JP2015525762A - エタネルセプトの安定な水性製剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、エタネルセプトの長期的な貯蔵に適した安定化された水性エタネルセプト医薬組成物、これらの組成物の製造方法、投与方法およびこれを内包するキットを提供する。

Description

本発明は、エタネルセプトの長期的な貯蔵のために安定化された水性医薬組成物、この組成物の製造方法、これらの投与方法およびこれを内包するキットに関する。本発明は、安定化のためにアルギニンを必要としないエタネルセプト製剤を含む。
ポリペプチドは、しばしば、これらの使用前に貯蔵しておかなければならない。長期間貯蔵された場合、ポリペプチドは、溶液中では大抵不安定である（Ｍａｎｎｉｎｇら、１９８９年、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．６：９０３−９１８）。これらの貯蔵寿命を延長するために、乾燥、例えば凍結乾燥等、追加的な加工ステップが開発されてきた。しかしながら、凍結乾燥された医薬組成物は、使用の好都合さが減じている。
ポリペプチド安定性を改善するための典型的な行為は、製剤と共に元素の濃度を変更することにより実行でき、または賦形剤を加えて製剤を改質することにより実行できる（例えば、米国特許第５，５８０，８５６号および第６，１７１，５８６号を参照されたい。）。しかしながら、添加剤の使用は依然として、不活性ポリペプチドを生じさせ得る。更に、凍結乾燥の場合、再水和ステップは、例えば凝集または変性によりポリペプチドの不活性化を生じさせ得る（Ｈｏｒａら、１９９２年、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、９：３３−３６；Ｌｉｕら、１９９１年、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．、３７：１７７−１８４）。ポリペプチドの凝集は免疫原性を生じさせ得るため、望ましくない（Ｃｌｅｌａｎｄら、１９９３年、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ、１０：３０７−３７７；およびＲｏｂｂｉｎｓら、１９８７年、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、３６：８３８−８４５）。
ポリペプチド安定性を改善するための別の方法は、特定の濃度でＬ−アルギニンを使用することである（米国特許第７，６４８，７０２号）。
使用前にしばしば貯蔵されるポリペプチドの１つがエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｉｍｍｕｎｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）であり、エタネルセプトは、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に連結した７５キロダルトン（ｐ７５）のヒト腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）の細胞外リガンド結合部分からなる二量体型融合ポリペプチドである。エタネルセプトは、９３４個のアミノ酸からなり、大体１５０キロダルトンという見かけの分子量を有する（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、２００２年、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）。エタネルセプトのＦｃコンポーネントは、定常重鎖２（ＣＨ２）ドメイン、定常重鎖３（ＣＨ３）ドメインおよびヒンジ領域を内包するが、ヒトＩｇＧ１の定常重鎖１（ＣＨ１）ドメインは内包しない。Ｆｃドメインは、上述したドメインの１つまたはすべてを内包し得る。エタネルセプトは、通常は組換えＤＮＡ技術により、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）の哺乳類細胞発現系中で生成される。
米国特許第５，５８０，８５６号明細書 米国特許第６，１７１，５８６号明細書 米国特許第７，６４８，７０２号明細書
Ｍａｎｎｉｎｇら、１９８９年、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．６：９０３−９１８ Ｈｏｒａら、１９９２年、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、９：３３−３６ Ｌｉｕら、１９９１年、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．、３７：１７７−１８４ Ｃｌｅｌａｎｄら、１９９３年、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ、１０：３０７−３７７ Ｒｏｂｂｉｎｓら、１９８７年、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、３６：８３８−８４５ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、２００２年、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．
本発明は、その長期的な貯蔵を可能にする、エタネルセプトの新規で安定な液体製剤を提供する。
（発明の要旨）
一実施形態において、本発明は、エタネルセプトならびにエタネルセプトの不安定、凝集および／またはフラグメント化を阻害するための安定剤を含む、安定な水性医薬組成物を提供し、ここで、安定剤が、セリン、プロリンおよびグルタメートからなる群より選択される化合物を含む。好ましい実施形態において、安定剤はグルタメートを含む。
別の実施形態において、本発明は、エタネルセプトならびにエタネルセプトの不安定、凝集および／またはフラグメント化を阻害するための安定剤を含む、安定化された水性医薬組成物を提供し、ここで、安定剤が安定化金属イオンを含む。好ましい一実施形態において、金属イオンは、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびこれらの組合せからなる群より選択される。更により好ましい一実施形態において、カルシウム、マグネシウム、亜鉛は、それぞれ塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化亜鉛として提供される。塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムが、エタネルセプト用の安定剤として特に好ましい。
別の実施形態において、本発明は、エタネルセプトならびにエタネルセプトの不安定、凝集および／またはフラグメント化を阻害するための安定剤を含む、安定化された水性医薬組成物を提供し、ここで、安定剤が、メグルミン、マンノシルグリセレート、グルコシルグリセレート、マンノシルラクテート、マンノシルグリコレートおよびジグリセロールホスフェート等のイオン性ポリオール誘導体からなる群より選択される。この実施形態において、好ましい安定化されたエタネルセプトの水性製剤は、エタネルセプトならびに製剤中でのエタネルセプトの不安定、凝集およびフラグメント化を抑制するための安定化成分を含み、安定化成分が、（ａ）メグルミンから構成され、または（ｂ）スクロースと組み合わせたメグルミンから構成され、または（ｃ）塩化ナトリウムと組み合わせたメグルミンから構成され、または（ｄ）塩化ナトリウムおよびスクロースと組み合わせたメグルミンから構成される。
更に別の実施形態において、本発明は、約２５ｍｇ／ｍｌから約７５ｍｇ／ｍｌまでのエタネルセプトならびにエタネルセプトの不安定、凝集および／またはフラグメント化を阻害するための安定剤を含む、安定な水性製剤を提供し、ここで、安定剤が、糖およびポリオールの組合せを含む。好ましくは、糖はスクロースであり、ポリオールは、マンニトールおよびソルビトールからなる群より選択される。この実施形態の更なる態様において、糖はデキストロースであり、ポリオールは、マンニトールおよびソルビトールからなる群より選択される。この実施形態の特に好ましい例において、本発明は、スクロースおよびマンニトールの組合せがエタネルセプトモノマーの安定化を実現するために存在する、安定化されたエタネルセプト製剤を対象としている。
更なる実施形態において、本発明は、エタネルセプトの不安定、凝集および／またはフラグメント化を低減するように安定化された水性エタネルセプト製剤を提供し、製剤が約２５ｍｇ／ｍｌから約７５ｍｇ／ｍｌまでのエタネルセプトおよび１つ以上の安定剤を含み、ここで、安定剤が、（ｉ）塩化ナトリウムならびに（ｉｉ）スクロースまたはトレハロースと組み合わせた塩化ナトリウムならびに（ｉｉｉ）塩化ナトリウム、スクロースおよびトレハロースの組合せからなる群より選択される。
更に別の実施形態において、本発明は、エタネルセプトならびにエタネルセプトの不安定、凝集および／またはフラグメント化を阻害するための安定剤を含む、安定化された水性医薬組成物を提供し、ここで、安定剤が、キシリトールを含みまたはキシリトールおよびメグルミンの組合せを含む。
市販のエタネルセプトとは異なり、本発明者らは、本明細書中で説明および例示されたエタネルセプトの製剤実施形態のそれぞれは、所望ならばアルギニンを依然として加えてもよいが、長期的な安定化のためにアルギニンを必要としないという点が、驚異的であることを見出した。アルギニンを用いないで安定化されたエタネルセプト製剤を提供する能力は、安定化のためにアルギニンを必要とする現行の市販エタネルセプト製剤（すなわち、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））に比較してより低いコストで入手可能になり得るエタネルセプトの代替製剤を患者および医療供給者に提供することにより、医療制度に関した潜在的に顕著な利益を意味している。
本明細書中で使用されるとき、「不安定」という用語または同様の用語は、望ましくない種々の転換を貯蔵中に受けてしまうという、エタネルセプトモノマーの傾向を表す。このような転換は、本質的に無傷のエタネルセプトモノマーの複数のコピーが種々の非共有結合式吸引（例えば、静電気的相互作用）を介して相互に無作為に会合することになる、非常に高い分子量の凝集体の形成を含む。貯蔵中の望ましくない転換はまた、より小さなフラグメントおよび／またはオリゴマーへのエタネルセプトモノマーの分解も含み得る。理想的には、エタネルセプトの製剤は、貯蔵中にエタネルセプトモノマーの凝集体、オリゴマーおよび／またはフラグメントの形成を起こすという製剤の傾向を、可能な上限まで最小化すべきである。望ましくない凝集体またはフラグメントの形成を低減する能力から生じる重要な利益は、薬物の免疫原性の低減である。
上記で言及した実施形態のそれぞれは、場合によってアルギニンを含まないまたは本質的に含んでいない製剤中に提供され得る。「アルギニンを本質的に含んでいない」という用語は、アルギニンが、たとえ存在していたとしても製剤中のエタネルセプトモノマーの安定化に、安定化の観点から当業者がその存在を有益だと判断するほどには寄与していないことを意味するように意図されている。
これらの態様およびその他の態様は、様々な実施形態に関する下記の説明から明確になるが、これらにおける変更および修正は、本開示の新規な構想の趣旨および範囲から逸脱することなく影響され得る。
前述の概略的な説明と下記の詳細な説明は両方とも、主張されているように、例示的および説明的なものにすぎず、本発明の制限的なものではないと理解すべきである。
本発明の様々な実施形態が、ここで詳細に説明される。本明細書の中および請求項の全体で使用されるとき、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」の意味は、特に逆の記載がない限り、複数形への言及を含む。また、本明細書中で使用されるときおよび請求項を通して使用されるとき、「中の」の意味は、特に逆の記載がない限り、「中の」および「上の」を含む。更に、本明細書中で使用されている幾つかの用語は、以下でより具体的に規定されている。
定義
本明細書中で使用されている用語は一般に、本発明に関する文脈内および各用語が使用されている特定の文脈中において、当分野におけるこれらの通常の意味を有する。本発明を説明するために使用されている特定の用語は、本発明の説明に関する実務者に追加的な手引きを提供するために後述されており、または本明細書中の別の場所で説明されている。特定の用語に関する同義語が、提供されている。１つ以上の同義語についての詳述は、その他の同義語の使用を排除しない。本明細書中で論述した任意の用語の例を含めて、本明細書中のどこであっても例の使用は説明的なものにすぎず、本発明または例示された任意の用語の範囲および意味を決して限定しない。本発明は、本明細書中で与えられた様々な実施形態に限定されはしない。
逆の規定がない限り、本明細書中で使用されたすべての専門用語および科学用語は、本発明が属する分野における通常の技術の１つにより一般的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾している場合、定義を含めて本文書が規制する。
「およそ」、「約」または「大体」は一般に、所与の値または範囲の２０パーセント以内、１０パーセント以内、５、４、３、２または１パーセント以内を意味するものとする。与えられている数量は大体のものであり、「およそ」、「約」または「大体」という用語が、特に記載がなければ推定できることを意味する。
「エタネルセプト」または「エタネルセプトモノマー」または「モノマー」という用語は、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）と同義である。これは、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に連結した７５キロダルトン（ｐ７５）のヒト腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）の細胞外リガンド結合部分からなる二量体型融合ポリペプチドである、ポリペプチドを指す。これは、９３４個のアミノ酸からなり、大体１５０キロダルトンという見かけの分子量を有する。本出願の目的に関しては、「エタネルセプト」という用語はまた、ポリペプチドの機能に顕著に影響しないアミノ酸構造の小さな改質（アミノ酸の欠失、付加および／または置換を含める）を有するエタネルセプトも包摂する。「エタネルセプト」という用語は、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）のすべての形態および製剤を包摂しており、限定されはしないが濃縮製剤、既成注射製剤（ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、水、アルコールおよび／またはその他の成分によって戻される製剤等が挙げられる。
「メグルミン」という用語は、１−デオキシ−１−メチルアミノソルビトール、Ｎ−メチル−ｄ−グルカミンおよび１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールとしても知られた、化学式Ｈ３ＮＨＣＨ２（ＣＨＯＨ）４ＣＨ２ＯＨを有する化合物を指す。
「マンノシルグリセレート」、「マンノシルラクテート」、「マンノシルグリコレート」および「ジグリセロールホスフェート」という用語は、当分野において周知であり、これらの一般的に許容される意味を有する。下記の参考文献は、これらの化合物について幾らか詳細に説明している：Ｆａｒｉａら、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓ．２００８年、３４３：３０２５−３０３３；Ｂｏｒｇｅｓら、Ｅｘｔｒｅｍｏｐｈｉｌｅｓ ２００２年、６：２０９−２１６；Ｆａｒｉａら、ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ ２００３年、４：７３４−７４１；Ｓａｗａｎｇｗａｎら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｊ．２０１０年、５：１８７−１９１；およびＰａｉｓら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００９年、３９４：２３７−２５０。本出願は、これらの参考文献中に収載されているこれらの化合物に関する説明を参照により組み込む。「セリン」という用語は、コドンがＵＣＵ、ＵＣＣ、ＵＣＡ、ＵＣＧ、ＡＧＵおよびＡＧＣであるアミノ酸を指す。
「プロリン」という用語は、コドンがＣＣＵ、ＣＣＣ、ＣＣＡおよびＣＣＧであるα−アミノ酸を指す。
「グルタメート」という用語は、グルタミン酸（Ｇｌｕ）のカルボン酸アニオンまたは塩を指す。本出願の目的に関して、「グルタメート」という用語はまた、グルタミン酸自体も包摂する。
「糖」という用語は、単糖類、二糖類および多糖類を指す。糖の例には、限定されはしないが、スクロース、グルコース、デキストロース等が挙げられる。
「ポリオール」という用語は、複数のヒドロキシル基を含むアルコールを指す。ポリオールの例には、限定されはしないが、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。
「金属イオン」という用語は、正味の正電荷または負電荷を有する金属原子を指す。本出願に関しては、「金属イオン」という用語はまた、金属イオンの供給源も含めており、限定されはしないが金属塩が挙げられる。
「長期的な貯蔵」という用語は、医薬組成物が３ヶ月以上の間、６ヶ月以上の間、好ましくは１年間以上の間貯蔵され得ることを意味すると理解されている。長期的な貯蔵はまた、医薬組成物が、２〜８℃の液体として貯蔵されること、または、例えば−２０℃において冷凍されることもしくはより冷たくして冷凍されることを意味するとも理解されている。組成物が１回を超えて冷凍および融解され得ることもまた、想定されている。
長期的な貯蔵に関する「安定な」または「安定化された」という用語は、医薬組成物中に含有されたエタネルセプトが、貯蔵の開始における組成物の活性に対するその活性の２０％、またはより好ましくは１５％、または更により好ましくは１０％、最も好ましくは５％を超えて喪失しないことを意味すると理解されている。
「哺乳類」という用語は、限定されはしないがヒトを含める。
「医薬として許容される担体」という用語は、無毒性で固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料、製剤助剤、または、任意の慣例的な種類の賦形剤を指す。医薬として許容される担体は、採用された投薬量および濃度でレシピエントに対して無毒性であり、製剤のその他の成分と適合性である。
「組成物」という用語は、当分野において慣例的であり治療目的、診断目的または予防目的での対象内への投与に適した、医薬として許容される担体または賦形剤等の担体を通常は含有する混合物を指す。組成物は、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドが細胞中または培養媒体中に存在する、細胞培養物を含み得る。例えば、経口投与用の組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放性製剤、口腔用リンス液または散剤を形成し得る。
「医薬組成物」および「製剤」という用語は、互換可能に使用される。
「処置」という用語は、哺乳類における疾患用の治療薬の任意の投与または施用を指し、例えば、退縮を起こすことまたは喪失した、欠如したもしくは欠損した機能を回復もしくは修復することまたは非効率的なプロセスを刺激することにより疾患を阻害すること、その進行を停止させること、疾患を軽減することを含める。この用語は、所望される薬理学的効果および／または生理学的効果を得ることを含み、哺乳類における病理学的な状態または障害のあらゆる処置を包含する。上記効果は、障害もしくはその症状を完全もしくは部分的に予防する観点から予防的であり得、ならびに／または、障害および／もしくは障害に起因し得る悪影響に対する部分的または完全な治癒の観点から治療的であり得る。上記効果は、（１）障害にかかりやすくなっている恐れがあるが症候性にはまだなっていない対象内で、障害が発生または再発するのを予防すること、（２）障害を阻害すること、例えばその進行を停止させること、（３）例えば、喪失した、欠如したもしくは欠損した機能を回復もしくは修復することまたは非効率的なプロセスを刺激することにより障害またはその症状の退縮を起こすこと等、障害または少なくともその付随症状を停止または終結させ、その結果、宿主が障害またはその症状にもはや苦しまなくすること、または（４）障害またはそれに伴う症状を軽減すること、緩和することまたは改善することを含み、ここで、改善することは、炎症、疼痛および／または腫瘍サイズ等のパラメータの規模の低減を少なくとも指すために広義の意味で使用される。
「疾患」という用語は、医療介入を必要とするまたは医療介入が望ましくなる任意の状態、感染、障害または症候群を指す。このような医療介入は、処置、診断および／または予防を含み得る。
「治療的有効量」という用語は、生きた対象に投与された場合、生きた対象に所望の効果をもたらす量を指す。例えば、生きた対象への投与に関する本発明のポリペプチドの有効量は、インテグリンαｖβ３介在疾患を予防および／または処置する量である。正確な量は処置の目的に依存し、当業者ならば公知の技術を用いて確認することができる。当分野で公知なように、局所的送達に対した全身的送達の調節、年齢、体重、全体的健康感、性別、食事、投与時間、薬物の相互作用および状態の重症度が必要であり得、当業者ならば通例の実験により確認することができる。
本発明の実施形態
エタネルセプトの水性製剤および凍結乾燥製剤を含めるエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））を含有する医薬組成物が長期的に貯蔵された場合、エタネルセプトの活性は、凝集によるエタネルセプトモノマーの不安定および／またはフラグメントおよびオリゴマーの形成を含める分解のため、喪失し得るまたは低下し得る。したがって、本発明は、エタネルセプトの安定で長期的な貯蔵を可能にし、その結果、エタネルセプトが液体状態または冷凍状態のいずれかでの貯蔵の間安定になる、エタネルセプトの水性製剤の幾つかの実施形態を提供する。提供される製剤には、限定されはしないが、アルギニンを含有せず再水和等の余分なステップを全く必要としない製剤が挙げられる。
これらの実施形態は、以下でより詳細に説明される。
エタネルセプト
本発明の組成物のすべては、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））を含む。本出願の背景技術の部分で説明したように、エタネルセプトは、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に連結した７５キロダルトン（ｐ７５）のヒト腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）の細胞外リガンド結合部分からなる二量体型融合ポリペプチドである。エタネルセプトは、９３４個のアミノ酸からなる。エタネルセプトのＦｃコンポーネントは、ヒトＩｇＧ１の定常重鎖２（ＣＨ２）ドメイン、定常重鎖３（ＣＨ３）ドメインおよびヒンジ領域を内包する。Ｆｃドメインは、上述したドメインの１つまたはすべてを内包し得る。
本医薬組成物中での貯蔵に適したエタネルセプトは、抗体の場合におけるハイブリドーマ等、エタネルセプトを発現する生きた宿主細胞により生成することができ、または、融合ポリペプチドまたは抗体の場合におけるポリペプチドを生成するように遺伝子操作された宿主細胞により生成することができる。細胞を遺伝子操作してポリペプチドを生成する方法は、当分野では周知である。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ら、ｅｄｓ．（１９９０年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を参照されたい。このような方法は、ポリペプチドの発現をコードして可能にする核酸を、生きた宿主細胞中に導入することを含む。これらの宿主細胞は、培養物中で増殖された細菌細胞、真菌細胞、または好ましくは動物細胞であり得る。細菌宿主細胞には、限定されはしないが、エスケリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）細胞が挙げられる。適切なＥ．コリ株の例には、ＨＢ１０１、ＤＨ５．α、ＧＭ２９２９、ＪＭ１０９、ＫＷ２５１、ＮＭ５３８、ＮＭ５３９、および、外来ＤＮＡを開裂することがない任意のＥ．コリ株が挙げられる。使用することができる真菌宿主細胞には、限定されはしないが、サッカロマイセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）細胞、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）細胞およびアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）細胞が挙げられる。使用可能な動物細胞系の幾つかの例は、ＣＨＯ、ＶＥＲＯ、ＢＨＫ、ＨｅＬａ、Ｃｏｓ、ＭＤＣＫ、２９３、３Ｔ３およびＷ１３８である。新しい動物細胞系は、当業者に周知の方法を用いて（例えば、転換、ウイルス感染および／または淘汰により）確立され得る。場合によって、エタネルセプトは、宿主細胞により媒体中に分泌され得る。
発現したエタネルセプトの精製は、任意の標準法により実施することができる。エタネルセプトが細胞内に生成された場合、粒状残屑は、例えば遠心分離または限外濾過により除去される。エタネルセプトが媒体中に分泌された場合、このような発現系からの上清は、最初に、標準的なポリペプチド濃縮用フィルターを用いて濃縮することができる。プロテアーゼ阻害薬もまた、蛋白質分解を阻害するために加えられ得るし、抗生物質が、微生物の増殖を予防するために含まれ得る。
エタネルセプトは、例えば、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析およびアフィニティークロマトグラフィー、ならびに、限定されはしないがプロテインＡクロマトグラフィー、イオン交換カラムによる分画、エタノール沈殿、逆相ＨＰＬＣ、シリカによるクロマトグラフィー、ヘパリンＳＥＰＨＡＲＯＳＥＴ（登録商標）によるクロマトグラフィー、アニオン交換またはカチオン交換樹脂クロマトグラフィー（ポリアスパラギン酸カラム等）、クロマトフォーカシング（ｃｈｒｏｍａｔｏｆｏｃｕｓｉｎｇ）、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび硫酸アンモニウム沈殿が挙げられる公知の精製技術または未発見の精製技術の任意の組合せを用いて、精製することができる。
Ｉ．セリン、プロリンまたはグルタメートによって安定化されたエタネルセプト
一実施形態において、本発明は、エタネルセプトならびにエタネルセプトの不安定、凝集および／またはフラグメント化を阻害するための安定剤を含む、安定な水性医薬組成物を提供し、ここで、安定剤が、セリン、プロリンおよびグルタメートからなる群より選択される化合物を含む。好ましい実施形態において、安定剤はグルタメートを含む。
本発明に関するいかなる特定の理論にも拘束されることは意図していないが、セリン、プロリンおよびグルタメートが安定剤として作用して、望ましくない三元複合体または四元複合体に会合するというエタネルセプトの傾向を低減し、したがって、エタネルセプトの凝集を低減すると考えられている。凝集の低減は、長期間、例えば２年間以上続くと考えられている。セリン、プロリンおよびグルタメートは、タンパク質の表面から排除されて正味の配座安定化をもたらすため、エタネルセプトを含有する水性医薬組成物を安定化することができると考えられている。セリン、プロリンおよび／またはグルタメートの安定化効果は、限定されはしないが、モノマーを含有する製剤中でのエタネルセプトモノマーの凝集の低減という利益を含む。
本発明の医薬組成物は、精製されたエタネルセプトを安定剤と組み合わせることにより調製できる。更に、緩衝液、緊張性調整剤および更なる賦形剤およびその他の一般的に使用される不活性成分が、必要に応じて加えられ得る。簡潔性のために、これらは、本明細書において後でより完全に論述される。当業者ならば、組成物中に含まれることになる様々なコンポーネントを組み合わせることは、任意の適当な順番で行うことができることを理解している。例えば、緩衝液は最初、中間または最後に加えることができ、緊張性調整剤も最初、中間または最後に加えることができる。当業者ならば、これらの化学物質の幾つかは、特定の組合せにおいて不適合性であり得、したがって、同様の特性を有する相異なる化学物質により容易に置換されるが、適切な混合物中では適合性であることもまた理解している。
好ましい実施形態において、提供される製剤中でのセリン、プロリンまたはグルタメート安定剤の濃度は、好ましくは最大約１５０ｍＭである。
セリン、プロリンおよびグルタメートは、販売業者から入手することができる。
安定剤がグルタメートを含む実施形態において、本発明の製剤は、約２５から約５０ｍｇ／ｍｌまでのエタネルセプト、最大１５０ｍＭのグルタメート、約６ｗｔ％未満のスクロース、場合によって最大約１００ｍＭのＮａＣｌ、約１から約３０ｍＭまでのリン酸ナトリウムを含み得、ここで、製剤がｐＨ６．０から約ｐＨ７．０まで、より好ましくは約６．０から約６．６まで、最も好ましくは約６．３から約６．５の間を有する。
安定剤がセリンを含む実施形態において、本発明の製剤は、約２５から約５０ｍｇ／ｍｌまでのエタネルセプト、約１５０ｍＭ未満のセリン、約０．５から約３ｗｔ％までのスクロース、約１から約３０ｍＭまでのリン酸ナトリウムを含み得、ここで、製剤がｐＨ６．０から約ｐＨ７．０まで、より好ましくは約６．０から約６．６まで、最も好ましくは約６．３から約６．５の間を有する。
安定剤がプロリンを含む実施形態において、本発明の製剤は、約２５から約５０ｍｇ／ｍｌまでのエタネルセプト、約１５０ｍＭ未満のプロリン、約０．５から約３ｗｔ％までのスクロース、約１から約３０ｍＭまでのリン酸ナトリウム、約１５から約１００ｍＭまでのＮａＣｌを含み得、ここで、製剤がｐＨ６．０から約ｐＨ７．０まで、より好ましくは約６．０から約６．６まで、最も好ましくは約６．３から約６．５の間を有する。
セリン、プロリンまたはグルタメートを含む本発明によるエタネルセプト製剤は、好ましくは、約８０ｗｔ％から約９５ｗｔ％までのモノマー含量、約４ｗｔ％未満の凝集体含量および約８ｗｔ％未満のフラグメント３含量の、Ｔ２におけるＳＥＣ分析を特徴とする。
安定化のためのセリン、プロリンまたはグルタメートを含有する製剤中では、製剤は、より好ましくは、
（ａ）約９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６または９７ｗｔ％超のモノマー含量および約３、２または１ｗｔ％未満の凝集体含量の、Ｔ４におけるＳＥＣ分析、ならびに、
（ｂ）ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約３、２または１ｗｔ％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が８０、８１、８２、８３、８４または８５ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が約２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４または１３ｗｔ％未満である、Ｔ２におけるＨＩＣ分析、ならびに、
（ｃ）ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約３、２または１ｗｔ％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が８０、８１、８２、８３、８４または８５ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４または１３ｗｔ％未満である、Ｔ４におけるＨＩＣ分析
を特徴とする。
「ＳＥＣ」、「Ｔ２」 「Ｔ４」 「ＨＩＣ」 「モノマー含量」 「凝集体」および「フラグメント３」 「ピーク１」、「ピーク２」および「ピーク３」という用語は、以下の実施例において規定されている。
安定化のためのセリン、プロリンまたはグルタメートを含有する特に好ましい製剤中では、好ましくは、ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約１％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が約９５ｗｔ％超であり、最も好ましくは約９９ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が約１ｗｔ％未満である、Ｔ４またはＴ２におけるＨＩＣ分析を有することを特徴とする。
エタネルセプトの安定化のためにセリン、プロリンおよび／またはグルタメートを用いる更に好ましい製剤が、約５０ｍｇ／ｍｌのエタネルセプト、約１５０ｍＭ未満のセリン、プロリンまたはグルタメート、最も好ましくはグルタメート、約０から３％までのスクロース、約１から３０ｍＭまでのホスフェート緩衝液を含み、約６．０から６．６までのｐＨを有し、約９７ｗｔ％超のモノマー含量および約１ｗｔ％未満の凝集体含量の、Ｔ４におけるＳＥＣ分析、ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約３ｗｔ％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が約８２ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が約１５ｗｔ％未満である、Ｔ２におけるＨＩＣ分析、ならびに、ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約２ｗｔ％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が約８４ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が約１３ｗｔ％未満である、Ｔ４におけるＨＩＣ分析を特徴とする。
更に好ましいグルタメートにより安定化されたエタネルセプト製剤が、約５０ｍｇ／ｍｌのエタネルセプト、約１２０ｍＭのグルタメート、約１％のスクロースおよび約２５ｍＭのホスフェートを含み、約６．３から約６．５までのｐＨを有し、上記で言及したＳＥＣ分析特性およびＨＩＣ分析特性を示す。
本発明はアルギニンの使用を排除しないが、安定化のためのセリン、プロリンおよび／またはグルタメートを含む本発明によるエタネルセプト製剤は、好ましくは、アルギニンを含まないまたは本質的に含んでいない。
ＩＩ．金属イオンによって安定化されたエタネルセプト
別の実施形態において、本発明は、エタネルセプトならびにエタネルセプトの不安定、凝集および／またはフラグメント化を阻害するための安定剤を含む、安定化された水性医薬組成物を提供し、ここで、安定剤が安定化金属イオンを含む。
カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛等の金属イオンは、望ましくない三元複合体または四元複合体に会合するというエタネルセプトの傾向を低減し、したがって、エタネルセプトの凝集を低減すると考えられている。凝集の低減は、長期間、例えば２年間以上続くと考えられている。特定の理論に拘束されることを望むわけではないが、金属イオンは、リガンドの正しい幾何形状が発生する天然状態に金属が結合し得るため、エタネルセプトを含有する水性医薬組成物を安定化することができると考えられている。こうすることで、天然状態の正味の安定化がある。一旦蛋白質がアンフォールドしたら、結合部位が失われ、変性状態は、自由エネルギーの観点から相対的に影響されない。その結果が、配座の正味の安定化であり、改善された長期的な貯蔵につながる。更に、金属結合もまた、蛋白質のコロイド安定性を改善して、減少した凝集および増大した溶解度につながり得る。金属イオンの安定化効果は、凝集体の低減に限定され得ないが、製剤中のエタネルセプトモノマーの不安定のその他の態様もまた取り扱う。
好ましい一実施形態において、金属イオンは、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびこれらの組合せからなる群より選択される。更により好ましい一実施形態において、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛は、それぞれ塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化亜鉛として提供される。
本発明の医薬組成物は、精製されたエタネルセプトを金属イオンと組み合わせることにより調製できる。更に、緩衝液、緊張性調整剤および更なる賦形剤およびその他の一般的に使用される不活性成分が、必要に応じて加えられ得る。簡潔性のために、これらは、本明細書において後でより完全に論述される。当業者ならば、組成物中に含まれることになる様々なコンポーネントを組み合わせることは、任意の適切な順番で行うことができることを理解している。例えば、緩衝液は最初、中間または最後に加えることができ、緊張性調整剤も最初、中間または最後に加えることができる。当業者ならば、これらの化学物質の幾つかは、特定の組合せにおいて不適合性であり得、したがって、同様の特性を有する相異なる化学物質により容易に置換されるが、適切な混合物中では適合性であることもまた理解している。
好ましい一実施形態において、提供される製剤中での金属イオンの濃度は、好ましくは約１ｍＭから０．５Ｍの間であり、より好ましくは約１ｍＭから約１００ｍＭまでであり、より好ましくは約２ｍＭから約２０ｍＭまでであり、更により好ましくは約２ｍＭから１０ｍＭまでである。
金属イオンの供給源は、販売業者から入手することができる。
安定化のために塩化カルシウムを用いる一実施形態において、本発明のエタネルセプト製剤が、約２５から約５０ｍｇ／ｍｌまでのエタネルセプト、最大約５ｍＭの塩化カルシウム、場合によって約０．５から６ｗｔ％までのスクロースまたはトレハロース、場合によって約０から１００ｍＭまでのＮａＣｌ、場合によって最大約１０ｍＭのキシリトール、約１から約３０ｍＭまでのリン酸ナトリウムを含み、ここで、組成物が約６．０から約ｐＨ７．０までの、より好ましくは約６．０から約６．６までの、最も好ましくは約６．３から約６．５までのｐＨを有する。
安定化のために塩化マグネシウムを用いる一実施形態において、本発明のエタネルセプト製剤が、約２５から約５０ｍｇ／ｍｌまでのエタネルセプト、約１ｍＭから約２０ｍＭまでの塩化マグネシウム、場合によって最大約６ｗｔ％のスクロース、約２５から１５０ｍＭまでのＮａＣｌ、約１から約３０ｍＭまでのリン酸ナトリウムを含み、ここで、組成物が約６．０から約ｐＨ７．０までの、より好ましくは約６．０から約６．６までの、最も好ましくは約６．３から約６．５までのｐＨを有する。
金属イオンによって安定化された組成物は、好ましくは、約８０ｗｔ％から約９５ｗｔ％までのモノマー含量の、Ｔ２におけるＳＥＣ分析、約４ｗｔ％未満の凝集体含量の、Ｔ２におけるＳＥＣ分析、および約８ｗｔ％未満のフラグメント３含量の、Ｔ２におけるＳＥＣ分析を有するとしてみなされる。
より好ましくは本発明による安定化金属イオンを含むエタネルセプト製剤が、
（ａ）約９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６または９７ｗｔ％超のモノマー含量および約３、２または１ｗｔ％未満の凝集体含量の、Ｔ４におけるＳＥＣ分析、ならびに、
（ｂ）ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約３、２または１ｗｔ％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が８０、８１、８２、８３、８４または８５ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が約２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４または１３ｗｔ％未満である、Ｔ２におけるＨＩＣ分析、ならびに、
（ｃ）ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約３、２または１ｗｔ％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が８０、８１、８２、８３、８４または８５ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４または１３ｗｔ％未満である、Ｔ４におけるＨＩＣ分析
を特徴とする。
安定化のために金属イオンを含有する本発明のエタネルセプト製剤は、より好ましくは、ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約１％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が約９５ｗｔ％超であり、最も好ましくは約９９ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が約１ｗｔ％未満である、Ｔ４またはＴ２におけるＨＩＣ分析を有することを特徴とする。
「ＳＥＣ」、「Ｔ２」 「Ｔ４」 「ＨＩＣ」 「モノマー含量」 「凝集体」および「フラグメント３」 「ピーク１」、「ピーク２」および「ピーク３」という用語は、以下の実施例において規定されている。
塩化カルシウムによって安定化された好ましいエタネルセプト製剤が、約５０ｍｇ／ｍｌのエタネルセプト、１から５ｍＭまでの塩化カルシウム、約１から３０ｍＭまでのリン酸ナトリウム、約０から１００ｍＭまでのＮａＣｌ、約０．５から５％までのスクロースまたはトレハロースまたはこれらの組合せを含み、ここで、組成物が約６．０から６．６までのｐＨを有し、約９７ｗｔ％超のモノマー含量および約１ｗｔ％未満の凝集体含量の、Ｔ４におけるＳＥＣ分析、ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約４ｗｔ％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が約８２ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が約１５ｗｔ％未満である、Ｔ２におけるＨＩＣ分析、ならびに、ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約２ｗｔ％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が約８５ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が約１３ｗｔ％未満である、Ｔ４におけるＨＩＣ分析を特徴とする。
塩化マグネシウムによって安定化された好ましいエタネルセプト製剤が、約１から約２０ｍＭまでの塩化マグネシウム、場合によって最大約６ｗｔ％のスクロース、約２５から１５０ｍＭまでのＮａＣｌ、約１から約３０ｍＭまでのリン酸ナトリウムを含み、ここで、組成物が約６．０から６．６までのｐＨを有し、組成物が、約９７ｗｔ％超のモノマー含量および約１ｗｔ％未満の凝集体含量の、Ｔ４におけるＳＥＣ分析、ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約４ｗｔ％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が約８５ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が約１４ｗｔ％未満である、Ｔ２におけるＨＩＣ分析、ならびに、ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約２ｗｔ％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が約８５ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が約１４ｗｔ％未満である、Ｔ４におけるＨＩＣ分析を特徴とする。
安定化のために塩化カルシウムを用いる本発明の特に好ましい実施形態において、上記で言及した分析特性を有する安定化されたエタネルセプト製剤が、約５０ｍｇ／ｍｌのエタネルセプト、約２ｍＭの塩化カルシウム、約１５ｍＭのリン酸ナトリウム、約７５ｍＭの塩化ナトリウムおよび約３ｗｔ％のスクロースを含み、ここで、製剤が約６．３から６．５までのｐＨを有する。
安定化のために塩化マグネシウムを用いる本発明の更なる好ましい一実施形態において、上記で言及した分析特性を有する安定化されたエタネルセプト製剤が、約５０ｍｇ／ｍｌのエタネルセプト、約１０ｍＭの塩化マグネシウム、約１５ｍＭのリン酸ナトリウム、約７５ｍＭの塩化ナトリウムおよび約３ｗｔ％のスクロースを含み、約６．３から６．５までのｐＨを有する。
「ＳＥＣ」、「Ｔ２」 「Ｔ４」 「ＨＩＣ」 「モノマー含量」 「凝集体」および「フラグメント３」 「ピーク１」、「ピーク２」および「ピーク３」という用語は、以下の実施例において規定されている。
本発明による安定化金属イオンの使用はアルギニンの使用を排除しないが、本発明による安定化用の金属イオンを含むエタネルセプト製剤は、好ましくは、アルギニンを含まないまたは本質的に含んでいない。
ＩＩＩ．イオン性ポリオール誘導体賦形剤によって安定化されたエタネルセプト
別の実施形態において、本発明は、エタネルセプトおよびイオン性ポリオール誘導体賦形剤を含む、安定な水性製剤を提供し、ここで、賦形剤が、メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、マンノシルグリセレート、グルコシルグリセレート、マンノシルラクテート、マンノシルグリコレートおよびジグリセロールホスフェートからなる群より選択される。
好ましくは、この実施形態または態様において、本発明は、エタネルセプトならびに製剤中でのエタネルセプトの不安定、凝集およびフラグメント化を抑制するための安定化成分を含む、安定化されたエタネルセプトの水性製剤であり、安定化成分が（ａ）メグルミンから構成され、または（ｂ）スクロースと組み合わせたメグルミンから構成され、または（ｃ）塩化ナトリウムと組み合わせたメグルミンから構成され、または（ｄ）塩化ナトリウムおよびスクロースと組み合わせたメグルミンから構成される。
メグルミンは、小分子賦形剤として一般的に使用される。本発明者らは、ここで驚くべきことに、メグルミンもまたエタネルセプト等の大型タンパク質を含有する水性医薬組成物を安定化できることを見出した。
メグルミンは、望ましくない三元複合体または四元複合体に会合するというエタネルセプトの傾向を低減し、したがって、エタネルセプトの凝集を低減すると考えられている。凝集の低減は、長期間、例えば２年間以上続くと考えられている。特定の理論に拘束されることを望むわけではないが、メグルミンは、３つの相異なる機構の組合せにより、エタネルセプトを含有する水性医薬組成物を安定化することができると考えられている。第一に、メグルミンは、マンニトール、スクロースおよびソルビトールが配座安定性を増大させるのと同じ様式で、排除された溶質として作用し得る。第二に、帯電した溶質は、コロイド安定性を改変し、これにより自己会合傾向を低減し、これにより凝集を遅らせることができる。第三に、中性のｐＨ付近に帯電しているこれらのイオン性ポリオール誘導体は、アルギニンがそうするのと同様に、凝集体を潜在的に再可溶化する塩溶剤として作用し得る。メグルミンの安定化効果は、凝集体の低減に限定されないが、モノマーを含有する製剤中のエタネルセプトモノマーの安定化のその他の態様を含み得る。
本発明の医薬組成物は、精製されたエタネルセプトおよびイオン性ポリオール誘導体、好ましくはメグルミンを組み合わせることにより調製できる。更に、緩衝液、緊張性調整剤および更なる賦形剤およびその他の一般的に使用される不活性成分が、必要に応じて加えられ得る。簡潔性のために、これらは、本明細書において後でより完全に論述される。当業者ならば、組成物中に含まれることになる様々なコンポーネントを組み合わせることは、任意の適当な順番で行うことができることを理解している。例えば、緩衝液は最初、中間または最後に加えることができ、緊張性調整剤も最初、中間または最後に加えることができる。当業者ならば、これらの化学物質の幾つかは、特定の組合せにおいて不適合性であり得、したがって、同様の特性を有する相異なる化学物質により容易に置換されるが、適切な混合物中では適合性であることもまた理解している。
好ましい実施形態において、提供される製剤中でのメグルミンの濃度は、好ましくは約０．１％（ｗ／ｖ）から４０％（ｗ／ｖ）の間であり、より好ましくは約１％から約２０％までであり、より好ましくは約２％から約１０％までであり、更により好ましくは約２％から約５％までである。
メグルミンは、販売業者から入手することができる。
好ましい実施形態は、約２５から約７５ｍｇ／ｍｌまでのエタネルセプト、約１〜３０ｍＭのリン酸ナトリウム、最大約１０％のメグルミン、場合によって最大約５ｗｔ％のスクロースおよび場合によって最大約１００ｍＭの塩化ナトリウムを含み、ここで、組成物が約６．０から７．０までの、好ましくは約６．０から約６．６までの、最も好ましくは約６．３から約６．５までのｐＨを有する。
メグルミンにより安定化されたエタネルセプト組成物は、好ましくは、モノマー含量が約８５ｗｔ％超であり、凝集体含量が約３ｗｔ％未満であり、フラグメント３含量が約８ｗｔ％未満である、Ｔ２におけるＳＥＣ分析を特徴とする。
メグルミン等のイオン性ポリオール誘導体が安定化のために存在するより好ましいエタネルセプトの製剤は、
（ａ）約９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６または９７ｗｔ％超のモノマー含量および約３ｗｔ％未満、２ｗｔ％未満または１ｗｔ％未満の凝集体含量の、Ｔ４におけるＳＥＣ分析、ならびに、
（ｂ）ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約４、３、２または１ｗｔ％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が８０、８１、８２、８３、８４または８５ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が約２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４または１３ｗｔ％未満である、Ｔ２におけるＨＩＣ分析、ならびに、
（ｃ）ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約３、２または１ｗｔ％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が８０、８１、８２、８３、８４または８５ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４または１３ｗｔ％未満である、Ｔ４におけるＨＩＣ分析
を特徴とする、製剤である。
メグルミンによって安定化された特に好ましいエタネルセプト製剤は、ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約１％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が約９９ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が約１ｗｔ％未満である、Ｔ４またはＴ２におけるＨＩＣ分析を特徴とする。
「ＳＥＣ」、「Ｔ２」 「Ｔ４」 「ＨＩＣ」 「モノマー含量」 「凝集体」および「フラグメント３」 「ピーク１」、「ピーク２」および「ピーク３」という用語は、以下の実施例において規定されている。
その他の実施形態において、メグルミンは、製剤中で（約０．１％から約４０％までにおいて）、マンノシルグリセレート、グルコシルグリセレート、マンノシルラクテート、マンノシルグリコレートおよびジグリセロールホスフェート等、ソルビトール、グリセロールまたはマンニトールの別のイオン性ポリオール誘導体によって置きかえることができる。
アルギニンを含まず上述した分析特性を示す、好ましいメグルミンにより安定化されたエタネルセプト製剤は、約２５から約７５ｍｇ／ｍｌまでのエタネルセプト、約０．５ｗｔ％のメグルミン、約２５ｍＭのホスフェート、約１％のスクロースおよび約１００ｍＭの塩化ナトリウムを含む。
アルギニンを含まず上述した分析特性を示す、更に好ましいメグルミンにより安定化されたエタネルセプト製剤は、約５０ｍｇ／ｍｌのエタネルセプト、約５ｗｔ％のメグルミン、約２５ｍＭのホスフェートを含む。
本発明はアルギニンの使用を排除しないが、安定化のためのメグルミン等のイオン性ポリオール誘導体を含む本発明によるエタネルセプト製剤は、好ましくは、アルギニンを含まないまたは本質的に含んでいない。
ＩＶ．糖およびポリオールの組合せによって安定化されたエタネルセプト
更に別の実施形態において、本発明は、エタネルセプト、糖およびポリオールを含む、安定な水性製剤を提供する。
糖およびポリオールの組合せは、望ましくない三元複合体または四元複合体に会合するというエタネルセプトの傾向を低減し、したがって、エタネルセプトの凝集を低減すると考えられている。凝集の低減は、長期間、例えば２年間以上続くと考えられている。したがって、糖およびポリオールの組合せは、エタネルセプトを含有する水性医薬組成物を安定化することができると考えられている。特定の理論に拘束されることを望むわけではないが、糖およびポリオールの組合せは、排除された溶質が平均するとタンパク質の表面ではなくバルクの中に存在するとはいえ、糖／ポリオールとタンパク質との相互作用があるため、エタネルセプトを安定化するという目的に関して相乗的であると考えられている。こうした相互作用は、おそらくは、糖とより小さなポリオールとでは異なる。更に、高濃度において、これら２つの添加剤は、他方の熱力学的活性を改変し、これにより、個別の各コンポーネントについて観察されるものと異なる溶液挙動につながる。後で更に論述されるように、アミンがポリオールの代わりに用いられ得る。
本発明の医薬組成物は、精製されたエタネルセプト、糖およびポリオールを組み合わせることにより調製できる。更に、緩衝液、緊張性調整剤および更なる賦形剤およびその他の一般的に使用される不活性成分が、必要に応じて加えられ得る。簡潔性のために、これらは、本明細書において後でより完全に論述される。当業者ならば、組成物中に含まれることになる様々なコンポーネントを組み合わせることは、任意の適当な順番で行うことができることを理解している。例えば、緩衝液は最初、中間または最後に加えることができ、緊張性調整剤も最初、中間または最後に加えることができる。当業者ならば、これらの化学物質の幾つかは、特定の組合せにおいて不適合性であり得、したがって、同様の特性を有する相異なる化学物質により容易に置換されるが、適切な混合物中では適合性であることもまた理解している。
一部の実施形態において、糖およびポリオールは、２つの金属がいずれの金属によっても示されない特性を有する合金を形成するのと同じ様式で、共同して作用し得る。同じ手法は、プロリン、セリンまたはグルタメート等のアミノ酸を糖と一緒に使用して、いずれかの賦形剤が独力で提供し得るものより良好な安定性プロファイルを実現することにつながると理解すべきである。合金中での糖とポリオール（またはアミノ酸）との好ましい比は、５：１から１：５の間であると考えられている。
最も好ましい糖は、スクロース、トレハロース、ラクトース、ラフィノースおよびマルトースであると考えられている。
最も好ましいポリオールは、ソルビトール、マンニトール、グリセロールおよびプロピレングリコールであると考えられている。
好ましいアミノ酸は、プロリン、セリン、トレオニンおよびグルタメートであると考えられている。
好ましい実施形態において、提供される製剤中での糖の濃度は、好ましくは約０．１％（ｗ／ｖ）から４０％の間であり、より好ましくは約１％から約２０％までであり、より好ましくは約２％から約１０％までであり、更により好ましくは約５％から９％までである。
好ましい実施形態において、提供される製剤中でのポリオールの濃度は、好ましくは約０．１％から３０％の間であり、より好ましくは約１％から約１０％までであり、更により好ましくは約２％から約５％までである。
糖およびポリオールは、販売業者から入手することができる。
一実施形態において、本発明の製剤は、約ｐＨ６．３から約ｐＨ７．０までにおいて、約２５から約７５ｍｇ／ｍｌまでのエタネルセプト、約１％から約１０％までのスクロース、約１％から約５％までのマンニトール、約１０ｍＭから約５０ｍＭまでのリン酸ナトリウムおよび約０ｍＭから約１００ｍＭまでのＮａＣｌを含む。
別の実施形態において、スクロースは、製剤中で（約１％から約１０％までにおいて）、トレハロース等の別の糖によって置きかえることができる。更に別の実施形態において、マンニトールは、製剤中で（約１％から約５％までにおいて）、ソルビトール等の別のポリオールによって置きかえることができる。
本発明はアルギニンの使用を排除しないが、安定化のための糖およびポリオール（またはアミノ酸）を含むエタネルセプト製剤は、好ましくは、アルギニンを含まないまたは本質的に含んでいない。
Ｖ．キシリトールによって安定化されたエタネルセプト
更に別の実施形態において、本発明は、エタネルセプトならびにエタネルセプトの不安定、凝集および／またはフラグメント化を阻害するための安定剤を含む、安定化された水性医薬組成物を提供し、ここで、安定剤が、キシリトールを含みまたはキシリトールおよびメグルミンの組合せを含む。
いかなる特定の理論にも拘束されることを望んでいないが、キシリトールは、望ましくない三元複合体または四元複合体に会合するというエタネルセプトの傾向を低減し、したがって、エタネルセプトの凝集を低減すると考えられている。凝集の低減は、長期間、例えば２年間以上続くと考えられている。キシリトールの安定化効果は、凝集体の低減に限定されないが、モノマーを含有する製剤中のエタネルセプトモノマーの安定化のその他の態様を含み得る。
安定化のためのキシリトールを組み込んでいる安定化された好ましいエタネルセプト製剤は、キシリトールおよびメグルミンの組合せによって実現される、エタネルセプト製剤である。
本発明の医薬組成物は、精製されたエタネルセプトおよびキシリトールまたはメグルミンと組み合わせたキシリトールを組み合わせることにより調製できる。更に、緩衝液、緊張性調整剤および更なる賦形剤およびその他の一般的に使用される不活性成分が、必要に応じて加えられ得る。簡潔性のために、これらは、本明細書において後でより完全に論述される。当業者ならば、組成物中に含まれることになる様々なコンポーネントを組み合わせることは、任意の適当な順番で行うことができることを理解している。例えば、緩衝液は最初、中間または最後に加えることができ、緊張性調整剤も最初、中間または最後に加えることができる。当業者ならば、これらの化学物質の幾つかは、特定の組合せにおいて不適合性であり得、したがって、同様の特性を有する相異なる化学物質により容易に置換されるが、適切な混合物中では適合性であることもまた理解している。
キシリトールにより安定化された本発明のエタネルセプト製剤は、約２５ｍｇ／ｍｌから７５ｍｇ／ｍｌまでのエタネルセプト、約１〜１０ｗｔ％のキシリトール、約１から３０ｍＭまでのリン酸ナトリウム、場合によって最大約５ｗｔ％のメグルミン、場合によって最大約５ｍＭのＮａＣｌおよび場合によって最大約５ｗｔ％のスクロースを含み得る。
メグルミン、塩化ナトリウムおよびスクロースを更に含有するキシリトールにより安定化されたエタネルセプト製剤は、キシリトールに加えて、約１〜３ｍＭのＮａＣｌ、約１から５ｗｔ％までのスクロースおよびメグルミンを、組成物の約１〜５ｗｔ％の量において含み得る。
更なる実施形態において、キシリトールにより安定化されたエタネルセプト製剤は、約２５から約７５ｍｇ／ｍｌまでのエタネルセプトならびにエタネルセプトの不安定、凝集および／またはフラグメント化を阻害するための安定剤を含み得、ここで、安定剤が、組成物の最大約１０ｗｔ％を成している量のキシリトールであり、ここで、組成物が、約８０ｗｔ％から約９５ｗｔ％までのモノマー含量の、Ｔ２におけるＳＥＣ分析、約４ｗｔ％未満、好ましくは約３ｗｔ％未満の凝集体含量の、Ｔ２におけるＳＥＣ分析および約８ｗｔ％未満、好ましくは約６ｗｔ％未満のフラグメント３含量の、Ｔ２におけるＳＥＣ分析を特徴としており、組成物が約６．０から約ｐＨ７．０までの、より好ましくは約６．０から約６．６までの、最も好ましくは約６．３から約６．５までのｐＨを有する。
キシリトールを含有するまたはメグルミンと組み合わせたキシリトールを含有する、上記で言及したエタネルセプト製剤等の安定化されたエタネルセプト製剤中では、製剤は、より好ましくは、
（ａ）約９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６または９７ｗｔ％超のモノマー含量および約３、２または１ｗｔ％未満の凝集体含量の、Ｔ４におけるＳＥＣ分析、ならびに、
（ｂ）ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約３、２または１ｗｔ％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が８０、８１、８２、８３、８４または８５ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が約２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４または１３ｗｔ％未満である、Ｔ２におけるＨＩＣ分析、ならびに、
（ｃ）ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約３、２または１ｗｔ％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が８０、８１、８２、８３、８４または８５ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４または１３ｗｔ％未満である、Ｔ４におけるＨＩＣ分析
を特徴とする。
「ＳＥＣ」、「Ｔ２」 「Ｔ４」 「ＨＩＣ」 「モノマー含量」 「凝集体」および「フラグメント３」 「ピーク１」、「ピーク２」および「ピーク３」という用語は、以下の実施例において規定されている。
キシリトールまたはメグルミンと組み合わせたキシリトールを含有する特に好ましい製剤は、ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約１％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が約９５ｗｔ％超であり、好ましくは約９９ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が約１ｗｔ％未満である、Ｔ４またはＴ２におけるＨＩＣ分析を有することを特徴とする。特定のキシリトールにより安定化された製剤が詳細な実施例において提示されている。
本発明はアルギニンの使用を排除しないが、安定化のためのキシリトールを含む本発明によるエタネルセプト製剤は、アルギニンを含まないまたは本質的に含んでいない。
ＶＩ．ＮａＣｌによって安定化されたエタネルセプト製剤
更に別の実施形態において、本発明は、エタネルセプトの不安定、凝集および／またはフラグメント化を低減するように安定化された水性エタネルセプト製剤を提供し、製剤が約２５から約７５ｍｇ／ｍｌまでのエタネルセプトおよび１つ以上の安定剤を含み、ここで、安定剤が、（ｉ）塩化ナトリウムならびに（ｉｉ）スクロースまたはトレハロースと組み合わせた塩化ナトリウムならびに（ｉｉｉ）塩化ナトリウム、スクロースおよびトレハロースの組合せからなる群より選択される。
本発明の医薬組成物は、精製されたエタネルセプトおよび塩化ナトリウムを組み合わせ、場合によってスクロースおよび／またはトレハロースとも組み合わせることにより調製できる。更に、緩衝液、緊張性調整剤および更なる賦形剤およびその他の一般的に使用される不活性成分が、必要に応じて加えられ得る。簡潔性のために、これらは、本明細書において後でより完全に論述される。当業者ならば、組成物中に含まれることになる様々なコンポーネントを組み合わせることは、任意の適当な順番で行うことができることを理解している。例えば、緩衝液は最初、中間または最後に加えることができ、緊張性調整剤も最初、中間または最後に加えることができる。当業者ならば、これらの化学物質の幾つかは、特定の組合せにおいて不適合性であり得、したがって、同様の特性を有する相異なる化学物質により容易に置換されるが、適切な混合物中では適合性であることもまた理解している。
安定化のために塩化ナトリウムを用いる実施形態において、本発明のエタネルセプト製剤は、約２５から７５ｍｇ／ｍｌまでのエタネルセプト、最大約１５０ｍＭの塩化ナトリウム、約１から約３０ｍＭまでのリン酸ナトリウムおよび約０から５ｗｔ％までのスクロースまたはトレハロースまたはこれらの組合せを含み、ここで、組成物が約６．０から約ｐＨ７．０までの、より好ましくは約６．０から約６．６までの、最も好ましくは約６．３から約６．５までのｐＨを有する。
塩化ナトリウムにより安定化された組成物は、好ましくは、モノマー含量が約８０ｗｔ％超であり、凝集体含量が約３ｗｔ％未満であり、フラグメント３含量が約８ｗｔ％である、Ｔ２におけるＳＥＣ分析を特徴とする。
塩化ナトリウムにより安定化されたエタネルセプト組成物は、好ましくは、
（ａ）約９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６または９７ｗｔ％超のモノマー含量および約３、２または１ｗｔ％未満の凝集体含量の、Ｔ４におけるＳＥＣ分析、ならびに、
（ｂ）ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約４、３、２または１ｗｔ％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が８０、８１、８２、８３、８４ ８５または８６ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が約２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４または１３ｗｔ％未満である、Ｔ２におけるＨＩＣ分析、ならびに、
（ｃ）ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約３、２または１ｗｔ％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が８０、８１、８２、８３、８４または８５ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４または１３ｗｔ％未満である、Ｔ４におけるＨＩＣ分析
を特徴とする。
更なる実施形態において、安定化のためにナトリウムクオリドを用いる好ましい組成物は、最大約１５０ｍＭの塩化ナトリウム、約１から３０ｍＭまでのリン酸ナトリウムならびに約０〜５ｗｔ％のスクロースまたはトレハロースまたはスクロースおよびトレハロースの組合せを含み、約６．０から６．６までのｐＨを有し、約９５ｗｔ％超のモノマー含量および約１ｗｔ％未満の凝集体含量の、Ｔ４におけるＳＥＣ分析、ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約３ｗｔ％以下であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が約８２ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が約１５ｗｔ％未満である、Ｔ２におけるＨＩＣ分析、ならびに、ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約２ｗｔ％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が約８４ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が約１４ｗｔ％以下である、Ｔ４におけるＨＩＣ分析を特徴とする。
凝集体およびフラグメントの低減の観点から特に好ましい組成物は、塩化ナトリウムにより安定化されたエタネルセプト製剤が、ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約１％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が約９５ｗｔ％超であり、好ましくは約９９ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が約１ｗｔ％未満である、Ｔ４またはＴ２におけるＨＩＣ分析を示す、組成物である。
本発明の更なる実施形態において、ＮａＣｌにより安定化されたエタネルセプト製剤は、最大約５ｍＭのアルギニンを含有する。
上記で言及したＮａＣｌにより安定化されたエタネルセプト製剤中では、「ＳＥＣ」、「Ｔ２」 「Ｔ４」 「ＨＩＣ」 「モノマー含量」 「凝集体」および「フラグメント３」 「ピーク１」、「ピーク２」および「ピーク３」という用語は、以下の実施例において規定されている。
提供される医薬組成物の更なるコンポーネント
本発明の製剤はまた、緩衝液、緊張性調整剤、賦形剤、医薬として許容される担体およびその他の一般的に使用される医薬組成物の不活性成分も含み得る。簡潔性のために、これらは、本出願において後でより完全に論述される。
緩衝液は、ｐＨを所望の範囲に維持する。適切な緩衝液には、ヒスチジン、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウム、マレイン酸、酢酸アンモニウム、トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（トリス）、様々な形態のアセテートおよびジエタノールアミンが挙げられる。製剤中での緩衝液の濃度は、好ましくは約１ｍＭから約１Ｍの間であり、より好ましくは約１０ｍＭから約２００ｍＭの間である。緩衝液は当分野では周知であり、公知の方法により製造され、販売業者から入手することもできる。
適切な緩衝液の例は、ホスフェート、ヒスチジン、シトレート、マレエート、タルトレート、スクシネート、アセテート、トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（トリス）、ビカルボネートである。
好ましい一実施形態において、緩衝液はリン酸ナトリウムである。
好ましい一実施形態において、医薬組成物のｐＨは、生理的レベルになっているまたは付近にある。したがって、好ましくは、提供される組成物のｐＨは、約５．８から約８．４の間であり、更により好ましくは約６．２から約７．４の間である。当業者ならば、ｐＨは、特定の製剤中でのエタネルセプトの安定性および溶解度を最大化するために、必要に応じて調節され得ることを理解している。したがって、生理的範囲外だが患者が耐えられるｐＨのエタネルセプト製剤もまた、本発明の範囲内である。
緊張性調整剤は、溶液の質量オスモル濃度に寄与する分子である。医薬組成物の質量オスモル濃度は、好ましくは、有効成分の安定性を最大化し、および／または投与の際の患者への不快感を最小化するように調節される。一般には、医薬組成物が血清と等張であること、すなわち、緊張性調整剤の添加により実現される同一または同様の質量オスモル濃度を有することが好ましい。
好ましい一実施形態において、提供される製剤の質量オスモル濃度は、約１８０から約４２０ｍＯｓＭまでである。しかしながら、質量オスモル濃度は、特定の条件の要求に応じて、より高くなることまたはより低くなることのいずれもあり得ると理解すべきである。
質量オスモル濃度を調整するのに適した緊張性調整剤の例には、限定されはしないが、アミノ酸（アルギニンを含めない）（例えば、システイン、ヒスチジンおよびグリシン）、塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよびクエン酸ナトリウム）および／または糖類（例えば、スクロース、グルコースおよびマンニトール）が挙げられる。
好ましい緊張性調整剤は、グリシン、アラニン、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび硫酸ナトリウムである。
好ましい一実施形態において、製剤中での緊張性調整剤の濃度は、好ましくは約１ｍＭから約１Ｍの間であり、より好ましくは約１０ｍＭから約２００ｍＭまでである。緊張性調整剤は当分野では周知であり、公知の方法により製造され、販売業者から入手することもできる。
溶液になっていても（同様に乾燥された形態または冷凍された形態になっていても）ポリペプチドを安定化する、化学添加剤、共溶質または共溶媒とも呼ばれる賦形剤もまた、医薬組成物に加えてよい。賦形剤は当分野では周知であり、公知の方法により製造され、販売業者から入手することもできる。
適切な賦形剤の例には、限定されはしないが、スクロース、ラクトース、グリセロール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルトース、イノシトール、トレハロース、グルコース等の糖／ポリオール、血清アルブミン（ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ヒトＳＡまたは組換えＨＡ）、デキストラン、ポリ（ビニアルコール）ＰＶＡ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレンイミン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）等のポリマー、多価アルコール（例えば、ＰＥＧおよびグリセロール）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の非水性溶媒、プロリン、Ｌ−セリン、グルタミン酸ナトリウム、アラニン、グリシン、リシンヒドロクロリド、サルコシンおよびγ−アミノ酪酸等のアミノ酸、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−８０（ポリソルベート８０）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−２０（ポリソルベート２０）、ＳＤＳ、ポリソルベート、ポロキサマー等の界面活性剤、ならびに、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、トリメチルアミンＮ−オキシド、ベタイン、金属イオン（例えば、亜鉛、カルシウムおよびマグネシウム）、ＣＨＡＰＳ、モノラウレート、２−Ｏ−β−マンノグリセレート等の種々の賦形剤、または上記の任意の組合せが挙げられる。
好ましい賦形剤は、スクロース、ラクトース、グリセロール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルトース、イノシトール、トレハロース、グルコース、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、組換えアルブミン、デキストラン、ＰＶＡ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレンイミン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、アラニン、グリシン、リシンヒドロクロリド、サルコシン、ＳＤＳ、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、トリメチルアミンＮ−オキシド、ベタイン、亜鉛イオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ＣＨＡＰＳ、スクロースモノラウレートおよび２−Ｏ−β−マンノグリセレートである。
本発明の製剤中での１つ以上の賦形剤の濃度は、好ましくは約０．００１から５重量パーセントの間であり、より好ましくは約０．１から２重量パーセントまでである。
処置の方法
別の実施形態において、本発明は、治療的有効量の本発明の医薬組成物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類を処置する方法を提供し、ここで、哺乳類が、エタネルセプトによって有益に処置され得る疾患または障害を有する。
好ましい一実施形態において、エタネルセプトは、組成物によって処置しようとするものと同じ種の哺乳類に由来する。
好ましい一実施形態において、哺乳類はヒトである。
提供される組成物によって処置され得る疾患または障害には、限定されはしないが、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ウェゲナー疾患（肉芽腫症）、クローン病（または炎症性腸疾患）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、Ｃ型肝炎、子宮内膜症、喘息、悪液質、乾癬およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。本発明の組成物によって処置され得る追加的な疾患または障害には、ＷＯ００／６２７９０、ＷＯ０１／６２２７２、米国特許出願第２００１／００２１３８０号米国および特許７，６４８，７０２Ｂ２で説明されたものが挙げられ、これらの関連部分は、参照により本明細書に組み込む。
提供される医薬組成物は、処置を必要としている対象に対して、静脈注射等の注射により全身に投与することもできるし、または、適切な部位への注射もしくは施用により投与することもできるし、例えば部位が手術を受けている場合における部位への直接注射もしくは直接施用により投与することもできるし、または局所的施用により投与することもできる。
一実施形態において、本発明は、それを必要としている哺乳類に、治療的有効量の提供されるエタネルセプト組成物の１つを投与することを含む、関節リウマチの処置および／または予防の方法を提供する。
提供される組成物中でのエタネルセプトの治療的有効量は、処置しようとする状態、状態の重症度、先行療法ならびに患者の病歴および治療剤への応答に依存する。適当な用量は、患者に１回投与され得るまたは一連の投与にわたって投与され得るように、担当医の判断に従って調節することができる。
一実施形態において、成人用量当たりの効果的なエタネルセプト量は、約１〜５００ｍｇ／ｍ２までであり、または約１〜２００ｍｇ／ｍ２までであり、または約１〜４０ｍｇ／ｍ２までであり、または約５〜２５ｍｇ／ｍ２までである。
代替的には、固定用量が投与され得、その量は、２〜５００ｍｇ／用量、２〜１００ｍｇ／用量または約１０〜８０ｍｇ／用量までの範囲であり得る。
用量が１週間当たり１回より多く投与されることになるならば、例示的な用量範囲は、前述した用量範囲と同じでありまたはより低く、好ましくは、２５〜１００ｍｇ／用量のパー用量範囲において１週間当たり２回以上投与される。
別の実施形態において、注射による投与に関して許容される用量は、８０〜１００ｍｇ／用量を含み、または代替的には、用量当たり８０ｍｇを含む。
用量は、毎週投与してもよいし、隔週で投与してもよいし、または数週間（例えば２週間から８週間）隔てて投与してもよい。
一実施形態において、エタネルセプトは、単回皮下（ＳＣ）注射により、２５から７５ｍｇ／ｍｌまでで投与される。
ある場合において、患者の状態の改善は、最大約１００ｍｇの用量の医薬組成物を、１週間当たり１回から３回までで、少なくとも３週間の期間にわたって投与することにより得られる。より長い期間の処置が、所望の改善度を誘起するために必要になり得る。不治の慢性状態に関しては、レジメンは無期限に継続され得る。小児科患者（４〜１７歳）に関しては、適切なレジメンは、０．４ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇまでの用量のエタネルセプトを、１週間当たり１回以上投与することを含み得る。
別の実施形態において、本発明の医薬製剤は、バルク製剤にして調製することもでき、したがって、医薬組成物のコンポーネントは、投与に必要とされることになるものより高く調節され、投与前に適切に希釈される。
医薬組成物は、必要に応じて、単独の治療薬として投与してもよいし、または追加的な療法と組み合わせて投与してもよい。したがって、一実施形態において、提供される処置および／または予防の方法は、治療的有効量の別の活性作用物質の投与と組み合わせて使用される。他の活性作用物質は、本発明の医薬組成物の投与前、投与中または投与後に投与され得る。別の活性作用物質は、提供される組成物の一部として投与してもよいし、または代替的には別個の製剤として投与してもよい。
提供される医薬組成物の投与は、様々な方法で実現され得、非経口投与、経口投与、口腔内投与、経鼻投与、直腸投与、腹腔内投与、皮内投与、経皮投与、皮下投与、静脈内投与、動脈内投与、心臓内投与、脳室内投与、頭蓋内投与、気管内投与、脊髄内投与、筋肉内注射、硝子体内注射および局所的施用が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、非経口投与、すなわち皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、腹腔内投与、脳脊髄内投与、関節内投与、滑液嚢内投与および／または脊髄内投与に関して特に有用である。非経口投与は、大量注射または連続注入によるものであり得る。注射用の医薬組成物は、更なる保存剤と一緒に単位剤形中で提供してもよく、例えば、アンプル中または多回用量容器中で提供してもよい。更に、近年幾つかの薬物送達手法が開発されてきており、本発明の医薬組成物は、これらの新しい方法、例えば、Ｉｎｊｅｃｔ−ｅａｓｅ（登録商標）、Ｇｅｎｊｅｃｔ（登録商標）、ＧｅｎＰｅｎ（登録商標）等の注入ペン、ならびにＭｅｄｉＪｅｃｔｏｒ（登録商標）およびＢｉｏＪｅｃｔｏｒ（登録商標）等の無針デバイスを用いた投与に適している。本医薬組成物はまた、未発見の投与方法にも適合され得る。Ｌａｎｇｅｒ、１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９：１５２７−１５３３もまた参照されたい。
提供される医薬組成物はまた、デポ製剤として処方することもできる。このような長時間作用型製剤は、移植（例えば皮下移植または筋肉内移植）または筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、製剤は、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂、またはやや難溶の誘導体として、例えばやや難溶の塩として改質してもよい。
医薬組成物は、所望ならば、有効成分を含有する１つ以上の単位剤形を内包し得るバイアル、パックまたは分注デバイスに入れて提供され得る。一実施形態において、分注デバイスは、注射用に準備された単回用量の液体製剤を有する注射器を含み得る。注射器は、投与に関する説明書が付随していてもよい。
別の実施形態において、本発明は、本発明の水性医薬組成物を内包するキットまたは容器を対象としている。水性医薬組成物中でのポリペプチドの濃度は幅広い範囲であり得るが、一般には、水性製剤１ミリリットル当たり約０．０５から約２０，０００マイクログラム（μｇ／ｍｌ）までの範囲内である。キットはまた、使用に関する説明書を伴っていてもよい。
本発明は、その中での数多くの修正および変更が当業者には明白であるため説明的なものにすぎないとして意図された下記の例において、より詳細に説明される。
［実施例１Ａ］
セリンによって安定化されたエタネルセプト
エタネルセプトおよびセリンを含有する（アルギニンを含んでいない。）安定な水性医薬組成物が、次のように調製された：
各個体製剤コンポーネント（緩衝液、アミノ酸、糖、ポリオール等）は、所与の体積の製剤緩衝液のために必要とされる量に量り取られる。これらのコンポーネントは、所与の体積の製剤緩衝液の運搬および測定ができるビーカーまたは容器中に合わせて入れられる。目標の所与の製剤緩衝液の大体３／４に等しい体積の脱イオン水がビーカーに加えられ、コンポーネントがマグネチックスターラーバーの使用により可溶化される。緩衝液のｐＨは、１モルの水酸化ナトリウムおよび／または１モルの塩化水素を用いて、目標の製剤ＰＨに調節される。最終的な製剤緩衝液体積は次いで、脱イオン水の添加により目標の体積まで増大された。溶液は、最後に水を追加した後でマグネチックスターラーバーを用いて混合される。エタネルセプト蛋白質溶液は、透析材料製ハウジング（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｌｉｄｅ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ ＭＩＮＩ 透析装置１０，０００ＭＷＣＯ等）に入れられ、エタネルセプト蛋白質溶液は次いで、４℃で１２時間所望の製剤緩衝液と接触させる。製剤緩衝液体積と蛋白質溶液体積との比は、１０００：１以上にすべきである。透析ハウジングおよびそれを含む蛋白質溶液は次いで、４℃で更に１２時間、等しい体積の第２の製剤緩衝液中に入れられる。
得られた蛋白質溶液は、透析材料製ハウジングから除去され、蛋白質の濃度が紫外分光法を用いて測定される。蛋白質濃度は、遠心分離（Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ１０，０００ＭＷＣＯ遠心濃縮器等）および／または製剤緩衝液による希釈を用いて、所望のレベルに調節される。
エタネルセプトがセリンによって（アルギニンを存在させずに）安定化された、５つの本発明の試料組成物が説明されている
Figure 2015525762
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組成物は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、変性式ＳＥＣ（ｄＳＥＣ）、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）、ナトリウムドデシルスルフェートポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）により、長期的な安定性に関して試験することができるし、様々な時点における結合および生物活性に関して試験することもできる。生物活性は、以下で論述されるように、ＳＥＣ、ｄＳＥＣ、ＨＩＣを含む任意の数の周知のアッセイにより測定することができる。
例えば、サイズ排除クロマトグラフィーの技術は、Ｈａｗｅら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２０１１年、２８：２３０２および／またはｖａｎ Ｍａｒｒｓｃｈａｌｋｅｒｗｅｅｒｄら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．２０１１年、７８：２１３で説明されている。同様に、変性式サイズ排除クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィーおよびナトリウムドデシルスルフェート−ポリアクリルアミドゲル電気泳動の技術もまた、当業者には周知である。
組成物は、２年間以上の期間にわたって安定と考えられている。
［実施例１Ｂ］
プロリンによって安定化されたエタネルセプト
この実施例１Ｂにおけるプロリンによって安定化された組成物は、実施例１Ａにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。以下に例示された安定化のためにプロリンを用いたエタネルセプト製剤は、アルギニンを含有しない。
Figure 2015525762
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組成物は、長期的な安定性に関して試験することができ、生物活性は、実施例１Ａにおいて説明したものと同じようにして測定することができる。
組成物は、２年間以上の期間にわたって安定であると考えられている。
［実施例１Ｃ］
グルタメートによって安定化されたエタネルセプト
グルタメートによって安定化された組成物は、実施例１Ａにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。
アルギニンを含有せずグルタメートにより安定化されたエタネルセプト組成物は、以下に例示されている：
Figure 2015525762
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組成物は、長期的な安定性に関して試験することができ、生物活性は、実施例１Ａにおいて説明したものと同じようにして測定することができる。
組成物は、２年間以上の期間にわたって安定であると考えられている。
［実施例２Ａ］
塩化カルシウムによって安定化されたエタネルセプト
塩化カルシウムによって安定化されたエタネルセプト製剤は、実施例１Ａにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。
塩化カルシウムによって安定化されておりアルギニンを含有しないエタネルセプト組成物は、以下に例示されている。
Figure 2015525762
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組成物は、長期的な安定性に関して試験することができ、生物活性は、実施例１Ａにおいて説明したものと同じようにして測定することができる。
組成物は、２年間以上の期間にわたって安定であると考えられている。
［実施例２Ｂ］
塩化マグネシウムによって安定化されたエタネルセプト
塩化マグネシウムによって安定化されたエタネルセプト製剤は、実施例１Ａで説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。以下に例示されたエタネルセプト製剤は、アルギニンを含有しない。
Figure 2015525762
Figure 2015525762
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Figure 2015525762
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組成物は、長期的な安定性に関して試験することができ、生物活性は、実施例１Ａにおいて説明したものと同じようにして測定することができる。
組成物は、２年間以上の期間にわたって安定であると考えられている。
［実施例２Ｃ］
塩化亜鉛によって安定化されたエタネルセプト
塩化亜鉛によって安定化されたエタネルセプト製剤は、実施例１Ａで説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。
以下に例示されたエタネルセプト製剤は、アルギニンを含有しない。
Figure 2015525762
組成物は、長期的な安定性に関して試験することができ、生物活性は、実施例１Ａにおいて説明したものと同じようにして測定することができる。
組成物は、２年間以上の期間にわたって安定であると考えられている。
［実施例３Ａ］
メグルミンによって安定化されたエタネルセプト
メグルミンによって安定化されたエタネルセプト組成物は、実施例１Ａにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。以下に例示されたメグルミンにより安定化されたエタネルセプト組成物は、アルギニンを含有しない。
Figure 2015525762
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組成物は、長期的な安定性に関して試験することができ、生物活性は、実施例１Ａにおいて説明したものと同じようにして測定することができる。
組成物は、２年間以上の期間にわたって安定であると考えられている。
［実施例３Ｂ］
マンニトールの誘導体によって安定化されたエタネルセプト
マンニトールの誘導体によって安定化されたエタネルセプト組成物は、実施例１Ａにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。
以下に例示された製剤は、アルギニンを含有しない：
Figure 2015525762
組成物は、長期的な安定性に関して試験することができ、生物活性は、実施例１Ａにおいて説明したものと同じようにして測定することができる。
組成物は、２年間以上の期間にわたって安定であると考えられている。
［実施例４Ａ］
トレハロース（またはスクロース）およびマンニトールによって安定化されたエタネルセプト
トレハロース（またはスクロース）と組み合わせたマンニトールによって安定化されたエタネルセプト組成物は、実施例１Ａにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。以下に例示された安定化された製剤は、アルギニンを含有しない。
Figure 2015525762
Figure 2015525762
組成物は、長期的な安定性に関して試験することができ、生物活性は、実施例１Ａにおいて説明したものと同じようにして測定することができる。
組成物は、２年間以上の期間にわたって安定であると考えられている。
［実施例４Ｂ］
スクロースおよびソルビトールによって安定化されたエタネルセプト
スクロースおよびソルビトールの組合せによって安定化されたエタネルセプト組成物は、実施例１Ａにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。以下に例示された製剤は、アルギニンを含有しない。
Figure 2015525762
組成物は、長期的な安定性に関して試験することができ、生物活性は、実施例１Ａにおいて説明したものと同じようにして測定することができる。
組成物は、２年間以上の期間にわたって安定であると考えられている。
［実施例５］
キシリトールによって安定化されたエタネルセプト
キシリトールによって安定化されたエタネルセプト製剤は、実施例１Ａにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。以下に例示された組成物は、アルギニンを含有しない。
Figure 2015525762
Figure 2015525762
Figure 2015525762
Figure 2015525762
Figure 2015525762
［実施例６］
ＮａＣｌによって安定化されたエタネルセプト
ＮａＣｌ単独またはスクロース、トレハロースおよび／もしくはアルギニンと組み合わせたＮａＣｌによって安定化されたエタネルセプト製剤は、実施例１Ａにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。以下の製剤３：１３を除いて、以下に例示された組成物は、アルギニンを含有しない。
Figure 2015525762
Figure 2015525762
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組成物は、長期的な安定性に関して試験することができ、生物活性は、実施例１Ａにおいて説明したものと同じようにして測定することができる。
本発明の例示的な実施形態に関する前述の説明は、例示および説明を目的として提供されているにすぎず、網羅的なものであることまたは開示された厳密な形態に本発明を限定することを意図されていない。数多くの修正および変更が上記の教示に照らして可能である。
エタネルセプト製剤の分析
Ａ．熱安定性貯蔵
透析および濃縮の後、上記で例示したエタネルセプト製剤の試料は、バイオセーフティキャビネット内で濾過滅菌された。滅菌されたピペットおよびオートクレーブ処理されたピペット先端を用いて、エタネルセプト製剤の試料は、予めラベル付けされてオートクレーブ処理された１ｍＬ凍結乾燥バイアルに移された。バイアルは、無菌ブチルストッパーで栓をされ、アルミニウムキャップで圧着された。すべてのバイアルは次いで、熱安定性オーブンに移された。試料は、（１）４０℃で２週間および（２）２５℃で４週間という、２つの熱安定性レジームを施された。本明細書を通して、これらの２つの温度レジームは、それぞれ「Ｔ２」および「Ｔ４」と表される。
Ｂ．サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）
本明細書中で開示されたエタネルセプト製剤は、分析物がサイズにより分離されるサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、高速液体クロマトグラフィー法の周知の技術を用いて分析された（Ｒｏｇｎｅｒ，Ｍ．（２０００）．Ｓｉｚｅ Ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ． Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ． Ｍ．Ｋａｓｔｎｅｒ．Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ．６１：８９−１４５を参照されたい。）。上述したエタネルセプトの試料の熱安定性を評価するために、試料は、文献（ｖａｎ Ｍａａｒｓｃｈａｌｋｅｒｗｅｅｒｄ，Ａ．，Ｇ．Ｊ．Ｗｏｌｂｉｎｋら（２０１１）．「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄｓｔｏ ｄｅｔｅｃｔ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅｒｍａｌ ｓｔｒｅｓｓ ｔｅｓｔｉｎｇ．」Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ７８（２）：２１３−２２１）に基づいたＳＥＣ方法により検査された。移動相緩衝液は、５０ｍＭのリン酸ナトリウム一塩基性一水和物および１５０ｍＭのアルギニンを含有するように調製された。ｐＨは、１ＭのＨＣｌを用いて６．５に調節された。すべての分離は、Ｔｏｓｏｈ ＴＳＫ−ゲルＧ４０００ ＳＷｘｌ ７．８ｍｍ×３０ｃｍ（型番８５４２）に線形に取り付けられた、Ｔｏｓｏｈ ＴＳＫ−ゲル ＳＷｘｌ ６ｍｍ×４ｃｍガードカラム（型番８５４３）を用いて実施された。分離を実施するために、カラムは室温（２３℃）にされ、０．５ｍＬ／ｍｉｎの流量で移動相によって平衡にされた。５マイクロリットルの５０ｍｇ／ｍＬエタネルセプト製剤が、オートサンプラを用いてカラムに注入された。分離は、０．５ｍＬ／分の流量で３０分間かけて達成された。カラム溶離液は、この時間中に２８０ｎｍの波長で監視された。
Ｃ．サイズ排除クロマトグラフィークロマトグラムの統合
すべての統合は、Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎソフトウェア（Ｄｉｏｎｅｘ）を用いて実施された。統合前に、エタネルセプトを含有しない緩衝液に関したＳＥＣクロマトグラムは、すべてのクロマトグラムから差し引かれた。すべての統合は、１２分間の保持時間と２６分間の保持時間の間に実施された。幾つかのパラメータが、ピークを規定するために使用された。検出されたピークに関する最低面積は、０．０５ｍＡｕ＊ｍｉｎにセットされた。ピーク検出に関する二次元感度は、０．０１ｍＡｕおよび７５秒にセットされた。ピークの肩部分は、手動式統合ツールを用いて手動により加えられた。すべての検出されたピークは、２つのステップで手動により調節された。最初に、ピークベースライン（ピークの底部境界）が水平に調節された。二番目に、ピークベースラインの垂直位置が、クロマトグラムベースラインの垂直位置に調節された。クロマトグラムベースライン値は、分析物が存在しないときのシグナルとして規定された。分析物が存在しないときのシグナルは、１２分間の保持時間でのｍＡｕにおける吸光度として規定された。
Ｄ．エタネルセプト製剤のＳＥＣ画分
上述したエタネルセプト製剤のＳＥＣ分析では、３つのＳＥＣクロマトグラフィー画分が、同定されて研究された。分析された画分は、ＳＥＣカラムからの溶離の順番において、（１）無傷のエタネルセプト分子間の非共有結合式静電気的吸引を介しておそらくは集合した、無傷のエタネルセプトＴＮＦＲ：ＦＣ融合タンパク質の凝集体（以下、「凝集体」または凝集体含量）を表す非常に高い分子量の画分、（２）無傷のエタネルセプトＴＮＦＲ：ＦＣ融合タンパク質を表すモノマー含量（以下、「モノマー含量」の「モノマー」と呼ぶ）、（３）例えば分子のヒンジ領域における融合タンパク質のＦＣ部分のアームの解離のように、ＴＮＦＲ：分子融合タンパク質の一部分がモノマーから解離することになった、１個のフラグメントまたはエタネルセプト分子のフラグメントの母集団をおそらくは表す画分（以下、「フラグメント３」と呼ぶ）だった。下記の表は、上述したＳＥＣ分析により測定された凝集体、モノマーおよびフラグメント３の相対量を示している。
Figure 2015525762
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エタネルセプト製剤のＨＩＣ分析
下記の表（表６および表７）は、試料３：５から試料３：１４に対して実施された疎水性相互作用クロマトグラフィー（「ＨＩＣクロマトグラフィー」）の結果を示している。ＨＩＣクロマトグラフィーは、参照により本明細書に組み込む米国特許７，２９４，４８１において説明された方法により、実施された。試料は、ｔ０（５℃における調製の２４時間以内）で評価され、２５℃における貯蔵の２週間（ｔ２）（表６を参照）または２５℃における貯蔵の４週間後（ｔ４）（表７を参照）のいずれかで再び評価された。ピーク１は、ＳＥＣデータについての論述において上記で言及された「フラグメント３」であるまたはこれを含むと考えられており、ピーク２は、ＳＥＣデータについての論述において上記で言及されたエタネルセプトモノマーであり、ピーク３は、ＳＥＣデータについての論述において上記で言及された「凝集体」を表すまたはこれを含む。更に、ここで使用される「ピーク１」、「ピーク２」および「ピーク３という用語はまた、参照により本明細書に組み込む米国特許７，２９４，４８１の図４で言及して開示されたＨＩＣピーク１、ピーク２およびピークへの参照も成していると理解すべきである。
Figure 2015525762
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本発明のその他の実施形態は、本明細書の検討および本明細書中で開示された本発明の実践から当業者には明確である。本明細書および例は、例示的なものにすぎないとみなされるように意図されており、本発明の真正の範囲および趣旨は、下記の請求項により示されている。

Claims (12)

  1. エタネルセプトならびにエタネルセプトの不安定、凝集および／またはフラグメント化を阻害するための安定剤を含む、長期的な貯蔵安定性を有する安定化された水性医薬組成物であって、組成物がアルギニンを安定剤として含まないまたは本質的に含んでいない、水性医薬組成物。
  2. （ａ）約９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６または９７ｗｔ％超のモノマー含量および約３、２または１ｗｔ％未満の凝集体含量の、Ｔ４におけるＳＥＣ分析、ならびに、
    （ｂ）ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約３、２または１ｗｔ％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が８０、８１、８２、８３、８４または８５ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が約２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４または１３ｗｔ％未満である、Ｔ２におけるＨＩＣ分析、ならびに、
    （ｃ）ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約３、２または１ｗｔ％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が８０、８１、８２、８３、８４または８５ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４または１３ｗｔ％未満である、Ｔ４におけるＨＩＣ分析
    を特徴とする、請求項１に記載の安定化された組成物。
  3. ＨＩＣクロマトグラムのピーク１により表された組成物の量が約１％未満であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク２により表された組成物の量が約９５ｗｔ％超であり、ＨＩＣクロマトグラムのピーク３により表された組成物の量が約１ｗｔ％未満である、Ｔ４またはＴ２におけるＨＩＣ分析を有する、請求項２に記載の安定化された組成物。
  4. 安定剤が（ａ）プロリン、セリンおよびグルタメートからなる群より選択されるアミノ酸、（ｂ）塩化マグネシウム、塩化カルシウムおよび塩化亜鉛からなる群より選択される安定化金属イオンの供給源、（ｃ）メグルミン、（ｄ）キシリトールまたは（ｅ）塩化ナトリウムを含む、請求項２に記載の安定化された組成物。
  5. 安定剤がグルタメートである、請求項４に記載の安定化された組成物であって、組成物が約２５から約５０ｍｇ／ｍｌまでのエタネルセプト、最大１５０ｍＭのグルタメート、約６ｗｔ％未満のスクロース、場合によって最大約１００ｍＭのＮａＣｌ、約１から約３０ｍＭまでのリン酸ナトリウムを含み、製剤が６．０から約ｐＨ７．０までのｐＨを有する、組成物。
  6. 安定剤がセリンである、請求項４に記載の安定化された組成物であって、組成物が約２５から約５０ｍｇ／ｍｌまでのエタネルセプト、約１５０ｍＭ未満のセリン、約０．５から約３ｗｔ％までのスクロース、約１ｍＭから約３０ｍＭまでのリン酸ナトリウムを含み、製剤が６．０から約ｐＨ７．０までのｐＨを有する、組成物。
  7. 安定剤がプロリンである、請求項４に記載の安定化された組成物であって、組成物が約２５から約５０ｍｇ／ｍｌまでのエタネルセプト、約１５０ｍＭ未満のプロリン、約０．５から約３ｗｔ％までのスクロース、約１から約３０ｍＭまでのリン酸ナトリウム、約１５から約１００ｍＭまでのＮａＣｌを含み、製剤が６．０から約ｐＨ７．０までのｐＨを有する、組成物。
  8. 安定剤が塩化カルシウムである、請求項４に記載の安定化された組成物であって、組成物が約２５から約５０ｍｇ／ｍｌまでのエタネルセプト、最大約５ｍＭの塩化カルシウム、場合によって約０．５から６ｗｔ％までのスクロースまたはトレハロース、場合によって約０から１００ｍＭまでのＮａＣｌ、場合によって最大約１０ｍＭのキシリトール、約１から約３０ｍＭまでのリン酸ナトリウムを含み、組成物が約６．０から約ｐＨ７．０までのｐＨを有する、組成物。
  9. 安定剤が塩化マグネシウムである、請求項４に記載の安定化された組成物であって、組成物が約２５から約５０ｍｇ／ｍｌまでのエタネルセプト、約１ｍＭから約２０ｍＭまでの塩化マグネシウム、場合によって最大約６ｗｔ％のスクロース、約２５から１５０ｍＭまでのＮａＣｌ、約１から約３０ｍＭまでのリン酸ナトリウムを含み、組成物が約６．０から約ｐＨ７．０までのｐＨを有する、組成物。
  10. 安定剤がメグルミンである、請求項４に記載の安定化された組成物であって、組成物が約２５から約７５ｍｇ／ｍｌまでのエタネルセプト、約１から３０ｍＭまでのリン酸ナトリウム、最大約１０％のメグルミン、場合によって最大約５ｗｔ％のスクロースおよび場合によって最大約１００ｍＭの塩化ナトリウムを含み、組成物が約６．０から７．０までのｐＨを有する、組成物。
  11. 安定剤がキシリトールである、請求項４に記載の安定化された組成物であって、組成物が約２５から７５ｍｇ／ｍｌまでのエタネルセプト、約１から１０ｗｔ％までのキシリトール、約１から３０ｍＭまでのリン酸ナトリウム、場合によって最大約５ｗｔ％のメグルミン、場合によって最大約５ｍＭのＮａＣｌおよび場合によって最大約５ｗｔ％のスクロースを含む、組成物。
  12. 安定剤が塩化ナトリウムである、請求項４に記載の安定化された組成物であって、組成物が約２５から７５ｍｇ／ｍｌまでのエタネルセプト、最大約１５０ｍＭの塩化ナトリウム、約１から約３０ｍＭまでのリン酸ナトリウムおよび約０から５ｗｔ％までのスクロースまたはトレハロースまたはこれらの組合せを含み、組成物が約６．０から約ｐＨ７．０までの、より好ましくは約６．０から約６．６までの、最も好ましくは約６．３から約６．５までのｐＨを有する、組成物。
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