML是伴有至少一种遗传异常的AML。在一些实施方案中，AML是伴有多系病态的AML。在一些实施方案中，AML是治疗相关性AML。在一些实施方案中，AML是未分化型AML。在一些实施方案中，AML是不成熟型AML。在一些实施方案中，AML是成熟型AML。在一些实施方案中，AML是急性粒单核细胞白血病。在一些实施方案中，AML是急性单核细胞白血病。在一些实施方案中，AML是急性红白血病。在一些实施方案中，AML是急性巨核细胞白血病。在一些实施方案中，AML是急性嗜碱粒细胞白血病。在一些实施方案中，AML是急性全髓增殖症伴纤维化。在一些实施方案中，AML是髓样肉瘤。
在一些实施方案中，至少一种遗传异常是染色体8和21之间的易位、染色体16的易位或倒位、染色体15和17之间的易位、染色体11的变化，或者fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、核仁磷酸蛋白(NPM1)、异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)、异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)、DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3(DNMT3A)、CCAAT/增强子结合蛋白α(CEBPA)、U2小核RNA辅助因子1(U2AF1)、zeste 2多梳抑制复合物2亚基增强子(EZH2)、染色体结构维持蛋白1A(SMC1A)或染色体结构维持蛋白3(SMC3)的突变。
在一些实施方案中，至少一种遗传异常是染色体8和21之间的易位。在一些实施方案中，至少一种遗传异常是染色体16的易位或倒位。在一些实施方案中，至少一种遗传异常是染色体15和17之间的易位。在一些实施方案中，至少一种遗传异常是染色体11的变化。在一些实施方案中，至少一种遗传异常是fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)的突变。在一些实施方案中，至少一种遗传异常是核仁磷酸蛋白(NPM1)的突变。在一些实施方案中，至少一种遗传异常是异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)的突变。在一些实施方案中，至少一种遗传异常是异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)的突变。在一些实施方案中，至少一种遗传异常是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3(DNMT3A)的突变。在一些实施方案中，至少一种遗传异常是CCAAT/增强子结合蛋白α(CEBPA)的突变。在一些实施方案中，至少一种遗传异常是U2小核RNA辅助因子1(U2AF1)的突变。在一些实施方案中，至少一种遗传异常是zeste 2多梳抑制复合物2亚基增强子(EZH2)的突变。在一些实施方案中，至少一种遗传异常是染色体结构维持蛋白1A(SMC1A)的突变。在一些实施方案中，至少一种遗传异常是染色体结构维持蛋白3(SMC3)的突变。
在一些实施方案中，至少一种遗传异常是易位t(8；21)(q22；q22)、倒位inv(16)(p13；q22)、易位t(16；16)(p13；q22)、易位t(15；17)(q22；q12)、突变FLT3-ITD、IDH1中的突变R132H或R100Q/R104V/F108L/R119Q/I130V或IDH2中的突变R140Q或R172。
在一些实施方案中，至少一种遗传异常是易位t(8；21)(q22；q22)。在一些实施方案中，至少一种遗传异常是倒位inv(16)(p13；q22)。在一些实施方案中，至少一种遗传异常是易位t(16；16)(p13；q22)。在一些实施方案中，至少一种遗传异常是易位t(15；17)(q22；q12)。在一些实施方案中，至少一种遗传异常是突变FLT3-ITD。在一些实施方案中，至少一种遗传异常是IDH1中的突变R132H。在一些实施方案中，至少一种遗传异常是IDH1中的突变R100Q/R104V/F108L/R119Q/I130V。在一些实施方案中，至少一种遗传异常是IDH2中的突变R140Q。在一些实施方案中，至少一种遗传异常是IDH2中的突变R172。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是ALL。
在一些实施方案中，ALL是B细胞谱系ALL、T细胞谱系ALL、成人ALL或儿童ALL。
在一些实施方案中，ALL是B细胞谱系ALL。在一些实施方案中，ALL是T细胞谱系ALL。在一些实施方案中，ALL是成人ALL。在一些实施方案中，ALL是儿童ALL。
在一些实施方案中，患有ALL的受试者具有费城染色体或者对用BCR-ABL激酶抑制剂进行的治疗有抗性或具有获得性抗性。
在一些实施方案中，患有ALL的受试者具有费城染色体。在一些实施方案中，患有ALL的受试者对用BCR-ABL激酶抑制剂进行的治疗有抗性或具有获得性抗性。
Ph染色体存在于约20％的患有ALL的成人和一小部分患有ALL的儿童中，并且与不良预后相关。在复发时，患有Ph+阳性ALL的患者可采取酪氨酸激酶抑制剂(TKI)方案，因此可变得对TKI有抗性。因此，可将抗CD38抗体施用于已变得对选择性或部分选择性BCR-ABL抑制剂有抗性的受试者。示例性BCR-ABL抑制剂是例如伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼、帕纳替尼、巴非替尼、塞卡替尼、陶扎色替或达鲁舍替。
在B谱系ALL患者中鉴定的其他染色体重排是t(v；11q23)(MLL重排)、t(1；19)(q23；p13.3)；TCF3-PBX1(E2A-PBX1)、t(12；21)(p13；q22)；ETV6-RUNX1(TEL-AML1)和t(5；14)(q31；q32)；IL3-IGH。
在一些实施方案中，受试者患有ALL伴t(v；11q23)(MLL重排)、t(1；19)(q23；p13.3)；TCF3-PBX1(E2A-PBX1)、t(12；21)(p13；q22)；ETV6-RUNX1(TEL-AML1)或t(5；14)(q31；q32)；IL3-IGH染色体重排。
染色体重排可使用熟知的方法鉴定，例如荧光原位杂交、染色体核型分型、脉冲场凝胶电泳或测序。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是郁积型多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是MGUS。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是ALL。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是DLBLC。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是BL。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是FL。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是MCL。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是华氏巨球蛋白血症。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是浆细胞白血病。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是AL。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是前体B细胞淋巴细胞白血病。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是前体B细胞淋巴细胞白血病。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是骨髓增生异常综合征(MDS)。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是CLL。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是CML。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是HCL。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是霍奇金淋巴瘤。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是非霍奇金淋巴瘤。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是MZL。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是MALT。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是浆细胞白血病。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是ALCL。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是白血病。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是淋巴瘤。
在一些实施方案中，实体瘤是前列腺癌、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肝癌、宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、黑素瘤、食道癌、胃癌、胃肿瘤、肾癌、膀胱癌、肝细胞癌、肾细胞癌、尿道上皮癌、头颈癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、上皮癌、腺癌或晚期实体瘤。
在一些实施方案中，实体瘤是前列腺癌。
在一些实施方案中，实体瘤是肺癌。
在一些实施方案中，实体瘤是非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一些实施方案中，实体瘤是肝癌。
在一些实施方案中，实体瘤是宫颈癌。
在一些实施方案中，实体瘤是结肠癌。
在一些实施方案中，实体瘤是乳腺癌。
在一些实施方案中，实体瘤是卵巢癌。
在一些实施方案中，实体瘤是子宫内膜癌。
在一些实施方案中，实体瘤是胰腺癌。
在一些实施方案中，实体瘤是黑素瘤。
在一些实施方案中，实体瘤是食道癌。
在一些实施方案中，实体瘤是胃癌。
在一些实施方案中，实体瘤是胃肿瘤。
在一些实施方案中，实体瘤是肾癌。
在一些实施方案中，实体瘤是膀胱癌。
在一些实施方案中，实体瘤是肝细胞癌。
在一些实施方案中，实体瘤是肾细胞癌。
在一些实施方案中，实体瘤是尿道上皮癌。
在一些实施方案中，实体瘤是头颈癌。
在一些实施方案中，实体瘤是胶质瘤。
在一些实施方案中，实体瘤是胶质母细胞瘤。
在一些实施方案中，实体瘤是结肠直肠癌。
在一些实施方案中，实体瘤是甲状腺癌。
在一些实施方案中，实体瘤是上皮癌。
在一些实施方案中，实体瘤是腺癌。
在一些实施方案中，实体瘤是晚期实体瘤。
在一些实施方案中，前列腺癌是复发性前列腺癌、难治性前列腺癌、恶性前列腺癌或去势抵抗性前列腺癌，或它们的任何组合。
在一些实施方案中，前列腺癌是复发性前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌是难治性前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌是恶性前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:8的HCDR3、SEQ ID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQ ID NO:11的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的VH和SEQ ID NO:5的VL。
在一些实施方案中，抗CD38抗体是IgG1同种型。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的HC和SEQ ID NO:13的LC。
用于本发明的方法中的其他抗CD38抗体可以是已知的抗体，诸如包含分别为SEQID NO:14和15的VH和VL序列的mAb003，并且在美国专利7,829,673中有所描述。mAb003的VH和VL可以表达为IgG1/κ；包含分别为SEQ ID NO:16和17的VH和VL序列的mAb024，并且在美国专利7,829,673中有所描述。mAb024的VH和VL可以表达为IgG1/κ；包含分别为SEQ ID NO:18和19的VH和VL序列的MOR-202(MOR-03087)，并且在美国专利No.8,088,896中有所描述。MOR-202的VH和VL可以表达为IgG1/κ；或isatuximab；包含分别为SEQ ID NO:20和21的VH和VL序列，在美国专利8,153,765中有所描述。Isatuximab的VH和VL可表达为IgG1/κ。
SEQ ID NO:4(达雷木单抗VH)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:5(达雷木单抗VL)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO:6(达雷木单抗HCDR1)
SFAMS
SEQ ID NO:7(达雷木单抗HCDR2)
AISGSGGGTYYADSVKG
SEQ ID NO:8(达雷木单抗HCDR3)
DKILWFGEPVFDY
SEQ ID NO:9(达雷木单抗LCDR1)
RASQSVSSYLA
SEQ ID NO:10(达雷木单抗LCDR2)
DASNRAT
SEQ ID NO:11(达雷木单抗LCDR3)
QQRSNWPPTF
SEQ ID NO:12(达雷木单抗HC)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:13(达雷木单抗LC)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:14
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAFSWVRQAPGQGLEWMGRVIPFLGIANSAQKFQGRVTITADKSTSTAYMDLSSLRSEDTAVYYCARDDIAALGPFDYWGQGTLVTVSSAS
SEQ ID NO:15
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPRTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO:16
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSNYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPHDSDARYSPSFQGQVTFSADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARHVGWGSRYWYFDLWGRGTLVTVSS
SEQ ID NO:17
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPGLLIYDASNRASGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:18
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:19DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ
SEQ ID NO:20
QVQLVQSGAEVAKPGTSVKLSCKASGYTFTDYWMQWVKQRPGQGLEWIGTIYPGDGDTGYAQKFQGKATLTADKSSKTVYMHLSSLASEDSAVYYCARGDYYGSNSLDYWGQGTSVTVSS
SEQ ID NO:21：
DIVMTQSHLSMSTSLGDPVSITCKASQDVSTVVAWYQQKPGQSPRRLIYSASYRYIGVPDRFTGSGAGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSPPYTFGGGTKLEIK
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含：
SEQ ID NO:14的VH和SEQ ID NO:15的VL；
SEQ ID NO:16的VH和SEQ ID NO:17的VL；
SEQ ID NO:18的VH和SEQ ID NO:19的VL；或者
SEQ ID NO:20的VH和SEQ ID NO:21的VL。
在一些实施方案中，抗CD38抗体是IgG1同种型。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂是BCMAxCD3双特异性抗体、GPRC5DxCD3双特异性抗体、CD33xCD3双特异性抗体、CD19xCD3双特异性抗体、CD123xCD3双特异性抗体、PSMAxCD3双特异性抗体或TMEFF2xCD3双特异性抗体。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂是BCMAxCD3双特异性抗体。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂是GPRC5DxCD3双特异性抗体。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂是CD33xCD3双特异性抗体。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂是CD19xCD3双特异性抗体。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂是CD123xCD3双特异性抗体。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂是PSMAxCD3双特异性抗体。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂是TMEFF2xCD3双特异性抗体。
在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用一种或多种抗癌疗法。
在一些实施方案中，一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：自体同源干细胞移植(ASCT)、放射、外科手术、化疗剂、免疫调节剂和靶向癌症疗法。
在一些实施方案中，一种或多种抗癌疗法是自体同源干细胞移植(ASCT)。在一些实施方案中，一种或多种抗癌疗法是放射。在一些实施方案中，一种或多种抗癌疗法是外科手术。在一些实施方案中，一种或多种抗癌疗法是化疗剂。在一些实施方案中，一种或多种抗癌疗法是免疫调节剂。在一些实施方案中，一种或多种抗癌疗法是靶向癌症疗法。
在一些实施方案中，一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：来那度胺、沙利度胺、泊马度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、羟基柔红霉素、泼尼松、利妥昔单抗、伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼、帕纳替尼、巴非替尼、塞卡替尼、陶扎色替或达鲁舍替、阿糖胞苷、柔红霉素、伊达比星、米托蒽醌、羟基脲、地西他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、拓扑替康、依托泊苷6-硫鸟嘌呤、皮质类固醇、甲氨蝶呤、6-巯嘌呤、氮杂胞苷、三氧化二砷和全反式视黄酸、或它们的任何组合。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以介于约8mg/kg和约16mg/kg之间的剂量施用。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，该药物组合物包含在约25mM乙酸中的约20mg/mL至约120mg/mL抗CD38抗体、约60mM氯化钠、约140甘露糖醇和约0.04％w/v聚山梨醇酯-20(PS-20)；pH为约5.5。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，该药物组合物包含约1,800mg的抗CD38抗体和约30,000U的rHuPH20。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，该药物组合物包含约120mg/mL的抗CD38抗体和约2,000U/mL的rHuPH20。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，该药物组合物包含
介于约5mM和约15mM之间的组氨酸；
介于约100mM和约300mM之间的山梨糖醇；
介于约0.01％w/v和约0.04％w/v之间的PS-20；以及
介于约1mg/mL和约2mg/mL之间的甲硫氨酸，pH为约5.5-5.6。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，该药物组合物包含
约1,800mg的抗CD38抗体；
约30,000U的rHuPH20；
约10mM的组氨酸；
约300mM的山梨糖醇；
约0.04％(w/v)的PS-20；以及
约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.6。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，该药物组合物包含
约120mg/mL的抗CD38抗体；
约2,000U/mL的rHuPH20；
约10mM的组氨酸；
约300mM的山梨糖醇；
约0.04％(w/v)的PS-20；以及
约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.6。
抗CD38抗体和BCMAxCD3双特异性抗体的组合
本公开还提供了一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的BCMAxCD3双特异性抗体和抗CD38抗体以治疗癌症。
本公开还提供了治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的BCMAxCD3双特异性抗体以治疗癌症，其中在施用BCMAxCD3双特异性抗体之前，已用抗CD38抗体治疗受试者。
本公开还提供了一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的BCMAxCD3双特异性抗体以治疗癌症，其中受试者对于用先前的抗癌治疗剂进行的治疗具有复发性或难治性。
T细胞重定向治疗剂诸如BCMAxCD3双特异性抗体诸如JNJ-957将T细胞重定向到BCMA阳性肿瘤细胞诸如多发性骨髓瘤细胞，然后穿孔素/颗粒酶释放或激活FASL/FAS通路，并最终使BCMA阳性肿瘤细胞死亡。因此，T细胞重定向治疗剂诸如BCMAxCD3双特异性抗体的功效可受到募集的T细胞的可用性和活性以及肿瘤相关抗原诸如BCMA在肿瘤细胞上的可能调节的表达的影响。
在一些实施方案中，癌症是表达BCMA的癌症。
B细胞成熟抗原(BCMA)是细胞膜结合的肿瘤坏死因子受体家族成员，参与B细胞向浆细胞的分化。BCMA的表达限于B细胞谱系，它主要在生发中心的滤泡间区域中以及在分化的浆细胞和成浆细胞上表达。初始和记忆B细胞上几乎不存在BCMA(Tai和Anderson，Immunotherapy 7:1187-99,2015)。
在一些实施方案中，癌症是血液恶性肿瘤。
在一些实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤、郁积型多发性骨髓瘤、未明确诊断意义的单克隆丙球蛋白病(MGUS)、B细胞急性淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、浆细胞白血病、轻链淀粉样变性或非霍奇金淋巴瘤。由经验丰富的医师进行癌症诊断。
在一些实施方案中，受试者对于用抗CD38抗体或来那度胺或它们的组合进行的治疗具有复发性或难治性。
在一些实施方案中，受试者对于用抗CD38抗体进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，受试者对于用来那度胺进行的治疗具有复发性或难治性。
在一些实施方案中，受试者对于用先前的抗癌治疗剂(诸如用于治疗多发性骨髓瘤或其他血液恶性肿瘤的治疗剂)进行的治疗具有复发性或难治性。
在一些实施方案中，受试者对于用
Figure BDA0002900516000000441
(沙利度胺)、
Figure BDA0002900516000000442
(来那度胺)、
Figure BDA0002900516000000443
(泊马度胺)、
Figure BDA0002900516000000444
(硼替佐米)、NINLARO(艾莎佐米)、
Figure BDA0002900516000000445
(卡非佐米)、
Figure BDA0002900516000000446
(帕比司他)、
Figure BDA0002900516000000447
(帕米膦酸)、
Figure BDA0002900516000000448
(唑来膦酸)、
Figure BDA0002900516000000449
(达雷木单抗)、埃罗妥珠单抗或美法仑进行的治疗具有难治性或复发性。
在一些实施方案中，受试者对于用
Figure BDA00029005160000004410
(达雷木单抗)进行的治疗具有复发性。
在一些实施方案中，BCMAxCD3双特异性抗体和抗CD38抗体是抗原结合片段。示例性抗原结合片段是Fab、F(ab')2、Fd和Fv片段。
在一些实施方案中，BCMAxCD3双特异性抗体是嵌合的、人源化的或人的。
在一些实施方案中，BCMAxCD3双特异性抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
在一些实施方案中，BCMAxCD3双特异性抗体是IgG4同种型。
在一些实施方案中，BCMAxCD3双特异性抗体包含：含有SEQ ID NO:23的HCDR1、SEQID NO:24的HCDR2、SEQ ID NO:25的HCDR3、SEQ ID NO:26的LCDR1、SEQ ID NO:27的LCDR2和SEQ ID NO:28的LCDR3的BCMA结合结构域，以及含有SEQ ID NO:33的HCDR1、SEQ ID NO:34的HCDR2、SEQ ID NO:35的HCDR3、SEQ ID NO:36的LCDR1、SEQ ID NO:37的LCDR2和SEQ IDNO:38的LCDR3的CD3结合结构域。
在一些实施方案中，BCMA结合结构域包含SEQ ID NO:29的VH和SEQ ID NO:30的VL，并且CD3结合结构域包含SEQ ID NO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL。
在一些实施方案中，BCMAxCD3双特异性抗体是IgG4同种型，并且包含第一重链(HC1)中第405位处的苯丙氨酸和第409位处的精氨酸以及第二重链(HC2)中第405位处的亮氨酸和第409位处的赖氨酸，其中残基编号符合EU索引。
在一些实施方案中，BCMAxCD3双特异性抗体还包含HC1和HC2两者中第228位的脯氨酸、第234位的丙氨酸和第235位的丙氨酸。
在一些实施方案中，BCMAxCD3双特异性抗体包含SEQ ID NO:31的HC1、SEQ ID NO:32的第一轻链(LC1)、SEQ ID NO:41的HC2和SEQ ID NO:42的第二轻链(LC2)。
在一些实施方案中，BCMAxCD3双特异性抗体是BI 836909、PF-06863135、AMG-701或CC-93269。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:8的HCDR3、SEQ ID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQ ID NO:11的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的VH和SEQ ID NO:5的VL。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的重链(HC)和SEQ ID NO:13的轻链(LC)。
在一些实施方案中，抗CD38抗体是
Figure BDA0002900516000000461
(达雷木单抗)。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含：
SEQ ID NO:14的VH和SEQ ID NO:15的VL；
SEQ ID NO:16的VH和SEQ ID NO:17的VL；
SEQ ID NO:18的VH和SEQ ID NO:19的VL；或者
SEQ ID NO:20的VH和SEQ ID NO:21的VL。
在一些实施方案中，抗CD38抗体是嵌合的、人源化的或人的。
在一些实施方案中，抗CD38抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
在一些实施方案中，抗CD38抗体是IgG1同种型。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以介于约8mg/kg和约16mg/kg之间的剂量施用。
在一些实施方案中，BCMAxCD3双特异性抗体和抗CD38抗体通过静脉注射施用。
在一些实施方案中，BCMAxCD3双特异性抗体通过静脉注射施用，并且抗CD38抗体通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，BCMAxCD3双特异性抗体和抗CD38抗体通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用一种或多种抗癌疗法。
在一些实施方案中，一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：自体同源干细胞移植(ASCT)、放射、外科手术、化疗剂、免疫调节剂和靶向癌症疗法。
在一些实施方案中，一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：来那度胺、沙利度胺、泊马度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑、泼尼松或地塞米松、或它们的任何组合。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，该药物组合物包含在约25mM乙酸中的约20mg/mL至约120mg/mL抗CD38抗体、约60mM氯化钠、约140甘露糖醇和约0.04％w/v聚山梨醇酯-20(PS-20)；pH为约5.5。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，该药物组合物包含约1,800mg的抗CD38抗体和约30,000U的rHuPH20。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，该药物组合物包含约120mg/mL的抗CD38抗体和约2,000U/mL的rHuPH20。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，该药物组合物包含
介于约5mM和约15mM之间的组氨酸；
介于约100mM和约300mM之间的山梨糖醇；
介于约0.01％w/v和约0.04％w/v之间的PS-20；以及
介于约1mg/mL和约2mg/mL之间的甲硫氨酸，pH为约5.5-5.6。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，该药物组合物包含
约1,800mg的抗CD38抗体；
约30,000U的rHuPH20；
约10mM的组氨酸；
约300mM的山梨糖醇；
约0.04％(w/v)的PS-20；以及
约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.6。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，该药物组合物包含
约120mg/mL的抗CD38抗体；
约2,000U/mL的rHuPH20；
约10mM的组氨酸；
约300mM的山梨糖醇；
约0.04％(w/v)的PS-20；以及
约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.6。
给予患有癌症诸如多发性骨髓瘤的受试者的BCMAxCD3双特异性抗体和抗CD38抗体的剂量足以缓解或至少部分地抑制所治疗的疾病(“治疗有效量”)，并且包括约0.005mg/kg至约100mg/kg，例如约0.05mg/kg至约30mg/kg，或约5mg/kg至约25mg/kg，或约4mg/kg、约8mg/kg、约16mg/kg或约24mg/kg的抗体。合适的剂量包括例如约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg或100mg/kg。
也可给予固定单位剂量的BCMAxCD3双特异性抗体和/或抗CD38抗体，例如50mg、100mg、200mg、500mg或1000mg，或者剂量可基于患者的表面积，例如500、400、300、250、200或100mg/m2。通常可施用介于1和8次之间(例如，1、2、3、4、5、6、7或8次)的剂量来治疗癌症诸如多发性骨髓瘤，但也可给予9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多次的剂量。
BCMAxCD3双特异性抗体和/或抗CD38抗体可在一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、两周、三周、一个月、五周、六周、七周、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月或更长时间之后重复施用。也可以重复治疗过程，按照慢性施用一样。重复施用可为相同剂量或不同剂量。例如，BCMAxCD3双特异性抗体和抗CD38抗体可通过静脉输注以8mg/kg或以16mg/kg按每周一次的时间间隔施用8周，接着以8mg/kg或以16mg/kg按每两周一次的方式再施用16周，然后以8mg/kg或以16mg/kg按每四周一次的方式施用。
BCMAxCD3双特异性抗体和抗CD38抗体可通过维持疗法施用，诸如按每周一次的方式持续6个月或更长时间。例如，BCMAxCD3双特异性抗体和抗CD38抗体可在治疗开始后第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40天中的至少一天，或者另选地，在第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20周中的至少一周，或它们的任何组合，采用单次剂量或者每24、12、8、6、4或2小时一次的分次剂量，或它们的任何组合，以约0.1mg/kg至约100mg/kg的量作为日剂量提供，诸如0.5、0.9、1.0、1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、45、50、60、70、80、90或100mg/kg/天。
还可以预防性地施用BCMAxCD3双特异性抗体和抗CD38抗体，以便降低罹患癌症诸如多发性骨髓瘤的风险、延迟癌症进展中事件的发作和/或在癌症缓解后降低复发的风险。
在一些实施方案中，在向受试者施用抗CD38抗体之后，将BCMAxCD3双特异性抗体施用于受试者。BCMAxCD3双特异性抗体可在施用抗CD38抗体之后一周、两周、三周、一个月、五周、六周、七周、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月或更长时间施用。在一些实施方案中，被施用BCMAxCD3抗体的受试者对于用抗CD38抗体进行的治疗具有抗性和/或难治性。
本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包含：BCMAxCD3双特异性抗体，该BCMAxCD3双特异性抗体包含含有SEQ ID NO:29的VH和SEQ ID NO:30的VL的BCMA结合结构域，以及含有SEQ ID NO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL的CD3结合结构域；以及抗CD38抗体，该抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的VH和SEQ ID NO:5的VL。
在一些实施方案中，药物组合物包含：BCMAxCD3双特异性抗体，该BCMAxCD3双特异性抗体包含SEQ ID NO:31的HC1、SEQ ID NO:32的LC1、SEQ ID NO:41的HC2、SEQ ID NO:42的LC2；以及抗CD38抗体，该抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的HC和SEQ ID NO:13的LC。
在一些实施方案中，药物组合物是非固定组合。
在一些实施方案中，药物组合物包含在约25mM乙酸中的约20mg/mL至约120mg/mL抗CD38抗体、约60mM氯化钠、约140甘露糖醇和约0.04％w/v聚山梨醇酯-20(PS-20)；pH为约5.5。
BCMAxCD3双特异性抗体可配制为包含约20mg/mL至约120mg/mL抗体、乙酸、组氨酸、氯化钠、甘露糖醇和/或聚山梨酸酯-20的药物组合物。
在一些实施方案中，药物组合物包含约1,800mg的抗CD38抗体和约30,000U的rHuPH20。
在一些实施方案中，药物组合物包含约120mg/mL的抗CD38抗体和约2,000U/mL的rHuPH20。
在一些实施方案中，药物组合物还包含一种或多种赋形剂。
在一些实施方案中，一种或多种赋形剂是组氨酸、甲硫氨酸、山梨糖醇或聚山梨酸酯-20(PS-20)、或它们的任何组合。
在一些实施方案中，药物组合物包含
被配制在介于约5mM和约15mM之间的组氨酸中的介于约100mg/mL和约120mg/mL之间的抗CD38抗体；
介于约100mM和约300mM之间的山梨糖醇；
介于约0.01％w/v和约0.04％w/v之间的PS-20；以及
介于约1mg/mL和约2mg/mL之间的甲硫氨酸，pH为约5.5-5.6。
在一些实施方案中，药物组合物包含约10mM组氨酸。
在一些实施方案中，药物组合物包含约300mM山梨糖醇。
在一些实施方案中，药物组合物包含约0.04％(w/v)PS-20。
在一些实施方案中，药物组合物包含约1mg/mL甲硫氨酸。
在一些实施方案中，药物组合物包含
约1,800mg的抗CD38抗体；
约30,000U的rHuPH20；
约10mM的组氨酸；
约300mM的山梨糖醇；
约0.04％(w/v)的PS-20；以及
约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.6。
在一些实施方案中，药物组合物包含
约120mg/mL的抗CD38抗体；
约2,000U/mL的rHuPH20；
约10mM的组氨酸；
约300mM的山梨糖醇；
约0.04％(w/v)的PS-20；以及
约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.6。
本公开还提供了一种包含药物组合物的试剂盒，该药物组合物包含BCMAxCD3双特异性抗体和抗CD38抗体。
复发性或难治性受试者中的BCMAxCD3双特异性抗体治疗
本公开还提供了一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的BCMAxCD3双特异性抗体以治疗癌症，其中受试者对于用先前的抗癌治疗剂进行的治疗具有复发性或难治性。
在一些实施方案中，BCMAxCD3双特异性抗体包含：含有SEQ ID NO:23的HCDR1、SEQID NO:24的HCDR2、SEQ ID NO:25的HCDR3、SEQ ID NO:26的LCDR1、SEQ ID NO:27的LCDR2和SEQ ID NO:28的LCDR3的BCMA结合结构域，以及含有SEQ ID NO:33的HCDR1、SEQ ID NO:34的HCDR2、SEQ ID NO:35的HCDR3、SEQ ID NO:36的LCDR1、SEQ ID NO:37的LCDR2和SEQ IDNO:38的LCDR3的CD3结合结构域。
在一些实施方案中，BCMA结合结构域包含SEQ ID NO:29的VH和SEQ ID NO:30的VL，并且CD3结合结构域包含SEQ ID NO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL。
在一些实施方案中，BCMAxCD3双特异性抗体是IgG4同种型，并且包含HC1中第405位处的苯丙氨酸和第409位处的精氨酸以及HC2中第405位处的亮氨酸和第409位处的赖氨酸，其中残基编号符合EU索引。
在一些实施方案中，BCMAxCD3双特异性抗体还包含HC1和HC2两者中第228位的脯氨酸、第234位的丙氨酸和第235位的丙氨酸。
在一些实施方案中，BCMAxCD3双特异性抗体包含SEQ ID NO:31的HC1、SEQ ID NO:32的LC1、SEQ ID NO:41的HC2和SEQ ID NO:42的LC2。
在一些实施方案中，癌症是血液恶性肿瘤。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤是高危多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，患有高危多发性骨髓瘤的受试者具有一种或多种染色体异常，所述一种或多种染色体异常包括：
t(4；14)(p16；q32)；
t(14；16)(q32；q23)；
del17p；
1qAmp；
t(4；14)(p16；q32)和t(14；16)(q32；q23)；
t(4；14)(p16；q32)和del17p；
t(14；16)(q32；q23)和del17p；或者
t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)和del17p，或它们的任何组合。
在一些实施方案中，受试者对于用抗CD38抗体、来那度胺、硼替佐米、泊马度胺、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑或沙利度胺或它们的任何组合进行的治疗具有复发性或难治性。
在一些实施方案中，受试者对于用来那度胺进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，受试者对于用硼替佐米进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，受试者对于用泊马度胺进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，受试者对于用卡非佐米进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，受试者对于用埃罗妥珠单抗进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，受试者对于用艾莎佐米进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，受试者对于用美法仑进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，受试者对于用沙利度胺进行的治疗具有复发性或难治性。
在一些实施方案中，受试者对于用抗CD38抗体进行的治疗具有复发性。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:8的HCDR3、SEQ ID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQ ID NO:11的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的VH和SEQ ID NO:5的VL。
在一些实施方案中，抗CD38抗体是IgG1同种型。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的HC和SEQ ID NO:13的LC。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含：
SEQ ID NO:14的VH和SEQ ID NO:15的VL；
SEQ ID NO:16的VH和SEQ ID NO:17的VL；
SEQ ID NO:18的VH和SEQ ID NO:19的VL；或者
SEQ ID NO:20的VH和SEQ ID NO:21的VL。
在一些实施方案中，抗CD38抗体是IgG1同种型。
在一些实施方案中，受试者是人。
在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用一种或多种抗癌疗法。
在一些实施方案中，一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：自体同源干细胞移植(ASCT)、放射、外科手术、化疗剂、免疫调节剂和靶向癌症疗法。
在一些实施方案中，一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：来那度胺、沙利度胺、泊马度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑、泼尼松或地塞米松、或它们的任何组合。
使用结合GPRC5D的T细胞重定向治疗剂和抗CD38抗体的联合治疗
本公开还提供了一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的结合GPRC5D的T细胞重定向治疗剂和抗CD38抗体以治疗癌症。
在一些实施方案中，在施用结合GPRC5D的T细胞重定向治疗剂之前，向受试者施用抗CD38抗体。
在一些实施方案中，受试者对于用先前的抗癌治疗剂进行的治疗具有复发性或难治性。
在一些实施方案中，癌症是表达GPRC5D的癌症。
在一些实施方案中，表达GPRC5D的癌症是血液恶性肿瘤或实体瘤。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是白血病。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是淋巴瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，实体瘤是卵巢癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、食道癌、膀胱癌、宫颈癌或恶性黑素瘤。
GPRC5D已被公开为能在这些肿瘤中表达，参见例如国际专利公布WO2018/147245。
在一些实施方案中，受试者对于用抗CD38抗体、来那度胺、硼替佐米、泊马度胺、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑或沙利度胺或它们的任何组合进行的治疗具有复发性或难治性。
在一些实施方案中，受试者对于用来那度胺进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，受试者对于用硼替佐米进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，受试者对于用泊马度胺进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，受试者对于用卡非佐米进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，受试者对于用埃罗妥珠单抗进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，受试者对于用艾莎佐米进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，受试者对于用美法仑进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，受试者对于用沙利度胺进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，受试者对于用抗CD38抗体进行的治疗具有复发性或难治性。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤是新诊断的多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤是复发性或难治性多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤是高危多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，患有高危多发性骨髓瘤的受试者具有一种或多种染色体异常，所述一种或多种染色体异常包括：
t(4；14)(p16；q32)；
t(14；16)(q32；q23)；
del17p；
1qAmp；
t(4；14)(p16；q32)和t(14；16)(q32；q23)；
t(4；14)(p16；q32)和del17p；
t(14；16)(q32；q23)和del17p；或者
t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)和del17p，或它们的任何组合。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂结合CD3、CD3ε(CD3ε)、CD8、KI2L4、NKG2E、NKG2D、NKG2F、BTNL3、CD186、BTNL8、PD-1、CD195或NKG2C。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂包含：含有SEQ ID NO:43的HCDR1、SEQ IDNO:44的HCDR2、SEQ ID NO:45的HCDR3、SEQ ID NO:46的LCDR1、SEQ ID NO:47的LCDR2和SEQID NO:48的LCDR3的GPRC5D结合结构域，以及含有SEQ ID NO:33的HCDR1、SEQ ID NO:34的HCDR2、SEQ ID NO:35的HCDR3、SEQ ID NO:36的LCDR1、SEQ ID NO:37的LCDR2和SEQ ID NO:38的LCDR3的CD3结合结构域。
在一些实施方案中，GPRC5D结合结构域包含SEQ ID NO:49的VH和SEQ ID NO:50的VL，并且CD3结合结构域包含SEQ ID NO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL。
在一些实施方案中，结合GPRC5C的T细胞重定向治疗剂是多特异性抗体、CAR或表达CAR的T细胞。
在一些实施方案中，多特异性抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
在一些实施方案中，多特异性抗体是IgG1同种型。在一些实施方案中，多特异性抗体是IgG2同种型。在一些实施方案中，多特异性抗体是IgG3同种型。在一些实施方案中，多特异性抗体是IgG4同种型。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含减少多特异性抗体与Fcγ受体(FcγR)的结合的一个或多个Fc置换。
在一些实施方案中，一个或多个Fc置换选自由以下项组成的组：IgG4上的F234A/L235A、IgG1上的L234A/L235A、IgG2上的V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S、IgG4上的F234A/L235A、IgG4上的S228P/F234A/L235A、所有Ig同种型上的N297A、IgG2上的V234A/G237A、IgG1上的K214T/E233P/L234V/L235A/G236缺失/A327G/P331A/D365E/L358M、IgG2上的H268Q/V309L/A330S/P331S、IgG1上的S267E/L328F、IgG1上的L234F/L235E/D265A、IgG1上的L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S、IgG4上的S228P/F234A/L235A/G237A/P238S、IgG4上的S228P/F234A/L235A/G236缺失/G237A/P238S，其中残基编号符合EU索引。
在一些实施方案中，多特异性抗体还包含S228P置换。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含在第一CH3结构域中或在第二CH3结构域中或在第一CH3结构域和第二CH3结构域两者中的一个或多个非对称置换。
在一些实施方案中，一个或多个非对称置换选自由以下项组成的组：F450L/K409R、野生型/F409L_R409K、T366Y/F405A、T366W/F405W、F405W/Y407A、T394W/Y407T、T394S/Y407A、T366W/T394S、F405W/T394S和T366W/T366S_L368A_Y407V、L351Y_F405A_Y407V/T394W、T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V、T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V、L351Y_Y407A/T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V_K409F、Y407A/T366A_K409F和T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含SEQ ID NO:51的HC1、SEQ ID NO:52的LC1、SEQ ID NO:41的HC2和SEQ ID NO:42的LC2。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:8的HCDR3、SEQ ID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQ ID NO:11的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的VH和SEQ ID NO:5的VL。
在一些实施方案中，抗CD38抗体是IgG1同种型。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的HC和SEQ ID NO:13的LC。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含：
SEQ ID NO:14的VH和SEQ ID NO:15的VL；
SEQ ID NO:16的VH和SEQ ID NO:17的VL；
SEQ ID NO:18的VH和SEQ ID NO:19的VL；或者
SEQ ID NO:20的VH和SEQ ID NO:21的VL。
在一些实施方案中，抗CD38抗体是IgG1同种型。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以介于约8mg/kg和约16mg/kg之间的剂量施用。
在一些实施方案中，结合GPRC5D的T细胞重定向治疗剂和抗CD38抗体通过静脉注射施用。
在一些实施方案中，结合GPRC5D的T细胞重定向治疗剂通过静脉注射施用，并且抗CD38抗体通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，结合GPRC5D的T细胞重定向治疗剂和抗CD38抗体通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，受试者是人。
在一些实施方案中，结合GPRC5D的T细胞重定向治疗剂是GPRC5DxCD3双特异性抗体。
在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用一种或多种抗癌疗法。
在一些实施方案中，一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：自体同源干细胞移植(ASCT)、放射、外科手术、化疗剂、免疫调节剂和靶向癌症疗法。
在一些实施方案中，一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：来那度胺、沙利度胺、泊马度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑、地塞米松或泼尼松。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，该药物组合物包含在约25mM乙酸中的约20mg/mL至约120mg/mL抗CD38抗体、约60mM氯化钠、约140甘露糖醇和约0.04％w/v聚山梨醇酯-20(PS-20)；pH为约5.5。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，该药物组合物包含约1,800mg的抗CD38抗体和约30,000U的rHuPH20。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，该药物组合物包含约120mg/mL的抗CD38抗体和约2,000U/mL的rHuPH20。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，该药物组合物包含
介于约100mg/mL和约120mg/mL之间的抗CD38抗体；
介于约5mM和约15mM之间的组氨酸；
介于约100mM和约300mM之间的山梨糖醇；
介于约0.01％w/v和约0.04％w/v之间的PS-20；以及
介于约1mg/mL和约2mg/mL之间的甲硫氨酸，pH为约5.5-5.6。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，该药物组合物包含
约1,800mg的抗CD38抗体；
约30,000U的rHuPH20；
约10mM的组氨酸；
约300mM的山梨糖醇；
约0.04％(w/v)的PS-20；以及
约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.6。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，该药物组合物包含
约120mg/mL的抗CD38抗体；
约2,000U/mL的rHuPH20；
约10mM的组氨酸；
约300mM的山梨糖醇；
约0.04％(w/v)的PS-20；以及
约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.6。
本公开还提供了一种药物组合，该药物组合包含：GPRC5DxCD3双特异性抗体，该GPRC5DxCD3双特异性抗体包含含有SEQ ID NO:43的HCDR1、SEQ ID NO:44的HCDR2、SEQ IDNO:45的HCDR3、SEQ ID NO:46的LCDR1、SEQ ID NO:47的LCDR2和SEQ ID NO:48的LCDR3的GPRC5D结合结构域，以及含有SEQ ID NO:33的HCDR1、SEQ ID NO:34的HCDR2、SEQ ID NO:35的HCDR3、SEQ ID NO:36的LCDR1、SEQ ID NO:37的LCDR2和SEQ ID NO:38的LCDR3的CD3结合结构域；以及抗CD38抗体，该抗CD38抗体含有SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:8的HCDR3、SEQ ID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQ ID NO:11的LCDR3。
在一些实施方案中，GPRC5D结合结构域包含SEQ ID NO:49的VH和SEQ ID NO:50的VL，并且CD3结合结构域包含SEQ ID NO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL，并且抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的VH和SEQ ID NO:5的VL。
在一些实施方案中，GPRC5DxCD3双特异性抗体包含SEQ ID NO:51的HC1、SEQ IDNO:52的LC1、SEQ ID NO:41的HC2和SEQ ID NO:42的LC2，并且抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的HC和SEQ ID NO:13的LC。
在一些实施方案中，药物组合是非固定组合。
在一些实施方案中，药物组合包含在约25mM乙酸中的约20mg/mL至约120mg/mL抗CD38抗体、约60mM氯化钠、约140甘露糖醇和约0.04％w/v聚山梨醇酯-20(PS-20)；pH为约5.5。
在一些实施方案中，药物组合包含约1,800mg的抗CD38抗体和约30,000U的rHuPH20。
在一些实施方案中，药物组合包含约120mg/mL的抗CD38抗体和约2,000U/mL的rHuPH20。
在一些实施方案中，药物组合还包含一种或多种赋形剂。
在一些实施方案中，一种或多种赋形剂是组氨酸、甲硫氨酸、山梨糖醇或聚山梨酸酯-20(PS-20)、或它们的任何组合。
在一些实施方案中，药物组合物包含
介于约100mg/mL和约120mg/mL之间的抗CD38抗体；
介于约5mM和约15mM之间的组氨酸；
介于约100mM和约300mM之间的山梨糖醇；
介于约0.01％w/v和约0.04％w/v之间的PS-20；以及
介于约1mg/mL和约2mg/mL之间的甲硫氨酸，pH为约5.5-5.6。
在一些实施方案中，药物组合包含约10mM组氨酸。
在一些实施方案中，药物组合包含约300mM山梨糖醇。
在一些实施方案中，药物组合包含约0.04％(w/v)PS-20。
在一些实施方案中，药物组合包含约1mg/mL甲硫氨酸。
在一些实施方案中，药物组合包含
约1,800mg的抗CD38抗体；
约30,000U的rHuPH20；
约10mM的组氨酸；
约300mM的山梨糖醇；
约0.04％(w/v)的PS-20；以及
约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.6。
在一些实施方案中，药物组合包含
约120mg/mL的抗CD38抗体；
约2,000U/mL的rHuPH20；
约10mM的组氨酸；
约300mM的山梨糖醇；
约0.04％(w/v)的PS-20；以及
约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.6。
本公开还提供了一种药物组合，该药物组合包含结合GPRC5D的T细胞重定向治疗剂和抗CD38抗体。
复发性或难治性受试者中的GPRC5DxCD3双特异性抗体治疗
本公开还提供了一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的GPRC5DxCD3双特异性抗体以治疗癌症，其中受试者对于用先前的抗癌治疗剂进行的治疗具有复发性或难治性。
在一些实施方案中，GPRC5DxCD3双特异性抗体包含：含有SEQ ID NO:43的HCDR1、SEQ ID NO:44的HCDR2、SEQ ID NO:45的HCDR3、SEQ ID NO:46的LCDR1、SEQ ID NO:47的LCDR2和SEQ ID NO:48的LCDR3的GPRC5D结合结构域，以及含有SEQ ID NO:33的HCDR1、SEQID NO:34的HCDR2、SEQ ID NO:35的HCDR3、SEQ ID NO:36的LCDR1、SEQ ID NO:37的LCDR2和SEQ ID NO:38的LCDR3的CD3结合结构域。
在一些实施方案中，GPRC5D结合结构域包含SEQ ID NO:49的VH和SEQ ID NO:50的VL，并且CD3结合结构域包含SEQ ID NO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL。
在一些实施方案中，GPRC5DxCD3双特异性抗体是IgG4同种型，并且包含HC1中第405位处的苯丙氨酸和第409位处的精氨酸以及HC2中第405位处的亮氨酸和第409位处的赖氨酸，其中残基编号符合EU索引。
在一些实施方案中，GPRC5DxCD3双特异性抗体还包含HC1和HC2两者中第228位的脯氨酸、第234位的丙氨酸和第235位的丙氨酸。
在一些实施方案中，GPRC5DxCD3双特异性抗体包含SEQ ID NO:51的HC1、SEQ IDNO:52的LC1、SEQ ID NO:41的HC2和SEQ ID NO:42的LC2。
在一些实施方案中，癌症是血液恶性肿瘤或实体瘤。
在一些实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、食道癌、膀胱癌或宫颈癌。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤是高危多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，患有高危多发性骨髓瘤的受试者具有一种或多种染色体异常，所述一种或多种染色体异常包括：
t(4；14)(p16；q32)；
t(14；16)(q32；q23)；
del17p；
1qAmp；
t(4；14)(p16；q32)和t(14；16)(q32；q23)；
t(4；14)(p16；q32)和del17p；
t(14；16)(q32；q23)和del17p；或者
t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)和del17p，或它们的任何组合。
在一些实施方案中，受试者对于用抗CD38抗体、来那度胺、硼替佐米、泊马度胺、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑或沙利度胺或它们的任何组合进行的治疗具有难治性或复发性。
在一些实施方案中，受试者对于用抗CD38抗体进行的治疗具有复发性或难治性。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:8的HCDR3、SEQ ID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQ ID NO:11的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的VH和SEQ ID NO:5的VL。
在一些实施方案中，抗CD38抗体是IgG1同种型。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的HC和SEQ ID NO:13的LC。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含：
SEQ ID NO:14的VH和SEQ ID NO:15的VL；
SEQ ID NO:16的VH和SEQ ID NO:17的VL；
SEQ ID NO:18的VH和SEQ ID NO:19的VL；或者
SEQ ID NO:20的VH和SEQ ID NO:21的VL。
在一些实施方案中，抗CD38抗体是IgG1同种型。
在一些实施方案中，受试者是人。
在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用一种或多种抗癌疗法。
在一些实施方案中，一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：自体同源干细胞移植(ASCT)、放射、外科手术、化疗剂、免疫调节剂和靶向癌症疗法。
在一些实施方案中，一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：来那度胺、沙利度胺、泊马度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、羟基柔红霉素、泼尼松、利妥昔单抗、伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼、帕纳替尼、巴非替尼、塞卡替尼、陶扎色替或达鲁舍替、阿糖胞苷、柔红霉素、伊达比星、米托蒽醌、羟基脲、地西他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、拓扑替康、依托泊苷6-硫鸟嘌呤、皮质类固醇、甲氨蝶呤、6-巯嘌呤、氮杂胞苷、三氧化二砷和全反式视黄酸、或它们的任何组合。
使用结合CD19的T细胞重定向治疗剂和抗CD38抗体的联合治疗
本公开还提供了一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的结合CD19的T细胞重定向治疗剂和抗CD38抗体以治疗癌症。
在一些实施方案中，在施用结合CD19的T细胞重定向治疗剂之前，已用抗CD38抗体治疗受试者。
本公开还提供了一种增强结合CD19的T细胞重定向治疗剂在患有癌症的受试者中的功效的方法，该方法包括在施用结合CD19的T细胞重定向治疗剂之前，向受试者施用抗CD38抗体。
在一些实施方案中，受试者对于用先前的抗癌治疗剂进行的治疗具有复发性或难治性。
在一些实施方案中，癌症是血液恶性肿瘤或实体瘤。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是淋巴瘤、B细胞恶性肿瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、DLBLC、FL、MCL、边缘区B细胞淋巴瘤(MZL)、粘液相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、CLL、ALL、AML、华氏巨球蛋白血症或T细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，实体瘤是肺癌、肝癌、宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑素瘤、胶质母细胞瘤、前列腺癌、食道癌或胃癌。WO2019057124A1公开了适于用结合CD19的T细胞重定向治疗剂治疗的癌症。
在一些实施方案中，T细胞重定向治疗剂结合CD3ε(CD3ε)、CD8、KI2L4、NKG2E、NKG2D、NKG2F、BTNL3、CD186、BTNL8、PD-1、CD195或NKG2C。
在一些实施方案中，结合CD19的T细胞重定向治疗剂包含以下治疗剂的CD19结合结构域：博纳吐单抗、axicabtagene ciloleucel、tisagenlecleucel-t、inebilizumab、lisocabtagene maraleucel、XmAb-5574、CIK-CAR.CD19、ICTCAR-011、IM-19、JCAR-014、loncastuximab tesirine、MB-CART2019.1、OXS-1550、PBCAR-0191、PCAR-019、PCAR-119、Senl-001、TI-1007、XmAb-5871、PTG-01、PZ01、Senl_1904A、Senl_1904B、UCART-19、CSG-CD19、DI-B4、ET-190、GC-007F或GC-022。
在一些实施方案中，结合CD19的T细胞重定向治疗剂包括博纳吐单抗、axicabtagene ciloleucel、tisagenlecleucel-t、inebilizumab、lisocabtagenemaraleucel、XmAb-5574、CIK-CAR.CD19、ICTCAR-011、IM-19、JCAR-014、loncastuximabtesirine、MB-CART2019.1、OXS-1550、PBCAR-0191、PCAR-019、PCAR-119、Senl-001、TI-1007、XmAb-5871、PTG-01、PZ01、Senl_1904A、Senl_1904B、UCART-19、CSG-CD19、DI-B4、ET-190、GC-007F或GC-022。
在一些实施方案中，结合CD19的T细胞重定向治疗剂是多特异性抗体、CAR或表达CAR的T细胞。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:8的HCDR3、SEQ ID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQ ID NO:11的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的VH和SEQ ID NO:5的VL。
在一些实施方案中，抗CD38抗体是IgG1同种型。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的HC和SEQ ID NO:13的LC。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含：
SEQ ID NO:14的VH和SEQ ID NO:15的VL；
SEQ ID NO:16的VH和SEQ ID NO:17的VL；
SEQ ID NO:18的VH和SEQ ID NO:19的VL；或者
SEQ ID NO:20的VH和SEQ ID NO:21的VL。
在一些实施方案中，抗CD38抗体是IgG1同种型。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以介于约8mg/kg和约16mg/kg之间的剂量施用。
在一些实施方案中，结合CD19的T细胞重定向治疗剂和抗CD38抗体通过静脉注射施用。
在一些实施方案中，结合CD19的T细胞重定向治疗剂通过静脉注射施用，并且抗CD38抗体通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，结合CD19的T细胞重定向治疗剂和抗CD38抗体通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，受试者是人。
在一些实施方案中，结合CD19的T细胞重定向治疗剂是CD19xCD3双特异性抗体。
在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用一种或多种抗癌疗法。
在一些实施方案中，一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：自体同源干细胞移植(ASCT)、放射、外科手术、化疗剂、免疫调节剂和靶向癌症疗法。
本公开还提供了一种药物组合，该药物组合包含：CD19xCD3双特异性抗体，该CD19xCD3双特异性抗体含有SEQ ID NO:53的博纳吐单抗；抗CD38抗体，该抗CD38抗体含有SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:8的HCDR3、SEQ ID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQ ID NO:11的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的VH和SEQ ID NO:5的VL。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的HC和SEQ ID NO:13的LC。
在一些实施方案中，药物组合是非固定组合。
在一些实施方案中，药物组合包含在约25mM乙酸中的约20mg/mL至约120mg/mL抗CD38抗体、约60mM氯化钠、约140甘露糖醇和约0.04％w/v聚山梨醇酯-20(PS-20)；pH为约5.5。
在一些实施方案中，药物组合包含约1,800mg的抗CD38抗体和约30,000U的rHuPH20。
在一些实施方案中，药物组合包含约120mg/mL的抗CD38抗体和约2,000U/mL的rHuPH20。
在一些实施方案中，药物组合还包含一种或多种赋形剂。
在一些实施方案中，一种或多种赋形剂是组氨酸、甲硫氨酸、山梨糖醇或聚山梨酸酯-20(PS-20)，或它们的任何组合。
在一些实施方案中，药物组合包含
介于约100mg/mL和约120mg/mL之间的抗CD38抗体；
介于约5mM和约15mM之间的组氨酸；
介于约100mM和约300mM之间的山梨糖醇；
介于约0.01％w/v和约0.04％w/v之间的PS-20；以及
介于约1mg/mL和约2mg/mL之间的甲硫氨酸，pH为约5.5-5.6。
在一些实施方案中，药物组合包含
约10mM的组氨酸。
在一些实施方案中，药物组合包含约300mM山梨糖醇。
在一些实施方案中，药物组合包含约0.04％(w/v)PS-20。
在一些实施方案中，药物组合包含约1mg/mL甲硫氨酸。
在一些实施方案中，药物组合包含
约1,800mg的抗CD38抗体；
约30,000U的rHuPH20；
约10mM的组氨酸；
约300mM的山梨糖醇；
约0.04％(w/v)的PS-20；以及
约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.6。
在一些实施方案中，药物组合包含
约120mg/mL的抗CD38抗体；
约2,000U/mL的rHuPH20；
约10mM的组氨酸；
约300mM的山梨糖醇；
约0.04％(w/v)的PS-20；以及
约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.6。
在一些实施方案中，药物组合包含35mcg的博纳吐单抗，其用柠檬酸一水合物(3.35mg)、赖氨酸盐酸盐(23.23mg)、聚山梨酸酯80(0.64mg)、海藻糖二水合物(95.5mg)和氢氧化钠配制以将pH调节至7.0。
在一些实施方案中，用3mL不含防腐剂的注射用无菌水(USP)重构博纳吐单抗。
一种试剂盒，该试剂盒包含药物组合，该药物组合包含SEQ ID NO:53的博纳吐单抗、含有SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:8的HCDR3、SEQ ID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQ ID NO:11的LCDR3的抗CD38抗体。
T细胞重定向治疗剂
多特异性抗体
T细胞重定向治疗剂可以是多特异性分子，诸如双特异性抗体。各种多特异性和/或双特异性型式包括本文所述的形式和重组IgG样双靶向分子，其中该分子的两侧各自含有至少两种不同抗体的Fab片段的一部分或Fab片段；IgG融合分子，其中全长IgG抗体与额外的Fab片段或Fab片段的部分融合；Fc融合分子，其中单链Fv分子或稳定的双体抗体与重链恒定域、Fc区或其部分融合；Fab融合分子，其中不同的Fab片段融合在一起；基于ScFv和双价抗体的重链抗体(例如，结构域抗体、纳米抗体)，其中不同的单链Fv分子或不同的双价抗体或不同的重链抗体(例如，结构域抗体、纳米抗体)彼此融合或与另一蛋白或载体分子或通过臂交换生成的多特异性抗体融合。示例性多特异性和/或双特异性型式包括双重靶向分子，包括双重靶向(DT)-Ig(GSK/Domantis)、二合一抗体(Genentech)和mAb2(F-Star)、双重可变结构域(DVD)-Ig(Abbott)、Ts2Ab(MedImmune/AZ)和BsAb(Zymogenetics)、HERCULES(Biogen Idec)和TvAb(Roche)、ScFv/Fc融合体(Academic Institution)、SCORPION(Emergent BioSolutions/Trubion，Zymogenetics/BMS)和双亲和重靶向技术(Fc-DART)(MacroGenics)、F(ab)2(Medarex/AMGEN)、双功能或Bis-Fab(Genentech)、对接锁定(DNL)(ImmunoMedics)、二价双特异性(Biotecnol)和Fab-Fv(UCB-Celltech)、双特异性T细胞衔接器(BITE)(Micromet)、串联双价抗体(Tandab)(Affimed)、双亲和重靶向技术(DART)(MacroGenics)、单链双价抗体(Academic)、TCR样抗体(AIT，ReceptorLogics)、人血清白蛋白ScFv融合体(Merrimack)和COMBODY(Epigen Biotech)、双重靶向纳米抗体(Ablynx)、双重靶向仅重链结构域抗体。各种型式的双特异性抗体已例如在Chames和Baty(2009)Curr Opin Drug Disc Dev 12:276和Nunez-Prado等人，(2015)Drug DiscoveryToday 20(5):588-594中有所描述。
生成本发明方法中所用抗体的方法
用于本发明方法中的结合特异性抗原的抗体可从头选自例如噬菌体展示文库，其中噬菌体被工程化以表达人免疫球蛋白或其部分，诸如Fab、单链抗体(scFv)或者未配对或配对抗体可变区(Knappik等人，J Mol Biol296:57-86,2000；Krebs等人，J Immunol Meth254:67-84,2001；Vaughan等人，Nature Biotechnology 14:309-14,1996；Sheets等人，PITAS(USA)95:6157-62,1998；Hoogenboom和Winter，J Mol Biol 227:381,1991；Marks等人，J Mol Biol 222:581,1991)。噬菌体展示文库将抗体重链可变区和轻链可变区表达为具有噬菌体pIX外壳蛋白的融合蛋白，如Shi等人，(2010)J.Mol.Biol.397:385-96和国际专利公布WO2009/085462中所述。可从抗体文库中筛选结合到期望的抗原诸如BCMA、CD3、CD38、CD123、CD19、CD33、PSMA或TMEFF2胞外结构域的抗体，并且可进一步表征所获得的阳性克隆，从克隆裂解物中分离Fab，然后将其克隆为全长抗体。此类用于分离人抗体的噬菌体展示方法在本领域是已建立的。参见例如：美国专利5,223,409；美国专利5,403,484；美国专利5,571,698；美国专利5,427,908；美国专利5,580,717；美国专利5,969,108；美国专利6,172,197；美国专利5,885,793；美国专利6,521,404；美国专利6,544,731；美国专利6,555,313；美国专利6,582,915；以及美国专利6,593,081。
T细胞重定向双特异性抗体可在无细胞环境中，通过在两个单特异性同源二聚抗体的CH3区域中引入非对称突变并由两个亲本单特异性同源二聚抗体在还原条件下形成双特异性异源二聚抗体而体外生成，该还原条件允许二硫键异构化，其根据国际专利公布WO2011/131746中所述的方法进行。在所述方法中，两个单特异性二价抗体被工程化以在CH3结构域处具有促进异源二聚体稳定性的某些置换；将这些抗体在足以使铰链区中的半胱氨酸发生二硫键异构化的还原条件下一起温育；从而通过Fab臂交换产生双特异性抗体。温育条件最理想地可恢复到非还原条件。可使用的示例性还原剂为2-巯基乙胺(2-MEA)、二硫苏糖醇(DTT)、二硫赤藓糖醇(DTE)、谷胱甘肽、三(2-羧乙基)膦(TCEP)、L-半胱氨酸和β-巯基乙醇，优选地为选自由2-巯基乙胺、二硫苏糖醇和三(2-羧乙基)膦组成的组的还原剂。例如，可使用如下条件：在至少25mM 2-MEA的存在下或至少0.5mM二硫苏糖醇的存在下，在5-8的pH例如pH7.0或pH7.4，至少20℃的温度下，温育至少90分钟。
可用于双特异性抗体的第一重链和第二重链的示例性CH3突变是K409R和/或F405L。
可使用的附加CH3突变包括诸如
Figure BDA0002900516000000681
突变(Genmab)、旋钮空穴突变(Genentech)、静电匹配突变(Chugai，Amgen，NovoNordisk，Oncomed)、链交换工程化结构域主体*(SEEDbody)(EMD Serono)以及其他非对称突变(例如Zymeworks)的技术。
Figure BDA0002900516000000682
突变(Genmab)公开于例如US9150663和US2014/0303356中，并且包括突变F405L/K409R、野生型/F405L_R409K、T350I_K370T_F405L/K409R、K370W/K409R、D399AFGHILMNRSTVWY/K409R、T366ADEFGHILMQVY/K409R、L368ADEGHNRSTVQ/K409AGRH、D399FHKRQ/K409AGRH、F405IKLSTVW/K409AGRH和Y407LWQ/K409AGRH。
旋钮空穴突变公开于例如WO1996/027011中，并且包括CH3区域的界面上的突变，其中具有小侧链(空穴)的氨基酸被引入第一CH3区域，而具有大侧链(旋钮)的氨基酸被引入第二CH3区域，导致第一CH3区域和第二CH3区域之间的优先相互作用。形成旋钮和空穴的示例性CH3区域突变是T366Y/F405A、T366W/F405W、F405W/Y407A、T394W/Y407T、T394S/Y407A、T366W/T394S、F405W/T394S和T366W/T366S_L368A_Y407V。
重链异源二聚体的形成可通过使用静电相互作用，通过置换第一CH3区域上的带正电残基和第二CH3区域上的带负电残基来促进，如US2010/0015133、US2009/0182127、US2010/028637或US2011/0123532中所述。
可用于促进重链异源二聚化的其他非对称突变是L351Y_F405A_Y407V/T394W、T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V、T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V、L351Y_Y407A/T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V_K409F、Y407A/T366A_K409F或T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W，如US2012/0149876或US2013/0195849中所述。
SEEDbody突变涉及将选择的IgG残基置换为IgA残基以促进重链异源二聚化，如US20070287170中所述。
可使用的其他示例性突变是R409D_K370E/D399K_E357K、S354C_T366W/Y349C_T366S_L368A_Y407V、Y349C_T366W/S354C_T366S_L368A_Y407V、T366K/L351D、L351K/Y349E、L351K/Y349D、L351K/L368E、L351Y_Y407A/T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V_K409F、K392D/D399K、K392D/E356K、K253E_D282K_K322D/D239K_E240K_K292D、K392D_K409D/D356K_D399K，如WO2007/147901、WO 2011/143545、WO2013157954、WO2013096291和US2018/0118849中所述。
可用作T细胞重定向治疗剂的附加的双特异性或多特异性结构包括双重可变结构域免疫球蛋白(DVD)(国际专利公布WO2009/134776；DVD是全长抗体，其包含具有VH1-接头-VH2-CH结构的重链和具有VL1-接头-VL2-CL结构的轻链；接头是任选的)、包括多种二聚化结构域以连接具有不同特异性的两个抗体臂的结构诸如亮氨酸拉链或胶原二聚化结构域(国际专利公布WO2012/022811、美国专利5,932,448；美国专利6,833,441)、缀合在一起的两个或更多个结构域抗体(dAb)、双价抗体、仅重链抗体诸如骆驼科抗体和工程化骆驼科抗体、双重靶向(DT)-Ig(GSK/Domantis)、二合一抗体(Genentech)、交联Mab(KarmanosCancer Center)、mAb2(F-Star)和CovX-主体(CovX/Pfizer)、IgG样双特异性抗体(InnClone/Eli Lilly)、Ts2Ab(MedImmune/AZ)和BsAb(Zymogenetics)、HERCULES(BiogenIdec)和TvAb(Roche)、ScFv/Fc融合体(Academic Institution)、SCORPION(EmergentBioSolutions/Trubion，Zymogenetics/BMS)、双亲和重靶向技术(Fc-DART)(MacroGenics)和双(ScFv)2-Fab(National Research Center for Antibody Medicine--China)、双功能或Bis-Fab(Genentech)、对接锁定(DNL)(ImmunoMedics)、二价双特异性(Biotecnol)和Fab-Fv(UCB-Celltech)。基于ScFv的、基于双价抗体的结构域抗体包括但不限于双特异性T细胞衔接器(BiTE)(Micromet)、串联双价抗体(Tandab)(Affimed)、双亲和重靶向技术(DART)(MacroGenics)、单链双价抗体(Academic)、TCR样抗体(AIT，ReceptorLogics)、人血清白蛋白ScFv融合体(Merrimack)和COMBODY(Epigen Biotech)、双重靶向纳米抗体(Ablynx)、双重靶向仅重链结构域抗体。
抗体的Fc工程化
T细胞重定向治疗剂诸如双特异性或多特异性抗体或抗CD38抗体的Fc区可在Fc区中包含至少一个置换，所述置换减少T细胞重定向治疗剂与活化Fcγ受体(FcγR)的结合并且/或者降低Fc效应功能，诸如C1q结合、补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)或吞噬作用(ADCP)。
可被置换以减少Fc与活化FcγR的结合并且随后降低效应功能的Fc位置为以下置换：IgG1上的L234A/L235A、IgG2上的V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S、IgG4上的F234A/L235A、IgG4上的S228P/F234A/L235A、所有Ig同种型上的N297A、IgG2上的V234A/G237A、IgG1上的K214T/E233P/L234V/L235A/G236缺失/A327G/P331A/D365E/L358M、IgG2上的H268Q/V309L/A330S/P331S、IgG1上的S267E/L328F、IgG1上的L234F/L235E/D265A、IgG1上的L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S、IgG4上的S228P/F234A/L235A/G237A/P238S、以及IgG4上的S228P/F234A/L235A/G236缺失/G237A/P238S。
可用于减少CDC的Fc置换是K322A置换。
熟知的S228P置换还可在IgG4抗体中进行，以增强IgG4稳定性。
一种示例性野生型IgG1，其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列。
SEQ ID NO:103：
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
一种示例性野生型IgG4，其包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列。
SEQ ID NO:104：
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
“抗体依赖性细胞的细胞毒性”、“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”或“ADCC”是诱导细胞死亡的机制，该机制依赖于抗体包被的靶细胞与具有裂解活性的效应细胞(诸如自然杀伤细胞(NK)、单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞)经由效应细胞上表达的Fcγ受体(FcγR)发生的相互作用。例如，NK细胞表达FcγRIIIa，而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIIIa。抗体的ADCC活性可使用体外测定，使用表达抗体所结合的蛋白质的细胞作为靶细胞并使用NK细胞作为效应细胞来评估。根据从裂解的细胞中释放的标记物(例如放射性底物、荧光染料或天然胞内蛋白)来检测细胞裂解。在示例性测定中，可以按1个靶细胞与4个效应细胞的比率使用靶细胞。将靶细胞用BATDA预标记并与效应细胞和测试抗体混合。将样本温育2小时，并且通过测量释放到上清液中的BATDA来测量细胞裂解率。使数据针对使用0.67％Triton X-100(Sigma Aldrich)的最大细胞毒性和通过在不存在任何抗体的情况下来自靶细胞的BATDA自发释放测定的最小对照标准化。
“抗体依赖性细胞吞噬作用”(“ADCP”)是指通过吞噬细胞(诸如巨噬细胞或树突状细胞)的内化作用消除抗体包被的靶细胞的机制。ADCP可通过使用单核细胞来源的巨噬细胞作为效应细胞并使用表达抗体所结合的蛋白质的细胞作为靶细胞来评估，所述靶细胞也被工程化以表达GFP或另一种标记分子。在示例性测定中，效应细胞:靶细胞比率可为例如4:1。可在含或不含本发明抗体的情况下，将效应细胞与靶细胞一起温育4小时。在温育后，可使用细胞消化液(accutase)分离细胞。可使用偶联至荧光标记的抗-CD11b抗体和抗-CD14抗体鉴定巨噬细胞，并且可使用标准方法基于CD11+CD14+巨噬细胞中的GFP荧光％确定吞噬百分比。
“补体依赖性细胞毒性”或“CDC”是指诱导细胞死亡的机制，其中靶结合抗体的Fc效应结构域结合并激活补体成分C1q，C1q继而激活补体级联，从而导致靶细胞死亡。补体的激活也可导致补体成分沉积在靶细胞表面上，这些补体成分通过结合白细胞上的补体受体(例如，CR3)来促进CDC。可例如通过如下方式测量细胞的CDC：将Daudi细胞以1×105个细胞/孔(50μL/孔)铺板到RPMI-B(补充有1％BSA的RPMI)中，将50μL测试抗体以0-100μg/mL之间的最终浓度加入到孔中，将反应在室温下温育15分钟，将11μL的混合人血清加入到孔中，然后将反应在37℃下温育45分钟。可使用标准方法在FACS测定法中检测碘化丙啶染色细胞％作为裂解细胞百分比(％)。
可使用流式细胞术在经工程化以表达每个受体的细胞上评估抗体与FcγR或FcRn的结合。在示例性结合测定中，将2×105个细胞/孔接种到96孔板中并在BSA染色缓冲液(美国圣何塞的BD Biosciences(BD Biosciences,San Jose,USA))中于4℃封闭30分钟。将细胞与测试抗体在冰上在4℃下温育1.5小时。在用BSA染色缓冲液洗涤两次之后，将细胞与R-PE标记的抗人IgG二级抗体(Jackson Immunoresearch Laboratories)于4℃一起温育45分钟。将细胞在染色缓冲液中洗涤两次，然后重悬于150μL的含有1:200稀释的DRAQ7活/死染色剂的染色缓冲液(Cell Signaling Technology,Danvers,USA)中。分别使用B2和B4通道，通过Miltenyi MACSQuant流式细胞仪(Miltenyi Biotec,Auburn,USA)检测经染色细胞的PE和DRAQ7信号。活细胞根据DRAQ7排除法进行门控，并且测定所收集的至少10,000个活事件的几何平均荧光信号。使用FlowJo软件(Tree Star)进行分析。数据绘制为抗体浓度对数相对于平均荧光信号。进行非线性回归分析。
嵌合抗原受体(CAR)
嵌合抗原受体(CAR)是遗传工程化的受体。这些工程化受体可根据本领域已知的技术容易地插入包括T细胞在内的免疫细胞中并由其表达。对于CAR，单个受体可被编程为识别特异性抗原，并且当与该抗原结合时，激活免疫细胞以攻击和破坏携带该抗原的细胞。当这些抗原存在于肿瘤细胞上时，表达CAR的免疫细胞可靶向并杀伤肿瘤细胞。
CAR通常包含结合抗原(例如前列腺新抗原)的胞外结构域、任选的接头、跨膜结构域和包含共刺激结构域和/或信号结构域的胞质结构域。
CAR的胞外结构域可含有结合所需抗原(例如前列腺新抗原)的任何多肽。胞外结构域可包括scFv、抗体的一部分或另选的支架。CAR也可被工程化以结合两个或更多个所需抗原，所述抗原可串联排列并由接头序列隔开。例如，一种或多种结构域抗体、scFv、llamaVHH抗体或其他仅VH抗体片段可经由接头串联地组织，以向CAR提供双特异性或多特异性。
CAR的跨膜结构域可来源于以下项的跨膜结构域：CD8、T细胞受体的α、β或ζ链、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、LFA-1(CDI la、CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、4-1BBL、GITR、CD40、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRFI)、CD160、CD19、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7R a、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CDI Id、ITGAE、CD103、ITGAL、CDI la、LFA-1、ITGAM、CDI lb、ITGAX、CDI lc、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(触觉)、CEACAM1、CRT AM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、SLAMF6(NTB-A、Lyl08)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D和/或NKG2C。
CAR的细胞内共刺激结构域可来源于一种或多种共刺激分子的胞内结构域。共刺激分子是熟知的除抗原受体或Fc受体之外的细胞表面分子，其提供T淋巴细胞在与抗原结合时的有效活化和功能所需的第二信号。可用于CAR的示例性共刺激结构域是4-1BB、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CD54(ICAM)、CD83、CD134(OX40)、CD150(SLAMF1)、CD152(CTLA4)、CD223(LAG3)、CD270(HVEM)、CD278(ICOS)、DAP10、LAT、NKD2C SLP76、TRIM和ZAP70的胞内结构域。
CAR的胞内信号结构域可来源于例如Ο′O3ζ、CD3ε、CD22、CD79a、CD66d或CD39的信号结构域。“细胞内信号结构域”是指CAR多肽参与将有效CAR与靶抗原结合的信息转导到免疫效应细胞内部以引发效应细胞功能的部分，所述效应细胞功能例如活化、细胞因子产生、增殖和细胞毒性活性，包括细胞毒性因子向CAR结合的靶细胞的释放，或在抗原结合到胞外CAR结构域后引发的其他细胞反应。
位于胞外结构域和跨膜结构域之间的CAR的任选接头可以是长度为约2至100个氨基酸的多肽。接头可包含柔性残基(诸如甘氨酸和丝氨酸)或由所述柔性残基构成，使得相邻的蛋白质结构域相对于彼此自由移动。当希望确保两个相邻结构域不会在空间上彼此干扰时，可使用较长的接头。接头可以是可裂解的或不可裂解的。可裂解接头的示例包括2A接头(例如T2A)、2A样接头或它们的功能等同物，以及它们的组合。接头还可来源于任何免疫球蛋白的铰链区或铰链区的部分。
可使用的示例性CAR是例如包含结合本发明的前列腺新抗原的胞外结构域、CD8跨膜结构域和CD3ζ信号结构域的CAR。其他示例性CAR包含结合本发明的前列腺新抗原的胞外结构域、CD8或CD28跨膜结构域、CD28、41BB或OX40共刺激结构域和CD3ζ信号结构域。
CAR通过标准分子生物学技术来生成。结合所需抗原的胞外结构域可来源于使用本文所述的技术生成的抗体或其抗原结合片段。
虽然已经概括地描述了本发明，但是本发明的实施方案还将在以下实施例中进一步公开，以下实施例不应理解为限制权利要求的范围。
本发明的其他实施方案
下文根据本文别处的公开内容陈述了本发明的某些其他实施方案。上文陈述为与本文所公开的发明相关的本发明的实施方案的特征还涉及所有这些其他带编号的实施方案中的每一者。
实施方案1：一种抗CD38抗体，所述抗CD38抗体用于与T细胞重定向治疗剂联合治疗患有癌症的受试者。
实施方案2：一种抗CD38抗体，所述抗CD38抗体用于增强T细胞重定向治疗剂在患有癌症的受试者中的功效。
实施方案3：抗CD38抗体用于制备与T细胞重定向治疗剂联合治疗癌症患者的药物或药物组合物的用途。
实施方案4：抗CD38抗体与T细胞重定向治疗剂联合的用途，其特征在于其用于制备可用于在对其有需要的患者中治疗患有癌症的受试者的组合。
实施方案5：根据实施方案1至4中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中在施用所述T细胞重定向治疗剂之前施用所述抗CD38抗体。
实施方案6：根据实施方案1至5中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述T细胞重定向治疗剂结合BCMA、GPRC5D、CD33、CD123、CD19、PSMA、TMEFF2或CD20。
实施方案7：根据实施方案1至6中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述T细胞重定向治疗剂结合CD3、CD3ε(CD3ε)、CD8、KI2L4、NKG2E、NKG2D、NKG2F、BTNL3、CD186、BTNL8、PD-1、CD195或NKG2C。
实施方案8：根据实施方案1至7中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述T细胞重定向治疗剂包含CD3结合结构域，所述CD3结合结构域包含
SEQ ID NO:33的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:34的HCDR2、SEQ ID NO:35的HCDR3、SEQ ID NO:36的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:37的LCDR2和SEQ ID NO:38的LCDR3；
SEQ ID NO:39的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:40的轻链可变区(VL)；SEQ ID NO:74的HCDR1、SEQ ID NO:75的HCDR2、SEQ ID NO:76的HCDR3、SEQ ID NO:77的LCDR1、SEQ IDNO:78的LCDR2和SEQ ID NO:79的LCDR3；
SEQ ID NO:80的VH和SEQ ID NO:81的VL；
SEQ ID NO:53的CD3结合结构域的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；或者
SEQ ID NO:53的CD3结合结构域的VH和VL。
实施方案9：根据实施方案1至8中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述T细胞重定向治疗剂包含含有SEQ ID NO:23的HCDR1、SEQ ID NO:24的HCDR2、SEQ ID NO:25的HCDR3、SEQ ID NO:26的LCDR1、SEQ ID NO:27的LCDR2和SEQ ID NO:28的LCDR3的BCMA结合结构域，以及含有SEQ ID NO:33的HCDR1、SEQ ID NO:34的HCDR2、SEQ ID NO:35的HCDR3、SEQ ID NO:36的LCDR1、SEQ ID NO:37的LCDR2和SEQ ID NO:38的LCDR3的CD3结合结构域；和/或
含有SEQ ID NO:29的VH和SEQ ID NO:30的VL的BCMA结合结构域，以及含有SEQ IDNO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL的CD3结合结构域。
实施方案10：根据实施方案1至9中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述T细胞重定向治疗剂包含SEQ ID NO:31的第一重链(HC1)、SEQ ID NO:32的第一轻链(LC1)、SEQ ID NO:41的第二重链(HC2)和SEQ ID NO:42的第二轻链(LC2)。
实施方案11：根据实施方案1至10中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述T细胞重定向治疗剂包含
含有SEQ ID NO:43的HCDR1、SEQ ID NO:44的HCDR2、SEQ ID NO:45的HCDR3、SEQID NO:46的LCDR1、SEQ ID NO:47的LCDR2和SEQ ID NO:48的LCDR3的GPRC5D结合结构域，以及含有SEQ ID NO:33的HCDR1、SEQ ID NO:34的HCDR2、SEQ ID NO:35的HCDR3、SEQ ID NO:36的LCDR1、SEQ ID NO:37的LCDR2和SEQ ID NO:38的LCDR3的CD3结合结构域；和/或
含有SEQ ID NO:49的VH和SEQ ID NO:50的VL的GPRC5D结合结构域，以及含有SEQID NO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL的CD3结合结构域。
实施方案12：根据实施方案111中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述T细胞重定向治疗剂包含SEQ ID NO:51的HC1、SEQ ID NO:52的LC1、SEQ ID NO:41的HC2和SEQ ID NO:42的LC2。
实施方案13：根据实施方案1至12中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述T细胞重定向治疗剂包含
含有SEQ ID NO:84的HCDR1、SEQ ID NO:85的HCDR2、SEQ ID NO:86的HCDR3、SEQID NO:87的LCDR1、SEQ ID NO:88的LCDR2和SEQ ID NO:89的LCDR3的CD33结合结构域，以及含有SEQ ID NO:74的HCDR1、SEQ ID NO:75的HCDR2、SEQ ID NO:76的HCDR3、SEQ ID NO:77的LCDR1、SEQ ID NO:78的LCDR2和SEQ ID NO:79的LCDR3的CD3结合结构域；和/或
含有SEQ ID NO:90的VH和SEQ ID NO:91的VL的CD33结合结构域，以及含有SEQ IDNO:80的VH和SEQ ID NO:81的VL的CD3结合结构域。
实施方案14：根据实施方案1至13中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述T细胞重定向治疗剂包含SEQ ID NO:92的HC1、SEQ ID NO:93的LC1、SEQ ID NO:82的HC2和SEQ ID NO:83的LC2。
实施方案15：根据实施方案1至14中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述T细胞重定向治疗剂包含
含有SEQ ID NO:94的HCDR1、SEQ ID NO:95的HCDR2、SEQ ID NO:96的HCDR3、SEQID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQ ID NO:59的LCDR3的CD123结合结构域，以及含有SEQ ID NO:33的HCDR1、SEQ ID NO:34的HCDR2、SEQ ID NO:35的HCDR3、SEQ ID NO:36的LCDR1、SEQ ID NO:37的LCDR2和SEQ ID NO:38的LCDR3的CD3结合结构域；和/或
含有SEQ ID NO:100的VH和SEQ ID NO:61的VL的CD123结合结构域，以及含有SEQID NO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL的CD3结合结构域。
实施方案16：根据实施方案1至15中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述T细胞重定向治疗剂包含SEQ ID NO:102的HC1、SEQ ID NO:63的LC1、SEQ ID NO:41的HC2和SEQ ID NO:42的LC2。
实施方案17：根据实施方案1至16中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述T细胞重定向治疗剂包含含有SEQ ID NO:53的CD19结合结构域的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的CD19结合结构域，以及含有SEQ ID NO:53的CD3结合结构域的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的CD3结合结构域；和/或
SEQ ID NO:53的氨基酸序列。
实施方案18：根据实施方案1至17中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述T细胞重定向治疗剂包含含有SEQ ID NO:54的HCDR1、SEQ ID NO:55的HCDR2、SEQ ID NO:56的HCDR3、SEQ ID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQ ID NO:59的LCDR3的PSMA结合结构域，以及含有SEQ ID NO:33的HCDR1、SEQ ID NO:34的HCDR2、SEQ ID NO:35的HCDR3、SEQ ID NO:36的LCDR1、SEQ ID NO:37的LCDR2和SEQ ID NO:38的LCDR3的CD3结合结构域；和/或
含有SEQ ID NO:60的VH和SEQ ID NO:61的VL的PSMA结合结构域，以及含有SEQ IDNO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL的CD3结合结构域。
实施方案19：根据实施方案1至18中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述T细胞重定向治疗剂包含SEQ ID NO:62的HC1、SEQ ID NO:63的LC1、SEQ ID NO:41的HC2和SEQ ID NO:42的LC2。
实施方案20：根据实施方案1至19中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述T细胞重定向治疗剂包含
含有SEQ ID NO:64的HCDR1、SEQ ID NO:65的HCDR2、SEQ ID NO:66的HCDR3、SEQID NO:67的LCDR1、SEQ ID NO:68的LCDR2和SEQ ID NO:69的LCDR3的TMEFF2结合结构域，以及含有SEQ ID NO:74的HCDR1、SEQ ID NO:75的HCDR2、SEQ ID NO:76的HCDR3、SEQ ID NO:77的LCDR1、SEQ ID NO:78的LCDR2和SEQ ID NO:79的LCDR3的CD3结合结构域；和/或
含有SEQ ID NO:70的VH和SEQ ID NO:71的VL的TMEFF2结合结构域，以及含有SEQID NO:80的VH和SEQ ID NO:81的VL的CD3结合结构域。
实施方案21：根据实施方案1至20中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述T细胞重定向治疗剂包含SEQ ID NO:72的HC1、SEQ ID NO:73的LC1、SEQ ID NO:82的HC2和SEQ ID NO:83的LC2。
实施方案22：根据实施方案1至21中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述T细胞重定向治疗剂是多特异性抗体、嵌合抗原受体(CAR)或包含所述CAR的T细胞。
实施方案23：根据实施方案22的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述多特异性抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
实施方案24：根据实施方案22或23的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述多特异性抗体包含减少所述多特异性抗体与Fcγ受体(FcγR)的结合的一个或多个Fc置换。
实施方案25：根据实施方案22至24中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述一个或多个Fc置换选自由以下项组成的组：IgG4上的F234A/L235A、IgG1上的L234A/L235A、IgG2上的V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S、IgG4上的F234A/L235A、IgG4上的S228P/F234A/L235A、所有Ig同种型上的N297A、IgG2上的V234A/G237A、IgG1上的K214T/E233P/L234V/L235A/G236缺失/A327G/P331A/D365E/L358M、IgG2上的H268Q/V309L/A330S/P331S、IgG1上的S267E/L328F、IgG1上的L234F/L235E/D265A、IgG1上的L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S、IgG4上的S228P/F234A/L235A/G237A/P238S、IgG4上的S228P/F234A/L235A/G236缺失/G237A/P238S，其中残基编号符合EU索引。
实施方案26：根据实施方案25的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述多特异性抗体还包含S228P置换。
实施方案27：根据实施方案22至26中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述多特异性抗体包含在第一CH3结构域中或在第二CH3结构域中或在所述第一CH3结构域和所述第二CH3结构域两者中的一个或多个非对称置换。
实施方案28：根据实施方案27的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述一个或多个非对称置换选自由以下项组成的组：F450L/K409R、野生型/F409L_R409K、T366Y/F405A、T366W/F405W、F405W/Y407A、T394W/Y407T、T394S/Y407A、T366W/T394S、F405W/T394S和T366W/T366S_L368A_Y407V、L351Y_F405A_Y407V/T394W、T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V、T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V、L351Y_Y407A/T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V_K409F、Y407A/T366A_K409F和T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W。
实施方案29：根据实施方案1至28中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述受试者患有新诊断的癌症。
实施方案30：根据实施方案1至29中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述受试者对于先前的抗癌疗法具有复发性或难治性。
实施方案31：根据实施方案1至30中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述癌症是血液恶性肿瘤或实体瘤。
实施方案32：根据实施方案1至31中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述血液恶性肿瘤是多发性骨髓瘤、郁积型多发性骨髓瘤、未明确诊断意义的单克隆丙球蛋白病(MGUS)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、华氏巨球蛋白血症、浆细胞白血病、轻链淀粉样变性(AL)、前体B细胞淋巴细胞白血病、前体B细胞淋巴细胞白血病、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞恶性肿瘤、慢性髓性白血病(CML)、毛细胞白血病(HCL)、母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤(MZL)、或粘液相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、浆细胞白血病、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、白血病或淋巴瘤。
实施方案33：根据实施方案1至32中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述多发性骨髓瘤是新诊断的多发性骨髓瘤。
实施方案34：根据实施方案1至32中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述多发性骨髓瘤是复发性或难治性多发性骨髓瘤。
实施方案35：根据实施方案1至34中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述多发性骨髓瘤是高危多发性骨髓瘤。
实施方案36：根据实施方案35的用于所述用途的抗CD38抗体，其中患有所述高危多发性骨髓瘤的受试者具有一种或多种染色体异常，所述一种或多种染色体异常包括：
t(4；14)(p16；q32)；
t(14；16)(q32；q23)；
del17p；
1qAmp；
t(4；14)(p16；q32)和t(14；16)(q32；q23)；
t(4；14)(p16；q32)和del17p；
t(14；16)(q32；q23)和del17p；或者
t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)和del17p，或它们的任何组合。
实施方案37：根据实施方案1至36中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述多发性骨髓瘤对于用抗CD38抗体、来那度胺、硼替佐米、泊马度胺、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑或沙利度胺或它们的任何组合进行的治疗具有复发性或难治性。
实施方案38：根据实施方案1至37中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述实体瘤是前列腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、黑素瘤、胶质母细胞瘤、食道癌、胃癌、胃肿瘤、肾癌、结肠癌、膀胱癌、宫颈癌、黑素瘤、肝细胞癌、肾细胞癌、尿道上皮癌、头颈癌、胶质瘤或胶质母细胞瘤。
实施方案39：根据实施方案38的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述前列腺癌是复发性前列腺癌、难治性前列腺癌、恶性前列腺癌或去势抵抗性前列腺癌、或它们的任何组合。
实施方案40：根据实施方案32的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述AML是伴有至少一种遗传异常的AML、伴有多系病态的AML、治疗相关性AML、未分化型AML、不成熟型AML、成熟型AML、急性粒单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病、急性巨核细胞白血病、急性嗜碱粒细胞白血病、急性全髓增殖症伴纤维化或髓样肉瘤。
实施方案41：根据实施方案40的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述至少一种遗传异常是染色体8和21之间的易位、染色体16的易位或倒位、染色体15和17之间的易位、染色体11的变化，或者fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、核仁磷酸蛋白(NPM1)、异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)、异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)、DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3(DNMT3A)、CCAAT/增强子结合蛋白α(CEBPA)、U2小核RNA辅助因子1(U2AF1)、zeste 2多梳抑制复合物2亚基增强子(EZH2)、染色体结构维持蛋白1A(SMC1A)或染色体结构维持蛋白3(SMC3)的突变。
实施方案42：根据实施方案41的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述至少一种遗传异常是易位t(8；21)(q22；q22)、倒位inv(16)(p13；q22)、易位t(16；16)(p13；q22)、易位t(15；17)(q22；q12)、突变FLT3-ITD、IDH1中的突变R132H或R100Q/R104V/F108L/R119Q/I130V或IDH2中的突变R140Q或R172。
实施方案43：根据实施方案32的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述ALL是B细胞谱系ALL、T细胞谱系ALL、成人ALL或儿童ALL。
实施方案44：根据实施方案43的用于所述用途的抗CD38抗体，其中患有ALL的所述受试者具有费城染色体或者对用BCR-ABL激酶抑制剂进行的治疗有抗性或具有获得性抗性。
实施方案45：根据实施方案1至44中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:8的HCDR3、SEQID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQ ID NO:11的LCDR3。
实施方案46：根据实施方案1至45中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的VH和SEQ ID NO:5的VL。
实施方案47：根据实施方案1至46中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体是IgG1同种型。
实施方案48：根据实施方案1至47中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的HC和SEQ ID NO:13的LC。
实施方案49：根据实施方案1至44中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体包含
SEQ ID NO:14的VH和SEQ ID NO:15的VL；
SEQ ID NO:16的VH和SEQ ID NO:17的VL；
SEQ ID NO:18的VH和SEQ ID NO:19的VL；或者
SEQ ID NO:20的VH和SEQ ID NO:21的VL。
实施方案50：根据实施方案49的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体是IgG1同种型。
实施方案51：根据实施方案1至50中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述T细胞重定向治疗剂是BCMAxCD3双特异性抗体、GPRC5DxCD3双特异性抗体、CD33xCD3双特异性抗体、CD19xCD3双特异性抗体、CD123xCD3双特异性抗体、PSMAxCD3双特异性抗体或TMEFF2xCD3双特异性抗体。
实施方案52：根据实施方案1至51中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，还包括向所述受试者施用一种或多种抗癌疗法。
实施方案53：根据实施方案1至52中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：自体同源干细胞移植(ASCT)、放射、外科手术、化疗剂、免疫调节剂和靶向癌症疗法。
实施方案54：根据实施方案1至53中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：来那度胺、沙利度胺、泊马度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、羟基柔红霉素、泼尼松、利妥昔单抗、伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼、帕纳替尼、巴非替尼、塞卡替尼、陶扎色替或达鲁舍替、阿糖胞苷、柔红霉素、伊达比星、米托蒽醌、羟基脲、地西他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、拓扑替康、依托泊苷6-硫鸟嘌呤、皮质类固醇、甲氨蝶呤、6-巯嘌呤、氮杂胞苷、三氧化二砷和全反式视黄酸、或它们的任何组合。
实施方案55：根据实施方案1至54中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体以介于约8mg/kg和约16mg/kg之间的剂量施用。
实施方案56：根据实施方案1至55中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，所述药物组合物包含在约25mM乙酸中的约20mg/mL至约120mg/mL抗CD38抗体、约60mM氯化钠、约140甘露糖醇和约0.04％w/v聚山梨醇酯-20(PS-20)；pH为约5.5。
实施方案57：根据实施方案1至53中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，所述药物组合物包含约1,800mg的抗CD38抗体和约30,000U的rHuPH20。
实施方案58：根据实施方案57的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，所述药物组合物包含约120mg/mL的抗CD38抗体和约2,000U/mL的rHuPH20。
实施方案59：根据实施方案57至58中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，所述药物组合物包含
介于约5mM和约15mM之间的组氨酸；
介于约100mM和约300mM之间的山梨糖醇；
介于约0.01％w/v和约0.04％w/v之间的PS-20；以及
介于约1mg/mL和约2mg/mL之间的甲硫氨酸，pH为约5.5-5.6。
实施方案60：根据实施方案57至59中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，所述药物组合物包含
约1,800mg的抗CD38抗体；
约30,000U的rHuPH20；
约10mM的组氨酸；
约300mM的山梨糖醇；
约0.04％(w/v)的PS-20；以及
约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.6。
实施方案61：根据实施方案57至60中任一项的用于所述用途的抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，所述药物组合物包含
约120mg/mL的抗CD38抗体；
约2,000U/mL的rHuPH20；
约10mM的组氨酸；
约300mM的山梨糖醇；
约0.04％(w/v)的PS-20；以及
约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.6。
实施方案62：一种BCMAxCD3双特异性抗体，所述BCMAxCD3双特异性抗体用于与抗CD38抗体联合治疗患有癌症的受试者。
实施方案63：根据实施方案62的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中在施用所述BCMAxCD3双特异性抗体之前，已用抗CD38抗体治疗所述受试者。
实施方案64：根据实施方案62或63的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述BCMAxCD3双特异性抗体包含：含有SEQ ID NO:23的HCDR1、SEQ ID NO:24的HCDR2、SEQ ID NO:25的HCDR3、SEQ ID NO:26的LCDR1、SEQ ID NO:27的LCDR2和SEQ ID NO:28的LCDR3的BCMA结合结构域，以及含有SEQ ID NO:33的HCDR1、SEQ ID NO:34的HCDR2、SEQ IDNO:35的HCDR3、SEQ ID NO:36的LCDR1、SEQ ID NO:37的LCDR2和SEQ ID NO:38的LCDR3的CD3结合结构域。
实施方案65：根据实施方案62至64中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述BCMA结合结构域包含SEQ ID NO:29的VH和SEQ ID NO:30的VL，并且所述CD3结合结构域包含SEQ ID NO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL。
实施方案66：根据实施方案62至65中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述BCMAxCD3双特异性抗体是IgG4同种型，并且包含HC1中第405位处的苯丙氨酸和第409位处的精氨酸以及HC2中第405位处的亮氨酸和第409位处的赖氨酸，其中残基编号符合EU索引。
实施方案67：根据实施方案62至66中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述BCMAxCD3双特异性抗体还包含HC1和HC2两者中第228位的脯氨酸、第234位的丙氨酸和第235位的丙氨酸。
实施方案68：根据实施方案62至67中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述BCMAxCD3双特异性抗体包含SEQ ID NO:31的HC1、SEQ ID NO:32的LC1、SEQID NO:41的HC2和SEQ ID NO:42的LC2。
实施方案69：根据实施方案62至68中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述癌症是表达BCMA的癌症。
实施方案70：根据实施方案62至69中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述癌症是血液恶性肿瘤。
实施方案71：根据实施方案62至70中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述受试者对于用抗CD38抗体、来那度胺、硼替佐米、泊马度胺、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑或沙利度胺或它们的任何组合进行的治疗具有复发性或难治性。
实施方案72：根据实施方案62至71中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述受试者对于用所述抗CD38抗体进行的治疗具有复发性或难治性。
实施方案73：根据实施方案62至72中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述血液恶性肿瘤是多发性骨髓瘤、骨髓瘤、DLBLC、CLL、华氏巨球蛋白血症或非霍奇金淋巴瘤。
实施方案74：根据实施方案73的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述多发性骨髓瘤是新诊断的多发性骨髓瘤。
实施方案75：根据实施方案74的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述多发性骨髓瘤是复发性或难治性多发性骨髓瘤。
实施方案76：根据实施方案74的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述多发性骨髓瘤是高危多发性骨髓瘤。
实施方案77：根据实施方案76的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中患有所述高危多发性骨髓瘤的受试者具有一种或多种染色体异常，所述一种或多种染色体异常包括：
t(4；14)(p16；q32)；
t(14；16)(q32；q23)；
del17p；
1qAmp；
t(4；14)(p16；q32)和t(14；16)(q32；q23)；
t(4；14)(p16；q32)和del17p；
t(14；16)(q32；q23)和del17p；或者
t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)和del17p，或它们的任何组合。
实施方案78：根据实施方案62至77中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:8的HCDR3、SEQ ID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQ ID NO:11的LCDR3。
实施方案79：根据实施方案62至78中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的VH和SEQ ID NO:5的VL。
实施方案80：根据实施方案62至79中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体是IgG1同种型。
实施方案81：根据实施方案62至80中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的HC和SEQ ID NO:13的LC。
实施方案82：根据实施方案62至77中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体包含
SEQ ID NO:14的VH和SEQ ID NO:15的VL；
SEQ ID NO:16的VH和SEQ ID NO:17的VL；
SEQ ID NO:18的VH和SEQ ID NO:19的VL；或者
SEQ ID NO:20的VH和SEQ ID NO:21的VL。
实施方案83：根据实施方案82的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体是IgG1同种型。
实施方案84：根据实施方案62至83中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体以介于约8mg/kg和约16mg/kg之间的剂量施用。
实施方案85：根据实施方案62至84中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述BCMAxCD3双特异性抗体和所述抗CD38抗体通过静脉注射施用。
实施方案86：根据实施方案62至84中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述BCMAxCD3双特异性抗体通过静脉注射施用，并且所述抗CD38抗体通过皮下注射施用。
实施方案87：根据实施方案62至86中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述受试者是人。
实施方案88：根据实施方案62至87中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，还包括向所述受试者施用一种或多种抗癌疗法。
实施方案89：根据实施方案88的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：自体同源干细胞移植(ASCT)、放射、外科手术、化疗剂、免疫调节剂和靶向癌症疗法。
实施方案90：根据实施方案88至89中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：来那度胺、沙利度胺、泊马度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑、泼尼松或地塞米松、或它们的任何组合。
实施方案91：根据实施方案62至90中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，所述药物组合物包含在约25mM乙酸中的约20mg/mL至约120mg/mL抗CD38抗体、约60mM氯化钠、约140甘露糖醇和约0.04％w/v聚山梨醇酯-20(PS-20)；pH为约5.5。
实施方案92：根据实施方案62至90中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，所述药物组合物包含约1,800mg的抗CD38抗体和约30,000U的rHuPH20。
实施方案93：根据实施方案92的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，所述药物组合物包含约120mg/mL的抗CD38抗体和约2,000U/mL的rHuPH20。
实施方案94：根据实施方案92至93中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，所述药物组合物包含
介于约5mM和约15mM之间的组氨酸；
介于约100mM和约300mM之间的山梨糖醇；
介于约0.01％w/v和约0.04％w/v之间的PS-20；以及
介于约1mg/mL和约2mg/mL之间的甲硫氨酸，pH为约5.5-5.6。
实施方案95：根据实施方案92至94中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，所述药物组合物包含
约1,800mg的抗CD38抗体；
约30,000U的rHuPH20；
约10mM的组氨酸；
约300mM的山梨糖醇；
约0.04％(w/v)的PS-20；以及
约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.6。
实施方案96：根据实施方案92至95中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，所述药物组合物包含
约120mg/mL的抗CD38抗体；
约2,000U/mL的rHuPH20；
约10mM的组氨酸；
约300mM的山梨糖醇；
约0.04％(w/v)的PS-20；以及
约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.6。
实施方案97：一种用于治疗患有癌症的受试者的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述受试者对于用先前的抗癌治疗剂进行的治疗具有复发性或难治性。
实施方案98：根据实施方案97的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述BCMAxCD3双特异性抗体包含：含有SEQ ID NO:23的HCDR1、SEQ ID NO:24的HCDR2、SEQ IDNO:25的HCDR3、SEQ ID NO:26的LCDR1、SEQ ID NO:27的LCDR2和SEQ ID NO:28的LCDR3的BCMA结合结构域，以及含有SEQ ID NO:33的HCDR1、SEQ ID NO:34的HCDR2、SEQ ID NO:35的HCDR3、SEQ ID NO:36的LCDR1、SEQ ID NO:37的LCDR2和SEQ ID NO:38的LCDR3的CD3结合结构域。
实施方案99：根据实施方案97或98的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述BCMA结合结构域包含SEQ ID NO:29的VH和SEQ ID NO:30的VL，并且所述CD3结合结构域包含SEQ ID NO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL。
实施方案100：根据实施方案97至99中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述BCMAxCD3双特异性抗体是IgG4同种型，并且包含HC1中第405位处的苯丙氨酸和第409位处的精氨酸以及HC2中第405位处的亮氨酸和第409位处的赖氨酸，其中残基编号符合EU索引。
实施方案101：根据实施方案100的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述BCMAxCD3双特异性抗体还包含HC1和HC2两者中第228位的脯氨酸、第234位的丙氨酸和第235位的丙氨酸。
实施方案102：根据实施方案97至101中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述BCMAxCD3双特异性抗体包含SEQ ID NO:31的HC1、SEQ ID NO:32的LC1、SEQ ID NO:41的HC2和SEQ ID NO:42的LC2。
实施方案103：根据实施方案97至102中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述癌症是血液恶性肿瘤。
实施方案104：根据实施方案103的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述血液恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。
实施方案105：根据实施方案104的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述多发性骨髓瘤是高危多发性骨髓瘤。
实施方案106：根据实施方案105的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中患有所述高危多发性骨髓瘤的受试者具有一种或多种染色体异常，所述一种或多种染色体异常包括：
t(4；14)(p16；q32)；
t(14；16)(q32；q23)；
del17p；
1qAmp；
t(4；14)(p16；q32)和t(14；16)(q32；q23)；
t(4；14)(p16；q32)和del17p；
t(14；16)(q32；q23)和del17p；或者
t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)和del17p，或它们的任何组合。
实施方案107：根据实施方案97至106中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述受试者对于用抗CD38抗体、来那度胺、硼替佐米、泊马度胺、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑或沙利度胺或它们的任何组合进行的治疗具有难治性或复发性。
实施方案108：根据实施方案97至107中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述受试者对于用所述抗CD38抗体进行的治疗具有复发性。
实施方案109：根据实施方案97至108中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:8的HCDR3、SEQ ID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQ ID NO:11的LCDR3。
实施方案110：根据实施方案97至109中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的VH和SEQ ID NO:5的VL。
实施方案111：根据实施方案97至110中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体是IgG1同种型。
实施方案112：根据实施方案97至111中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的HC和SEQ ID NO:13的LC。
实施方案113：根据实施方案97至108中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体包含
SEQ ID NO:14的VH和SEQ ID NO:15的VL；
SEQ ID NO:16的VH和SEQ ID NO:17的VL；
SEQ ID NO:18的VH和SEQ ID NO:19的VL；或者
SEQ ID NO:20的VH和SEQ ID NO:21的VL。
实施方案114：根据实施方案113的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体是IgG1同种型。
实施方案115：根据实施方案97至114中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述受试者是人。
实施方案116：根据实施方案97至115中任一项的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，还包括向所述受试者施用一种或多种抗癌疗法。
实施方案117：根据实施方案116的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：自体同源干细胞移植(ASCT)、放射、外科手术、化疗剂、免疫调节剂和靶向癌症疗法。
实施方案118：根据实施方案116的用于所述用途的BCMAxCD3双特异性抗体，其中所述一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：来那度胺、沙利度胺、泊马度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑、泼尼松或地塞米松、或它们的任何组合。
实施方案119：一种药物组合物，所述药物组合物包含：BCMAxCD3双特异性抗体，所述BCMAxCD3双特异性抗体包含含有SEQ ID NO:29的VH和SEQ ID NO:30的VL的BCMA结合结构域，以及含有SEQ ID NO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL的CD3结合结构域；以及抗CD38抗体，所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的VH和SEQ ID NO:5的VL。
实施方案120：根据实施方案119所述的药物组合物，其中所述BCMAxCD3双特异性抗体包含SEQ ID NO:31的HC1、SEQ ID NO:32的LC1、SEQ ID NO:41的HC2和SEQ ID NO:42的LC2，并且所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的HC和SEQ ID NO:13的LC。
实施方案121：根据实施方案119或120所述的药物组合物，所述药物组合物是非固定组合。
实施方案122：根据实施方案121所述的药物组合物，包含在约25mM乙酸中的约20mg/mL至约120mg/mL抗CD38抗体、约60mM氯化钠、约140甘露糖醇和约0.04％w/v聚山梨醇酯-20(PS-20)；pH为约5.5。
实施方案123：根据实施方案121所述的药物组合物，包含约1,800mg的抗CD38抗体和约30,000U的rHuPH20。
实施方案124：根据实施方案123所述的药物组合物，包含约120mg/mL的抗CD38抗体和约2,000U/mL的rHuPH20。
实施方案125：根据实施方案124所述的药物组合物，还包含一种或多种赋形剂。
实施方案126：根据实施方案125所述的药物组合物，其中所述一种或多种赋形剂是组氨酸、甲硫氨酸、山梨糖醇或聚山梨酸酯-20(PS-20)、或它们的任何组合。
实施方案127：根据实施方案126所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含
介于约100mg/mL和约120mg/mL之间的抗CD38抗体；
介于约5mM和约15mM之间的组氨酸；
介于约100mM和约300mM之间的山梨糖醇；
介于约0.01％w/v和约0.04％w/v之间的PS-20；以及
介于约1mg/mL和约2mg/mL之间的甲硫氨酸，pH为约5.5-5.6。
实施方案128：根据实施方案127所述的药物组合物，包含约10mM组氨酸。
实施方案129：根据实施方案127或128所述的药物组合物，包含约300mM山梨糖醇。
实施方案130：根据实施方案127至129中任一项所述的药物组合物，包含约0.04％(w/v)PS-20。
实施方案131：根据实施方案127至130中任一项所述的药物组合物，包含约1mg/mL甲硫氨酸。
实施方案132：根据实施方案127至131中任一项所述的药物组合物，包含：
约1,800mg的抗CD38抗体；
约30,000U的rHuPH20；
约10mM的组氨酸；
约300mM的山梨糖醇；
约0.04％(w/v)的PS-20；以及
约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.6。
实施方案133：根据实施方案127至132中任一项所述的药物组合物，包含：
约120mg/mL的抗CD38抗体；
约2,000U/mL的rHuPH20；
约10mM的组氨酸；
约300mM的山梨糖醇；
约0.04％(w/v)的PS-20；以及
约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.6。
实施方案134：一种试剂盒，所述试剂盒包含根据实施方案119至133中任一项所述的药物组合物。
实施方案135：一种结合GPRC5D的T细胞重定向治疗剂，所述T细胞重定向治疗剂用于与抗CD38抗体联合治疗患有癌症的受试者。
实施方案136：根据实施方案135的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中在施用结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂之前，向受试者施用所述抗CD38抗体。
实施方案137：根据实施方案135或136的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述受试者对于用先前的抗癌治疗剂进行的治疗具有复发性或难治性。
实施方案138：根据实施方案135至137中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述癌症是表达GPRC5D的癌症。
实施方案139：根据实施方案135至138中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述表达GPRC5D的癌症是血液恶性肿瘤或实体瘤。
实施方案140：根据实施方案139的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述血液恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
实施方案141：根据实施方案139的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述实体瘤是卵巢癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、食道癌、膀胱癌、宫颈癌或恶性黑素瘤。
实施方案142：根据实施方案135至141中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述受试者对于用抗CD38抗体、来那度胺、硼替佐米、泊马度胺、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑或沙利度胺或它们的任何组合进行的治疗具有复发性或难治性。
实施方案143：根据实施方案135至142中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述受试者对于用所述抗CD38抗体进行的治疗具有复发性或难治性。
实施方案144：根据实施方案140至143中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述多发性骨髓瘤是新诊断的多发性骨髓瘤。
实施方案145：根据实施方案140至143中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述多发性骨髓瘤是复发性或难治性多发性骨髓瘤。
实施方案146：根据实施方案140至145中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述多发性骨髓瘤是高危多发性骨髓瘤。
实施方案147：根据实施方案146的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中患有所述高危多发性骨髓瘤的受试者具有一种或多种染色体异常，所述一种或多种染色体异常包括：
t(4；14)(p16；q32)；
t(14；16)(q32；q23)；
del17p；
1qAmp；
t(4；14)(p16；q32)和t(14；16)(q32；q23)；
t(4；14)(p16；q32)和del17p；
t(14；16)(q32；q23)和del17p；或者
t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)和del17p，或它们的任何组合。
实施方案148：根据实施方案135至147中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述T细胞重定向治疗剂结合CD3、CD3ε(CD3ε)、CD8、KI2L4、NKG2E、NKG2D、NKG2F、BTNL3、CD186、BTNL8、PD-1、CD195或NKG2C。
实施方案149：根据实施方案135至148中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述T细胞重定向治疗剂包含：含有SEQ ID NO:43的HCDR1、SEQ ID NO:44的HCDR2、SEQ ID NO:45的HCDR3、SEQ ID NO:46的LCDR1、SEQ ID NO:47的LCDR2和SEQ ID NO:48的LCDR3的GPRC5D结合结构域，以及含有SEQ ID NO:33的HCDR1、SEQID NO:34的HCDR2、SEQ ID NO:35的HCDR3、SEQ ID NO:36的LCDR1、SEQ ID NO:37的LCDR2和SEQ ID NO:38的LCDR3的CD3结合结构域。
实施方案150：根据实施方案135至149中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述GPRC5D结合结构域包含SEQ ID NO:49的VH和SEQ IDNO:50的VL，并且所述CD3结合结构域包含SEQ ID NO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL。
实施方案151：根据实施方案135至150中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中结合GPRC5C的所述T细胞重定向治疗剂是多特异性抗体、CAR或表达CAR的T细胞。
实施方案152：根据实施方案151的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述多特异性抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
实施方案153：根据实施方案151至152中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述多特异性抗体包含减少所述多特异性抗体与Fcγ受体(FcγR)的结合的一个或多个Fc置换。
实施方案154：根据实施方案151至153中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述一个或多个Fc置换选自由以下项组成的组：IgG4上的F234A/L235A、IgG1上的L234A/L235A、IgG2上的V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S、IgG4上的F234A/L235A、IgG4上的S228P/F234A/L235A、所有Ig同种型上的N297A、IgG2上的V234A/G237A、IgG1上的K214T/E233P/L234V/L235A/G236缺失/A327G/P331A/D365E/L358M、IgG2上的H268Q/V309L/A330S/P331S、IgG1上的S267E/L328F、IgG1上的L234F/L235E/D265A、IgG1上的L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S、IgG4上的S228P/F234A/L235A/G237A/P238S、IgG4上的S228P/F234A/L235A/G236缺失/G237A/P238S，其中残基编号符合EU索引。
实施方案155：根据实施方案154的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述多特异性抗体还包含S228P置换。
实施方案156：根据实施方案151至155中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述多特异性抗体包含在第一CH3结构域中或在第二CH3结构域中或在所述第一CH3结构域和所述第二CH3结构域两者中的一个或多个非对称置换。
实施方案157：根据实施方案156的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述一个或多个非对称置换选自由以下项组成的组：F450L/K409R、野生型/F409L_R409K、T366Y/F405A、T366W/F405W、F405W/Y407A、T394W/Y407T、T394S/Y407A、T366W/T394S、F405W/T394S和T366W/T366S_L368A_Y407V、L351Y_F405A_Y407V/T394W、T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V、T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V、L351Y_Y407A/T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V_K409F、Y407A/T366A_K409F和T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W。
实施方案158：根据实施方案151至157中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述多特异性抗体包含SEQ ID NO:51的HC1、SEQ ID NO:52的LC1、SEQ ID NO:41的HC2和SEQ ID NO:42的LC2。
实施方案159：根据实施方案135至158中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:8的HCDR3、SEQ ID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQ ID NO:11的LCDR3。
实施方案160：根据实施方案135至159中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的VH和SEQ ID NO:5的VL。
实施方案161：根据实施方案135至160中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述抗CD38抗体是IgG1同种型。
实施方案162：根据实施方案135至161中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的HC和SEQ ID NO:13的LC。
实施方案163：根据实施方案135至158中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述抗CD38抗体包含
SEQ ID NO:14的VH和SEQ ID NO:15的VL；
SEQ ID NO:16的VH和SEQ ID NO:17的VL；
SEQ ID NO:18的VH和SEQ ID NO:19的VL；或者
SEQ ID NO:20的VH和SEQ ID NO:21的VL。
实施方案164：根据实施方案163的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述抗CD38抗体是IgG1同种型。
实施方案165：根据实施方案135至164中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述抗CD38抗体以介于约8mg/kg和约16mg/kg之间的剂量施用。
实施方案166：根据实施方案135至165中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂和所述抗CD38抗体通过静脉注射施用。
实施方案167：根据实施方案135至165中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂通过静脉注射施用，并且所述抗CD38抗体通过皮下注射施用。
实施方案168：根据实施方案135至167中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述受试者是人。
实施方案169：根据实施方案135至168中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂是GPRC5DxCD3双特异性抗体。
实施方案170：根据实施方案135至170中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，还包括向所述受试者施用一种或多种抗癌疗法。
实施方案171：根据实施方案170的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：自体同源干细胞移植(ASCT)、放射、外科手术、化疗剂、免疫调节剂和靶向癌症疗法。
实施方案172：根据实施方案170的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：来那度胺、沙利度胺、泊马度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑、地塞米松或泼尼松。
实施方案173：根据实施方案135至172中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，所述药物组合物包含在约25mM乙酸中的约20mg/mL至约120mg/mL抗CD38抗体、约60mM氯化钠、约140甘露糖醇和约0.04％w/v聚山梨醇酯-20(PS-20)；pH为约5.5。
实施方案174：根据实施方案135至172中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，所述药物组合物包含约1,800mg的抗CD38抗体和约30,000U的rHuPH20。
实施方案175：根据实施方案174的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，所述药物组合物包含约120mg/mL的抗CD38抗体和约2,000U/mL的rHuPH20。
实施方案176：根据实施方案174或175的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，所述药物组合物包含
介于约100mg/mL和约120mg/mL之间的抗CD38抗体；
介于约5mM和约15mM之间的组氨酸；
介于约100mM和约300mM之间的山梨糖醇；
介于约0.01％w/v和约0.04％w/v之间的PS-20；以及
介于约1mg/mL和约2mg/mL之间的甲硫氨酸，pH为约5.5-5.6。
实施方案177：根据实施方案174至176中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，所述药物组合物包含
约1,800mg的抗CD38抗体；
约30,000U的rHuPH20；
约10mM的组氨酸；
约300mM的山梨糖醇；
约0.04％(w/v)的PS-20；以及
约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.6。
实施方案178：根据实施方案174至177中任一项的用于所述用途的结合GPRC5D的所述T细胞重定向治疗剂，其中所述抗CD38抗体以药物组合物形式施用或提供用于施用，所述药物组合物包含
约120mg/mL的抗CD38抗体；
约2,000U/mL的rHuPH20；
约10mM的组氨酸；
约300mM的山梨糖醇；
约0.04％(w/v)的PS-20；以及
约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.6。
实施方案179：一种用于治疗患有癌症的受试者的GPRC5DxCD3双特异性抗体，其中所述受试者对于用先前的抗癌治疗剂进行的治疗具有复发性或难治性。
实施方案180：根据实施方案179的用于所述用途的GPRC5DxCD3双特异性抗体，其中所述GPRC5DxCD3双特异性抗体包含：含有SEQ ID NO:43的HCDR1、SEQ ID NO:44的HCDR2、SEQ ID NO:45的HCDR3、SEQ ID NO:46的LCDR1、SEQ ID NO:47的LCDR2和SEQ ID NO:48的LCDR3的GPRC5D结合结构域，以及含有SEQ ID NO:33的HCDR1、SEQ ID NO:34的HCDR2、SEQID NO:35的HCDR3、SEQ ID NO:36的LCDR1、SEQ ID NO:37的LCDR2和SEQ ID NO:38的LCDR3的CD3结合结构域。
实施方案181：根据实施方案179或180的用于所述用途的GPRC5DxCD3双特异性抗体，其中所述GPRC5D结合结构域包含SEQ ID NO:49的VH和SEQ ID NO:50的VL，并且所述CD3结合结构域包含SEQ ID NO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL。
实施方案182：根据实施方案179至181中任一项的用于所述用途的GPRC5DxCD3双特异性抗体，其中所述GPRC5DxCD3双特异性抗体是IgG4同种型，并且包含HC1中第405位处的苯丙氨酸和第409位处的精氨酸以及HC2中第405位处的亮氨酸和第409位处的赖氨酸，其中残基编号符合EU索引。
实施方案183：根据实施方案182的用于所述用途的GPRC5DxCD3双特异性抗体，其中所述GPRC5DxCD3双特异性抗体还包含HC1和HC2两者中第228位的脯氨酸、第234位的丙氨酸和第235位的丙氨酸。
实施方案184：根据实施方案179至183中任一项的用于所述用途的GPRC5DxCD3双特异性抗体，其中所述GPRC5DxCD3双特异性抗体包含SEQ ID NO:51的HC1、SEQ ID NO:52的LC1、SEQ ID NO:41的HC2和SEQ ID NO:42的LC2。
实施方案185：根据实施方案179至184中任一项的用于所述用途的GPRC5DxCD3双特异性抗体，其中所述癌症是血液恶性肿瘤或实体瘤。
实施方案186：根据实施方案185的用于所述用途的GPRC5DxCD3双特异性抗体，其中所述癌症是多发性骨髓瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、食道癌、膀胱癌或宫颈癌。
实施方案187：根据实施方案186的用于所述用途的GPRC5DxCD3双特异性抗体，其中所述多发性骨髓瘤是高危多发性骨髓瘤。
实施方案188：根据实施方案187的用于所述用途的GPRC5DxCD3双特异性抗体，其中患有所述高危多发性骨髓瘤的受试者具有一种或多种染色体异常，所述一种或多种染色体异常包括：
t(4；14)(p16；q32)；
t(14；16)(q32；q23)；
del17p；
1qAmp；
t(4；14)(p16；q32)和t(14；16)(q32；q23)；
t(4；14)(p16；q32)和del17p；
t(14；16)(q32；q23)和del17p；或者
t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)和del17p，或它们的任何组合。
实施方案189：根据实施方案179至188中任一项的用于所述用途的GPRC5DxCD3双特异性抗体，其中所述受试者对于用抗CD38抗体、来那度胺、硼替佐米、泊马度胺、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑或沙利度胺或它们的任何组合进行的治疗具有难治性或复发性。
实施方案190：根据实施方案179至189中任一项的用于所述用途的GPRC5DxCD3双特异性抗体，其中所述受试者对于用所述抗CD38抗体进行的治疗具有复发性或难治性。
实施方案191：根据实施方案179至190中任一项的用于所述用途的GPRC5DxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ IDNO:8的HCDR3、SEQ ID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQ ID NO:11的LCDR3。
实施方案192：根据实施方案179至191中任一项的用于所述用途的GPRC5DxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的VH和SEQ ID NO:5的VL。
实施方案193：根据实施方案179至192中任一项的用于所述用途的GPRC5DxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体是IgG1同种型。
实施方案194：根据实施方案179至193中任一项的用于所述用途的GPRC5DxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的HC和SEQ ID NO:13的LC。
实施方案195：根据实施方案179至190中任一项的用于所述用途的GPRC5DxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体包含
SEQ ID NO:14的VH和SEQ ID NO:15的VL；
SEQ ID NO:16的VH和SEQ ID NO:17的VL；
SEQ ID NO:18的VH和SEQ ID NO:19的VL；或者
SEQ ID NO:20的VH和SEQ ID NO:21的VL。
实施方案196：根据实施方案195的用于所述用途的GPRC5DxCD3双特异性抗体，其中所述抗CD38抗体是IgG1同种型。
实施方案197：根据实施方案179至196中任一项的用于所述用途的GPRC5DxCD3双特异性抗体，其中所述受试者是人。
实施方案198：根据实施方案179至197中任一项的用于所述用途的GPRC5DxCD3双特异性抗体，还包括向所述受试者施用一种或多种抗癌疗法。
实施方案199：根据实施方案198的用于所述用途的GPRC5DxCD3双特异性抗体，其中所述一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：自体同源干细胞移植(ASCT)、放射、外科手术、化疗剂、免疫调节剂和靶向癌症疗法。
实施方案200：根据实施方案198的用于所述用途的GPRC5DxCD3双特异性抗体，其中所述一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：来那度胺、沙利度胺、泊马度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、羟基柔红霉素、泼尼松、利妥昔单抗、伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼、帕纳替尼、巴非替尼、塞卡替尼、陶扎色替或达鲁舍替、阿糖胞苷、柔红霉素、伊达比星、米托蒽醌、羟基脲、地西他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、拓扑替康、依托泊苷6-硫鸟嘌呤、皮质类固醇、甲氨蝶呤、6-巯嘌呤、氮杂胞苷、三氧化二砷和全反式视黄酸、或它们的任何组合。
实施方案201：一种药物组合，所述药物组合包含：GPRC5DxCD3双特异性抗体，所述GPRC5DxCD3双特异性抗体包含：含有SEQ ID NO:43的HCDR1、SEQ ID NO:44的HCDR2、SEQ IDNO:45的HCDR3、SEQ ID NO:46的LCDR1、SEQ ID NO:47的LCDR2和SEQ ID NO:48的LCDR3的GPRC5D结合结构域，以及含有SEQ ID NO:33的HCDR1、SEQ ID NO:34的HCDR2、SEQ ID NO:35的HCDR3、SEQ ID NO:36的LCDR1、SEQ ID NO:37的LCDR2和SEQ ID NO:38的LCDR3的CD3结合结构域，以及抗CD38抗体，所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:8的HCDR3、SEQ ID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQ ID NO:11的LCDR3。
实施方案202：根据实施方案201所述的药物组合，其中所述GPRC5D结合结构域包含SEQ ID NO:49的VH和SEQ ID NO:50的VL，并且所述CD3结合结构域包含SEQ ID NO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL，并且所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的VH和SEQ ID NO:5的VL。
实施方案203：根据实施方案201或202所述的药物组合，其中所述GPRC5CxCD3双特异性抗体包含SEQ ID NO:51的HC1、SEQ ID NO:52的LC1、SEQ ID NO:41的HC2和SEQ ID NO:42的LC2，并且所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的HC和SEQ ID NO:13的LC。
实施方案204：根据实施方案201至203中任一项所述的药物组合，所述药物组合是非固定组合。
实施方案205：根据实施方案204所述的药物组合，包含在约25mM乙酸中的约20mg/mL至约120mg/mL抗CD38抗体、约60mM氯化钠、约140甘露糖醇和约0.04％w/v聚山梨醇酯-20(PS-20)；pH为约5.5。
实施方案206：根据实施方案204所述的药物组合，包含约1,800mg的抗CD38抗体和约30,000U的rHuPH20。
实施方案207：根据实施方案206所述的药物组合物，包含约120mg/mL的抗CD38抗体和约2,000U/mL的rHuPH20。
实施方案208：根据实施方案207所述的药物组合，还包含一种或多种赋形剂。
实施方案209：根据实施方案208所述的药物组合，其中所述一种或多种赋形剂是组氨酸、甲硫氨酸、山梨糖醇或聚山梨酸酯-20(PS-20)、或它们的任何组合。
实施方案210：根据实施方案209所述的药物组合，其中所述药物组合包含
介于约100mg/mL和约120mg/mL之间的抗CD38抗体；
介于约5mM和约15mM之间的组氨酸；
介于约100mM和约300mM之间的山梨糖醇；
介于约0.01％w/v和约0.04％w/v之间的PS-20；以及
介于约1mg/mL和约2mg/mL之间的甲硫氨酸，pH为约5.5-5.6。
实施方案211：根据实施方案209或210所述的药物组合，包含约10mM组氨酸。
实施方案212：根据实施方案209至211中任一项所述的药物组合，包含约300mM山梨糖醇。
实施方案213：根据实施方案209至212中任一项所述的药物组合，包含约0.04％(w/v)PS-20。
实施方案214：根据实施方案209至213中任一项所述的药物组合，包含约1mg/mL甲硫氨酸。
实施方案215：根据实施方案209至214中任一项所述的药物组合，包含：
约1,800mg的抗CD38抗体；
约30,000U的rHuPH20；
约10mM的组氨酸；
约300mM的山梨糖醇；
约0.04％(w/v)的PS-20；以及
约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.6。
实施方案216：根据实施方案209至215中任一项所述的药物组合，包含：
约120mg/mL的抗CD38抗体；
约2,000U/mL的rHuPH20；
约10mM的组氨酸；
约300mM的山梨糖醇；
约0.04％(w/v)的PS-20；以及
约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.6。
实施方案217：一种试剂盒，所述试剂盒包含根据实施方案201至215中任一项所述的药物组合。
实施方案218：一种结合CD19的T细胞重定向治疗剂，所述T细胞重定向治疗剂用于与抗CD38抗体联合治疗患有癌症的受试者。
实施方案219：一种抗CD38抗体，所述抗CD38抗体用于在患有癌症的受试者中增强结合CD19的T细胞重定向治疗剂的功效，其中在施用结合CD19的所述T细胞重定向治疗剂之前，已用抗CD38抗体治疗所述受试者。
实施方案220：根据实施方案218或219的用于所述用途的T细胞重定向治疗剂或抗CD38抗体，其中所述受试者对于用先前的抗癌治疗剂进行的治疗具有难治性或复发性。
实施方案221：根据实施方案218至221中任一项的用于所述用途的T细胞重定向治疗剂或抗CD38抗体，其中所述癌症是血液恶性肿瘤或实体瘤。
实施方案222：根据实施方案221的用于所述用途的T细胞重定向治疗剂或抗CD38抗体，其中所述血液恶性肿瘤是淋巴瘤、B细胞恶性肿瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、DLBLC、FL、MCL、边缘区B细胞淋巴瘤(MZL)、粘液相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、CLL、ALL、AML、华氏巨球蛋白血症或T细胞淋巴瘤。
实施方案223：根据实施方案221的用于所述用途的T细胞重定向治疗剂或抗CD38抗体，其中所述实体瘤是肺癌、肝癌、宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑素瘤、胶质母细胞瘤、前列腺癌、食道癌或胃癌。
实施方案224：根据实施方案218至223中任一项的用于所述用途的T细胞重定向治疗剂或抗CD38抗体，其中所述T细胞重定向治疗剂结合CD3ε(CD3ε)、CD8、KI2L4、NKG2E、NKG2D、NKG2F、BTNL3、CD186、BTNL8、PD-1、CD195或NKG2C。
实施方案225：根据实施方案218至224中任一项的用于所述用途的T细胞重定向治疗剂或抗CD38抗体，其中结合CD19的所述T细胞重定向治疗剂包含以下治疗剂的CD19结合结构域：博纳吐单抗、axicabtagene ciloleucel、tisagenlecleucel-t、inebilizumab、lisocabtagene maraleucel、XmAb-5574、CIK-CAR.CD19、ICTCAR-011、IM-19、JCAR-014、loncastuximab tesirine、MB-CART2019.1、OXS-1550、PBCAR-0191、PCAR-019、PCAR-119、Senl-001、TI-1007、XmAb-5871、PTG-01、PZ01、Senl_1904A、Senl_1904B、UCART-19、CSG-CD19、DI-B4、ET-190、GC-007F或GC-022。
实施方案226：根据实施方案218至225中任一项的用于所述用途的T细胞重定向治疗剂或抗CD38抗体，其中结合CD19的所述T细胞重定向治疗剂包括博纳吐单抗、axicabtagene ciloleucel、tisagenlecleucel-t、inebilizumab、lisocabtagenemaraleucel、XmAb-5574、CIK-CAR.CD19、ICTCAR-011、IM-19、JCAR-014、loncastuximabtesirine、MB-CART2019.1、OXS-1550、PBCAR-0191、PCAR-019、PCAR-119、Senl-001、TI-1007、XmAb-5871、PTG-01、PZ01、Senl_1904A、Senl_1904B、UCART-19、CSG-CD19、DI-B4、ET-190、GC-007F或GC-022。
实施方案227：根据实施方案218至226中任一项的用于所述用途的T细胞重定向治疗剂或抗CD38抗体，其中结合CD19的所述T细胞重定向治疗剂是多特异性抗体、CAR或表达CAR的T细胞。
实施方案228：根据实施方案218至227中任一项的用于所述用途的T细胞重定向治疗剂或抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:8的HCDR3、SEQ ID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQ ID NO:11的LCDR3。
实施方案229：根据实施方案218至228中任一项的用于所述用途的T细胞重定向治疗剂或抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的VH和SEQ ID NO:5的VL。
实施方案230：根据实施方案218至229中任一项的用于所述用途的T细胞重定向治疗剂或抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体是IgG1同种型。
实施方案231：根据实施方案218至230中任一项的用于所述用途的T细胞重定向治疗剂或抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的HC和SEQ ID NO:13的LC。
实施方案232：根据实施方案218至227中任一项的用于所述用途的T细胞重定向治疗剂或抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体包含
SEQ ID NO:14的VH和SEQ ID NO:15的VL；
SEQ ID NO:16的VH和SEQ ID NO:17的VL；
SEQ ID NO:18的VH和SEQ ID NO:19的VL；或者
SEQ ID NO:20的VH和SEQ ID NO:21的VL。
实施方案233：根据实施方案232的用于所述用途的T细胞重定向治疗剂或抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体是IgG1同种型。
实施方案234：根据实施方案218至233中任一项的用于所述用途的T细胞重定向治疗剂或抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体以介于约8mg/kg和约16mg/kg之间的剂量施用。
实施方案235：根据实施方案218至234中任一项的用于所述用途的T细胞重定向治疗剂或抗CD38抗体，其中结合CD19的所述T细胞重定向治疗剂和所述抗CD38抗体通过静脉注射施用。
实施方案236：根据实施方案218至234中任一项的用于所述用途的T细胞重定向治疗剂或抗CD38抗体，其中结合CD19的所述T细胞重定向治疗剂通过静脉注射施用，并且所述抗CD38抗体通过皮下注射施用。
实施方案237：根据实施方案218至236中任一项的用于所述用途的T细胞重定向治疗剂或抗CD38抗体，其中所述受试者是人。
实施方案238：根据实施方案218至237中任一项的用于所述用途的T细胞重定向治疗剂或抗CD38抗体，其中结合CD19的所述T细胞重定向治疗剂是CD19xCD3双特异性抗体。
实施方案239：根据实施方案218至238中任一项的用于所述用途的T细胞重定向治疗剂或抗CD38抗体，还包括向所述受试者施用一种或多种抗癌疗法。
实施方案240：根据实施方案238的用于所述用途的T细胞重定向治疗剂或抗CD38抗体，其中所述一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：自体同源干细胞移植(ASCT)、放射、外科手术、化疗剂、免疫调节剂和靶向癌症疗法。
实施方案241：一种药物组合，所述药物组合包含：CD19xCD3双特异性抗体，所述CD19xCD3双特异性抗体包含SEQ ID NO:53的博纳吐单抗；抗CD38抗体，所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:8的HCDR3、SEQ ID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQ ID NO:11的LCDR3。
实施方案242：根据实施方案241所述的药物组合，其中所述抗CD38抗体包含SEQID NO:4的VH和SEQ ID NO:5的VL。
实施方案243：根据实施方案241或242所述的药物组合，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的HC和SEQ ID NO:13的LC。
实施方案244：根据实施方案241至243中任一项所述的药物组合，所述药物组合是非固定组合。
实施方案245：根据实施方案241至244中任一项所述的药物组合，所述药物组合包含在约25mM乙酸中的约20mg/mL至约120mg/mL抗CD38抗体、约60mM氯化钠、约140甘露糖醇和约0.04％w/v聚山梨醇酯-20(PS-20)；pH为约5.5。
实施方案246：根据实施方案241至243中任一项所述的药物组合，包含约1,800mg的抗CD38抗体和约30,000U的rHuPH20。
实施方案247：根据实施方案246所述的药物组合，包含约120mg/mL的抗CD38抗体和约2,000U/mL的rHuPH20。
实施方案248：根据实施方案246或257所述的药物组合，还包含一种或多种赋形剂。
实施方案249：根据实施方案246至248中任一项所述的药物组合，其中所述一种或多种赋形剂是组氨酸、甲硫氨酸、山梨糖醇或聚山梨酸酯-20(PS-20)、或它们的任何组合。
实施方案250：根据实施方案246至249中任一项所述的药物组合，其中所述药物组合包含
介于约100mg/mL和约120mg/mL之间的抗CD38抗体；
介于约5mM和约15mM之间的组氨酸；
介于约100mM和约300mM之间的山梨糖醇；
介于约0.01％w/v和约0.04％w/v之间的PS-20；以及
介于约1mg/mL和约2mg/mL之间的甲硫氨酸，pH为约5.5-5.6。
实施方案251：根据实施方案246至250中任一项所述的药物组合，包含约10mM组氨酸。
实施方案252：根据实施方案246至251中任一项所述的药物组合，包含约300mM山梨糖醇。
实施方案253：根据实施方案246至252中任一项所述的药物组合，包含约0.04％(w/v)PS-20。
实施方案254：根据实施方案246至253中任一项所述的药物组合，包含约1mg/mL甲硫氨酸。
实施方案255：根据实施方案246至254中任一项所述的药物组合，包含：
约1,800mg的抗CD38抗体；
约30,000U的rHuPH20；
约10mM的组氨酸；
约300mM的山梨糖醇；
约0.04％(w/v)的PS-20；以及
约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.6。
实施方案256：根据实施方案246至255中任一项所述的药物组合物，包含：
约120mg/mL的抗CD38抗体；
约2,000U/mL的rHuPH20；
约10mM的组氨酸；
约300mM的山梨糖醇；
约0.04％(w/v)的PS-20；以及
约1mg/mL的甲硫氨酸，pH为约5.6。
实施方案257：一种试剂盒，所述试剂盒包含根据实施方案241至256中任一项所述的药物组合物。
实施例
提供以下实施例以进一步描述本文所公开的实施方案中的一些。这些实施例旨在说明而非限制本发明所公开的实施方案。
一般材料和方法
抗体和试剂
抗BCMA/抗CD3抗体JNJ-957(描述于WO2017031104A1中)和达雷木单抗由JanssenPharmaceuticals制备。均由Janssen Pharmaceuticals制备的CNTO7008(CD3xnull)、BC3B4(BCMAxnull)和3930(IgG同种型对照)用作对照抗体。JNJ-957也称为JNJ-7957。
JNJ-957包含BCMA结合臂BCMB69和CD3结合臂CD3B219，其氨基酸序列分别在表3和表4中示出。
表3：
Figure BDA0002900516000001101
Figure BDA0002900516000001111
表4：
Figure BDA0002900516000001112
骨髓和外周血单核细胞
通过Ficoll-Hypaque密度梯度离心分离来自健康供体和MM患者的外周血单核细胞(PBMC)和来自MM患者BM抽吸物的骨髓单核细胞(BM-MNC)。
细胞系和培养物
将荧光素酶(LUC)转导的多发性骨髓瘤细胞系UM9、RPMI8226、U266和MM1.S，以及未转导的多发性骨髓瘤细胞系NCI-H929和RPMI8226在RPMI 1640(Invitrogen)中培养，该培养基补充有10％胎牛血清(FBS；Lonza)和抗生素(100单位/mL青霉素、100μg/ml链霉素；均得自Life Technologies)。
来自MM患者的骨髓和血液样本的流式细胞术分析
鉴定定位BM的MM细胞，并通过用HuMax-003(CD38)FITC(该抗体与不同于达雷木单抗所结合的表位的表位结合，Janssen Pharmaceuticals)、CD138 PE、CD56 PC7、CD45Krome Orange(均得自Beckman Coulter)、CD269(BCMA)APC(Biolegend)、CD274(PD-L1)BV421和CD19 APC-H7(均得自Becton Dickinson)对1.0x106个细胞/mL染色，以分析细胞表面标志物表达水平。鉴定BM或PB免疫细胞亚群，并通过用CD45 Krome Orange、CD56 PC7(均得自Beckman Coulter)、CD14 APC-H7、CD19 APC-H7、CD3 V450、CD4 APC-H7或PE、CD8FITC、CD45-RA APC、CD127 PE.Cy7、CD62L PE、CD274(PD-1)BV421、CD16 APC、HLA-DR APC-H7(均得自Becton Dickinson)和CD25 PE(Dako)对1.0×106个细胞/mL染色，以分析细胞表面标志物表达水平。在收集样本后的24小时内分析所有BM样本。
使用7激光LSRFORTESSA(Becton Dickinson)进行流式细胞术分析。每天使用荧光标记的微珠(CS&T微珠，Becton Dickinson)监测流式细胞仪的性能并验证光学路径和料流流动。该过程实现受控的标准化结果，并且能够确定流式细胞仪内的长期漂移和偶然变化。未观察到可影响结果的变化。使用补偿微珠确定光谱重叠，使用Diva软件自动计算补偿。使用FACS Diva软件分析流式细胞术数据。
BM-MNC中基于流式细胞术的离体裂解测定
使用包含肿瘤细胞以及自体同源效应细胞的来源于MM患者的BM-MNC进行裂解测定。如通过使用7-AAD(Becton Dickinson)所评估，温育时的样本活力超过98％。对于裂解测定，将BM-MNC在96孔U形底板内的含有对照抗体或JNJ-957(0.0064–4.0μg/mL)和/或达雷木单抗(10μg/mL)的RPMI+10％胎牛血清中温育48小时。通过流式细胞术测定BM-MNC中原代CD138+MM细胞的存活率，如先前所述(van der Veers等人，Haematologica.2011；96(2):284-290；van der Veer MS等人，Blood Cancer J.2011；1(10):e41；Nijhof IS等人，Leukemia 2015；29(10):2039-2049；Nijhof IS等人，Blood 2016；128(7):959-970)。在两种测定中，在流式技术荧光微球(Beckman Coulter)和活/死固定死细胞染色近红外荧光活性染料(Invitrogen)的存在下，通过CD138+细胞的单平台流式细胞术分析对存活的MM细胞进行计数，以确定活MM细胞的绝对数目。然后使用下式计算由JNJ-957诱导的裂解百分比：裂解MM细胞％＝1-(在JNJ-957的存在下存活的CD138+细胞的绝对数目/未处理孔中存活的CD138+细胞的绝对数目)×100％。
分别通过CD25和CD107a细胞表面表达的流式细胞术检测来分析JNJ-957诱导的CD4+和CD8+ T细胞的活化和脱粒。
在以PB MNC作为效应细胞的MM细胞系中基于流式细胞术的裂解测定。
在对照抗体或JNJ-957(0.00256-4.0μg/mL)的存在下，将BCMA阳性MM细胞系与来自健康供体或MM患者的PB MNC以9:1的效应子与靶标比率在96孔U形底板中共培养48小时。通过如上所述的流式细胞术测定MM细胞的存活率。
使用LUC转导的MM细胞系进行的基于生物发光成像(BLI)的裂解测定
在存在或不存在由新诊断的MM患者(n＝12)获得的合并BM基质细胞(BMSC)的情况下，将经LUC转导的MM细胞系培养16小时，然后以9:1的效应子与靶标比率与效应细胞(来自健康供体的新鲜分离的PBMC)，以及JNJ-957(0.00256–4.0μg/mL)或对照抗体的连续稀释液在96孔平底板(Greiner-Bio-One)中一起温育48小时。然后在添加底物荧光素(150μg/mL；Promega)10分钟后，通过BLI测定LUC+-MM细胞的存活率。使用下式测定MM细胞的裂解率：裂解％＝1-(在效应细胞和JNJ-957的存在下的平均BLI信号/在效应细胞的存在下未处理孔中的平均BLI信号)×100％。
为了评估用达雷木单抗单一疗法体内预处理PB MNC对JNJ-957功效的影响，还在达雷木单抗单一疗法开始之前以及对达雷木单抗单一疗法具有最佳响应时将经LUC转导的MM细胞系4与由MM患者获得的PB MNC进行共培养(效应子与靶标比率为9:1)。如前所述进行BLI测定。
细胞遗传学分析
通过荧光原位杂交(FISH)和单核苷酸多态性(SNP)阵列评估纯化的MM细胞中的细胞遗传学异常。高危疾病由del(17p)、del(1p)、ampl(1q)、t(4；14)或t(14；16)2的存在定义。
可溶性BCMA测定
使用MSD GOLDTM96孔小斑点链霉抗生物素蛋白SECTOR板(Meso ScaleDiagnostics)，按照制造商推荐的方案，测量细胞培养上清液中的可溶性BCMA(sBCMA)。
颗粒酶B测定
使用MSD R-Plex颗粒酶B测定板(Meso Scale Diagnostics)，按照制造商的方案，测量细胞培养上清液中的颗粒酶B。
多重细胞因子测定
使用V-Plex促炎面板1人试剂盒(Meso Scale Diagnostics)，按照制造商的方案，分析细胞培养上清液中的细胞因子[干扰素-γ(IFN-γ)、白介素(IL)-2、IL-6、IL-8、IL-10和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]。
统计分析
在数据不遵循正态分布的情况下，使用双尾(配对)Student t检验或Mann-Whitney U检验或Wilcoxon配对符号秩检验来进行变量之间的比较。使用Spearman的等级相关系数进行变量之间的关联。低于0.05的P值被认为是显著的。就JNJ-957和达雷木单抗的联合治疗而言，使用下式计算预期裂解值以测试JNJ-957与达雷木单抗之间仅有累加效应的无效假说：预期裂解％＝(使用JNJ-957的裂解％+使用达雷木单抗的裂解％)–(使用JNJ-957的裂解％×使用达雷木单抗的裂解％)，如前所述20,23,24。如果观察值显著高于预期值(P<0.05)，则拒绝“累加效应”的无效假设。
实施例1抗BCMA/抗CD3抗体JNJ-957介导的BCMA+多发性骨髓瘤细胞系的裂解伴有 T细胞活化和脱粒
在JNJ-957(0.00128–4.0μg/mL)的浓度范围内，使用健康供体(HD)外周血单核细胞作为效应细胞来评估JNJ-957对介导RPMI8226(图1)、UM9(图2)、U226(图3)和MM1.S(图4)多发性骨髓瘤细胞系的裂解的作用。JNJ-957以剂量依赖性方式介导所有测试细胞系的裂解，并且在约0.1μg/ml的抗体浓度下实现了几乎100％的最大功效，具体取决于图1、图2、图3和图4中所见的细胞系。
先前已证明，BMSC保护MM细胞免受各种抗MM试剂(包括达雷木单抗和MM反应性T细胞)的影响。因此评估了BMSC-MM细胞相互作用对JNJ-957功效的潜在影响。BMSC的存在未影响JNJ-957对MM细胞系RPMI-8226、UM9和U266的活性(数据未示出)。虽然JNJ-957介导的MM细胞裂解在MM1.S细胞中以较低浓度(P<0.0001)适度地被BMSC抑制，但通过增加JNJ-7957剂量完全消除了这种作用。
在RPMI8226细胞系中评估T细胞活化。用JNJ-957处理导致CD4+和CD8+ T细胞均以剂量依赖性方式活化和脱粒，如分别由CD25和CD107a的细胞表面表达增加或由双阳性CD25和CD107a细胞的比例所证实。图5示出了JNJ-957介导的CD25+CD4 T细胞百分比增加。图6示出了JNJ-957介导的CD107a+CD4 T细胞百分比增加。图7示出了JNJ-957介导的双阳性CD25+CD107+CD4 T细胞百分比增加。图8示出了JNJ-957介导的CD25+CD8 T细胞百分比增加。图9示出了JNJ-957介导的CD107a+CD8 T细胞百分比增加。图10示出了JNJ-957介导的双阳性CD25+CD107+CD8 T细胞百分比增加。
实施例2达雷木单抗改善了T细胞重定向抗体的功效患者
在55种BM抽吸物中评估BCMA表达水平、免疫细胞亚群的组成和JNJ-957的离体功效，所述BM抽吸物得自11名新诊断的MM患者、21名达雷木单抗初治复发性/难治性MM患者以及17名达雷木单抗难治性复发性/难治性MM患者(达雷木单抗复发性/难治性患者参加达雷木单抗联合全反式视黄酸(ATRA)的1期和2期研究；临床试验标识符NCT02751255)和原发性浆细胞白血病(pPCL；n＝6)。在达雷木单抗单一疗法即将开始之前以及在达雷木单抗治疗期间进行性疾病时，由DARA/ATRA研究中治疗的8名患者获得连续BM样本。在同一研究中，我们在达雷木单抗单一疗法即将开始之前以及在达雷木单抗实现最大响应时，由10名患者获得连续的外周血样本。
在DARA/ATRA研究(NCT02751255)中，患者患有需要全身治疗的MM，并且对于≥2种先前疗法具有复发性或难治性。患者≥18岁，预期寿命≥3个月，具有≤2的WHO活动状态和可测量的疾病。
在研究的第一阶段，根据推荐的剂量和计划表(每周16mg/kg，持续8周，然后每2周一次，持续16周，然后每4周一次，直至PD)给予达雷木单抗。研究现场伦理委员会或机构审查委员会批准了根据赫尔辛基宣言的原理、国际协调会议和良好临床试验规范进行的协议。所有患者均书面知情同意。
参加1期和2期研究NCT02751255的患者的基线特征示于表5和表6中。RRMM患者平均已接受5次(范围1-9)先前疗法，并且RRMM dara R患者平均已接受6次(范围3-12)先前疗法。表7示出了参加1期和2期研究的患者的基线特征的更新汇总。
表5：
Figure BDA0002900516000001161
表6：
Figure BDA0002900516000001162
Figure BDA0002900516000001171
表7：
Figure BDA0002900516000001172
Figure BDA0002900516000001181
*高危疾病由del(17p)、del(1p)、ampl(1q)、t(4；14)或t(14；16)的存在定义。
**根据针对多发性骨髓瘤的国际统一反应标准，难治性疾病被定义为在治疗期间的进行性疾病，无反应(小于PR)，或在停止治疗的60天内的进行性疾病。
#BM抽吸物在达雷木单抗单一疗法(n＝15)期间发展成进行性疾病时立即获得，而分别在3个和5个其他线治疗之后，在达雷木单抗单一疗法期间进程发展后22个月和48个月获得2个BM样本。
§另外，19名患者中有1名是来那度胺耐受不良的；
Figure BDA0002900516000001182
另外，17名患者中有4名是硼替佐米耐受不良的；
Figure BDA0002900516000001183
另外，16名患者中有3名是硼替佐米耐受不良的；
缩写：MM，多发性骨髓瘤；NDMM，新诊断的MM；RRMM，复发性/难治性MM；Dara，达雷木单抗；pPCL，原发性浆细胞白血病；n，数目；IgG，免疫球蛋白G；IgA、免疫球蛋白\A；FLC，游离轻链；del，缺失；amp，扩增；t，易位；PI，蛋白酶体抑制剂；IMiD，免疫调节药物；
结果
达雷木单抗介导来自新诊断的(NDMM)和复发性/难治性达雷木单抗初治患者的MM细胞的有效裂解，而来自RRMM达雷木单抗难治性患者的细胞对裂解具有抗性(图11)。
在新诊断的(ND)MM患者样本(n＝8)中，由JNJ-957 4.0μg/mL介导的MM细胞的平均裂解率为79％(范围：66％-92％；图12)。在来那度胺(LEN)难治性患者样本(n＝15；4.0μg/mL下的平均裂解率：69％；范围：24％-98％；图13)中实现类似的MM裂解，但具有更大的变动，该患者也是硼替佐米(73％)、泊马度胺(82％)和卡非佐米(9％)难治性的。JNJ-957在来自达雷木单抗(DARA)难治性MM患者的样本中也是有效的(n＝11；4.0μg/mL下的平均裂解率：83％；范围：52％-99％；图14)。在任一测试样本中，NK细胞和T细胞频率均未受到影响。
当与JNJ-957相比时，CD3xnull和BCMAxnull对照抗体在不同患者样本中显示出显著较低的活性，表明需要交联MM细胞和效应T细胞，并且不存在BCMA阻断的直接作用。
JNJ-957介导的原代MM细胞裂解与CD25活化抗原的表达所评估的活化CD4+和CD8+T细胞百分比的剂量依赖性增加相关。JNJ-957处理还导致CD4+和CD8+ T细胞脱粒，如通过CD107a的细胞表面表达所确定。在NDMM、达雷木单抗初始RRMM和达雷木单抗难治性RRMM患者之间不存在T细胞活化和脱粒程度的差异。图15示出了JNJ-957介导的CD25+CD4 T细胞百分比增加。图16示出了JNJ-957介导的CD107a+CD4T细胞百分比增加。图17示出了JNJ-957介导的双阳性CD25+CD107+CD4T细胞百分比增加。图18示出了JNJ-957介导的CD25+CD8 T细胞百分比增加。图19示出了JNJ-957介导的CD107a+CD8 T细胞百分比增加。图20示出了JNJ-957介导的双阳性CD25+CD107+CD8 T细胞百分比增加。
还评估了来自达雷木单抗初治和达雷木单抗难治性RRMM患者的经JNJ-957处理的BM-MNC的上清液中颗粒酶B和各种细胞因子的水平。JNJ-957介导的T细胞活化导致颗粒酶B、IFN-γ、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α的水平呈剂量依赖性增加(数据未示出)。
在所有BM样本中，JNJ-957在介导MM细胞杀伤方面的功效既不与肿瘤特征(BCMA或PD-L1表达，标危或高危细胞遗传学异常的存在)相关，也不与患者的特征(诸如效应子:靶标比率、T细胞体系的组成或T细胞上的PD-1/HLA-DR表达)相关。然而，当单独分析患者类别时，与NDMM患者相比，RRMM患者中BCMA(图21)和PD-L1(图22)的表达水平显著更高，而不考虑达雷木单抗暴露。虽然患者数目很小，但JNJ-957的活性与达雷木单抗初治RRMM患者中的PD-L1表达水平负相关(P＝0.045)。
对BM抽吸物NDMM、达雷木单抗初治RRMM和达雷木单抗RRMM样本中免疫细胞的组成进行评估，以了解由三个患者亚组获得的样本中JNJ-957的差异效应。在组合的患者组中，高T细胞频率(P＝0.034)和高E:T比率(P＝0.029)与增强的JNJ-7957介导的MM细胞裂解相关。其他免疫参数(T细胞、Treg、PD-1+ T细胞、HLA-DR+ T细胞或初始T细胞的数目)不影响JNJ-7957介导的MM细胞裂解。
在亚组分析中，与NDMM患者相比，RRMM患者具有显著更高的Treg频率(图23)和活化的T细胞(由HLA-DR的表达限定)(图24)，以及更低的初始T细胞频率。此外，达雷木单抗难治性患者样本含有比达雷木单抗初治样本显著更多的TEMRA T细胞(图25)。然而，在该亚组分析中，活化T细胞、初始T细胞、中枢记忆(CM)T细胞、效应记忆(EM)T细胞或TEMRA T细胞的频率与对JNJ-7957的响应不相关。Treg的高基线百分比显示出对RRMM患者样本中JNJ-957介导的MM细胞裂解的负面影响，这通过最佳剂量来克服。评估了由自体同源效应细胞介导的、根据Treg的基线百分比二分化的JNJ-597介导的NDMM裂解(图26)、达雷木单抗初治RRMM(图27)和达雷木单抗难治性RRMM(图28)患者样本。使用第50百分位数根据Treg含量将样本分类为“低”或“高”：NDMM：低：≤7.34％，高：>7.34％。达雷木单抗初治RRMM：低≤15.57％，高>15.57％。达雷木单抗难治性RRMM：低≤11.24％，高>11.24％。较高的Treg浓度抑制了MM细胞在达雷木单抗初治RRMM和达雷木单抗难治性RRMM样本中的JNJ-957介导的裂解。在较高的JNJ-957浓度下消除了Treg效应。
三个患者组中PD-1+ T细胞的比例和E:T比率是相似的。仅在NDMM患者中，低频率的T细胞(p＝0.010)和高频率的PD-1+ T细胞(P＝0.048)减少了JNJ-957介导的MM细胞裂解(数据未示出)。
通过评估48小时温育后来自NDMM(n＝9)、达雷木单抗初治RRMM(n＝18)和达雷木单抗难治性RRMM(n＝13)患者的BM样本中JNJ-957介导的裂解，评估了达雷木单抗治疗对JNJ-957功效的影响。在相对低浓度的JNJ-957(0.0064–0.032μg/mL)下，与达雷木单抗初治性RRMM和NDMM患者相比，暴露于达雷木单抗的患者中的肿瘤细胞裂解显著更好。图29示出了患者群体中的裂解百分比。数据以平均值±SEM示出，P值使用student t检验来计算。
由于最近发现的DARA免疫刺激效应可有助于肿瘤减少的改善，因此在DARA治疗前后分析了来自MM患者的连续BM抽吸物(n＝5)。在此我们观察到，与DARA开始前的样本相比，在DARA期间疾病进展后获得的样本中BCMA表达相当，但JNJ-957引起的MM细胞裂解有所改善(4.0μg/mL下的平均裂解率：93％对比74％；图30)。在这些BM抽吸物中，在达雷木单抗初治对比暴露于达雷木单抗的患者样本中，Treg(图31)和CD4+细胞(图32)的百分比略微降低，而CD8+细胞(图33)的百分比增加。在该研究中，样本获自其达雷木单抗单一疗法治疗的中值持续时间为3(1-7)个月的患者。在对来自8名RRMM患者的样本的后续研究中，在达雷木单抗难治性对比达雷木单抗初治患者样本中，CD38+ Treg和Breg的百分比显著降低(数据未示出)。
JNJ-957介导的RPMI 8226多发性骨髓瘤细胞系裂解使用来自RRMM患者的连续PBMNC样本在达雷木单抗治疗之前和期间作为效应细胞进行测试。在达雷木单抗治疗期间，由具有良好反应(部分反应、非常良好的部分反应或完全反应)且达雷木单抗治疗的中值持续时间为11个月(范围为7-14个月)的患者获得暴露于达雷木单抗的PB MNC。图34示出了JNJ-957介导的RPMI 8226裂解使用来自暴露于达雷木单抗的患者的PB MNC来增强。在PB-MNC样本中，在达雷木单抗初治对比暴露于达雷木单抗的患者样本中，Treg(图35)和CD4+细胞(图36)的百分比略微降低，而CD8+细胞(图37)的百分比增加。在该研究中，样本获自其达雷木单抗治疗的中值持续时间为3(1-7)个月的患者。
还测试了JNJ-957与达雷木单抗的组合在杀伤由NDMM或RRMM dara初治患者获得的MM细胞方面的功效。图38示出了用单独的JNJ-957(0.032–0.8μg/mL)或与10μg/mL达雷木单抗组合处理48小时的新诊断的MM(NDMM)(n＝8)患者的BM MNC的裂解百分比。在使用JNJ-957和达雷木单抗时观察到的(obs)MM细胞裂解水平与预期的(exp)裂解水平进行比较，该预期的裂解水平是在假设组合效应通过如方法中所示的累加效应来实现的情况下计算的。黑色柱示出了组平均值±SEM。P值使用配对student t检验来计算。图39示出了RRNN dara初治患者的BM MNC的裂解百分比。图40示出了RRMM达雷木单抗难治性患者的BM MNC的裂解百分比。
因此，研究表明，JNJ-957在新诊断的经重度预处理的MM患者样本中是有效的。高百分比或调节性T细胞在低剂量下对JNJ-957功效具有负面影响，然而通过JNJ-957的剂量增加克服了该负面影响。达雷木单抗体内预处理增强了JNJ-957对MM细胞的功效。
JNJ-957与达雷木单抗的组合离体显示出累加功效；此外，用达雷木单抗进行的体内预处理增强了BCMAxCD3的离体功效。
实施例3达雷木单抗处理增强了博纳吐单抗的离体功效
为了评估达雷木单抗处理是否也有益于其他T细胞重定向疗法，使用来自11名MM患者的成对达雷木单抗初治PB-MNC和暴露于达雷木单抗的PB-MNC，用博纳吐单抗(FDA批准的用于治疗急性淋巴细胞白血病的CD19xCD3 BiTE)处理CD19+Raji细胞。类似于用JNJ-957进行的观察，当与达雷木单抗初治PB-MNC相比时，通过与暴露于达雷木单抗的PB-MNC共温育，博纳吐单抗的活性显著增强(P<0.0001；图41)。博纳吐单抗包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列。
SEQ ID NO:53
DIQLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYLNWYQQIPGQPPKLLIYDASNLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHCQQSTEDPWTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIWPGDGDTNYNGKFKGKATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFCARRETTTVGRYYYAMDYWGQGTTVTVSSGGGGSDIKLQQSGAELARPGASVKMSCKTSGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTTLTVSSVEGGSGGSGGSGGSGGVDDIQLTQSPAIMSASPGEKVTMTCRASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKVASGVPYRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLELKHHHHHH
实施例4 JNJ-957有效杀伤原代pPCL细胞
在来自6名患有新诊断的pPCL的患者的BM样本中评估JNJ-957的离体活性，该活性通过积极的临床行为来表征。JNJ-957介导的这些pPCL样本中的肿瘤细胞裂解类似于在NDMM和达雷木单抗初始RRMM样本中观察到的裂解，但低于在达雷木单抗难治性RRMM患者样本中观察到的裂解(P＝0.0014)(图42)。虽然pPCL样本中的E:T中值比率低大约8倍，但当与NDMM相比较时，CD4+(P＝0.0040)和CD8+ T细胞(P<0.0001)两者的活化程度以及CD8+ T细胞的脱粒程度(P＝0.0141)在pPCL中是优异的。CD4+ T细胞的脱粒与NDMM中观察到的脱粒相似。
从6名pPCL患者获得BM-MNC，并与JNJ-957(0.0064–4.0μg/mL)或对照抗体3930、BC3B4和7008(4.0μg/mL)一起温育48小时，之后使用流式细胞术分析对存活的CD138+肿瘤细胞以及T细胞和NK细胞进行计数。数据表示为细胞的平均裂解％±SEM。将所有实验一式两份进行分析。
实施例5GPRC5DxCD3双特异性抗体与达雷木单抗的组合
为了进一步评估达雷木单抗治疗是否也有益于其他T细胞重定向疗法，使用来自11名MM患者的成对未经达雷木单抗初治PB-MNC和暴露于达雷木单抗的PB-MNC，用GPRC5DxCD3双特异性抗体处理RPMI MM细胞(样本由与上文实施例中所述相同的患者获得)。作为对照，使用其中CD3或GPRC5D结合VH/VL结构域被结合无关抗原(gp120)的无效结构域取代的抗体(对照mAb3930 nullxnull，对照mAb 7008：NullxCD3，对照mAbGPRC5Dxnull)。在0.00064-4.0μg/ml的浓度下测试抗体。GPRC5DxCD3双特异性抗体以类似效力介导达雷木单抗初治样本和达雷木单抗难治性样本两者中的MM细胞裂解(图43)。
还测试了GPRC5DxCD3双特异性抗体与达雷木单抗的组合在杀伤由NDMM或RRMMdara初治患者获得的MM细胞方面的功效。图44示出了用单独的GPRC5DxCD3双特异性抗体(0.0128–0.8μg/mL)或与0.1μg/mL达雷木单抗组合处理48小时所介导的原代MM细胞的BMMNC的裂解百分比。在使用GPRC5DxCD3双特异性抗体和达雷木单抗时观察到的(O)MM细胞裂解水平与预期的(E)裂解水平进行比较，该预期的裂解水平是在假设组合效应通过如方法中所示的累加效应来实现的情况下计算的。黑色柱示出了组平均值±SEM。P值使用配对student t检验来计算。与达雷木单抗共温育以累加方式增强了GPRC5DxCD3双特异性抗体引起的MM细胞裂解。
GPRC5DxCD3双特异性抗体包含GPRC5D结合臂GC5B596和CD3结合臂CD3B219。GC5B596的氨基酸序列示于表8中。CD3B219的氨基酸序列示于表4中。
实验中使用的GPRC5DxCD3双特异性抗体在WO20180037651A1中有所描述并且包含以下序列：
分别包含SEQ ID NO:43、44、45、446、47和48的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的GPRC5D结合结构域，以及分别包含SEQ ID NO:33、34、35、36、37和38的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的CD3结合结构域；
包含SEQ ID NO:49的VH和SEQ ID NO:50的VL的GPRC5D结合结构域，以及包含SEQID NO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL的CD3结合结构域；以及
SEQ ID NO:51的第一重链(HC1)、SEQ ID NO:52的第一轻链(LC1)、
SEQ ID NO:41的第二重链(HC2)和SEQ ID NO:42的第二轻链(LC2)。
GPRC5DxCD3双特异性抗体是IgG4同种型。
HC1包含S228P、F234A和L235A置换。
HC2包含S228P、F234A、L235A、F405L和R409K置换。
表8：
Figure BDA0002900516000001241
Figure BDA0002900516000001251
实施例6T细胞重定向疗法与抗CD38抗体的组合
类似于实施例1至5所述评估将附加的T细胞重定向疗法与抗CD38抗体组合的效果。测试所述组合对介导杀伤由T细胞重定向疗法靶向的肿瘤细胞(即，表达通过T细胞重定向疗法结合的抗原的肿瘤细胞)的累加或协同效应。如实施例中所述，评估抗CD38抗体的预处理对T细胞重定向疗法的功效的影响。
与抗CD38抗体联合测试的T细胞重定向疗法包括PSMAxCD3、TMEFF2xCD3、CD123xCD3和CD33xCD3双特异性抗体。
示例性PSMAxCD3双特异性抗体是PS3B27，其包含PSMA结合结构域PSMB127和CD3结合结构域CD3B219。表9示出了PS3B27的氨基酸序列。CD3B219的氨基酸序列示于表4中。
实验中使用的示例性PSMAxCD3双特异性抗体包含以下序列：
分别包含SEQ ID NO:54、55、56、9、10和59的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的PSMA结合结构域，以及分别包含SEQ ID NO:33、34、35、36、37和38的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的CD3结合结构域；
含有SEQ ID NO:60的VH和SEQ ID NO:61的VL的PSMA结合结构域，以及含有SEQ IDNO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL的CD3结合结构域；以及
SEQ ID NO:62的第一重链(HC1)、SEQ ID NO:63的第一轻链(LC1)、SEQ ID NO:41的第二重链(HC2)和SEQ ID NO:42的第二轻链(LC2)。
抗PSMAxCD3双特异性抗体是IgG4同种型。
HC1包含S228P、F234A和L235A置换。
HC2包含S228P、F234A、L235A、F405L和R409K置换。
表9：
Figure BDA0002900516000001261
Figure BDA0002900516000001271
示例性TMEFF2xCD3双特异性抗体是TMCB150，其包含TMEFF2结合臂TMEB762和CD3结合臂CD3B376。表10示出了TMEB762的氨基酸序列。表11示出了CD3B376的氨基酸序列。
实验中使用的示例性TMEFF2xCD3双特异性抗体是TMCB150，并且包含以下序列：
分别包含SEQ ID NO:64、65、66、67、68和69的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的TMEFF2结合结构域，以及分别包含SEQ ID NO:74、75、76、77、78和79的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的CD3结合结构域；
包含SEQ ID NO:70的VH和SEQ ID NO:71的VL的TMEFF2结合结构域，以及包含SEQID NO:80的VH和SEQ ID NO:81的VL的CD3结合结构域；以及
SEQ ID NO:72的第一重链(HC1)、SEQ ID NO:73的第一轻链(LC1)、SEQ ID NO:82的第二重链(HC2)和SEQ ID NO:83的第二轻链(LC2)。
抗TMEFF2xCD3双特异性抗体是IgG4同种型。
HC1包含S228P、F234A和L235A置换。
HC2包含S228P、F234A、L235A、F405L和R409K置换。
表10：
Figure BDA0002900516000001272
Figure BDA0002900516000001281
表11：
Figure BDA0002900516000001282
Figure BDA0002900516000001291
示例性CD33xCD3双特异性抗体是C3CB189，其包含CD33结合臂C33B904和CD3结合臂CD3B376。表12示出了C33B904的氨基酸序列。CD3B376的氨基酸序列示于表11中。
实验中使用的示例性CD33xCD3双特异性抗体是C3CB189，并且包含以下序列：
分别包含SEQ ID NO:84、85、86、87、88和89的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的CD33结合结构域，以及分别包含SEQ ID NO:74、75、76、77、78和79的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的CD3结合结构域；
包含SEQ ID NO:90的VH和SEQ ID NO:91的VL的CD33结合结构域，以及包含SEQ IDNO:80的VH和SEQ ID NO:81的VL的CD3结合结构域；以及
SEQ ID NO:92的第一重链(HC1)、SEQ ID NO:93的第一轻链(LC1)、
SEQ ID NO:82的第二重链(HC2)和SEQ ID NO:83的第二轻链(LC2)。
抗CD33xCD3双特异性抗体是IgG4同种型。
HC1包含S228P、F234A和L235A置换。
HC2包含S228P、F234A、L235A、F405L和R409K置换。
表12：
Figure BDA0002900516000001301
Figure BDA0002900516000001311
示例性CD123xCD3双特异性抗体是8747，其包含CD123结合臂I3RB218和CD3结合臂CD3B219。8747描述于WO2016036937A1中。表13示出了I3RB218的氨基酸序列。CD3B219的氨基酸序列示于表4中。
实验中使用的示例性CD123xCD3双特异性抗体是8747，并且包含以下序列：
分别包含SEQ ID NO:94、95、96、9、10和59的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的CD123结合结构域，以及分别包含SEQ ID NO:33、34、35、36、37和38的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的CD3结合结构域；
包含SEQ ID NO:100的VH和SEQ ID NO:61的VL的CD123结合结构域，以及包含SEQID NO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL的CD3结合结构域；以及
SEQ ID NO:102的第一重链(HC1)、SEQ ID NO:63的第一轻链(LC1)、
SEQ ID NO:41的第二重链(HC2)和SEQ ID NO:42的第二轻链(LC2)。
抗CD123xCD3双特异性抗体是IgG4同种型。
HC1包含S228P、F234A和L235A置换。
HC2包含S228P、F234A、L235A、F405L和R409K置换。
表13：
Figure BDA0002900516000001312
Figure BDA0002900516000001321
为了评估用抗CD38抗体预处理对通过T细胞重定向治疗剂杀伤肿瘤的功效的影响，从具有表达T细胞重定向治疗剂所结合的抗原(诸如CD123、CD33、PSMA、TMEFF2等)的肿瘤的受试者中分离肿瘤细胞，或使用已建立的肿瘤细胞系。通过将肿瘤细胞与如实施例中所述由抗CD38抗体暴露或抗CD38抗体初治受试者获得的PB-MNC共温育来离体评估肿瘤细胞杀伤，并且评估每组中肿瘤细胞的裂解百分比。在单独的实施例中，将T细胞重定向治疗剂和抗CD38抗体与靶细胞和效应细胞一起温育或单独温育，并且评估由联合疗法与单独疗法介导的肿瘤细胞杀伤。
使用CD123阳性肿瘤细胞诸如AML肿瘤或细胞系诸如AML细胞系KG1a、HL60或MOLM13作为靶细胞来评估抗CD38抗体对CD123xCD3双特异性抗体介导的肿瘤细胞杀伤的影响。
使用CD33阳性肿瘤细胞诸如AML肿瘤或细胞系诸如AML细胞系KG1a、HL60或MOLM13作为靶细胞来评估抗CD38抗体对CD33xCD3双特异性抗体介导的肿瘤细胞杀伤的影响。
使用TMEFF2阳性肿瘤细胞诸如LnCP细胞作为靶细胞来评估抗CD38抗体对TMEFF2xCD3双特异性抗体介导的肿瘤细胞杀伤的影响。
使用TMEFF2阳性肿瘤细胞诸如LnCP细胞作为靶细胞来评估抗CD38抗体对PSMAxCD3双特异性抗体介导的肿瘤细胞杀伤的影响。
将从已接受抗CD38抗体或未接受抗CD38抗体治疗的受试者分离的PBMC或BM-MNC用作效应细胞。
本领域的技术人员将会知道可对本发明的优选实施方案作出许多改变和修改，而且此类改变和修改可在不脱离本发明的实质的情况下进行。因此，所附权利要求书旨在覆盖落入本发明的真实实质和范围内的所有此类等同变化。
本文档所引用或描述的每项专利、专利申请和专利公开的公开内容均以引用方式全文并入本文。
Figure IDA0002900518040000011
Figure IDA0002900518040000021
Figure IDA0002900518040000031
Figure IDA0002900518040000041
Figure IDA0002900518040000051
Figure IDA0002900518040000061
Figure IDA0002900518040000071
Figure IDA0002900518040000081
Figure IDA0002900518040000091
Figure IDA0002900518040000101
Figure IDA0002900518040000111
Figure IDA0002900518040000121
Figure IDA0002900518040000131
Figure IDA0002900518040000141
Figure IDA0002900518040000151
Figure IDA0002900518040000161
Figure IDA0002900518040000171
Figure IDA0002900518040000181
Figure IDA0002900518040000191
Figure IDA0002900518040000201
Figure IDA0002900518040000211
Figure IDA0002900518040000221
Figure IDA0002900518040000231
Figure IDA0002900518040000241
Figure IDA0002900518040000251
Figure IDA0002900518040000261
Figure IDA0002900518040000271
Figure IDA0002900518040000281
Figure IDA0002900518040000291
Figure IDA0002900518040000301
Figure IDA0002900518040000311
Figure IDA0002900518040000321
Figure IDA0002900518040000331
Figure IDA0002900518040000341
Figure IDA0002900518040000351
Figure IDA0002900518040000361
Figure IDA0002900518040000371
Figure IDA0002900518040000381
Figure IDA0002900518040000391
Figure IDA0002900518040000401
Figure IDA0002900518040000411
Figure IDA0002900518040000421
Figure IDA0002900518040000431
Figure IDA0002900518040000441
Figure IDA0002900518040000451
Figure IDA0002900518040000461
Figure IDA0002900518040000471
Figure IDA0002900518040000481
Figure IDA0002900518040000491
Figure IDA0002900518040000501
Figure IDA0002900518040000511
Figure IDA0002900518040000521
Figure IDA0002900518040000531
Figure IDA0002900518040000541
Figure IDA0002900518040000551
Figure IDA0002900518040000561
Figure IDA0002900518040000571
Figure IDA0002900518040000581
Figure IDA0002900518040000591
Figure IDA0002900518040000601
Figure IDA0002900518040000611
Figure IDA0002900518040000621
Figure IDA0002900518040000631
Figure IDA0002900518040000641
Figure IDA0002900518040000651
Figure IDA0002900518040000661
Figure IDA0002900518040000671
Figure IDA0002900518040000681
Figure IDA0002900518040000691
Figure IDA0002900518040000701
Figure IDA0002900518040000711
Figure IDA0002900518040000721
Figure IDA0002900518040000731
Figure IDA0002900518040000741
Figure IDA0002900518040000751
Figure IDA0002900518040000761
Figure IDA0002900518040000771
Figure IDA0002900518040000781
Figure IDA0002900518040000791
Figure IDA0002900518040000801
Figure IDA0002900518040000811
Figure IDA0002900518040000821
Figure IDA0002900518040000831
Figure IDA0002900518040000841
Figure IDA0002900518040000851
Figure IDA0002900518040000861
Figure IDA0002900518040000871
Figure IDA0002900518040000881
Figure IDA0002900518040000891
Figure IDA0002900518040000901
Figure IDA0002900518040000911
Figure IDA0002900518040000921
Figure IDA0002900518040000931
Figure IDA0002900518040000941
Figure IDA0002900518040000951
Figure IDA0002900518040000961
Figure IDA0002900518040000971
Figure IDA0002900518040000981
Figure IDA0002900518040000991
Figure IDA0002900518040001001
Figure IDA0002900518040001011
Figure IDA0002900518040001021
Figure IDA0002900518040001031
Figure IDA0002900518040001041
Figure IDA0002900518040001051
Figure IDA0002900518040001061
Figure IDA0002900518040001071
Figure IDA0002900518040001081
Figure IDA0002900518040001091
Figure IDA0002900518040001101

Claims (44)

1.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的BCMAxCD3双特异性抗体以治疗所述癌症，其中所述受试者对于用先前的抗癌治疗剂进行的治疗具有复发性或难治性。
2.根据权利要求2所述的方法，其中所述BCMAxCD3双特异性抗体包含：含有SEQ ID NO:23的HCDR1、SEQ ID NO:24的HCDR2、SEQ ID NO:25的HCDR3、SEQ ID NO:26的LCDR1、SEQ IDNO:27的LCDR2和SEQ ID NO:28的LCDR3的BCMA结合结构域，以及含有SEQ ID NO:33的HCDR1、SEQ ID NO:34的HCDR2、SEQ ID NO:35的HCDR3、SEQ ID NO:36的LCDR1、SEQ ID NO:37的LCDR2和SEQ ID NO:38的LCDR3的CD3结合结构域。
3.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述BCMA结合结构域包含SEQ ID NO:29的VH和SEQ ID NO:30的VL，并且所述CD3结合结构域包含SEQ ID NO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述BCMAxCD3双特异性抗体是IgG4同种型，并且包含HC1中第405位处的苯丙氨酸和第409位处的精氨酸以及HC2中第405位处的亮氨酸和第409位处的赖氨酸，其中残基编号符合EU索引。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述BCMAxCD3双特异性抗体还包含HC1和HC2两者中第228位的脯氨酸、第234位的丙氨酸和第235位的丙氨酸。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述BCMAxCD3双特异性抗体包含SEQID NO:31的HC1、SEQ ID NO:32的LC1、SEQ ID NO:41的HC2和SEQ ID NO:42的LC2。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述癌症是血液恶性肿瘤。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤是高危多发性骨髓瘤。
10.根据权利要求9所述的方法，其中患有所述高危多发性骨髓瘤的受试者具有一种或多种染色体异常，所述一种或多种染色体异常包括：
a)t(4；14)(p16；q32)；
b)t(14；16)(q32；q23)；
c)del17p；
d)1qAmp；
e)t(4；14)(p16；q32)和t(14；16)(q32；q23)；
f)t(4；14)(p16；q32)和del17p；
g)t(14；16)(q32；q23)和del17p；或者
h)t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)和del17p，或它们的任何组合。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述受试者对于用抗CD38抗体、来那度胺、硼替佐米、泊马度胺、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑或沙利度胺或它们的任何组合进行的治疗具有难治性或复发性。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述受试者对于用所述抗CD38抗体进行的治疗具有复发性。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:8的HCDR3、SEQ ID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQ ID NO:11的LCDR3。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的VH和SEQ ID NO:5的VL。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体是IgG1同种型。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的HC和SEQ ID NO:13的LC。
17.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含
a)SEQ ID NO:14的VH和SEQ ID NO:15的VL；
b)SEQ ID NO:16的VH和SEQ ID NO:17的VL；
c)SEQ ID NO:18的VH和SEQ ID NO:19的VL；或者
d)SEQ ID NO:20的VH和SEQ ID NO:21的VL。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述抗CD38抗体是IgG1同种型。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，还包括向所述受试者施用一种或多种抗癌疗法。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：自体同源干细胞移植(ASCT)、放射、外科手术、化疗剂、免疫调节剂和靶向癌症疗法。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：来那度胺、沙利度胺、泊马度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑、泼尼松或地塞米松、或它们的任何组合。
23.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的GPRC5DxCD3双特异性抗体以治疗所述癌症，其中所述受试者对于用先前的抗癌治疗剂进行的治疗具有复发性或难治性。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述GPRC5DxCD3双特异性抗体包含：含有SEQ IDNO:43的HCDR1、SEQ ID NO:44的HCDR2、SEQ ID NO:45的HCDR3、SEQ ID NO:46的LCDR1、SEQID NO:47的LCDR2和SEQ ID NO:48的LCDR3的GPRC5D结合结构域，以及含有SEQ ID NO:33的HCDR1、SEQ ID NO:34的HCDR2、SEQ ID NO:35的HCDR3、SEQ ID NO:36的LCDR1、SEQ ID NO:37的LCDR2和SEQ ID NO:38的LCDR3的CD3结合结构域。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述GPRC5D结合结构域包含SEQ ID NO:49的VH和SEQ ID NO:50的VL，并且所述CD3结合结构域包含SEQ ID NO:39的VH和SEQ ID NO:40的VL。
26.根据权利要求23至25中任一项所述的方法，其中所述GPRC5DxCD3双特异性抗体是IgG4同种型，并且包含HC1中第405位处的苯丙氨酸和第409位处的精氨酸以及HC2中第405位处的亮氨酸和第409位处的赖氨酸，其中残基编号符合EU索引。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述GPRC5DxCD3双特异性抗体还包含HC1和HC2两者中第228位的脯氨酸、第234位的丙氨酸和第235位的丙氨酸。
28.根据权利要求23至27中任一项所述的方法，其中所述GPRC5DxCD3双特异性抗体包含SEQ ID NO:51的HC1、SEQ ID NO:52的LC1、SEQ ID NO:41的HC2和SEQ ID NO:42的LC2。
29.根据权利要求23至28中任一项所述的方法，其中所述癌症是血液恶性肿瘤或实体瘤。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤、淋巴瘤、黑素瘤、浆细胞白血病、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、食道癌、膀胱癌或宫颈癌。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤是高危多发性骨髓瘤。
32.根据权利要求31所述的方法，其中患有所述高危多发性骨髓瘤的受试者具有一种或多种染色体异常，所述一种或多种染色体异常包括：
a)t(4；14)(p16；q32)；
b)t(14；16)(q32；q23)；
c)del17p；
d)1qAmp；
e)t(4；14)(p16；q32)和t(14；16)(q32；q23)；
f)t(4；14)(p16；q32)和del17p；
g)t(14；16)(q32；q23)和del17p；或者
h)t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)和del17p，或它们的任何组合。
33.根据权利要求23至32中任一项所述的方法，其中所述受试者对于用抗CD38抗体、来那度胺、硼替佐米、泊马度胺、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑或沙利度胺或它们的任何组合进行的治疗具有难治性或复发性。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述受试者对于用所述抗CD38抗体进行的治疗具有复发性或难治性。
35.根据权利要求23至34中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:6的HCDR1、SEQ ID NO:7的HCDR2、SEQ ID NO:8的HCDR3、SEQ ID NO:9的LCDR1、SEQ ID NO:10的LCDR2和SEQ ID NO:11的LCDR3。
36.根据权利要求23至35中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的VH和SEQ ID NO:5的VL。
37.根据权利要求23至36中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体是IgG1同种型。
38.根据权利要求23至37中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的HC和SEQ ID NO:13的LC。
39.根据权利要求23至34中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含
a)SEQ ID NO:14的VH和SEQ ID NO:15的VL；
b)SEQ ID NO:16的VH和SEQ ID NO:17的VL；
c)SEQ ID NO:18的VH和SEQ ID NO:19的VL；或者
d)SEQ ID NO:20的VH和SEQ ID NO:21的VL。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述抗CD38抗体是IgG1同种型。
41.根据权利要求23至40中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
42.根据权利要求23至41中任一项所述的方法，还包括向所述受试者施用一种或多种抗癌疗法。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：自体同源干细胞移植(ASCT)、放射、外科手术、化疗剂、免疫调节剂和靶向癌症疗法。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述一种或多种抗癌疗法选自由以下项组成的组：来那度胺、沙利度胺、泊马度胺、硼替佐米、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、羟基柔红霉素、泼尼松、利妥昔单抗、伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼、帕纳替尼、巴非替尼、塞卡替尼、陶扎色替或达鲁舍替、阿糖胞苷、柔红霉素、伊达比星、米托蒽醌、羟基脲、地西他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、拓扑替康、依托泊苷6-硫鸟嘌呤、皮质类固醇、甲氨蝶呤、6-巯嘌呤、氮杂胞苷、三氧化二砷和全反式视黄酸、或它们的任何组合。
CN201980047683.7A 2018-05-16 2019-05-15 治疗癌症并增强t细胞重定向治疗剂的功效的方法 Pending CN113164588A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862672222P 2018-05-16 2018-05-16
US62/672222 2018-05-16
US201862736804P 2018-09-26 2018-09-26
US62/736804 2018-09-26
US201962842080P 2019-05-02 2019-05-02
US62/842080 2019-05-02
PCT/IB2019/054033 WO2019220368A1 (en) 2018-05-16 2019-05-15 Bcma/cd3 and gprdc5d/cd3 bispecific antibodies for use in cancer therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113164588A true CN113164588A (zh) 2021-07-23

Family

ID=67253932

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980038160.6A Pending CN112368019A (zh) 2018-05-16 2019-05-15 治疗癌症并增强t细胞重定向治疗剂的功效的方法
CN201980047683.7A Pending CN113164588A (zh) 2018-05-16 2019-05-15 治疗癌症并增强t细胞重定向治疗剂的功效的方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980038160.6A Pending CN112368019A (zh) 2018-05-16 2019-05-15 治疗癌症并增强t细胞重定向治疗剂的功效的方法

Country Status (18)

Country Link
US (3) US12012461B2 (zh)
EP (2) EP3793606A4 (zh)
JP (4) JP7444790B2 (zh)
KR (2) KR20220080044A (zh)
CN (2) CN112368019A (zh)
AU (4) AU2019270624B2 (zh)
BR (2) BR112020023187A2 (zh)
CA (2) CA3100157A1 (zh)
CL (2) CL2020002945A1 (zh)
DO (1) DOP2020000209A (zh)
JO (1) JOP20200292A1 (zh)
MA (2) MA52640A (zh)
MX (2) MX2020012286A (zh)
PH (2) PH12020551908A1 (zh)
SG (2) SG11202010977QA (zh)
TW (2) TW202012442A (zh)
UY (2) UY38235A (zh)
WO (2) WO2019220369A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112912397A (zh) * 2018-05-24 2021-06-04 詹森生物科技公司 抗cd3抗体及其用途
WO2024146458A1 (zh) * 2023-01-06 2024-07-11 广东东阳光药业股份有限公司 抗il-11细胞因子人源化抗体

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013013311A2 (pt) 2010-11-30 2017-09-19 Chugai Pharmaceutical Co Ltd agente terapêutico de indução de citotoxicidade
US11851476B2 (en) 2011-10-31 2023-12-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule having regulated conjugation between heavy-chain and light-chain
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
MX2016012552A (es) 2014-04-07 2017-01-09 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molecula ligada a antigeno inmunoactivada.
BR112016026299A2 (pt) 2014-05-13 2018-02-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha molécula de ligação ao antígeno redirecionado à célula t para células tendo função de imunossupressão
US10738118B2 (en) 2015-05-29 2020-08-11 Amphivena Therapeutics, Inc. Methods of using bispecific CD33 and CD3 binding proteins
EA202190808A2 (ru) * 2015-11-03 2021-12-31 Янссен Байотек, Инк. Составы антител к cd38 для подкожного введения и их применение
EP3378488A4 (en) 2015-11-18 2019-10-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha METHOD FOR ENHANCING THE HUMORAL IMMUNE RESPONSE
US11660340B2 (en) 2015-11-18 2023-05-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Combination therapy using T cell redirection antigen binding molecule against cell having immunosuppressing function
BR112018009312A8 (pt) 2015-12-28 2019-02-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd método para promover eficiência de purificação de polipeptídeo contendo região de fc
TW202214700A (zh) 2016-03-14 2022-04-16 日商中外製藥股份有限公司 用於癌之治療的細胞傷害誘導治療劑
CA3100157A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers and enhancing efficacy of t cell redirecting therapeutics
CN112513085B (zh) * 2018-05-24 2024-06-18 詹森生物科技公司 Psma结合剂及其用途
EA202092849A1 (ru) * 2018-05-24 2021-03-16 Янссен Байотек, Инк. Моноспецифические и мультиспецифические антитела к tmeff2 и их применение
EP3956022A1 (en) * 2019-04-19 2022-02-23 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating prostate cancer with an anti- psma/cd3 antibody
US11434291B2 (en) 2019-05-14 2022-09-06 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
CR20220019A (es) * 2019-07-31 2022-02-11 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se fijan a gprc5d
JP2023504016A (ja) * 2019-11-26 2023-02-01 シャンハイ エピムアブ バイオセラピューティクス カンパニー リミテッド Ｃｄ３およびｂｃｍａに対する抗体およびそれらから作製した二重特異性結合タンパク質
EP4118121A4 (en) * 2020-03-13 2024-05-15 Janssen Biotech, Inc. MATERIALS AND METHODS FOR MODULATING T CELL-MEDIATED IMMUNITY
BR112022022800A2 (pt) * 2020-05-11 2022-12-13 Janssen Biotech Inc Métodos para tratamento de mieloma múltiplo
KR20230013258A (ko) * 2020-05-19 2023-01-26 얀센 바이오테크 인코포레이티드 T 세포 재유도 치료제 및 vla-4 부착 경로 억제제를 포함하는 조성물
GB2595299B (en) 2020-05-21 2022-08-03 Mabsolve Ltd Modified immunoglobulin FC regions
CN115698086A (zh) * 2020-06-01 2023-02-03 马斯得生物有限公司 一种双特异性抗体或其抗原结合片段及其制备方法
CA3182445A1 (en) 2020-06-11 2021-12-16 Francisco Leon Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
BR112023004830A2 (pt) * 2020-09-16 2023-04-18 Janssen Biotech Inc Métodos para tratamento de mieloma múltiplo
TW202233672A (zh) * 2020-10-22 2022-09-01 美商健生生物科技公司 包括類δ配體３（ＤＬＬ３）抗原結合區之蛋白質及其用途
JP2023549780A (ja) 2020-11-04 2023-11-29 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 改変されたインバリアントｃｄ３免疫グロブリンスーパーファミリー鎖遺伝子座からキメラ受容体を発現する細胞ならびに関連するポリヌクレオチドおよび方法
EP4284512A1 (en) 2021-01-28 2023-12-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating cytokine release syndrome
CR20230398A (es) * 2021-02-16 2023-11-15 Janssen Pharmaceutica Nv Anticuerpo triespecífico dirigido a bcma, gprc5d, y cd3
CA3211407A1 (en) * 2021-02-19 2022-08-25 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Anti-gprc5dxbcmaxcd3 trispecific antibody and use thereof
AU2022278013A1 (en) * 2021-05-18 2024-01-18 Janssen Biotech, Inc. Compositions comprising a t cell redirection therapeutic and an anti-cd44 therapeutic
EP4347039A1 (en) * 2021-05-28 2024-04-10 Janssen Biotech, Inc. Bcma as a target for t cell redirecting antibodies in b cell lymphomas
CN117642427A (zh) * 2021-07-14 2024-03-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 特异性结合cd38、bcma和cd3的抗原结合分子及其医药用途
US20230295292A1 (en) * 2021-11-03 2023-09-21 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers and enhancing efficacy of gprc5dxcd3 bispecific antibodies
WO2023081705A1 (en) * 2021-11-03 2023-05-11 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers and enhancing efficacy of bcmaxcd3 bispecific antibodies
US20230357446A1 (en) 2022-04-11 2023-11-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for universal tumor cell killing
WO2023227062A1 (en) * 2022-05-27 2023-11-30 Antengene (Hangzhou) Biologics Co., Ltd. Novel anti-gprc5d antibodies, bispecific antigen binding molecules that bind gprc5d and cd3, and uses thereof
CN114807358B (zh) * 2022-05-30 2023-02-28 北京体育大学 一种与肌腱损伤相关的生物标志物
TW202411253A (zh) * 2022-06-06 2024-03-16 大陸商山東先聲生物製藥有限公司 靶向bcma、gprc5d和t細胞的多特異性抗體及其應用
WO2024052831A1 (en) * 2022-09-09 2024-03-14 Janssen Biotech, Inc. Method of treating cancer with an anti tmeff2xcd3 bispecific antibody
CN117924485A (zh) * 2022-10-25 2024-04-26 上海祥耀生物科技有限责任公司 一种抗gprc5d的多特异性抗体
WO2024102954A1 (en) 2022-11-10 2024-05-16 Massachusetts Institute Of Technology Activation induced clipping system (aics)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017031104A1 (en) * 2015-08-17 2017-02-23 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-bcma antibodies, bispecific antigen binding molecules that bind bcma and cd3, and uses thereof
US20170152315A1 (en) * 2003-07-31 2017-06-01 Immunomedics, Inc. Anti-CD19 Antibodies
CN107074956A (zh) * 2014-09-05 2017-08-18 詹森药业有限公司 Cd123结合剂及其用途

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE87659T1 (de) 1986-09-02 1993-04-15 Enzon Lab Inc Bindungsmolekuele mit einzelpolypeptidkette.
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US5932448A (en) 1991-11-29 1999-08-03 Protein Design Labs., Inc. Bispecific antibody heterodimers
DE69233782D1 (de) 1991-12-02 2010-05-20 Medical Res Council Herstellung von Autoantikörpern auf Phagenoberflächen ausgehend von Antikörpersegmentbibliotheken
CA2150262C (en) 1992-12-04 2008-07-08 Kaspar-Philipp Holliger Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
AUPO591797A0 (en) 1997-03-27 1997-04-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation High avidity polyvalent and polyspecific reagents
US6670127B2 (en) 1997-09-16 2003-12-30 Egea Biosciences, Inc. Method for assembly of a polynucleotide encoding a target polypeptide
US6521427B1 (en) 1997-09-16 2003-02-18 Egea Biosciences, Inc. Method for the complete chemical synthesis and assembly of genes and genomes
US20020142000A1 (en) 1999-01-15 2002-10-03 Digan Mary Ellen Anti-CD3 immunotoxins and therapeutic uses therefor
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
UA74798C2 (uk) 1999-10-06 2006-02-15 Байоджен Айдек Ма Інк. Спосіб лікування раку у ссавця за допомогою поліпептиду, що протидіє взаємодії april з його рецепторами
AU6232899A (en) 1999-10-06 2001-05-10 Campina Melkunie B.V. Use of transforming growth factor beta and growth factors in the treatment and prevention of diseases of the intestinal mucosa
AU2002238052A1 (en) 2001-02-20 2002-09-04 Zymogenetics, Inc. Antibodies that bind both bcma and taci
US6833441B2 (en) 2001-08-01 2004-12-21 Abmaxis, Inc. Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers
PL2163643T3 (pl) 2003-03-05 2015-06-30 Halozyme Inc Rozpuszczalna glikoproteina o aktywności hialuronidazy (sHASEGP), sposób jej wytwarzania, zastosowania oraz zawierające ją kompozycje farmaceutyczne
WO2006028936A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Genentech, Inc. Heteromultimeric molecules
EP3153525A1 (en) 2005-03-23 2017-04-12 Genmab A/S Antibodies against cd38 for treatment of multiple myeloma
JP5620626B2 (ja) 2005-03-31 2014-11-05 中外製薬株式会社 会合制御によるポリペプチド製造方法
DE102005028778A1 (de) 2005-06-22 2006-12-28 SUNJÜT Deutschland GmbH Mehrlagige Folie mit einer Barriere- und einer antistatischen Lage
CA2625440C (en) 2005-10-11 2023-06-13 Micromet Ag Compositions comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof
ME02886B (me) 2005-10-12 2018-04-20 Morphosys Ag Proizvodnja i karakterizacija potpuno humanih terapeutskih antitela dobijenih HuCAL GOLD tehnologijom, specifičnih za humani CD38
EA016609B1 (ru) 2005-11-28 2012-06-29 Генмаб А/С Рекомбинантные моновалентные антитела и способы их получения
PL1999154T3 (pl) 2006-03-24 2013-03-29 Merck Patent Gmbh Skonstruowane metodami inżynierii heterodimeryczne domeny białkowe
WO2007117600A2 (en) 2006-04-07 2007-10-18 Macrogenics, Inc. Combination therapy for treating autoimmune diseases
WO2007147901A1 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Novo Nordisk A/S Production of bispecific antibodies
SI2081595T1 (sl) 2006-09-26 2019-10-30 Genmab As Anti-cd38 plus kortikosteroidi plus ne-kortikosteroidni kemoterapevtik za zdravljenje tumorjev
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
RU2769948C2 (ru) 2007-04-03 2022-04-11 Эмджен Рисерч (Мьюник) Гмбх CD3-Эпсилон-связывающий домен с межвидовой специфичностью
MX2009010611A (es) 2007-04-03 2010-03-26 Micromet Ag Enlazadores biespecificos, especificos para especies.
ES2695047T3 (es) 2007-04-03 2018-12-28 Amgen Research (Munich) Gmbh Dominio de unión específico entre especies
JP2011507519A (ja) 2007-12-19 2011-03-10 セントコア・オーソ・バイオテツク・インコーポレーテツド ｐＩＸ又はｐＶＩＩへの融合を介したヒトデノボｐＩＸファージディスプレイライブラリの設計及び作製、ベクター、抗体、及び方法
WO2009132058A2 (en) 2008-04-25 2009-10-29 Zymogenetics, Inc. Levels of bcma protein expression on b cells and use in diagnostic methods
CN102076355B (zh) 2008-04-29 2014-05-07 Abbvie公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
BRPI0919841A2 (pt) 2008-10-01 2014-11-18 Micromet Ag Anticorpo de cadeia unica biespecifico de psmaxcd3, especifico de especies cruzadas
CA2738566C (en) 2008-10-01 2024-04-30 Micromet Ag Bispecific single chain antibodies with specificity for high molecular weight target antigens
AU2009299794B2 (en) 2008-10-01 2015-08-13 Amgen Research (Munich) Gmbh Cross-species-specific single domain bispecific single chain antibody
KR101781907B1 (ko) 2008-10-31 2017-09-26 얀센 바이오테크 인코포레이티드 파이브로넥틴 타입 ⅲ 도메인 기반 스캐폴드 조성물, 방법 및 용도
AU2010213892B2 (en) 2009-02-12 2014-10-23 Janssen Biotech, Inc. Fibronectin type III domain based scaffold compositions, methods and uses
ES2593583T3 (es) 2009-03-10 2016-12-09 Biogen Ma Inc. Anticuerpos anti-BCMA
ES2708124T3 (es) 2009-04-27 2019-04-08 Oncomed Pharm Inc Procedimiento para preparar moléculas heteromultiméricas
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
KR101930964B1 (ko) 2010-04-20 2018-12-19 젠맵 에이/에스 이종이량체 항체 ｆｃ-함유 단백질 및 그의 생산 방법
WO2011143545A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Rinat Neuroscience Corporation Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them
EP2420253A1 (en) 2010-08-20 2012-02-22 Leadartis, S.L. Engineering multifunctional and multivalent molecules with collagen XV trimerization domain
EP2635607B1 (en) 2010-11-05 2019-09-04 Zymeworks Inc. Stable heterodimeric antibody design with mutations in the fc domain
EP3974453A3 (en) 2010-11-16 2022-08-03 Amgen Inc. Agents and methods for treating diseases that correlate with bcma expression
WO2012136732A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Ab Science Treatment of multiple myeloma with masitinib
US20130101599A1 (en) 2011-04-21 2013-04-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bcma-based stratification and therapy for multiple myeloma patients
KR101317809B1 (ko) 2011-06-07 2013-10-16 한미약품 주식회사 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물
SI2771364T1 (sl) 2011-10-27 2019-10-30 Genmab As Produkcija heterodimernih proteinov
KR102052774B1 (ko) 2011-11-04 2019-12-04 자임워크스 인코포레이티드 Ｆｃ 도메인 내의 돌연변이를 갖는 안정한 이종이합체 항체 설계
TWI679212B (zh) 2011-11-15 2019-12-11 美商安進股份有限公司 針對ｂｃｍａ之e3以及ｃｄ３的結合分子
ES2816078T3 (es) 2011-12-20 2021-03-31 Medimmune Llc Polipéptidos modificados para armazones de anticuerpo biespecífico
EP3594232A1 (en) 2012-04-20 2020-01-15 Merus N.V. Methods and means for the production of ig-like molecules
UA118255C2 (uk) 2012-12-07 2018-12-26 Санофі Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід
DK3653049T3 (da) 2012-12-14 2023-11-13 Omniab Inc Polynukleotider, der koder for gnaverantistoffer med humane idiotyper, og dyr, der omfatter disse
ES2829499T3 (es) 2013-02-05 2021-06-01 Engmab Sarl Método para la selección de anticuerpos contra BCMA
EP2991679A4 (en) 2013-04-29 2016-12-07 Adimab Llc POLYSPECIFIC REAGENTS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND USE
SG10201913447SA (en) 2013-10-31 2020-02-27 Sanofi Sa Specific anti-cd38 antibodies for treating human cancers
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US9603927B2 (en) * 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
EP3593812A3 (en) 2014-03-15 2020-05-27 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
BR112016026299A2 (pt) 2014-05-13 2018-02-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha molécula de ligação ao antígeno redirecionado à célula t para células tendo função de imunossupressão
SG11201704547RA (en) * 2014-12-05 2017-07-28 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Chimeric antigen receptors targeting g-protein coupled receptor and uses thereof
DK3303396T3 (da) 2015-05-29 2023-02-27 Bristol Myers Squibb Co Antistoffer mod ox40 og anvendelser deraf
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
EA202190808A2 (ru) 2015-11-03 2021-12-31 Янссен Байотек, Инк. Составы антител к cd38 для подкожного введения и их применение
TWI797073B (zh) * 2016-01-25 2023-04-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 包含雙特異性抗體建構物之醫藥組合物
TWI781108B (zh) 2016-07-20 2022-10-21 比利時商健生藥品公司 抗ｇｐｒｃ５ｄ抗體、結合ｇｐｒｃ５ｄ與ｃｄ３之雙特異性抗原結合分子及其用途
EP3502290A4 (en) 2016-08-22 2019-08-07 Sumitomo Electric Industries, Ltd. HARD MATERIAL AND CUTTING TOOL
WO2018060301A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies against cd3
EP4295918A3 (en) * 2016-11-02 2024-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Bispecific antibody against bcma and cd3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma
WO2018147245A1 (ja) 2017-02-07 2018-08-16 第一三共株式会社 抗ｇｐｒｃ５ｄ抗体及び該抗体を含む分子
WO2018187215A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Bispecific 4-1bb agonist molecules
CA3075376A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Wuxi Biologics Ireland Limited. Bispecific cd3/cd19 polypeptide complexes
CA3100157A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers and enhancing efficacy of t cell redirecting therapeutics

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170152315A1 (en) * 2003-07-31 2017-06-01 Immunomedics, Inc. Anti-CD19 Antibodies
CN107074956A (zh) * 2014-09-05 2017-08-18 詹森药业有限公司 Cd123结合剂及其用途
WO2017031104A1 (en) * 2015-08-17 2017-02-23 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-bcma antibodies, bispecific antigen binding molecules that bind bcma and cd3, and uses thereof

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112912397A (zh) * 2018-05-24 2021-06-04 詹森生物科技公司 抗cd3抗体及其用途
WO2024146458A1 (zh) * 2023-01-06 2024-07-11 广东东阳光药业股份有限公司 抗il-11细胞因子人源化抗体

Also Published As

Publication number Publication date
PH12020551932A1 (en) 2021-06-21
MX2020012286A (es) 2021-04-28
EP3793606A4 (en) 2022-08-31
BR112020023187A2 (pt) 2021-04-20
PH12020551908A1 (en) 2021-06-14
JP7444790B2 (ja) 2024-03-06
SG11202011306TA (en) 2020-12-30
TW202016132A (zh) 2020-05-01
CA3100157A1 (en) 2019-11-21
SG11202010977QA (en) 2020-12-30
CA3100118A1 (en) 2019-11-21
AU2024202300A1 (en) 2024-05-02
MA52640A (fr) 2021-03-24
JP7395508B2 (ja) 2023-12-11
JP2024026204A (ja) 2024-02-28
US12065500B2 (en) 2024-08-20
JP2021526512A (ja) 2021-10-07
US20190352421A1 (en) 2019-11-21
EP3793599A1 (en) 2021-03-24
UY38236A (es) 2019-11-29
JP2024059805A (ja) 2024-05-01
WO2019220368A1 (en) 2019-11-21
AU2019270624B2 (en) 2024-05-02
JP2021526136A (ja) 2021-09-30
AU2019270623A1 (en) 2020-12-03
BR112020023264A2 (pt) 2021-02-23
EP3793606A2 (en) 2021-03-24
AU2019270624A1 (en) 2020-11-26
DOP2020000209A (es) 2021-09-30
US20240101697A1 (en) 2024-03-28
WO2019220369A2 (en) 2019-11-21
US20200190205A1 (en) 2020-06-18
WO2019220369A3 (en) 2019-12-26
TW202012442A (zh) 2020-04-01
US12012461B2 (en) 2024-06-18
KR20220080044A (ko) 2022-06-14
CL2020002945A1 (es) 2021-03-26
AU2023274132A1 (en) 2023-12-21
JOP20200292A1 (ar) 2020-11-15
CL2021002267A1 (es) 2022-04-01
MA52632A (fr) 2021-09-15
CN112368019A (zh) 2021-02-12
AU2019270623B2 (en) 2023-09-07
MX2020012270A (es) 2021-04-28
UY38235A (es) 2019-11-29
KR20210011002A (ko) 2021-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12065500B2 (en) Methods of treating cancers and enhancing efficacy of T cell redirecting therapeutics
TWI742423B (zh) 特異性結合多種癌症抗原的三特異性結合分子和其使用方法
WO2020076992A1 (en) 5t4 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof
US20230272102A1 (en) Methods of treating cancers and enhancing efficacy of bcmaxcd3 bispecific antibodies
EA045878B1 (ru) Биспецифические антитела к bcma/cd3 и gprdc5d/cd3 для применения в лечении рака
US20230295292A1 (en) Methods of treating cancers and enhancing efficacy of gprc5dxcd3 bispecific antibodies
Segués Cisteró Antibody-based approaches to modulate immune response
WO2024095173A1 (en) Methods of treating cancers
CN118414165A (zh) 治疗癌症并增强BCMAxCD3双特异性抗体的功效的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination