JP2015525762A - エタネルセプトの安定な水性製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
一実施形態において、本発明は、エタネルセプトならびにエタネルセプトの不安定、凝集および/またはフラグメント化を阻害するための安定剤を含む、安定な水性医薬組成物を提供し、ここで、安定剤が、セリン、プロリンおよびグルタメートからなる群より選択される化合物を含む。好ましい実施形態において、安定剤はグルタメートを含む。
本明細書中で使用されている用語は一般に、本発明に関する文脈内および各用語が使用されている特定の文脈中において、当分野におけるこれらの通常の意味を有する。本発明を説明するために使用されている特定の用語は、本発明の説明に関する実務者に追加的な手引きを提供するために後述されており、または本明細書中の別の場所で説明されている。特定の用語に関する同義語が、提供されている。1つ以上の同義語についての詳述は、その他の同義語の使用を排除しない。本明細書中で論述した任意の用語の例を含めて、本明細書中のどこであっても例の使用は説明的なものにすぎず、本発明または例示された任意の用語の範囲および意味を決して限定しない。本発明は、本明細書中で与えられた様々な実施形態に限定されはしない。
エタネルセプトの水性製剤および凍結乾燥製剤を含めるエタネルセプト(Enbrel(登録商標))を含有する医薬組成物が長期的に貯蔵された場合、エタネルセプトの活性は、凝集によるエタネルセプトモノマーの不安定および/またはフラグメントおよびオリゴマーの形成を含める分解のため、喪失し得るまたは低下し得る。したがって、本発明は、エタネルセプトの安定で長期的な貯蔵を可能にし、その結果、エタネルセプトが液体状態または冷凍状態のいずれかでの貯蔵の間安定になる、エタネルセプトの水性製剤の幾つかの実施形態を提供する。提供される製剤には、限定されはしないが、アルギニンを含有せず再水和等の余分なステップを全く必要としない製剤が挙げられる。
本発明の組成物のすべては、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))を含む。本出願の背景技術の部分で説明したように、エタネルセプトは、ヒトIgG1のFc部分に連結した75キロダルトン(p75)のヒト腫瘍壊死因子受容体(TNFR)の細胞外リガンド結合部分からなる二量体型融合ポリペプチドである。エタネルセプトは、934個のアミノ酸からなる。エタネルセプトのFcコンポーネントは、ヒトIgG1の定常重鎖2(CH2)ドメイン、定常重鎖3(CH3)ドメインおよびヒンジ領域を内包する。Fcドメインは、上述したドメインの1つまたはすべてを内包し得る。
一実施形態において、本発明は、エタネルセプトならびにエタネルセプトの不安定、凝集および/またはフラグメント化を阻害するための安定剤を含む、安定な水性医薬組成物を提供し、ここで、安定剤が、セリン、プロリンおよびグルタメートからなる群より選択される化合物を含む。好ましい実施形態において、安定剤はグルタメートを含む。
(a)約90、91、92、93、94、95、96または97wt%超のモノマー含量および約3、2または1wt%未満の凝集体含量の、T4におけるSEC分析、ならびに、
(b)HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約3、2または1wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が80、81、82、83、84または85wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約20、19、18、17、16、15、14または13wt%未満である、T2におけるHIC分析、ならびに、
(c)HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約3、2または1wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が80、81、82、83、84または85wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が20、19、18、17、16、15、14または13wt%未満である、T4におけるHIC分析
を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、エタネルセプトならびにエタネルセプトの不安定、凝集および/またはフラグメント化を阻害するための安定剤を含む、安定化された水性医薬組成物を提供し、ここで、安定剤が安定化金属イオンを含む。
(a)約90、91、92、93、94、95、96または97wt%超のモノマー含量および約3、2または1wt%未満の凝集体含量の、T4におけるSEC分析、ならびに、
(b)HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約3、2または1wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が80、81、82、83、84または85wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約20、19、18、17、16、15、14または13wt%未満である、T2におけるHIC分析、ならびに、
(c)HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約3、2または1wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が80、81、82、83、84または85wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が20、19、18、17、16、15、14または13wt%未満である、T4におけるHIC分析
を特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、エタネルセプトおよびイオン性ポリオール誘導体賦形剤を含む、安定な水性製剤を提供し、ここで、賦形剤が、メグルミン(N−メチル−D−グルカミン)、マンノシルグリセレート、グルコシルグリセレート、マンノシルラクテート、マンノシルグリコレートおよびジグリセロールホスフェートからなる群より選択される。
(a)約90、91、92、93、94、95、96または97wt%超のモノマー含量および約3wt%未満、2wt%未満または1wt%未満の凝集体含量の、T4におけるSEC分析、ならびに、
(b)HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約4、3、2または1wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が80、81、82、83、84または85wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約20、19、18、17、16、15、14または13wt%未満である、T2におけるHIC分析、ならびに、
(c)HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約3、2または1wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が80、81、82、83、84または85wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が20、19、18、17、16、15、14または13wt%未満である、T4におけるHIC分析
を特徴とする、製剤である。
更に別の実施形態において、本発明は、エタネルセプト、糖およびポリオールを含む、安定な水性製剤を提供する。
更に別の実施形態において、本発明は、エタネルセプトならびにエタネルセプトの不安定、凝集および/またはフラグメント化を阻害するための安定剤を含む、安定化された水性医薬組成物を提供し、ここで、安定剤が、キシリトールを含みまたはキシリトールおよびメグルミンの組合せを含む。
(a)約90、91、92、93、94、95、96または97wt%超のモノマー含量および約3、2または1wt%未満の凝集体含量の、T4におけるSEC分析、ならびに、
(b)HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約3、2または1wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が80、81、82、83、84または85wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約20、19、18、17、16、15、14または13wt%未満である、T2におけるHIC分析、ならびに、
(c)HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約3、2または1wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が80、81、82、83、84または85wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が20、19、18、17、16、15、14または13wt%未満である、T4におけるHIC分析
を特徴とする。
更に別の実施形態において、本発明は、エタネルセプトの不安定、凝集および/またはフラグメント化を低減するように安定化された水性エタネルセプト製剤を提供し、製剤が約25から約75mg/mlまでのエタネルセプトおよび1つ以上の安定剤を含み、ここで、安定剤が、(i)塩化ナトリウムならびに(ii)スクロースまたはトレハロースと組み合わせた塩化ナトリウムならびに(iii)塩化ナトリウム、スクロースおよびトレハロースの組合せからなる群より選択される。
(a)約90、91、92、93、94、95、96または97wt%超のモノマー含量および約3、2または1wt%未満の凝集体含量の、T4におけるSEC分析、ならびに、
(b)HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約4、3、2または1wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が80、81、82、83、84 85または86wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約20、19、18、17、16、15、14または13wt%未満である、T2におけるHIC分析、ならびに、
(c)HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約3、2または1wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が80、81、82、83、84または85wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が20、19、18、17、16、15、14または13wt%未満である、T4におけるHIC分析
を特徴とする。
本発明の製剤はまた、緩衝液、緊張性調整剤、賦形剤、医薬として許容される担体およびその他の一般的に使用される医薬組成物の不活性成分も含み得る。簡潔性のために、これらは、本出願において後でより完全に論述される。
別の実施形態において、本発明は、治療的有効量の本発明の医薬組成物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類を処置する方法を提供し、ここで、哺乳類が、エタネルセプトによって有益に処置され得る疾患または障害を有する。
セリンによって安定化されたエタネルセプト
エタネルセプトおよびセリンを含有する(アルギニンを含んでいない。)安定な水性医薬組成物が、次のように調製された:
各個体製剤コンポーネント(緩衝液、アミノ酸、糖、ポリオール等)は、所与の体積の製剤緩衝液のために必要とされる量に量り取られる。これらのコンポーネントは、所与の体積の製剤緩衝液の運搬および測定ができるビーカーまたは容器中に合わせて入れられる。目標の所与の製剤緩衝液の大体3/4に等しい体積の脱イオン水がビーカーに加えられ、コンポーネントがマグネチックスターラーバーの使用により可溶化される。緩衝液のpHは、1モルの水酸化ナトリウムおよび/または1モルの塩化水素を用いて、目標の製剤PHに調節される。最終的な製剤緩衝液体積は次いで、脱イオン水の添加により目標の体積まで増大された。溶液は、最後に水を追加した後でマグネチックスターラーバーを用いて混合される。エタネルセプト蛋白質溶液は、透析材料製ハウジング(Thermo Scientific Slide−A−Lyzer MINI 透析装置10,000MWCO等)に入れられ、エタネルセプト蛋白質溶液は次いで、4℃で12時間所望の製剤緩衝液と接触させる。製剤緩衝液体積と蛋白質溶液体積との比は、1000:1以上にすべきである。透析ハウジングおよびそれを含む蛋白質溶液は次いで、4℃で更に12時間、等しい体積の第2の製剤緩衝液中に入れられる。
プロリンによって安定化されたエタネルセプト
この実施例1Bにおけるプロリンによって安定化された組成物は、実施例1Aにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。以下に例示された安定化のためにプロリンを用いたエタネルセプト製剤は、アルギニンを含有しない。
グルタメートによって安定化されたエタネルセプト
グルタメートによって安定化された組成物は、実施例1Aにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。
塩化カルシウムによって安定化されたエタネルセプト
塩化カルシウムによって安定化されたエタネルセプト製剤は、実施例1Aにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。
塩化マグネシウムによって安定化されたエタネルセプト
塩化マグネシウムによって安定化されたエタネルセプト製剤は、実施例1Aで説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。以下に例示されたエタネルセプト製剤は、アルギニンを含有しない。
塩化亜鉛によって安定化されたエタネルセプト
塩化亜鉛によって安定化されたエタネルセプト製剤は、実施例1Aで説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。
メグルミンによって安定化されたエタネルセプト
メグルミンによって安定化されたエタネルセプト組成物は、実施例1Aにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。以下に例示されたメグルミンにより安定化されたエタネルセプト組成物は、アルギニンを含有しない。
マンニトールの誘導体によって安定化されたエタネルセプト
マンニトールの誘導体によって安定化されたエタネルセプト組成物は、実施例1Aにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。
トレハロース(またはスクロース)およびマンニトールによって安定化されたエタネルセプト
トレハロース(またはスクロース)と組み合わせたマンニトールによって安定化されたエタネルセプト組成物は、実施例1Aにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。以下に例示された安定化された製剤は、アルギニンを含有しない。
スクロースおよびソルビトールによって安定化されたエタネルセプト
スクロースおよびソルビトールの組合せによって安定化されたエタネルセプト組成物は、実施例1Aにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。以下に例示された製剤は、アルギニンを含有しない。
キシリトールによって安定化されたエタネルセプト
キシリトールによって安定化されたエタネルセプト製剤は、実施例1Aにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。以下に例示された組成物は、アルギニンを含有しない。
NaClによって安定化されたエタネルセプト
NaCl単独またはスクロース、トレハロースおよび/もしくはアルギニンと組み合わせたNaClによって安定化されたエタネルセプト製剤は、実施例1Aにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。以下の製剤3:13を除いて、以下に例示された組成物は、アルギニンを含有しない。
A.熱安定性貯蔵
透析および濃縮の後、上記で例示したエタネルセプト製剤の試料は、バイオセーフティキャビネット内で濾過滅菌された。滅菌されたピペットおよびオートクレーブ処理されたピペット先端を用いて、エタネルセプト製剤の試料は、予めラベル付けされてオートクレーブ処理された1mL凍結乾燥バイアルに移された。バイアルは、無菌ブチルストッパーで栓をされ、アルミニウムキャップで圧着された。すべてのバイアルは次いで、熱安定性オーブンに移された。試料は、(1)40℃で2週間および(2)25℃で4週間という、2つの熱安定性レジームを施された。本明細書を通して、これらの2つの温度レジームは、それぞれ「T2」および「T4」と表される。
本明細書中で開示されたエタネルセプト製剤は、分析物がサイズにより分離されるサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)、高速液体クロマトグラフィー法の周知の技術を用いて分析された(Rogner,M.(2000).Size Exclusion Chromatography. Protein Liquid Chromatography. M.Kastner.Amsterdam、Elsevier.61:89−145を参照されたい。)。上述したエタネルセプトの試料の熱安定性を評価するために、試料は、文献(van Maarschalkerweerd,A.,G.J.Wolbinkら(2011).「Comparison of analytical methodsto detect instability of etanercept during thermal stress testing.」European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 78(2):213−221)に基づいたSEC方法により検査された。移動相緩衝液は、50mMのリン酸ナトリウム一塩基性一水和物および150mMのアルギニンを含有するように調製された。pHは、1MのHClを用いて6.5に調節された。すべての分離は、Tosoh TSK−ゲルG4000 SWxl 7.8mm×30cm(型番8542)に線形に取り付けられた、Tosoh TSK−ゲル SWxl 6mm×4cmガードカラム(型番8543)を用いて実施された。分離を実施するために、カラムは室温(23℃)にされ、0.5mL/minの流量で移動相によって平衡にされた。5マイクロリットルの50mg/mLエタネルセプト製剤が、オートサンプラを用いてカラムに注入された。分離は、0.5mL/分の流量で30分間かけて達成された。カラム溶離液は、この時間中に280nmの波長で監視された。
すべての統合は、Chromeleonソフトウェア(Dionex)を用いて実施された。統合前に、エタネルセプトを含有しない緩衝液に関したSECクロマトグラムは、すべてのクロマトグラムから差し引かれた。すべての統合は、12分間の保持時間と26分間の保持時間の間に実施された。幾つかのパラメータが、ピークを規定するために使用された。検出されたピークに関する最低面積は、0.05mAu*minにセットされた。ピーク検出に関する二次元感度は、0.01mAuおよび75秒にセットされた。ピークの肩部分は、手動式統合ツールを用いて手動により加えられた。すべての検出されたピークは、2つのステップで手動により調節された。最初に、ピークベースライン(ピークの底部境界)が水平に調節された。二番目に、ピークベースラインの垂直位置が、クロマトグラムベースラインの垂直位置に調節された。クロマトグラムベースライン値は、分析物が存在しないときのシグナルとして規定された。分析物が存在しないときのシグナルは、12分間の保持時間でのmAuにおける吸光度として規定された。
上述したエタネルセプト製剤のSEC分析では、3つのSECクロマトグラフィー画分が、同定されて研究された。分析された画分は、SECカラムからの溶離の順番において、(1)無傷のエタネルセプト分子間の非共有結合式静電気的吸引を介しておそらくは集合した、無傷のエタネルセプトTNFR:FC融合タンパク質の凝集体(以下、「凝集体」または凝集体含量)を表す非常に高い分子量の画分、(2)無傷のエタネルセプトTNFR:FC融合タンパク質を表すモノマー含量(以下、「モノマー含量」の「モノマー」と呼ぶ)、(3)例えば分子のヒンジ領域における融合タンパク質のFC部分のアームの解離のように、TNFR:分子融合タンパク質の一部分がモノマーから解離することになった、1個のフラグメントまたはエタネルセプト分子のフラグメントの母集団をおそらくは表す画分(以下、「フラグメント3」と呼ぶ)だった。下記の表は、上述したSEC分析により測定された凝集体、モノマーおよびフラグメント3の相対量を示している。
下記の表(表6および表7)は、試料3:5から試料3:14に対して実施された疎水性相互作用クロマトグラフィー(「HICクロマトグラフィー」)の結果を示している。HICクロマトグラフィーは、参照により本明細書に組み込む米国特許7,294,481において説明された方法により、実施された。試料は、t0(5℃における調製の24時間以内)で評価され、25℃における貯蔵の2週間(t2)(表6を参照)または25℃における貯蔵の4週間後(t4)(表7を参照)のいずれかで再び評価された。ピーク1は、SECデータについての論述において上記で言及された「フラグメント3」であるまたはこれを含むと考えられており、ピーク2は、SECデータについての論述において上記で言及されたエタネルセプトモノマーであり、ピーク3は、SECデータについての論述において上記で言及された「凝集体」を表すまたはこれを含む。更に、ここで使用される「ピーク1」、「ピーク2」および「ピーク3という用語はまた、参照により本明細書に組み込む米国特許7,294,481の図4で言及して開示されたHICピーク1、ピーク2およびピークへの参照も成していると理解すべきである。
Claims (12)
- エタネルセプトならびにエタネルセプトの不安定、凝集および/またはフラグメント化を阻害するための安定剤を含む、長期的な貯蔵安定性を有する安定化された水性医薬組成物であって、組成物がアルギニンを安定剤として含まないまたは本質的に含んでいない、水性医薬組成物。
- (a)約90、91、92、93、94、95、96または97wt%超のモノマー含量および約3、2または1wt%未満の凝集体含量の、T4におけるSEC分析、ならびに、
(b)HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約3、2または1wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が80、81、82、83、84または85wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約20、19、18、17、16、15、14または13wt%未満である、T2におけるHIC分析、ならびに、
(c)HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約3、2または1wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が80、81、82、83、84または85wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が20、19、18、17、16、15、14または13wt%未満である、T4におけるHIC分析
を特徴とする、請求項1に記載の安定化された組成物。 - HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約1%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が約95wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約1wt%未満である、T4またはT2におけるHIC分析を有する、請求項2に記載の安定化された組成物。
- 安定剤が(a)プロリン、セリンおよびグルタメートからなる群より選択されるアミノ酸、(b)塩化マグネシウム、塩化カルシウムおよび塩化亜鉛からなる群より選択される安定化金属イオンの供給源、(c)メグルミン、(d)キシリトールまたは(e)塩化ナトリウムを含む、請求項2に記載の安定化された組成物。
- 安定剤がグルタメートである、請求項4に記載の安定化された組成物であって、組成物が約25から約50mg/mlまでのエタネルセプト、最大150mMのグルタメート、約6wt%未満のスクロース、場合によって最大約100mMのNaCl、約1から約30mMまでのリン酸ナトリウムを含み、製剤が6.0から約pH7.0までのpHを有する、組成物。
- 安定剤がセリンである、請求項4に記載の安定化された組成物であって、組成物が約25から約50mg/mlまでのエタネルセプト、約150mM未満のセリン、約0.5から約3wt%までのスクロース、約1mMから約30mMまでのリン酸ナトリウムを含み、製剤が6.0から約pH7.0までのpHを有する、組成物。
- 安定剤がプロリンである、請求項4に記載の安定化された組成物であって、組成物が約25から約50mg/mlまでのエタネルセプト、約150mM未満のプロリン、約0.5から約3wt%までのスクロース、約1から約30mMまでのリン酸ナトリウム、約15から約100mMまでのNaClを含み、製剤が6.0から約pH7.0までのpHを有する、組成物。
- 安定剤が塩化カルシウムである、請求項4に記載の安定化された組成物であって、組成物が約25から約50mg/mlまでのエタネルセプト、最大約5mMの塩化カルシウム、場合によって約0.5から6wt%までのスクロースまたはトレハロース、場合によって約0から100mMまでのNaCl、場合によって最大約10mMのキシリトール、約1から約30mMまでのリン酸ナトリウムを含み、組成物が約6.0から約pH7.0までのpHを有する、組成物。
- 安定剤が塩化マグネシウムである、請求項4に記載の安定化された組成物であって、組成物が約25から約50mg/mlまでのエタネルセプト、約1mMから約20mMまでの塩化マグネシウム、場合によって最大約6wt%のスクロース、約25から150mMまでのNaCl、約1から約30mMまでのリン酸ナトリウムを含み、組成物が約6.0から約pH7.0までのpHを有する、組成物。
- 安定剤がメグルミンである、請求項4に記載の安定化された組成物であって、組成物が約25から約75mg/mlまでのエタネルセプト、約1から30mMまでのリン酸ナトリウム、最大約10%のメグルミン、場合によって最大約5wt%のスクロースおよび場合によって最大約100mMの塩化ナトリウムを含み、組成物が約6.0から7.0までのpHを有する、組成物。
- 安定剤がキシリトールである、請求項4に記載の安定化された組成物であって、組成物が約25から75mg/mlまでのエタネルセプト、約1から10wt%までのキシリトール、約1から30mMまでのリン酸ナトリウム、場合によって最大約5wt%のメグルミン、場合によって最大約5mMのNaClおよび場合によって最大約5wt%のスクロースを含む、組成物。
- 安定剤が塩化ナトリウムである、請求項4に記載の安定化された組成物であって、組成物が約25から75mg/mlまでのエタネルセプト、最大約150mMの塩化ナトリウム、約1から約30mMまでのリン酸ナトリウムおよび約0から5wt%までのスクロースまたはトレハロースまたはこれらの組合せを含み、組成物が約6.0から約pH7.0までの、より好ましくは約6.0から約6.6までの、最も好ましくは約6.3から約6.5までのpHを有する、組成物。
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