ES2954153T3 - Combinación de anticuerpos anti-PD-1 y anticuerpos biespecíficos anti-CD20/anti-CD3 para tratar el cáncer - Google Patents

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Abstract

La presente invención proporciona métodos para tratar, reducir la gravedad o inhibir el crecimiento del cáncer (por ejemplo, un cáncer de células B tal como el linfoma de Hodgkin o la leucemia linfoblástica aguda). Los métodos de la presente invención comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de muerte programada 1 (PD-1) en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo biespecífico. Anticuerpo que se une específicamente a CD20 y CD3. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Combinación de anticuerpos anti-PD-1 y anticuerpos biespecíficos anti-CD20/anti-CD3 para tratar el cáncer
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un anticuerpo que se une específicamente al receptor de muerte programada 1 (PD-1) para usar en métodos para tratar el linfoma no Hodgkin de linfocitos B en combinación con un anticuerpo biespecífico que se une a CD20 y CD3, comprendiendo dichos métodos administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de cada anticuerpo.
Antecedentes
Los cánceres de linfocitos B son un grupo de cánceres heterogéneos de los glóbulos blancos conocidos como linfocitos B e incluyen leucemias (ubicados en la sangre) y linfomas (ubicados en los ganglios linfáticos). Los linfomas de linfocitos B incluyen, pero no se limitan a, linfoma no Hodgkin (LNH) y linfoma de Hodgkin (LH). Los linfomas se dividen en linfomas indolentes (de crecimiento lento) o agresivos. Un linfoma indolente común es el linfoma folicular, mientras que el linfoma agresivo más común es el linfoma difuso de linfocitos B grandes. Las leucemias de linfocitos B incluyen, pero no se limitan a, leucemia linfoblástica aguda, leucemia de células pilosas y leucemia linfocítica crónica de linfocitos B.
La mayoría de los cánceres de linfocitos B expresan CD20 en la superficie celular de los linfocitos B maduros. Los métodos para tratar el cáncer dirigiéndose a c D20 son conocidos en la técnica. Por ejemplo, el anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20 rituximab se ha usado o sugerido para usar en el tratamiento de cánceres tales como LNH, leucemia linfocítica crónica (LLC) y linfoma linfocítico pequeño (SLL), ya sea como monoterapia pero más normalmente en combinación con quimioterapia. Aunque las estrategias dirigidas al tumor anti-CD20 se han mostrado muy prometedoras en entornos clínicos, no todos los pacientes responden a la terapia anti-CD20, y se ha demostrado que algunos pacientes desarrollan resistencia o muestran respuestas incompletas a la terapia anti-CD20 (por ejemplo, agotamiento parcial de los linfocitos B periféricos), por motivos que no se conocen bien (pero que normalmente no incluyen la pérdida de la expresión de CD20). Algunos pacientes recaen con un fenotipo más agresivo o enfermedad resistente a la quimioterapia. Muchos pacientes con linfomas agresivos tienen un mal pronóstico y menos del 50 % de probabilidad de supervivencia sin recaída. El pronóstico para los pacientes que recaen o son refractarios al tratamiento sigue siendo sombrío, con una mediana de supervivencia después del tratamiento de rescate de 2 a 8 meses. Asimismo, la quimioterapia de dosis alta conduce a efectos secundarios adversos graves. Así pues, existe una gran necesidad insatisfecha de terapias que sean eficaces, prevengan recaídas y tengan menos efectos secundarios para pacientes con cánceres de linfocitos B.
La señalización del receptor de muerte programada-1 (PD-1) en el microentorno tumoral desempeña un papel clave al permitir que las células tumorales escapen a la vigilancia inmunitaria del sistema inmunitario del hospedador. El bloqueo de la vía de señalización de PD-1 ha demostrado actividad clínica en pacientes con múltiples tipos de tumores, y se han aprobado tratamientos de anticuerpos que bloquean PD-1 (por ejemplo, nivolumab y pembrolizumab) para el tratamiento del melanoma metastásico y del cáncer de pulmón no microcítico escamoso metastásico. Datos recientes han demostrado la actividad clínica del bloqueo de PD-1 en pacientes con LNH agresivo y linfoma de Hodgkin (Lesokhin, et al 2014, Resumen 291, 56a reunión y exposición anual de la ASH, San Francisco, CA; Ansell et al 2015, N. Engl. J. Med. 372(4):311-9).
CD3 es un antígeno homodimérico o heterodimérico expresado en los linfocitos T en asociación con el complejo receptor de linfocitos T (TCR, por sus siglas en inglés) y es necesario para la activación de los linfocitos T. Los anticuerpos contra CD3 han mostrado agrupar CD3 sobre los linfocitos T, produciendo por tanto la activación de los linfocitos T de una manera similar a la participación de los TCR por las moléculas MHC cargadas de péptidos. Anticuerpos monoclonales biespecíficos diseñados para dirigirse tanto a CD20 como a CD3 que unen las células que expresan CD20 con linfocitos T citotóxicos, dando como resultado la destrucción de linfocitos T policlonales dirigidos a CD20.
En vista de la gran necesidad insatisfecha de terapias eficaces para las neoplasias malignas de linfocitos B, podría ser útil, como se muestra en el presente documento, combinar el tratamiento con un agente para aumentar la función de los linfocitos T (por ejemplo, un inhibidor de PD-1 tal como un anticuerpo anti-PD-1) junto con un agente contra un antígeno diana (un anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3).
El documento US 2015/166661 proporciona anticuerpos anti-grupo de diferenciación 3 (CD3) y métodos de uso de los mismos. Se describen anticuerpos biespecíficos que se unen a CD20 y CD3, así como medios para tratar o retrasar la progresión de un trastorno de proliferación celular o un trastorno autoinmunitario.
Breve sumario de la invención
La presente invención se refiere a métodos para tratar, mejorar al menos un síntoma o indicación, o inhibir el crecimiento del cáncer en un sujeto. Los métodos comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo como se define en las reivindicaciones que se une específicamente a la muerte programada 1 (PD-1) en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo biespecífico como se define en las reivindicaciones que se une específicamente a CD20 y CD3, a un sujeto que lo necesita.
La presente invención se refiere a métodos para tratar, mejorar al menos un síntoma o indicación, o inhibir el crecimiento del cáncer en un sujeto. En determinadas realizaciones, los métodos para retrasar el crecimiento de un tumor o prevenir la recidiva del tumor. Los métodos comprenden administrar secuencialmente una o más dosis de una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a PD-1 en combinación con una o más dosis de una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo biespecífico que se une específicamente a CD20 y CD3, a un sujeto que lo necesita.
En determinados aspectos, el cáncer o tumor es un tumor sólido o neoplasia maligna de células hemáticas. En determinados aspectos, el cáncer o tumor es un tumor de linfocitos B. En determinados aspectos, el tumor de linfocitos B se selecciona del grupo que consiste en linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeño, linfoma linfoplasmocitoide, linfoma de la zona marginal, linfoma de células del manto, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfomas de linfocitos B, granulomatosis linfomatoide, linfoma de Burkitt, leucemia linfoblástica aguda, leucemia de células pilosas y leucemia linfocítica crónica de linfocitos B. En la invención, el tumor de linfocitos B es un linfoma no Hodgkin de linfocitos B.
En la invención, cada dosis del anticuerpo anti-PD-1 comprende de 0,1 a 20 mg/kg del peso corporal del sujeto. En determinadas realizaciones, cada dosis del anticuerpo anti-PD-1 comprende 0,3, 1 o 3 mg/kg del peso corporal del sujeto. En determinadas realizaciones, cada dosis del anticuerpo anti-PD-1 comprende de 50 a 600 mg.
En determinadas realizaciones, cada dosis del anticuerpo biespecífico contra CD20 y CD3 comprende de 0,1 a 10 mg/kg del peso corporal del sujeto. En determinadas realizaciones, cada dosis del anticuerpo biespecífico comprende de 10 a 8000 microgramos.
En determinadas realizaciones, cada dosis del anticuerpo anti-PD-1 comprende 0,3, 1,3 o 10 mg/kg del peso corporal del sujeto y cada dosis del anticuerpo biespecífico comprende de 10 a 3000 microgramos. En determinadas realizaciones, cada dosis del anticuerpo anti-PD-1 comprende 1, 3 o 10 mg/kg del peso corporal del sujeto y cada dosis del anticuerpo biespecífico comprende 100, 300, 1000 o 3000 microgramos. En determinadas realizaciones, cada dosis del anticuerpo anti-PD-1 comprende de 50 a 300 mg y cada dosis del anticuerpo biespecífico comprende 100, 300, 1000 o 3000 microgramos.
En determinadas realizaciones, los métodos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del anticuerpo anti-PD-1 antes de, al mismo tiempo que o posterior a un anticuerpo biespecífico que se une específicamente a CD20 y CD3. En una realización, los métodos comprenden administrar el anticuerpo anti-PD-1 antes de un anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3.
En determinadas realizaciones, los métodos comprenden la administración de 0 - 50 dosis terapéuticas de cada anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo biespecífico contra CD20 y CD3, en donde cada dosis se administra de 0,5 a 12 semanas después de la dosis inmediatamente anterior. En determinadas realizaciones, cada dosis del anticuerpo anti-PD-1 se administra una vez a la semana, una vez cada 2 semanas o una vez cada 4 semanas y cada dosis del anticuerpo biespecífico se administra una vez a la semana, una vez cada 2 semanas o una vez cada 4 semanas. En una realización, cada dosis del anticuerpo anti-PD-1 se administra una vez cada 2 semanas y cada dosis del anticuerpo biespecífico se administra una vez a la semana.
En determinadas realizaciones, cada dosis del anticuerpo biespecífico se administra (como dosis divididas) en más de 1 fracción, por ejemplo, como 2 o más fracciones dentro del período de administración.
En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo biespecífico se administran en combinación con un tercer agente terapéutico o terapia.
De acuerdo con determinados aspectos de la divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o la proteína de unión a antígeno comprende las regiones determinantes de complementariedad de la cadena pesada (HCDR, del inglés "heavy chain complementarity determining regions") de una región variable de cadena pesada (HCVR, del inglés "heavy chain variable region") que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 y las CDR de la cadena ligera de una región variable de cadena ligera (LCVR, del inglés "light chain variable region") que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. En la invención, el anticuerpo anti-PD-1 o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende tres regiones determinantes de complementariedad (CDR) de la cadena pesada (HCDR1, HCDR2 y HCDR3) y tres CDR de la cadena ligera (LCDR1, LCDR2 y LCDR3), en donde HCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3; HCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4; HCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; LCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6; LCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; y LCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8. Uno de esos tipos de proteína de unión a antígeno que se puede usar en el contexto de los métodos de la presente invención es un anticuerpo anti-PD-1 tal como REGN2810.
De acuerdo con determinados aspectos de la divulgación, el anticuerpo biespecífico que se une a CD20 y CD3 comprende: (i) una primera rama de unión a antígeno que comprende las CDR de la cadena pesada (A-HCDR1, A-HCDR1 y A-HCDR3) de una HCVR (A-HCVR) de SEQ ID NO: 11 y las CDR de la cadena ligera (LCDR1, LCDR2 y LCDR3) de una LCVR de SEQ ID NO: 12; y (ii) una segunda rama de unión a antígeno que comprende las CDR de la cadena pesada (B-HCDR1, B-HCDR2 y B-HCDR3) de una HCVR (B-HCVR) de SEQ ID NO: 13 y las CDR de la cadena ligera (lCd R1, LCDR2 y LCDr 3) de una LCVR de SEQ ID NO: 12. En la invención, la primera rama de unión a antígeno del anticuerpo biespecífico que se une a CD20 y CD3 comprende tres regiones determinantes de complementariedad (CDR) de la cadena pesada (A-HCDR1, A-HCDR2 y A-HCDR3) y tres CDR de la cadena ligera (LCDR1, LCDR2 y LCDr 3), en donde A-HCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 14; A-HCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 15; A-HCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 16; LCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de Se Q ID NO: 17; LCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18; y LCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 19; y la segunda rama de unión a antígeno del anticuerpo biespecífico que se une a CD20 y CD3 comprende tres c Dr de la cadena pesada (B-HCDR1, B-HCDR2 y B-Hc Dr 3) y tres CDR de la cadena ligera (LCDR1, LCDR2 y LCDR3), en donde B-HCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 20; B-HCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 21; B-HCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 22; LCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 17; LCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18; y LCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 19
En determinados aspectos, la presente divulgación proporciona el uso de un anticuerpo anti-PD-1 o fragmento de unión a antígeno del mismo solo o en combinación con un anticuerpo biespecífico contra CD20 y CD3 en la fabricación de un medicamento para tratar o inhibir el crecimiento de cáncer en un sujeto, incluyendo seres humanos. En determinados aspectos, el cáncer es un cáncer de linfocitos B. En un aspecto, el cáncer es linfoma no Hodgkin. En una realización, el cáncer es linfoma de Hodgkin. En un aspecto, el cáncer es leucemia linfoblástica aguda.
En determinadas realizaciones, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica para usar en un método de tratamiento del linfoma no Hodgkin de linfocitos B, comprendiendo dicha composición un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a la muerte programada 1 (PD-1) y un anticuerpo biespecífico que comprende una primera rama de unión a antígeno que se une específicamente a CD20 y una segunda rama de unión a antígeno que se une específicamente a CD3, en donde:
el anticuerpo anti-PD-1 o su fragmento de unión a antígeno comprende tres regiones determinantes de complementariedad (CDR) de la cadena pesada (HCDR1, HCDR2 y HCDR3) y tres CDR de la cadena ligera (LCDR1, LCDR2 y lCd R3), en donde HCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3; HCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4; HCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; LCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6; LCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; y LCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8;
la primera rama de unión a antígeno del anticuerpo biespecífico comprende tres CDR de la cadena pesada (A-HCDR1, A-HCDR2 y A-HCDR3) y tres CDR de la cadena ligera (LCDR1, LCDR2 y LCDR3), en donde A-HCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 14; A-HCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 15; A-HCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 16; LCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 17; LCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18; y LCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de s Eq ID NO: 19;
la segunda rama de unión a antígeno del anticuerpo biespecífico comprende tres CDR de la cadena pesada (B-HCDR1, B-HCDR2 y B-HCDR3) y tres CDR de la cadena ligera (LCDR1, LCDR2 y LCDR3), en donde B-HCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 20; B-HCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 21; B-HCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 22; LCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 17; LCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18; y LCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de s Eq ID NO: 19; y
la composición comprende de 0,05 a 600 mg del anticuerpo anti-PD-1.
Otras realizaciones de la presente invención resultarán evidentes a partir de una revisión de la siguiente descripción detallada.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 resume los resultados de eficacia in vivo del anticuerpo anti-PD-1 de ratón solo y en combinación con el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 contra tumores B16_CD20+ establecidos (descritos en el ejemplo 1 del presente documento).
La figura 2 muestra ratones aleatorizados en cohortes basándose en el tamaño del tumor (como se describe en el ejemplo 2 del presente documento).
La figura 3 resume los resultados de eficacia in vivo del anticuerpo anti-PD-1 de ratón solo y en combinación con el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 contra tumores B16_CD20+ establecidos (descritos en el ejemplo 2 del presente documento).
La figura 4 muestra una representación esquemática de las ramas de tratamiento y las cohortes de dosis para pacientes con linfoma (linfoma no Hodgkin y linfoma de Hodgkin de linfocitos B) (descritas en el ejemplo 3 del presente documento).
La figura 5 muestra una representación esquemática de las ramas de tratamiento y las cohortes de dosis para pacientes con leucemia linfoblástica aguda (descritas en el ejemplo 3 del presente documento).
La figura 6 es un diagrama de flujo de estudio del programa de tratamiento con anticuerpo anti-PD-1 como agente único (REGN2810) para pacientes con linfoma (linfoma no Hodgkin y linfoma de Hodgkin de linfocitos B) (descrito en el ejemplo 3 del presente documento).
La figura 7 es un diagrama de flujo de estudio del programa de tratamiento con anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 como agente único (bsAb1) para pacientes con leucemia linfoblástica aguda (descrito en el ejemplo 3 del presente documento).
La figura 8 es un diagrama de flujo de estudio del programa de tratamiento de combinación bsAb1 REGN2810 para pacientes con linfoma no Hodgkin de linfocitos B (descrito en el ejemplo 3 del presente documento).
La Figura 9 es un diagrama de flujo de estudio del programa de tratamiento de combinación bsAb1 REGN2810 para pacientes con leucemia linfoblástica aguda (descrito en el ejemplo 3 del presente documento).
Descripción detallada
Antes de describir la presente invención, debe entenderse que esta invención no se limita a métodos ni a condiciones experimentales particulares descritos, ya que dichos métodos y condiciones pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento únicamente tiene el fin de describir realizaciones particulares, y no se pretende que sea limitante, dado que el alcance de la presente invención solo estará limitado por las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la materia a la cual pertenece la presente invención. Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente", cuando se usa en referencia a un valor numérico indicado particular, significa que el valor puede variar con respecto al valor indicado en no más de un 1 %. Por ejemplo, como se usa en el presente documento, la expresión "aproximadamente 100" incluye 99 y 101 y todos los valores intermedios (por ejemplo, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, etc.).
Aunque se puede usar cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en el presente documento en la práctica de la presente invención, a continuación se describen los métodos y materiales preferidos.
Métodos para tratar o inhibir el crecimiento de cánceres de linfocitos B
La presente invención se refiere a métodos para tratar, mejorar o reducir la intensidad de al menos un síntoma o indicio, o inhibir el crecimiento de un cáncer en un sujeto. Los métodos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a PD-1 en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo biespecífico contra CD20 y CD3 a un sujeto que lo necesita. Como se usan en el presente documento, los términos "tratar", "tratando", o similares, significan aliviar síntomas, eliminar la causa de los síntomas de forma temporal o permanente, retrasar o inhibir el crecimiento tumoral, reducir la carga de células tumorales o la carga tumoral, promover la regresión tumoral, causar el encogimiento, la necrosis y/o la desaparición del tumor, prevenir la recidiva de tumores y/o aumentar la duración de la supervivencia del sujeto.
Como se usa en el presente documento, la expresión "un sujeto que lo necesite" significa un ser humano o mamífero no humano que presenta uno o más síntomas o indicios de cáncer, y/o que ha sido diagnosticado con cáncer, incluido un cáncer de linfocitos B y que necesita tratamiento para el mismo. El término "sujeto" puede utilizarse indistintamente con el término "paciente". Por ejemplo, un sujeto humano se puede diagnosticar con un tumor primario o metastásico y/o con uno o más síntomas o indicios que incluyen, pero sin limitación, ganglio o ganglios linfáticos agrandados, abdomen hinchado, dolor/presión en el pecho, pérdida de peso inexplicable, fiebre, sudores nocturnos, cansancio persistente, pérdida de apetito, agrandamiento del bazo, picazón. La expresión incluye sujetos con tumores primarios o establecidos de linfocitos B. En aspectos específicos de la divulgación, la expresión incluye sujetos humanos que tienen y necesitan tratamiento para una neoplasia maligna de linfocitos B, por ejemplo, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeño, linfoma linfoplasmocitoide, linfoma de la zona marginal, linfoma de células del manto, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfomas de linfocitos B, granulomatosis linfomatoide, linfoma de Burkitt, leucemia linfoblástica aguda, leucemia de células pilosas y leucemia linfocítica crónica de linfocitos B. En un aspecto adicional, la expresión incluye personas con un subtipo patológico de cáncer de linfocitos B como se indica en las tablas 3-5 del presente documento. En otros aspectos específicos, la expresión incluye sujetos con tumores CD20+ (por ejemplo, un tumor con expresión de CD20 determinada por citometría de flujo en >20 % de linfoblastos leucémicos). En determinados aspectos, la expresión "un sujeto que lo necesita" incluye pacientes con un cáncer de linfocitos B que es resistente o refractario o no está controlado de manera adecuada mediante terapia anterior (por ejemplo, tratamiento con un agente antineoplásico convencional). Por ejemplo, la expresión incluye sujetos que han sido tratados con un inhibidor de CD20 (por ejemplo, rituximab), quimioterapia, o un agente inmunomodulador tal como un bloqueador de CTLA, IBB, LAG3 u OX-40. La expresión también incluye sujetos con una neoplasia maligna de linfocitos B para los que no se aconseja la terapia antineoplásica convencional, por ejemplo, debido a los efectos secundarios tóxicos. Por ejemplo, la expresión incluye pacientes que han recibido uno o más ciclos de quimioterapia con efectos secundarios tóxicos. En determinadas realizaciones, la expresión "un sujeto que lo necesita" incluye pacientes con una neoplasia maligna de linfocitos B que ha sido tratada pero que posteriormente ha recaído o metastatizado. Por ejemplo, los pacientes con una neoplasia maligna de linfocitos B que pueden haber recibido tratamiento con uno o más agentes antineoplásicos que conducen a la regresión del tumor; sin embargo, posteriormente han recaído con cáncer resistente a uno o más agente antineoplásicos (por ejemplo, cáncer resistente a quimioterapia) se tratan con los métodos.
La expresión "un sujeto que lo necesita" también incluye sujetos que están en riesgo de desarrollar un cáncer de linfocitos B, por ejemplo, personas con antecedentes familiares de linfoma, personas con antecedentes de infecciones de Epstein-Barr, tales como mononucleosis infecciosa, o personas con un sistema inmunitario comprometido debido a la infección por VIH o debido a medicamentos inmunosupresores.
En determinadas realizaciones, los métodos pueden utilizarse para tratar pacientes que muestran niveles elevados de uno o más biomarcadores asociados con el cáncer [por ejemplo, el ligando de muerte programada 1 (PD-L1), CD20, beta-2-microglobulina, lactato deshidrogenasa, gen de fusión BCR-ABL, reordenamiento del gen ALK]. Por ejemplo, los métodos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-PD-1 en combinación con un anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 a un paciente con un nivel elevado de PD-L1 y/o CD20.
En determinados aspectos de la divulgación, los métodos se usan en un sujeto con un cáncer de linfocitos B. Los términos "tumor", "cáncer" y "neoplasia maligna" se utilizan de manera indistinta en el presente documento. La expresión "cáncer de linfocitos B", como se usa en el presente documento, se refiere a tumores de glóbulos blancos conocidos como linfocitos B e incluye leucemias (ubicados en la sangre) y linfomas (ubicados en los ganglios linfáticos). En el presente documento se describen métodos para tratar tanto leucemias como linfomas. En determinados aspectos, El cáncer de linfocitos B incluye, pero no se limita a, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeño, linfoma linfoplasmocitoide, linfoma de la zona marginal, linfoma de células del manto, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfomas de linfocitos B, granulomatosis linfomatoide, linfoma de Burkitt, leucemia linfoblástica aguda, leucemia de células pilosas, leucemia linfocítica crónica de linfocitos B, así como los subtipos patológicos enumerados en las tablas 3-5 del presente documento. Los linfomas de linfocitos B generalmente se dividen en de bajo y alto grado, que corresponden normalmente a linfomas indolentes (de crecimiento lento) y linfomas agresivos, respectivamente. La presente divulgación incluye métodos para tratar linfomas indolentes y agresivos. En la invención, el cáncer de linfocitos B es linfoma no Hodgkin.
De acuerdo con determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a métodos para tratar, retrasar o inhibir el crecimiento de un tumor. En determinadas realizaciones, la presente invención promueve la regresión tumoral. En determinadas realizaciones, la presente invención reduce la carga de células tumorales o reduce la carga tumoral. En determinadas realizaciones, la presente invención previene la recidiva del tumor. Los métodos, de acuerdo con este aspecto de la invención, comprende administrar secuencialmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-PD-1 como se define en las reivindicaciones en combinación con un anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 como se define en las reivindicaciones a un sujeto que lo necesita, en donde cada anticuerpo se administra al sujeto en múltiples dosis, por ejemplo, como parte de una pauta posológica terapéutica específica. Por ejemplo, la pauta posológica terapéutica puede comprender administrar una o más dosis de un anticuerpo anti-PD-1 al sujeto con una frecuencia de aproximadamente una vez al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, una vez cada cinco días, una vez cada seis días, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada cuatro semanas, una vez al mes, una vez cada dos meses, una vez cada tres meses, una vez cada cuatro meses o con menos frecuencia. En determinadas realizaciones, las una o más dosis de anticuerpo anti-PD-1 se administran en combinación con una o más dosis de una cantidad terapéuticamente eficaz del anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3, en donde las una o más dosis del anticuerpo biespecífico se administran al sujeto con una frecuencia de aproximadamente una vez al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, una vez cada cinco días, una vez cada seis días, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada cuatro semanas, una vez al mes, una vez cada dos meses, una vez cada tres meses, una vez cada cuatro meses o con menos frecuencia. En determinadas realizaciones, cada dosis del anticuerpo anti-CD20/anti-CD3 se administra en más de 1 fracción, por ejemplo, en de 2 a 5 fracciones ("administración dividida") dentro del período de administración dado. El anticuerpo biespecífico anti -CD20/anti-CD3 puede administrarse en dosis divididas para reducir o eliminar los "picos" de citocinas inducidos en respuesta a la administración del anticuerpo. Los picos de citocinas se refieren a los síntomas clínicos del síndrome de liberación de citocinas ("tormenta de citocinas") y reacciones relacionadas con la infusión, observados en pacientes a los que se les administraron anticuerpos anti-CD20. En determinadas realizaciones, la presente invención comprende administrar una o más dosis de anticuerpo anti-PD-1 en combinación con una o más dosis de anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 a un sujeto que lo necesita, en donde una dosis del anticuerpo biespecífico se administra como dosis divididas o en más de 1 fracción, por ejemplo, como 2 fracciones, como 3 fracciones, como 4 fracciones o como 5 fracciones dentro del período de administración dado. En determinadas realizaciones, una dosis del anticuerpo biespecífico se divide en 2 o más fracciones, en donde cada fracción comprende una cantidad del anticuerpo igual a las otras fracciones. Por ejemplo, se puede administrar una dosis de anticuerpo anti-CD20/anti-CD3 de 1000 microgramos una vez a la semana, en donde la dosis se administra en 2 fracciones dentro de la semana, comprendiendo cada fracción 500 microgramos. En determinadas realizaciones, se administra una dosis del anticuerpo biespecífico dividida en 2 o más fracciones, en donde las fracciones comprenden cantidades desiguales del anticuerpo, por ejemplo, más o menos que la primera fracción. Por ejemplo, se puede administrar una dosis de anticuerpo anti-CD20/anti-CD3 de 1000 microgramos una vez a la semana, en donde la dosis se administra en 2 fracciones dentro de la semana, en donde la primera fracción comprende 700 microgramos y la segunda fracción comprende 300 microgramos. Como otro ejemplo, se puede administrar una dosis de anticuerpo anti-CD20/anti-CD3 de 1000 microgramos una vez cada 2 semanas, en donde la dosis se administra en 3 fracciones dentro del período de 2 semanas, en donde la primera fracción comprende 400 microgramos, la segunda fracción comprende 300 microgramos y la tercera fracción comprende 300 microgramos.
En determinados aspectos, la presente divulgación se refiere a métodos para inhibir, retardar o detener la metástasis tumoral o la infiltración tumoral en órganos periféricos. Los métodos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-PD-1 a un sujeto que lo necesita. En determinados aspectos, el anticuerpo anti-PD-1 se administra en combinación con un anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3.
En aspectos específicos, la presente divulgación proporciona métodos para aumentar la eficacia antitumoral o aumentar la inhibición tumoral. Los métodos comprenden administrar a un sujeto con cáncer de linfocitos B una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-PD-1 antes de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3, en donde el anticuerpo anti-PD-1 se puede administrar aproximadamente 1 día, más de 1 día, más de 2 días, más de 3 días, más de 4 días, más de 5 días, más de 6 días, más de 7 días o más de 8 días antes del anticuerpo biespecífico. En determinados aspectos, los métodos proporcionan una mayor inhibición tumoral, por ejemplo, aproximadamente del 20 %, más del 20 %, más del 30 %, más del 40 %, más del 50 %, más del 60 %, más del 70 % o más del 80 % en comparación con un sujeto al que se le administró el anticuerpo biespecífico antes del anticuerpo anti-PD-1.
En determinados aspectos, los métodos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-PD-1 a un sujeto con un cáncer de linfocitos B. En aspectos específicos, el cáncer de linfocitos B es linfoma de Hodgkin o linfoma no Hodgkin. El cáncer de linfocitos B puede ser indolente o agresivo. En determinadas realizaciones, el sujeto no responde a la terapia anterior o ha recaído después de la terapia anterior. En determinados aspectos, los métodos comprenden además administrar un anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 a un sujeto con un cáncer de linfocitos B CD20+.
En determinados aspectos, los métodos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 a un sujeto con un cáncer de linfocitos B CD20+. En aspectos específicos, el cáncer de linfocitos B es leucemia linfoblástica aguda o leucemia linfocítica crónica. En aspectos adicionales, el cáncer de linfocitos B es indolente o agresivo. En determinados aspectos, el sujeto no responde a la terapia anterior o ha recaído después de la terapia anterior (por ejemplo, con un inhibidor anti-CD20 tal como rituximab). En determinados aspectos, los métodos comprenden además administrar un anticuerpo anti-PD-1 a un sujeto con cáncer de linfocitos B.
En determinadas realizaciones, la presente invención comprende administrar el anticuerpo anti-PD-1 en combinación con el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 a un sujeto que lo necesita como tratamiento de "primera línea" (por ejemplo, tratamiento inicial). En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 en combinación con el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 se administra como tratamiento de "segunda línea" (por ejemplo, después de una terapia anterior). Por ejemplo, el anticuerpo anti-PD-1 en combinación con el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 se administra como tratamiento de "segunda línea" a un sujeto que ha recaído después de una terapia anterior con, por ejemplo, quimioterapia o rituximab.
En determinadas realizaciones, la presente invención se usa para tratar a un paciente con una enfermedad positiva para MRD. La enfermedad residual mínima (MRD, por sus siglas en inglés) se refiere a un pequeño número de células cancerosas que permanecen en el paciente durante o después del tratamiento, en donde el paciente puede o no mostrar síntomas o signos de la enfermedad. Dichas células cancerosas residuales, si no se eliminan, conducen con frecuencia a la recaída de la enfermedad. La presente invención incluye la inhibición y/o la eliminación de células cancerosas residuales en un paciente tras la prueba de MRD. La MRD puede analizarse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, citometría de flujo de MRD). Los métodos comprenden administrar el anticuerpo anti-PD-1 en combinación con el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 a un sujeto que lo necesita.
La invención, de acuerdo con determinadas realizaciones, comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cada uno del anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 en combinación con un tercer agente terapéutico. El tercer agente terapéutico puede ser un agente seleccionado del grupo que consiste en, por ejemplo, radiación, quimioterapia, cirugía, una vacuna contra el cáncer, un inhibidor de PD-L1 (por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-L1), un inhibidor de LAG3 (por ejemplo, un anticuerpo anti-LAG3), un inhibidor de CTLA-4, un inhibidor de TIM3, un inhibidor de BTLA, un inhibidor de TIGIT, un inhibidor de CD47, un inhibidor de la indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO), un antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), un inhibidor de la Ang2, un inhibidor del factor de crecimiento transformante p (TGFp), un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), un anticuerpo contra un antígeno específico de tumores (por ejemplo, CA9, CA125, antígeno 3 asociado a melanoma (MAGE3), antígeno carcinoembrionario (CEA), vimentina, tumor-M2-PK, antígeno específico de la próstata (AEP), mucina-1, MART-1, y CA19-9), una vacuna (por ejemplo, el bacilo de Calmette-Guerin), factor estimulador de colonia de granulocitos y macrófagos, una citotoxina, un agente quimioterapéutico, un inhibidor de la IL-6R, un inhibidor de la IL-4R, un inhibidor de la IL-10, una citocina tal como IL-2, IL-7, IL-21 y IL-15, un fármaco antinflamatorio tal como corticosteroides, y los fármacos antinflamatorios no esteroides, y un suplemento dietético tal como los antioxidantes. En determinadas realizaciones, los anticuerpos pueden administrarse en combinación con una terapia que incluye un agente quimioterapéutico, radiación y cirugía. Como se usa en el presente documento, la expresión "en combinación con" significa que los anticuerpos se administran al sujeto al mismo tiempo, justo antes o justo después de la administración del tercer agente terapéutico. En determinadas realizaciones, el tercer agente terapéutico se administra como una formulación conjunta con los anticuerpos. En una realización relacionada, la presente invención incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del anticuerpo anti-PD-1 en combinación con el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 a un sujeto que está siguiendo un régimen terapéutico antineoplásico previo. El régimen terapéutico antineoplásico previo puede comprender un ciclo de administración de, por ejemplo, un agente quimioterapéutico, o radiación. El anticuerpo anti-PD-1 en combinación con el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 se puede añadir además del régimen terapéutico antineoplásico previo. En algunas realizaciones, los anticuerpos se añaden como parte de un esquema de "reducción previa", en donde la terapia antineoplásica previa se va retirando de manera gradual del sujeto a lo largo del tiempo (por ejemplo, por etapas) mientras se administran los anticuerpos al sujeto a una dosis constante, a una dosis creciente o a una dosis decreciente, a lo largo del tiempo.
En determinadas realizaciones, la invención comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del anticuerpo anti-PD-1 en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz del anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3, en donde la administración de los anticuerpos conduce a una mayor inhibición del crecimiento tumoral. En determinadas realizaciones, el crecimiento tumoral se inhibe en al menos aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 70 % o aproximadamente el 80 % en comparación con un sujeto no tratado o un sujeto al que se le administró anticuerpo como monoterapia. En determinadas realizaciones, la administración del anticuerpo anti-PD-1 y del anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 conduce a una mayor regresión tumoral, encogimiento y/o desaparición del tumor. En determinadas realizaciones, la administración del anticuerpo anti-PD-1 y del anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 conduce a un retraso en el crecimiento y desarrollo del tumor, por ejemplo, el crecimiento del tumor puede retrasarse aproximadamente 3 días, más de 3 días, aproximadamente 7 días, más de 7 días, más de 15 días, más de 1 mes, más de 3 meses, más de 6 meses, más de 1 año, más de 2 años o más de 3 años en comparación con un sujeto no tratado o un sujeto tratado con anticuerpo como monoterapia. En determinadas realizaciones, la administración del anticuerpo anti-PD-1 en combinación con el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 previene la recidiva del tumor y/o aumenta la duración de la supervivencia del sujeto, por ejemplo, aumenta la duración de la supervivencia en más de 15 días, más de 1 mes, más de 3 meses, más de 6 meses, más de 12 meses, más de 18 meses, más de 24 meses, más de 36 meses o más de 48 meses que un sujeto no tratado o un sujeto al que se le administra anticuerpo como monoterapia. En determinadas realizaciones, la administración de los anticuerpos en combinación aumenta la supervivencia libre de progresión o la supervivencia global. En determinadas realizaciones, la administración del anticuerpo anti-PD-1 en combinación con el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 aumenta la respuesta y la duración de la respuesta en un sujeto, por ejemplo, en más del 2 %, más del 3 %, más del 4 %, más del 5 %, más del 6 %, más del 7 %, más del 8 %, más del 9 %, más del 10 %, más del 20 %, más del 30 %, más del 40 % o más del 50 % sobre un sujeto no tratado o un sujeto que ha recibido anticuerpo como monoterapia. En determinadas realizaciones, la administración del anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 a un sujeto con cáncer de linfocitos B conduce a la desaparición completa de toda evidencia de células tumorales ("respuesta completa"). En determinadas realizaciones, la administración del anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 a un sujeto con cáncer de linfocitos B conduce a una disminución de al menos un 30 % o más en las células tumorales o el tamaño del tumor ("respuesta parcial"). En determinadas realizaciones, la administración del anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 a un sujeto con cáncer de linfocitos B conduce a la desaparición completa o parcial de las células/lesiones tumorales, incluidas nuevas lesiones medibles. La reducción del tumor se puede medir mediante cualquiera de los métodos conocidos en la materia, por ejemplo, los rayos X, tomografía de emisión de positrones (TEP), tomografía computarizada (TC), la formación de imágenes mediante resonancia magnética (RM), citología, histología o análisis genéticos moleculares.
En determinadas realizaciones, la combinación de anticuerpos administrados es segura y bien tolerada por un paciente en donde no hay un aumento en un efecto secundario adverso [por ejemplo, aumento de la liberación de citocinas ("tormenta de citocinas") o aumento de la activación de los linfocitos T] en comparación con un paciente al que se le administró el anticuerpo biespecífico como monoterapia.
Anticuerpos anti PD-1 y fragmentos de unión a antígeno de los mismos
El término "anticuerpo", como se usa en el presente documento, incluye moléculas de inmunoglobulina que comprenden cuatro cadenas polipeptídicas, dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro, así como multímeros de las mismas (por ejemplo, IgM). En un anticuerpo normal, cada cadena pesada comprende una región variable de cadena pesada (abreviada en el presente documento como HCVR o V h) y una región constante de cadena pesada. La región constante de cadena pesada comprende tres dominios, Ch1, Ch2 y CH3. Cada cadena ligera comprende una región variable de cadena ligera (abreviada en el presente documento como LCVR o Vl) y una región constante de cadena ligera. La región constante de cadena ligera comprende un dominio (Cl1). Las regiones Vh y Vl pueden subdividirse además en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de la complementariedad (CDR), intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones marco (FR). Cada Vh y Vl comprende tres CDR y cuatro FR, dispuestas desde el extremo amino hasta el extremo carboxilo en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, c DR3, FR4. En aspectos de la divulgación, las FR del anticuerpo anti-PD-1 (o parte de unión a antígeno del mismo) pueden ser idénticas a las secuencias de la línea germinal humana o pueden estar modificadas de forma natural o artificial. Una secuencia de aminoácidos consenso puede definirse basándose en un análisis en paralelo de dos o más CDR.
El término "anticuerpo", como se usa en el presente documento, también incluye fragmentos de unión a antígeno de moléculas de anticuerpo completas. Las expresiones "parte de unión a antígeno" de un anticuerpo, "fragmento de unión a antígeno" de un anticuerpo y similares, como se usan en el presente documento, incluyen cualquier polipéptido o glucoproteína de origen natural, obtenible enzimáticamente, sintético o modificado por ingeniería genética que se une específicamente a un antígeno para formar un complejo. Pueden obtenerse fragmentos de unión a antígeno de un anticuerpo, por ejemplo, de moléculas de anticuerpo completas, mediante cualquier técnica convencional adecuada tal como digestión proteolítica o técnicas recombinantes de ingeniería genética que implican la manipulación y expresión de ADN que codifica los dominios variables y, opcionalmente, los constantes, de un anticuerpo. Dicho ADN se conoce y/o se puede adquirir fácilmente de, por ejemplo, fuentes comerciales, bibliotecas de ADN (incluyendo, por ejemplo, fagotecas de anticuerpos) o puede sintetizarse. El ADN puede secuenciarse y manipularse químicamente o mediante técnicas de biología molecular, por ejemplo, para disponer uno o más dominios variables y/o constantes en una configuración adecuada, o para introducir codones, crear restos de cisteína, modificar, añadir o delecionar aminoácidos, etc.
Los ejemplos no limitantes de fragmentos de unión a antígeno incluyen: (i) fragmentos Fab; (ii) fragmentos F(ab')2; (iii) fragmentos Fd; (iv) fragmentos Fv; (v) moléculas Fv monocatenarias (scFv); (vi) fragmentos dAb; y (vii) unidades de reconocimiento mínimo que consisten en los restos de aminoácidos que imitan la región hipervariable de un anticuerpo (por ejemplo, una región determinante de la complementariedad (CDR) aislada, tal como un péptido CDR3) o un péptido FR3-CDR3-FR4 restringido. Otras moléculas modificadas por ingeniería genética, tales como anticuerpos específicos de dominio, anticuerpos de un solo dominio, anticuerpos de dominio delecionado, anticuerpos quiméricos, anticuerpos injertados con CDR, diacuerpos, triacuerpos, tetracuerpos, minicuerpos, nanocuerpos (por ejemplo, nanocuerpos monovalentes, nanocuerpos bivalentes, etc.), agentes inmunofarmacéuticos modulares pequeños (SMIP) y dominios IgNAR variables de tiburón, también se incluyen dentro de la expresión "fragmento de unión a antígeno", tal como se utiliza en el presente documento.
Un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo normalmente comprenderá al menos un dominio variable. El dominio variable puede ser de cualquier tamaño o composición de aminoácidos y generalmente comprenderá al menos una CDR que está adyacente a o en fase con una o más secuencias marco. En fragmentos de unión a antígeno que tienen un dominio Vh asociado con un dominio Vl, los dominios Vh y Vl pueden situarse uno con respecto al otro en cualquier disposición adecuada. Por ejemplo, la región variable puede ser dimérica y contener los dímeros V h-Vh, Vh-Vl o Vl-Vl. Como alternativa, el fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo puede contener un dominio V h o Vl monomérico.
En determinados aspectos de la divulgación, un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo puede contener al menos un dominio variable unido covalentemente a al menos un dominio constante. Configuraciones no limitantes, ilustrativas, de dominios variables y constantes que pueden encontrarse dentro de un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo de la presente invención incluyen: (i) Vh-Ch1; (ii) Vh-Ch2; (iii) Vh-Ch3; (iv) Vh-Ch1-Ch2; (v) Vh-Ch1-Ch2-Ch3; (vi) Vh-Ch2-Ch3; (vii) Vh-Cl; (viii) Vl-Ch1; (ix) Vl-Ch2; (x) Vl-Ch3; (xi) Vl-Ch1-Ch2; (xii) Vl-Ch1-Ch2-Ch3; (xiii) Vl-Ch2-Ch3; y (xiv) Vl-Cl. En cualquier configuración de dominios variables y constantes, incluyendo cualquiera de las configuraciones ilustrativas enumeradas anteriormente, los dominios variables y constantes pueden estar unidos directamente entre sí o pueden estar unidos mediante una región bisagra o enlazadora completa o parcial. Una región bisagra puede consistir en al menos 2 (por ejemplo, 5, 10, 15, 20, 40, 60 o más) aminoácidos que dan como resultado una unión flexible o semiflexible entre dominios variables y/o constantes adyacentes en una única molécula polipeptídica. Por otra parte, un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo puede comprender un homodímero o heterodímero (u otro multímero) de cualquiera de las configuraciones de dominio variable y constante enumeradas anteriormente en asociación no covalente entre sí y/o con uno o más dominios Vh o Vl monoméricos (por ejemplo, mediante uno o más enlaces disulfuro).
El término "anticuerpo", como se usa en el presente documento, también incluye anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, biespecíficos). Un anticuerpo multiespecífico o fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo normalmente comprenderá al menos dos dominios variables diferentes, en donde cada dominio variable es capaz de unirse específicamente a un antígeno diferente o a un epítopo distinto en el mismo antígeno. Cualquier formato de anticuerpo multiespecífico puede adaptarse para usar en el contexto de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno utilizando técnicas habituales disponibles en la materia. Por ejemplo, la presente divulgación incluye métodos que comprenden el uso de anticuerpos biespecíficos en donde una rama de una inmunoglobulina es específica para PD-1 o un fragmento del mismo, y la otra rama de la inmunoglobulina es específica para una segunda diana terapéutica o está conjugada con una fracción terapéutica. Los formatos biespecíficos ilustrativos que pueden usarse incluyen, sin limitación, por ejemplo, formatos biespecíficos basados en scFv o de diacuerpo, fusiones IgG-scFv, dominio variable doble (DVD)-lg, cuadroma, botón en ojal, cadena ligera común (por ejemplo, cadena ligera común con "botón en ojal", etc.), CrossMab, CrossFab, (SEED) cuerpo, cremallera de leucina, Duocuerpo, IgG1/IgG2, Fab de acción doble (DAF, dual acting Fab)-IgG y formatos biespecíficos de Mab2 (véase, por ejemplo, Klein et al., 2012, mAbs 4:6, 1-11, y las referencias citadas en el mismo, para una revisión de los formatos anteriores). Además, pueden construirse anticuerpos biespecíficos utilizando conjugación de péptido/ácido nucleico, por ejemplo, en los que se usan aminoácidos no naturales con reactividad química ortogonal para generar conjugados de anticuerpo-oligonucleótido específicos de sitio que después se autoensamblan en complejos multiméricos con composición, valencia y geometría definidas. (Véase, por ejemplo, Kazane et al., J. Am. Chem. Soc. [Epub: 4 de diciembre de 2012]).
Los anticuerpos usados en la presente invención pueden ser anticuerpos humanos. La expresión "anticuerpo humano", como se usa en el presente documento, pretende incluir anticuerpos que tienen regiones variables y constantes procedentes de secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana. No obstante, los anticuerpos humanos pueden incluir restos de aminoácidos no codificados por las secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana (por ejemplo, mutaciones introducidas por mutagénesis aleatoria o específica de sitio in vitro o por mutación somática in vivo), por ejemplo, en las CDR y en particular CDR3. Sin embargo, la expresión "anticuerpo humano", como se usa en el presente documento, no pretende incluir anticuerpos en los que secuencias de CDR procedentes de la línea germinal de otra especie de mamífero, tal como un ratón, se han injertado en secuencias marco humanas.
Los anticuerpos usados en la presente invención pueden ser anticuerpos humanos recombinantes. La expresión "anticuerpo humano recombinante", como se usa en el presente documento, pretende incluir todos los anticuerpos humanos que son preparados, expresados, creados o aislados por medios recombinantes, tales como anticuerpos expresados usando un vector de expresión recombinante introducido por transfección en una célula hospedadora (que se describe en más detalle posteriormente), anticuerpos aislados de una biblioteca de anticuerpo humano combinatorio recombinante (que se describe en más detalle posteriormente), anticuerpos aislados de un animal (por ejemplo, un ratón) que es transgénico para genes de inmunoglobulina humana (véase, por ejemplo, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295) o anticuerpos que son preparados, expresados, creados o aislados mediante cualquier otro medio que implique el corte y empalme de secuencias génicas de inmunoglobulina humana con otras secuencias de ADN. Dichos anticuerpos humanos recombinantes tienen regiones variables y constantes procedentes de secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana. En determinadas realizaciones, sin embargo, dichos anticuerpos humanos recombinantes se someten a mutagénesis in vitro (o, cuando se utiliza un animal transgénico para secuencias de Ig humana, mutagénesis somática in vivo) y, por tanto, las secuencias de aminoácidos de las regiones Vh y Vl de los anticuerpos recombinantes son secuencias que, aunque proceden de, y están relacionadas con, secuencias de Vh y Vl de la línea germinal humana, no pueden existir de forma natural dentro del repertorio de la línea germinal de anticuerpos humanos in vivo.
Los anticuerpos usados en la invención se unen de manera específica a PD-1. La expresión "se une de manera específica", o similares, significa que un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo forma un complejo con un antígeno que es relativamente estable en condiciones fisiológicas. Se conocen bien en la materia métodos para determinar si un anticuerpo se une de manera específica a un antígeno e incluyen, por ejemplo, diálisis en equilibrio, resonancia de plasmón superficial y similares. Por ejemplo, un anticuerpo que "se une de manera específica a" PD-1, como se usa en el contexto de la presente divulgación, incluye anticuerpos que se unen a PD-1 o parte del mismo con una Kd de menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 300 nM, menos de aproximadamente 200 nM, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 90 nM, menos de aproximadamente 80 nM, menos de aproximadamente 70 nM, menos de aproximadamente 60 nM, menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 40 nM, menos de aproximadamente 30 nM, menos de aproximadamente 20 nM, menos de aproximadamente 10 nM, menos de aproximadamente 5 nM, menos de aproximadamente 4 nM, menos de aproximadamente 3 nM, menos de aproximadamente 2 nM, menos de aproximadamente 1 nM o menos de aproximadamente 0,5 nM, medida en un ensayo con resonancia de plasmón superficial. Un anticuerpo aislado que se une de manera específica a PD-1 humano puede, sin embargo, tener reactividad cruzada con otros antígenos, tales como moléculas de PD-1 de otras especies (no humanas).
De acuerdo con determinados aspectos ilustrativos de la presente divulgación, el anticuerpo anti-PD-1 o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende una región variable de cadena pesada (HCVR), una región variable de cadena ligera (LCVR) y/o regiones determinantes de complementariedad (CDR) que comprenden cualquiera de las secuencias de aminoácidos de los anticuerpos anti- PD-1 como se establece en la publicación de patente de EE. UU. n.° 20150203579. En determinados aspectos ilustrativos, el anticuerpo anti-PD-1 o fragmento de unión a antígeno del mismo que se puede utilizar en el contexto de los métodos de la presente divulgación comprende las regiones determinantes de la complementariedad de la cadena pesada (HCDR) de una región variable de cadena pesada (HCVR) que comprende secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 y las regiones determinantes de la complementariedad de la cadena ligera (LCDR) de una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. En la invención, el anticuerpo anti-PD-1 o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende tres HCDR (HCDR1, HCDR2 y HCDR3) y tres lCd R (LCDR1, LCDR2 y LCDR3), en donde la HCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3; la HCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4; la HCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; la LCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6; la LCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; y la LCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8. Aún en otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende una HCVR que comprende la SEQ ID NO: 1 y una LCVR que comprende la SEQ ID NO: 2. En determinadas realizaciones, la presente invención comprende el uso de un anticuerpo anti-PD-1, en donde el anticuerpo comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10. Un anticuerpo ilustrativo que comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10 es el anticuerpo anti-PD-1 completamente humano conocido como REGN2810. De acuerdo con determinados aspectos ilustrativos, la presente divulgación comprende el uso de REGN2810, o un bioequivalente del mismo. El término "bioequivalente", como se usa en el presente documento, se refiere a anticuerpos anti-PD-1 o a proteínas de unión a PD-1 o a fragmentos de los mismos que son equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas cuya velocidad y/o grado de absorción no muestran una diferencia significativa con los de REGN2810 cuando se administran a la misma dosis molar en condiciones experimentales similares, bien en una sola dosis o en múltiples dosis. En el contexto de la divulgación, el término se refiere a proteínas de unión al antígeno que se unen a PD-1, que no tienen diferencias clínicamente significativas con REGN2810 en cuanto a su seguridad, pureza y/o potencia.
Otros anticuerpos anti-PD-1 que se pueden utilizar en el contexto de los métodos de la presente divulgación incluyen, por ejemplo, los anticuerpos denominados y conocidos en la materia como nivolumab (US 8008449), pembrolizumab (US 8354509), MEDI0608 (US 8609089), pidilizumab (US 8686119) o cualquiera de los anticuerpos anti-PD-1 como se establece en las patentes de EE. UU. n.° 6808710, 7488802, 8168757, 8354509, 8779105 u 8900587.
Los anticuerpos anti-IL-PD-1 utilizados en el contexto de los métodos de la presente divulgación pueden tener características de unión dependientes del pH. Por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-1 para su uso en los métodos la presente divulgación puede presentar una unión reducida a PD-1 a pH ácido en comparación con el pH neutro. Como alternativa, un anticuerpo anti-PD-1 de la divulgación puede presentar una unión mejorada a su antígeno a pH ácido en comparación con el pH neutro. La expresión "pH ácido" incluye valores de pH inferiores a aproximadamente 6,2, por ejemplo, aproximadamente 6,0, 5,95, 5,9, 5,85, 5,8, 5,75, 5,7, 5,65, 5,6, 5,55, 5,5, 5,45, 5,4, 5,35, 5,3, 5,25, 5,2, 5,15, 5,1, 5,05, 5,0 o inferior. Como se usa en el presente documento, la expresión "pH neutro" significa un pH de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 7,4. La expresión "pH neutro" incluye valores de pH de aproximadamente 7,0, 7,05, 7,1, 7,15, 7,2, 7,25, 7,3, 7,35 y 7,4.
En determinados ejemplos, "unión reducida a PD-1 a pH ácido en comparación con pH neutro" se expresa en términos de una proporción del valor de Kd del anticuerpo que se une a PD-1 a pH ácido con respecto al valor de Kd del anticuerpo que se une a PD-1 a pH neutro (o viceversa). Por ejemplo, un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo puede considerarse que presenta "unión reducida a PD-1 a pH ácido en comparación con pH neutro" para los fines de la presente invención si el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo presenta una proporción de Kd ácida/neutra de aproximadamente 3,0 o superior. En determinados aspectos ilustrativos, la proporción de Kd ácida/neutra para un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de la presente divulgación puede ser de aproximadamente 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, 14,0, 14,5, 15,0, 20,0, 25,0, 30,0, 40,0, 50,0, 60,0, 70,0, 100,0 o superior.
Se pueden obtener anticuerpos con características de unión dependientes del pH, por ejemplo, rastreando una población de anticuerpos para la unión reducida (o potenciada) a un antígeno particular a pH ácido en comparación con pH neutro. Adicionalmente, las modificaciones del dominio de unión a antígeno a nivel de aminoácidos pueden producir anticuerpos con características dependientes del pH. Por ejemplo, mediante la sustitución de uno o más aminoácidos de un dominio de unión a antígeno (por ejemplo, dentro de una CDR) con un resto de histidina, puede obtenerse un anticuerpo con unión a antígeno reducida a pH ácido en relación con el pH neutro. Como se usa en el presente documento, la expresión "pH ácido" significa un pH de 6,0 o inferior.
Anticuerpos biespecíficos anti-CD20/anti-CD3
La presente invención comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo biespecífico que se une específicamente a CD3 y CD20. En el presente documento dichos anticuerpos pueden denominarse, por ejemplo, anticuerpos biespecíficos "anti-CD20/anti-CD3", "anti-CD20xCD3" o "CD20xCD3", u otra terminología similar.
Como se usa en el presente documento, la expresión "anticuerpo biespecífico" se refiere a una proteína de inmunoglobulina que comprende al menos un primer dominio de unión a antígeno y un segundo dominio de unión a antígeno. En el contexto de la presente invención, el primer dominio de unión a antígeno se une específicamente a un primer antígeno (por ejemplo, CD20), y el segundo dominio de unión a antígeno se une específicamente a un segundo, antígeno distinto (por ejemplo, CD3). Cada dominio de unión a antígeno de un anticuerpo biespecífico comprende un dominio variable de cadena pesada (HCVR) y un dominio variable de cadena ligera (LCVR), que comprenden, cada uno, tres CDR. En el contexto de un anticuerpo biespecífico, las CDR del primer dominio de unión a antígeno pueden designarse con el prefijo "A" y las CDR del segundo dominio de unión a antígeno pueden designarse con el prefijo "B". Así pues, en el presente documento las CDR del primer dominio de unión a antígeno pueden denominarse A-HCDR1, A-HCDR2 y A-HCDR3; y las CDR del segundo dominio de unión a antígeno en el presente documento pueden denominarse B-HCDR1, B-HCDR2 y B-HCDR3.
El primer dominio de unión a antígeno y el segundo dominio de unión a antígeno están, cada uno, unidos a un dominio de multimerización separado. Como se usa en el presente documento, un "dominio de multimerización" es cualquier macromolécula, proteína, polipéptido, péptido o aminoácido que tiene la capacidad de asociarse con un segundo dominio de multimerización de la misma estructura o constitución o similar. En el contexto de la presente invención, el componente de multimerización es una parte Fc de una inmunoglobulina (que comprende un dominio Ch2-Ch3), por ejemplo, un dominio Fc de una IgG seleccionada de los isotipos IgG1, IgG2, IgG3 y IgG4, así como cualquier alotipo dentro de cada grupo de isotipo.
Los anticuerpos biespecíficos normalmente comprenden dos dominios de multimerización, por ejemplo, dos dominios Fc que son cada uno de manera individual parte de una cadena pesada de anticuerpo separada. El primer y segundo dominios de multimerización pueden ser del mismo isotipo de IgG tal como, por ejemplo, IgG1/IgG1, IgG2/IgG2, IgG4/IgG4. Como alternativa, el primer y segundo dominios de multimerización pueden ser de diferentes isotipos de IgG tales como, por ejemplo, IgG1/IgG2, IgG1/IgG4, IgG2/IgG4, etc.
Puede usarse cualquier formato o tecnología de anticuerpos biespecíficos para preparar moléculas de unión a antígeno biespecíficas. Por ejemplo, un anticuerpo o fragmento del mismo que tiene una primera especificidad de unión a antígeno puede unirse funcionalmente (por ejemplo, mediante acoplamiento químico, fusión genética, asociación no covalente o de otro modo) a una o más entidades moleculares diferentes, tales como otro anticuerpo o fragmento de anticuerpo que tiene una segunda especificidad de unión a antígeno para producir una molécula de unión a antígeno biespecífica. Los formatos biespecíficos ilustrativos específicos que pueden usarse incluyen, sin limitación, por ejemplo, formatos biespecíficos basados en scFv o de diacuerpo, fusiones IgG-scFv, dominio variable doble (DVD)-lg, cuadroma, botón en ojal, cadena ligera común (por ejemplo, cadena ligera común con "botón en ojal", etc.), CrossMab, CrossFab, (SEED)cuerpo, cremallera de leucina, Duocuerpo, IgG1/IgG2, Fab de acción doble (DAF, dual acting Fab)-IgG y formatos biespecíficos de Mab2 (véase, por ejemplo, Klein et al., 2012, mAbs 4:6, 1-11, y las referencias citadas en el mismo, para una revisión de los formatos anteriores).
En el contexto de anticuerpos biespecíficos, los dominios Fc pueden comprender uno o más cambios de aminoácido (por ejemplo, inserciones, deleciones o sustituciones) en comparación con la versión de origen natural de tipo silvestre del dominio Fc. Por ejemplo, la invención incluye moléculas de unión a antígeno biespecíficas que comprenden una o más modificaciones en el dominio Fc produciendo un dominio Fc modificado que tiene una interacción de unión modificada (por ejemplo, mejorada o disminuida) entre Fc y FcRn. En una realización, la molécula de unión a antígeno biespecífica comprende una modificación en una región Ch2 o Ch3, en donde la modificación aumenta la afinidad del dominio Fc a FcRn en un entorno ácido (por ejemplo, en un endosoma donde el pH varía de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 6,0). Los ejemplos no limitativos de dichas modificaciones de Fc se describen en la publicación de patente de EE. UU. n.° 20150266966.
La presente invención también se refiere a anticuerpos biespecíficos que comprenden un primer dominio Ch3 y un segundo dominio Ch3 de Ig, en donde el primer y el segundo dominio Ch3 de Ig difieren entre sí en al menos un aminoácido, y en donde al menos una diferencia de aminoácido reduce la unión del anticuerpo biespecífico a la proteína A en comparación con un anticuerpo biespecífico que carece de la diferencia de aminoácido. En una realización, el primer dominio Ch3 de Ig está unido a la proteína A y el segundo dominio Ch3 de Ig contiene una mutación que reduce o anula la unión a la proteína A tal como una modificación H95R (por numeración de exones IMGT; H435R por numeración EU). El segundo Ch3 puede comprender además una modificación Y96F (por IMGT; Y436F por EU). Otras modificaciones adicionales que pueden encontrarse dentro del segundo Ch3 incluyen: D16E, L18M, N44S, K52N, V57M y V82I (por IMGT; D356E, L358M, N384S, K392N, V397M y V422I por EU) en el caso de anticuerpos IgG1; N44S, K52N y V82I (IMGT; N384S, K392N y V422I por EU) en el caso de anticuerpos IgG2; y Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q y V82I (por IMGT; Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q y V422I por EU) en el caso de anticuerpos IgG4.
En determinadas realizaciones, el dominio Fc puede ser quimérico, que combina secuencias de Fc procedentes de más de un isotipo de inmunoglobulina. Por ejemplo, un dominio Fc quimérico puede comprender parte o la totalidad de una secuencia de Ch2 procedente de una región Ch2 de IgG1 humana, IgG2 humana o IgG4 humana, y parte o la totalidad de una secuencia de Ch3 procedente de una IgG1 humana, IgG2 humana o IgG4 humana. Un dominio Fc quimérico también puede contener una región bisagra quimérica. Por ejemplo, una bisagra quimérica puede comprender una secuencia de "bisagra superior", derivada de una región bisagra de una IgG1 humana, una IgG2 humana o una IgG4 humana, junto con una secuencia de "bisagra inferior", derivada de una región bisagra de una IgG1 humana, una IgG2 humana o una IgG4 humana. Un ejemplo particular de un dominio Fc quimérico que se puede incluir en cualquiera de las moléculas de unión a antígeno establecidas en el presente documento comprende, desde el extremo N al extremo C: [Ch1 de IgG4] -[Bisagra superior de IgG4] -[Bisagra inferior de IgG2] -[Ch2 de IgG4] -[Ch3 de IgG4]. Otro ejemplo de un dominio Fc quimérico que se puede incluir en cualquiera de las moléculas de unión a antígeno establecidas en el presente documento comprende, desde el extremo N al extremo C: [Ch1 de IgG1] [Bisagra superior de IgG1] - [Bisagra inferior de IgG2] - [Ch2 de IgG4] - [Ch3 de IgG1]. Estos y otros ejemplos de dominios Fc quiméricos que pueden incluirse en cualquiera de las moléculas de unión a antígeno de la presente invención se describen en la publicación de patente de EE. UU. n.° 20140243504. Los dominios Fc quiméricos que tienen estas disposiciones estructurales generales y variantes de los mismos, pueden tener alterada la unión al receptor de Fc, que a su vez afecta la función efectora de Fc.
De acuerdo con determinados aspectos ilustrativos de la presente divulgación, el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3, o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende regiones variables de cadena pesada (A-HCVR y B-HCVR), una región variable de cadena ligera (LCVR) y/o regiones determinantes de complementariedad (CDR) que comprenden cualquiera de las secuencias de aminoácidos del anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 como se establece en la publicación de patente de EE. UU. n.° 20150266966. En determinados aspectos ilustrativos, el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 o fragmento de unión a antígeno del mismo que puede usarse en el contexto de la presente divulgación comprende: (a) una primera rama de unión a antígeno que comprende las regiones determinantes de complementariedad de la cadena pesada (A-HCDR1, A-HCDR2 y A-HCDR3) de una región variable de cadena pesada (A-HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 y las regiones determinantes de complementariedad de la cadena ligera (LCDR) de una región variable de la cadena ligera (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 12; y (b) una segunda rama de unión a antígeno que comprende las CDR de la cadena pesada (B-HCDR1, B-HCDR2 y B-HCDR3) de una HCVR (B-HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 13 y las CDR de la cadena ligera de una LCVR que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 12. En la invención, la A-HCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 14; la A-HCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 15; la A-HCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 16; la LCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ Id NO: 17; la LCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18; la LCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de s Eq ID NO: 19; la B-HCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 20; la B-HCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 21; y la B-HCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 22. Aún en otras realizaciones, el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende: (a) una primera rama de unión a antígeno que comprende una HCVR (A-HCVR) que comprende la SEQ ID NO: 11 y una Lc Vr que comprende la SEQ ID NO: 12; y (b) una segunda rama de unión a antígeno que comprende una HCVR (B-HCVR) que comprende la SEQ ID NO: 13 y una LCVR que comprende la SEQ ID NO: 12.
Otros anticuerpos biespecíficos anti-CD20/anti-CD3 que se pueden utilizar en el contexto de los métodos de la presente divulgación incluyen, por ejemplo, cualquiera de los anticuerpos como se establece en las Publicaciones de Patentes de EE. UU. n.° 20140088295 y 20150166661.
Terapias de combinación
La presente invención, de acuerdo con determinadas realizaciones, comprende administrar al sujeto un anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 en combinación con un anticuerpo anti-PD-1. En determinados aspectos, la presente divulgación comprende administrar los anticuerpos para actividad aditiva o sinérgica para tratar el cáncer, preferentemente un cáncer hemático, más preferentemente, un cáncer de linfocitos B (por ejemplo, linfoma no Hodgkin o leucemia linfoblástica aguda). Como se usa en el presente documento, la expresión "en combinación con" significa que el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 se administra antes, después o al mismo tiempo que el anticuerpo anti-PD-1. La expresión "en combinación con" también incluye la administración secuencial o simultánea de un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3. Por ejemplo, cuando se administra "antes" del anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3, el anticuerpo anti-PD-1 se puede administrar durante más de 150 horas, aproximadamente 150 horas, aproximadamente 100 horas, aproximadamente 72 horas, aproximadamente 60 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 15 minutos o aproximadamente 10 minutos antes de la administración del anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3. Cuando se administra "después" del anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3, el anticuerpo anti-PD-1 se puede administrar aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 60 horas, aproximadamente 72 horas, o más de 72 horas después de la administración del anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3. La administración "al mismo tiempo" que el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 significa que el anticuerpo anti-PD-1 se administra al sujeto en una forma farmacéutica separada en menos de 5 minutos (antes, después, o al mismo tiempo) de la administración del anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3, o se administra al sujeto como una formulación de dosis única combinada que comprende tanto el anticuerpo anti-PD-1 como el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3.
En determinadas realizaciones, la presente invención comprende la administración de un tercer agente terapéutico en donde el tercer agente terapéutico es un fármaco contra el cáncer. Como se usa en el presente documento, "fármaco contra el cáncer" significa cualquier agente útil para tratar el cáncer que incluye, pero sin limitación, citotoxinas y agentes tales como antimetabolitos, agentes alquilantes, antraciclinas, antibióticos, agentes antimitóticos, procarbazina, hidroxiurea, asparaginasa, corticoesteroides, mitotano (O,P'-(DDD)), agentes biológicos (por ejemplo, anticuerpos e interferones) y radioactivos. Como se usa en el presente documento, "una citotoxina o agente citotóxico", también se refiere a un agente antineoplásico y significa cualquier agente que es perjudicial para las células. Los ejemplos incluyen Taxol® (paclitaxel), temozolamida, citocalasina B, gramicidina D, bromuro de etidio, emetina, cisplatino, mitomicina, etopósido, tenopósido, vincristina, vinblastina, colchicina, doxorrubicina, daunorrubicina, dihidroxiantracindiona, mitoxantrona, mitramicina, actinomicina D, 1-deshidrotestosterona, glucocorticoides, procaína, tetracaína, lidocaína, propanolol y puromicina y análogos u homólogos de los mismos.
En determinadas realizaciones, la presente invención comprende la administración de un tercer agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en radiación, cirugía, una vacuna contra el cáncer, un inhibidor de PD-L1 (por ejemplo, un anticuerpo anti-PD-L1), un inhibidor de LAG-3, un inhibidor de CTLA-4 (por ejemplo, ipilimumab), un inhibidor de TIM3, un inhibidor de BTLA, un inhibidor de TIGIT, un inhibidor de CD47, un antagonista de otro coinhibidor o ligando de linfocitos T (por ejemplo, un anticuerpo contra CD-28, 2B4, LY108, LAIR1, ICOS, CD160 o VISTA), un inhibidor de la indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO), un antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) [por ejemplo, una "trampa de VEGF" tal como aflibercept u otra proteína de fusión inhibidora de VEGF como se establece en el documento US 7.087.411 o un anticuerpo anti-VEGF o fragmento de unión a antígeno del mismo (por ejemplo, bevacizumab, o ranibizumab) o un inhibidor de cinasa de molécula pequeña del receptor de VEGF (por ejemplo, sunitinib, sorafenib o pazopanib)], un inhibidor de Ang2 (por ejemplo, nesvacumab), un inhibidor del factor de crecimiento transformante p (TGFp), un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (por ejemplo, erlotinib, cetuximab), un agonista de un receptor coestimulador (por ejemplo, un agonista de la proteína relacionada con TNFR inducida por glucocorticoides), un anticuerpo contra un antígeno específico de tumores (por ejemplo, CA9, CA125, antígeno 3 asociado a melanoma (MAGE3), antígeno carcinoembrionario (CEA), vimentina, tumor-M2-PK, antígeno específico de la próstata (AEP), mucina-1, MART-1, y CA19-9), una vacuna (por ejemplo, el bacilo de Calmette-Guerin, una vacuna contra el cáncer), un adyuvante para aumentar la presentación de antígenos (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos), una citotoxina, un agente antineoplásico (por ejemplo, dacarbazina, temozolomida, ciclofosfamida, docetaxel, doxorrubicina, daunorrubicina, cisplatino, carboplatino, gemcitabina, metotrexato, mitoxantrona, oxaliplatino, paclitaxel y vincristina), radioterapia, un inhibidor de IL-6R (por ejemplo, sarilumab), un inhibidor de IL-4R (por ejemplo, dupilumab), un inhibidor de la IL-10, una citocina tal como IL-2, IL-7, IL-21 y IL-15, un conjugado de anticuerpo y fármaco (ADC, del inglés "antibody-drug conjugate") (por ejemplo, ADC anti-CD19-DM4 y ADC anti-DS6-DM4), linfocitos T receptores de antígeno quimérico (por ejemplo, linfocitos T dirigidos a CD19), un fármaco antinflamatorio (por ejemplo, fármacos corticosteroides y antinflamatorios no esteroides) y un suplemento dietético tal como los antioxidantes.
En determinadas realizaciones, la invención comprende administrar el anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 en combinación con radioterapia para generar respuestas antitumorales duraderas a largo plazo y/o mejorar la supervivencia de pacientes con cáncer. En algunas realizaciones, la invención comprende administrar radioterapia antes, simultáneamente o después de administrar el anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 a un paciente con cáncer. Por ejemplo, la radioterapia se puede administrar en una o más dosis a las lesiones tumorales seguida de la administración de una o más dosis de los anticuerpos. En algunas realizaciones, la radioterapia se puede administrar de manera local a una lesión tumoral para potenciar la inmunogenia local del tumor de un paciente (radiación adyuvante) y/o para destruir las células tumorales (radiación ablativa) seguida de la administración sistémica de un anticuerpo anti-PD-1 y/o un anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3. En determinadas realizaciones, los anticuerpos pueden administrarse en combinación con radioterapia y un agente quimioterapéutico (por ejemplo, temozolomida o ciclofosfamida) o un antagonista de VEGF (por ejemplo, aflibercept).
Composiciones farmacéuticas y administración
La presente invención se refiere a métodos que comprenden administrar un anticuerpo anti-PD-1 en combinación con un anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 a un sujeto en donde los anticuerpos están contenidos en una composición farmacéutica separada o combinada (única). Las composiciones farmacéuticas pueden formularse con vehículos, excipientes y otros agentes adecuados que proporcionan una transferencia, administración, tolerancia y similares adecuadas. Se puede encontrar una multitud de formulaciones adecuadas en el formulario conocido por todos los químicos farmacéuticos: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Estas formulaciones incluyen, por ejemplo, polvos, pastas, pomadas, gelatinas, ceras, aceites, lípidos, vesículas que contienen lípidos (catiónicos o aniónicos) (tales como LIPOFECTIN™), conjugados de ADN, pastas de absorción anhidras, emulsiones de aceite en agua y agua en aceite, emulsiones de Carbowax (polietilenglicoles de diversos pesos moleculares), geles semisólidos y mezclas semisólidas que contienen Carbowax. Véase también Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm. Sci. Technol. 52:238-311.
Se conocen diversos sistemas de administración y pueden usarse para administrar la composición farmacéutica, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, células recombinantes capaces de expresar los virus mutantes, endocitosis mediada por receptor (véase, por ejemplo, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262: 4429­ 4432). Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a, vías intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural y oral. La composición puede administrarse por cualquier vía conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección en bolo, mediante absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.) y puede administrarse junto con otros agentes biológicamente activos.
Una composición farmacéutica puede administrarse por vía subcutánea o por vía intravenosa con una aguja y una jeringa convencionales. Asimismo, con respecto a la administración subcutánea, un dispositivo inyector de pluma tiene fácilmente aplicaciones en la administración de una composición farmacéutica de la presente invención. Dicho dispositivo inyector de pluma puede ser reutilizable o desechable. Un dispositivo inyector de pluma reutilizable utiliza generalmente un cartucho reemplazable que contiene una composición farmacéutica. Una vez que se ha administrado toda la composición farmacéutica del cartucho y que el cartucho está vacío, el cartucho vacío puede desecharse fácilmente y sustituirse por un nuevo cartucho que contenga la composición farmacéutica. El dispositivo inyector de pluma puede entonces reutilizarse. En un dispositivo inyector de pluma desechable, no hay cartucho sustituible. Más bien, el dispositivo inyector de pluma desechable viene precargado con la composición farmacéutica mantenida en un depósito dentro del dispositivo. Una vez que el depósito se vacía de la composición farmacéutica, se desecha todo el dispositivo.
En determinadas situaciones, la composición farmacéutica se puede administrar en un sistema de liberación controlada. En una realización, se puede usar una bomba. En otra realización, pueden utilizarse materiales poliméricos; véase, Medical Applications of Controlled Release, Langer y Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Ratón, Florida. En otra realización más, se puede colocar un sistema de liberación controlada próximo a la diana de la composición, siendo necesaria, por tanto, solo una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, 1984, en Medical Applications of Controlled Release, citado anteriormente, vol. 2, págs. 115-138). Se analizan otros sistemas de liberación controlada en la revisión de Langer, 1990, Science 249:1527-1533.
Las preparaciones inyectables pueden incluir formas farmacéuticas para inyecciones intravenosas, subcutáneas, intracutáneas e intramusculares, infusiones por goteo, etc. Estas preparaciones inyectables pueden prepararse por métodos conocidos. Por ejemplo, las preparaciones inyectables pueden prepararse, por ejemplo, mediante disolución, suspensión o emulsión del anticuerpo o su sal descrita anteriormente en un medio acuoso estéril o un medio oleoso utilizado convencionalmente para inyecciones. Como medio acuoso para inyecciones, existen, por ejemplo, solución salina fisiológica, una solución isotónica que contiene glucosa y otros agentes auxiliares, etc., que puede utilizarse junto con un agente de solubilización apropiado, tal como un alcohol (por ejemplo, etanol), un polialcohol (por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol), un tensioactivo no iónico [por ejemplo, polisorbato 80, HCO-50 (aducto de polioxietileno (50 mol) de aceite de ricino hidrogenado)], etc. Como medio oleoso, se emplean, por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de soja, etc., que pueden usarse en combinación con un agente solubilizante tal como benzoato de bencilo, alcohol bencílico, etc. La inyección así preparada se carga preferentemente en una ampolla apropiada.
Ventajosamente, las composiciones farmacéuticas para su uso oral o parenteral descritas anteriormente se preparan en formas farmacéuticas en una dosis unitaria adecuada para ajustarse a una dosis de los principios activos. Dichas formas farmacéuticas en una dosis unitaria incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, cápsulas, inyecciones (ampollas), supositorios, etc.
Regímenes de administración
La presente invención puede comprender administrar a un sujeto un anticuerpo anti-PD-1 con una frecuencia de administración de aproximadamente cuatro veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada cuatro semanas, una vez cada cinco semanas, una vez cada seis semanas, una vez cada ocho semanas, una vez cada doce semanas o con menos frecuencia siempre que se logre una respuesta terapéutica. En determinadas realizaciones, la presente invención comprende administrar a un sujeto un anticuerpo anti-CD20/anti-CD3 biespecífico a una frecuencia de administración de aproximadamente cuatro veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada cuatro semanas, una vez cada cinco semanas, una vez cada seis semanas, una vez cada ocho semanas, una vez cada doce semanas o con menos frecuencia siempre que se logre una respuesta terapéutica. En determinadas realizaciones, la invención implica la administración de un anticuerpo anti-PD-1 en combinación con un anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 a una frecuencia de administración de aproximadamente cuatro veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada cuatro semanas, una vez cada cinco semanas, una vez cada seis semanas, una vez cada ocho semanas, una vez cada nueve semanas, una vez cada doce semanas o con menos frecuencia siempre que se logre una respuesta terapéutica.
De acuerdo con determinadas realizaciones de la presente invención, se pueden administrar a un sujeto múltiples dosis del anticuerpo anti-PD-1 en combinación con el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 durante un curso temporal definido. La invención puede comprender administrar de manera secuencial a un sujeto una o más dosis de un anticuerpo anti-PD-1 en combinación con una o más dosis de un anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3. Como se usa en el presente documento, "administrar de manera secuencial" significa que cada dosis del anticuerpo se administra al sujeto en un punto temporal diferente, por ejemplo, en días diferentes separados por un intervalo predeterminado (por ejemplo, horas, días, semanas o meses). La presente invención incluye métodos que comprenden administrar de manera secuencial al paciente una dosis inicial única del anticuerpo anti-PD-1, seguida por una o más dosis secundarias del anticuerpo anti-PD-1 y, opcionalmente, seguidas por una o más dosis terciarias del anticuerpo anti-PD-1. En determinadas realizaciones, la invención comprende además administrar secuencialmente al paciente una única dosis inicial del anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3, seguida por una 0 más dosis secundarias del anticuerpo biespecífico y, opcionalmente, seguidas por una o más dosis terciarias del anticuerpo biespecífico.
De acuerdo con determinadas realizaciones de la presente invención, se pueden administrar a un sujeto múltiples dosis del anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 durante un curso temporal definido. Este aspecto de la invención comprende administrar de manera secuencial a un sujeto múltiples dosis del anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3. Como se usa en el presente documento, "administrar de manera secuencial" significa que cada dosis del anticuerpo anti-PD-1 en combinación con el anticuerpo biespecífico se administra al sujeto en un punto temporal diferente, por ejemplo, en días diferentes separados por un intervalo predeterminado (por ejemplo, horas, días, semanas o meses).
Las expresiones "dosis inicial", "dosis secundarias", y "dosis terciarias", se refieren a la secuencia temporal de administración. Así pues, la "dosis inicial" es la dosis que se administra al inicio de la pauta de tratamiento (también denominada "dosis de referencia"); las "dosis secundarias" son las dosis que se administran después de la dosis inicial; y las "dosis terciarias" son las dosis que se administran después de las dosis secundarias. Las dosis inicial, secundaria y terciaria pueden contener todas la misma cantidad del anticuerpo (anticuerpo anti-PD-1 o anticuerpo biespecífico). En determinadas realizaciones, sin embargo, la cantidad contenida en las dosis inicial, secundaria y/o terciaria varían entre sí (por ejemplo, ajustadas hacia arriba o hacia abajo según corresponda) durante el ciclo de tratamiento. En determinadas realizaciones, una o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) dosis se administran al comienzo del régimen de tratamiento como "dosis de carga" seguidas de dosis posteriores que se administran con menos frecuencia (por ejemplo, "dosis de mantenimiento"). Por ejemplo, se puede administrar un anticuerpo anti-PD-1 a un paciente con cáncer de linfocitos B a una dosis de carga de aproximadamente 1 a 3 mg/kg seguida de una o más dosis de mantenimiento de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/kg del peso corporal del paciente.
En una realización ilustrativa de la presente invención, cada dosis secundaria y/o terciaria se administra de A a 14 (por ejemplo, A, 1, 1A, 2, 2A, 3, 3A, 4, 4A, 5, 5A, 6, 6A, 7, 7A, 8, 8A, 9, 9A, 10, 10A, 11, 11A, 12, 12A, 13, 13A, 14, 14a o más) semanas después de la dosis inmediatamente anterior. La expresión "la dosis inmediatamente anterior", como se usa en el presente documento, significa, en una secuencia de administraciones múltiples, la dosis de anticuerpo anti-PD-1 (y/o anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3) que se administra a un paciente antes de la administración de la siguiente dosis en la secuencia sin dosis intermedias.
La invención puede comprender administrar a un paciente cualquier número de dosis secundarias y/o terciarias del anticuerpo anti-PD-1 (y/o anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3). Por ejemplo, en determinadas realizaciones, solo se administra una dosis secundaria única al paciente. En otras realizaciones, se administran dos o más (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) dosis secundarias al paciente. Del mismo modo, en determinadas realizaciones, solo se administra una dosis terciaria única al paciente. En otras realizaciones, se administran dos o más (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) dosis terciarias al paciente.
En realizaciones que implican múltiples dosis secundarias, cada dosis secundaria puede administrarse a la misma frecuencia que las otras dosis secundarias. Por ejemplo, cada dosis secundaria puede administrarse al paciente de 1 a 2 semanas después de la dosis inmediatamente anterior. De manera similar, en realizaciones que implican múltiples dosis terciarias, cada dosis terciaria puede administrarse a la misma frecuencia que las otras dosis terciarias. Por ejemplo, cada dosis terciaria puede administrarse al paciente de 2 a 4 semanas después de la dosis inmediatamente anterior. Como alternativa, la frecuencia a la que se administran las dosis secundarias y/o terciarias a un paciente puede variar en el transcurso del régimen de tratamiento. La frecuencia de administración también puede ajustarla un médico en el transcurso del tratamiento, dependiendo de las necesidades del paciente individual después del examen clínico.
En determinadas realizaciones, una o más dosis del anticuerpo anti-PD-1 y/o el anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 se administran al comienzo de un régimen de tratamiento como "dosis de inducción" con más frecuencia (dos veces a la semana, una vez a la semana o una vez cada 2 semanas) seguidas por dosis posteriores ("dosis de consolidación" o "dosis de mantenimiento") que se administran con menos frecuencia (por ejemplo, una vez cada 4 a 12 semanas).
La presente invención se refiere a métodos que comprenden la administración secuencial de un anticuerpo anti-PD-1 en combinación con un anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3, a un paciente para tratar un cáncer de linfocitos B (por ejemplo, linfoma no Hodgkin, leucemia linfoblástica aguda). En la invención, el cáncer de linfocitos B es linfoma no Hodgkin. En algunas realizaciones, los presentes métodos comprenden administrar una o más dosis del anticuerpo anti-PD-1 seguidas de una o más dosis del anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3. En determinadas realizaciones, los presentes métodos comprenden la administración de una sola dosis del anticuerpo anti-PD-1 seguida de una o más dosis del anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3. En algunos aspectos, se pueden administrar una o más dosis de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de un anticuerpo anti-PD-1 seguidas de una o más dosis de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg del anticuerpo biespecífico para inhibir el crecimiento tumoral y/o prevenir la recidiva del tumor en un sujeto con un cáncer de linfocitos B. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se administra en una o más dosis seguidas por una o más dosis del anticuerpo biespecífico lo que da como resultado una mayor eficacia antitumoral (por ejemplo, una mayor inhibición del crecimiento tumoral, mayor prevención de la recidiva del tumor en comparación con un sujeto no tratado o un sujeto al que se le administró anticuerpo como monoterapia). Las realizaciones alternativas de la invención se refieren a la administración simultánea del anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo biespecífico que se administra en una dosis separada con una frecuencia similar o diferente en relación con el anticuerpo anti-PD-1. En algunas realizaciones, el anticuerpo biespecífico se administra antes, después o al mismo tiempo que el anticuerpo anti-PD-1. En determinadas realizaciones, el anticuerpo biespecífico se administra como una formulación de dosis única con el anticuerpo anti-PD-1.
Posología
La cantidad de anticuerpo anti-PD-1 y/o anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 administrada a un sujeto de acuerdo con la presente divulgación es, generalmente, una cantidad terapéuticamente eficaz. Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de anticuerpo (anticuerpo anti-PD-1 o anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3) que produce uno o más de: (a) una reducción de la gravedad o duración de un síntoma de cáncer de linfocitos B; (b) inhibición del crecimiento tumoral o aumento de la necrosis tumoral, encogimiento tumoral y/o desaparición del tumor; (c) retraso en el crecimiento y desarrollo del tumor; (d) inhibir o retardar o detener la metástasis tumoral; (e) prevención de la recidiva del crecimiento tumoral; (f) aumento de la supervivencia de un sujeto con cáncer de linfocitos B; y/o (g) una reducción en el uso o necesidad de terapia antineoplásica convencional (por ejemplo, uso reducido o eliminado de agentes antineoplásicos o citotóxicos) en comparación con un sujeto no tratado o un sujeto al que se le administró anticuerpo como monoterapia.
En el caso de un anticuerpo anti-PD-1, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 600 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,05 mg, aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 1,0 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2,0 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 290 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 310 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 340 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 370 mg, aproximadamente 380 mg, aproximadamente 390 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 410 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 430 mg, aproximadamente 440 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 460 mg, aproximadamente 470 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 490 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 510 mg, aproximadamente 520 mg, aproximadamente 530 mg, aproximadamente 540 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 560 mg, aproximadamente 570 mg, aproximadamente 580 mg, aproximadamente 590 mg o aproximadamente 600 mg del anticuerpo anti-PD-1. En determinadas realizaciones, se administran 250 mg de un anticuerpo anti-PD-1. En la invención, cada dosis del anticuerpo anti-PD-1 comprende de 0,1 a 20 mg/kg del peso corporal del sujeto. En el contexto de las composiciones farmacéuticas de la invención, la composición comprende de 0,05 a 600 mg del anticuerpo anti-PD-1.
En el caso de un anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser de aproximadamente 10 microgramos (mcg) a aproximadamente 8000 mcg, por ejemplo, aproximadamente 10 mcg, aproximadamente 20 mcg, aproximadamente 50 mcg, aproximadamente 70 mcg, aproximadamente 100 mcg, aproximadamente 120 mcg, aproximadamente 150 mcg, aproximadamente 200 mcg, aproximadamente 250 mcg, aproximadamente 300 mcg, aproximadamente 350 mcg, aproximadamente 400 mcg, aproximadamente 450 mcg, aproximadamente 500 mcg, aproximadamente 550 mcg, aproximadamente 600 mcg, aproximadamente 700 mcg, aproximadamente 800 mcg, aproximadamente 900 mcg, aproximadamente 1000 mcg, aproximadamente 1050 mcg, aproximadamente 1100 mcg, aproximadamente 1500 mcg, aproximadamente 1700 mcg, aproximadamente 2000 mcg, aproximadamente 2050 mcg, aproximadamente 2100 mcg, aproximadamente 2200 mcg, aproximadamente 2500 mcg, aproximadamente 2700 mcg, aproximadamente 2800 mcg, aproximadamente 2900 mcg, aproximadamente 3000 mcg, aproximadamente 4000 mcg, aproximadamente 5000 mcg, aproximadamente 6000 mcg, aproximadamente 7000 mcg, o aproximadamente 8000 mcg del anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3.
La cantidad de anticuerpo anti-PD-1 o de anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 contenida en las dosis individuales se puede expresar en términos de miligramos de anticuerpo por kilogramo de peso corporal del sujeto (es decir, mg/kg). En determinados aspectos, el anticuerpo anti-PD-1 o el anticuerpo anti-CD20/anti-CD3 biespecífico usado en los métodos de la presente divulgación pueden administrarse a un sujeto a una dosis de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del sujeto. Por ejemplo, el anticuerpo anti-PD-1 puede administrarse a una dosis de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg del peso corporal de un paciente. El anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 puede administrarse a una dosis de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal de un paciente.
Ejemplos
Se ha intentado garantizar la precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. Salvo que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es peso molecular promedio, la temperatura está en grados centígrados y la presión es atmosférica o cercana a la atmosférica.
Ejemplo 1: Eficacia in vivo del anticuerpo anti-PD-1 en combinación con el anticuerpo biespecífico anti-CD20xCD3 contra tumores B16_CD20
En este ejemplo, el efecto del bloqueo de PD-1 en combinación con inmunoterapia dirigida a CD20 se examinó contra tumores B16_CD20 establecidos en ratones humanizados para CD20 y CD3 utilizando anticuerpos anti-PD-1 de ratón y biespecífico anti-CD20xCD3 humano.
El anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 ilustrativo usado en los ejemplos del presente documento es "bsAb1" (también conocido como "anticuerpo 1" como se divulga en el documento US20150266966), un anticuerpo monoclonal biespecífico completamente humano contra CD20 y CD3 en donde el anticuerpo comprende una rama de unión anti-CD20 que comprende una primera región variable de cadena pesada (A-HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 y una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 12; y una rama de unión anti-CD3 que comprende una segunda región variable de cadena pesada (B-HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 13 y una LCVR que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 12. El anticuerpo biespecífico bsAb1 comprende secuencias CDR de cadena ligera y pesada que comprenden las SEQ ID NO: 14-22.
Se diseñaron ratones humanizados para CD20 y CD3 usando tecnología VelociGene® (Valenzuela et al 2003, Nat. Biotechnol. 21: 652-659), que luego se cruzaron para generar ratones CD20 CD3 doblemente humanizados (Solicitud de patente de EE. UU. N.° 14/949.834, presentada el 23 de noviembre de 2015).
A los ratones se les implantaron por vía subcutánea 2,5*105 células B16_CD20 el día -7. El día 0, treinta y cinco ratones con volúmenes tumorales entre 25 y 115 mm3 fueron seleccionados y aleatorizados en cinco grupos de tratamiento. Los ratones se trataron dos veces por semana con anticuerpos de la siguiente manera: Grupo 1: control (PBS); Grupo 2: Controles de isotipo (un anticuerpo humano bivalente contra un antígeno irrelevante y un control de IgG2a de rata - BE0089 de BioXCell); Grupo 3: anti-hCD20xCD3 (bsAb1) (4 mg/kg); Grupo 4: anticuerpo anti-PD-1 de ratón (10 mg/kg; RMPI-14_rIgG2a; BioXCell); y Grupo 5: anti-hCD20xcD3 (bsAb1) (4 mg/kg) anticuerpo anti-PD-1 de ratón (10 mg/kg). Todos los anticuerpos se administraron por vía intraperitoneal. En el Grupo 5, los ratones se trataron al mismo tiempo con los anticuerpos. Los volúmenes tumorales se supervisaron mediante medición con calibre dos veces por semana durante la duración del experimento y los animales libres de tumores se supervisaron para determinar la ausencia de recidiva tumoral durante un máximo de 80 días.
La monoterapia con anti-PD-1 y anti-CD20xCD3 retrasó el crecimiento tumoral en ratones y los ratones tardaron una media de 19 días en alcanzar los 500 mm3 de volumen tumoral. Por el contrario, los ratones tratados con el anticuerpo anti-PD-1 en combinación con el anticuerpo biespecífico anti-CD20xCD3 tardaron una media de 27 días en alcanzar un volumen tumoral de 500 mm3 (figura 1 y tabla 1).
Tabla 1: Crecimiento tumoral tras la administración de anticuerpo anti-PD-1 y anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3
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El tratamiento con agente único y combinado no indujo ningún cambio en el peso corporal y no se observaron signos macroscópicos de toxicidad en ningún grupo de tratamiento.
El experimento anterior se repitió dos veces y en ambos casos, el tratamiento combinado dio como resultado un retraso e inhibición significativos del crecimiento tumoral en comparación con los controles o con la monoterapia con el anticuerpo anti-PD-1 o el anticuerpo biespecífico anti-CD20/CD3.
Ejemplo 2: Eficacia in vivo del anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo biespecífico anti-CD20xCD3 utilizando una pauta posológica secuencial
En este ejemplo, se examinó el efecto antitumoral del anticuerpo anti-PD-1 de ratón en combinación con el anticuerpo biespecífico anti-CD20xCD3 humano usando una pauta posológica secuencial.
Se diseñaron ratones CD20 CD3 doblemente humanizados usando tecnología VelociGene® (Valenzuela et al 2003, Nat. Biotechnol. 21: 652-659; la Solicitud de Patente de EE.UU. N.° 14/949834, presentada el 23 de noviembre de 2015).
A los ratones se les implantaron por vía subcutánea 2,5*105 células B16_CD20 el día -7. El día 0, treinta y cinco ratones con volúmenes tumorales entre 30 y 65 mm3 fueron seleccionados y aleatorizados en siete grupos de tratamiento (figura 2). El crecimiento tumoral se midió con calibres y los pesos corporales se registraron dos veces a la semana durante todo el estudio. Los ratones se trataron dos veces por semana por vía intraperitoneal con anticuerpos de la siguiente manera: Grupo 1: control (PBS); Grupo 2: Controles de isotipo (un anticuerpo humano bivalente contra un antígeno irrelevante y un control de IgG2a de rata - BE0089 de BioXCell); Grupo 3: anticuerpo anti-PD-1 de ratón (10 mg/kg; RMPI-14_rIgG2a; BioXCell); Grupo 4: anti-hCD20xCD3 (bsAb1) (4 mg/kg); Grupo 5: anticuerpo anti-hCD20xCD3 (bsAb1) (4 mg/kg) anticuerpo anti-PD-1 de ratón (10 mg/kg) administrados al mismo tiempo; Grupo 6: anticuerpo anti-PD-1 de ratón (10 mg/kg) seguido de anti-hCD20xCD3 (bsAb1) (4 mg/kg); y Grupo 7: anti-hCD20xCD3 (bsAb1) (4 mg/kg) seguido de anticuerpo anti-ratón PD-1 (10 mg/kg). Todos los anticuerpos se administraron por vía peritoneal utilizando una pauta posológica secuencial como se muestra en la tabla 2.
T l 2: P l i n i l
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La administración de bsAb1 y el anticuerpo anti-PD-1 de ratón al mismo tiempo o la administración del anticuerpo antimPD-1 seguido de bsAb1 demostraron un retraso significativo en el crecimiento del tumor en comparación con los controles de un sola rama (figura 3). En el tratamiento combinado donde bsAb1 se administró desde D0 y el anticuerpo anti-PD-1 se administró desde D7, no hubo retraso en el crecimiento tumoral en comparación con las ramas de tratamiento único del estudio. No se observaron diferencias en la pérdida de peso o la letalidad no relacionada con el tumor tras la administración de la combinación.
Ejemplo 3: Ensayo clínico de anticuerpos anti-PD-1 y anticuerpos anti-CD20xCD3 en pacientes con neoplasias malignas de linfocitos B
Este estudio es un estudio no enmascarado; multicéntrico, con aumento escalonado de la dosis con múltiples ramas de aumento escalonado y expansión de dosis para investigar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del anticuerpo anti-PD-1 y del anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3, solos y en combinación, en pacientes adultos con neoplasias malignas de linfocitos B (incluido linfoma no Hodgkin de linfocitos B, linfoma de Hodgkin y leucemia linfoblástica aguda).
El anticuerpo anti-PD-1 ilustrativo utilizado en el presente ejemplo es REGN2810 (también conocido como H4H7798N como se divulga en el documento US20150203579), un anticuerpo anti-PD-1 monoclonal completamente humano que comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; un par de secuencias de aminoácidos HCVR/LCVR que comprende las SEQ ID NO: 1/2; y secuencias CDR de cadena pesada y ligera que comprenden las SEQ ID NO: 3-8.
El anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 ilustrativo usado en este ejemplo es bsAbl (descrito en el ejemplo 1 del presente documento).
El objetivo principal del estudio es evaluar la seguridad, tolerabilidad y toxicidad limitante de la dosis (TLD) de: (i) REGN2810 como agente único en pacientes con linfoma (linfoma no Hodgkin de linfocitos B [B-LNH] y linfoma de Hodgkin [LH]); (ii) bsAb1 como agente único en pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA); (iii) combinación de bsAb1 y REGN2810 en pacientes con B-LNH; y (iv) combinación de bsAb1 y REGN2810 en pacientes con LLA.
Los objetivos secundarios del estudio son: (i) determinar una dosis recomendada para: REGN2810 como agente único en pacientes con linfoma (B-LNH y LH); bsAb1 como agente único en pacientes con LLA; bsAb1 y REGN2810 administrados en combinación en pacientes con B-LHN; y bsAb1 y REGN2810 administrados en combinación en pacientes con LLA; (ii) caracterizar el perfil farmacocinético (PK) de bsAb1 y REGN2810 cuando se administran como agentes únicos y en combinación; (iii) evaluar la inmunogenicidad de bsAb1 y REGN2810 cuando se administran como agentes únicos y en combinación; y (iv) estudiar la actividad antitumoral preliminar de bsAb1 y REGN2810 cuando se administran como agentes únicos en indicaciones específicas y en combinación, medida por la tasa de respuesta general, enfermedad residual mínima (MRD) en pacientes con enfermedad de la médula ósea en la situación inicial, la duración de la respuesta, la supervivencia sin progresión, mediana, y tasa, a los 6 y 12 meses.
Los objetivos adicionales son evaluar biomarcadores que pueden correlacionarse con el mecanismo de acción, la toxicidad observada y la actividad antitumoral potencial que incluye, pero no se limitan a: perfilado de citocinas; subconjuntos de linfocitos B y T de sangre periférica y fenotipado inmunitario; cambios en la expresión génica en sangre periférica; e inmunoglobulina sérica.
Población del estudio
La población objetivo incluye pacientes con linfoma (B-LNH y LH) y LLA para quienes no existen opciones de tratamiento de referencia. Los diversos subtipos patológicos elegibles para las diferentes ramas del ensayo se enumeran en las tablas 3-5.
Tabla 3: Elegibilidad del subtipo patológico para las ramas de tratamiento del linfoma según la clasificación de la OMS: Aumento escalonado de la dosis de REGN2810 como a ente único en cohortes de B-LNH LH
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Tabla 4: Elegibilidad del subtipo patológico para las ramas de tratamiento del linfoma según la clasificación de la OMS: Cohortes de ex ansión de REGN2810 como a ente único
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(continuación)
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Tabla 5: Elegibilidad del subtipo patológico para las ramas de tratamiento del linfoma según la clasificación de la OMS: bsAb1 REGN2810 en aumento escalonado de la dosis cohortes de ex ansión de combinación
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Un paciente debe cumplir los siguientes criterios para ser elegible para su inclusión en el estudio: (1) Neoplasia maligna hematológica definida por: a. LNH: Neoplasia maligna documentada de linfocitos B CD20+, con enfermedad activa que es refractaria o recidivó después de la terapia anterior más reciente, para quienes no existen opciones de atención estándar y para quienes el tratamiento con un anticuerpo anti-CD20 puede ser apropiado: i. B-LNH según los criterios de la OMS de 2008 (Campo 2011), b. LH documentado, según los criterios de la Om S de 2008 (Campo 2011), con enfermedad activa que no responde a la terapia anterior o recidivó después de la terapia anterior para quienes no existen opciones de tratamiento de referencia (cohortes de terapia de REGN2810 como agente único ÚNICAMENTE); (2) Todos los pacientes deben tener al menos 1 lesión medible bidimensionalmente (>1,5 cm) documentada mediante imágenes de diagnóstico (TC, TEP-TC o RMN); (3) Edad >18 años; (4) estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1; (5) Esperanza de vida de al menos 6 meses; (6) Función adecuada de la médula ósea documentada por: a. Recuento de plaquetas >75 * 109/l b. Nivel de hemoglobina >9 g/dl c. RAN >1 * 109/l (NOTA: Los pacientes con recuentos de células por debajo de los umbrales enumerados anteriormente pueden ser considerados para la inscripción si, en opinión del investigador, se cree que la razón se debe a la infiltración actual de la médula ósea por una neoplasia maligna subyacente. En dichos casos, el investigador debe discutir la elegibilidad con el patrocinador y recibir la aprobación por escrito para la inscripción); (7) Función hepática adecuada: a. Bilirrubina total ≤1,5 * límite superior normal (LSN) (≤3 * LSN si hay afectación hepática) b. Transaminasas ≤2,5 * LSN (≤5 * LSN si hay afectación hepática) c. Fosfatasa alcalina ≤2,5 * LSN (≤5 * LSN si hay afectación hepática) (NOTA: Se excluirán los pacientes con afectación hepática de su neoplasia maligna con 3 * lSn ≤ aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) ≤5 * LSN y 1,5 * LSN ≤ bilirrubina total ≤3 * LSN simultáneas. NOTA: Los pacientes con el síndrome de Gilbert no necesitan cumplir con este requisito siempre que su bilirrubina total no cambie con respecto a su valor inicial. NOTA: Los pacientes pueden ser considerados para la inscripción si, en opinión del investigador, los resultados de laboratorio anómalos se deben a la neoplasia maligna subyacente actual. En dichos casos, el investigador debe discutir la elegibilidad con el patrocinador y recibir la aprobación por escrito para la inscripción); (8) Creatinina sérica ≤1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado por Cockcroft-Gault >50 ml/min (NOTA: Los pacientes con aclaramiento de creatinina por Cockcroft-Gault que no cumplen con los criterios pueden ser considerados para la inscripción si el aclaramiento de creatinina medida (basada en orina de 24 horas u otro método fiable) es >50 ml/min. NOTA: Los pacientes pueden ser considerados para la inscripción si, en opinión del investigador, los resultados de laboratorio anómalos se deben a la neoplasia maligna subyacente actual. En dichos casos, el investigador debe discutir la elegibilidad con el patrocinador y recibir la aprobación por escrito para la inscripción); (9) Fracción de expulsión cardíaca normal por MUGA previa al tratamiento o ecocardiograma dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción dentro del intervalo normal de valores para la institución; (10) Disposición para someterse a un pretratamiento obligatorio de biopsia tumoral, si a criterio del investigador, el paciente tiene una lesión accesible que puede biopsiarse sin riesgo significativo para el paciente; (11) Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas a la clínica y los procedimientos relacionados con el estudio; y (12) Proporcionar consentimiento informado firmado.
Criterios de exclusión para las ramas de tratamiento de B-LNH y LH
Un paciente que cumpla cualquiera de los siguientes criterios será excluido del estudio: (1) Linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) o afectación conocida o sospechada del SNC por LNH no primario del SNC; (2) Antecedentes o patología relevante del SNC actual tal como: a. Epilepsia, convulsiones, paresia, afasia, apoplejía, lesiones cerebrales graves, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico, psicosis, o b. Evidencia de presencia de lesiones inflamatorias y/o vasculitis en RMN cerebral durante el cribado; (3) Evidencia actual o reciente (en los últimos 2 años) de enfermedad autoinmunitaria significativa que requirió tratamiento con tratamientos inmunodepresores sistémicos, que pueden sugerir riesgo de AAi; (4) Quimioterapia estándar contra el linfoma (no biológica) o radioterapia menos de 28 días antes de la primera administración del o de los fármacos del estudio; (5) Tratamiento con un agente no biológico en investigación menos de 28 días antes de la primera administración del o de los fármacos del estudio; (6) Tratamiento con alemtuzumab menos de 12 semanas después de la primera administración del o de los fármacos del estudio; (7) Tratamiento con rituximab, agentes inmunomoduladores u otro agente biológico en investigación o comercial menos de 28 días antes de la primera administración del o de los fármacos del estudio. Los ejemplos de agentes inmunomoduladores incluyen bloqueadores de CTLA-4, 4-1BB (CD137), LAG3, OX-40, vacunas terapéuticas o tratamientos con citocinas; (8) Trasplante alogénico previo de células madre; (9) Tratamiento previo con un agente que bloquea la vía PD-1/PD-L1, a menos que el paciente demuestre beneficio (aplicable solo para pacientes en terapia con REGN2810 como agente único) (Nota: Dichos pacientes deben ser discutidos con el monitor médico del patrocinador antes de la inscripción); (10) Neoplasia maligna activa concomitante para la cual el paciente está recibiendo tratamiento; (11) Evidencia de enfermedad simultánea significativa o afección médica que podría interferir con la realización del estudio, o poner al paciente en un riesgo significativo incluyendo, pero sin limitación, enfermedad cardiovascular significativa (por ejemplo, enfermedad cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association, infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al cribado, arritmias inestables o angina inestable) y/o enfermedad pulmonar significativa (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva y antecedentes de broncoespasmo sintomático); (12) Infecciones bacterianas, víricas, fúngicas, micobacterianas activas conocidas u otra infección o cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con anti-infecciosos IV en los 14 días antes de la primera administración del fármaco del estudio; (13) Infección con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa con el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC); (14) Antecedentes de neumonitis en los últimos 5 años; (15) Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar del o de los fármacos del estudio; (16) Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier compuesto del grupo de antibióticos de tetraciclina (precaución debido a la presencia potencial de componentes residuales en el material del fármaco del estudio); (17) Hipersensibilidad conocida tanto al alopurinol como a la rasburicasa; (18) Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia; y (19) Hombres o mujeres sexualmente activos en edad fértil que no estén dispuestos a practicar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y hasta 6 meses después de la interrupción de la medicación del estudio.
Criterios de inclusión para las ramas del estudio de leucemia linfoblástica aguda
Un paciente debe cumplir los siguientes criterios para ser elegible para su inclusión en el estudio: (1) LLA de linaje B CD20+ en recidiva o refractario documentado (definido como expresión de CD20 por citometría de flujo en >20 % de linfoblastos leucémicos) después de al menos inducción y 1 ciclo de quimioterapia de consolidación a. Los pacientes con LLA con cromosoma Filadelfia positivo deben haber fracasado o ser intolerantes a al menos 1 inhibidor de la tirosina cinasa NOTA: Se permiten pacientes con crisis blástica de leucemia mieloide crónica (LMC) con fenotipo linfoide, siempre que cumplan con el criterio de inclusión n.° 1; (2) Edad >18 años; (3) Estado funcional ECOG ≤2; (4) Enfermedad del SNC negativa, confirmada por punción lumbar, dentro de los 28 días posteriores al inicio del fármaco del estudio (véase el apéndice 5); (5) Función adecuada de la médula ósea documentada por: a. Recuento de plaquetas >10 * 109/l b. Nivel de Hb >7 g/dl c. Recuento absoluto de fagocitos >05 * 109/l (fagocitos: neutrófilos, bandas y monocitos); (6) Función hepática adecuada: a. Bilirrubina total ≤1,5 * LSN (≤3 * LSN si hay afectación hepática) b. Transaminasas ≤2,5 * LSN (≤5 * LSN si hay afectación hepática) c. Fosfatasa alcalina ≤2,5 * LSN (≤5 * LSN si hay afectación hepática) (NOTA: Los pacientes con el síndrome de Gilbert no necesitan cumplir con este requisito siempre que su bilirrubina total no cambie con respecto a su valor inicial. NOTA: Los pacientes pueden ser considerados para la inscripción si, en opinión del investigador, los resultados de laboratorio anómalos se deben a la neoplasia maligna subyacente actual. En dichos casos, el investigador debe discutir la elegibilidad con el patrocinador y recibir la aprobación por escrito para la inscripción); (7) Creatinina sérica ≤1,5 * LSN o aclaramiento de creatinina calculado por Cockcroft-Gault >50 ml/min (NOTA: Los pacientes con aclaramiento de creatinina por Cockcroft-Gault que no cumplen con los criterios pueden ser considerados para la inscripción si el aclaramiento de creatinina medida (basada en orina de 24 horas u otro método fiable) es >50 ml/min. NOTA: Los pacientes pueden ser considerados para la inscripción si, en opinión del investigador, los resultados de laboratorio anómalos se deben a la neoplasia maligna subyacente actual. En dichos casos, el investigador debe discutir la elegibilidad con el patrocinador y recibir la aprobación por escrito para la inscripción); (8) Ningún signo de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda o crónica y ningún medicamento anti-EICH en los 14 días anteriores al inicio del o de los fármacos del estudio; (9) Fracción de expulsión cardíaca normal por MUGA previa al tratamiento o ecocardiograma dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción dentro del intervalo normal de valores para la institución; (10) Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas a la clínica y los procedimientos relacionados con el estudio; y (11) Proporcionar consentimiento informado firmado.
Criterios de exclusión para las ramas de tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda
Un paciente que cumpla cualquiera de los siguientes criterios será excluido del estudio: (1) Antecedentes o patología relevante del SNC actual tal como (a) Epilepsia, convulsiones, paresia, afasia, apoplejía, lesiones cerebrales graves, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico, psicosis, o b. Evidencia de presencia de lesiones inflamatorias y/o vasculitis en RMN cerebral durante el cribado; (2) Leucemia de Burkitt; (3) Afectación testicular actual de leucemia; (4) Evidencia actual o reciente (en los últimos 2 años) de enfermedad autoinmunitaria significativa (con la excepción de EICH) que requirió tratamiento con tratamientos inmunodepresores sistémicos, que pueden sugerir riesgo de AAi; (5) Quimioterapia estándar contra el leucemia (no biológica) o radioterapia menos de 14 días antes de la primera administración del o de los fármacos del estudio; (6) Tratamiento con un agente no biológico en investigación menos de 14 días antes de la primera administración del o de los fármacos del estudio; (7) Tratamiento con rituximab, agentes inmunomoduladores u otro agente biológico en investigación o comercial menos de 14 días antes de la primera administración del fármaco del estudio. (Los ejemplos de agentes inmunomoduladores incluyen bloqueadores de CTLA-4, 4-1BB (CD137), LAG3, OX-40, vacunas terapéuticas o tratamientos con citocinas); (8) Tratamiento con alemtuzumab, menos de 12 semanas antes de la primera administración del o de los fármacos del estudio; (9) Trasplante alogénico previo de células madre dentro de los 3 meses de tratamiento; (10) Neoplasia maligna activa concomitante para la cual el paciente está recibiendo tratamiento; (11) Evidencia de enfermedad simultánea significativa o afección médica que podría interferir con la realización del estudio, o poner al paciente en un riesgo significativo incluyendo, pero sin limitación, enfermedad cardiovascular significativa (por ejemplo, enfermedad cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association, infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al cribado, arritmias inestables o angina inestable) y/o enfermedad pulmonar significativa (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva y antecedentes de broncoespasmo sintomático); (12) Infecciones bacterianas, víricas, fúngicas, micobacterianas activas conocidas u otra infección o cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con anti-infecciosos IV en los 14 días antes de la primera administración del o de los fármaco del estudio; (13) Infección por VIH o infección activa por VHB o VHC; (14) Antecedentes de neumonitis en los últimos 5 años; (15) Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar del o de los fármacos del estudio; (16) Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier compuesto del grupo de antibióticos de tetraciclina (precaución debido a la presencia potencial de componentes residuales en el material del fármaco del estudio); (17) Hipersensibilidad conocida tanto al alopurinol como a la rasburicasa; (18) Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia; y (19) Hombres o mujeres sexualmente activos en edad fértil que no estén dispuestos a practicar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y hasta 6 meses después de la interrupción de la medicación del estudio.
Diseño del estudio
Este es un estudio no enmascarado, multicéntrico, con aumento escalonado de la dosis con múltiples ramas de aumento escalonado y expansión de la dosis. Los pacientes se asignan a una de las siguientes ramas: REGN2810 como agente único, bsAb1 como agente único, o una combinación de ambos fármacos, dependiendo del diagnóstico del paciente y de la etapa del estudio en el momento de la inscripción.
Las ramas de tratamiento y las cohortes de dosis para pacientes con linfoma (B-LNH y LH) se detallan en la figura 4. Los pacientes se asignan a una de las siguientes cohortes: Ramas de REGN2810 como agente único en pacientes con linfoma (B-LNH y LH)
• 2 cohortes de aumento escalonado de la dosis (1 mg/kg y 3 mg/kg)
• 3 cohortes de expansión: a) B-LNH indolente, b) B-LNH agresivo, y c) ramas de tratamiento combinado de LH en pacientes con B-LNH
• Múltiples cohortes de aumento escalonado de la dosis
• 2 cohortes de expansión: a) B-LNH indolente, y b) B-LNH agresivo
Las cohortes de tratamiento de agente único y combinación para pacientes con LLA se detallan en la figura 5. Los pacientes se asignan a una de las siguientes cohortes: Ramas de bsAb1 como agente único en pacientes con LLA
• Múltiples cohortes de aumento escalonado de la dosis
• 2 cohortes de expansión: a) LLA recidivante/refractaria, y b) LLA positiva para enfermedad residual mínima (MRD+) • Ramas de tratamiento de combinación en pacientes con LLA
• Múltiples cohortes de aumento escalonado de la dosis
• 2 cohortes de expansión: a) LLA recidivante/refractaria y b) LLA positiva para MRD
El tratamiento con terapia de combinación se inicia después de que la autoridad sanitaria pertinente presente y revise los datos del agente único.
REGN2810 como agente único en pacientes con linfoma (B-LNH y LH)
La figura 6 muestra el programa de tratamiento de REGN2810 como agente único para pacientes con linfoma. A los pacientes se les administra REGN2810 IV cada 2 semanas (Q2W) a un nivel de dosis (ND).especificado. Los pacientes reciben REGN2810 durante un mínimo de 12 dosis (24 semanas) y hasta un máximo de 24 dosis (48 semanas). Después de un mínimo de 24 semanas de tratamiento y previa consulta con el investigador y el patrocinador, pacientes con evaluaciones de carga tumoral de respuesta completa, enfermedad estable o respuesta parcial que no han cambiado durante 3 evaluaciones tumorales sucesivas también pueden optar por suspender el tratamiento. Al finalizar el tratamiento (24 o 48 semanas), habrá un período de seguimiento de 24 semanas (6 meses).
bsAb1 como agente único en pacientes con LLA
La figura 7 muestra el programa de tratamiento con bsAb1 como agente único para pacientes con LLA. A los pacientes se les asigna un ND que consistirá en una dosis de partida inicial seguida de una dosis más alta posterior, siempre que se tolerara la dosis de partida inicial (tabla 6).
T l : Niv l i r A 1
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Se administra bsAb1 intravenoso semanalmente en 11 dosis, seguido de tratamiento cada 4 semanas (Q4W) a partir de la semana 13, durante 6 dosis adicionales. Se realiza un seguimiento de los pacientes durante 6 meses adicionales después de completar el tratamiento con bsAb1.
Terapia de combinación
Hay 2 ramas de combinación separadas; una para pacientes con B-LNH y otra para pacientes con LLA. La figura 8 muestra el programa de tratamiento de combinación para pacientes con B-LNH y la figura 9 muestra el programa de tratamiento de combinación para pacientes con LLA.
A los pacientes se les administra REGN2810 IV Q2W a un ND especificado (0,3, 1 o 3 mg/kg). Los pacientes reciben REGN2810 durante un mínimo de 12 dosis (24 semanas) y hasta un máximo de 24 dosis (48 semanas). Después de un mínimo de 24 semanas de tratamiento y previa consulta con el investigador y el patrocinador, pacientes con evaluaciones de carga tumoral de respuesta completa, enfermedad estable o respuesta parcial que no han cambiado durante 3 evaluaciones tumorales sucesivas también pueden optar por suspender el tratamiento.
A los pacientes se les asignará un ND de bsAb1 que consistirá en una dosis de partida inicial seguida de una dosis posterior más alta, siempre que se tolerara la dosis de partida inicial (tabla 6). Se administrará bsAb1 intravenoso semanalmente en 11 dosis, seguido de tratamiento Q4W a partir de la semana 13, durante 6 dosis adicionales.
En visitas de estudio en las que se administran bsAb1 y REGN2810, REGN2810 se administrará primero. Los pacientes serán seguidos durante al menos 6 meses adicionales después de completar el tratamiento con bsAb1. El inicio del seguimiento dependerá del tiempo que el paciente esté en tratamiento con REGN2810 (24 o 48 semanas).
Dosis de partida
REGN2810 como agente único: La dosis de partida de REGN2810 en pacientes con linfoma es de 1 mg/kg una vez cada 2 semanas, en ausencia de observaciones de seguridad inesperadas. Las expansiones de REGN2810 como agente único en B-LNH indolente, B-LNH agresivo y LH se determinan en la rama de aumento escalonado de la dosis de REGN2810 como agente único en pacientes con linfoma (B-LNH y LH).
bsAb1 como agente único: El ND de partida de bsAb1 como agente único en pacientes con LLA se basa en la seguridad observada. La dosis de partida del ND de partida en pacientes con LLA será al menos 10 veces menor que la dosis de partida del ND que ha aprobado la seguridad; sin embargo, el ND de partida no será inferior a ND1. Las expansiones de bsAb1 como agente único en la LLA recidivante/refractaria y la LLA positiva para MRD se determinan en la rama de aumento escalonado de la dosis de la LLA.
Rama de combinación - Pacientes con B-LNH: La dosis de REGN2810 cuando se administra en combinación con bsAb1 en pacientes con B-LNH está planificada para ser de 3 mg/kg Q2W, siempre que no haya observaciones de seguridad inesperadas en el aumento escalonado de la dosis de REGN2810 como agente único en neoplasias malignas de linfocitos B. El ND de partida de bsAb1 cuando se administre en combinación con REGN2810 en pacientes con B-LNH será 1 ND más bajo que el que ha aprobado la seguridad y no será más bajo que ND1.
Rama de combinación - Pacientes con LLA: La dosis de REGN2810 cuando se administra en combinación con bsAb1 en pacientes con LLA está planificada para ser de 3 mg/kg Q2W, siempre que no haya observaciones de seguridad inesperadas en el aumento escalonado de la dosis de REGN2810 como agente único en neoplasias malignas de linfocitos B. El ND inicial de bsAb1 cuando se administre en combinación con REGN2810 en pacientes con LLA será un ND que ha aprobado la seguridad y ha demostrado evidencia de actividad biológica mínima en la rama de aumento escalonado de la dosis de bsAb1 como agente único en pacientes con LLA en el estudio actual. La actividad biológica mínima se define como evidencia de reducción de los blastos en la médula ósea en un 50 % (respuesta parcial) en la evaluación de la médula ósea realizada en la semana 5 en al menos 1 de 3 pacientes tratados con el nivel de dosis especificado.
Aumento escalonado de la dosis
En todas las ramas y todas las cohortes, las normas de aumento escalonado de la dosis seguirán un diseño tradicional de aumento escalonado de la dosis de 3+3, inscribiendo entre 3 y 6 pacientes por cohorte.
El período de observación de la toxicidad limitante de la dosis (TLD) se define como los primeros 28 días de tratamiento para todas las cohortes en todas las ramas. Cualquiera de los siguientes acontecimientos que ocurran en los primeros 28 días de tratamiento (y que el investigador considere que está relacionado con el tratamiento del estudio) se considera una TLD: uveítis grado >2, neutropenia de grado 4, trombocitopenia de grado 4 y neutropenia febril de grado >3.
La dosis máxima tolerada (DMT) se determina en función de la toxicidad observada durante el período de observación de TLD y se define como el nivel de dosis (ND) inmediatamente por debajo del nivel en el que se detiene la administración debido a la aparición de TLD en 2 o más pacientes. Si la parte de aumento escalonado de la dosis de una rama no se detiene debido a la aparición de una TLD, se considerará que no se ha determinado la DMT.
También se determina una dosis biológica óptima en función de la seguridad y la tolerabilidad observadas, la FC, la PD y actividad antitumoral preliminar.
La dosis recomendada para las ramas de expansión se determina en función de la revisión de los datos utilizados para determinar la DMT y/o la dosis biológica óptima.
La DMT, la dosis biológica óptima y la dosis recomendada se determinan de forma independiente para las ramas de agente único y cada rama de terapia de combinación en la indicación específica (LNH y LLA); hasta 4 DMT, se pueden identificar la dosis biológica óptima y las dosis recomendadas. La DMT para cualquiera de las ramas de terapia de combinación no excede la ND DMT de agente único, dado que la aparición de TLD en 2 pacientes para esa Nd de agente único y la determinación resultante de la DMT, evitan un mayor aumento escalonado de la dosis.
Duración del estudio
El período de tratamiento del estudio es de 6 a 12 meses, dependiendo de cómo un paciente individual responde al tratamiento. El período de seguimiento es de 6 meses para todos los pacientes.
Tamaño de muestra: El número exacto de pacientes inscritos depende de la aparición de TLD definidas por el protocolo y del número de ND que se abrirán. El tamaño de muestra para el aumento escalonado de la dosis de REGN2810 como agente único en el linfoma (B-LNH y LH) es de hasta 12 pacientes. El tamaño de muestra para bsAb1 como agente único en pacientes con LLA es de hasta 42 pacientes (dependiendo de en qué ND se abra esta rama). El tamaño de la muestra para aumento escalonado de la dosis del tratamiento de combinación en pacientes con B-LNH es de hasta 42 pacientes (dependiendo de en qué LD se abra esta rama). El tamaño de muestra para aumento escalonado de la dosis del tratamiento de combinación en pacientes con LLA es de hasta 42 pacientes (dependiendo de en qué ND se abra esta rama). Cada cohorte de expansión inscribirá a 20 pacientes, para un total de 180 pacientes.
Tratamientos y administración del estudio
bsAb1 se administra como un líquido en viales estériles, de un solo uso. Cada vial contiene un volumen extraíble de 1 ml de bsAb1 a una concentración de 2 mg/ml. Se identifica un farmacéutico u otra persona calificada en cada sitio para preparar bsAb1 para la administración. La o las dosis recibidas están de acuerdo con la asignación de la cohorte del nivel de dosis. La dosis administrada en cada nivel de dosis es una dosis fija y no depende del peso del paciente ni del área de superficie corporal. Cada dosis de bsAb1 se administra por infusión intravenosa (IV) durante al menos 60 minutos. El tiempo de infusión puede extenderse hasta 4 horas, según el juicio clínico del médico. Adicionalmente, el investigador puede elegir dividir la dosis en 2 infusiones separadas durante 2 días (preferentemente consecutivos).
REGN2810 se administra como un líquido en viales estériles, de un solo uso. Cada vial contiene un volumen suficiente para extraer 10 ml de REGN2810 a una concentración de 25 mg/ml. REGN2810 se administrará como una infusión IV de 30 minutos. La dosis de cada paciente dependerá del peso corporal individual. La dosis de REGN2810 debe ajustarse para cambios en el peso corporal de >10 %. Los ajustes de dosis para cambios en el peso corporal de <10 % quedan a discreción del investigador.
En visitas de estudio en las que se administran bsAbl y REGN2810, REGN2810 se administra primero.
Se requiere premedicación con dexametasona al menos 1 hora antes de la infusión antes de la administración de bsAb1 a dosis de 300 mcg o más. Se recomiendan al menos 7,5 mg de dexametasona con la primera administración de la dosis inicial de bsAb1 y la primera administración de la dosis más alta posterior (etapa de dosis). Si el paciente tolera las infusiones sin ningún signo o síntoma de reacción relacionada con la perfusión o síndrome de liberación de citocinas (CRS), el investigador puede reducir o eliminar la dosis de premedicación de dexametasona administrada antes de las infusiones posteriores, según sea necesario basándose en el juicio clínico. También se puede considerar la premedicación con antihistamínicos y/o paracetamol. A dosis inferiores a 300 mcg de bsAb1, la premedicación empírica con antihistamínicos, acetaminofeno y/o corticosteroides antes de la infusión del fármaco del estudio no se recomienda, a menos que el paciente haya experimentado reacciones relacionadas con la infusión o CRS de grado 2 o superior con una infusión previa de bsAb1.
Se recomienda que los pacientes con LLA que tienen un alto riesgo de síndrome de liberación de citocinas (CRS) y/o TLS (definido por >50 % de linfoblastos en la médula ósea); lactato deshidrogenasa [LDH] >500 U/l; o afectación extramedular) reciban una profase de dexametasona. La profase de dexametasona debe ser de 10 mg/m2 todos los días (QD) durante un mínimo de 3 días y un máximo de 5 días. La profase de dexametasona debe interrumpirse >72 horas antes del inicio de los fármacos del estudio.
En el momento de la recidiva o progresión, los pacientes pueden ser considerados para un nuevo tratamiento. Los pacientes con una respuesta subóptima también pueden ser considerados para un nuevo tratamiento. La elección del retratamiento (adición de REGN2810, bsAb1, o una dosis más alta del tratamiento que el paciente ya está recibiendo) dependerá del tratamiento inicial que el paciente recibió en el ensayo (por ejemplo, bsAb1 como agente único, REGN2810, o terapia combinada), y qué cohortes han aprobado la seguridad en el momento en que se considera al paciente para un retratamiento. Todas las decisiones de retratamiento se tomarán después de una discusión entre el investigador tratante y el patrocinador. El retratamiento se realizará en el ND más alto que se haya considerado seguro y tolerable en el momento de la recidiva o la progresión. Antes del retratamiento, los pacientes deberán volver a firmar el consentimiento informado y cumplir con los criterios de elegibilidad para el retratamiento. Para los pacientes que recibieron terapia de agente único, si el médico tratante cree que lo mejor para el paciente es recibir una terapia de combinación en caso de recidiva o progresión, el paciente puede pasar al tratamiento de combinación al nivel de dosis combinada que se haya considerado seguro y tolerable en el momento en que se considere el paciente para retratamiento.
Criterios de valoración del estudio
El criterio principal de valoración es la seguridad (específicamente, acontecimientos adversos [AE], las TLD, datos de laboratorio de seguridad y hallazgos clínicos). Los criterios de valoración secundarios son: (i) FC de bsAb1 y REGN2810 cuando se administran solos y en combinación; (ii) Inmunogenicidad: anticuerpos anti-bsAb1 y/o anti-REGN2810; (iii) Actividad antitumoral: (a) Tasa de respuesta general según los criterios de respuesta aplicables para la indicación; (b) Duración de la respuesta y supervivencia libre de progresión a los 6 y 12 meses; (c) evaluación de la enfermedad residual mínima (MRD) para pacientes con afectación de la médula ósea en la situación inicial; y (iv) medidas farmacodinámicas, incluyendo el perfil de citocinas, subconjuntos de linfocitos B y linfocitos T de sangre periférica y fenotipado inmunitario, análisis de la ocupación de PD-1 de linfocitos T circulantes, cambios en la expresión génica en sangre periférica e inmunoglobulina sérica.
También se observa y se resume el cambio porcentual desde el valor inicial en el tamaño del tumor diana.
Procedimientos y Evaluaciones
Los procedimientos de detección que se realizarán incluyen fracción de expulsión cardíaca y resonancia magnética cerebral.
Los procedimientos de seguridad incluyen los antecedentes, examen físico, constantes vitales, electrocardiograma (ECG), coagulación, ensayos de seguridad inmunitaria (para pacientes tratados con REGN2810), evaluación de los síntomas B y evaluación del estado general, pruebas de laboratorio clínico, AA y medicamentos simultáneos.
Los procedimientos de eficacia que se deben realizar para las evaluaciones de tumores incluyen TC o resonancias magnéticas, exploraciones de tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodeoxiglucosa-positrón (FDG-PET), aspirado de médula ósea y biopsias (BMA/Bx), punción lumbar, biopsias de ganglios linfáticos y/o tumores.
Los pacientes con LNH y con LH se evalúan según los criterios de Cheson (Cheson et al 2007, J. Clin. Oncol.
25(5):579-86). Los pacientes con enfermedad ávida de fluorodesoxiglucosa (FDG) también se evalúan de acuerdo con la clasificación de Lugano (Cheson et al 2014, J. Clin. Oncol 32:3059-3067). Los pacientes con LLA se evalúan de acuerdo con las Directrices de la NCCN de 2014.
La evaluación de la presencia de MRD en muestras de médula ósea se realiza de forma centralizada mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La determinación de la respuesta de MRD se realiza según Brüggemann et al (Leukemia 2010, 24: 521-35) en pacientes con LLA, linfoma folicular y linfoma de zona marginal.
Se recogen muestras de sangre para la evaluación de FC y anticuerpo antifármaco (ADA, del inglés "anti-drug antibody").
Las muestras de biomarcadores se recogen para supervisar los cambios en la producción de citocinas, niveles séricos de citocinas proinflamatorias y cambios en los subconjuntos de linfocitos y el estado de activación. Asimismo, estas muestras permiten análisis genéticos tumorales o somáticos para detectar variaciones que afectan al transcurso clínico de la enfermedad subyacente o modulan los efectos secundarios del tratamiento.
Seguridad
Un acontecimiento adverso (AA) cualquier acontecimiento médico no deseado en un paciente al que se le administra un fármaco del estudio que puede tener o no una relación causal con el fármaco del estudio. Por lo tanto, un AA es cualquier signo desfavorable e involuntario (incluido un hallazgo anormal de laboratorio), síntoma o enfermedad asociado que se asocia temporalmente con el uso de un fármaco del estudio, independientemente de si se considera relacionado o no con el fármaco del estudio. Un AA también incluye cualquier empeoramiento (es decir, cualquier cambio clínicamente significativo en la frecuencia y/o intensidad) de una afección preexistente que está temporalmente asociado con el uso del fármaco del estudio. La progresión de la neoplasia maligna subyacente no se considerará un AA si es claramente coherente con el patrón de progresión típico del cáncer subyacente (incluido el curso temporal, los órganos afectados, etc.). Los síntomas clínicos de progresión se pueden notificar como AA si no se puede determinar que el síntoma se debe exclusivamente a la progresión de la neoplasia maligna subyacente o no se ajusta al patrón de progresión esperado para la enfermedad en estudio. Un AA grave (AAG) es cualquier acontecimiento médico adverso que a cualquier dosis tiene como resultado la muerte, es potencialmente mortal, requiere hospitalización, da como resultado una discapacidad persistente o significativa, y/o es un acontecimiento médico importante.
Los pacientes son supervisados para signos vitales, seguridad general, síndrome de liberación de citocinas, agotamiento de linfocitos B, toxicidad del SNC y para AA inmunomediados.
Plan estadístico
Cohortes de aumento escalonado de la dosis: El diseño del estudio se basa en un diseño tradicional 3+3 con 3 a 6 pacientes por ND.
Cohortes de expansión: El tamaño de muestra de 20 pacientes para cada cohorte de expansión se determina en función de la consideración clínica para explorar más a fondo la seguridad del RP2D en las cohortes de expansión. El tamaño de muestra de 20 pacientes también proporciona una evaluación preliminar de la respuesta tumoral.
Todos los AA informados en este estudio se codifican utilizando la versión actualmente disponible del Diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA®). La codificación es a los términos de nivel más bajo. Se enumeran el texto textual, el término preferido (PT) y el sistema primario de clasificación de órganos (SOC).
Los resúmenes de todos los acontecimientos adversos durante el tratamiento (AADT) por rama de tratamiento incluyen: (i) el número (n) y el porcentaje (%) de pacientes con al menos 1 AADT por SOC y PT; (ii) AADT por gravedad, presentados por SOC y PT; y (iii) AADT por relación con el tratamiento (relacionado, no relacionado), presentado por SOC y PT. Las muertes y otros acontecimientos adversos graves (AAG) se enumeran y resumen por rama de tratamiento. Los acontecimientos adversos durante el tratamiento que conducen a la interrupción permanente del tratamiento se enumeran y resumen por rama de tratamiento.
Análisis de eficacia
SE Resume l respuesta tumoral objetiva, determinada por criterios relevantes para la enfermedad. La duración de la respuesta y la supervivencia libre de progresión a los 6 y 12 meses se enumeran y resumen mediante el estimador de Kaplan-Meier, si es necesario. Se enumera y resume el estado de la enfermedad residual mínima. La supervivencia libre de progresión se enumera y se resume. También se resume el cambio porcentual desde el valor inicial en el tamaño del tumor diana.
Resultados
Se espera que los anticuerpos solos y combinados sean seguros y bien tolerados por los pacientes. Se espera que la administración de REGN2810 solo o en combinación con bsAb1 inhiba el crecimiento tumoral y/o promueva la regresión tumoral en pacientes con B-LNH o LH indolente o agresivo. Se espera que los pacientes con LLA a los que se administre bsAb1 solo o en combinación con REGN2810 muestren inhibición y/o remisión del crecimiento tumoral. Se espera que la tasa de respuesta general sea mejor para la terapia combinada en comparación con cualquiera de las monoterapias.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a la muerte programada 1 (PD-1) para usar en un método de tratamiento del linfoma no Hodgkin de linfocitos B en combinación con un anticuerpo biespecífico que comprende una primera rama de unión a antígeno que se une específicamente a CD20 y una segunda rama de unión a antígeno que se une específicamente a CD3, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de cada anticuerpo o fragmento, en donde:
el anticuerpo anti-PD-1 o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende tres regiones determinantes de complementariedad (CDR) de la cadena pesada (HCDR1, HCDR2 y HCDR3) y tres CDR de la cadena ligera (LCDR1, LCDR2 y lCdR3), en donde HCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3; HCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4; HCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; LCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6; LCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; y LCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8;
la primera rama de unión a antígeno del anticuerpo biespecífico comprende tres regiones determinantes de complementariedad (CDR) de la cadena pesada (A-HCDR1, A-HCDR2 y A-HCDR3) y tres CDR de la cadena ligera (LCDR1, LCDR2 y LCDr3), en donde A-HCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 14; A-HCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 15; A-HCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 16; LCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SeQ ID NO: 17; LCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18; y LCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 19;
la segunda rama de unión a antígeno del anticuerpo biespecífico comprende tres CDR de la cadena pesada (B-HCDR1, B-HCDR2 y B-HCDR3) y tres CDR de la cadena ligera (LCDR1, LCDR2 y LCDR3), en donde B-HCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 20; B-HCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 21; B-HCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 22; LCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 17; LCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18; y LCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de sEq ID NO: 19; y
cada dosis del anticuerpo anti-PD-1 comprende de 0,1 a 20 mg/kg del peso corporal del sujeto.
2. Un anticuerpo biespecífico que comprende una primera rama de unión a antígeno que se une específicamente a CD20 y una segunda rama de unión a antígeno que se une específicamente a CD3 para usar en un método de tratamiento del linfoma no Hodgkin de linfocitos B en combinación con un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a la muerte programada 1 (PD-1), comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de cada anticuerpo o fragmento, en donde:
el anticuerpo anti-PD-1 o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende tres regiones determinantes de complementariedad (CDR) de la cadena pesada (HCDR1, HCDR2 y HCDR3) y tres CDR de la cadena ligera (LCDR1, LCDR2 y lCdR3), en donde HCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3; HCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4; HCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; LCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6; LCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; y LCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8;
la primera rama de unión a antígeno del anticuerpo biespecífico comprende tres regiones determinantes de complementariedad (CDR) de la cadena pesada (A-HCDR1, A-HCDR2 y A-HCDR3) y tres CDR de la cadena ligera (LCDR1, LCDR2 y LCDr3), en donde A-HCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 14; A-HCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 15; A-HCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 16; LCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SeQ ID NO: 17; LCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18; y LCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 19;
la segunda rama de unión a antígeno del anticuerpo biespecífico comprende tres CDR de la cadena pesada (B-HCDR1, B-HCDR2 y B-HCDR3) y tres CDR de la cadena ligera (LCDR1, LCDR2 y LCDR3), en donde B-HCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 20; B-HCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 21; B-HCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 22; LCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 17; LCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18; y LCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de sEq ID NO: 19; y
cada dosis del anticuerpo anti-PD-1 comprende de 0,1 a 20 mg/kg del peso corporal del sujeto.
3. Una composición farmacéutica para usar en un método de tratamiento del linfoma no Hodgkin de linfocitos B, comprendiendo dicha composición un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a la muerte programada 1 (PD-1) y un anticuerpo biespecífico que comprende una primera rama de unión a antígeno que se une específicamente a CD20 y una segunda rama de unión a antígeno que se une específicamente a CD3, en donde:
el anticuerpo anti-PD-1 o su fragmento de unión a antígeno comprende tres regiones determinantes de complementariedad (CDR) de la cadena pesada (HCDR1, HCDR2 y HCDR3) y tres CDR de la cadena ligera (LCDR1, LCDR2 y lCdR3), en donde HCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3; HCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4; HCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; LCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6; LCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; y LCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8;
la primera rama de unión a antígeno del anticuerpo biespecífico comprende tres CDR de la cadena pesada (A-HCDR1, A-HCDR2 y A-HCDR3) y tres CDR de la cadena ligera (LCDR1, LCDR2 y LCDR3), en donde A-HCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 14; A-HCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 15; A-HCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 16; LCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 17; LCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18; y LCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de s Eq ID NO: 19;
la segunda rama de unión a antígeno del anticuerpo biespecífico comprende tres CDR de la cadena pesada (B-HCDR1, B-HCDR2 y B-HCDR3) y tres CDR de la cadena ligera (LCDR1, LCDR2 y LCDR3), en donde B-HCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 20; B-HCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 21; B-HCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 22; LCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 17; LCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18; y LCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de s Eq ID NO: 19; y
la composición comprende de 0,05 a 600 mg del anticuerpo anti-PD-1.
4. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno que se une específicamente a PD-1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1 o el anticuerpo biespecífico para usar de acuerdo con la reivindicación 2, en donde:
(a) cada dosis del anticuerpo anti-PD-1 comprende 0,3, 1, 3 o 10 mg/kg del peso corporal del sujeto; o
(b) cada dosis del anticuerpo anti-PD-1 comprende de 0,05 a 600 mg.
5. El anticuerpo, fragmento de unión a antígeno o anticuerpo biespecífico para usar de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 4, en donde:
(a) cada dosis del anticuerpo biespecífico comprende de 0,1 a 10 mg/kg del peso corporal del sujeto; o
(b) cada dosis del anticuerpo biespecífico comprende de 10 a 8000 microgramos, opcionalmente en donde cada dosis del anticuerpo anti-PD-1 comprende 1, 3 o 10 mg/kg y cada dosis del anticuerpo biespecífico comprende 30, 100, 300, 1000 o 2000 microgramos.
6. El anticuerpo, fragmento de unión a antígeno o anticuerpo biespecífico para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 o 5, en donde:
(a) cada dosis del anticuerpo anti-PD-1 se administra 0,5 - 12 semanas después de la dosis inmediatamente anterior;
(b) cada dosis del anticuerpo biespecífico se administra 0,5 - 12 semanas después de la dosis inmediatamente anterior, opcionalmente en donde cada dosis del anticuerpo anti-PD-1 se administra una vez cada dos semanas o una vez cada tres semanas, y cada dosis del anticuerpo biespecífico se administra una vez a la semana; y/o (c) cada dosis del anticuerpo biespecífico se divide en 2-5 fracciones dentro de un período de administración.
7. El anticuerpo, fragmento de unión a antígeno o anticuerpo biespecífico para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1,2, 4, 5 o 6, en donde el anticuerpo anti-PD-1 se administra antes, al mismo tiempo que o después del anticuerpo biespecífico, opcionalmente en donde el anticuerpo anti-PD-1 se administra antes que el anticuerpo biespecífico, tal como en donde el anticuerpo anti-PD-1 se administra 1 semana antes que el anticuerpo biespecífico.
8. El anticuerpo, fragmento de unión a antígeno, anticuerpo biespecífico o composición farmacéutica para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde los anticuerpos se administran por vía intravenosa, subcutánea o intraperitoneal.
9. El anticuerpo, fragmento de unión a antígeno, anticuerpo biespecífico o composición farmacéutica para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde:
(a) el sujeto es resistente o responde de manera inadecuada a, o recae después de una terapia anterior;
(b) el tratamiento produce un efecto terapéutico seleccionado del grupo que consiste en retraso en el crecimiento tumoral, reducción en el número de células tumorales, regresión tumoral, aumento de la supervivencia, respuesta parcial y respuesta completa, opcionalmente en donde el crecimiento del tumor se retrasa al menos 10 días en comparación con un sujeto no tratado; y/o
(c) el crecimiento del tumor se inhibe en al menos un 10 % en comparación con un sujeto no tratado, o el crecimiento del tumor se inhibe en al menos un 10 % en comparación con un sujeto al que se le administra cualquiera de los anticuerpos como monoterapia.
10. El anticuerpo, fragmento de unión a antígeno o anticuerpo biespecífico para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5 o 6, en donde el anticuerpo anti-PD-1 se administra antes que el anticuerpo biespecífico y el crecimiento del tumor se inhibe en al menos un 20 % en comparación con un sujeto al que se le administró un anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 antes de un anticuerpo anti-PD-1.
11. El anticuerpo, fragmento de unión a antígeno, anticuerpo biespecífico o composición farmacéutica para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende además administrar al sujeto un tercer agente terapéutico o terapia, en donde el tercer agente terapéutico o terapia se selecciona del grupo que consiste en radiación, cirugía, un agente quimioterapéutico, una vacuna contra el cáncer, un inhibidor de PD-L1, un inhibidor de LAG-3, un inhibidor de CTLA-4, un inhibidor de TIM3, un inhibidor de BTLA, un inhibidor de TIGIT, un inhibidor de CD47, un inhibidor de la indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO), un antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), un inhibidor de la angiopoyetina-2 (Ang2), un inhibidor del factor de crecimiento transformante p (TGFp), un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), un anticuerpo contra un antígeno específico de tumores, vacuna contra el bacilo de Calmette-Guerin, factor estimulador de colonia de granulocitos y macrófagos, una citotoxina, un inhibidor del receptor de interleucina 6 (IL-6R), un inhibidor del receptor de interleucina 4 (IL-4R), un inhibidor de la IL-10, IL-2, IL-7, IL-21, IL-15, un conjugado de anticuerpo y fármaco, un fármaco antiinflamatorio y un suplemento dietético.
12. El anticuerpo, fragmento de unión a antígeno, anticuerpo biespecífico o composición farmacéutica para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el anticuerpo anti-PD-1 o el fragmento de unión al antígeno del mismo comprende:
(a) una región variable de cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, y una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2; o
(b) una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.
13. El anticuerpo, fragmento de unión a antígeno, anticuerpo biespecífico o composición farmacéutica para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde:
la primera rama de unión a antígeno del anticuerpo biespecífico comprende una A-HCVR que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 y una LCVR que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 12.
14. El anticuerpo, fragmento de unión a antígeno, anticuerpo biespecífico o composición farmacéutica para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -13, en donde la segunda rama de unión a antígeno del anticuerpo biespecífico comprende B-HCVR que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 13 y la LCVR que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 12.
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