JP2019529350A - 混合物から個々の抗体を定量する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、2つ以上の抗体分子を含んだ混合物から抗体分子の量を定量する方法を提供する。本方法は、疎水性相互作用クロマトグラフィ高速液体クロマトグラフィ(HIC−HPLC)によって混合物から2つ以上の抗体分子のそれぞれを分離することと、各抗体分子の量を定量することとを含んでもよく、各抗体分子の分子量は、混合物中の他の抗体分子の15kDa以内であり、各抗体分子は、カイトおよびドリトルの疎水性指標(例えば、カイトおよびドリトル、J.Mol.Biol.、第157巻、105〜132ページ(1982年)を参照)で約0.25単位を超えるだけ混合物中の別の抗体分子と異なるか、あるいはHIC−HPLCで単独で分析される場合、抗体分子のそれぞれは、混合物中の別の抗体分子とはほとんど重複せずに異なる分析時間で溶出するかのいずれか一方またはその両方である。特定の実施形態において、例えば、各抗体分子の相対疎水性は、カイトおよびドリトルの疎水性指標で約0.5〜約1.0単位だけ混合物中の別の各抗体分子と異なる。他の特定の実施形態において、HIC−HPLCで単独で分析される場合、抗体分子のそれぞれは、混合物中の別の抗体分子とほとんど重複せずに異なる分析時間で溶出する。特定の実施形態において、混合物は、複数の抗体分子(例えば、2つ、3つ、4つ、または5つの抗体分子)を含む。
相対表面疎水性は、親和性捕捉自己相互作用ナノ粒子分光法(AC−SINS)による分子相互作用についての高速スクリーニングによって算出/推定されてもよい。(例えば、エステップ(Estep)ら、mAbs、第7巻、3、553〜561ページ(2015年)を参照。)AC−SINSは、金ナノ粒子をポリクローナル抗ヒト抗体でコーティングし、これらの複合体を使用してヒトmAbを固定化し、抗体複合体のプラズモン波長を硫酸アンモニウム濃度の関数として測定することによってmAb自己相互作用を評価するアプローチである。
2つ以上の抗体分子を含有する組成物は、被験者に投与するための医薬組成物(例えば、DP)として配合されてもよい。医薬組成物は、例えば3つの抗体分子を含むことができる。任意の好適な医薬組成物および製剤、ならびに製剤化に適切な方法および好適な経路および好適な投与部位は、本発明の範囲内である。また、特に明記しない限り、任意の好適な投与量および投与頻度が検討される。
医薬組成物/合剤は、薬学的に許容される担体(すなわち、賦形剤)を含んでもよい。「薬学的に許容される担体」とは、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、希釈剤、流動促進剤などを称し、これらを含む。組成物は、薬学的に許容される塩、例えば、酸付加塩または塩基付加塩を含むことができる(例えば、ベルジュ(Berge)ら、J Pharm Sci、第66巻、1〜19ページ(1977年)を参照)。組成物は、スクロースを含むことができ、あるいは適切な場合にはコーティングされうる。
本発明をよりよく理解するために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、説明の目的のためのみであり、そして本発明の範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
実施例1
HIC−HPLC法を用いて、最初に3つのmAbを合剤から分離し、次に抗体をそれぞれ定量することによって、合剤から類似の分子量、タンパク質構造、および電荷特性を有する3つの抗エボラモノクローナル抗体(mAb1、mAb2、およびmAb3)を定量する。
移動相は、移動相Aおよび移動相Bを含む。移動相Aは、7.0のpHで1Mのリン酸アンモニアおよび100mMのリン酸を含む。移動相Aの調製は、13.8gのリン酸ナトリウム一塩基性一水和物(NaH2PO4.H2O)および132.1gのリン酸アンモニアを800mLのMilliQに溶解することと、50%NaOHでpHを7.0に調整することと、容量を1000mLにすることと、0.22μMフィルタを通して溶液を濾過することとを含む。移動相Bは、7.0のpHで100mMのリン酸塩を含む。移動相Bの調製は、13.8gのリン酸ナトリウム一塩基性一水和物(NaH2PO4.H20)を900mLのMilliQに溶解することと、50%NaOHでpHを7.0に調整することと、容量を1000mLにすることと、0.22μMフィルタを通して溶液を濾過することとを含む。
HIC−HPLCは、0.5mL/分の流速で上記カラムを流動させる。カラム温度は30℃に保ち、合剤試料温度は5℃である。カラムの停止時間は40分である。流出液の280nm紫外線の吸光度を、UV検出器を用いて監視する。以下の表1は、カラム分析時間にわたって導入される移動相組成勾配の割合として移動相Aおよび移動相Bの混合を示す。
3つの個々のmAbについての結果を較正するために、FDS中の既知量の各mAbが分析される。既知濃度の各mAbを有するFDSを調製し、濃度を逆相(RP)クロマトグラフィまたはSolo VPE(登録商標)分光法(例えば、シーテクノロジーズ社)のいずれかによって測定する。各mAbの既知のFDSは次のとおりである。
対照仕様
既知の各mAb FDSの対照HIC−HPLC分析を行う。既知の各mAb FDSの回収率は、HIC−HPLCにより濃度を測定し、次いでHIC−HPLCにより測定された濃度を表2の既知mAb濃度で割ることにより算出される。回収率は、3つの既知mAb FDSのすべてについて既知濃度の90〜110%であると算出されている。
合計600μgのmAb(例えば、12μLの50mg/mLのmAb試料)を有するサンプル合剤をHIC−HPLCに流す。例えば、合計600μgのmAbを含む12μLの合剤には、200μg/注入の個々のmAbを3回注入するのと同じ量が含まれる。合剤中の個々のmAbは、mAb1、mAb2、およびmAb3である。
図1は、この合剤のHIC−HPLC分析を示すクロマトグラフである。各mAbは、別々の線で描かれており、cFDSも全体として線で描かれている。3つの抗体は、HIC−HPLCにより十分に分離されており、ピークはほとんど重複しない。
複数のHIC−HPLC法を用いて、最初に2つのmAbを合剤から分離し、次にそれらをそれぞれ定量することによって、合剤から類似の分子量および電荷特性を有する2つの抗MERSモノクローナル抗体を定量する。
2つのmAb(mAb1およびmAb2)原薬が組み合わされる。mAb1原薬は、pH5.5の52.3mg/mlのmAb1および10mM Hisを含む(リジェネロンファーマシューティカルズ社、タリータウン、NY)。mAb2原薬は、pH6.0の40.4mg/ml mAb2および10mM Hisを含み、5%(w/v)スクロース(リジェネロンファーマシューティカルズ社、タリータウン、NY)を含む。
7つのHIC−HPLC法が行われる。それぞれの方法において、50μg(mAb1およびmAb2)の試料をロードする。流出液を280nmのUV検出を用いて監視する。移動相には、2種類の溶媒がさまざまな割合で使用される。溶媒AはpH5.5の1M(NH4)SO4 20mM酢酸塩であり、溶媒BはpH5.5の20mM酢酸塩である。
類似の分子量、タンパク質構造、および電荷特性を有する3つの抗エボラmAbを含んだ合剤のHIC分離を開発し、Agilent 1100HPLCシステムで評価する。
再現性は、目標量の75%、100%、125%、150%の3組でcFDSの試料を解析することによって評価される(600μg/cFDSの注入)。再現性の相対標準偏差(RSD)は、≦0.2%と判定されている。
線形性は、cFDS試料の試料を9段階(75〜1200μgのcFDS、25〜400μgの個々のmAb)で3回解析することによって判定される。注入量に対する個々のmAbのピーク面積のプロット(図10)は、以下の線形曲線をもたらす。75〜300μgでは、R2≧0.999、25〜400μgでは、R2≧0.98である。
範囲は、この方法が許容可能な精度(≦1.7%)、正確度(93〜106%の回収率)および直線性(R2≧0.999)を実証することができる最低濃度と最高濃度との間の間隔である。範囲は、cFDS試料で300〜900μg(個々のmAbについて100〜300μg)と判定されている。図11は、mAbの回収率対個々のmAbの量のプロットである。
日内精度および日間精度(cFDSロット#1)、および範囲調査(cFDSロット#2)から得られたデータを使用して方法の正確度を評価する。図12は、個々のmAbの量に対するmAbの回収率のプロットである。回収率は、目標量の75%、100%、125%、150%で93〜106%以内である(600μgの総タンパク質、200μgの各mAb)。正確度(回収率)は、93%〜106%であると判定されている。
CFDSは、個々のmAbの1:1:1、2:1:1、1:2:1、1:1:2混合によって配合される。各cFDSは、目標量の100%(600μg/注入、n=3)で解析される。図13は、異なるcFDS比における個々のmAbに対するmAbの回収率である。回収率は、94〜106%以内であり、再現性は、≦0.3%である。
合剤またはDP中のmAbのそれぞれを定量するためのHIC−HPLCの使用は、合剤開発において様々な用途を有してもよい。例えば、合剤またはDP中の各mAbの濃度は、貯蔵安定性試験において監視されてもよい。
類似の分子量、タンパク質構造、および電荷特性を有する3つの抗エボラmAbを含んだ合剤の陽イオン交換超高圧液体クロマトグラフィ(CEX−UPLC)分離を開発し、評価する。
再現性は、cFDSの試料を目標量の5つの異なる割合(25%〜100%)(600μg/注入のcFDS)で3回解析することによって評価される。再現性のRSDは、3.7%〜21.4%の間であると判定される。
再現性試験のデータを使用して、CEX−UPLC法の範囲と線形性を評価する。注入量に対する個々のmAbのピーク面積のプロット(図16)は、一般に、各mAbについて線形曲線をもたらす。ただし、mAbのRSDは10%を超えるため、100μgでのmAb Aのデータポイントは、mAb Aには100μgまで伸びる直線曲線が存在すると結論づけるのに十分なほど統計的に有意ではない。
総抗体量が150〜300μgのcFDS試料では、再現性(RSD≦10%)、正確度(>80%)、および線形性(R2≧0.97)が示される。しかしながら、CEX−UPLCの範囲は、HIC−HPLCの場合ほど明確には示されていない。
類似の分子量を有する3つの抗エボラmAbを含んだ合剤のSE−UPLCを評価する。SE−UPLCは、サイズによってmAbを分離する。Waters Acquity H UPLCシステムが使用される。2つのWaters BEH200 SECカラムが直列にリンクされている。移動相は、pH6.0の10mMリン酸緩衝液、および1M過塩素酸塩を含む。図17は、SE−UPLCのクロマトグラムである。図示されるように、3つのmAbの溶出時間の間には有意な重複がある。よって、SE−UPLCは、類似の分子量の3つの抗MERS mABを分離するための次善の方法である。
類似の分子量、タンパク質構造、および電荷特性を有する3つの抗エボラmAbを含んだ合剤のiCIEFを評価する。iCIEFは、タンパク質を等電点(pI)で分離する。ProteinSimple iCE3電荷変異体分析器を使用する。両性電解質として4%pH3〜10Pharmalyte(登録商標)を使用し、緩衝液として2M尿素を使用する。図18は、これらの仕様を使用して生成されたiCIEFプロファイルを示す。図示されるように、mAb AとmAb Cとの溶出時間の間に有意な重複がある。よって、iCIEFは、3つの抗MERS mABを分離するための次善の方法である。
類似の分子量の、タンパク質構造、および電荷特性を有する3つの抗エボラmAbを含んだ合剤のRP−UPLCを評価する。RP−UPLCは、疎水性によってmAbを分離する。Waters Acquity UPLCシステムが使用される。ZORBAX 300SB−C8カラムを使用し、カラムを80℃で分析する。移動相は、0.1%TFA中60〜90%アセトニトリルを含む。図19は、RP−UPLCのクロマトグラムを示す。図示されるように、mAb AとmAb Bとの溶出時間の間に有意な重複がある。よって、RP−UPLCは、類似の分子量の3つの抗MERS mABを分離するための次善の方法である。
前述の説明は、本発明の例示的な実施形態のみを開示している。
本発明をその詳細な説明と併せて説明してきたが、前述の説明は、例示を意図したものであり、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、および修正は、添付の特許請求の範囲内にある。よって、本発明の特定の特徴のみを図示し説明してきたが、当業者には多くの修正および変更が想起されよう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨の範囲内に入るようなすべてのそのような修正形態および変更形態を網羅するように意図されていることを理解されたい。
Claims (22)
- 複数の抗体を含んだ混合物から抗体の量を定量する方法であって、前記方法は、
疎水性相互作用クロマトグラフィ高速液体クロマトグラフィ(HIC−HPLC)を使用して前記混合物中の前記複数の抗体のそれぞれを分離することと、
前記混合物中の各抗体の量を定量することと
を含み、前記混合物中の各抗体の分子量は、前記混合物中の他の抗体の分子量の15kDa以内であり、前記混合物中の各抗体の表面疎水性は、カイトおよびドリトルの疎水性指標で約0.25単位を超えるだけ前記混合物中の別の抗体の表面疎水性と異なるか、あるいはHIC−HPLCで個々に分析される場合、前記混合物中の各抗体は、前記混合物中の別の抗体とは異なる分析時間で溶出するかのいずれか一方またはその両方である、方法。 - 前記混合物中の各抗体の前記表面疎水性は、カイトおよびドリトルの疎水性指標で約0.5〜約1.0単位だけ前記混合物中の別の各抗体の前記表面疎水性と異なる、請求項1に記載の方法。
- 前記混合物中の第1の抗体はHIC−HPLC分析の間の第1の分析時間で溶出し、前記混合物中の第2の抗体はHIC−HPLC分析の間の第2の分析時間で溶出し、前記第1の分析時間および前記第2の分析時間は重複していない、請求項1に記載の方法。
- 前記HIC−HPLCは、約pH5.0〜約pH7.0の緩衝液中で行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記複数の抗体は3つの抗体を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記混合物中の各抗体の前記表面疎水性は、タンパク質構造または構造的モデルに基づいて算出される表面疎水性、硫酸アンモニウムまたはPEG8000中の溶解性についての高速スクリーニング、あるいは親和性捕捉自己相互作用ナノ粒子分光法(AC−SINS)による分子相互作用についての高速スクリーニングからなる群から選択される1つ以上の方法によって判定される、請求項1に記載の方法。
- 前記混合物中の第1の抗体および前記混合物中の第2の抗体は少なくとも90%相同なタンパク質配列を有するか、
前記第1の抗体および前記第2の抗体は、これらのタンパク質配列によって判定される場合に少なくとも90%相同なタンパク質構造を有するか、あるいは、
前記第1の抗体および前記第2の抗体は、これらのタンパク質配列によって判定される場合に互いに約0.6以内の等電点(pI)を有する、請求項1に記載の方法。 - 前記混合物中の前記抗体のうちの1つ以上はモノクローナル抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記混合物中の前記モノクローナル抗体のうちの1つ以上はヒトモノクローナル抗体である、請求項8に記載の方法。
- 前記混合物中の前記抗体のうちの2つ以上は同じアイソタイプである、請求項1に記載の方法。
- 前記混合物中の前記抗体のうちの2以上は互いの変異体である、請求項1に記載の方法。
- 前記混合物中の前記抗体のうちの2つ以上は同じ抗原に結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記混合物は合剤組成物である、請求項1に記載の方法。
- 前記合剤組成物は、ヒト患者におけるMERSを治療するように構成されている、請求項13に記載の方法。
- 前記合剤組成物は、ヒト患者におけるエボラ出血熱を治療するように構成されている、請求項13に記載の方法。
- 前記合剤組成物は、ヒト患者における黄斑変性症を治療するように構成されている、請求項13に記載の方法。
- 前記合剤組成物中の前記2つ以上の抗体は、ヒト患者における感染症を治療するように構成されている、請求項13に記載の方法。
- 前記合剤組成物は医薬製品中に含まれる、請求項13に記載の方法。
- 前記HIC−HPLCからクロマトグラフを生成することをさらに含み、前記混合物中の各抗体の溶出に対して、前記クロマトグラフは、前記クロマトグラフ中の他のピークとは重複しないピークを示す、請求項1に記載の方法。
- 複数の抗体を含んだ混合物から抗体の量を定量する方法であって、前記方法は、
疎水性相互作用クロマトグラフィ高速液体クロマトグラフィ(HIC−HPLC)を使用して前記混合物中の前記複数の抗体のそれぞれを分離することであって、前記混合物中の各抗体の分子量は、前記混合物中の別の各抗体の分子量の15kDa以内であることと、
前記混合物中の各抗体の量を定量することと、
前記HIC−HPLCからクロマトグラフを生成することと
を含み、前記混合物中の各抗体の溶出に対して、前記クロマトグラフは、前記クロマトグラフ中の他のピークとは重複しないピークを示す、方法。 - 前記複数の抗体のうちの1つ以上はヒトモノクローナル抗体である、請求項20に記載の方法。
- 前記混合物中の各抗体の表面疎水性は、カイトおよびドリトルの疎水性指標で約0.25単位を超えるだけ前記混合物中の別の抗体の表面疎水性と異なるか、あるいはHIC−HPLCで個々に分析される場合、前記混合物中の各抗体は、前記混合物中の別の抗体とは異なる分析時間で溶出するかのいずれか一方またはその両方である、請求項20に記載の方法。
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