JP6271536B2 - 肉眼不可視粒子の著しい低減を示すエタネルセプト製剤 - Google Patents

肉眼不可視粒子の著しい低減を示すエタネルセプト製剤 Download PDF

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Description

本発明は、エタネルセプトの長期的な貯蔵のために安定化された水性医薬組成物、この組成物の製造方法、これらの投与方法およびこれを内包するキットに関し、ここで、安定化されたエタネルセプト組成物が肉眼不可視粒子の顕著な低減を示す。本発明は、安定化のためにアルギニンを必要としないエタネルセプト製剤を含む。本発明は、エタネルセプト製剤中の肉眼不可視粒子に対する患者の曝露の低減を実現するための物品および方法を更に対象としている。

ポリペプチドは、しばしば、これらの使用前に貯蔵しておかなければならない。長期間貯蔵された場合、ポリペプチドは、溶液中では大抵不安定である(Manningら、1989年、Pharm.Res.6:903−918)。これらの貯蔵寿命を延長するために、乾燥、例えば凍結乾燥等、追加的な加工ステップが開発されてきた。しかしながら、凍結乾燥された医薬組成物は、使用の好都合さが減じている。

ポリペプチド安定性を改善するための典型的な行為は、製剤と共に元素の濃度を変更することにより実行でき、または賦形剤を加えて製剤を改質することにより実行できる(例えば、米国特許第5,580,856号および第6,171,586号を参照されたい。)。しかしながら、添加剤の使用は依然として、不活性ポリペプチドを生じさせ得る。更に、凍結乾燥の場合、再水和ステップは、例えば凝集または変性によりポリペプチドの不活性化を生じさせ得る(Horaら、1992年、Pharm.Res.、9:33−36;Liuら、1991年、Biotechnol.Bioeng.、37:177−184)。ポリペプチドの凝集は免疫原性を生じさせ得るため、望ましくない(Clelandら、1993年、Crit.Rev.Therapeutic Drug Carrier System、10:307−377;およびRobbinsら、1987年、Diabetes、36:838−845)。

ポリペプチド安定性を改善するための別の方法は、特定の濃度でL−アルギニンを使用することである(米国特許第7,648,702号)。

使用前に最大2年間貯蔵されるポリペプチドの1つがエタネルセプト(Enbrel(登録商標)、Immunex Corporation)であり、エタネルセプトは、ヒトIgG1のFc部分に連結した75キロダルトン(p75)のヒト腫瘍壊死因子受容体(TNFR)の細胞外リガンド結合部分からなる二量体型融合ポリペプチドである。エタネルセプトは、934個のアミノ酸からなり、大体150キロダルトンという見かけの分子量を有する(Physicians Desk Reference、2002年、Medical Economics Company Inc.)。エタネルセプトのFcコンポーネントは、定常重鎖2(CH2)ドメイン、定常重鎖3(CH3)ドメインおよびヒンジ領域を内包するが、ヒトIgG1の定常重鎖1(CH1)ドメインは内包しない。Fcドメインは、上述したドメインの1つまたはすべてを内包し得る。エタネルセプトは、通常は組換えDNA技術により、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)の哺乳類細胞発現系中で生成される。

エタネルセプトの製剤を含む医薬タンパク質製剤における公知の問題は、肉眼不可視粒子の存在を示すというこのような製剤の傾向である。このような粒子は、タンパク質製剤が患者に投与されたときに望ましくない免疫応答(免疫原性)を伴うと考えられている。このような免疫応答は、タンパク質治療薬の有効性を低減し得、患者にとって有害であり得る。

米国特許第5,580,856号明細書 米国特許第6,171,586号明細書 米国特許第7,648,702号明細書

Manningら、1989年、Pharm.Res.6:903−918 Horaら、1992年、Pharm.Res.、9:33−36 Liuら、1991年、Biotechnol.Bioeng.、37:177−184 Clelandら、1993年、Crit.Rev.Therapeutic Drug Carrier System、10:307−377 Robbinsら、1987年、Diabetes、36:838−845 Physicians Desk Reference、2002年、Medical Economics Company Inc.

本発明は、その長期的な貯蔵および肉眼不可視粒子を形成するという傾向の著しい低減を可能にする、エタネルセプトの新規で安定な液体製剤を提供する。

(発明の要旨)
本発明は、エタネルセプトおよび組成物中での肉眼不可視粒子の発生を予防、阻害または低減するための安定剤を含む、水性医薬組成物を提供し、ここで、安定剤が、ポリソルベート界面活性剤およびポロキサマー界面活性剤からなる群より好ましくは選択される界面活性剤を含み、界面活性剤が、このような界面活性剤を欠いているエタネルセプト組成物に比較して組成物中での肉眼不可視粒子の顕著な低減を実現することができる。本発明は、肉眼不可視粒子の所望の低減を実現できる医薬として許容される任意の界面活性剤の使用を予期している。

更なる実施形態において、本発明は、エタネルセプトならびに組成物中での肉眼不可視粒子の発生を予防、阻害または低減するための安定剤を含む、水性医薬組成物であり、ここで、安定剤が、ポリソルベート界面活性剤およびポロキサマー界面活性剤からなる群より選択される界面活性剤を含む。安定剤は、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40およびポリソルベート20からなる群より選択されるポリソルベート界面活性剤を含み、または、例えばPluronic F−68等のポロキサマー界面活性剤を含む。驚くべきことに、本発明の製剤は、アルギニン安定剤が商用Enbrel(登録商標)製剤中に存在することを必要としないで、優れた安定性および肉眼不可視粒子の低減を示す。したがって、製剤は、好ましくは、アルギニンを含まないまたはアルギニンを本質的に含んでいない。

本発明の更なる実施形態において、肉眼不可視粒子形成に対抗する安定化のためのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤を含有するエタネルセプト製剤は、(i)セリン、プロリンおよびグルタメートからなる群より選択されるアミノ酸、(ii)カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛からなる群より選択される金属イオン、(iii)キシリトール単独またはキシリトールおよびメグルミンの組合せから選択されるキシリトール安定剤、(iv)塩化ナトリウム単独、スクロースまたはトレハロースと組み合わせた塩化ナトリウム、ならびに塩化ナトリウム、スクロースおよびトレハロースの組合せから選択される塩化ナトリウム安定剤、(v)メグルミン単独、スクロースと組み合わせたメグルミン、塩化ナトリウムと組み合わせたメグルミン、ならびに塩化ナトリウムおよびスクロースと組み合わせたメグルミンから選択されるメグルミン安定剤、ならびに(vi)糖およびポリオールの組合せから選択される、追加的な安定化成分を更に含み得る。

したがって、一実施形態において、本発明は、エタネルセプト、肉眼不可視粒子形成に対抗する安定化のためのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤ならびにエタネルセプトの不安定、凝集および/またはフラグメント化を阻害するための更なる安定剤成分を含む、安定な水性医薬組成物を提供し、ここで、更なる安定剤がセリン、プロリンおよびグルタメートからなる群より選択される化合物を含む。好ましい実施形態において、安定剤は、グルタメートを含む。

別の実施形態において、本発明は、エタネルセプト、肉眼不可視粒子形成に対抗する安定化のためのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤ならびにエタネルセプトの不安定、凝集および/またはフラグメント化を阻害するための更なる安定剤を含む、安定な水性医薬組成物を提供し、ここで、更なる安定剤が安定化金属イオンを含む。好ましくは、界面活性剤は、ポリソルベート80またはPluronic F−68であり、金属イオンは、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびこれらの組合せからなる群より選択される。更により好ましい一実施形態において、カルシウム、マグネシウム、亜鉛は、それぞれ塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化亜鉛として提供される。塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムが、エタネルセプト用の安定剤として特に好ましい。

更なる実施形態において、本発明は、エタネルセプト、肉眼不可視粒子形成に対抗する安定化のためのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤ならびにエタネルセプトの不安定、凝集および/またはフラグメント化を阻害するための更なる安定剤成分を含む、安定な水性医薬組成物を提供し、ここで、更なる安定剤が、メグルミン、マンノシルグリセレート、グルコシルグリセレート、マンノシルラクテート、マンノシルグリコレートおよびジグリセロールホスフェート等のイオン性ポリオール誘導体からなる群より選択される。この実施形態において、好ましいエタネルセプトの安定化された水性製剤は、エタネルセプト、ポリソルベート80界面活性剤またはPluronic F−68界面活性剤ならびに製剤中でのエタネルセプトの不安定、凝集およびフラグメント化を抑制するための安定化成分を含み、安定化成分が(a)メグルミンから構成され、または(b)スクロースと組み合わせたメグルミンから構成され、または(c)塩化ナトリウムと組み合わせたメグルミンから構成され、または(d)塩化ナトリウムおよびスクロースと組み合わせたメグルミンから構成される。

更に別の実施形態において、本発明は、エタネルセプト、肉眼不可視粒子形成に対抗する安定化のためのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤ならびにエタネルセプトの不安定、凝集および/またはフラグメント化を阻害するための更なる安定剤成分を含む、安定な水性医薬組成物を提供し、ここで、更なる安定剤が、糖およびポリオールの組合せを含む。好ましくは、界面活性剤は、PS−80またはPluronic F−68であり、糖はスクロースであり、ポリオールは、マンニトールおよびソルビトールからなる群より選択される。この実施形態の更なる態様において、糖はデキストロースであり、ポリオールは、マンニトールおよびソルビトールからなる群より選択される。この実施形態の特に好ましい例において、本発明は、スクロースおよびマンニトールの組合せがエタネルセプトモノマーの安定化を実現するために存在する、安定化されたエタネルセプト製剤を対象としている。

更なる実施形態において、本発明は、エタネルセプト、肉眼不可視粒子形成に対抗する安定化のためのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤を含む、安定な水性医薬組成物を提供し、ここで、本発明は、エタネルセプトの不安定、凝集および/またはフラグメント化を低減するための安定化用の更なる成分を提供し、製剤が約25から約75mg/mlまでのエタネルセプトおよび1つ以上の安定剤を含み、ここで、更なる安定剤成分が、(i)塩化ナトリウムならびに(ii)スクロースまたはトレハロースと組み合わせた塩化ナトリウムならびに(iii)塩化ナトリウム、スクロースおよびトレハロースの組合せからなる群より選択され、ここで、肉眼不可視粒子の低減のための安定剤/界面活性剤が、好ましくはPS80またはPluronic F−68である。

更に別の実施形態において、本発明は、エタネルセプト、肉眼不可視粒子形成に対抗する安定化ためのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤、好ましくはPS−80またはPluronic F−68を含む、安定な水性医薬組成物を提供し、ここで、本発明は、エタネルセプトの不安定、凝集および/またはフラグメント化を阻害するための更なる安定化成分を提供し、ここで、更なる安定剤がキシリトール、またはキシリトールおよびメグルミンの組合せを含む。

本発明は、エタネルセプト製剤中の肉眼不可視粒子の数を低減するための方法であって、界面活性剤、好ましくはポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤を、エタネルセプト製剤に対して、製剤1ml当たりの、約1ミクロンから10ミクロンまでのサイズを有する肉眼不可視粒子の数が、界面活性剤を存在させずに調製した同じ製剤に比較して少なくとも50%低減され、好ましくは少なくとも約60から70%まで低減されるように、製剤の約.0001から約0.5w/v%まで(好ましくは約0.01から0.05w/v%まで)を成す量で加えるステップを含み、肉眼不可視粒子の数が、製剤が調製された時点において、製剤に対するあらゆる認識可能な貯蔵または熱応力の前に実施されるflowcam分析により測定される、方法を更に対象としている。

更なる実施形態において、本発明は、最終的な剤形中のエタネルセプト製剤を内包する内包手段を備える製造物品を提供し、ここで、製剤がエタネルセプトおよび医薬として許容される界面活性剤を含み、ここで、製剤中に存在する肉眼不可視粒子の量が、界面活性剤を欠いている同じ製剤に比較して実質的に低減される。.0005%から1%(w/v)までの範囲の量で製剤中に存在する界面活性剤は、好ましくは、上記で言及したポリソルベート(例えばポリソルベート80)またはポラキサマー界面活性剤(例えばPluronic F−68)である。所望ならば、内包された製剤は、上記で論述した更なる安定化成分のうちの1つ以上を含み得る。「T0」におけるflowCAM分析等の慣例的な手段により測定される、内包された製剤中の肉眼不可視粒子の量は、好ましくは、製剤が(i)1ml当たり約2500個未満の、約5〜10μmのサイズを有する粒子、(ii)約3500個未満の、約2〜5μmのサイズを有する粒子および(iii)1ml当たり約700個未満の、約1〜2μmのサイズを有する粒子を有するようになっている。内包されたエタネルセプト/界面活性剤製剤中に存在する肉眼不可視粒子のレベルは、好ましくは、界面活性剤を有さない内包された同じ製剤に比較して少なくとも約50%から70%までの肉眼不可視粒子の低減を表す。

更に別の実施形態において、本発明は、エタネルセプトおよび医薬として許容される界面活性剤を含むエタネルセプト製剤を対象に投与することを含む、エタネルセプト製剤中の肉眼不可視粒子に対する対象の曝露を低減するための方法であって、製剤中に存在する肉眼不可視粒子の量が、界面活性剤を欠いている同じ製剤に比較して実質的に低減される、方法を与える。.0005から1%(w/v)までの範囲の量で製剤中に存在する界面活性剤は、好ましくは、上記で言及したポリソルベート(例えばポリソルベート80)またはポラキサマー界面活性剤(例えばPluronic F−68)である。所望ならば、内包された製剤は、上記で論述した更なる安定化成分のうちの1つ以上を含み得る。「T0」におけるflowCAM分析等の慣例的な手段により測定される、製剤中の肉眼不可視粒子の量は、好ましくは、製剤が(i)1ml当たり約2500個未満の、約5〜10μmのサイズを有する粒子、(ii)約3500個未満の、約2〜5μmのサイズを有する粒子および(iii)1ml当たり約700個未満の、約1〜2μmのサイズを有する粒子を有するようになっている。エタネルセプト/界面活性剤製剤中に存在する肉眼不可視粒子のレベルは、好ましくは、界面活性剤を有さない同じ製剤に比較して少なくとも約50%から70%までの肉眼不可視粒子の低減を表す。

市販のエタネルセプトとは異なり、本発明者らは、本明細書中で説明および例示されたエタネルセプトの製剤実施形態のそれぞれは、所望ならばアルギニンを依然として加えてもよいが、長期的な安定化のためにアルギニンを必要としないという点が、驚異的であることを見出した。更に、アルギニンの有無に関わらず、本明細書中で説明された界面活性剤を用いれば、製剤は、肉眼不可視粒子の優れた低減を示すことができる。アルギニンを用いないで安定化され、肉眼不可視粒子の形成に対する優れた耐性を示すエタネルセプト製剤を提供する能力は、安定化のためにアルギニンを必要とする現行の市販エタネルセプト製剤(すなわち、Enbrel(登録商標))に比較してより低いコストで入手可能になり得る、市販のEnbrel(登録商標)のバイオシミラーおよびバイオベター変異体などのエタネルセプトの代替製剤を患者および医療供給者に提供することにより、医療制度に関した潜在的に顕著な利益を意味している。肉眼不可視粒子の低減はまた、タンパク質治療薬の免疫原性を低減する観点から非常に顕著な利点でもあると考えられる。

本明細書中で使用されるとき、「不安定」という用語または同様の用語は、多様な粒径の肉眼不可視粒子の形成または存在をもたらし得る転換を含む、望ましくない種々の転換を貯蔵中に受けてしまうという、エタネルセプトモノマーの傾向を表す。このような転換は、本質的に無傷のエタネルセプトモノマーの複数のコピーが種々の非共有結合式吸引(例えば、静電気的相互作用)を介して相互に不規則に会合することになる、超高分子量凝集体の形成を含む。貯蔵中の望ましくない転換はまた、より小さなフラグメントおよび/またはオリゴマーへのエタネルセプトモノマーの分解も含み得る。理想的には、エタネルセプトの製剤は、貯蔵中にエタネルセプトモノマーの肉眼不可視粒子、凝集体、オリゴマーおよび/またはフラグメントの形成を起こすという製剤の傾向を、可能な上限まで最小化すべきである。望ましくない凝集体またはフラグメントの形成を低減する能力から生じる重要な利益は、薬物の免疫原性の低減である。

上記で言及した実施形態のそれぞれは、場合によってアルギニンを含まないまたは本質的に含んでいない製剤中に提供され得る。「アルギニンを本質的に含んでいない」という用語は、アルギニンが、たとえ存在していたとしても製剤中のエタネルセプトモノマーの安定化に、安定化の観点から当業者がその存在を有益だと判断するほどには寄与していないことを意味するように意図されている。

これらの態様およびその他の態様は、様々な実施形態に関する下記の説明から明確になるが、これらにおける変更および修正は、本開示の新規な構想の趣旨および範囲から逸脱することなく影響され得る。

前述の概略的な説明と下記の詳細な説明は両方とも、主張されているように、例示的および説明的なものにすぎず、本発明の制限的なものではないと理解すべきである。

本明細書の表8の中のデータに対応する、「T0」において測定された肉眼不可視粒子に関するflowCAM分析を表す棒グラフである。本明細書中で更に説明されている「T0」は、調査される試料が認識可能な熱応力を受けていないまたは貯蔵時間を経ていない時点における、肉眼不可視粒子の評価を表す。Y軸の値は、1ml当たりの粒子である。説明文中では、F02Cは実施例4.2の製剤(PS80を含んでいない)であり、F03Cは実施例3.5の製剤(PS80を含んでいない)であり、F04CはEnbrel(登録商標)であり、F05Cは実施例4.2の製剤(PS80を含んでいる)であり、F06Cは実施例3.5の製剤(PS80を含んでいる)である。グラフ中のデータは、PS80が実施例4.2および実施例3.5の製剤中に存在する場合、界面活性剤を含有しない同じ製剤と対比させると肉眼不可視粒子の著しい低減を示している。

本発明の様々な実施形態が、ここで詳細に説明される。本明細書の中および請求項の全体で使用されるとき、「a」、「an」および「the」の意味は、特に逆の記載がない限り、複数形への言及を含む。また、本明細書中で使用されるときおよび請求項を通して使用されるとき、「中の」の意味は、特に逆の記載がない限り、「中の」および「上の」を含む。更に、本明細書中で使用されている幾つかの用語は、以下でより具体的に規定されている。

定義
本明細書中で使用されている用語は一般に、本発明に関する文脈内および各用語が使用されている特定の文脈中において、当分野におけるこれらの通常の意味を有する。本発明を説明するために使用されている特定の用語は、本発明の説明に関する実務者に追加的な手引きを提供するために後述されており、または本明細書中の別の場所で説明されている。特定の用語に関する同義語が、提供されている。1つ以上の同義語についての詳述は、その他の同義語の使用を排除しない。本明細書中で論述した任意の用語の例を含めて、本明細書中のどこであっても例の使用は説明的なものにすぎず、本発明または例示された任意の用語の範囲および意味を決して限定しない。本発明は、本明細書中で与えられた様々な実施形態に限定されはしない。

逆の規定がない限り、本明細書中で使用されたすべての専門用語および科学用語は、本発明が属する分野における通常の技術の1つにより一般的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾している場合、定義を含めて本文書が規制する。

「およそ」、「約」または「大体」は一般に、所与の値または範囲の20パーセント以内、10パーセント以内、5、4、3、2または1パーセント以内を意味するものとする。与えられている数量は大体のものであり、「およそ」、「約」または「大体」という用語が、特に記載がなければ推定できることを意味する。

「エタネルセプト」または「エタネルセプトモノマー」または「モノマー」という用語は、Enbrel(登録商標)と同義である。これは、ヒトIgG1のFc部分に連結した75キロダルトン(p75)のヒト腫瘍壊死因子受容体(TNFR)の細胞外リガンド結合部分からなる二量体型融合ポリペプチドである、ポリペプチドを指す。これは、934個のアミノ酸からなり、大体150キロダルトンという見かけの分子量を有する。本出願の目的に関しては、「エタネルセプト」という用語はまた、エタネルセプトの機能、効力またはアビディティに顕著に影響しないアミノ酸構造の小さな改質(アミノ酸の欠失、付加および/または置換を含める)を有するエタネルセプトも包摂する。「エタネルセプト」という用語は、Enbrel(登録商標)のすべての形態および製剤を包摂しており、限定されはしないが濃縮製剤、既成注射製剤(injectable ready−to−use formulation)、水、アルコールおよび/またはその他の成分によって戻される製剤等が挙げられる。エタネルセプトという用語はまた、商用Enbrel(登録商標)中に使用されるエタネルセプトのバイオシミラー変異体またはバイオベター変異体を含むように意図されている。例えば、エタネルセプトのバイオシミラーまたはバイオベターは、商用Enbrel(登録商標)とわずかに異なるグリコシル化プロファイルを有し得る。更に、商用Enbrel(登録商標)中に見受けられるエタネルセプトのバイオシミラー変異体またはバイオベター変異体は、有効エタネルセプト成分を構成する凝集体の量の低減を示し得る。

本明細書中で使用されるときの「モノマー」という用語は、上記で言及した二量体型エタネルセプト融合蛋白質を意味するように意図されている。

「メグルミン」という用語は、1−デオキシ−1−メチルアミノソルビトール、N−メチル−d−グルカミンおよび1−デオキシ−1−メチルアミノ−D−グルシトールとしても知られた、化学式HNHCH(CHOH)CHOHを有する化合物を指す。

「マンノシルグリセレート」、「マンノシルラクテート」、「マンノシルグリコレート」および「ジグリセロールホスフェート」という用語は、当分野において周知であり、これらの一般的に許容される意味を有する。下記の参考文献は、これらの化合物について幾らか詳細に説明している:Fariaら、Carbohydrate Res.2008年、343:3025−3033;Borgesら、Extremophiles 2002年、6:209−216;Fariaら、ChemBioChem 2003年、4:734−741;Sawangwanら、Biotechnol.J.2010年、5:187−191;およびPaisら、J.Mol.Biol.2009年、394:237−250。本出願は、これらの参考文献中に収載されているこれらの化合物に関する説明を参照により組み込む。「セリン」という用語は、コドンがUCU、UCC、UCA、UCG、AGUおよびAGCであるアミノ酸を指す。

「プロリン」という用語は、コドンがCCU、CCC、CCAおよびCCGであるα−アミノ酸を指す。

「グルタメート」という用語は、グルタミン酸(Glu)のカルボン酸アニオンまたは塩を指す。本出願の目的に関して、「グルタメート」という用語はまた、グルタミン酸自体も包摂する。

「糖」という用語は、単糖類、二糖類および多糖類を指す。糖の例には、限定されはしないが、スクロース、グルコース、デキストロース等が挙げられる。

「ポリオール」という用語は、複数のヒドロキシル基を含むアルコールを指す。ポリオールの例には、限定されはしないがマンニトール、ソルビトール等が挙げられる。

「金属イオン」という用語は、正味の正電荷または負電荷を有する金属原子を指す。本出願に関しては、「金属イオン」という用語はまた、金属イオンの供給源も含めており、限定されはしないが金属塩が挙げられる。

「長期的な貯蔵」という用語は、医薬組成物が3ヶ月以上の間、6ヶ月以上の間、好ましくは1年間以上の間貯蔵され得ることを意味すると理解されている。長期的な貯蔵はまた、医薬組成物が、2〜8℃の液体として貯蔵されること、または、例えば−20℃において冷凍されることもしくはより冷たくして冷凍されることを意味するとも理解されている。組成物が1回を超えて冷凍および融解され得ることもまた、想定されている。

長期的な貯蔵に関する「安定な」または「安定化された」という用語は、医薬組成物中に含有されたエタネルセプトが、貯蔵の開始における組成物の活性に対するその活性の20%、またはより好ましくは15%、または更により好ましくは10%、最も好ましくは5%を超えて喪失しないことを意味すると理解されている。安定性はまた、長期的な貯蔵後に肉眼不可視粒子を示すというエタネルセプト製剤の傾向の低減も表す。

「哺乳類」という用語は、限定されはしないがヒトを含める。

「医薬として許容される担体」という用語は、無毒性で固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料、製剤助剤、または、任意の慣例的な種類の賦形剤を指す。医薬として許容される担体は、採用された投薬量および濃度でレシピエントに対して無毒性であり、製剤のその他の成分と適合性である。

「組成物」という用語は、当分野において慣例的であり治療目的、診断目的または予防目的での対象内への投与に適した、医薬として許容される担体または賦形剤等の担体を通常は含有する混合物を指す。組成物は、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドが細胞中または培養媒体中に存在する、細胞培養物を含み得る。例えば、経口投与用の組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放性製剤、口腔用リンス液または散剤を形成し得る。

「医薬組成物」および「製剤」という用語は、互換可能に使用される。

「処置」という用語は、哺乳類における疾患用の治療薬の任意の投与または施用を指し、例えば、退縮を起こすことまたは喪失した、欠如したもしくは欠損した機能を回復もしくは修復することまたは非効率的なプロセスを刺激することにより疾患を阻害すること、その進行を停止させること、疾患を軽減することを含める。この用語は、所望される薬理学的効果および/または生理学的効果を得ることを含み、哺乳類における病理学的な状態または障害のあらゆる処置を包含する。上記効果は、障害もしくはその症状を完全もしくは部分的に予防する観点から予防的であり得、ならびに/または、障害および/もしくは障害に起因し得る悪影響に対する部分的または完全な治癒の観点から治療的であり得る。上記効果は、(1)障害にかかりやすくなっている恐れがあるが症候性にはまだなっていない対象内で、障害が発生または再発するのを予防すること、(2)障害を阻害すること、例えばその進行を停止させること、(3)例えば、喪失した、欠如したもしくは欠損した機能を回復もしくは修復することまたは非効率的なプロセスを刺激することにより障害またはその症状の退縮を起こすこと等、障害または少なくともその付随症状を停止または終結させ、その結果、宿主が障害またはその症状にもはや苦しまなくすること、または(4)障害またはそれに伴う症状を軽減すること、緩和することまたは改善することを含み、ここで、改善することは、炎症、疼痛および/または腫瘍サイズ等のパラメータの規模の低減を少なくとも指すために広義の意味で使用される。

「疾患」という用語は、医療介入を必要とするまたは医療介入が望ましくなる任意の状態、感染、障害または症候群を指す。このような医療介入は、処置、診断および/または予防を含み得る。

「治療的有効量」という用語は、生きた対象に投与された場合、生きた対象に所望の効果をもたらす量を指す。例えば、生きた対象への投与に関する本発明のポリペプチドの有効量は、インテグリンαvβ3介在疾患を予防および/または処置する量である。正確な量は処置の目的に依存し、当業者ならば公知の技術を用いて確認することができる。当分野で公知なように、局所的送達に対した全身的送達の調節、年齢、体重、全体的健康感、性別、食事、投与時間、薬物の相互作用および状態の重症度が必要であり得、当業者ならば通例の実験により確認することができる。

「T」という用語は、エタネルセプト製剤が約1週間40℃で貯蔵された時点を指す
「T」という用語は、エタネルセプト製剤が約2週間40℃で貯蔵された時点を指す
「T」という用語は、エタネルセプト製剤が約4週間40℃で貯蔵された時点を指す。

本発明の実施形態
エタネルセプトの水性製剤および凍結乾燥製剤を含めるエタネルセプト(Enbrel(登録商標))を含有する医薬組成物が長期的に貯蔵された場合、エタネルセプトの活性は、凝集によるエタネルセプトモノマーの不安定および/またはフラグメントならびにオリゴマーの形成を含める分解のため、喪失し得るまたは低下し得る。更に、製剤は、長期にわたって肉眼不可視粒子を示し得る。したがって、本発明は、エタネルセプトの安定で長期的な貯蔵および肉眼不可視粒子の低減を可能にし、この結果、エタネルセプトが液体状態または冷凍状態のいずれにおいても貯蔵中安定になる、エタネルセプトの水性製剤の幾つかの実施形態を提供する。提供される製剤には、限定されはしないが、アルギニンを含有せず再水和等の余分なステップを全く必要としない製剤が挙げられる。

これらの実施形態は、以下でより詳細に説明される。

エタネルセプト
本発明の組成物のすべては、商用Enbrel(登録商標)中に使用されるエタネルセプトのバイオシミラー変異体またはバイオベター変異体を含む、エタネルセプトの使用を予期している。本出願の背景技術の部分で説明したように、エタネルセプトは、ヒトIgG1のFc部分に連結した75キロダルトン(p75)のヒト腫瘍壊死因子受容体(TNFR)の細胞外リガンド結合部分からなる二量体型融合ポリペプチドである。エタネルセプトは、934個のアミノ酸からなる。エタネルセプトのFcコンポーネントは、ヒトIgG1の定常重鎖2(CH2)ドメイン、定常重鎖3(CH3)ドメインおよびヒンジ領域を内包する。Fcドメインは、上述したドメインの1つまたはすべてを内包し得る。

本医薬組成物中での貯蔵に適したエタネルセプトは、抗体の場合におけるハイブリドーマ等、エタネルセプトを発現する生きた宿主細胞により生成することができ、または、融合ポリペプチドまたは抗体の場合におけるポリペプチドを生成するように遺伝子操作された宿主細胞により生成することができる。細胞を遺伝子操作してポリペプチドを生成する方法は、当分野では周知である。例えば、Ausubel ら、eds.(1990年)、Current Protocols in Molecular Biology(Wiley、New York)を参照されたい。このような方法は、ポリペプチドの発現をコードして可能にする核酸を、生きた宿主細胞中に導入することを含む。これらの宿主細胞は、培養物中で増殖された細菌細胞、真菌細胞、または好ましくは動物細胞であり得る。細菌宿主細胞には、限定されはしないが、エスケリキア・コリ(Escherichia coli)細胞が挙げられる。適切なE.コリ株の例には、HB101、DH5.α、GM2929、JM109、KW251、NM538、NM539、および、外来DNAを開裂することがない任意のE.コリ株が挙げられる。使用することができる真菌宿主細胞には、限定されはしないが、サッカロマイセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)細胞、ピキア・パストリス(Pichia pastoris)細胞およびアスペルギルス(Aspergillus)細胞が挙げられる。使用可能な動物細胞系の幾つかの例は、CHO、VERO、BHK、HeLa、Cos、MDCK、293、3T3およびW138である。新しい動物細胞系は、当業者に周知の方法を用いて(例えば、転換、ウイルス感染および/または淘汰により)確立され得る。場合によって、エタネルセプトは、宿主細胞により媒体中に分泌され得る。

発現したエタネルセプトの精製は、任意の標準法により実施することができる。エタネルセプトが細胞内に生成された場合、粒状残屑は、例えば遠心分離または限外濾過により除去される。エタネルセプトが媒体中に分泌された場合、このような発現系からの上清は、最初に、標準的なポリペプチド濃縮用フィルターを用いて濃縮することができる。プロテアーゼ阻害薬もまた、蛋白質分解を阻害するために加えられ得るし、抗生物質が、微生物の増殖を予防するために含まれ得る。

エタネルセプトは、例えば、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析およびアフィニティークロマトグラフィー、ならびに、限定されはしないがプロテインAクロマトグラフィー、イオン交換カラムによる分画、エタノール沈殿、逆相HPLC、シリカによるクロマトグラフィー、ヘパリンSEPHAROSET(登録商標)によるクロマトグラフィー、アニオン交換またはカチオン交換樹脂クロマトグラフィー(ポリアスパラギン酸カラム等)、クロマトフォーカシング(chromatofocusing)、SDS−PAGEおよび硫酸アンモニウム沈殿が挙げられる公知の精製技術または未発見の精製技術の任意の組合せを用いて、精製することができる。

I.界面活性剤と更にはセリン、プロリンまたはグルタメートによって安定化されたエタネルセプト
一実施形態において、本発明は、エタネルセプト、ポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤ならびにエタネルセプトの不安定、凝集および/またはフラグメント化を阻害するための安定剤を含む、安定な水性医薬組成物を提供し、ここで、安定剤が、セリン、プロリンおよびグルタメートからなる群より選択される化合物を含む。好ましい実施形態において、安定剤はグルタメートを含む。

本発明に関するいかなる特定の理論にも拘束されることは意図していないが、セリン、プロリンおよびグルタメートが安定剤として作用して、望ましくない三元複合体または四元複合体に会合するというエタネルセプトの傾向を低減し、したがって、エタネルセプトの凝集を低減すると考えられている。凝集の低減は、長期間、例えば2年間以上続くと考えられている。セリン、プロリンおよびグルタメートは、タンパク質の表面から排除されて正味の配座安定化をもたらすため、エタネルセプトを含有する水性医薬組成物を安定化することができると考えられている。セリン、プロリンおよび/またはグルタメートの安定化効果は、限定されはしないが、モノマーを含有する製剤中でのエタネルセプトモノマーの凝集の低減という利益を含む。

本発明の医薬組成物は、精製されたエタネルセプトを言及された安定剤と組み合わせることにより調製できる。更に、緩衝液、緊張性調整剤および更なる賦形剤およびその他の一般的に使用される不活性成分が、必要に応じて加えられ得る。簡潔性のために、これらは、本明細書において後でより完全に論述される。当業者ならば、組成物中に含まれることになる様々なコンポーネントを組み合わせることは、任意の適当な順番で行うことができることを理解している。例えば、緩衝液は最初、中間または最後に加えることができ、緊張性調整剤も最初、中間または最後に加えることができる。当業者ならば、これらの化学物質の幾つかは、特定の組合せにおいて不適合性であり得、したがって、同様の特性を有する相異なる化学物質により容易に置換されるが、適切な混合物中では適合性であることもまた理解している。

好ましい実施形態において、提供される製剤中でのセリン、プロリンまたはグルタメート安定剤の濃度は、好ましくは最大約150mMである。

セリン、プロリンおよびグルタメートは、販売業者から入手することができる。

安定剤が界面活性剤およびグルタメートを含む実施形態において、本発明の製剤は、約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤、約25から約50mg/mlまでのエタネルセプト、最大150mMのグルタメート、約6wt%未満のスクロース、場合によって最大約100mMのNaCl、約1から約30mMまでのリン酸ナトリウムを含み得、ここで、製剤がpH6.0から約pH7.0まで、より好ましくは約6.0から約6.6まで、最も好ましくは約6.3から約6.5の間を有する。

安定剤が界面活性剤およびセリンを含む実施形態において、本発明の製剤は、約0.01%から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤、約25から約50mg/mlまでのエタネルセプト、約150mM未満のセリン、約0.5から約3wt%までのスクロース、約1から約30mMまでのリン酸ナトリウムを含み得、ここで、製剤がpH6.0から約pH7.0まで、より好ましくは約6.0から約6.6まで、最も好ましくは約6.3から約6.5の間を有する。

安定剤がプロリンを含む実施形態において、本発明の製剤は、約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤、約25から約50mg/mlまでのエタネルセプト、約150mM未満のプロリン、約0.5wt%から約3wt%までのスクロース、約1から約30mMまでのリン酸ナトリウム、約15から約100mMまでのNaClを含み得、ここで、製剤がpH6.0から約pH7.0まで、より好ましくは約6.0から約6.6まで、最も好ましくは約6.3から約6.5の間を有する。

セリン、プロリンまたはグルタメートを含む本発明によるエタネルセプト製剤は、好ましくは、約80から約95wt%までのモノマー含量、約4wt%未満の凝集体含量および約8wt%未満のフラグメント3含量の、TにおけるSEC分析を特徴とする。

安定化のためのセリン、プロリンまたはグルタメートを含有する製剤中では、製剤は、より好ましくは、
(a)約90、91、92、93、94、95、96または97wt%超のモノマー含量および約3、2または1wt%未満の凝集体含量の、TにおけるSEC分析、ならびに、
(b)HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約3、2または1wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が80、81、82、83、84または85wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約20、19、18、17、16、15、14または13wt%未満である、TにおけるHIC分析、ならびに、
(c)HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約3、2または1wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が80、81、82、83、84または85wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が20、19、18、17、16、15、14または13wt%未満である、TにおけるHIC分析
を特徴とする。

「SEC」、「T」 「T」 「HIC」 「モノマー含量」 「凝集体」および「フラグメント3」 「ピーク1」、「ピーク2」および「ピーク3」という用語は、以下の実施例において規定されている。

安定化のための界面活性剤と更にはセリン、プロリンまたはグルタメートを含有する特に好ましい製剤中では、好ましくは、HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約1%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が約95wt%超であり、最も好ましくは約99wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約1wt%未満である、TまたはTにおけるHIC分析を特徴とする。

エタネルセプトの安定化のために界面活性剤と更にはセリン、プロリンおよび/またはグルタメートを用いる更に好ましい製剤は、約50mg/mlのエタネルセプト、約150mM未満のセリン、プロリンまたはグルタメート、最も好ましくはグルタメート、約0から3%までのスクロース、約1から30mMまでのホスフェート緩衝液を含み、約6.0から6.6までのpHを有し、約97wt%超のモノマー含量および約1wt%未満の凝集体含量の、TにおけるSEC分析、HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約3wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が約82wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約15wt%未満である、TにおけるHIC分析、ならびに、HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約2wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が約84wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約13wt%未満である、TにおけるHIC分析を特徴とする。

更に好ましいグルタメートにより安定化されたエタネルセプト製剤は、約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤、約50mg/mlのエタネルセプト、約120mMのグルタメート、約1%のスクロースおよび約25mMのホスフェートを含み、約6.3から約6.5までのpHを有し、上記で言及したSEC分析特性およびHIC分析特性を示す。

本発明はアルギニンの使用を排除しないが、追加的な安定化のための約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤と更にはセリン、プロリンおよび/またはグルタメートを含む本発明によるエタネルセプト製剤は、好ましくは、アルギニンを含まないまたは含んでいない。

II.界面活性剤と更には金属イオンによって安定化されたエタネルセプト
別の実施形態において、本発明は、エタネルセプト、約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤ならびにエタネルセプトの不安定、凝集および/またはフラグメント化を阻害するための安定剤を含む、安定化された水性医薬組成物を提供し、ここで、安定剤が安定化金属イオンを含む。

カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛等の金属イオンは、望ましくない三元複合体または四元複合体に会合するというエタネルセプトの傾向を低減し、したがって、エタネルセプトの凝集を低減すると考えられている。凝集の低減は、長期間、例えば2年間以上続くと考えられている。特定の理論に拘束されることを望むわけではないが、金属イオンは、リガンドの正しい幾何形状が発生する天然状態に金属が結合し得るため、エタネルセプトを含有する水性医薬組成物を安定化することができると考えられている。こうすることで、天然状態の正味の安定化がある。一旦蛋白質がアンフォールドしたら、結合部位が失われ、変性状態は、自由エネルギーの観点から相対的に影響されない。その結果が、配座の正味の安定化であり、改善された長期的な貯蔵につながる。更に、金属結合もまた、蛋白質のコロイド安定性を改善して、減少した凝集および増大した溶解度につながり得る。金属イオンの安定化効果は、凝集体の低減に限定され得ないが、製剤中のエタネルセプトモノマーの不安定のその他の態様もまた取り扱う。

好ましい一実施形態において、金属イオンは、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびこれらの組合せからなる群より選択される。更により好ましい一実施形態において、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛は、それぞれ塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化亜鉛として提供される。

本発明の医薬組成物は、精製されたエタネルセプトと約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤とを金属イオンと組み合わせることにより調製できる。更に、緩衝液、緊張性調整剤および更なる賦形剤およびその他の一般的に使用される不活性成分が、必要に応じて加えられ得る。簡潔性のために、これらは、本明細書において後でより完全に論述される。当業者ならば、組成物中に含まれることになる様々なコンポーネントを組み合わせることは、任意の適切な順番で行うことができることを理解している。例えば、緩衝液は最初、中間または最後に加えることができ、緊張性調整剤も最初、中間または最後に加えることができる。当業者ならば、これらの化学物質の幾つかは、特定の組合せにおいて不適合性であり得、したがって、同様の特性を有する相異なる化学物質により容易に置換されるが、適切な混合物中では適合性であることもまた理解している。

好ましい一実施形態において、提供される製剤中での金属イオンの濃度は、好ましくは約1mMから0.5Mの間であり、より好ましくは約1mMから約100mMまでであり、より好ましくは約2mMから約20mMまでであり、更により好ましくは約2から10mMまでである。

金属イオンの供給源は、販売業者から入手することができる。

安定化のために界面活性剤と更には塩化カルシウムを用いる実施形態において、本発明のエタネルセプト製剤が、約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤、約25から約50mg/mlまでのエタネルセプト、最大約5mMの塩化カルシウム、場合によって約0.5から6wt%までのスクロースまたはトレハロース、場合によって約0から100mMまでのNaCl、場合によって最大約10mMのキシリトール、約1から約30mMまでのリン酸ナトリウムを含み、ここで、組成物が約6.0から約pH7.0までの、より好ましくは約6.0から約6.6までの、最も好ましくは約6.3から約6.5までのpHを有する。

安定化のために塩化マグネシウムを用いる一実施形態において、本発明のエタネルセプト製剤が、約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤、約25から約50mg/mlまでのエタネルセプト、約1mMから約20mMまでの塩化マグネシウム、場合によって最大約6wt%のスクロース、約25から150mMまでのNaCl、約1から約30mMまでのリン酸ナトリウムを含み、ここで、組成物が約6.0から約pH7.0までの、より好ましくは約6.0から約6.6までの、最も好ましくは約6.3から約6.5までのpHを有する。

金属イオンによって安定化された組成物は、好ましくは、約80wt%から約95wt%までのモノマー含量の、TにおけるSEC分析、約4wt%未満の凝集体含量の、TにおけるSEC分析、および約8wt%未満のフラグメント3含量の、TにおけるSEC分析を有するとしてみなされる。

より好ましくは、本発明による安定化金属イオンを含むエタネルセプト製剤は、
(a)約90、91、92、93、94、95、96または97wt%超のモノマー含量および約3、2または1wt%未満の凝集体含量の、TにおけるSEC分析、ならびに、
(b)HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約3、2または1wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が80、81、82、83、84または85wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約20、19、18、17、16、15、14または13wt%未満である、TにおけるHIC分析、ならびに、
(c)HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約3、2または1wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が80、81、82、83、84または85wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が20、19、18、17、16、15、14または13wt%未満である、TにおけるHIC分析
を特徴とする。

安定化のために界面活性剤と更には金属イオンを含有する本発明のエタネルセプト製剤は、より好ましくは、HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約1%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が約95wt%超であり、最も好ましくは約99wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約1wt%未満である、TまたはTにおけるHIC分析を有することを特徴とする。

「SEC」、「T」 「T」 「HIC」 「モノマー含量」 「凝集体」および「フラグメント3」 「ピーク1」、「ピーク2」および「ピーク3」という用語は、以下の実施例において規定されている。

界面活性剤と更には塩化カルシウムによって安定化された好ましいエタネルセプト製剤が、約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤、約50mg/mlのエタネルセプト、1から5mMまでの塩化カルシウム、約1mMから30mMまでのリン酸ナトリウム、約0から100mMまでのNaCl、約0.5から5%までのスクロースまたはトレハロースまたはこれらの組合せを含み、ここで、組成物が約6.0から6.6までのpHを有し、約97wt%超のモノマー含量および約1wt%未満の凝集体含量の、TにおけるSEC分析、HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約4wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が約82wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約15wt%未満である、TにおけるHIC分析、ならびに、HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約2wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が約85wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約13wt%未満である、TにおけるHIC分析を特徴とする。

界面活性剤と更には塩化マグネシウムによって安定化された好ましいエタネルセプト製剤が、約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤、約1から約20mMまでの塩化マグネシウム、場合によって最大約6wt%のスクロース、約25から150mMまでのNaCl、約1から約30mMまでのリン酸ナトリウムを含み、ここで、組成物が約6.0から6.6までのpHを有し、組成物が、約97wt%超のモノマー含量および約1wt%未満の凝集体含量の、TにおけるSEC分析、HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約4wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が約85wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約14wt%未満である、TにおけるHIC分析、ならびに、HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約2wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が約85wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約14wt%未満である、TにおけるHIC分析を特徴とする。

安定化のために界面活性剤と更には塩化カルシウムを用いる本発明の特に好ましい実施形態において、上記で言及した分析特性を有する安定化されたエタネルセプト製剤が、約50mg/mlのエタネルセプト、約2mMの塩化カルシウム、約15mMのリン酸ナトリウム、約75mMの塩化ナトリウムおよび約3wt%のスクロースを含み、ここで、製剤が約6.3から6.5までのpHを有する。

安定化のために界面活性剤と更には塩化マグネシウムを用いる本発明の更なる好ましい一実施形態において、上記で言及した分析特性を有する安定化されたエタネルセプト製剤が、約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤、約50mg/mlのエタネルセプト、約10mMの塩化マグネシウム、約15mMのリン酸ナトリウム、約75mMの塩化ナトリウムおよび約3wt%のスクロースを含み、約6.3から6.5までのpHを有する。

「SEC」、「T」 「T」 「HIC」 「モノマー含量」 「凝集体」および「フラグメント3」 「ピーク1」、「ピーク2」および「ピーク3」という用語は、以下の実施例において規定されている。

本発明による界面活性剤と更には安定化金属イオンの使用はアルギニンの使用を排除しないが、本発明による安定化用の金属イオンを含むエタネルセプト製剤は、好ましくは、アルギニンを含まないまたは含んでいない。

III.界面活性剤と更にはイオン性ポリオール誘導体賦形剤によって安定化されたエタネルセプト
別の実施形態において、本発明は、エタネルセプト、約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤およびイオン性ポリオール誘導体賦形剤を含む、安定な水性製剤を提供し、ここで、賦形剤が、メグルミン(N−メチル−D−グルカミン)、マンノシルグリセレート、グルコシルグリセレート、マンノシルラクテート、マンノシルグリコレートおよびジグリセロールホスフェートからなる群より選択される。

好ましくは、この実施形態または態様において、本発明は、エタネルセプト、約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤ならびに製剤中でのエタネルセプトの不安定、凝集およびフラグメント化を抑制するための安定化成分を含む、エタネルセプトの安定化された水性製剤であり、安定化成分が(a)メグルミンから構成され、または(b)スクロースと組み合わせたメグルミンから構成され、または(c)塩化ナトリウムと組み合わせたメグルミンから構成され、または(d)塩化ナトリウムおよびスクロースと組み合わせたメグルミンから構成される。

メグルミンは、小分子賦形剤として一般的に使用される。本発明者らは、ここで驚くべきことに、メグルミンもまたエタネルセプト等の大型タンパク質を含有する水性医薬組成物を安定化できることを見出した。

メグルミンは、望ましくない三元複合体または四元複合体に会合するというエタネルセプトの傾向を低減し、したがって、エタネルセプトの凝集を低減すると考えられている。凝集の低減は、長期間、例えば2年間以上続くと考えられている。特定の理論に拘束されることを望むわけではないが、メグルミンは、3つの相異なる機構の組合せにより、エタネルセプトを含有する水性医薬組成物を安定化することができると考えられている。第一に、メグルミンは、マンニトール、スクロースおよびソルビトールが配座安定性を増大させるのと同じ様式で、排除された溶質として作用し得る。第二に、帯電した溶質は、コロイド安定性を改変し、これにより自己会合傾向を低減し、これにより凝集を遅らせることができる。第三に、中性のpH付近に帯電しているこれらのイオン性ポリオール誘導体は、アルギニンがそうするのと同様に、凝集体を潜在的に再可溶化する塩溶剤として作用し得る。メグルミンの安定化効果は、凝集体の低減に限定されないが、モノマーを含有する製剤中のエタネルセプトモノマーの安定化のその他の態様を含み得る。

本発明の医薬組成物は、精製されたエタネルセプト、約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤およびイオン性ポリオール誘導体、好ましくはメグルミンを組み合わせることにより調製できる。更に、緩衝液、緊張性調整剤および更なる賦形剤およびその他の一般的に使用される不活性成分が、必要に応じて加えられ得る。簡潔性のために、これらは、本明細書において後でより完全に論述される。当業者ならば、組成物中に含まれることになる様々なコンポーネントを組み合わせることは、任意の適当な順番で行うことができることを理解している。例えば、緩衝液は最初、中間または最後に加えることができ、緊張性調整剤も最初、中間または最後に加えることができる。当業者ならば、これらの化学物質の幾つかは、特定の組合せにおいて不適合性であり得、したがって、同様の特性を有する相異なる化学物質により容易に置換されるが、適切な混合物中では適合性であることもまた理解している。

好ましい実施形態において、提供される製剤中でのメグルミンの濃度は、好ましくは約0.1%(w/v)から40%(w/v)の間であり、より好ましくは約1%から約20%までであり、より好ましくは約2%から約10%までであり、更により好ましくは約2%から約5%までである。

メグルミンは、販売業者から入手することができる。

好ましい実施形態は、約25から約75mg/mlまでのエタネルセプト、約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤、約1〜30mMのリン酸ナトリウム、最大約10%のメグルミン、場合によって最大約5wt%のスクロースおよび場合によって最大約100mMの塩化ナトリウムを含み、ここで、組成物が約6.0から7.0までの、好ましくは約6.0から約6.6までの、最も好ましくは約6.3から約6.5までのpHを有する。

界面活性剤/メグルミンにより安定化されたエタネルセプト組成物は、好ましくは、モノマー含量が約85wt%超であり、凝集体含量が約3wt%未満であり、フラグメント3含量が約8wt%未満である、TにおけるSEC分析を特徴とする。

メグルミン等のイオン性ポリオール誘導体が安定化のために存在するより好ましいエタネルセプトの製剤は、
(a)約90、91、92、93、94、95、96または97wt%超のモノマー含量および約3、2または1wt%未満の凝集体含量の、TにおけるSEC分析、ならびに、
(b)HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約4、3、2または1wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が80、81、82、83、84または85wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約20、19、18、17、16、15、14または13wt%未満である、TにおけるHIC分析、ならびに、
(c)HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約3、2または1wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が80、81、82、83、84または85wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が20、19、18、17、16、15、14または13wt%未満である、TにおけるHIC分析
を特徴とする、製剤である。

界面活性剤と更にはメグルミンによって安定化された特に好ましいエタネルセプト製剤は、HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約1%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が約99wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約1wt%未満である、TまたはTにおけるHIC分析を特徴とする。

「SEC」、「T」 「T」 「HIC」 「モノマー含量」 「凝集体」および「フラグメント3」 「ピーク1」、「ピーク2」および「ピーク3」という用語は、以下の実施例において規定されている。

その他の実施形態において、メグルミンは、製剤中で(約0.1%から約40%までにおいて)、マンノシルグリセレート、グルコシルグリセレート、マンノシルラクテート、マンノシルグリコレートおよびジグリセロールホスフェート等、ソルビトール、グリセロールまたはマンニトールの別のイオン性ポリオール誘導体によって置きかえることができる。

約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤を含有しアルギニンを含まず上述した分析特性を示す、好ましいメグルミンにより安定化されたエタネルセプト製剤は、約25から約75mg/mlまでのエタネルセプト、約0.5wt%のメグルミン、約25mMのホスフェート、約1%のスクロースおよび約100mMの塩化ナトリウムを含む。

アルギニンを含まず上述した分析特性を示す、更に好ましい界面活性剤/メグルミンにより安定化されたエタネルセプト製剤は、約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤、約50mg/mlのエタネルセプト、約5wt%のメグルミン、約25mMのホスフェートを含む。

本発明はアルギニンの使用を排除しないが、安定化のためのメグルミン等のイオン性ポリオール誘導体を含む本発明によるエタネルセプト製剤は、好ましくは、アルギニンを含まないまたは含んでいない。

IV.界面活性剤ならびに糖およびポリオールの組合せによって安定化されたエタネルセプト
更に別の実施形態において、本発明は、エタネルセプト、約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤、糖およびポリオールを含む、安定な水性製剤を提供する。

糖およびポリオールの組合せは、望ましくない三元複合体または四元複合体に会合するというエタネルセプトの傾向を低減し、したがって、エタネルセプトの凝集を低減すると考えられている。凝集の低減は、長期間、例えば2年間以上続くと考えられている。したがって、糖およびポリオールの組合せは、エタネルセプトを含有する水性医薬組成物を安定化することができると考えられている。特定の理論に拘束されることを望むわけではないが、糖およびポリオールの組合せは、排除された溶質が平均するとタンパク質の表面上ではなくバルクの中に存在するとはいえ、糖/ポリオールとタンパク質との相互作用があるため、エタネルセプトを安定化するという目的に関して相乗的であると考えられている。こうした相互作用は、おそらくは、糖とより小さなポリオールとでは異なる。更に、高濃度において、これら2つの添加剤は、他方の熱力学的活量を改変し、これにより、個別の各コンポーネントについて観察されるものと異なる溶液挙動につながる。後で更に論述されるように、アミンがポリオールの代わりに用いられ得る。

本発明の医薬組成物は、精製されたエタネルセプト、約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤、糖およびポリオールを組み合わせることにより調製できる。更に、緩衝液、緊張性調整剤および更なる賦形剤およびその他の一般的に使用される不活性成分が、必要に応じて加えられ得る。簡潔性のために、これらは、本明細書において後でより完全に論述される。当業者ならば、組成物中に含まれることになる様々なコンポーネントを組み合わせることは、任意の適当な順番で行うことができることを理解している。例えば、緩衝液は最初、中間または最後に加えることができ、緊張性調整剤も最初、中間または最後に加えることができる。当業者ならば、これらの化学物質の幾つかは、特定の組合せにおいて不適合性であり得、したがって、同様の特性を有する相異なる化学物質により容易に置換されるが、適切な混合物中では適合性であることもまた理解している。

一部の実施形態において、糖およびポリオールは、2つの金属がいずれの金属によっても示されない特性を有する合金を形成するのと同じ様式で、共同して作用し得る。同じ手法は、プロリン、セリンまたはグルタメート等のアミノ酸を糖と一緒に使用して、いずれかの賦形剤が独力で提供し得るものより良好な安定性プロファイルを実現することにつながると理解すべきである。合金中での糖とポリオール(またはアミノ酸)との好ましい比は、5:1から1:5の間であると考えられている。

最も好ましい糖は、スクロース、トレハロース、ラクトース、ラフィノースおよびマルトースであると考えられている。

最も好ましいポリオールは、ソルビトール、マンニトール、グリセロールおよびプロピレングリコールであると考えられている。

好ましいアミノ酸は、プロリン、セリン、トレオニンおよびグルタメートであると考えられている。

好ましい実施形態において、提供される製剤中での糖の濃度は、好ましくは約0.1%(w/v)から40%の間であり、より好ましくは約1%から約20%までであり、より好ましくは約2%から約10%までであり、更により好ましくは約5%から9%までである。

好ましい実施形態において、提供される製剤中でのポリオールの濃度は、好ましくは約0.1%から30%の間であり、より好ましくは約1%から約10%までであり、更により好ましくは約2%から約5%までである。

糖およびポリオールは、販売業者から入手することができる。

一実施形態において、本発明の製剤は、約pH6.3から約pH7.0までにおいて、約25から約75mg/mlまでのエタネルセプト、約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤、約1%から約10%までのスクロース、約1%から約5%までのマンニトール、約10mMから約50mMまでのリン酸ナトリウムおよび約0mMから約100mMまでのNaClを含む。

別の実施形態において、スクロースは、製剤中で(約1%から約10%までにおいて)、トレハロース等の別の糖によって置きかえることができる。更に別の実施形態において、マンニトールは、製剤中で(約1%から約5%までにおいて)、ソルビトール等の別のポリオールによって置きかえることができる。

本発明はアルギニンの使用を排除しないが、安定化のための糖およびポリオール(またはアミノ酸)を含むエタネルセプト製剤は、好ましくは、アルギニンを含まないまたは含んでいない。

V.界面活性剤と更にはキシリトールによって安定化されたエタネルセプト
更に別の実施形態において、本発明は、エタネルセプト、約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤ならびにエタネルセプトの不安定、凝集および/またはフラグメント化を阻害するための安定剤を含む、安定化された水性医薬組成物を提供し、ここで、安定剤がキシリトールを含みまたはキシリトールおよびメグルミンの組合せを含む。

いかなる特定の理論にも拘束されることを望んでいないが、キシリトールは、望ましくない三元複合体または四元複合体に会合するというエタネルセプトの傾向を低減し、したがって、エタネルセプトの凝集を低減すると考えられている。凝集の低減は、長期間、例えば2年間以上続くと考えられている。キシリトールの安定化効果は、凝集体の低減に限定されないが、モノマーを含有する製剤中のエタネルセプトモノマーの安定化のその他の態様を含み得る。

安定化のためのキシリトールを組み込んでいる安定化された好ましいエタネルセプト製剤は、安定化が約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤と更にはキシリトールおよびメグルミンの組合せによって実現される、エタネルセプト製剤である。

本発明の医薬組成物は、精製されたエタネルセプト、約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤およびキシリトールまたはメグルミンと組み合わせたキシリトールを組み合わせることにより調製できる。更に、緩衝液、緊張性調整剤および更なる賦形剤およびその他の一般的に使用される不活性成分が、必要に応じて加えられ得る。簡潔性のために、これらは、本明細書において後でより完全に論述される。当業者ならば、組成物中に含まれることになる様々なコンポーネントを組み合わせることは、任意の適当な順番で行うことができることを理解している。例えば、緩衝液は最初、中間または最後に加えることができ、緊張性調整剤も最初、中間または最後に加えることができる。当業者ならば、これらの化学物質の幾つかは、特定の組合せにおいて不適合性であり得、したがって、同様の特性を有する相異なる化学物質により容易に置換されるが、適切な混合物中では適合性であることもまた理解している。

キシリトールにより安定化された本発明のエタネルセプト製剤は、約25から75mg/mlまでのエタネルセプト、約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤、約1〜10wt%のキシリトール、約1から30mMまでのリン酸ナトリウム、場合によって最大約5wt%のメグルミン、場合によって最大約5mMのNaClおよび場合によって最大約5wt%のスクロースを含み得る。

メグルミン、塩化ナトリウムおよびスクロースを更に含有する界面活性剤/キシリトールにより安定化されたエタネルセプト製剤は、キシリトールに加えて、約1〜3mMのNaCl、約1から5wt%までのスクロースおよびメグルミンを、組成物の約1〜5wt%の量で含み得る。

更なる実施形態において、キシリトールにより安定化されたエタネルセプト製剤は、約25から約75mg/mlまでのエタネルセプト、約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤ならびにエタネルセプトの不安定、凝集および/またはフラグメント化を阻害するための安定剤を含み得、ここで、安定剤が、組成物の最大約10wt%を成している量のキシリトールであり、ここで、組成物が、約80wt%から約95wt%までのモノマー含量の、TにおけるSEC分析、約4wt%未満、好ましくは約3wt%未満の凝集体含量の、TにおけるSEC分析および約8wt%未満、好ましくは約6wt%未満のフラグメント3含量の、TにおけるSEC分析を特徴としており、組成物が約6.0から約pH7.0までの、より好ましくは約6.0から約6.6までの、最も好ましくは約6.3から約6.5までのpHを有する。

界面活性剤と更にはキシリトールを含有するまたは界面活性剤と更にはメグルミンと組み合わせたキシリトールを含有する、上記で言及したエタネルセプト製剤等の安定化されたエタネルセプト製剤中では、製剤は、より好ましくは、
(a)約90、91、92、93、94、95、96または97wt%超のモノマー含量および約3、2または1wt%未満の凝集体含量の、TにおけるSEC分析、ならびに、
(b)HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約3、2または1wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が80、81、82、83、84または85wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約20、19、18、17、16、15、14または13wt%未満である、TにおけるHIC分析、ならびに、
(c)HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約3、2または1wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が80、81、82、83、84または85wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が20、19、18、17、16、15、14または13wt%未満である、TにおけるHIC分析
を特徴とする。

「SEC」、「T」 「T」 「HIC」 「モノマー含量」 「凝集体」および「フラグメント3」 「ピーク1」、「ピーク2」および「ピーク3」という用語は、以下の実施例において規定されている。

約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤と更にはキシリトールまたはメグルミンと組み合わせたキシリトールを含有する特に好ましい製剤は、HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約1%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が約95wt%超であり、好ましくは約99wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約1wt%未満である、TまたはTにおけるHIC分析を特徴とする。特定のキシリトールにより安定化された製剤が、詳細な実施例において提示されている。

本発明はアルギニンの使用を排除しないが、本発明による安定化用の界面活性剤と更にはキシリトールを含むエタネルセプト製剤は、アルギニンを含まないまたは本質的に含んでいない。

VI.界面活性剤と更にはNaClによって安定化されたエタネルセプト製剤
更に別の実施形態において、本発明は、エタネルセプトの不安定、凝集および/またはフラグメント化を低減するように安定化された水性エタネルセプト製剤を提供し、製剤が約25から約75mg/mlまでのエタネルセプト 約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤および1つ以上の安定剤を含み、ここで、安定剤が、(i)塩化ナトリウムならびに(ii)スクロースまたはトレハロースと組み合わせた塩化ナトリウムならびに(iii)塩化ナトリウム、スクロースおよびトレハロースの組合せからなる群より選択される。

本発明の医薬組成物は、精製されたエタネルセプト、約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤およびナトリウムクオリドを組み合わせ、場合によってスクロースおよび/またはトレハロースとも組み合わせることにより調製できる。更に、緩衝液、緊張性調整剤および更なる賦形剤およびその他の一般的に使用される不活性成分が、必要に応じて加えられ得る。簡潔性のために、これらは、本明細書において後でより完全に論述される。当業者ならば、組成物中に含まれることになる様々なコンポーネントを組み合わせることは、任意の適当な順番で行うことができることを理解している。例えば、緩衝液は最初、中間または最後に加えることができ、緊張性調整剤も最初、中間または最後に加えることができる。当業者ならば、これらの化学物質の幾つかは、特定の組合せにおいて不適合性であり得、したがって、同様の特性を有する相異なる化学物質により容易に置換されるが、適切な混合物中では適合性であることもまた理解している。

安定化のために界面活性剤と更には塩化ナトリウムを用いる実施形態において、本発明のエタネルセプト製剤は、約25から75mg/mlまでのエタネルセプト、約0.01から約0.05%w/vまでのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤、最大約150mMの塩化ナトリウム、約1から約30mMまでのリン酸ナトリウムおよび約0から5wt%までのスクロースまたはトレハロースまたはこれらの組合せを含み、ここで、組成物が約6.0から約pH7.0までの、より好ましくは約6.0から約6.6までの、最も好ましくは約6.3から約6.5までのpHを有する。

界面活性剤/塩化ナトリウムにより安定化された組成物は、好ましくは、モノマー含量が約80wt%超であり、凝集体含量が約3wt%未満であり、フラグメント3含量が約8wt%である、TにおけるSEC分析を特徴とする。

塩化ナトリウムにより安定化されたエタネルセプト組成物は、好ましくは、
(a)約90、91、92、93、94、95、96または97wt%超のモノマー含量および約3、2または1wt%未満の凝集体含量の、TにおけるSEC分析、ならびに、
(b)HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約4、3、2または1wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が80、81、82、83、84、85または86wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約20、19、18、17、16、15、14または13wt%未満である、TにおけるHIC分析、ならびに、
(c)HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約3、2または1wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が80、81、82、83、84または85wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が20、19、18、17、16、15、14または13wt%未満である、TにおけるHIC分析
を特徴とする。

更なる実施形態において、安定化のために界面活性剤と更にはナトリウムクオリドを用いる好ましい組成物は、最大約150mMの塩化ナトリウム、約1mMから30mMまでのリン酸ナトリウムならびに約0〜5wt%のスクロースまたはトレハロースまたはスクロースおよびトレハロースの組合せを含み、約6.0から6.6までのpHを有し、約95wt%超のモノマー含量および約1wt%未満の凝集体含量の、TにおけるSEC分析、HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約3wt%以下であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が約82wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約15wt%未満である、TにおけるHIC分析、ならびに、HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約2wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が約84wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約14wt%以下である、TにおけるHIC分析を特徴とする。

凝集体およびフラグメントの低減の観点から特に好ましい組成物は、界面活性剤/塩化ナトリウムにより安定化されたエタネルセプト製剤が、HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が約1%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が約95wt%超であり、好ましくは約99wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が約1wt%未満である、TまたはTにおけるHIC分析を示す、組成物である。

本発明の更なる実施形態において、NaClにより安定化されたエタネルセプト製剤は、最大約5mMのアルギニンを含有する。

上記で言及したNaClにより安定化されたエタネルセプト製剤中では、「SEC」、「T」 「T」 「HIC」 「モノマー含量」 「凝集体」および「フラグメント3」 「ピーク1」、「ピーク2」および「ピーク3」という用語は、以下の実施例において規定されている。

肉眼不可視粒子の低減のための界面活性剤
上記で述べたように、本発明は、界面活性剤を用いて、好ましくはポイソルベート界面活性剤またはポロキサマー界面活性剤を用いて、エタネルセプト製剤中での肉眼不可視粒子の形成の著しい低減を実現する。本発明は任意の界面活性剤および任意のポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤の使用を予期しているが、本発明への使用のために好ましい界面活性剤は、ポリソルベート80およびPluronic F−68であり、これらの両方が市場から容易に入手することができる。本発明は、上記の実施形態において説明された追加的な安定化成分の有無に関わらず、肉眼不可視粒子の低減を実現するための界面活性剤添加剤を用いて実践され得る。本発明は、界面活性剤の存在が、このような界面活性剤を欠いている製剤に比較して、エタネルセプト製剤中の肉眼不可視粒子の劇的な低減を実現し得るという、本発明者らの驚異的で予想外な発見に部分的に基づいている。

本発明での使用に関して予期されているポリソルベート界面活性剤は、ポリエトキシ化ソルビタンに由来する。ポリソルベート80(ポリオキシエチレン−ソルビタン−20モノオレエートとしても知られている)はまた、「Tween80」としても市販されており、本発明への使用のために特に好ましい。ポリソルベート20、ポリソルベート40およびポリソルベート60もまた、使用することができる。

本発明での使用に関して予期されているポロキサマー界面活性剤は、医薬製剤分野において周知であり、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドを主体とするブロックコポリマーからなり、BASFから購入することができる。例えば、BASFは、商用においてPluronic F−68として知られた本発明への使用のために特に好ましいポロキサマーを販売している。

本発明のエタネルセプト製剤中に有用なポリソルベートまたはポロキサマーの量は、製剤の0.0005%から1%(w/v)までの範囲において製剤に加えられ、好ましくは約0.005%から約0.1%(w/v)までの範囲内において製剤に加えられ、最も好ましくは約0.01%から約0.05%(w/v)までの範囲において製剤に加えられる。

提供される医薬組成物の更なるコンポーネント
本発明の製剤はまた、緩衝液、緊張性調整剤、賦形剤、医薬として許容される担体およびその他の一般的に使用される医薬組成物の不活性成分も含み得る。簡潔性のために、これらは、本出願において後でより完全に論述される。

緩衝液は、pHを所望の範囲に維持する。適切な緩衝液には、ヒスチジン、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウム、マレイン酸、酢酸アンモニウム、トリス−(ヒドロキシメチル)−アミノメタン(トリス)、様々な形態のアセテートおよびジエタノールアミンが挙げられる。製剤中での緩衝液の濃度は、好ましくは約1mMから約1Mの間であり、より好ましくは約10mMから約200mMの間である。緩衝液は当分野では周知であり、公知の方法により製造され、販売業者から入手することもできる。

適切な緩衝液の例は、ホスフェート、ヒスチジン、シトレート、マレエート、タルトレート、スクシネート、アセテート、トリス−(ヒドロキシメチル)−アミノメタン(トリス)、ビカルボネートである。

好ましい一実施形態において、緩衝液はリン酸ナトリウムである。

好ましい一実施形態において、医薬組成物のpHは、生理的レベルになっているまたは付近にある。したがって、好ましくは、提供される組成物のpHは、約5.8から約8.4の間であり、更により好ましくは約6.2から約7.4の間である。当業者ならば、pHは、特定の製剤中でのエタネルセプトの安定性および溶解度を最大化するために、必要に応じて調節され得ることを理解している。したがって、生理的範囲外だが患者が耐えられるpHのエタネルセプト製剤もまた、本発明の範囲内である。

緊張性調整剤は、溶液の質量オスモル濃度に寄与する分子である。医薬組成物の質量オスモル濃度は、好ましくは、有効成分の安定性を最大化し、および/または投与の際の患者への不快感を最小化するように調節される。一般には、医薬組成物が血清と等張であること、すなわち、緊張性調整剤の添加により実現される同一または同様の質量オスモル濃度を有することが好ましい。

好ましい一実施形態において、提供される製剤の質量オスモル濃度は、約180から約420mOsMまでである。しかしながら、質量オスモル濃度は、特定の条件の要求に応じて、より高くなることまたはより低くなることのいずれもあり得ると理解すべきである。

質量オスモル濃度を調整するのに適した緊張性調整剤の例には、限定されはしないが、アミノ酸(アルギニンを含めない)(例えば、システイン、ヒスチジンおよびグリシン)、塩(例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよびクエン酸ナトリウム)および/または糖類(例えば、スクロース、グルコースおよびマンニトール)が挙げられる。

好ましい緊張性調整剤は、グリシン、アラニン、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび硫酸ナトリウムである。

好ましい一実施形態において、製剤中での緊張性調整剤の濃度は、好ましくは約1mMから約1Mの間であり、より好ましくは約10mMから約200mMまでである。緊張性調整剤は当分野では周知であり、公知の方法により製造され、販売業者から入手することもできる。

溶液になっていても(同様に乾燥された形態または冷凍された形態になっていても)ポリペプチドを安定化する、化学添加剤、共溶質または共溶媒とも呼ばれる賦形剤もまた、医薬組成物に加えてよい。賦形剤は当分野では周知であり、公知の方法により製造され、販売業者から入手することもできる。

適切な賦形剤の例には、限定されはしないが、スクロース、ラクトース、グリセロール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルトース、イノシトール、トレハロース、グルコース等の糖/ポリオール、血清アルブミン(ウシ血清アルブミン(BSA)、ヒトSAまたは組換えHA)、デキストラン、ポリ(ビニアルコール)PVA、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリエチレンイミン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)等のポリマー、多価アルコール(例えば、PEGおよびグリセロール)およびジメチルホルムアミド(DMF)等の非水性溶媒、プロリン、L−セリン、グルタミン酸ナトリウム、アラニン、グリシン、リシンヒドロクロリド、サルコシンおよびγ−アミノ酪酸等のアミノ酸、ならびに、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、トリメチルアミンN−オキシド、ベタイン、金属イオン(例えば、亜鉛、カルシウムおよびマグネシウム)、CHAPS、モノラウレート、2−O−β−マンノグリセレート等の種々の賦形剤、または上記の任意の組合せが挙げられる。

好ましい賦形剤は、スクロース、ラクトース、グリセロール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルトース、イノシトール、トレハロース、グルコース、ウシ血清アルブミン(BSA)、ヒト血清アルブミン(HSA)、組換えアルブミン、デキストラン、PVA、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリエチレンイミン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、アラニン、グリシン、リシンヒドロクロリド、サルコシン、SDS、トリメチルアミンN−オキシド、ベタイン、亜鉛イオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、CHAPS、スクロースモノラウレートおよび2−O−β−マンノグリセレートである。

本発明の製剤中での1つ以上の賦形剤の濃度は、好ましくは約0.001から5重量パーセントの間であり、より好ましくは約0.1から2重量パーセントまでである。

処置の方法
別の実施形態において、本発明は、治療的有効量の本発明の医薬組成物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類を処置する方法を提供し、ここで、哺乳類が、エタネルセプトによって有益に処置され得る疾患または障害を有する。

好ましい一実施形態において、エタネルセプトは、組成物によって処置しようとするものと同じ種の哺乳類に由来する。

好ましい一実施形態において、哺乳類はヒトである。

提供される組成物によって処置され得る疾患または障害には、限定されはしないが、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ウェゲナー疾患(肉芽腫症)、クローン病(または炎症性腸疾患)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、C型肝炎、子宮内膜症、喘息、悪液質、乾癬およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。本発明の組成物によって処置され得る追加的な疾患または障害には、WO00/62790、WO01/62272、米国特許出願第2001/0021380号米国および特許7,648,702B2で説明されたものが挙げられ、これらの関連部分は、参照により本明細書に組み込む。

提供される医薬組成物は、処置を必要としている対象に対して、静脈注射等の注射により全身に投与することもできるし、または、適切な部位への注射もしくは施用により投与することもできるし、例えば部位が手術を受けている場合における部位への直接注射もしくは直接施用により投与することもできるし、または局所的施用により投与することもできる。

一実施形態において、本発明は、それを必要としている哺乳類に、治療的有効量の提供されるエタネルセプト組成物の1つを投与することを含む、関節リウマチの処置および/または予防の方法を提供する。

提供される組成物中でのエタネルセプトの治療的有効量は、処置しようとする状態、状態の重症度、先行療法ならびに患者の病歴および治療剤への応答に依存する。適当な用量は、患者に1回投与され得るまたは一連の投与にわたって投与され得るように、担当医の判断に従って調節することができる。

一実施形態において、成人用量当たりの効果的なエタネルセプト量は、約1〜500mg/mまでであり、または約1〜200mg/mまでであり、または約1〜40mg/mまでであり、または約5〜25mg/mまでである。

代替的には、固定用量が投与され得、その量は、2〜500mg/用量、2〜100mg/用量または約10〜80mg/用量までの範囲であり得る。

用量が1週間当たり1回より多く投与されることになるならば、例示的な用量範囲は、前述した用量範囲と同じでありまたはより低く、好ましくは、25〜100mg/用量のパー用量範囲において1週間当たり2回以上投与される。

別の実施形態において、注射による投与に関して許容される用量は、80〜100mg/用量を含み、または代替的には、用量当たり80mgを含む。

用量は、毎週投与してもよいし、隔週で投与してもよいし、または数週間(例えば2週間から8週間)隔てて投与してもよい。

一実施形態において、エタネルセプトは、単回皮下(SC)注射により、25から75mg/mlまでで投与される。

ある場合において、患者の状態の改善は、最大約100mgの用量の医薬組成物を、1週間当たり1回から3回までで、少なくとも3週間の期間にわたって投与することにより得られる。より長い期間の処置が、所望の改善度を誘起するために必要になり得る。不治の慢性状態に関しては、レジメンは無期限に継続され得る。小児科患者(4〜17歳)に関しては、適切なレジメンは、0.4mg/kgから5mg/kgまでの用量のエタネルセプトを、1週間当たり1回以上投与することを含み得る。

別の実施形態において、本発明の医薬製剤は、バルク製剤にして調製することもでき、したがって、医薬組成物のコンポーネントは、投与に必要とされることになるものより高く調節され、投与前に適切に希釈される。

医薬組成物は、必要に応じて、単独の治療薬として投与してもよいし、または追加的な療法と組み合わせて投与してもよい。したがって、一実施形態において、提供される処置および/または予防の方法は、治療的有効量の別の活性作用物質の投与と組み合わせて使用される。他の活性作用物質は、本発明の医薬組成物の投与前、投与中または投与後に投与され得る。別の活性作用物質は、提供される組成物の一部として投与してもよいし、または代替的には別個の製剤として投与してもよい。

提供される医薬組成物の投与は、様々な方法で実現され得、非経口投与、経口投与、口腔内投与、経鼻投与、直腸投与、腹腔内投与、皮内投与、経皮投与、皮下投与、静脈内投与、動脈内投与、心臓内投与、脳室内投与、頭蓋内投与、気管内投与、脊髄内投与、筋肉内注射、硝子体内注射および局所的施用が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、非経口投与、すなわち皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、腹腔内投与、脳脊髄内投与、関節内投与、滑液嚢内投与および/または脊髄内投与に関して特に有用である。非経口投与は、大量注射または連続注入によるものであり得る。注射用の医薬組成物は、更なる保存剤と一緒に単位剤形中で提供してもよく、例えば、アンプル中または多回用量容器中で提供してもよい。更に、近年幾つかの薬物送達手法が開発されてきており、本発明の医薬組成物は、これらの新しい方法、例えば、Inject−ease(登録商標)、Genject(登録商標)、GenPen(登録商標)等の注入ペン、ならびにMediJector(登録商標)およびBioJector(登録商標)等の無針デバイスを用いた投与に適している。本医薬組成物はまた、未発見の投与方法にも適合され得る。Langer、1990年、Science、249:1527−1533もまた参照されたい。

提供される医薬組成物はまた、デポ製剤として処方することもできる。このような長時間作用型製剤は、移植(例えば皮下移植または筋肉内移植)または筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、製剤は、適切なポリマー材料または疎水性材料(例えば、許容される油中のエマルションとして)またはイオン交換樹脂、またはやや難溶の誘導体として、例えばやや難溶の塩として改質してもよい。

医薬組成物は、所望ならば、有効成分を含有する1つ以上の単位剤形を内包し得るバイアル、パックまたは分注デバイスに入れて提供され得る。一実施形態において、分注デバイスは、注射用に準備された単回用量の液体製剤を有する注射器を含み得る。注射器は、投与に関する説明書が付随していてもよい。

別の実施形態において、本発明は、本発明の水性医薬組成物を内包するキットまたは容器を対象としている。水性医薬組成物中でのポリペプチドの濃度は幅広い範囲であり得るが、一般には、水性製剤1ミリリットル当たり約0.05から約20,000マイクログラム(μg/ml)までの範囲内である。キットはまた、使用に関する説明書を伴っていてもよい。

本発明は、その中での数多くの修正および変更が当業者には明白であるため説明的なものにすぎないとして意図された下記の例において、より詳細に説明される。下記の例において、様々な成分の重量パーセンテージは、w/vパーセンテージとして表されていると理解すべきである。

[実施例1A]
界面活性剤と更にはセリンによって安定化されたエタネルセプト
エタネルセプトを含有しており界面活性剤およびセリン(アルギニンを含んでいない)によって安定化された安定な水性医薬組成物が、次のように調製された:
各製剤コンポーネント(緩衝液、アミノ酸、糖、ポリオール、界面活性剤等)は、所与の体積の製剤緩衝液のために必要とされる量に量り取られる。これらのコンポーネントは、所与の体積の製剤緩衝液の運搬および測定ができるビーカーまたは容器中に合わせて入れられる。目標の所与の製剤緩衝液の大体3/4に等しい体積の脱イオン水がビーカーに加えられ、コンポーネントがマグネチックスターラーバーの使用により可溶化される。緩衝液のpHは、1Mの水酸化ナトリウムおよび/または1Mの塩化水素を用いて、目標の製剤PHに調節される。最終的な製剤緩衝液体積は次いで、脱イオン水の添加により目標の体積まで増大された。溶液は、最後に水を追加した後でマグネチックスターラーバーを用いて混合される。エタネルセプト蛋白質溶液は、透析材料製ハウジング(Thermo Scientific Slide−A−Lyzer MINI 透析装置10,000MWCO等)に入れられ、エタネルセプト蛋白質溶液は次いで、4℃で12時間所望の製剤緩衝液と接触させる。製剤緩衝液体積と蛋白質溶液体積との比は、1000:1以上にすべきである。透析ハウジングおよびそれを含む蛋白質溶液は次いで、4℃で更に12時間、等しい体積の第2の製剤緩衝液中に入れられる。

得られた蛋白質溶液は、透析材料製ハウジングから除去され、蛋白質の濃度が紫外分光法を用いて測定される。蛋白質濃度は、遠心分離(Amicon Ultra10,000MWCO遠心濃縮器等)および/または製剤緩衝液による希釈を用いて、所望のレベルに調節される。

エタネルセプトがセリンによって(アルギニンを存在させずに)安定化された、5つの本発明の試料組成物が説明されている

組成物は、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)、変性式SEC(dSEC)、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)、ナトリウムドデシルスルフェートポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)により、長期的な安定性に関して試験することができるし、様々な時点における結合および生体活性に関して試験することもできる。生体活性は、以下で論述されるように、SEC、dSEC、HICを含む任意の数の周知のアッセイにより測定することができる。Flow cam分析は、肉眼不可視粒子を評価するために使用することができる。

例えば、サイズ排除クロマトグラフィーの技術は、Haweら、Pharm.Res.2011年、28:2302および/またはvan Marrschalkerweerdら、Eur.J.Pharm.Biopharm.2011年、78:213で説明されている。同様に、変性式サイズ排除クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィーおよびナトリウムドデシルスルフェート−ポリアクリルアミドゲル電気泳動の技術もまた、当業者には周知である。

組成物は、2年間以上の期間にわたって安定と考えられている。

[実施例1B]
界面活性剤と更にはプロリンによって安定化されたエタネルセプト
この実施例1Bにおける界面活性剤と更にはプロリンによって安定化された組成物は、実施例1Aにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。以下に例示された安定化のために界面活性剤と更にはプロリンを用いたエタネルセプト製剤は、アルギニンを含有しない。

組成物は、長期的な安定性に関して試験することができ、生体活性は、実施例1Aにおいて説明したものと同じようにして測定することができる。Flow cam分析は、肉眼不可視粒子を評価するために使用することができる。

組成物は、2年間以上の期間にわたって安定であると考えられている。

[実施例1C]
界面活性剤と更にはグルタメートによって安定化されたエタネルセプト
界面活性剤と更にはグルタメートによって安定化された組成物は、実施例1Aにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。

アルギニンを含有せず界面活性剤/グルタメートにより安定化されたエタネルセプト組成物が以下に例示されている:

組成物は、長期的な安定性に関して試験することができ、生物活性は、実施例1Aにおいて説明したのと同じように測定することができる。Flow Cam分析は肉眼不可視粒子を評価するために使用することができる。

組成物は、2年間以上の期間にわたって安定と考えられている。

[実施例2A]
界面活性剤と更には塩化カルシウムによって安定化されたエタネルセプト
界面活性剤と更には塩化カルシウムによって安定化されたエタネルセプト製剤は、実施例1Aにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。

界面活性剤と更には塩化カルシウムによって安定化されておりアルギニンを含有しないエタネルセプト組成物は、以下に例示されている。

組成物は、長期的な安定性に関して試験することができ、生物活性は、実施例1Aにおいて説明したのと同じように測定することができる。Flow Cam分析は肉眼不可視粒子を評価するために使用することができる。

組成物は、2年間以上の期間にわたって安定と考えられている。

[実施例2B]
界面活性剤と更には塩化マグネシウムによって安定化されたエタネルセプト
界面活性剤と更には塩化マグネシウムによって安定化されたエタネルセプト製剤は、実施例1Aで説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。以下に例示されたエタネルセプト製剤は、アルギニンを含有しない。

組成物は、長期的な安定性に関して試験することができ、生物活性は、実施例1Aにおいて説明したのと同じように測定することができる。Flow Cam分析は肉眼不可視粒子を評価するために使用することができる。

組成物は、2年間以上の期間にわたって安定と考えられている。

[実施例2C]
界面活性剤と更には塩化亜鉛によって安定化されたエタネルセプト
界面活性剤と塩化亜鉛によって安定化されたエタネルセプト製剤は、実施例1Aで説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。

以下に例示されたエタネルセプト製剤は、アルギニンを含有しない。

組成物は、長期的な安定性に関して試験することができ、生物活性は、実施例1Aにおいて説明したのと同じように測定することができる。Flow Cam分析は肉眼不可視粒子を評価するために使用することができる。

組成物は、2年間以上の期間にわたって安定と考えられている。

[実施例3A]
界面活性剤と更にはメグルミンによって安定化されたエタネルセプト
界面活性剤と更にはメグルミンによって安定化されたエタネルセプト組成物は、実施例1Aにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。以下に例示された界面活性剤/メグルミンにより安定化されたエタネルセプト組成物は、アルギニンを含有しない。

組成物は、長期的な安定性に関して試験することができ、生物活性は、実施例1Aにおいて説明したのと同じように測定することができる。Flow Cam分析は肉眼不可視粒子を評価するために使用することができる。

組成物は、2年間以上の期間にわたって安定と考えられている。

[実施例3B]
界面活性剤と更にはマンニトールの誘導体によって安定化されたエタネルセプト
マンニトールの誘導体によって安定化されたエタネルセプト組成物は、実施例1Aにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。

以下に例示された製剤は、アルギニンを含有しない:

組成物は、長期的な安定性に関して試験することができ、生物活性は、実施例1Aにおいて説明したのと同じように測定することができる。Flow Cam分析は肉眼不可視粒子を評価するために使用することができる。

組成物は、2年間以上の期間にわたって安定と考えられている。

[実施例4A]
界面活性剤と更にはトレハロース(またはスクロース)およびマンニトールによって安定化されたエタネルセプト
トレハロース(またはスクロース)と組み合わせたマンニトールによって安定化されたエタネルセプト組成物は、実施例1Aにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。以下に例示された安定化された製剤は、アルギニンを含有しない。

組成物は、長期的な安定性に関して試験することができ、生物活性は、実施例1Aにおいて説明したのと同じように測定することができる。Flow Cam分析は肉眼不可視粒子を評価するために使用することができる。

組成物は、2年間以上の期間にわたって安定と考えられている。

[実施例4B]
界面活性剤と更にはスクロースおよびソルビトールによって安定化されたエタネルセプト
界面活性剤と更にはスクロースおよびソルビトールを組み合わせて安定化されたエタネルセプト組成物は、実施例1Aにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。以下に例示された製剤は、アルギニンを含有しない。

組成物は、長期的な安定性に関して試験することができ、生物活性は、実施例1Aにおいて説明したのと同じように測定することができる。Flow Cam分析は肉眼不可視粒子を評価するために使用することができる。

組成物は、2年間以上の期間にわたって安定と考えられている。

本発明の例示的な実施形態に関する前述の説明は、例示および説明を目的として提供されているにすぎず、網羅的なものであることまたは開示された厳密な形態に本発明を限定することを意図されていない。数多くの修正および変更が上記の教示に照らして可能である。

[実施例5]
界面活性剤と更にはキシリトールによって安定化されたエタネルセプト
界面活性剤と更にはキシリトールによって安定化されたエタネルセプト製剤は、実施例1Aにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。以下に例示された組成物は、アルギニンを含有しない。

[実施例6]
界面活性剤およびNaClによって安定化されたエタネルセプト
界面活性剤ならびにNaCl単独またはスクロース、トレハロースおよび/もしくはアルギニンと組み合わせたNaClによって安定化されたエタネルセプト製剤は、実施例1Aにおいて説明したものと同様の手順を用いて調製および試験することができる。以下の製剤3:13を除いて、以下に例示された組成物は、アルギニンを含有しない。

組成物は、長期的な安定性に関して試験することができ、生物活性は、実施例1Aにおいて説明したのと同じように測定することができる。Flow Cam分析は肉眼不可視粒子を評価するために使用することができる。

エタネルセプト製剤の分析
A.熱安定性貯蔵
透析および濃縮の後、上記で例示したエタネルセプト製剤の試料は、バイオセーフティキャビネット内で濾過滅菌された。滅菌されたピペットおよびオートクレーブ処理されたピペット先端を用いて、エタネルセプト製剤の試料は、予めラベル付けされてオートクレーブ処理された1mL凍結乾燥バイアルに移された。バイアルは、無菌ブチルストッパーで栓をされ、アルミニウムキャップで圧着された。すべてのバイアルは次いで、熱安定性オーブンに移された。試料は、(1)40℃で2週間および(2)25℃で4週間という、2つの熱安定性レジームを施された。本明細書を通して、これらの2つの温度レジームは、それぞれ「T」および「T」と表される。

B.サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)
本明細書中で開示されたエタネルセプト製剤は、分析物がサイズにより分離されるサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)、高速液体クロマトグラフィー法の周知の技術を用いて分析された(Rogner,M.(2000).Size Exclusion Chromatography. Protein Liquid Chromatography. M.Kastner.Amsterdam、Elsevier.61:89−145を参照されたい。)。上述したエタネルセプトの試料の熱安定性を評価するために、試料は、文献(van Maarschalkerweerd,A.,G.J.Wolbinkら(2011).「Comparison of analytical methodsto detect instability of etanercept during thermal stress testing.」European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 78(2):213−221)に基づいたSEC方法により検査された。移動相緩衝液は、50mMのリン酸ナトリウム一塩基性一水和物および150mMのアルギニンを含有するように調製された。pHは、1MのHClを用いて6.5に調節された。すべての分離は、Tosoh TSK−ゲルG4000 SWxl 7.8mm×30cm(型番8542)に線形に取り付けられた、Tosoh TSK−ゲル SWxl 6mm×4cmガードカラム(型番8543)を用いて実施された。分離を実施するために、カラムは室温(23℃)にされ、0.5mL/minの流量で移動相によって平衡にされた。5マイクロリットルの50mg/mLエタネルセプト製剤が、オートサンプラを用いてカラムに注入された。分離は、0.5mL/分の流量で30分間かけて達成された。カラム溶離液は、この時間中に280nmの波長で監視された。

C.サイズ排除クロマトグラフィークロマトグラムの統合
すべての統合は、Chromeleonソフトウェア(Dionex)を用いて実施された。統合前に、エタネルセプトを含有しない緩衝液に関したSECクロマトグラムは、すべてのクロマトグラムから差し引かれた。すべての統合は、12分間の保持時間と26分間の保持時間の間に実施された。幾つかのパラメータが、ピークを規定するために使用された。検出されたピークに関する最低面積は、0.05mAuminにセットされた。ピーク検出に関する二次元感度は、0.01mAuおよび75秒にセットされた。ピークの肩部分は、手動式統合ツールを用いて手動により加えられた。すべての検出されたピークは、2つのステップで手動により調節された。最初に、ピークベースライン(ピークの底部境界)が水平に調節された。二番目に、ピークベースラインの垂直位置が、クロマトグラムベースラインの垂直位置に調節された。クロマトグラムベースライン値は、分析物が存在しないときのシグナルとして規定された。分析物が存在しないときのシグナルは、12分間の保持時間でのmAuにおける吸光度として規定された。

D.エタネルセプト製剤のSEC画分
上述したエタネルセプト製剤のSEC分析では、3つのSECクロマトグラフィー画分が、同定されて研究された。分析された画分は、SECカラムからの溶離の順番において、(1)無傷のエタネルセプト分子間の非共有結合式静電気的吸引を介しておそらくは集合した、無傷のエタネルセプトTNFR:FC融合タンパク質の凝集体(以下、「凝集体」または凝集体含量)を表す非常に高い分子量の画分、(2)無傷のエタネルセプトTNFR:FC融合タンパク質を表すモノマー含量(以下、「モノマー含量」の「モノマー」と呼ぶ)、(3)例えば分子のヒンジ領域における融合タンパク質のFC部分のアームの解離のようにTNFR:分子融合タンパク質の一部分がモノマーから解離することになった、1個のフラグメントまたはエタネルセプト分子のフラグメントの母集団をおそらくは表す画分(以下、「フラグメント3」と呼ぶ)だった。下記の表は、上述したSEC分析により測定された凝集体、モノマーおよびフラグメント3の相対量を示している。

E.肉眼不可視粒子のFlowCAM(登録商標)分析
方法開発作業は、Manuel Prime with Non−Sample手順(液液界面)を用いて行われ得る。著明な混合効果がフローセルに見られるので、代替的なエアギャップ手順(Manual Prime with Sample)が試料評価のために選択される。

実施例3.5および実施例4.2の製剤は、PS80有りの場合および無しの場合で「T0」において評価された。flowCAM分析に関して使用されるときの「T0」という用語は、試料が認識可能な熱または貯蔵応力(すなわち、5C以下に維持しておいた)を全く受けておらず、後で、試験される製剤を調製してから24時間以内から72時間以内までに)flowCAM分析を用いて即座に試験されたことを表す。

計装および周辺機器
FlowCAM機器:モデルVS1、シリアル番号551、Sony SX90カメラ付き、および1mL注射器(Fluid Imaging Technologies)付きのC70ポンプ
FlowCAMソフトウェア:DSPファームウェアバージョン:54;バージョン3.0.3
フローセル:深さ80μmおよび幅700μmのField of View(FOV FC80)(Fluid Imaging Technologies)
対物レンズ:10倍

コンテキスト設定(方法および設定パラメータ)
方法:Manual Prime with Non−Sample(エアギャップ)
Sample Analysis:分析された0.170mLによる0.200mL体積
Flow Rate:0.100ml/min
Auto image rate:毎秒22フレーム
Efficiency:38.7%
Run Time:1.7分間
Distance to Nearest Neighbor:0ミクロン
Close Holes:5イテレーション
Images:5のコラージュ画像ボーダーパディング
Particle Segmentation:暗閾値15.00、明閾値15.00
Acceptable Region:左15、右1255、上0、下959
Camera:Shutter 8
Gain 57
AutoImage Rate:毎秒22フレーム
Flash camera delay:100マイクロ秒
Flash duration:18.5マイクロ秒
Diameter(ESD):最低2.00ミクロン、最大1000.00ミクロン

試料を流す前に、フローセルおよび対物レンズが据え付けられ、視野およびフォーカス最適化が実施される。システム確認試験は、ブランク水および粒径標準物質を複数のレプリカ中に流すことを含んでいる。試料を流す前に、清浄化手順が、粒子数が、典型的には試料間で1000粒子/mL未満の、またはレプリカ試料間で試料粒子/mLの5%未満の許容されるレベルであることを確実にするために着手される。通例の清浄化プロセスは、清浄化剤の間に、カウントレベルの測定前の最後の洗い流しとして水(Millipore Direct−Qタイプ1、0.22μm濾過済み、18.2MΩ)を使用する。粒子数が1mLレベル当たりの許容される粒子に到達するとすぐに、試料は、試料チップ中にピペットで慎重に移され、試料分析の開始前にフローの中に充填される。運転品質は、x−yキャプチャープロットを含む(フローパターンの変遷を可視化するため)VisualSpreadSheet中の一連の診断ツール、直径サイズプロットに対するアスペクト比(スタック粒子を識別する)、運転中の画像レビュー、および様々な粒子特性(例えばサイズ、円形度、長さ、アスペクト比)を用いた運転の完了時における画像分析を用いて、各運転の間および直後に測定される。個々の粒径は、球相当径(ESD)として知られるFluid Imaging Technologiesソフトウェア測定技術によって測定される。ESDは、36回の試料測定(5°毎に実施される)に基づいた、粒子の平均フェレー測定(mean feret measurement)である。フェレー測定とは、粒子の反対側に接触している平行な正接間での、垂直距離である。

エタネルセプト製剤のHIC分析
下記の表(表6および表7)は、試料3:5から試料3:14までに対して実施された疎水性相互作用クロマトグラフィー(「HICクロマトグラフィー」)の結果を示している。HICクロマトグラフィーは、参照により本明細書に組み込む米国特許第7,294,481号において説明された方法により、実施された。試料は、t(5℃における調製の24時間以内。)で評価され、25℃における貯蔵の2週間後(t)(表6を参照)または25℃における貯蔵の4週間後(t)(表7を参照)のいずれかで再び評価された。ピーク1は、SECデータの論述において上記で言及されたように、「フラグメント3」であるまたはこれを含むと考えられており、ピーク2は、SECデータの論述において上記で言及されたエタネルセプトモノマーであり、ピーク3は、SECデータの論述において上記で言及された「凝集体」を表しまたはこれを含む。更に、ここで使用される「ピーク1」、「ピーク2」および「ピーク3という用語はまた、参照により本明細書に組み込む米国特許第7,294,481号の図4で言及して開示されたHICピーク1、ピーク2およびピークへの参照も成していると理解すべきである。

本発明のその他の実施形態は、本明細書の検討および本明細書中で開示された本発明の実践から当業者には明確である。本明細書および例は、例示的なものにすぎないとみなされるように意図されており、本発明の真正の範囲および趣旨は、下記の請求項により示されている。

Claims (8)

  1. 0.01から0.05%w/vのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤;
    25から50mg/mlのエタネルセプト;
    1mMから20mMの塩化マグネシウム;
    場合によって、最大6wt%のスクロース;
    25から150mMのNaCl;および
    1から30mMのリン酸ナトリウム;を含み、アルギニンを安定剤として含まない、安定化された水性医薬組成物。
  2. 0.01から0.05%w/vのポリソルベートまたはポロキサマー界面活性剤;
    25から50mg/mlのエタネルセプト;
    最大150mMのグルタメート;
    場合によって、0.5から6wt%のスクロースまたはトレハロース;および
    1から30mMのリン酸ナトリウム;を含み、アルギニンを安定剤として含まない、安定化された水性医薬組成物。
  3. ポリソルベート界面活性剤が、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40およびポリソルベート20からなる群より選択される、請求項1又は2に記載の安定化された組成物。
  4. ポリソルベート界面活性剤が、ポリソルベート80を含む、請求項3に記載の安定化された組成物。
  5. ポロキサマー界面活性剤がPluronic F−68である、請求項1又は2に記載の安定化された組成物。
  6. 組成物が、(i)1ml当たり2500個未満の、5から10μmのサイズを有する粒子、(ii)3500個未満の、2から5μmのサイズを有する粒子、および(iii)1ml当たり700個未満の、1から2μmのサイズを有する粒子、を有する、請求項1又は2に記載の安定化された組成物。
  7. 組成物が、
    (a)90wt%超のモノマー含量および3wt%未満の凝集体含量の、TにおけるSEC分析、
    (b)HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が4wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が80wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が20wt%未満である、TにおけるHIC分析、ならびに
    (c)HICクロマトグラムのピーク1により表された組成物の量が3wt%未満であり、HICクロマトグラムのピーク2により表された組成物の量が80wt%超であり、HICクロマトグラムのピーク3により表された組成物の量が20wt%未満である、TにおけるHIC分析
    を特徴とする、請求項1又は2に記載の安定化された組成物。
  8. 最終の剤形として請求項1又は2安定化された組成物を内包する内包手段を備える製造物品。
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