JPWO2012111762A1 - 抗cd40抗体の高濃度製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]グルタミン酸またはその製薬学的に許容される塩、約0.5mg/mL以上約2.0mg/mL以下のポリソルベート80、および約50mg/mL以上約200mg/mL以下の抗体を含む、pHが約4.6〜約5.0である溶液製剤であって、該抗体が、配列番号1における27番目のQから474番目のKで表されるアミノ酸配列からなる重鎖、および配列番号2における23番目のAから235番目のCで表されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗体である、溶液製剤。
[2]抗体濃度が約100mg/mL以上約120mg/mL以下である、[1]に記載の溶液製剤。
[3]グルタミン酸またはその製薬学的に許容される塩がグルタミン酸ナトリウムである、[1]または[2]に記載の溶液製剤。
[4]ポリソルベート80の濃度が約1.0mg/mLである、[1]〜[3]のいずれか1に記載の溶液製剤。
[5]抗体濃度が約100mg/mLである、[1]〜[4]のいずれか1に記載の溶液製剤。
[6]pHが約4.75〜約4.8である、[1]〜[5]のいずれか1に記載の溶液製剤。
[7]更に等張化剤を含む、[1]〜[6]のいずれか1に記載の溶液製剤。
[8]等張化剤が塩または糖である、[7]に記載の溶液製剤。
[9]等張化剤が非還元糖である、[8]に記載の溶液製剤。
[10]非還元糖がソルビトールである、[9]に記載の溶液製剤。
本発明の溶液製剤における「濁り」は、目視によって粒子であると判別することができない大きさの微粒子をいう。濁りにより溶液中で光が散乱されるために光の透過率が減少するため、濁りの程度を目視検査によって評価することが可能である。
濁りランク「−」:検査員が5000ルクスの明るさで観察したとき、濁りを認めない。
濁りランク「±」:検査員が5000ルクスの明るさで観察したとき、ごく僅かに濁りを認める。
濁りランク「+」:検査員が5000ルクスの明るさで観察したとき、僅かに濁りを認める。
濁りランク「2+」:検査員が5000ルクスの明るさで観察したとき、容易に濁りを認める。
濁りランク「3+」:検査員が5000ルクスの明るさで観察したとき、容易に濁りを認め、かつ200ルクスの明るさ(室内散光下)で観察したとき、濁りを認める。
本発明の溶液製剤における「不溶性異物」は、目視によって粒子であると判別することができる大きさの微粒子をいう。不溶性異物の生成は、微粒子の大きさおよび/または数を目視検査によって確認することで、その程度を評価することが可能である。
不溶性異物ランク「−」:検査員が5000ルクスの明るさで観察したとき、異物を認めない。
不溶性異物ランク「±」:検査員が5000ルクスの明るさで観察したとき、微小な異物と判別される少数の浮遊物をかすかに認める。
不溶性異物ランク「+」:検査員が5000ルクスの明るさで観察したとき、微小な異物と判別されるものをわずかに認める。
不溶性異物ランク「++」:検査員が5000ルクスの明るさで観察したとき、容易に検出できる異物を認めるが、1000ルクスの明るさではたやすく検出できる異物を認めない。
不溶性異物ランク「+++」:検査員が1000ルクスの明るさで観察したとき、たやすく検出できる異物を認める。
高濃度の抗体(4D11G4PE)を含有する溶液製剤において、不溶性異物および濁りに対してpHが与える影響を評価するために、検体1〜4(検体1〜3「対照」、検体4「実施例1」)を作製した(表1)。
4D11G4PEは特許文献3の記載に従って製造した。各検体について、あらかじめ4D11G4PEを含まないプラセボ溶液を作製し、4D11G4PEを含む溶液を限外ろ過膜(ミリポア社製)により該プラセボ溶液と置換した後、同限外ろ過膜を用いて4D11G4PEを濃縮することにより調製した。また、各検体における4D11G4PEの濃度を、OD280nm吸光度係数ε=1.4を用いて換算し、調整した。
本実験例において不溶性異物および濁りの評価を行うため、以下の条件に従い各検体にストレスを与えた。
不溶性異物および濁りは、先述の異物ランクおよび濁りランクに従ってそれぞれ分析を行った。
結果を表2に示す。
高濃度の抗体(4D11G4PE)を含有する溶液製剤において、不溶性異物および濁りに対して界面活性剤の濃度が与える影響を評価するために、検体5〜7(実施例2及び3、対照)を作製した(表3)。
実験例1と同様の材料および方法を用いた。
本実験例において安定性評価を行うため、以下の条件に従い各製剤検体にストレスを与えた。
実験例1と同様の分析を行った。
結果を表4に示す。
高濃度の抗体(4D11G4PE)を含有する溶液製剤において、不溶性異物および濁りに対して抗体濃度が与える影響を評価するために、検体8(実施例4)を作製した(表5)。
実験例1と同様の材料および方法を用いた。
本実験例において安定性評価を行うため、以下の条件に従い各製剤検体にストレスを与えた。
実験例1と同様の分析を行った。
結果を表6に示す。
[1]グルタミン酸またはその製薬学的に許容される塩、0.5mg/mL以上2.0mg/mL以下のポリソルベート80、および50mg/mL以上200mg/mL以下の抗体を含む、pHが4.6〜5.0である溶液製剤であって、該抗体が、配列番号1における27番目のQから474番目のKで表されるアミノ酸配列からなる重鎖、および配列番号2における23番目のAから235番目のCで表されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗体である、溶液製剤。
[2]抗体濃度が100mg/mL以上120mg/mL以下である、[1]に記載の溶液製剤。
[3]グルタミン酸またはその製薬学的に許容される塩がグルタミン酸ナトリウムである、[1]または[2]に記載の溶液製剤。
[4]ポリソルベート80の濃度が1.0mg/mLである、[1]〜[3]のいずれか1に記載の溶液製剤。
[5]抗体濃度が100mg/mLである、[1]〜[4]のいずれか1に記載の溶液製剤。
[6]pHが4.75〜4.8である、[1]〜[5]のいずれか1に記載の溶液製剤。
[7]更に等張化剤を含む、[1]〜[6]のいずれか1に記載の溶液製剤。
[8]等張化剤が塩または糖である、[7]に記載の溶液製剤。
[9]等張化剤が非還元糖である、[8]に記載の溶液製剤。
[10]非還元糖がソルビトールである、[9]に記載の溶液製剤。
Claims (10)
- グルタミン酸またはその製薬学的に許容される塩、約0.5mg/mL以上約2.0mg/mL以下のポリソルベート80、および約50mg/mL以上約200mg/mL以下の抗体を含む、pHが約4.6〜約5.0である溶液製剤であって、該抗体が、配列番号1における27番目のQから474番目のKで表されるアミノ酸配列からなる重鎖、および配列番号2における23番目のAから235番目のCで表されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗体である、溶液製剤。
- 抗体濃度が約100mg/mL以上約120mg/mL以下である、請求項1に記載の溶液製剤。
- グルタミン酸またはその製薬学的に許容される塩がグルタミン酸ナトリウムである、請求項1に記載の溶液製剤。
- ポリソルベート80の濃度が約1.0mg/mLである、請求項1に記載の溶液製剤。
- pHが約4.75〜約4.8である、請求項1に記載の溶液製剤。
- pHが約4.75〜約4.8である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の溶液製剤。
- 更に等張化剤を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の溶液製剤。
- 等張化剤が塩または糖である、請求項7に記載の溶液製剤。
- 等張化剤が非還元糖である、請求項8に記載の溶液製剤。
- 非還元糖がソルビトールである、請求項9に記載の溶液製剤。
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