BR112020023264A2 - anticorpos biespecíficos de bcma/cd3 e gprdc5d/cd3 para uso em terapia de câncer - Google Patents

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Abstract

ANTICORPOS BIESPECÍFICOS DE BCMA/CD3 E GPRDC5D/CD3 PARA USO EM TERAPIA DE CÂNCER. O presente pedido refere-se a anticorpos biespecíficos, BCMA * CD3 ou GRRC5D * CD3. Os anticorpos biespecíficos devem ser usados no tratamento de cânceres refratário, especialmente após um tratamento anterior com um anticorpo anti-CD38.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTI- CORPOS BIESPECÍFICOS DE BCMA/CD3 E GPRDC5D/CD3 PARA USO EM TERAPIA DE CÂNCER".
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] São revelados métodos para tratar cânceres e aumentar a eficácia de agentes terapêuticos de redirecionamento de células T.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] O redirecionamento de células T para morte celular é um mo- do de ação desejável em muitas áreas terapêuticas. Em geral, as molé- culas de redirecionamento de células T são modificadas para ter ao me- nos dois sítios de ligação ao antígeno, sendo que um sítio se liga a um antígeno de superfície em uma célula-alvo e o outro sítio se liga a um antígeno de superfície de células T. Entre os antígenos de superfície de células T, a subunidade CD3 épsilon humana a partir do complexo de proteína de TCR tem sido a subunidade mais alvejada para redirecionar a morte de células-alvo por células T. Foi mostrado que vários formatos de anticorpos biespecíficos medeiam o redirecionamento de células T em investigações tanto pré-clínicas quanto clínicas (May C et al., Biochem Pharmacol, 84: 1105-12, 2012; Frankel S R & Baeuerle P A, Curr Opin Chem Biol, 17(3): 385-92, 2013).
[003] Tumores conseguem evadir reconhecimento imunológico através da criação de um microambiente tumoral imunossupressor (TME). No TME, sob condições de antígeno e inflamação persistentes, as células T se esgotam, ou se tornam disfuncionais, e perdem pro- gressivamente sua função efetora e sua capacidade proliferativa. A disfunção da função e do número de células T disponíveis para aco- plar agentes terapêuticos mediadores de células T redirecionadas para a morte celular pode prejudicar a eficácia antitumoral do agente tera- pêutico. Portanto, existe uma necessidade de aumentar a funcionali- dade de células T para eficácia ótima dos agentes terapêuticos media-
dores do redirecionamento de células T para a morte celular.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[004] A descrição fornece um método de tratamento de um cân- cer em um indivíduo, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-CD38 e de um agente terapêutico de redirecionamento de células T ao indivíduo para tratar o câncer.
[005] A descrição também fornece um método para matar uma célula tumoral em um indivíduo, que compreende administrar ao indi- víduo um anticorpo anti-CD38 e um agente terapêutico de redirecio- namento de células T que se liga a um antígeno na célula tumoral du- rante um período de tempo suficiente para matar a célula tumoral.
[006] A descrição fornece um método para aumentar a eficácia de um agente terapêutico de redirecionamento de células T em um indivíduo que tem um câncer, que compreende administrar ao indiví- duo um anticorpo anti-CD38.
[007] A descrição também fornece um método de tratamento de um câncer em um indivíduo, que compreende administrar uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo biespecífico BCMAxCD3 e um anticorpo anti-CD38 ao indivíduo para tratar o cân- cer.
[008] A descrição também fornece um método de tratamento de um câncer em um indivíduo, que compreende administrar uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo biespecífico BCMAxCD3 ao indivíduo para tratar o câncer, sendo que o indivíduo foi tratado com um anticorpo anti-CD38 antes da administração do anticorpo biespecífico BCMAxCD3.
[009] A descrição também fornece um método de tratamento de um câncer em um indivíduo, que compreende administrar uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo biespecífico
BCMAxCD3 ao indivíduo para tratar o câncer, sendo que o indivíduo é recidivante ou refratário ao tratamento com um agente terapêutico anticâncer anterior.
[0010] A descrição também fornece um método de tratamento de um mieloma múltiplo em um indivíduo, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo biespecífico BCMAxCD3 e um anticorpo anti-CD38 ao indivíduo para tratar o cân- cer.
[0011] A descrição também fornece um método de tratamento de um mieloma múltiplo em um indivíduo, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo biespecífico BCMAxCD3 ao indivíduo para tratar o câncer, sendo que o indivíduo foi tratado com um anticorpo anti-CD38 antes da administração do anticorpo biespecífico BCMAxCD3.
[0012] A descrição também fornece um método para tratar um mi- eloma múltiplo em um indivíduo, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo biespecífico BCMAxCD3 ao indivíduo para tratar o câncer, sendo que o indivíduo é recidivante ou refratário ao tratamento com um terapêutico anticâncer anterior.
[0013] A descrição também fornece uma composição farmacêuti- ca que compreende um anticorpo biespecífico BCMAxCD3 compre- endendo um domínio de ligação a BCMA compreendendo a VH da SEQ ID NO: 29 e uma VL da SEQ ID NO: 30 e um domínio de ligação a CD3 que compreende a VH da SEQ ID NO: 39 e a VL da SEQ ID NO: 40, e um anticorpo anti-CD38 compreendendo a VH da SEQ ID NO: 4 e a VL da SEQ ID NO: 5.
[0014] A descrição também fornece um método de tratamento de um câncer em um indivíduo, que compreende administrar ao indiví- duo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêuti-
co de redirecionamento de células T que se liga a GPRC5D e um an- ticorpo anti-CD38 para tratar o câncer.
[0015] A descrição também fornece um método para tratar um câncer em um indivíduo, que compreende administrar uma quantida- de terapeuticamente eficaz de um anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 para o indivíduo para tratar o câncer, sendo que o in- divíduo é recidivante ou refratário ao tratamento com um agente tera- pêutico anticâncer anterior.
[0016] A descrição também fornece uma combinação farmacêuti- ca que compreende um anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 com- preendendo um domínio de ligação a GPRC5D compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 43, a HCDR2 da SEQ ID NO: 44, a HCDR3 da SEQ ID NO: 45, a LCDR1 da SEQ ID NO: 46, a LCDR2 da SEQ ID NO: 47 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 48, e um domínio de ligação a CD3 compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 33, a HCDR2 da SEQ ID NO: 34, a HCDR3 da SEQ ID NO: 35, a LCDR1 da SEQ ID NO: 36, a LCDR2 da SEQ ID NO: 37 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 38 e um anticorpo anti-CD38 que compreende a HCDR1 da SEQ ID NO: 6, a HCDR2 da SEQ ID NO: 7, a HCDR3 da SEQ ID NO: 8, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO: 10, e a LCDR3 da SEQ ID NO: 11.
[0017] A descrição também fornece um método de tratamento de um câncer em um indivíduo, que compreende administrar ao indiví- duo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêuti- co de redirecionamento de células T que se liga a CD19 e um anti- corpo anti-CD38 para tratar o câncer.
[0018] A descrição também fornece um método para aumentar a eficácia de um agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a CD19 em um indivíduo tendo um câncer, que compreen- de administrar ao indivíduo um anticorpo anti-CD38 antes da adminis-
tração do agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a CD19.
[0019] A descrição também fornece uma combinação farmacêutica que compreende um anticorpo biespecífico CD19xCD3 compreendendo blinatumomabe da SEQ ID NO: 53 e um anticorpo anti-CD38 que com- preende a HCDR1 da SEQ ID NO: 6, a HCDR2 da SEQ ID NO: 7, a HCDR3 da SEQ ID NO: 8, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO: 10, e a LCDR3 da SEQ ID NO: 11.
[0020] A descrição também fornece um kit que compreende a com- posição farmacêutica da invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0021] A Figura 1 mostra a lise mediada por JNJ-957 da linha- gem celular de mieloma múltiplo (MM), RPMI8226. Células mononu- cleares do sangue periférico (PB MNCs, "healthy donor peripheral blood mononuclear cells") de doadores saudáveis foram usadas co- mo células efetoras.
[0022] A Figura 2 mostra a lise mediada por JNJ-957 da linhagem celular de mieloma múltiplo (MM), UM9. Células mononucleares do sangue periférico (PB MNCs, "healthy donor peripheral blood mononu- clear cells") de doadores saudáveis foram usadas como células efeto- ras.
[0023] A Figura 3 mostra a lise mediada por JNJ-957 da linhagem celular de mieloma múltiplo (MM), U226. Células mononucleares do sangue periférico (PB MNCs, "healthy donor peripheral blood mononu- clear cells") de doadores saudáveis foram usadas como células efeto- ras.
[0024] A Figura 4 mostra a lise mediada por JNJ-957 da linhagem de células de mieloma múltiplo (MM), MM1. Células mononucleares do sangue periférico (PB MNCs, "healthy donor peripheral blood mononu- clear cells") de doadores saudáveis foram usadas como células efeto-
ras.
[0025] A Figura 5 mostra que, em um exemplo representativo (n=2) de células RPMI-8226 incubadas com células mononucleares de sangue periférico (PB MNCs) de doadores saudáveis, a lise de células de MM mediada por JNLJ-957 foi acompanhada de ativação e desgranulação de células T CD4+ conforme determinado pela expressão aumentada de CD25 na superfície (ativação).
[0026] A Figura 6 mostra que, em um exemplo representativo (n=2) de células RPMI-8226 incubadas com células mononucleares de san- gue periférico (PB MNCs) de doadores saudáveis, a lise de células MM mediada por JNJ-957 foi acompanhada de ativação e desgranulação de células T CD4+ conforme determinado pela expressão aumentada de CD107a na superfície (desgranulação).
[0027] A Figura 7 mostra que, em um exemplo representativo (n=2) de células RPMI-8226 incubadas com células mononucleares de sangue periférico (PB MNCs) de doadores saudáveis, a lise de células de MM mediada por JNLJ-957 foi acompanhada de ativação e desgranulação de células T CD4+ conforme determinado pela proporção de células T CD4+ duplo positivas, CD25 e CD107a.
[0028] A Figura 8 mostra que, em um exemplo representativo (n=2) de células RPMI-8226 incubadas com células mononucleares de sangue periférico (PB MNCs) de doadores saudáveis, a lise de células de MM mediada por JNLJ-957 foi acompanhada de ativação e desgranulação de células T CD8+ conforme determinado pela expressão aumentada de CD25 na superfície (ativação).
[0029] A Figura 9 mostra que, em um exemplo representativo (n=2) de células RPMI-8226 incubadas com células mononucleares de sangue periférico (PB MNCs) de doadores saudáveis, a lise de células de MM mediada por JNJ-957 foi acompanhada de ativação e desgranulação de células T CD8+ conforme determinado pela expressão aumentada de
CD107a na superfície (desgranulação).
[0030] A Figura 10 mostra que, em um exemplo representativo (n=2) de células RPMI-8226 incubadas com células mononucleares de sangue periférico (PB MNCs) de doadores saudáveis, a lise de células de MM mediada por JNLJ-957 foi acompanhada de ativação e desgranulação de células T CD4+ conforme determinado pela pro- porção aumentada de células T CD4+ duplo positivas, CD25 e CD107a.
[0031] A Figura 11 mostra a lise mediada por daratumumabe in vitro de células de MM de pacientes com mieloma múltiplo recém- diagnosticado (NDMM) e com mieloma múltiplo recidivante/refratário (RRMM) naïve a daratumumabe (sem tratamento prévio). Células de mi- eloma múltiplo de pacientes com RRMM refratário a daratumumabe fo- ram resistentes à lise mediada por daratumumabe ****P<0,0001
[0032] A Figura 12 mostra a resposta à dose da lise mediada por JNJ-957 de células plasmáticas, células T e células NK em células mononucleares de medula óssea (BM MNCs, "bone marrow mononu- clear cells") completamente autólogas obtidas a partir de pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado (NDMM, n=8). A porcen- tagem de lise foi medida em várias concentrações de anticorpo (0,0064 a 4,0 µg/mL) conforme indicado na figura. Círculos (linha su- perior): células plasmáticas; Quadrados (linha do meio): células T; Triângulos (linha inferior): células NK.
[0033] A Figura 13 mostra a resposta à dose de lise mediada por JNJ-957 de células plasmáticas, células T e células NK em células mononucleares de medula óssea (BM MNCs) totalmente autólogas obtidas a partir de múltiplos pacientes com mieloma múltiplo (MM) que foram refratários ao tratamento com lenalidomida (n=15). A por- centagem de lise foi medida em várias concentrações de anticorpo (0,0064 a 4,0 µg/mL) conforme indicado na figura. Círculos (linha su-
perior): células plasmáticas; Quadrados (linha do meio): células T; Triângulos (linha inferior): células NK.
[0034] A Figura 14 mostra a resposta à dose de lise mediada por JNJ-957 de células plasmáticas, células T e células NK em células mo- nonucleares de medula óssea (BM MNCs) totalmente autóloga obtidas a partir de pacientes com MM que foram refratários ao tratamento com le- nalidomida e daratumumabe (n=11). A porcentagem de lise foi medida em várias concentrações de anticorpo (0,0064 a 4,0 µg/mL) conforme indicado na figura. Círculos (linha superior): células plasmáticas; Quadra- dos (linha do meio): células T; Triângulos (linha inferior): células NK.
[0035] A Figura 15 mostra que a lise de células de MM medida por JNJ-957 foi acompanhada de ativação (conforme avaliado pela expres- são aumentada de CD25 na superfície) de células T CD4+ nas amos- tras de medula óssea (BM) e pacientes com NDMM, com RRMM naïve a daratumumabe (RRMM) e com RRMM refratário a daratumumabe RRMM (RRMM daraR). 3930: Controle isotípico; BC3B4: anticorpo bi- específico BCMAxnulo; 7008: anticorpo biespecífico nullxCD3.
[0036] A Figura 16 mostra que a lise de células MM mediada por JNJ-957 foi acompanhada de desgranulação (conforme avaliado pela expressão aumentada de CD107a na superfície) de células T CD4+ nas amostras de medula óssea (BM) de pacientes com NDMM, com RRMM naïve a daratumumabe (RRMM) e com RRMM refratário a daratumu- mabe (RRMM daraR). 3930: Controle isotípico; BC3B4: anticorpo bies- pecífico BCMAxnulo; 7008: anticorpo biespecífico nullxCD3.
[0037] A Figura 17 mostra as células duplo positivas, CD25+CD107a+, como uma porcentagem de células T CD4+ nas amostras de medula óssea (BM) de pacientes com NDMM, com RRMM naïve a daratumumabe (RRMM) e com RRMM refratário a da- ratumumabe (RRMM daraR) tratados com JNJ-957 nas concentra- ções indicadas. 3930: Controle isotípico; BC3B4: anticorpo biespecífi-
co BCMAxnulo; 7008: anticorpo biespecífico nullxCD3. Duplo positi- vas: células T CD4+ duplo positivas, CD25 e CD107a.
[0038] A Figura 18 mostra que a lise de células de MM mediada por JNJ-957 foi acompanhada de ativação (conforme avaliado pela expressão aumentada de CD25 na superfície) de células T CD8+ nas amostras de medula óssea (BM) de pacientes com NDMM, com RRMM naïve a daratumumabe (RRMM) e com RRMM refratário a da- ratumumabe (RRMM daraR). 3930: Controle isotípico; BC3B4: anticor- po biespecífico BCMAxnulo; 7008: anticorpo biespecífico nullxCD3.
[0039] A Figura 19 mostra que a lise de células de MM mediada por JNJ-957 foi acompanhada de desgranulação (conforme avaliado pela expressão aumentada de CD107a na superfície) de células T CD8+ nas amostras de medula óssea (BM) de pacientes com NDMM, com RRMM naïve a daratumumabe (RRMM) e com RRMM refratário a daratumumabe (RRMM daraR). 3930: Controle isotípico; BC3B4: anti- corpo biespecífico BCMAxnulo; 7008: anticorpo biespecífico nullxCD3.
[0040] A Figura 20 mostra células CD25+CD107a+ duplo positi- vas como uma porcentagem de células T CD8+ nas amostras de me- dula óssea (BM) de pacientes com NDMM, com RRMM naïve a dara- tumumabe (RRMM) e com RRNN refratário a daratumumabe (RRMM daraR) tratados com JNJ-957 nas concentrações indicadas. 3930: Controle isotípico; BC3B4: anticorpo biespecífico BCMAxnulo; 7008: anticorpo biespecífico nullxCD3. Duplo positivas: células T CD8+ du- plo positivas CD25 e CD107a.
[0041] A Figura 21 mostra os níveis de expressão de BCMA em células de MM (média de MFI ± EPM) em indivíduos com NDMM, com RRMM naïve a daratumumabe, e com RRMM refratário a daratumu- mabe. Os valores de P entre os grupos indicados foram calculados usando-se o teste U de Mann-Whitney; *P < 0,05; ns: não significativo.
[0042] A Figura 22 mostra os níveis de expressão de PD-L1 em células de MM (média de MFI ± EPM) em indivíduos com NDMM, com RRMM naïve a daratumumabe, e com RRMM refratário a daratumu- mabe. Os valores de P entre os grupos indicados foram calculados usando-se o teste U de Mann-Whitney; *P < 0,05; ns: não significativo.
[0043] A Figura 23 mostra a porcentagem na linha de base de Tregs em células mononucleares de medula óssea (BM MNCs) de pacientes com NDMM, com RRMM naïve a daratumumabe, e com RRMM refratário a daratumumabe. ** p<0,01; ns: não significativo.
[0044] A Figura 24 mostra a porcentagem na linha de base de Tregs em células mononucleares de medula óssea (BM MNCs) de pacientes com NDMM, com RRMM naïve a daratumumabe, e com RRMM refratário a daratumumabe. ** p<0,01; ns: não significativo.
[0045] A Figura 25 mostra a porcentagem na linha de base de vá- rios subconjuntos de células T em células mononucleares de medula óssea (BM MNCs) de pacientes com NDMM, com RRMM naïve a da- ratumumabe, e com RRMM refratário a daratumumabe. * p<0,05; ** p<0,01; Ns: não significativo. TEMRA: Células T CD45RA+CCR7; EM: memória efetora CM: memória central; N: células T naïve.
[0046] A Figura 26 mostra a lise mediada por JNJ-957 de células de mieloma múltiplo de pacientes com NDMM mediados por células mononucleares de medula óssea (BM MNCs) autólogas. As amostras foram dicotomizadas para a frequência de Tregs na linha de base (percentil baixo ≤ 50°, percentil alto >50°). Ns: não significativo.
[0047] A Figura 27 mostra a lise mediada por JNJ-957 de células de mieloma múltiplo de pacientes com RRMM naïve a daratumumabe medi- ada por BM MNCs autólogas. As amostras foram dicotomizadas para a frequência de Tregs na linha de base (percentil baixo ≤ 50°, percentil alto >50°). * p<0,05; ** p<0,01; Ns: não significativo.
[0048] A Figura 28 mostra a lise mediada por JNJ-957 de células de mieloma múltiplo de pacientes com RRMM refratário a daratumumabe mediada por BM MNCs autólogas. As amostras foram dicotomizadas pa- ra a frequência de Tregs na linha de base (percentil baixo ≤ 50°, percentil alto >50°). * p<0,05; ns: não significativo.
[0049] A Figura 29 mostra a lise mediada por JNJ-957 de células de MM de amostras de medula óssea (BM) de pacientes com NDMM (n=9), com RRMM naïve a daratumumabe (n=18) e com RRMM refra- tário a daratumumabe (n=13) após uma incubação de 48 horas. Os dados foram mostrados como média ± EPM, os valores de P foram calculados usando-se o teste t de Student. **P < 0,01
[0050] A Figura 30 mostra que a lise mediada por JNJ-957 de células de MM a partir de amostras de medula óssea (BM) obtidas de pacientes com mieloma múltiplo recidivante/refratário (RRMM) (n=8) foi aumentada em amostras de pacientes que haviam recebido dara- tumumabe ("exposto a Dara") quando comparadas com amostras dos mesmos pacientes antes do início do tratamento com daratumumabe ("naïve a Dara"). Os dados são representados como a média ± erro padrão da média (EPM); Os valores de P foram calculados usando-se um teste t pareado. ns: não significativo; *P<0,05, **P<0,01.
[0051] A Figura 31 mostra a porcentagem de Tregs nos aspira- dos sequenciais de medula óssea (BM) de pacientes com RRMM an- tes do início de daratumumabe (antes de dara) e no desenvolvimento de doença refratária a daratumumabe (exposto a dara). ns: não signi- ficativo.
[0052] A Figura 32 mostra a porcentagem de células CD4+ nos as- pirados sequenciais de medula óssea (BM) de pacientes com RRMM antes do início de daratumumabe (antes de dara) e no desenvolvimento de doença refratária a daratumumabe (exposto a dara). ns: não significa- tivo.
[0053] A Figura 33 mostra a porcentagem de células T CD8+ nos aspirados sequenciais de medula óssea (BM) de pacientes com RRMM antes do início de daratumumabe (antes de dara) e no desenvolvimento de doença refratária a daratumumabe (exposto a dara). ns: não significa- tivo.
[0054] A Figura 34 mostra que a lise mediada por JNJ-957 de célu- las de mieloma múltiplo de RPMI8226 que usam células mononucleares de sangue periférico (PB MNCs) derivadas de pacientes como células efetoras foi aumentada por PB MNCs de pacientes que haviam recebido daratumumabe ("PB MNCs durante dara") quando comparadas com as amostras dos mesmos pacientes antes do início do tratamento com da- ratumumabe ("PB MNCs naïve a dara") (n=5). Os dados são represen- tados como a média ± erro padrão da média (EPM); Os valores de P foram calculados usando-se um teste t pareado. ns: não significativo; *P<0,05.
[0055] A Figura 35 mostra a porcentagem de Tregs em amostras de PB MNC de pacientes com RRMM naïve a daratumumabe (antes de da- ra) e refratário a daratumumabe (durante dara).
[0056] A Figura 36 mostra a porcentagem de células T CD4+ em amostras de PB MNC de pacientes com RRMM naïve a daratumumabe (antes de dara) e refratário a daratumumabe (durante dara). ns: não sig- nificativo.
[0057] A Figura 37 mostra a porcentagem de T CD8+ em amos- tras de PB-MNC de pacientes com RRMM naïve a daratumumabe (an- tes de dar) e refratário a daratumumabe (durante dara). ns: não signifi- cativo.
[0058] A Figura 38 mostra que a adição de daratumumabe au- mentou a lise de células de MM mediada por JNLJ-957. Células mo- nonucleares do sangue periférico (BM MNCs) de pacientes com NDMM (n=8) foram tratadas com JNJ-957 (0,032 a 0,8 µg/mL) ape- nas ou em combinação com 10 µg/mL de daratumumabe durante 48 horas. Os níveis de lise observados (Obs) de células de MM por JNJ-
957 e daratumumabe foram comparados com os níveis de lise espe- rados (Esp), os quais foram calculados com a suposição de que o efeito combinatorial é alcançado por efeitos aditivos conforme indica- do nos métodos. As barras pretas representam o valor médio do gru- po ± EPM. Os valores de P foram calculados usando-se um teste t de Student pareado. ns: não significativo.
[0059] A Figura 39 mostra que a adição de daratumumabe aumen- tou a lise de células de MM mediada por JNLJ-957. Células mononuclea- res de medula óssea (BM MNCs) de pacientes com RRMM (n=17) naïve a daratumumabe foram tratadas com JNJ-957 (0,032 a 0,8 µg/mL) ape- nas ou em combinação com 10 µg/mL de daratumumabe durante 48 ho- ras. Os níveis de lise observados (Obs) de células de MM por JNJ-957 e daratumumabe foram comparados com os níveis de lise esperados (Esp), os quais foram calculados com a suposição de que o efeito combi- natorial é alcançado por efeitos aditivos conforme indicado nos métodos. As barras pretas representam o valor médio do grupo ± EPM. Os valores de P foram calculados usando-se um teste t de Student pareado. ns: não significativo.
[0060] A Figura 40 mostra que a adição de daratumumabe aumen- tou a lise de células de MM mediada por JNLJ-957. Células mononucle- ares de medula óssea (BM MNCs) de pacientes com RRMM (n=14) re- fratário a daratumumabe foram tratadas com JNJ-957 (0,032 a 0,8 µg/mL) apenas ou em combinação com 10 µg/mL de daratumumabe durante 48 horas. Os níveis de lise celular observados (O) de células de MM por JNJ-957 e daratumumabe foram comparados com os níveis de lise esperados (E), os quais foram calculados com a suposição de que o efeito combinatorial é alcançado por efeitos aditivos conforme indicado nos métodos. As barras pretas representam o valor médio do grupo ± EPM. Os valores de P foram calculados com o uso de um teste t de Student pareado. JNJ-957 é chamado JNJ-7957 na figura. Dara: dara-
tumumabe. ns: não significativo.
[0061] A Figura 41 mostra a lise mediada por blinatumomabe da linhagem de células Raji, com o uso de amostras sequenciais de sangue periférico (PB, "peripheral blood") de 11 pacientes como RRMM como células efetoras (E:T de 10:1)), que foram obtidas diretamente antes do início do tratamento com daratumumabe (preto, linha inferior) e durante o tratamento com daratumumabe (cinza, linha superior); duração mediana do tratamento 7 meses, faixa de 2 a 14 meses. O ensaio de citotoxicida- de baseado em blinatumomabe foi realizado após uma incubação de 48 horas de células Raji com blinatumomabe (0,01 a 10 µg/mL) na presença dessas células mononucleares do sangue periférico (células mononucle- ares de sangue periférico). Os dados representam a média ± EPM, os experimentos foram realizados em duplicata. A significância estatística (valor de P) entre os grupos indicados foi calculada usando-se análise de regressão não linear.
[0062] A Figura 42 mostra uma resposta à dose de lise mediada por JNJ-957 de células plasmáticas, células T e células NK de células BM-MNC obtidas de seis pacientes com leucemia de células plasmá- ticas primária (pPCL, "primary plasma cell leukemia"). A porcentagem de lise foi medida em várias concentrações de anticorpo (0,0064 a 4,0 µg/mL) conforme indicado na figura. Linha superior: células plas- máticas; linha inferior: linha sobreposta para células T e células NK. JNJ-957 é chamado de JNJ-7957 na figura.
[0063] A Figura 43 mostra a lise mediada por anticorpo GPRC5DxCD3 de linhagem de células de MM, com o uso de amostras sequenciais de sangue periférico (PB) de 11 pacientes com RRMM como células efetoras (E:T de 10:1), que foram obtidas diretamente antes do início do tratamento com daratumumabe (linha inferior) e du- rante o tratamento com daratumumabe (linha superior); duração medi- ana do tratamento 7 meses, faixa de 2 a 14 meses. O ensaio de cito-
toxicidade baseado em blinatumomabe foi realizado após uma incuba- ção de 48 horas de células Raji com blinatumomabe (0,01 a 10 µg/mL) na presença dessas células mononucleares do sangue periférico (PB- MNCs). Os dados representam a média ± EPM, os experimentos fo- ram realizados em duplicata.
[0064] A Figura 44 mostra que a adição de daratumumabe foi aditi- va à lise de células de MM mediada por (JNJ-7564) pelo anticorpo bies- pecífico anti-GPRC5DxCD3. Células mononucleares de medula óssea (BM MNCs) de pacientes com RRMM naïve a daratumumabe (n=17) fo- ram tratadas com o anticorpo biespecífico anti-GPRC5DxCD3 (0,00128 a 0,8 µg/mL) apenas ou em combinação com 0,1 µg/mL de daratumumabe por 48 horas. Os níveis de lise celular observados (O) de células de MM pelo anticorpo biespecífico anti-GPRC5DxCD3 e daratumumabe foram comparados com os níveis de lise esperados (E), os quais foram calcula- dos com a suposição de que o efeito combinatorial é alcançado por efei- tos aditivos conforme indicado nos métodos. As barras pretas represen- tam o valor médio do grupo ± EPM. Os valores de P foram calculados usando-se um teste t de Student pareado. ns: não significativo. Dara: da- ratumumabe.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0065] Os métodos revelados podem ser compreendidos mais prontamente por referência à seguinte descrição detalhada conside- rada em conjunto com as Figuras em anexo, as quais fazem parte desta descrição. Deve ser compreendido que os métodos revelados não estão limitados aos métodos específicos descritos e/ou mostra- dos na presente invenção e que a terminologia aqui utilizada tem co- mo objetivo descrever modalidades específicas apenas a título de exemplo e não se destina a limitar os métodos reivindicados. Todas as patentes, pedidos de patente publicados e publicações aqui cita- das estão aqui incorporados por referência como se aqui fossem apresentados totalmente.
[0066] Como usado na presente invenção, as formas no singular "um", "uma", "o" e "a" incluem as formas no plural.
[0067] Vários termos relacionados aos aspectos da descrição são utilizados em todo o relatório descritivo e reivindicações. Tais termos de- vem receber seu significado normal na técnica exceto onde indicado em contrário. Outros termos especificamente definidos devem ser interpreta- dos de forma consistente com as definições aqui fornecidas.
[0068] "Cerca de" quando usado em referência a faixas numéri- cas, corte, ou valores específicos dentro de uma faixa de erro aceitável para o valor específico conforme determinado pelo versado na técnica, que dependerá em parte de como o valor é medido ou determinado, isto é, as limitações do sistema de medição. Exceto onde explicitamen- te indicado em contrário dentro dos Exemplos ou em outro local do Re- latório Descritivo no contexto de um ensaio, resultado específico ou modalidade específica, "cerca de" significa dentro de um desvio pa- drão por prática na técnica, ou uma faixa de até 5%, qualquer que for maior.
[0069] "Anticorpos" significa em um sentido amplo e inclui molé- culas de imunoglobulina que incluem anticorpos monoclonais, incluin- do anticorpos monoclonais de murinos, humanos, humanizados e qui- méricos, fragmentos de ligação a antígeno, anticorpos multiespecífi- cos, como anticorpos biespecíficos, triespecíficos, tetraespecíficos, etc.; diméricos, tetraméricos ou multiméricos, anticorpos de cadeia única, anticorpos de domínio e qualquer outra configuração modificada da molécula de imunoglobulina que compreende um sítio de ligação a antígeno da especificidade requerida. Os "anticorpos de comprimento completo" são compreendidos de duas cadeias pesadas (HC) e duas cadeias leves (LC) interconectadas por ligações de dissulfeto, bem como por multímeros das mesmas (por exemplo, IgM). Cada cadeia pesada é compreendida de uma região variável da cadeia pesada (VH) e uma região constante da cadeia pesada (compreendida dos domínios CH1, dobradiça CH2 e CH3). Cada cadeia leve é compreen- dida de uma região variável da cadeia leve (VL) e uma região constan- te da cadeia leve (CL). As regiões VH e VL podem ser ainda subdividi- das em regiões de hipervariabilidade, chamadas regiões determinan- tes de complementaridade (CDR), intercaladas com regiões de fra- mework ou arcabouço (FR). Cada VH e VL é composta de três CDRs e quatro segmentos de FR, dispostos da terminação amino para a terminação carboxila na seguinte ordem: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 e FR4. As imunoglobulinas podem ser divididas em cinco classes principais, a saber, IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, dependendo da sequência de aminoácidos de domínio constante da cadeia pesada. IgA e IgG são, ainda, subclassificados como os isótipos IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. As cadeias leves de anticorpos de qualquer espécie de vertebrados podem ser atribuídas a um de dois tipos cla- ramente distintos, a saber, kappa (κ) e lambda (λ), com base nas se- quências de aminoácidos de seus domínios constantes.
[0070] "Fragmento de ligação ao antígeno" ou "domínio de li- gação ao antígeno" se refere a uma porção de uma molécula de imu- noglobulina que se liga a um antígeno. Os fragmentos de ligação ao antígeno podem ser polipeptídeos sintéticos obteníveis enzimatica- mente ou manipulados geneticamente e incluem a VH, a VL, a VH e a VL, Fab, F(ab')2, e fragmentos de Fd e Fv, anticorpos de domínio (dAb) consistindo em um domínio VH ou um domínio VL, domínios va- riáveis de IgNAR de tubarão, domínios VH camelizados, unidades mí- nimas de reconhecimento consistindo nos resíduos de aminoácido que mimetizam as CDRs de um anticorpo, como as porções de FR3- CDR3-FR4, a HCDR1, a HCDR2 e/ou the HCDR3 e a LCDR1, a LCDR2 e/ou a LCDR3. Os domínios VH e VL podem ser unidos por um conector sintético para formar diversos tipos de designs de anti- corpo de cadeia única onde os domínios VH/VL podem emparelhar de forma intramolecular ou intermolecular, nos casos em que os domínios VH e VL são expressos por construtos separados de anticorpo de ca- deia única, para formar um sítio de ligação de antígeno monovalente, como a cadeia única Fv (scFv) ou diacorpo; descrito, por exemplo, nas publicações de patente internacionais n°s WO1998/44001, WO1988/01649, WO1994/13804 e WO1992/01047.
[0071] "BCMA" se refere ao antígeno humano de maturação de cé- lulas B, também conhecido como CD269 ou TNFRSF17 (UniProt Q02223). O domínio extracelular de BCMA abrange os resíduos 1 a 54 de Q02223. O BCMA humano compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2. SEQ ID NO: 2
MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVT NSVKGTNAILWTCLGLSLIISLAVFVLMFLLRKINSEPLKDEFKNTGSG LLGMANIDLEKSRTGDEIILPRGLEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDHC FPLPAMEEGATILVTTKTNDYCKSLPAALSATEIEKSISAR
[0072] "Biespecífico" se refere a um anticorpo que se liga espe- cificamente a dois antígenos distintos ou a dois epítopos distintos dentro do mesmo antígeno. O anticorpo biespecífico pode ter reativi- dade cruzada com outros antígenos relacionados, por exemplo, com o mesmo antígeno de outras espécies (homólogos), como humanos ou macacos, por exemplo, Macaca cynomolgus (cinomolgo, cino) ou Pan troglodytes ou pode ser ligar a um epítopo que é compartilhado entre dois ou mais antígenos distintos.
[0073] "Câncer" se refere a um amplo grupo de várias doenças caracterizadas pelo crescimento descontrolado de células anormais no corpo. A divisão e crescimento celular não regulados resulta na formação de tumores malignos que invadem tecidos adjacentes e que também podem apresentar metástase em partes distantes do corpo através do sistema linfático ou da corrente sanguínea. Um "câncer" ou "tecido de câncer" pode incluir um tumor.
[0074] "CD123" se refere a subunidade alfa do receptor da interleu- cina-3 humana (IR3RA) tendo a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 57. O domínio extracelular ou CD123 abrange os resíduos 19 a 305 da SEQ ID NO: 57. CD123 (SEQ ID NO: 57)
MVLLWLTLLLIALPCLLQTKEDPNPPITNLRMKAKAQQLTWDLNRNVT DIECVKDADYSMPAVNNSYCQFGAISLCEVTNYTVRVANPPFSTWILF PENSGKPWAGAENLTCWIHDVDFLSCSWAVGPGAPADVQYDLYLNV ANRRQQYECLHYKTDAQGTRIGCRFDDISRLSSGSQSSHILVRGRSA AFGIPCTDKFVVFSQIEILTPPNMTAKCNKTHSFMHWKMRSHFNRKFR YELQIQKRMQPVITEQVRDRTSFQLLNPGTYTVQIRARERVYEFLSAW STPQRFECDQEEGANTRAWRTSLLIALGTLLALVCVFVICRRYLVMQR LFPRIPHMKDPIGDSFQNDKLVVWEAGKAGLEECLVTEVQVVQKT
[0075] "CD19" se refere ao antígeno de linfócitos B humanos CD19 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 58. O domínio extra- celular de CD19 abrange os resíduos 20 a 291 da SEQ ID NO: 58. CD19 (SEQ ID NO: 58)
MPPPRLLFFLLFLTPMEVRPEEPLVVKVEEGDNAVLQCLKGTSDGPT QQLTWSRESPLKPFLKLSLGLPGLGIHMRPLAIWLFIFNVSQQMGGF YLCQPGPPSEKAWQPGWTVNVEGSGELFRWNVSDLGGLGCGLKN RSSEGPSSPSGKLMSPKLYVWAKDRPEIWEGEPPCLPPRDSLNQS LSQDLTMAPGSTLWLSCGVPPDSVSRGPLSWTHVHPKGPKSLLSLE LKDDRPARDMWVMETGLLLPRATAQDAGKYYCHRGNLTMSFHLEIT ARPVLWHWLLRTGGWKVSAVTLAYLIFCLCSLVGILHLQRALVLRRK RKRMTDPTRRFFKVTPPPGSGPQNQYGNVLSLPTPTSGLGRAQRW AAGLGGTAPSYGNPSSDVQADGALGSRSPPGVGPEEEEGEGYEEP DSEEDSEFYENDSNLGQDQLSQDGSGYENPEDEPLGPEDEDSFSN AESYENEDEELTQPVARTMDFLSPHGSAWDPSREATSLGSQSYED MRGILYAAPQLRSIRGQPGPNHEEDADSYENMDNPDGPDPAWGG GGRMGTWSTR
[0076] "CD3" se refere a um antígeno humano que é expresso em células T como parte do complexo multimolecular do receptor de cé- lulas T (TCR) e que consiste de um homodímero ou heterodímero formado da associação de duas ou quatro cadeias de receptores: CD3 épsilon, CD3 delta, CD3 zeta e CD3 gama. O CD3 épsilon hu- mano compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3. SEQ ID NO: 22 mostra o domínio extracelular de CD3 épsilon. SEQ ID NO: 3
MQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVI LTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQS GYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICI TGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPN
PDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI SEQ ID NO: 22
DGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDE DDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRAR VCENCMEMD
[0077] "CD33" se refere ao antígeno de superfície de células mi- eloides CD33 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 97. O domínio extracelular de CD33 abrange os resíduos 18 a 259 da SEQ ID NO: 97.
[0078] CD33 (SEQ ID NO: 97)
[0079] MPLLLLLPLLWAGALAMDPNFWLQVQESVTVQEGLCVLV
PCTFFHPIPYYDKNSPVHGYWFREGAIISRDSPVATNKLDQEVQEET QGRFRLLGDPSRNNCSLSIVDARRRDNGSYFFRMERGSTKYSYKS PQLSVHVTDLTHRPKILIPGTLEPGHSKNLTCSVSWACEQGTPPIFS WLSAAPTSLGPRTTHSSVLIITPRPQDHGTNLTCQVKFAGAGVTTER TIQLNVTYVPQNPTTGIFPGDGSGKQETRAGVVHGAIGGAGVTALLA LCLCLIFFIVKTHRRKAARTAVGRNDTHPTTGSASPKHQKKSKLHGP TETSSCSGAAPTVEMDEELHYASLNFHGMNPSKDTSTEYSEVRTQ
[0080] "CD38" se refere à proteína CD38 humana (n° de acesso do UniProt P28907) (sinônimos: ADP-ribosil ciclase 1, cADPr hidrolase 1, ADP cíclico-ribose hidrolase 1). CD38 humano possui uma sequência de aminoácidos conforme mostrada na SEQ ID NO: 1. O CD38 é uma prote- ína transmembranar do tipo II de passagem única com resíduos de ami- noácidos 1 a 21 representando o domínio citosólico, os resíduos de ami- noácido 22 a 42 representando o domínio transmembranar, e resíduos 43 a 300 representando o domínio extracelular. SEQ ID NO: 1
MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWR QQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAFKGA FISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQR DMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVS VFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQP EKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYR PDKFLQCVKNPEDSSCTSEI
[0081] "Região CH3" ou "domínio CH3" se refere à região CH3 de uma imunoglobulina. A região CH3 do anticorpo IgG1 humano corres- ponde aos resíduos de aminoácidos 341 a 446. No entanto, a região CH3 pode também ser qualquer outro dos isótipos de anticorpo con- forme descrito na presente invenção.
[0082] "Receptor quimérico de antígeno" ou "CAR" se refere a receptores de células T manipuladas que enxertam um ligante ou es- pecificidade de antígeno sobre células T (por exemplo, células T naïve, células T de memória central, células T de memória efetora, ou combi- nações das mesmas). CARs também são conhecidos como receptores de células T artificiais, receptores de células T quiméricos ou imunor-
receptores quiméricos. CARs compreendem um domínio extracelular (ECD) capaz de se ligar a um antígeno, um domínio transmembranar e ao menos um domínio intracelular. O domínio extracelular de CAR compreende um polipeptídeo conhecido para funcionar como um do- mínio que transmite um sinal que causa a ativação ou inibição de um processo biológico em uma célula. O domínio transmembranar com- preende qualquer peptídeo ou polipeptídeo conhecido por abranger a membrana celular e que pode funcionar para ligar os domínios extra- celulares e de sinalização. Um receptor quimérico de antígeno pode opcionalmente compreender um domínio de dobradiça que serve co- mo um ligante entre os domínios extracelular e transmembranar.
[0083] "Combinação" significa que dois ou mais agentes terapêuti- cos são administrados a um indivíduo juntos em uma mistura, simultane- amente como agentes únicos ou sequencialmente como agentes únicos em qualquer ordem.
[0084] "Regiões determinantes de complementaridade (CDR)" são as regiões do anticorpo que se ligam a um antígeno. As CDRs po- dem ser definidas com o uso de várias delineações, como Kabat (Wu et al. J Exp Med 132: 211-50, 1970) (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991), Chothia (Chothia et al. J Mol Biol 196: 901- 17, 1987), IMGT (Lefranc et al. Dev Comp Immunol 27: 55-77, 2003) e AbM (Martin e Thornton J Bmol Biol 263: 800-15, 1996). A correspondên- cia entre as várias delineações e a numeração da região variável são descritas (consulte, por exemplo, Lefranc et al. Dev Comp Immunol 27: 55-77, 2003; Honegger e Pluckthun, J Mol Biol 309:657-70, 2001; base de dados do International ImMunoGeneTics (IMGT); recursos da Web, http://www_imgt_org). Programas disponíveis como abYsis junto à UCL Business PLC podem ser utilizados para delinear as CDRs. Os termos "CDR", "HCDR1", "HCDR2", "HCDR3", "LCDR1", "LCDR2" e "LCDR3",
conforme usados aqui, incluem as CDRs definidas por qualquer um den- tre os métodos descritos acima, Kabat, Chothia, IMGT ou AbM, a menos que explicitamente indicado de outro modo no relatório descritivo.
[0085] "Compreendendo" se destina a incluir exemplos abrangi- dos pelos termos "consistindo essencialmente em" e "que consiste em"; de modo similar, o termo "consistindo essencialmente em" des- tina-se a incluir exemplos abrangidos pelo termo "consistindo em". A menos que o contexto exija claramente de outro modo, ao longo da descrição e das reivindicações, as palavras "compreende(m)", "que compreende(m)", e similares devem ser interpretadas em um sentido inclusivo em oposição a um sentido exclusivo ou exaustivo; ou seja, no sentido de "incluindo, mas não se limitando a".
[0086] "Acentuar/aumentar" ou "acentuado/aumentado" se refe- re à intensificação em uma ou mais funções de uma molécula de teste quando comparada a uma molécula de controle ou uma combinação de moléculas de teste quando comparada a uma ou mais moléculas de controle. Funções exemplificadoras que podem ser medidas são morte de célula tumoral, ativação de células T, número relativo ou ab- soluto de células T, função efetora mediada por Fc (por exemplo, ADCC, CDC e/ou ADCP) ou ligação a um receptor Fcγ (FcγR) ou FcRn. "Intensificado" pode ser uma intensificação de cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% ou mais, ou uma intensificação estatisticamente significativa.
[0087] "Receptor gama Fc" (FcγR) se refere a FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb ou FcγRIII bem conhecidos. A ativação de FcγRr inclui FcγRI, FcγRIIa e FcγRIII.
[0088] "GPRC5D" se refere ao receptor acoplado à proteína G humana, família C, grupo 5, membro D tendo a sequência de aminoá- cidos mostrada na SEQ ID NO: 98. GPRC5D (SEQ ID NO: 98)
MYKDCIESTGDYFLLCDAEGPWGIILESLAILGIVVTILLLLAFLFLMRKI QDCSQWNVLPTQLLFLLSVLGLFGLAFAFIIELNQQTAPVRYFLFGVL FALCFSCLLAHASNLVKLVRGCVSFSWTTILCIAIGCSLLQIIIATEYVT LIMTRGMMFVNMTPCQLNVDFVVLLVYVLFLMALTFFVSKATFCGPC ENWKQHGRLIFITVLFSIIIWVVWISMLLRGNPQFQRQPQWDDPVVCI ALVTNAWVFLLLYIVPELCILYRSCRQECPLQGNACPVTAYQHSFQV ENQELSRARDSDGAEEDVALTSYGTPIQPQTVDPTQECFIPQAKLSP QQDAGGV
[0089] "Anticorpo humano" se refere a um anticorpo que é otimi- zado para ter o mínimo de resposta imunológica quando administrado a um indivíduo humano. Regiões variáveis de anticorpo humano são derivadas de sequências de imunoglobulina humana. Se o anticorpo humano conter uma região constante ou uma porção da região cons- tante, a região constante também é derivada das sequências de imu- noglobulina humana. O anticorpo humano compreende regiões variá- veis da cadeia pesada e leve que são "derivadas de" sequências de origem humana se as regiões variáveis do anticorpo humano forem obtidas de um sistema que usa genes de imunoglobulina da linhagem germinativa humana ou da imunoglobulina rearranjados. Esses siste- mas exemplificadores são bibliotecas de genes de imunoglobulina hu- mana, exibidas em fago, e animais transgênicos não humanos, como camundongos ou ratos, carregando loci de imunoglobulina humana. "Anticorpo humano" tipicamente contém diferenças de aminoácidos em comparação com as imunoglobulinas expressas em seres huma- nos devido às diferenças entre os sistemas usados para obter o anti- corpo e loci de imunoglobulina humana, introdução de mutações so- máticas ou introdução intencional de substituições no framework ou CDRs, ou ambos. Tipicamente, "anticorpo humano" é ao menos cerca de 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99% idêntico na se-
quência de aminoácidos a uma sequência de aminoácidos codificada por genes de imunoglobulina de linhagem germinativa humana ou ge- nes de imunoglobulina rearranjados. Em alguns casos, o "anticorpo humano" pode conter sequências de consenso do arcabouço deriva- das da análise da sequência do arcabouço humano, por exemplo, co- mo descrito em Knappik et al., (2000) J Mol Biol 296:57-86, HCDR3 sintético incorporado a bibliotecas de gene da imunoglobulina humana expresso em fago, por exemplo, como descrito em Shiet al., (2010) J Mol Biol 397:385-96, e na publicação internacional de patente n° WO2009/085462. Anticorpos nos quais ao menos um CDR é derivado de uma espécie não humana não são incluídos na definição de "anti- corpo humano".
[0090] "Anticorpo humanizado" se refere a um anticorpo no qual ao menos uma CDR é derivada de espécies não humanas, e ao me- nos um framework ("estrutura") é derivado das sequências de imuno- globulinas humanas. O anticorpo humanizado pode incluir substitui- ções nos frameworks de modo que os frameworks podem não ser có- pias exatas da imunoglobulina humana expressa ou das sequências gênicas da linhagem germinativa da imunoglobulina humana.
[0091] "Isolado" se refere a uma população homogênea de molé- culas (como polinucleotídeos sintéticos ou uma proteína como um an- ticorpo) que foram substancialmente separadas e/ou purificadas na direção contrária a outros componentes do sistema que as moléculas são produzidas, como uma célula recombinante, bem como uma prote- ína que foi submetida a ao menos uma etapa de purificação ou isola- mento. "Anticorpo isolado" se refere a um anticorpo que é substanci- almente isento de outro material celular e/ou produtos químicos e abrange anticorpos que são isolados a uma pureza mais alta, como 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de pureza.
[0092] "Anticorpo monoclonal" se refere a um anticorpo obtido a partir de uma população substancialmente homogênea de moléculas de anticorpo, isto é, os anticorpos individuais que compreendem a população são idênticos exceto quanto a possíveis alterações bem conhecidas, como remoção de lisina da terminação C da cadeia pe- sada do anticorpo ou modificações pós-traducionais como isomeriza- ção ou desamidação de aminoácidos, oxidação de metionina, ou de- samidação de asparagina ou glutamina. Os anticorpos monoclonais tipicamente se ligam a um epítopo antigênico. Os anticorpos mono- clonais biespecíficos se ligam a dois epítopos antigênicos diferentes. Os anticorpos monoclonais podem ter glicosilação heterogênea den- tro da população de anticorpo. O anticorpo monoclonal pode ser mo- noespecífico ou multiespecífico, como biespecífico, monovalente, bi- valente ou multivalente.
[0093] "Mutação" se refere a uma alteração de ocorrência manipu- lada ou natural em uma sequência de polipeptídeos ou polinucleotídeos quando comparada a uma sequência de referência. A alteração pode ser uma substituição, inserção ou deleção de um ou mais aminoácidos ou polinucleotídeos.
[0094] "Combinação não fixa" se refere a composições farmacêuti- cas separadas do agente terapêutico de redirecionamento de células T e o anticorpo anti-CD38 administradas como entidades separadas, seja simultânea, concorrente ou sequencialmente, sem limite de tempo de intervenção específico, sendo que tal administração fornece níveis efica- zes dos dois compostos no corpo do indivíduo.
[0095] "Multiespecíficos" se refere a um anticorpo que se liga es- pecificamente a ao menos dois antígenos distintos ou a ao menos dois epítopos distintos dentro do mesmo antígeno. O anticorpo multiespecífico pode ligar, por exemplo, dois, três, quatro ou cinco antígenos distintos ou epítopos distintos no mesmo antígeno.
[0096] "Composição farmacêutica" se refere a uma composição que compreende um ingrediente ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0097] "Veículo farmaceuticamente aceitável" ou "excipiente" se refere a um ingrediente em uma composição farmacêutica, dife- rente do ingrediente ativo, que é não tóxico para um indivíduo.
[0098] O "cromossomo Filadélfia" ou "Ph" se refere a uma trans- locação cromossômica bem conhecida entre os cromossomos 9 e 22, resultando na fusão do gene oncogênico BCR-ABL com atividade de tirosina quinase constitutivamente ativa. A translocação resulta em uma porção do gene BCR do cromossomo 22q11 ficando fundida com uma porção do gene ABL do cromossomo 9q34, e é designada como t(9;22)(q34;q11) de acordo com o Sistema internacional para nomen- clatura citogenética humana (International System for Human Cytoge- netic Nomenclature, ISCN). Dependendo do local preciso da fusão, o peso molecular da proteína de fusão resultante pode situar-se na faixa de 185 a 210 kDa. O "cromossomo Filadélfia" se refere a todas as pro- teínas de fusão BCR-ABL formadas devido à translocação (9;22)(q34;q11).
[0099] "PSMA" se refere a antígeno prostático humano específico de membrana tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 99. O domínio extracelular abrange os resíduos 44 a 750 da SEQ ID NO:
99. PSMA (SEQ ID NO: 99)
MWNLLHETDSAVATARRPRWLCAGALVLAGGFFLLGFLFGWFIKSS NEATNITPKHNMKAFLDELKAENIKKFLYNFTQIPHLAGTEQNFQLAK QIQSQWKEFGLDSVELAHYDVLLSYPNKTHPNYISIINEDGNEIFNTSL FEPPPPGYENVSDIVPPFSAFSPQGMPEGDLVYVNYARTEDFFKLER DMKINCSGKIVIARYGKVFRGNKVKNAQLAGAKGVILYSDPADYFAPG VKSYPDGWNLPGGGVQRGNILNLNGAGDPLTPGYPANEYAYRRGIA EAVGLPSIPVHPIGYYDAQKLLEKMGGSAPPDSSWRGSLKVPYNVG PGFTGNFSTQKVKMHIHSTNEVTRIYNVIGTLRGAVEPDRYVILGGHR DSWVFGGIDPQSGAAVVHEIVRSFGTLKKEGWRPRRTILFASWDAE EFGLLGSTEWAEENSRLLQERGVAYINADSSIEGNYTLRVDCTPLMY SLVHNLTKELKSPDEGFEGKSLYESWTKKSPSPEFSGMPRISKLGSG NDFEVFFQRLGIASGRARYTKNWETNKFSGYPLYHSVYETYELVEKF YDPMFKYHLTVAQVRGGMVFELANSIVLPFDCRDYAVVLRKYADKIY SISMKHPQEMKTYSVSFDSLFSAVKNFTEIASKFSERLQDFDKSNPIV LRMMNDQLMFLERAFIDPLGLPDRPFYRHVIYAPSSHNKYAGESFPG IYDALFDIESKVDPSKAWGEVKRQIYVAAFTVQAAAETLSEVA
[00100] "Recombinante" se refere a DNA, anticorpos e outras pro- teínas que são preparados, expressos, criados ou isolados por meios recombinantes quando segmentos de diferentes fontes são unidas para produzir DNA, anticorpos ou proteínas recombinantes.
[00101] "Reduzir" ou "reduzida" se refere a uma redução em uma ou mais funções de uma molécula de teste quando comparada a uma molécula de controle ou uma combinação de moléculas de teste quando comparada a uma ou mais moléculas de controle. Funções exemplificadoras que podem ser medidas são morte de célula tumo- ral, ativação de células T, número relativo ou absoluto de células T, função efetora mediada por Fc (por exemplo, ADCC, CDC e/ou ADCP) ou ligação a um receptor Fcγ (FcγR) ou FcRn. "Reduzido" po- de ser uma redução de cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% ou mais, ou uma redução estatisticamente significativa.
[00102] "rHuPh20" se refere a hialurodinase recombinante huma- na tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 105, que é uma hialuronidase recombinante (HYLENEX® recombinante) descrita na publicação internacional de patente US n° WO2004/078140. rHuPH20 (SEQ ID NO: 105)
MGVLKFKHIFFRSFVKSSGVSQIVFTFLLIPCCLTLNFRAPPVIPNVPF LWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRINATGQGVTIFYVDRL GYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAKKDITFYMPVDNLGMAV IDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIELVQQQNVQLSLTEATEKAK QEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLWGYYLFPDCYNHHYKKPGYN GSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALYPSIYLNTQQSPVAATLYVRNR VREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIVFTDQVLKFLSQDELVYTFGETV ALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLLLDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQ VLCQEQGVCIRKNWNSSDYLHLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLE DLEQFSEKFYCSCYSTLSCKEKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKP PMETEEPQIFYNASPSTLSATMFIVSILFLIISSVASL
[00103] "Refratário" se refere a um câncer que não é tratável por in- tervenção cirúrgica e é inicialmente não responsivo a terapia.
[00104] "Recidiva" se refere a um câncer que respondeu ao trata- mento mas então retorna.
[00105] "Indivíduo" inclui qualquer ser humano ou animal não- humano. "Animal não humano" inclui todos os vertebrados, por exemplo, mamíferos e não mamíferos, como primatas não humanos, ovelhas, cães, gatos, cavalos, vacas, galinhas, anfíbios, répteis, etc. Exceto onde observado, os termos "paciente" ou "indivíduo" são usa- dos de maneira intercambiável.
[00106] "Agente terapêutico de redirecionamento de células T" se refere a uma molécula contendo duas ou mais regiões de ligação, sendo que uma das regiões de ligação se liga especificamente a um antígeno de superfície celular (como um antígeno associado a tumor) em uma célula-alvo ou tecido-alvo e sendo que uma segunda região de ligação da molécula se liga especificamente a um antígeno de cé- lulas T (como, CD3). Esta habilidade de ligação dual/multi direciona- da recruta células T à célula-alvo ou ao tecido-alvo levando à erradi- cação da célula-alvo ou do tecido-alvo.
[00107] "TMEFF2" se refere a proteína transmembranar humana com domínios similares a EGF e dois domínios similares a folistatina 2, também chamado de tomoregulina 2. A sequência de aminoácidos de TMEFF2 humana de comprimento total é mostrada na SEQ ID NO: 101. O domínio extracelular de TMEFF2 abrange os resíduos 40 a 374 da SEQ ID NO: 101 TMEFF2 (SEQ ID NO: 101)
MVLWESPRQCSSWTLCEGFCWLLLLPVMLLIVARPVKLAAFPTSLSD CQTPTGWNCSGYDDRENDLFLCDTNTCKFDGECLRIGDTVTCVCQF KCNNDYVPVCGSNGESYQNECYLRQAACKQQSEILVVSEGSCATDA GSGSGDGVHEGSGETSQKETSTCDICQFGAECDEDAEDVWCVCNID CSQTNFNPLCASDGKSYDNACQIKEASCQKQEKIEVMSLGRCQDNTT TTTKSEDGHYARTDYAENANKLEESAREHHIPCPEHYNGFCMHGKCE HSINMQEPSCRCDAGYTGQHCEKKDYSVLYVVPGPVRFQYVLIAAVI GTIQIAVICVVVLCITRKCPRSNRIHRQKQNTGHYSSDNTTRASTRLI
[00108] "Quantidade terapeuticamente eficaz" se refere uma quantidade eficaz, em doses e durante os intervalos de tempo neces- sários, para obter o resultado terapêutico desejado. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar dependendo de fatores, como o estado da doença, idade, sexo e peso do indivíduo e da habilidade da terapia ou uma combinação de terapias, para induzir uma resposta de- sejada no indivíduo. Indicadores exemplificadores de uma terapêutica eficaz ou combinação de agentes terapêuticos que incluem, por exem- plo, bem-estar aprimorado do paciente.
[00109] Os termos "tratar" ou "tratamento" referem-se tanto ao tra- tamento terapêutico como ao profilático ou a medidas preventivas em que o objetivo é prevenir ou reduzir (diminuir) uma alteração ou distúr- bio fisiológico indesejado. Resultados clínicos benéficos ou desejados incluem o alívio dos sintomas, diminuição da extensão da doença, es- tado de doença estabilizada (ou seja, não piora), atraso ou abranda-
mento da progressão da doença, melhora ou paliativo do estado de doença, e remissão (seja parcial ou total), detectável ou indetectável. "Tratamento" pode também significar prolongar a sobrevida em com- paração com a sobrevida esperada se um indivíduo não estava rece- bendo tratamento. Indivíduos que necessitam de tratamento incluem os que já apresentam a doença ou distúrbio, bem como aqueles pro- pensos a apresentar a condição ou distúrbio ou os indivíduos cuja condição ou distúrbio precisa ser prevenido.
[00110] "Célula tumoral" ou uma "célula de câncer" se refere a uma célula cancerosa, pré-cancerosa ou transformada, in vivo, ex vivo, e em cultura de tecidos, que tem alterações fenotípicas induzidas ou espontâneas. Essas alterações não envolvem necessariamente a ab- sorção de novo material genético. Embora a transformação possa pro- vir de infecção com um vírus transformante e incorporação de novo ácido nucleico genômico ou absorção de ácido nucleico exógeno, ela também pode ocorrer espontaneamente ou após exposição a um car- cinógeno, mutando assim um gene endógeno. A transformação/o cân- cer é exemplificada (exemplificado) por alterações morfológicas, imor- talização de células, controle de crescimento aberrante, formação de focos, proliferação, malignidade, modulação dos teores de marcadores específicos para tumores, invasividade, crescimento tumoral em hos- pedeiros animais adequados como camundongos nude, e similares, in vitro, in vivo, e ex vivo.
[00111] A numeração dos resíduos de aminoácidos na região cons- tante de anticorpo ao longo do relatório descritivo está de acordo com o índice EU, conforme descrito em Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a Ed. Public Health Service, National Insti- tutes of Health, Bethesda, MD. (1991), salvo indicação explicitamente em contrário. A numeração da cadeia constante de anticorpo pode ser encontrada por exemplo no site da Web ImMunoGeneTics, em recur-
sos IMGT WEB nos gráficos IMGT Scientific.
[00112] As substituições na região CH3 são expressas como posi- ções modificadas no primeiro domínio CH3 da primeira cadeia pesa- da / posições modificadas no segundo domínio CH3 da segunda ca- deia pesada. Por exemplo, F405L/K409R se refere a uma mutação F405L na primeira região CH3 e uma mutação K09R na segunda re- gião CH3. L351Y_F405A_Y407V/T394W se refere a mutações L351Y, F40FA e Y407V na primeira região CH3 e à mutação T394W na segunda região CH3. D399FHKRQ/K409AGRH se refere à muta- ção na qual D399 pode ser substituído por F, H, K R ou Q, e K409 pode ser substituído por A, G, R ou H.
[00113] Códigos de aminoácidos de uma letra e de três letras con- vencionais são usados na presente invenção conforme mostrado na Tabela 1. Tabela 1. Aminoácido Código de três letras Código de uma letra Alanina Ala A Arginina Arg R Asparagina Asn N Aspartato Asp D Cisteína Cys C Glutamato Gln E Glutamina Glu Q Glicina Gly G Histidina His H Isoleucina Ile I Leucina Leu L Lisina Lys K Metionina Met M Fenilalanina Phe F Prolina Pro P Serina Ser S
Aminoácido Código de três letras Código de uma letra Treonina Thr T Triptofano Trp W Tirosina Tyr S Valina Val V Combinações de anticorpos anti-CD38 e agentes terapêuticos de re- direcionamento de células T e seus usos
[00114] A invenção é baseada, pelo menos em parte, na descober- ta de que agentes terapêuticos de JNJ-957 ou um anticorpo GPRC5DxCD3 e o anticorpo anti-CD38 DARZALEX® (daratumuma- be), cada um dos quais medeia a morte de células de mieloma múltiplo mediante direcionamento do acoplamento na mesma célula não anta- gonizou um ao outro em termos de competição para se ligar a ou me- canismo de ação em células de MM ou regulação negativa recíproca de alvos, e portanto são adequadas para serem usadas como uma te- rapia de combinação. A invenção também se baseia, pelo menos em parte, na descoberta de que o tratamento prévio com DARZALEX® (daratumumabe) aumentou a morte mediada por JNJ-957 de células de mieloma múltiplo obtidas de indivíduos com mieloma múltiplo reci- divantes/refratário fortemente tratados. A invenção também se baseia, pelo menos em parte, na descoberta de que DARZALEX® (daratumu- mabe) aumentou a morte de células tumorais diferentes de células de mieloma múltiplo por agentes terapêuticos de redirecionamento de cé- lulas T que direcionam células tumorais não de mieloma múltiplo. Por- tanto, a combinação de anticorpos anti-CD38 com agentes terapêuti- cos de redirecionamento de células T e/ou o tratamento prévio de indi- víduos com anticorpos anti-CD38 antes da administração de agentes terapêuticos de redirecionamento de células T aumentam a eficácia antitumoral das monoterapias. Dado que os cânceres são também tipi- camente doenças heterogênea, porções do câncer podem exclusiva- mente ter suficiente expressão de um alvo em comparação com o ou-
tro onde a terapia de combinação irá auxiliar a erradicação mais pro- funda da doença.
[00115] CD38 é uma proteína multifuncional contendo função na adesão e sinalização mediada por receptor bem como mobilização mediada de cálcio através de sua atividade ecto-enzimática, formação catalizadora de ADP-ribose cíclico (cADPR) e ADPR. A CD38 medeia a secreção de citocinas e a ativação e proliferação de linfócitos (Funa- ro et al., J Immunol 145:2390-6, 1990; Terhorst et al., Cell 771 a 780, 1981; Guse et al., Nature 398:70 a 73, 1999). CD38, através de sua atividade de NAD glico-hidrolase, também regula os níveis de NAD+ extracelulares, que têm sido envolvidos na modulação do comparti- mento de células T reguladoras (Adriouch et al., Microbes infect 14:1284-92, 2012; Chiarugi et al., Nature Reviews 12:741-52, 2012). Além de sinalização através de Ca2+, a sinalização de CD38 ocorre através de ligação cruzada com complexos antígeno-receptor em célu- las T e B ou outros tipos de complexos do receptor, por exemplo, mo- léculas MHC, envolvendo CD38 em várias respostas celulares, mas também na alternância e secreção de IgG1. Foi identificado na presen- te invenção que um anticorpo anti-CD38 DARZALEX® (daratumuma- be) acentua o efeito antitumoral de agentes terapêuticos de redirecio- namento de células T. Sem querer se ater a um à teoria específica, pode ser hipotetizado que DARZALEX® (daratumumabe) através de sua atividade imunomodulatória em indivíduos humano (isto é, a redu- ção do número de supressivas imunes de Tregs, MDSCs e as Bregs, aumentando o número de células T CD8+ e a razão entre CD8+ e Tregs, promovendo a formação de células de memória central CD8+ e aumentando a clonalidade de células T) podem resultar em respostas imunes acentuadas mesmo em indivíduos e, portanto, pode facilitar o acoplamento de células T de agentes terapêuticos de redirecionamen- to de células T.
[00116] A descrição fornece um método de tratamento de um cân- cer em um indivíduo, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-CD38 e de um agente terapêutico de redirecionamento de células T ao indivíduo para tratar o câncer.
[00117] A descrição também fornece um método para matar uma célula tumoral em um indivíduo, que compreende administrar ao indi- víduo um anticorpo anti-CD38 e um agente terapêutico de redirecio- namento de células T que se liga a um antígeno na célula tumoral du- rante um período de tempo suficiente para matar a célula tumoral.
[00118] A descrição também fornece um método para aumentar a eficácia de um agente terapêutico de redirecionamento de células T em um indivíduo tendo um câncer, que compreende administrar ao indivíduo um anticorpo anti-CD38.
[00119] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é admi- nistrado antes da administração do agente terapêutico de redirecio- namento de células T.
[00120] O agente terapêutico de redirecionamento de células T po- de ser administrado um dia, dois dias, três dias, quatro dias, cinco di- as, seis dias, uma semana, duas semanas, três semanas, um mês, cinco semanas, seis semanas, sete semanas, dois meses, três meses, quatro meses, cinco meses, seis meses ou mais antes da administra- ção do anticorpo anti-CD38.
[00121] Em algumas modalidades, os agentes terapêuticos de re- direcionamento de células T se ligam a um antígeno em uma célula tumoral.
[00122] Em algumas modalidades, o antígeno na célula tumoral é BCMA, GPRC5D, CD33, CD123, CD19, o PSMA, TMEFF2, CD20, CD10, CD21, CD22, CD25, CD30, CD34, CD37, CD44v6, CD45, CD52, CD133, ROR1, B7 H6, B7 H3, HM1.24, SLAMF7, tirosina quinase 3 se-
melhante a fms (FLT-3, CD135), sulfato de condroitina proteoglicano 4 (CSPG4, melanomas Associados sulfato de condroitina proteoglicano), receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), Her2, Her3, IGFR, IL3R, proteína de ativação de fibroblastos (FAP), CDCP1, Derlin1, Te- nascina, frizzled 1-10, VEGFR2 (KDR/FLK1), VEGFR3 (FLT4, CD309), (CD140a) a PDGFR alfa, (CD140b) a PDGFR versão beta, endoglina, CLEC14, Tem1 a 8, ou de Tie2. Antígenos exemplificadores adicionais na célula tumoral incluem antígenos A33, CAMPATH-1 (CDw52), antíge- nos carcinoembriônicos (CEA), carboanidrase IX (MN/CA IX), de2-7, EGFRvIII, EpCAM, Ep-CAM, proteína de ligação a folato, G250, c-Kit (CD117), CSF1R (CD115), HLA-DR, IGFR, receptor de IL-2, IL3R, MCSP (proteoglicano de sulfato de condroitina da superfície celular associada ao melanoma), Muc-1, antígeno de células-tronco prostáticas (PSCA), antígeno específico da próstata (PSA), hK2, TAG-72 ou um neoantígeno de célula tumoral.
[00123] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T se liga a BCMA, GPRC5D, CD33, CD123, CD19, PSMA, TMEFF2, CD20, CD22, CD25, CD52, ROR1, HM1.24, CD38 ou SLAMF7.
[00124] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T se liga a CD3 épsilon (CD3ε).
[00125] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T se liga a CD3.
[00126] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T se liga a CD8, KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195, ou NKG2C. Estes an- tígenos são mais específicos para células CD8+ T quando compara- dos a CD3 (consulte por exemplo a publicação de patente internacio- nal n° WO2018/187215).
[00127] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci-
onamento de células T compreende um domínio de ligação a CD3 que compreende uma região determinante de complementaridade da cadeia pesada 1 (HCDR1) da SEQ ID NO: 33, uma HCDR2 da SEQ ID NO: 34, uma HCDR3 da SEQ ID NO: 35, uma região determinante de complementaridade da cadeia leve 1 (LCDR1) da SEQ ID NO: 36, uma LCDR2 da SEQ ID NO: 37 e uma LCDR3 da SEQ ID NO: 38; uma região variável de cadeia pesada (VH) da SEQ ID NO: 39 e uma região variável de cadeia leve (VL) da SEQ ID NO: 40; a HCDR1 da SEQ ID NO: 74, a HCDR2 da SEQ ID NO: 75, a HCDR3 da SEQ ID NO: 76, a LCDR1 da SEQ ID NO: 77, a LCDR2 da SEQ ID NO: 78 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 79; a VH da SEQ ID NO: 80 e a VL da SEQ ID NO: 81; a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 de um domínio de ligação a CD3 da SEQ ID NO: 53; ou a VH e a VL do domínio de ligação a CD3 da SEQ ID NO:
53.
[00128] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T se liga a BCMA.
[00129] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T compreende um domínio de ligação a BCMA compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 23, a HCDR2 da SEQ ID NO: 24, a HCDR3 da SEQ ID NO: 25, a LCDR1 da SEQ ID NO: 26, a LCDR2 da SEQ ID NO: 27 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 28, e um domínio de ligação a CD3 que com- preende a HCDR1 da SEQ ID NO: 33, a HCDR2 da SEQ ID NO: 34, a HCDR3 da SEQ ID NO: 35, a LCDR1 da SEQ ID NO: 36, a LCDR2 da SEQ ID NO: 37 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 38; e/ou o domínio de ligação a BCMA que compreende a VH da SEQ ID NO: 29 e a VL da SEQ ID NO: 30, e o domínio de ligação a
CD3 que compreende a VH da SEQ ID NO: 39 e a VL da SEQ ID NO:
40.
[00130] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T que se liga a BCMA compreende uma primeira cadeia pesada (HC1) da SEQ ID NO: 31, uma primeira cadeia leve (LC1) da SEQ ID NO: 32, uma segunda cadeia pesada (HC2) da SEQ ID NO: 41, e uma segunda cadeia leve (LC2) da SEQ ID NO: 42.
[00131] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redire- cionamento de células T que se liga a BCMA compreende terapia de câncer ACTR por Seattle Genetics, AFM-26, ALLO-715, terapia de células T-CAR alogênicas anti-BCMA por CRISPR Therapeutics, te- rapia T-CAR anti-BCMA por Sorrento Therapeutics, terapia de células T-CAR anti-CD19/BCMA por Hrain Biotechnology, terapia T-CAR BCMA por Chineo Med (Beijing), terapia de células T-TCA BCMA por Triumvira Immunologics, terapia de células T BCMA-CAR por Shan- ghai Unicar-Therapy Biomed, anticorpo BCMA/CD3 por Regeneron, terapias de células CAR-NK por NantKwest, CC-93629, CMD-505, CTX-4419, CYAD-211, HDP-101, HPN-217, P-BCMA-ALLO1, TNB- 383B, bb-2121, AUTO-2, terapia de receptor quimérico de antígeno BCMA por Pregene, células T-CAR-BCMA por Shanghai Bioray Labo- ratory, células T-CAR-BCMA por CARsgen Therapeutics, imunotera- pia de células CAR-T/TCR-T por Shenzhen BinDeBio, ET-140, P- BCMA-101, REGN-5458, AMG-701, terapia celular anti BCMA CAR-T por Cellular Biomedicine Group, bb-21217, BI-836909, CC-93269, Descartes-08, IM-21, JNJ-64007957, MEDI-2228 ou PF-06863135.
[00132] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redire- cionamento de células T compreende qualquer um dos domínios de ligação a BCMA descritos na publicação de patente internacional n° WO2017/031104.
[00133] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci-
onamento de células T se liga a GPRC5D.
[00134] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T compreende um domínio de ligação a GPRC5D compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 43, a HCDR2 da SEQ ID NO: 44, a HCDR3 da SEQ ID NO: 45, a LCDR1 da SEQ ID NO: 46, a LCDR2 da SEQ ID NO: 47 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 48, e um domínio de ligação a CD3 compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 33, a HCDR2 da SEQ ID NO: 34, a HCDR3 da SEQ ID NO: 35, a LCDR1 da SEQ ID NO: 36, a LCDR2 da SEQ ID NO: 37 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 38; e/ou o domínio de ligação a GPRC5D compreendendo a VH da SEQ ID NO: 49 e a VL da SEQ ID NO: 50, e o domínio de ligação a CD3 compreendendo a VH da SEQ ID NO: 39 e a VL da SEQ ID NO
40.
[00135] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redire- cionamento de células T que se liga a GPRC5D compreende a HC1 da SEQ ID NO: 51, a LC1 da SEQ ID NO: 52, a HC2 da SEQ ID NO: 41, e a LC2 da SEQ ID NO: 42.
[00136] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T compreende anticorpos GPRC5D por Eureka Therapeutics.
[00137] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T compreende qualquer um dos domínios de li- gação a GPRC5D descritos na publicação de patente internacional n° WO2018/0037651.
[00138] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T se liga a CD33.
[00139] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T compreende um domínio de ligação a CS33 compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 84, a HCDR2 da SEQ ID
NO: 85, a HCDR3 da SEQ ID NO: 86, a LCDR1 da SEQ ID NO: 87, a LCDR2 da SEQ ID NO: 88 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 89, e um domí- nio de ligação a CD3 compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 74, a HCDR2 da SEQ ID NO: 75, a HCDR3 da SEQ ID NO: 76, a LCDR1 da SEQ ID NO: 77, a LCDR2 da SEQ ID NO: 78 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 79; e/ou o domínio de ligação a CD33 compreendendo a VH da SEQ ID NO: 90 e a VL da SEQ ID NO: 91, e o domínio de ligação a CD3 compreendendo a VH da SEQ ID NO: 80 e a VL da SEQ ID NO:
81.
[00140] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redire- cionamento de células T que se liga a CD33 compreende a HC1 da SEQ ID NO: 92, a LC1 da SEQ ID NO: 93, a HC2 da SEQ ID NO: 82 e a LC2 da SEQ ID NO: 83.
[00141] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redire- cionamento de células T que se liga a CD33 compreende imunotera- pia de células CAR-T/TCR-T por Shenzhen BinDeBio, AMG-330, AMV-564, JNJ-67571244, ICG-144, AMG-673, CD33 CAR-T the- rapyINXN 3004 por, Ziopharm, huCD33-BsAb, VOR-33, HMBD-004A, GEM-333, TGB-3550 ou CD33.taNK.
[00142] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T se liga a CD123.
[00143] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T compreende um domínio de ligação a CD123 compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 94, a HCDR2 da SEQ ID NO: 95, a HCDR3 da SEQ ID NO: 96, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO: 10, e a LCDR3 da SEQ ID NO: 59, e um domínio de ligação a CD3 compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 33, a HCDR2 da SEQ ID NO: 34, a HCDR3 da SEQ ID NO: 35, a LCDR1 da SEQ ID
NO: 36, a LCDR2 da SEQ ID NO: 37 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 38; e/ou o domínio de ligação a CD123 compreendendo a VH da SEQ ID NO: 100 e a VL da SEQ ID NO: 61, e o domínio de ligação a CD3 compreendendo a VH da SEQ ID NO: 39 e a VL da SEQ ID NO:
40.
[00144] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T que se liga a CD123 compreende a HC1 da SEQ ID NO: 102, a LC1 da SEQ ID NO: 63, a HC2 da SEQ ID NO: 41 e a LC2 da SEQ ID NO: 42.
[00145] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redire- cionamento de células T que se liga a CD123 compreende terapia de leucemia mieloide aguda por TheraVectys, APVO-437, terapia de cé- lulas T-CAR anti-CD123 por Nanjing Legend Biotech, APVO-436, te- rapia de células T-CAR CD123 por Hebei Senlang Biotechnology, flo- tetuzumabe, IM-23, JNJ-63709178, MB-102 por Mustang Bio, UCART-123, XmAb-14045 ou acoplador biespecífico de células T CD3-CD123 por Sanofi.
[00146] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redire- cionamento de células T compreende qualquer um dos domínios de ligação a CD123 descritos na publicação de patente internacional. n° WO2016/036937.
[00147] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T se liga a CD19.
[00148] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T compreende um domínio de ligação a CD19 compreendendo a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 do domínio de ligação a CD19 da SEQ ID NO: 53 e um domínio de ligação a CD3 que compreende a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 do domínio de ligação a CD3 da SEQ ID NO 53; e/ou a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53.
[00149] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T que se liga a CD19 compreende axicabtagene ciloleucel, blinatumomabe, tsagenlecleucel-t, AMG-562, AUTO-1 CAR-T CD19 por Cellular Biomedicine Group, terapia de células T com recepto- res quiméricos do antígeno CD19 por Ziopharm, terapia de células CD19-CAR-T por ioceltech Therapeutics, terapia de células CD19-CAR- T por Marino Biotechnology, terapia de células CD19-CAR-T2 por Guangdong Zhaotai InVivo, terapia de células T-CAR blindadas com TCD19/4-1BBL por Juno Therapeutics, CSG-CD19, DI-B4, ET-190, GC- 007F, GC-022, terapia de células T CD19 humanas por HRAIN Bio- technology, CAR de controle anti-CD19 humanizado (3a geração) por Kite Pharma, células T-CAR ICAR-19 por Immune Cell Therapy, ICT- CAR-003, células T iPD1 CD19 eCAR por Marino Biotechnology, JWCAR029, PTG-01, PZ01, Senl_1904A, Senl_1904B, UCART-19, UWC-19, AUTO-3, BinD-19, terapia de células T-CAR por Shanghai Unicar-Therapy Biomed, imunoterapia de células T-CAR-T/TCR por Shenzhen BinDeBio, terapia de células T-CD-19 CAR por Miltenyi Bio- tec, células T-CAR CD19 CAR por Shanghai Unicar-Therapy Biomed, terapia de células T-CD19-CAR por Takara Bio, CD19-CART por Shan- ghai Bioray Laboratory, células T do receptor quimérico de antígeno di- recionado para CD19 por Sinobioway, terapia de células T-CAR CD19/CD20 por Shanghai Longyao Biotechnology, CIK-CAR.CD19, IC- TCAR-011, IM-19, JCAR-014, loncafstuximabe tesirine, MB- CART2019.1, OXS-1550, PBCAR-0191, PCAR-019, PCAR-119, Senl- 001, TI-1007, XmAb-5871, inebilizumabe, lisocabtagene maraleucel, XmAb-5574, células T-CAR-CD19 de terceira geração + mbIL15 por Eden BioCell, A-329, ALLO-501, células T autólogas redirecionadas por CAR biespecíficas anti-CD19 anti-CD20 por Beijing Doing Biomedical
Co, terapia de células NK CAR anti-CD19 por Allife Medical Science, terapia de células T-CAR anti-CD19/BCMA por Hrain Biotechnology ATA-2431, ATA-3219. AVA-008. Terapia de células T-CAR CD19 por Celularity, terapia de células T com receptores quiméricos do antígeno CD19, 3a geração por Ziopharm, CD19 dBiTE por Inovio, terapia de cé- lulas TCR CD19 por Bellicum, CD19-ATAC por Wilex, terapia de células T-CAR CD19/20 por Chineo Med (Beijing), terapia de direcionamento dual CD19/CD22 por Eureka Therapeutics, terapias (T-CAR) de células T com receptor quimérico de antígeno por Helix BioPharma, CMD-502, CTX-110, CYAD-04, CYAD-221, ET-019002, FT-596, FT-819, terapia de células T-CAR gama-delta por TC Biopharm, ICTCAR-014, iDD-002, KITE-037, NI-2201, RB-1916, Senl_002, TAC01-CD19, TC-110, TC- 310, TCB-003 ou TI-7007.
[00150] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T se liga a PSMA.
[00151] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T compreende um domínio de ligação a PSMA compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 54, a HCDR2 da SEQ ID NO: 55, a HCDR3 da SEQ ID NO: 56, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO: 10, e a LCDR3 da SEQ ID NO: 59, e um domínio de ligação a CD3 com- preendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 33, a HCDR2 da SEQ ID NO: 34, a HCDR3 da SEQ ID NO: 35, a LCDR1 da SEQ ID NO: 36, a LCDR2 da SEQ ID NO: 37 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 38; e/ou o domínio de ligação a PSMA compreendendo a VH da SEQ ID NO: 60 e a VL da SEQ ID NO: 61, e o domínio de ligação a CD3 compreendendo a VH da SEQ ID NO: 39 e a VL da SEQ ID NO:
40.
[00152] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T que se liga a PSMA compreende a HC1 da
SEQ ID NO: 62, a LC1 da SEQ ID NO: 63, a HC2 da SEQ ID NO: 41 e a LC2 da SEQ ID NO: 42.
[00153] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T se liga a TMEFF2.
[00154] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T compreende um domínio de ligação a TMEFF2 compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 64, a HCDR2 da SEQ ID NO: 65, a HCDR3 da SEQ ID NO: 66, a LCDR1 da SEQ ID NO: 67, a LCDR2 da SEQ ID NO: 68 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 69, e um domínio de ligação a CD3 compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 74, a HCDR2 da SEQ ID NO: 75, a HCDR3 da SEQ ID NO: 76, a LCDR1 da SEQ ID NO: 77, a LCDR2 da SEQ ID NO: 78 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 79; e/ou o domínio de ligação a TMEFF2 compreendendo a VH da SEQ ID NO: 70 e a VL da SEQ ID NO: 71, e o domínio de ligação a CD3 que compreende a VH da SEQ ID NO: 80 e a VL da SEQ ID NO:
81.
[00155] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redire- cionamento de células T que se liga a TMEFF2 compreende a HC1 da SEQ ID NO: 72, a LC1 da SEQ ID NO: 73, a HC2 da SEQ ID NO: 82 e a LC2 da SEQ ID NO: 83.
[00156] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T se liga a CD20.
[00157] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T se liga a CD22.
[00158] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T se liga a CD25.
[00159] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T se liga a CD52.
[00160] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci-
onamento de células T se liga a ROR1.
[00161] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T se liga a HM1.24.
[00162] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T se liga a SLAMF7.
[00163] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T é um anticorpo multiespecífico, um receptor quimérico de antígeno (CAR, "chimeric antigen receptor"), ou uma cé- lula T compreendendo o CAR.
[00164] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T é o CAR.
[00165] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T é a célula T que expressa o CAR.
[00166] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T é o anticorpo multiespecífico.
[00167] Em algumas modalidades, o anticorpo multiespecífico é um isótipo IgG1, um isótipo IgG2, um isótipo IgG3 ou um isótipo IgG4.
[00168] Em algumas modalidades, o anticorpo multiespecífico é um isotipo IgG1.
[00169] Em algumas modalidades, o anticorpo multiespecífico é um isótipo IgG2.
[00170] Em algumas modalidades, o anticorpo multiespecífico é um isótipo IgG3.
[00171] Em algumas modalidades, o anticorpo multiespecífico é um isótipo IgG4.
[00172] O anticorpo multiespecífico pode ser de qualquer alótipo. É esperado que o alótipo não tenha influência sobre as propriedades dos anticorpos multiespecíficos, como funções efetoras de ligação ou media- das por Fc. A imunogenicidade de anticorpos terapêuticos está associa- da a um risco aumentado de reações de infusão e diminuição da duração de resposta terapêutica (Baert et al., (2003) N Engl J Med 348:602-08). A extensão na qual os anticorpos terapêuticos induzem uma resposta imu- nológica no hospedeiro pode ser determinada, em parte, pelo alótipo do anticorpo (Stickler et al., (2011) Genes and Immunity 12:213-21). O alóti- po de anticorpo está relacionado às variações de sequência de aminoá- cidos em locais específicos nas sequências da região constante do anti- corpo. A Tabela 2 mostra os alótipos selecionados de IgG1, IgG2 e IgG4. Tabela 2. Alótipo Resíduo de aminoácido na posição de diversidade (nu- meração de resíduo: Índice EU) IgG2 IgG4 IgG1 189 282 309 422 214 356 358 431 G2m(n) T M G2m(n-) P V G2m(n)/(n-) T V nG4m(a) L R G1m/17) K E M A G1m(17,1) K D L A
[00173] Em algumas modalidades, o anticorpo multiespecífico compreende uma ou mais substituições de Fc que reduz a ligação do anticorpo multiespecífico a um receptor Fcγ (FcγR). As substituições que reduzem a ligação do anticorpo multiespecífico a FcγR reduzem as funções efetoras de Fc como ADCC, ADCP e/ou CDC do anticorpo multiespecífico. As substituições específicas podem ser feitas em comparação aos IgG1 de tipo selvagem da SEQ ID NO: 103 e/ou ao IgG4 de tipo selvagem da SEQ ID NO: 104.
[00174] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições de Fc é selecionada do grupo que consiste em F234A/L235A em IgG4, L234A/L235A em IgG1, V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S em IgG2, F234A/L235A em IgG4, S228P/F234A/L235A em IgG4, N297A em todos os isótipos da Ig, V234A/G237A em IgG2, K214T/E233P/L234V/L235A/G236- deletado/A327G/P331A/D365E/L358M em IgG1, H268Q/V309L/A330S/P331S em IgG2, S267E/L328F em IgG1, L234F/L235E/D265A em IgG1, L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S em IgG1, S228P/F234A/L235A/G237A/P238S em IgG4 e S228P/F234A/L235A/G236-deletado/G237A/P238S em IgG4, sendo que a numeração do resíduo é feita de acordo com o índice EU.
[00175] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições de Fc é F234A/L235A em IgG4.
[00176] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições de Fc é L234A/L235A na IgG1.
[00177] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições de Fc é V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S em IgG2.
[00178] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições de Fc é F234A/L235A em IgG4.
[00179] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições de Fc é S228P/F234A/L235A em IgG4.
[00180] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições de Fc é N297A em todos os isótipos da Ig.
[00181] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições de Fc é V234A/G237A em IgG2.
[00182] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições de Fc é K214T/E233P/L234V/L235A/G236 - deleta- do/A327G/P331A/D365E/L358M em IgG1.
[00183] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições de Fc é H268Q/V309L/A330S/P331S em IgG2.
[00184] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições de Fc é S267E/L328F na IgG1. Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições de Fc é L234F/L235E/D265A na IgG1.
[00185] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições de Fc é L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S na IgG1.
[00186] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições de Fc é S228P/F234A/L235A/G237A/P238S em IgG4 e S228P/F234A/L235A/G236-deletada/G237A/P238S em IgG4.
[00187] Em algumas modalidades, o anticorpo multiespecífico com- preende adicionalmente uma substituição S228P.
[00188] Em algumas modalidades, o anticorpo multiespecífico com- preende uma ou mais substituições assimétricas em um primeiro do- mínio de CH3 ou em um segundo domínio de CH3, ou tanto no primei- ro domínio de CH3 quanto no segundo domínio de CH3.
[00189] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições assi- métricas é selecionada do grupo que consiste em F450L/K409R, tipo sel- vagem/F409L_R409K, T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S e T366W/T366S_L368A_Y407V, L351Y_F405A_Y407V/T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, Y407A/T366A_K409F e T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W.
[00190] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições assimétricas é F450L/K409R.
[00191] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições assimétricas é tipo selvagem/F409L_R409K.
[00192] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições assimétricas é T366Y/F405A.
[00193] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições assimétricas é T366W/F405W.
[00194] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições assimétricas é F405W/Y407A.
[00195] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições assimétricas é T394W/Y407T.
[00196] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições assimétricas é T394S/Y407A.
[00197] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições assimétricas é T366W/T394S.
[00198] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições assimétricas é F405W/T394S.
[00199] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições assimétricas é T366W/T366S_L368A_Y407V.
[00200] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições assimétricas é L351Y_F405A_Y407V/T394W.
[00201] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições assimétricas é T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V.
[00202] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições assimétricas é T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V.
[00203] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições assimétricas é L351Y_Y407A/T366A_K409F.
[00204] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições assimétricas é L351Y_Y407A/T366V_K409F.
[00205] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições assimétricas é Y407A/T366A_K409F.
[00206] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições assimétricas é T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W.
[00207] Em algumas modalidades, o câncer é uma malignidade hematológica ou um tumor sólido.
[00208] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é um mieloma múltiplo, um mieloma múltiplo assintomático, uma ga-
mopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS), uma leu- cemia linfoblástica aguda (ALL), um linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), um linfoma de Burkitt (BL), um linfoma folicular (FL), um linfoma de células do manto (MCL), macroglobulinemia de Waldens- trom, uma leucemia de células plasmáticas, uma amiloidose de ca- deia leve (AL), uma leucemia linfoblástica de células precursoras B, uma leucemia mieloide aguda (AML), uma síndrome mielodisplásica (MDS), uma leucemia linfocítica crônica (CLL), uma malignidade de célula B, uma leucemia mieloide crônica (CML), uma leucemia de cé- lulas pilosas (HCP), uma neoplasia de células blásticas dendríticas plasmocitoides, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, um linfoma de células B da zona marginal (MZL) um linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT), leucemia de células plasmáticas, linfo- ma anaplásico de grandes células (ALCL), leucemia ou linfoma.
[00209] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é o mieloma múltiplo.
[00210] Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo é um mieloma múltiplo recém-diagnosticado.
[00211] Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo é um mieloma múltiplo recidivante ou refratário.
[00212] Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo é um mieloma múltiplo de alto risco. Os indivíduos com mieloma múltiplo de alto risco são conhecidos por recaídas cedo e têm prognóstico e resultado insatis- fatórios. Os indivíduos podem ser classificados como tendo mieloma múl- tiplo de alto risco se eles têm uma ou mais das seguintes anomalias cito- genéticas: t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23), del17p, 1qAmp, t(4;14)(p16;q32) e t(14;16)(q32;q23), t(4;14)(p16;q32) e del17p, t(14;16)(q32;q23) e del17p, ou t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) e del17p.
[00213] Em algumas modalidades, o indivíduo tendo o mieloma múlti-
plo de alto risco tem uma ou mais anomalias cromossômicas compreen- dendo: t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23), del17p, 1qAmp, t(4;14)(p16;q32) e t(14;16)(q32;q23), t(4;14)(p16;q32) e del17p, t(14;16)(q32;q23) e del17p; ou t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) e del17p, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00214] Diversos métodos qualitativos e/ou quantitativos podem ser usados para determinar a natureza recidiva ou refratária da doen- ça. Os sintomas que podem estar associados são, por exemplo, um declínio ou manutenção do bem-estar do paciente, ou restabeleci- mento ou piora de vários sintomas associados com os tumores sóli- dos e/ou a disseminação de células cancerosas no corpo para outros órgãos, tecidos ou células.
[00215] As anomalias citogenéticas podem ser detectadas por exemplo por hibridização fluorescente in situ (FISH,"fluorescent in situ hybridization"). Em translocações cromossômicas, um oncogene é translocado para a região IgH no cromossomo 14q32, resultando em uma desregulação desses genes. t(4;14)(p16;q32) envolve a translo- cação do receptor do fator de crescimento de fibroblasto 3 (FGFR3) e da proteína contendo o domínio SET de mieloma múltiplo (MMSET) (também chamada WHSC1/NSD2), e t(14;16)(q32;q23) envolve a translocação do fator de transcrição de MAF C-MAF. A deleção de 17p (del17p) envolve a perda do locus do gene p53.
[00216] Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo é recidivan- te ou refratário ao tratamento com o anticorpo anti-CD38, lenalinomi- da, bortezomibe, pomalidomida, carfilzomibe, elotozumabe, ixazomi- be, melfalano ou talidomida, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00217] Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo é recidivante ou refratário ao tratamento com o anticorpo anti-CD38. Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo é recidivante ou refratário ao trata- mento com lenalinomida. Em algumas modalidades, o mieloma múlti-
plo é recidivante ou refratário ao tratamento com bortezomibe. Em al- gumas modalidades, o mieloma múltiplo é recidivante ou refratário ao tratamento com a pomalidomida. Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo é recidivante ou refratário ao tratamento com carfilzomibe. Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo é recidivante ou refratário ao tratamento com elotozumabe. Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo é recidivante ou refratário ao tratamento com ixazomibe. Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo é recidivante ou refratário ao tratamento com melfalano. Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo é recidivante ou refratário ao tratamento com ou talidomida.
[00218] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é a AML.
[00219] Em algumas modalidades, a AML é uma AML com ao me- nos uma anomalia genética, AML com displasia multilinhagem, AML relacionada à terapia, AML não diferenciada, AML com maturação mí- nima, AML com maturação, leucemia mielomonocítica aguda, leuce- mia monocítica aguda, leucemia eritroide aguda, leucemia megaca- rioblástica aguda, leucemia basofílica aguda, panmielose aguda com fibrose ou sarcoma mieloide.
[00220] Em algumas modalidades, a AML é AML com pelo menos uma anomalia genética. Em algumas modalidades, a AML é AML com displasia multilinhagem. Em algumas modalidades, a AML é AML rela- cionada a terapia. Em algumas modalidades, a AML é AML não diferen- ciada. Em algumas modalidades, a AML é AML com maturação mínima. Em algumas modalidades, a AML é AML com maturação. Em algumas modalidades, a AML é leucemia mielomonocítica aguda. Em algumas modalidades, a AML é leucemia monocítica aguda. Em algumas moda- lidades, a AML é leucemia eritroide aguda. Em algumas modalidades, a AML é leucemia megacarioblástica aguda. Em algumas modalidades, a AML é leucemia basofílica aguda. Em algumas modalidades, a AML é panmielose aguda com fibrose. Em algumas modalidades, o AML é sarcoma mieloide.
[00221] Em algumas modalidades, a ao menos uma anomalia gené- tica é uma translocação entre os cromossomos 8 e 21, uma transloca- ção ou inversão no cromossomo 16, uma translocação entre os cro- mossomos 15 e 17, alterações no cromossomo 11, ou mutação na ti- rosina quinase 3 relacionada a fms (FLT3), nucleofosmina (NPM1), isocitrato desidrogenase 1(IDH1), isocitrato desidrogenase 2 (IDH2), DNA (citosina-5)-metilltransferase 3 (DNMT3A), proteína alfa estimula- dora de ligação a CCAAT (CEBPA), fator auxiliar de RNA nuclear pe- queno U2 1 (U2AF1), acentuador da subunidade do complexo repres- sivo polycomb 2 (PRC2) de zeste 2 (EZH2), manutenção estrutural de cromossomos 1A (SMC1A) ou manutenção estrutural de cromosso- mos 3 (SMC3).
[00222] Em algumas modalidades, a pelo menos uma anomalia genética é a translocação entre os cromossomos 8 e 21. Em algumas modalidades, a pelo menos uma anomalia genética é a translocação ou uma inversão no cromossomo 16. Em algumas modalidades, a pelo menos uma anomalia genética é a translocação entre os cro- mossomos 15 e 17. Em algumas modalidades, a pelo menos uma anomalia genética é alterações no cromossomo 11. Em algumas mo- dalidades, a pelo menos uma anomalia genética é a mutação na tiro- sina-quinase relacionada com fms 3 (FLT3). Em algumas modalida- des, a ao menos uma anomalia genética é a mutação na nucleofos- mina (NPM1). Em algumas modalidades, a pelo menos uma anomalia genética é a mutação em isocitrato desidrogenase 1 (IDH1). Em al- gumas modalidades, a pelo menos uma anomalia genética é a muta- ção em isocitrato desidrogenase 2 (IDH2). Em algumas modalidades, a pelo menos uma anomalia genética é a mutação no DNA (citosina- 5)-metiltransferase 3 (DNMT3A). Em algumas modalidades, a ao me-
nos uma anomalia genética é a mutação na proteína alfa estimulado- ra de ligação a CCAAT (CEBPA). Em algumas modalidades, a ao menos uma anomalia genética é a mutação no fator auxiliar de RNA nuclear pequeno U2 1 (U2AF1). Em algumas modalidades, a ao me- nos uma anomalia genética é a mutação no acentuador da subunida- de do complexo repressivo polycomb 2 de zeste 2 (EZH2). Em algu- mas modalidades, a pelo menos uma anomalia genética é a mutação na manutenção estrutural dos cromossomos 1A (SMC1A). Em algu- mas modalidades, a pelo menos uma anomalia genética é a mutação na manutenção estrutural dos cromossomos 3 (SMC3).
[00223] Em algumas modalidades, a pelo menos uma anomalia genética é uma translocação t(8; 21)(q22; q22), uma invenção inv(16)(p13; q22), uma translocação t(16; 16)(p13; q22), uma translo- cação t(15; 17)(q22; q12), uma mutação FLT3-ITD, mutações R132H ou R100Q/R104V/F108L/R119Q/I130V em IDH1 ou mutações R140Q ou R172 em IDH2.
[00224] Em algumas modalidades, a pelo menos uma anomalia genética é a translocação t(8; 21)(q22; q22). Em algumas modalida- des, a pelo menos uma anomalia genética é a inversão inv(16)(p13; q22). Em algumas modalidades, a pelo menos uma anomalia genéti- ca é a translocação t(16; 16)(p13; q22). Em algumas modalidades, a pelo menos uma anomalia genética é a translocação t(15; 17)(q22; q12). Em algumas modalidades, a pelo menos uma anomalia genéti- ca é a mutação de FLT3-ITD. Em algumas modalidades, a pelo me- nos uma anomalia genética é a mutação R132H em IDH1. Em algu- mas modalidades, a ao menos uma anomalia genética é a mutação R100Q/R104V/F108L/R119Q/I130V em IDH1. Em algumas modali- dades, a pelo menos uma anomalia genética é a mutação R140Q em IDH2. Em algumas modalidades, a pelo menos uma anomalia genéti- ca é a mutação R172 em IDH2.
[00225] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é a ALL.
[00226] Em algumas modalidades, a ALL é ALL de linhagem de células B, ALL de linhagem de células T, ALL em adultos ou ALL pe- diátrica.
[00227] Em algumas modalidades, a ALL é ALL de linhagem de célu- las B. Em algumas modalidades, a ALL é ALL de linhagem de células T. Em algumas modalidades, a ALL é ALL em adultos. Em algumas modali- dades, a ALL é ALL pediátrica.
[00228] Em algumas modalidades, o indivíduo com ALL tem um cromossomo Filadélfia ou é resistente ou adquiriu resistência ao tra- tamento com um inibidor de quinase BCR-ABL.
[00229] Em algumas modalidades, o indivíduo com ALL tem o cromossomo Filadélfia. Em algumas modalidades, o indivíduo com ALL é resistente ou adquiriu resistência ao tratamento com um inibi- dor de quinase BCR-ABL.
[00230] O cromossomo Ph está presente em cerca de 20% dos adultos com ALL e uma pequena porcentagem de crianças com ALL e está associado a um pior prognóstico. No momento da recidiva, os pacientes com ALL positiva para Ph+ podem estar sob regime com inibidor de tirosina quinase (TKI) e podem, portanto, ter se tornado resistentes ao TKI. Os anticorpos anti-CD38 podem, desta forma, ser administrados a um indivíduo que se tornou resistente aos inibidores de BCR-ABL seletivos ou parcialmente seletivos. Os inibidores de BCR-ABL exemplificadores são, por exemplo, imatinibe, dasatinibe, nilotinibe, bosutinibe, ponatinibe, bafetinibe, saracatinibe, tozasertibe ou danusertibe.
[00231] Outros rearranjos cromossômicos identificados em pacien- tes com ALL da linhagem B são t(v;11q23) (MLL (leucemia de linha- gem mista) rearranjada), t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1 (E2A-
PBX1), t(12;21)(p13;q22); ETV6-RUNX1 (TEL-AML1) e t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH.
[00232] Em algumas modalidades, o indivíduo tem ALL com t(v;11q23) (MLL (leucemia de linhagem mista) rearranjada), t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1 (E2A-PBX1), t(12;21)(p13;q22); ETV6-RUNX1 (TEL-AML1) ou t(5;14)(q31;q32); rearranjo cromossô- mico IL3-IGH.
[00233] Os rearranjos cromossômicos podem ser identificados com o uso de métodos bem conhecidos, por exemplo, ensaio de hibridização in situ por fluorescência, cariotipagem, eletroforese em gel de campo pul- sado ou sequenciamento.
[00234] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é o mieloma múltiplo assintomático.
[00235] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é a MGUS.
[00236] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é a ALL.
[00237] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é a DLBLC.
[00238] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é o BL.
[00239] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é o FL.
[00240] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é o MCL.
[00241] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica posi- tiva é macroglobulinemia de Waldenstrom.
[00242] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é a leucemia de células plasmáticas.
[00243] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é o
AL.
[00244] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é o precursor de leucemia linfoblástica de células precursoras B.
[00245] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é o precursor de leucemia linfoblástica de células precursoras B.
[00246] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é a síndrome mielodisplásica (MDS).
[00247] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é a CLL.
[00248] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é a leucemia de células B.
[00249] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é a CML.
[00250] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é a HCL.
[00251] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é a neoplasia blástica de células dendríticas plasmocitoides.
[00252] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é lin- foma de Hodgkin.
[00253] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é um linfoma não Hodgkin.
[00254] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é o MZL.
[00255] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é o MALT.
[00256] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é a leucemia de células plasmáticas.
[00257] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é o ALCL.
[00258] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é leucemia.
[00259] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma.
[00260] Em algumas modalidades, o tumor sólido é um câncer de próstata, um câncer de pulmão, um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), um câncer de fígado, câncer cervical, câncer de cólon, um câncer de mama, um câncer de ovário, um câncer endome- trial, um câncer pancreático, um melanoma, um câncer de esôfago, um câncer gástrico, um câncer de estômago, um carcinoma renal, um câncer de bexiga, um carcinoma hepatocelular, um carcinoma de célu- las renais, um carcinoma urotelial, um câncer de cabeça e pescoço, um glioma, um de glioblastoma, um câncer colorretal, um câncer de tireoide, cânceres epiteliais, adenocarcinomas ou tumores sólidos avançados.
[00261] Em algumas modalidades, o tumor sólido é o câncer de próstata.
[00262] Em algumas modalidades, o tumor sólido é o câncer de pulmão.
[00263] Em algumas modalidades, o tumor sólido é o câncer de pul- mão de células não pequenas (NSCLC).
[00264] Em algumas modalidades, o tumor sólido é o câncer de fí- gado.
[00265] Em algumas modalidades, o tumor sólido é o câncer cervi- cal.
[00266] Em algumas modalidades, o tumor sólido é o câncer de có- lon.
[00267] Em algumas modalidades, o tumor sólido é o câncer de mama.
[00268] Em algumas modalidades, o tumor sólido é o câncer de ovário.
[00269] Em algumas modalidades, o tumor sólido é um câncer en- dometrial.
[00270] Em algumas modalidades, o tumor sólido é o câncer pan- creático.
[00271] Em algumas modalidades, o tumor sólido é o melanoma.
[00272] Em algumas modalidades, o tumor sólido é o câncer esofá- gico.
[00273] Em algumas modalidades, o tumor sólido é o câncer gástri- co.
[00274] Em algumas modalidades, o tumor sólido é o câncer de es- tômago.
[00275] Em algumas modalidades, o tumor sólido é o carcinoma renal.
[00276] Em algumas modalidades, o tumor sólido é o câncer de be- xiga.
[00277] Em algumas modalidades, o tumor sólido é o câncer hepa- tocelular.
[00278] Em algumas modalidades, o tumor sólido é o carcinoma de células renais.
[00279] Em algumas modalidades, o tumor sólido é o carcinoma urotelial.
[00280] Em algumas modalidades, o tumor sólido é o câncer de ca- beça e pescoço.
[00281] Em algumas modalidades, o tumor sólido é o glioma.
[00282] Em algumas modalidades, o tumor sólido é o glioblastoma.
[00283] Em algumas modalidades, o tumor sólido é o câncer color- retal.
[00284] Em algumas modalidades, o tumor sólido é o câncer de ti- reoide.
[00285] Em algumas modalidades, o tumor sólido é o cânceres epi-
teliais.
[00286] Em algumas modalidades, o tumor sólido é adenocarcino- mas.
[00287] Em algumas modalidades, o tumor sólido é tumores sólidos avançados.
[00288] Em algumas modalidades, o câncer de próstata é um cân- cer de próstata recidivante, refratário, maligno ou resistente à castra- ção, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00289] Em algumas modalidades, o câncer de próstata é um cân- cer de próstata recidivante. Em algumas modalidades, o câncer de próstata é um câncer de próstata refratário. Em algumas modalida- des, o câncer de próstata é um câncer de próstata maligno. Em al- gumas modalidades, o câncer de próstata é um câncer de próstata resistente à castração.
[00290] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compreen- de a HCDR1 da SEQ ID NO: 6, a HCDR2 da SEQ ID NO: 7, a HCDR3 da SEQ ID NO: 8, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO: 10, e a LCDR3 da SEQ ID NO: 11.
[00291] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende a VH da SEQ ID NO: 4 e a VL da SEQ ID NO: 5.
[00292] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é um isó- tipo IgG1.
[00293] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende a HC da SEQ ID NO: 12 e a LC da SEQ ID NO: 13.
[00294] Outros anticorpos anti-CD38 usados nos métodos da in- venção podem ser anticorpos conhecidos, como mAb003 compreen- dendo as sequências VH e VL das SEQ ID NOs: 14 e 15, respectiva- mente e descrito na patente US n° 7.829.673. A VH e a VL de mAb003 podem ser expressas como IgG1/κ; mAb024 compreendendo as se- quências de VH e de VL de SEQ ID NOs: 16 e 17, respectivamente,
descrito na patente US n° 7.829.673. A VH e a VL de mAb024 podem ser expressas como IgG1/κ; MOR-202 (MOR-03087) compreendendo as sequências de VH e de VL de SEQ ID NOs: 18 e 19, respectiva- mente, descritas na Patente US n° 8.088.896. A VH e a VL de MOR- 202 podem ser expressas como IgG1/κ; ou isatuximabe; compreen- dendo as sequências de VH e de VL de SEQ ID NOs: 20 e 21, respec- tivamente, descrito na Patente US n° 8.153.765. O VH e VL de Isatu- ximabe podem ser expressos como IgG1/κ. SEQ ID NO: 4 (VH de Daratumumabe)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGL EWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTA
VYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 5 (VL de Daratumumabe)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLI YDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWP
PTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 6 (HCDR1 de Daratumumabe)
SFAMS SEQ ID NO: 7 (HCDR2 de Daratumumabe)
AISGSGGGTYYADSVKG SEQ ID NO: 8 (HCDR3 de Daratumumabe)
DKILWFGEPVFDY SEQ ID NO: 9 (LCDR1 de Daratumumabe)
RASQSVSSYLA SEQ ID NO: 10 (LCDR2 de Daratumumabe)
DASNRAT SEQ ID NO: 11 (LCDR3 de Daratumumabe)
QQRSNWPPTF SEQ ID NO: 12 (HC de Daratumumabe)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGL EWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDT AVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHT CPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGK EYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVS LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 13 (LC de Daratumumabe)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLI YDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWP PTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPRE AKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKH
KVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 14
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAFSWVRQAPGQGL EWMGRVIPFLGIANSAQKFQGRVTITADKSTSTAYMDLSSLRSEDTA
VYYCARDDIAALGPFDYWGQGTLVTVSSAS SEQ ID NO: 15
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSL IYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSY
PRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 16
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSNYWIGWVRQMPGKGL EWMGIIYPHDSDARYSPSFQGQVTFSADKSISTAYLQWSSLKASDT
AMYYCARHVGWGSRYWYFDLWGRGTLVTVSS SEQ ID NO: 17
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPGLL IYDASNRASGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNW
PLTFGGGTKVEIK SEQ ID NO: 18
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKG LEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED
TAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 19
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIY GDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASL
VFGGGTKLTVLGQ SEQ ID NO 20:
QVQLVQSGAEVAKPGTSVKLSCKASGYTFTDYWMQWVKQRPGQG LEWIGTIYPGDGDTGYAQKFQGKATLTADKSSKTVYMHLSSLASED
SAVYYCARGDYYGSNSLDYWGQGTSVTVSS SEQ ID NO: 21:
DIVMTQSHLSMSTSLGDPVSITCKASQDVSTVVAWYQQKPGQSPRR LIYSASYRYIGVPDRFTGSGAGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSP PYTFGGGTKLEIK
[00295] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende a VH da SEQ ID NO: 14 e a VL da SEQ ID NO: 15; a VH da SEQ ID NO: 16 e a VL da SEQ ID NO: 17; a VH da SEQ ID NO: 18 e a VL da SEQ ID NO: 19; ou a VH da SEQ ID NO: 20 e a VL da SEQ ID NO: 21.
[00296] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é um isó- tipo IgG1.
[00297] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redirecio- namento de células T é um anticorpo biespecífico BCMAxCD3, um anti- corpo biespecífico GPRC5DxCD3, um anticorpo biespecífico CD33xCD3, um anticorpo biespecífico CD19xCD3, um anticorpo biespecífico CD123xCD3, um anticorpo biespecífico PSMAxCD3, ou um anticorpo biespecífico TMEFF2xCD3.
[00298] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T é o anticorpo biespecífico BCMAxCD3.
[00299] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T é o anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3.
[00300] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T é o anticorpo biespecífico CD33xCD3.
[00301] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T é o anticorpo biespecífico CD19xCD3.
[00302] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T é o anticorpo biespecífico CD123xCD3.
[00303] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T é o anticorpo biespecífico PSMAxCD3.
[00304] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T é o anticorpo biespecífico TMEFF2xCD3.
[00305] Em algumas modalidades, o método compreende adicional- mente administrar ao indivíduo uma ou mais terapias anticâncer.
[00306] Em algumas modalidades, a uma ou mais terapias anticân- cer é selecionada do grupo que consiste em transplante autólogo de células-tronco (ASCT), radiação, cirurgia, um agente quimioterápico, um agente imunomodulador, e uma terapia de câncer direcionada.
[00307] Em algumas modalidades, a uma ou mais terapias anti- câncer é o transplante autólogo de células-tronco (ASCT). Em algu- mas modalidades, a uma ou mais terapias anticâncer é radiação. Em algumas modalidades, a uma ou mais terapias anticâncer é cirurgia. Em algumas modalidades, a uma ou mais terapias anticâncer é o agente quimioterápico. Em algumas modalidades, a uma ou mais te- rapias anticâncer é o agente imunomodulatório. Em algumas modali- dades, a uma ou mais terapias anticâncer é terapia câncer direciona- da.
[00308] Em algumas modalidades, a uma ou mais terapias anticân- cer é selecionada do grupo que consiste em lenalidomida, talidomida, pomalidomida, bortezomibe, carfilzomibe, elotozumabr, ixazomibe, melfalano, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, hidroxidaunoru- bicina, prednisona, rituximabe, imatinibe, dasatinibe, nilotinibe, bosuti- nibe, ponatinibe, bafetinibe, sacaratinibe, tozasertibe ou danusertibe, citarabina, daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, hidroxiureia, de- citabina, cladribina, fludarabina, topotecano, etoposídeo 6-tioguanina, corticosteroide, metotrexato, 6-mercaptopurina, azacitidina, trióxido de arsênio e ácido all-trans-retinoico, ou qualquer combinação dos mes- mos.
[00309] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é admi- nistrado em uma dose de entre cerca de 8 mg/kg e cerca de 16 mg/kg.
[00310] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é admi- nistrado ou fornecido para administração em uma composição farma- cêutica que compreende entre cerca de 20 mg/mL a cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38 em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorbato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00311] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é adminis- trado ou fornecido para administração em uma composição farmacêutica que compreende cerca de 1.800 mg/mL do anticorpo anti-CD38 e cerca de 30.000 U/mL de rHuPH20.
[00312] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é adminis- trado ou fornecido para administração em uma composição farmacêutica que compreende cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38 e cerca de
2.000 U/mL de rHuPH20.
[00313] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é adminis-
trado ou fornecido para administração em uma composição farmacêutica que compreende entre cerca de 5 mM e cerca de 15 mM de histidina; entre cerca de 100 mM e cerca de 300 mM de sorbitol; entre cerca de 0,01% p/v e cerca de 0,04% p/v de PS-20; e entre cerca de 1 mg/mL e cerca de 2 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,5 a 5,6.
[00314] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é adminis- trado ou fornecido para administração em uma composição farmacêutica que compreende cerca de 1.800 mg do anticorpo anti-CD38; cerca de 30.000 U de rHuPH20; cerca de 10 mM de histidina; cerca de 300 mM de sorbitol; cerca de 0,04 % (p/v) de PS-20; e cerca de 1 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
[00315] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é adminis- trado ou fornecido para administração em uma composição farmacêutica que compreende cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38; cerca de 2.000 U/mL de rHuPH20; cerca de 10 mM de histidina; cerca de 300 mM de sorbitol; cerca de 0,04 % (p/v) de PS-20; e cerca de 1 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,6. Combinações de anticorpos anti-CD38 e anticorpos biespecíficos BCMAxCD3
[00316] A descrição também fornece um método de tratamento de um câncer em um indivíduo, que compreende administrar uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo biespecífico
BCMAxCD3 e um anticorpo anti-CD38 ao indivíduo para tratar o cân- cer.
[00317] A descrição também fornece um método de tratamento de um câncer em um indivíduo, que compreende administrar uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo biespecífico BCMAxCD3 ao indivíduo para tratar o câncer, sendo que o indivíduo foi tratado com um anticorpo anti-CD38 antes da administração do anticorpo biespecífico BCMAxCD3.
[00318] A descrição também fornece um método de tratamento de um câncer em um indivíduo, que compreende administrar uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo biespecífico BCMAxCD3 ao indivíduo para tratar o câncer, sendo que o indivíduo é recidivante ou refratário ao tratamento com um agente terapêutico anticâncer anterior.
[00319] Agentes terapêuticos de redirecionamento de células T como anticorpos biespecíficos BCMAxCD3 como células T de redirecionamen- to de JNJ-957 para células tumorais positivas para BCMA como as célu- las de mieloma múltiplo, que é seguido por liberação ou ativação de per- forina/granzima da rota FASL/SAF, e finalmente morte das células tumo- rais positivas para BCMA. A eficácia dos agentes terapêuticos de redire- cionamento de células T como anticorpos biespecíficos BCMAxCD3 po- de, portanto, ser influenciada pela disponibilidade e pela atividade das células T recrutadas bem como possível expressão modulada de um an- tígeno associado ao tumor como BCMA em células tumorais.
[00320] Em algumas modalidades, o câncer é um câncer que ex- pressa BCMA.
[00321] O antígeno de maturação de células B (BCMA) é um mem- bro da família do receptor do fator de necrose tumoral ligado à mem- brana celular envolvido na diferenciação das células de B em células plasmáticas. A expressão de BCMA é restrita à linhagem de células B onde ele é predominantemente expresso na região interfolicular dos centros germinais e em células plasmáticas e plasmablastos diferenci- ados. O BCMA está virtualmente ausente em células B naïve e células B de memória (Tai e Anderson, Immunotherapy 7: 1187-99/2015).
[00322] Em algumas modalidades, o câncer é uma malignidade hematológica.
[00323] Em algumas modalidades, o câncer é um mieloma múlti- plo, um mieloma assintomático, uma gamapatia monoclonal de signi- ficância indeterminada (MGUS), uma leucemia linfoblástica aguda de células B, um linfoma difuso de células B grandes, um linfoma de Burkitt, um linfoma folicular, um linfoma de células do manto, macro- globulinemia de Waldenstrom, leucemia de célula plasmocitária, ami- loidose de cadeia leve ou linfoma não de Hodgkin. Um médico expe- riente faz o diagnóstico de câncer.
[00324] Em algumas modalidades, o indivíduo é recidivante ou re- fratário ao tratamento com o anticorpo anti-CD38 ou lenalinomida, ou uma combinação dos mesmos.
[00325] Em algumas modalidades, o indivíduo é recidivante ou refra- tário ao tratamento com o anticorpo anti-CD38. Em algumas modalida- des, o indivíduo é recidivante ou refratário ao tratamento com lenalinomi- da.
[00326] Em algumas modalidades, o indivíduo é recidivante ou refra- tário ao tratamento com um agente terapêutico anticâncer anterior, como um agente terapêutico usado para tratar mieloma múltiplo ou outras ma- lignidades hematológicas.
[00327] Em algumas modalidades, o indivíduo é refratário ou recidi- vante ao tratamento com THALOMID® (talidomida), REVLIMID® (lena- lidomida), POMALYST® (pomalidomida), VELCADE® (bortezomibe), NINLARO (ixazomibe), KYPROLIS® (carfilzomibe), FARADYK® (pa- nobinostat), AREDIA® (pamidronato), ZOMETA® (ácido zoledrônico),
DARZALEX® (daratumumabe), elotozumabe ou melfalano.
[00328] Em algumas modalidades, o indivíduo é refratário ao trata- mento com DARZALEX® (daratumumabe).
[00329] Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 e o anticorpo anti-CD38 são fragmentos de ligação do antí- geno. Os fragmentos de ligação a antígeno exemplificadores são frag- mentos Fab, F(ab')2, Fd e Fv.
[00330] Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 é quimérico, humanizado, ou humano.
[00331] Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 é um isótipo IgG1, um isótipo IgG2, um isótipo IgG3 ou um isótipo IgG4.
[00332] Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 é um isótipo IgG4.
[00333] Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 compreende um domínio de ligação a BCMA compreen- dendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 23, a HCDR2 da SEQ ID NO: 24, a HCDR3 da SEQ ID NO: 25, a LCDR1 da SEQ ID NO: 26, a LCDR2 da SEQ ID NO: 27 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 28, e um domínio de liga- ção a CD3 compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 33, a HCDR2 da SEQ ID NO: 34, a HCDR3 da SEQ ID NO: 35, a LCDR1 da SEQ ID NO: 36, a LCDR2 da SEQ ID NO: 37 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 38.
[00334] Em algumas modalidades, o domínio de ligação a BCMA compreende a VH da SEQ ID NO: 29 e a VL da SEQ ID NO: 30, e o do- mínio de ligação a CD3 compreende a VH da SEQ ID NO: 39 e a VL da SEQ ID NO: 40.
[00335] Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 é um isótipo IgG4 e compreende fenilalanina na posição 405 e arginina na posição 409 em uma primeira cadeia pesada (HC1) e leucina na posição 405 e lisina na posição 409 em uma segunda cadeia pesada (HC2), sendo que a numeração dos resíduos é feita de acordo com o índice EU.
[00336] Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 compreende adicionalmente prolina na posição 228, alanina na posição 234, e alanina na posição 235 tanto na HC1 quanto na HC2.
[00337] Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 compreende a HC1 da SEQ ID NO: 31, uma primeira ca- deia leve (LC1) da SEQ ID NO: 32, a HC2 da SEQ ID NO: 41, e uma segunda cadeia leve (LC2) da SEQ ID NO: 42.
[00338] Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 é BI 836909, PF-06863135, AMG-701 ou CC-93269.
[00339] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compreen- de a HCDR1 da SEQ ID NO: 6, a HCDR2 da SEQ ID NO: 7, a HCDR3 da SEQ ID NO: 8, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO: 10, e a LCDR3 da SEQ ID NO: 11.
[00340] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende a VH da SEQ ID NO: 4 e a VL da SEQ ID NO: 5.
[00341] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compreen- de uma cadeia pesada (HC) da SEQ ID NO: 12 e uma cadeia leve (LC) da SEQ ID NO: 13.
[00342] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é DAR- ZALEX® (daratumumabe).
[00343] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende a VH da SEQ ID NO: 14 e a VL da SEQ ID NO: 15; a VH da SEQ ID NO: 16 e a VL da SEQ ID NO: 17; a VH da SEQ ID NO: 18 e a VL da SEQ ID NO: 19; ou a VH da SEQ ID NO: 20 e a VL da SEQ ID NO: 21.
[00344] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é quimérico, humanizado, ou humano.
[00345] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é um isó- tipo IgG1, um isótipo IgG2, um isótipo IgG3 ou um isótipo IgG4.
[00346] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é um isó- tipo IgG1.
[00347] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é admi- nistrado em uma dose de entre cerca de 8 mg/kg e cerca de 16 mg/kg.
[00348] Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 e anticorpo anti-CD38 são administrados através de uma injeção intravenosa.
[00349] Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 é administrado através de uma injeção intravenosa e o anti- corpo anti-CD38 é administrado através de uma injeção subcutânea.
[00350] Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 e o anticorpo anti-CD38 é administrado por injeção subcutâ- nea.
[00351] Em algumas modalidades, o método compreende adicional- mente administrar ao indivíduo uma ou mais terapias anticâncer.
[00352] Em algumas modalidades, a uma ou mais terapias anticân- cer é selecionada do grupo que consiste em transplante autólogo de células-tronco (ASCT), radiação, cirurgia, um agente quimioterápico, um agente imunomodulador, e uma terapia de câncer direcionada.
[00353] Em algumas modalidades, a uma ou mais terapias anticâncer é selecionada do grupo que consiste em lenalidomida, talidomida, poma- lidomida, bortezomibe, carfilzomibe, elotozumabe, ixazomibe, melfalano, prednisona ou dexametasona, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00354] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é admi- nistrado ou fornecido para administração em uma composição farma- cêutica que compreende entre cerca de 20 mg/mL a cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38 em cerca de 25 mM de ácido acético,
cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorbato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00355] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é adminis- trado ou fornecido para administração em uma composição farmacêutica que compreende cerca de 1.800 mg/mL do anticorpo anti-CD38 e cerca de 30.000 U/mL de rHuPH20.
[00356] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é adminis- trado ou fornecido para administração em uma composição farmacêutica que compreende cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38 e cerca de
2.000 U/mL de rHuPH20.
[00357] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é adminis- trado ou fornecido para administração em uma composição farmacêutica que compreende entre cerca de 5 mM e cerca de 15 mM de histidina; entre cerca de 100 mM e cerca de 300 mM de sorbitol; entre cerca de 0,01% p/v e cerca de 0,04% p/v de PS-20; e entre cerca de 1 mg/mL e cerca de 2 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,5 a 5,6.
[00358] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é adminis- trado ou fornecido para administração em uma composição farmacêutica que compreende cerca de 1.800 mg do anticorpo anti-CD38; cerca de 30.000 U de rHuPH20; cerca de 10 mM de histidina; cerca de 300 mM de sorbitol; cerca de 0,04 % (p/v) de PS-20; e cerca de 1 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
[00359] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é adminis- trado ou fornecido para administração em uma composição farmacêutica que compreende cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38; cerca de 2.000 U/mL de rHuPH20; cerca de 10 mM de histidina; cerca de 300 mM de sorbitol; cerca de 0,04 % (p/v) de PS-20; e cerca de 1 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
[00360] A dose do anticorpo biespecífico BCMAxCD3 e do anticor- po anti-CD38 dados a um indivíduo que tem câncer, como mieloma múltiplo, é suficiente para aliviar ou pelo menos interromper parcial- mente a doença sendo tratada ("quantidade terapeuticamente eficaz") e inclui de cerca de 0,005 mg a cerca de 100 mg/kg, por exemplo, cerca de 0,05 mg a cerca de 30 mg/kg ou cerca de 5 mg a cerca de 25 mg/kg, ou cerca de 4 mg/kg, cerca de 8 mg/kg, cerca de 16 mg/kg, ou cerca de 24 mg/kg do anticorpo. Doses adequadas incluem, por exemplo, cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou 100 mg/kg.
[00361] Uma dose unitária fixa do anticorpo biespecífico BCMAxCD3 e/ou do anticorpo anti-CD38 pode também ser adminis- trada, por exemplo, 50, 100, 200, 500 ou 1000 mg, ou a dose pode ser com base na área superficial do paciente, por exemplo, 500, 400, 300, 250, 200 ou 100 mg/m2. Normalmente, entre 1 e 8 doses (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8) podem ser administradas para tratar um câncer, como mieloma múltiplo, mas 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ou mais doses podem ser dadas.
[00362] A administração do anticorpo biespecífico BCMAxCD3 e/ou do anticorpo anti-CD38 pode ser repetida após um dia, dois dias, três dias, quatro dias, cinco dias, seis dias, uma semana, duas semanas, três semanas, um mês, cinco semanas, seis semanas, sete semanas, dois meses, três meses, quatro meses, cinco meses ou mais. Cursos de tratamento repetidos também são possíveis, assim como a administra- ção crônica. A administração repetida pode ser na dose igual ou em uma dose diferente. Por exemplo, o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 e o anticorpo anti-CD38 podem ser administrados a 8 mg/kg ou a 16 mg/kg em intervalo semanal durante 8 semanas, seguido pela adminis- tração a 8 mg/kg ou a 16 mg/kg a cada duas semanas durante mais 16 semanas, seguido pela administração a 8 mg/kg ou a 16 mg/kg a cada quatro semanas por infusão intravenosa.
[00363] O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 e o anticorpo anti- CD38 podem ser administrados por terapia de manutenção, como, por exemplo, uma vez por semana durante um período de 6 meses ou mais. Por exemplo, o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 e o anticorpo anti-CD38 podem ser fornecidos como uma dosagem diária em uma quantidade de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, como 0,5, 0,9, 1,0, 1,1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 ou 100 mg/kg, por dia, em ao menos um dentre o dia 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 ou 40, ou alternativa- mente, ao menos uma dentre a semana 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 após o início do tratamento, ou qualquer combinação dos mesmos, com o uso de doses únicas ou di- vididas a cada 24, 12, 8, 6, 4 ou 2 horas, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00364] O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 e o anticorpo anti- CD38 podem também ser administrados profilaticamente a fim de re- duzir o risco para o desenvolvimento de câncer, como mieloma múlti- plo, atrasar o início da ocorrência de um evento na progressão do câncer e/ou de reduzir o risco para recorrência quando um câncer está em remissão.
[00365] Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 é administrado ao indivíduo após o anticorpo anti-CD38 ter sido administrado ao indivíduo. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 pode ser administrado uma semana, duas semanas, três semanas, um mês, cinco semanas, seis semanas, sete semanas, dois meses, três meses, quatro meses, cinco meses, seis meses, ou períodos mais longos após a administração do anticorpo anti-CD38. Em algumas modalidades, o indivíduo administrado com o anticorpo BCMAxCD3 é resistente e/ou refratário ao tratamento com o anticor- po anti-CD38.
[00366] A invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende um anticorpo biespecífico BCMAxCD3 compreen- dendo um domínio de ligação a BCMA que compreende a VH da SEQ ID NO: 29 e uma VL da SEQ ID NO: 30 e um domínio de ligação a CD3 que compreende a VH da SEQ ID NO: 39 e a VL da SEQ ID NO: 40, e um anticorpo anti-CD38 compreendendo a VH da SEQ ID NO: 4 e a VL da SEQ ID NO: 5.
[00367] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 compreendendo o HC1 da SEQ ID NO: 31, a LC1 da SEQ ID NO: 32, a HC2 da SEQ ID NO: 41, a LC2 da SEQ ID NO: 42 e o anticorpo anti-CD38 compreendendo a HC da SEQ ID NO: 12 e a LC da SEQ ID NO: 13.
[00368] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma combinação não fixa.
[00369] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende de cerca de 20 mg/mL a cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti- CD38 em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissor- bato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00370] O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 pode ser formulado co-
mo uma composição farmacêutica que compreende cerca de 20 mg/mL a cerca de 120 mg/mL de anticorpo, ácido acético, histidina, cloreto de sódio, manitol e/ou polissorbato-20.
[00371] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende cerca de 1.800 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 30.000 U de rHuPH20.
[00372] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38 e cerca de 2.000 U/mL de rHuPH20.
[00373] Em certas modalidades, a composição compreende adicio- nalmente um ou mais excipientes.
[00374] Em algumas modalidades, o um ou mais excipientes é histidi- na, metionina, sorbitol ou polissorbato-20 (PS-20), ou qualquer combina- ção dos mesmos.
[00375] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 100 mg/mL e cerca de 120 mg/mL do anti- corpo anti-CD38 formulado entre cerca de 5 mM e cerca de 15 mM de histidina; entre cerca de 100 mM e cerca de 300 mM de sorbitol; entre cerca de 0,01% p/v e cerca de 0,04% p/v de PS-20; e entre cerca de 1 mg/mL e cerca de 2 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,5 a 5,6.
[00376] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende cerca de 10 mM de histidina.
[00377] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende cerca de 300 mM de sorbitol.
[00378] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende cerca de 0,04% (p/v) de PS-20.
[00379] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com-
preende cerca de 1 mg/mL de metionina.
[00380] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 1.800 mg do anticorpo anti-CD38; cerca de 30.000 U de rHuPH20; cerca de 10 mM de histidina; cerca de 300 mM de sorbitol; cerca de 0,04 % (p/v) de PS-20; e cerca de 1 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
[00381] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38; cerca de 2.000 U/mL de rHuPH20; cerca de 10 mM de histidina; cerca de 300 mM de sorbitol; cerca de 0,04 % (p/v) de PS-20; e cerca de 1 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
[00382] A descrição também fornece um kit que compreende uma composição farmacêutica que compreende o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 e o anticorpo anti-CD38. Tratamento com anticorpos biespecíficos BCMAxCD3 em indivíduos recidivantes ou refratários
[00383] A descrição também fornece um método de tratamento de um câncer em um indivíduo, que compreende administrar uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo biespecífico BCMAxCD3 ao indivíduo para tratar o câncer, sendo que o indivíduo é recidivante ou refratário ao tratamento com um agente terapêutico anticâncer anterior.
[00384] Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 compreende um domínio de ligação a BCMA compreen-
dendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 23, a HCDR2 da SEQ ID NO: 24, a HCDR3 da SEQ ID NO: 25, a LCDR1 da SEQ ID NO: 26, a LCDR2 da SEQ ID NO: 27 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 28, e um domínio de liga- ção a CD3 que compreende a HCDR1 da SEQ ID NO: 33, a HCDR2 da SEQ ID NO: 34, a HCDR3 da SEQ ID NO: 35, a LCDR1 da SEQ ID NO: 36, a LCDR2 da SEQ ID NO: 37 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 38.
[00385] Em algumas modalidades, o domínio de ligação a BCMA compreende a VH da SEQ ID NO: 29 e a VL da SEQ ID NO: 30, e o do- mínio de ligação a CD3 compreende a VH da SEQ ID NO: 39 e a VL da SEQ ID NO: 40.
[00386] Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 é um isótipo IgG4 e compreende fenilalanina na posição 405 e arginina na posição 409 na HC1 e leucina na posição 405 e lisina na posição 409 na HC2, sendo que a numeração dos resíduos é feita de acordo com o índice EU.
[00387] Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 compreende adicionalmente prolina na posição 228, alanina na posição 234, e alanina na posição 235 tanto na HC1 quanto na HC2.
[00388] Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 compreende a HC1 da SEQ ID NO: 31, a LC1 da SEQ ID NO: 32, a HC2 da SEQ ID NO: 41 e a LC2 da SEQ ID NO: 42.
[00389] Em algumas modalidades, o câncer é uma malignidade hematológica.
[00390] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é um mieloma múltiplo.
[00391] Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo é um mielo- ma múltiplo de alto risco.
[00392] Em algumas modalidades, o indivíduo tendo o mieloma múltiplo de alto risco tem uma ou mais anomalias cromossômicas compreendendo:
t(4;14)(p16;q32); t(14;16)(q32;q23); del17p; 1qAmp; t(4;14)(p16;q32) e t(14;16)(q32;q23); t(4;14)(p16;q32) e del17p; t(14;16)(q32;q23) e del17p; ou t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) e del17p, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00393] Em algumas modalidades, o indivíduo é recidivante ou re- fratário ao tratamento com o anticorpo anti-CD38, lenalinomida, bor- tezomibe, pomalidomida, carfilzomibe, elotozumabe, ixazomibe, mel- falano ou talidomida, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00394] Em algumas modalidades, o indivíduo é recidivante ou re- fratário ao tratamento com lenalinomida. Em algumas modalidades, o indivíduo é recidivante ou refratário ao tratamento com bortezomibe. Em algumas modalidades, o indivíduo é recidivante ou refratário ao tratamento com pomalidomida. Em algumas modalidades, o indivíduo é recidivante ou refratário ao tratamento com carfilzomibe. Em algu- mas modalidades, o indivíduo é recidivante ou refratário ao tratamento com elotozumabe. Em algumas modalidades, o indivíduo é recidivante ou refratário ao tratamento com ixazomibe. Em algumas modalidades, o indivíduo é recidivante ou refratário ao tratamento com melfalano. Em algumas modalidades, o indivíduo é recidivante ou refratário ao tratamento com talidomida.
[00395] Em algumas modalidades, o indivíduo é recidivante ao tra- tamento com o anticorpo anti-CD38.
[00396] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compreen- de a HCDR1 da SEQ ID NO: 6, a HCDR2 da SEQ ID NO: 7, a HCDR3 da SEQ ID NO: 8, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO:
10, e a LCDR3 da SEQ ID NO: 11.
[00397] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende a VH da SEQ ID NO: 4 e a VL da SEQ ID NO: 5.
[00398] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é um isó- tipo IgG1.
[00399] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende a HC da SEQ ID NO: 12 e a LC da SEQ ID NO: 13.
[00400] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende a VH da SEQ ID NO: 14 e a VL da SEQ ID NO: 15; a VH da SEQ ID NO: 16 e a VL da SEQ ID NO: 17; a VH da SEQ ID NO: 18 e a VL da SEQ ID NO: 19; ou a VH da SEQ ID NO: 20 e a VL da SEQ ID NO: 21.
[00401] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é um isó- tipo IgG1.
[00402] Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano.
[00403] Em algumas modalidades, o método compreende adicional- mente administrar ao indivíduo uma ou mais terapias anticâncer.
[00404] Em algumas modalidades, a uma ou mais terapias anticân- cer é selecionada do grupo que consiste em transplante autólogo de células-tronco (ASCT), radiação, cirurgia, um agente quimioterápico, um agente imunomodulador, e uma terapia de câncer direcionada.
[00405] Em algumas modalidades, a uma ou mais terapias anticâncer é selecionada do grupo que consiste em lenalidomida, talidomida, poma- lidomida, bortezomibe, carfilzomibe, elotozumabe, ixazomibe, melfalano, prednisona ou dexametasona, ou qualquer combinação dos mesmos. Terapias de combinação com agentes terapêuticos de redireciona- mento de células T que se ligam a GPRC5D e anticorpos anti-CD38
[00406] A descrição também fornece um método de tratamento de um câncer em um indivíduo, que compreende administrar ao indiví-
duo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêuti- co de redirecionamento de células T que se liga a GPRC5D e um an- ticorpo anti-CD38 para tratar o câncer.
[00407] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é adminis- trado ao indivíduo antes da administração do agente terapêutico de redi- recionamento de células T que se liga ao GPRC5D.
[00408] Em algumas modalidades, o indivíduo é recidivante ou refra- tário ao tratamento com um agente terapêutico anticâncer anterior.
[00409] Em algumas modalidades, o câncer é um câncer que GPRC5D.
[00410] Em algumas modalidades, o câncer que expressa GPRC5D é uma malignidade hematológica ou um tumor sólido.
[00411] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é uma leucemia, um linfoma, ou um mieloma múltiplo.
[00412] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é leu- cemia. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é o linfo- ma. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é o mieloma múltiplo.
[00413] Em algumas modalidades, o tumor sólido é um câncer de ovário, um câncer de pulmão, um câncer de estômago, um câncer de próstata, um carcinoma renal, um câncer de fígado, um câncer pancráti- co, um câncer de cólon, um câncer esofágico, um câncer de bexiga, um carcinoma cervical ou um melanoma maligno.
[00414] Foi revelado que GPRC5D se expressa nesses tumores, con- sulte, por exemplo, a publicação de patente internacional n° WO2018/147245.
[00415] Em algumas modalidades, o indivíduo é recidivante ou re- fratário ao tratamento com o anticorpo anti-CD38, lenalinomida, bor- tezomibe, pomalidomida, carfilzomibe, elotozumabe, ixazomibe, mel- falano ou talidomida, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00416] Em algumas modalidades, o indivíduo é recidivante ou refra- tário ao tratamento com lenalinomida. Em algumas modalidades, o indi- víduo é recidivante ou refratário ao tratamento com bortezomibe. Em algumas modalidades, o indivíduo é recidivante ou refratário ao trata- mento com pomalidomida. Em algumas modalidades, o indivíduo é re- cidivante ou refratário ao tratamento com carfilzomibe. Em algumas modalidades, o indivíduo é recidivante ou refratário ao tratamento com elotozumabe. Em algumas modalidades, o indivíduo é recidivante ou refratário ao tratamento com ixazomibe. Em algumas modalidades, o indivíduo é recidivante ou refratário ao tratamento com melfalano. Em algumas modalidades, o indivíduo é recidivante ou refratário ao trata- mento com talidomida. Em algumas modalidades, o indivíduo é recidi- vante ou refratário ao tratamento com o anticorpo anti-CD38.
[00417] Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo é um mieloma múltiplo recém-diagnosticado.
[00418] Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo é um mieloma múltiplo recidivante ou refratário.
[00419] Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo é um mielo- ma múltiplo de alto risco.
[00420] Em algumas modalidades, o indivíduo tendo o mieloma múltiplo de alto risco tem uma ou mais anomalias cromossômicas compreendendo: t(4;14)(p16;q32); t(14;16)(q32;q23); del17p; 1qAmp; t(4;14)(p16;q32) e t(14;16)(q32;q23); t(4;14)(p16;q32) e del17p; t(14;16)(q32;q23) e del17p; ou t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) e del17p, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00421] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redire- cionamento de células T se liga a CD3, CD3 épsilon (CD3ε), CD8, KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195, ou NKG2C.
[00422] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T compreende um domínio de ligação a GPRC5D compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 43, a HCDR2 da SEQ ID NO: 44, a HCDR3 da SEQ ID NO: 45, a LCDR1 da SEQ ID NO: 46, a LCDR2 da SEQ ID NO: 47 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 48, e um domí- nio de ligação a CD3 compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 33, a HCDR2 da SEQ ID NO: 34, a HCDR3 da SEQ ID NO: 35, a LCDR1 da SEQ ID NO: 36, a LCDR2 da SEQ ID NO: 37 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 38.
[00423] Em algumas modalidades, o domínio de ligação a GPRC5D compreende a VH da SEQ ID NO: 49 e a VL da SEQ ID NO: 50, e o domínio de ligação a CD3 compreende a VH da SEQ ID NO: 39 e a VL da SEQ ID NO: 40.
[00424] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T que se liga a GPRC5D é um anticorpo multies- pecífico, um CAR ou uma célula T que expressa o CAR.
[00425] Em algumas modalidades, o anticorpo multiespecífico é um isótipo IgG1, um isótipo IgG2, um isótipo IgG3 ou um isótipo IgG4.
[00426] Em algumas modalidades, o anticorpo multiespecífico é o isótipo IgG1. Em algumas modalidades, o anticorpo multiespecífico é o isótipo IgG2. Em algumas modalidades, o anticorpo multiespecífico é o isótipo IgG3. Em algumas modalidades, o anticorpo multiespecífi- co é o isótipo IgG4.
[00427] Em algumas modalidades, o anticorpo multiespecífico compreende uma ou mais substituições de Fc que reduz a ligação do anticorpo multiespecífico a um receptor Fcγ (FcγR).
[00428] Em algumas modalidades, a uma ou mais substituições de Fc é selecionada do grupo que consiste em F234A/L235A em IgG4, L234A/L235A em IgG1, V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S em IgG2, F234A/L235A em IgG4, S228P/F234A/L235A em IgG4, N297A em todos os isótipos da Ig, V234A/G237A em IgG2, K214T/E233P/L234V/L235A/G236- deletado/A327G/P331A/D365E/L358M em IgG1, H268Q/V309L/A330S/P331S em IgG2, S267E/L328F em IgG1, L234F/L235E/D265A em IgG1, L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S em IgG1, S228P/F234A/L235A/G237A/P238S em IgG4 e S228P/F234A/L235A/G236-deletado/G237A/P238S em IgG4, sendo que a numeração do resíduo é feita de acordo com o índice EU.
[00429] Em algumas modalidades, o anticorpo multiespecífico com- preende adicionalmente uma substituição S228P.
[00430] Em algumas modalidades, o anticorpo multiespecífico com- preende uma ou mais substituições assimétricas em um primeiro do- mínio de CH3 ou em um segundo domínio de CH3, ou tanto no primei- ro domínio de CH3 quanto no segundo domínio de CH3.
[00431] Em algumas modalidades, uma ou mais substituições assi- métricas é selecionada do grupo que consiste em F450L/K409R, tipo sel- vagem/F409L_R409K, T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S e T366W/T366S_L368A_Y407V, L351Y_F405A_Y407V/T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, Y407A/T366A_K409F e T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W.
[00432] Em algumas modalidades, o anticorpo multiespecífico compreende a HC1 da SEQ ID NO: 51, a LC1 da SEQ ID NO: 52, a HC2 da SEQ ID NO: 41 e a LC2 da SEQ ID NO: 42.
[00433] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compreen- de a HCDR1 da SEQ ID NO: 6, a HCDR2 da SEQ ID NO: 7, a HCDR3 da SEQ ID NO: 8, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO: 10, e a LCDR3 da SEQ ID NO: 11.
[00434] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende a VH da SEQ ID NO: 4 e a VL da SEQ ID NO: 5.
[00435] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é um isó- tipo IgG1.
[00436] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende a HC da SEQ ID NO: 12 e a LC da SEQ ID NO: 13.
[00437] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende a VH da SEQ ID NO: 14 e a VL da SEQ ID NO: 15; a VH da SEQ ID NO: 16 e a VL da SEQ ID NO: 17; a VH da SEQ ID NO: 18 e a VL da SEQ ID NO: 19; ou a VH da SEQ ID NO: 20 e a VL da SEQ ID NO: 21.
[00438] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é um isó- tipo IgG1.
[00439] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é admi- nistrado em uma dose de entre cerca de 8 mg/kg e cerca de 16 mg/kg.
[00440] Em algumas modalidades, o anticorpo de redirecionamen- to de células T que se liga a GPRC5D e anticorpo anti-CD38 são ad- ministrados através de uma injeção intravenosa.
[00441] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redirecio- namento de células T que se liga ao GPRC5D é administrado através de uma injeção intravenosa e o anticorpo anti-CD38 é administrado através de uma injeção subcutânea.
[00442] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T que se liga a GPRC5D e o anticorpo anti-CD38 é administrado por uma injeção subcutânea.
[00443] Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano.
[00444] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T que se liga a GPRC5D é um anticorpo biespe- cífico GPRC5DxCD3.
[00445] Em algumas modalidades, o método compreende adicional- mente administrar ao indivíduo uma ou mais terapias anticâncer.
[00446] Em algumas modalidades, a uma ou mais terapias anticân- cer é selecionada do grupo que consiste em transplante autólogo de células-tronco (ASCT), radiação, cirurgia, um agente quimioterápico, um agente imunomodulador, e uma terapia de câncer direcionada.
[00447] Em algumas modalidades, a uma ou mais terapias anti- câncer é selecionada do grupo que consiste em lenalidomida, talido- mida, pomalidomida, bortezomibe, carfilzomibe, elotozumabe, ixa- zomibe, melfalano, dexametasona ou prednisona.
[00448] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é admi- nistrado ou fornecido para administração em uma composição farma- cêutica que compreende entre cerca de 20 mg/mL a cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38 em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorbato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00449] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é adminis- trado ou fornecido para administração em uma composição farmacêutica que compreende cerca de 1.800 mg/mL do anticorpo anti-CD38 e cerca de 30.000 U/mL de rHuPH20.
[00450] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é adminis-
trado ou fornecido para administração em uma composição farmacêutica que compreende cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38 e cerca de
2.000 U/mL de rHuPH20.
[00451] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é adminis- trado ou fornecido para administração em uma composição farmacêutica que compreende entre cerca de 100 mg/mL e cerca de 120 mg/mL do anticor- po anti-CD38; entre cerca de 5 mM e cerca de 15 mM de histidina; entre cerca de 100 mM e cerca de 300 mM de sorbitol; entre cerca de 0,01% p/v e cerca de 0,04% p/v de PS-20; e entre cerca de 1 mg/mL e cerca de 2 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,5 a 5,6.
[00452] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é adminis- trado ou fornecido para administração em uma composição farmacêutica que compreende cerca de 1.800 mg do anticorpo anti-CD38; cerca de 30.000 U de rHuPH20; cerca de 10 mM de histidina; cerca de 300 mM de sorbitol; cerca de 0,04 % (p/v) de PS-20; e cerca de 1 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
[00453] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é adminis- trado ou fornecido para administração em uma composição farmacêutica que compreende cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38; cerca de 2.000 U/mL de rHuPH20; cerca de 10 mM de histidina; cerca de 300 mM de sorbitol; cerca de 0,04 % (p/v) de PS-20; e cerca de 1 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
[00454] A descrição também fornece uma combinação farmacêuti- ca que compreende um anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 com- preendendo um domínio de ligação a GPRC5D compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 43, a HCDR2 da SEQ ID NO: 44, a HCDR3 da SEQ ID NO: 45, a LCDR1 da SEQ ID NO: 46, a LCDR2 da SEQ ID NO: 47 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 48, e um domínio de ligação a CD3 compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 33, a HCDR2 da SEQ ID NO: 34, a HCDR3 da SEQ ID NO: 35, a LCDR1 da SEQ ID NO: 36, a LCDR2 da SEQ ID NO: 37 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 38 e um anticorpo anti-CD38 que compreende a HCDR1 da SEQ ID NO: 6, a HCDR2 da SEQ ID NO: 7, a HCDR3 da SEQ ID NO: 8, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO: 10, e a LCDR3 da SEQ ID NO: 11.
[00455] Em algumas modalidades, o domínio de ligação a GPRC5D compreende a VH da SEQ ID NO: 49 e a VL da SEQ ID NO: 50, e o domínio de ligação a CD3 compreende a VH da SEQ ID NO: 39 e a VL da SEQ ID NO: 40 e o anticorpo anti-CD38 compreende a VH da SEQ ID NO: 4 e a VL da SEQ ID NO: 5.
[00456] Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 compreende a HC1 da SEQ ID NO: 51, a LC1 da SEQ ID NO: 52, a HC2 da SEQ ID NO: 41 e a LC2 da SEQ ID NO: 42 e o anticorpo anti-CD38 compreende a HC da SEQ ID NO: 12 e a LC da SEQ ID NO: 13.
[00457] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica é uma combinação não fixa.
[00458] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica com- preende de cerca de 20 mg/mL a cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti- CD38 em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissor-
bato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00459] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica com- preende cerca de 1.800 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 30.000 U de rHuPH20.
[00460] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica com- preende cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38 e cerca de 2.000 U/mL de rHuPH20.
[00461] Em certas modalidades, a combinação farmacêutica compre- ende adicionalmente um ou mais excipientes.
[00462] Em algumas modalidades, o um ou mais excipientes é histidi- na, metionina, sorbitol ou polissorbato-20 (PS-20), ou qualquer combina- ção dos mesmos.
[00463] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 100 mg/mL e cerca de 120 mg/mL do anticor- po anti-CD38; entre cerca de 5 mM e cerca de 15 mM de histidina; entre cerca de 100 mM e cerca de 300 mM de sorbitol; entre cerca de 0,01% p/v e cerca de 0,04% p/v de PS-20; e entre cerca de 1 mg/mL e cerca de 2 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,5 a 5,6.
[00464] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica com- preende cerca de 10 mM de histidina.
[00465] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica com- preende cerca de 300 mM de sorbitol.
[00466] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica com- preende cerca de 0,04% (p/v) de PS-20.
[00467] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica com- preende cerca de 1 mg/mL de metionina.
[00468] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica compreende cerca de 1.800 mg do anticorpo anti-CD38; cerca de 30.000 U de rHuPH20; cerca de 10 mM de histidina; cerca de 300 mM de sorbitol; cerca de 0,04 % (p/v) de PS-20; e cerca de 1 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
[00469] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica compreende cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38; cerca de 2.000 U/mL de rHuPH20; cerca de 10 mM de histidina; cerca de 300 mM de sorbitol; cerca de 0,04 % (p/v) de PS-20; e cerca de 1 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
[00470] A descrição também fornece uma combinação farmacêuti- ca que compreende o agente terapêutico de redirecionamento de cé- lulas T que se liga a GPRC5D e o anticorpo anti-CD38. Tratamento com anticorpos biespecíficos GPRC5DxCD3 em indivíduos recidivantes ou refratários
[00471] A descrição também fornece um método para tratar um câncer em um indivíduo, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 para o indivíduo para tratar o câncer, sendo que o indivíduo é recidi- vante ou refratário ao tratamento com um terapêutico anticâncer ante- rior.
[00472] Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 compreende um domínio de ligação a GPRC5D com- preendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 43, a HCDR2 da SEQ ID NO: 44, a HCDR3 da SEQ ID NO: 45, a LCDR1 da SEQ ID NO: 46, a
LCDR2 da SEQ ID NO: 47 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 48, e um domí- nio de ligação a CD3 compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 33, a HCDR2 da SEQ ID NO: 34, a HCDR3 da SEQ ID NO: 35, a LCDR1 da SEQ ID NO: 36, a LCDR2 da SEQ ID NO: 37 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 38.
[00473] Em algumas modalidades, o domínio de ligação a GPRC5D compreende a VH da SEQ ID NO: 49 e a VL da SEQ ID NO: 50, e o domínio de ligação a CD3 compreende a VH da SEQ ID NO: 39 e a VL da SEQ ID NO: 40.
[00474] Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 é um isótipo IgG4 e compreende fenilalanina na posi- ção 405 e arginina na posição 409 na HC1 e leucina na posição 405 e lisina na posição 409 na HC2, sendo que a numeração dos resíduos é feita de acordo com o índice EU.
[00475] Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 compreende adicionalmente prolina na posição 228, ala- nina na posição 234, e alanina na posição 235 tanto na HC1 quanto na HC2.
[00476] Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 compreende a HC1 da SEQ ID NO: 51, a LC1 da SEQ ID NO: 52, a HC2 da SEQ ID NO: 41 e a LC2 da SEQ ID NO: 42.
[00477] Em algumas modalidades, o câncer é uma malignidade hematológica ou um tumor sólido.
[00478] Em algumas modalidades, o câncer é um mieloma múltiplo, um linfoma, um melanoma, um câncer de mama, um câncer endome- trial, um câncer de ovário, um câncer de pulmão, câncer de estômago, câncer de próstata, um carcinoma renal, um câncer de fígado, câncer pancreático, câncer de cólon, um câncer de esôfago, um câncer de bexiga ou um carcinoma cervical.
[00479] Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo é um mielo-
ma múltiplo de alto risco.
[00480] Em algumas modalidades, o indivíduo tendo o mieloma múltiplo de alto risco tem uma ou mais anomalias cromossômicas compreendendo: t(4;14)(p16;q32); t(14;16)(q32;q23); del17p; 1qAmp; t(4;14)(p16;q32) e t(14;16)(q32;q23); t(4;14)(p16;q32) e del17p; t(14;16)(q32;q23) e del17p; ou t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) e del17p, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00481] Em algumas modalidades, o indivíduo é refratário ou reci- divante ao tratamento com o anticorpo anti-CD38, lenalinomida, bor- tezomibe, pomalidomida, carfilzomibe, elotozumabe, ixazomibe, mel- falano ou talidomida, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00482] Em algumas modalidades, o indivíduo é recidivante ou refra- tário ao tratamento com o anticorpo anti-CD38.
[00483] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compreen- de a HCDR1 da SEQ ID NO: 6, a HCDR2 da SEQ ID NO: 7, a HCDR3 da SEQ ID NO: 8, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO: 10, e a LCDR3 da SEQ ID NO: 11.
[00484] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende a VH da SEQ ID NO: 4 e a VL da SEQ ID NO: 5.
[00485] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é um isó- tipo IgG1.
[00486] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende a HC da SEQ ID NO: 12 e a LC da SEQ ID NO: 13.
[00487] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre-
ende a VH da SEQ ID NO: 14 e a VL da SEQ ID NO: 15; a VH da SEQ ID NO: 16 e a VL da SEQ ID NO: 17; a VH da SEQ ID NO: 18 e a VL da SEQ ID NO: 19; ou a VH da SEQ ID NO: 20 e a VL da SEQ ID NO: 21.
[00488] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é um isó- tipo IgG1.
[00489] Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano.
[00490] Em algumas modalidades, o método compreende adicional- mente administrar ao indivíduo uma ou mais terapias anticâncer.
[00491] Em algumas modalidades, a uma ou mais terapias anticân- cer é selecionada do grupo que consiste em transplante autólogo de células-tronco (ASCT), radiação, cirurgia, um agente quimioterápico, um agente imunomodulador, e uma terapia de câncer direcionada.
[00492] Em algumas modalidades, a uma ou mais terapias anticân- cer é selecionada do grupo que consiste em lenalidomida, talidomida, pomalidomida, bortezomibe, carfilzomibe, elotozumabr, ixazomibe, melfalano, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, hidroxidaunoru- bicina, prednisona, rituximabe, imatinibe, dasatinibe, nilotinibe, bosuti- nibe, ponatinibe, bafetinibe, sacaratinibe, tozasertibe ou danusertibe, citarabina, daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, hidroxiureia, de- citabina, cladribina, fludarabina, topotecano, etoposídeo 6-tioguanina, corticosteroide, metotrexato, 6-mercaptopurina, azacitidina, trióxido de arsênio e ácido all-trans-retinoico, ou qualquer combinação dos mes- mos. Terapias de combinação com agentes terapêuticos de redireciona- mento de células T que se ligam a CD19 e anticorpos anti-CD38
[00493] A descrição também fornece um método de tratamento de um câncer em um indivíduo, que compreende administrar ao indiví- duo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêuti-
co de redirecionamento de células T que se liga ao CD19 e um anti- corpo anti-CD38 para tratar o câncer.
[00494] Em algumas modalidades, o indivíduo foi tratado com um anticorpo anti-CD38 antes da administração do agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga ao CD19.
[00495] A descrição também fornece um método para aumentar a eficácia de um agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a CD19 em um indivíduo tendo um câncer, que compreen- de administrar ao indivíduo um anticorpo anti-CD38 antes da adminis- tração do agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga ao CD19.
[00496] Em algumas modalidades, o indivíduo é recidivante ou refra- tário ao tratamento com um agente terapêutico anticâncer anterior.
[00497] Em algumas modalidades, o câncer é uma malignidade hematológica ou um tumor sólido.
[00498] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma, uma malignidade de células B, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, um DLBLC, um LF, um LCA, um linfoma de células B da zona marginal (MZL), um linfoma de tecido linfático associado à mucosa (MALT), uma CLL, uma ALL, uma AML, macroglobulinemia de Waldenstrom ou um linfoma de células T.
[00499] Em algumas modalidades, o tumor sólido é um câncer de pulmão, um câncer de fígado, um câncer cervical, um câncer de cólon, um câncer de mama, um câncer de ovário, um câncer pancreático, um melanoma, um glioblastoma, um câncer de próstata, um câncer de esô- fago ou um câncer gástrico. O documento WO2019057124A1 revela cânceres que são sensíveis ao tratamento com agentes terapêuticos de redirecionamento de células T que se ligam a CD19.
[00500] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redire- cionamento de células T se liga a CD3, CD3 épsilon (CD3ε), CD8,
KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195, ou NKG2C.
[00501] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redire- cionamento de células T que se liga a CD19 compreende um domínio de ligação a CD19 de blinatumomabe, axicabtagene ciloleucel, tisa- genlecleucel-t, inebilizumabe, lisocabtagene maraleucel, XmAb-5574, CIK-CAR.CD19, ICTCAR-011, IM-19, JCAR-014, loncastuximabe te- sirina, MB-CART2019.1, OXS-1550, PBCAR-0191, PCAR-019, PCAR-119, Senl-001, TI-1007, XmAb-5871, PTG-01, PZ01, Senl_1904A, Senl_1904B, UCART-19, CSG-CD19, DI-B4, ET-190, GC-007F ou GC-022.
[00502] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T que se liga a CD19 compreende blinatumoma- be, axicabtagene ciloleucel, tisagenlecleucel-t, inebilizumabe, lisocab- tagene maraleucel, XmAb-5574, CIK-CAR.CD19, ICTCAR-011, IM-19, JCAR-014, loncastuximabe tesirina, MB-CART2019.1, OXS-1550, PBCAR-0191, PCAR-019, PCAR-119, Senl-001, TI-1007, XmAb-5871, PTG-01, PZ01, Senl_1904A, Senl_1904B, UCART-19, CSG-CD19, DI- B4, ET-190, GC-007F ou GC-022.
[00503] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T que se liga a CD19 é um anticorpo multiespecí- fico, um CAR ou uma célula T que expressa o CAR.
[00504] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compreen- de a HCDR1 da SEQ ID NO: 6, a HCDR2 da SEQ ID NO: 7, a HCDR3 da SEQ ID NO: 8, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO: 10, e a LCDR3 da SEQ ID NO: 11.
[00505] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende a VH da SEQ ID NO: 4 e a VL da SEQ ID NO: 5.
[00506] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é um isó- tipo IgG1.
[00507] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende a HC da SEQ ID NO: 12 e a LC da SEQ ID NO: 13.
[00508] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende a VH da SEQ ID NO: 14 e a VL da SEQ ID NO: 15; a VH da SEQ ID NO: 16 e a VL da SEQ ID NO: 17; a VH da SEQ ID NO: 18 e a VL da SEQ ID NO: 19; ou a VH da SEQ ID NO: 20 e a VL da SEQ ID NO: 21.
[00509] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é um isó- tipo IgG1.
[00510] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é admi- nistrado em uma dose de entre cerca de 8 mg/kg e cerca de 16 mg/kg.
[00511] Em algumas modalidades, o anticorpo de redirecionamen- to de células T que se liga a CD19 e ao anticorpo anti-CD38 são ad- ministrados através de uma injeção intravenosa.
[00512] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T que se liga ao CD19 é administrado através de uma injeção intravenosa e o anticorpo anti-CD38 é administrado através de uma injeção subcutânea.
[00513] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T que se liga a CD19 e ao anticorpo anti-CD38 são administrados por uma injeção subcutânea.
[00514] Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano.
[00515] Em algumas modalidades, o agente terapêutico de redireci- onamento de células T é o anticorpo biespecífico CD19xCD3.
[00516] Em algumas modalidades, o método compreende adicional- mente administrar ao indivíduo uma ou mais terapias anticâncer.
[00517] Em algumas modalidades, a uma ou mais terapias anticân- cer é selecionada do grupo que consiste em transplante autólogo de células-tronco (ASCT), radiação, cirurgia, um agente quimioterápico, um agente imunomodulador, e uma terapia de câncer direcionada.
[00518] A descrição também fornece uma combinação farmacêutica que compreende um anticorpo biespecífico CD19xCD3 compreendendo blinatumomabe da SEQ ID NO: 53 e um anticorpo anti-CD38 que com- preende a HCDR1 da SEQ ID NO: 6, a HCDR2 da SEQ ID NO: 7, a HCDR3 da SEQ ID NO: 8, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO: 10, e a LCDR3 da SEQ ID NO: 11.
[00519] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende a VH da SEQ ID NO: 4 e a VL da SEQ ID NO: 5.
[00520] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende a HC da SEQ ID NO: 12 e a LC da SEQ ID NO: 13.
[00521] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica é uma combinação não fixa.
[00522] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica com- preende de cerca de 20 mg/mL a cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti- CD38 em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissor- bato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00523] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica com- preende cerca de 1.800 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 30.000 U de rHuPH20.
[00524] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica com- preende cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38 e cerca de 2.000 U/mL de rHuPH20.
[00525] Em certas modalidades, a combinação farmacêutica compre- ende adicionalmente um ou mais excipientes.
[00526] Em algumas modalidades, o um ou mais excipientes é histidi- na, metionina, sorbitol ou polissorbato-20 (PS-20), ou qualquer combina- ção dos mesmos.
[00527] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica compreende entre cerca de 100 mg/mL e cerca de 120 mg/mL do anticor- po anti-CD38; entre cerca de 5 mM e cerca de 15 mM de histidina; entre cerca de 100 mM e cerca de 300 mM de sorbitol; entre cerca de 0,01% p/v e cerca de 0,04% p/v de PS-20; e entre cerca de 1 mg/mL e cerca de 2 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,5 a 5,6.
[00528] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica compreende cerca de 10 mM de histidina.
[00529] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica com- preende cerca de 300 mM de sorbitol.
[00530] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica com- preende cerca de 0,04% (p/v) de PS-20.
[00531] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica com- preende cerca de 1 mg/mL de metionina.
[00532] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica compreende cerca de 1.800 mg do anticorpo anti-CD38; cerca de 30.000 U de rHuPH20; cerca de 10 mM de histidina; cerca de 300 mM de sorbitol; cerca de 0,04 % (p/v) de PS-20; e cerca de 1 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
[00533] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica compreende cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38; cerca de 2.000 U/mL de rHuPH20;
cerca de 10 mM de histidina; cerca de 300 mM de sorbitol; cerca de 0,04 % (p/v) de PS-20; e cerca de 1 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
[00534] Em algumas modalidades, a combinação farmacêutica compreende 35 mcg de blinatumomabe formulado com monoidrato de ácido cítrico (3,35 mg), cloridrato de lisina (23,23 mg), polissorbato 80 (0,64 mg), trealose di-hidratado (95,5 mg), e hidróxido de sódio para ajustar o pH para 7,0.
[00535] Em algumas modalidades, o blinatumomabe é reconstitui- ção com 3 mL de água estéril sem conservante para injeção, USP.
[00536] Um kit compreendendo a combinação farmacêutica com- preendendo blinatumomabe da SEQ ID NO: 53 e um anticorpo anti- CD38 que compreende a HCDR1 da SEQ ID NO: 6, a HCDR2 da SEQ ID NO: 7, a HCDR3 da SEQ ID NO: 8, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO: 10, e a LCDR3 da SEQ ID NO: 11. Agentes terapêuticos de redirecionamento de células T Anticorpos multiespecíficos
[00537] Os agentes terapêuticos de redirecionamento de células T podem ser uma molécula multiespecífica como um anticorpo biespecífi- co. Vários formatos multiespecíficos e/ou biespecíficos os formatos des- critos na presente invenção e incluem moléculas de direcionamento dual do tipo IgG recombinantes, nas quais cada um dos dois lados da molécu- la, contém o fragmento Fab ou parte do fragmento Fab de ao menos dois anticorpos diferentes; moléculas de fusão com IgG, sendo que os anti- corpos IgG de comprimento total são integrados a um fragmento Fab ex- tra ou partes do fragmento Fab; moléculas de fusão Fc, em que as molé- culas Fv de cadeia única ou diacorpos estabilizados são fusionados a domínios constantes de cadeia pesada, regiões Fc ou partes das mes- mas; moléculas de fusão Fab, sendo que diferentes fragmentos Fab são fusionados juntos; anticorpos com base em ScFv e diacorpos e de cadeia pesada (por exemplo, anticorpos de domínio, nanocorpos) em que dife- rentes moléculas Fv de cadeia única ou diferentes diacorpos ou diferen- tes anticorpos de cadeia pesada (por exemplo, anticorpos de domínio, nanocorpos) são fusionados entre si ou a uma outra proteína ou molécu- la carreadora, ou anticorpos multiespecíficos gerados pela troca de bra- ços. Formatos multiespecíficos e/ou biespecíficos exemplificadores inclu- em moléculas de direcionamento dual que incluem (DT)-Ig de direciona- mento dual (GSK/Domantis), Two-in-one Antibody (Genentech) e mAb2 (F-Star), domínio variável dual (DVD)-Ig (Abbott), Ts2Ab (MedImmu- ne/AZ) e BsAb (Zymogenetics), HERCULES (Biogen Idec) e TvAb (Ro- che), ScFv/Fc Fusions (Academic Institution), SCORPION (Emergent Bi- oSolutions/Trubion, Zymogenetics/BMS) e tecnologia de redirecionamen- to de afinidade dupla (Fc-DART) (MacroGenics), F(ab)2 (Meda- rex/AMGEN), Dual-Action ou Bis-Fab (Genentech), Dock-and-Lock (DNL) (ImmunoMedics), Bivalent Bispecific (Biotecnol) e Fab-Fv (UCB-Celltech), acoplador biespecífico de células T (BiTE) (Micromet), diacorpo em série (Tandab) (Affimed), tecnologia de redirecionamento de afinidade dupla (DART) (MacroGenics), diacorpo de cadeia única (Academic), anticorpos semelhantes a TCR (AIT, ReceptorLogics), Fusão ScFv de albumina sé- rica humana (Merrimack) e COMBODY (Epigen Biotech), nanocorpos de direcionamento dual (Ablynx), anticorpos de domínio apenas de cadeia pesada de direcionamento dual. Vários formatos de anticorpos biespecí- ficos foram descritos, por exemplo, em Chames e Baty (2009) Curr Opin Drug Disc Dev 12: 276 e em Nunez-Prado et al., (2015) Drug Discovery Today 20(5):588-594. Métodos de geração de anticorpos usados nos métodos da invenção
[00538] Os anticorpos usados nos métodos da invenção que se li- gam antígenos específicos podem também ser selecionados de novo, por exemplo, a partir de uma biblioteca de exibição de fago, onde o fago é manipulado para expressar imunoglobulinas humanas ou partes respectivas como Fabs, anticorpos de cadeia única (scFv) ou regiões variáveis de anticorpo não pareadas ou pareadas (Knappik et al., J Mol Biol 296:57 a 86, 2000; Krebs et al., J Immunol Meth 254:67-84, 2001; Vaughan et al., Nature Biotechnology 14:309-14, 1996; Sheets et al., PITAS (USA) 95:6157-62, 1998; Hoogenboom and Winter, J Mol Biol 227:381, 1991; Marks et al., J Mol Biol 222:581, 1991). Bibliotecas de exibição de fago que expressam regiões variáveis de cadeia leve e pesada de anticorpos como proteínas de fusão com a proteína de re- vestimento de bacteriófago pIX, conforme descrito em Shi et al. (2010) J. Mol. Biol. 397:385-96 e patente internacional US n° WO2009/085462. As bibliotecas de anticorpos podem ser triadas quanto a ligação ao domínio desejado, como o domínio extracelular BCMA, CD3, CD38, CD123, CD19, CD33, PSMA ou TMEFF2 e os clones positivos obtidos podem ser adicionalmente caracterizados, e os Fabs isolados dos lisados do clone, e subsequentemente clonados como anticorpos de comprimento total. Tais métodos de expressão de fago para isolar anticorpos humanos são estabelecidos na técnica. Consulte, por exemplo: patente US n° 5.223.409; patente US n°
5.403.484; patente US n° 5.571.698; patente US n° 5.427.908; patente US n° 5.580.717; patente US n° 5.969.108; patente US n° 6.172.197; patente US n° 5.885.793; patente US n° 6.521.404; patente US n°
6.544.731; patente US n° 6.555.313; patente US n° 6.582.915; e pa- tente US n° 6.593.081.
[00539] Os anticorpos biespecíficos podem ser gerados in vitro em um ambiente livre de células através da introdução de mutações assimé- tricas nas regiões de CH3 de dois anticorpos homodiméricos monoespe- cíficos e da formação do anticorpo heterodimérico biespecífico de dois anticorpos homodiméricos monoespecíficos parentais em condições re- dutoras para permitir a isomerização da ligação de dissulfeto de acordo com os métodos descritos na publicação de patente internacional n° WO2011/131746. Nos métodos da presente invenção, dois anticorpos mono-específicos bivalentes são modificados para ter certas substitui- ções no domínio CH3 que promovem a estabilidade do heterodímero; os anticorpos são incubados juntos sob condições redutoras suficientes pa- ra permitir que as cisteínas na região da dobradiça sofram isomerização da ligação de dissulfeto; gerando, assim, o anticorpo biespecífico pela troca do braço do Fab. As condições de incubação param ser idealmente restauradas para não redutoras. Agentes redutores exemplificadores que podem ser usados são 2-mercaptoetilamina (2-MEA), ditiotreitol (DTT), ditioeritritol (DTE), glutationa, tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP), L-cisteína e beta-mercaptoetanol, de preferência, um agente redutor selecionado do grupo que consiste em: 2-mercaptoetilamina, ditiotreitol e tris(2- carboxietil)fosfina. Por exemplo, a incubação durante pelo menos 90 min, a uma temperatura de pelo menos 20°C na presença de 25 mM de 2- MEA ou na presença de pelo menos 0,5 mM de ditiotreitol a um pH 5-8, por exemplo pH 7,0 ou pH 7,4, pode ser usada.
[00540] Mutações CH3 exemplificadoras que podem ser usadas em uma primeira cadeia pesada e em uma segunda cadeia pesada do anticorpo biespecífico são K409R e/ou F405L.
[00541] Mutações CH3 adicionais que podem ser usados incluem tecnologias como mutações Duobody® (Genmab), mutações Knob- in-Hole (Genentech), mutações eletrostaticamente-complementares ("electrostatically-matched") (Chugai, Amgen, NovoNordisk, Onco- med), the Strand Exchange Engineered Domain body (SEEDbody) (EMD Serono), e outras mutações assimétricas (por exemplo, Zymeworks).
[00542] As mutações Duobody® (Genmab) são reveladas, por exem- plo, em US9150663 e US2014/0303356 e incluem as mutações F405L/K409R, tipo selvagem/F405L_R409K,
T350I_K370T_F405L/K409R, K370W/K409R, D399AFGHILMNRSTVWY/K409R, T366ADEFGHILMQVY/K409R, L368ADEGHNRSTVQ/K409AGRH, D399FHKRQ/K409AGRH, F405IKLSTVW/K409AGRH e Y407LWQ/K409AGRH.
[00543] As mutações knob-in-hole são reveladas, por exemplo, em WO1996/027011 e incluem mutações na interface da região CH3 na qual um aminoácido com uma pequena cadeia lateral (cavidade) é introduzida na primeira região CH3 e um aminoácido com uma gran- de cadeia lateral (protuberância) é introduzido na segunda região CH3, resultando em interação preferencial entre a primeira região CH3 e a segunda região CH3. As mutações de região CH3 exemplifi- cadoras que formam uma protuberância e uma cavidade são T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S e T366W/T366S_L368A_Y407V.
[00544] A formação do heterodímero de cadeia pesada pode ser promovida mediante o uso de interações eletrostáticas através da substi- tuição de resíduos carregados positivamente na primeira região CH3 e resíduos negativamente carregados na segunda região CH3 conforme descrito em US2010/0015133, US2009/0182127, US2010/028637 ou US2011/0123532.
[00545] Outras mutações assimétricas que pode ser usada para promover da heterodimerização da cadeia pesada são L351Y_F405A_Y407V/T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, Y407A/T366A_K409F, ou T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W confor- me descrito em US2012/0149876 ou US2013/0195849.
[00546] As mutações SEEDbody envolvem substituição de resíduos IgG selecionados com resíduos IgA para favorecer a heterodimerização chai pesada conforme descrito em US20070287170.
[00547] Outras mutações exemplificadoras que podem ser usadas são R409D_K370E/D399K_E357K, S354C_T366W/Y349C _ T366S_L368A_Y407V, Y349C_T366W/S354C_T366S_L368A_Y407V, T366K/L351D, L351K/Y349E, L351K/Y349D, L351K/L368E, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, K392D/D399K, K392D/E356K, K253E_D282K_K322D/D239K_E240K_K292D, K392D_K409D/D356K_D399K conforme descrito em WO2007/147901, WO 2011/143545, WO2013157954, WO2013096291 e US2018/0118849.
[00548] Estruturas biespecíficas ou multiespecíficas adicionais que podem ser usadas como agentes terapêuticos de redirecionamento de células T incluem imunoglobulinas de domínio variável duais (DVD) (pu- blicação da patente internacional No. WO2009/134776; DVDs são anti- corpos de comprimento total que compreendem a cadeia pesada tendo uma estrutura VH1-ligante-VH2-CH e a cadeia leve tendo a estrutura VL1-ligante-VL2-CL; Ligante opcional), ou estruturas que incluem vários domínios de dimerização para conectar os dois braços do anticorpo com especificidades diferentes, como os domínios do zíper da leucina ou de dimerização do colágeno (publicação de patente internacional n° WO2012/022811, patente US n° 5.932.448; patente US n° 6.833.441), dois ou mais anticorpos de domínio (dAbs) conjugados juntos, diacorpos, anticorpos apenas de cadeia pesada como anticorpos camelídeos e anti- corpos camelídeos manipulados, direcionamento duplo (DT)-Ig (GSK/Domantis), Two-in-one Antibody (Genentech), Cross-linked Mabs (Karmanos Cancer Center), mAb2 (F-Star) e CovX-body (CovX/Pfizer), IgG-like Bispecific (InnClone/Eli Lilly), Ts2Ab (MedImmune/AZ) e BsAb (Zymogenetics), HERCULES (Biogen Idec) e TvAb (Roche), ScFv/Fc Fu- sions (Academic Institution), SCORPION (Emergent BioSoluti-
ons/Trubion, Zymogenetics/BMS), Dual Affinity Retargeting Technology (Fc-DART) (MacroGenics) e Dual(ScFv)2-Fab (National Research Center for Antibody Medicine--China), Dual-Action ou Bis-Fab (Genentech), Dock-and-Lock (DNL) (ImmunoMedics), Bivalent Bispecific (Biotecnol) e Fab-Fv (UCB-Celltech). Anticorpos ScFv, com base em diacorpos e de domínio incluem, mas não se limitam a, acoplador biespecífico de células T (BiTE) (Micromet), diacorpo em série (Tandab) (Affimed), tecnologia de redirecionamento de afinidade dupla (DART) (MacroGenics), diacorpo de cadeia única (Academic), anticorpos semelhantes a TCR (AIT, Receptor- Logics), Fusão ScFv albumina sérica humana (Merrimack) e COMBODY (Epigen Biotech), nanocorpos de direcionamento duplo (Ablynx), anticor- pos de domínio apenas de cadeia pesada de direcionamento dual. Manipulação de Fc de anticorpos
[00549] A região Fc dos agentes terapêuticos de redirecionamento de células T, como os anticorpos biespecíficos ou multiespecíficos ou os anticorpos anti-CD38 podem compreende ao menos uma substitui- ção na região Fc que reduz a ligação dos agentes terapêuticos de redi- recionamento de células T a um receptor de ativação Fcγ (FcγR) e/ou reduz as funções efetoras de Fc como a ligação de C1q, a citotoxici- dade dependente de complemento (CDC), a citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpo (ADCC) ou a fagocitose (ADCP).
[00550] As posições Fc que podem ser substituídas para reduzir a ligação do Fc ao FcγR de ativação e subsequentemente reduzir a função efetora são as substituições L234A/L235A em IgG1, V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S na IgG2, F234A/L235A em IgG4, S228P/F234A/L235A na IgG4, N297A em todos os isótipos da Ig, V234A/G237A na IgG2, K214T/E233P/L234V/L235A/G236 - deleta- do/A327G/P331A/D365E/L358M em IgG1, H268Q/V309L/A330S/P331S em IgG2, S267E/L328F em IgG1, L234F/L235E/D265A em IgG1,
L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S em IgG1, S228P/F234A/L235A/G237A/P238S e, IgG4, e S228P/F234A/L235A/G236-deletado/G237A/P238S em IgG4.
[00551] As substituições de Fc que podem ser usadas para reduzir CDC é uma substituição K322A.
[00552] Uma substituição S228P bem conhecida pode adicional- mente ser feita em anticorpos IgG4 para melhorar a estabilidade de IgG4.
[00553] Uma IgG1 de tipo selvagem exemplificadora compreende uma sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 103. SEQ ID NO: 103:
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTK VDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTP EVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTP PVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK
[00554] Uma IgG4 de tipo selvagem exemplificadora compreende uma sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 104. SEQ ID NO: 104:
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTK VDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLP PSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL DSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL SLGK
[00555] A "citotoxicidade celular dependente de anticorpo", "cito- toxicidade mediada por célula dependente de anticorpo" ou "CCDA" é um mecanismo para induzir morte celular que depende da interação das cé- lulas-alvo revestidas com anticorpo com células efetoras que possuem atividade lítica, como células natural killer (NK), monócitos, macrófagos e neutrófilos através de receptores gama Fc (FcγR) expressos sobre as células efetoras. Por exemplo, células NK expressam FcγRIIIa, enquanto que os monócitos expressam FcγRI, FcγRII e FcγRIIIa. A atividade de ADCC dos anticorpos pode ser avaliada com o uso de um ensaio in vitro com o uso de células que expressam a proteína à qual o anticorpo se liga como células-alvo e células NK como células efetoras. A citólise pode ser detectada pela liberação do marcador (por exemplo, substratos radioati- vos, corantes fluorescentes ou proteínas intracelulares naturais) proveni- ente das células lisadas. Em um ensaio exemplificador, as células-alvo são usadas com uma razão entre células-alvo e células efetoras de 1:4. As células-alvo são pré-identificadas com BATDA e combinada com célu- las efetoras e o anticorpo de teste. As amostras são incubadas durante 2 horas e a lise celular medida pela medição de BATDA liberado no sobre- nadante. Os dados são normalizados para citotoxicidade máxima com 0,67% de Triton X-100 (Sigma Aldrich) e controle mínimo determinado pela liberação espontânea de BATDA das células-alvo na ausência de qualquer anticorpo.
[00556] A "fagocitose celular dependente de anticorpo" ("FCDA") se refere a um mecanismo de eliminação das células-alvo revestidas com anticorpo por internalização por células fagocíticas, como macrófa- gos ou células dendríticas. O ADCP pode ser avaliado com o uso de ma- crófagos derivados de monócitos como células efetoras e células que expressam a proteína à qual o anticorpo se liga como células-alvo tam- bém manipuladas para expressar GFP ou outra molécula identificada. Em um ensaio exemplificador, razão entre células efetoras:células-alvo pode ser, por exemplo, 4:1. As células efetoras podem ser incubadas com as células alvo por 4 horas com ou sem o anticorpo da invenção. Após a incubação, as células podem ser separadas usando acutase. Os macrófagos podem ser identificados com anticorpos anti-CD11b e anti- CD14 acoplados a uma etiqueta fluorescente, e o percentual de fagocito- se pode ser determinado com base na % de fluorescência de GFP nos macrófagos CD11+CD14+ com o uso de métodos padrão.
[00557] "Citotoxidade dependente de complemento", ou "CDC", se refere a um mecanismo de indução da morte celular no qual o do- mínio efetor Fc de um anticorpo ligado ao alvo se liga e ativa o com- ponente do complemento C1q, que por sua vez ativa a cascata de complemento levando à morte da célula-alvo. A ativação do comple- mento pode também resultar em deposição de componentes de com- plemento na superfície das células alvo que facilitam a CDC pela liga- ção de receptores de complemento (por exemplo, CR3) em leucócitos. A CDC pode ser medida, por exemplo, mediante o plaqueamento de células Daudi a 1×105 células/poço (50 µL/poço) em RPMI-B (RPMI suplementado com 1% de BSA), adição de 50 µL de anticorpos aos poços em uma concentração final entre 0 a 100 µg/mL, incubação da reação durante 15 minutos à temperatura ambiente, adição de 11 µL de uma mistura de soros humanos aos poços e a incubação da reação durante 45 min a 37 °C. A porcentagem (%) de células lisadas pode ser detectada como % de células marcadas com iodeto de propídio no ensaio FACS com o uso de métodos-padrão.
[00558] A ligação do anticorpo ao FcγR ou FcRn pode ser avaliada em células manipuladas para expressarem cada receptor com o uso de citometria de fluxo. Em um ensaio de ligação exemplificador, 2x1055 células por poço são semeadas em uma placa de 96 poços e bloquea- das em solução Tamponante de Coloração Suplementada com ASB (Albumina Sérica Bovina), (BD Biosciences, San Jose, EUA) durante 30 min a 4°C. As células são incubadas com um anticorpo de teste em gelo durante 1,5 horas a 4°C. Após serem lavadas duas vezes com o tam- pão de coloração suplementado com BSA, as células são incubadas com anticorpo secundário anti-IgG humana marcado com R-PE (R- Phycoerythrin, R-Ficoeritrina) (Jackson Immunoresearch Laboratories) durante 45 minutos a 4°C. As células são lavadas duas vezes em tam- pão de coloração e então ressuspensas em 150 µL de tampão de colo- ração contendo corante "DRAQ7 live/dead" diluído 1:200 (Cell Signaling Technology, Danvers, EUA). Sinais de PE e de DRAQ7 das células co- radas são detectados por citômetro de fluxo "Miltenyi Miltenyi MA- CSQuant" (Miltenyi Biotec, Auburn, EUA) com o uso do canal B2 e B4 respectivamente. As células vivas são agrupadas em janela de análise na exclusão DRAQ7 e os sinais de fluorescência média geométrica são determinados para ao menos 10.000 eventos vivos coletados. O softwa- re FlowJo (Tree Star) é usado para a análise. Os dados são plotados como o logaritmo da concentração dos anticorpos em função dos sinais de fluorescência média. A análise de regressão não linear é realizada. Receptores quiméricos de antígeno (CAR)
[00559] Os receptores quiméricos de antígeno (CARs) são recepto- res geneticamente manipulados. Estes receptores manipulados podem ser prontamente inseridos em e expressos por células imunes, incluin- do células T, de acordo com técnicas conhecidas na técnica. Com um CAR, um único do receptor pode ser programado para reconhecer um antígeno específico e, quando ligado a esse antígeno, ativar a célula imune para atacar e destruir a célula portando aquele antígeno. Quan- do esses antígenos existem em células tumorais, uma célula imune que expressa o CAR pode direcionar e matar a célula tumoral.
[00560] O CAR compreende tipicamente um domínio extracelular que se liga ao antígeno (por exemplo, neoantígeno de próstata), um ligante opcional, um domínio transmembranar e um domínio citosónico compre-
endendo um domínio coestimulador e/ou um domínio de sinalização.
[00561] O domínio extracelular de CAR pode conter qualquer poli- peptídeo que se ligue ao antígeno desejado (por exemplo, neoantí- geno de próstata). O domínio extracelular pode compreender um scFv, uma porção de um anticorpo ou um arcabouço alternativo. Os CARs podem também ser manipulado para ligar dois ou mais antíge- nos desejados que podem ser dispostos em tandem e separados por sequências ligantes. Por exemplo, um ou mais anticorpos de domínio, scFvs, anticorpos de llama VHH ou outros fragmentos de anticorpo apenas de VH podem ser organizados em tendem através de um li- gante para fornecer biespecificidade ou multiespecificidade ao CAR.
[00562] O domínio transmembranar de CAR pode ser derivado do domínio transmembranar de CD8, uma cadeia alfa, beta ou de um receptor de células RT, CD28, CD3 épsilon, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CDI la, CD18), ICOS (CD278), 4-1 BB (CD137), 4-1 BBL, GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRFI), CD160, CD1 9, IL2R be- ta, IL2R gama, IL7R a, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CDI Id, ITGAE, CD103, ITGAL, CDI la, LFA-1, ITGAM, CDI lb, ITGAX, CDI lc, ITGB1, CD29, ITGB2, CD1 8, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRT AM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Lyl08), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, NKG2D, e/ou NKG2C.
[00563] O domínio coestimulador intracelular do CAR pode ser deri- vado dos domínios intracelulares de uma ou mais moléculas coestimula- doras. Moléculas coestimuladoras são moléculas de superfície celular bem conhecidas diferentes receptores de antígeno ou receptores Fc que fornecem um segundo sinal necessário para ativação eficiente e função dos linfócitos T mediante ligação ao antígeno. Domínios coestimuladores exemplificadores que podem ser usados em CARs são domínios intrace- lular de 4-1BB, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CD54 (ICAM), CD83, CD134 (OX40), CD150 (SLAMF1), CD152 (CTLA4), CD223 (LAG3), CD270 (HVEM), CD278 (ICOS), DAP10, LAT, NKD2C SLP76, TRIM, e ZAP70.
[00564] O domínio de sinalização intracelular de CAR pode ser de- rivado dos domínios de sinalização de, por exemplo, ΟΌ3ζ, CD3ε, CD22, CD79a, CD66d ou CD39. "Domínio de sinalização intracelular" se refere à parte de um polipeptídeo de CAR que participa na trans- dução da mensagem de ligação eficaz de CAR a um antígeno-alvo no interior da célula efetora imune para induzir a função de célula efeto- ra, por exemplo, ativação, produção de citoquina, proliferação e ativi- dade citotóxica, incluindo a liberação de fatores citotóxicos à célula- alvo ligada a CAR, ou outras respostas celulares induzidas após a ligação do antígeno ao domínio extracelular de CAR.
[00565] O ligante opcional de CAR posicionado entre o domínio ex- tracelular e o domínio transmembranar pode ser um polipeptídeo de cerca de 2 a 100 aminoácidos de comprimento. O ligante pode incluir ou ser composto de resíduos flexíveis como glicina e serina, de modo que os domínios de proteína adjacentes estão livres para se moverem um em relação ao outro. Ligantes mais longos podem ser usados quando for desejável assegurar que dois domínios adjacentes não in- terfiram estericamente um com o outro. Os ligantes podem ser clivá- veis ou não cliváveis. Exemplos de ligantes cliváveis incluem ligantes 2A (por exemplo T2A), ligantes semelhantes a 2A ou equivalentes fun- cionais dos mesmos e combinações dos mesmos. O ligante pode tam- bém ser derivados de uma região de dobradiça ou porção da região de dobradiça de qualquer imunoglobulina.
[00566] Os CARs exemplificadores que podem ser usados são, por exemplo, CAR que contém um domínio extracelular que se liga a neoan- tígeno de próstata da invenção, domínio transmembranar de CD8 e um domínio de sinalização de CD3. Outros CARs exemplificadores contêm um domínio extracelular que se liga ao neoantígeno de próstata da in- venção, domínio transmembranar de CD8 ou CD28, domínio coestimula- dor de CD28, 41BB ou OX40 e domínio de sinalização de CD3.
[00567] Os CARs são gerados por técnicas padrão de biologia mole- cular. O domínio extracelular que se liga ao antígeno desejado pode ser derivado de anticorpos ou seus fragmentos de ligação a antígeno gera- dos com o uso das tecnologias aqui descritas.
[00568] Embora a invenção tenha sido descrita em termos gerais, as modalidades da invenção serão descritas adicionalmente nos exemplos a seguir, que não devem ser interpretados como limitadores do escopo das reivindicações. Modalidades adicionais da invenção
[00569] Abaixo são numeradas certas modalidades adicionais da invenção de acordo com as divulgações em outras partes do presente documento. As características das modalidades da invenção definidas acima, referem-se também a invenção revelada aqui a cada uma des- tas modalidades adicionais enumeradas.
[00570] Modalidade 1. Um anticorpo anti-CD38 para uso no tratamen- to de um indivíduo tendo um câncer em combinação com uma agente terapêutico de redirecionamento de células T.
[00571] Modalidade 2. Um anticorpo anti-CD38 para uso no aumen- to da eficácia de um agente terapêutico de redirecionamento de célu- las T em um indivíduo tendo um câncer.
[00572] Modalidade 3. Uso de um anticorpo anti-CD38 para a pre- paração de um medicamento ou uma composição farmacêutica para tratamento de um paciente com câncer, em combinação com um agente terapêutico de redirecionamento de células T.
[00573] Modalidade 4. Uso de um anticorpo anti-CD38 em combi- nação com um agente terapêutico de redirecionamento de células T, caracterizado em que ele serve para a preparar uma combinação útil para o tratamento de um indivíduo tendo um câncer em um paciente que precisa do mesmo.
[00574] Modalidade 5. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 4, sendo que o anticorpo anti- CD38 é administrado antes da administração do agente terapêutico de redirecionamento de células T.
[00575] Modalidade 6. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, em que o agente terapêu- tico de redirecionamento de células T se liga a BCMA, GPRC5D, CD33, CD123, CD19, PSMA, TMEFF2 ou CD20.
[00576] Modalidade 7. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 6, em que o agente terapêu- tico de redirecionamento de células T se liga a CD3, CD3 épsilon (CD3ε), CD8, KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195, ou NKG2C.
[00577] Modalidade 8. Anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 7, em que o agente terapêu- tico de redirecionamento de células T compreende um domínio de ligação a CD3 compreendendo uma região determinante de complementaridade da cadeia pesada 1 (HCDR1) da SEQ ID NO: 33, uma HCDR2 da SEQ ID NO: 34, uma HCDR3 da SEQ ID NO: 35, uma região determinante de complementaridade da cadeia leve 1 (LCDR1) da SEQ ID NO: 36, uma LCDR2 da SEQ ID NO: 37 e uma LCDR3 da SEQ ID NO: 38; uma região variável de cadeia pesada (VH) da SEQ ID NO: 39 e uma região variável de cadeia leve (VL) da SEQ ID NO: 40;
a HCDR1 da SEQ ID NO: 74, a HCDR2 da SEQ ID NO: 75, a HCDR3 da SEQ ID NO: 76, a LCDR1 da SEQ ID NO: 77, a LCDR2 da SEQ ID NO: 78 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 79; a VH da SEQ ID NO: 80 e a VL da SEQ ID NO: 81; a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 de um domínio de ligação a CD3 da SEQ ID NO: 53; ou a VH e a VL do domínio de ligação a CD3 da SEQ ID NO:
53.
[00578] Modalidade 9. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 8, em que o agente terapêu- tico de redirecionamento de células T compreende um domínio de ligação a BCMA compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 23, a HCDR2 da SEQ ID NO: 24, a HCDR3 da SEQ ID NO: 25, a LCDR1 da SEQ ID NO: 26, a LCDR2 da SEQ ID NO: 27 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 28, e um domínio de ligação a CD3 que com- preende a HCDR1 da SEQ ID NO: 33, a HCDR2 da SEQ ID NO: 34, a HCDR3 da SEQ ID NO: 35, a LCDR1 da SEQ ID NO: 36, a LCDR2 da SEQ ID NO: 37 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 38; e/ou o domínio de ligação a BCMA que compreende a VH da SEQ ID NO: 29 e a VL da SEQ ID NO: 30, e o domínio de ligação a CD3 que compreende a VH da SEQ ID NO: 39 e a VL da SEQ ID NO:
40.
[00579] Modalidade 10. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 9, em que o agente terapêutico de redirecionamento de células T compreende uma primeira cadeia pe- sada (HC)1) da SEQ ID NO: 31, uma primeira cadeia leve (LC1) da SEQ ID NO: 32, uma segunda cadeia pesada (HC2) da SEQ ID NO: 41, e uma segunda cadeia leve (LC2) da SEQ ID NO: 42.
[00580] Modalidade 11. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 10, em que o agente tera-
pêutico de redirecionamento de células T compreende um domínio de ligação a GPRC5D compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 43, a HCDR2 da SEQ ID NO: 44, a HCDR3 da SEQ ID NO: 45, a LCDR1 da SEQ ID NO: 46, a LCDR2 da SEQ ID NO: 47 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 48, e um domínio de ligação a CD3 compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 33, a HCDR2 da SEQ ID NO: 34, a HCDR3 da SEQ ID NO: 35, a LCDR1 da SEQ ID NO: 36, a LCDR2 da SEQ ID NO: 37 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 38; e/ou o domínio de ligação a GPRC5D compreendendo a VH da SEQ ID NO: 49 e a VL da SEQ ID NO: 50, e o domínio de ligação a CD3 compreendendo a VH da SEQ ID NO: 39 e a VL da SEQ ID NO
40.
[00581] Modalidade 12. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 11, em que o agente tera- pêutico de redirecionamento de células T compreende a HC1 da SEQ ID NO: 51, a LC1 da SEQ ID NO: 52, a HC2 da SEQ ID NO: 41, e a LC2 da SEQ ID NO: 42.
[00582] Modalidade 13. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 12, em que o agente tera- pêutico de redirecionamento de células T compreende um domínio de ligação a CD33 compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 84, a HCDR2 da SEQ ID NO: 85, a HCDR3 da SEQ ID NO: 86, a LCDR1 da SEQ ID NO: 87, a LCDR2 da SEQ ID NO: 88 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 89, e um domínio de ligação a CD3 com- preendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 74, a HCDR2 da SEQ ID NO: 75, a HCDR3 da SEQ ID NO: 76, a LCDR1 da SEQ ID NO: 77, a LCDR2 da SEQ ID NO: 78 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 79; e/ou o domínio de ligação a CD33 compreendendo a VH da SEQ ID NO: 90 e a VL da SEQ ID NO: 91, e o domínio de ligação a CD3 compreendendo a VH da SEQ ID NO: 80 e a VL da SEQ ID NO:
81.
[00583] Modalidade 14. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 13, em que o agente tera- pêutico de redirecionamento de células T compreende a HC1 da SEQ ID NO: 92, a LC1 da SEQ ID NO: 93, a HC2 da SEQ ID NO: 82 e a LC2 da SEQ ID NO: 83.
[00584] Modalidade 15. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 14, em que o agente tera- pêutico de redirecionamento de células T compreende um domínio de ligação a CD123 compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 94, a HCDR2 da SEQ ID NO: 95, a HCDR3 da SEQ ID NO: 96, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO: 10, e a LCDR3 da SEQ ID NO: 59, e um domínio de ligação a CD3 compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 33, a HCDR2 da SEQ ID NO: 34, a HCDR3 da SEQ ID NO: 35, a LCDR1 da SEQ ID NO: 36, a LCDR2 da SEQ ID NO: 37 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 38; e/ou o domínio de ligação a CD123 compreendendo a VH da SEQ ID NO: 100 e a VL da SEQ ID NO: 61, e o domínio de ligação a CD3 compreendendo a VH da SEQ ID NO: 39 e a VL da SEQ ID NO:
40.
[00585] Modalidade 16. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 15, em que o agente tera- pêutico de redirecionamento de células T compreende a HC1 da SEQ ID NO: 102, a LC1 da SEQ ID NO: 63, a HC2 da SEQ ID NO: 41 e a LC2 da SEQ ID NO: 42.
[00586] Modalidade 17. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 16, em que o agente tera- pêutico de redirecionamento de células T compreende um domínio de ligação a CD19 compreendendo a HCDR1,
a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 do domínio de ligação a CD19 da SEQ ID NO: 53 e um domínio de ligação a CD3 que compreende a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 do domínio de ligação a CD3 da SEQ ID NO 53; e/ou a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53.
[00587] Modalidade 18. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 17, em que o agente tera- pêutico de redirecionamento de células T compreende um domínio de ligação a PSMA compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 54, a HCDR2 da SEQ ID NO: 55, a HCDR3 da SEQ ID NO: 56, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO: 10, e a LCDR3 da SEQ ID NO: 59, e um domínio de ligação a CD3 com- preendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 33, a HCDR2 da SEQ ID NO: 34, a HCDR3 da SEQ ID NO: 35, a LCDR1 da SEQ ID NO: 36, a LCDR2 da SEQ ID NO: 37 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 38; e/ou o domínio de ligação a PSMA compreendendo a VH da SEQ ID NO: 60 e a VL da SEQ ID NO: 61, e o domínio de ligação a CD3 compreendendo a VH da SEQ ID NO: 39 e a VL da SEQ ID NO:
40.
[00588] Modalidade 19. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 18, em que o agente tera- pêutico de redirecionamento de células T compreende a HC1 da SEQ ID NO: 62, a LC1 da SEQ ID NO: 63, a HC2 da SEQ ID NO: 41 e a LC2 da SEQ ID NO: 42.
[00589] Modalidade 20. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 19, em que o agente tera- pêutico de redirecionamento de células T compreende um domínio de ligação a TMEFF2 compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 64, a HCDR2 da SEQ ID NO: 65, a HCDR3 da SEQ ID NO: 66, a LCDR1 da SEQ ID NO: 67, a LCDR2 da SEQ ID
NO: 68 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 69, e um domínio de ligação a CD3 compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 74, a HCDR2 da SEQ ID NO: 75, a HCDR3 da SEQ ID NO: 76, a LCDR1 da SEQ ID NO: 77, a LCDR2 da SEQ ID NO: 78 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 79; e/ou o domínio de ligação a TMEFF2 compreendendo a VH da SEQ ID NO: 70 e a VL da SEQ ID NO: 71, e o domínio de ligação a CD3 que compreende a VH da SEQ ID NO: 80 e a VL da SEQ ID NO:
81.
[00590] Modalidade 21. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 20, em que o agente tera- pêutico de redirecionamento de células T compreende a HC1 da SEQ ID NO: 72, a LC1 da SEQ ID NO: 73, a HC2 da SEQ ID NO: 82 e a LC2 da SEQ ID NO: 83.
[00591] Modalidade 22. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com a qualquer uma das modalidades 1 a 21, em que o agente tera- pêutico de redirecionamento de células T é um anticorpo multiespecí- fico, um receptor quimérico de antígeno (CAR), ou uma célula T com- preendendo o CAR.
[00592] Modalidade 23. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com a modalidade 22, em que o anticorpo multiespecífico é um isótipo IgG1, um isótipo IgG2, um isótipo IgG3 ou um isótipo IgG4.
[00593] Modalidade 24. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com a modalidade 22 ou 23, em que o anticorpo multiespecífico com- preende uma ou mais substituições de Fc que reduz a ligação do anti- corpo multiespecífico a um receptor Fcγ (FcγR).
[00594] Modalidade 25. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com a qualquer uma das modalidades 22 a 24, em que a uma ou mais substituições de Fc é selecionada do grupo que consiste em F234A/L235A em IgG4, L234A/L235A em IgG1, V234A/G237A/ P238S/H268A/V309L/A330S/P331S em IgG2, F234A/L235A em IgG4,
S228P/F234A/ L235A em IgG4, N297A em todos os isótipos da Ig, V234A/G237A em IgG2, K214T/E233P/ L234V/L235A/G236- deletado/A327G/P331A/D365E/L358M em IgG1, H268Q/V309L/A330S/P331S em IgG2, S267E/L328F em IgG1, L234F/L235E/D265A em IgG1, L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S em IgG1, S228P/F234A/L235A/G237A/P238S em IgG4 e S228P/F234A/L235A/G236-deletado/G237A/P238S em IgG4, sendo que a numeração do resíduo é feita de acordo com o índice EU.
[00595] Modalidade 26. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com a modalidade 25, em que o anticorpo multiespecífico compreen- de adicionalmente uma substituição S228P.
[00596] Modalidade 27. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 22 a 26, em que o anticorpo mul- tiespecífico compreende uma ou mais substituições assimétricas em um primeiro domínio de CH3 ou em um segundo domínio de CH3, ou tanto no primeiro domínio de CH3 quanto no segundo domínio de CH3.
[00597] Modalidade 28. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com a modalidade 27, em que a uma ou mais substituições assimétricas é selecionada do grupo que consiste em F450L/K409R, tipo selva- gem/F409L_R409K, T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S e T366W/T366S_L368A_Y407V, L351Y_F405A_Y407V/T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, Y407A/T366A_K409F e T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W.
[00598] Modalidade 29. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 28, em que o indivíduo tem um câncer recém-diagnosticado.
[00599] Modalidade 30. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 29, em que o indivíduo é re- cidivante ou refratário a uma terapia anticâncer anterior.
[00600] Modalidade 31. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 30, em que o câncer é uma malignidade hematológica ou um tumor sólido.
[00601] Modalidade 32. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 31, em que a malignidade hematológica é um mieloma múltiplo, um mieloma múltiplo assintomá- tico, uma gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS), uma leucemia linfoblástica aguda (ALL), um linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), um linfoma de Burkitt (BL), um linfoma fo- licular (FL), um linfoma de células do manto (MCL), macroglobulinemia de Waldenstrom, uma leucemia de células plasmáticas, uma amiloido- se de cadeia leve (AL), uma leucemia linfoblástica de células precurso- ras B, uma leucemia mieloide aguda (AML), uma síndrome mielodis- plásica (MDS), uma leucemia linfocítica crônica (CLL), uma malignida- de de célula B, uma leucemia mieloide crônica (CML), uma leucemia de células pilosas (HCL), uma neoplasia de células blásticas dendríti- cas plasmocitoides, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, um lin- foma de células B da zona marginal (MZL) ou um linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT), leucemia de células plasmáticas, linfoma anaplásico de grandes células (ALCL), leucemia ou linfoma.
[00602] Modalidade 33. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 32, em que o mieloma múlti- plo é um mieloma múltiplo recém-diagnosticado.
[00603] Modalidade 34. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 32, em que o mieloma múlti- plo é um mieloma múltiplo recidivante ou refratário.
[00604] Modalidade 35. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 34, em que o mieloma múlti- plo é um mieloma múltiplo de alto risco.
[00605] Modalidade 36. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com modalidade 35, em que o indivíduo tendo o mieloma múltiplo de alto risco tem uma ou mais anomalias cromossômicas compreenden- do: t(4;14)(p16;q32); t(14;16)(q32;q23); del17p; 1qAmp; t(4;14)(p16;q32) e t(14;16)(q32;q23); t(4;14)(p16;q32) e del17p; t(14;16)(q32;q23) e del17p; ou t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) e del17p, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00606] Modalidade 37. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 36, em que o mieloma múlti- plo é recidivante ou refratário ao tratamento com o anticorpo anti- CD38, lenalinomida, bortezomibe, pomalidomida, carfilzomibe, eloto- zumabe, ixazomibe, melfalano ou talidomida, ou qualquer combina- ção dos mesmos.
[00607] Modalidade 38. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 37, em que o tumor sólido é um câncer de próstata, um câncer de pulmão, um câncer de fígado, um câncer cervical, um câncer de cólon, um câncer de mama, um câncer de ovário, um câncer endometrial, um câncer pancreático, um melanoma, um glioblastoma, um câncer de esôfago, um câncer gás- trico, um câncer de estômago, um carcinoma renal, um câncer de có- lon, um câncer de bexiga, um carcinoma cervical, um melanoma, um carcinoma hepatocelular, um carcinoma de células renais, um carci- noma urotelial, um câncer de cabeça e pescoço, um glioma ou um glioblastoma.
[00608] Modalidade 39. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com a modalidade 38, em que o câncer de próstata é um câncer de prós- tata recidivante, refratário, maligno ou um câncer de próstata resistente à castração, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00609] Modalidade 40. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com a modalidade 32, em que a AML é AML com ao menos uma anomalia genética, AML com displasia multilinhagem, AML relaciona- da à terapia, AML não diferenciada, AML com maturação mínima, AML com maturação, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia mo- nocítica aguda, leucemia eritroide aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia basofílica aguda, panmielose aguda com fibrose ou sarcoma mieloide.
[00610] Modalidade 41. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com a modalidade 40, em que a ao menos uma anomalia genética é uma translocação entre os cromossomos 8 e 21, uma translocação ou uma inversão no cromossomo 16, uma translocação entre os cromos- somos 15 e 17, alterações no cromossomo 11, ou uma mutação na tirosina quinase 3 relacionada a fms (FLT3), nucleofosmina (NPM1), isocitrato desidrogenase 1(IDH1), isocitrato desidrogenase 2 (IDH2), DNA (citosina-5)-metiltransferase 3 (DNMT3A), proteína alfa estimula- dora de ligação a CCAAT (CEBPA), fator auxiliar de RNA nuclear pe- queno U2 1(U2AF1), acentuador da subunidade do complexo repres- sivo polycomb 2 (PRC2) de zeste 2 (EZH2), manutenção estrutural dos cromossomos 1A (SMC1A) ou manutenção estrutural dos cromosso- mos 3 (SMC3).
[00611] Modalidade 42. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com a modalidade 41, em que a ao menos uma anomalia genética é uma translocação t(8; 21)(q22; q22), uma invenção inv(16)(p13; q22), uma translocação t(16; 16)(p13; q22), uma translocação t(15; 17)(q22; q12), uma mutação FLT3-ITD, mutações R132H ou R100Q/R104V/F108L/R119Q/I130V em IDH1 ou mutações R140Q ou R172 em IDH2.
[00612] Modalidade 43. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com a modalidade 32, em que a ALL é ALL da linhagem de células B, ALL da linhagem de células T, ALL em adultos ou ALL pediátrica.
[00613] Modalidade 44. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com a modalidade 43, em que o indivíduo com ALL tem um cromos- somo Filadélfia ou é resistente ou adquiriu resistência ao tratamento com um inibidor de quinase BCR-ABL.
[00614] Modalidade 45. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 44, sendo que o anticorpo anti-CD38 compreende a HCDR1 da SEQ ID NO: 6, a HCDR2 da SEQ ID NO: 7, a HCDR3 da SEQ ID NO: 8, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO: 10, e a LCDR3 da SEQ ID NO: 11.
[00615] Modalidade 46. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 45, sendo que o anticorpo anti-CD38 compreende a VH da SEQ ID NO: 4 e a VL da SEQ ID NO:
5.
[00616] Modalidade 47. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 46, sendo que o anticorpo anti- CD38 é um isótipo IgG1.
[00617] Modalidade 48. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 47, sendo que o anticorpo anti-CD38 compreende a HC da SEQ ID NO: 12 e a LC da SEQ ID NO: 13.
[00618] Modalidade 49. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 44, sendo que o anticorpo anti-
CD38 compreende a VH da SEQ ID NO: 14 e a VL da SEQ ID NO: 15; a VH da SEQ ID NO: 16 e a VL da SEQ ID NO: 17; a VH da SEQ ID NO: 18 e a VL da SEQ ID NO: 19; ou a VH da SEQ ID NO: 20 e a VL da SEQ ID NO: 21.
[00619] Modalidade 50. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com a modalidade 49, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo IgG1.
[00620] Modalidade 51. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com a qualquer uma das modalidades 1 a 50, em que o agente tera- pêutico de redirecionamento de células T é um anticorpo biespecífico BCMAxCD3, um anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3, um anticorpo biespecífico CD33xCD3, um anticorpo biespecífico CD19xCD3, um anticorpo biespecífico CD123xCD3, um anticorpo biespecífico PSMAxCD3, ou um anticorpo biespecífico TMEFF2xCD3.
[00621] Modalidade 52. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 51, que compreende adicio- nalmente administrar ao indivíduo uma ou mais terapias anticâncer.
[00622] Modalidade 53. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 52, em que a uma ou mais terapias anticâncer é selecionada do grupo que consiste em transplan- te autólogo de células-tronco (ASCT), radiação, cirurgia, um agente quimioterápico, um agente imunomodulador, e uma terapia de câncer direcionada.
[00623] Modalidade 54. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 53, em que a uma ou mais terapias anticâncer é selecionada do grupo que consiste em lenalido- mida, talidomida, pomalidomida, bortezomibe, carfilzomibe, elotozu- mabe, ixazomibe, melfalano, dexametasona, vincristina, ciclofosfami- da, hidroxidaunorubicina, prednisona, rituximabe, imatinibe, dasatinibe,
nilotinibe, bosutinibe, ponatinibe, bafetinibe, sacaratinibe, tozasertibe ou danusertibe, citarabina, daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, hidroxiureia, decitabina, cladribina, fludarabina, topotecano, etoposí- deo 6-tioguanina, corticosteroide, metotrexato, 6-mercaptopurina, aza- citidina, trióxido de arsênio e ácido all-trans-retinoico, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00624] Modalidade 55. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 54, em que o anticorpo anti- CD38 é administrado em uma dose de entre cerca de 8 mg/kg e cer- ca de 16 mg/kg.
[00625] Modalidade 56. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com a qualquer uma das modalidades 1 a 55, em que o anticorpo anti- CD38 é administrado ou fornecido para administração em uma com- posição farmacêutica que compreende entre cerca de 20 mg/mL e cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38 em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorbato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00626] Modalidade 57. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 53, em que o anticorpo anti- CD38 é administrado ou fornecido para administração em uma composi- ção farmacêutica que compreende cerca de 1.800 mg do anticorpo anti- CD38 e cerca de 30.000 U de rHuPH20.
[00627] Modalidade 58. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com a modalidade 57, em que o anticorpo anti-CD38 é administrado ou fornecido para administração em uma composição farmacêutica que compreende cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38 e cerca de
2.000 U/mL de rHuPH20.
[00628] Modalidade 59. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 57 a 58, em que o anticorpo anti-
CD38 é administrado ou fornecido para administração em uma composi- ção farmacêutica que compreende entre cerca de 5 mM e cerca de 15 mM de histidina; entre cerca de 100 mM e cerca de 300 mM de sorbitol; entre cerca de 0,01% p/v e cerca de 0,04% p/v de PS-20; e entre cerca de 1 mg/mL e cerca de 2 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,5 a 5,6.
[00629] Modalidade 60. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 57 a 59, em que o anticorpo anti- CD38 é administrado ou fornecido para administração em uma composi- ção farmacêutica que compreende cerca de 1.800 mg do anticorpo anti-CD38; cerca de 30.000 U de rHuPH20; cerca de 10 mM de histidina; cerca de 300 mM de sorbitol; cerca de 0,04 % (p/v) de PS-20; e cerca de 1 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
[00630] Modalidade 61. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 57 a 60, em que o anticorpo anti- CD38 é administrado ou fornecido para administração em uma composi- ção farmacêutica que compreende cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38; cerca de 2.000 U/mL de rHuPH20; cerca de 10 mM de histidina; cerca de 300 mM de sorbitol; cerca de 0,04 % (p/v) de PS-20; e cerca de 1 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
[00631] Modalidade 62. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso no tratamento de um indivíduo tendo um câncer, em combinação com um anticorpo antiCD38.
[00632] Modalidade 63. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com a modalidade 62, em que o indivíduo foi tratado com um anticorpo anti-CD38 antes da administração do anticorpo bi- específico BCMAxCD3.
[00633] Modalidade 64. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com a modalidade 62 ou 63, sendo que o anticorpo bies- pecífico BCMAxCD3 compreende um domínio de ligação a BCMA com- preendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 23, a HCDR2 da SEQ ID NO: 24, a HCDR3 da SEQ ID NO: 25, a LCDR1 da SEQ ID NO: 26, a LCDR2 da SEQ ID NO: 27 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 28, e um domínio de ligação a CD3 que compreende a HCDR1 da SEQ ID NO: 33, a HCDR2 da SEQ ID NO: 34, a HCDR3 da SEQ ID NO: 35, a LCDR1 da SEQ ID NO: 36, a LCDR2 da SEQ ID NO: 37 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 38.
[00634] Modalidade 65. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 62 a 64, sendo que o domínio de ligação a BCMA compreende a VH da SEQ ID NO: 29 e a VL da SEQ ID NO: 30, e o domínio de ligação a CD3 compreende a VH da SEQ ID NO: 39 e a VL da SEQ ID NO: 40.
[00635] Modalidade 66. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 62 a 65, em que o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 é um isótipo IgG4 e compreende feni- lalanina na posição 405 e arginina na posição 409 na HC1 e leucina na posição 405 e lisina na posição 409 na HC2, sendo que a numeração dos resíduos é feita de acordo com o índice EU.
[00636] Modalidade 67. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 62 a 66, sendo que o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 compreende adicionalmente prolina na posição 228, alanina na posição 234, e alanina na posição 235 tanto na HC1 quanto na HC2.
[00637] Modalidade 68. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 62 a 67, sendo que o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 compreende a HC1 da SEQ ID NO: 31, a LC1 da SEQ ID NO: 32, a HC2 da SEQ ID NO: 41 e a LC2 da SEQ ID NO: 42.
[00638] Modalidade 69. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3a pa- ra uso de acordo com qualquer uma das modalidades 62 a 68, em que o câncer é um câncer que expressa BCMA.
[00639] Modalidade 70. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 62 a 69, em que o câncer é uma malignidade hematológica.
[00640] Modalidade 71. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 62 a 70, em que o indivíduo é recidivanteo ou refratário ao tratamento com o anticorpo anti-CD38, lenalinomida, bortezomibe, pomalidomida, carfilzomibe, elotozumabe, ixazomibe, melfalano ou talidomida, ou qualquer com- binação dos mesmos.
[00641] Modalidade 72. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 62 a 71, em que o indivíduo é recidivante ou refratário ao tratamento com o anticorpo anti-CD38.
[00642] Modalidade 73. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 62 a 72, em que a malignidade hematológica é um mieloma múltiplo, mieloma, um DLBLC, um CLL, hipergamaglobulinemia de Waldenstrom ou linfoma não Hodgkin.
[00643] Modalidade 74. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com a modalidade 73, em que o mieloma múltiplo é um mieloma múltiplo recém-diagnosticado.
[00644] Modalidade 75. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com a modalidade 74, em que o mieloma múltiplo é um mieloma múltiplo recidivante ou refratário.
[00645] Modalidade 76. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com a modalidade 74, em que o mieloma múltiplo é um mieloma múltiplo de alto risco.
[00646] Modalidade 77. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com a modalidade 76, em que o indivíduo tendo o mi- eloma múltiplo de alto risco tem uma ou mais anomalias cromossômi- cas compreendendo: t(4;14)(p16;q32); t(14;16)(q32;q23); del17p; 1qAmp; t(4;14)(p16;q32) e t(14;16)(q32;q23); t(4;14)(p16;q32) e del17p; t(14;16)(q32;q23) e del17p; ou t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) e del17p, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00647] Modalidade 78. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 62 a 77, em que o anticorpo anti-CD38 compreende a HCDR1 da SEQ ID NO: 6, a HCDR2 da SEQ ID NO: 7, a HCDR3 da SEQ ID NO: 8, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO: 10, e a LCDR3 da SEQ ID NO: 11.
[00648] Modalidade 79. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 62 a 78, em que o anticorpo anti-CD38 compreende a VH da SEQ ID NO: 4 e a VL da SEQ ID NO: 5.
[00649] Modalidade 80. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 62 a 79, em que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo IgG1.
[00650] Modalidade 81. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 62 a 80, em que o anticorpo anti-CD38 compreende a HC da SEQ ID NO: 12 e a LC da SEQ ID NO: 13.
[00651] Modalidade 82. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 62 a 77, em que o anticorpo anti-CD38 compreende a VH da SEQ ID NO: 14 e a VL da SEQ ID NO: 15; a VH da SEQ ID NO: 16 e a VL da SEQ ID NO: 17; a VH da SEQ ID NO: 18 e a VL da SEQ ID NO: 19; ou a VH da SEQ ID NO: 20 e a VL da SEQ ID NO: 21.
[00652] Modalidade 83. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com a modalidade 82, em que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo IgG1.
[00653] Modalidade 84. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 62 a 83, em que o anticorpo anti-CD38 é administrado em uma dose de entre cerca de 8 mg/kg e cerca de 16 mg/kg.
[00654] Modalidade 85. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 62 a 84, sendo que o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 e o anticorpo anti-CD38 são administrados através de uma injeção intravenosa.
[00655] Modalidade 86. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 62 a 84, sendo que o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 é administrado através de uma injeção intravenosa e o anticorpo anti-CD38 é administrado atra- vés de uma injeção subcutânea.
[00656] Modalidade 87. O anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 62 a 86, em que o indivíduo é um ser humano.
[00657] Modalidade 88. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 62 a 87, que compreende adicionalmente administrar ao indivíduo uma ou mais terapias anticâncer.
[00658] Modalidade 89. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com a modalidade 88, em que a uma ou mais terapias anticâncer é selecionada do grupo que consiste em transplante autó- logo de células-tronco (ASCT), radiação, cirurgia, um agente quimiote- rápico, um agente imunomodulador, e uma terapia de câncer direcio- nada.
[00659] Modalidade 90. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 88 a 89, em que a uma ou mais terapias anticâncer é selecionada do grupo que consiste em lenalidomida, talidomida, pomalidomida, bortezomibe, carfilzomi- be, elotozumabe, ixazomibe, melfalano, prednisona ou dexametaso- na, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00660] Modalidade 91. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 62 a 90, em que o anticorpo anti-CD38 é administrado ou fornecido para administração em uma composição farmacêutica que compreende entre cerca de 20 mg/mL e cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38 em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorbato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00661] Modalidade 92. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 62 a 90, em que o anticorpo anti-CD38 é administrado ou fornecido para administração em uma composição farmacêutica que compreende cerca de 1.800 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 30.000 U de rHuPH20.
[00662] Modalidade 93. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com a modalidade 92, em que o anticorpo anti-CD38 é administrado ou fornecido para administração em uma composição farmacêutica que compreende cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti- CD38 e cerca de 2.000 U/mL de rHuPH20.
[00663] Modalidade 94. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 92 a 93, em que o anticorpo anti-CD38 é administrado ou fornecido para administração em uma composição farmacêutica que compreende entre cerca de 5 mM e cerca de 15 mM de histidina; entre cerca de 100 mM e cerca de 300 mM de sorbitol; entre cerca de 0,01% p/v e cerca de 0,04% p/v de PS-20; e entre cerca de 1 mg/mL e cerca de 2 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,5 a 5,6.
[00664] Modalidade 95. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 92 a 94, em que o anticorpo anti-CD38 é administrado ou fornecido para administração em uma composição farmacêutica que compreende cerca de 1.800 mg do anticorpo anti-CD38; cerca de 30.000 U de rHuPH20; cerca de 10 mM de histidina; cerca de 300 mM de sorbitol; cerca de 0,04 % (p/v) de PS-20; e cerca de 1 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
[00665] Modalidade 96. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 92 a 95, em que o anticorpo anti-CD38 é administrado ou fornecido para administração em uma composição farmacêutica que compreende cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38; cerca de 2.000 U/mL de rHuPH20; cerca de 10 mM de histidina;
cerca de 300 mM de sorbitol; cerca de 0,04 % (p/v) de PS-20; e cerca de 1 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
[00666] Modalidade 97. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso no tratamento de um indivíduo tendo câncer, sendo que o indivíduo é recidivante ou refratário ao tratamento com um agente terapêutico anti- câncer anterior.
[00667] Modalidade 98. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com a modalidade 97, sendo que o anticorpo biespecí- fico BCMAxCD3 compreende um domínio de ligação a BCMA compre- endendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 23, a HCDR2 da SEQ ID NO: 24, a HCDR3 da SEQ ID NO: 25, a LCDR1 da SEQ ID NO: 26, a LCDR2 da SEQ ID NO: 27 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 28, e um domínio de liga- ção a CD3 que compreende a HCDR1 da SEQ ID NO: 33, a HCDR2 da SEQ ID NO: 34, a HCDR3 da SEQ ID NO: 35, a LCDR1 da SEQ ID NO: 36, a LCDR2 da SEQ ID NO: 37 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 38.
[00668] Modalidade 99. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com a modalidade 97 ou 98 em que o domínio de liga- ção a BCMA compreende a VH da SEQ ID NO: 29 e a VL da SEQ ID NO: 30, e o domínio de ligação a CD3 compreende a VH da SEQ ID NO: 39 e a VL da SEQ ID NO: 40.
[00669] Modalidade 100. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 pa- ra uso de acordo com qualquer uma das modalidades 97 a 99, sendo que o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 é um isótipo IgG4 e com- preende fenilalanina na posição 405 e arginina na posição 409 na HC1 e leucina na posição 405 e lisina na posição 409 na HC2, sendo que a numeração dos resíduos é feita de acordo com o índice EU.
[00670] Modalidade 101. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com a modalidade 100, sendo que o anticorpo biespecífi- co BCMAxCD3 compreende adicionalmente prolina na posição 228, ala-
nina na posição 234, e alanina na posição 235 tanto na HC1 quanto na HC2.
[00671] Modalidade 102. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 97 a 101, sendo que o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 compreende a HC1 da SEQ ID NO: 31, a LC1 da SEQ ID NO: 32, a HC2 da SEQ ID NO: 41 e a LC2 da SEQ ID NO: 42.
[00672] Modalidade 103. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 97 a 102, em que o câncer uma malignidade hematológica.
[00673] Modalidade 104. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 pa- ra uso de acordo com a modalidade 103, em que a malignidade he- matológica é um mieloma múltiplo.
[00674] Modalidade 105. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 pa- ra uso de acordo com a modalidade 104, em que o mieloma múltiplo é um mieloma múltiplo de alto risco.
[00675] Modalidade 106. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com a modalidade 105, em que o indivíduo tendo o mi- eloma múltiplo de alto risco tem uma ou mais anomalias cromossômi- cas compreendendo: t(4;14)(p16;q32); t(14;16)(q32;q23); del17p; 1qAmp; t(4;14)(p16;q32) e t(14;16)(q32;q23); t(4;14)(p16;q32) e del17p; t(14;16)(q32;q23) e del17p; ou t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) e del17p, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00676] Modalidade 107. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 pa-
ra uso de acordo com qualquer uma das modalidades 97 a 106, em que o indivíduo é refratário ou recidivante ao tratamento com o anti- corpo anti-CD38, lenalinomida, bortezomibe, pomalidomida, carfil- zomibe, elotozumabe, ixazomibe, melfalano ou talidomida, ou qual- quer combinação dos mesmos.
[00677] Modalidade 108. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 pa- ra uso de acordo qualquer uma das modalidades 97 a 107, em que o indivíduo é recidivante ao tratamento com o anticorpo anti-CD38.
[00678] Modalidade 109. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 pa- ra uso de acordo com qualquer uma das modalidades 97 a 108, em que o anticorpo anti-CD38 compreende a HCDR1 da SEQ ID NO: 6, a HCDR2 da SEQ ID NO: 7, a HCDR3 da SEQ ID NO: 8, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO: 10, e a LCDR3 da SEQ ID NO: 11.
[00679] Modalidade 110. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 pa- ra uso de acordo com qualquer uma das modalidades 97 a 109, em que o anticorpo anti-CD38 compreende a VH da SEQ ID NO: 4 e a VL da SEQ ID NO: 5.
[00680] Modalidade 111. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 pa- ra uso de acordo com qualquer uma das modalidades 97 a 110, em que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo IgG1.
[00681] Modalidade 112. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 pa- ra uso de acordo com qualquer uma das modalidades 97 a 111, em que o anticorpo anti-CD38 compreende a HC da SEQ ID NO: 12 e a LC da SEQ ID NO: 13.
[00682] Modalidade 113. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 pa- ra uso de acordo com qualquer uma das modalidades 97 a 108, em que o anticorpo anti-CD38 compreende a VH da SEQ ID NO: 14 e a VL da SEQ ID NO: 15; a VH da SEQ ID NO: 16 e a VL da SEQ ID NO: 17;
a VH da SEQ ID NO: 18 e a VL da SEQ ID NO: 19; ou a VH da SEQ ID NO: 20 e a VL da SEQ ID NO: 21.
[00683] Modalidade 114. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com a modalidade 113, em que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo IgG1.
[00684] Modalidade 115. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 97 a 114, em que o indivíduo é um ser humano.
[00685] Modalidade 116. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 97 a 115, que com- preende adicionalmente administrar ao indivíduo uma ou mais terapias anticâncer.
[00686] Modalidade 117. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com a modalidade 116, em que a uma ou mais terapias anticâncer é selecionada do grupo que consiste em transplante autó- logo de células-tronco (ASCT), radiação, cirurgia, um agente quimiote- rápico, um agente imunomodulador, e uma terapia de câncer direcio- nada.
[00687] Modalidade 118. O anticorpo biespecífico BCMAxCD3 para uso de acordo com a modalidade 116, em que a uma ou mais terapias anticâncer é selecionada do grupo que consiste em lenalidomida, talido- mida, pomalidomida, bortezomibe, carfilzomibe, elotozumabe, ixazomibe, melfalano, prednisona ou dexametasona, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00688] Modalidade 119. Uma composição farmacêutica que com- preende um anticorpo biespecífico BCMAxCD3 compreendendo um domínio de ligação a BCMA que compreende a VH da SEQ ID NO: 29 e a VL da SEQ ID NO: 30 e um domínio de ligação a CD3 que compreende a VH da SEQ ID NO: 39 e a VL da SEQ ID NO: 40, e um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 4 e a VL da SEQ ID NO: 5.
[00689] Modalidade 120. A composição farmacêutica da modalidade 119, em que o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 compreende a HC1 da SEQ ID NO: 31, a LC1 da SEQ ID NO: 32, a HC2 da SEQ ID NO: 41 e a LC2 da SEQ ID NO: 42 e o anticorpo anti-CD38 compreende a HC da SEQ ID NO: 12 e a LC da SEQ ID NO: 13.
[00690] Modalidade 121. A composição farmacêutica da modalida- de 119 ou 120, que é uma combinação não fixa.
[00691] Modalidade 122. A composição farmacêutica da modalida- de 121, que compreende de cerca de 20 mg/mL a cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38 em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorbato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00692] Modalidade 123. A composição farmacêutica da modalidade 121, que compreende cerca de 1.800 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 30.000 U de rHuPH20.
[00693] Modalidade 124. A composição farmacêutica da modalida- de 123, que compreende cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38 e cerca de 2.000 U/mL de rHuPH20.
[00694] Modalidade 125. A composição farmacêutica da modalidade 124, que compreende adicionalmente um ou mais excipientes.
[00695] Modalidade 126. A composição farmacêutica da modalida- de 125, em que o um ou mais excipientes é histidina, metionina, sor- bitol ou polissorbato-20 (PS-20), ou qualquer combinação dos mes- mos.
[00696] Modalidade 127. A composição farmacêutica da modalida- de 126, sendo que a composição farmacêutica compreende entre cerca de 100 mg/mL e cerca de 120 mg/mL do anticor- po anti-CD38;
entre cerca de 5 mM e cerca de 15 mM de histidina; entre cerca de 100 mM e cerca de 300 mM de sorbitol; entre cerca de 0,01% p/v e cerca de 0,04% p/v de PS-20; e entre cerca de 1 mg/mL e cerca de 2 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,5 a 5,6.
[00697] Modalidade 128. A composição farmacêutica da modalidade 127, que compreende cerca de 10 mM de histidina.
[00698] Modalidade 129. A composição farmacêutica da modalida- de 127 ou 128, que compreende cerca de 300 mM de sorbitol.
[00699] Modalidade 130. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 127 a 129, que compreende cerca de 0,04% (p/v) de PS-20.
[00700] Modalidade 131. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 127 a 130, que compreende cerca de 1 mg/mL de metionina.
[00701] Modalidade 132. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 127 a 131, que compreende cerca de 1.800 mg do anticorpo anti-CD38; cerca de 30.000 U de rHuPH20; cerca de 10 mM de histidina; cerca de 300 mM de sorbitol; cerca de 0,04 % (p/v) de PS-20; e cerca de 1 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
[00702] Modalidade 133. A composição farmacêutica de qualquer das modalidades 127 a 132, que compreende cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38; cerca de 2.000 U/mL de rHuPH20; cerca de 10 mM de histidina; cerca de 300 mM de sorbitol; cerca de 0,04 % (p/v) de PS-20; e cerca de 1 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
[00703] Modalidade 134. Um kit, que compreende a composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 119 a 133.
[00704] Modalidade 135. Um agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga a GPRC5D para uso no tratamento de um indivíduo tendo câncer, em combinação com um anticorpo anti-CD38.
[00705] Modalidade 136. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com a mo- dalidade 135, em que o anticorpo anti-CD38 é administrado ao indiví- duo antes da administração do agente terapêutico de redireciona- mento de células T que se liga a GPRC5D.
[00706] Modalidade 137. O agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com a modali- dade 135 ou 136, em que o indivíduo é recidivante ou refratário ao tra- tamento com um agente terapêutico anticâncer anterior.
[00707] Modalidade 138. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 135 a 137, em que o câncer é um câncer que expressa GPRC5D.
[00708] Modalidade 139. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 135 a 138, em que o câncer que expressa GPRC5D é uma malignidade hematológica ou um tumor sólido.
[00709] Modalidade 140. O agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com a modalida- de 139, em que a malignidade hematológica é uma leucemia, um linfoma ou um mieloma múltiplo.
[00710] Modalidade 141. O agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com a modali- dade 139, em que o tumor sólido é um câncer de ovário, um câncer de pulmão, um câncer de estômago, um câncer de próstata, um carcino- ma renal, um câncer de fígado, um câncer pancrático, um câncer de cólon, um câncer de esôfago, um câncer de bexiga, um carcinoma cervical ou um melanoma maligno.
[00711] Modalidade 142. O agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 135 a 141, em que o indivíduo é recidivante ou refratário ao tratamento com o anticorpo anti-CD38, lenalinomida, borte- zomibe, pomalidomida, carfilzomibe, elotozumabe, ixazomibe, melfalano ou talidomida, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00712] Modalidade 143. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 135 a 142, em que o indivíduo é recidi- vante ou refratário ao tratamento com o anticorpo anti-CD38.
[00713] Modalidade 144. O agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 140 a 143, em que o mieloma múltiplo é um mi- eloma múltiplo recém-diagnosticado.
[00714] Modalidade 145. O agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 140 a 143, em que o mieloma múltiplo é um mi- eloma múltiplo recidivante ou refratário.
[00715] Modalidade 146. O agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 140 a 145, em que o mieloma múltiplo é um mi- eloma múltiplo de alto risco.
[00716] Modalidade 147. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com a mo- dalidade e 146, em que o indivíduo tendo o mieloma múltiplo de alto risco tem uma ou mais anomalias cromossômicas compreendendo:
t(4;14)(p16;q32); t(14;16)(q32;q23); del17p; 1qAmp; t(4;14)(p16;q32) e t(14;16)(q32;q23); t(4;14)(p16;q32) e del17p; t(14;16)(q32;q23) e del17p; ou t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) e del17p, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00717] Modalidade 148. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 135 a 147, sendo que o agente terapêuti- co de redirecionamento de células T se liga a CD3, CD épsilon (CD3ε), CD8, KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195, ou NKG2C.
[00718] Modalidade 149. O agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 135 a 148, sendo que o agente terapêutico de redirecionamento de células T compreende um domínio de ligação a GPRC5D compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 43, a HCDR2 da SEQ ID NO: 44, a HCDR3 da SEQ ID NO: 45, a LCDR1 da SEQ ID NO: 46, a LCDR2 da SEQ ID NO: 47 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 48, e um domínio de ligação a CD3 compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 33, a HCDR2 da SEQ ID NO: 34, a HCDR3 da SEQ ID NO: 35, a LCDR1 da SEQ ID NO: 36, a LCDR2 da SEQ ID NO: 37 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 38.
[00719] Modalidade 150. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 135 a 149, em que o domínio de ligação a GPRC5D compreende a VH da SEQ ID NO: 49 e a VL da SEQ ID
NO: 50, e o domínio de ligação a CD3 compreende a VH da SEQ ID NO: 39 e a VL da SEQ ID NO: 40.
[00720] Modalidade 151. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 135 a 150, sendo que o agente terapêuti- co de redirecionamento de células T que se liga a GPRC5C é um an- ticorpo multiespecífico, um CAR ou uma célula T que expressa o CAR.
[00721] Modalidade 152. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com a mo- dalidade 151, em que o anticorpo multiespecífico é um isótipo IgG1, um isótipo IgG2, um isótipo IgG3 ou um isótipo IgG4.
[00722] Modalidade 153. O agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 151 a 152, em que o anticorpo multiespecífico compreende uma ou mais substituições de Fc que reduz a ligação do anticorpo multiespecífico para um receptor Fcγ (FcγR).
[00723] Modalidade 154. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 151 a 153, em que a uma ou mais substi- tuições de Fc é selecionada do grupo que consiste em F234A/L235A em IgG4, L234A/L235A em IgG1, V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S em IgG2, F234A/L235A em IgG4, S228P/F234A/L235A em IgG4, N297A em todos os isótipos da Ig, V234A/G237A em IgG2, K214T/E233P/L234V/L235A/G236- deletado/A327G/P331A/D365E/L358M em IgG1, H268Q/V309L/A330S/P331S em IgG2, S267E/L328F em IgG1, L234F/L235E/D265A em IgG1, L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S em IgG1,
S228P/F234A/L235A/G237A/P238S em IgG4 e S228P/F234A/L235A/G236-deletado/G237A/P238S em IgG4, sendo que a numeração dos resíduos é feita de acordo com o índice EU.
[00724] Modalidade 155. O agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com a modalida- de 154, em que o anticorpo multiespecífico compreende adicionalmente uma substituição S228P.
[00725] Modalidade 156. O agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 151 a 155, em que o anticorpo multiespecífico compreende uma ou mais substituições assimétricas em um primeiro domínio de CH3 ou em um segundo domínio de CH3, ou tanto no primei- ro domínio de CH3 quanto no segundo domínio de CH3.
[00726] Modalidade 157. O agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com a modalida- de 156, em que a uma ou mais substituições assimétricas é selecionada do grupo que consiste em F450L/K409R, tipo selvagem/F409L_R409K, T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S e T366W/T366S_L368A_Y407V, L351Y_F405A_Y407V/T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, Y407A/T366A_K409F e T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W.
[00727] Modalidade 158. O agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 151 a 157, em que o anticorpo multiespecífico compreende a HC1 de SEQ ID NO: 51, a LC1 da SEQ ID NO: 52, a HC2 da SEQ ID NO: 41 e a LC2 da SEQ ID NO: 42.
[00728] Modalidade 159. O agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 135 a 158, em que o anticorpo anti-CD38 com- preende a HCDR1 da SEQ ID NO: 6, a HCDR2 da SEQ ID NO: 7, a HCDR3 da SEQ ID NO: 8, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO: 10, e a LCDR3 da SEQ ID NO: 11.
[00729] Modalidade 160. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 135 a 159, em que o anticorpo anti-CD38 compreende a VH da SEQ ID NO: 4 e a VL da SEQ ID NO: 5.
[00730] Modalidade 161. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 135 a 160, em que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo IgG1.
[00731] Modalidade 162. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 135 a 161, em que o anticorpo anti-CD38 compreende a HC da SEQ ID NO: 12 e a LC da SEQ ID NO: 13.
[00732] Modalidade 163. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 135 a 158, em que o anticorpo anti-CD38 compreende a VH da SEQ ID NO: 14 e a VL da SEQ ID NO: 15; a VH da SEQ ID NO: 16 e a VL da SEQ ID NO: 17; a VH da SEQ ID NO: 18 e a VL da SEQ ID NO: 19; ou a VH da SEQ ID NO: 20 e a VL da SEQ ID NO: 21.
[00733] Modalidade 164. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com a mo- dalidade 163, em que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo IgG1.
[00734] Modalidade 165. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qual-
quer uma das modalidades 135 a 164, em que o anticorpo anti-CD38 é administrado em uma dose de entre cerca de 8 mg/kg e cerca de 16 mg/kg.
[00735] Modalidade 166. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 135 a 165, sendo que o agente terapêuti- co de redirecionamento de células T que se liga GPRC5D e o anti- corpo anti-CD38 são administrados através de uma injeção intrave- nosa.
[00736] Modalidade 167. O agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 135 a 165, sendo que o agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a GPRC5D é administrado através de uma injeção intravenosa e o anticorpo anti-CD38 é adminis- trado através de uma injeção subcutânea.
[00737] Modalidade 168. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 135 a 167, sendo que o indivíduo é um ser humano.
[00738] Modalidade 169. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 135 a 168, sendo que o agente terapêuti- co de redirecionamento de células T que se liga a GPRC5D é um an- ticorpo biespecífico GPRC5DxCD3.
[00739] Modalidade 170. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 135 a 170, que compreende adicional- mente administrar ao indivíduo uma ou mais terapias anticâncer.
[00740] Modalidade 171. O agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com a modali-
dade 170, em que a uma ou mais terapias anticâncer é selecionada do grupo que consiste em transplante autólogo de células-tronco (ASCT), radiação, cirurgia, um agente quimioterápico, um agente imunomodu- lador, e uma terapia de câncer direcionada.
[00741] Modalidade 172. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com a mo- dalidade 170, em que a uma ou mais terapias anticâncer é seleciona- da do grupo que consiste em lenalidomida, talidomida, pomalidomida, bortezomibe, carfilzomibe, elotozumabe, ixazomibe, melfalano, de- xametasona ou prednisona.
[00742] Modalidade 173. O agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 135 a 172, em que o anticorpo anti-CD38 é ad- ministrado ou fornecido para administração em uma composição far- macêutica que compreende entre cerca de 20 mg/mL e cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38 em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorbato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00743] Modalidade 174. O agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 135 a 172 em que o anticorpo anti-CD38 ser ad- ministrado ou fornecido para administração em uma composição farma- cêutica que compreende cerca de 1.800 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 30.000 U de rHuPH20.
[00744] Modalidade 175. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga a GPRC5D para uso de acordo com a mo- dalidade 174, em que o anticorpo anti-CD38 é administrado ou forne- cido para administração em uma composição farmacêutica que com- preende cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38 e cerca de
2.000 U/mL de rHuPH20.
[00745] Modalidade 176. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga GPRC5D para uso de acordo com a moda- lidade 174 ou 175, em que o anticorpo anti-CD38 é administrado ou fornecido para administração em uma composição farmacêutica que compreende entre cerca de 100 mg/mL e cerca de 120 mg/mL do anticor- po anti-CD38; entre cerca de 5 mM e cerca de 15 mM de histidina; entre cerca de 100 mM e cerca de 300 mM de sorbitol; entre cerca de 0,01% p/v e cerca de 0,04% p/v de PS-20; e entre cerca de 1 mg/mL e cerca de 2 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,5 a 5,6.
[00746] Modalidade 177. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga GPRC5D para uso de acordo com qual- quer que se liga GPRC5D terapêuticos para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 174 a 176, em que o anticorpo anti-CD38 é administrado ou fornecido para administração em uma composição farmacêutica que compreende cerca de 1.800 mg do anticorpo anti-CD38; cerca de 30.000 U de rHuPH20; cerca de 10 mM de histidina; cerca de 300 mM de sorbitol; cerca de 0,04 % (p/v) de PS-20; e cerca de 1 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
[00747] Modalidade 178. O agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga GPRC5D para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 174 a 177, em que o anticorpo anti-CD38 é ad- ministrado ou fornecido para administração em uma composição far- macêutica que compreende cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38; cerca de 2.000 U/mL de rHuPH20; cerca de 10 mM de histidina; cerca de 300 mM de sorbitol; cerca de 0,04 % (p/v) de PS-20; e cerca de 1 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
[00748] Modalidade 179. O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 para uso no tratamento de um indivíduo tendo um câncer, sendo que o indivíduo é recidivante ou refratário ao tratamento com um agente terapêutico anticâncer anterior.
[00749] Modalidade 180. O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 para uso de acordo com a modalidade 179, sendo que o anticorpo bies- pecífico GPRC5DxCD3 compreende um domínio de ligação a GPRC5D HCDR1 compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 43, a HCDR2 da SEQ ID NO: 44, a HCDR3 da SEQ ID NO: 45, a LCDR1 da SEQ ID NO: 46, a LCDR2 da SEQ ID NO: 47 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 48, e um domínio de ligação a CD3 compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 33, a HCDR2 da SEQ ID NO: 34, a HCDR3 da SEQ ID NO: 35, a LCDR1 da SEQ ID NO: 36, a LCDR2 da SEQ ID NO: 37 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 38.
[00750] Modalidade 181. O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 pa- ra uso de acordo com a modalidade 179 ou 180, em que o domínio de ligação de GPRC5D compreende a VH da SEQ ID NO: 49 e a VL da SEQ ID NO: 50, e o domínio de ligação a CD3 compreende a VH da SEQ ID NO: 39 e a VL da SEQ ID NO: 40.
[00751] Modalidade 182. O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 179 a 181, sendo que o anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 é um isótipo IgG4 e compreende fenilalanina na posição 405 e arginina na posição 409 na HC1 e leucina na posição 405 e lisina na posição 409 na HC2, sendo que a numeração dos resíduos é feita de acordo com o índice EU.
[00752] Modalidade 183. O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 para uso de acordo com a modalidade 182, sendo que o anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 compreende adicionalmente prolina na posição 228, alanina na posição 234, e alanina na posição 235 tanto na HC1 quanto na HC2.
[00753] Modalidade 184. O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 179 a 183, sendo que o anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 compreende a HC1 da SEQ ID NO: 51, a LC1 da SEQ ID NO: 52, a HC2 da SEQ ID NO: 41 e a LC2 da SEQ ID NO: 42.
[00754] Modalidade 185. O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 pa- ra uso de acordo com qualquer uma das modalidades 179 a 184, em que o câncer é uma malignidade hematológica ou um tumor sólido.
[00755] Modalidade 186. O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 para uso de acordo com a modalidade 185, em que o câncer e um mieloma múltiplo, um linfoma, um melanoma, uma leucemia de célu- las plasmáticas, um câncer de mama, um câncer endometrial, um câncer de ovário, um câncer de pulmão, câncer de estômago, câncer de próstata, um carcinoma renal, um câncer de fígado, câncer pan- creático, câncer de cólon, um câncer de esôfago, um câncer de bexi- ga ou um carcinoma cervical.
[00756] Modalidade 187. O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 para uso de acordo com a modalidade 186, em que o mieloma múlti- plo é um mieloma múltiplo de alto risco.
[00757] Modalidade 188. O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 para uso de acordo com a modalidade 187, em que o indivíduo tendo o mieloma múltiplo de alto risco tem uma ou mais anomalias cromos- sômicas compreendendo: t(4;14)(p16;q32);
t(14;16)(q32;q23); del17p; 1qAmp; t(4;14)(p16;q32) e t(14;16)(q32;q23); t(4;14)(p16;q32) e del17p; t(14;16)(q32;q23) e del17p; ou t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) e del17p, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00758] Modalidade 189. O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 pa- ra uso de acordo com qualquer uma das modalidades 179 a 188, em que o indivíduo é refratário ou recidivante ao tratamento com o anticorpo anti- CD38, lenalinomida, bortezomibe, pomalidomida, carfilzomibe, elotozu- mabe, ixazomibe, melfalano ou talidomida, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00759] Modalidade 190. O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 pa- ra uso de acordo com qualquer uma das modalidades 179 a 189, em que o indivíduo é recidivo ou refratário ao tratamento com o anticorpo anti- CD38.
[00760] Modalidade 191. O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 179 a 190, em que o anticorpo anti-CD38 compreende a HCDR1 da SEQ ID NO: 6, a HCDR2 da SEQ ID NO: 7, a HCDR3 da SEQ ID NO: 8, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO: 10, e a LCDR3 da SEQ ID NO: 11.
[00761] Modalidade 192. O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 pa- ra uso de acordo com qualquer uma das modalidades 179 a 191, em que o anticorpo anti-CD38 compreende a VH da SEQ ID NO: 4 e a VL da SEQ ID NO: 5.
[00762] Modalidade 193. O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 pa- ra uso de acordo com qualquer uma das modalidades 179 a 192, em que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo IgG1.
[00763] Modalidade 194. O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 para uso de acordo com qualquer uma modalidade uma das modali- dades 179 a 193, em que o anticorpo anti-CD38 compreende a HC da SEQ ID NO: 12 e a LC da SEQ ID NO: 13.
[00764] Modalidade 195. O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 pa- ra uso de acordo com qualquer uma das modalidades 179 a 190, em que o anticorpo anti-CD38 compreende a VH da SEQ ID NO: 14 e a VL da SEQ ID NO: 15; a VH da SEQ ID NO: 16 e a VL da SEQ ID NO: 17; a VH da SEQ ID NO: 18 e a VL da SEQ ID NO: 19; ou a VH da SEQ ID NO: 20 e a VL da SEQ ID NO: 21.
[00765] Modalidade 196. O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 pa- ra uso de acordo com a modalidade 195, em que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo IgG1.
[00766] Modalidade 197. O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 179 a 196, em que o indivíduo é um ser humano.
[00767] Modalidade 198. O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 pa- ra uso de acordo com qualquer uma das modalidades 179 a 197, que compreende adicionalmente administrar ao indivíduo uma ou mais tera- pias anticâncer.
[00768] Modalidade 199. O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 para uso de acordo com a modalidade 198, em que a uma ou mais terapias anticâncer é selecionada do grupo que consiste em transplan- te autólogo de células-tronco (ASCT), radiação, cirurgia, um agente quimioterápico, um agente imunomodulador, e uma terapia de câncer direcionada.
[00769] Modalidade 200. O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 para uso de acordo com a modalidade 198, sendo que a uma ou mais terapias anticâncer ser selecionada do grupo que consiste em lenali- domida, talidomida, pomalidomida, bortezomibe, carfilzomibe, eloto- zumabe, ixazomibe, melfalano, dexametasona, vincristina, ciclofosfa- mida, hidroxidaunorubicina, prednisona, rituximabe, imatinibe, dasati- nibe, nilotinibe, bosutinibe, ponatinibe, bafetinibe, sacaratinibe, toza- sertibe ou danusertibe, citarabina, daunorrubicina, idarrubicina, mito- xantrona, hidroxiureia, decitabina, cladribina, fludarabina, topotecano, etoposídeo 6-tioguanina, corticosteroide, metotrexato, 6- mercaptopurina, azacitidina, trióxido de arsênio e ácido all-trans- retinoico, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00770] Modalidade 201. Uma combinação farmacêutica compre- endendo um anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 compreendendo um domínio de ligação a GPRC5D compreendendo a HCDR1 da SEQ ID No: 43, a HCDR2 da SEQ ID NO: 44, a HCDR3 da SEQ ID NO: 45, a LCDR1 da SEQ ID NO: 46, a LCDR2 da SEQ ID NO: 47 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 48, e um domínio de ligação a CD3 compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 33, a HCDR2 da SEQ ID NO: 34, a HCDR3 da SEQ ID NO: 35, a LCDR1 da SEQ ID NO: 36, a LCDR2 da SEQ ID NO: 37 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 38 e um anticorpo anti-CD38 que compreende a HCDR1 da SEQ ID NO: 6, a HCDR2 da SEQ ID NO: 7, a HCDR3 da SEQ ID NO: 8, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO: 10, e a LCDR3 da SEQ ID NO: 11.
[00771] Modalidade 202. A combinação farmacêutica da modali- dade 201, em que o domínio de ligação a GPRC5D compreende a VH da SEQ ID NO: 49 e a VL da SEQ ID NO: 50, e o domínio de liga- ção a CD3 compreende a VH da SEQ ID NO: 39 e a VL da SEQ ID NO: 40 e o anticorpo anti-CD38 compreende a VH da SEQ ID NO: 4 e a VL da SEQ ID NO: 5.
[00772] Modalidade 203. A combinação farmacêutica da modalida- de 201 ou 202, em que o anticorpo biespecífico GPRC5CxCD3 com-
preende a HC1 da SEQ ID NO: 51, a LC1 da SEQ ID NO: 52, a HC2 da SEQ ID NO: 41 e a LC2 da SEQ ID NO: 42 e o anticorpo anti-CD38 compreende a HC da SEQ ID NO: 12 e a LC da SEQ ID NO: 13.
[00773] Modalidade 204. A combinação farmacêutica, de qualquer uma das modalidades 201 a 203, que é uma combinação não fixa.
[00774] Modalidade 205. A combinação farmacêutica da modali- dade 204, compreendendo de cerca de 20 mg/mL a cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38 em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorbato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00775] Modalidade 206. A combinação farmacêutica da modalidade 204, que compreende cerca de 1.800 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 30.000 U de rHuPH20.
[00776] Modalidade 207. A composição farmacêutica da modalida- de 206, que compreende cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38 e cerca de 2.000 U/mL de rHuPH20.
[00777] Modalidade 208. A combinação farmacêutica da modalidade 207, que compreende adicionalmente um ou mais excipientes.
[00778] Modalidade 209. A combinação farmacêutica da modali- dade 208, em que o um ou mais excipientes é histidina, metionina, sorbitol ou polissorbato-20 (PS-20), ou qualquer combinação dos mesmos.
[00779] Modalidade 210. A combinação farmacêutica da modali- dade 209, em que a composição farmacêutica compreende entre cerca de 100 mg/mL e cerca de 120 mg/mL do anticor- po anti-CD38; entre cerca de 5 mM e cerca de 15 mM de histidina; entre cerca de 100 mM e cerca de 300 mM de sorbitol; entre cerca de 0,01% p/v e cerca de 0,04% p/v de PS-20; e entre cerca de 1 mg/mL e cerca de 2 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,5 a 5,6.
[00780] Modalidade 211. A combinação farmacêutica da modali- dade 209 ou 210, que compreende cerca de 10 mM de histidina.
[00781] Modalidade 212. A combinação farmacêutica de qualquer uma das modalidades 209 a 211, compreendendo cerca de 300 mM de sorbitol.
[00782] Modalidade 213. A combinação farmacêutica, de qualquer uma das modalidades 209 a 212, que compreende cerca de 0,04% (p/v) de PS-20.
[00783] Modalidade 214. A combinação farmacêutica, de qualquer uma das modalidades 209 a 213, que compreende cerca de 1 mg/mL de metionina.
[00784] Modalidade 215. A combinação farmacêutica de qualquer uma das modalidades 209 a 214, que compreende cerca de 1.800 mg do anticorpo anti-CD38; cerca de 30.000 U de rHuPH20; cerca de 10 mM de histidina; cerca de 300 mM de sorbitol; cerca de 0,04 % (p/v) de PS-20; e cerca de 1 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
[00785] Modalidade 216. A combinação farmacêutica de qualquer uma das modalidades 209 a 215, que compreende cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38; cerca de 2.000 U/mL de rHuPH20; cerca de 10 mM de histidina; cerca de 300 mM de sorbitol; cerca de 0,04 % (p/v) de PS-20; e cerca de 1 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
[00786] Modalidade 217. Um kit que compreende a combinação farmacêutica de qualquer uma das modalidades 201 a 215.
[00787] Modalidade 218. Um agente terapêutico de redirecionamen- to de células T que se liga ao CD19 para uso no tratamento de um in- divíduo tendo um câncer, em combinação com um anticorpo anti- CD38.
[00788] Modalidade 219. Um anticorpo anti-CD38 para uso no au- mento da eficácia de um agente terapêutico de redirecionamento de célu- las T que se liga a CD19 em um indivíduo tendo um câncer, sendo que o indivíduo foi tratado com um anticorpo anti-CD38 antes da administração do agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a CD19.
[00789] Modalidade 220. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T ou o anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com a modalidade 218 ou 219, em que o indivíduo é refratário ou recidivante ou ao tratamento com um agente terapêutico anticâncer anterior.
[00790] Modalidade 221. O agente terapêutico de redirecionamento de células T ou o anticorpo anti-CD38 para uso de qualquer uma das modalidades 218 a 221, em que o câncer é uma malignidade hemato- lógica ou um tumor sólido.
[00791] Modalidade 222. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T ou o anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com a modalidade 221, em que a malignidade hematológica é linfoma, uma malignidade de células B, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, um DLBLC, um FL, um MCL, um linfoma de células B da zona margi- nal (MZL), um linfoma de tecido linfático associado à mucosa (MALT), uma CLL, uma ALL, uma AML, macroglobulinemia de Waldenstrom ou um linfoma de células T.
[00792] Modalidade 223. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T ou o anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com a modalidade 221, em que o tumor sólido é um câncer de pulmão, um câncer de fígado, um câncer cervical, um câncer de cólon, um câncer de mama, um câncer de ovário, um câncer pancreático, um melano- ma, um glioblastoma, um câncer de próstata, um câncer de esôfago ou um câncer gástrico.
[00793] Modalidade 224. O agente terapêutico de redirecionamento de células T ou o anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 218 a 223, em que o agente terapêutico de redirecionamento de células T se liga a CD3 épsilon (CD3ε), CD8, KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195, ou NKG2C.
[00794] Modalidade 225. O agente terapêutico de redirecionamento de células T ou o anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 218 a 224, sendo que o agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a CD19 compreende um do- mínio de ligação a CD19 de blinatumomabe, axicabtagene ciloleucel, tisagenlecleucel-t, inebilizumabe, lisocabtagene maraleucel, XmAb- 5574, CIK-CAR.CD19, ICTCAR-011, IM-19, JCAR-014, loncastuximabe tesirina, MB-CART2019.1, OXS-1550, PBCAR-0191, PCAR-019, PCAR-119, Senl-001, TI-1007, XmAb-5871, PTG-01, PZ01, Senl_1904A, Senl_1904B, UCART-19, CSG-CD19, DI-B4, ET-190, GC- 007F ou GC-022.
[00795] Modalidade 226. O agente terapêutico de redirecionamento de células T ou o anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 218 a 225, em que o agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a CD19 compreende blina- tumomabe, axicabtagene ciloleucel, tisagenlecleucel-t, inebilizumabe, lisocabtagene maraleucel, XmAb-5574, CIK-CAR.CD19, ICTCAR-011, IM-19, JCAR-014, loncastuximabe tesirina, MB-CART2019.1, OXS- 1550, PBCAR-0191, PCAR-019, PCAR-119, Senl-001, TI-1007, XmAb-5871, PTG-01, PZ01, Senl_1904A, Senl_1904B, UCART-19,
CSG-CD19, DI-B4, ET-190, GC-007F ou GC-022.
[00796] Modalidade 227. O agente terapêutico de redirecionamento de células T ou o anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades de 218-226, sendo que se liga ao redirecionamen- to células T que se liga a CD19 é um anticorpo multiespecífico, um CAR ou uma célula T que expressa o CAR.
[00797] Modalidade 228. O agente terapêutico de redirecionamento de células T ou o anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 218 a 227, sendo que o anticorpo anti-CD38 com- preende a HCDR1 da SEQ ID NO: 6, a HCDR2 da SEQ ID NO: 7, a HCDR3 da SEQ ID NO: 8, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO: 10, e a LCDR3 da SEQ ID NO: 11.
[00798] Modalidade 229. O agente terapêutico de redirecionamento de células T ou o anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 218 a 228, sendo que o anticorpo anti- CD38 compreende a VH da SEQ ID NO: 4 e a VL da SEQ ID NO: 5.
[00799] Modalidade 230. O agente terapêutico de redirecionamento de células T ou o anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 218 a 229, sendo que o anticorpo anti- CD38 é um isótipo IgG1.
[00800] Modalidade 231. O agente terapêutico de redirecionamento de células T ou o anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 218 a 230, sendo que o anticorpo anti- CD38 compreende a HC da SEQ ID NO: 12 e a LC da SEQ ID NO: 13.
[00801] Modalidade 232. O agente terapêutico de redirecionamento de células T ou o anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 218 a 227, sendo que o anticorpo anti- CD38 compreende a VH da SEQ ID NO: 14 e a VL da SEQ ID NO: 15; a VH da SEQ ID NO: 16 e a VL da SEQ ID NO: 17;
a VH da SEQ ID NO: 18 e a VL da SEQ ID NO: 19; ou a VH da SEQ ID NO: 20 e a VL da SEQ ID NO: 21.
[00802] Modalidade 233. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T ou o anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com a modalidade 232, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo IgG1.
[00803] Modalidade 234. O agente terapêutico de redirecionamento de células T ou o anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades de 218 a 233, sendo que o anticorpo anti- CD38 é administrado em uma dose de entre cerca de 8 mg/kg e cerca de 16 mg/kg.
[00804] Modalidade 235. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T ou anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 218 a 234, sendo que o agente terapêuti- co de redirecionamento de células T que se liga a CD19 e o anticorpo anti-CD38 são administrados através de uma injeção intravenosa.
[00805] Modalidade 236. O agente terapêutico de redirecionamento de células T ou o anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 218 a 234, sendo que o agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a CD19 é administrado por injeção intravenosa e anticorpo anti-CD38 é administrado por inje- ção subcutânea.
[00806] Modalidade 237. O agente terapêutico de redirecionamento de células T ou o anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 218 s 236, sendo que o indivíduo é um ser humano.
[00807] Modalidade 238. O agente terapêutico de redirecionamento de células T ou o anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qual- quer uma das modalidades 218 a 237, sendo que o agente terapêutico de redirecionamento de células T que se liga a CD19 é um anticorpo biespecífico CD19xCD3.
[00808] Modalidade 239. O agente terapêutico de redirecionamen- to de células T ou o anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 218 a 238, que compreende adicio- nalmente administrar ao indivíduo uma ou mais terapias anticâncer.
[00809] Modalidade 240. O agente terapêutico de redirecionamento de células T ou o anticorpo anti-CD38 para uso de acordo com a mo- dalidade 238, em que a uma ou mais terapias anticâncer é seleciona- da do grupo que consiste em transplante autólogo de células-tronco (ASCT), radiação, cirurgia, um agente quimioterápico, um agente imu- nomodulador, e uma terapia de câncer direcionada.
[00810] Modalidade 241. Uma combinação farmacêutica que com- preende um anticorpo biespecífico CD19xCD3 compreendendo blina- tumomabe da SEQ ID NO: 53 e um anticorpo anti-CD38 que compre- ende a HCDR1 da SEQ ID NO: 6, a HCDR2 da SEQ ID NO: 7, a HCDR3 da SEQ ID NO: 8, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO: 10, e a LCDR3 da SEQ ID NO: 11.
[00811] Modalidade 242. A combinação farmacêutica da modalidade 241, em que o anticorpo anti-CD38 compreende a VH da SEQ ID NO: 4 e a VL da SEQ ID NO: 5.
[00812] Modalidade 243. A combinação farmacêutica da modali- dade 241 ou 242, em que o anticorpo anti-CD38 compreende a HC da SEQ ID NO: 12 e a LC da SEQ ID NO: 13.
[00813] Modalidade 244. A combinação farmacêutica de qualquer uma das modalidades 241 a 243, que é uma combinação não fixa.
[00814] Modalidade 245. A combinação farmacêutica de qualquer uma das modalidades 241 a 244, que compreende de cerca de 20 mg/mL a cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38 em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorbato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00815] Modalidade 246. A combinação farmacêutica de qualquer uma das modalidades 241 a 243, que compreende cerca de 1.800 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 30.000 U de rHuPH20.
[00816] Modalidade 247. A combinação farmacêutica da modali- dade 246, que compreende cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti- CD38 e cerca de 2.000 U/mL de rHuPH20.
[00817] Modalidade 248. A combinação farmacêutica da modali- dade 246 ou 257, que compreende adicionalmente um ou mais exci- pientes.
[00818] Modalidade 249. A combinação farmacêutica de qualquer uma das modalidades 246 a 248, em que o um ou mais excipientes é histidina, metionina, sorbitol ou polissorbato-20 (PS-20), ou qualquer combinação dos mesmos.
[00819] Modalidade 250. A combinação farmacêutica de qualquer uma das modalidades 246 a 249, sendo que a combinação farmacêutica compreende entre cerca de 100 mg/mL e cerca de 120 mg/mL do anticor- po anti-CD38; entre cerca de 5 mM e cerca de 15 mM de histidina; entre cerca de 100 mM e cerca de 300 mM de sorbitol; entre cerca de 0,01% p/v e cerca de 0,04% p/v de PS-20; e entre cerca de 1 mg/mL e cerca de 2 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,5 a 5,6.
[00820] Modalidade 251. A combinação farmacêutica de qualquer uma das modalidades 246 a 250, compreendendo cerca de 10 mM de histidina.
[00821] Modalidade 252. A combinação farmacêutica de qualquer uma das modalidades 246 a 251, compreendendo cerca de 300 mM de sorbitol.
[00822] Modalidade 253. A combinação farmacêutica de qualquer uma das modalidades 246 a 252, que compreende cerca de 0,04% (p/v) de PS-20.
[00823] Modalidade 254. A combinação farmacêutica de qualquer uma das modalidades 246 a 253, que compreende cerca de 1 mg/mL de metionina.
[00824] Modalidade 255. A combinação farmacêutica de qualquer uma das modalidades 246 a 254, que compreende cerca de 1.800 mg do anticorpo anti-CD38; cerca de 30.000 U de rHuPH20; cerca de 10 mM de histidina; cerca de 300 mM de sorbitol; cerca de 0,04 % (p/v) de PS-20; e cerca de 1 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
[00825] Modalidade 256. A composição farmacêutica de qualquer i,a das modalidades 246 a 255, que compreende cerca de 120 mg/mL do anticorpo anti-CD38; cerca de 2.000 U/mL de rHuPH20; cerca de 10 mM de histidina; cerca de 300 mM de sorbitol; cerca de 0,04 % (p/v) de PS-20; e cerca de 1 mg/mL de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
[00826] Modalidade 257. Um kit que compreende a composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 241 a 256. Exemplos
[00827] Os exemplos a seguir são fornecidos para descrever adicio- nalmente algumas das modalidades apresentadas na presente invenção. Os mesmos se destinam a ilustrar, não a limitar, as modalidades descri- tas. Materiais e métodos gerais Anticorpos e reagentes
[00828] O anticorpo anti-BCMA/anti-CD3 JNJ-957 (descrito em WO2017031104A1) e daratumumabe foram produzidos por Janssen Pharmaceuticals. CNTO7008 (CD3xnull), BC3B4 (BCMAxnull) e 3930 (controle de isótipo IgG) todos produzidos por Janssen Pharmaceuti- cals, foram usados como anticorpos de controle. JNJ-957 é também chamado JNJ-7957.
[00829] JNJ-957 compreende um braço de ligação a BCMA, BCMB69 e um braço de ligação a CD3, CD3B219, as sequências de aminoácidos dos quais são mostrados na Tabela 3 e Tabela 4, respectivamente. Tabela 3. Região Sequência SEQ ID NO: BCMB69 HCDR1 SGSYFWG 23 HCDR2 SIYYSGITYYNPSLKS 24 HCDR3 HDGAVAGLFDY 25 LCDR1 GGNNIGSKSVH 26 LCDR2 DDSDRPS 27 LCDR3 QVWDSSSDHVV 28 VH QLQLQESGPGLVKPSETLSLT 29
CTVSGGSISSGSYFWGWIRQ PPGKGLEWIGSIYYSGITYYNP SLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARHDGAVA
GLFDYWGQGTLVTVSS VL SYVLTQPPSVSVAPGQTARIT 30
CGGNNIGSKSVHWYQQPPG QAPVVVVYDDSDRPSGIPERF SGSNSGNTATLTISRVEAGDE AVYYCQVWDSSSDHVVFGG GTKLTVLGQP
Região Sequência SEQ ID NO: HC QLQLQESGPGLVKPSETLSLT 31
CTVSGGSISSGSYFWGWIRQ PPGKGLEWIGSIYYSGITYYNP SLKSRVTISVDTSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARHDGAVA GLFDYWGQGTLVTVSSASTK GPSVFPLAPCSRSTSESTAAL GCLVKDYFPEPVTVSWNSGA LTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS SVVTVPSSSLGTKTYTCNVDH KPSNTKVDKRVESKYGPPCP PCPAPEAAGGPSVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSQE DPEVQFNWYVDGVEVHNAKT KPREEQFNSTYRVVSVLTVLH QDWLNGKEYKCKVSNKGLPS SIEKTISKAKGQPREPQVYTLP PSQEEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYK TTPPVLDSDGSFFLYSRLTVD KSRWQEGNVFSCSVMHEALH
NHYTQKSLSLSLGK LC SYVLTQPPSVSVAPGQTARIT 32
CGGNNIGSKSVHWYQQPPG QAPVVVVYDDSDRPSGIPERF SGSNSGNTATLTISRVEAGDE AVYYCQVWDSSSDHVVFGG GTKLTVLGQPKAAPSVTLFPP SSEELQANKATLVCLISDFYP GAVTVAWKGDSSPVKAGVET TTPSKQSNNKYAASSYLSLTP EQWKSHRSYSCQVTHEGSTV EKTVAPTECS
Tabela 4. Região Sequência SEQ ID NO: CD3B219 HCDR1 TYAMN 33 HCDR2 RIRSKYNNYATYYAASVKG 34 HCDR3 HGNFGNSYVSWFAY 35 LCDR1 RSSTGAVTTSNYAN 36 LCDR2 GTNKRAP 37 LCDR3 ALWYSNLWV 38 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRL 39
SCAASGFTFNTYAMNWVRQA PGKGLEWVARIRSKYNNYAT YYAASVKGRFTISRDDSKNSL YLQMNSLKTEDTAVYYCARH GNFGNSYVSWFAYWGQGTL
VTVSS VL QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLT 40
CRSSTGAVTTSNYANWVQQK PGQAPRGLIGGTNKRAPGTP ARFSGSLLGGKAALTLSGVQP EDEAEYYCALWYSNLWVFGG
GTKLTVLGQP HC EVQLVESGGGLVQPGGSLRL 41
SCAASGFTFNTYAMNWVRQA PGKGLEWVARIRSKYNNYATY YAASVKGRFTISRDDSKNSLY LQMNSLKTEDTAVYYCARHG NFGNSYVSWFAYWGQGTLVT VSSASTKGPSVFPLAPCSRST SESTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQS SGLYSLSSVVTVPSSSLGTKT YTCNVDHKPSNTKVDKRVES KYGPPCPPCPAPEAAGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV VVDVSQEDPEVQFNWYVDGV EVHNAKTKPREEQFNSTYRV
Região Sequência SEQ ID NO:
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCK VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPR EPQVYTLPPSQEEMTKNQVS LTCLVKGFYPSDIAVEWESNG QPENNYKTTPPVLDSDGSFLL YSKLTVDKSRWQEGNVFSCS VMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
LC QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLT 42
CRSSTGAVTTSNYANWVQQK PGQAPRGLIGGTNKRAPGTP ARFSGSLLGGKAALTLSGVQP EDEAEYYCALWYSNLWVFGG GTKLTVLGQPKAAPSVTLFPP SSEELQANKATLVCLISDFYP GAVTVAWKADSSPVKAGVET TTPSKQSNNKYAASSYLSLTP EQWKSHRSYSCQVTHEGSTV
EKTVAPTECS Medula óssea e células mononucleares do sangue periférico
[00830] Células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) de do- adores saudáveis e pacientes com MM, e células mononucleares da me- dula óssea (BM-MNCs) de aspirados de medula óssea de pacientes com MM foram isolados por centrifugação em gradiente de densidade Ficoll- Hypaque. Linhagens celulares e cultura
[00831] As linhagens celulares de mieloma múltiplo transduzidas com luciferase (LUC) UM9, RPMI8226, U266 e MM1.S, bem como as linhagens celulares de mieloma múltiplo não transduzidas NCI-H929 e RPMI8226, foram cultivadas em RPMI 1640 (Invitrogen), suplemen- tado com 10% de soro fetal bovino (FBS; Lonza) e antibióticos (100 unidades/mL de penicilina, 100 µg/mL de estreptomicina; ambas de Life Technologies). Análise citométrica de fluxo de amostras de medula óssea e sangue de pacientes com MM
[00832] Células de MM localizadas na medula óssea (BM) foram identificadas e analisadas quanto aos níveis de expressão de marca- dores de superfície celular por coloração 1,0x106 de células/mL com HuMax-003 (CD38) FITC (este anticorpo se liga a um epítopo distinto do epítopo ligado por daratumumabe, Janssen Pharmaceuticals), CD138 PE, CD56 PC7, CD45 Krome Orange (todos de Beckman Coulter), CD269 (BCMA) APC (Biolegend), CD274 (PD-L1) BV421 e CD19 APC-H7 (ambos de Becton Dickinson). Os subconjuntos de cé- lulas imunes de medula óssea (BM) ou sangue periférico (PB) foram identificados e analisados quanto aos níveis de expressão de marca- dores de superfície celular por coloração de 1,0x106 células/mL com CD45Krome Orange, CD56 PC7 (ambos Beckman Coulter), CD14 APC-H7, CD19 APC-H7, CD3 V450, CD4 APC-H7 ou PE, CD8 FITC, CD45-RA APC, CD127 PE.Cy7, CD62L PE, CD274 (PD-1) BV421, CD16 APC, HLA-DR APC-H7 (todos de Becton Dickinson) e CD25 PE (Dako). Todas as amostras de medula óssea (BM) foram analisa- das dentro de 24 horas a partir do momento em que as amostras fo- ram coletadas.
[00833] A citometria de fluxo foi realizada usando-se um dispositi- vo 7-laser LSRFORTESSA (Becton Dickinson). Microesferas fluores- centes marcadas (microesferas CS&T, Becton Dickinson) foram usa- das diariamente para monitorar o desempenho do citômetro de fluxo e verificar a trajetória óptica e fluxo da corrente. Este procedimento permite resultados padronizados controlados e permite a determina- ção de desvios de longo termo e alterações acidentais no citômetro de fluxo. Não foram observadas alterações que pudessem afetar os resultados. Microesferas de compensação foram usadas para deter- minar a sobreposição espectral, a compensação foi calculada auto- maticamente com o uso do software Diva. Os dados de citometria de fluxo foram analisados com o uso do software FACS Diva. Ensaios de lise ex vivo baseados em citometria de fluxo em BM- MNCs.
[00834] As BM-MNCs derivadas de pacientes com MM contendo células tumorais, mas também células efetoras autólogas, foram usa- das em ensaios de lise. A viabilidade das amostras em incubação foi mais de 98%, conforme avaliado usando-se 7-AAD (Becton Dickin- son). Para ensaios de lise, BM-MNCs foram incubadas em RPMI + 10% de soro fetal bovino com anticorpo de controle ou JNJ-957 (0,0064 a 4,0 µg/mL) e/ou daratumumabe (10 µg/mL) em placas de fundo U de 96 poços durante 48 horas. A sobrevida das células pri- márias de MM de CD138+ nas células BM-MNCs foi determinada por citometria de fluxo, conforme anteriormente descrito (van der Veers et al., Haematologica. 2011;96(2):284-290; van der Veer MS et al., Blo- od Cancer J. 2011;1(10):e 41; Nijhof IS et al., Leukemia 2015;29(10):2039-2049; Nijhof IS, et al., Blood 2016;128(7):959-
970.). Em ambos os ensaios, as células de MM sobreviventes foram enumeradas por análise de citometria de fluxo de plataforma única de células CD138+ na presença de Flow-Count Fluorospheres ((Beck- man Coulter) e corante fluorescente reativo perto do infravermelho LIVE/DEAD Fixable Dead Cell Stain (Invitrogen) para determinar nú- meros absolutos de células de MM viáveis. A porcentagem de lise induzida por JNJ-957 foi, então, calculada com o uso da seguinte fórmula: % de lise de células de << =1 - (número absoluto de células CD138+ sobreviventes na presença de JNJ-957/número absoluto de células CD138+ sobreviventes em poços não tratados) x 100%.
[00835] A ativação e a desgranulação induzidas por JNJ-957 de cé- lulas T CD4+ e CD8+ foram analisadas pela detecção citométrica de fluxo da expressão de superfície celular de CD25 e CD107a, respecti- vamente.
Ensaio de lise baseado em citometria de fluxo em linhas celulares de MM com MNCs PB como células efetoras.
[00836] Linhagens celulares de MM positivas par BCMA foram co- cultivadas com células mononucleares de sangue periférico de doado- res saudáveis ou pacientes com MM em uma razão entre células efe- toras e células-alvo de 9:1 em placas de fundo U de 96 poços na pre- sença de anticorpos de controle ou JNJ-957 (0,00256 a 4,0 µg/mL) por 48 horas. A sobrevida das células de MM foi determinada por citome- tria de fluxo, conforme descrito acima. Ensaios de lise baseados em imageamento por bioluminescência (BLI) com o uso de linhagens celulares de MM transduzidas com LUC.
[00837] As linhagens celulares de MM transduzidas com LUC fo- ram cultivadas na presença ou ausência de um pool de células es- tromais de medula óssea (BMSCs) obtidas de pacientes com MM re- cém-diagnosticado (n=12) durante 16 horas antes da incubação com células efetoras (PBMCs recém-isoladas de doadores saudáveis) em uma razão de 9:1 entre células efetoras e células-alvo, e diluições em série de JNJ-957 (0,00256 a 4,0 µg/mL) ou anticorpos de controle em placas de fundo plano de 96 poços (Greiner-Bio-One) por 48 horas. A sobrevida das células de MM-LUC+ foi então determinada por BLI, 10 minutos após a adição do substrato luciferina (150 µg/mL; Promega). A lise de células de MM foi determinada usando-se o a seguinte fór- mula: % de lise = 1 - (sinal de BLI média na presença de células efe- toras e JNJ-957 / sinal de BLI média na presença de células efetoras em poços não tratados) x 100%.
[00838] Para avaliar o efeito do tratamento prévio in vivo de PB MNCs com daratumumabe em monoterapia sobre a eficácia de JNJ- 957, a linhagem celular 4 de MM transduzida com LUC foi também cocultivada com PB MNCs, obtida de pacientes com MM antes do início da monoterapia com daratumumabe e no momento da melhor resposta ao daratumumabe em monoterapia (razão células efeto- ras:células-alvo de 9:1). O ensaio de BLI foi realizado conforme des- crito anteriormente. Análise citogenética
[00839] Anomalias citogenéticas foram avaliadas em células de MM purificadas por uma matriz de hibridização fluorescente in situ (FISH) e polimorfismo de nucleotídeo único (SNP). A doença de alto risco foi definida pela presença de del(17p), del(1p), ampl(1q), t(4;14) ou t(14;16)2. Ensaio de BCMA solúvel
[00840] O BCMA solúvel (sBCMA) foi medido em sobrenadantes de cultura celular com o uso de placas SECTOR Small Spot Strepta- vidin de 96 poços MSD GOLD™ (Meso Scale Diagnostics), de acordo com o protocolo recomendado pelo fabricante. Ensaio de granzima B
[00841] A granzima B foi medida em sobrenadantes de cultura celu- lar com o uso de placas de ensaio Granzyme B MSD R-Plex (Meso Scale Diagnostics), de acordo com o protocolo do fabricante. Ensaio de citocinas multiplex
[00842] As citoquinas [que expressam grupos de interferon gama (IFN-γ), interleucina (IL)-2, IL-6, IL-8, IL-10, e fator de necrose tumo- ral alfa (TNF-α)] nos sobrenadantes de cultura celular foram analisa- das com o uso do kit humano painel proinflamatório V-Plex 1 (Meso Scale Diagnostics), de acordo com o protocolo do fabricante. Estatísticas
[00843] As comparações entre as variáveis foram realizadas com o uso de um teste t de Student bicaudal (pareado), ou teste de U de Mann Whitney ou teste de postos sinalizados de Wilcoxon para postos correspondentes, caso os dados não sigam uma distribuição normal. As correlações entre as variáveis foram feitas com o uso do coeficiente de correlação de postos de Spearman. Os valores de P abaixo de 0,05 foram considerados significativos. No caso de tratamento combinatório de JNJ-957 e daratumumabe, os valores de lise esperados foram cal- culados para testar a hipótese nula de que há apenas um efeito aditivo entre JNJ-957 e daratumumabe, com o uso da seguinte fórmula: % de lise esperada = (% de lise com JNJ-957 + % de lise com daratumuma- be) - (% de lise com JNJ-957 x % de lise com daratumumabe), con- forme descrito antes 20,23.24. A hipótese nula de "efeitos aditivos" foi rejeitada, se os valores observados foram significativamente superio- res (P<0,05) do que os valores esperados. Exemplo 1 Lise mediada por JNJ-957 de anticorpo anti-BCMA/anti- CD3 de linhagens celulares de mieloma múltiplo de BCMA+ é acom- panhada de ativação e desgranulação das células T.
[00844] O efeito de JNJ-957 sobre a mediação da lise das linha- gens celulares de mieloma múltiplo RPMI8226 (Figura 1), UM9 (Fi- gura 2), U226 (Figura 3) e MM1.S (Figura 4) foi avaliada com o uso de células mononucleares do sangue periférico de doadores saudá- veis (HD, "healthy donor") como células efetoras em uma faixa de concentração de JNJ-957 (0,00128 a 4,0 µg/mL). A lise mediada por JNJ-957 de todas as linhagens celulares testadas de uma maneira dependente de dose e alcançou uma eficácia máxima de quase 100% na concentração de anticorpo de cerca de 0,1 µg/mL, depen- dendo da linhagem celular conforme visto na Figura 1, Figura 2, Figu- ra 3 e na Figura 4.
[00845] Foi anteriormente mostrado que as BMSCs protegem as células de MM contra vários agentes anti-MM incluindo daratumuma- be e células T reativas a MM. O impacto potencial das interações ce- lulares de BMSC-MM sobre a eficácia de JNJ-957 foi, portanto, avali- ado. A atividade de JNJ-957 contra as linhagens de células de MM RPMI-8226, UM9 e U266 não foi afetada pela presença das BMSCs
(dados não mostrados). Embora a lise de células de MM mediada por JNJ-957 tenha sido modestamente inibida pelas BMSCs nas células MM1.S nas concentrações mais baixas (P<0,0001), esse efeito foi completamente anulado pelo aumento da dose de JNJ-7957.
[00846] A ativação das células T foi avaliada na linhagem celular RPMI-8226. O tratamento com JNJ-957 resultou na ativação e des- granulação das células T CD4+ e das células T CD8+ em um modo dependente de dose, conforme evidenciado pela expressão aumen- tada de CD25 e CD107a na superfície celular, respectivamente, ou pela proporção de células CD25 e CD107a duplo positivas. A Figura 5 mostra o aumento mediado por JNJ-957 na porcentagem de células T CD25+ CD4. A Figura 6 mostra o aumento mediado por JNJ-957 na porcentagem de células T CD107a+ CD4. A Figura 7 mostra o aumento mediado por JNJ-957 na porcentagem das células T CD25+ CD4 duplo positivas. A Figura 8 mostra o aumento mediado por JNJ- 957 na porcentagem de células T CD25+ CD8. A Figura 9 mostra o aumento mediado por JNJ-957 na porcentagem de células T CD107a+ CD8. A Figura 10 mostra o aumento mediado por JNJ-957 na porcentagem das células T CD25+ CD8 duplo positivas. Exemplo 2 Daratumumabe aumentou a eficácia de anticorpos de redi- recionamento de células T
[00847] Os níveis de expressão de BCMA, a composição de subcon- juntos de células imunes e a eficácia ex vivo de JNJ-957 foram avaliados em 55 aspirados de medula óssea (BM) obtidos de 11 pacientes com MM recém-diagnosticado, 21 pacientes com MM recidivante/refratário naïve a daratumumabe, e 17 pacientes com MM recidivante/refratário a daratumumabe (pacientes recidivantes/refratários a daratumumabe fo- ram inscritos na fase 1 e na fase 2 do estudo de daratumumabe em combinação com ácido all-trans-retinoico (ATRA); ensaio clínico sob o identificador NCT02751255) e leucemia de células plasmáticas primária
(pPCL; n=6). Foram obtidas amostras sequenciais de medula óssea (BM) de 8 pacientes tratados no estudo DARA/ATRA, diretamente antes do início da monoterapia com daratumumabe e no momento da doença progressiva durante o tratamento com daratumumabe. No mesmo estu- do, amostras sequenciais do sangue periférico foram obtidas de 10 paci- entes, diretamente antes do início da monoterapia com daratumumabe e no momento da resposta máxima obtida com daratumumabe.
[00848] No estudo de DARA/ATRA (NCT02751255), pacientes tinham MM precisando de tratamento sistêmico e eram recidivantes de ou refra- tários a ≥2 linhas de terapia anteriores. Os pacientes tinham ≥ dezoito anos de idade, uma expectativa de vida ≥ 3 meses, um estado de de- sempenho WHO de ≤ 2 e doença mensurável.
[00849] Durante a primeira fase do estudo, daratumumabe foi ad- ministrado de acordo com as doses recomendadas e o esquema (16 mg/kg semanalmente por 8 semanas, depois a cada 2 semanas du- rante 16 semanas, e a cada 4 semanas até PD). Comitês de ética do local de estudo ou juntas de revisão institucional aprovaram os proto- colos, que foram conduzidos de acordo com os princípios da Decla- ração de Helsinki, a Conferência Internacional de Harmonização, e das Diretrizes para Boas Práticas Clínicas. Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito.
[00850] As características basais dos pacientes inscritos na fase 1 e a fase 2 do estudo NCT02751255 são mostradas na Tabela 5 e na Tabela 6. Pacientes com RRMM haviam recebido em média 5 (faixa de 1 a 9) linhas de terapia anteriores e pacientes com RRMM daraR haviam recebido em média 6 (faixa de 3 a 12) linhas de terapia ante- riores. A Tabela 7 mostra um resumo atualizado das características basais dos pacientes inscritos na fase 1 e a fase 2 do estudo.
Tabela 5. NDMM RRMM RRMM daraR n=11 n=19 n=15 Idade, mediana (faixa) 66 66 68 (31-80) (46-77) (48-80) Sexo, masculino n (%) 5 (46) 11 (58) 9 (60) Proteína M, n (%) 5 (46) 13 (68) 11 (73) - IgG 0 0 2 (13) - IgA 6 (55) 6 (32) 2 (13) - FLC apenas NDMM: mieloma múltiplo recém-diagnosticado RRMM: mieloma múltiplo recidivante/refratário RRMM: mieloma múltiplo refratário a daratumumabe daraR
Tabela 6. RRMM RRMM daraR n=19 n=15 Linhas anteriores, n (faixa) 5 (1 – 9) 6 (3 – 12) Exposto Refratário Exposto Refratário n (%) n (%) n (%) n (%) Lenalidomida 16 (84) 16 (84) 15 (100) 15 (100) Bortezomibe 14 (74) 14 (74) 14 (93) 9 (60) Pomalidomida 12 (63) 12 (63) 10 (67) 10 (67) Carfilzomibe 5 (21) 4 (21) 4 (26) 4 (26) Daratumumab 0 0 15 (100) 15 (100)
Tabela 7. Parâmetro NDMM Pacientes Pacientes pPCL com RRMM, com dara-naïve RRMM, da- n=11 (sem trata- ra- n=6 mento pré- refratários vio) n=17 n = 21 Idade mediana, anos 66 (31 – 66 (46 – 77) 68 (48 – 80) 65 (57-98) (faixa) 80) Sexo, masculino, n (%) 5 (45) 11 (52) 9 (53) 2 (33) Tipo de proteína M - IgG, n (%) 5 (45) 15 (71) 13 (76) 2 (33) - IgA, n (%) 0 1 (5) 2 (12) 0 - FLC apenas, n 6 (55) 5 (24) 2 (12) 3 (50) (%) - Desconhecida 0 0 0 1 (17) Citogenética, n (%) - Risco elevado* 5 (45) 12 (57) 9 (53) 3 (50) - Risco padrão 5 (45) 7 (33) 5 (29) 1 (17) - Não avaliado 1 (9) 2 (10) 3 (18) 2 (33) Linhas de terapia ante- 0 3 (1 – 9) 6 (3 – 12) 0 riores, n (faixa) Tratamento mais re- cente - Nenhum trata- 11 (100) 0 0 6 (100) mento - Baseado em PI 0 2 (10) 0 0 - Baseado em IMiD 0 15 (71) 1 (6)# 0 - PI + IMiD 0 4 (19) 1 (6)# 0 - Daratumumabe 0 0 15 (88) 0 Lenalidomida n.a. n.a. - exposta, n (%) 19 (90)§ 17 (100) - refratário**, n (%) 18 (86) 17 (100) Bortezomibe n.a. n.a.
Parâmetro NDMM Pacientes Pacientes pPCL com RRMM, com dara-naïve RRMM, da- n=11 (sem trata- ra- n=6 mento pré- refratários vio) n=17 n = 21 - exposta, n (%) 17 (81)† 16 (94)‡ - refratário**, n (%) 10 (48) 11 (65) Refratário a pomalido- n.a. 13 (62) 10 (59) n.a. mida**, n (%) Refratário a carfilzomi- n.a. 4 (19) 4 (24) n.a. be**, n (%) Refratário a daratumu- n.a. 0 17 (100) n.a. mabe**, n (%) Refratário a elotuzu- n.a. 2 (10) 1 (6) n.a. mabe**, n (%) Refratário a ixazomi- n.a. 1 (5) 1 (6) n.a. be**, n (%) * A doença de alto risco foi definida pela presença de del(17p), del(1p), ampl(1q), t(4;14) our t(14;16). ** A doença refratária é definida como doença progressiva durante a terapia, sem resposta (menor que PR), ou doença progressiva no prazo de 60 dias após a interrupção do tratamento, de acordo com os critérios internacionais de resposta uniforme Internacional para mi- eloma múltiplo. # Os aspirados de medula óssea (BM) foram obtidas imediatamente no momento do desenvolvimento de doença progressiva durante a monoterapia com daratumumabe (n=15), enquanto 2 amostras de BM foram obtidas 22 e 48 meses após o desenvolvimento de progressão durante a monoterapia com daratumumabe, após outras 3 e 5 linhas de tratamento, respectivamente. § Adicionalmente, 1 de 19 pacientes foi intolerante a lenalidomida;
† Adicionalmente, 4 de 17 pacientes foram intolerantes a bortezomibe; ‡ Adicionalmente, 3 de 16 pacientes foram intolerantes a bortezomibe; Abreviações: MM, mieloma múltiplo; NDMM, MM recém- diagnosticado; RRMM, MM recidivante/refratário; Dara, daratumuma- be; pPCL, leucemia de células plasmáticas primária; n, número; IgG, imunoglobulina G; IgA, imunoglobulina A; FLC cadeia leve livre; del, deleção; amp, amplificação; t, translocação; PI, inibidor de proteas- soma; IMiD, fármaco imunomodulatório; Resultados
[00851] Daratumumabe mediou a lise eficiente de células de MM de pacientes recém-diagnosticados (NDMM) e recidivantes/refratários naïve a daratumumabe, enquanto as células de pacientes com RRMM refratários a daratumumabe foram resistentes à lise (Figura 11).
[00852] Em amostras de pacientes com MM recém-diagnosticadas (ND) (=8), a lise média de células com MM por JNJ-957 4,0 µg/mL foi de 79% (faixa: 66-92%; Figura 12). De maneira similar, a lise de MM, mas com uma variação maior, foi obtida em amostras de pacientes refratários a lenalidomida (LEN) (n=15; lise média a 4,0 µg/mL: 69%; faixa: 24-98%; Figura 13), que também foram refratários a bortezomibe (73%), pomali- domida (82%) e carfilzomibe (9%). JNJ-957 também foi eficaz em amos- tras de pacientes com MM que foram refratários a daratumumabe (DA- RA) (n=11; lise média a 4,0 µg/mL: 83%; faixa: 52-99%; Figura 14). As frequências de células NK e células T não foram afetadas em qualquer das amostras testadas.
[00853] Os anticorpos de controle CD3xnull e BCMAxnulo mostra- ram atividade significativamente mais baixa nas diferentes amostras de pacientes, quando comparados com JNJ-957, indicando o requisi- to de reticulação da célula de MM e das células T efetoras, bem como a ausência de um efeito direto do bloqueio de BCMA.
[00854] A lise mediada por JNJ-957 das células de MM primárias foi associada a um aumento dependente da dose na porcentagem de cé- lulas T CD4+ e CD8+ ativadas, conforme avaliado pela expressão do antígeno de ativação CD25. O tratamento com JNJ-957 também resul- tou na desgranulação de células T CD4+ e CD8+, conforme determi- nado pela expressão de CD107a na superfície celular. Não houve dife- rença na extensão da ativação e desgranulação da célula T entre pa- cientes com NDMM, pacientes com RRMM naïve a daratumumabe, e pacientes com RRMM refratários de daratumumabe. A Figura 15 mos- tra o aumento mediado por JNJ-957 na porcentagem de células T CD25+ CD4. A Figura 16 mostra o aumento mediado por JNJ-957 na porcentagem de células T CD107a+ CD4. A Figura 17 mostra o au- mento mediado por JNJ-957 na porcentagem das células T CD25+CD107+ CD4 duplo positivas. A Figura 18 mostra o aumento mediado por JNJ-957 na porcentagem de células T CD25+ CD8. A Fi- gura 19 mostra o aumento mediado por JNJ-957 na porcentagem de células T CD107a+ CD8. A Figura 20 mostra o aumento mediado por JNJ-957 na porcentagem das células T CD25+CD107+ CD8 duplo po- sitivas.
[00855] Os níveis de granzima B e várias citocinas no sobrenadan- te das células mononucleares de medula óssea (BM MNCs) tratadas com JNJ-957 de pacientes com RRMM naïvea daratumumabe e re- fratário a daratumumabe foram avaliados. A ativação de células T mediadas por JNJ-957 resultou em um aumento dependente de dose nos níveis de granzima B, IFN-γ, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, e TNF-α (da- dos não mostrados).
[00856] A eficácia de JNJ-957 na mediação da morte de MM não foi associada às características do tumor (expressão de BCMA ou PD-L1, na presença de anomalias citogenéticas de risco padrão ou de alto ris- co) nem às características do paciente, como a razão entre células efetoras:células-alvo, a composição do sistema de células T ou a ex- pressão de PD-1/HLA-DR em células T em todas as amostras de me- dula óssea (BM). Entretanto, quando as categorias de pacientes foram analisadas separadamente, os níveis de expressão de BCMA (Figura 21) e de PD-L1 (Figura 22) foram significativamente mais altos em pa- cientes com RRMM, em comparação com pacientes com NDMM, in- dependentemente da exposição a daratumumabe. Embora os núme- ros de pacientes foram pequenos, a atividade de JNJ-957 foi inversa- mente correlacionada com os níveis de expressão de PD-L1 em paci- entes com RRMM naïve a daratumumabe (P=0,045).
[00857] A composição das células imunes nas amostras de NDMM de aspirados de medula óssea (BM) de RRMM naïve a daratumuma- be, e de RRMM a daratumumabe foi avaliada para se obter entendi- mento sobre o efeito diferencial de JNJ-957 em amostras obtidas a partir dos três subgrupos de pacientes. No grupo combinado de paci- entes, uma frequência alta de células T (P=0,034) e uma razão alta E:T (P=0,029) foram associadas a lise aumentada mediada por JNJ- 7957 de células de MM. Outros parâmetros imunes (número de célu- las T, Tregs, células T PD-1, células T HLA-DR+ ou células T naïve) não afetaram a lise celular de MM mediada por JNJ-7957.
[00858] Na análise dos subgrupos, os pacientes com RRMM apre- sentaram uma frequência significativamente mais alta de Tregs (Figura 23) e células T ativadas (definido pela expressão de HLA-DR) (Figura. 24), e uma frequência mais baixa de células T naïve, quando compara- do com os pacientes com NDMM. Além disso, as amostras de pacien- tes refratários a daratumumabe continham significativamente mais célu- las T TEMRA do que as amostras naïve a daratumumabe (Figura 25). Entretanto, as frequências de células T ativadas, naïve, de memória central (CM), de memória efetora (EM) ou TEMRA não foram associa- dos com a resposta a NJ-7957 na análise deste subgrupo. Uma porcen-
tagem alta na linha de base de Tregs mostrou uma influência negativa sobre a lise de células de MM mediada por JNJ-957 em amostras de pacientes com RRMM, que foi sobrepujada pela dosagem ótima. Foi avaliada a lise mediada por JNJ-597 de amostras de pacientes com NDMM (Figura 26), amostras de pacientes com RRMM naïve a dara- tumumabe (Figura 27) e amostras de pacientes com RRMM refratário a daratumumabe (Figura 28) mediada por células efetoras autólogas, di- cotomizadas de acordo com a porcentagem na linha de base de Tregs. O 50° percentil foi usada para categorizar amostras como "baixo" ou "alto" em termos de teor de Treg: NDMM: baixo: ≤7,34%, alto:>7,34%. RRMM naïve a daratumumabe: baixo 15,57%, alto >15,57%. RRMM refratário a daratumumabe: baixo ≤ 11,24%, alto >11,24%. Concentra- ção de Treg mais alta reduziu a lise mediada por JNJ-957 de células de MM em amostras de RRMM naïve a daratumumabe e de RRMM refra- tário a daratumumabe. O efeito Treg foi eliminado em concentrações mais altas de JNJ-957.
[00859] A proporção de células T PD-1+ e razão E:T foram similares nos três grupos de pacientes. Apenas em pacientes com NDMM, uma frequência baixa de células T (P=0,010) e uma frequência alta de células T PD-1+ (P=0,048) comprometeram a lise mediada por JNJ-957 de célu- las de MM (dados não mostrados).
[00860] O efeito do tratamento com daratumumabe sobre a eficácia de JNJ-957 foi avaliado mediante a avaliação da lise mediada por JNJ- 957 em amostras de medula óssea (BM) de pacientes com NDMM (n=9), com RRMM naïve a daratumumabe (n=18) e com RRMM refratário a da- ratumumabe (n=13) após uma incubação de 48 horas. Em concentra- ções relativamente baixas de JNJ-957 (0,0064 s 0,032 µg/mL), a lise de células tumorais foi significativamente melhor nos pacientes expostos a daratumumabe, em comparação tanto com pacientes com RRMM naïve a daratumumabe como com pacientes com NDMM. A Figura 29 mostra a porcentagem de lise nas populações de pacientes. Os dados são re- presentados como a média ± EPM, os valores de P são calculados com o uso teste t de Student.
[00861] Uma vez que a melhoria na redução do tumor poderia ser auxiliada pelos efeitos estimuladores imunes recém-descobertos de DARA, os aspirados sequencias de medula óssea (BM) de pacientes com MM foram analisados antes e após o tratamento com DARA (n=5). Aqui observamos expressão de BCMA comparável, entretanto lise melhorada de células de MM por JNJ-957 em amostras obtidas após a progressão da doença durante DARA em comparação com amostras antes do início de DARA (lise média a 4,0 µg/mL: 93 em comparação com 74%; Figura 30). Nesses aspirados de medula ós- sea (BM), as porcentagens de Tregs (Figura 31) e de células CD4+ (Figura 32) foram ligeiramente reduzidas enquanto que a porcenta- gem de células CD8+ (Figura. 33) foi aumentada em amostras de pa- cientes naïve a daratumumabe em relação a pacientes expostos a da- ratumumabe. Neste estudo, as amostras foram obtidas de pacientes cuja duração mediana do tratamento de pacientes, em monoterapia, com daratumumabe foi de 3 (1 a 7) meses. Em um estudo de acom- panhamento de amostras de 8 pacientes com RRMM, a porcentagem de CD38+ Tregs e Bregs foi significativamente reduzida em amostras de pacientes refratários a dara em comparação com pacientes naïve a daratumumabe (dados não mostrados).
[00862] A lise mediada por JNJ-957 da linhagem celular de mieloma múltiplo RPMI-8226 foi testada com o uso de amostras sequenciais de células mononucleares do sangue periférico de pacientes com RRMM antes e durante o tratamento com daratumumabe como células efetoras. As células mononucleares do sangue periférico expostas a dara foram obtidas durante o tratamento com daratumumabe de pacientes com boa resposta (dentre resposta parcial, resposta parcial muito boa ou resposta completa) com duração mediana de tratamento com daratumumabe de 11 meses (faixa 7 a 14 meses). A Figura 34 mostra que a lise mediada por JNJ-957 de RPMI-8226 foi aumentada com o uso de células mono- nucleares de sangue periférico de pacientes expostos a dara. Nas amos- tras de células mononucleares do sangue periférico, as porcentagens de Tregs (Figura 35) e de células CD4+ (Figura 36) foram ligeiramente re- duzidas enquanto que a porcentagem de células CD8+ (Figura 37) foi aumentada em amostras de pacientes naïve a daratumumabe em rela- ção a pacientes expostos a daratumumabe. Neste estudo, as amostras foram obtidas de pacientes cuja duração mediana do tratamento de paci- entes, em monoterapia, com daratumumabe foi de 3 (1 a 7) meses.
[00863] A combinação de JNJ-957 e daratumumabe foi também testada para avaliar a eficácia na morte de células de MM obtidas de pacientes com NDMM ou de pacientes com RRMM naïve a dara. A Figura 38 mostra a porcentagem de lise de células mononucleares de medula óssea (BM MNCs) de pacientes com MM recém-diagnosticado (NDMM) (n=8) tratados com JNJ-957 (0,032 a 0,8 µg/mL) apenas ou em combinação com daratumumabe 10 µg/mL durante 48 horas. Os níveis de lise observados (obs) de células de MM por JNJ-957 e dara- tumumabe foram comparados com os níveis de lise esperados (esp), os quais foram calculados com a suposição de que o efeito combinato- rial é alcançado por efeitos aditivos conforme indicado nos métodos. As barras pretas representam o valor médio do grupo ± EPM. Os valo- res de P são calculados com o uso de um teste t de Student pareado. A Figura 39 mostra a porcentagem de lise de células mononucleares de medula óssea (BM MNCs) em pacientes com RRNN naive a dara. A Figura 40 mostra a porcentagem de lise de células mononucleares de medula óssea (BM MNCs) em pacientes com RRMM refratário a daratumumabe.
[00864] O estudo demonstrou, portanto, que JNJ-957 foi eficaz em amostras de pacientes com MM recém-diagnosticados e intensamente tratados previamente. Uma porcentagem alta de células T reguladoras influenciou negativamente a eficácia de JNJ-957 em dosagens baixas, entretanto, o efeito negativo foi sobrepujado pelo aumento da dose de JNJ-957. O tratamento prévio com daratumumabe in vivo aumentou a eficácia e tratamento prévio de JNJ-957 contra Células de MM.
[00865] A combinação de JNJ-957 e daratumumabe ex vivo mos- trou eficácia aditiva; além disso, tratamento prévio in vivo de com da- ratumumabe aumentou a eficácia ex vivo de eficácia de BCMAxCD3. Exemplo 3 O tratamento com daratumumabe aumento a eficácia ex vivo de blinatumomabe
[00866] Para avaliar se o tratamento com daratumumabe também é benéfico para outras terapias de redirecionamento de células T, cé- lulas CD19+ Raji foram tratadas com blinatumomabe, um BiTE CD19xCD3 aprovado pelo FDA para o tratamento de leucemia linfo- blástica aguda, com o uso de células mononucleares do sangue peri- férico (PB-MNCs) pareadas naïve a daratumumabe e expostas a da- ratumumabe de 11 pacientes com MM. Similar às observações com JNJ-957, a atividade de blinatumomabe foi significativamente aumen- tada pela coincubação com células mononucleares do sangue perifé- rico expostas a daratumumabe, quando comparadas a células mono- nucleares do sangue periférico (PB-MNCs) naïve a daratumumabe (P<0,0001; Figura 41). Blinatumomabe compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53. SEQ ID NO: 53
DIQLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYLNWYQQIPGQP PKLLIYDASNLVSGIPPRFSGSGSGTDFTLNIHPVEKVDAATYHCQQS TEDPWTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELVR PGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIWPGDGDT NYNGKFKGKATLTADESSSTAYMQLSSLASEDSAVYFCARRETTTVG RYYYAMDYWGQGTTVTVSSGGGGSDIKLQQSGAELARPGASVKMS CKTSGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDK ATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGT TLTVSSVEGGSGGSGGSGGSGGVDDIQLTQSPAIMSASPGEKVTMT CRASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKVASGVPYRFSGSGSG
TSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLELKHHHHHH Exemplo 4 JNJ-957 matou eficazmente células primárias de pPCL
[00867] A atividade e vivo de JNJ-957 foi avaliada em amostras de medula óssea (BM) de 6 pacientes com pPCL recém-diagnosticado, que é caracterizado por um comportamento clínico agressivo. A lise de célu- las tumorais mediada por JNJ-957 nessas amostras de pPCL foi similar à lise observada em amostras de NDMM e em amostras de RRMM naïve a daratumumabe, mas menor do que a observada em amostras de pacien- tes com RRMM refratários a daratumumabe (P=0,0014) (Figura 42). Embora a razão E:T mediana em amostras de pPCL foi aproximadamen- te 8 vezes menor, a extensão da ativação de células T CD4+ (P=0,0040) e também de células T CD8+ (P<0,0001), bem como a extensão da des- granulação de células T CD8+ (P=0,0141) foi superior em pPCL, quando comparada a NDMM. A desgranulação de células T CD4+ foi similar àquela observada em NDMM.
[00868] Células mononucleares de medula óssea (BM MNCs) fo- ram obtidas de 6 pacientes com pPCL e incubadas com JNJ-957 (0,0064 a 4,0 µg/mL) ou anticorpos de controle anticorpos 3930, BC3B4 e 7008 (4,0 µg/mL) durantes para 48 horas, após o que as células tumorais de CD138+ sobreviventes, bem como as células T e NK, foram enumeradas com o uso de análise de citometria de fluxo. Os dados foram expressos como a média da porcentagem de lise de células ± EPM. Todos os experimentos foram realizados em duplica- ta. Exemplo 5 Combinação de um anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 com daratumumabe
[00869] Para avaliar adicionalmente se o tratamento com daratumu- mabe também é benéfico para outras terapias de redirecionamento de células T, células de MM de RPM foram tratadas com um anticorpo bi- específico GPRC5DxCD3 com o uso de células mononucleares de san- gue (PB-MNCs) periférico naïve a daratumumabe e expostas a daratu- mumabe de 11 pacientes com MM (as amostras foram obtidas dos mesmos pacientes conforme descrito nos exemplos acima). Como um controle, foram usados anticorpos nos quais os domínios VH/VL de li- gação a CD3 ou a GPRC5D foram substituídos com antígenos irrele- vantes de ligação de domínios nulos (gp120) (controle mAb 3930 nullx- null, controle mAb 7008: NullxCD3, controle mAb GPRC5Dxnull). Os anticorpos foram testados a uma concentração de 0,00064 a 4,0 µg de/mL. O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 mediou a lise de células MM tanto em amostras naïve a daratumumabe quanto em amostras refratárias a daratumumabe com potência similar (Figura 43).
[00870] A combinação do anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 e daratumumabe foi também testada para avaliar a eficácia na morte de células de MM obtidas de pacientes com NDMM ou de pacientes com RRMM naïve a dara. A Figura 44 mostra a porcentagem de lise de células mononucleares de medula óssea (BM MNCs) de células de MM primárias mediadas pelo anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 (0,0128 a 0,8 µg/mL) apenas ou em combinação com daratumumabe 0,1 µg/mL durante 48 horas. Os níveis de lise celular observados (O) de células de MM pelo anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 e dara- tumumabe foram comparados com os níveis de lise esperados (E), os quais foram calculados com a suposição de que o efeito combinatorial é alcançado por efeitos aditivos conforme indicado nos métodos. As barras pretas representam o valor médio do grupo ± EPM. Os valores de P foram calculados com o uso de um teste t de Student pareado. A coincubação com daratumumabe aumentou a lise de células de MM pelo anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 de maneira aditiva.
[00871] O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 compreende um braço de ligação a GPRC5D, GC5B596, e um braço de ligação a CD3, CD3B219. As sequências de aminoácidos de GC5B596 seleci- onados são mostradas na Tabela 8. As sequências de aminoácidos de CD3B219 selecionados são mostradas na Tabela 4.
[00872] O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 usado nos experi- mentos é descrito em WO20180037651A1 e compreende as seguintes sequências: um domínio de ligação a GPRC5D compreendendo a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 446, 47 e 48, respectivamente, e um domí- nio de ligação a CH3 compreendendo a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 33, 34, 35, 36, 37 e 38, respectivamente; o domínio de ligação a GPRC5D compreendendo a VH da SEQ ID NO: 49 e a VL da SEQ ID NO: 50, e o domínio de ligação a CD3 compreende a VH da SEQ ID NO: 39 e a VL da SEQ ID NO: 40; e uma primeira cadeia pesada (HC1) da SEQ ID NO: 51, uma primeira cadeia leve (LC1) da SEQ ID NO: 52, uma segunda ca- deia pesada (HC2) da SEQ ID NO: 41, e uma segunda cadeia leve (LC2) da SEQ ID NO: 42.
[00873] O anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 é um isótipo IgG4.
[00874] A HC1 compreende as substituições S228P, F234A e L235A.
[00875] A HC2 compreende as substituições S228P, F234A, L235A, F405L e R409K.
Tabela 8. PS3B27 Região Sequência SEQ ID NO: GC5B596 HCDR1 GYTMN 43 HCDR2 LINPYNSDTNYAQKLQG 44 HCDR3 vALRVALDY 45 LCDR1 KASQNVATHVG 46 LCDR2 SASYRYS 47 LCDR3 QQYNRYPYT 48 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSC 49
KASGYSFTGYTMNWVRQAPGQ GLEWMGLINPYNSDTNYAQKLQ GRVTMTTDTSTSTAYMELRSLR SDDTAVYYCARVALRVALDYWG
QGTLVTVSS VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC 50
KASQNVATHVGWYQQKPGKAP KRLIYSASYRYSGVPSRFSGSGS GTEFTLTISNLQPEDFATYYCQQ YNRYPYTFGQGTKLEIK
PS3B27 Região Sequência SEQ ID NO: HC QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSC 51
KASGYSFTGYTMNWVRQAPGQ GLEWMGLINPYNSDTNYAQKLQ GRVTMTTDTSTSTAYMELRSLR SDDTAVYYCARVALRVALDYWG QGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPC SRSTSESTAALGCLVKDYFPEPV TVSWNSGALTSGVHTFPAVLQS SGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYT CNVDHKPSNTKVDKRVESKYGP PCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPK PKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQE DPEVQFNWYVDGVEVHNAKTK PREEQFNSTYRVVSVLTVLHQD WLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEK TISKAKGQPREPQVYTLPPSQEE MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE WESNGQPENNYKTTPPVLDSD GSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVF SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSL
GK LC DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC 52
KASQNVATHVGWYQQKPGKAP KRLIYSASYRYSGVPSRFSGSGS GTEFTLTISNLQPEDFATYYCQQ YNRYPYTFGQGTKLEIKKAAPSV TLFPPSSEELQANKATLVCLISDF YPGAVTVAWKGDSSPVKAGVET TTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQ WKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTV
APTECS Exemplo 6 Combinações de terapias de redirecionamento de células T com anticorpos anti-CD38
[00876] O efeito da combinação de terapias de redirecionamento de células T adicionais com anticorpos anti-CD38 é avaliado de ma- neira similar à descrita nos Exemplos 1 a 5. As combinações são tes- tadas quanto ao seu efeito aditivo ou sinérgico para mediar a morte de células tumorais que são direcionadas pelas terapias de redirecio- namento de células T (isto é, células tumorais que expressam o antí- geno que é ligado pela terapia de redirecionamento de células T). O efeito do tratamento prévio de anticorpos anti-CD38 sobre a eficácia de terapias de redirecionamento de células T é avaliado conforme descrito na presente invenção nos exemplos.
[00877] As terapias de redirecionamento de células T que são testa- das em combinação com anticorpos anti-CD38 incluem os anticorpos biespecíficos PSMAxCD3, TMEFF2xCD3, CD123xCD3 e CD33xCD3.
[00878] Um anticorpo biespecífico PSMAxCD3 exemplificador é PS3B27, que compreende um domínio de ligação a PSMA, PSMB127, e o domínio de ligação a CD3, CD3B219. A Tabela 9 mostra as sequên- cias de aminoácidos de PS3B27. As sequências de aminoácidos de CD3B219 selecionados são mostradas na Tabela 4.
[00879] Um anticorpo biespecífico PSMAxCD3 exemplificador que é usado nos experimentos compreende as seguintes sequências: um domínio de ligação de PSMA compreendendo a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 54, 55, 56, 9, 10 e 59, respectivamente, e um domínio de ligação a CH3 compreendendo a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 33, 34, 35, 36, 37 e 38, respectivamente; o domínio de ligação a PSMA compreendendo a VH da SEQ ID NO: 60 e a VL da SEQ ID NO: 61, e o domínio de ligação a CD3 compreende a VH da SEQ ID NO: 39 e a VL da SEQ ID NO: 40; e uma primeira cadeia pesada (HC1) da SEQ ID NO: 62,
uma primeira cadeia leve (LC1) da SEQ ID NO: 63, uma segunda ca- deia pesada (HC2) da SEQ ID NO: 41, e uma segunda cadeia leve (LC2) da SEQ ID NO: 42.
[00880] O anticorpo biespecífico anti-PSMAxCD3 é um isótipo IgG4.
[00881] A HC1 compreende as substituições S228P, F234A e L235A.
[00882] A HC2 compreende as substituições S228P, F234A, L235A, F405L e R409K. Tabela 9. Região Sequência SEQ ID NO: PSMB127 HCDR1 SDAMH 54 HCDR2 EISGSGGYTNYADSVKG 55 HCDR3 DSYDSSLYVGDYFDY 56 LCDR1 RASQSVSSYLA 9 LCDR2 DASNRAT 10 LCDR3 QQRSNWPLT 59 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCA 60
ASGFTFKSDAMHWVRQAPGKGL EWVSEISGSGGYTNYADSVKGRF TISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTA VYYCARDSYDSSLYVGDYFDYWG
QGTLVTVSS VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCR 61
ASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRL LIYDASNRATGIPARFSGSGSGT DFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRS NWPLTFGQGTKVEIK
Região Sequência SEQ ID NO: HC EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSC 62
AASGFTFKSDAMHWVRQAPGK GLEWVSEISGSGGYTNYADSVK GRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRA EDTAVYYCARDSYDSSLYVGDY FDYWGQGTLVTVSSASTKGPSV FPLAPCSRSTSESTAALGCLVKD YFPEPVTVSWNSGALTSGVHTF PAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL GTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRV ESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVV DVSQEDPEVQFNWYVDGVEVH NAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTV LHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPS SIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS QEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDI AVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGN VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLS
LGK LC EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCR 63
ASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRL LIYDASNRATGIPARFSGSGSGTD FTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSN WPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFI FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFY PREAKVQWKVDNALQSGNSQES VTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKAD YEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKS FNRGEC
[00883] Um anticorpo biespecífico TMEFF2xCD3 exemplificador é TMCB150, compreendendo um braço de ligação a TMEFF2, TMEB762, e o braço de ligação a CD3, CD3B376. A Tabela 10 mos- tra as sequências de aminoácidos de TMEB762. A Tabela 11 mostra as sequências de aminoácidos de CD3B376.
[00884] Um anticorpo biespecífico TMEFF2xCD3 exemplificador que é usado nos experimentos é TMCB150 e compreende as seguin- tes sequências: um domínio de ligação a TMEFF2 compreendendo a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 64, 65, 66, 67, 68 e 69, respectivamente, e um domínio de ligação a CH3 compreendendo a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 74, 75, 76, 77, 78 e 79, respectivamente; o domínio de ligação a TMEFF2 compreendendo a VH da SEQ ID NO: 70 e a VL da SEQ ID NO: 71, e o domínio de ligação a CD3 compreende a VH da SEQ ID NO: 80 e a VL da SEQ ID NO: 81; e uma primeira cadeia pesada (HC1) da SEQ ID NO: 72, uma primeira cadeia leve (LC1) da SEQ ID NO: 73, uma segunda ca- deia pesada (HC2) da SEQ ID NO: 82 e uma segunda cadeia leve (LC2) da SEQ ID NO: 83.
[00885] O anticorpo biespecífico anti-TMEFF2xCD3 é um isótipo IgG4.
[00886] A HC1 compreende as substituições S228P, F234A e L235A.
[00887] A HC2 compreende as substituições S228P, F234A, L235A, F405L e R409K. Tabela 10. Região Sequência SEQ ID NO: TMEB762 HCDR1 SYSMS 64 HCDR2 VISGSGGFTDYADSVKG 65 HCDR3 MPLNSPHDY 66 LCDR1 RASQGIRNDLG 67
Região Sequência SEQ ID NO: LCDR2 AASSLQS 68 LCDR3 LQDYNYPLT 69 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSC 70
AASGFTFSSYSMSWVRQAPGK GLEWVSVISGSGGFTDYADSVK GRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRA EDTAVYYCARMPLNSPHDYWG
QGTLVTVSS VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC 71
RASQGIRNDLGWYQQKPGKAP KLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGS GTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQ
DYNYPLTFGGGTKVEIK HC VQLLESGGGLVQPGGSLRLSCA 72
ASGFTFSSYSMSWVRQAPGKGL EWVSVISGSGGFTDYADSVKGR FTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED TAVYYCARMPLNSPHDYWGQGT LVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRS TSESTAALGCLVKDYFPEPVTVS WNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL YSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNV DHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP PCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDT LMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEV QFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQ FNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKE YKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQ PREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSL TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLT VDKSRWQEGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSLGK
Região Sequência SEQ ID NO: LC DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC 73
RASQGIRNDLGWYQQKPGKAP KLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGS GTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQ DYNYPLTFGGGTKVEIKRTVAAP SVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLL NNFYPREAKVQWKVDNALQSG NSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT LSKADYEKHKVYACEVTHQGLS
SPVTKSFNRGEC Tabela 11. Região Sequência SEQ ID NO: CD3B396 HCDR1 NNNAAWS 74 HCDR2 RTYYRSKWLYDYAVSVKS 75 HCDR3 GYSSSFDY 76 LCDR1 TGTSSNIGTYKFVS 77 LCDR2 EVSKRPS 78 LCDR3 VSYAGSGTLL 79 VH QVQLQQSGPRLVRPSQTLSLTC 80
AISGDSVFNNNAAWSWIRQSPS RGLEWLGRTYYRSKWLYDYAVS VKSRITVNPDTSRNQFTLQLNSV TPEDTALYYCARGYSSSFDYWG
QGTLVTVSS VL QSALTQPASVSGSPGQSITISCT 81
GTSSNIGTYKFVSWYQQHPDKA PKVLLYEVSKRPSGVSSRFSGS KSGNTASLTISGLQAEDQADYH CVSYAGSGTLLFGGGTKLTVL
Região Sequência SEQ ID NO: HC QVQLQQSGPRLVRPSQTLSLTC 82
AISGDSVFNNNAAWSWIRQSPS RGLEWLGRTYYRSKWLYDYAV SVKSRITVNPDTSRNQFTLQLNS VTPEDTALYYCARGYSSSFDYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLA PCSRSTSESTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAV LQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGT KTYTCNVDHKPSNTKVDKRVES KYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFL FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHN AKTKPREEQFNSTYRVVSVLTV LHQDWLNGKEYKCKVSNKGLP SSIEKTISKAKGQPREPQVYTLP PSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYP SDIAVEWESNGQPENNYKTTPP VLDSDGSFLLYSKLTVDKSRWQ EGNVFSCSVMHEALHNHYTQK
SLSLSLGK LC QSALTQPASVSGSPGQSITISCT 83
GTSSNIGTYKFVSWYQQHPDKA PKVLLYEVSKRPSGVSSRFSGS KSGNTASLTISGLQAEDQADYH CVSYAGSGTLLFGGGTKLTVLG QPKAAPSVTLFPPSSEELQANKA TLVCLISDFYPGAVTVAWKADSS PVKAGVETTTPSKQSNNKYAAS SYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTH EGSTVEKTVAPTECS
[00888] Um anticorpo biespecífico CD33xCD3 exemplificador é C3CB189, que compreende um braço de ligação a CD33, C33B904, e o braço de ligação a CD3, CD3B376. A Tabela 12 mostra as sequências de aminoácidos de C33B904. As sequências de aminoácidos de
CD3B376 são mostradas na Tabela 11.
[00889] Um de anticorpo biespecífico CD33xCD3 exemplificador que é usado nos experimentos é C3CB189 e compreende as seguin- tes sequências: um domínio de ligação a CD33 compreendendo a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 84, 85, 86, 87, 88 e 89, respectivamente, e um domínio de liga- ção a CH3 compreendendo a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 74, 75, 76, 77, 78 e 79, respectivamente; o domínio de ligação a CD33 compreendendo a VH da SEQ ID NO: 90 e a VL da SEQ ID NO: 91, e o domínio de ligação a CD3 compreende a VH da SEQ ID NO: 80 e a VL da SEQ ID NO: 81; e uma primeira cadeia pesada (HC1) da SEQ ID NO: 92, uma primeira cadeia leve (LC1) da SEQ ID NO: 93, uma segunda ca- deia pesada (HC2) da SEQ ID NO: 82 e uma segunda cadeia leve (LC2) da SEQ ID NO: 83.
[00890] O anticorpo biespecífico anti-CD33xCD3 é um isótipo IgG4.
[00891] A HC1 compreende as substituições S228P, F234A e L235A.
[00892] A HC2 compreende as substituições S228P, F234A, L235A, F405L e R409K. Tabela 12. Região Sequência SEQ ID NO: C33B904 HCDR1 DYAMH 84 HCDR2 GIGWSGGSIVYADSVKG 85 HCDR3 DSPYGDFFDY 86 LCDR1 KSSQTVFYSSNNKNYLA 87 LCDR2 WASTRKS 88
Região Sequência SEQ ID NO: LCDR3 QHYYSTPYT 89 VH EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCA 90
ASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGL EWVSGIGWSGGSIVYADSVKGRF TISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDT ALYYCAKDSPYGDFFDYWGQGT
LVTVSS VL DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCK 91
SSQTVFYSSNNKNYLAWYQQKP GQPPKLLISWASTRKSGVPDRFS GSGSGTDFTLTVSSLQAEDVAVY
YCQHYYSTPYTFGQGTKLEIK HC EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCA 92
ASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGL EWVSGIGWSGGSIVYADSVKGRF TISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDT ALYYCAKDSPYGDFFDYWGQGT LVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRST SESTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS LSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDH KPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCP APEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMIS RTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFN WYVDGVEVHNAKTKPREEQFNS TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKC KVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPRE PQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNY KTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKS RWQEGNVFSCSVMHEALHNHYT QKSLSLSLGK
Região Sequência SEQ ID NO: LC DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCK 93
SSQTVFYSSNNKNYLAWYQQKP GQPPKLLISWASTRKSGVPDRFS GSGSGTDFTLTVSSLQAEDVAVY YCQHYYSTPYTFGQGTKLEIKKA APSVTLFPPSSEELQANKATLVCL ISDFYPGAVTVAWKGDSSPVKAG VETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTP EQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEK TVAPTECS
[00893] Um anticorpo biespecífico CD123xCD3 exemplificador é 8747, compreendendo um braço de ligação a CD123, I3RB218, e o bra- ço de ligação a CD3, CD3B219. 8747 é descrito em WO2016036937A1. A Tabela 13 mostra as sequências de aminoácidos de I3RB218. As se- quências de aminoácidos de CD3B219 são mostradas na Tabela 4.
[00894] Um anticorpo biespecífico CD123xCD3 exemplificador que é usado nos experimentos é 8747 e compreende as seguintes se- quências: um domínio de ligação a CD123 compreendendo a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 94, 95, 96, 9, 10 e 59, respectivamente, e um domínio de ligação a CH3 compreendendo a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 33, 34, 35, 36, 37 e 38, respectivamente; o domínio de ligação a CD123 compreendendo a VH da SEQ ID NO: 100 e a VL da SEQ ID NO: 61, e o domínio de ligação a CD3 compreende a VH da SEQ ID NO: 39 e a VL da SEQ ID NO: 40; e uma primeira cadeia pesada (HC1) da SEQ ID NO: 102, uma primeira cadeia leve (LC1) da SEQ ID NO: 63, uma segunda ca- deia pesada (HC2) da SEQ ID NO: 41, e uma segunda cadeia leve
(LC2) da SEQ ID NO: 42.
[00895] O anticorpo biespecífico anti-CD123xCD3 é um isótipo IgG4.
[00896] A HC1 compreende as substituições S228P, F234A e L235A.
[00897] A HC2 compreende as substituições S228P, F234A, L235A, F405L e R409K. Tabela 13. Região Sequência SEQ ID NO: I3RB218 HCDR1 GYWMH 94 HCDR2 AIRSDGSSKYYADSVKG 95 HCDR3 DGVIEDTFDY 96 LCDR1 RASQSVSSYLA 9 LCDR2 DASNRAT 10 LCDR3 QQRSNWPLT 59 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAA 100
SGFTFSGYWMHWVRQAPGKGLEW VSAIRSDGSSKYYADSVKGRFTISR DNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCA
KDGVIEDTFDYWGQGTLVTVSS VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRAS 61
QSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDA SNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISS LEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQG
TKVEIK HC EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAA 102
SGFTFSGYWMHWVRQAPGKGLEW VSAIRSDGSSKYYADSVKGRFTISR DNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC AKDGVIEDTFDYWGQGTLVTVSSA STKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALG CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSS
Região Sequência SEQ ID NO:
LGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVE SKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLF PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQ EDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPR EEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNG KEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKG QPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSL TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPEN NYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDK SRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYT
QKSLSLSLGK LC EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRAS 63
QSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDA SNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISS LEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQG TKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKS GTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVD NALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSL SSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQG LSSPVTKSFNRGEC
[00898] Para avaliar o efeito do tratamento prévio com anticorpos anti-CD38 na eficácia de morte tumoral pelos agentes terapêuticos de redirecionamento de células T, as células tumorais são isoladas de indivíduos tendo tumores que expressam o agente terapêutico de redi- recionamento de células que se liga ao antígeno, como CD123, CD33, PSMA, TMEFF2 e similares, ou linhagens de células tumorais estabe- lecidas são usadas. A morte de células tumorais é avaliada ex vivo por coincubação de células tumorais com PB-MNCs obtidas a partir de an- ticorpo anti-CD38 exposto ou anticorpo anti-CD38 naïve de indivíduos conforme descrito nos exemplos, e a porcentagem de lise das células tumorais é avaliado em cada grupo. Em um exemplo separado, o agente terapêutico de redirecionamento de células T e o anticorpo an- ti-CD38 são incubados juntos ou individualmente com células-alvo e células efetoras e a morte de células tumorais mediada por agentes terapêuticos em combinação vs individuais é avaliada.
[00899] O efeito dos anticorpos anti-CD38 sobre a morte de células tumorais mediada por anticorpo biespecífico CD123xCD3 é avaliado com o uso de células tumorais positivas CD123, como tumores AML, ou li- nhagens celulares, como linhagens celulares KG1a, HL60 ou MOLM13 como células-alvo.
[00900] O efeito dos anticorpos anti-CD38 sobre a morte de células tumorais mediada por anticorpo biespecífico CD33xCD3 é avaliado com o uso de células tumorais positivas, como tumores AML, ou linhagens celulares como linhagens celulares de AML KG1a, HL60 ou MOLM13 como células-alvo.
[00901] O efeito dos anticorpos anti-CD38 sobre a morte de células tumorais mediada por anticorpo biespecífico TMEFF2xCD3 é avaliado com o uso de células tumorais positivas TMEFF2 como células LnCP como células-alvo.
[00902] O efeito dos anticorpos anti-CD38 sobre a morte de células tumorais mediada por anticorpo biespecífico PSMAxCD3 é avaliado com o uso de células tumorais positivas TMEFF2 como células LnCP como células-alvo.
[00903] PBMCs ou BM-MNCs isoladas de indivíduos que recebe- ram o anticorpo anti-CD38 ou que são naïve ao tratamento com anti- corpo anti-CD38 são usadas como células efetoras.
[00904] Os versados na técnica apreciarão que várias alterações e modificações podem ser feitas às modalidades preferidas da invenção e que tais alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito da invenção. Pretende-se, portanto, abranger nas reivindicações em anexo todas essas alterações e modificações, conforme se enqua- dram no verdadeiro espírito e escopo da invenção.
[00905] As revelações de cada patente, pedido de patente e publica-
ção citada ou descrita neste documento são incorporadas na presente invenção, a título de referência, em sua totalidade.

Claims (44)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de tratamento de câncer em um indivíduo, carac- terizado pelo fato de que compreende administração de uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um anticorpo biespecífico BCMAxCD3 ao indivíduo para tratar o câncer, em que o indivíduo é recidivo ou refratário a tratamento com uma terapêutico anticâncer an- terior.
2. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 compreende um domínio de ligação compreendendo a BCMA HCDR1 da SEQ ID NO : 23, a HCDR2 da SEQ ID NO : 24, a HCDR3 da SEQ ID NO: 25, a LCDR1 da SEQ ID NO: 26, o LCDR2 da SEQ ID NO: 27 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 28, e um domínio de ligação de CD3 compreendendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 33, a HCDR2 da SEQ ID NO: 34, a HCDR3 da SEQ ID NO: 35, a LCDR1 da SEQ ID NO: 36, a LCDR2 da SEQ ID NO: 37 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 38
3. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracteri- zado pelo fato de que o domínio de ligação BCMA compreende o VH da SEQ ID NO: 29 e VL da SEQ ID NO: 30, e ligação CD3 compreen- de o domínio VH da SEQ ID NO: 39 e VL da SEQ ID NO: 40.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 é um isotipo LgG4 e compreende fenilalanina na posição 405 e arginina na posição 409 na Hcl e leucina na posição 405 e lisina na posição 409 no HC2, em que a numeração de resíduo está de acordo com o Índice de EU.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 adicionalmente compreende prolina na posição 228, alanina na posição 234 e alanina na posição 235 em ambos o HC1 e HC2.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o anticorpo biespecífico BCMAxCD3 compreende o HC1 da SEQ ID NO: 31, a LC1 da SEQ ID NO: 32, a HC2 da SEQ ID NO: 41 e a LC2 da SEQ ID NO: 42.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o câncer é uma malignidade he- matológica.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a malignidade hematológica é um mieloma múltiplo.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o mieloma múltiplo é um mieloma múltiplo de alto ris- co.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tendo mieloma múltiplo de alto risco tem uma ou mais anormalidades cromossômicas compreendendo: A) t (4;14) (p16; q32); B) t ( 14; 16) (q32; q23); C) del17p; D) lqAmp; E) t (4;14) (p16; q32) e t (14;16) (q32; q23); F) t (4;14) (p16; q32) e del17p; G) t (14;16) (q32; q23) e del17p; ou H) t (4;14) (p16; q32), t (14;16) (q32; q23) e del17p, ou qualquer combinação dos mesmos.
11. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é refratário ou recidivo ao tratamento com o anticorpo anti-CD38, lenalinomida, borte- zomib, pomalidomida, carfilzomib, elotozumab, ixazomib, melfalan ou talidomida, ou qualquer combinação dos mesmos.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracteriza-
do pelo fato de que o indivíduo é recidivo ao tratamento com o anticor- po anti-CD38 .
13. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-CD38 compreende a HCDR1 da SEQ ID NO: 6, a HCDR2 da SEQ ID NO: 7, a HCDR3 da SEQ ID NO: 8, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO: 10 e o LCDR3 da SEQ ID NO: 11
14. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-CD38 compreende o VH da SEQ ID NO: 4 e VL da SEQ ID NO: 5
15. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo IgGl
16. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-CD38 compreende o HC da SEQ ID NO: 12 e o LC da SEQ ID NO: 13.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-CD38 compreende A) o VH da SEQ ID NO: 14 e VL da SEQ ID NO: 15; B) o VH da SEQ ID NO: 16 e VL da SEQ ID NO: 17; C) o VH da SEQ ID NO: 18 e VL da SEQ ID NO: 19; ou D) o VH da SEQ ID NO: 20 e VL da SEQ ID NO: 21.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracteriza- do pelo fato de que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo IgGl
19. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um ser hu- mano
20. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19, caracterizado pelo fato de que ainda compreende admi-
nistração ao indivíduo de uma ou mais terapias anticâncer. 21 . Método de acordo com a reivindicação 20, caracteriza- do pelo fato de que a uma ou mais terapias anticâncer é selecionado do grupo consistindo em um transplante de célula tronco autóloga (ASCT), radiação, cirurgia, um agente quimioterapêutico, um agente imunomodulador e uma terapia de câncer alvo
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracteri- zado pelo fato de que uma ou mais terapias anticâncer é selecionado do grupo consistindo em lenalidomida, talidomida, pomalidomida, bor- tezomib, carfilzomib, elotozumab, ixazomib, melfalano, prednisona ou dexametasona, ou qualquer combinação dos mesmos
23. Método de tratamento de câncer em um indivíduo, ca- racterizado pelo fato de que compreende administração de uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 ao indivíduo para tratar o câncer, em que o indivíduo é recidivo ou refratário a tratamento com da terapêuticos anticâncer.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracteri- zado pelo fato de que o anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 compre- ende um domínio de ligação GPRC5D compreendendo HCDR1 da SEQ ID NO, 43 : a HCDR2 da SEQ ID NO, 44, a HCDR3 da SEQ ID NO: 45, a LCDR1 da SEQ ID NO: 46, a LCDR2 da SEQ ID NO: 47 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 48, e um domínio de ligação de CD3 compre- endendo a HCDR1 da SEQ ID NO: 33, a HCDR2 da SEQ ID NO: 34, a HCDR3 da SEQ ID NO: 35, a LCDR1 da SEQ ID NO: 36, a LCDR2 da SEQ ID NO: 37 e a LCDR3 da SEQ ID NO: 38 :
25. Método, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, carac- terizado pelo fato de que o domínio de ligação GPRC5D compreende o VH da SEQ ID NO: 49 e VL da SEQ ID NO: 50 e o domínio de liga- ção de CD3 compreende o VH da SEQ ID NO: 39 e VL da SEQ ID NO: 40
26. Método de qualquer uma das reivindicações 23 a 25, caracterizado pelo fato de que o anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 é um isotipo LgG4 e compreende fenilalanina na posição 405 e argini- na na posição 409 na Hcl e leucina na posição 405 e lisina na posição 409 na numeração de resíduo HC2, onde a numeração de resíduo es- tá de acordo com o Índice de EU
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracteriza- do pelo fato de que o anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 adicional- mente compreende prolina na posição 228, alanina na posição 234 e alanina na posição 235 em ambos o HC1 e HC2.
28. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 23 a 27, caracterizado pelo fato de que o anticorpo biespecífico GPRC5DxCD3 compreende o HCl da SEQ ID NO: 51, a LC1 da SEQ ID NO: 52, o HC2 da SEQ ID NO: 41 e a LC2 da SEQ ID NO: 42.
29. Método de qualquer uma das reivindicações 23 a 28, caracterizado pelo fato de que o câncer é uma malignidade hematoló- gica ou um tumor sólido.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracteriza- do pelo fato de que o câncer é um mieloma múltiplo, linfoma, mela- noma, leucemia de célula plasmática, câncer de mama, câncer endo- metrial, câncer ovariano, câncer de pulmão, câncer de estômago, cân- cer de próstata, carcinoma renal, câncer do fígado, câncer pancreáti- co, câncer de cólon, câncer esofágico, câncer de bexiga ou carcinoma cervical.
31. Método de acordo com a reivindicação 30, caracteriza- do pelo fato de que o mieloma múltiplo é um mieloma múltiplo de alto risco.
32. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracteriza- do pelo fato de que o indivíduo tendo mieloma múltiplo de alto risco tem uma ou mais anormalidades cromossômicas compreendendo:
A) t (4;14) (p16; q32); B) t ( 14; 16) (q32; q23); C) del17p; D) lqAmp; E) t (4;14) (p16; q32) e t (14;16) (q32; q23); F) t (4;14) (p16; q32) e del17p; G) t (14;16) (q32; q23) e del17p; ou H) t (4;14) (p16; q32), t (14;16) (q32; q23) e del17p, ou qualquer combinação dos mesmos
33. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 23 a 32, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é refratário ou recidivo ao tratamento com o anticorpo anti-CD38, lenalinomida, bortezomib, pomalidomida, carfilzomib, elotozumab, ixazomib, melfa- lan ou talidomida, ou qualquer combinação dos mesmos.
34. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracteri- zado pelo fato de que o indivíduo é recidivo ou refratário a tratamento com o anticorpo anti-CD38.
35. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 23 a 34, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-CD38 compreende o HCDR1 da SEQ ID NO: 6, a HCDR2 da SEQ ID NO: 7, a HCDR3 da SEQ ID NO: 8, a LCDR1 da SEQ ID NO: 9, a LCDR2 da SEQ ID NO: 10 e o LCDR3 da SEQ ID NO: 11.
36. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 23 –a 35, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-CD38 compreende o VH da SEQ ID NO: 4 e VL da SEQ ID NO: 5
37. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 23 a 36, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo IgGl.
38. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 23 a 37, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-CD38 compreende o HC da SEQ ID NO: 12 e o LC da SEQ ID NO: 13.
39. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 23 a 34, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-CD38 compreende A) o VH da SEQ ID NO: 14 e VL da SEQ ID NO: 15; B) o VH da SEQ ID NO: 16 e VL da SEQ ID NO: 17; C) o VH da SEQ ID NO: 18 e VL da SEQ ID NO: 19; ou D) o VH da SEQ ID NO: 20 e VL da SEQ ID NO: 21
40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracteriza- do pelo fato de que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo IgGl.
41. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 23 a 40, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um ser hu- mano.
42. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 23 – a 41, caracterizado pelo fato de que ainda compreende ad- ministrar ao indivíduo uma ou mais terapias anticâncer.
43. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracteriza- do pelo fato de que uma ou mais terapias anticâncer é selecionado do grupo consistindo em um transplante de célula tronco autóloga (ASCT), radiação, cirurgia, um agente quimioterapêutico, um agente imunomodulador e uma terapia de câncer alvo.
44. Método de acordo com a reivindicação 42, caracteriza- do pelo fato de que uma ou mais terapias anticâncer é selecionada do grupo consistindo em lenalidomide talidomida, pomalidomida, borte- zomib, carfilzomib, elotozumab, ixazomib, melfalano, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, hidroxidaunorubicin, prednisona, rituximab, imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib, bafetinib, saracatinib, tozasertib ou danusertib, citarabina, daunorrubicina, idarrubicina, mito- xantrona, hidroxiureia, decitabina, cladribina, fludarabina, topotecan, etoposide, 6-tioguanina, corticosteroide, metotrexato, 6-
mercaptopurina, azacitidina, trióxido de arsênico e ácido retinoico all- trans, ou qualquer combinação dos mesmos.
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