CN113827718A - 一种含有透明质酸酶的制剂及其应用 - Google Patents

一种含有透明质酸酶的制剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含有透明质酸酶的制剂及其应用。所述的制剂包含：(1)30‑150mg/mL活性成分，所述活性成分为HER2抗体或其抗原结合部分，或抗体偶联物；(2)1‑100mM缓冲剂，其提供pH5.5±1.0的缓冲；(3)10‑60g/L冷冻保护剂；(4)20‑60g/L冻干赋形剂；(5)0.01‑0.1％(W/V)非离子型表面活性剂；(6)200‑50000单位/ml透明质酸酶。通过将曲妥珠单抗配合透明质酸酶以及非离子表面活性剂、缓冲剂、稳定剂而得到高浓度的曲妥珠单抗药物组合物，使得得到的曲妥珠单抗药物组合物在含有高浓度该抗体的情况下适合用于皮下或肌肉注射。

Description

一种含有透明质酸酶的制剂及其应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种含有透明质酸酶的制剂及其应用。
背景技术
赫赛汀(Herceptin，也叫曲妥珠单抗，Trastuzumab)作为第一个在乳腺癌中显示有切实疗效的治疗性单抗，为人类的抗人类表皮生长因子受体2(HER2)单克隆抗体，它作用于乳腺癌细胞的HER2-Neu表面蛋白，干扰癌细胞生物学进程，最终致其死亡。
绝大多数的单抗药物是经静脉(IV)给药，这种给药方式需要专业且技巧娴熟的医护人员执行，且耗时较长，需要数小时。另一方面，长期用药的患者无法自行进行给药。通过改变给药途径，如皮下注射或肌肉注射，可极大方便医护人员使用。
采用皮下注射或肌肉注射的抗HER2靶点单抗药物已经有商售(Herceptin SC)。该制剂为液体制剂。曲妥珠单抗重链N55和D102为易降解位点，CN102573789B公开了一种曲妥珠单抗液体制剂，但该制剂无法解决降解问题。因皮下或肌肉注射对药物体积的限制，用于皮下或肌肉注射的单抗药物制剂往往需提高注射蛋白的浓度。尽管抗体的大体结构相似，但不同抗体在氨基酸、电荷及糖基化修饰上的差异足以改变在高浓度情况下蛋白的聚集特性。因此本发明提供了一种可皮下注射的性质稳定的曲妥珠单抗药物组合物。
发明内容
本发明通过提供一种含有透明质酸酶的制剂及其应用以克服现有技术中本领域存在的缺陷。本发明的目的，将通过以下技术方案得以实现：
本发明第一方面提供一种含有透明质酸酶的制剂，所述的制剂包含：
(1)30-150mg/mL活性成分，所述活性成分为HER2抗体或其抗原结合部分，或抗体偶联物；
(2)1-100mM缓冲剂，其提供pH5.5±1.0的缓冲；
(3)10-60g/L冷冻保护剂；
(4)20-60g/L冻干赋形剂；
(5)0.01-0.1％(W/V)非离子型表面活性剂；
(6)200-50000单位/ml透明质酸酶。
本发明中所述活性成分的浓度较佳地为60-150mg/ml、60-120mg/ml或者120-150mg/ml。所述的HER2抗体可为本领域常规，例如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或者T-DM1。当所述HER2抗体为曲妥珠单抗时，其在所述制剂中的含量可为30mg/mL、45mg/mL、60mg/mL、75mg/mL、90mg/mL、105mg/mL、120mg/mL、135mg/mL或150mg/mL，优选为60～150mg/mL。
在本发明一较佳实施例中，通过将曲妥珠单抗配合透明质酸酶以及稳定剂、非离子表面活性剂、缓冲剂而得到的高浓度曲妥珠单抗制剂，得到的曲妥珠单抗制剂适合于皮下或肌肉注射。
在本发明的所述抗制剂中，所述透明质酸酶的含量较佳地为200-50000单位/ml，例如可为200单位/ml、500单位/mL、800单位/mL、1000单位/mL、2000单位/mL、4000单位/mL、5000单位/mL、6000单位/mL、8000单位/mL、10000单位/mL、13000单位/mL、15000单位/mL、18000单位/mL或20000单位/mL等。
在本发明的所述抗制剂中，所述的缓冲剂的浓度较佳地为10-50mM，10-20mM或者20-50mM；所述缓冲剂提供的pH值较佳地为5.5±1.0，如4.5、5.0、5.5、6.0或者6.5。
在本发明的所述抗制剂中，所述赋形剂浓度较佳地为30-50g/L、40-50g/L或者30-40g/L。
在本发明的所述抗制剂中，所述冷冻保护剂的浓度较佳地为11.5-56.5g/L，如11.5g/L、20.4g/L、21.5g/L、24.5g/L或者56.5g/L。
在本发明的所述抗制剂中，所述的非离子型表面活性剂的浓度为较佳地为0.01-0.1％(W/V)，如0.01％(W/V)、0.02％(W/V)、0.04％(W/V)、0.06％(W/V)、0.08％(W/V)或者0.1％(W/V)。
在本发明的制剂中，所述冷冻保护剂较佳地选自海藻糖、蔗糖、氯化钠和甲硫氨酸构成的群组；所述冷冻保护剂可以是单一组分，也可以是两种或更多种组分的混合物，所述海藻糖浓度范围为10-50g/L，所述蔗糖浓度范围为10-50g/L，所述氯化钠浓度范围为3-10g/L，所述甲硫氨酸浓度为0.5-5g/L。
在本发明的所述制剂中，所述缓冲剂较佳地选自组氨酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂以及醋酸缓冲剂构成的群组；例如可为组氨酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂或者醋酸缓冲剂。
在本发明的所述制剂中，所述赋形剂较佳地为甘露醇或甘氨酸，优选甘露醇。
在本发明的所述制剂中，所述非离子型表面活性剂较佳地选自聚山梨酯20(吐温20)、聚山梨酯80(吐温80)以及泊洛沙姆188构成的群组，例如可为聚山梨酯20、聚山梨酯80或者泊洛沙姆188。
本发明中所述的透明质酸酶可为本领域常规的透明质酸酶，较佳地为重组人透明质酸酶，其包含如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列；较佳地，所述的重组人透明质酸酶具有如SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列。
在本发明一较佳实施例中，所述的制剂包含：60至150mg/ml选自曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1的抗HER2抗体，10至50mM组氨酸缓冲液、柠檬酸缓冲剂或者醋酸缓冲剂，10-50g/L海藻糖或蔗糖，3-10g/L氯化钠，0.5-5g/L甲硫氨酸，0.01-0.1％(W/V)聚山梨酯20、聚山梨酯80或者泊洛沙姆188；以及200至20000个单位/ml透明质酸酶，pH 4.5至6.5。
在本发明一具体实施例中，所述的制剂包含如下任一项中的组分：
(1)120mg/ml曲妥珠单抗、10mM组氨酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(2)120mg/ml曲妥珠单抗、50mM组氨酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.0；
(3)120mg/ml曲妥珠单抗、10mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(4)120mg/ml曲妥珠单抗、50mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 6.5；
(5)120mg/ml曲妥珠单抗、10mM醋酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(6)120mg/ml曲妥珠单抗、50mM醋酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 4.5；
(7)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、30g/L甘露醇、10g/L氯化钠、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(8)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(9)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、30g/L甘露醇、3g/L氯化钠、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(10)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、30g/L甘露醇、5g/L氯化钠、50g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(11)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、30g/L甘露醇、10g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(12)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L蔗糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(13)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、30g/L甘露醇、3g/L氯化钠、20g/L蔗糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(14)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、30g/L甘露醇、5g/L氯化钠、50g/L蔗糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(15)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、30g/L甘露醇、10g/L蔗糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(16)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、0.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(17)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(18)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(19)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、30g/L甘露醇、50g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(20)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、50g/L甘露醇、10g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(21)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.01％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(22)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.1％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(23)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.01％(W/V)聚山梨酯80；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(24)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯80；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(25)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.1％(W/V)聚山梨酯80；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(26)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.01％(W/V)泊洛沙姆188；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(27)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)泊洛沙姆188；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(28)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.1％(W/V)泊洛沙姆188；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(29)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.01％(W/V)聚山梨酯20；以及200个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(30)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.1％(W/V)聚山梨酯20；以及20000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(31)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.1％(W/V)聚山梨酯20；以及50000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(32)60mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.01％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(33)150mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.01％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5。
本发明中所述的制剂可为冻干形式，亦可为液体形式。当本发明中的所述制剂为冻干形式时，其可通过如下冻干工艺制备：
(1)将液体制剂在-2℃～-8℃环境下预冻0.5～2h；
(2)在-35℃～-45℃环境下预冻2～6h；
(3)在-15℃～-30℃，0.1～0.3mbar环境下干燥60～100h；
(4)在15℃～30℃，极限真空环境下干燥5～15h。优选地，所述制剂的剂型为西林瓶水针剂、预充针针剂或冻干粉针剂。
本发明第二方面提供一种如上所述的制剂的制备方法，仅用一种编码抗体轻链L的核苷酸和一种编码抗体的重链H的核苷酸序列在同一宿主细胞中表达。以所述HER2抗体曲妥珠抗体为例，所述制备方法包括以下步骤：
(1)自母细胞库将经遗传工程改造的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)系在细胞培养物中扩增。自细胞培养物流体收获曲妥珠单抗，并使用蛋白A亲和层析、病毒灭活、阴离子交换层析、阳离子交换层析、除病毒过滤等步骤制备高纯度的曲妥珠单抗。
(2)将曲妥珠单抗加入至缓冲剂的缓冲液中，而后进行超滤膜超滤，得到曲妥珠单抗的缓冲液体系；
(3)向步骤(2)得到的曲妥珠单抗的缓冲液体系中加入透明质酸酶以及任选的稳定剂、非离子表面活性剂，混合后得到所述的曲妥珠单抗制剂。
另一方面，本发明提供一种如上述用于皮下或肌肉注射的曲妥珠单抗制剂的冻干工艺。
(1)在-2℃～-8℃环境下预冻0.5～2h；
(2)在-35℃～-45℃环境下预冻2～6h；
(3)在-15℃～-30℃，0.1～0.3mbar环境下干燥60～100h；
(4)在15℃～30℃，极限真空环境下干燥5～15h。
本发明第三方面提供如上述的含有透明质酸酶的制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
优选地，所述肿瘤为HER2阳性表达的肿瘤。在一具体实施例中，所述HER2阳性表达的肿瘤包括乳腺癌、胃癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌以及头和颈的鳞状细胞癌。在一优选实施例中，所述阳性肿瘤为乳腺癌和胃癌。
其中，本发明所述的含有透明质酸酶的制剂可作为所述药物的唯一活性成分；或者，所述的药物还可以包含其他用于治疗该疾病或者其他疾病的活性成分，如帕妥珠单抗。
在本发明的一个实施方案中，所述制剂还包含一个容器，容器中装有固定剂量的HER2抗体(如曲妥珠单抗)，并包含200-50000单位/ml重组人透明质酸酶。
其中，所述的HER2抗体的浓度可为30-150mg/ml；优选为60-120mg/ml；
所述的HER2抗体(例如曲妥珠单抗)的剂量优选为600mg。
所述的容器为管形瓶，优选地为西林瓶。
本发明第四方面提供一种成套药盒，其包括如上所述的制剂和治疗剂；任选地还包含注射用水；较佳地，所述的治疗剂选自化疗药物和抗体。
其中，所述的抗体优选HER2抗体外的其他抗体；所述其他抗体为，例如帕妥珠单抗或者抗免疫检查点抗体，当为帕妥珠单抗时，所述帕妥珠单抗的剂量优选600～2400mg，更优选600mg或1200mg；所述抗免疫检查点抗体优选抗PD-L1单抗或者抗PD-1单抗。
所述化疗药物优选阿霉素(Adriamycin)、环磷酰胺、节律性环磷酰胺联合甲氨蝶呤、紫杉烷类[紫杉醇(Taxol)、白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)和多西他赛(Docetaxel)]、艾日布林(Eribulin)、卡培他滨(Capecitabine)、吉西他滨(Gemcitabine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、他莫昔芬、芳香酶抑制剂(瑞宁得、弗隆、阿诺新)、5-FU、亚叶酸、伊立替康(camptosar)、奥沙利铂、顺铂、卡铂、雌莫司汀、米托蒽醌(Novantrone)、泼尼松、长春新碱(Oncovin)、拉帕提尼或其组合。
在本发明一较佳实施案例中，所述成套药盒包含两个容器，其中第一容器装有本发明中如上所述的含有本发明第一方面所述的含有透明质酸酶的制剂(特别是HER2抗体为曲妥珠单抗时)的制剂，第二容器装有帕妥珠单抗。
所述的第一容器中曲妥珠单抗的浓度可为30～150mg/ml；优选为60～120mg/ml；所述的曲妥珠单抗的剂量优选为600mg；所述的重组人透明质酸酶浓度优选为5000单位/ml；所述的容器为管形瓶，优选地为西林瓶。
所述的第二容器中帕妥珠单抗的剂量有600～2400mg，优选600mg或1200mg；所述容器为管形瓶。
本发明第五方面提供使用如上第一方面所述的制剂或者第四方面所述的成套药盒治疗疾病的方法，通过分别给药的方式进行施用。
在本方面一较佳实施例中，所述的分别给药包括以下步骤：
(a)向施用对象皮内或皮下施用如第四方面所述的成套药盒中的含有透明质酸酶的制剂(其中所述HER2抗体优选曲妥珠单抗)；
(b)向所述对象施用所述的成套药盒中的治疗剂。
其中，步骤(a)和(b)可单独、同时或者交替进行；
所述的分别给药可通过三通的方式实现同时给药或者先后给药。
所述的分别给药可通过输液泵或者重力的方式进行给药速度的控制；
其中，所述用于皮下或肌肉注射的曲妥珠单抗制剂可以0.1～2ml/分钟的速度进行给药；
所述治疗剂可以5ml/小时、10ml/小时、30ml/小时、60ml/小时、120ml/小时、240ml/小时或者300ml/小时的速度输注。
本发明第六方面提供含有如上所述制剂的包装材料和注射系统，所述包装材料包括但不限于管形瓶、注射器或者试管；所述注射系统包括但不限于：注射器、输注泵、注射笔、无针装置或者皮下贴片投递装置。
所述的注射装置的组成可为本领域常规，包括：容器、密封件、注射针头。
其中，所述的容器包括但不限于：管形瓶、注射器或试管。
所述的容器的材质可为本领域常规，例如玻璃或塑料。
其中，所述的密封件包括但不限于：密封塞或密封圈。
所述的密封件的材质可为本领域常规，例如橡胶、塑料或高分子材料。
其中，所述的注射针头包括但不限于水针、单针、微针组。
所述的注射针头的材质可为本领域常规，例如金属、硅、二氧化硅、玻璃、镍、钛或可生物降解的聚合物。
所述的水针包括但不限于：西林瓶水针、安瓿瓶水针或预充注射系统。
所述的安瓿瓶水针可为玻璃安瓿或塑料安瓿。
所述的预充注射系统可为本领域常规，例如预充注射器。
优选地，所述容器为西林瓶，材质为中性硼硅玻璃，规格为0.1～20ml；
所述密封件为密封塞，材质为卤化丁基橡胶；
所述注射针头为单针、微针组。
优选地，所述单针的材质可为304或316不锈钢，规格(如表1所示)可为24G、27G、29G；所述微针组材质可为304或316不锈钢、可生物降解的聚合物，规格为高10～2000μm、宽10～50μm纳米级尺寸针。
表1单针规格
规格 内径
14G 1.54mm
15G 1.36mm
16G 1.19mm
18G 0.84mm
20G 0.60mm
21G 0.51mm
22G 0.41mm
23G 0.34mm
24G 0.30mm
25G 0.26mm
26G 0.23mm
27G 0.21mm
29G 0.18mm
30G 0.16mm
32G 0.11mm
34G 0.06mm
在本发明的一个实施方案中，提供了制品，其含有如上所述的制剂且提供其使用指令。此制品包含所述容器。制品可以进一步包括从商业和用户观点看期望的其它材料，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头、注射器、输液泵和印有使用指令的包装插页。
本发明所述的制剂或所述的成套药盒组合可施用于病人，用于治疗相关肿瘤。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果为：
本发明的制剂，特别是冻干制剂具有较好的稳定性，在40℃下放置3个月后活性成分和透明质酸酶的含量均无损失，且SEC-HPLC主峰纯度均为90％以上，可高达98.6％；IEC-HPLC主峰纯度变化较小，不超过5％。通过将曲妥珠单抗配合透明质酸酶以及非离子表面活性剂、缓冲剂、稳定剂而得到高浓度的曲妥珠单抗药物组合物，使得得到的曲妥珠单抗药物组合物在含有高浓度该抗体的情况下适合用于皮下或肌肉注射。
附图说明
图1显示不同缓冲剂的曲妥珠单抗皮下冻干制剂稳定性研究。
图2显示不同氯化钠、海藻糖、蔗糖浓度的曲妥珠单抗皮下冻干制剂稳定性研究。
图3显示不同表面活性剂的曲妥珠单抗皮下冻干制剂稳定性研究。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施了仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中对透明质酸酶活性的测定误差通常在±5％范围内。
以下实施例中所用透明质酸酶的氨基酸序列如序列表中SEQ ID NO.2所示。
以下实施例中所提及的吐温20或者80，即为聚山梨酯20或者聚山梨酯80。
实施例1：曲妥珠单抗皮下液体制剂的制备
曲妥珠单抗的获得：
蛋白表达可采用现有技术，具体步骤如下：采用CHO细胞悬浮培养获得曲妥珠单抗，经摇瓶培养逐步扩大到30L反应器规模的生产。CHO细胞在无血清培养基中生长，以补料流加培养方式生产，选择无血清补料培养基进行控制流加；培养至3-4天时，向生物反应器中每天添加补料培养基的量为生物反应器中实际培养体积2％-5％。培养温度控制在35-37℃，通过补加10％Na2CO3及CO2控制pH7.0控制在器；反应器通气量控制在0.015～0.15vvm；转速控制在80-150rpm；溶氧值控制在20-40％。在细胞培养过程中，每天取样，监测温度、pH、葡萄糖浓度、乳酸浓度、摩尔渗透压浓度及蛋白表达量；CHO细胞活率低于80％或培养周期达12-20天时，结束培养。
自细胞培养物流体收获曲妥珠单抗，使用固定化的蛋白A亲和层析、阳离子交换层析(如SP Sepharose FF)、除去病毒污染的过滤步骤，接着进行疏水层析(如ButylSepharose HP)和超滤换液步骤来纯化。曲妥珠单抗纯化完成后，通过浓缩换液得到表2-1中皮下液体制剂。
实施例2：曲妥珠单抗皮下冻干制剂的制备
如上文关于液体配制剂所描述的那样先制备不同曲妥珠单抗皮下液体制剂。将所有制剂通过0.22μm低蛋白质吸附滤器进行除菌过滤，并在无菌条件下填充入无菌20ml玻璃管形瓶中进行冻干，填充体积是约5ml。得到表2-1中曲妥珠皮下冻干制剂。冻干工艺为：
(1)在-5℃环境下预冻1.5h；
(2)在-40℃环境下预冻4h；
(3)在-25℃，0.2mbar环境下干燥80h；
(4)在25℃，极限真空环境下干燥10h。
将实施例1中的皮下液体制剂和实施例2中的皮下冻干制剂放置于40℃条件，分别在初始、1个月、3个月后取样分析样品。皮下冻干制剂样品处理方法为：按冻干前体积加入相同体积的注射用水进行复溶。分析方法包括紫外分光光度法测试蛋白质含量、尺寸排阻层析(SEC-HPLC)测试主峰纯度、离子交换层析(IEC-HPLC)测试主峰纯度、浊度测试、透明质酸酶活性测试。
实施例3：曲妥珠单抗皮下冻干制剂和皮下液体制剂的稳定性比较
表2-1曲妥珠单抗皮下液体制剂和皮下冻干制剂的稳定性
Figure BDA0002556178830000101
Figure BDA0002556178830000111
根据表中结果，曲妥珠单抗皮下冻干制剂40℃放置一段时间后，SEC-HPLC主峰纯度和IEC-HPLC主峰纯度下降较皮下液体制剂小，因此曲妥珠单抗皮下冻干制剂稳定性好于皮下液体制剂。但是，曲妥珠单抗皮下冻干制剂40℃放置一段时间后SEC-HPLC主峰纯度和IEC-HPLC主峰纯度下降仍然比较明显，以下实施例对冻干制剂的配方进行了优化。
实施例4：不同曲妥珠单抗皮下冻干制剂稳定性研究
参考实施例2配制不同曲妥珠单抗皮下冻干制剂，并研究皮下冻干制剂的稳定性。具体制剂配方以及稳定性测定结果详见图1。
根据图1可知：
pH4.0条件下的曲妥珠单抗皮下冻干制剂40℃放置一段时间后透明质酸酶活性下降明显，pH7.0条件下的曲妥珠单抗皮下冻干制剂40℃放置一段时间后曲妥珠单抗的SEC-HPLC和IEC-HPLC纯度下降明显。缓冲剂10～50mM组氨酸缓冲液、醋酸缓冲液、柠檬酸盐缓冲液，提供pH4.5～6.5条件下的曲妥珠单抗皮下冻干制剂稳定性较好。
另外进行了不同氯化钠、海藻糖、蔗糖浓度的曲妥珠单抗皮下冻干制剂稳定性研究。
具体制剂配方以及稳定性测试结果详见图2，根据图2可知：
含有冷冻保护剂氯化钠浓度3～10g/L、海藻糖浓度10～50g/L、蔗糖浓度10～50g/L的曲妥珠单抗皮下冻干制剂稳定性较好。
表2-2不同甲硫氨酸浓度的曲妥珠单抗皮下冻干制剂稳定性研究
Figure BDA0002556178830000112
Figure BDA0002556178830000121
根据上表可知：含有冷冻保护剂甲硫氨酸浓度0.5～5g/L的曲妥珠单抗皮下冻干制剂稳定性较好。
表3不同赋形剂浓度的曲妥珠单抗皮下冻干制剂稳定性研究
Figure BDA0002556178830000122
Figure BDA0002556178830000131
根据上表可知：含有赋形剂甘露醇浓度30～50g/L的曲妥珠单抗皮下冻干制剂稳定性较好。
另外，进行了不同表面活性剂的曲妥珠单抗皮下冻干制剂稳定性研究，详见图3，结果显示：
含有表面活性剂聚山梨酯20浓度0.01～0.1％、聚山梨酯80浓度0.01～0.1％、泊洛沙姆188浓度0.01～0.1％的曲妥珠单抗皮下冻干制剂稳定性较好。
表4不同透明质酸酶浓度的曲妥珠单抗皮下冻干制剂稳定性研究
Figure BDA0002556178830000132
Figure BDA0002556178830000141
上表显示：含有透明质酸酶浓度200～50000单位/ml的曲妥珠单抗皮下冻干制剂稳定性较好。
表5不同曲妥珠单抗浓度的曲妥珠单抗皮下冻干制剂稳定性研究
Figure BDA0002556178830000142
上表显示：含有曲妥珠单抗浓度60～150mg/ml的曲妥珠单抗皮下冻干制剂稳定性较好。
本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
SEQUENCE LISTING
<110> 上海宝济药业有限公司
<120> 一种含有透明质酸酶的制剂及其应用
<130> P20013123C
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 442
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 重组人透明质酸酶的氨基酸序列
<400> 1
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile
195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300
Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp
305 310 315 320
Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu
325 330 335
Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415
Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala
420 425 430
Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu
435 440
<210> 2
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PH20的氨基酸序列
<400> 2
Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp
1 5 10 15
Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro
20 25 30
Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala
35 40 45
Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr
50 55 60
Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro
65 70 75 80
Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile
85 90 95
Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp
100 105 110
Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125
Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu
130 135 140
Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala
145 150 155 160
Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg
165 170 175
Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His
180 185 190
His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile
195 200 205
Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu
210 215 220
Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr
225 230 235 240
Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile
245 250 255
Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val
260 265 270
Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr
275 280 285
Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp
290 295 300
Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp
305 310 315 320
Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu
325 330 335
Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys
340 345 350
Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp
355 360 365
Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly
370 375 380
Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys
385 390 395 400
Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp
405 410 415
Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala
420 425 430
Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr
435 440 445

Claims (10)

1.一种含有透明质酸酶的制剂，其特征在于，所述的制剂包含：
(1)30-150mg/mL活性成分，所述活性成分为HER2抗体或其抗原结合部分，或抗体偶联物；
(2)1-100mM缓冲剂，其提供pH5.5±1.0的缓冲；
(3)10-60g/L冷冻保护剂；
(4)20-60g/L冻干赋形剂；
(5)0.01-0.1％(W/V)非离子型表面活性剂；
(6)200-50000单位/ml透明质酸酶。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述活性成分的浓度为60-150mg/ml，优选120mg/ml；
和/或，所述缓冲剂的浓度为10-50mM，优选20mM；所述缓冲剂提供的pH值为5.5±1.0，如4.5、5.0、5.5、6.0或者6.5；
和/或，所述冻干赋形剂浓度为30-50g/L，如40g/L；
和/或，所述冷冻保护剂的浓度为11.5-56.5g/L，如11.5g/L、20.4g/L、21.5g/L、24.5g/L或者56.5g/L；
和/或，所述非离子型表面活性剂的浓度为0.01-0.1％(W/V)，如0.01％(W/V)、0.02％(W/V)、0.04％(W/V)、0.06％(W/V)、0.08％(W/V)或者0.1％(W/V)；
和/或，所述透明质酸酶的含量为200-20000单位/ml。
3.如权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述缓冲剂选自组氨酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂和醋酸缓冲剂中的一种或多种，例如，所述缓冲剂为组氨酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂或者醋酸缓冲剂；
和/或，所述冷冻保护剂选自海藻糖、蔗糖、氯化钠和甲硫氨酸中的至少一种；例如为氯化钠和甲硫氨酸，或者海藻糖和甲硫氨酸，或者氯化钠、海藻糖和甲硫氨酸，其中，所述海藻糖或者蔗糖的浓度范围为10-50g/L，所述氯化钠的浓度范围为3-10g/L，所述甲硫氨酸的浓度为0.5-5g/L；
和/或，所述冻干赋形剂为甘露醇或甘氨酸；
和/或，所述非离子型表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯80和泊洛沙姆188中的一种或多种；
和/或，所述透明质酸酶为重组人透明质酸酶，其包含如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列；较佳地，所述的重组人透明质酸酶具有如SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列；和/或，所述的HER2抗体为曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或者T-DM1，优选曲妥珠单抗或者T-DM1。
4.如权利要求3所述的制剂，其特征在于，其包含：60至150mg/ml选自曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1的抗HER2抗体，10至50mM组氨酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂或者醋酸缓冲剂，10-50g/L海藻糖或蔗糖，3-10g/L氯化钠，0.5-5g/L甲硫氨酸，0.01-0.1％(W/V)聚山梨酯20、聚山梨酯80或者泊洛沙姆188；以及200至20000个单位/ml透明质酸酶，pH 4.5至6.5。
5.如权利要求4所述的制剂，其特征在于，其包含如下任一项中的组分：
(1)120mg/ml曲妥珠单抗、10mM组氨酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(2)120mg/ml曲妥珠单抗、50mM组氨酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.0；
(3)120mg/ml曲妥珠单抗、10mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(4)120mg/ml曲妥珠单抗、50mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 6.5；
(5)120mg/ml曲妥珠单抗、10mM醋酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(6)120mg/ml曲妥珠单抗、50mM醋酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 4.5；
(7)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、30g/L甘露醇、10g/L氯化钠、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(8)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(9)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、30g/L甘露醇、3g/L氯化钠、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(10)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、30g/L甘露醇、5g/L氯化钠、50g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(11)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、30g/L甘露醇、10g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(12)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L蔗糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(13)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、30g/L甘露醇、3g/L氯化钠、20g/L蔗糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(14)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、30g/L甘露醇、5g/L氯化钠、50g/L蔗糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(15)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、30g/L甘露醇、10g/L蔗糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(16)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、0.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(17)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(18)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(19)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、30g/L甘露醇、50g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(20)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、50g/L甘露醇、10g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(21)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.01％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(22)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.1％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(23)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.01％(W/V)聚山梨酯80；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(24)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)聚山梨酯80；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(25)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.1％(W/V)聚山梨酯80；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(26)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.01％(W/V)泊洛沙姆188；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(27)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.04％(W/V)泊洛沙姆188；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(28)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.1％(W/V)泊洛沙姆188；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(29)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.01％(W/V)聚山梨酯20；以及200个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(30)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.1％(W/V)聚山梨酯20；以及20000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(31)120mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.1％(W/V)聚山梨酯20；以及50000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(32)60mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.01％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5；
(33)150mg/ml曲妥珠单抗、20mM柠檬酸、40g/L甘露醇、20g/L海藻糖、1.5g/L甲硫氨酸、0.01％(W/V)聚山梨酯20；以及5000个单位/ml透明质酸酶，pH 5.5。
6.如权利要求1～5任一项所述的制剂，其特征在于，所述的制剂可通过如下冻干工艺制为冻干形式：
(1)将液体制剂在-2℃～-8℃环境下预冻0.5～2h；
(2)在-35℃～-45℃环境下预冻2～6h；
(3)在-15℃～-30℃，0.1～0.3mbar环境下干燥60～100h；
(4)在15℃～30℃，极限真空环境下干燥5～15h。
7.一种成套药盒，包含固定剂量的如权利要求1～6任一项所述的制剂和治疗剂，任选地还包含注射用水；较佳地，所述的治疗剂选自化疗药物和抗体；
所述抗体优选HER2抗体外的其他抗体；所述其他抗体为，例如帕妥珠单抗或者抗免疫检查点抗体，当为帕妥珠单抗时，所述帕妥珠单抗的剂量优选600～2400mg，更优选600mg或1200mg；所述抗免疫检查点抗体优选抗PD-L1单抗或者抗PD-1单抗；
所述化疗药物优选阿霉素、环磷酰胺、节律性环磷酰胺联合甲氨蝶呤、紫杉烷类、艾日布林、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、他莫昔芬、芳香酶抑制剂、5-FU、亚叶酸、伊立替康、奥沙利铂、顺铂、卡铂、雌莫司汀、米托蒽醌、泼尼松、长春新碱、拉帕提尼或其组合。
其中：
所述的芳香酶抑制剂优选瑞宁得、弗隆、阿诺新；
所述紫杉烷类优选紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇和多西他赛。
8.一种治疗疾病的方法，其特征在于，向治疗对象施用如权利要求1～6任一项所述的制剂、或者如权利要求7所述的成套药盒，所述的疾病为HER2阳性表达肿瘤；其中，所述的HER2阳性表达肿瘤优选包括所述HER2阳性表达肿瘤包括乳腺癌、胃癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌以及头和颈的鳞状细胞癌。
9.一种皮下投递装置，其特征在于，所述装置含有如权利要求1～6任一项所述的制剂，任选地还包含注射用水；
所述皮下投递装置较佳地为注射器、注射装置、输注泵、注射笔、无针装置、或皮下贴片投递系统。
10.如权利要求1～6任一项所述的制剂、如权利要求7所述的成套药盒在制备治疗HER2阳性表达肿瘤的药物中的应用；较佳地，所述HER2阳性表达肿瘤包括乳腺癌、胃癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌以及头和颈的鳞状细胞癌；优选为乳腺癌和胃癌。
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