JP5554466B2 - 抗ヒトTNF−α抗体活性低下抑制剤 - Google Patents
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Description
(発明の背景)
炎症性腸疾患(Inflammatory bowel syndrome;IBD)は病因的に特異的疾患または非特異的疾患に分類される。特異的疾患としては、感染、薬物、化学物質若しくは放射線が原因で発症する炎症性腸疾患と虚血性大腸炎等が挙げられる。これに対して非特異的疾患は特発性炎症性腸疾患とも呼ばれ、大腸炎(colitis;特には、潰瘍性大腸炎(Ulcerative Colitis;UC))とクローン病(Crohn's disease;CD)に大別される。
潰瘍性大腸炎は、30歳以下の成人に多いが、小児や50歳以上の年齢層にも発症がみられ大腸粘膜の粘膜層あるいは粘膜下層にびらんや潰瘍を形成し、その臨床症状として下痢、血便、腹痛及び体重減少などの特徴的な所見を挙げることができる。潰瘍性大腸炎は、わが国においては従来比較的まれな疾患であったが、近年食生活の欧米化等に伴い患者数は年々急増している。その原因として、腸内細菌感染説、食餌アレルギー説、血管障害説、自律神経障害説及び免疫異常説など種々の要因が考えられているが、詳細は未だ不明であり、根本的治療法が確立されていないのが現状である。
炎症性腸疾患の薬物療法としては、例えばクローン病患者においては、寛解導入効果を期待してステロイドホルモンや合成ステロイドであるブデソニド等(budesonide)が投与されている。しかし、ステロイド類投与による骨量減少、耐糖能異常、高血圧、感染症、緑内障、白内障および胃潰瘍の副作用が生じるという問題があった。その他、サラゾスルファピリジン(サラゾピリン)は大腸病変に対する効果を期待して投与されているが、悪心、頭痛、発熱、発疹、溶血性貧血、表皮剥離、顆粒球減少、線維性肺胞炎、頭痛、膵炎および男性不妊症などの副作用が報告されている。
上記のように炎症性腸疾患患者に対する前述のステロイドホルモンを初めとする従来の薬物療法においては、副作用の発現状況に応じて投与時期、量及び期間等について慎重な投与が必要であった。また、炎症性腸疾患は重篤な副作用を伴わず長期にわたりその炎症を抑えることが困難で、再燃あるいは再発する臨床例が多数存在した。
本発明者は、前述の抗ヒトTNF−α抗体投与における治療上の問題点を解決すべく鋭意検討した結果本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
〔1〕蛋白質源および/または炭水化物源を含有することを特徴とする、炎症性腸疾患の治療における抗TNF−α抗体の反復投与における抗ヒトTNF−α抗体活性低下抑制剤。
〔2〕炎症性腸疾患がクローン病である〔1〕記載の抗ヒトTNF−α抗体活性低下抑制剤。
〔3〕クローン病が活動期および/または外ろうを伴うクローン病である〔1〕記載の抗ヒトTNF−α抗体活性低下抑制剤。
〔4〕免疫低下抑制作用および/又は感染症予防作用を併せ持つ〔1〕記載の抗ヒトTNF−α抗体活性低下抑制剤。
〔5〕経口・経腸投与される〔1〕記載の抗ヒトTNF−α抗体活性低下抑制剤。
〔6〕中心静脈内に投与される〔1〕記載の抗ヒトTNF−α抗体活性低下抑制剤。
〔7〕プラスチック容器に、凍結乾燥された抗ヒトTNF−α抗体と、上記抗TNF−α抗体の反復投与における抗ヒトTNF−α抗体活性低下抑制剤が連通可能に分離収容されていることを特徴とするキット製剤、及び
〔8〕抗ヒトTNF−α抗体による炎症性腸疾患の治療において、蛋白質源および/または炭水化物源を含有することを特徴とする、抗TNF−α抗体の反復投与における免疫低下抑制および/又は感染症予防剤、
に関する。
アミノ酸は、D体、L体、DL体のいずれでもよいが、L体が好ましい。具体的には、L−イソロイシン、L−ロイシン、L−バリン、L−リジン、L−メチオニン、L−フェニルアラニン、L−トレオニン、L−トリプトファン、L−アラニン、L−アルギニン、L−アスパラギン酸、L−システイン、L−グルタミン酸、L−ヒスチジン、L−プロリン、L−セリン、L−チロシン、グリシンなどを挙げることができる。これらのアミノ酸は1種類でも、複数種類組み合わせても使用(配合)することができるが、複数種類組み合わせるのが好ましく、中でも、L−トリプトファン、L−メチオニン、L−リジン、L−フェニルアラニン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−バリン、L−トレオニンの8種の必須アミノ酸を併用することが好ましく、更に好ましくは、8種の必須アミノ酸と非必須アミノ酸を組み合わせて使用することである。更に、保存安定性の面からはL−バリン、L−イソロイシン及びL−ロイシンの分岐鎖アミノ酸を配合することが特に好ましい。
L-イソロイシン 2.0〜8.0W/W%
L-ロイシン 4.0〜15.0W/W%
L-リジン 4.0〜15.0W/W%
L-メチオニン 2.0〜6.0W/W%
L-フェニルアラニン 4.0〜12.0W/W%
L-トレオニン 1.0〜8.0W/W%
L-トリプトファン 0.5〜3.0W/W%
L-バリン 2.0〜6.0W/W%
L-ヒスチジン 1.0〜8.0W/W%
L-アルギニン 5.0〜9.0W/W%
L-アラニン 4.0〜8.0W/W%
L-アスパラギン酸 2.0〜15.0W/W%
L-グルタミン 0〜15.0W/W%
グリシン 1.0〜12.0W/W%
L-プロリン 2.0〜6.0W/W%
L-セリン 1.0〜10.0W/W%
L-チロシン 0.1〜3.0W/W%
L-システイン 0〜10.0W/W%
L-グルタミン酸 0〜10.0W/W%
本発明の抗TNF−α抗体活性低下抑制剤の有効成分である炭水化物源としては、糖類が好ましく、単糖、二糖及び多糖を挙げることができ、より具体的にはブドウ糖、果糖、マンノース、ガラクトース、ショ糖、砂糖(精製白糖でも良い)、麦芽糖、乳糖、デキストリン、マルトデキストリン、デンプン、とうもろこしデンプン、大豆オリゴ糖、糖アルコール類などを挙げることができる。これら2種類以上の糖類を配合でも良い。炭水化物源として少なくともブドウ糖、果糖、マルトース、ソルビトール、キシリトール及びグリセリンからなる群から選ばれる少なくとも1種類の糖類を炭水化物源として含有させることで好適に抗ヒトTNF−α抗体の反復投与における活性低下抑制効果を奏する。
本発明の抗TNF−α抗体活性低下抑制剤は、蛋白質源および/または炭水化物源に加え、さらに脂質源を含有することができる。脂質源は好適に活性低下抑制効果を発揮することができるので好ましい。この脂質源としては、特に制限はないが、植物性油・動物性油が好ましい。植物油としては、大豆油、シソ油、トウモロコシ油などがあげられるが、大豆油が好ましい。またω3系脂肪酸を多く含む油脂類として、エゴマ油を含有しても良い。動物油としては、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸などのω3系脂肪酸を含有する魚油が好ましい。上記2種以上の脂質を配合してもよく、特にα−リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸よりなる群から択される少なくとも1種のω3系脂肪酸を含む脂肪を含有することがより好ましい。
好ましい各成分の含量は、乾燥重量で、蛋白質源は5〜30W/W%(より好ましくは8〜20W/W%)、炭水化物源は40〜90W/W%(より好ましくは70〜85W/W%)、脂質源は0〜30W/W%(好ましくは0.01〜25W/W%、より好ましくは0.1〜1W/W%)である。
本発明の抗ヒトTNF−α抗体活性低下抑制剤の好ましい第一の形態として、経口・経腸投与されるための栄養組成物がある。
更に蛋白質源が全てアミノ酸である場合は、組成物中の各アミノ酸の配合量としては、乾燥重量で以下のものが好ましい。
L-イソロイシン 0.2〜1.5W/W%
L-ロイシン 0.5〜2.0W/W%
L-リジン 0.5〜2.0W/W%
L-メチオニン 0.2〜1.5W/W%
L-フェニルアラニン 0.5〜2.0W/W%
L-トレオニン 0.2〜1.5W/W%
L-トリプトファン 0.05〜0.5W/W%
L-バリン 0.2〜1.5W/W%
L-ヒスチジン 0.5〜2.0W/W%
L-アルギニン 0.5〜2.5W/W%
L-アラニン 0.5〜2.0W/W%
L-アスパラギン酸 1.0〜4.0W/W%
L-グルタミン 1.0〜4.0W/W%
グリシン 0.2〜1.5W/W%
L-プロリン 0.2〜1.5W/W%
L-セリン 0.5〜2.5W/W%
L-チロシン 0.05〜0.5W/W%
この際、炭水化物源としてはデキストリン、脂質はダイズ油であることが好ましい。
より具体的には、表−1、表−2に示す組成を有し経腸栄養剤として市販されているエレンタール(登録商標)をあげることができる。
散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等に加える添加剤としては、賦形剤(例えば、乳糖、ブドウ糖、D‐マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、軽質無水ケイ酸、トレハロースなど)、結合剤(例えば、デンプン糊液、ゼラチン溶液、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エタノールなど)、崩壊剤(例えば、デンプン、ゼラチン末、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩など)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど)、コーティング剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセチルセルロース、白糖、酸化チタンなど)等があり、その他必要に応じて着色剤、矯味・矯臭剤等が加えられる。また、内用液剤に加えられる添加剤としては、保存剤(例えば、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウムなど)、懸濁化剤または乳化剤(例えば、アラビアゴム、トラガント、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、メチルセルロース、卵黄、界面活性剤など)、甘味・酸味剤(例えば、トレハロース、クエン酸など)等があり、その他必要に応じて着色剤、安定剤等が加えられ、これらに使用される溶剤は、主として精製水であるが、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール等も使用することができる。
投与量は、成人で1日80〜640g(300〜2400kcal)を投与することが好ましく、更には1200kcal前後であることが好ましいが、年令、体重、症状により適宜増減することが可能である。
投与方法としては、鼻腔ゾンデ、胃ろう、又は腸ろうから、十二指腸或いは空腸内に注入するか、経口投与する方法があげられる。
投与期間は、炎症性疾患に罹患している間であれば特に限定しないが、少なくとも抗ヒトTNF−α抗体治療期間中に投与することが好ましい。また抗ヒトTNF−α抗体治療開始前から投与してもよく、抗ヒトTNF−α抗体治療終了後投与し続けてもよい。より好ましくは抗ヒトTNF−α抗体の反復投与開始時から、抗ヒトTNF−α抗体投与期間中、毎日連続投与するのがよい。
本発明の抗ヒトTNF−α抗体活性低下抑制剤の好ましい第二の形態としては、中心静脈内に投与されるための製剤に調製されることである。各有効成分の含量は経口・経腸投与されるための製剤を参考に輸液成分として任意に調製することができる。また投与量についても同様である。
本発明は、炎症性腸疾患のうちクローン病の患者に対して好適に抗ヒトTNF−α抗体の反復投与における活性の低下抑制効果を期待できる。さらに、クローン病が活動期および/または外ろうを伴う患者においてより好ましい効果を奏する。
本発明の抗ヒトTNF−α抗体活性低下抑制剤は免疫低下抑制を併せ持ち抗体投与の副作用低減に効果を奏する。
本発明の抗ヒトTNF−α抗体としては、ヒト生体内のTNF−αに対し、高い親和性を有するとともにその活性を中和する作用を有する抗体を使用することができる。
ヒトTNF−αに対する親和性としては、Kaにして少なくとも108M-1、より好ましくは少なくとも109M-1の親和性を持つことが好ましい。また、強力な生体内ヒトTNF−α阻止能/又は中和能(例えば、ヒトTNF−αの細胞障害活性を中和する能力、TNF誘導性のIL-6分泌を遮断する能力、TNF誘導性凝血促進活性を遮断する能力等)を有することが好ましい。また、ヒトTNF−αに対する特異性の高いものが好ましい。
キメラ型抗体とは、異なる動物種に由来する2以上の部分の結合によって特徴づけられる免疫グロブリン分子である。一般に、キメラ型抗体の可変領域は、ヒト以外の哺乳類抗体(例えばマウスモノクローナル抗体)に由来し、その免疫グロブリン定常領域とを組み合わせる。キメラ型抗体には、一価、二価又は他価免疫グロブリンが含まれる。キメラ型抗体及びその製造方法は、EP1714961、EP173494、WO86/01533、EP184187、WO87/02671、WO910996、WO92/11383などに記載されている。さらにインフリキシマブが好ましい薬剤として挙げることができる。インフリキシマブ(一般名:Infliximab、商品名:レミケード(登録商標))は、マウス抗ヒトTNF−αマウスIgG1抗体の抗原結合性可変領域と、ヒトIgG1カッパ免疫グロブリンの定常領域とからなるキメラ型のモノクローナル抗体である。インフリキシマブは国際公開公報WO92/16553に記載の製造方法で製造できる。
ヒト型抗体及び製造方法は、WO92/03918、WO91/10741、WO96/33735、WO96/33735、WO96/34096、WO97/29131などに記載されている。さらにアダリムマブ(Adalimumab)などがある。
TNFレセプター-IgG-Fc融合型タンパク質におけるTNFレセプターとしては、TNFRII(p75)などが好ましく、エタネルセプト(Etanercept)などがある。
本発明の抗TNF−α抗体は、より好ましくはインフリキシマブであるが、インフリキシマブと同様にリウマチ治療に使用されているアダリムマブ、エタレルセプトを炎症性腸疾患患者に使用する際にも、当然本発明の効果は認められるものである。
本発明の抗TNF−α抗体活性低下抑制剤により、炎症性腸疾患患者に対する薬物療法において優れた治療薬である抗ヒトTNF−α抗体を、炎症性腸疾患の治療において反復投与した時の抗ヒトTNF−α抗体の活性の低下を有効に抑制することができる。
また本発明の抗TNF−α抗体の反復投与における免疫低下抑制および/又は感染症予防剤により、炎症性腸疾患患者に対する薬物療法において優れた治療薬である抗ヒトTNF−α抗体を、炎症性腸疾患の治療において反復投与した時の免疫低下の抑制および/又は感染症を予防することができる。
抗TNF−α抗体の反復投与には高額の医療費が必要であり、本発明により反復投与の投与間隔を延長することで治療期間における投与回数を減じられ、医療費を削減できる。 本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
患者は31歳、男性で、25歳の時に発症した小腸・大腸型クローン病患者である。平成14年8月までに、クローン病の再発をくり返し3回の入院歴があった。
平成14年7月より腹痛、下痢、発熱で再発したため、エレンタール(登録商標)1200kcalを経腸投与下にインフリキシマブ(レミケード(登録商標)点滴静注用100)5mg/kgを投与した。投与前におけるクローン病の臨床的活動指数は186(150以上が活動期)であったが、投与2週後には67まで低下した。この間に横行結腸とS状結腸にみられた開放性縦走潰瘍は瘢痕化した。その後、在宅経腸栄養療法で治療していたが、平成15年2月に症状が再発し、CDAIは230まで上昇した。エレンタール(登録商標)の経腸投与を継続しながら、第2回目のインフリキシマブ(5mg/kg)を投与したところ、2週後には再びCDAIが63まで低下した。さらに、その2ヶ月後には同様にエレンタール(登録商標)投与下にCDAIが250まで上昇したため、第3回目のインフリキシマブ(5mg/kg)を投与し、2週後にはCDAIが80に低下した。第3回目の投与前後で、S状結腸の開放性潰瘍の瘢痕化が確認された。同様に初回投与から50週、68週、83週にCDAIの上昇がみられたが、インフリキシマブの第4回、第5回、第6回の投与で147〜275のCDAIが84週後には50〜80まで低下した。この間エレンタールの投与は継続していた。
本実施例では第1回目から第6回目に至るインフリキシマブ投与の経過中、再発時には発熱を認めたものの、呼吸器、尿路等の感染症を示唆する所見はなく、抗菌剤投与は不要であった。また、インフリキシマブの重大な副作用の一つである結核菌感染症は認めなかった。このように、エレンタール(登録商標)を併用することでインフリキシマブ投与後の感染症併発が軽減され、免疫低下を抑制する作用が期待できる。
Claims (4)
- 乾燥重量で、蛋白質源、炭水化物源、脂質源が以下の配合量である、炎症性腸疾患であるクローン病の治療における抗ヒトTNF−α抗体の反復投与における抗ヒトTNF−α抗体活性低下抑制剤であって、
抗ヒトTNF−α抗体の反復投与開始時から、抗ヒトTNF−α抗体投与期間中、毎日連続投与されるように用いられ、かつ
抗ヒトTNF−α抗体が、インフリキシマブであることを特徴とする抗ヒトTNF−α抗体活性低下抑制剤。
蛋白質源;
L-イソロイシン 0.2〜1.5W/W%
L-ロイシン 0.5〜2.0W/W%
L-リジン 0.5〜2.0W/W%
L-メチオニン 0.2〜1.5W/W%
L-フェニルアラニン 0.5〜2.0W/W%
L-トレオニン 0.2〜1.5W/W%
L-トリプトファン 0.05〜0.5W/W%
L-バリン 0.2〜1.5W/W%
L-ヒスチジン 0.5〜2.0W/W%
L-アルギニン 0.5〜2.5W/W%
L-アラニン 0.5〜2.0W/W%
L-アスパラギン酸 1.0〜4.0W/W%
L-グルタミン 1.0〜4.0W/W%
グリシン 0.2〜1.5W/W%
L-プロリン 0.2〜1.5W/W%
L-セリン 0.5〜2.5W/W%
L-チロシン 0.05〜0.5W/W%
炭水化物源;
デキストリン 70〜85W/W%
脂質源;
ダイズ油 0.1〜10W/W% - クローン病が活動期および/または外ろうを伴うクローン病である請求項1記載の抗ヒトTNF−α抗体活性低下抑制剤。
- 経口・経腸投与される請求項1又は2記載の抗ヒトTNF−α抗体活性低下抑制剤。
- プラスチック容器に、凍結乾燥された抗ヒトTNF−α抗体と、請求項1〜3の何れか1項記載の抗TNF−α抗体の反復投与における活性低下抑制剤が連通可能に分離収容されていることを特徴とするキット製剤。
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