TW201242613A - Human antibodies to PCSK9 for use in methods of treating particular groups of subjects - Google Patents

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TW201242613A
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Corinne Hanotin
Laurence Bessac
Umesh Chaudhari
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Sanofi Sa
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Description

201242613 、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於藉由投予PCSK9_專—性抗體或 結合片段，及較佳地藉由額外投經基_3甲基戊二^其 -COA還原酶(HMG_coA s原酶)之抑制劑，治療其中前ς 白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)表現或2 成P早礙之疾病或症狀之方法。本發明進—步係_ρ =· 專一性抗體或其抗原結合片段(較佳地與HMG_C0 · 抑制劑組合)供用於治療其中PCSK9表 2 之疾病或症狀。 飒丨早礙 本發明亦關於包括包裝材料、PCSK9_專一性 抗，合片段及說明可用該抗 一疋不能㈣抗體或片段治療之病患 = 量療法之標籤或仿單之製品。 職使用的劑 本發明進-步係關於試驗PCSK9_專一性 =:=輪疾病或症狀及供治療特定的= 【先前技術】 種，酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)為- 族:蛋白Γκ係屬於分泌性枯草桿菌酶括草桿菌酶家 ，，白itK亞家族。此編碼的蛋白係被 原，在内質網中姐讲白红拙儿k、 乂 ) /合f生酶 PCSK9藉由你、隹Γ 子内處理。證據顯示，
9 在㈣帽介LDL料翻（⑽之LDL 4 201242613 清除的主要路徑）之LDL受體的降解，而增加血漿LDL膽 固醇。PCSK9蛋白之結構顯示其具有一訊號序列，接著一 前區’一含有保守三聯體（conserved tria(j)的殘基(D186、 H226和S386)之催化區，及一 C_末端區，其被合成為可溶 性74-kDa前驅物，在ER中經過自體催化性裂解，產生 14-kDa前域和60-kDa的催化片段。自體催化活性已顯示為 分泌作用所需。裂解後’前區仍緊緊與催化區連結。 PCSK9之抗體係描述於，例如w〇 2008/057457、 W0 2008/057458、W0 2008/057459、W0 2008/063382、 W0 2008/125623 和 US 2008/0008697 中。特別適合施行本 發明之抗-PCSK9抗體係描述於US 2010/0166768 A1中，其 全文之内容係以引用的方式併入本文中。 【發明内容】 潛藏在本發明之下的技術問題 他汀類（statins)為世界上最廣泛使用的藥物之一。雖然 一般而言他汀具有良好的安全性，但仍希望藉由降低已經 很低的不欲副作用率（例如肌肉病變），進一步優化安全性。 令人相當驚訝地，本發明之發明者發現，當以特別的 劑量療法及/或投予特定的病患族群時，投予抗-PCSK9抗 體或其抗原結合片段增加了他汀降低LDL-膽固醇之活性。 因此’共投予抗-pcsK9抗體或其片段增進了他汀治療 之功效並得以降低他汀劑量’藉此降低不欲的副作用。 5 201242613 冉者· •…Μ Ί㈣㈣現^的抗-PCSK9抗體刀 /細丁之劑量療法比其他更適合用於降低 及 量。發明者亦發現，以抗-PCSK9抗體或其片段及 治療對某些病患亞族群比其他病患族群更有利。本 進一步發現，以抗-PCSK9抗體或其片段及/ ，者 於某些病患亞族群為禁止的。 一 /〜療對 以上之概觀基本上並未描述所有藉由本發明 問題。 ’ ▽ 本發明之概述 在第-方面本發明係關於治療其中pcSK9纟現或活性 造成障礙之疾病或症狀之方法，其包括： ' 將-治療量之專-性與hPCSK9(人類前蛋自轉化酶括 草桿菌蛋白酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗原結合片段投 予有此需要之對象，其中該抗體或其抗原結合片段係以範 圍從5 mg至500 mg之劑量給藥，及 將一治療量之HMG-CoA還原酶抑制劑投予該對象， 其中違hmg-Cga還原酶抑制劑係以範圍從QQ5 mg至1〇〇 mg之劑量給藥。 在第二方面本發明係關於專一性與hpcSK9(人類前蛋 化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗原 結合片段’用於治療其中PCSK9表現或活性造成影響之疾 病或症狀， 其中忒k體或其抗原結合片段係以範圍從5 mg至5〇〇 mg 之劑量用於投予， 6 201242613 其中該抗體或其抗原結合片段係進—步與劑量 mg至U)〇n^HMG_CoA還原酶抑制劑組合投予。· 在第三方面本發明係關於一製品，其包括：⑷一包裝 材料Ub卜專-性與hPCSK9結合之抗體或其抗原結合片、 段，及⑷-包含在包裝材料中之標籤或仿單，其係、說明接 受該抗體或抗原結合片段治療之病患族群，可用於治療由 下列組成之群中選出之疾病或症狀：高膽固醇血症、高脂 血症、血脂異常、動脈硬化和心血管疾病。 曰 在第四方面本發明係關於一製品，其包括一包裝 材料；（b)—專—性與hpcSK9結合之抗體或其抗原結合片、 段；及⑷-包含在包裝材料巾標籤或仿單，其係說明以該 抗體或抗原結合片段與他、;丁共用治療病患。 在第五方面本發明係關於一製品，其包括：⑷一包裝 材料；（b)一專一性與hpcsK9結合之抗體或其抗原結合^ 段；及(c)一標籤或仿單，其係說明以該抗體或抗原結合片 段和他汀共同治療病患，係禁用於屬於一或多個下列族群 之病患：⑴吸菸者；（ii)70歲或70歲以上的人；（ii〇患有高 血·壓者，（iv)懷孕的婦人；（v)試圖懷孕的婦人；⑽哺乳^ 婦人；（vii)患有或曾經患有影響肝臟之疾病者；（viii)具有 任何原因不明的肝功能血液檢驗異常者；（ix)飲用過量酒精 者，（X)具有腎臟問題者；（xi)患有甲狀腺功能低下者；（xii) 患有肌肉病症者；（Xiii)在以降脂藥物治療期間遭遇前述肌 肉問題者；（xiv)有嚴重呼吸問題者；（χν)服用一或多種下列 藥物者：改變免疫系統作用方式之藥物（例如環孢菌素 201242613 (ciclosporin)或抗組織胺）、抗生素或抗真菌藥物（例如紅徵 素（erythromycin)、克拉黴素（clarithromycin)、克康那攻 (ketoconazole)、伊曲康唑（itraconazole)、利福命 (rifampicin)、夫西地酸(fusidic acid))、調節脂質量之藥物（例 如吉非羅齊(gemfibrozil)、考來替泊（colestipol))、鈣通道11 且 斷劑（例如維拉帕米（verapamil)、地爾硫卓（diltiazem))、調 節心律之藥物（地高辛（digoxin)、胺硬酮（amiodarone))、用 於治療HIV之蛋白酶抑制劑(例如奈非那韋(neifinavir))、華 法林(warfarin)、口服避孕劑、制酸劑或聖約翰草；或(xvi) 每天飲用超過0.1 L葡萄柚汁者；（χνϋ)身體質量指數(bMI) 超過40者；（xviii)身體質量指數(BMI)低於18者；（xix)患 有第1型和第2型糖尿病者；（xx)b型肝炎和c型肝炎陽性 者；或(xxi)已知對單株抗體治療過敏者。 在第六方面本發明係關於試驗專一性與hPcSK9結合 之抗體或其抗原結合片段供治療由下列組成之群中選出之 疾病或症狀之功效之方法：高膽固醇血症、高脂血症、血 脂異常、動脈硬化和心血管疾病，該方法包括： 以該抗體或其抗原結合片段治療—選擇的病患族群， 其中該族群中的各病患係具有高於1〇〇mg/dL之LDL膦 醇(LDL-C)量；及 ° 藉由在投予該抗體或其抗原結合片段之前或之後，測 量此病患族群之LDL-C量來測定該抗體或其抗原結合片段 之功效’其中在至少75%的病患族群中，相對於給劑前的 量’至少25%之LDL_C下降量軸示該抗體或其抗原結合 8 201242613 片段於該病患族群中對該疾病或症狀之治療為有效的。 在第七方面本發明係關於試驗專一性與hPCSK9結合 之抗體或其抗原結合片段供治療由下列組成之群中選出之 疾病或症狀之功效之方法：高膽固醇血症、高脂血症、血 脂異常、動脈硬化和心血管疾病，該方法包括： 藉由在投予該抗體或其抗原結合片段之前或之後，測 量此病患族群之LDL_C量，測定已用於以該抗體或其抗原 結合片段治療一選擇的病患族群之抗體或其抗原結合片段 的功效，其中該族群中的各病患係具有高於10〇mg/dL之 LDL膽固醇(LDL-C)量，其中在至少75°/°的病患族群中，相 對於給劑前的量，至少25%之LDL-C下降量係顯示該抗體 或其抗原結合片段於該病患族群中對該疾病或症狀之治療 為有效的。 在第八方面本發明係關於包括專一性與hPCSK9結合 之抗體或其抗原結合片段(參見「施#名#矽之餃#戎禮」 章節）和一標籤之包裝，該標籤係包括一印刷的說明，其知 會病患抗體與他汀共同治療係適用於一或多種由下列組成 之群中選出之適應症：高膽固醇血症、高脂血症、血脂異 常、動脈硬化和心血管疾病。 在第九方面本發明係關於包括一專一性與hPCSK9結 合之抗體或其抗原結合片段（參見「施發矽之截#犮 邀」部分)和一標籤之包裝，該標籤係包括一印刷的說明， 其知會病患抗體與他汀共同治療係禁用於屬於一或多個下 列族群之病患：（i)吸菸者；（ii)70歲或70歲以上的人；（iii) 9 201242613 患有高血壓者；（iv)懷孕的婦人；（v)試圖懷孕的婦人；（vi) 哺乳的婦人；（vii)患有或曾經患有影響肝臟之疾病者；（viii) 具有任何原因不明的肝功能血液檢驗異常者；（ix)飲用過量 酒精者；（X)具有腎臟問題者；（Xi)患有甲狀腺功能低下者； (xii)患有肌肉病症者；（xiii)在以降血脂藥物治療期間遭遇 前述肌肉問題者；（xiv)有嚴重呼吸問題者；（XV)服用一或多 種下列藥物者：改變免疫系統作用方式之藥物（例如環孢菌 素或抗組織胺）、抗生素或抗真菌藥物(例如紅黴素、克拉黴 素、克康那。坐、伊曲康唾、利福平、夫西地酸）、調節脂質 量之藥物（例如吉非羅齊、考來替泊）、鈣通道阻斷劑（例如 維拉帕米、地爾硫卓）、調節心律之藥物（地高辛、胺硬酮）、 用於治療HIV之蛋白酶抑制劑(例如奈非那韋）、華法林、 口服避孕劑、制酸劑或聖約輪草；或(xvi)每天飲用超過〇」 L葡萄柚汁者；（χνϋ)身體質量指數(BMI)超過40者；（xviii) 身體質量指數(BMI)低於18者；（xix)患有第1型和第2型 糖尿病者；（xx)B型肝炎和C型肝炎陽性者；或(xxi)已知對 單株抗體治療過敏者。 在第十方面本發明係關於調節血液中LDL量之方法， 其包括： ^ 將一治療量之專一性與hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯 草桿菌蛋白酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗原結合片段投 予有此需要之對象，其中該抗體或其抗原結合片段係以範 圍從5 mg至500 mg之劑量投予，及 將一治療量之HMG_C〇A還原酶抑制劑投予該對象， 201242613 其中該HMG-CoA還原酶抑制劑係以範圍從〇 〇5呵至i 〇〇 mg之劑量投予。 在第十一方面本發明係關於預防血液中LDL量(持續） 增加之效應之方法，其包括： 將-治療量之專-性與hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯 草桿菌蛋白酶/kexm 9型）結合之抗體或其抗原結合片段投 予有此需要之對象’其中該抗體或其抗原結合片段係以範 圍從5 mg至500 mg之劑量投予，及 將一治療1之HMG-CoA還原酶抑制劑投予該對象， 其中該HM:G-C〇A還原酶抑制劑係以範圍從〇 〇5 mg至工〇〇 mg之劑量投予。 在第十二方面本發明係關於測定一醫藥化合物是否可 用於改善、改良、抑制或預防其中PCSK9活性或表現具有 障礙之疾病或症狀之方法，其包括： (a) 於一對象中投予一專一性與PCSK9結合之化合物，較 佳地專一性與PCSK9結合之抗體或其抗原結合片段， 及 (b) 測量血液中與(a)中化合物結合之pCSK9分量。 在第十二方面本發明係關於用於治療其中pcSK9表現 或活性造成障礙之疾病或症狀之方法，其包括： 將一治療量之專一性與hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯 草桿菌蛋白酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗原結合片段投 予有此需要之對象， 其中有此需要之對象係屬於一或多個下列族群之對 201242613 象：⑴具有至少100 mg/dL之血清LDL膽固醇(LDL-C)量 之對象；（ii)具有低於40 mg/dL之血清HDL-C量之對象； (iii)具有至少200 mg/dL之血清膽固醇量之對象；（iv)具有 至少150 mg/dL之血清三酸甘油酯量之對象，其中該三酸 甘油酯量係在禁食至少8小時之後所測；（v)至少35歲之對 象；（vi)低於75歲之對象；（vii)具有25或更高BMI之對象； (viii)男性；（ix)女性；（X)相對於給劑前的量，投予該抗體或 其抗原結合片段使得血清LDL-C量下降至少30 mg/dL之對 象；或(xi)相對於給劑前的量，投予該抗體或其抗原結合片 段使得血清LDL-C量下降至少20%之對象。 在第十四方面本發明係關於用於治療其中P C S K 9表現 或活性造成障礙之疾病或症狀之方法，其包括： 將一治療量之專一性與hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯 草桿菌蛋白酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗原結合片段投 予有此需要之對象， 其中該有此需要之對象係不屬於一或多個下列對象族 群：⑴吸菸者；（ii)70歲或70歲以上的人；（iii)患有高血壓 者；（iv)懷孕的婦人；（v)試圖懷孕的婦人；（vi)哺乳的婦人； (vii)患有或曾經患有影響肝臟之疾病者；（viii)具有任何原 因不明的肝功能血液檢驗異常者；（ix)飲用過量酒精者；（X) 具有腎臟問題者；（xi)患有甲狀腺功能低下者；（xii)患有肌 肉病症者；（xiii)在以降血脂藥物治療期間遭遇前述肌肉問 題者；（xiv)有嚴重呼吸問題者；（xv)服用一或多種下列藥物 者：改變免疫系統作用方式之藥物(例如環孢菌素或抗組織 12 201242613 胺）、抗生素或抗真菌藥物(例如紅黴素、克拉黴素、克康那 唑、伊曲康唑、利福平、夫西地酸）、調節脂質量之藥物(例 如吉非羅齊、考來替泊）、約通道阻斷劑(例如維拉帕米、地 爾硫卓）、調節心律之藥物（地高辛、胺碘_)、用於治療mv 之蛋白酶抑制劑(例如奈非那韋）、華法林、口服避^劑、制 酸劑或聖約輪草；或(xvi)每天飲用超過〇lL葡萄柚^十者. ㈣)身體質量指數(匪)超過4〇者；（xviii)身體質量指數 ; (xixa ^ i f 2 型糖尿病者；(χχ)Β ^炎和C猜炎陽性者；或㈣已知對單株抗體
敏者。 /N 在第十五方面本發明係關於專—性與hpcsK9(人 蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型）結合之 原結合片段，其中該抗體在投予―對象(較佳地人^非二 類哺乳動物)後具有一或多個下列特徵：
相對於給劑前的量，係以至少14天期間之持續性降 低，降低低密度脂蛋白（LDL_C)量至少約-25%至約 -40%，其中該持續性降低，相對於給劑前的量，較佳 地為至少-25% ’及更佳地至少_3〇%，特別是若以^ 一 周一次的給藥療法（隔週，E2W)投予約4〇至約6〇 較佳地約45至約55mg及更佳地約5〇mg之劑量 相對於給劑前的量，係以至少14天期間之持|性降 低，降低低密度脂蛋白（LDL-C)量至少約_5〇%至約 -65%，其中該持續降低，相對於給劑前的量，較佳地 13 2. 201242613 為至少-40%，及更佳地至少-45%，特別是若以約100 mg E2W之劑量投予時， 3. 相對於給劑前的量，係以至少14天期間之持續性降 低，降低低密度脂蛋白（LDL-C)量至少約-60%至至少約 -75%[例如至少約-60%，至少約-65%，至少約-70%或 至少約-75%]，其中該持續降低，相對於給劑前的量， 較佳地為至少-55%，及更佳地至少-60%，特別是當以 約150 mg E2W之劑量投予時， 4. 相對於給劑前的量，係以至少28天期間之持續性降 低，降低低密度脂蛋白（LDL-C)量至少約40%至約 75%，其中該持續降低，相對於給劑前的量，較佳地為 至少-35%，及更佳地至少-40%，特別是當以約200 mg E4W之劑量投予時， 5. 相對於給劑前的量，係以至少28天期間之持續性降 低，降低低密度脂蛋白（LDL-C)量至少約-50%至約 -75%，其中該持續降低，相對於給劑前的量，較佳地 為至少-40%，及更佳地至少-45%，特別是當以約300 mg E4W之劑量投予時， 6. 相對於給劑前的量，增加血清HDL膽固醇量至少2%， 至少2.5%，至少3%，至少3·5%，至少4%，至少4.5%， 至少5%或至少5.5%， 7. 相對於給劑前的量，係以至少24天期間之持續性降 低，降低血清總膽固醇至少約25%至約35%，特別是 當以約150 mg E2W之劑量投予時， 14 201242613 8·相對於給劑前的量，係以至少24天期間之持續性降 低’降低血清總膽固醇至少約65%至約80〇/〇 ’ 9. 相對於給劑前的量，降低血清三酸甘油酯至少約25% 至約40%，’ 10. 當以ALT和AST測量來測定時，對肝功能具極少或無 可察覺之效應， 11. 對肌#5蛋白（troponin)具極少或無可察覺之效應， 12. 增加一或多項：總i_膽固醇量、ΑροΒ量、非HDL-C 1、Αρο-Β/ΑροΑ-1 比例。 在第十六方面本發明係關於專一性與hPCSK9(人類前 蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗 原結合片段，係用於治療其中PCSK9表現或活性造成障礙 之疾病或症狀，其中該抗體或其抗原結合片段係以約5 mg 至500 mg之劑量投予。 在第十七方面本發明係關於專一性與hPCSK9(人類前 蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗 原結合片段， 係用於治療其中P C S K 9表現或活性造成障礙之疾病或 症狀， 其中該抗體或其抗原結合片段係用於投予屬於至少一種下 列對象族群之對象：⑴具有至少100 mg/dL(亦即至少 2.6mmol/L)或至少115 mg/dL(亦即至少3.0 mmol/L)之金清 LDL膽固醇(LDL-C)量之對象；具有低於40 mg/dL之血 清HDL-C量之對象；（iii)具有至少200 mg/dL之血清膽固 15 201242613 醇量之對象；（iv)具有至少150 mg/dL之血清三酸甘油酯量 之對象’其中該三酸甘油酯量係在禁食至少8小時之後所 測；（v)至少18、24或％歲之對象；（vi)75歲或75歲以下 之對象；（vii)異有25或更高BMI，或30或更高之對 象；（viii)男性對象；（ίχ)女性對象；（χ)相對於給劑前的量’ 投予該抗體或其抗原結合片段使得血清LDL-C量下降至少 30 mg/dL、至少 40 mg/dL、至少 45mg/dL 或至少 50 mg/dL 之對象(特別是在治療12週後）；或(xi)相對於給劑前的量’ 投予該抗體或其抗原結合片段使得血清LDL-C量下降至少 20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少 45 %、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%或至少 70%之對象(特別是在治療12週後）。 在第十八方面本發明係關於專一性與hPCSK9(人類前 蛋白轉化酶括草桿菌蛋白酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗 原結合片段，係用於治療其中PCSK9表現或活性造成影響 之疾病或症狀， 其中該抗體或其抗原結合片段係用於投予不屬於一或多個 下列對象族群之對象：（i)吸菸者；（ii)70歲或70歲以上的 人；（lii)患有高血壓者；（iv)懷孕的婦人；（v)試圖懷孕的婦 人；（vi)哺乳的婦人；（vii)患有或曾經患有影響肝臟之疾病 者’（viii)具有任何原因不明的肝功能血·液檢驗異常者；（ix) 飲用過量酒精者；（X)具有腎臟問題者；（xi)患有曱狀腺功能 低下者；（xii)患有肌肉病症者；（xiii)在以降血脂藥物治療 期間遭遇前述肌肉問題者；（xiv)有嚴重呼吸問題者；（χν) 201242613 服用^㈣下列_者：改變免疫系統作用方式之藥物 (例如壞孢菌素或抗組織胺）、抗生素或抗真菌藥物(例如紅 黴素、克拉黴素、克康那唾、伊曲康♦、利福平、夫西地 道阻斷劑（例如維拉帕米、地爾硫卓）、調節心律之藥物（地 高=、胺棚）、用於治療HIV之蛋白_卩制劑(例如奈非 那韋）、華法林、口服避孕劑'繼劑或聖約翰草丨或㈣ 每天飲祕過0.1 L料袖汁者；（xvii)身體f量減(βμι) 超過40者；（XViU)身體質量指數(ΒΜΙ)低於18者；（xix)患 有第1型和第2型糖尿病者；㈣B型肝炎和c型肝炎陽性 者；或(xxi)已知對單株抗體治療過敏者。 在第十九方面本發明係關於包括本發明之抗體或其抗 原結合片段與醫藥上可接受賦形劑或載劑之醫藥組成物。 在第二.十方面本發明係關於如文中所述之注射溶液， 其係包括本發明之抗體或其抗原結合片段，且較佳地每i ml體積包括約40 mg至約200 mg或約5〇至約2〇〇叫，例 如約 40 mg、約 50 mg、約 75 mg、約 1〇〇 mg、約 15〇 邮 或約200 mg之抗體或其抗原結合片段。 在第二十一方面本發明係關於如文中所述之乾燥調配 物，其係包括本發明之抗體或其抗原結合片段，且較佳地 每一劑係包括約40 mg至約5〇〇 mg、50至約5〇〇 mg '約 50至約400、約50至約300，例如約4〇 mg、約50 mg、約 75 mg、約 100 mg、約 150 mg、約 200 mg、、約 25〇 mg、約 300 mg、約 350 mg、約 400 mg、約 450 mg 或約 5〇〇mg， 17 201242613 及更佳地50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約 250 mg、約300 mg ’及甚佳地約150 mg、約200 mg或約 300 mg之抗體或其抗原結合片段。 在第二十二方面，本發明係關於包括於如第十九方面 之一醫藥組成物中之抗體或其抗原結合片段。 在第二十三方面，本發明係關於包括本發明之抗體、 其抗原結合片段或醫藥組成物之單位劑型。 在第二十四方面’本發明係關於包括本發明醫藥組成 物、本發明液體調配物或本發明乾燥調配物、本發明之抗 體或其抗原結合片段或一或多種本發明單位劑型和一容器 或包裝之製品。 在第·一十五方面本發明係關於一製品，其包括：（a) — 包裝材料；（b)—專一性與hPCSK9結合之抗體或其抗原結 合片段；及(c)一包含在包裝材料中之標籤或仿單，其係說 明接受該抗體或抗原結合片段治療之病患，可用於治療由 下列組成之群中選出之疾病或症狀··高膽固醇血症、高脂 血症、血脂異常、動脈硬化和心血管疾病，及進一步說明 可用於治療屬於第十三方面中所述之一或多種對象族群之 對象。 在第二十六方面本發明係關於一製品，其包括：（a)-包裝材料；（b)—專一性與hPCSK9結合之抗體或其抗原結 合片段；及(c)一包含在包裝材料中之標籤或仿單，其係說 明接受s玄抗體或抗原結合片段治療之病患，< 用於治療由 下列組成之群中選出之疾病或症狀：高膽固醇血症、高脂 201242613 血症、血脂異常、動脈硬化和心血管疾病，及進一步說明 以該抗體或抗原結合片段治療病患係禁用於屬於第十四方 面中所述之一或多種對象族群之病患。 在第二十七方面，本發明係關於本發明之醫藥組成物 或抗體或其抗原結合片段，例如根據本發明之第十五或十 九方面，係用於治療其中PCSK9表現或活性造成障礙之疾 病或症狀。 在第二十八方面，本發明係關於製備本發明醫藥組成 物之方法，例如根據第十九方面，其包括將抗體或其抗原 結合片段和視需要HMG-CoA抑制劑與一或多種醫藥賊形 劑或載劑混合。 在第二十九方面，本發明係關於製備本發明單位劑型 之方法，其包括測量一定量之本發明醫藥組成物、抗體或 其抗原結合片段、含一或多劑量的抗體或其抗原結合片段 和視需要HMG-CoA抑制劑之液體調配物或乾燥調配物， 及將其調整為適合單一劑量之物理上離散單位供人類及/或 動物給藥。 在第三十方面，本發明係關於製備或配製一本發明製 品之方法，其包括將本發明之醫藥組成物、抗體、液體調 配物、乾燥調配物或一或多種單位劑塑’視需要與下列一 或多項：榡籤、使用說明、施用裝置包裝在一容器内。 在第三十一方面’本發明係關於試驗專一性與hpcSK9 結合之抗體或其抗原結合片段供治療由下列組成之群中選 出之疾病或症狀之功效之方法：高膽固醇血症、高脂血症、 19 201242613 血脂異常、動脈硬化和心血管疾病，該方法包括： 以該抗體或其抗原結合片段治療一選擇的病患族群，其中 該族群中的各病患係具有高於100mg/dL之LDL膽固醇 (LDL-C)量；及 藉由在投予該抗體或其抗原結合片段之前或之後，測量此 病患族群之LDL-C量來測定該抗體或其抗原結合片段之功 效，其中在至少75%的病患族群中，相對於給劑前的量， LDL-C量下降至少25%係顯示該抗體或其抗原結合片段於 該病患族群中對該疾病或症狀之治療為有效的， 其中各病患係屬於如第十三方面中所述之一或多種病患族 群。 在第三十二方面本發明係關於試驗專一性與hPCSK9 結合之抗體或其抗原結合片段供治療由下列組成之群中選 出之疾病或症狀之功效之方法：高膽固醇血症、高脂血症、 血脂異常、動脈硬化和心血管疾病，該方法包括： 藉由在投予該抗體或其抗原結合片段之前或之後，測量此 病患族群之LDL-C重，測定已用於以該抗體或其抗原結合 片段治療一選擇的病患族群之抗體或其抗原結合片段的功 效，其中該族群中的各病患係具有高於100mg/dL之LDL 膽固醇(LDL-C)量，其中在至少75%的病患族群中，相對於 給劑前的量，LDL-C量下降至少25%係顯示該抗體或其抗 原結合片段於該病患族群中對該疾病或症狀之治療為有效 的， 其中各病患係屬於如第十三方面中所述之一或多種病患族 201242613 群0 在第二十三方面，本發明係關於 象中降低膽固醇量之功效之方法，其^ °物於1 供一嚙齒動物；（b)將一專一性與pcsi列步驟：（a)提 原結合片&投予該嗜齒動· ；（e)將二σ 體或其抗 齒動物；_定該試驗化合物㈣物投予該屬 相較於對照組的動物，膽固醇量下 欵，其中 於-對象中對降低膽固醇量為有效I 3j驗化合物 物並未施予此試驗化合物。 ζ、 °Λ對照纟且動 此本發明之概述基本上並未描迷所有本發 參照隨後之詳細說明，其他的實施例將會更顯而内容。 本發明之詳細說明 見。 定義 在以下詳述本發明之前，應了解，本發明不限於 所述之特定的方法、方案及試劑，因為這些可改變j ,、中 了解，文中所用的術語僅供描述特定的實施例之=的亦應 不希望限制本發明之範圍，本發明之範圍將僅受限於所: 的申請專利範圍。如本發明所屬的技術之一般技術者正: 之理解，除非另有說明，否則所有文中所用的技術和科學 術語具有相同意義。 較佳地，文中所用的術語係如”A multilingual glossary of biotechnological terms : (IUPAC Recommendations)”，
Leuenberger，H.G.W，Nagel，B.及 K0lbl，H. eds. (1995)， Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland)中所述 21 201242613 來定義。 整個说明書及其後的申請專利範圍，除非文中需要， 否則包括」一周及其變化應了解係指包含陳述的整體或 步驟’或整體或步驟之群組，但並不排除其他的整體或步 驟，或整體或步驟之群組。 本說明書全文引述數種文件（例如：專利、專利申請 書、科學刊物、製造商說明書、指南、基因銀行(GenBank) ，錄號序列提交等卜在文中不應視為核准，本發明並無權 藉由先刖的發明提早此揭示文。某些文中所引述的.文件係 定義為「以引用时式併人」。就此併人的參考文獻之定義 或教示與本說明書中所述的定義或教示有衝突的情況下， 則以本說明書之内容為優先。 序列：所有文中所指的序列係揭示於所附的序列表 中，其整體内容和揭示文為本說明書之一部分。 術語「約」，當與數值聯用時，係指涵蓋於具有小於所 才曰數值5%之下限及具有大於所指數值5%之上限範圍内的 數值。 術語「人類前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型」 或「hPCSK9」’如文中所用係指具有SEQIDNO : 754所示 的核酸序列和SEQ ID NO : 755胺基酸序列或其具生物活性 片段之hPCSK9。 術語「專一性結合」或其類似術語，係指抗體或其抗 原結合片段與抗原形成在生理條件下相當穩定之複合物。 專一性結合其特徵可為平衡解離常數至少約1χ1〇.6Μ或更 22 201242613 低（例如更小的kd代表結合更緊密）。測定二個分子是否為 專一性結合之方法已為本項技術所熟知並包括，例如平衡 透析、表面電漿子共振等等。然而，與hPCSK9專一結合之 分離的抗體可能對其他抗體例如其他物種的hpcSK9分 子’展現父又反應性。再者，與hPCSK9和一或多種另外的 抗原結合之多專一性抗體（例如雙專一性）仍視為如文中所 用之「專一性結合」hPCSK9的抗體。 術語rKD」’如文中所用希望係指特定的抗體-抗原交 互作用之+衡解離常數。平衡解離常數典型地係以「莫耳/ 升(mol/L)」來測量(縮寫為「M」）。 術語「低解離速率」、「Koff」或「kd」係指抗體以1 X l〇3s或更低’較佳地1 χ ι〇-γι或更低的速率常數，從 hPCSK9解離，如以表面電漿子共振，例如BIAC〇RETM所測 定。 術語[高親和性」抗體係指該等對hPCSK9具有至少 10·1()Μ結合親和力之mAb ;較佳地ι〇_ηΜ ;甚佳地10-i2M， 如以表面電漿子共振，例如BIACOREtm或溶液親和性 ELISA所測定。 術語「表面電漿子共振」如文中所用，係指得以藉由 偵測生物感測器基質内蛋白濃度改變，進行即時生物特定 作用分析之光學現象，例如使用BIACORE™系統 (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, N.J.)。 「表位（epitope)」又稱為抗原決定位，為可被免疫系 23 201242613 統 ，特別是抗體、B細胎七下，^ 文令所用，「表位為3 、、’田也所辨識之抗原區域。如 段結合之抗原的部分^'二=的抗體或其抗原結合片 係關於如文巾所定義之「專—脖」術語「結合」較佳地 之化學活性表群，㈣絲表㈣常係由分子 電特性》構形和;:構=Γ可it構特性及/或特定的帶 = 結合)錢崎_存在下會消失。 術與表位專—性結合之抗體的部分。 •車桩的四你：」+所用’希望係指藉由雙硫鍵相互 連接的四條多肽鏈，二條又瓜疋々日反 ㈣恭ώ八工L /、重鍵及二條輕(L)鏈所組成的免 體」亦包括所有重組形式之抗體， 特^文中所述之抗體，例如表現在原核生物之抗體、非 糖基化抗肢如下述任何抗原·結合抗體片段及衍生物。各 係由重鏈可變區（「HCVR」或「VH」）及重鍵怔定區（包 括CHI CH2和CH3區）所組成。各輕鏈係由輕鏈可變區 (「LCVR」或「VL」）及輕鏈恆定區(CL)所組成。VI^〇VL 區可進一步分為高變區，稱為互補決定區(CDR)，穿插更保 寸的、稱為架構區(FR)之區域。各vh和VL係由三個CDR和 四個FR所組成’以下列順序由胺基端排列至羧基端：FR1、 CDIU、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈和輕鏈的可 變區含有與抗原作用之結合區。抗體之恆定區可媒介免疫 球蛋白與宿主組織或因子，包括免疫系統的各種細胞(例如 效應細胞)及典型的補體系統的第一組份(C1 q)結合。 24 201242613 一或多個CDR殘基之取代或’一或多個CDR之刪除亦 為可能的。其中一或二個CDR可分散來結合之抗體已描述 於科學文獻中。Padlan等人（1995 FASEB J. 9 : 133-139)，以 公開的結晶構造為基準’分析了抗體和其抗原間之接觸區 並結論出僅約五分之一至三分之一的CDR殘基實際與抗原 接觸。Pad] an亦發現許多抗體其中一或二個CDR並無胺基酸 與抗原接觸（亦參見Vajdos等人，2002 J Mol Biol 320 : 415-428)。 基於韌面的研究，可由位於Chothia CDR外部之Rabat CDR區，藉由分子模型及/或經驗，辨識出沒有與抗原接觸 的CDR殘基（例如CDRH2之H60-H65殘基通常不需要）。若 CDR或其殘基被刪除了，其通常係以佔據另外的人類抗體 序列或此序列同等物之對應位置的胺基酸來取代。CDR内 的取代位置及取代的胺基酸亦可根據經驗來選擇。經驗取 代作用可為保守性或非保守性取代作用。 術語抗體之「抗原-結合片段」（或簡稱為「結合部分」）， 如文中所用係指一或多種保留與hpCSK9專一結合能力之 抗體片段。已證實，抗體之抗原_結合功能可藉由全長抗體 之片段來進行。涵蓋在術語抗體之「抗原_結合片段」内之 結合片段的實例包括⑴Fab片段，由VL、vh、cl^ch區組 成之士價片段(ii)F(ab，)2片段，二價片段，其包含二片在絞 鏈區藉由雙硫橋相連接之Fab斷# ;⑽由羯仰區組成 之Fd片段，（lv)由抗體單臂之VI^〇VH區所組成的π片段， (V)dAb片段(Ward等人，（携9) Na_ 34Ϊ : 544-546)，係由 25 201242613 VH區所組成；（vi)分離的互補決定區（CDR)，及卜…二或多 個分離的CDR之組合’其視需要可藉由合成的連接子相 連。再者，雖然Fv片段的二個區VL和VH係由各別的基因所 編碼，但其可使用重組方法，藉由合成的連接子相連接， 使其能成為單一的蛋白鏈，其中VL和VH區係相配對形成單 價分子（稱為單鏈Fv(scFv);參見例如Bird等人，（1988)
Science 242 : 423-426 ;及Huston等人，（1988) Proc. Natl
Acad. Sci. USA 85 : 5879-5883)。此單鏈抗體亦希望涵蓋 在術s吾抗體之「抗原-結合片段」中。另外的實例為結合_ 區免疫球蛋白融合蛋白，其包括(i)與免疫球蛋白絞鏈區多 肽融合之結合區多肽’（ii)與絞鏈區融合之免疫球蛋白重鏈 CH2怪疋區’及（出)〇112丨亙定區融合之免疫球蛋白重鏈cjj3 恆定區。結合區多肽可為重鏈可變區或輕鏈可變區。結合_ 區免疫球蛋白融合蛋白另外係揭示於US 2003/0118592和 US 2003/0133939中。這些抗體片段可使用熟習本項技術者 已知的習用技術來製得，且此片段係經篩選可如同完整的 抗體以相同的方法施用。「抗原-結合片段」之另外的實例 為所謂的微抗體，其係由單一CDR所衍生。例如，Heap等 人描述了 17個胺基酸殘基的微抗體，其係衍生自抗见乂^ gpl20囊膜糖蛋白之抗體的重鏈CDR3(Heap CJ等人，（2〇〇5) J. Gen. Virol· 86 : 1791-1800)。其他的實例包括含二或多個 相互融合CDR區（較佳地藉由同源架構區融合）之小抗體模 擬物。此小抗體模擬物，包括藉由同源的VHFR^連接之 VH CDR1和VL CDR3，Qiu等人已有描述(Qiu χ-Q，等人， 26 201242613 (2007) Nature biotechnology 25(8) ' 921-929) ° 因此，術語「抗體或其抗原-結合片段」如本文所用， 係指免疫球蛋白分子及免疫球蛋白之具免疫活性部分，亦 即含有與抗原免疫專一性結合之抗原-結合位置的分子。 可用於本發明之抗體及其抗原-結合片段可來自任何 動物來源，包括鳥類和哺乳動物。較佳地，此抗體或片段 係來自人類、黑猩猩、嚅齒類(例如小鼠、大鼠、天竺鼠或 兔子）、雞、火雞、豬、绵羊、山羊、駱駝、牛、馬、驢子、 貓或狗來源。特佳地，此抗體為人類或鼠類來源之抗體。 本發明之抗體亦包括其令衍生自一物種（較佳地人類）的抗 體恆定區係與衍生自另一物種（例如小鼠）的抗原結合位置 組合之嵌合分子。再者，本發明之抗體包括其中衍生自非 人類物種（例如來自小鼠）之抗體的抗原結合位置與人類來 源的恆定區和架構區組合之人源化分子。 如文中之例示，本發明抗體可直接由表現抗體之雜交 瘤細胞來取得，或可經選殖及重組表現於宿主細胞中（例如 CH0細胞，或淋巴細胞）。宿主細胞之另外的實例有微生 物’例如大腸桿菌(£". co/ί)和真菌例如酵母菌。另外，其可 於基因轉殖的非人類動物或植物中經重組產生。 術語「嵌合抗體」係指該等其中一部分的重鏈和輕鏈 之各胺基酸序列係與衍生自特定物種或屬於特定物種之抗 體對應的序列同源，而鏈的其餘部分係與另一物種或種類 的對應序列同源之抗體。典型地，輕鏈和重鏈二者之可變 區係模擬衍生自一哺乳動物物種之抗體的可變區，而恆定 27 201242613 = ^另;物種之抗體的序列同源。此嵌合形式 來自非人腿二 區可方便地使用容易取得的B細胞或 胞製備物之=:!之::==生自例如人類細 容易製備之姆專一性不受來=衍= :彻之免疫反應。然而，此定義不限於此特= =語「人源化抗體」係指—分子具有實質上衍生自# 人類物種的免疫球蛋白之抗原結合位置，其中分子之 =疫球蛋白結構係以人類免疫球蛋白之結構及/或序形 。抗原結合位置可包括融騎定區之完整的可變區 或在可變區僅稼接適合的架構區之互補決定區(cdr)。抗^ 。位置可為野生型或經一或多胺基酸取代作用修飾，^ 如修錦較像人類域球蛋自。$些人源化減之形式〇 留所有的CDR序歹，J(例如，含有六個皆為小鼠抗體⑶尺之/ 源化小鼠抗體）。其他形式係具有—或多個針對來源抗體古 變之CDR。 將抗體人源化之不同的方法已為熟習技術者所了解， 如Almagro和Fransson之評論，其全文係以引用的方式併入 本文 t (Almagro JC and Fransson J (2008) Frontiers in Bioscience 13 : 1619-1633)。Almagro和Fransson將理性法和 經驗法作區分。理性法其特徵為產生較少的工程抗體之變 體及評估其結合或任何其他有利的性質.若所設計的變體 28 201242613 無法產生預期的結果，則啟動新的設計及結合評估之週 期。理性法包括CDR稼接、表面重修、超人源化及虛擬人 遞呈肽段法(Human String Content Optimization)。相反的， 經驗法係以產生大量的人源化變體庫及使用富集技術或高 通量篩選選擇最佳的選殖體為基礎。因此，經驗法係依賴 能經由大空間的抗體變體搜尋之可信賴的選擇及/或篩選系 統。活體外呈現技術，例如噬菌體呈現和核糖體呈現滿足 這些需求並為熟習技術者所熟知。經驗法包括!^庫、導向 選擇、架構更替及人源化工程。 術語「人類抗體」如文中所用，希望包括具有衍生自 人類生殖細胞免疫球蛋白序列之可變和恆定區的抗體。本 發明之人類mAb可包括非人類生殖細胞免疫球蛋白序列編 碼之胺基酸殘基（例如活體外隨機導入或位點專一性誘變 之突變或活體内體細胞突變），例如於CDR,及特別是CDR3 中。然而，術語「人類抗體」，如文中所用，並不希望包括 其中衍生自另外哺乳動物物種(例如小鼠）生殖細胞的CDR 序列已稼接在人類FR序列上之mAb。本發明之人類抗體包 括分離自人類免疫球蛋白庫或用於一或多種人類免疫球蛋 白之動物基因轉殖及不會表現内生性免疫球蛋白之抗體， 如例如Kucherlapati和Jakobovits之美國專利第5,939,598號 中所述。 術語「單株抗體」如文中所用係指單一分子組成之抗 體分子的製備物。單株抗體對特定的表位展現單一結合專 -性及親和性。在-實施例中，單株抗體係由包括得自非 29 201242613 人類動物(例如小鼠)B細胞與無限增殖化細胞㈣丽㈤― cell)融合之雜交瘤所產生。 ，術語「重組抗體」如文中所用，包括所有由重組方法 所製備、表現、H造或分離之抗體，例如⑷分離自針對免 疫球蛋白作基因轉瘦或轉染色體之動物(例如小鼠）或從其 所製備的混合瘤之抗體，（b)分離自經轉化以表現此抗體之 :主細胞的抗體，分離自重組、組合抗體庫之抗體，及 ⑷以任何其他涉及併接免疫球蛋白基因序列與其他腦序 列方法所氟備、表現、製造或分離之抗體。 直二「：染it如文中所用，包二表現抗體之重組的
HeSLt二 細胞、NS/〇細胞、HEK293細胞、 HEK293T細胞、植物細胞或真菌（包括 如文中所用，「異源抗體」係酵母κ) 殖生物相關性來定義。此術語係指此、產生此抗體之基因轉 或編碼的減序列，與在_殖』&體具有胺基酸序列 發現的-致，且-般係衍生自基成的生物體中所 如文中所用，「異源雜交抗體 生物以外的物種。 來源的輕鏈和重鏈。例如，具有指抗體具有不同生物 抗體即為一異源雜交抗體。 類重鏈結合鼠科輕鏈之 因此，適合用於本發明之「打 包括(但不限於）多株、單株、單價二雔及其抗原-結合片段」 多重專一性、重組、異源性、^源雙士一性、異源接合物、 別是CDR-稼接）、去免疫化或人_、雜交、嵌合、人源化(特 段、F(ab，)2片段、由Fab表現庳辦制抗體、Fab片段、Fab，片 所製造的片段、Fd、Fv、雙 30 201242613 硫鍵連接Fvs (dsFv)、單鏈抗體(例如scfv) '雙聚抗體或四 聚抗體(Holliger P.等人（1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90(14)、6444-6448)、奈米抗體（亦稱為單區抗體）、抗-獨特 型基因（抗-Id)抗體（包括，例如本發明抗體之抗_Id抗體)及任 何上述之表位-結合片段。 文中所述之抗體較佳地係經分離的。「分離抗體」如文 中所用，希望係指實質上無其他具有不同抗原專一性111八1? 之抗體（例如專一與hPCSK9結合之分離抗體實質上並無與 hPCSK9以外的抗原專一結合之mAb)。然而，專一與hpCSK9 結合之分離抗體對其他抗原例如分離自其他物種的pcSK9 分子’可具有交叉反應性。 如文中所用，「PCSK9拮抗劑」係指抑制至少一種 PCSK9的生物活性，較佳地pcsK9之蛋白酶活性之化合 物。杈佳的PCSK9拮抗劑其特徵為，當以化學計量之量使 用牯，其叼與從1〇〇/0至100〇/〇 (較佳地從5〇%至1〇〇%)之存 在血液中的PCSK9結合。本發明之較佳的pcsK9拮抗劑 為中和抗體。 「中和抗體」如文中所用（或「中和PCSK9活性之抗 體」），希望係指其與PCSK9結合產生抑制至少一種扣⑽ 生物活性，較佳地抑制PCSK9之蛋白酶活性之抗體。抑制 PCSK9生物活性可藉由測量—或多種生物活性之指 不d於活版外或活體内以—或多種數個本項技術已知的 標準分析加以評估。此等分析係描述於，例如 US2_/祕768辦，其全文之内容係以引 用的方式併入 31 201242613 本文中。 因為PCSK9藉由促進LDL受體降解而增加了血漿 LDL膽固醇，所以PCSK9之活性對數種與血漿ldl膽固 醇量增加有關的疾病具有效用。因此，PCSK9拮抗劑，例 如抗hPCSK9之中和抗體或其抗原結合片段可用於降低升 高的總膽固醇、非-HDL膽固醇、LDL膽固醇及/或脂蛋白 B100 (ΑροΒΙΟΟ)。因此，PCSK9拮抗劑可用於改善、改良、 抑制或預防數種疾病’包括（不限於）高膽固醇血症、高脂血 症、血脂異常、動脈硬化和心血管疾病。 在特定的實施例中，文中所述之抗-PCSK9抗體或其抗 原結合片段可與一治療成份（「免疫接合物」），例如細胞毒 素、化療藥物、免疫抑制劑或放射性同位素接合。 「保守性胺基酸取代」為其中一胺基酸殘基係經另一 具有類似化學性質（例如電荷或疏水性)側鏈(R基團）的胺基 酸殘基取代。一般而言，保守性胺基酸取代實質上不會改 變蛋白質的功能性。在相互有二或多個不同胺基酸序列被 保守取代的案例中，相似性的百分比或程度可向上調整以 修正取代作用之保守性質。進行此調整之方法已為熟習本 項技術者所熟知。參見，例如Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24 : 307- 331。具有類似化學性質側鏈的胺基酸群之 實例包括 1) 脂系側鏈：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白 胺酸； 2) 脂系羥基側鏈：絲胺酸和蘇胺酸； 32 201242613 3) 含醯胺側鏈：天門冬醯胺酸和麩醯胺酸； 4) 芳香側鏈··苯丙胺酸、路胺酸和色胺酸； 5) 鹼性側鏈：離胺酸、精胺酸和組胺酸； 6) 酸性側鏈：天門冬胺酸和麵胺酸，及 7) 含硫側鏈：半胱胺酸和曱硫胺酸。 較佳的保守性胺基酸取代基群有：顯胺酸_白胺酸_異白 胺酸、苯丙胺酸·酿胺酸、離胺酸_精胺酸、两胺酸_纈胺酸、 麵胺酸-天門冬胺酸及天門冬醯胺酸和魏醯胺酸。另外，保 守性取代為在揭示於Gonnet等人（1992) Science 256 : 1443-45之PAM250對數似然矩陣中具有正值之任何變化。 中度保^性」取代為在PAM250對數似然矩陣中具有非負
值之任何變化。給予已知的基因編碼及重組和合成的DNA 技術，熟習技術之科學家可容易地建構編碼保守性胺基酸 變體之DNA。 如文中所用「非保守性取代」或「非保守性胺基酸交 換」係定義為一胺基酸被另一列於如上示1)至7)七種標準 胺基酸群之不同的胺基酸所置換。 術語「實質上相同」當係指核酸或其片段時，則表示， 當以適當的核苷酸插入或以另外的核酸（或其互補股）刪除 適當對齊時，以任何熟知的序列一致性演算法測量，例如 如下面所討論的FASTA、BLAST或GAP，具有至少約9〇%， 及更佳地至少約95%、96%、97%、98%或㈣核練驗基 上之核苷酸序列一致性。 如用於多肽，術語「實質上類似」係指二種胜肽序列， 33 201242613 當例如以GAP或BESTFIT程式，使用内定的缺口重量適當 對齊時，享有至少90%序列一致性’甚佳的至少95%、98% 或99%。較佳地，殘基位置不相同，保守性胺基酸取代不同。 多肽之序列相似性典型地係使用序列分析軟體來測 量。使用指定用於各種取代、刪除或其他修飾，包括保守 性胺基酸取代之相似性的測量，以蛋白分析軟體找出相符 的類似序列。例如，GCG軟體含有例如GAP和BESTFIT程 式，其可以系統内定之參數用以測定緊密相關的多肽間之 序列同源性或序列一致性，例如來自不同生物物種之同源 的多肽或野生型蛋白和其突變蛋白。參見，例如GCG Version 6.1。多肽序列亦可使用FASTA與内定或建議的參數 作比較；GCG Version 6.1.中的程式FASTA(例如FASTA2和 FASTA3)提供了查詢和搜尋序列間最佳重疊的區域之比對 和序列一致性百分比（Pearson (2000)另外，當將本 發明序列與含大量來自不同生物之序列的資料庫相比較 時，較佳的演算法為使用内定參數之電腦程式BLAST，特 別是BLASTP或TBLASTN。參見，例如Altschul等人（1990) J. Mol· Biol· 215:403 410和（1997) Nucleic Acids Res. 25:3389 402，其係以引用的方式併入本文。 當本申請書中有指出序列一致性之百分比時，若無特 別指出’則這些百分比係以相對於較長序列之全長所計 算。此相對於較長序列之全長的計算係應用於核酸序列和 多肽序列二者。 34 .201242613 如文中所用，疾病或病症之「治療」係指達成下列一 或多項··⑷降低病症之嚴重度及/或病程；(b)限制或防止 所治療的病症之症候特徵發展；（(〇抑制所治療的病症之症 候特徵惡化；（d)限㈣防止之前患有該病症之病患再發生 此病症；及⑷限制或防止之前具有該病症症候之病患再發 生症候。 如文中所用，疾病或病症之「防止」或「預防」係指 於一對象中防止病症發生。 如文中所用，詞語「欲投予」係與「準備投予」具有 相同意義。換言之，活性化合物「投予」之狀態，請^解 為其中活性化合物係經調配及製成劑型使得該活性化合物 處於能運用其治療活性的狀態。 術語「治療上有效量」或「治療量」希望係指藥物或 醤藥劑之4：在組織、系統、動物或人類中將引發研究者、 専夫醫、醫師或其他臨床醫師所尋求的生物或醫療反應。術 語「預防上有效量」，係指醫藥物之量將防止或降低研究 者、獸醫、醫師或其他臨床醫師所尋求在組織、系統、動 物或人類中所欲防止之生物或醫療事件發生之風險。特言 之’病患所接受的劑量可經選擇以便達到所欲降低的 LDL(低岔度脂蛋白）膽固醇之量；病患所接受的劑量亦可於 一段時間内滴入，以達到目標LDL·量。利用如文中所述之 抗體或其抗原結合片段的劑量療法係依照各種因素來選 擇’其包括病患類型、物種、年齡、重量、身體質量指數、 性別和醫療狀況；所欲治療症狀之嚴重度、選擇投予之化 35 201242613 合物的強度；給藥路徑；給藥目的；及病患的腎和肝功能。 如文中所用，「病患」係指任何可由文中所述的抗體及 其抗原結合片段治療獲益之人類、非人類，例如哺乳動物、 爬蟲類或鳥類。較佳地’「病患」係由下列組成之群中選出： 實驗室動物（例如小鼠或大鼠）、家養動物（包括，例如天竺 鼠、兔子、雞、火雞、緒、綿羊、山羊、絡轮、牛、馬、 驢子、貓或狗）、。酱齒類或靈長類包括黑猩猩(chimpanzee)、 大猩猩(gorilla)、倭黑猩猩(bonobo)和人類。特佳的，此「病 患」為人類。 術語「對象」或「個體」在文中可交換使用。如文中 所用’「對象」係指人類或非人類動物（例如哺乳動物、禽 類、爬蟲類、魚類、兩棲類或無脊椎動物）；較佳地個體可 從一項本發明之不同方面獲益（例如以本發明方法鑑定之 治療方法或藥物）或可用做實驗室動物供藥物或治療方法 之鑑定和定性。此個體可例如為人類、野生動物、家養動 物或實驗室動物；實例包括：哺乳動物，例如人類、非人 類靈長類（黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩）、狗、貓、屬齒類(例 如小鼠、天竺鼠、大鼠、倉鼠或兔子）、馬、驢、牛、綿羊、 山羊、豬、路騎；禽類例如鴨、鹤、火雞、鶴或雞；爬蟲 類例如烏龜、陸龜、蛇、蜥蜴；兩棲類例如青蛙(例如非洲 爪蟾(Xenopus laevis));魚類例如鯉魚或斑馬魚；無脊椎動 物例如螺蟲（例如線蟲）或見蟲（例如繩，如奪腹果虫萌 (drosophila melanogaster))。術語個體亦包括禽類、魚類、 攸蟲類或昆蟲之不同的形態發育階段，例如印、蛹、幼蟲 36 201242613 或成蟲。右该對象為「病患」則更佳。 如文中所用’ 「單位劑型」係指適合做為單一劑量用 於人類及/或動物對象之物理上離散單位，各單位含有經計 算產生所欲治療效用之預定量之活性物質（例如，約50至 約500mg的PCSK5抗體及/或例如0.05mg至100 mg HMG-CoA抑制劑）與所需的醫藥稀釋劑、載劑或媒劑結 合。本發明之新穎單位劑型的規格係由及直接依照下列而 定：（a)活性物質之特性和所欲達到的特定治療效用’及(b) 化合此活性物質供動物或人類治療用途之技術中固有限 制’如揭示於本說明書，這些為本發明之特色。本發明之 適合的單位劑型之實例有小瓶、錠劑、膠囊、片劑、栓劑、 散劑包、圓片劑、袋劑、安瓶、任何前述之分開的複合劑， 及其他如文中所述或一般本項技術中已知的形式。一或多 種此抗體之單位劑型可包括在本發明之製品中，視需要另 包括一或多個HMG-CoA抑制劑之單位劑型（例如包括 HMG-CoA抑制劑作為活形成份之錠劑的泡罩包）。 術語「活性物質」係指任何含治療活性之物質，例如 -或多種柯成份m㈣…錄祕可應財項技 易地製備成此等單位劑型及由已 下歹]乂備物為製備本發明一 非其限制。具體實施本發明可製備數種劑，而 之單位劑量可含…、〗=== 37 201242613 PCSK5机體或範圍從約4〇至約5〇〇 mg之pcSK5抗體。若 需要’這些製備物可藉由於各小瓶中添加無菌稀釋劑調整 至所欲的濃度。在一實施例中，本發明調配物之成份係分 開或共同混合成單位劑型來供應，例如置於密封容器中之 束乾的政W或無水濃縮物，例如指出活性劑含量之小瓶、 安瓶或sachette。當組成物係以輸注投予時，其可以含醫藥 等級的無菌水或食鹽水的輸注瓶來分散。當組成物係以注 射投予時’可提供注射用無菌水或食鹽水之安瓶以便可在 投予前將成份混合。 本發明調配物包括可用於製造醫藥組成物（例如適合 投予對象或病患之組成物）之原料藥，其可以單位劑型之製 備物來使用。在一較佳的實施例中，此組成物包括預防上 或治療上有效量之一或多種預防劑或治療劑（例如本發明 之抗體或其他預防劑或治療劑）及醫藥上可接受載劑。較佳 地，醫藥組成物係經調配適合用於投予至一對象之路徑。 活性物質或成份(例如抗體或其片段及HMG_C〇a抑制 Μ )可s周配成各種劑型，包括供口服給藥之固體劑型，例如 膠囊、錠劑、片劑、散劑和粒劑，供口服給藥之液體劑型， 例如醫藥上可接受乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和 酏劑，可注射水性或油質溶液，供直腸或陰道給藥之組成 物，較佳地栓劑，及供局部或皮膚滲透給藥之劑型例如軟 膏、糊劑、乳霜、塗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧、人 劑或貼片。 38 201242613 在一特定的實施例中，術語「醫藥上可接受」係指經 美國聯邦或州政府管理當局或EMA(歐洲藥品管理局）核准 或列於美國樂典（United States Pharrnacopeia-33/National Formulary-28 Reissue，由馬里蘭州洛克威爾市之美國藥典 委員會出版’出版日期· 2010年4月）或其他一般用於動物 (更特言之，人類)之已知的藥典。術語「載劑」係指與治療 劑一起投予之稀釋劑、佐劑{例如佛氏佐劑（Freund，s adjuvant)(完全和不完全)}、賦形劑或媒劑。此等醫藥載劑 可為無菌液體’例如水和油，包括該等石蝶、動物、植物 或合成來源’例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其 類似物。當醫藥組成物係以靜脈給藥時，水為較佳的载 劑。食鹽水溶液和葡萄糖水溶液和二醇溶液亦可用作液體 載劑’特別是用於可注射溶液《適合的醫藥賦形劑包括澱 粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白垄 土、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、 脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及其類似物。就（另 外）賦形劑之使用及其用途亦可參見“Handb〇〇k 〇f —
Pharmaceutical Excipients”第 5 版，R.C.R〇we，p.j. Seskey 和 S.C. Owen，Pharmaceutical Press, London，Chicago。若需 要’組成物亦可含有小量的的濕化劑或乳化劑，或pH緩衝 劑。這些組成物可為溶液、懸浮液、乳液、錠劑、片劑、 膠囊、散劑、持續釋放調配物及其類似物之形式。口服調 配物可包括標準的載劑，例如醫藥等級的甘露糖醇、乳糖、 澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。適合的醫 39 201242613 藥載劑之實例係描述於E w Martin之，,Remi叩 Pharma^ujlcaISciences”中。此等組合物將含有預防上或治 療上有效置之抗體，較佳地純化形式，與適量的載劑一起， 以便於提供適合投予病患之形式。調配物應適合給藥模式。 一般而言’本發明組成物之成份係分開或共同混合成 單位劑型來供應，例如溶朗之乾制配物，例如置於密 封容益中之凍乾散劑、冷凍乾燥散劑或無水濃縮物，例如 標出活性劑含量之安瓶或小袋包(sachette)。本發明組成物 之成份亦可以置於密封容器中之混合的液體調配物（亦即 注射或輸注溶液）來提供，例如安瓶、小袋包、預充填注射 器或自動注射器，或可重複使用之注射器或施放器（例如筆 或自動注射器）之補充匣。當組成物係以輸注投予時，其可 以含醫藥等級的無菌水或食鹽水的輸注瓶來分散。當組成 物係以注射投予時，可提供注射用無菌水或食鹽水之安瓶 以便可在投予前將成份混合。 本發明亦提供包裝在密封容器中之調配物，例如標出 抗體含量之安瓶或小袋包。在一實施例中，包括抗體之本 發明調配物係以乾燥調配物來提供，例如置於密封容器中 之無菌束乾散劑、冷;東乾燥散劑、噴霧乾燥散劑或^水濃 縮物，並可例如以水或食鹽水重建至適當濃度供投一對 象。在另外的實施例巾，抗體或其抗原結合片段係以液體 調配物，例如注射或輸注溶液來提供。在一實施例中，包 括抗體之本發明調配物係以置於密封容器中之乾燥調配物 或液體調配物，以至少40 mg、至少5〇mg，更佳地至少乃 201242613 mg、至少 100 mg、至少 150 mg、至少 200 mg、至少 250 mg、 至少300 mg、至少350 mg、至少400 mg、至少450 mg或 至少500 mg的抗體或其抗原結合片段之單位劑量來提供。 包括抗體之本發明凍乾調配物應以其原來的容器儲存在2 至8〇C間，而抗體應在重建後12小時内給藥，較佳地6小 時内、5小時内、3小時内或1小時内。包括抗體之本發明 調配物可調配成中性或鹽形式。醫藥上可接受鹽類包括與 陰離子所形成的鹽類，例如該等衍生自鹽酸、磷酸、乙酸、 草醆、酒石酸等之鹽類，及該等與陽離子所形成的鹽類， 例如該等衍生自納、钟、銨、約、氫氧化鐵、異丙胺、三 乙胺、2-乙胺基乙醇、組胺酸、普魯卡因（procaine)等之鹽 类員。 | 成人對象，當其具有高於140 mmHg之收縮壓及/或高 於9〇 mmHg之舒張壓時，則可被稱為具有「高血壓」。 可以本發明治療法治療之特定族群包括具有一或多項 下列症狀之對象：適用於LDL血漿析離術之對象、具 PCSK9-活化性突變(獲得性功能突變，「GOF」）之對象、^ 升高的總膽固醇量之對象、具升高的低密度脂蛋白膽固^ (LDL-C)量之對象、具原發性高膽固醇血症之對象，例如具 家族性或非家族性高膽固醇血症之對象、具異型接合子^ 族性高膽固醇血症（heFH)之對象；具高膽固醇血症之對 象，特別是原發性高膽固醇血症’其為他汀不耐受或他丁 無法控制之對象；及處於發生高膽固醇血症風險，其可經 預防性治療之對象。其他的適應症包括高脂血症和血脂異 41 201242613 肝疾H 因素例如第2型糖尿病、膽汁於積性 下性膽汁肝硬化)、腎病症候群、甲狀腺功能低 你u 1有關；及預防和治療動服硬化和心血管疾病， 為特=病(CHD)。針對上述鱗切象所列的症狀或病症 為特別適合以本發明抗體治療之症狀或病症。 ，而’依照前述疾病和症狀之嚴重度，以本發明抗體 I、抗原結合片段治療對象，可能⑼於蚊減和症狀。 術語「不勸文應」（或副作用）係指由藥物所造成之有害 不欲的效應。當不利效應經判斷係僅次於主要或治療效 :，可稱為「δΗ乍用」。某些不利效應僅在開始、增加或 中斷治療時發生。不利效應可能弓丨起疾病之醫學併發症及 對預後有負面影響。副作用之實例有過敏反應、呕吐、頭 痛或暈眩或任何其他文中所述之效應。 。夕如文中所用，疾病或病症之「治療」係指達成下列一 或多項：（a)降低病症之嚴重度及/或時程；（b)限制或防止 所冶療的病症之症候特徵發展；（c)抑制所治療的病症之症 候特徵惡化；（d)限制或防止之前患有該病症之病患再發生
此病症；及(e)限制或防止之前具有該病症症候之病患 生症候。 X 如文中所用，疾病或病症之「防止」或r預防」係指 於—對象中防止一病症、疾病或症狀發生。 升高的總膽固醇量在本發明内文中係理解為2〇〇 或更高的總膽固醇量，特別是240mg/dL或更高，升 巧的LDL-C量在本發明内文中係理解為1〇〇mg/dL或更高 42 201242613 的LDL-C量’較佳地mg/dL或更高，較佳地160 mg/dL 或更馬’例如19〇mg/dL或更高。低的高密度脂蛋白量(hdl_ 量)在本發明内文中係理解為低於約4〇mg/dL. 本發明之實施例 現在將進一步描述本發明。在下列段落中將更詳細定 義本發明之不同方面。除非有清楚指出與此相反，否則所 定義之各方面可與任何其他一或多方面組合。特言之，除 #有清楚指出與此相反，否則任何指為較佳或有利之特性 玎與任何其他指為較佳或有利之特性組合。 在第一方面本發明係關於治療其中PCSK9表現或活性 造成影響之疾病或症狀之方法，其包括： 將一治療量之專一性與hPCSIC9(人類前蛋白轉化酶枯 草桿菌蛋白酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗原結合片段投 予有此需要之對象’其中該抗體或其抗原結合片段係以範 園從5 mg至500 mg之劑量投予，及 將一治療量之HMG-CoA還原酶抑制劑投予該對象， 其中該HMG-CoA還原酶抑制劑係以範圍從〇 〇5 mg至1〇〇 ftlg之劑量投予。 在本申請書之内文中，術語「其中PCSK9表現或活性 造成影響之疾病或症狀」應了解係包括任何其中pCSK_9 扒體之應用造成影響之疾病或症狀。 μ 在本發明第一和其他方面之較佳的實施例中，苴中 見或活性造成影響之疾病或症狀係以pcsK9抬抗 劑加以改善、改良、抑制或防止。 43 ^^42613 疾病或症面之另外較佳的實施例卜該 量、= 係由下列組成之群中選出:升高的總膽固醇 密度脂蛋白膽固醇(ldl_c)量、高膽固醇血 -異常動高脂血:;血 :=發:家族刚固醇二】:=二 二:=法控制之原發性高膽固醇血症。 要之對i:! 一和其他方面之較佳的實施例中，有此需 化性突=於二4析離術之對象、 象、罝肩114 > 、接合子家族性高膽固醇血症之對 症，固醇血症之對象、具原發性高膽固醇血 險之對ί ΐ制之對象、處於發生高膽固醇企症風 心i常症之對象、具高脂血症之對象、 對象。最η 硬化之對象或具心血管疾病之 象，地，有此需要之對象為 還第—和其他方面之某中，腦CM- 每天三次、每天二次或每天一次。在 天、每隔二天、每隔三天、= ^输…些實施 疋屌姆抑制劑係母周、每隔一周、每隔二 周由母。在本發㈣―和其他方面之某些實施 二酶抑制劑係於早上、中午或晚上給 樂。在-較佳的貫施例中，心A還原酶抑制劑 201242613 給藥一次，較佳地以口服，較佳地於晚上。 較佳地，HMG-CoA還原酶抑制劑為他汀。更佳地，他 汀係由下列組成之群中選出：西立伐他汀(cerivastatin)、阿 伐他汀（atorvastatin)、辛伐他彡丁（simvastatin)、匹伐他 丁 (pitavastatin、瑞舒伐他汀（rosuvastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)、洛伐他汀（lovastatin)及普伐他汀(pravastatin)。 在本發明第一和其他方面之更佳的實施例中，該他汀 為： -西立伐他ί丁，以介於0.05 mg至2 mg之每日劑量，較佳 地以0.2 mg、0.4 mg或0.8 mg之每曰劑量給藥； -阿伐他汀，以介於2 mg至100 mg，較佳地以mg、2〇 mg、40 mg或80 mg之每曰劑量給藥； -辛伐他汀，以介於2 rag至100 mg之每日劑量，較佳地 以5 mg、10 mg、20 mg、40 mg或80 mg之每日劑量給 藥； -匹伐他汀，以介於0.2 mg至100 mg之每日劑量，較佳 地以1 mg、2 mg、5 mg、10 mg或20 mg之每日劑量給 藥； ° •瑞舒伐他汀，以介於2 mg至100 mg之每日劑量，較佳 地以5 mg、10 mg、20 mg或40 mg之每日劑量給藥； -氟伐他汀，以介於2 mg至100 mg之每日劑量，較佳地 以20 mg、40 mg或80 mg之每日劑量給藥； -洛伐他汀’以介於2 mg至100 mg之每日劑量，較佳地 以10 mg、20 mg、40 mg或80 mg之每日劑量給藥；或 45 201242613 -普伐他>丁，以介於2 mg至1〇〇 mg之每日劑量，較佳地 以10 mg、20 mg、40 mg或80 mg之每日劑量給藥。 在本發明第-和其他方面之較佳的實施例中，抗體或其抗 原結合段係每隔—周、每隔三周或—個月—次投予該對 象。就病患的服從性而言，每隔三周或一個月一次之給藥 (亦即與每隔三周之給藥大不相同，每月一次為，例如每月 的第一、第二天等，或各月的第一、第二、第三個星期一、 星期二等）為較佳。就非常低的血液膽固醇量變化而言，每 隔一周給藥為較佳。抗體或其抗原結合片段之其他適合的 給藥時程包括（不限於)每天、每隔一天、每隔二天、每隔三 天、每隔四天、每隔五天、每周、每隔二周、每隔四周、 每隔五周、每隔七周、每隔九周、每隔十一周、每隔二周 給藥一次。 在本發明第一和其他方面之較佳的實施例中，抗體或 其抗原結合片段係以範圍，例如從約40 mg至約500 mg、 從約50 mg至約500mg、從約50mg至300mg或從約l〇〇mg 至200mg之劑量給藥。在一較佳的實施例中，抗體或其抗 原結合片段係以約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約 250 mg、約 300 mg、約 350mg、約 400 mg、約 450 mg或約500 mg之劑量給藥。約50至約200 mg，例如約 50 mg、約100 mg、約150 mg或約200 mg之劑量特別適 合二週一次之劑量療法（亦即每隔一周給藥），約150 mg至 約 400 mg，例如約 150 mg、約 200 mg、約 250 mg、約 300 mg約350 mg或約400 mg之劑量特別適合較長時間間隔之 46 201242613 給藥療法，例如每隔二周或每隔三周或每月一次之給藥。 可用於施行本發明第一和其他方面之抗體及其抗原結 合片段係描述於「施疔名發矽之截佥犮邀」章節中。 在第二方面本發明係關於專一性與hpcsK9(人類前蛋 白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗原 結合片段，餘治療其巾PCSK9hm㈣成影響之疾 病或症狀， 其中4抗體或其抗原結合片段係以範圍從5叫至呵 之劑量用於投予， 其中幻几體或其抗原結合片段係進—步與劑量範圍從〇 〇5 mg至10〇mg之HMG-CoA還原酶抑制劑組合投予。 在本發明第二和其他方面之較佳的實施例中其中 PCSK9表現或活性造成影響之_或症狀係 以PCSK9拮抗 劑加以改善、改良、抑制或防止。 在本發明第一和其他方面之較佳的實施例中，該疾病 或^狀係由下列組成之群中選出：升高的低紐脂蛋白膽 固酉子(LDL-C)里、〶膽固醇血症，特別是他汀無法控制之高 膽固醇血症、高脂血症、Α脂異f、動脈硬化和心血管疾 病，特別是原發性高膽固醇血症，例如原發性家族性高膽 固酵血症或原發性非家族性高膽固醇血症。 在本發明第二和其他方面之較佳的實施例中，該抗體 或其抗原結合片段係用於的適用咖血漿析離術之對 象、具PCSK9·活化性突變之對象、具異型接合子家族性高 膽固醇血症之對象、具原發性高膽_血症之對象、具原 201242613 發性高膽/ϋ醇血症，其為他#法 高膽固醇血症風險之對象、具高膽固醇血症 脂血症之對象、具血脂異常之 症之對象、具向 具心血管疾狀對象。最佳地 ^脈魏之對象或 在本發明第二和发他方而/甘匕對象為人類對象。 抗原結合繼與脑G ，抗體或其 尹HMG-COA還原酶抑制^還原酶抑制劑組合給藥，其 每天一次。在本發明第二和其他方 HMG-CGA還原酶抑制劑係每天、每隔-天;中每 隔三天、每隔四天或每隔五天給藥。-其2 隔-周、每隔二^ t / 還原酶抑制劑係每周、每 方面之某些實施$母在本發明第二和其他 中午或晚上^¥。!還原酶抑咖係於早上、 抑制劑係每較例中，還原酶 在本發？第次’較佳地以口服，較佳地於晚上。 HMG-CoA還原醃^和其他方面之較佳的實施例中， 成之群中選出j"制劑為他、;丁。更佳地，他㈣由下列組 他汀、瑞舒伐他伐他、;丁、阿伐他、;丁、辛伐他;丁、匹伐 在本發明^丁、氣伐他汀、洛伐他；丁及普伐㈣。 為： 和其他方面之更佳的實施例中，該他汀 •西立伐他汀，甘 較佳地以〇 2糸以介於〇·05呵至2吨之每日劑量， mg、0.4 mg或0.8 mg之每曰劑量給藥； 48 201242613 - 阿伐他汀，其係以介於2 mg至100 mg，較佳地以10 mg、 20 mg、40 mg或80 mg之每曰劑量給藥； -辛伐他汀，其係以介於2 mg至100 mg之每曰劑量，較 佳地以5 mg、10 mg、20 mg、40 mg或80 mg之每日劑 量給藥； -匹伐他汀，其係以介於0.2 mg至100 mg之每日劑量， 較佳地以1 mg、2 mg、5 mg、10 mg或20 mg之每日劑 量給藥； -瑞舒伐他·;丁，其係以介於2 mg至100 mg之每日劑量， 較佳地以5 mg、10 mg、20 mg或40 mg之每日劑量給藥； -氟伐他汀，其係以介於2 mg至100 mg之每日劑量，較 佳地以20 mg、40 mg或80 mg之每曰劑量給藥； -洛伐他汀，其係以介於2 mg至100 mg之每日劑量，較 佳地以1.0 mg、20 mg、40 mg或80 mg之每曰劑量給藥； 或 -普伐他、;丁，其係以介於2 mg至100 mg之每日劑量，較 佳地以10 mg、20 mg、40 mg或80 mg之每曰劑量給藥。 在本發明第二和其他方面之較佳的實施例中，抗體或 其抗原結合片段係每隔一周、每隔三周或一個月一次投予 該對象。就病患的服從性而言，每隔三周或一個月一次之 給藥為較佳。就非常低的血液膽固醇量變化而言，每隔一 周給藥為較佳。抗體或其抗原結合片段之其他適合的給藥 時程包括（不限於)每天、每隔一天、每隔二天、每隔三天、 每隔四天、每隔五天、每周、每隔二周、每隔四周、每隔 49 201242613 五周、每隔七周、每隔九周、每隔十一周給藥一次。 在本發明第二和其他方面之較佳的實施例中，抗體或 其抗原結合片段係以範圍，例如從約40 mg至約500 mg、 從約50 mg至約500mg、從約50mg至400mg、從約50mg 至 300mg、從約 l〇〇mg 至 200mg 或從約 100mg 至 200mg 之劑量給藥。在一較佳的實施例中，抗體或其抗原結合片 段係以約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約 250 mg、約300 mg、約350mg或約400 mg之劑量給藥。 在本發明第二和其他方面之較佳的實施例中，抗體或 其抗原結合片段係每隔一周（E2W)以範圍從約50 mg至約 200 mg，較佳地約 50 mg E2W、約 100 mg E2W、約 150 mg E2W、約 200 mg E2W、約 250 mg E2W 或約 300 mg E2W 之劑量（亦即一劑量療法)給藥，其中以約50 mg E2W、約 100 mg E2W、約 150 mg E2W、約 200 mg E2W 為更佳。根 據本發明第二和其他方面之特別有利的實施例，抗體或其 抗原結合片段係以E2W從約50 mg至約200mg、從約100 mg至約180 mg、從約130 mg至約17〇 mg、從約140至約 160 mg 或約 90、約 100、約 110、約 120、約 130、約 140、 約 145、約 150、約 155、約 160、約 Π0、約 180、約 190 或約200 mg E2W之劑量（亦即一劑量療法)給藥，其中以約 145 mg至約155 mg E2W及特別是約150 mg E2W之劑量 療法為特佳的實施例。 在本發明第二和其他方面之其他較佳的實施例中，抗 體或其抗原結合片段係以每隔三周（E4W)範圍從約100 mg 201242613 至約400 mg，較佳地約loo mg E4W、約150 mg E4W、約 200 mg E4W、約 250 mg E4W、約 300 mg E4W、約 350 mg E4W或約400mgE4W之劑量給藥，其中以約190至約310 E4W、約 200 至約 300 mg E4W、約 190 至約 210 E4W、約 195 至約 205 E4W、約 290 至約 310 E4W、約 295 至約 305 E4W、約200 mgE4W或約300 mgE4W之劑量療法屬於特 佳的實施例。這些適合E4W給藥之劑量亦適用於每月一次 之給藥。 可用於施行本發明第二和其他方面之抗體及其抗原結 合片段係描述於「施#名#锣之衮#犮邀」章節中。 在第三方面本發明係關於一製品，其包括：（a)—包裝 材料；（b)—專一性與hPCSK9結合之抗體或其抗原結合片 段；及(c)一包含在包裝材料中之標籤或仿單，其係說明接 受該抗體或抗原結合片段治療之病患，可用於治療由下列 組成之群中選出之疾病或症狀：高膽固醇血症、高脂血症、 血脂異常、動脈硬化和心血管疾病。 在第四方面本發明係關於一製品’其包括：（a)—包裝 材料；（b)—專一性與WPCSK9結合之抗體或其抗原結合片 段；及(c)一包含在包裝材料中標籤或仿單，其係說明以該 抗體或抗原結合片段與HMG Co A抑制劑他汀共用治療病 患。 在第五方面本發明係關於一製品，其包括：（a)—包裝 材料；（b)—專一性與hPCSK9結合之抗體或其抗原結合片 段；及(c)一標籤或仿單，其係說明以該抗體或抗原結合片 51 201242613 段與HMG-CoA抑制劑例如他汀共同治療病患，係禁用於 屬於-或多個下列族群之病患：（i)吸於者；⑼7〇歲或7〇 歲以上的人，（in)患有高血壓者；（iv)懷孕的婦人；（v)試圖 懷孕的婦人，（vi)哺乳的婦人；（vii)患有或曾經患有影響肝 臟之疾病者’（V1U)具有任何原因不明的肝功能血液檢驗異 常者；（IX)飲用過量酒精者；（χ)具有腎臟問題者；患有 甲狀腺功能低下者；（xii)患有肌肉病症者；（xiii)在以降血 脂藥物治療期間遭遇前述肌肉問題者；（xiv)有嚴重呼吸問 題者；（xv)服用一或多種下列藥物者：改變免疫系統作用方 式之藥物(例如環孢菌素或抗組織胺）、抗生素或抗真菌藥物 (例如紅黴素、克拉黴素、克康那唑、伊曲康唑、利福平、 夫西地酸）、調節脂質量之藥物(例如吉非羅齊、考來替泊）、 I弓通道阻斷劑(例如維拉帕米、地爾硫卓）、調節心律之藥物 (地高辛、胺碘酮）、用於治療HIV之蛋白酶抑制劑（例如奈 非那韋）、華法林、口服避孕劑、制酸劑或聖約翰草；或(xvi) 每天飲用超過0.1 L葡萄柚汁者；（xvii)身體質量指數(BMI) 超過40者；（xviii)身體質量指數(BMI)低於18者；（χίχ)患 有第1型和第2型糖尿病者；（χχ)Β型肝炎和c型肝炎陽性 者；或(xxi)已知對單株抗體治療過敏者；（xxii)嗜中性粒細 胞濃度低於1500/mm3者；（χχίϋ)血小板濃度低於 100000/mm3者；（xxiv)血清肌酸酐量大於1 5xlJLN(正常之 上限)之男性；（xxv)血清肌酸酐量大於M xULN(正常之上 限)之女性；（xxvi)丙胺酸轉胺酶(ALT)量或天門冬酸轉胺酶 (AST)量大於2 X ULN者；或(χχνϋ)〇ρκ量大於3 X ULN者。 52 201242613 在本發明第三、第四、第五方面之較佳的實施例中， 抗體或抗原結合4段係為下文「騎料^鐘技禮」 章節中所述之抗體或抗原結合片段。 根據本發明不同方面和實施例，標藏或包裝說明，特 =是與本發明不同的製品有關’可為適合安置在包裝或容 裔中或包裝或容器外面之任何種類的資料載體。較佳地， ;資料載體(亦即標籤或晶片、條碼或傳單或包含條碼之標 籤等)係包括，例如下列資訊： W包含在Ιέ品内之組成物、調配物、濃度和總量、活性成 份之特性，亦即本發明之抗體或抗原結合片段、 HMG-CoA抑制劑、f藥組成物、單位劑型或調配物 (ii) 包含在製品内單位劑量之數量和組成物 (iii) 本發明之抗體或抗原結合片段、醫藥組成物、單位劑型 或調配物之適應症和禁忌症 (iv) 適用或禁用以本發明之抗體或抗原結合片段、醫藥組成 物、單位劑型或調配物治療之對象/病患族群 (v) 使用、劑量療法及/或給藥療法之說明 (vi) 品質資訊，例如本發明之抗體或抗原結合片段、醫藥組 成物、單位劑型或調配物的批號，製造或組裝地點或 保存期限或有效期， (νϋ)有關製品、施用裴置或本發明之抗體或抗原結合片段、 醫藥組成物、單位劑型或調配物之正確儲存或處理的 資訊， (viii)有關緩衝劑、稀釋劑、試劑、賦形劑、载劑、本發明 53 201242613 之抗體或抗原結合片段調配物、醫藥組成物、單位劑 型或調配物之組成的資訊， (ix)有關當應用不適當的劑量或給藥療法，及/或用於禁忌 症之病患族群時可能的後遺症之警告。 在本發明第三、第四、第五方面之較佳的實施例中， 標籤或仿單係包含如文中所述之本發明第一或第二方面及 第一或第二方面的實施例中治療方法或醫療用途之參照。 本發明另一較佳的實施例係結合如文中所述之第三和 第四方面之特性。 本發明另一較佳的實施例係結合如文中所述之第三和 第五方面之特性。 本發明另一較佳的實施例係結合如文中所述之第四和 第五方面之特性。 本發明另一較佳的實施例係結合如文中所述之第三、 第四和第五方面之特性。 在第六方面本發明係關於試驗專一性與hPCSK9結合 之抗體或其抗原結合片段供治療由下列組成之群中選出之 疾病或症狀之功效之方法：高膽固醇血症、高脂血症、血 脂異常、動脈硬化和心血管疾病或如本發明第一或第二方 面之任何其他疾病或症狀，該方法包括： 以該抗體或其抗原結合片段治療一選擇的病患族群，其中 該族群中的各病患係具有高於100mg/dL之LDL膽固醇 (LDL-C)量；及 藉由在投予該抗體或其抗原結合片段之前或之後，測量此 54 201242613 病患族群之LDL-C量來測定該抗體或其抗原結合片段之功 效’其中在至少75%的病患族群中，相對於給劑前的量， 至少25%之LDL-C下降量係顯示該抗體或其抗原結合片段 於該病患族群中對該疾病或症狀之治療為有效的。 在第七方面本發明係關於試驗專一性與hPCSK9結合 之抗體或其抗原結合片段供治療由下列組成之群中選出之 疾病或症狀之功效之方法：高膽固醇血症、高脂血症、血 脂異常、動脈硬化和心血管疾病或如本發明第一或第二方 面之任何其他疾病或症狀，該方法包括： 藉由在投予該抗體或其抗原結合片段之前或之後，測量此 病患族群之LDL-C量，測定已用於以該抗體或其抗原結合 片段治療一選擇的病患族群之抗體或其抗原結合片段的功
效其中為族群中的各病患係具有南於l〇〇mg/dL之LDL 膽固醇(LDL-C)量，其中在至少75%的病患族群中，相對於 給劑前的量，至少25%之LDL-C下降量係顯示該抗體或其 抗原結合片段於該病患族群中對該疾病或症狀之治療為有 效的。 在第六和第七方面之較佳的實施例中，該族群之各病 患在以該抗體或其抗原結合片段治療前，已接受HMGCoA-抑制劑例如他汀給藥至少6星期之降血脂治療。 在第六和第七方面之較佳的實施例中，該抗體或抗原 、”°合片段係為下文「趂疗本發矽之歡舍技禮」章節中所述 之抗體或抗原結合片段。 在第六和第七方面之較佳的實施例中，該選擇的病患 55 201242613 族群係以如文中所述之第一方面及第一或第二方面的實施 例之治療方法來治療。 在第八方面本發明係關於包括專一性與hpCsK9結合 之抗體或其抗原結合片段和—標籤之包裂，該標籤係包括 -印刷的說明’其知會病患抗體與hmg_cga抑制劑例如 他>丁共同治療係適用於一或多種由下列組成之群中選出之 適應症：高膽固醇血症、高脂血症、血脂異常、動脈硬化 和心血管疾病或如本發明第一或第二方面之任何其他疾病 或症狀。可用於施行本發明“方面之抗體及其ς原結合 片段係描述於「施疔忒發钤之與逢犮邀」章節中。 在第九方面本發明係關於包括專一性與hpcsK9結合 之抗體或其抗原結合>}段和_標籤之包|，該標籤係 一印刷的說明，其知會病患抗體與他江共同之治療係 歲以上的人 懷孕的婦人 臟之疾病者 於屬於-或多個下列族群之病患：（i)吸於者；⑼70歲 , ； (iv)f^^^A ; (ν)|^ V1)哺礼的婦人；（vii)患有或曾經患有影響肝 具有任何原因不明的肝功能血液檢“ 吊者，⑻U過1酒精者；⑻具有f臟問題者 曱狀腺功能低下者；（xii)患有肌肉病症者；（Xiii)在以^ 脂藥物治療期間遭遇前述肌肉問題者；㈣有嚴重呼吸 題者；（XV)服用一或多種下列藥物者：改變免。 式之藥物(㈣環料錢抗喊胺）、M錢抗、 (例如紅黴素、充板黴素、充康那唑、伊曲康唑、利福’平 失西地酸V調節脂t量之藥物（例如吉非羅齊、考來替泊）、 56 201242613 鈣通道阻斷劑(例如維拉帕米、地爾硫卓）、調節心律之藥物 (地高辛' 胺碘酮）、用於治療HIV之蛋白酶抑制劑(例如奈 非那早）、華法林、口服避孕劑、制酸劑或聖約輪草；或(xvi) 每天飲用超過0.1 L葡萄柚汁者；（xvii)身體質量指數(BMI) 超過40者；（xviii)身體質量指數(BMI)低於18者；（χίχ)患 有第1型和第2型糖尿病者；（χχ)Β型肝炎和c型肝炎陽性 者；或(xxi)已知對單株抗體治療過敏者；（xxii)嗜中性粒細 胞、/辰度低於1500/mm3者；（χχίϋ)血小板濃度低於 100000/mm3者；（xxiv)血清肌酸酐量大於丨5xULN(正常之 上限）之男性，（xxv)血清肌酸酐量大於X uln(正常之上 限)之女性；（XXVi)丙胺酸轉胺酶(ALT)量或天門冬酸轉胺酶 (AST)量大於2 X ULN者；或(xxvii)CPK量大於3 χ㈣ 者。可用於施行本發明第九方面之抗體及其抗原結合片段 係描述於「施發矽之僉佥犮邀」章節中。 本發明另-較佳的實施例係結合如文 第九方面之特性。 $才 在'十方面本發明係關於調節血液中L 其包括： m 將-治療量之專-性與hPCSK9(人類前蛋㈣ 菌蛋白酶/kexin 9型）社人之浐髀—、甘 .括卓才干 此兩要之^體或其^原結合片段投予有 此而要之對象#巾該抗體或其 有 mg至谓mg之劑量投予，及 α片&係以耗圍從5 偏還原酶抑制劑投予該對象，立中 “ MG-CoA _酶抑制劑“中 祀固攸0.05 mg至1〇〇 mg 57 201242613 之劑量投予。 在第十一方面本發明係關於預防血液中LDL量（持續) 增加之效應之方法，其包括： 將一治療量之專一性與hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草桿 菌蛋白酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗原結合片段投予有 此需要之對象，其中該抗體或其抗原結合片段係以範圍從5 mg至500 mg之劑量投予，及 將一治療量之HMG-CoA還原酶抑制劑投予該對象，其中 該HMG-CoA還原酶抑制劑係以範圍從〇 〇5 mg至10〇 mg 之劑量投予。 在第十和第十一方面之較佳的實施例中，其中pcsK9 表現或活性造成P早礙之疾病或症狀係以pc s K9拮抗劑加以 改善、改良、抑制或防止。在第十和第十一方面之另外較 佳的貫施例中，其中PCSK9表現或活性造成障礙之疾病或 症狀係由下列組成之群中選出：升高的LDLC量、高膽固 醇血症、高脂血症、血脂異常、動脈硬化和心血管疾病或 如本發明第-或第二方面之任何其他疾病或症狀。 在第十和第十-方面之較佳的實施例中，有此需要之 對象為適用於LDL血漿析離術之對象具pcsK9-活化性 突變之對象、具異型接合子家族性高膽固醇血症之對象、 具原發性向膽固醇血症，其為他汀無法控制之對象、處於 發生南膽固醇血症風險之對象、具高膽固醇血症之對象、 具咼脂血症之對象、具血脂異常之對象、具動脈硬化之對 象或具心血管疾病之對象或如任何本發明第一或第二方面 58 201242613 所述之對象。最佳地，有 在第十和第十一方面之某此〜之對象為人類對象。 ，制劑係給藥每天三次、每‘貫施例中，HMG-CoA還原 實施例中，HMG_coA還原欠或每天-次。在某些 :二天 '每隔三天、每隔四天^五每天、每隔-天、每 :例中’ HMG-CoA還原酶抑制 二給藥。在某些實
%—周、每隔三周或每月給藥。，、母周、母隔一周、每 還原酶抑制劑係於早上、中午些實施例t，HMG-CoA 例中，職-c〇A還原酶抑制劑係^% Lt較佳的實施 口服，較佳地於晚上。另外適合療^’較佳地以 第二方面。 樂療法係描述第一或 杈佳地，HMG_CgA還原酶抑制劑為他汀 汀係由下列組成之群中選出：西立伐他心村二： 伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他灿: 普伐他汀。 ，各伐他汀及 在第十和第十一方面之較佳的實施例中，該他、'丁為· -西立伐他汀’以介於0.05 mg至2 mg之每日°劑量丁，較佳 地以0.2 mg、0.4 mg或0,8 mg之每曰劑量給藥. -阿伐㈣，以介於2 mg至100 mg，較佳地^〇叫、2〇 mg、40 mg或80 mg之每曰劑量給藥； -辛伐他〉'丁，以介於2 mg至100 mg之每曰劑量，乾、佳地 以5 mg、10 mg、20 mg、40 mg或80 mg之每日劑量給 藥； 里、口 59 201242613 -匹伐他、;丁，以介於0.2 mg至100 mg之每日劑量，較佳 地以1 mg、2 mg、5 mg、10 mg或20 mg之每日劑量給 藥； -瑞舒伐他汀，以介於2 mg至100 mg之每日劑量，較佳 地以5 mg、10 mg、20 mg或40 mg之每曰劑量給藥； -氟伐他汀，以介於2 mg至100 mg之每日劑量，較佳地 以20 mg、40 mg或80 mg之每曰劑量給藥； -洛伐他汀，以介於2 mg至100 mg之每曰劑量，較佳地 以10 mg、20 mg、40 mg或80 mg之每曰劑量給藥；或 -普伐他汀，以介於2 mg至100 mg之每日劑量，較佳地 以10 mg、20 mg、40 mg或80 mg之每曰劑量給藥。 在第十和第十一方面之較佳的實施例中，抗體或其抗 原結合片段係每隔一周、每隔三周或一個月一次投予該對 象。就病患的服從性而言，每隔三周或每月之給藥為較佳。 就非常低的血液膽固醇量變化而言，每隔一周給藥為較 佳。抗體或其抗原結合片段之其他適合的給藥時程包括（不 限於)每天、每隔一天、每隔二天、每隔三天、每隔四天、 每隔五天、每周、每隔二周、每隔四周、每隔五周、每隔 七周、每隔九周、每隔十一周給藥一次。 在第十和第十一方面之較佳的實施例中，抗體或其抗 原結合片段係以範圍從50mg至300mg，例如從1 OOmg至 200mg之劑量給藥。在一較佳的實施例中，抗體或其抗原 結合片段係以約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、 或約300 mg之劑量給藥。另外適合及較佳的劑量療法係描 201242613 述第一或第二方面。 έ士人可用於始亍本發明第十和第十—方面之抗體及其抗原 。片段係描述於「歸料叙紐妓」章節中。 在第十二方面本發明係關於測定-醫藥化合物是否可 ^於改善、改良、抑制或預防其中PCSK9活性或表現具有 Μ疑之疾病或症狀之方法，其包括：⑷於—對象中投予一 專性與PCSK9結合之化合物，較佳地專一性與pcsK9 結合之抗體或其抗原結合，及(b)測量血液中與該化合物結 合之PCSK9分量。 典型的，g以化學計量之量使用時，專一性與從1 至100%(較佳地從20%至100%，更佳地從3〇%至1〇〇%， 更佳地從40%至1〇0%，更佳地從5〇%至1〇〇%)之存在血液 中的PCSK9結合的化合物’將可用於改善、改良、抑制或 預防其中PCSK9活性或表現具有障礙之疾病或症狀。 較佳地’其中PCSK9表現或活性造成障礙之疾病或症 狀係由下列組成之群中選出：升高的LDL_C量、高膽固醇 血症、高脂血症、血脂異常、動脈硬化和心血管疾病或如 本發明第一或第二方面中所述之任何其他疾病或症狀。 可用於施行本發明第十二方面之抗體及其抗原結合片 段係描述於「趂#名#矽之截舍犮邀」章節中。 ° ° 在第十二方面本發明係關於用於治療其中PCSK9表現 或活性造成障礙之疾病或症狀之方法，其包括： 將〆治療量之專一性與hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯 草桿菌蛋白酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗原結合片段投 61 201242613 予有此需要之對象， 其中有此需要之對象係屬於一或多個下列族群之對象：⑴ 具有至少100 mg/dL之血清LDL膽固醇(LDL-C)量之對 象，較佳地至少130 mg/dL，更佳的至少160 mg/dL，甚佳 的至少200 mg/dL ; (ii)具有低於40 mg/dL之血清HDL-C 量之對象；（iii)具有至少200 mg/dL之血清膽固醇量之對 象’較佳地至少240 mg/dL ; (iv)具有至少150 mg/dL之血 清三酸甘油酯量之對象，例如至少2〇〇 mg/dL或至少500 mg/dL，其中該三酸甘油酯量係在禁食至少8小時之後所 測；（v)至少35歲之對象，例如至少40歲、至少45歲、至 少50歲、至少55歲、至少60歲、至少65歲、至少75歲； (vi) 低於75歲之對象，例如低於70歲、低於65歲、低於 60歲、低於55歲、低於50歲、低於45歲、低於40歲； (vii) 具有25或更高BMI之對象(例如26或更高、27或更 高、28或更高、29或更高、30或更高、31或更高、32或 更南、33或更高、34或更高、35或更高、36或更高、37 或更间、38或更南，或39或更高；（νίϋ)男性；⑻女性； (X)相對於給劑前的量，投予該抗體或其抗原結合片段使得 血清LDL-C量下降至少30 mg/dL之對象，較佳地至少4〇 mg/dL，更佳的至少50 mg/dL，更佳的至少6〇呵/几，更 佳的至少70 mg/dL ;或㈣相對於給劑前的量，投予該抗體 或其抗原結合片段使得血清LDL_C量下降至少2〇%之對 象，較佳的至少30%，更佳地至少卿〇,更佳的至少5〇%， 更佳的至少60%。 62 201242613 在第十四方 或活性造成影響 將一治療量之專 卤蛋白酶/kexin 此需要之對象， 雨本發明係關於用於治療其中PCSK9表現 之疾病或症狀之方法，其包括： 味與hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草桿 9型）結合之抗體或其抗原結合片段投予有 對象：\i)吸^者之對象係不屬於一或多個下列對象族群之 壓者；㈨懷孕的巧70歲或7〇歲以上的人；（iii)患有高血 人w >的婦人；（V)試圖懷孕的婦人；（vi)哺乳的婦 人，（VII)患有或场 何眉因X日"經患有影響肝臟之疾病者；（viii)具有任 1〇j屌囚不明的杆 老.f彳直 力此血液檢驗異常者；（ix)飲用過量酒精 Μ内网日5 土. ’（Xlu)在以降血脂藥物治療期間遭遇前述 列藥物者：改嚴重呼吸㈣者；㈣服用—或多種下 Μ 光疫系統作用方式之藥物(例如環孢菌素或 抗組織胺）、抗生1> I或抗真菌藥物(例如紅黴素、克拉黴素、 $康那4 康A、利福平、夫西地酸）、調節脂質量之 藥物(例如口，羅齊、考來替泊）、約通道阻斷劑(例如維拉 帕米 爾4卓）、調節心律之藥物（地高辛、胺埃鲷）、用 於/〇療 之蛋白扭抑制劑(例如奈非那韋）、華法林、口
服避孕劑、制酸劑或聖約翰草；或(xvi)每天飲用超過〇」L 葡萄袖汁者；（xvii)身體質量指數(bmi)超過40者；（xviii) 身體質量指數(BMI)低於is者；（xix)患有第1型和第2型 糖尿病者；（xx)B型肝炎和c型肝炎陽性者；或(xxi)已知對 單株抗體治療過敏者；（xxii)嗜中性粒細胞濃度低於 63 201242613 1500/mm3者；（xxiii)血小板濃度低於 1〇〇〇〇〇/mm3者；（χχίν) 血清肌酸酐量大於1.5XULN(正常之上限）之男性；（xxv)血 清肌酸酐量大於1.4 X ULN(正常之上限）之女性；（xxvi)丙胺 酸轉胺酶(ALT)量或天門冬酸轉胺酶(AST)量大於2 X ULN 者；或(xxvii)CPK量大於3 X ULN者。 在第十二及第十四方面之較佳的實施例中，其中 PCSK9表現或活性造成影響之疾病或症狀係以pCSK：9拮抗 劑加以改善、改良、抑制或防止。 在第十三及第十四方面之較佳的實施例中，其中 P C S K 9表現或活性造成影響之疾病或症狀係由下列組成之 群中選出：升高的LDL-C量、高膽固醇血症、高脂血症、 血脂異常、動脈硬化和心血管疾病或本發明之其他方面， 例如第一或第二方面中所述之任何其他疾病或症狀。 在第十三及第十四方面之較佳的實施例中，有此需要 之對象為適用於LDL血衆析離術之對象、具pcsK9-活化 性突變之對象、具異型接合子家族性高膽固醇血症之對 象、具原發性高膽固醇血症，例如具原發性家族性或原發 性非家族性高膽固醇血症之對象、具高膽固醇血症之對 象’例如原發性高膽固醇血症’其為他汀無法控制之對象、 處於發生高膽固醇血症風險之對象、具高膽固醇血症之對 象、具高脂血症之對象、具血脂異常之對象、具動脈硬化 之對象或具心血管疾病之對象或如任何本發明第一或第二 方面中所述之對象。最佳地，有此需要之對象為人類對象。 另外較佳或較適合的對象係描述於本發明之其他方面。 64 201242613 可用於施行本發明第十三和第十四方面及其他方 抗體及其抗原結合片段係描述於「苑疗名發鮮之餃舍 章節中。 几組Λ 在第十二及第十四方面之較佳的實施例中，此方法 -步包括：將-治療量之hmg_CgA還原酶抑制劑以介於 〇.05 mg5_ 100 mg之劑量投予該對象。在某些實施例中，、 HMG-CoA還原酶抑制劑係給藥每天三次、每天二 :^ ^ W實_中，腹㈣A還原_㈣ ;I竿此=天、每隔三天、每隔四天或每隔五天給 二t ^ ^，祕^細$抑㈣係每周、每 HMG-CoA^^^丨隔三周給藥。在某些實施例中， 佳的膏施心 早上、巾㈣晚上給藥。在較 ., .. ，HMG_CgA還原酶抑制劑係每天給藥一次， 服’較佳地於晚上。較佳地，hmg-c〇a還原酶 西立伐他;了、h 群中4出： 、、丁翁成仙、伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他 方面之另外=、洛伐㈣及普伐他;丁。在第十三和第十四 •汀投予該對I其中他、;7為： 4里的他 -西立伐他汀’以介 以0.2mg、〇4 $ . mg 2mg之每日劑量，較佳地 40 mg或80 mg之—^曰叫’較佳地以1 〇呵、2〇吨、 6 切轻之母曰劑量給藥； 65 201242613 -辛伐他、;丁，以介於2 mg至100 mg之每日劑量，較佳地以5 mg、10 mg、20 mg、40 mg或80 mg之每日劑量給藥； -匹伐他汀，以介於0.2 mg至100 mg之每日劑量，較佳地以 1 mg、2 mg、5 mg、10 mg或20 mg之每曰劑量給藥； -瑞舒伐他汀，以介於2 mg至100 mg之每日劑量，較佳地 以5 mg、10 mg、20 mg或40 mg之每曰劑量給藥； -氣伐他汀，以介於2 mg至100 mg之每日劑量，較佳地以 20 mg、40 mg或80 mg之每曰劑量給藥； -洛伐他汀，以介於2 mg至100 mg之每日劑量，較佳地以 10 mg、20 mg、40 mg或80 mg之每曰劑量給藥；或 -普伐他汀，以介於2 mg至100 mg之每日劑量，較佳地以 10 mg、20 mg、40 mg或80 mg之每曰劑量給藥。 本發明另一較佳的實施例係結合如文中所述之第十三 和第十四方面之特性。 在第十五方面本發明係關於專一性與hPCSK9(人類前 蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗原 結合片段，其中該抗體在投予一對象後（較佳地人類或非人 類哺乳動物）具有一或多個下列特性： 1.相對於給劑前的量，係以至少14天期間之持續性降低， 降低低密度脂蛋白（LDL-C)量至少約-25%至約-40%，其中 該持續性降低，相對於給劑前的量，較佳地為至少-25%， 及更佳地至少-30%，特別是若以每二周一次的給藥療法 (隔週，E2W)投予約40至約60 mg，較佳地約45至約55 mg 及更佳地約50 mg之劑量時， 66 201242613 2. 相對於給劑前的量，係以至少14天期間之持續性降低， 降低低密度脂蛋白（LDL-C)量至少約-50%至約-65%，其中 該持續降低，相對於給劑前的量，較佳地為至少-40%，及 更佳地至少-45%，特別是若以約100 mg E2W之劑量投予 時， 3. 相對於給劑前的量，係以至少14天期間之持續性降低， 降低低密度脂蛋白（LDL-C)量至少約-60%至至少約 -75%[例如至少約-60%，至少約-65%，至少約-70%或至少 約-75%]，其中該持續降低，相對於給劑前的量，較佳地 為至少-55%，及更佳地至少-60%，特別是當以約150 mg E2W之劑量投予時， 4. 相對於給劑前的量，係以至少28天期間之持續性降低， 降低低密度脂蛋白（LDL-C)量至少約40%至約75%，其中 該持續降低，相對於給劑前的量，較佳地為至少-35%，及 更佳地至少-40%，特別是當以約200 mg E4W之劑量投予 時， 5. 相對於給劑前的量，係以至少28天期間之持續性降低， 降低低密度脂蛋白（LDL-C)量至少約-50%至約-75%，其中 該持續降低，相對於給劑前的量，較佳地為至少-40%，及 更佳地至少-45%，特別是當以約300 mg E4W之劑量投予 時， 6. 相對於給劑前的量，增加血清HDL膽固醇量至少2%，至 少2.5%，至少3%，至少3.5%，至少4%，至少4.5%，至 67 201242613 少5%或至少5 5% ’特別是當以約15〇 mg E2W之劑量扭 予時， ％ 7·相對於給劑前的量，係以至少24天期間之持續性降低’ 降低血清總膽固醇至少約25%至約35%， 8_相對於給劑前的量，係以至少24天期間之持續性降低’ 降低血清總膽固醇至少約65%至約80%， 9·相對於給劑前的量，降低血清三酸甘油酯至少約25%至 40%， 、、勺 10. 當以ALT和AST測量來測定時，對肝功能具極少成叙 察覺之效應， /〜可 11. 對肌鈣蛋白（troponin)具極少或無可察覺之效應， 12. 增加下列一或多項：總丨_膽固醇量、Ap〇B量、非 量、Apo-B/ApoA-1 比例。 本發明第十五方面之抗體具有上述性質，較佳地若與 HMG-CoA抑制劑治療組合給藥時。用於與本發明抗體組^ 之HMG-CoA抑制劑之較佳的實施例及其劑量和給藥療法; 參見整個說明書，特別是如第丨、2或19方面所述。 根據本發明抗體及其抗原結合片段之較佳的實施例特 別是第十五方面之抗航抗原結合片段，該抗體或其抗原結 合片段具有下列一或多項特性： ⑴5亥抗體或其抗原結合片段係包括如SEQ ID NOs : 90/92 所示之HCVR/LCVR胺基酸序列對的重鏈和輕鏈CDR。 (ii)該抗體或其抗原結合片段係包括如SEq ID : 90/92 所示之HCVR/LCVR胺基酸序列對。 68 201242613
(111) δ亥抗體或其抗原結合片段係與包括如SEQ ID 90/92所示之HCVR/LCVR胺基酸序列對之抗體或抗原 結合片段競爭與hPCSK9之結合。 根據本發明抗體及其抗原結合片段之另外較佳的實施 例，特別是第十五方面之抗體或抗原結合片段，該抗體或其 抗原結合片段具有下列一或多項特徵： (1)克服哺乳動物，特別是嚅齒類，例如倉鼠之他汀抗性 (il)增加哺乳動物，特別是嚅齒類，例如倉鼠中LDLR表現 (111)降低嚅齒類，例如倉鼠之血清
LDL-C (】v)與=MG_CoA抑制劑聯合給藥，制性降低儒齒類，例 如倉鼠之LDL-C，其中該hMG-CdA抑制劑較佳地為 阿伐他汀。 ，本I月之抗租，特別是第十五方面之抗體之其他適合的 特徵和結構特性，以及可用於施行本發明第十五方面和其他 方面之抗體及其k原結合#段係描述於「樹之輕隹 在禮」章節中。 j明之抗體，例如第十五方面之抗體，較佳地係調配 成从 ' 丨術、:已知’及特別是如文中所述之醫藥上適用的調 配歹如办解用之乾燦調配物或液體調配物，例如，如第 二十-或二十二方面中所述。 f第十六方面本發明係關於專-性與hPCSK9(人類前 酶枯草杯菌蛋白酶―也9型)結合之抗體或其抗原 二式、二，細於治療其中PCSK9表現或活性造成障礙之 疾病$ 1狀’其中該抗體或其抗原結合片段係以約5 0 m g至 69 201242613 500 mg之劑量投予。
合片段係用於以約50、1〇〇、 交佳的實施例係描述於第十五方 六方面之抗體及其抗原結合片段 犮禮」章節中。 根據第十/、方面之另外較佳的實施例，抗體或其抗原結 150、200、250、300、350、400、 450或500 mg’及較佳地約15〇、2〇〇或3〇〇 mg之劑量給藥。 根據第十六方面之另外較佳的實施例，該疾病或症狀係 由下列組成之群中選出：升高的總膽固醇量、升高的低密度 脂蛋白膽固醇(LDL-C)量、高膽固醇血症、高脂血症、血月t 異常和動脈硬化，特別是原發性高膽固醇血症、家族性高^ 固醇血症或他汀無法控制之高膽固醇血症。 s 根據第十六方面之另外較佳的實施例，該抗體或其抗原 結合片段係每隔一周（E2W)、每隔三周（E4W)或一個月—二 投予該對象。 入 根據第十六方面之另外較佳的實施例，該抗體或其抗原 結合片段具有一或多項下列特性： ’、 ⑴係用於，相對於給劑前的量，以至少14天期間之持續 性降低’降低低密度脂蛋白（LDL-C)量至少約-25%至約 -40% ’其中該持續性降低，相對於給劑前的量，較佳地 為至少-25%，及更佳地至少-30% ’其中該抗體或其抗 原結合片段較佳地係以約40至約60 mg，約45至約S5 mg或約50 mg E2W之劑量給藥， 201242613 (ii) 係用於，相對於給劑前的量，以至少14天期間之持續 性降低，降低低密度脂蛋白（LDL-C)量至少約-50%至約 -65%，其中該持續降低，相對於給劑前的量，較佳地為 至少-40%，及更佳地至少-45%，其中該抗體或其片段 較佳地係以以約100 mg E2W之劑量投予， (iii) 係用於，相對於給劑前的量，以至少14天期間之持續 性降低，降低低密度脂蛋白（LDL-C)量至少約-60%至至 少約-75%[例如至少約-60%，至少約-65%，至少約-70% 或至少約-75%]，其中該持續降低，相對於給劑前的量， 較佳地為至少-55%，及更佳地至少-60%，其中該抗體 或其片段較佳地係以約150 mg E2W之劑量投予， (iv) 係用於，相對於給劑前的量，以至少28天期間之持續 性降低，降低低密度脂蛋白（LDL-C)量至少約40%至約 75%，其中該持續降低，相對於給劑前的量，較佳地為 至少-35%，及更佳地至少-40%，其中該抗體或其片段 較佳地係以約200 mg E4W之劑量投予， (iv) 係用於，相對於給劑前的量，以至少14天期間之持續 性降低，降低低密度脂蛋白（LDL-C)量至少約-50%至約 -75%，其中該持續降低，相對於給劑前的量，較佳地為 至少-40%，及更佳地至少-45%，其中該抗體或其片段 較佳地係以約300 mg E4W之劑量投予， (v) 係用於，相對於給劑前的量，增加血清HDL膽固醇量 至少2%，至少2.5%，至少3%，至少3.5%，至少4%， 至少4.5%，至少5%或至少5.5%， 71 201242613 (vi) 係用於，相對於給劑前的量，以至少24天期間之持續 性降低，降低血清總膽固醇至少約25%至約35%， (vii) 係用於，相對於給劑前的量，以至少24天期間之持續 性降低，降低血清總膽固醇至少約65%至約80% ’ (ix)係用於，相對於給劑前的量，降低血清三酸甘油酯至少 約25%至約40%， (X)當以ALT和AST測量來測定時，對肝功能具極少或無 可察覺之效應， (xi)係用於增加下列一或多項：總1_膽固醇量、ΑροΒ量、 非 HDL-C 量、Αρο-Β/ΑροΑ-1 比例。 根據第十六方面之另外較佳的實施例，該抗體或其抗原 結合片段係與HMG-CoA抑制劑共同使用，其中該HMG-CoA 抑制劑較佳地係以約0 05 mg至約100 mg之劑量給藥及較 佳地為他、汀’其中他汀較佳地係由下列組成之群中選出：西 立伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、 氣伐他汀、洛伐他汀及普伐他汀。 根據第十六方面之另外較佳的實施例，他订係根據一或 多個下列劑量或給藥療法來投予： (0他汀係每天投予一次， (11)他，;丁係以約〇,5至約100 mg、約5至約90 mg，約10、 2〇 4〇或80 mg之劑量投予，且較佳地為阿伐他汀。 和仏其抗原結合片段或HMG_CGA抑制劑之其他劑量 第述於本發明之其他方面，及較佳地於第丄 一或第十九方面。 72 201242613 在苐十七方面本發明係關於專一性與hPCSK9(人類前 蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗原 、结合片段’係用於治療其中PCSK9表現或活性造成影響之 疾病或症狀， 其中該抗體或其抗原結合片段係用於投予屬於至少一種下 列對象族群之對象：⑴具有至少1〇〇 mg/dL之血清LDL膽 固醇(LDL-C)量之對象，較佳地至少丨3〇 mg/dL，更佳的至 少 160mg/c!L，甚佳的至少 2〇〇mg/ciL;(ii)具有低於 40mg/dL 之血清HDL-C量之對象；（叫具有至少200 mg/dL之血清膽 固醇量之對象，較佳地至少240 mg/dL; (iv)具有至少150 mg/dL之血清三酸甘油酯量之對象，例如至少2〇〇mg/dL或 至少500 mg/dL，其中該三酸甘油酯量係在禁食至少8小時 之後所測；（v)至少35歲之對象，例如至少40歲、至少45 歲、至少50歲、至少55歲、至少60歲、至少65歲、至少 75歲；（vi)低於75歲之對象，例如低於70歲、低於65歲、 低於60歲、低於55歲、低於50歲、低於45歲、低於40 歲；（vii)具有25或更高BMI之對象(例如26或更高、27或 更高、28或更高、29或更高、30或更高、31或更高、32 或更高、33或更高、34或更高、35或更高、36或更高、37 或更高、38或更高，或39或更高）；（viii)男性；（ix)女性； 00相對於給劑前的量，投予該抗體或其抗原結合片段使得血 凊LDL-C量下降至少30 mg/dL之對象，較佳地至少4〇 mg/dL，更佳的至少50 mg/dL，更佳的至少60 mg/dL，更佳 的至少70 mg/dL，或(xi)相對於給劑前的量，投予該抗體或 73 201242613 其抗原結合片段使得血清LDL-C量下降至少20%之對象， 較佳的至少30%，更佳地至少40%，更佳的至少50%，更佳 的至少60%。 在第十八方面本發明係關於專一性與hPCSK9(人類前 蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗原 結合片段’係用於治療其中PCSK9表現或活性造成影響之 疾病或症狀， 其中s亥抗體或其抗原結合片段係用於投予不屬於一或 多個下列對象族群之對象：⑴吸菸者；（ii)70歲或70歲以上 的人，（iii)患有高壓者；（iv)懷孕的婦人；（v)試圖懷孕的 婦人；（vi)哺乳的婦人；（vii)患有或曾經患有影響肝臟之疾 病者；（viii)具有任何原因不明的肝功能血液檢驗異常者；（ix) 飲用過量酒精者；（X)具有腎臟問題者；（xi)患有曱狀腺功能 低下者；（xii)患有肌肉病症者；（xiii)在以降血脂藥物治療期 間遭遇前述肌肉問題者；（xiv)有嚴重呼吸問題者；（χν)服用 一或多種下列藥物者：改變免疫系統作用方式之藥物（例如 娘孢菌素或抗組織胺）、抗生素或抗真菌藥物(例如紅黴素、 ^拉黴素 '克康那唑、伊曲康唑、利福平、夫西地酸）、調 筇月曰i i之藥物(例如吉非羅齊、考來替泊）、釣通道阻斷劑 (例如維拉帕米、地爾硫卓）、調節心律之藥物(地高辛、胺碘 =)、用於治療HIV之蛋白酶抑制劑(例如奈非那韋）、華法 、二服避孕齊卜制酸劑或聖約翰草；或(χνί)每天飲用超過 鱼1 L葡萄柚汁者；(xvii)身體質量指數(難)超過4〇者；(xviH) 身體質量指數(BMI)低於18者；（xix)患有第i逛和第2型糖 201242613 尿病者，（χχ)Β型肝炎和C型肝炎陽性者；或(xxi)已知對單 株抗體治療過敏者；（xxii)嗜中性粒細胞濃度低於15〇〇/mm3 者，（XXU1)血小板濃度低於10〇〇〇〇/mm3者；（xxiv)血清肌酸 酐量大於1.5 X ULN(正常之上限）之男性；（χχν)血清肌酸酐 量大於1.4XULN(正常之上限)之女性；（xxvi)丙胺酸轉胺酶 (alt)量或天門冬酸轉胺酶(AST)量大於2 χ uln者；或 (xxvii)CPK 量大於 3 X ULN 者。 在第十五至第十八方面之較佳的實施例中，其中PCSK9 表現或，舌性造成影響之疾病或症狀係以PCSK9拮抗劑加以 改善、改良、抑制或防止。 在第十五至第十八方面之較佳的實施例中，其中PCSK9 =見或f性造成影響之疾病或症狀係由下列組成之群中選 a、升问的LDL-C量、高膽固醇血症、高脂血症、血脂異 、:動脈硬化和心血管疾病或如本發明第-或第二方面中所 述之任何其他m症狀。 ^ ^ ^ 五至第十八方面之較佳的實施例中，該抗體或其 I Ώ D δ片J又係用於投予適用於LDL·血漿析離術之對象、 具 PCSK9·、本L， 醇血症之.//化生突變之對象、具異型接合子家族性高膽固 性或^务象、具原發性高膽固醇血症，例如具原發性家族 之對象，性非家族性高膽固醇血症之對象、具高膽固醇血症 象、严’、例如原發性高膽固醇血症，其為他汀無法控制之對 對象处星^生高膽固醇血症風險之對象、具高膽固醇血症之 之對象Ϊ1脂血症之對象、具血脂異常之對象、具動脈硬化 3、血管疾病之對象或如本發明第一或第二方面 75 201242613 中所述之任何其他縣。最佳地，該縣為人類對象。 于本發明第十五至第十八方面之抗體及其抗 原釔a月奴係描述於「施疔本發矽之與佥犮邀」章節中。 在第十六至第权方面之較佳的實施例中，該抗體或其 抗原釔s片段係與劑量範圍從〇〇5 mg至i〇〇 mg之 HMG-CgA還原酶抑制劑組合給藥。在某些實施例中， HMG-CoA還原酶抑㈣係給藥每天三次、每天二次或每天 ，。在某—些實_中，HMG_c〇A還原酶抑制劑係每天、 每隔二天、每隔三天、每隔四天或每隔五天給藥。 在某=施例中’ HMg_CgA還原酶抑㈣係每周、每隔一 周母隔周或每隔二周給藥。在某些實施例中，抓犯心a =抑制劑係於早上、中午或晚上給藥。在較佳的實施例 G CoA還原酶抑制劑係每天給藥一次，較佳地以口 服，較佳地於晚上。較佳地，hmg_c〇a還原酶抑制劑為他 ^更佳地’他、;了係由下列組成之群中選出：西立伐他〉、丁、 阿伐他>、丁、辛伐他〉、了、匹伐他汀、瑞舒伐 ^伐他江及錢㈣。在第十六至第十以面之^較佳的 貫加例中’该抗體或其抗原結合片段係用於與他ί丁组合給 藥’其中該他汀為： 西立伐他〉丁，其係以介於0.05 mg至2 mg之每日劑量，較 佳地以〇.2 mg、〇.4 mg或0.8 mg之每曰劑量給藥； •阿伐他丁，其係以介於2 mg至100 mg，較佳地以1〇邮、 2〇mg ' 40 mg或8〇mg之每日劑量給藥； 76 201242613 -辛伐他汀，其係以介於2 mg至100 mg之每曰劑量，較佳 地以5 mg:、10 mg、20 mg、40 mg或80 mg之每日劑量給 藥； -匹伐他汀1其係以介於0.2 mg至100 mg之每日劑量，較佳 地以1 mg、2 mg、5 mg、10 mg或20 mg之每日劑量給藥； -瑞舒伐他汀，其係以介於2 mg至100 mg之每日劑量，較 佳地以5 mg、10 mg、20 mg或40 mg之每曰劑量給藥； -氟伐他丁，其係以介於2 mg至100 mg之每日劑量，較佳 地以20 mg、40 mg或80 mg之每曰劑量給藥； -洛伐他丁，其係以介於2 mg至100 mg之每日劑量，較佳 地以10 mg、20 mg、40 mg或80 mg之每曰劑量給藥；或 -普伐他汀，其係以介於2 mg至100 mg之每曰劑量，較佳 地以10 mg、20 mg、40 mg或80 mg之每曰劑量給藥。 本發明另一較佳的實施例係結合如文中所述之第十六 和第十七，或第十六和第十八，或第十七和第十八，或第十 六、第十七和第十八方面之特性。 在第十九方面本發明係關於包括本發明之抗體或其抗 原結合片段與醫藥上可接受賦形劑或載劑之醫藥組成物。 根據第十九方面之一較佳的實施例，抗體或其片段係如 第十五、第一或第二方面所述；抗體之另外適合的特性係描 Ά於▽施行本發明之較佳抗體A章贽今。 根據另外較佳的實施例，此醫藥組成物每一劑量係包括 約40至約500 mg的抗體或抗原結合片段。 根據另外較佳的實施例，此醫藥組成物係包括約50 mg 77 201242613 至約 500mg、約 50 mg 至約 300mg、約 50 mg、約 100 mg、 約 150 mg、約 200 mg、約 250 mg、約 300 mg、約 350mg、 約400 mg、約450 mg或約500 mg之抗體或其抗原結合片 段。 根據另外較佳的實施例，醫藥組成物係包括約150、200 或300 mg的抗體或其抗原結合片段。 根據另外較佳的實施例，醫藥組成物係包括一有效劑量 之專一性與hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶 /kexin 9型）結合之抗體或其抗原結合片段與醫藥上可接受賦 形劑或載劑，其中該劑量在投予後係足以在至少14、至少 15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少 21、至少22、至少23或至少28天的期間内持續降低低密度 脂蛋白（LDL-C)量。根據另外較佳的實施例，該劑量係足以 在至少14天、28天或1個月的期間内持續降低LDL-C量。 根據另外較佳的實施例，此醫藥組成物係包括一有效量 之HMG-CoA還原酶抑制劑。 根據另外較佳的實施例’此醫藥組成物係與一有效量之 HMG-CoA還原酶抑制劑放置一起。 根據另外較佳的實施例，該HMG-CoA抑制劑為他汀， 較佳地係選自包含下列之列表：西立伐他汀、阿伐他汀、辛 伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀及普 伐他汀。 根據另外較佳的實施例，此醫藥組成物係包括約0.05 mg 至約 100 mg、約 0.5 mg 至約 1〇〇 mg、約 5 mg 至約 90 mg、 201242613 約 10 mg、約 20 mg、約 4〇 mg 〇Γ 約 8〇 mg 之 hmg c〇a 抑 制劑及較佳地約10、約2〇、約4〇或約8〇mg。 根據另外較佳的實施例，此醫藥組成物係包括一有效劑 量之HMG..COA抑制劑供藉由每天投予一次降低肌①量。 用於本發明醫藥組成物之抗體或其抗原結合片段可為 如文中所述，例如「施疗本發劳之截佥抗禮」章節中或第十 五和其他方面中之任何抗體。 根據一較佳的實施例，該抗體或其抗原結合片段，當投 予一對象，例如人類或非人類哺乳動物，具有一或多項下列 特性： 、 a. 在投予一對象後，相對於給劑前的量，係以至少14天期間 的持續性降低，降低低密度脂蛋白（LDL-C)量至少約_25% 至約-40%，其中該持續性降低，相對於給劑前的量，較 佳地為至少-25%，及更佳地至少-30%，特別是若該抗體 或其抗原結合片段係以每二周一次的給藥療法（隔週， E2W)投予約40至約60 mg，約45至約55 mg或約5〇mg E2W之劑量給藥時； b. 在投予一對象後，相對於給劑前的量，係以至少14天期 間之持續性降低，降低低密度脂蛋白（LDL-C)量至少約 -50%至約-65%，其中該持續降低，相對於給劑前的量， 較佳地為至少_40% ’及更佳地至少-45%，特別是若以約 100 mg E2W之劑量投予時， c·在投予一對象後，相對於給劑前的量，係以至少天期間 之持續性降低，降低低密度脂蛋白（LDL-C)量至少約6〇% 79 201242613 至至少約-環例如至少約柳/〇,至少約_65%， 福或至少約-75%]，其中該持續降低， $ 量，較佳地為至少-55%，及更佳地至少⑽％， ^ 以約150 mg E2W之劑量投予時， &石 d.相對於給劑前的量，係以少28’天卿之制性降低， 降低低密度脂蛋白(ldl-c)量至少約4〇%至約75%，其中 該持續降低，相對於給劑前的量，較佳地為至少-35%， 及更佳地至J/ ·40 /〇 ’特別是當以約2〇〇吨E4w之劑量投 予時， e·在投予-對象後，相對於給劑前的量，係以至少28天期間 之持續性降低’ $低低密度脂蛋白（LDL-C)量至少約·50% 至約-75% ’其中該持續降低，相對於給劑前的量，較佳 地為至少-40%，及更佳地至少_45%，特別是當以約3〇〇呵 E4W之劑量投予時， f.在投予一對象後，相對於給劑前的量，增加血清HD]L膽固 醇量至少2%，至少2.5%，至少3%，至少35%，至少4%， 至少4·5%，至少5%或至少5.5% ,特別是當以約150 mg E2W之劑量投予時， g·在技予一對象後’對肌妈蛋白（troponin)量具極少或無可察 覺之效應， h.在投予一對象後，增加下列一或多項：總-膽固醇量、ΑροΒ 篁非 HDL-C 量、Αρο-Β/ΑροΑ-1 比例。 根據另外較佳的實施例，在投予一患有他汀阻抗性之高 膽固醇血症對象後，該抗體或其抗原結合片段能克服他汀阻 201242613 抗性。 根據另外較佳的實施例，該抗體或其抗原結合片段係包 括與如SEQ ID NOs : 90/92所示之HCVR/LCVR胺基酸序列 對具有至少98%或99%—致性之實質上相同的序列之輕鏈 和重鍵CDR。 根據另外較佳的實施例，該抗體或其抗原結合片段係包 括如SEQ ID NOs : 90/92中所示之HCVR/LCVR胺基酸序列 對或與其具有至少98%或99%—致性之實質上相同的序列 對。 根據另外較佳的實施例，該抗體或其抗原結合片段係與 包括如SEQ ID NOs : 90/92所示之HC VR/LC VR胺基酸序列 對之抗體或抗原結合片段競爭與hPCSK9結合。 根據另外較佳的實施例，該抗體或其抗原結合片段係與 包括hPCSK9(SEQ ID NO : 755)之238胺基酸殘基之表位結 合。 根據另外較佳的實施例，該抗體或其抗原結合片段係與 包括一或多個 hPCSK9(SEQIDNO:755)之 238、153、159 和 343位置的胺基酸殘基之表位結合。 根據另外較佳的實施例，該抗體或其抗原結合片段係與 不包括 hPCSK9(SEQ ID NO : 755)之 192、194、197 及/或 237位置的胺基酸殘基之表位結合。 醫藥組成物可根據本項技術中已知，及特別是如文中所 述之醫藥上適用的調配物來調配’例如溶解用之乾燥調配物 或液體調配物。適合的抗體調配物已為本項技術所知並包括 81 201242613 乾燥調配物(例如冷凍乾燥、喷霧乾燥或凍乾、無水濃縮物) 以及液體調配物（例如溶液）。適合的他汀調配物同樣已為本 項技術所知並包括乾燥調配物及液體調配物，例如懸浮液、 分散液和溶液（請參照，例如“Statins therapy : a review on conventional and novel formulation approaches” R. Tiwari and K‘ Pathak，Journal of Pharmacy and Pharmacology，2011，其全 文係以引用的方式併入本文中）。 根據一較佳的實施例，醫藥組成物係包括抗體或其抗原 結合片段之溶解用乾燥調配物，例如;東乾散劑、冷康乾燥或 喷霧乾燥散劑或無水濃縮物。 根據另外較佳的實施例，醫藥組成物係包括抗體或其抗 原結合片段之液體調配物，例如注射或輸注溶液。 根據另外較佳的實施例，醫藥組成物係包括HM(}_c〇a 抑制劑之口服或經口調配物，例如膠囊或錠劑，或液體調配 物，例如懸浮液、分散液或溶液，例如用於經口給藥、注射 或輸注。 根據另外較佳的實施例，此醫藥組成物係用於治療疾病 或病症，或崎治療其巾PCSK9表現或雜造成影響之疾 病或症狀，或用於降低升高的總膽固醇或升高的ldl_c量。' 抗體或其錢或HMG_C〇A抑制劑之另外較佳的用途、=量 療法、給藥療法，或以醫藥組成物治療的族群係描述於二申 請書中，例如本發明的其他方面，例如第一或第二方面。 在第二十方面，本發明係關於如文中所述之注射溶液， 其係包括本發明之抗體或其抗原結合片段，且較佳地每imi 82 201242613 體積包括約40 mg至約200 mg或約50至約200 mg，例如 約 40 mg、約 50 mg、約 75 mg、約 100 mg、約 150 mg 或約 200 mg之抗體或其抗原結合片段。 在第二十一方面，本發明係關於如文中所述之乾燥調配 物’其係包括本發明之抗體或其抗原結合片段，及較佳地每 一劑係包括約40 mg至約500 mg、50至約500 mg、約50 至約400、約50至約300，例如約40 mg、約50 mg、約75 mg、約 100 mg、約 15〇 mg、約 200 mg、約 250 mg、約 300 mg、約 350 mg、約 400 mg、約 450 mg 或約 500mg，及更 佳地 50 mg、約 1〇〇 mg、約 150 mg、約 200 mg、約 250 mg、 約300 mg ’及甚佳地約150 mg、約200 mg或約300 mg之 抗體或其抗原結合片段。 本發明調配物可包括另外的活性成份，例如，如文中所 述之HMG-CoA抑制劑。第20或第21方面之較佳的實施例 係描述於本申請書之其他章節，例如本發明的其他方面，例 如第十五、第十九或第二十方面。 一般適合的抗體調配物已為本項技術所知並包括乾燥 調配物(例如冷凍乾燥、喷霧乾燥或凍乾、無水濃縮物）以及 液體調配物(例如溶液）。適合的他汀調配物同樣已為本項技 術所知並包括乾燥調配物及液體調配物，例如懸浮液、分散 液和溶液（請參照，例如“Statins therapy : a review on conventional and novel formulation approaches” R. Tiwari and K. Pathak，Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2011，其全 文係以引用的方式併入本文中）。 83 201242613 根據第二十二方面，本發明係關於包括在第十九方面之 一醫藥組成物中之抗體或其抗原結合片段。 在第二十三方面，本發明係關於包括本發明之抗體、其 抗原結合片段或醫藥組成物之單位劑型。適合用於施行本發 明第一十二方面之適合的抗體、醫藥組成物或調配物之實施 例可得自本申請書之個別部分，例如第一、第二、第十九、 第一十、第二十一或第二十二方面或「苑疗名#矽之##犮 禮」章節。 根據一較佳的實施例，單位劑型係包括約 40 mg、約 50 mg、約 75 mg、約 1〇〇 mg、約 150 mg、約 200 mg、約 250 mg、 約 300 mg ' 約 350 mg、約 400 mg、約 450 mg 或約 500 mg 之抗體或其抗原結合片段。 根據另外較佳的實施例，單位劑型係包括抗體或其片段 之置於密封容器中的溶解用乾燥調配物，例如小瓶、安瓶或 小袋包。 根據另外較佳的實施例，單位劑型係包括抗體或其片段 之置於密封容器中的液體調配物，例如小瓶、小袋包、預充 填注射器或預充填自動注射器，或可重複使用之注射器或施 放器之補充匣。 根據另外較佳的實施例’活性成份的量係標示在密封的 容器上。 如本發明不同方面和實施例中所用，特別是第二十三方 面’術語「單位劑型」係指適合做為單一劑量用於人類及/ 或動物對象之物理上離散單位’各單位含有經計算產生所 84 201242613 欲治療效用之預定量的活性物質（例如，約4〇mg或約5〇至 約500mg的PCSK5抗體及/或例如0.05坊§至1〇〇 mg的 HMG-CoA抑制劑）與所需的醫藥稀釋劑、載劑或媒劑結 合。本發明之新穎單位劑型的規格係由及直接依照下列而 定：（a)活性物質之特性和所欲達到的特定治療效用，及⑻ 化合此活性物質供動物或人類治療用途之技術中固有限 制，如揭示於本說明書中，這些為本發明之特色。本發明 之適合的單位劑型之實例有小瓶、錠劑、膠囊、片劑、栓 劑、散劑包、圓片劑、袋劑、安瓶、任何前述之分開的複 合劑，及其他如文中所述或一般本項技術中已知的形式。 一或多種此抗體之單位劑型可包括在本發明之製品 中’視需要另包括一或多個HMG-CoA抑制劑之單位劑型 (例如包括HMG-CoA抑制劑作為活形成份之錠劑的泡罩 包）。 術語「活性物質」係指任何具治療活性之物質，例如一 或多種活性成份。用做治療劑之活性成份可應用本項技術 中可取得之醫藥物質容易地製備成此等單位劑型及可由已 建立的製程來製備。本發明之較佳的活性成份為抗體或其 片段或HMGr-CoA抑制劑例如他汀。 在一較佳的實施例，單位劑型係包括40-約500 mg的 本發明抗體或抗原結合片段。根據另外較佳的實施例，單位 劑型係包括約40 mg、約50 mg、約75 mg、於約1〇〇 mg、 約 150 mg、約 200 mg、約 250 mg、約 300 mg、約 350 mg、 約400 mg、約450 mg或約500 mg，及更佳地約150 mg、 85 201242613 約2〇2 mg或約300 mg之抗體或其抗原結合片段。另外較佳 的劑量和劑量療法係描述於本申請書之他處，例如本發明的 其他方面，例如第―、第二或第十五至第十九方面。 根據另外較佳的方面，單位劑型係包括抗體、其抗原結 合片，或醫藥組成物之溶解用乾燥調配物例如祕散劑、冷 柬乾燥散劑或無水濃縮物。根據另外較佳的實施例，乾燥調 配物係置於封的容器中，例如小瓶、安瓶或小袋包。 據另外較佳的實施例，單位劑型係包括抗體、其抗原 組成物之液體調配物，例如注射或輸注溶 液根據另外較佳的訾A ^ ΜΑ ^ 容器中，例如小瓶 周配物係包含於一密封的 射器，或可$複使袋包、預充填注射器或預充填自動注 若：it 之注射器或施放器之補充昆。 器上為更佳。彳如抗體）的量係標示在單位劑型的密封容 非其製Γ以:本發明單位劑型之說明性示例，而 之單位劑量可㈣數種劑型。例如备4 6 —ml、“l 穴、1:1、2"1、3—瓦 4〇 ；〇〇 ；； „ pCSKs 延些製備物可藉由於 抗體。若需要 的濃度。 力各小瓶中添加無菌稀釋劑調整^欲 在一實施例Φ，丄 合成單位劑型來供A己物之成份係分開或共同、、 配物。製備蛋白質生應物1 如溶㈣^ 貝生物分子例如抗體或其抗原結合片後= 86 201242613 刀子化&物例如他/χ之醫藥上可接受調配物，一般已為本項 技術所知。根據—較佳的實施例，本發明之活性成份、活性 物質或醫藥組㈣為供液體溶顧之乾燥娜物，例如床乾 散劑、冷;東乾㈣#j或無水魏物，較佳地純含於密封 谷裔中’例如小瓶、安瓶或小袋包，且較佳地係標出活性劑 含I。當組成物係以輸注投予時，其可以含醫藥等級的無 菌水或食鹽水的輪注瓶來分散。當組成物係以注射投予 時’可提供注㈣無n水或食鹽水之安瓶以便可在投予前 將成份混合。 本發明調配物包括可用於製造醫藥組成物(例如適合投 予對象或病患之組成物）之原料藥，其可以單位劑型之製備 物來使用。在-較佳的實施例中，本發明組成物為一醫藥 組成物。此組成物包括預防上或治療上有效量之一或多種預 防劑或治療劑（例如本發明之抗體或其他預防劑或治療劑）及 醫藥上可接受載劑。較佳地，醫藥組成物係調配成適合供 投予一對象之路徑。 在特定的實施例中，術語「醫藥上可接受」係指經美國 聯邦或州政府管理當局或EM A(歐洲藥品管理局）核准或列 於美國藥典（United States Pharmac〇peia 33/Nati〇nal
Formulary-28 Reissue，由馬里蘭州洛克威爾市之美國藥典 委員會出版，出版日期：2010年4月）或其他一般用於動 物，及更特言之，用於人類之已知的藥典。 術語「載劑」係指與治療劑一起投予之稀釋劑、佐劑{例 如佛氏佐劑(Freund's adjuvant)(完全和不完全)丨賦形劑或 87 201242613 媒劑。此等醫藥載劑可為無菌液體，例如水和油，包括該 等石躐、動物、植物或合成來源，例如花生油、大豆油、 礦物油、芝麻油及其類似物。當醫藥組成物係以靜脈給藥 時，水為較佳的載劑。食鹽水溶液和葡萄糖水溶液和二醇 溶液亦可用作液體載劑，特別是用於可注射溶液。適合的 醫藥賦形劑包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥 芽、米、麵粉、白堊土、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油 西旨、滑石、氯化納、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇 及其類似物。若需要，組成物亦可含有小量的的濕化劑或 乳化劑，或pH緩衝劑。這些組成物可為溶液、懸浮液、乳 液、錠劑、片劑、膠囊、散劑、持續釋放調配物及其類似 物之形式。口服調配物可包括標準的載劑，例如醫藥等級 的甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、 碳酸鎂等。適合的醫藥載劑之實例係描述於E.W. Martin之 ”Remington's Pharmaceutical Sciences"中。此等組合物可含 有預防上或治療上有效量之抗體，較佳地純化形式，與適 量的載劑一起，以便於提供適合投予病患之形式。組成物 可另外含有一或多種其他活性成份，例如HMG-CoA抑制 劑。調配物應適合給藥模式。 一般而言，本發明組成物之成份係分開或共同混合成 單位劑型來供應，例如溶解用之乾燥調配物，例如置於密 封容器中之凍乾散劑、冷凍乾燥散劑或無水濃縮物，例如 標出活性劑含量之安瓶或小袋包。本發明組成物之成份亦 可以置於密封容器中之混合的液體調配物（亦即注射或輸注 88 201242613 溶2)來提供，例如安瓶、小袋包、預充填注射器或自動注 ’或力重複使狀注射||或施放^(例如筆或自動注射 器）之補充匣。當組成物係以輸注投予時，其可以含醫藥等 t的無菌水或食鹽水的輸注瓶來分散。當組成物係以注射 才又予時，可&供注射用無菌水或食鹽水之安瓶以便可在投 予前將成份混合。組成物亦可含各自以不同或相同方式調 配之一或夕種活性成份，例如本發明抗體與本發明 HMG-CoA抑制劑之組合物。 本發明亦提供包裝在密封容器中之調配物，例如標出 抗體含量之安瓶或小袋包。在一實施例中，包括抗體之本 發明調配物係以置於密封容器中之乾燥無菌的凍乾散劑、 冷凍乾燥散劑、喷霧乾燥散劑或無水濃縮物來提供，並可 例如以水或食鹽水重建至適當濃度供投予一對象。在一實 施例中’包括抗體之本發明調配物係以置於密封容器中之 乾燥無菌的凍乾散劑，以至少4〇 mg、至少50 mg，更佳地 至少75 mg、至少1〇〇 mg、至少15〇 mg、至少200 mg、至 少250 mg、至少300 mg、至少350 mg、至少400 mg、至少 450 mg或至少500 mg的抗體或其抗原結合片段之單位劑量 來提供。包括抗體之本發明凍乾調配物應以其原來的容器 儲存在2至PC間，而抗體應在重建後12小時内給藥，較 佳地6小時内、5小時内、3小時内或1小時内。包括抗體 之本發明調配物可調配成中性或鹽形式。醫藥上可接受鹽 類包括與陰離子所形成的鹽類，例如該等衍生自鹽酸、石粦 酸、乙酸、草酸、酒石酸等之鹽類，及該等與陽離子所形 89 201242613 成的鹽類’例如該等衍生自鈉'鉀、銨、鈣、氫氧化鐵、 異丙胺、二乙胺、2-乙胺基乙醇、組胺酸、普魯卡因 (procaine)等之鹽類。 在第二十四方面，本發明係關於包括本發明醫藥組成 物、本發明液體調配物或本發明乾燥調配物、本發明之抗體 或其抗原結合片段或一或多種本發明單位劑型和一容器或 包裝之製品。 根據另外較佳的實施例，此製品係包括足夠供二周（14 天）、四周（28天）或一個月期間以E2W、E4W或每月一次給 藥療法之抗體的單位劑型。 此製品可包括一或多個含有抗體和HMG CoA-抑制劑 之單位劑型，例如包括注射用液體調配物之單位劑型或包括 一種活性成伤之輸注液。此製品亦可包括二或多個抗體（或 其抗原結合片段)和HMG-CoA抑制劑之個別的單位劑型。 根據一貫施例’此製品係包括一或多個本發明抗體（咬 其抗原結合片段)和HMG-CoA抑制劑之個別的單位劑型。 根據一較佳的實施例，HMG-CoA抑制劑之各單位劑型 係包括約0.05 mg至約100 mg的HMG-CoA抑制劑。 根據另外較佳的實施例，該HMG-CoA抑制劑為他汀， 較佳地係選自包含下列之列表：西立伐他汀、阿伐他汀、辛 伐他丁、匹伐他>’丁、瑞舒伐他、;丁、I伐他汀、洛伐他、、丁及並 伐他汀。 根據另外較佳的實施例，HMG-CoA抑制劑，例如他汀， 為用於每天給藥一次之有效劑量。 201242613 根據另外較佳的實施例，HMG-CoA抑制劑之單位劑型 係包括約0.5至約1〇〇 mg、約5至約90 mg，約1〇、2〇^ 4〇 或80 mg的HMG-CoA抑制劑。 根據另外較佳的實施例，此製品係包括足夠供每日給藥 療法之HMG-CoA抑制劑的單位劑变。 根據另外較佳的實施例，包含抗體之單位劑型為，特別 疋包括1 ml或2 ml注射溶液之小袋包、預充填注射器、預 充填自動注射器，或可重複使用之注射器或施放器之補充 匣。 根據另外的貫％例，此製品係包括一或多種下列組份： a. —或多個包括本發明抗體之單位劑型； b. —或多個包括本發明HMG-CoA抑制劑之單位劑型； c. 使用說明； d. 施用抗體之裝置，例如注射器。 根據另外較佳的實施例，此製品係包括足夠的抗體及較 佳地與HMG-CoA抑制劑之單位劑型， (a)供單次給藥之抗體及HMG-CoA抑制劑，例如包括含有 約 50mg、約 1〇〇呢、約 150mg、約 2〇〇mg、約 25〇叫、 約300 mg、約350 mg、約400 mg、約45〇邮或約獅叫 抗體及較佳地約150 mg抗體、約2〇〇 mg抗體或約3〇〇 mg 抗體之安瓶、小袋包、小瓶、補充g或預充填注射哭， 與例如包括HMG CoA-抑制劑，例如包括約、1〇邮°、°約 20 mg、約40 mg或約80 mg之HM(J c〇A_抑制劑例如阿 伐他汀之供口服或經口給藥的錠劑或膠囊， 201242613 (b)供二周（亦即14-天）治療之抗體和HMG-CoA抑制劑，例 如包括含有約50mg、約1〇〇 mg、約150 mg、約200 mg、 約 250 mg、約 300 mg、約 350 mg、約 400 mg、約 450 mg 或約500 mg抗體及較佳地約150 mg抗體、約200 mg 抗體或約300 mg抗體之安瓶、小袋包、小瓶、補充匣或 預充填注射器；與足夠供14-天治療之包括HMG-CoA抑 制劑的單位(例如供口服或經口給藥的錠劑或膠囊），例 如14個單位供每天一次給藥療法之HMG-CoA抑制劑或 28個單位供每天二次給藥療法等，其中hmG CoA-抑制 劑之母日單位較佳地係包括約1 〇mg、約20 mg、約40 mg 或約80 mg的HMG CoA-抑制劑例如阿伐他汀。就括 係以高於20〇mg之劑量給藥而言，共同包括此總^ = 抗體的二個單位劑量可能較佳（例如各於！ ml的液體調 配物中包括約150 mg抗體之二個預充填注射器，以二次 注射供約300 mg抗體之總給藥（例如皮下注射）可能較= (或二個各含約100 mg的單位供約2〇〇 mg抗體之蛐达 藥三二個各含約175 mg的單位供約35〇 mg抗體之^ =供四周（亦即28-天）治療之抗體和HMGC〇A抑制劑，例 1,供每二周約50至約200 mg抗體之抗體的卿 法：包括二個單位劑型（例如上述示例）以各約5〇吻、 約1〇〇mg、約15〇吨或約抗體或其抗原择^ 片段與28個單位劑型供每天一次給藥療法: 92 201242613 HMG-CoA抑制劑（例如上述示例），或與％個單位劑 型供母天一次給樂療法之HMG-CoA抑制劑，較佳地， 28個約10 mg、約20 mg、約40 mg或約80 mg阿伐他 汀之單位劑型（例如膠囊或錠劑） 2. 供每四周（28天）約200 mg之抗體或其片段的E4W給 藥療法：例如包括一個含約200 mg抗體之抗體單位劑 型（例如上述示例）與28個或56個，且較佳地28個 HMG-CoA抑制劑之單位劑型（例如上述示例） 3. 供每四周（28天)超過約200 mg之抗體的E4W給藥療 法.包括二個單位劑型，其共同包括抗體總劑量(例如 二支各於1 ml液體調配物中包括150 mg抗體之注射器） 或包括所欲投予的總抗體量（例如包括約300 mg溶解 用抗體之小瓶’或於液態調配物中包括約300 mg抗體 之小瓶、補充匣或預充填注射器（亦即約約2 ml的液體 調配物’其中1 ml的液體調配物包括約150 mg的抗 體）’與28個或56個，及較佳地28個HMG-CoA抑制 片ij之單.位劑型（例如上述示例） (d)供一個月治療之抗體和HMG_c〇A抑制劑：包括與(^示 例之供母月給藥一次或二次相同數目的抗體單位劑型， 例如供該月的第一天，或該月的第一個星期一進行一個 月一次的給藥，例如該月的1號和14號或15號進行一 個月二次之給藥療法；此外，該製品係包括31個 HMG-CoA抑制劑之單位劑型，較佳地錠劑或膠囊，其 93 201242613 係放置在含有當月曰期連續編號1-31的泡罩包裝内（其 中係將溢期之多餘的錠劑或膠囊丟棄）。 在第二十五方面本發明係關於一製品，其包括：（a)—包 裝材料；（b)—專一性與hPCSK9結合之抗體或其抗原結合片 段；及(c)一包含在包裝材料中之標籤或仿單，其係說明接受 該抗體或抗原結合片段治療之病患，可用於治療由下列組成 之群中選出之疾病或症狀：高膽固醇血症、高脂血症、血脂 異常、動脈硬化和心血管疾病，及進一步說明可用於治療屬 於第十三方面中所述之一或多種對象族群之對象。 在第二十六方面本發明係關於一製品，其包括：（a)—包 裝材料；（b)—專一性與hPCSK9結合之抗體或其抗原結合片 段；及(c)一包含在包裝材料中之標籤或仿單，其係說明接受 該抗體或抗原結合片段治療之病患，可用於治療由下列組成 之群中選出之疾病或症狀：高膽固醇血症、高脂血症、血脂 異常、動脈硬化和心血管疾病，及進一步說明以該抗體或抗 原結合片段治療病患係禁用於屬於第十四方面中所述之一 或多種對象族群之對象。 可用於施行本發明不同製品之抗體及其抗原結合片段 俗袪遂於▽施行本發明之較佳抗體Λ t笱今。 在本發明第二十四、第二十五或第二十六方面之較佳的 實施例中，此標籤或包裝說明係包含如文中所述的第一方面 之治療方法或第二方面之醫療用途及第一和第二方面之實 施例的參照。 第24、第25或第26方面中所述之製品可進一步包括一 94 201242613 二了：：二合在本發明第3、第4或第5方面中之特性或組 : 、然。本發明之另一較佳的實施例係結合一或多項 24^/25^2264 "〇f 25 25 26 及弟26方面之特性。 物或面’本發明係關於包括本發明之醫藥組成 一 / _ S…、抗原結合片段，例如根據本發明之第十九方 症m於治療其中PCSK9表現或活性造絲響之疾病或 =佳地係用於降低升高的LDL_C(低密度脂蛋白〇量。 中、^據幸ί佳的實施 <列，該疾病或症狀係由下列組成之群 (L^rΊ的總膽固醇量、升高的低密度脂蛋白膽固醇 姓垔、高膽固醇血症、高脂血症、血脂異常和動脈硬 、、丄特別是原發性高膽固醇血症、家族性高膽固醇血症或他 / 丁…、法控制之高膽固醇血症。 根據科較麵實_，肋錢、抗體或其抗原結合 係以每隔-周(E2W)、每隔三mE4W)或一月一次投予 一對象。 很媒另外較佳的實施例，HMG-CoA抑制劑，較佳地本 =明不同方面之-’例如第—或第二方面UMg_c〇a抑制 背係與g藥組成物、抗體或其抗原結合片段共投予。 根據另外較佳的實施例，該HMG_c〇A抑制劑係一 予一次，且較佳地每天。 又 在第二十八方面，本發明係關於製備本發 之方法，例如根據第十九方面，其包括將抗體或 片段和視需要HMG_C()A抑制劑與-或多種醫藥職形劑^ 201242613 劑混合。 方法在方面，本發明係關於製備本發明單位 方法，其包括剛量—定 ：月早位劑型之 要抗體或其抗原結合片段和視ί 整為適合單1旦二周配物或乾燥調配物，並將其調 藥。 里之物理上離散單位供人類及/或動物給 ·> 甘^7 JJL面本备明係關於製備或配製一本發明製品 將本發明之醫藥組成物、抗體、液體調配物、 二“二二或多種單位劑型’視需要與下列-或多項包 裝在一谷益内：標籤、使用說明、施用裝置。 在第一十方面，本發明係關於試驗專一性與pc：SK9 結合之抗體或其抗原結合片段供治療由下雜成之群中選 ，疾病3狀之功效之方法：升高的ldlC 4、高膽固 醇血症间月曰血症、血脂異常、動脈硬化和心血管疾病或第 一或第一方面中所述之任何其他疾病或症狀，該方法包括： 以該抗體或其抗原結合片段治療一選擇的病患族群，其中該 族群中的各病患係具有高於1〇〇mg/dL之LDL膽固醇 (LDL-C)量；及 藉由在投予該抗體或其抗原結合片段之前或之後，測量此病 患族群之LDL-C量來測定該抗體或其抗原結合片段之功 政，其中在至少75%的病患族群中，相對於給劑前的量， LDL-C量下降至少25%係顯示該抗體或其抗原結合片段於 5亥病患私:群中對遠疾病或症狀之治療為有效的， 96 201242613 或多種對象族 其中各病患係屬於如第十三方面中所述之一 群。 在弟二十-方©本發明係關於試驗專一性與 合之抗=尸原結合片段供治療由下列組 出。 之疾病或症狀之姐之方法：升高的ldl_c量、1出 血症、高脂血症、血脂異常、動脈硬化和心血管疾病 何其他第-或第二方面中所述之方法），财法包=(或任 错由在投予抓體或其抗原結合 患族群之L:DL_c量’-已職㈣㈣細 段治療一選擇的病患族群之抗體或其抗原結合片段的。功°片 效’其中該族群中的各病患係具有高於1〇〇mg/dL = 固醇(LDL-C)量，其中在至少75%的病患族群中 = 劑前的量’LDL-C量下降至少25%係顯示該抗體或 合片段於該病患族群中對該疾病或症狀之治療為有效的:、。 其中各病患係屬於如第十三方面中所述之—或多種對象族 在第31或第32方面之較佳的實施例中，該族群之各病 患在以該抗體或其抗原結合片段治療前，已接受HMgc〇a_ 抑制劑例如他汀給藥至少6星期之降血脂治療。 可用於k行本發明第三十一和第三十二方面之抗體及 其抗原結合片段係描述於「施斤名發努之教隹技邀」章節中 或描述本發明抗體之本申請書的其他章節中，例如第十五方 面。 在第31或第32方面之較佳的實施例中，所選擇的病患 97 201242613 ΪΓΐ:或已經以如文中所述之第一或第二方面的治療方 / 或第二方面的實施例加以治療。 t 或第32方面之另外較佳的實施例中，係測定該 抗原結合片段對該所選的病患族群之亞族群的 之八声:/亞族群係已藉由至少—由下列組成之群中選出 (heFI^、加以分層：患有異型接合子家族性高膽固醇血症 殡蛘；心肌梗塞(MI)前病史；中風之前病史；接受 二二，治療；及病患的地理區（例如，北美、西歐、東 歐及世界其他區域）。 I和其他的健類中他;了對清除血液之LDL並 特言之，在倉鼠和其他的庵齒财，單獨投予他 m對ldl受體(ldlr)之表現不具效用，很可能 =為内生WCSK9之活性。本中請書所包含的實驗(參見 研九4)顯示藉由投予抗_PCSK9抗體抑制pcsK9 "齒類 (例如νβ鼠)對他>T治療敏感。因此，本巾請書提供—新顆試 驗他汀或其他降膽固醇藥物之功欵的動物模型。 因此，在第二十二方面，本發明係關於試驗一化合物於 一對象中降低膽固醇量之功效之方法，其包括下列步驟： (a) 提供一嚙齒動物； (b) 將-專-性與PCSK9結合之抗體或其抗原結合片段投 予該嚅齒動物； (c) 將一試驗化合物投予該嗡齒動物； (d) 測定該试驗化合物於權齒動物中之功效，其中相較於對 照組動物的膽固醇量，嚅齒動物中膽固醇量下降係表示 98 201242613 該試驗化合物於1象中對降低膽固醇量為有效的，且 其中該對照組動物係與該舊齒類為相同物種，且其中該 對照組動物並未施予此試驗化合物。 在第三十三方面之較佳的實施例ng齒類係由下列 組成之群中選出：倉I小鼠、大鼠、天竺鼠和兔子。 可用於施行本發明第三十三方面之抗體及其抗原結合 片_段係描述於本申請書之其他章節，例如第十五方面，於「施 f名会W之紐章節巾。難地，該抗體或其抗原結 合片段係以Img/kg體重、3mg/kg體重或1〇mg/kg體重之 濃度投予嚅齒類。 曰在第33方面之較佳.的實施例中，膽固醇的下降量係以 /貝J里血π中的總膽固醇量來測定。在一更佳的實施例中，膽 固醇的下降量係以測量血清中LDL膽固醇(LDL_C)之量.來測 定。 在第33方面之較佳的實施例中，該對照組動物係與該 嚅齒類為相同品種。較佳地，係將相同的抗體或其抗原結合 片&投予該嚅齒類和對照組動物。較佳地，將相同濃度（以 mg/kg體重測量）之抗體或其抗原結合片段投予該傷嵩類和 對照組動物。 在第33方面之一實施例中，該對照組為不同的動物， 亦即不同的個體。亦可於一或多隻對照組動物中測定膽固醇 量’以計算此二或多隻對照組動物之膽固醇量的平均值。同 樣地’亦可於一或多隻嚅齒類施予抗體或其抗原結合片段， 以測定此等一或多隻嚅齒類之膽固醇量，並計算此二或多隻 99 201242613 嚅齒類之膽固醇量的平均值。 在第33方面之替代的實施例中，該對照組動物係與該 儒齒類為完全相同之動物’但是於不同的時間點試驗。更特 言之，可在相同的動物中將投予試驗化合物後該嚅齒類的膽 固醇量和給劑前的膽固醇量相比較。較佳地，該給劑前的膽 固醇量係於上述步驟(b)和（c)之間測定。 數個本發明之方面可相互組合。例如，第一方面之治療 疾病或症狀之方法和第十三方面之治療疾病或症狀之方法 、、且s 由於此組合之結果’本發明係關於治療疾病或症狀 之方法’其特性為以特定劑量療法治療特定病患族群。以類 似的方式’如第二方面用於治療疾病或症狀之抗體或抗原結 δ片#又可與如第十五方面用於治療疾病或症狀之抗體或抗 ，結合片段組合。由於此組合之結果，本發明係關於以特定 齊J療法用於治療疾病或症狀之抗體或抗原結合片段。 艮康另外的實例，如第一方面用於治療疾病或症狀之方 去和如第十四方面用於治療疾病或症狀之方法可組合。由於 ，且^之結果，本發明係關於治療疾病或症狀之方法，其係 $ 族群排除在以特定劑量療法治療之外。以類似的 严:盘如第二方面用於治療疾病或症狀之抗體或抗原結合片 面Λ心療疾病或症狀之抗體或^結 法用於治療疾^广^之結果，本發明係關於以特定劑療 — 席屎病或症狀之抗體或抗原結合片段，其 疋的=族群騎纽治紅外。 f'將特 ％技術者應了解產生本發明不同方面和實施例之適 100 201242613 合組合的其他較佳實施例。 廣發:之醫藥用途如文中所述亦關於特定抗體或其抗 ”、σ σ片奴、特定醫藥組成物等用於製造醫藥品，供治療一 或多種文中所述之疾病或病症之用途。 - 施行本發明之較佳抗體 1下列章節係描述可用施行所有本發明二十—個方面之 及其^原結合片段的功能和結構祕。因此，詞語例如 …在較佳的實施例中」、「在某些實施例中」、「在另外較佳的 二施例中」及類似詞語應了解係指本發㈣—方面、本發明 —方面、本發明第三方面、本發明第四方面 :面、本發明第六方面、本發明第七方面、本發明第八方第面、 本發明第九方面、本發明第十方面、本發明第十—方面 :1第曰t二方面、本發明第十三方面、本發明第十四方面、 本I明苐十五方面、本發明第十六方面、本發明第十七方 面、本發明第十八方面、本發明第十九方面、本發明第-十 方面、本發明第二十一方面之實施例。 月第-十 適合施行本發明之所有抗體或其抗原結合片段係專一 3=321在本發明任何方面之較佳的實施例中， f抗體或从躲W段為重_人紐體或其片段。在更 =定的實施射，該抗體或其抗原結合片 原結合片段。 处之王人類早株抗體或其抗 可用於本4明之mAb可為全長(例如IgG1或砂4抗體） 或可僅包括-抗原結合部分(例如a秘、_，)2或心片 ιοί 201242613 段），及經修飾影響功能性，例如消除殘餘的效應子功能 (Reddy # 人（2000) J. Immunol. 164 : 1925-1933)。 在較佳的實施例中，該抗體或其抗原結合片段其特徵為 下列一或多項： ⑴相對於給劑前的罝，能降低血清總膽固醇至少約25至 約35%並持續此降低量至少24天的期間，較佳地降低 血清總膽固醇至少約30-40% ; (π)相對於給劑前的量’能降低血清總膽固醇至少約 65-80°/。並持續此降低量至少24天的期間； (⑴）相對於給劑前的量，能降低血清三酸甘油酯至少約 25-40% ; (iv)相對於給劑前的量，在無降低血清hDl膽固醇或降低 血清HDL膽固醇不超過5%下，達成一或多項⑴-(iii); (1V)以當以ALT和AST測量來測定時，於對肝功能具極少 或無可察覺之效應下，達成一或多項（iHiii)。 在較佳的實施例中’該抗體或其抗原結合片段其特徵為 下列一或多項： ⑴相對於給劑前的量，能降低血清總膽固醇至少約 並持續此降低量至少60或90天的期間； (11)相對於給劑前的量，能降低血清三酸甘油酯至少約 25,0/〇 ; (11〇相對於給劑前的量’不會降低血清HDL膽固醇或降低 成清HDL膽固醇不超過5〇/0。 在—實施例中’該抗體或其抗原結合片段其特徵為與包 102 201242613 括hPCSK9(SEQ ID NO : 755)之238胺基酸殘基之表位結 合。在一更特定的實施例中，該抗體或其抗原結合片段係與 包括一或多個 hPCSK9(SEQ ID NO : 755)之 238、153、159 和343位置的胺基酸殘基之表位結合。在一更特定的實施例 中，該抗體或其片段其特徵為與不包括hPCSK9(SEQ ID NO : 755)之192、194、197及/或237位置的胺基酸殘基之 表位結合。 在一實施例中，該抗體或其抗原結合片段其特徵為與包 括hPCSK9(SEQ ID NO : 755)之366胺基酸殘基之表位結 合。在一更特定的實施例中，該抗體或抗原結合片段係與包 括一或多個 hPCSK9(SEQ ID NO : 755)之 147、366 和 380 位置的胺基酸殘基之表位結合。在一更特定的實施例中，該 抗體或抗原結合片段其特徵為與不包括SEQ ID NO : 755之 215或238位置的胺基酸殘基之表位結合。 在一實施例中，該抗體或其抗原結合片段係包括由下列 組成之群中選出之重鏈可變區，SEQ ID NO : 2、18、22、 26、42、46、50、66、70、74、90、94、98、114、118、122、 138、142、146、162、166、170、186、190、194、210、214、 218、234、238、242、258、262、266、282、286、290、306、 310、314、330、334、338、354、358、362、378、382、386、 402、406、410、426、430、434、450、454、458、474、478、 482、498、502、506、522、526、530、546、550、554、570、 574、578、594、598、602、618、622、626、642、646、650、 666、670、674、690、694、698、714、718、722、738 及 103 201242613 742，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序 列一致性之其實質上類似的序列。在一實施例中，HCVR係 包括由下列組成之群中選出之胺基酸序列：SEQ ID NO : 50、66、70、74、90、94、122、138、142、218、234、238、 242、258、262、314、330和334。在一更特定的實施例中， HCVR 係包括 SEQ ID NO : 90 或 218。 在一實施例中，該抗體或其抗原結合片段進一步係包括 由下列組成之群中選出輕鏈可變區（LCVR) : SEQ ID NO : 10、20、24、34、44、48、58、68、72、82、92、96、106、 116、120、130、140、144、154、164、168、178、188、192、 202、212、216、226、236、240、250、260、264、274、284、 288、298、308、312、322、332、336、346、356、360、370、 380、384、394、404、408、418、428、432、442、452、456、 466、476、480、490、500、504、514、524、528、538、548、 552、562、572、576、586、596、600、610、620、624、634、 644、648、658、668、672、682、692、696、706、716、720、 730、740和744，或具有至少90%、至少95%、至少98%或 至少99%序列一致性之其實質上類似的序列。在一實施例 中，LCVR係包括由下列組成之群中選出之胺基酸序列：SEQ ID NO : 58、68、72、82、92、96、130、140、144、226、 236、240、250、260、264、322、332 和 336。在一更特定 的實施例中，LCVR係包括SEQ ID NO : 92或226。 在一更特定的實施例中，該抗體或其抗原結合片段係包 括由下列組成之群中選出之HCVR和LCVR (HCVR/LCVR) 104 201242613 序列對：S:EQ ID NO : 2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、 46/48、50/58、66/68、70/72、 122/130、 170/178、 74/82、90/92、94/96、98/106、 114/116 、 118/120 162/164 > 166/168 210/212、214/216 258/260 ' 262/264 306/308 ' 310/312 354/356 > 358/360 402/404 > 406/408 450/452 ' 454/456 498/500 ' 502/504 546/548 ' 550/552 594/596 ' 598/600 642/644、646/648 690/692、694/696 138/140 186/188 218/226 ' 234/236 266/274、282/284 314/322 ' 330/332 362/370、378/380 410/418 ' 426/428 458/466 ' 474/476 506/514 ' 522/524 554/562、570/572 602/610、618/620 650/658、666/668 698/706、714/716 142/144 > 146/154 ' 190" 92、194/202、 238/240、242/250、 286/288、290/298、 334/336、338/346、 382/384、386/394、 430/432、434/442、 478/480、482/490、 526/528、530/538、 574/576、578/586、 622/624 > 626/634 ' 670/672、674/682、 718/720、722/730、
738/740和742/744。在一實施例中，HCVR和LCVR序列對 係包括 SEQ ID NO : 50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、 94/96、122/130、138/140、142/144、218/226、234/236、 238/240、242/250、258/260、262/264、314/322、330/332 和 334/336之一。在一較佳的實施例中，該抗體或其抗原結合 片段係包括如SEQ ID NO : 90所示之HCVR胺基酸序列及 如SEQ ID NO : 92所示之LCVR胺基酸序列。在另外較佳 的實施例中，該抗體或其抗原結合片段係包括如SEQ ID NO : 218所示之HCVR胺基酸序列及如SEQ ID NO : 226 105 201242613 所示之LCVR胺基酸序列。 在較佳的實施例中，該抗體或其抗原結合片段係包括由 下列組成之群中選出之重鏈CDR3 (HCDR3)區：SEQ ID NO : 8、32、56、80、104、128、152、176、200、224、248、 272、296、320、344'368、392、416、440、464、488、512、 536、560、584、608、632、656、680、704 和 728，或具有 至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之其 實質上類似的序列；及由下列組成之群中選出之輕鏈CDR3 (LCDR3)區：SEQ ID NO : 16、40、64、88、112、136、160、 184、208、232、256、280、304、328、352、376、400、424、 448、472、496、520、544、568、592、616、640、664、688、 712和736，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少 99%序列一致性之其實質上類似的序列。在一實施例中， HCDR3/LCDR3序列對係由下歹ij組成之群中選出：SEQ ID NO : 56/64、80/88、128/136、224/232、248/256 和 320/328。 在一更佳的實施例中，該抗體或其抗原結合片段係包括如 SEQ ID NO : 80 所示之 HCDR3 區，及如 SEQ ID NO : 88 所示之LCDR3區。在另外較佳的實施例，該抗體或其抗原 結合片段係包括如SEQ ID NO : 224所示之HCDR3區，及 如 SEQ ID NO : 232 所示之 LCDR3 區。 在一另外的實施例中，該抗體或其抗原結合片段係進 一步包括由下列組成之群中選出之重鏈CDR1 (HCDR1) 區：SEQ ID NO : 4、28、52、76、100、124、148、172、 196、220、244、268、292、316、340、364、388、412、 106 201242613 436、460、484、508、532、556、580、604、628、652 ' 676、700和724，或具有至少90%、至少95%、至少98% 或至少99%序列一致性之其實質上類似的序列；由下列組 成之群中選出之重鏈CDR2 (HCDR2)區：SEQ ID NO : 6、 30、54、78、102 ' 126、150、174、198 ' 222、246、270、 294、318、342、366、390、414、438、462、486、510、 534、558、582、606、630、654、678、702 和 726，或具 有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性 之其實質上類似的序列；由下列組成之群中選出之輕鏈 CDR1 (LCDR1)區：SEQ ID NO : 12、36、60、84、108、 132、156、180、204、228、252、276、300、324、348、 372、396 ' 420、444、468、492、516、540 ' 564、588 ' 612、636、660、684、708 和 732，或具有至少 90%、至少 95%、至少98%或至少99%序列一致性之其實質上類似的 序列；及由下列組成之群中選出之輕鏈CDR2(LCDR2)區： SEQ ID NO : 14、38、62、86、110、134、158、182、206、 230、254、278、302、326、350、374、398、422、446、 470 ' 494、518、542、566、590、614、638、662、686、 710和734，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少 99%序列一致性之其實質上類似的序列。在一實施例中，該 重鏈和輕鏈CDR序列係包括由下列組成之群中選出之序 列：SEQ ID NO : 52、54、56、60、62、64 ; 76、78、80、 84、86、88 ; 124、126、128、132、134、136 ; 220、222、 224 、 228 、 230 、 232 ; 244 、 246 、 248 、 252 、 254 、 256 ; 107 201242613 and 316、318、320、324、326、328。在更特定的實施例中， 該 CDR 序列係包括 SEQIDNO : 76、78、80、84、86、88 ; 或220、222、224、228、230、232。在較佳的實施例中， 該抗體或其抗原結合片段係包括如SEQ ID NOs : 76、78、 80、84、86和88所示之重鏈和輕鏈CDR胺基酸序列。在 另外較佳的實施例中，該抗體或其抗原結合片段係包括如 SEQ ID NOs : 220、222、224、228、230 和 232 所示之重 鏈和輕鏈CDR胺基酸序列。 在一相關的實施例中，該抗體或其抗原結合片段係包括 包含在由下列組成之群中選出之重鏈和輕鏈胺基酸序列對 中之重鏈和輕鏈 CDR 區：SEQIDNO: 2/10、18/20、22/24、 26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、 94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、 146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、 194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、 242/250、258/260、262/264、266/274、282/284、286/288、 290/298、306/308、310/312、314/322、330/332、334/336、 338/346、354/356、358/360、362/370、378/380、382/384、 386/394、402/404、406/408、410/418、426/428、430/432、 434/442、450/452、454/456、458/466、474/476、478/480、 482/490、498/500、502/504、506/514、522/524、526/528、 530/538、546/548、550/552、554/562、570/572、574/576、 578/586、594/596、598/600、602/610、618/620、622/624、 626/634、642/644、646/648、650/658、666/668、670/672、 108 201242613 674/682、690/692、694/696、698/706、714/716、718/720、 722/730、738/740 和 742/744。在一實施例中，CDR 序列係 包括在由下胺基酸序列對選出之HCVR和LCVR中：SEQ ID NO : 50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、122/130、 138/140、142/144、218/226、234/236、238/240、242/250、 258/260、262/264、314/322、330/332 和 334/336。在更特定 的實施例中，該CDR序列係包括在選自SEQ ID NO : 90/92 或218/226之HCVR/LCVR序列中。在較佳的實施例中，該 抗體或其抗原結合片段係包括如SEQ ID NOs: 90/92所示之 HCVR/LCVR胺基酸序列對的重鏈和輕鏈CDR〇在另外較佳 的實施例，該抗體或其抗原結合片段係包括如SEQ ID NOs : 218/226所示之HCVR/LCVR胺基酸序列對的重鏈和 輕鍵CDR。 在一實施例中，該抗體或其抗原結合片段係包括由下列 組成之群中選出之核酸序列所編碼的HCVR : SEQIDNO : 1、17、21、25、41、45、49、65、69、73、89、93、97、 113、117、121、137、14卜 145、16卜 165、169、185、189、 193、209、213、217、233、237、24卜 257、261、265、281、 285、289、305、309、313、329、333、337、353、357、361、 377、38卜 385、4(U、405、409、425、429、433、449、453、 457、473、477、48卜 497、5(U、505、521、525、529、545、 549、553、569、573、577、593、597、6(Π、617、62卜 625、 64卜 645、649、665、669、673、689、693、697、713、717、 72卜737和741，或具有至少90%、至少95%、至少98%或 109 201242613 至少99%其序列一致性之實質上相同的序列。在一實施例中 該HCVR係由下列組成之群中選出之核酸序列所編碼：SEQ ID NO : 49、65、69、73、89、93、12卜 137、14卜 217、 233、237、241、257、261、313、329 和 333。在更特定的 實施例中，該HCVR係由SEQ ID NO : 89和217組成之群 中選出之核酸序列所編碼。 在一實施例中，該抗體或其片段進一步係包括由下列組 成之群中選出之核酸序列所編碼的LCVR: SEQIDNO: 9、 19、23、33、43、47、57、67、7卜 8 卜 9卜 95、105、115、 119、129、139、143、153、163、167、177、187、19卜 201.、 21 卜 215、225、235、239、249、259、263、273、283、287、 297、307、3n、32卜 33卜 335、345、355、359、369、379、 383、393、403、407、417、427、43卜 44卜 451、455、465、 475、479、489、499、503、513、523、527、537、547、551、 561、571、575、585、595、599、609、619、623、633、643、 647、657、667、671、681、691、695、705、715、719、729、 739和743 ’或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少 99%其序列一致性之實質上相同的序列。在一實施例中，該 LCVR係由下列組成之群中選出之核酸序列所編碼：seQ ID NO : 57、67、71、81、91、95、129、139、143、225、235、 239、249、259、263、321、331和335。在更特定的實施例 中，該LCVR係由SEq ID no : 91和225組成之群中選出 之核酸序列所編碼。 在一實施例中，該抗體或其抗原結合片段係包括由下列 110 201242613 組成之群中選出之核苷酸序列所編碼的HCDR3區：SEQID NO : 7、3卜 55、79、103、127、15卜 175、199、223、247、 271、295、319、343、367、39卜 415、439、463、487、511、 535、559、583、607、63卜 655、679、703 和 727，或具有 至少90%、至少95%、至少98%或至少99%其序列一致性之 實質上相同的序列；及由下列組成之群中選出之核苷酸序列 所編碼的 LCDR3 區：SEQIDNO : 15、39、63、87、111、 135、159、183 ' 207、23卜 255、279、303、327、35卜 375、 399、423、447、47卜 495、519、543、567、59卜 615、639、 663、687、711和735，或具有至少90%、至少95%、至少 98%或至少99%其序列一致性之實質上相同的序列。在一實 施例中，HCDR3和LCDR3係包括分別由SEQ ID NO : 55/63、79/87、127/135、223/23：!、247/255 和 319/327 之核 酸序列所編碼的序列對。在更特定的實施例中，該HCDR3 和LCDR3係包括由SEQ ID NO : 79/87和223/231之核酸序 列所編碼的序列對。 在一另外的實施例中，該抗體或其抗原結合片段進一步 係包括：由下列組成之群中選出之核苷酸序列所編碼的 HCDR1 區：SEQ ID NO : 3、27、51、75、99、123、147、 171、195、219、243、267、29卜 315、339、363、387、411、 435、459、483、507、53卜 555、579、603、627、65卜 675、 699和723，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少 99%其序列一致性之實質上相同的序列；由下列組成之群中 選出之核苷酸序列所編碼的HCDR2區：SEQ ID NO : 5、29、 111 201242613 53、77、1(H、125、149、173、197、22卜 245、269、293、 317、34卜 365、389、413、437、46卜 485、509、533、557、 58卜 605、629、653、677、701 和 725，或具有至少 90%、 至少95%、至少98%或至少99%其序列一致性之實質上相同 的序列；由下列組成之群中選出之核苷酸序列所編碼的 LCDR1 區：SEQIDNO : 11、35、59、83、107、131、155、 179、203、227、25卜 275、299、323、347、37；1、395、419、 443、467、49卜 515、539、563、587、611、635、659、683、 707和73卜或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少 99%其序列一致性之實質上相同的序列；及由下列組成之群 中選出之核苷酸序列所編碼的LCDR2區：SEQIDNO: 13、 37、61、85、109、133、157、181、205、229、253、277、 301、325、349、373 ' 397、421、445、469、493、517、541、 565、589、613、637、661、685、709 和 733，或具有至少 90%、至少95%、至少98%或至少99%其序列一致性之實質 上相同的序列。在一實施例中，該重鏈和輕鏈CDR序列係 由下列核酸序列所編碼：SEQ ID NO : 51、53、55、59、61、 63 ; 75、77、79、83、85、87 ; 123、125、127、131、133、 135 ; 219、22卜 223、227、229、231 ; 243、245、247、251、 253、255 ; and 315、317、319、323、325、327。在更特定 的實施例中’該重鏈和輕鏈CDR序列係由下列核酸序列所 編碼：SEQ ID NO : 75、77、79、83、85、87 ;及 219、221、 223、227、229、231。 在一另外的實施例中，該抗體或其抗原結合片段係包括 112 201242613 一 HCDR3和一 LCDR，其中 HCDR3係包括式 7-X18-X19-X20(SEQIDNO : 747)之胺基酸序列，其中 X1 為 Ala，X2 為 Arg 或 Lys，X3 為 Asp，X4 為 Ser 或 lie，X5 為 Asn 或 Va卜 X6 為 Leu 或 Trp，X7 為 Gly 或 Met，X8 為 Asn 或 Va卜 X9 為 Phe 或 Tyr，X1G 為 Asp，X11 為 Leu 或 Met， X12為Asp或不存在，X13為Tyr或不存在，X14為Tyr或不 存在，X15為Tyr或不存在，X16為Tyr或不存在，X17為Gly 或不存在，X18為Met或不存在，X19為Asp或不存在及X20 汉 為 Val 或不存在； 一 ID N〇 : 75〇)之胺基酸序 列，其中 X1 為 Gin 或 Met、X2 為 Gin、X3 為 Tyr 或 Thr、 X4 為 Tyr 或 Leu、X5 為 Thr 或 Gln、χ6 為 Thr、χ7 為 pr〇、 X8 為 Tyr 或 Leu 及 X9 為 Thr。 在一另外實施例中，該抗體或其抗原結合片段係包括一 式 X -X -X -X -X ·χ6_χ7 X8(SEQ ID N〇 : 745)之 HCDR1 序 列，其中 X 為 Gly，χ2 為 Phe，X3 為 Thr，X4 為 Phe，X5 為Ser或Asn、X6為Ser或Asn，χ7為或ms及χ8為
Ala 或 ΤΓΡ ;式 X1_X2_X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO : 746) 之HCDR^序列’其中χ1為ne，χ2為％或Asn，χ3為吻 ^ Ghl ’ X 為 ASP 或 Ser，X5 為 Gly，X6 為 Ser 或 Gly，X7 為Thr或Glu，及χ8為 一 ^ !D NO ： 4 列其中x1為Gln，x2為Ser，x3為Val或Leu， 113 201242613 X4 為 Leu，χ5 為 His 或 Tyr，X6 為 Arg 或 Ser，X7 為 Ser 或 Asn，X8 為 Asn 或 Gly，X9 為 Asn，χΐ〇 為 Arg 或 Asn、X11 為 Asn 或 Tyr 及 χ12 為 Phe 或不存在；一式 Xi-X2-X3(SEQ ID NO : 749)之 LCDR2 序列，其中 X1 為 Trp 或 Leu，X2 為 Ala 或Gly及X3為Ser。 在一另外的實施例中，該抗體或其抗原結合片段為人類 抗-PCSK9抗體或其抗原結合片段，其係包括一衍生自VH、 DH和JH胚原序列之核苷酸序列片段所編碼的重鏈可變區 (HCVR)，及一衍生自γκ和jK胚原序列之核苷酸序歹ij片段 所編碼的輕鏈可變區(LCVR)，其中該胚原序列為(a)VH基因 片段3-23、DH基因片段7-27、JH基因片段2、VK基因片段 4-1及JK基因片段2 ;或(b)VH基因片段3-7、DH基因片段 2-8、JH基因片段6、VK基因片段2-28及JK基因片段4。 在較佳的實施例中，該抗體或其抗原結合片段係與包括 如 SEQ ID NOs : 76、78、80、84、86 和 88 所示或如 SEQ ID NOs : 220、222、224、228、230 和 232 所示之 CDR 胺基酸 序列之抗體相同之hPCSK9上的表位結合。 在較佳的實施例中，該抗體或其抗原結合片段係與包括 如 SEQ ID NOs : 76、78、80、84、86 和 88 所示或如 SEQ ID NOs : 220、222、224、228、230 和 232 所示之 CDR 胺基酸 序列之抗體競爭與hPCSK9之結合。 本發明係涵蓋具有修飾糖基化模式之抗-PCSK9抗體。 在某些應用中，移除不欲的糖基化位置之修飾’或例如移除 岩藻糖基團，可用於增加抗體依賴的細胞毒殺作用（ADCC) 114 201242613 功能（參見Shield等人(2002) JBC 277 : 26733)。在其他的應 用中，可進行半乳糖基化之修飾以修飾補體依賴型細胞毒殺 作用（CDC) 〇 製備人類抗體 於轉殖的小鼠中產生人類抗體之方法已為所知（參見例 如’仍 6,596,541, Regeneron Pharmaceuticals, VELOCIMMUNE™)。VELOCIMMUNE™技術包括：產生基 因轉殖小鼠’該小鼠具有包含操作上連接内升性小鼠恆定區 基因座之人類重鏈和輕鏈可變區的基因體，使小鼠在回應抗 原性刺激時得以產生一包括人類可變區和小鼠恒定區之抗 體。將編碼抗體重鏈和輕鏈之可變區的DNA分離並以操作 上連接編碼人類重鏈和輕鏈恆定區之DNA。然後將DNA表 現在能表現全人類抗體之細胞中。在特定的實施例中，該細 胞為CHO細胞。 抗體可在治療上用於阻斷配體-受體相互作用或抑制受 體組份相互作用，而非藉由殺手細胞經由固定補體及參與補 體依賴細胞毒殺作用（CDC)，或殺手細胞經由抗體依賴細胞 媒介的細胞毒殺作用（ADCC)。因此抗體的恆定區在抗體固 定補體和媒介細胞依賴的細胞毒殺作用之能力很重要。因 此，以抗體對媒介細胞毒殺作用是否為所欲的作為基準，可 選擇抗體的同型物。 人類抗體可以二種與絞鏈異質性相關之形式存在。第一 型’抗體分子係包括一大約15〇-16〇 kDa之安定的四鏈結 構，其中二聚體係以重鏈鏈内的雙硫鍵連接一起。第二型， 115 201242613 一 t體不經由鏈間雙硫鍵相連，且係形成約7^80 kDa之分 子，其係由共價偶合輕鏈和重鏈(半-抗體)所組成。這些形式 極難分離，即使在親和性純化後。 第二型在各種完整的IgG同型物中出現的頻率係由於 (但不限於)與抗體之絞鏈區同型物相關之結構差異所致。在 人類IgG4絞鏈之絞鏈區中單一胺基酸取代可顯著地降低第 二型出現(Angal 等人（1993) Molecular Immunology 30 : 1〇5) 至典型使用人類IgGl絞鏈所觀察到的程度。本發明係涵蓋 在絞鍵、CH2或CH3區具有一或多個突變之抗體，該突變 例如在生產上可能為所欲的’用以增進所欲的抗體形式之產 率。 一般而言，係將VELOCIMMUNEtm小鼠以相關抗原挑 戰，並從小鼠中回收表現抗體之淋巴細胞(例如B-細胞）。淋 巴細胞可與骨髓瘤細胞株融合，製備無限增殖化的雜交瘤細 胞株，並篩選及選擇此雜交瘤細胞株，鑑別出產生對相關抗 原專一性之抗體的雜交瘤細胞株。可將編碼重鏈和輕鏈可變 區之DNA分離出，並與所欲的重鏈和輕鏈之同型恆定區相 連接。此抗體蛋白可在細胞中產生，例如CHO細胞。另外， 編碼抗原-專一性嵌合抗體或重鏈和輕鏈之可變區的D N A可 直接從抗原專一性的淋巴細胞分離出。 起初，將具有人類可變區和小鼠恆定區之高親和性嵌合 抗體分離出。如下述，測定抗體特性及就所欲的特性選擇， 包括親和性、選擇性、表位等。將小鼠的恆定區以所欲的人 類恆定區取代’產生本發明之全人類抗體，例如野生型或修 116 201242613 飾型 IgGl 或 IgG4 (例如 SEQ ID NO : 751、52、753)。當所 選的恆定區可根據特定用途而變時，高親和性抗原-結合及 目標專一性特性仍保留在可變區中。 表位定位及相關技術 進行例行的交叉阻斷分析，例如Antibodies, Harlow和
Lane(Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harb·, NY)中所 述，篩選與特定表位結合之抗體(例如該等阻斷IgE與其高 親和性受體結合者）。其他方法包括丙胺酸掃描式突變、胜 肽墨點（Reineke (2004) Methods Mol Biol 248 : 443-63)(其全 文係以引用的方式特定併入本文中）或胜肽裂解分析。此 外，可使用例如表位切除、表位萃取和抗體之化學修飾等方 法(Tomer (2000) Protein Science 9 : 487-496)(其全文係以引 用的方式特定併入本文中）。 術s吾「表位」係指B及/或T細胞回應抗原之位置。b 細胞表位可從相連的胺基酸或藉由蛋白質的三級摺疊並列 之非相連的胺基酸二者所形成。由連續胺基酸所形成的表位 典型的暴路於憂性’谷劑後，仍保持原狀，而以三級指疊所形 成的表位以變性溶劑處理後，典型地流失。一表位在一獨特 的空間構形中典型地係包括至少3個胺基酸，及更通常至少 5個或8-10個。 修飾輔助特性分析(M A P)亦稱為以抗原結構為基準之 抗體特性分析(ASAP)’為一種根據各抗體對化學性或酵素性 修飾抗原表面之結合性質的相似性，分類大量抗相同抗原之 單株抗體(mAb)的方法(us 2004/0101920,其全文係以引用 117 201242613 的方式特定併入本文中）。各種類可反映與另一種類所代表 的表位明顯不同或部分重疊之獨特的表位。此技術能快速過 濾基因相同的mAbs，而得以將特性鑑別集中在基因上截然 不同的mAb。當用於雜種瘤篩選時，MAP可幫助鑑定產生 具有所欲特性之mAb的稀有雜種瘤選殖株。MAP可用於將 本發明之抗-PCSK9 mAb分類成與不同表位結合之mAb群。 在各種實施例中’抗-hPCSK9抗體或抗體之抗原結合片 段係與SEQ ID NO : 755中約153至425之催化區内的表位 結合·’更特言之’從約153至約250或從約250至約425之 表位；更特言之，本發明之抗體或抗體片段係與從約153至 約208 ’從約200至約260，從約250至約300，從約275 至約325，從約300至約360，從約350至約400，及/或從 約375至約425之片段内的表位結合。 在各種實施例中，抗-hPCSK9抗體或抗體之抗原結合片 段係與前肽區内的表位結合(SEq ID N〇 : 755之31至152 殘基），更特言之，從約31殘基至約90殘基或從約90殘基 至約152殘基之表位；更特言之，本發明之抗體或抗體片段 係與從31殘基至約60殘基，從約6〇殘基至約9〇殘基，從 約85殘基至約11〇殘基，從約1〇〇殘基至約[13〇殘基從 約125殘基至約15〇殘基，從約135殘基至約152殘基及 /或從約140殘基至約152殘基之片段内的表位結合。 &在某些實施例中，抗_hPCSK9抗體或抗體之抗原結合片 段係與c-末端區内的表位結合(SEQ ID N〇 : 755之426至 692殘基），更特言之，從約似殘基至約谓殘基或從約 118 201242613 570殘基至約692殘基之表位；更特言之，本發明之抗體或 抗體片段係與從約450殘基至約500殘基，從約500殘基至 約550殘基，從約55〇殘基至約6〇〇殘基，及/或從約6〇〇 殘基至約692殘基之片段内的表位結合。 在某些實施例中，抗體或抗體片段係與包括一個以上列 舉在催化區、前肽區或C-末端區内的表位，及/或二或三個 不同區内（例如，催化區和C-末端區内，或前肽區和催化區 内，或前肽區、催化區和C-末端區内的表位）的表位結合。 在某些實施例中，抗體或抗原結合片段係與包括 hPCSK9(SEQ ID NO : 755)238 殘基之 hPCSK9 上的表位結 合。實驗結果(參見US 2010/0166768)顯示，當D238突變， mAb 316P之KD出現>400-倍之親和力降低(〜1 χ10-9 μ至 〜410χ10_9Μ)& τ1/2下降>30-倍(從〜37至〜1 min)。在特定的 貫施例中’突變為D238R。在特定的實施例中，本發明之抗 體或抗原結合片段係與包括一或多個153、159、238和343 位置之胺基酸殘基之hPCSK9表位結合。 如之前所示（參見US 2010/0166768)，在153、159或343 胺基酸殘基之突變造成親合力約5-至10-倍降低或類似的 I'm縮短。在特定的實施例中，突變為S153R、e159r及/ 或 D343R。 在某些實施例中，抗體或抗原結合片段係與包括 hPCSK9(SEQ ID NO : 755)366 殘基之 hPCSK9 上的表位結 合。實驗結果（參見US 2010/0166768)顯示，當E366突變， mAb 300N之親和力出現約500-倍的降低(〜〇.7 ΧΙΟ·9 Μ至〜36 119 201242613 Μ)及類似的T!/2縮短(從〜120至〜2 min)。在特定的實施 例中’突變為E366K。 本發明包括與任何文中所述的特定示例性抗體相同的 表位結合之抗-PCSK9抗體。同樣地，本發明亦包括和任何 文中所述的特定示例性抗體競爭與抗pcSK9或pcsK9片段 結合之抗-PCSK9抗體。 藉由使用本項技術中習用的方法，可容易地測定抗體是 入一 4…、的抗-PCSK9抗體相同的表位結合或是與其競爭結 °例如，測定試驗抗體是否與參照抗-PCSK9抗體相同之 表^結合係在飽和的條件讓參照抗體與PCSK9蛋白或胜 ，結合。接著，評估試驗抗體與PCSK9分子結合之能力。 驗=體在與參照抗-PCSK9抗體飽和結合後，能與 f #K9 了合’則其可能結論出，試驗抗體係與參照抗_PCSK9 的表位結合。另一方面，若試驗抗體在與參照抗 抗<抗體飽和結合後，不能與PCSK9分子結合，則試驗 ^主可能與和本發明之參照抗-PCSK9抗體結合的表位相同 <表位結合。 抗取向進行上賴合方法’測定—抗體是否與參照 條^爭結合：Ρ㈣：讓參照綠在飽和的 子之妗入 9分子結合，接著評估試驗抗體與pcSK9分 分子妹八第一取向：讓試驗抗體在飽和的條件下與PCSK9 二個接著評估參照抗體與PCSK9分子之結合。若在 結論出二m僅有第—(飽和)抗體能與PCSK9分子結合，則 出或驗抗私參照抗體鮮與PCSK9結合。本項技術 120 201242613 之了般技術麵了解，與參照抗體齡結合之抗體可能不一 疋係與參心體相同之表位結合，但可能藉由與重疊或相鄰 的表位結合，在立體上阻斷參照抗體之結合。 若各自競爭性地抑制（阻斷)另-抗體與抗原之結合，則 二抗體係與相同或重疊的表位結合。亦即，如於競爭性結合 分析中所測，一1-、5-、10-另一抗體之結合至少50%， 、20-或1〇〇_倍過量的抗體抑制 但車父佳地75%、90%或甚至 99%(參見’例如 junghans 等人，Cancer Res. 199〇 5〇 : 1495-15〇2)。另外’若基本上降低或消除—抗體結合之抗原 中所有的胺基酸突變降低或消除另一種抗體之結合，則二種 抗體具有相同的表位。若降低或消除一抗體結合之某些胺基 酸突變降低或消除另一種抗體之結合，則二種抗體具有重疊 的表位。 然後可進行另外例行的實驗（例如胜肽突變和結合分 析）’以確定所觀察到無試驗抗體結合事實上是否係由於與 和參照抗體相同的表位結合所致’或是否是立體阻斷（或另 外的現象）造成無觀察到結合。此類實驗可使用ELISA、 RIA、表面電漿子共振、流式細胞儀或本項技術可取得的另 外其他量性或質性抗體-結合分析來進行。 在一特定的實施例中，本發明係包括與SEQ ID NO: 755 之PCSK9蛋白結合的抗-PCSK9抗體或抗體之抗原結合片 段，其中抗體或其片段與PCSK9和變體PCSK9蛋白間之結 合係低於50%之此抗體或斷片與SEQ IDNO: 755之PCSK9 蛋白間的結合。在一特定的實施例中，變體蛋白係包括至少 121 201242613 一個由153、159、238和343組成之群中選出的殘基位置之 突變。在一更特定的實施例中，該至少一個突變為S153R、 E159R、D238R及/或D343R。在另外特定的實施例中，變體 PCSK9蛋白係包括至少一個由366組成之群中選出的殘基 位置之突變。在一特定的實施例中’變體PCSK9蛋白係包 括至少一個由147、366和380組成之群中選出的殘基位置 之突變。在一更特定的實施例中，該突變為S147F、E366K 和 V380M。 免疫接合物 本發明亦涵蓋與一治療成份（「免疫接合物」），例如細 胞毒素、化療藥物、免疫抑制劑或放射性同位素接合之人類 抗-PCSK9單株抗體。細胞毒素劑包括任何對細胞有害的試 劑。適合用於形成免疫接合物之細胞毒素劑和化療劑已為本 項技術所知，參見，例如WO 05/103081。 雙專一性 本發明之抗體可為單專一性、雙專一性或多專一性。多 專一性mAb可對一目標多肽的不同的表位具專一性或可含 有對一個以上的多肽之抗原結合區具專一性。參見，例如
Tutt 等人（1991) J. Immunol. 147 : 60-69。人類抗_pcSK9 mAb 可與另外的功能性分子，例如另外的胜肽或蛋白相連結或共 表現。例如’抗體或其片段可功能性連接(例如以化學偶合、 基因融合、非共價連結或其他）至一或多個其他分子實體， 例如另外的抗體或抗體片段，產生具第二結合專一性之雙專 一性或多專一性抗體。 122 201242613 可用於本發明内文中之示例的雙專一性抗體模式包括 使用第一免疫球蛋白（Ig) CH3區及第二ig CH3區，其中第 一和第二Ig CH3區彼此之差異為至少一個胺基酸，且相較 於無胺基酸差異之雙專一性抗體，其中該至少一個胺基酸的 差異降低了雙專一性抗體與蛋白A之結合。在一實施例中， 第一 Ig CH3區與蛋白A結合，及第二Ig CH3區含有一突 變’降低或消除蛋白A結合例如H95R修飾（以IMGT外顯 子編號；H435R以EU編號）。第二CH3可進一步包括Y96F 修飾（以IMGT ;以EU為Y436F)。可在第二CH3中發現的 修飾作用包括：就IgGl抗體而言為D16E、L18M、N44S、 K52N、V57M 和 V82I (以 IMGT ;以 EU 為 D356E、L358M、 N384S、K392N、V397M 和 V422I);就 IgG2 抗體而言為 N44S、K52N 及 V82I (IMGT ;以 EU 為 N384S、K392N 和 V422I);及就 IgG4 抗體而言為 Q15R、N44S、K52N、V57M、 R69K、E79Q 和 V82I(以 IMGT ;以 EU 為 Q355R、N384S、 K392N、V397M、R409K、E419Q 和 V422I)。上述雙專一性 抗體之變異係涵蓋在本發明之範圍中。 生物等效性 本發明之抗-PCSK9抗體及抗體片段涵蓋具有與所述 mAb不同但保留與人類PCSK9結合能力的胺基酸序列之蛋 白。當與母序列相比較時，此變異的mAb和抗體片段包括 一或多個胺基酸之添加、刪除或取代’但具有基本上與所述 mAb同等之生物活性。同樣地，當與所揭示的序列比較時， 本發明之抗-PCSK9抗體-編碼DNA序列涵蓋包括一或多個 123 201242613 核苦酸添加、刪除或取代之序列，但此編碼抗_pcSK9抗體 或抗體片段’基本上與本發明之抗_pcSK9抗體或抗體片段 為生物等效的。此變異的胺基酸和dna序列之實例係論述 如上。 若’例如二種抗原結合蛋白或抗體為醫藥等效物或醫藥 替代物，當以相同的莫耳劑量於類似的實驗條件下以單一劑 里或多劑1給藥時’其吸收速率和程度並未顯示顯著的差 異，則其係視為生物等效的。某些抗體若其吸收程度相等但 吸收速率不同，將視為等效物或醫藥替代物，或可視為生物 等效的，因為此吸收速率的差異為有意的及反映在標示，並 非得到有效身體藥物濃度所必須，例如慢性用途，且就特定 藥物產品研究被認為醫藥上不顯著的。在一實施例中，若二 種抗原結合蛋白在其安全性、純度和效力並無臨床上有意義 的差異’則其為生物等效的。 在一貫施例中，若二種抗原結合蛋白中一蛋白可在參照 產品和生物產品間交換-或多次’當相較於無此交換時之持 續治療’而無增加預期的不利作用之風險，包括免疫力之臨 床上顯著變化或減小效用，則其為生物等效的。 在-實施射，若二種抗原結合蛋白對所用的症狀係以 共通的個機制個，就此機制為已知的機制而言，則其為 生物等效的。 生物等效性可以活體内或活體外方法來驗證。生物等效 性測量包括，例如：⑻人類或其他動物之活體内試驗，其中 係於血液、血践其他生物體液中測量_間變化之抗體或 124 201242613 濃度，(b)與人類活體内生物可利用性數據相關或 體外試驗⑻人類或其他哺乳動物之活體外 =’巾侧量隨㈣錢狀抗料當的急㈣理效應，· ()^从體之安全性、效力或生物可彻㈣等效性之控 制良好的臨床試驗。 刹、j發明之抗-PCSK9抗體的生物等效變料藉由，例如 =種殘基或序列之取代，或刪除生物活性不需要的端點 間的殘基或序列來建構。例如，可刪除不為生物活性所 需之半胱㈣殘基或以其他的胺基酸取代，以防止因變性而 形成不必要或不正確的分子間雙硫橋。 治療族群 本發明係提供用於治療需要本發明組成物之人類病患 的治療方法。當改變生活方式和習用的藥物治療通常可成功 的降低膽固醇量時，並非所有的病患能以此等方法達到建議 的目標膽固醇量。各種症狀，例如家族性高膽固醇血症 (FH) ’儘管積極的使用習用的治療，但似乎對降低lDL_c 篁具抗性。同型接合子和異型接合子家族性高膽固醇血症 (hoFH、heFH)為與早熟性動脈硬化血管疾病有關之症狀。然 而，診斷出hoFH之病患大半對習用的藥物治療無反應且治 療選擇有限。特別是，藉由抑制膽固醇合成及上調肝LDL 受體降低LDL-C之他汀治療，對於不存有或缺乏ldL受體 之病患可能具極小效用。最近在以最大劑量治療基因型確定 的hoFH病患之報告中提出僅具低於約20%之平均LDL-C下 降。於此療法ψ添加依折麥布(ezetimibe)10 mg/天，產生27% 125 201242613 之LDL-C總下降量，其離理想狀況仍报遙遠。 足之需求 無反應、以細台療控制差或無峽他: >口療，一般’這些病患不能以替代的治療達到膽固醇控制。 對於I應付目前治療選擇不足之處的新_療有很大未滿 可以本發明治療方法治療之特定鱗包括：適用於皿 血聚析離術之對象、具pCSK9_活化性突變（獲得性功能突 變，「GQF」）之對象、具異型接合子家族性高膽固醇血症 (heFH)之對象；具原發性高膽輯血症，其為㈣不财受或 他汀無法控制之對象；及處於發生高膽固醇血症風險，其可 經預防性治療之對象。其他的適應症包括高脂血症和與續發 性因素例如第2型糖尿病、膽汁淤積性肝疾病（原發性膽汁 肝硬化）、腎病症候群、曱狀腺功能低下、肥胖症有關之血 脂異常；及預防和治療動脈硬化和心血管疾病，例如冠心病 (CHD)。然而，依照前述症狀和病症之嚴重度，以本發明抗 體及抗原結合片段治療之對象可能禁用於特定的症狀和病 症。 治療性給藥和調配物 本發明係提供包括本發明抗-P C S K 9抗體或其抗原結合 片段之治療組成物。本發明治療組成物之給藥將與適合的載 劑、賦形劑和其他藥劑併入調配物中以提供改良的移轉、遞 送、耐受及其類似性來投予。許多適合的調配物可參見所有 醫藥化學家所知道之處方集：Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA。這些調配物 126 201242613 包括，例如散劑、糊劑、軟膏、膠;東、蝶、油類、脂類、含 脂質之小囊（例如LIPOFECTIN™)、DNA接合物、無水吸收 糊劑、水包油乳液、乳液碳蠟(各種分子量之聚乙二醇）、半 固體凝膠及含碳蠟之半固體混合物。亦可參見Powell等人 "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52 : 238-311。 劑量依照所欲投予對象之年齡和體型大小、目標疾病、 症狀、給藥路徑等可改變。當本發明抗體係用於成人病患， 治療與PCSK9有關的疾病和症狀，包括高膽固醇血症，與 LDL和前蛋白B有關的病症以及脂質代謝病症及其類似病 症時，有利的係以靜脈内給予一般在約0.01至約20 mg/kg 體重，更佳地約0.02至約7、約0.03至約5，或約0.05至 約3 mg/kg體重之單一劑量的本發明抗體。依照症狀的嚴重 度，可調整治療頻率和時間。 各種的遞送系統已為所知並可用於投予本發明醫藥組 成物，例如包膠之微脂體、微粒、微膠囊、能表現突變病毒 之重組細胞、媒介内呑作用之受體（參見，例如Wu等人 (1987) J. Biol. Chem· 262 : 4429-4432)。導入方法包括（但不 限於）皮内、肌肉内、腹膜内、靜脈内、皮下、鼻内、硬膜 外和口腔路徑。組成物可以任何方便的路徑，例如輸注或團 注、以經由上皮或黏膜層（例如口腔黏膜、直腸和腸内黏膜 等）吸收來給藥’並可與其他生物活性劑共同給藥。給藥可 為全身性或局部的。 醫藥組成物亦可以囊體來遞送，特別是微脂體（參見 127 201242613
Langer (1990) Science 249 : 1527-1533 ; Treat 等人（1989) in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365; Lopez-Berestein，同上，pp. 317-327; —般參見同上）。 在特定的情況下，醫藥組成物可以控制釋放系統來遞 送。在一實施例中，可使用幫浦（參見Langer，supra ; Sefton， 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14 : 201)。在另一實施例 中’可使用聚合物質；參見 Medical Applications of Controlled
Release，Langer and Wise (eds.)，CRC Pres” Boca Raton，
Florida (1974)。又在另一實施例中，控制釋放系統可放置在 靠近組成物的目標處，因此僅需要全身劑量之一部分（參 見例如 Goodson，in Medical Applications of Controlled Release, supra，vol. 2, pp. 115-138, 1984)。 可>主射製備物可包括用於靜脈内、皮下、皮内及肌肉内 注射、點滴輸注等之劑型。這些可注射製備物可以公開已知 的方法來製備。例如，可注射製備物可，例如藉由將上述抗 體或其鹽溶解、料或乳化於注射上制的無g水性媒劑或 油來製備。注射用之水性媒劑有，例如生理食鹽 ^ 3葡萄糖之等張溶液和其他佐劑等，其可與適合的增溶 =醇(例如乙醇)、多醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非離 ^性劑[例如聚聚山梨醇酉旨80、HC〇-50(氫化莲麻油 ㈣i乙邮G莫耳)加合物)]等組合使用。油性媒劑，可 r ί二由、大丑油等，其可與增溶劑例如笨曱酸笨甲基 •曰 科組合使用。因此所製備的注射液較佳地係填充 128 201242613 於適當的安射。本發明之s藥組成物可以標準的針和 器由皮下或靜脈内遞送。此外，就皮下遞送而言，筆型遞送 裝置可容易地祕遞送本發明H喊彳卜此筆型遞送裝 置可為重複使用型或拋棄型。可重複使用的筆型遞送裝置^ 般係利用含有醫藥組成物之可更換補充匣。一旦匣内的所有 醫藥組成物投予後而補充匣變空，空匣可容易丟棄並更換新 的含醫藥組成物之補充匣。然後此筆型遞送裝置便可再使 用。在拋棄型筆型遞送裝置中無可置換的補充匣。取而代之 的，拋棄型筆型遞送裝置係預先填充醫藥組成物收藏在裝置 内的儲槽中。一但醫藥組成物的儲槽變空，整個裝置便可丟 棄。 許多可重複使用的筆型和自動注射器遞送裝置已應用 於皮下遞送本發明之醫藥組成物。實例包括（但不限 於)AUTOPENTM (Owen Mumford，Inc” Woodstock, UK)、 DISETRONIC™ 筆（Disetronic Medical Systems，Bergdorf， Switzerland)，HUMALOG MIX 75/25TM筆、HUMALOG™ 筆、 HUMALIN 70/30™^(Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN) ' NOVOPEN™ I、II 及 III (Novo Nordisk，Copenhagen， Denmark)' NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark)、1301^筆（丑6。1:〇11 Dickinson，Franklin Lakes，NJ)， OPTIPEN™ ' OPTIPEN PRO™ ' OPTIPEN STARLET™ A OPTICLIKTM (sanofi-aventis，Frankfurt, Germany)，僅提出一 些。用於皮下遞送本發明醫藥組成物之拋棄型筆型遞送裝置 包括（但不限於）SOLOSTAR™ 筆（sanofi-aventis)、 129 201242613 FLEXPENTM (Novo Nordisk)及 KWIKPEN™ (Eu uu力。 有利地，上述之口服或非經腸用途之醫藥組成物係製備 成適合活性成份劑量之單位劑型。此等單位劑型包括，例如 鍵劑、片劑、膠囊、注射劑(安瓶）、栓劑等。所含的前述抗 體之量一般每單位劑型為約4至約500毫克，或從約4至約 5〇〇毫克；特別是注射形式，較佳的前述抗體係含有約$至 約100毫或約5至約400毫克(例如每1 ml注射溶液從約5〇 至約200毫克），而其他劑型為約1〇至約250毫克或至約5〇〇 毫克。 本發明係提供治療方法’其中本發明之抗體或抗體片段 可用於治療與涉及hPCSK9之各種症狀有關的高膽固醇血 症。本發明之抗-PCSK9抗體或抗體片段特別可用於治療高 膽固醇血症及其類似症狀。組合治療可包括本發明之抗 -PCSK9抗體與，例如一或多種任何藥劑之組合，其包括⑴ 藉由抑制3-羥基-3-曱基-戊二醯基(HMG)-輔酶A(CoA)還原 秘引發細胞消除膽固醇合成，例如西立伐他丁、阿伐他》'丁、 辛伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀及 普伐他汀；（2)抑制膽固醇吸收及/或膽酸再吸收；（3)增加脂 蛋白分解代謝(例如菸鹼酸）；及參與膽固醇消除之L X R轉錄 作用的活化劑，例如22-羥基膽固醇或固定組合物例如依折 麥布與辛伐他汀；含膽酸樹脂之他汀（例如考來烯胺 (cholestyramine)、考來替泊（c〇iestip〇i)、考來維侖 (colesevelam))、菸鹼酸與他汀之固定組合物（例如菸鹼酸與 洛伐他汀）；或其他降血脂藥物例如ω_3_脂肪酸乙酯（例如 130 201242613 omacor) 〇 本發明之較佳方面 在下文中將列出本發明某些較佳方面和實施例： 與病患族群有關之方面—A) L 一種治療其中PCSK9表現或活性造成障礙之疾病或症狀 之方法，其包括： 將一治療量之專一性與hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草 桿菌蛋白酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗原結合片段投 予有此需要之對象， 其中有此需要之對象係屬於一或多個下列對象族群之對 象： ⑴美有I少100 mg/Ai至少J30 mg/dL，至少J60 ⑺公/必/至夕如0 mg/i/ZJ之血清LDL膽固醇(LDL-C) 量之對象； ⑴）具有低於40mg/dL之血清HDL-C量之對象； (iii)具有至少200 mg/dL/7初之血清膽固醇量之 對象； (叫具有至少 150 mg/dL/~至少 200 mg/dL;至少 500 mg/dLJ 之血清三酸甘油酯量之對象，其中該三酸甘油酯量係 在禁食至少8小時之後所測； (v) 至少3 5歲/至夕刈/50/55/仍/65/7〇身7之對象； (vi) 低於 Ί5 氟[65/60/55/50/45/40 歲]之繁良.， (vii) 具有 25"ό/2 7/^/29/30/37/32/33/^/35/36/3 7/3沒/39/ 或更高ΒΜΙ之對象； 131 201242613 (viii) 男性； (ix) 女性； (x) 相對於給劑前的量，投予該抗體或其抗原結合片段使 得血清LDL-C量下降至少30 mg/dL/^ mg/dL，· 60 mg/dL，· 70 mg/dL]之繁 ι .，氣 (xi) 得血清LDL-C量下降至少20%/^%，. ^% / 50% / 仍％7之對象。 2. —種治療其中PCSK9表現或活性造成障礙之疾病或症狀 之方法，其包括： 將一治療量之專一性與hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草 桿菌蛋白酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗原結合片段投 予有此需要之對象， 其中有此需要之對象係不屬於一或多個下列對象族群之 對象： ⑴吸菸者； (II) 70歲或7〇歲以上的人； (iii) 患有高血壓者； (iv) 懷孕的婦人； (v) 試圖懷孕的婦人； (vi) 哺乳的婦人； (VU)患有或曾經患有影響肝臟之疾病者； (V1H)具有任何原因不明的肝功能血液檢驗異常者； (ix)飲用過量酒精者； (X)具有腎吻題者； 132 201242613 (xi) 患有甲狀腺功能低下者； (xii) 患有肌肉病症者； (xiii) 在以降血脂藥物治療期間遭遇前述肌肉問題者； (xiv) 有嚴重呼吸問題者； (xv)服用一或多種下列藥物者：改變免疫系統作用方式之 藥物(例如環孢菌素或抗組織胺）、抗生素或抗真菌藥 物（例如紅黴素、克拉黴素、克康那唑、伊曲康唑、 利福平、夫西地酸）、調節脂質量之藥物(例如吉非羅 齊、考來替泊）、鈣通道阻斷劑(例如維拉帕米、地爾 硫卓）、調節心律之藥物(地高辛、胺碘酮）、用於治療 HIV之蛋白酶抑制劑(例如奈非那韋）、華法林、口服 避孕劑、制酸劑或聖約翰草；或 (Xvi)每天飲用超過0.1 L葡萄柚汁者； (XVU)身體質量指數(BMI)超過40者； (XV1U)身體質量指數(BMI)低於18者； (xlx)<t'm型糖尿病或第2型糖尿病者； 3. ㈣B型肝炎和c型肝炎陽性者；或 =X1)已知對單株抗體治療過敏者。 酶/ke專—性與hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白 甘 m 型）結合之抗體或其抗原結合片段， 其中a 9表現或活性造成障礙之疾病或症狀， ;^ ^體或其抗原結合片段係用於投予屬於一或 之對象： ^ 免少 U)Q mg/dU至少 mg/dL，至少 160 133 201242613 mg/i/I/至夕2⑽wg/i/17之血清LDL膽固醇（ldL-C) 量之對象； (ii) 具有低於40 mg/dL之血清HDL-C量之對象； (iii) 具有至少200 mg/dL/7扣之血清膽固醇量之 對象；
(iv) 具有 I 少 \5Q mg丨dLf至少 200 mg/dL;至少 5〇〇 mg/dLJ 之血清三酸甘油酯量之對象，其中該三酸甘油酯量係 在禁食至少8小時之後所測； (v) 至少35歲，至夕刈/50/55/^/0/70歲/之對象； (vi) 低於 75 氟[65/60/55/50/45/40 歲]之m .， (vii) 具有 25/76/27/M/29/^/3//r/?W/35/3(5/3 7/35/35V 或更高BMI之對象； (viii) 男性； (ix) 女性； (X)投予該抗體或其抗原結合片段使得血清LDL-C量下 释 I 少 mg/dL ; 50 mg/dL ; 60 mg/dL，· 70 之對象；或 (xi)投予該抗體或其抗原結合片段使得血清LDL-C量下 择 \0%[20% ; 30% ; 40% ; 50% ; 60%]之。 4. 一種專一性與hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白 酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗原結合片段，係用於治療 其中PCSK9表現或活性造成障礙之疾病或症狀， 其中s亥抗體或其抗原結合片段係用於不投予屬於一或多 個下列對象鴿群之對象： 134 201242613 (i) 吸菸者； (ii) 7〇歲或70歲以上的人； (iii) 患有高企壓者； (iv) 懷孕的婦人； (V)試圖懷孕的婦人； (vi) 哺乳的婦人； (vii) 患有或曾經患有影響肝臟之疾病者； (viii) 具有任何原因不明的肝功能血液檢驗異常者； (ix) 飲用過量酒精者； (X)具有腎臟問題者； (xi) 患有甲狀腺功能低下者； (xii) 患有肌肉病症者； (xiii) 在以降血脂藥物治療期間遭遇前述肌肉問題者； (xiv) 有嚴重呼吸問題者； (xv) 服用一或多種下列藥物者：改變免疫系統作用方式之 藥物(例如環孢菌素或抗組織胺）、抗生素或抗真菌藥 物（例如紅黴素、克拉黴素、克康那唑、伊曲康唑、 利福平、夫西地酸）、調節脂質量之藥物(例如吉#羅 齊、考來替泊）、鈣通道阻斷劑(例如維拉帕米、地爾 硫卓）、調節心律之藥物（地高辛、胺碘酮）、用於治療 HIV之蛋白酶抑制劑(例如奈非那韋）、華法林、口服 避孕劑、制酸劑或聖約翰草；或 (xvi) 每天飲用超過〇.丨L葡萄柚汁者； (xvii) 身體質量指數(bmi)超過4〇者； 135 201242613 (xviii) 身體質量指數(BMI)低於18者； (xix) 患有第1型糖尿病或第2型糖尿病者； (XX) B型肝炎和C型肝炎陽性者；或 (xxi)已知對單株抗體治療過敏者。 5. 如第1或2方面之方法或第2或3方面之抗體，其中 PCSK9表現或活性造成障礙之疾病或症狀係以PCSK9拮 抗劑加以改善、改良、抑制或防止。 6. 如第1至5方面任一方面中之方法或抗體，其中PCSK9 表現或活性造成障礙之疾病或症狀係由下列組成之群中 選出：高膽固醇血症、高脂血症、血脂異常、動脈硬化和 心血管疾病。 7. 如第1至6方面任一方面中之方法或抗體，其中有此需要 之對象為適用於LDL血漿析離術之對象、具PCSK9-活化 性突變之對象、具異型接合子家族性高膽固醇血症之對 象、具原發性高膽固醇血症，其為他汀無法控制之對象、 處於發生高膽固醇血症風險之對象、具高膽固醇血、高脂 血症、血脂異常、動脈硬化或心血管疾病之對象。 8. 如第1至7方面任一方面中之方法或抗體，其中該抗體或 其抗原結合片段為重組的人類抗體或其片段。 9. 如第1至8方面任一方面中之方法或抗體，其中該抗體或 其抗原結合片段其特徵為下列一或多項： (i) 相對於給劑前的量，能降低血清總膽固醇至少約25 至約35%並持續此降低量至少24天的期間， (ii) 相對於給劑前的量，能降低血清總膽固醇至少約 136 201242613 65-80%並持續此降低量至少24天的期間； (iv)相對於給劑前的量，能降低血清三酸甘油酯至少約 25-40% ； (iv) 相對於給劑前的量，在無降低血清HDL膽固醇或降 低血清HDL膽固醇不超過5%下，達成一或多項 (i)-(iii); (v) 當以ALT和AST測量來測定時，在對肝功能具極少 或無可察覺之效應下’達成一或多項（i)-(iii)。 10·如第1至9方面任一方面中之方法或抗體，其中該抗體 或其抗原結合片段係包括 -一由下列組成之群中選出之重鏈CDR3 (HCDR3)區： SEQ ID NO : 8、32、56、80、104、128、152、176、200、 224、248、272、296、320、344、368、392、416、440、 464、488、512、536、560、584、608、632、656、680、 704 和 728 ;及 -一由下列組成之群中選出之輕鏈CDR3 (LCDR3)區： SEQ ID NO : 16、40、64、88、112、136、160、184、 208、232、256、280、304、328、352、376、400、424、 448、472、496、520、544、568、592、616、640、664、 688、712 和 736。 11. 如第1至9方面任一方面中之方法或抗體，其中該抗體 或其抗原結合片段係包括如SEq ID N〇s : 9〇/92所示之 HCVR/LCVR胺基酸序列對的重鏈和輕鏈cDr。 12. 如第11方面之方法或抗體，其中該抗體或其抗原結合片 137 201242613 84、86 和 88 所 段係包括如SEQ ID NOs : %、78、％ 示之重鏈和輕鏈CDR胺基酸序列。 13.如第12方面之方法或抗體，其中該抗體或其抗原結合片 段係包括如SEQ ID NO: 90所示之HCVR胺基酸序列及 如SEQ ID NO : 92所示之LCVR胺基酸序列。 14.如第1至9方面任一方面中之方法或抗體，其中該抗體 或其抗原結合片段係與包括如SEQ ID NOs : 76、78、80、 84、86和88所示之重鏈和輕鏈CDR胺基酸序列之抗體 相同之hPCSK9上的表位結合。 15. 如第1至9方面任一方面中之方法或抗體，其中該抗體 或其抗原結合片段係和包括如SEQ ID NOs: 76、78、80、 84、86和88所示之重鏈和輕鏈CDR胺基酸序列之抗體 競爭與hPCSK9結合。 16. 如第1至15方面任一方面中之方法或抗體，其進一步包 括： 將一治療量之HMG-CoA還原酶以介於0.05 mg至100 mg之劑量投予一對象。 17. 如第16方面之方法或抗體，其中該HMG-CoA還原酶抑 制劑為他汀。 18. 如第17方面之方法或抗體，其中該他汀係由下列組成之 群中選出：西立伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、匹伐他 汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀及普伐他汀。 19. 如第18方面之方法或抗體，其中該他汀為 •以介於0.05 mg至2 mg每日劑量給藥之西立伐他汀； 138 201242613 -以介於2 mg至100 mg每日劑量給藥之阿伐他汀； -以介於2 mg至1 ◦0 mg每日劑量給藥之辛伐他汀； -以介於0.2 mg至100 mg每日劑量給藥之匹伐他汀； -以介於2 mg至100 mg每日劑量給藥之瑞舒伐他、;丁； -以介於2 mg至100 mg每日劑量給藥之氟伐他汀； -以介於2 mg至100 mg每日劑量藥之洛伐他汀；或 -以介於2 mg至100 mg每日劑量給藥之普伐他汀。 20. —種製品，其包括 (a) —包裝材料； (b) —專一性與hPCSK9結合之抗體或其抗原結合片 段；及 (c) 一包含在包裝材料中之標籤或仿單，其係說明接受該 抗體或抗原結合片段治療之病患，可用於治療由下列 組成之群中選出之疾病或症狀：高膽固醇血症、高脂 血症、企脂異常、動脈硬化和心血管疾病，及進一步 說明可用於治療屬於第1方面中所述之一或多種對 象族群之對象。 21. —種製品，其包括： (a) —包裝材料， (b) —專一性與hPCSK9結合之抗體或其抗原結合片 段；及 (c) 一包含在包裝材料中之標籤或仿單，其係說明接受該 抗體或抗原結合片段治療之病患，可用於治療由下列 組成之群中選出之疾病或症狀：高膽固醇血症、高脂 139 201242613 血症、血脂異常、動脈硬化和心血管疾病，及進一步 說明以該抗體或抗原結合片段治療病患係禁用於屬 於第2方面中所述之一或多種病患族群之病患。 22. 根據第20或21方面之製品，其中該抗體或其抗原結合 片段為如第3至19方面任一方面中所述之抗體或抗原結 合片段。 23. 根據第20至22方面任一方面中之製品，其中該標籤或 產品說明係含有如第1、2或至5-19方面任一方面中之 治療方法之參照。 24. —種試驗專一性與PCSK9結合之抗體或其抗原結合片 段供治療由下列組成之群中選出之疾病或症狀之功效之 方法：高膽固醇血症、高脂血症、血脂異常、動脈硬化 和心血管疾病，該方法包括： 以該抗體或其抗原結合片段治療一選擇的病患族群，其 中該族群中的各病患係具有南於1 〇〇mg/dL之LDL膽固 醇(LDL-C)量；及 藉由在投予該抗體或其抗原結合片段之前或之後，測量 此病患族群之L D L - C量來測定該抗體或其抗原結合片段 之功效，其中在至少75%的病患族群中，相對於給劑前 的量，LDL-C量下降至少25%係顯示該抗體或其抗原結 合片段於該病患族群中對該疾病或症狀之治療為有效 的， 其中各病患係屬於如第1方面中所述之一或多種對象族 群。 140 201242613 25. —種試驗專一性與PCSK9結合之抗體或其抗原結合片 段供治療由下列組成之群中選出之疾病或症狀之功效之 方法：南膽固醇血症、南脂血·症、血脂異常、動脈硬化 和心血管疾病，該方法包括： 藉由在投予該抗體或其抗原結合片段之前或之後，測量 此病患族群之LDL-C量’測定已用於以該抗體或其抗原 結合片段治療一選擇的病患族群之抗體或其抗原結合片 段的功效，其中該族群中的各病患係具有高於1〇〇mg/dL 之LDL膽固醇(LDL-C)量，其中在至少75%的病患族群 中，相對於給劑前的量，LDL-C量下降至少25%係顯示 該抗體或其抗原結合片段於該病患族群中對該疾病或症 狀之治療為有效的， 其中各病患係屬於如第1方面中所述之一或多種對象埃 26.如第25方面之方法，其中該族群之各病患在以該抗體戈 其抗原結合片段治療前’已接受HMG CoA-抑制劑例如 他>丁給藥至少6星期之降血脂治療。 第24至26方面任一方面中之方法，其中該抗體或抗 原、、。合片段為如第3至19方面任一方面中所述之抗體 抗原結合片段。 祖或 28·如第 ’a 2^ 串a 至27方面任一方面中之方法，其中該選擇的病 w麵蛘係以或已用如第1、2或5-19方面任一方面φ二 治療方法治療。 .種式驗—化合物於一對象中降低膽固醇量之功效之方 141 201242613 法，其包括下列步驟： (a) 提供一嚅齒動物； (b) 將一專一性與PCSK9結合之抗體或其抗原結合片 段投予該嚅齒動物； (c) 將一試驗化合物投予該。馨齒動物； (d) 測定該試驗化合物於°8齒動物中之功效，其中相較 於對照組動物的膽固醇量，嚅齒動物中膽固醇量下 降係表示該試驗化合物於一對象中對降低膽固醇量 為有效的，且其中該對照組動物係與該嚅齒類為相 同物種，且其中該對照組動物並未施予此試驗化合 物。 與病患族群有關之方面-B) 1. 一種治療患有特徵為升高的低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)量之疾病或病症的病患之方法，該方法包括： (a) 選擇一血液LDL-C量高於100 mg/dL之對象；及 (b) 將一包括專一性與人類前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白 酶/kexin 9型（hPCSK9)結合之抗體或其抗原結合片 段之組成物投予該對象；藉此降低有此需要之對象 中的膽固醇量。 2. 如第1方面之方法，其中該疾病或症狀係由下列組成之 群中選出：高膽固醇血症、高脂血症、血脂異常和動脈 硬化。 3. 如第1方面之方法，其中該疾病或症狀為原發性高膽固 醇血症或家族性高膽固醇血症。 142 201242613 4. 如第1方面之方法，其中該疾病或症狀為他汀無法控制 之高膽固醇血症。 5. 如第1方面之方法，其中該對象具有低於18 kg/m2或 高於40 kg/m2之身體質量指數(BMI)。 6. 如第1方面之方法，其中該對象之前並未被教育參與降 膽固醇飲食。 7. 如第1方面之方法，其中該對象之前除了阿伐他汀外並 未服用降膽固醇藥物。 8. 如第7方面之方法，其中該阿伐他汀係以每天約10 mg給藥。 9. 如第7方面之方法，其中該降膽固醇藥物係由下列組成 之群中選出：纖維酸類、膽酸樹脂、菸鹼酸、腸道膽固 醇吸收(ICA)阻斷劑及ω-3脂肪酸。 10. 如第9方面之方法，其中該菸鹼酸係以每天高於500 mg 來給藥。 11. 如第9方面之方法，其中ω-3脂肪酸係以每天高於1000 mg來給藥。 12. 如第1方面之方法，其中對象未罹患糖尿病。 13. 如第12方面之方法，其中該糖尿病為第1型糖尿病。 14. 如第12方面之方法，其中該糖尿病為第2型糖尿病。 15. 如第12方面之方法，其中該第2型糖尿病係以胰島素治 療。 16. 如第12方面之方法，其中該病患具有高於或等於8.5% 之血液糖化血色素濃度。 143 201242613 17. 如第1方面之方法，其中 抗體為陰性。 、病心之B型和C型肝炎表面
18. 如第1方面之方法，其 A 之
血液三酸甘油酿濃度。〃病患具有南於350 mg/dL 19·如第1方面之方法，其中 少於⑽個嗜中性粒細胞:病患母立方咖技液具有 20D、=r法，其f該病患具有每立方職之血液 具有少於100,000個血小板。 Γ之方法’其中該病患為女性。 23^Γ 方法，其中該病患未懷孕。 户俜在正ST方法’其中該病患之血液甲狀腺刺激素濃 1.4倍的血清其中該病患具有低於正常值上限之 ==:1方面之方法，其中該病患為男性。 25方面之方法’其中該病患具有低於正常值上限之 倍的金清肌酸。 第1方面之方法，其中該病患具有低於正常值上限之 倍量的天門冬胺酸轉胺酶。 第1方面之方法，其中該病患具有低於正常值上限之 2倍量的丙胺酸轉胺酶。 2 9 士第1方面之方法’其中該抗體或抗原結合片段係以約 5 mg至約500 mg範圍内之劑量給藥。 30.如第29方面之方法’其中該抗體或抗原結合片段係以約 144 201242613 50 mg至約300 mg範圍内之劑量給藥。 31. 如第29方面之方法，其中該抗體係以200至300 mg每 隔三周給藥。 32. 如第29方面之方法，其中該抗體或抗原結合片段係以約 150 mg之劑量給藥。 33. 如第1方面之方法’其中該抗體或其抗原結合片段係每 隔一周（E2W)投予該對象。 3 4.如第1方面之方法’其中§亥抗體或其抗原結合片段係每 隔三周（E4W)投予該對象。 35_如第1方面之方法，其中該抗體或該抗原結合片段係包 括如SEQ ID NOs : 90/92所示之HCVR/LCVR胺基酸序 列對的重鏈和輕鏈CDR。 36.如第1方面之方法，其中該抗體或抗原結合片段係包括 如SEQ ID NOs : 90/92所示之HCVR/LCVR胺基酸序列 對。 37, 如第1方面之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係姜 包括如SEQ ID NOs : 90/92所示之HCVR/LCVR胺基酉 序列對之抗體或抗原結合片段競爭與hPCSK9結合。 38. 如第1方面之方法，其中該抗體係以皮下給藥。 39·如第38方面之方法，其中該抗體係投予腹部。 第1方面之方法，係進一步包括於該對象投 HMG-CoA還原酶抑制劑。 411° 之方法，其中該hmg-cga還原酶抑制劑^ 、、勺0.(b mg至約1〇〇 mg範圍之劑量給藥。 145 201242613 42. 如第41方面之方法，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為 他汀。 43. 如第42方面之方法，其中該他汀係由下列組成之群中選 出：西立伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、瑞 舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀及普伐他汀。 44. 如第42方面之方法，其中該他汀為阿伐他汀，係以10 mg 或80 mg之劑量給藥。 45. 如第44方面之方法，其中該阿伐他汀係以每天約10 mg 及以一天80 mg於8週的期間給藥。 46. —種於有此需要之對象中降膽固醇量之方法，其包括： (a) 選擇一血液低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)量大於100 mg/dL之對象；及 (b) 投予該對象一包括專一性與人類前蛋白轉化酶枯草 桿菌蛋白酶/kexin 9型（hPCSK9)結合之抗體或其抗 原結合片段之組成物；藉此降低有此需要之對象中的 膽固醇量。 47. 如第46方面之方法，其中該疾病或症狀係由下列組成之 群中選出：高膽固醇血症、高脂血症、血脂異常和動脈 硬化。 48. 如第46方面之方法，其中該疾病或症狀為原發性高膽固 醇血症或家族性高膽固醇血症。 49. 如第46方面之方法，其中該疾病或症狀為他汀無法控制 之高膽固醇血症。 50. 如第46方面之方法，其中該對象具有低於18 kg/m2或高 146 201242613 於40 kg/m2之身體質量指數(BMI)。 51. 如第46方面之方法，其中該對象之前並未被教育參與降 膽固醇飲食。 52. 如第46方面之方法，其中該對象之前除了阿伐他汀外並 未服用降膽固醇藥物。 53. 如第52方面之方法，其中該阿伐他汀係以每天約10 mg 給藥。 54. 如第52方面之方法，其中該降膽固醇藥物係由下列組成 之群中選出：纖維酸類、膽酸樹脂、菸鹼酸、腸道膽固 醇吸收(ICA)阻斷劑及ω-3脂肪酸。 55. 如第54方面之方法，其中該菸鹼酸係以每天高於500 mg 來給藥。 56. 如第54方面之方法，其中ω-3脂肪酸係以每天高於1000 mg來給藥。 57. 如第46方面之方法，其中對象未罹患糖尿病。 58. 如第57方面之方法，其中該糖尿病為第1型糖尿病。 59. 如第57方面之方法，其中該糖尿病為第2型糖尿病。 60. 如第57方面之方法，其中該第2型糖尿病係以胰島素治 療。 61. 如第57方面之方法，其中該病患具有高於或等於8.5% 之血液糖化血色素濃度。 62. 如第46方面之方法，其中該病患之B型和C型肝炎表 面抗體為陰性。 63. 如第46方面之方法，其中該病患具有高於350 mg/dL之 147 201242613 血液三酸甘油酯濃度。 64. 如第46方面之方法，其中該病患每立方mm之血液具有 少於1500個嗜中性粒細胞。 65. 如第46方面之方法，其中該病患具有每立方mm之血液 具有少於100,000個血小板。 66. 如第46方面之方法，其中該病患為女性。 67. 如第66方面之方法，其中該病患未懷孕。 68. 如第46方面之方法，其中該病患之血液曱狀腺刺激素濃 度係在正常值的下限以上，及正常值的上限以下。 69. 如第68方面之方法，其中該病患具有低於正常值上限之 1.4倍的血清肌酸。 70. 如第46方面之方法，其中該病患為男性。 71. 如第70方面之方法，其中該病患具有低於正常值上限之 1.5倍的血清肌酸。 72. 如第46方面之方法，其中該病患具有低於正常值上限之 2倍量的天門冬胺酸轉胺酶。 73. 如第46方面之方法，其中該病患具有低於正常值上限之 2倍量的丙胺酸轉胺酶。 74. 如第46方面之方法，其中該抗體或抗原結合片段係以約 5 mg至約500 mg範圍内之劑量給藥。 75. 如第74方面之方法，其中該抗體或抗原結合片段係以約 50 mg至約300 mg範圍内之劑量給藥。 76. 如第74方面之方法，其中該抗體係以200至300 mg每 隔三周給藥。 148 201242613 77. 如第74方面之方法，其中該抗體或抗原結合片段係以約 150 mg之劑量給藥。 78. 如第46方面之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係每 隔一周（E2W)投予該對象。 79. 如第46方面之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係每 隔三周（E4W)投予該對象。 80. 如第46方面之方法，其中該抗體或該抗原結合片段係包 括如SEQ ID NOs : 90/92所示之HCVR/LCVR胺基酸序 列對的重鏈和輕鏈CDR。 81. 如第46方面之方法，其中該抗體或抗原結合片段係包括 如SEQ ID NOs : 90/92所示之HCVR/LCVR胺基酸序列 對。 82. 如第46方面之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係與 包括如SEQ ID NOs : 90/92所示之HCVR/LCVR胺基酸 序列對之抗體或抗原結合片段競爭與hPCSK9結合。 83. 如第46方面之方法，其中該抗體係以皮下給藥。 84. 如第46方面之方法，其中該抗體係投予腹部。 85.如第46方面之方法，係進一步包括於該對象投予 HMG-CoA還原酶抑制劑。 抑制劑係 抑制劑為 86·如第85方面之方法，其中該HMG-CoA還原酶 以約0.05 mg至約i〇〇 mg範圍之劑量給藥。 87.如第86方面之方法，其中該HMG-CoA還原酶 他汀。 88.如第87方面之方法，其中該他灯係由下列組成之群中選 149 201242613 出：西立伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、瑞 舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀及普伐他汀。 89·如第88方面之方法，其中該他汀為阿伐他汀，係以1〇mg 或80 mg之劑量給藥。 90.如第89方面之方法，其中該阿伐他汀係以每天約1〇 及以一天80 mg於8週的期間給藥。 與劑量療法相關之方面-A) 1· -種治療其巾PCSK9表現或活性造成障礙之疾病或症狀 之方法，其包括： •將一治療量之專一性與hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草 桿菌蛋白酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗原結合片段投 予有此需要之對象’其中該抗體或其抗原結合片段係以範 圍從5 mg至500 mg之劑量投予，及 _將一治療量之HMG_c〇A還原酶抑制劑投予該對象，其 中該HMG-CoA還原酶抑制劑係以範圍從〇 〇5 ^^至ι〇〇 之劑量投予。 2. -種專一性與hPCSK9(人類前蛋白轉化酶括草桿菌蛋白 酶/kexin9型）結合之抗體或其抗原結合片段，係用於治療 其中PCSK9表現或活性造成障礙之疾病或症狀， 其中該抗體或其抗原結合片段係以範圍從5mg至5〇〇mg 之劑量用於投予， 其中該抗體或其抗原結合片段係進—步與劑量範圍從 0.05 mg至1〇〇 mg之HMG-CoA還原酶抑制劑組合投予。 3·如第1方面之方法或第2方面之抗體，其中pCSK9表現 150 201242613 或活性造成障礙之疾病或症狀係以PCSK9拮抗劑加以改 善、改良、抑制或防止。 4·如第1-3方面任一方面中之方法或抗體’其中該pCSK9 表現或活性造成障礙之疾病或症狀係由下列組成之群中 選出：高膽固醇血症、高脂血症、血脂異常、動脈硬化和 心血管疾病。 5.如第1至4方面任—方面中之方法或抗體，其中該有此需 要之對象為為適用於LDL血漿析離術之對象、具pcsK9 活化性突變之對象、具異型接合子家族性高膽固醇血症之 對象、原發性高膽固醇血症，其為他、;丁無法控制之對象、 處於，生尚膽固醇血症風險之對象、具高膽固醇血症之 象症、血脂異常、動脈硬化或心血管疾病之對象。 面任一方面中之方法或抗體，其中該 HMG-CoA還原_卩制劑係給藥每天 天一次。 可八一-人氛母 7_如第1至6方面任一大 麗福還原酶抑制_天、每^中該 每隔三天、每隔四天或每隔五天給藥。天錢二天、 8. 如第1至6方面任一 勝〇>八縣__ 其中該 每隔三周給藥。 ㈤周、母隔二周或 9. 如第1至8方面任— HMG_CoA還原酶抑制 ^之方法或抗體，其中該 ίο.如第1至9方面^係於早上、中午或晚上給藥。 一方面中之方法或抗體，其中該 151 201242613 HMG-CoA還原酶抑制劑為他汀。 11. 如第10方面之方法或抗體，其中該他汀係由下列組成之 群中選出：西立伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、匹伐他 汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀及普伐他汀。 12. 如第11方面之方法或抗體，其中該他汀為 -以介於0.05 mg至2 mg每日劑量給藥之西立伐他、;丁； -以介於2 mg至100 mg每日劑量給藥之阿伐他汀； -以介於2 mg至100 mg每日劑量給藥之辛伐他>'丁； -以介於0.2 mg至100 mg每日劑量給藥之匹伐他汀； -以介於2 mg至100 mg每日劑量給藥之瑞舒伐他汀； -以介於2 mg至100 mg每日劑量給藥之氟伐他汀； -以介於2 mg至100 mg每日劑量藥之洛伐他、;丁；或 -以介於2 mg至100 mg每日劑量給藥之普伐他丁。 13. 如第1至12方面任一方面中之方法或抗體，其中該抗體 或其抗原結合片段係隔一周投予該對象。 14. 如第1至13方面任一方面中之方法或抗體，其中該抗體 或其抗原結合片段係以範圍從50 mg至300 mg之劑量投 予。. 15. 如第1至14方面任一方面中之方法或抗體，其中該抗體 或其抗原結合片段為重組的人類抗體或其片段。 16. 如第1至15方面任一方面中之方法或抗體，其中該抗體 或其抗原結合片段其特徵為下列一或多項： (i)相對於給劑前的量，能降低血清總膽固醇至少約25 至約35%並持續此降低量至少24天的期間， 152 201242613 (11)相對於給劑前的量，能降低血清總膽固醇至少約 65-80%並持續此降低量至少24天的期間； (iii)相對於給劑如的i，能降低血清三酸甘油酯至少約 25-40% ； (lv)相對於給劑前的罝，在無降低血清HDl膽固醇或降 低血清HDL膽固醇不超過5%下，達成一或多項 (i)，(iii); (v)以當以ALT和AST測量來測定時，在對肝功能具 極少或無可察覺之效應下，達成一或多項⑴_(出）。 17. 如第1至16方面任一方面中之方法或抗體，其中該抗體 或其抗原結合片段係包括 -一由下列組成之群中選出之重鏈CDR3 (HCDR3)區： SEQ ID NO : 8、32、56、80、1〇4、128、152、176、200、 224、248、272、296、320、344、368、392、416、440、 464、488、512、536、560、584、608、632、656、680、 704 和 728 ;及 -一由下列組成之群中選出之輕鏈CDR3 (LCDR3)區： SEQ ID NO : 16、40、64、88、112、136、160、184、 208、23:2、256、280、304、328、352、376、400、424、 448、472、496、520、544、568、592、616、640、664、 688 、 712 和 736 。 18. 如第1至16方面任一方面中之方法或抗體，其中該抗體 或其抗原結合片段係包括如SEQ ID NOs : 90/92所示之 HCVR/LCVR胺基酸序列對的重鏈和輕鏈CDR。 153 201242613 19. 如第18方面之方法或抗體，其中該抗體或其抗原結合片 段係包括如 SEQ ID NOs : 76、78、80、84、86 和 88 所 示之重鏈和輕鏈CDR胺基酸序列。 20. 如第19方面之方法或抗體，其中該抗體或其抗原結合片 段係包括如SEQ ID NO : 90所示之HCVR胺基酸序列及 如SEQ ID NO ·’ 92所示之LCVR胺基酸序列。 21. 如第1至16方面任一方面中之方法或抗體，其中該抗體 或其抗原結合片段係與包括如SEQ ID NOs : 76、78、80、 84、86和88所示之重鏈和輕鏈CDR胺基酸序列之抗體 相同之hPCSK9上的表位結合。 22. 如第1至16方面任一方面中之方法或抗體，其中該抗體 或其抗原結合片段係和包括如SEQ ID NOs : 76、78、80、 84、86和88所示之重鏈和輕鏈CDR胺基酸序列之抗體 競爭與hPCSK9結合。 23. —種製品，其包括 (a) —包裝材料； (b) —專一性與hPCSK9結合之抗體或其抗原結合片 段；及 (c) 一包含在包裝材料中之標籤或仿單，其係說明接受 該抗體或抗原結合片段治療之病患，可用於治療由 下列組成之群中選出之疾病或症狀：南膽固醇血_ 症、高脂血症、血脂異常、動脈硬化和心血管疾病。 24. —種製品，其包括： (a) —包裝材料； 154 201242613 (b) 一專一性與hPCSK9結合之抗體或其抗原結合片 段；及 (c) 一包含在包裝材料中之標籤或仿單，其係說明以該 抗體或抗原結合片段共同與他汀應用於治療病患。 25. —種製品，其包括： (a) —包裝材料； (b) —專一性與hPCSK9結合之抗體或其抗原結合片 段；及 (c) 一標籤或仿單，其係說明以該抗體或抗原結合片段 共同與他汀應用於治療病患係禁用於屬於一或多種 下列族群之病患： ⑴吸菸者； (iv) (ii)70歲或70歲以上的人； (ii) 患有高血壓者； (iii) 懷孕的婦人； (iv) 試圖懷孕的婦人； (v) 哺乳的婦人； (vi) 患有或曾經患有影響肝臟之疾病者； (vii) 具有任何原因不明的肝功能血液檢驗異常者； (viii) 飲用過量酒精者； (ix) 具有腎臟問題者； (X)患有曱狀腺功能低下者； (xi) 患有肌肉病症者； (xii) 在以降血脂藥物治療期間遭遇前述肌肉問題 155 201242613 者； (xiii)有嚴重呼吸問題者； 〇civ)服用-或多種下列藥物者：改變免疫系統作用 方式之藥物（例如環孢菌素或抗組織胺）、抗生 素或抗真菌藥物(例如紅徵素、克拉徽素、克康 那°坐、伊曲康°坐、利福平、夫西地酸）、調節脂 質量之藥物（例如吉非羅齊、考來替泊）、鈣通 道阻斷劑（例·如維拉帕米、地爾硫卓）、調節心 律之藥物（地高辛、胺碘酮）、用於治療HIV之 蛋白酶抑制劑（例如奈非那韋）、華法林、口服 避孕劑、制酸劑或聖約翰草；或 (χν)每天飲用超過〇.1 l葡萄柚汁者； (xvi) 身體質量指數(ΒΜΙ)超過40者； (xvii) 身體質量指數(bmi)低於18者； (xviii) 患有第i型糖尿病或第2型糖尿病者； (xix) B型肝炎和C型肝炎陽性者；或 (XX)已知對單株抗體治療過敏者。 26. 根據第23至25方面任一方面中之製品，其中該抗體或 抗原結合片段為如第2至22方面任一方面中所述之抗體 或抗原結合片段。 27. 根據第23至26方面任—方面中之製品，其中該標藏或 包裝說明係含有根據第1或3·22方面任—方面中之治療 方法之參照。 28· -種試驗專—性與pcSK9結合之抗體或其抗原結合片 156 201242613 段供治療由下列組成之群中選出之疾病或症狀之功效之 方法：高膽固醇血症、高脂血症、血脂異常、動脈硬化 和心血管疾病，該方法包括： 以該抗體或其抗原結合片段治療一選擇的病患族群，其 中該族群中的各病患係具有高於1 〇〇mg/dL之LDL膽固 醇(LDL-C)量；及 藉由在投予該抗體或其抗原結合片段之前或之後，測量 此病患族群之LDL- C量來測定該抗體或其抗原結合片段 之功效，其中在至少75%的病患族群中，相對於給劑前 的量，LDL-C量下降至少25%係顯示該抗體或其抗原結 合片段於該病患族群中對該疾病或症狀之治療為有效 的。 29. —種試驗專一性與PCSK9結合之抗體或其抗原結合片 段供治療由下列組成之群中選出之疾病或症狀之功效之 方法：高膽固醇血症、高脂血症、血脂異常、動脈硬化 和心血管疾病，該方法包括： 藉由在投予該抗體或其抗原結合片段之前或之後測量此 病患族群之LDL-C量，測定已用於以該抗體或其抗原結 合片段治療一選擇的病患族群之抗體或其抗原結合片段 的功效，其中該族群中的各病患係具有高於l〇〇mg/dL 之LDL膽固醇(LDL-C)量，其中在至少75%的病患族群 中，相對於給劑前的量，LDL-C量下降至少25%係顯示 該抗體或其抗原結合片段於該病患族群中對該疾病或症 狀之治療為有效的。 157 201242613 30. 如第28或29方面之方法，其中該族群之各病患在以該 抗體或其抗原結合片段治療前，已接受他汀給藥至少6 星期之降血脂治療。 31. 如第28至30方面任一方面中之方法，其中該抗體或抗 原結合片段為如第2至22方面任一方面中所述之抗體或 抗原結合片段。 32. 如第28至31方面任一方面中之方法，其中該選擇的病 患族群係以根據第1或至3-22方面任一方面中之治療方 法來治療。 33. —種包裝，其包括如第2至22方面一或多方面中之抗體 或其抗原結合片段和一標籤，該標籤係包括一印刷說 明，其知會病患抗體與他汀共同治療係適用於一或多種 如第4方面之適應症。 34. —種包裝，其包括如第2至22方面一或多方面中之抗體 或其抗原結合片段和一標籤，該標蕺係包括一印刷說 明，其知會病患抗體與他汀共同治療係禁用於屬於一或 多種下列族群之病患： ⑴ 吸菸者； (v) (ii)70歲或70歲以上的人； (iv) 患有高血壓者； (v) 懷孕的婦人； (vi) 試圖懷孕的婦人； (vii) 哺乳的婦人； (viii) 患有或曾經患有影響肝臟之疾病者； 158 201242613 (ix) 具有任何原因不明的肝功能血液檢驗異常者； (X) 飲用過量酒精者； (xi) 具有腎臟問題者； (xii) 患有曱狀腺功能低下者； (xiii) 患有肌肉病症者， (xiv) 在以降血脂藥物治療期間遭遇前述肌肉問題者； (xv) 有嚴重呼吸問題者； (xvi) 服用一或多種下列藥物者：改變免疫系統作用方 式之藥物(例如環孢菌素或抗組織胺）、抗生素或抗 真菌藥物(例如紅黴素、克拉黴素、克康那唑、伊 曲康°坐、利福平、夫西地酸）、調節脂質量之藥物 (例如吉非羅齊、考來替泊）、鈣通道阻斷劑（例如 維拉帕米、地爾硫卓）、調節心律之藥物（地高辛、 胺蛾酮）、用於治療HIV之蛋白酶抑制劑(例如奈 非那韋）、華法林、口服避孕劑、制酸劑或聖約翰 草；或 (xvii) 每天飲用超過0.1 L葡萄柚汁者； (xviii) 身體質量指數(BMI)超過40者； (xix) 身體質量指數(BMI)低於18者； (XX)患有第1型糖尿病或苐2型糖尿病者. (xxi) B型肝炎和C型肝炎陽性者；或 (xxii) 已知對單株抗體治療過敏者。 3 5. —種調節jk液中LDL量之方法’其包括： 159 ，42613 、將一治療量之專—性與hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯 ^椁菌蛋白酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗原結合片段 ^予有此需要之對象，其中該抗體或其抗原結合片段係 从範圍從5mg至500 mg之劑量投予，及 將一治療量之HMG-CoA還原酶抑制劑投予該對象，其 中该HMG-CoA還原酶抑制劑係以範圍從〇 〇5 mg至ι〇〇 mg之劑量投予。 6,種防止血液中匕01^量（持續）增加效應之方法，其包括： -將一治療量之專一性與hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯 草桿菌蛋白酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗原結合片段 投予有此需要之對象，其中該抗體或其抗原結合片段係 以範圍從5 mg至500 mg之劑量投予，及 -將-治療S之HMG-CoA還原酶抑制劑投予該對象，其 中該HMG-CoA還原酶抑制劑係以範圍從〇 〇5叫至i 〇〇 mg之劑量投予。 37. -種測定-㈣化合物是否可用於改善、改良、抑制或 預防其巾PCSK9活性或表現㈣障礙之赫或症狀之 方法，其包括： ⑷於-對象中投予-專-性與pcSK9结合之化合物， 較佳地專-性與PCSK9結合之細或其抗原結合片 段，及 (b)測量血液中與⑻中化合物結合之pcsK9分量。 與劑量療法相關之方面-B) L 一種治療患有特徵為升高的低密度脂蛋白膽固醇 160 201242613 (LDL-C)量之對象之方法，該方法包括投予該對象：（1) 一專一性與人類前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9(hPCSK9)型結合之抗體或其抗原結合片段；及(2) — HMG-CoA還原酶抑制劑，其中該抗體或其抗原結合片 段係以約5 mg至約500 mg範圍内之劑量給藥，藉此治 療該對象。 2. 如第1方面之方法，其中該疾病或病症係由下列組成 之群中選出：高膽固醇血症、高脂血症和動脈硬化。 3. 如第1方面之方法，其中該疾病或病症為原發性高膽 固醇血症或家族性高膽固醇血症。 4. 如第1方面之方法，其中該疾病或病症為他汀無法控 制之高膽固醇血症。 5. 如第1方面之方法，其中該抗體或其抗原結合片段 係以約50 mg至約300 mg範圍内之劑量給藥。 6. 如第1方面之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係以 約150 mg之劑量給藥。 7. 如第1方面之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係 每隔一周（E2W)投予該對象。 8. 如第1方面之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係 每隔三周（E4W)投予該對象。 9. 如第1方面之方法，其中相對於給劑前的量，該治療係 降低血清總膽固醇至少約25%至約35%並持續此降低 量至少24天的期間。 10. 如第1方面之方法，其中相對於給劑前的量，該治療係 161 201242613 ，低灰清總膽固醇至少約⑽至約鮮。並持續此降低 罝至少24天的期間。 •如第^方面之方法，其中相對於給劑前的量，該治療係 降低二酸甘油0旨量至少約25%至約40%。 12. 如第1方面之方法，其中相對於給劑前的量，該治療係 降低血π HDL膽固醇不超過5〇/〇。 13. 如第1方面之方法，其中當以ALT和AST測量來測定 8夺ϋ療對肝功能具極少或無可察覺之效應。 14. 如第1方面之方法’其中該抗體或該抗原結合片段係包 括如SEQ ID N〇s : 90/92所示之HCVR/LCVR胺基酸序 列的重鏈和輕鏈CDR。 15. 如第1方面之方法’其中該抗體或抗原結合片段係包括 如SEQ ID NOs : 90/92所示之HCVR/LCVR胺基酸序列 對。 16. 如第1方面之方法’其中該抗體或其抗原結合片段係和 包括如SEQ ID NOs: 90/92所示之HCVR/LCVR胺基酸 序列對之抗體或抗原結合片段競爭與hPCSK9結合。 17. 如第1方面之方法，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑以 約0.05 mg至約100 mg範圍内之劑量給藥。 18. 如第1方面之方法，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為 他汀。 19. 如第1方面之方法，其中該他汀係由下列組成之群中選 出：西立伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、端 舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀及普伐他汀。 162 201242613 20. 如第1方面之方法，其中該他汀為以lOmg或80 mg劑 量給藥之阿伐他汀。 21. —種於進行他汀治療之對象中增進降LDL-C活性之方 法，該方法包括投予該對象一專一性與人類前蛋白轉化 酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型（hPCSK9)結合之抗體或其 抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段係以約5 mg至約500 mg範圍内之劑量給藥，藉此增進在此對象 中他汀治療之降LCL-C活性。 22. 如第2:1方面之方法，其中該對象在投予該抗體前係對 他汀治療具抗性。 23. 如第21方面之方法，其中該對象係患有由下列組成之 群中選出之疾病或症狀：高膽固醇血症、高脂血症、血 脂異常和動脈硬化。 24. 如第21方面之方法，其中該疾病或症狀為原發性高膽 固醇血症或家族性高膽固醇血症。 25. 如第21方面之方法，其中該抗體或抗原結合片段係以 約50 mg至約300 mg範圍内之劑量給藥。 26. 如第21方面之方法，其中該抗體或抗原結合片段係以 約150 :mg之劑量給藥。 27. 如第21方面之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係 每隔一周（E2W)投予該對象。 28. 如第1方面之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係每 隔三周（E4W)投予該對象。 29. 如第21方面之方法，其中相對於給劑前的量，該治療 163 201242613 係降低血清總膽固醇至少約25%至約35%並持續此降 低量至少24天的期間。 30.如第1方面之方法，其中相對於給劑前的量，該治療係 降低血清總膽固醇至少約65%至約8〇%並持續此降低 置至少24天的期間。 31·如第21方面之方法，其中相對於給劑前的量，該治療 係降低三酸甘油酯量至少約25%至約40%。 32‘如第21方面之方法，其中相對於給劑前的量，該治療 係降低血清HDL膽固醇不超過5%。 33. 如第21方面之方法，其中當以ALT和AST測量來測定 時’該治療對肝功能具極少或無可察覺之效應。 34. 如第21方面之方法’其中該抗體或該抗原結合片段係 包括如SEQ ID NOs : 90/92所示之HCVR/LCVR胺基酸 序列的重鏈和輕鏈CDR。 35. 如第21方面之方法，其中該抗體或抗原結合片段係包 括如SEQ ID NOs: 90/92所示之HCVR/LCVR胺基酸序 列對。 36. 如第21方面之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係 和包括如SEQ ID NOs: 90/92所示之HCVR/LCVR胺基 酸序列對之抗體或抗原結合片段競爭與hPCSK9結合。 37. 如第21方面之方法，其中該他汀係由下列組成之群中 選出：西立伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、 瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀及普伐他汀。 38. 如第21方面之方法，其中該他汀為以1 〇 mg或go mg 164 201242613 之劑量給藥之阿伐他汀。 39· 了種單位劑型，其包括一專一性與人類前蛋白轉化酶枯 草桿菌蛋白酶/kexin 9型（hPCSK9)結合之抗體或其抗原 結合片段和醫藥上可接受載劑，其中該抗體或抗原結合 片段係以約5 mg至約500 mg範圍内之劑量存在。 40.如第39方面之劑型，其中該抗體或抗原結合片段係以 約50 mg至約3〇〇 mg範圍内之劑量存在。 41·如第39方面之劑型，其中該抗體或抗原結合片段係以 約150 mg範之劑量存在。 42. 如第39方面之劑型，其中該抗體或抗原結合片段係包 括如S.EQ ID NOs: 90/92所示之HCVR/LCVR胺基酸序 列的重鏈和輕鏈CDR。 43. 如第39方面之劑型，其中該抗體或抗原結合片段係包 括如SEQ ID NOs: 90/92所示之HCVR/LCVR胺基酸序 列對。 44. 如第39方面之劑型，其中該抗體或其抗原結合片段係 和包括如SEQ ID NOs: 90/92所示之HCVR/LCVR胺基 酸序列對之抗體或抗原結合片段競爭與hPCSK9結合。 45·如第39方面之劑型，係進一步包括HMG-C〇A還原酶 抑制劑。 46. 如第39方面之劑型，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑 係以約0.05 mg至100 mg範圍内之劑量存在。 47. 如第39方面之劑型，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑 為他汀。 165 201242613 48.如第39方面之劑型，其中該他汀係由下列組成之群中 選出：西立伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、 瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀及普伐他;丁。 49. 如第39方面之劑型，其中該他汀為以10 mg或8〇 之劑量存在之阿伐他汀。 mg 50. 一種於一對象中治療升高的低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)量之套組，該套組包括（a)包括—專一性與 hPCSK9結合之抗體或其抗原結合片段和醫藥上可接成 載劑之單位劑型，其中該抗體或抗原結合片段係以約又 mg至約500 mg範圍内之劑量存在；（b) —含使用說曰’ 標籤或仿單。 s明之 51. 如第50方面之套組，其中該標籤係說明接受該抗 抗原結合片段治療之病患族群，可用於治療由下或 之群中選出之疾病或症狀：高膽固醇血症、哀、、且成 阿脂血症、 血脂異常、動脈硬化和心血管疾病。 52. 如第51方面之套組，其中該疾病或症狀為原發 固醇血症或家族性高膽固醇血症。 高膽 53. 如第51方面之套組，其中該疾病或症狀為他汀叙 制之高膽固醇血症。 / ‘、，、法控 以 54. 如第50方面之套組，其中該抗體或抗原結合 約50 mg至約300 mg範圍内之劑量存在。 、 以 55. 如第50方面之套組，其中該抗體或抗原結合片 約150 mg之劑量存在。 又係 56. 如第5〇方面之套組，其中該標籤或仿單係說明$浐 166 201242613 或其抗原結合片段係每隔一周（E2W)投予該對象。 57·如第：>〇方面之套組，其中該該標籤或仿單係說明該抗 體或其抗原結合片段係每隔三周（E4W)投予該對象。 58. 如第50方面之套組，其中該抗體或該抗原結合片段係 包括如SEQ ID NOs : 90/92所示之HCVR/LCVR胺基酸 序列對的重鏈和輕鏈CDR。 59. 如第50方面之套組，其中該抗體或抗原結合片段係包 括如SEQ ID NOs: 90/92所示之HCVR/LCVR胺基酸序 列對。 60. 如第50方面之套組，其中該抗體或其抗原結合片段係 和包括如SEQ ID NOs: 90/92所示之HCVR/LCVR胺基 酸序列對之抗體或抗原結合片段競爭與hpcsK9結合。 61. 如第50方面之套組，係進一步包括一 HMG_c〇A還原 酶抑制劑。 62. 如第61方面之套組’其中該抑制劑係以約〇〇5 ^^至 100 mg範圍内之劑量存在。 63. 如第50方面之套組，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑 為他汀。 64. 如第50方面之套組，其中該他汀係由下列組成之群中 選出：西立伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、 瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀及普伐他;丁。 65·如第50方面之套組，其中該說明書係說明該他汀為以 10 mg或80 mg劑量給藥之阿伐他、汀。 66.如第50方面之套組，其中該說明書係說明以該抗體治 167 201242613 療係禁用於屬於一或多種下列族群之病患： ⑴吸菸者； (ii) 70歲或70歲以上的人； (iii) 患有高血壓者； (iv) 懷孕的婦人； (v) 試圖懷孕的婦人； (vi) 哺乳的婦人； (vii) 患有或曾經患有影響肝臟之疾病者； (Viii)具有任何原因不明的肝功能血液檢驗異常者； (ix)飲用過量酒精者； (X)具有腎臟問題者； (xi) 患有曱狀腺功能低下者； (xii) 患有肌肉病症者； (xiii) 在以降血脂藥物治療期間遭遇前述肌肉問題者； (xiv) 有嚴重呼吸問題者； (xv) 服用一或多種下列藥物者：改變免疫系統作用方式 之藥物（例如環孢菌素或抗組織胺）、抗生素或抗真菌藥 物(例如紅黴素、克拉黴素、克康那坐、伊曲康17坐、利福 平、夫西地酸）、調節脂質量之藥物（例如吉非羅齊、考 來替泊）、妈通道阻斷劑（例如維拉帕米、地爾硫卓）、調 節心律之藥物（地高辛、胺碘酮）、用於治療HIV之蛋白 酶抑制劑（例如奈非那韋）、華法林、口服避孕劑、制酸 劑或聖約翰草；或 (xvi) 每天飲用超過0.1 L葡萄柚汁者； 201242613 (xvii) 身體質量指數(BMI)超過40者； (xviii) 身體質量指數(BMI)低於18者； (xix) 患有第1型糖尿病或第2型糖尿病者； (xx) B型肝炎和c型肝炎陽性者；或 (xxi) 已知對單株抗體治療過敏者。 組合物相關之方面 1· 一種醫藥組成物，每一劑量係包括約40至約500 mg之 專—性與hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶 /kexin 9型）結合之抗體或其抗原結合片段和醫藥上可接 受賦形劑或載劑。 2‘根據第1方面之醫藥組成物，係包括約50 mg至約 500mg、約 50 mg 至約 300mg、約 50 mg、約 1〇〇 mg、 約 150 mg、約 200 mg、約 250 mg、約 300 mg、約 350mg、 約400 mg、約450 mg或約500 mg之抗體或其抗原結合 片段。 3. 根據第1或2方面任一方面之醫藥組成物，係包括約 150、200或300 mg之抗體或其抗原結合片段。 4. 根據第1-3方面任一方面中之醫藥組成物，係包括一有 效劑量之專-性與hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草桿菌 蛋白酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗原結合片段其中 該劑量係足以在投予後於至少14、至少15、至少16、 至少17、至少18、至少19、至少2〇、至少2卜至^少22、 至少23或至少28天的朗内持續降低低密度脂蛋白 (LDL-C)量，及醫藥上可接受賦形劑或載劑。 169 201242613 根據ϋ 1 /1 . ^ 方面任一方面中之醫藥組成物，i中βϋπι 係足以在至小ι4关、不—、，y 糊具中4劑量 6. LDL-c量。 3個月的期間内持續降低 2據：:·5方面任-方面中之醫藥組成物，進一步係包 柜有戏量之HMG-CoA還原酶抑制劑。 ’、匕 :二6方面之醫藥組成物’其中該hmg c〇A抑制劑 佳地係由下顺成之列表帽出：西立伐他 可伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、瑞舒 伐他汀、、u . /丁 ^舒伐他>丁、敗 8. 伐他汀及、θ伐他汀，且較佳地為阿伐他汀。 媒第6或7方面之醫藥組成物，係包括約〇 ifr\ 1 ππ ^ έ ϋ mg、約 〇,5 mg 至約 100 mg、約 5 mg 至約 9〇 mg、 約 10 mg、約 20 mg、約 4〇 mg 或約 8〇 mg 之 hmg c〇a 抑制劑，及較佳地約1〇、約20、約40或約80mg。 9. 根據第6至8方面任一方面中之醫藥組成物，係包括一 有效劑量之HMG-CoA還原酶抑制劑，藉由每天投予一 次用於降低LDL-D量。 10. 根據第1至9方面任一方面中之醫藥組成物，其中該抗 體或其抗原結合片段具有一或多項下列特性： a•在投予一對象後’相對於給劑前的量，係以至少14天 期間的持續性降低，降低低密度脂蛋白（LDL-C)量至少 約-25°/〇至約-40%，其中該持續性降低，相對於給劑前 的量，較佳地為至少-25%，及更佳地至少-30%，特別 是以每二周一次的給藥療法（隔週，E2W)投予約40至 170 201242613 約60 mg ’較佳地約45至約55 mg及更佳地約5〇 之劑量時； mg b. 在投予一對象後，相對於給劑前的量，係以至少 期間之持續性降低，降低低密度脂蛋白（LDL_C)量至小 約-50%至約-65%，其中該持續降低，相對於給劑前二 量，較佳地為至少_4〇%，及更佳地至少_45%，特別β 若以約100 mg E2W之劑量投予時， c. 在投予一對象後，相對於給劑前的量，係以至少14天 期間之持續性降低，降低低密度脂蛋白（LDL_C)量至少 約-60%至至少約-75%[例如至少約_6〇%，至少約 -65%，至少約_7〇%或至少約_75%]，其中該持續降低， 相對於給劑前的量，較佳地為至少-55¾，及更佳地至 少-60% ’特別是當以約1mg E2W之劑量投予時， d. 相對於給劑前的量，係以至少28天期間之持續性降 低’降低低密度脂蛋白（LDL-C)量至少約40%至約 75 /〇,其中該持續降低，相對於給劑前的量，較佳地為 至少-35%，及更佳地至少_4〇%，特別是當以約2〇〇mg E4W之劑量投予時， e. 在技予一對象後，相對於給劑前的量，係以至少28天 期間之持續性降低，降低低密度脂蛋白（LDL-C)量至少 50%至約_75%，其中該持續降低，相對於給劑前的 量’較佳地為至少_4〇%，及更佳地至少_45%，特別是 當以約300 mg E4W之劑量投予時， 171 201242613 f. 在投予一對象後，相對於給劑前的量，增加血清 膽固醇量至少2%，至少2 5%，至少3%，至少3 ， 至少4%，至少4.5% ’至少5%或至少5 5%，特別是备 以約150 mg E2W之劑量投予時， 田 g. 在投予一對象後，對肌舞蛋白（tr〇p〇nin)量具極少或無 可察覺之效應， Μ h. 在投予一對象後，增加下列一或多項：總膽固醇量、 ΑροΒ 量、非 HDL-C 量、Apo-B/ApoA]比例。 11. 根據第1-9方面任一方面中之醫藥組成物，其中該抗體 或其抗原結合片段，當投予患有他汀阻抗的高膽固醇血 症之對象時，能克服他汀阻抗性。 12. 根據第1-10方面任一方面中之醫藥組成物，其中該抗體 或其抗原結合片段係包括與如SEQ ID NOs : 90/92所示 之HCVR/LCVR胺基酸序列對具有至少98〇/()或99%一致 性之實質上相同的序列之輕鏈和重鏈CDR。 13. 根據第Ml方面任一方面中之醫藥組成物，其中該抗體 或其抗原結合片段係包括如SEQ ID NOs : 90/92中所示 之HCVR/LCVR胺基酸序列對或與其具有至少98%或 99%—致性之實質上相同的序列對。 14. 根據第1-10方面任一方面中之醫藥組成物，其中該抗體 或其抗原結合片段係與包括如SEQ ID NOs : 90/92所示 之HCVR/LCVR胺基酸序列對之抗體或抗原結合片段競 爭與hPCSK9結合。 172 201242613 15. 根據第M3方面任一方面中之醫藥組成物，其中該抗體 或其抗原結合片段係與包括hPCSK9(SEQ ID NO : 755) 之238胺基酸殘基之表位結合。 16. 根據第1-14方面任一方面中之醫藥組成物，其中該抗體 或其抗原結合片段係與包括一或多個hPCSK9之238、 153、159和343位置的胺基酸殘基之表位結合(SEQ ID NO : 755)。 17. 根據第1-15方面任一方面中之醫藥組成物，其中該抗體 或其抗原結合片段係與不包括hPCSK9(SEQIDNO:755) 之192、194、197及/或237位置的胺基酸殘基之表位結 合。 18 ·根據第.1-16方面任一方面中之醫樂組成物’係包括抗體 或其抗原結合片段之溶解用乾燥調配物，例如凍乾散 劑、冷凍乾燥散劑或喷霧乾燥散劑或無水濃縮物。 19. 根據第M7方面任一方面中之醫藥組成物，係包括抗體 或其抗原結合片段之液體調配物，例如注射或輸注溶液。 20. 根據第4-18方面任一方面中之醫藥組成物，係包括 HMG-C〇A抑制劑之經口調配物，例如膠囊或錠劑，或 液體調配物，例如懸浮液、分散液和溶液，例如用於經 口給藥、注射或輸注。 21 ·根據第19方面之注射溶液，較佳地每1 ml體積係包括 約40 mg至約2〇〇 mg或約40至約200 mg，例如約40 mg、約 50 mg、約 75 mg，約 100 mg，約 150 mg 或約 200 mg之抗體或其抗原結合片段。 173 201242613 22.根據第17方面之乾燥調配物，較佳地每一劑量係包括約 40 mg 至約 500 mg、50 至約 500 mg、約 50 至約 400、 約50至約300 ’例如約40 mg、約50 mg、約75 mg、約 100 mg、約 150 mg、約 200 mg、約 250 mg、約 300 mg、 約350 mg、約400 mg、約450 mg或約500mg及較佳地 約 50 mg、約 100 mg、約 150 mg、約 200 mg、約 250 mg、 約300 mg及甚佳地約150 mg、約200 mg或約300 mg 之抗體或其抗原結合片段。 23· —種抗體或其抗原結合片段係包含在根據第1-17方面任 —方面中之醫藥組成物。 24·—種單位劑型’係包括根據第卜2〇方面任一方面中之醫 藥組成物、根據第21方面之注射溶液、根據第22方面 之乾燥調配物或根據第23方面之抗體。 根據第24方面之单位劑型’係包括約4〇 mg、約50 mg、 約 75 mg、約 100 mg、約 150 mg、約 200 mg、約 250 mg、 約 3〇〇 mg、約 350 mg、約 400 mg、約 450 mg 或約 500 mg 之抗體或其抗原結合片段。 .根據第24或25方面任一方面中之單位劑型，係包括抗 體或其片段之置於密封容器中供溶解用的乾燥調配物， 例如小瓶、安瓶或小袋包。 27’根據第24或25方面任一方面中之單位劑型，係包括抗 體或其片段之置於密封容器中的液體調配物，例如小 瓶、小袋包、預充填注射器或預充填自動注射器，或可 重複使用之注射器或施放器的補充g。 174 201242613 28.根據第26或27方面夕留从兔, 標示在密封的容早位劑型’其中活性成份的量係 29· 一種製品’係包括根據第1-20方面任一方面中之醫藥组 成物、根據第21方面之注射溶液或根據第22方面;乾 無調^勿或根據第23方面之抗體或或其抗原結合片 段’或-或多個根據第24_28方面任—方面中之單位劑 型。 30. 根據第29方面之製品，係包括根據第23方面之抗體及 根據第5-9或20方面任一方面中之hmg c〇a抑制劑之 分開的單位劑型。 31. 根據第30方面之製品，係包括一或多種下列組份· a. —或多個包括根據第23方面之抗體的單位劑型； b· —或多個包括根據第5_9或2〇方面任一方面中之 HMG-CoA抑制劑的單位劑型； c.使用說明； d·施用抗體之裝置，例如注射器。 32.根據第31方面之製品，係包括抗體和較佳地以及 HMG-CoA抑制劑之單位劑型，足以供單次投予抗體和 HMG-CoA抑制劑、供二週（亦即14-天）之抗體和 HMG-CoA抑制劑治療、供四週（亦即28-天）之抗體和 HMG-CoA抑制劑治療，或供一個月之抗體和HMG-CoA 抑制劑治療。 175 201242613 33. 根據第32方面之製品，係包括抗體之單位劑型， ，週-次給藥療法或四週—次給藥療法，或—月—次^ 藥療法。 人、、口 34. 根據第32或33方面之製品，係包肢以供每日 法之HMG-CoA抑制劑的單位劑型。 ’、縻 35·根據第1·2〇方面任—方面中之醫藥組成物醫藥組成 根據第2 i方面之抗體或其抗原結合片段，係用於治療发 中PCSK9表現或活性造成障礙之疾病或症狀，較佳地^ 於降低升高的LDL-C(低密度脂蛋白c)量。 %·，據第35方面之醫藥组成物或抗體或其抗原結合片 •^又其中a亥疾病或症狀係由下列組成之群中選出：升古 =總膽固醇量、升高的低密度脂蛋白膽固醇(ldl_c)量阿 ，膽固醇血症、高脂血症、血脂異常和動脈硬化，特別 j發性高膽輯血症，家族性高膽轉血症或他汀叙 法控制之高膽固醇血症。 、 37.=第35或36方面之醫藥組成物或抗體或其抗原結合 奴，其中該組成物、抗體或其抗原結合片段係每隔一 %周（E2W)、每隔三周（E4W)或每月一次投予該對象。 .^據第35-37方面任-方面中之醫藥組成物或抗體或其 几原結合片段，係包括共投予hmg_c〇a抑制劑，較佳 =根據第7_9或20方面任一方面中之HMG_c〇A抑制 據第38方面之醫藥組成物或抗體，其中該hmg_c〇a P制劑係一天投予一次，較佳地每天。 176 201242613 〇.種製備根據第1-20方面往一太
法，复令扛拉狄卿十甘A κ 方面中之醫藥組成物之方 :、。括將“或其抗原結合片段和視需要HMG_COA 41 與一或多種醫藥賦形劑或載劑混合。 方法，其包括測量一定量之根面據任第-單位劑型之 之醫藥組成物、根據第21據第上2〇方面任一方面中 1J. a* i . 面之抗體、含一或多劑量的 制劑之根據第22方面之液體 、商入箪一 #丨旦> 仏 乾燥凋配物，並將其調整為 理上離散單位供人類及7或動物給藥。 方面任-方面中之製品之方法， 據第⑽面之抗體、It22方面_^^ 诚m古。胺很據第22方面之液體調配物、根 24 ^ [實施方式】 實例 制作Γ =本1ft 9提出用於提供本項技術之一般技術者如何 限制發明二方法和組成物之完整的揭示文和說明，而 數字相_雖已盡力地確認所用 .£ ^ ^ m , ^ 仁有二貫驗块差和偏差應考慮在内。除 - 力;％分子量為平均分子量，溫度係以攝氏表 不ϋ力為大轉或接近大氣壓。 研究1 177 201242613 此研究為一多中心、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照、 12週之研究，係用於評估抗體316P對患有升高的低密度脂 蛋白膽固醇(LDL-C)(2 100 mg/dL 或 2,59 mmol/L)病患，當 以穩定劑量的阿伐他汀（l〇mg、20 mg或40 mg)進行至少6 週治療時之功效和安全性。隨機分配係以在隨機分配前接受 阿伐他汀之劑量來分層級。在雙盲期之後，於8週的追蹤期 追蹤病患。此研究主要的目標為評估以抗體316P治療12星 期後對LDL-C量之效用，與安慰劑對進行持續的穩定阿伐 他$丁治療之 LDL-C(2 100 mg/dL 或 2,59 mmol/L)病患做比 較。 評估下列劑量療法：每2星期（E2W)50mg、100mg和 150mg，每4星期(E4W)200 mg和300 mg與安慰劑比較。 本研究係包括總計122位病患(20位安慰劑，19位50 mg E2W 組，20 位 UK) mg E2W 組，20 位 150 mg E2W 組，22 位200 mg E4W組，及21位300 mg E4W組）。將其中四十 六位（37.7%)的患病以隨機分配施予阿伐他汀1〇 mg，43位 (35.2%)施予阿伐他汀20 mg，及33位(27.0%)施予阿伐他汀 40 mg。 病患選擇 納入標準： —患有原發性高_醇域病患(在篩軸之祕受阿伐他 /丁以外的降脂治療/或未以穩定的阿伐他$丁劑量10 mg、20 邮或4〇 mg治療至少6週之病患或未接受藥4勿治療之病 178 201242613 患），在阿伐他汀導入期終了時(-1週)可能具有低密度脂蛋 白膽固醇(LDL-C) 2 100 mg/dL (2 2.59 mmol/L) 〇 或 -患有原發性高膽固醇血症病患在篩選期之前以穩定的 mg、20 mg或40 mg阿伐他汀劑量治療至少6週並在篩選 回診-1 週可能具有 LDL-C 2 100 mg/dL 〇 2.59 mmol/L)。 排除標準： 一於-1 週(VI)時，LDL-C < 100 mg/dL (< 2.59 mmol/L): 〇在阿伐他汀（10 mg、20 mg或40 mg)導入期後，在篩選 期之前接受阿伐他汀以外的降脂治療/或未以穩定的阿 伐他汀劑量10 mg、20 mg或40 mg治療至少6週或未 接受藥物治療之病患。 或 〇在第一次回診時，在篩選回診-1週之前以穩定的阿伐他 江治療（10 mg、20 mg或40 mg)至少6週之病患。 一在篩選期間’使用阿伐他、;丁 10 mg、20 mg或40 mg以外 的他汀’或使用其他降脂藥物，包括(但不限於)纖維酸類、 膽酸樹脂、於驗酸> 500 mg，腸道膽固醇吸收(ICA)阻斷 劑或ω-3脂肪酸> 1〇〇〇 mg劑量。 一在-7週或在·1週身體質量指數(BMI)< 18或>40kg/m2。 一之前未被教育低膽固醇飲食之病患。 一第1细糖尿病病患。 一以胰島素治療之第2型糖尿病病患。 179 201242613 -患有第1型糖尿病及在_7週或在]週時HbAieu%之 病患(被s忍為控制差）。 -在隨機分組前所測量之實驗室結果： ο B型肝炎表面抗原及/或c型肝炎抗體試驗為陽性。 〇在-7週或在-1週時三酸甘油酯（TG)>35〇 mg/dL (> 3.95 mmol/L)。 〇嗜中性粒細胞<l，5〇〇/mm3及/或血小板<100,000/mm3。 〇在女性之蛀娠可能性試驗中血清或尿液懷孕試驗為陽 性。 〇異常敏感的TSH量(>ULN或<LLN)，根據中央實驗室 之正常值 〇如下所側之腎功能損傷證據： 男性：血清肌酸酐>1.5xULN. 女性：血清肌酸酐>1.4xULN. 〇 ALT 或 AST > 2xULN. 〇 CPK > 3xULN (容許重複1次試驗）。 -如用於定義這些排除標準之個別的國家產品標識所示之 背景治療（亦即阿伐他汀）或警告/使用的預防措施所規定 的’對該方法之所有禁忌症。 -已知對單株抗體治療過敏。 -懷孕或哺乳婦人。 -無有效避孕，可能懷孕的婦人。 病患族群： 人口統計學和基本特徵一般在治療組間為相類似。 180 201242613 24-75歲的病患，平均年齡為58.0歲(28.7%的病患265歲）。 在治療組間基線LDL-C和總-C之平均範圍相類似，且 LDL-C 係介於 3.214 mmol/L 至 3.500 mmol/L，而總-C 係介 於 5.284 mmol/L 至 5,521 mmol/L。BMI(kg/m2)係介於 19.7 至40_5間，平均值為29.04，及中位值為28.4 (其中63.6% 的病患具有<30之31^1，及36.4%的病患具有>30之3]^1)。 根據弗德利克森紛分類(Fredrickson classification)，122位病 患中有80位(65.6%)具有高脂蛋白血症Ila型（家族性高膽固 醇血症）’ 41位(33.6%)IIb型（混合的高膽固醇血症）及1位 (0,8%)IV型（内生性高膽固醇血症）。總計82%的病患之前已 接受降脂藥物治療，而22%沒有。 每位病患的研究期間： 參與研究之期間係依照篩選時病患的狀況而定： •在篩選前接受穩定劑量的阿伐他汀1〇吨、2〇 mg或40 mg 至少6週之病患’參與研究大約21週，包括1週的篩選 期’ 12週的雙盲治療期及8週的追縱期。 •在篩選前接受阿伐他汀以外的降脂治療/或未以穩定的阿 伐他、/Γ劑量10 mg、20 mg或40 mg治療至少6週之病患 或未接受藥物治療之病患，參與研究大約27週，包括7 週的篩選期（包括6週的導入期），12週的雙盲治療期及8 週的追蹤期。 活性化合物： 316P抗體： 316P抗體為全人類抗體，係包括如seq id NO : 90所 181 201242613 示之HCVR及包括如SEQIDNO:92所示之LCVR的序列。 CDR 序列係如 SEQ ID NOs : 76、78 和 80(重鏈之 CDR1、 。〇112、0〇113)以及3丑(31〇1^〇5:84、86和88(輕鏈之〇〇111、 CDR2、CDR3)所示。 300N抗體： 300N抗體為全人類抗體，係包括如SEQ ID NO : 218 所示之HCVR及包括如SEQ ID NO : 226所示之LCVR的序 列。CDR序列係如SEQ ID NOs : 220、222和224(重鏈之 CDIU、CDR2、CDR3)以及如 SEQIDNOs:228、230 和 232(輕 鏈之 CDR1、CDR2、CDR3)所示。 研究組： 第1組：第一組病患係以5〇mg的劑量療法，每隔一週於腹 部以皮下給藥接受二次各1 mL的抗體316P注射， 進行12週之治療期； 阿伐他>7•係以穩定的劑量1 〇 mg、20 mg或40 mg 每天給藥一次做為背景治療。 第2組.第二組病患係以1〇〇 mg的劑量療法，每隔一週於 腹部以皮下給藥接受二次各1 mL的抗體316P注 射’進行12週之治療期； 阿伐他>丁係以穩定的劑量1 〇 mg、20 mg或40 mg 母天給樂一次做為背景治療β 第3組·第二組病患係以15〇 mg的劑量療法，每隔一週於 腹部以皮下給藥接受二次各1 mL的抗體316P注 射’進行12週之治療期； 182 201242613 阿伐他汀係以穩定的劑量10 mg、20 mg或40 mg 每天給藥一次做為背景治療。 第4組：第四組病患係每隔一週於腹部以皮下給藥接受二 次各1 mL的安慰劑溶液注射，進行12週之治療期； 阿伐他汀係以穩定的劑量1 〇 mg、20 mg或40 mg 每天給藥一次做為背景治療。 第5組：第五組病患係以200 mg的劑量療法，每隔三週於 腹部以皮下給藥接受二次各1 mL的抗體316P注 射，進行12週之治療期； 以安慰劑溶液替代抗體316P給藥來投予，使該病 患與第1至4組之病患具有相同的注射流程，亦即 在該病患係於第2、6和10週接受二次各1 mL的 安慰劑溶液注射，及於第〇、4、8和12週接受二 次各1 mL的抗體316P注射； 阿伐他汀係以穩定的阿伐他汀劑量10 mg、20 mg 或40 mg每天給藥一次做為背景治療。 第6組：第六組病患係以300 mg的劑量療法，每隔三週於 腹部以皮下給藥接受二次各1 mL的抗體316P注 射，進行12週之治療期； 以安慰劑溶液替代抗體316P給藥來投予，使該病 患與第1至4組之病患具有相同的注射流程，亦即 在該病患係於第2、6和10週接受二次各1 mL的 安慰劑溶液注射，及於第〇、4、8和12週接受二 次各1 mL的抗體316P注射； 183 201242613 阿伐他丁係以穩定的阿伐他汀劑量10 mg、20 mg 或40 mg每天給藥一次做為背景治療。 主要及關鍵的次要療效指標： 主要的功效變數為由基線至第12週之計算的LDL-C百 比變化，其係定義為：ΙΟΟχ (第12週的LDL-C計算值-基線 的LDL-C計算值)/基線的LDL-C計算值。 若未取得如上所定義於第12週的LDL-C計算值，則使 用在功效期間和第12週時間窗前所測量的最後LDL-C計算 值，推算此缺少的第12週之LDL-C計算值（末次觀察值轉入 [LOCF]步驟）。 次要療效指標為： 從基線LDL-C計算值至第12週之絕對變化(mmol/L和 mg/dL)係定義為：（第12週的LDL-C計算值-基線的LDL-C 計算值），與主要指標使用相同定義和推算規則。 在第 12 週 LDL-C 計算值<7〇mg/dL (1，81 mmol/L)及<100 mg/dL (2.59 mmol/L)之病患的百分比 從基線至第12週的ΑροΒ百分比變化：與LDL-C之定 義和規則相同，但是基線值為在隨機分配回診（第2次回診） 及第一次IP注射前所測量的ΑροΒ值，或，若缺乏此值，則 為從第1次回診(-1週)至第一次IP注射前所得到的最後非預 定值。 從基線至第12週非HDL-C的百分比變化和絕對 (mmol/L和mg/dL)變化：與LDL-C之定義和規則相同。 從基線至第12週禁食的三酸甘油g旨之百分比變化和絕 184 201242613 對(mmol/L和mg/dL)變化：與LDL-C之定義和規則相同， 排除非禁食病患之測量值或缺乏禁食狀態之測量值。 從基線至第12週ApoA-1的百分比變化：與AboB之定 義和規則相同。 從基線至第12週AboB/ApoA-Ι比例之絕對變化：與 AboB之定義和規則相同。 從基線至第12週Lp(a)的百分比變化：與ΑροΒ之定義 和規則相同。若Lp(a)值低於偵測極限，可使用0至偵測極 限間的中間值來計算。 結果： 316P治療對降LDL-C量之功效 表 1-第 12 週之 LDL-C 以 mmol/L (mg/dL)表示 LDL膽固 安慰劑 50mg 200 mg 100 mg 300 mg 150 mg 醇 E2W E4W E2W E4W E2W mmol/L(m g/dL) 病患人數 N=20 N=19 N=20 N=20 N=21 N=18 基線 平均 3.489 3.214 3.318 3.422 3.500 3.238 (134.7) (124.1) (128.1) (132.1) (135.1) (125.0) 中間值 3.134 3.121 3.225 3.225 3.250 3.121 (121) (120.5) (124.5) (124.5) (125.5) (120.5) 第12週 平均 3.173 1.859 1.722 1.251 1.766 0.860 (122.5) (71.8) (66.5) (48.3) (68.2) (33.2) 中間值 3.121 1.813 1.567 1.101 1.632 0.984 (120.5) (70.0) (60.5) (42.5) (63.0) (38.0) 從基線至 第12週 185 201242613 的變化 平均 中間值 -0.317 (-12,2) -0.265 (-10.3) -1.355 (-52.3) -1.295 (-50.0) -1.595 (-61.6) -1.593 (-61.5) -2.171 (-83.8) -2.117 (-81.8) -1.733 (-66.9) -1.904 (-73.5) -2.378 (-91.8) -2.363 (-91.3) 從基線至 第12週 的％變化 平均 中間值 -6.08 -6.92 -41.06 -37.04 -47.23 -49.46 -63.90 -64.28 -48.29 -51.98 -72.68 -74.83 相較於安慰劑，於所有的組中觀察到從基線至第12週 LDL-C之百分比變化為統計上顯著降低。相較於安慰劑些微 的降低(-6.08%)，在 100 mg E2W (-63.90%)和 150 mg E2W (-72.68%)組可看到最大的降低(LS平均差對照安慰劑，分別 為-58·36%和-68.78%);在第一次注射後所觀察到的這些下降 持續整個研究，及更特言之整個注射的間隔期。從基線至第 12週在200 mg和300 mg E4W組亦觀察到很大的下降量（分 別為-47·23%和48.29%，以LS平均差對安慰劑-42.53% 和-42.26%)，在間隔期間亦顯著下降至少約-40%。在150 mg E2W組之18位病患中，17位病患從基線至第12週LDL-C 下降>50%。 316P治療對其他關鍵功效指標之效用 安慰劑 50 mg 200 mg 100 mg 300 mg 150 mg E2W E4W E2W E4W E2W 病患人數 N=20 N=19 N=20 N=20 N=21 N=18 膽固醇mmol/L 基線 平均 5.521 5.286 5.305 5.386 5.416 5.388 中間值 5.458 5.232 5.394 5.199 5.180 5.361 201242613 第12週 平均 5.378 3.974 3.709 3.288 3.778 2.922 中間值 5.258 3.937 3.587 3.238 3.393 2.823 從基線至 第12週的 變化 平均 -0.143 -1.313 -1.596 -2.098 -1.638 -2.466 中間值 -0.188 -1.399 -1.716 -2.163 -2.020 •2.331 從基線至 第12週的 %變化 平均 -1.47 -24.21 -29.54 -38.97 -29.61 -45.21 中間值 -3.73 -23.34 -29.51 -40.21 -33.48 -45.03 非-HDL膽固醇(mmol/L) 從基值至 第12週的 變化％ 平均 -2-29 1 -35.23 -40.07 -54.78 -41.17 -63.71 中間值 -4.71 -36.62 -39.91 -55.91 -45.55 -65.94 在總-C、ApoB、非HDL-C中觀察到一致的結果(下降）。 對於所有的組HDL-C有增加的趨勢，在ApoA-1看到類似的 模式。在所有受試劑量/劑量療法於12週的治療期間，抗體 316P具良好的耐受性。值得注意地，在所有的治療組中注 意到肌辦蛋白量並無變化。 結論· 此研究的結果顯示，以E2W或E4W施用流程之劑量療 法和本研究中所用的不同劑量之抗-PCSK9抗體316P，對於 患有高膽固醇血症及/或高脂血症病患之降LDL-C量為有效 及安全的治療，且因此可用於治療高膽固醇血症及/或高脂 187 201242613 血症。使用15〇mg E2W劑量療法達到最佳的整體結果。狄 而，考慮到僅接受每月一次抗體治疼沾、1粒、°禾然 原的病患舒適性，本研穿 所試驗的二種E 4 W劑量療法亦提供非f良好的 研究2 ^匕研究為針對患有原發性膽固醇4症，年齡18_75歲對 象之隨機、雙盲、3-平行組、安尉杏丨料 文心'劑對照、固定劑量/劑量療 法、夕中心、、8週研究。本研究之目標係評估雙對具有 升南的LDL-C㈣〇 mg/dL或2 59 mm〇i/L)、以1〇呵穩定 的阿伐他汀劑量治療之病患的功效和安全性。 在筛選期間，病患必須以阿伐他;τ i Q m g穩定至少6週 (若沒有的話）。然後，再i週的筛選週後，將患者以i : ι : 1比例經由1VRS/IWRS集中隨機分配至三個治療組(安慰劑 取代316P +阿伐他汀80 mg ; 316p 15〇邮㈣+阿伐他汀 8〇mg; 3肥5〇mgE2W+阿伐他;丁 1〇mg)並以雙盲方式治 療約、8週。316P係每隔-週現場經由皮下注射給藥，而阿 伐他>’丁係在家每天-次於晚上口服給藥。雙盲治療期後然 後接著8週的追蹤期。 隨機從約20處招募大約9〇位病患(每一治療組3〇位病 患）。 目標 主要目標 在以10 mg阿伐他汀治療、具LDL C 2 1〇〇 mg/^L 〇 2.59 mmol/L)之病患中，當以8〇 mg阿伐他汀共投予治療8 週後，與女慰組作比較，評估316p對低密度脂蛋白膽固醇 201242613 (LDL-C)之效用。 次要目標 本KRM所示之主要的次要目標為： •當以80 mg阿伐他汀共投予治療8週後’與安慰組作比 較’評估316P對其他脂質量之效用 •當以高劑量的阿伐他汀(80mg)共投予時，對照1〇mg阿伐 他汀，評估316P之功效 •當與2種不同劑量的阿伐他汀共投予時，評估316p之安 全性和耐受性 •評估316P對其他探索性治療指標之效用：禁食的血糖、 糖化灰色素(HbAlc)、高敏感性c-反應蛋白（hs_CRp)。 病患選擇： 納入標準： 有原發性南膽固醇血症病患(在篩選期之前接受阿伐他 /丁以外的降脂治療/或未以穩定的阿伐他汀劑量10 mg治 療至少6週之病患或未接受藥物治療之病患），在阿伐他 >丁治療之導入期終了時(_1週）可能具有低密度脂蛋白膽 固醇(LDL-C) 2 100 mg/dL 〇 2·59 mmol/L)。 或 一患有原發性高膽固醇血症病患在篩選期之前以穩定的阿 伐他汀劑量10 mg治療至少6週並在篩選回診(_丨週)可能 具有低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 2 100 mg/dL (2 2.59 _〇l/L)。 排除標準： 189 201242613 於-1 週(V1)，LDL'〜謂㈣dL(<2.59mmol/L): 〇在阿導入期後，在篩選期之前接受阿伐他 丨:月曰冶療’或未以穩定的阿伐他汀劑量10 mg 治療至少6週或未接受藥物治療之病患。 g 或 在^-7或在]週身體質量指數_1) < !8或> 4〇 kg/m 之前未被教育低膽固醇飲食之病患。 在師選關’制阿伐他、;T 1Gmg以㈣他心或使用其 他降脂樂物，包括但不限於纖維酸類、膽酸樹脂、於驗酸 > 500 mg，腸道膽固醇吸收⑽)阻辦劑或心3脂肪酸〉 1000 mg 劑量。 -第1型糖尿病病患。 -以胰島素治療之第2型糖尿病病患。 -患有第1型糖尿病及在_7週或在]週時HbAie^85%之 病患(被認為控制差）。 -在隨機分組前所測量之實驗室結果： Ο B型肝炎表面抗原及/或c型肝炎抗體為陽性。 〇在-7週或在-1週時三酸甘油醋（TG)>35〇 mg/dL(>3 95 mmol/L)。 〇嗜中性粒細胞<l 5〇〇/mm3及/或血小板<1〇〇 〇〇〇/顏3。 〇在女性之姓娠可能性試驗中血清或尿液懷孕試驗為陽 性0 190 201242613 根據中央實驗室 〇異常敏感的TSH量(> ULN或< LLN)， 之正常值 〇如下所測之腎功能損傷證據： 男性：血清肌酸酐>1.5xULN. 女性：血清肌酸酐>1.4 X ULN. o ALT 或 AST > 2xULN. 豕產品標識所示之 的預防措施所規定 〇 CPK> 3xULN(容許重複1次試驗）。 如用於定義這些排除標準之個別的國 背景治療（亦即阿伐他汀）或警告/使用 的’對該方法之所有禁忌症。 -已知對單株抗體治療過敏。 •'懷孕或哺乳婦人。 -無有效避孕’可能懷孕的婦人。 每位病患的研究期間： 參與研究之期間係依照時病μ 在筛選前接受穩定劑量的阿伐他“Q %至二 ί週，包括1週的篩選期，8週的: 盲/口療』及8週的追縱期(參見圖。 在篩選前接受阿伐他汀 伐他汀劑量1G m f i s的降療4未以穩定的ί15 伐他Π H)m“療至少6週之病患 之病患，參與研究大約23 ^ ^ 又樂物，口肩 週的導入期)，8週的雙亡二’包括：週的筛選期(包括| 4)。 的雙目冶療期及8週的追蹤期（參見圈 活性化合物： 191 201242613 抗體316P : 抗體316P為全人類抗體，係包括如SEQ ID NO : 90所 示之HCVR及包括如SEQ ID NO: 92所示之LCVR的序列。 CDR 序列係如 SEQ ID NOs : 76、78 和 80(重鏈之 CDR1、 CDR2'CDR3)aA SEQ IDNOs：84'86^ 88(¼M^ CDR1' CDR2、CDR3)所示。 抗體300N : 抗體300N為全人類抗體，係包括如SEQ ID NO: 218 and LCVR所示之HCVR及包括如SEQ ID NO: 226所示之LCVR 的序列。CDR序列係如SEQ ID NOs : 220、222和224(重鏈 之 CDR1、CDR2、CDR3)以及如 SEQ ID NOs : 228、230 和 232 (輕鏈之 CDR1、CDR2、CDR3)所示。 研究組： 第1組：第一組病患係以15〇 mg的劑量療法，每隔一週於 腹部給藥接受一次1 mL的抗體316P皮下注射，進 行8週之雙盲治療期； 阿伐他汀係以穩定的劑量10 mg每天給藥一次做為 背景治療。 阿伐他汀係於8週雙盲治療期期間以80 mg劑量給 藥一次。 第2組.第二組病患係以安慰劑溶液，每隔一週於腹部給藥 接觉一次1 mL的抗體316P皮下注射，進行8週之 雙盲治療期； 阿伐他汀係以穩定的劑量10 m g每天給藥一次做為 192 201242613 背景治療。 阿伐他汀係於8週雙盲治療期期間以80 mg劑量 (二顆裝入膠囊内之阿伐他汀40mg錠劑）給藥一次。 第3組：第三組病患係以150 mg的劑量療法，每隔一週於 腹部給藥接受一次1 mL的抗體316P皮下注射，進 行8週之雙盲治療期； 阿伐他汀係以穩定的劑量10 mg每天給藥一次做為 背景治療。 阿伐他汀係於8週雙盲治療期期間以10 mg劑量 (一顆裝入膠囊内之阿伐他汀l〇mg錠劑+ 1顆配合 的安慰劑鍵劑）給藥一次。 主要及關鍵次要療效指標 主要療效指標 主要功效變數為基線至第8週LDL-C計算值的百分比 變化，其係定義為：ΙΟΟχ (第8週的LDL-C計算值-基線的 LDL-C計算值)/基線的LDL-C計算值。 若未取得如上所定義第8週的LDL-C計算值，則使用 在效期内和第8週時間窗前所測量的最後LDL-C計算值， 推算此缺少的第8週LDL-C計算值(末次觀察值轉入[LOCF] 步驟）。 關鍵次要功效指標 次要功效變數為： 193 201242613 •基線至第8週LDL-C計算值之絕對變化（mm〇l/L和 mg/dL)，係定義為：（第8週的LDL-C計算值-基線的 LDL-C計算值） •在第 8 週計算的 LDL-C < 7〇 mg/dL (1.81 mmol/L)及< 100 mg/dL (2.59 mmol/L)的病患人數百分比 •基線至第8週ΑροΒ的百分比變化 •基線至第8週非HDL-C的百分比變化和絕對(mmol/L和 mg/dL)變化 •基線至第8週總膽固醇的百分比和絕對(mmol/L和mg/dL) 變化 •基線至第8週HDL-C的百分比變化和絕對(mmol/L和 mg/dL)變化 •基線至第8週三酸甘油酯的百分比變化和絕對(mm〇l/L和 mg/dL)變化(mmol/L 和 mg/dL) •基線至第8週ApoA-1的百分比變化 •基線至第8週ApoB/Ap〇A-l比率的絕對(mmol/L和mg/dL) 變化 •基線至第8週Lp(a)的百分比變化 樣本數計算假設 此研究預期招收約90位病患。 偵測到基線至第8週316P 150 mg+阿伐他汀80 mg組與 女慰劑取代316P +阿伐他汀go mg組間20%的LDL-C百分 比變化，假设5%無法評估的主要功效指標率，以2〇%的標 準差，及使用雙側t-試驗，於0.05的顯著水準，分組的3〇 194 201242613 位病患估計產生95%檢定力。 使用nQuery Advisor 6.01做古十算 統a十方法 分析族群 功效族群 改良為改良式意圖治療(miTT)族群。 機分=ITT(mITT)族群：具可評估的主要療效指標之隨 =祕t標當符合下列二項條㈣，為的： •攸第1次回診（_丨週）到第一 LDL-C計算值）；第―人心主射前有至少-可用的 .==。週時間窗°之内或之前，有至少-可用 =二究=:mm埃群之亞群，排除下列病患: :有办響LDL-C基值或第8週LDL_C評估之研 •主要功效指標評估前接受禁止的治療，可能在 或效期内影響脂質量 、在則治療期 •對316PIP給藥順從性差 •在刖治療期内，對阿伐他汀非Ip服從性差， 效指標評估前3天不服從阿伐他汀ιρ。 一 安全性族群 195 201242613 則旦性私群係定義為實際上真正接受至少一個3ΐ6ρ ιρ 二π = Γ劑置’根據實際接受的治療分析之隨機分配的族 k機分配治療之病患不應視為隨機分配並不應包括 任何杈群中。經治療和非隨機分配的病患之安全性實驗 分別記述。 主要功效分析 、如上定義之基線至第8週-LOCF的LDL-C計算值之百 y刀比變化係制共變異數(ANCOVA)模型以治療組為固定效 應及，線LDL-C為共變量，於mITT族群中分析。治療組因 子有一種量·安慰劑+阿伐他汀80 mg、316P 150 mg E2W + 阿伐他/7 10 mg及316P 150 mg E2W+阿伐他汀80 mg。 整個ANCOVA模型’係將316P 150 mg E2W+阿伐他汀 80 mg組與女慰劑+阿伐他汀8〇 組使用適當的對比做比 較，並提供其差異之95。/。信賴區間（CI)。 並未進行與316P 150 mg E2W+阿伐他汀1〇 mg組之正 式比較··僅提供與其他組之差異的95% Cj。 關鍵次要功效分析 持續的功效變數係於mITT族群中使用與主要功效指標 相同的ANCOVA模型來分析。對於已知具有非高斯分佈(n〇n Gaussian distribution)之三酸甘油酯和LP⑷，係使用排序式 ANCOVA 法。 二兀次要功效變數係於mITT族群中使用精確的條件式 邏輯斯迴歸模型以治療組和基線LDL_C量為效應來分析。 安全性分析 196 201242613 安全性分析係以記述的有害事件(AE)(若有）及其他安全 性資料為基準，例如臨床實驗室數據、生命象徵及ECG。 TEAE期係定義為從IP注射至最後一次IP注射+70天 之時間（10週）。 相關AE包括下列項目： •可能的注射部位反應(HLT「注射部位反應」） •可能的過敏事件(HLGT「過敏症狀」） •具 LDL-C<25 mg/dL(若有）或 LDL-C<15 mg/dL (若有）之病 患。 其他評估分析 其他如下定義之評估療效指標為探索性變數。其包括代 謝和發炎參數： •從基線至第8週HbAlc(%)之絕對變化 •從基線至第8週禁食時血糖(mmol/L)之絕對變化 •從基線至第8週hs-CRP之百分比變化。 這些功效指標係以時間點使用敘述統計總結於 組群中。各參數之時間圖（包括LOCF值）亦以治療組對應標 準誤差作圖。 hs-CRP之PCSA標準亦以治療組使用敘述統計概述。 結果 研究2為一多中心、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照、 8週研究期、於美國進行之研究，用以評估316P對患有升 高的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)(2 100 mg/dL或2.59 mm〇l/L)、以穩定的阿伐他汀10mg治療至少6週的病患之 197 201242613 功效和安全性。在8週的雙盲期後，於8•週的追縱期追縱病 患。 此研究的主要目標為當以80 mg阿伐他 週後，與安慰劑組作比較，料有LDL〇刚mg;dL (H98 mmol/L)及之前以阿伐他汀l〇mg治療之病患，評估3ι—6p對 LDL-C量之效用。比較316P與此高劑量的阿伐他汀(8〇m 共投予和316P與阿伐他汀i0mg共投予之功效評估為次要 目標之-。亦評估每隔1週之150 mg齊量療法與安慰劑之 比較。 以88位病患(29位為安慰劑+阿伐他汀8〇 組；29位 為316P 150 mg+阿伐他汀1 〇 mg組，及3〇位為3丨6p丨5〇 mg+ 阿伐他汀80 mg組）進行功效分析。 人口統計學和基本特徵在治療組間為相類似。病患平均 年齡為58.0歲(25.0%的病患& 65歲）。Ldl-C和總-C之平 均基值範圍分別係介於3.101 mmol/L至3.288 mmol/L間， 及介於 5.447 mmol/L 至 5.200 mmol/L 間。 功效： 相較於文慰劑+阿伐他汀80 mg組，於316P 150 mg +阿 伐他〉丁 80 mg組中，觀察到從基線至第8週ldL-C之百分 比變化為統計上顯著降低(LS平均差-55.8% ; p < 0.0001)。 因為主要功效指標之高斯分佈和變異數非同質性，亦使用共 變數之排序式分析進行敏感性分析，其顯示類似的結果： 316P 150 mg+阿伐他丁 80 mg對安慰劑+阿伐他汀80 mg之 估5十效應值為-54.5%，p < 0.0001。在其中316P 150 mg與阿 198 201242613 伐他>丁共权予的一組治療組可看到（從基線）降低很多，其中 相較於安慰劑+阿伐他汀80 mg組，316p 15〇 mg +阿伐他汀 10mg組之降低中值為-70.4%，而316P 15〇mg+阿伐他汀8〇 mg 組為一70.6%。 在總-C、ΑροΒ、非 HDL-C 和 Apo-B/ApoA-1 比率中觀 察到一致的結果，相較於安慰劑+阿伐他汀8〇 mg組(1^平 均值為-3.6%)’在其中316?15〇11^與阿伐他汀1〇11^或8〇 mg共投予（LS平均值分別為+2 6 %，及+5 8 %)的二組治療 組可看到（從基線）百分比變化增加。 安全性： 316P在8週的治療期間對所有的治療組具良好耐受 性。值得注意地，在所有的治療組中注意到肌鈣蛋白量並無 變化。 結論： 相杈於t慰劑+阿伐他汀8〇 mg組，於316P 150 mg +阿 伐他汀80 mg組中，觀察到從基線至第8週LDL c之百分 比變化為統計上顯著降低(LS平均差_55.8% ; p < 〇 〇〇〇1)。 當與2種阿伐他汀劑量共投時，316p觀察到類似的效用強 度，實質降低LDL-C，與阿伐他汀劑量無關（1〇 mg或8〇 mg)。 在總-C、ΑροΒ、非HDL-C和Apo-B/ApoAd比率中看 到一致的結果。就HDLC，當316P 150 mg與阿伐他汀10 mg 或80 mg共投予時，二組治療組有增加的趨勢。 316 P 15 0 m g E 2 W在8週的治療期間對所有的治療組具 良好耐受性。無記錄到特別的安全性象徵。 199 201242613 316P 150 mg E2W之功效以及其良好的安全性面貌於此 研究中確認’與投予的阿伐他江劑量（1〇 mg或80 mg)無關。 研究3 此研究為對高膽固醇企症對象之隨機、雙盲、安慰劑對 照、多劑量遞增、多中心之臨床試驗。 本研究之目的係測定PCSK9之全長的人類單株抗體 (316P) ’當作為主要藥劑或佐劑時，對於患有異型接合子家 族性高膽固醇血症(HeFH)或其他形式的原發性高膽固醇血 症（非FH)病患之降LDL-C是否有效及安全。此臨床試驗招 收了 61位患有經證實的HeFH (n=21)或非FH (n=30)，飲食 控制加上穩定的阿伐他汀治療(at〇rvaRx)或非(n=10)單 獨飲食控制之成人。穩定的阿伐他汀治療之對象具有LDL_C 22.6 mm〇l/L，而單獨飲食控制者具有LDL C y 4 mm〇】/L。 316P係以50、1〇〇和15〇 mg之劑量於第1、29和43天皮 下(SC)給藥。主要療效指標為治療緊急不良反應事件(TEAE) 之發生率和嚴重度。主要療效指標為從基線至每次回診之血 清LDL-C的百分比和絕對變化。另外的療效指標包括脂蛋 白疋(apo) B、總膽固醇、HDL-C、VLDL-C 和 apoB 與 apoAl 之比率《篩選109位病患，並將61位病患隨機分配(14位安 慰劑，47位316P)，1〇〇%完成148+/_7天治療及追蹤。相較 於非FH組’FH組較年輕(平均4〇對52歲），有較多男性(81〇/〇 對57%)且服用較高劑量的阿伐他汀（52%服用4〇 對
3%)。在FH、非FH atorvaRx和非FH僅飲食控制組_，基 線LDL-C分別為3.45、2.88和4.46 mmol/L。在混合的FH 200 201242613 和非FH組群中，除了他汀之外，於第57天以316p治療， 就50、100和150 mg劑量之LDL-C平均％下降分別為
35.6%、50.2%和57.5%。雖然沒有進行統計分析，但在FH 和非FH或有或無他汀治療者間，反應上似乎無差異。對3 之反應係如圖卜2和3所示。在HDL-C和apoA1中觀察到 有利的變化。沒有看到嚴重的不良事件且治療一般皆具良好 耐受性。就肝功能試驗或其他實驗室參數，沒有看到藥物相 關的不良效應。 在以穩定他汀治療之FH和非FH中，此PCSK9抑制劑 之第一次多劑量、概念驗證試驗顯示，以抗_pcsK9抗體， 例如316P治療對於具有升高的膽固醇以他汀治療之有或無 HeFH的病患，為一有希望的治療選擇。 研究4 此研究為一在雄性敘利亞倉鼠中對316ρ(一種全長的 PCSK9阻bif單株抗體）的降膽固醇效應之動物研究。 導論 肝LDL·受體(LDLR)為膽固醇恆定狀態之關鍵組份。 PCSK9藉由增進其降解來調節LDLR量。LDLR和PCSK9 兩者之轉錄藉由他汀經由SREBp_2上調，從而限制他汀在 人類或甚至在他汀對於降低LDL_C無效用之嚅齒類中可降 低LDL-膽固醇(LDL-C)之程度。 目標 此研究之目的係探討316P(—種抗人類PCSK9之人類單 株抗體）單獨或與他汀組合對肝LDLR之表現的效應和對血 201 201242613 清LDL-C所產生的效應。 結果
在倉鼠中，單一 s.c.注射之 316P(l/3/10mg/kg)對 LDL，C 產生劑里依賴的降低’持續2週以上。在7天内看到對ldL-C (-17/-27/-60%)最大效應^ 316P之ρκ數據符合對ldl c之 劑量依賴效應。直到最大耐受劑量，阿伐他汀治療對於肝 LDLR無效用且無法再加上阿伐他汀能克 服他汀抗性增加LDLR表現並降低血清LDL_C。雖然單獨使 用阿伐他汀無效，但此組合治療比單獨以316p之單一治療 更有效。 結論 在倉鼠中’ PCSK9抑制造成劑量相關的LDL-C-下降。 然而，當與一般無效的阿伐他汀劑量組合時，觀察到更強的 LDL-C下降。這些數據顯示，中和pcSK9對於克服在倉鼠 模型中觀察到的他汀阻抗為有效的。此數據與 研究結果相符，其中在以單一藥後，ldl_c^ 過6〇%並持續30天。此確認，該倉氣為一適合探討PCSK9 標乾藥物之模型。 研究5 本研究為一隨機、雙盲、安慰劑對照、非平衡(2 :， 316P :安慰劑）、平行組之開放標籤延伸研究。 目標 此研究之主要目標為在主要治療期間，對處於心血管疾 病風險，無法以其降脂治療充分控制之高膽固血症病患，評 202 201242613 估316P的長期安全性和财受性， 次要目標為 •於整個研究期間，評估316P的長期安全性和耐受性。 •在治療12週後，與安慰劑組做比較，評估316p對低密度 脂蛋白膽固醇(LDL-C)量之效應。 •評估316P對低密度脂蛋白膽固醇(ldl-c)量的長期功效 •在治療12 if後與安慰劑組做比較及長期治療後，評估 316P對總-膽固醇（TC)、非高密度脂蛋白膽固醇⑽ f DL-C)、脂蛋白元b (Ap〇B)、HDL_C、三酸甘油酯、 月曰蛋白兀A-KApoA-l^ApoB/ApoA]比率及脂蛋白&⑽ (a))之效應 •評估抗-316P抗體之開發。 •評估316P的藥物動力學(ρκ)。 •於主要治療期間及整個研究顧，和安_組做比較，探 討3i6P對已狀的心血管事件之效應。 實驗設計 病心係根據異型接合子家族性高膽固醇血症加呵族 群、心肌梗塞(ΜI)或中風病史、高強度他灯治療（亦即每天 4〇至8〇叫的阿伐他、;丁’或每天20至40mg的瑞舒伐他汀) 及地理區分層級。Pit機分配給316p之病患將每隔丨周接受 皮下⑽150 mg。此劑量/劑量療法，於第1階段計晝中評估 過’亦為第2階段計晝評估之劑量，量療法之—。對於本 研究’係選擇每隔1週皮下給予15〇 mg作為劑量/劑量療 法’在可能有效的劑量/療法之範圍内，對316p提供最高的 203 201242613 全身性暴露。當劑量/療法結果數據之完整的數據組已取 得，若需要，經由計晝案變更，在研究期間此劑量和療法可 經調整成不同的劑量/給劑頻率。 此研究係包括： •至高2週的篩選期，包括中間的回診，在此期間病患或另 一位指定人員（例如配偶、親屬等）將會被訓練自己注射/ 注射安慰劑。 •以316P或安慰劑對所有病患進行雙盲的18個月研究治療 期 -主要治療期係針對主要分析之目的所定義，且最後(LPI) 病患隨機分配後12個月，此期間結束，並包括介於12個 月至18個月間雙盲治療期之可變期間的病患。 •開放標籤期（OLP)，其包括已完成18個月雙盲期病患之 316P的研究治療。OLP將為可變期，且所有的病患皆在 LPI後24個月，或在FPI後39個月結束，視何者先到而 定。 •在開放標籤期結束後，8週的追蹤期（結束治療）。 病患將進一步被教育，從篩選至整個研究期間進行穩定 的飲食控制(NCEP-ATPIIITLC飲食或同等法）。整個研究期 間，他汀劑量以及其他降脂治療(若可用）應穩定。在雙盲期 期間，在特定狀況下可允許修改。在開放標籤期期間，係依 照研究者之判斷做修改。在研究期間不允許用非諾貝特 (fenofibrate)以外的纖維酸，在雙盲期期間，脂質參數應為未 知。 204 201242613 研究族群： 納入標準 下列A或B之AND在_選回診(心週)之前，在 其他降脂治療ΟΧΓ)下’以最切受穩定劑量之㈣無法適 當控制至少6週。 ι A)患有異型接合子家族性高膽固醇血症(h # η )之病患 或 Β)非家族性高膽固醇血症（非_FH)病患具有已確定冠 (CHD)或CHD風險當量 两 注意： =有的u LLT ’包括他、;了以外的治療，應在_ 刚（-2週）以穩定的劑量進行至少6週。 — - 研究納入之允許的他汁古> >、丁和瑞舒伐他心有母日服㈣辛伐他、;了、阿伐他 _ 若其係進行最大耐受劑* 強度他汀，則為本研;;即使該量並非高 係定義為最大耐受劑量病患。最大耐受劑量他、汀 他汀的任何每日劑阿伐他汀和瑞舒伐 ⑽mg的阿細丁或每^度他汀係定義為每日4〇至 -若在_選期間，病患非.至細8的瑞舒伐他、汀。 理由（亦即肌痛、肝酵素異^強度他㈣療，則需記錄 -若篩選（-2週檢查）m吊等） 軸‘），則病患過去r/C為⑽mg/dL (4.14 給予LLT。此外，若/$其最大对受量他丁外，應有 力〜僅進行最大耐受量他汀治療， 205 201242613 則需記錄理由；此等病患仍適合本研究且未被排除。 "每日劑量超過辛伐他汀80 mg、阿伐他汀80 mg 伐他汀40 mg不得納入本研究。 •辛伐他汀8〇 mg應僅用於已服用該劑量12個月或以 上，無肌肉損傷（肌病）證據之病患，且不應從新病患開 始’包括已服用較低劑量藥物的病患。 “汗 - 其他LLT之處方應符合國家產品標章。 主要排除標準 •篩選回診時 LDL-C <70 mg/dL (<1.8 mmol/L)(-2 週） • 篩選回診時 TG >350 mg/dL (>3.95 mmol/L)(-2 週） • 在筛選回診(-2週）前6週内使用非諾貝特（fenofibrat〇 以外的纖維酸或打算使用非諾貝特。 預期的總病患數： 大約21〇〇位隨機分配（14〇〇 : 700，316P :安慰劑） 研究治療
研究用藥品：抗體316P及以安慰劑取代316P 316P抗體為全人類抗體，係包括如SEQ ID NO : 90所 示之HCVR及包括如SEQ ID NO: 92所示之LCVR的序列。 CDR 序列係如 SEQ ID NOs : 76、78 和 80(重鏈之 CDR1、 00112、00113)以及3£(31〇1\[〇3:84、86和88(輕鏈之€0111、 CDR2、CDR3)所示。 另外，本研究可以300N抗體(=備用化合物）替代316P 抗體。300N抗體為全人類抗體，係包括如SEQIDNO : 218 所示之HCVR及包括如SEQIDNO:226所示之LCVR的序 206 201242613 列。CDR序列係如SEQ ID NOs : 220、222和224(重鏈之 CDRbCDR2、CDR3；m&WSEQIDNOs:228、230 * 232G^ 鏈之 CDR1、CDR2、CDR3)所示。 調配物 預充填注射器：316P 150mg/mL，或安慰劑取代316P。 給藥路徑： - 皮下（SC)
- 注射量：150 mg的劑量總計1 mL _ 於腹部、大腿或上臂外側（亦即三角肌區）以皮下注射1 劑量療法：每隔一周150 mg之劑量 主要及次要療效指標 主要療效指標： 整個主要治療期間所評估的安全性參數（不良反應事件 [包括已判定的心血管事件]、實，驗室數據、生命象徵及ecg)。 主要的次要療效指標： 良反應事件[包括 - 整個治療期間所評估的安全性參數(不 、生命象徵及ECG)。 點）之LDL-C的百分 已判定的心血管事件]、實驗室數據、生 從基線至第12個月（為主要的時間點) 比變化 -抗-316P抗體 •企清316P濃度 評估時程表 篩選期之病患評估： 207 201242613 - 到院回診：-2週（篩選回診），-1週（注射訓練回診） 雙盲期之病患評估： - 到院回診：第0週(隨機分配回診=基線），第4週、 第8週、第12週、第16週、第24週、第36週、第52/ 第12個月、第64/第15個月、第78/第18個月（雙盲期 結束）。 - 打電話：第2*週、第20週、第28週、第32週、第40 週、第44週、第48週、第56週、第60週、第68週、 第72週及第76週。 *注意：第2週可能變成到院回診，對病患排定的注射進行 進一步的注射訓練，若需要由IVRS分配的雙盲研究治療套 組。 開放標籤期之病患評估： - 現場檢查：在雙盲期回診結束後每12週並直到開放標 籤期回診結束。 - 打電話.現場檢查中間，母四週。 注意：在此研究期間，經由持續的安全性檢查，數據監督委 員會（DMC)將會評估回診的頻率和開放標籤期之對應程 序，並提出適當的建議。 追蹤期之病患評估： - 現場檢查：開放標籤期回診結束後8週。 統計之考量 就安全性評估，2100位病患之樣本數(隨機分配比率2 : 1，亦即316P : 1400及安慰劑：700)將會有廣泛數據庫之長 208 201242613 期的女王性數據。在此樣本數令，11 主要分析時間（最後一位病患納入後 文最少12個月和18個月的316P。再 治療之病患，將以95%信賴，以a c 件。 1 〇50位和364位病患，在
遂12個月），預期分別會接 再者’其中1400位以316P 以20.002比率偵測不良反應事 層級劃分因素包括heFH族群、奶或中風之前病史、高 強度^丁及地理區（北美、西歐、東歐及世界其他區域）。 女王H受數之總述將以安全性族群為基礎來進行。安全 f生知群係⑪括貫際上真正接受至少—個研究藥品(p)劑量 或部分劑量’根據實際接受的治療分析之隨機分配的族群。 此研究之安全性變數的總述將使用敘述統計。對於不良 反應事件，除了以粗比率表示之總述表外，所有的TEAE表 將使用病人年調整的發生率來提供。若就不良反應事件或相 關之潛在的臨床上顯著異常(PCSA)，偵測到任何臨床上顯著 訊號並需要進一步確認特性，則使用Kaplan_Meier法進行事 件發生時間（time-to-even)分析。再者，將提供隨時間變化之 不良反應事件或PCSA發生的頻率。將對可歸因於主要治療 期間雙盲治療給藥之安全性事件做主要安全性分析。次要安 全性分析將以雙盲期和開放標籤期期間所觀察到的安全性 事件來進行。 功效分析組群為改良式意圖治療(mITT)族群，係定義為 具可評估的LDL-C療效指標之ITT族群（亦即隨機分配族 群）。當符合下列二項條件時，則此療效指標係視為可評估 的： 209 201242613 •具可用的基線的LDL-C值。 在要功欵期中收集到至少一個可用的LDL-C值 主要功效期將定義為： 對在第I2週前永久中斷IMP之病患為：從第一次IMP注 (卜I除剑練注射）至最後一次IMP注射後21天之期間， 對至> 治療12週的病患為：從第一次IMp注射(排除訓練 注射）至第12週之期間。 mITT族群内的病患將根據隨機分配的治療組來分析。 在1個研九中’從基線至第12週（主要的次要療效指標) 及其他時間點之LDL_C百分比變化，將使用共變異數 (ANCOVA)模型以治療組及各層級劃分因素㈣只族群、⑽ 或中風之別財、高強度他彡了及地理區）為蚊效應並以基 線LDL-C為共變數來分析。治療組因子將有2種層級：安 慰劑和316P。正整個ANom模型，316P組將使用適當的 對比與安慰劑_比較，並提供差異值之95%α。 右缺乏第12週LDL-C之治療值，則使用最後觀察值推 估(LOCF)原則。 研究期（每位病患） 個病患之研究期為可變的。最長的研究期包括至高2週 的筛選期，雙盲期内18個月研究治療，開放標籤期中至高 21週的316P治療(依照病患何時被隨機分配入研究中及招 MW 8 期^此，對於第—位麵機分配 至研究中的病患而言，最長的研究期至高為約42週，而對 最後-位被隨機分配至研究中的病患至高為約27週。 210 201242613 研究6 此研究為一 PiaJ幾雙目、多劑量、安慰劑對照、75位患 有異型接合子家族性高膽固醇血症(heFH)病患之研究。在此 試驗中，病患必須符合世界衛生組織之heFH標準，且在進入 試驗前必須進行穩定的每日他汀療法至少6週，及具有$ 100mg/dL之血清LDL-C量。除了每日的他汀外，可允許病患 服用依折麥布。本研究之主要療效指標為從基線起，與安慰 劑做比較在12-週研究期間之LDL膽固醇變化。 在有或無依折麥布下’對具有升高的膽固醇 (LDL-C2100mg/dL)以穩定的他汀劑量治療之異型接合子家 族性高膽固醇血症病患中，研究6之期中分析證明了每隔一 周或每隔三周以316P治療之病患，相較於以安慰劑治療之病 患’在第12週明顯地達到較大的平均LDL_c下降量。從基線 至第12週’相較於安慰劑1〇0/〇的下降量，以不同劑量的316p 治療的病患達到大約3〇%至60%以上的平均LDL-C下降量 (p<0.01) ’此為本研究之主要的功效指標。當所有的病患完 成了 12週的主要功效指標時，則進行期中分析。 【圖式簡單說明】 圖1係顯示三組病患在以抗-PCSK9抗體316P治療後，相 對於基線之LDL-膽固醇(LDL_C)量的下降百分比。這些病患 組別有·（1)患有家族性高膽固醇血症(HeFH)之病患；（2)患 有其他類型的原發性高膽固醇血症（非_FH)，以飲食控制及 進行穩定的阿伐他汀治療之病患；及(3)患有其他類塑的原發 211 201242613 性高膽固醇血症（非·ΡΉ)，單獨以飲食控制之病患。於第1、 29和43天以皮下給予50 mg的抗-PCSK9抗體。接受此抗體 (50-mg-FH-無，50-mg-FH-有；50-mg-組合)之病患各組結果 係以實線表示，而接受安慰劑（PB〇_fH-無；PBO-FH-有； PBO-組合)之病患的結果係以虛線表示。 圖2係顯示三組病患在以抗_；pCSK9抗體316P治療後，相 對於基線之LDL-膽固醇(LDL-C)量的下降百分比。這些病患 組別有：（1)患有家族性高膽固醇血症(HeFH)之病患；（2)患 有其他類型的原發性高膽固醇血症（非_FH)，以飲食控制及 進行穩定的阿伐他汀治療之病患；及(3)患有其他類型的原發 性高膽固醇血症（非-FH)，單獨以飲食控制之病患。於第1、 29和43天以皮下給予100 mg的抗_PCSK9抗體。接受此抗體 (100-mg-FH-無；l〇〇-mg-FH·有；l〇〇-mg-組合）之病患各組結 果係以實線表示，而接受安慰劑(pB〇_FH_無；PBO-FH-有； PBO-組合)之病患的結果係以虛線表示。 圖3係顯示三組病患在以抗-PCSK9抗體316P治療後，相 對於基線之LDL-膽固醇(LDL-C)量的下降百分比。這些病患 組別有：⑴患有家族性高膽固醇血症(HeFH)之病患；（2)患 有其他類型的原發性高膽固醇血症（非_FH)，以飲食控制及 進行穩定的阿伐他汀治療之病患；及(3)患有其他類型的原發 性高膽固醇血症（非_FH)，單獨以飲食控制之病患。於第1、 29和43天以皮下給予150 mg的抗-PCSK9抗體。接受此抗體 (150-mg-FH-無；150-mg-FH-有；150-mg-組合)之病患各組結 果係以實線表示，而接受安慰劑(PBO-FH-無；PBO-FH-有； 212 201242613 PBO-組合)之病患的結果係以虛線表示。 圖4係顯示研究2針對接受阿伐他汀以外的降脂治療或 在筛選前未以穩定的阿伐他_邮治療至少6週或未接受 治療之病患的病患族群之研究設計。 圖5係顯7F研究2針對在筛選前接受穩定的阿伐他汀1 〇 mg治療至少6週的病患族群之研究設計。 圖6係顯示於12週期間以穩定阿伐他汀治療、接受3π Ρ抗體之研究1病患的LDL-C平均值和L0CF(最後觀察值推 估）。此研究係設計用來評估316P抗體對具有升高的LDl_c (匕l〇〇mg/dL或2.59mm〇l/L)、以穩定阿伐他汀劑量（1〇mg、 20 mg或40 mg)治療之高膽固醇血症病患的功效和安全性。 在導入期期間，將病患以阿伐他汀治療（10mg、2〇mg或4〇 mg)穩定(若沒有的話）。然後，再1週後，將患者以1 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1比例經由IVRS/IWRS集中隨機分配至六個治療組中 (安慰劑、316P50mgE2W、316P 100mgE2W、316P 150mg E2W、316P 200 mg E4W、316P 300 mg E4W)並以雙盲方式 治療約12週。隨機分配係以隨機分配前所接受的阿伐他汀 劑量來分層級。在雙盲治療期期間，病患每隔一周回到該處 接受此研究治療(316 P或安慰劑）。雙盲治療後，然後接著8 週的追蹤期。如從圖6可得到，所有的治療組(接受安慰劑
的治療組除外)在整個研究期間皆具有明顯和持續的LDL-C 下降量。 213 201242613 序列表
<110> Sanofi-Aventis France SA <120>用於治療特定病患族群之方法的人類PCSK9抗體 <130> DE2011-013 <160> 758 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 351 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 1 caggtccagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt tactctaagt agttacgaca tgcactgggt ccgccaatct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggttcta ccggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatcacc agagaaaaag ccaagaactc cgtgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgtaag agaggggtgg 300 gaggtaccct ttgactactg gggccaggga accctggtca ctgtctcctc a 351 <210> 2 <211> 117 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 2
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr 20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gin Ser Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala lie Gly Ser Thr Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Thr Arg Glu Lys Ala Lys Asn Ser Val Tyr Leu 65 70 75 80
Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 85 90 95
Arg Glu Gly Trp Glu Val Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115 1 201242613 <210> 3 <211> 24 <212> DNA <213> 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 3 24 ggatttactc taagtagtta cgac <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 4
Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr Asp 1 5 <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 5 21 attggttcta ccggtgacac a <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 6 工le Gly Ser Thr Gly Asp Thr 1 5 <210> 7 <211> 33 <212> DNA <213> 人工序列 <220> 2 201242613 <223>合成的 <400> 7 gtaagagagg ggtgggaggt accctttgac tac 33 <210> 8 <211> 11 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 8
Val Arg Glu Gly Trp Glu Val Pro Phe Asp Tyr 15 10 <210> 9 <211> 327 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 9 gacatccaga tgacccagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccgcc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca ccagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcattgggtc tgggacagag ttcactctca ttatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cattttattt ctgtcagcag tataataact ggcctccatt cactttcggc 300 cctgggacca aggtggagat caaacga 327 <210> 10 <211> 109 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 10
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Ala Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr His Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 lie Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu lie lie Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Phe Tyr Phe Cys Gin Gin Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu 工le Lys Arg 100 105 3 201242613 <210> <211> <212> <213> 11 18 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 11 cagagtgtta gcagcaac <210> <211> <212> <213> 12 6 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 12
Gin Ser Val Ser Ser Asn 1 5 <210> <211> <212> <213> 13 9 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 13 ggtgcatcc <210> <211> <212> <213> 14 3 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 14 Gly Ala Ser 1 <210> <211> <212> <213> 15 30 DMA 人工序列 201242613 <220> <223>合成的 <400> 15 cagcagtata citaactggcc tccattcact 30 <210> 16 <211> 10 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 16
Gin Gin Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Phe Thr 15 10 <210> 17 <211> 351 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 17 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt tactctaagt agttacgaca tgcactgggt ccgccaatct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggttcta ccggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatcacc agagaaaaag ccaagaactc cgtgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgtaag agaggggtgg 300 gaggtaccct ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351 <210> 18 <211> 117 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 18
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr 20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gin Ser Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala lie Gly Ser Thr Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Thr Arg Glu Lys Ala Lys Asn Ser Val Tyr Leu 65 70 75 80
Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 85 90 95 5 201242613
Arg Glu Gly Trp Glu Val Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 19 <211> 324 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 19 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccgcc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca ccagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcattgggtc tgggacagag ttcactctca ttatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cattttattt ctgtcagcag tataataact ggcctccatt cactttcggc 300 cctgggacca aagtggatat caaa 324 <210> 20 <211> 108 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 20
Glu He Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Ala Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr His Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu He 35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 lie Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu lie lie Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Phe Tyr Phe Cys Gin Gin Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lie Lys 100 105 <210> 21 <211> 351 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 21 6 201242613 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt tactctaagt agttacgaca tgcactgggt ccgccaagct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggttcta ccggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgtaag agaggggtgg 300 gaggtaccct ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351 <210> 22 <211> 117 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 22
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr 20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gin Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala lie Gly Ser Thr Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 85 90 95
Arg Glu Gly Trp Glu Val Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 23 <211> 324 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 23 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctccatt cactttcggc 300 cctgggacca aagtggatat caaa 324 <210> 24 <211> 108 <212> PRT <213 >人工序列 7 <220> 201242613 <223>合成的 <400> 24
Glu lie Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly 工le Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lie Lys 100 105 Λ Λ Λ Λ 0 12 3 111 1 2 2 2 2 25 342
DNA 人工序列 <220> <223>合成的 <400> 25 caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcgttt ataggatttg atggaagtaa tatacattat 180 ggagactccg tgaggggccg aatcatcata tccagagaca attccgagaa cacgttgtat 240 ctggaaatga acagcctgag agccgaggac acggcaatgt actattgtgc gagagagaag 300 ggtttagact ggggccaggg aaccacggtc accgtctcct ca 342 <210> 26 <211> 114 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 26
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Phe lie Gly Phe Asp Gly Ser Asn lie His Tyr Gly Asp Ser Val 50 55 60
Arg Gly Arg lie lie lie Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 8 201242613
Ala Arg Glu Lys Gly Leu Asp Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val 100 105 110
Ser Ser <210> <211> <212> <213> 27 24 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 27 ggattcacct tcagtagcta tggc 24 <210> <211> <212> <213> 28 8 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 28
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly 1 5 <210> <211> <212> <213> 29 24 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 29 ataggatttg atggaagtaa tata 24 <210> <211> <212> <213> 30 8 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 30 lie Gly Phe Asp Gly Ser Asn lie 1 5 <210> <211> 31 21 9 201242613 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 31 gcgagagaga agggtttaga c 21 <210> 32 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 32
Ala Arg Glu Lys Gly Leu Asp 1 5 <210> 33 <211> 321 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 33 gccatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attacacttt tggccagggg 300 accaaggtgg aaatcaaacg a 321 <210> 34 <211> 107 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 34
Ala lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 10 201242613 65 Asp Asp Phe Ala Thr 70 Tyr Tyr Cys Gin Gin 75 Tyr Asn Ser Tyr Tyr 80 Thr Phe Gly Gin Gly 100 85 Thr Lys Val Glu lie 105 90 Lys Arg 95 <210> 35 <211> 18 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 35 cagagtatta gtagctgg 18 <210> 36 <211> 6 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 36
Gin Ser lie Ser Ser Trp 1 5 <210> 37 <211> 9 <212> DNA <213> 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 37 aaggcgtct <210> 38 <211> 3 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 38 Lys Ala Ser 1 <210> 39 11 201242613
<211> 24 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 39 caacagtata atagttatta cact 24 <210> 40 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 40
Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Tyr Thr 1 5 <210> 41 <211> 342 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 41 ca99tgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcgttt ataggatttg atggaagtaa tatacattat 180 ggagactccg tgaggggccg aatcatcata tccagagaca attccgagaa cacgttgtat 240 ctggaaatga acagcctgag agccgaggac acggcaatgt actattgtgc gagagagaag 300 ggtttagact ggggccaggg aaccctggtc accgtctcct ca 342 <210> 42 <211> 114 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 42
Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Phe lie Gly Phe Asp Gly Ser Asn lie His Tyr Gly Asp Ser Val 50 55 60 12 201242613
Arg Gly Arg lie lie lie Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Lys Gly Leu Asp Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110
Ser Ser <210> 43 <211> 318 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 43 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caaicttatta ctgccaacag tataatagtt attacacttt tggccagggg 300 accaagctgg agatcaaa 318 <210> 44 <211> 106 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 44 Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 2C 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Tyr Thr 85 90 95 Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 <210> 45 <211> 342 <212> DNA <213> 人工序列 13 201242613 <220> <223>合成的 <400> 45 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt ataggatttg atggaagtaa tatatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagagaag 300 ggtttagact ggggccaggg aaccctggtc accgtctcct ca 342 <210> 46 <211> 114 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 46
Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Val lie Gly Phe Asp Gly Ser Asn lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Lys Gly Leu Asp Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110
Ser Ser <210> 47 <211> 319 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 47 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attacacttt tggccagggg 300 accaagctgg agatcaaac 319 <210> 48 <211> 106 14 201242613 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 48
Asp lie Gin Mc^t Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He 35 40 45
Tyr Lys Ala Se;r Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Tyr Thr 85 90 95
Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 <210> 49 <211> 342 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 49 caggtgcagc tgcaggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcgttt ataggatttg atggaagtaa tatatattat 180 ggagactccg tgaggggccg aatcatcata tccagagaca attccgagaa cacgttgtat 240 ctggaaatga acagcctgag agccgaggac acggcagtgt attattgtgc gagagagaag 300 ggtttagact ggggccaggg aaccctggtc actgtctcct ca 342 <210> 50 <211> 114 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 50
Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Phe lie Gly Phe Asp Gly Ser Asn lie Tyr Tyr Gly Asp Ser Val 50 55 60 15 201242613
Arg Gly Arg lie lie lie Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Lys Gly Leu Asp Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110
Ser Ser <210> 51 <211> 24 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 51 ggattcacct tcagtagcta tggc 24 <210> 52 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 52
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly 1 5 <210> 53 <211> 24 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 53 ataggatttg atggaagtaa tata 24 > > > > 0 12 3 1111 2 2 2 2 54 8
PRT 人工序列 <220> <223>合成的 <400> 54 lie Gly Phe Asp Gly Ser Asn lie 1 5 16 201242613 <210> 55 <211> 21 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 55 gcgagagaga agggtttaga c 21 <210> 56 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 56
Ala Arg Glu Lys Gly Leu Asp 1 5 <210> 57 <211> 342 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 57 gccatccaga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgttttt cacacctcca acaataagaa ctacttagtt 120 tggtatcagc agaaaccagg acagcctcct aagttgctcc tttactgggc ctctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca aattattact gtcaccaata ttacagtatt 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gagatcaaac ga 342 <210> 58 <211> 114 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 58
Ser Leu Gly 15 Phe His Thr 30 Pro Gly Gin
Ala lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val 15 10
Glu Arg Ala Thr lie Asn Cys Lys Ser Ser Gin Ser Val 20 25
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Val Trp Tyr Gin Gin Lys 17 201242613 35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Leu Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 lie Ser Ser Leu Gin Ala Glu Asp Val Ala Asn Tyr Tyr Cys His Gin 85 90 95
Tyr Tyr Ser lie Pro Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie 100 105 110
Lys Arg <210> 59 <211> 36 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 59 cagagtgttt ttcacacctc caacaataag aactac 36 <210> 60 <211> 12 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 60
Gin Ser Val Phe His Thr Ser Asn Asn Lys Asn Tyr 15 10 <210> 61 <211> 9 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 61 tgggcctct 9 <210> 62 <211> 3 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 18 201242613 <400> 62 Trp Ala Ser 1 <210> 63 <211> 27 <212> DNA <213 >人工序列 <220> <223>合成的 <400> 63 caccaatatt acagtattcc gtggacg 27 <210> 64 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 64
His Gin Tyr Tyr Ser lie Pro Trp Thr 1 5 <210> 65 <211> 342 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 65 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcgttt ataggatttg atggaagtaa tatatattat 180 ggagactccg tgaggggccg aatcatcata tccagagaca attccgagaa cacgttgtat 240 ctggaaatga acagcctgag agccgaggac acggcagtgt attattgtgc gagagagaag 300 ggtttagact ggggccaggg aaccctggtc accgtctcct ca 342 <210> 66 <211> 114 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 66
Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15 19 201242613
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Phe lie Gly Phe Asp Gly Ser Asn lie Tyr Tyr Gly Asp Ser Val 50 55 60
Arg Gly Arg lie lie lie Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Lys Gly Leu Asp Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110
Ser Ser · <210> 67 <211> 339 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 67 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgttttt cacacctcca acaataagaa ctacttagtt 120 tggtatcagc agaaaccagg acagcctcct aagttgctcc tttactgggc ctctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca aattattact gtcaccaata ttacagtatt 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339 <210> 68 <211> 113 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 68
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro 1 5
Glu Arg Ala Thr lie Asn Cys Lys 20
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Val 35 40
Pro Pro Lys Leu Leu Leu Tyr Trp 50 55
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly 65 70 lie Ser Ser Leu Gin Ala Glu Asp 85
Tyr Tyr Ser lie Pro Trp Thr Phe 100
Lys
Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 10 15
Ser Ser Gin Ser Val Phe His Thr 25 30
Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 45
Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 60
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 75 80
Val Ala Asn Tyr Tyr Cys His Gin 90 95
Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie 105 110 20 201242613 <210> 69 <211> 342 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 69 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt ataggatttg atggaagtaa tatatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagagaag 300 ggtttagact ggggccaggg aaccctggtc accgtctcct ca 342 <210> 70 <211> 114 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 70
Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Val lie Gly Phe Asp Gly Ser Asn lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Lys Gly Leu Asp Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110
Ser Ser <210> 71 <211> 339 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 71 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 21 201242613 atcaactgca agtccagcca gagtgttttt cacacctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc ctctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcaccaata ttacagtatt 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339 <210> 72 <211> 113 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 72 Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro 1 5 Glu Arg Ala Thr lie Asn Cys Lys 20 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala 35 40 Pro Pro Lys Leu Leu lie Tyr Trp 50 55 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly 65 70 lie Ser Ser Leu Gin Ala Glu Asp 85 Tyr Tyr Ser lie Pro Trp Thr 100 Lys
Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 10 15 Ser Ser Gin Ser Val Phe His Thr 25 30 Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 45 Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 60 Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 75 80 Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gin 90 95 Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie 105 110 <210> 73 <211> 354 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 73 gaagtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttaac aactatgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gactggactg ggtctcaact attagtggta gcggtggtac tacaaactac 180 gcagactccg tgaagggccg tttcattatt tcccgagaca gttccaaaca cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagattct 300 aactggggaa atttcgatct ctggggccgt ggcaccacgg tcactgtctc ctca 354 <210> 74 <211> 118 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 22 201242613 <400> 74
Glu Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val 35 40 45
Ser Thr lie Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe lie lie Ser Arg Asp Ser Ser Lys His Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Asp Ser Asn Trp Gly Asn Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr 100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 75 <211> 24 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 75 ggattcacct ttaacaacta tgcc 24 <210> 76 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <4O0> 76
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<211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 78 lie Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr 1 5 <210> 79 <211> 33 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 79 gcgaaagatt ctaactgggg aaatttcgat etc 33 <210> 80 <211> 11 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 80
Ala Lys Asp Ser Asn Trp Gly Asn Phe Asp Leu IS 10 <210> 81 <211> 342 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 81 gacatccaga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacaggtcca acaataggaa ettettaggt 120 tggtaccagc agaaaccagg gcagcctcct aatctactca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcaacaata ttatactact 300 ccgtacactt ttggccaggg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342
<210> 82 <211> 114 <212> PRT 24 201242613 <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 82
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Thr lie Asn Cys Lys Ser Ser Gin Ser Val Leu Tyr Arg 20 25 30
Ser Asn Asn Arg Asn Phe Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 35 40 45
Pro Pro Asn Leu Leu lie Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 lie Ser Ser Leu Gin Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin 85 90 95
Tyr Tyr Thr Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie 100 105 110
Lys Arg <210> 83 <211> 36 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 83 36 cagagtgttt tatacaggtc caacaatagg aacttc <210> 84 <211> 12 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 84
Gin Ser Val Leu Tyr Arg Ser Asn Asn Arg Asn Phe 15 10 <210> 85 <211> 9 <212> DNA <213 >人工序列 <220> <223>合成的 25 201242613 <400> 85 tgggcatct 9 <210> 86 <211> 3 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 86 Trp Ala Ser <210> 87 <211> 27 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 87 caacaatatt atactactcc gtacact 27 <210> 88 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 88
Gin Gin Tyr Tyr Thr Thr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 89 <211> 354 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 89 gaggtgcagc tggtggagtc tcctgtgcag cctctggatt ccaggaaagg gactggactg gcagactccg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgag aactggggaa atttcgatct tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 cacctttaac aactatgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ggtctcaact attagtggta gcggtggtac tacaaactac 180 tttcattatt tcccgagaca gttccaaaca cacgctgtat 240 agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagattct 300 ctggggccgt ggcaccctgg tcactgtctc ctca 354 26 201242613 <21〇> 90 <211> 118 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 90
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val 35 40 45
Ser Thr lie Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe lie He Ser Arg Asp Ser Ser Lys His Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser, Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Asp Ser Asn Trp Gly Asn Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 91 <211> 339 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 91 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacaggtcca acaataggaa cttcttaggt 120 tggtaccagc agaaaccagg gcagcctcct aatctactca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcaacaata ttatactact 300 ccgtacactt ttggccaggg gaccaagctg gagatcaaa 339 <210> 92 <211> 113 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 92
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Thr lie Asn Cys Lys Ser Ser Gin Ser Val Leu Tyr Arg 20 25 30 27 201242613
Ser Asn Asn Arg Asn Phe Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 35 40 45
Pro Pro Asn Leu Leu lie Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 lie Ser Ser Leu Gin Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin 85 90 95
Tyr Tyr Thr Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie 100 105 110
Lys <210> 93 <211> 354 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 93 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttaac aactatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gcggtggtac tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagattct 300 aactggggaa atttcgatct ctggggccgt ggcaccctgg tcactgtctc ctca 354 <210> 94 <211> 118 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 94
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala lie Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Asp Ser Asn Trp Gly Asn Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 28 201242613 <210> 95 <211> 339 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 95 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacaggtcca acaataggaa cttcttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcaacaata ttatactact 300 ccgtacactt ttggccaggg gaccaagctg gagatcaaa 339 <210> 96 <211> 113 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 96 Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro 1 5 Glu Arg Ala Thr lie Asn Cys Lys 20 Ser Asn Asn Arg Asn Phe Leu Ala 35 40 Pro Pro Lys Leu Leu lie Tyr Trp 50 55 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly 65 70 lie Ser Ser Leu Gin Ala Glu Asp 85 Tyr Tyr Thr Thr Pro Tyr Thr 100 Lys
Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 10 15 Ser Ser Gin Ser Val Leu Tyr Arg 25 30 Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 45 Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 60 Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 75 80 Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin 90 95 Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie 105 110 <210> 97 <211> 351 <212> DNA <213 >人工序列 <220> <223>合成的 <400> 97 caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag tctctggatt caccctcagt agctacgata tgcactgggt ccgccaacct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggttcta ctggtgacac atactatcca 180 29 201242613 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag agagggatgg 300 gacgtaccct ttgacttctg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351 <210> 98 <211> 117 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 98
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr 20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gin Pro Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala lie Gly Ser Thr Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Gly Trp Asp Val Pro Phe Asp Phe Trp Gly Gin Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 99 <211> 24 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 99 ggattcaccc tcagtagcta cgat 24 <210> 100 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 100
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Ala Arg Glu Gly Trp Asp Val Pro Phe Asp Phe 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 105 324 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 31 201242613 <400> 105 gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tacaaagtgg ggtcccatca 180 cggttcagcg gcagtggatc tggcacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtctacaa gattacaatt acccgtggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 106 <211> 108 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 106
Ala lie Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Sex Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp lie Arg Asn Asp 20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Asp Tyr Asn Tyr Pro Trp 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 100 105 <210> 107 <211> 18 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 107 caggacatta gaaatgat 18 <210> 108 <211> 6 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 108
Gin Asp lie Arg Asn Asp 1 5 32 201242613 <210> <211> <212> <213> 109 9 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 109 gctgcatcc 9 <210> <211> <212> <213> 110 3 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 110 Ala Ala Ser 1 <210> <211> <212> <213> 111 27 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 111 ctacaagatt acaattaccc gtggacg 27 <210> <211> <212> <213> 112 9 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 112
Leu Gin Asp Tyr Asn Tyr Pro Trp Thr 1 5 <210> <211> <212> <213> <220> 113 351 DNA 人工序列 33 201242613 <223>合成的 <400> 113 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag tctctggatt caccctcagt agctacgata tgcactgggt ccgccaacct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggttcta ctggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag agagggatgg 300 gacgtaccct ttgacttctg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351 <210> 114 <211> 117 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 114
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser- Tyr 20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gin Pro Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala lie Gly Ser Thr Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Gly Trp Asp Val Pro Phe Asp Phe Trp Gly Gin Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 115 <211> 321 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 115 gccatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tacaaagtgg ggtcccatca 180 cggttcagcg gcagtggatc tggcacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtctacaa gattacaatt acccgtggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321
<210> 116 <211> 107 <212> PRT 34 201242613 <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 116
Ala lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp lie Arg Asn Asp 20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Asp Tyr Asn Tyr Pro Trp 85 90 95
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Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr 20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gin Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala 工le Gly Ser Thr Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 35 201242613
Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Gly Trp Asp Val Pro Phe Asp Phe Trp Gly Gin Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 119 <211> 321 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 119 gccatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tacaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tggcacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtctacaa gattacaatt acccgtggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 120 <211> 107 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 120
Ala lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp lie Arg Asn Asp 20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Asp Tyr Asn Tyr Pro Trp 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 <210> 121 <211> 384 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 36 201242613 <400> 121 caggtgcagc tgcaggagtc ggggccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctgggga ctccatcaat acttactact ggagctggtt ccggcagccc 120 ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atctattata gtggaaccac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca atagacacgc ccaggaacca gttctccctg 240 aagctgatct ctgtgaccgc agcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agagaggatt 300 actatgattc ggggagttac cctctactat tactcctacg gtatggacgt ctggggccaa 360 gggaccacgg tcaccgtctc ctca 384 <210> 122 <211> 128 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 122
Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser lie Asn Thr Tyr 20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Phe Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45
Gly Tyr lie Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60
Ser Arg Val Thr lie Ser lie Asp Thr Pro Arg Asn Gin Phe Ser Leu 65 70 75 80
Lys Leu He Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Arg lie Thr Met lie Arg Gly Val Thr Leu Tyr Tyr Tyr Ser 100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 123 <211> 24 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 123 ggggactcca tcaatactta ctac 24 <210> 124 <211> 8 <212> PRT <213 >人工序列 <220> <223>合成的 37 201242613 <400> 124
Gly Asp Ser lie Asn Thr Tyr Tyr 1 5 <210> 125 <211> 21 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 125 atctattata gtggaaccac c 21 <210> 126 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 126 lie Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr 1 5 <210> 127 <211> 66 <212> DNA <213> 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 127 gcgagagaga ggattactat gattcgggga gttaccctct actattactc ctacggtatg 60 gacgtc 66 <210> 128 <211> 22 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 128 *
Thr Leu Tyr Tyr Tyr 15
Ala Arg Glu Arg lie Thr Met lie Arg Gly Val 15 10
Ser Tyr Gly Met Asp Val 20 38 201242613 <210> 129 <211> 324 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 129 gacatccaga tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgct gggccagtca ggacattagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggatagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcggcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatagtt accctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acga 324 <210> 130 <211> 108 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 130
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Trp Ala Ser Gin Asp lie Ser Ser Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly lie Ala Pro Lys Leu Leu He 35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Gly Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Arg 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 100 105 <210> 131 <211> 18 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 131 caggacatta gcagttat 18 <210> 132 <211> 6 <212> PRT <213>人工序列 39 201242613 <220> <223>合成的 <400> 132
Gin Asp lie Ser Ser Tyr 1 5 <210> <211> <212> <213> 133 9 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 133 gctgcatcc 9 <210> <211> <212> <213> 134 3 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 134
Ala Ala Ser 1 <210> <211> <212> <213> 135 27 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 135 caacagctta atagttaccc tcggacg 27 <210> <211> <212> <213> 136 9 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 136
Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Arg Thr 1 5 40 201242613 <210> 137 <211> 384 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 137 caggtgcagc tgcaggagtc ggggccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctgggga ctccatcaat acttactact ggagctggtt ccggcagccc 120 ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atctattata gtggaaccac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca atagacacgc ccaggaacca gttctccctg 240 aagctgatct ctgtgaccgc agcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agagaggatt 300 actatgattc ggggagttac cctctactat tactcctacg gtatggacgt ctggggccaa 360 gggaccacgg tcaccgtctc ctca 384 <210> 138 <211> 128 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 138
Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 15 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser lie Asn Thr Tyr 20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Phe Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45
Gly Tyr lie Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60
Ser Arg Val Thr lie Ser lie Asp Thr Pro Arg Asn Gin Phe Ser Leu 65 70 75 80
Lys Leu lie Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Arg lie Thr Met lie Arg Gly Val Thr Leu Tyr Tyr Tyr Ser 100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 139 <211> 321 <212> DNA <213 >人工序列 <220> <223>合成的 <400> 139 gacatccaga tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 41 201242613 atcacttgct gggccagtca ggacattagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggatagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcggcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ca丑tcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatagtt accctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 140 <211> 107 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 140
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Trp Ala Ser Gin Asp lie Ser Ser Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly lie Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Gly Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Arg 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 <210> 141 <211> 384 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 141 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctgggga ctccatcaat acttactact ggagctggat ccggcagccc 120 ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atctattata gtggaaccac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agagaggatt 300 actatgattc ggggagttac cctctactat tactcctacg gtatggacgt ctggggccaa 360 gggaccacgg tcaccgtctc ctca 384 <210> 142 <211> 128 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 42 201242613 <400> 142
Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 15 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser lie Asn Thr Tyr 20 25 30
Tyr Trp Ser Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45
Gly Tyr lie Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60
Ser Arg Val Thr lie Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe Ser Leu 65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Arg lie Thr Met lie Arg Gly Val Thr Leu Tyr Tyr Tyr Ser 100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 1X5 120 125 <210> 143 <211> 321 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 143 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattagc agttatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatagtt accctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 144 <211> 107 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 144
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp lie Ser Ser Tyr 20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu lie 35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Arg 85 90 95 43 201242613
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 <210> 145 <211> 378 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 145 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc aactatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gacttgagtt aatgggatgg attagtggtt acaatggtaa cacaaactat 180 gcacaagaac tccaggccag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggaacctgag atctgacgac acggccgtat attactgtgc gagagataga 300 gtcgttgtag cagctgctaa ttactacttt tattctatgg acgtctgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcctca 378 <210> 146 <211> 126 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 146
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30
Gly lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Leu Met 35 40 45
Gly Trp lie Ser Gly Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gin Glu Leu 50 55 60
Gin Ala Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Arg Val Val Val Ala Ala Ala Asn Tyr Tyr Phe Tyr Ser 100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 147 <211> 24 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 44 201242613 <400> 147 ggttacacct ttaccaacta tggt 24 <210> <211> <212> <213> 148 8 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 148 Gly Tyr Thr Phe 1 Thr Asn Tyr 5 Gly <210> <211> <212> <213> 149 24 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 149 attagtggtt acaatggtaa caca 24 <210> <211> <212> <213> 150 8 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 150 lie Ser Gly Tyr 1 Asn Gly Asn 5 Thr <210> 151 <211> 57 <212> DNA <213> 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 151 gcgagagata gagtcgttgt agcagctgct aattactact tttattctat ggacgtc 57 <210> 152 <211> 19 <212> PRT <213> 人工序列 45 201242613 <220> <223>合成的 <400> 152
Ala Arg Asp Arg Val Val Val Ala Ala Ala Asn Tyr Tyr Phe Tyr Ser 15 10 15
Met Asp Val <210> 153 <211> 339 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 153 gccatccaga tgacccagtc tccactctcc ctgtccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta tacagtgatg gagacaccta cttgaattgg 120 tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taaccgggac 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgctttcac actgaaaatc 240 agcggggtgg aggccgagga tgttggggtt tactactgca tgcaagctac acactggcct 300 cggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaacga 339 <210> 154 <211> 113 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 154 Ala lie Gin Met Thr Gin Ser Pro 1 5 Gin Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg 20 Asp Gly Asp Thr Tyr Leu Asn Trp 35 40 Pro Arg Arg Leu lie Tyr Lys Val 50 55 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 65 70 Ser Gly Val Glu Ala Glu Asp Val 85 Thr His Trp Pro Arg Thr Phe Gly 100 Arg
Leu Ser Leu Ser Val Thr Leu Gly 10 15 Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 25 30 Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 45 Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 60 Gly Thr Ala Phe Thr Leu Lys lie 75 80 Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 90 95 Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 105 110 <210> 155 <211> 33 46 201242613 <212> <213> DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 155 caaagcctcg tatacagtga tggagacacc tac 33 <210> <211> <212> <213> 156 11 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 156 Gin Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly Asp Thr Tyr 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 157 9 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 157 aaggtttct 9 <210> <211> <212> <213> 158 3 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 158 Lys Val Ser 1 <210> <211> <212> <213> 159 27 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 159 47 201242613 atgcaagcta cacactggcc tcggacg <210> 160 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 160
Met Gin Ala Thr His Trp Pro Arg Thr 1 5
0 12 3 1111 2 2 2 2 V V V V 161 378
DNA 人工序列 <220> <223>合成的 <400> 161 60 120 180 240 300 360 378 caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc aactatggta tcagctgggt gcgacaggcc cctggacaag gacttgagtt aatgggatgg attagtggtt acaatggtaa cacaaactat gcacaagaac tccaggccag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac atggagctga ggaacctgag atctgacgac acggccgtat attactgtgc gagagataga gtcgttgtag cagctgctaa ttactacttt tattctatgg acgtctgggg ccaagggacc acggtcaccg tctcctca <210> 162 <211> 126 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 162
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30
Gly lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Leu Met 35 40 45
Gly Trp lie Ser Gly Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gin Glu Leu 50 55 60
Gin Ala Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Arg Val Val Val Ala Ala Ala Asn Tyr Tyr Phe Tyr Ser 100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 48 115 120 125 <210> 163 <211> 336 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 163 gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgtccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta tacagtgatg gagacaccta cttgaattgg 120 tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taaccgggac 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgctttcac actgaaaatc 240 agcggggtgg aggccgagga tgttggggtt tactactgca tgcaagctac acactggcct 300 cggacgttcg gccaagggac caaggtgg压a ate丑aa 336 <210> 164 <211> 112 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 164
Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Leu Gly 15 10 15
Gin Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30
Asp Gly Asp Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Arg Arg Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Gly Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Thr His Trp Pro Arg Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110 <210> 165 <211> 378 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 165 caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaage ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc aactatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg attagtggtt acaatggtaa cacaaactat 180 49 201242613 gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagataga 300 gtcgttgtag cagctgctaa ttactacttt tattctatgg acgtctgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcctca 378 <210> 166 <211> 126 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 166
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30
Gly lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp lie Ser Gly Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Leu 50 55 60
Gin Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Arg Val Val Val Ala Ala Ala Asn Tyr Tyr Phe Tyr Ser 100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 167 <211> 336 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 167 gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta tacagtgatg gagacaccta cttgaattgg 120 tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taaccgggac 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240 agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctac acactggcct 300 cggcLcgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaa 336 <210> 168 <211> 112 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 50 201242613 <400> 168
Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 15 10 15
Gin Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30
Asp Gly Asp Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Arg Arg Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Thr His Trp Pro Arg Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110 <210> 169 <211> 375 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 169 caggtccact tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60 acctgcacct tctctggatt ctcactcatc actagtggag tgggtgtggg ctggattcgt 120 cagccccccg gaaaggccct ggagtggctt gcactcattt attggaatgg tgataagcgc 180 tacagcccat ctctgaagag caggctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240 gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacacagg 300 ataactgaaa ctagttacta cttctactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 170 <211> 125 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 170
Gin Val His Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu lie Thr Ser 20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45
Trp Leu Ala Leu lie Tyr Trp Asn Gly Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala His Arg lie Thr Glu Thr Ser Tyr Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met 51 201242613 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 120 125 115 <210> 171 <211> 30 <212> DNA <213> 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 171 ggattctcac tc <210> 172 <211> 10 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 172 30
Gly Phe Ser Leu lie Thr Ser Gly Val Gly 15 10 <210> 173 <211> 21 <212> DNA <213> 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 173 atttattgga atggtgataa g 21 0 12 3 1111 2 2 2 2 < < < < 174 7 PRT 人工序列 <220> <223>合成的 <400> 174 lie Tyr Trp Asn Gly Asp Lys 1 5
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Ala His Arg He Thr Glu Thr Ser Tyr Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met Asp 15 10 15
Val <210> 177 <211> 339 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 177 gacatccaga tgacccagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtcatg gatacgacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggaa atcaaacga 339 <210> 178 <211> 113 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 178
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30
His Gly Tyr Asp Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 53 201242613
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110
Arg <210> 179 <211> 33 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 179 33 cagagcctcc tgcatagtca tggatacgac tat <210> 180 <211> 11 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 180
Gin Ser Leu Leu His Ser His Gly Tyr Asp Tyr 15 10
0 12 3 1111 2 2 2 2 V V < V 181 9
DNA 人工序列 <220> <223>合成的 <400> 181 ttgggttct 9 <210> 182 <211> 3 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>合成的 <400> 182 Leu Gly Ser 1 54 201242613 <210> 183 <211> 27 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 183 atgcaagctc tacaaactcc gctcact 27 <210> 184 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 184
Met Gin Ala Leu Gin Thr Pro Leu Thr 1 5 <210> 185 <211> 375 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 185 cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60 acctgcacct tctctggatt ctcactcatc actagtggag tgggtgtggg ctggattcgt 120 cagccccccg gaaaggccct ggagtggctt gcactcattt attggaatgg tgataagcgc 180 tacagcccat ctctgaagag caggctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240 gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacacagg 300 ataactgaaa ctagttacta cttctactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 186 <211> 125 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 186
Gin lie Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu lie Thr Ser 20 25 30 55 201242613
Gly Val Gly Val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45
Trp Leu Ala Leu lie Tyr Trp Asn Gly Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala His Arg lie Thr Glu Thr Ser Tyr Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met 100 105 110
Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 187 <211> 336 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 187 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtcatg gatacgacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336 <210> 188 <211> 112 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 188
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser He Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30
His Gly Tyr Asp Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu 工le Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110 <210> 189 56 201242613 <211> 375 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 189 cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60 acctgcacct tctctggatt ctcactcatc actagtggag tgggtgtggg ctggatccgt 120 cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcactcattt attggaatgg tgataagcgc 180 tacagcccat ctctgaagag caggctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240 gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacacagg 300 ataactgaaa ctagttacta cttctactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 190 <211> 125 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 190
Gin lie Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu He Thr Ser 20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45
Trp Leu Ala Leu lie Tyr Trp Asn Gly Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala His Arg lie Thr Glu Thr Ser Tyr Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met 100 105 110
Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 191 <211> 336 <212> DNA <21》> 人工序列 <220> <223>合成的 <400> 191 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtcatg gatacgacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 57 201242613 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336 <210> 192 <211> 112 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 192
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30
His Gly Tyr Asp Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110 <210> 193 <211> 375 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 193 cagatcacct tgaaggagtc tggtcctact ctggtgaaac cctcacagac cctcacgctg 60 acctgcacct tctctgggtt ctcactcagc actagtggag tgggtgtggg ctggatccgt 120 cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcactcattt attggaattc tgataagcgc 180 tacagcccat ctctgaagag caggctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggta 240 gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacacaga 300 catgacagct cgtcctacta cttctactac ggtatggacg tctggggcca agggatcacg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 194 <211> 125 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 194
Gin lie Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Ser Gin 15 10 15 58 201242613
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45
Trp Leu Ala Leu lie Tyr Trp Asn Ser Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 -95
Cys Ala His Arg His Asp Ser Ser Ser Tyr Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met 100 105 110
Asp Val Trp Gly Gin Gly lie Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 195 <211> 30 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 195 gggttctcac tcagcactag tggagtgggt 30 <210> 196 <211> 10 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 196
Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly 15 10 <210> 197 <211> 21 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 197 atttattgga attctgataa g 21 <210> 198 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 59 201242613 <220> <223>合成的 <400> 198 lie Tyr Trp Asn Ser Asp Lys 1 5 <210> 199 <211> 51 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 199 gcacacagac atgacagctc gtcctactac ttctactacg gtatggacgt c 51 <210> 200 <211> 17 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 200
Ala His Arg His Asp Ser Ser Ser Tyr Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met Asp 15 10 15
Val <210> 201 <211> 339 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 201 gacatccaga tgacccagtc tccgctctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctc catagtcatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacaa ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcggt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttgggatt tattactgca tgcaagctct acagactcct 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaacga 339 <210> 202 <211> 113 <212> PRT <213>人工序列 60 <220> 201242613 <223>合成的 <400> 202
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro 1 5
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg 20
His Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp 35 40
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly 50 55
Asp Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser 65 70
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val 85
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe 100
Arg
Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 10 15
Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 25 30
Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 45
Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 60
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 75 80
Gly lie Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 90 95
Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 105 110 <210> 203 <211> 33 <212> DNA <213 >人工序列 <220> <223>合成的 <400> 203 cagagcctcc tccatagtca tggatacaac tat <210> 204 <211> 11 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 204
Gin Ser Leu Leu His Ser His Gly Tyr Asn Tyr 15 10 <210> 205 <211> 9 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 205 ttgggttct 201242613 <210> 206 <211> 3 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 206 Leu Gly Ser 1 <210> 207 <211> 27 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 207 atgcaagctc tacagactcc tctcact 27 <210> 208 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 208
Met Gin Ala Leu Gin Thr Pro Leu Thr 1 5 <210> 209 <211> 375 <212> DNA <213>人工序列 <220> 合成的 <400> 209 cagatcacct tgaaggagtc tggtcctact ctggtgaaac cctcacagac cctcacgctg 60 acctgcacct tctctgggtt ctcactcagc actagtggag tgggtgtggg ctggatccgt 120 cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcactcattt attggaattc tgataagcgc 180 tacagcccat ctctgaagag caggctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggta 240 gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacacaga 300 catgacagct cgtcctacta cttctactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 210 <211> 125 62 201242613 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 210
Gin lie Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Ser Gin 15 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45
Trp Leu Ala Leu lie Tyr Trp Asn Ser Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr He Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala His Arg His Asp Ser Ser Ser Tyr Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met 100 105 110
Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 211 <211> 336 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 211 gatattgtga tgactcagtc tccgctctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctc catagtcatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacaa ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcggt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttgggatt tattactgca tgcaagctct acagactcct 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336 <210> 212 <211> 112 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 212
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30
His Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu -Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45 63 201242613
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly lie Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110 <210> 213 <211> 375 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 213 cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60 acctgcacct tctctgggtt ctcactcagc actagtggag tgggtgtggg ctggatccgt 120 cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcactcattt attggaattc tgataagcgc 180 tacagcccat ctctgaagag caggctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240 gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacacaga 300 catgacagct cgtcctacta cttctactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 214 <211> 125 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 214
Gin lie Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gin 1.5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45
Trp Leu Ala Leu lie Tyr Trp Asn Ser Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val S5 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala His Arg His Asp Ser Ser Ser Tyr Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met 100 105 110
Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 215 <211> 336 64 <212> DNA <213 >人工序列 <220> <223>合成的 <400> 215 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctc catagtcatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acagactcct 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336 <210> 216 <211> 112 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 216
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30
His Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110 <210> 217 <211> 381 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 217 gagatgcaac tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt agtcactgga tgaagtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaaccaag atggaagtga gaaatactat 180 gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgttt 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatatt 300 gtactaatgg tctatgatat ggactactac tactacggta tggacgtctg gggccaaggg 360 accacggtca ccgtctcctc a 381 65 201242613 <210> 218 <211> 127 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 218 Glu Met Gin Leu Val 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser 20 Trp Met Lys Trp Val 35 Ala Asn lie Asn Gin 50 Lys Gly Arg Phe Thr 65 Leu Gin Met Asn Ser 85 Ala Arg Asp lie Val 100 Gly Met Asp Val Trp 115
Glu Ser Gly Gly Cys Ala Arg Gin
Asp Gly 55 He Ser 70 Leu Arg Leu Met Gly Gin
Ala Ser 25 Ala Pro 40 Ser Glu
Arg Asp Ala Glu Val Tyr 105 Gly Thr 120
Gly Leu 10 Gly Phe Gly Lys Lys Tyr Asn Ala 75 Asp Thr 90 Asp Met Thr Val
Val Gin Thr Phe Gly Leu 45 Tyr Val 60 Lys Asn Ala Val Asp Tyr Thr Val 125
Pro Gly Gly 15 Ser Ser His 30 Glu Trp Val Asp Ser Val Ser Leu Phe 80 Tyr Tyr Cys 95 Tyr Tyr Tyr 110 Ser Ser 0 12 3 11 1 1 2 2 2 2 < < < < 219 24 DNA 人工序列 <220> <223>合成的 <400> 219 ggattcacct ttagtagtc <210> 220 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 220 Gly Phe Thr Phe Ser 1 5 a ctgg 24
Ser His Trp <210> 221 <211> 24 <212> DNA <213>人工序列 66 201242613 <220> <223>合成的 <400> 221 ataaaccaag atggaagtga gaaa 24 <210> <211> <212> <213> 222 8 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 222 lie Asn Gin Asp Gly Ser Glu Lys 1 5 <210> <211> <212> <2X3> 223 60 DNA 人工序列 <22Q> <223> 合成的 <400> 223 gcgagagata ttgtactaat ggtctatgat atggactact actactacgg tatggacgtc 60 <210> <211> <212> <213> 224 20 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 224
Ala Arg Asp lie Val Leu Met Val Tyr Asp Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr 15 10 15
Gly Met Asp Val 20 <210> <211> <212> <213> 225 336 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 225 67 201242613 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gaaacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaactct acaaactccg 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336 <210> 226 <211> 112 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 226
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30
Asn Gly Asn Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Thr 85 90 95
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Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn 15 10 68 201242613 <210> <211> <212> <213> 229 9 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 229 ttgggttct 9 <210> <211> <212> <213> 230 3 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 230 Leu Gly Ser 1 <210> <211> <212> <213> 231 27 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 231 atgcaaactc tacaaactcc gctcact 27 <210> <211> <212> <213> 232 9 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 232
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Gin Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 277 9 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 277 ttgggtttt 9 <210> <211> <212> <213> 278 3 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 278 Leu Gly Phe 1 <210> <211> <212> <213> 279 27 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 83 201242613 <400> 279 atgcaagctc tacaaactcc tctcact 27 <210> 280 <2X1> 9 <212> PRT <213 >人工序列 <220> <223>合成的 <400> 280
Met Gin Ala Leu Gin Thr Pro Leu Thr 1 5 <210> 281 <211> 381 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223〉合成的 <400> 281 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag tctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagct atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180 gtagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa aacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt ataattgtgc gaaaaatatt 300 gtactagtga tgtatgatat agactatcac tactatggga tggacgtctg gggccaaggg 360 accacggtca ccgtctcctc a 381 <210> 282 <211> 127 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 282
Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Ala lie Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Lys Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Asn Cys 85 90 95
Ala Lys Asn lie Val Leu Val Met Tyr Asp lie Asp Tyr His Tyr Tyr 84 201242613 100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 283 <211> 336 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 283 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacaa ctcctgatct atttgggttt taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactcct 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336 <210> 284 <211> 112 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 284
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Phe Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110 <210> 285 <211> 381 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 285 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 85 201242613 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaaaatatt 300 gtactagtga tgtatgatat agactatcac tactatggga tggacgtctg ggggcaaggg 360 accacggtca ccgtctcctc a 381 <210> 286 <211> 127 <212> PRT <213 >人工序列 <220> <223>合成的 <400> 286
Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Val lie Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Asn lie Val Leu Val Met Tyr Asp lie Asp Tyr His Tyr Tyr 100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 287 <211> 336 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 287 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttt taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactcct 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336 <210> 2Θ8 <211> 112 <212> PRT <213>人工序列 86 <220> 201242613 <223>合成的 <400> 288
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Phe Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110 <210> 289 <211> 372 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 289 cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtaaaac ccacacagac cctcacgctg 60 acctgcacct tctctgggtt ctcactcagc gctagtggag tgggtgtggg ctggttccgt 120 cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcactcattt attggaatga tgataagcgt 180 tacagcccat ctctaaagaa cagcctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240 gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacacaga 300 atacatctat ggtcctactt ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 290 <211> 124 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 290
Gin lie Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gin 1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ala Ser 20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp Phe Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45
Trp Leu Ala Leu lie Tyr Trp Asn Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60
Leu Lys Asn Ser Leu Thr lie Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 87 201242613 85 90 95
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Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Thr Leu Leu His Ser 20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Phe Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 89 201242613
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly lie Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Arg 100 105 110 <210> 299 <211> 33 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 299 cagactctcc tgcatagtaa tggatacaac tat 33 <210> 300 <211> 11 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 300
Gin Thr Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr 1 5 10 <210> 301 <211> 9 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 301 ttgggttct 9 <210> 302 <211> 3 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 302 Leu Gly Ser 1 90 201242613 <210> 303 <211> 27 <212> DNA <213>人工序列 <220> 合成的 <400> 303 atgcaagctc tacaaactcc tctcact 27 <210> 304 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 304
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Gin lie Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gin 1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ala Ser 20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp Phe Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 91 201242613
Trp Leu Ala Leu lie Tyr Trp Asn Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60
Leu Lys Asn Ser Leu Thr lie Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala His Arg lie His Leu Trp Ser Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110
Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 307 <211> 336 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 307 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gactctcctg catagtaatg gatacaacta tttcgattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacagatt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggaatt tattactgca tgcaagctct acaaactcct 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336 <210> 308 <211> 112 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 308
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Thr Leu Leu His Ser 20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Phe Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly lie Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110
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Gin He Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gin 1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ala Ser 20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45
Trp Leu Ala Leu lie Tyr Trp Asn Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro V；al Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala His Arg lie His Leu Trp Ser Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110
Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 311 <211> 336 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 311 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gactctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactcct 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336 93 201242613 <210> 312 <211> 112 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 312
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Thr Leu Leu His Ser 20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 SO
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110 <210> 313 <211> 381 <212> DNA <213 >人工序列 » <220> <223>合成的 <400> 313 caggttcagc tggtgcagtc tggacctgag gtgaagaacc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc acctatggta tcagttgggt acgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcggtt acaatggtaa aacaaacgat 180 gcacagaagt tccaggacag agtcgccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccattt attactgttc gagagatcgt 300 ttagtagtac cacctgccct taattattcc tactacgtta tggacgtctg gggccaaggg 360 accacggtca ccgtctcctc a 381 <210> 314 <211> 127 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 314
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Pro Glu Val Lys Asn Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 94 201242613
Gly lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp lie Ser Gly Tyr Asn Gly Lys Thr Asn Asp Ala Gin Lys Phe 50 55 60
Gin Asp Arg Val Ala Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala lie Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ser Arg Asp Arg Leu Val Val Pro Pro Ala Leu Asn Tyr Ser Tyr Tyr 100 105 110
Val Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 315 <211> 24 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 315 ggttacacct ttaccaccta tggt 24 <210> 316 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 316
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Gin Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 20 25' 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Ser Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Arg Arg Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 85 90 95
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<210> 326 <211> 3 <212> PRT 201242613 <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 326 Lys Val Ser 1 <210> 327 <211> 27 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 327 atgcaaggta cacactggcc gtacact <210> 328 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 328
Met Gin Gly Thr His Trp Pro Tyr Thr 1 5 <210> 329 <211> 381 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 329 tggacctgag gtgaagaacc ctggggcctc agtgaaggtc 60 cacctttacc acctatggta tcagttgggt acgacaggcc 120 gatgggatgg atcagcggtt acaatggtaa aacaaacgat 180 agtcgccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atctgacgac acggccattt attactgttc gagagatcgt 300 taattattcc tactacgtta tggacgtctg gggccaaggg 360 a 381 caggttcagc tggtgcagtc tcctgcaagg cttctggtta cctggacaag ggcttgagtg gcacagaagt tccaggacag atggagctga ggagcctgag ttagtagtac cacctgccct accacggtca ccgtctcctc <210> 330 <211> 127 <212> PRT <213>人工序列 98 201242613 <220> <223>合成的 <400> 330
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Pro Glu Val Lys Asn Pro Gly Ala 15 10 15
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Gly lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp lie Ser Gly Tyr Asn Gly Lys Thr Asn Asp Ala Gin Lys Phe 50 55 60
Gin Asp Arg Val Ala Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
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Ser Arg Asp Arg Leu Val Val Pro Pro Ala Leu Asn Tyr Ser Tyr Tyr 100 105 110
Val Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 331 <211> 336 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 331 gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120 tctcagcaga ggccaggtca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taaccgggac 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240 agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggccg 300 tacacttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336 <210> 332 <211> 112 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 332
Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 15 10 15
Gin Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Ser Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Arg Arg Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 99 201242613
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 85 90 95
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Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30
Gly lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp lie Ser Gly Tyr Asn Gly Lys Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Leu 50 55 60
Gin Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ser Arg Asp Arg Leu Val Val Pro Pro Ala Leu Asn Tyr Ser Tyr Tyr 100 105 110
Val Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 335 <211> 336 <212> DNA <213>人工序列 100 201242613 <220> <223>合成的 <400> 335 gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120 tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taaccgggac 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240 agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggccg 300 tacacttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336 <210> 336 <211> 112 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 336
Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 15 10 15
Gin Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
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Ser Met Asp Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser lie Ser Ser Ser Ser Ser Tyr lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Thr Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ser Ser Arg Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 339 <211> 24 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 339 24 ggattcacct tcagtagcta tagc <210> 340 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 340
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Ala Arg Glu Gly Ser Ser Arg Leu Phe Asp Tyr 15 10 <210> 345 <211> 321 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 345 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagagacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaggtgg agtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaggattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attggtacac ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa a 321 103 201242613 <210> 346 <211> 107 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 346
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Trp Tyr 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 <210> 347 <211> 18 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 347 18 cagagtatta gtagctgg <210> 348 <211> 6 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 348
Gin Ser lie Ser Ser Trp 1 5 <210> 349 <211> 9 <212> DNA <213〉人工序列 <220> <223>合成的 104 .201242613 <400> 349 aaggcgtct 9 <210> 350 <211> 3 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 350 Lys Ala Ser 1 <210> 351 <211> 27 <2X2> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 351 caacagtata atagttattg gtacact 27 <210> 352 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 352
Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Trp Tyr Thr 1 5 <210> 353 <211> 354 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 353 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tggactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca ccgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agacgaggac acggctgttt attactgtgc gagagagggc 300 agtagcagac tttttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354 105 201242613 <210> 354 <211> 1X8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 354
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Ser Met Asp Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
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Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Trp Tyr 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 <210> 357 <211> 354 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 357 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagagggc 300 agtagcagac tttttgacta ctggggccaa ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 358 <211> 118 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 358
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Ser Ser lie Ser Ser Ser Ser Ser Tyr lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
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Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
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Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Trp Tyr 85 90 95
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Gin Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15
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Phe Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Ser Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45
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Gin Ser Val Asn Asn Lys Phe 111 5 201242613 l <210> 373 <211> 9 <212> DNA <213> 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 373 ggtgcatcc <210> 374 <211> 3 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 374 Gly Ala Ser 1 9 <210> 375 <211> 24 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 375 24 caagtatatg gtaactcact cact <210> 376 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 376
Gin Val Tyr Gly Asn Ser Leu Thr 1 5 <210> 377 <211> 384 <212> DNA <213>人工序列 112 201242613 <220> <223>合成的 <400> 377 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gaccactaca tgagctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg gatttcatac attagtaatg atggtggtac caaatactat 180 gtggactctg tggagggccg attcatcatt tccagggaca acgccaagaa ctcattgtat 240 ctacatatga acagcctcag agccgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagatcag 300 ggatatattg gctacgactc gtattattac tattcctacg gtatggacgt ctggggccaa 360 gggaccacgg tcaccgtctc ctca 384 <210> 378 <211> 128 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 378
Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His 20 25 30
Tyr Met Ser Trp lie Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45
Ser Tyr lie Ser Asn Asp Gly Gly Thr Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 'Glu Gly Arg Phe lie lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu His Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Gin Gly Tyr lie Gly Tyr Asp Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ser 100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 379 <211> 321 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 379 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgcctttgt ttccagggga aagagccacc 60 ctctcctgta gggccagtca gagtgttaac aacaaattct tagcctggta ccagcagaaa 120 tctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggacc gacttcactc tcaccatcag cggactggag 240 cctgaagatt ttgaagtgta ttattgtcaa gtatatggta actcactcac tctcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 113 201242613 <210> 380 <211> 107 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 380
Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Pro Leu Phe Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Asn Asn Lys 20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Ser Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Gly Leu Glu 65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Glu Val Tyr Tyr Cys Gin Val Tyr Gly Asn Ser Leu 85 90 95
Thr Leu Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 <210> 381 <211> 384 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 381 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gaccactaca tgagctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtaatg atggtggtac caaatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatcag 300 ggatatattg gctacgactc gtattattac tattcctacg gtatggacgt ctgggggcaa 360 gggaccacgg tcaccgtctc ctca 384 <210> 382 <211> 128 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 382
Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His 20 25 30
Tyr Met Ser Trp lie Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 114 201242613 35 40 45
Ser Tyr lie Ser Asn Asp Gly Gly Thr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Gin Gly Tyr lie Gly Tyr Asp Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Ser 100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 383 <211> 321 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 383 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttaac aacaaattct tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcaa gtatatggta actcactcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 384 <211> 107 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 384
Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Asn Asn Lys 20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Val Tyr Gly Asn Ser Leu 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 <210> 38S <211> 360 115 201242613 <212> DNA <213> 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 385 gaggtgcaga aggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtacag cctctggatt caccttcagt acttataaca tgaattgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggagtg ggtctcatcc attaggagta gtagtaatta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ttcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgatgac acggctgtgt attactgtgc gagagatggc 300 agcagttggt acgactactc tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 386 <211> 120 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 386
Glu Val Gin Lys Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser lie Arg Ser Ser Ser Asn Tyr lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 7 0 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 Λ Λ Λ Λ 0 12 3 1111 2 2 2 2 387 24
DMA 人工序列 <220> <223>合成的 <400> 387 ggattcacct tcagtactta taac 24
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Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin lie Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu lie lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr lie Ser Tyr Ser Arg 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 <210> 395 <211> 18 <212> DNA <213 >人工序列 <220> <223>合成的 <400> 395 cagagtatta gtagctgg 18 <210> 396 118 201242613 <211> <212> <2X3> 6 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 396
Gin Ser lie Ser Ser Trp 1 5 <210> <211> <212> <213> 397 9 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 397 aaggcgtct <210> <211> <212> <213> 398 3 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 398 Lys Ala Ser 1 <210> <211> <212> <213> 399 27 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 399 caacagtata ttagttattc tcggacg <210> <211> <212> <213> 400 9 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 201242613 <400> 400
Gin Gin Tyr lie Ser Tyr Ser Arg Thr 1 5 <210> 401 <211> 360 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 401 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtacag cctctggatt caccttcagt acttataaca tgaattgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggagtg ggtctcatcc attaggagta gtagtaatta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ttcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgatgac acggctgtgt attactgtgc gagagatggc 300 agcagttggt acgactactc tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 402 <211> 120 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 402
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser lie Arg Ser Ser Ser Asn Tyr lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110
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Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin lie Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu lie lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr lie Ser Tyr Ser Arg 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 <210> 405 <211> 360 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 405 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt acttataaca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attaggagta gtagtaatta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggc 300 agcagttggt acgactactc tgactactgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 406 <211> 120 <212> PRT <213>人工序列 121 201242613 <220> <223>合成的 <400> 406
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser lie Arg Ser Ser Ser Asn Tyr lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 407 <211> 321 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 407 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tatattagtt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 408 <211> 107 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>合成的 <400> 408
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 122 201242613 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr lie Ser Tyr Ser Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 <210> 409 <211> 360 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 409 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtacag cctctggatt caccttcagt acttataaca tgaattgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggagtg ggtctcatcc attaggagta gtagtaatta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ttcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgatgac acggctgtgt attactgtgc gagagatggc 300 agcagttggt acgactactc tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 410 <211> 120 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 410
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser lie Arg Ser Ser Ser Asn Tyr lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 411 <211> 24 <212> DNA <213>人工序列 123 201242613 <220> <223>合成的 <400> 411 ggattcacct tcagtactta taac ' 24 <210> 412 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 412
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Asn 1 5 <210> 413 <211> 24 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 413 attaggagta gtagtaatta cata 24 <210> 414 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 414 lie Arg Ser Ser Ser Asn Tyr lie 1 5 <210> 415 <211> 39 <212> DNA <213> 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 415 gcgagagatg gcagcagttg gtacgactac tctgactac 39 <210> 416 124 201242613
<211> 13 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 416
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Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin lie Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu lie lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr lie Ser Tyr Ser Arg 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105
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Gin Ser lie Ser Ser Trp 1 5 <210> <211> <212> <213> 421 9 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 421 aaggcgtct <210> <211> <212> <213> 422 3 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 422 Lys Ala Ser 1 <210> <211> <212> <213> 423 27 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 423 caacagtata ttagttattc tcggacg 201242613 <210> 424 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 424
Gin Gin Tyr lie Ser Tyr Ser Arg Thr 1 5 <210> 425 <211> 360 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 425 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtacag cctctggatt caccttcagt acttataaca tgaattgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggagtg ggtctcatcc attaggagta gtagtaatta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ttcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgatgac acggctgtgt attactgtgc gagagatggc 300 agcagttggt acgactactc tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 426 <211> 120 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 426
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser lie Arg Ser Ser Ser Asn Tyr lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110
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Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin lie Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu lie lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr lie Ser Tyr Ser Arg 85 90 95
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Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser lie Arg Ser Ser Ser Asn Tyr He Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110
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Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr 工le Ser Tyr Ser Arg 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 <210> 433 <211> 360 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 433 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtacag cctctggatt caccttcagt acttataaca tgaattgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggagtg ggtctcatcc attaggagta gtagtaatta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagag ttcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggc 300 agcagttggt acgactactc tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 434 <211> 120 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 434
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser lie Arg Ser Ser Ser Asn Tyr lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
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Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser Asp Tyr 15 10 <210> 441 <211> 321 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 441 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca acaggtacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctataag gcgtctagtt tagaa丑改tgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca tcatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tatattagtt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 442 <211> 107 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 442
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Val Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu lie lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 132 201242613
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Gin Ser lie Ser Ser Trp 1 5 <210> <211> <212> <213> 445 9 DNA 人工序列 <220> <223>合成的 <400> 445 aaggcgtct 9 <210> <211> <212> <213> 446 3 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 446 Lys Ala Ser 1 <210> <211> 447 27 133 201242613 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 447 caacagtata ttagttattc tcggacg 27 c210> 448 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 448
Gin Gin Tyr lie Ser Tyr Ser Arg Thr 1 5 <210> 449 <211> 360 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 449 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtacag cctctggatt caccttcagt acttataaca tgaattgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggagtg ggtctcatcc attaggagta gtagtaatta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagag ttcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggc 300 agcagttggt acgactactc tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 450 <211> 120 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 450
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser lie Arg Ser Ser Ser Asn Tyr lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 134 201242613
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
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Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
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Leu Ala Trp Tyr Gin Gin lie Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu lie lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr lie Ser Tyr Ser Arg 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 <210> 467 <211> 18 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 467 cagagtatta gtagctgg 18 <210> 468 <211> 6 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 468
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Gin Gin Tyr lie Ser Tyr Ser Arg Thr 1 5 <210> 473 <211> 360 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 473 tgggggaggc ctggtcaagc caccttcagt acttataaca ggtctcatcc attaggagta attcaccatc tccagagaca agccgatgac acggctgtgt tgactactgg ggccagggaa cgggggggtc cctgagactc 60 tgaattgggt ccgccaggct 120 gtagtaatta catatactac 180 acgccaagaa ttcactgtat 240 attactgtgc gagagatggc 300 ccctggtcac cgtctcctca 360 gaggtgcagc tggtggagtc tcctgtacag cctctggatt ccagggaagg gactggagtg gcagactcag tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgag agcagttggt acgactactc <210> 474 <211> 120 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 474
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15 141 201242613
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe 20 25 Asn Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys 35 40 Ser Ser lie Arg Ser Ser Ser Asn Tyr lie Tyr 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala 65 70 75 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr 85 90 Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser 100 105 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120
Thr Phe Ser Thr Tyr 30 Gly Leu Glu Trp Val 45 Tyr Ala Asp Ser Val 60 Lys Asn Ser Leu Tyr 80 Ala Val Tyr Tyr Cys 95 Asp Tyr Trp Gly Gin 110 <210> 475 <211> 321 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 475 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg gggaaagccc ctaaactcct gatctataag gcgtctagtt aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca gatgattttg caacttatta ctgccaacag tatattagtt gggaccaagg tggaaatcaa a ctgtaggaga cagagtcacc 60 cctggtatca acagatacca 120 tagaaaatgg ggtcccatca 180 tcatcagcag cctgcagcct 240 attctcggac gttcggccaa 300 321 0 12 3 111 1 2 2 2 2 V vvv 476 107 PRT 人工序列 <220> <223>合成的 <400> 476 Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu 15 10 Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin 20 25 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin lie Pro Gly Lys Ala 35 40 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Asn Gly Val Pro 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu lie lie 65 70 75 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr 85 90 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105
Ser Ala Ser Val Gly 15 Ser lie Ser Ser Trp 30 Pro Lys Leu Leu lie 45 Ser Arg Phe Ser Gly 60 Ser Ser Leu Gin Pro 80 lie Ser Tyr Ser Arg 95 142 201242613 <210> 477 <211> 360 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 477 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt acttataaca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attaggagta gtagtaatta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggc 300 agcagttggt acgactactc tgactactgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 478 <211> 120 <212> PRT <213 >人工序列 <220> <223>合成的 <400> 478
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser 工le Arg Ser Ser Ser Asn Tyr lie Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Tyr Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 479 <211> 321 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 479 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 143 201242613 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tatattagtt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 480 <211> 107 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 480
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr lie Ser Tyr Ser Arg 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu He Lys 100 105 <210> 481 <211> 354 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 4Θ1 gaggtgcaac tagtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgtag tctctggatt caccttcggt gactacgaca tgcactgggt ccgtcaagct 120 acaggaagag gtctggagtg ggtctcaggt attgctcctg ctggtgacac atcctataca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagagaatg ccaagaactc cttgcatctt 240 caaatgaaca gcctgacaac cggggacacg gctatatatt attgtgctag agaggatata 300 gcagtgcctg gttttgatta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354 <2I0> 482 <211> 118 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 482
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 144 201242613 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asp Tyr 20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gin Ala Thr Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gly lie Ala Pro Ala Gly Asp Thr Ser Tyr Thr Gly Ser Val Lys 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu His Leu 65 70 75 80
Gin Met Asn Ser Leu Thr Thr Gly Asp Thr Ala lie Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Asp lie Ala Val Pro Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 483 <211> 24 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 483 ggattcacct tcggtgacta cgac 24 <210> 484 <211> 8 <212> PRT <213 >人工序列 <220> <223>合成的 <400> 484
Gly Phe Thr Phe Gly Asp Tyr Asp 1 5 <210> 485 <211> 21 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 485 attgctcctg ctggtgacac a 21 <210> 486 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 145 201242613 <220> <223>合成的 <400> 486 lie Ala Pro Ala Gly Asp Thr 1 5 <2X0> 487 <211> 36 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 487 gctagagagg atatagcagt gcctggtttt gattac 36 <210> 488 <211> 12 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 488
Ala Arg Glu Asp lie Ala Val Pro Gly Phe Asp Tyr 15 10 <210> 489 <211> 324 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 489 gaaatagtga tgacgcagtc ctctcctgca gggccagtca ggccaggctc ccagactcct aggttcagtg gcagtgggtc gaagattttg cagtttatta cctgggacca aagtggattt tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga acgaggcacc 60 gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 catctatggt gcatccacga gggccactgg cttcccagcc 180 tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 ctgtcagcag tataataagt ggcctccgtt cactttcggc 300 caaa 324 Λ Λ Λ Λ 0 12 3 111 1 2 2 2 2 490 108
PRT 人工序列 146 <220> 201242613 <223>合成的 <400> 490
Glu lie Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Gly Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Phe Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Lys Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Phe Lys 100 105 <210> 491 <211> 18 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 491 cagagtgtta gcagcaac 18 <210> 492 <211> 6 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 492
Gin Ser Val Ser Ser Asn 1 5 <210> 493 <211> 9 , <212> DNA · <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 493 ggtgcatcc 9 <210> 494 <211> 3 147 201242613 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 494 Gly Ala Ser 1 <210> 495 <211> 30 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 495 cagcagtata ataagtggcc tccgttcact 30 <210> 496 <211> 10 <212> PRT <213 >人工序列 <220> <223>合成的 <400> 496
Gin Gin Tyr Asn Lys Trp Pro Pro Phe Thr 15 10 <210> 497 <211> 354 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 497 gaggtgcaac tagtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgtag tctctggatt caccttcggt gactacgaca tgcactgggt ccgtcaagct 120 acaggaagag gtctggagtg ggtctcaggt attgctcctg ctggtgacac atcctataca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagagaatg ccaagaactc cttgcatctt 240 caaatgaaca gcctgacaac cggggacacg gctatatatt attgtgctag agaggatata 300 gcagtgcctg gttttgatta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 498 <211> 118 <212> PRT <213>人工序列 148 201242613 <220> <223>合成的 <400> 498
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asp Tyr 20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gin Ala Thr Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gly lie Ala Pro Ala Gly Asp Thr Ser Tyr Thr Gly Ser Val Lys 50 55. 60
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu His Leu 65 70 75 80
Gin Met Asn Ser Leu Thr Thr Gly Asp Thr Ala lie Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Asp lie Ala Val Pro Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 499 <211> 324 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 499 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga acgaggcacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccagactcct catctatggt gcatccacga gggccactgg cttcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataagt ggcctccgtt cactttcggc 300 cctgggacca aagtggatat caaa 324 <210> 500 <211> 108 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 500
Glu lie Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Gly Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Phe Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 149 201242613
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Lys Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lie Lys 100 105 <210> 501 <211> 354 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 501 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcggt gactacgaca tgcactgggt ccgccaagct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attgctcctg ctggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgctag agaggatata 300 gcagtgcctg gttttgatta ctggggccaa ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354
0 12 3 1 1 1 1 2 2 2 2 V V VV 502 118
PRT 人工序列 <220> <223>合成的 <400> 502
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asp Tyr 20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gin Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala lie Ala Pro Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Asp lie Ala Val Pro Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 503 <211> 324 <212> DNA <213>人工序列 150 <220> <223〉合成的 <400> 503 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataagt ggcctccgtt cactttcggc 300 cctgggacca aagtggatat caaa 324 <210> 504 <211> 108 <212> PRT <213 >人工序列 <220> <223>合成的 <400> 504
Glu lie Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Lys Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lie Lys 100 105 <210> 505 <211> 378 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 505 caaattctgc tggtgcaatc tggacctgag gtgaaggagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc aactacgcta tcagctgggt gcgacaggtc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg gtcagcgctt acaatggtca cacaaactat 180 gcacatgaag tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgac cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccatgt attactgtgc gagagggggt 300 gtagtcgtgc cagttgctcc ccacttctac aacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcctca 378
<210> 506 <211> 126 <212> PRT 151 201242613 <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 506
Gin He Leu Leu Val Gin Ser Gly Pro Glu Val Lys Glu Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30
Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Val Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp Val Ser Ala Tyr Asn Gly His Thr Asn Tyr Ala His Glu Val 50 55 60
Gin Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Gly Gly Val Val Val Pro Val Ala Pro His Phe Tyr Asn Gly 100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 507 <211> 24 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 507 24 ggttacacct ttaccaacta cgct <210> 508 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 508
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Ala 1 5 <210> 509 <211> 24 <212> DNA <213 >人工序列 <220> <223>合成的 152 201242613 <400> 509 gtcagcgctt acaatggtca caca 24 <210> 510 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 510
Val Ser Ala Tyr Asn Gly His Thr 1 5 <210> 511 <211> 57 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 511 gcgagagggg gtgtagtcgt gccagttgct ccccacttct acaacggtat ggacgtc 57 <210> 512 <211> 19 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 512
Ala Arg Gly Gly Val Val Val Pro Val Ala Pro His Phe Tyr Asn Gly 15 10 15
Met Asp Val <210> 513 <211> 336 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 513 gatattgtga tgactcagtt tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctzcctg catattaatg aatacaacta tttggattgg 120 tacctaaaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttt taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtc tattactgca tgcaagctct tcaaactccg 300 153 201242613 tggacgttag gccaagggac caaggtggaa atcaaa 336 <210> 514 <211> 112 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 514
Asp lie Val Met Thr Gin Phe Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His lie 20 25 30
Asn Glu Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Lys Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Phe Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Trp Thr Leu Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110 <210> 515 <211> 33 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400>.515 cagagcctcc tgcatattaa tgaatacaac tat 33 <210> 516 <211> 11 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 516
Gin Ser Leu Leu His lie Asn Glu Tyr Asn Tyr 15 10
<210> 517 <211> 9 <212> DNA <213>人工序列 154 201242613 <220> <223>合成的 <400> 517 ttgggtttt 9 <210> 518 <211> 3 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 518 Leu Gly Phe 1 <210> 519 <211> 27 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 519 atgcaagctc ttcaaactcc gtggacg 27 <210> 520 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 520
Met Gin Ala Leu Gin Thr Pro Trp Thr 1 5 <210> 521 <211> 378 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 521 caggttcagc tggtgcagtc tggacctgag gtgaaggagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc aactacgcta tcagctgggt gcgacaggtc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg gtcagcgctt acaatggtca cacaaactat 180 155 201242613 gcacatgaag tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgac cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccatgt attactgtgc gagagggggt 300 gtagtcgtgc cagttgctcc ccacttctac aacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcctca 378 <210> 522 <211> 126 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 522
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Pro Glu Val Lys Glu Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30
Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Val Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp Val Ser Ala Tyr Asn Gly His Thr Asn Tyr Ala His Glu Val 50 55 60
Gin Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Gly Gly Val Val Val Pro Val Ala Pro His Phe Tyr Asn Gly 100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 523 <211> 336 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 523 gatattgtga tgactcagtc atctcctgca ggtctagtca tacctaaaga agccagggca tccggggtcc ctgacaggtt agcagagtgg aggctgagga tggacgttag gccaagggac tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 gagcctcctg catattaatg aatacaacta tttggattgg 120 gtctccacag ctcctgatct atttgggttt taatcgggcc 180 cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 tgttggggtc tattactgca tgcaagctct tcaaactccg 300 caaggtggaa atcaaa 336 <210> 524 <211> 112 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 156 201242613 <400> 524
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Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His lie 20 25 30
Asn Glu Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Lys Lys Pro Gly Gin Ser 35 * 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Phe Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Trp Thr Leii Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110 <210> 525 <211> 378 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 525 caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc aactacgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg gtcagcgctt acaatggtca cacaaactat 180 gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagggggt 300 gtagtcgtgc cagttgctcc ccacttctac aacggtatgg acgtctgggg gcaagggacc 360 acggtcaccg tctcctca 378 <2X0> 526 <211> 126 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 526 ..
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30
Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp Val Ser Ala Tyr Asn Gly His Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Leu 50 55 60
Gin Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
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Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 527 <211> 336 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 527 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catattaatg aatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct tcaaactccg 300 tggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaa 336 <210> 528 <211> 112 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 528
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Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His lie 20 25 30
Asn Glu Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110 <210> 529 <211> 351 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 529 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 158 201242613 tcctgtgcag cctctggatt caccctaagt agctacgaca tgcactgggt ccgccaagca 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggcagta ctggtgacac atactataca 180 ggctccgtga tgggccgatt caccatctcc agagacgctg ccaaaaactc cttctatctt 240 gaaatgaaca gcctgagagt cggggacacg gctgtatatt actgtgcaag agagggaata 300 agaacaccct atgattattg gggccaggga gcccgggtca ccgtctcctc a 351 <210> 530 <211> 117 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 530
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr 20 25 30
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Ser Ala lie Gly Ser Thr Gly Asp Thr Tyr Tyr Thr Gly Ser Val Met 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Ala Ala Lys Asn Ser Phe Tyr Leu 65 70 75 80
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Val Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
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Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lie Lys 100 105 <210> 573 <211> 351 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 573 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccctaagt agctacgaca tgcactgggt ccgccaagct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggcagta ctggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag agagggaata 300 agaacaccct atgattattg gggccaagga accctggtca ccgtctcctc a 351 <210> 574 <211> 117 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 574
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr 20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gin Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala lie Gly Ser Thr Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Glu Gly lie Arg Thr Pro Tyr Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu 100 105 110
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Ser Pro Gly 15 Ser Ser Asn 30 Leu Leu lie
Glu He Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser val IS 10
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val 20 25
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg 35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lie Lys 100 105 172 201242613 <210> 577 <211> 363 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 577 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attaattgga acagtggtag cataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagca ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag acctgaggac acggccttgt attactgtgt aaaagaggtg 300 actacgggat actactacgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360 tea 363 <210> 578 <211> 121 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 578
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gly lie Asn Trp Asn Ser Gly Ser lie Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys His Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95
Val Lys Glu Val Thr Thr Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110
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Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Trp Ala Ser Gin Gly lie Ser Ser Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Lys Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Leu Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Leu Asn lie Tyr Pro Phe 85 90 95
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Gin Gin Leu Asn lie Tyr Pro Phe Thr 1 5 <210> 593 <211> 363 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 593 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attaattgga acagtggtag cataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagca ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag acctgaggac acggccttgt attactgtgt aaaagaggtg 300 actacgggat actactacgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360 tea 363 <210> B94 <211> 121 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 594
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gly lie Asn Trp Asn Ser Gly Ser lie Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95
Val Lys Glu Val Thr Thr Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110
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Asp lie Gin Leu Thr Gin SerPro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Trp Ala Ser Gin Gly He Ser Ser Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Lys Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Leu Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Leu Asn lie Tyr Pro Phe 85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lie Lys 100 105 <210> 597 <211> 363 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 597 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attaattgga acagtggtag cataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgt aaaagaggtg 300 actacgggat actactacgg tatggacgtc tgggggcaag ggaccacggt caccgtctcc 360 tea 363 <210> 598 178 201242613 <211> 121 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 598
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gly lie Asn Trp Asn Ser Gly Ser lie Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95
Val Lys Glu Val Thr Thr Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110
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Asp lie Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly lie Ser Ser Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 179 201242613 35 40 45
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Leu Asn lie Tyr Pro Phe 85 90 95
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
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Ser Gly lie Ser Gly Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
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Val Gin Met His Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30
Gly lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp lie Ser Gly Tyr Asn Gly Lys Thr Asn Asp Ala Gin Lys Phe 50 55 60
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Gly Trp lie Ser Gly Tyr Asn Gly Lys Thr Asn Asp Ala Gin Lys Phe 50 55 60
Gin Asp Arg Val Ala Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
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Gin Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30
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Pro Arg Arg Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30
Gly lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp lie Ser Gly Tyr Asn Gly Lys Thr Asn Asp Ala Gin Lys Phe 50 55 60
Gin Asp Arg Val Ala Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
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Ser Arg Asp Arg Leu Val Val Pro Pro Ala Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr 100 105 110
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Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15
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Gly lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
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Gin Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Arg Arg Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 85 90 95
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Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 719 <211> 321 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 719 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttaac aacaaattct tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcaa gtatatggta actcactcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 720 <211> 107 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 720
Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Asn Asn Lys 20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 215 201242613
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Val Tyr Gly Asn Ser Leu 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 <210> 721 <211> 378 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 721 caaattctgc tggtgcaatc tggacctgag gtgaaggagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc aactacgcta tcagctgggt gcgacaggtc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg gtcagcgctt acaatggtca cacaaactat 180 gcacatgaag tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgac cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccatgt attactgtgc gagagggggt 300 gtagtcgtgc cagttgctcc ccacttctac aacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcctca 378 <210> 722 <211> 126 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 722
Gin lie Leu Leu Val Gin Ser Gly Pro Glu Val Lys Glu Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30
Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Val Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp Val Ser Ala Tyr Asn Gly His Thr Asn Tyr Ala His Glu Val 50 55 60
Gin Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Gly Gly Val Val Val Pro Val Ala Pro His Phe Tyr Asn Gly 100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 723 <211> 24 <212> DNA <213>人工序列 216 201242613 <220> <223>合成的 <400> 723 ggttacacct ttaccaacta cgct 24 <210> <211> <212> <213> 724 8 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 724
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Ala 1 5 <210> <211> <212> <213> 725 24 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 725 gtcagcgctt acaatggtca caca 24 <210> <211> <212> <213> 726 8 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 126
Val Ser Ala Tyr Asn Gly His Thr 1 5 <210> <211> <212> <213> 727 57 DNA 人工序列 <22Q> <223> 合成的 <400> 727 gcgagagggg gtgtagtcgt gccagttgct ccccacttct acaacggtat ggacgtc 57 217 201242613 <210> 728 <211> 19 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 728
Ala Arg Gly Gly Val Val Val Pro Val Ala Pro His Phe Tyr Asn Gly 15 10 15
Met Asp Val <210> 729 <211> 336 <212> DNA <213 >人工序列 <220> <223>合成的 <400> 729 gatattgtga tgactcagtt tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catattaatg aatacaacta tttggattgg 120 tacctaaaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttt taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtc tattactgca tgcaagctct tcaaactccg 300 tggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaa 336 <210> 730 <211> 112 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 730
Asp lie Val Met Thr Gin Phe Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His lie 20 25 30
Asn Glu Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Lys Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Phe Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110 218 201242613 <210> <211> <212> <213> 731 33 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 731 cagagcctcc tgcatattaa tgaatacaac tat 33 <210> <211> <212> <213> 732 11 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 732
Gin Ser Leu Leu His lie Asn Glu Tyr Asn Tyr 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 733 9 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 733 ttgggtttt 9 <210> <211> <212> <213> 734 3 PRT 人工序列 <220> <223> 合成的 <400> 734 Leu Gly Phe 1 <210> <211> <212> <213> 735 27 DNA 人工序列 <220> <223> 合成的 219 201242613 <400> 735 atgcaagctc ttcaaactcc gtggacg 27 <210> 736 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 736
Met Gin Ala Leu Gin Thr Pro Trp Thr 1 5 <210> 737 <211> 378 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 737 caggttcagc tggtgcagtc tggacctgag gtgaaggagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc aactacgcta tcagctgggt gcgacaggtc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg gtcagcgctt acaatggtca cacaaactat 180 gcacatgaag tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgac cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccatgt attactgtgc gagagggggt 300 gtagtcgtgc cagttgctcc ccacttctac aacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcctca 378 <210> 738 <211> 126 <212> PKT <213 >人工序列 <220> <223>合成的 <400> 738
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Pro Glu Val Lys Glu Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30
Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Val Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp Val Ser Ala Tyr Asn Gly His Thr Asn Tyr Ala His Glu Val 50 55 60
Gin Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Gly Gly Val Val Val Pro Val Ala Pro His Phe Tyr Asn Gly 220 201242613 100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 739 <211> 336 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 739 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catattaatg aatacaacta tttggattgg 120 tacctaaaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttt taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtc tattactgca tgcaagctct tcaaactccg 300 tggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaa 336 <210> 740 <211> 112 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 740
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His lie 20 25 30
Asn Glu Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Lys Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu He Tyr Leu Gly Phe Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110 <210> 741 <211> 378 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 741 caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 221 201242613 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc aactacgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg gtcagcgctt acaatggtca cacaaactat 180 gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagggggt 300 gtagtcgtgc cagttgctcc ccacttctac aacggtatgg acgtctgggg gcaagggacc 360 acggtcaccg tctcctca 378 <210> 742 <211> 126 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 742
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30
Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Trp Val Ser Ala Tyr Asn Gly His Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Leu 50 55 60
Gin Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Gly Gly Val Val Val Pro Val Ala Pro His Phe Tyr Asn Gly 100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 743 <211> 336 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 743 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catattaatg aatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct tcaaactccg 300 tggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaa 336 <210> 744 <211> 112 <212> PRT <213 >人工序列 222 <220> 201242613 合成的 <400> 744
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His lie 20 25 30
Asn Glu Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95
Leu Gin Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110 <210> 745 <211> 8 <212> PRT <213 >人工序列 <220> <223>合成的 <221>變體 <222> (1)...(8) <223> Xaa =任何胺基酸 <400> 745
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 746 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223〉合成的 <221>變體 <222> (1)...(8) <223 > Xaa -任何胺基酸 <400> 746
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 747 <211> 16 223 201242613 ^ <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成的 <221> 變體 <222> (1).. .(16) <223> Xaa = 任何胺基酸 <400> 747 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 748 <211> 12 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成的 <221> 變體 <222> (1).. .(12) <223> Xaa = 任何胺基酸 <400> 748 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 749 <211> 3 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成的 <221> 變體 <222> (1).. .(3) <223> Xaa = 任何胺基酸 <400> 749 Xaa Xaa Xaa 1 <210> 750 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 10 15
Xaa Xaa Xaa 10 224 <220> 201242613 <223>合成的 <221>變體 <222> (1)…（9) <223> Xaa =任何胺基酸 <400> 750
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 751 <211> 330 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 751
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr 65 70 75 80
Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175
Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190
His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220
Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255
Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn 260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 225 201242613
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn 290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320
Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 752 <211> 327 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 752
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 15 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro 100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125
Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140
Asp Val Ser Gin Glu Asp Pro Glu Val Gin Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe 165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp 180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205
Pro Ser Ser lie Glu Lys Thr 工le Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 210 215 220
Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gin Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 226 201242613 305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325 <210> 753 <211> 327 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成的 <400> 753
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125
Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140
Asp Val Ser Gin Glu Asp Pro Glu Val Gin Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe 165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp 180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205
Pro Ser Ser lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 210 215 220
Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gin Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 305 310 315 320
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Thr Ser His Val Leu Gly Ala Tyr Ala Val Asp Asn Thr Cys Val Val 231 201242613 645 650 655
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Gin Glu Leu Gin 690 <210> 757 <211> 694 <212> PRT <213>小鼠 <400> 757
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Arg His Leu Ala Arg Thr Gly Val Val Leu Val Ala Ala Ala Gly Asn 305 310 315 320
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Pro Gly Ala Thr Pro Gly Leu Thr Thr Val Glu lie Val 645 650 235

Claims (1)

  1. 201242613 七 申請專利範圍： 1 · 一種治療其中P c S K 9表現或活性造成影響之疾病或症 狀之方法，其包括： 將一治療量之專一性與hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯 草桿菌蛋白酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗原結合片 段投予有此需要之對象， 其中有此需要之.對象係屬於一或多個下列對象族群： ⑴ 具有I少YQQ mg/dL[至少130 mg/dL，至少J6〇 mg/dL/至少200 mg/dL]之缸清UyL膽每蹲 (LDL-C)量之對象； (ϋ) 具有低於40 mg/dL之血清HDL-C量之對象. (iii) 具有至少200 mg/dL/2劝mg/WL；之血清膽固醇 量之對象； (iv) 具有亙少 \5Q mg/dLf至少 200 mg/dL ;至少 5〇〇 之血清三酸甘油酯量之對象’其中該三於 甘油酯量係在禁食至少8小時之後所測； 义 (v) 至少35歲/^少仰/5〇/55/仍/<55/70廣7之對象. (vi) 低於75歲/V15/仰/55/50/45/仰歲/之對象； (vii) 具 有 25 [26/2 7/28/29/30/31/32/33/34/35/36/3 7/38/39] 或更高BMI之對象； (viii) 男性； (ix) 女性； (X)相對於給劑前的量，投予該抗體或其抗原結合片 201242613 段使得血清LDL-C量下降至少30 mg/dL/^0 mg/dL ; 50 mg/dL ; 60 mg/dL ; 70 mg/dL]之繁 t ' 或 (xi) 相對於給劑前的量，投予該抗體或其抗原結合片 段使得血清LDL-C量下降至少20%/如％ / 40% ; 50% ; 60%]之m。 2. 一種治療其中PCSK9表現或活性造成影響之疾病或症 狀之方法，其包括： 將一治療量之專一性與hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯 草桿菌蛋白酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗原結合片 段投予有此需要之對象， 其中有此需要之對象係不屬於一或多個下列對象之族 群： (i) 吸菸者； (ϋ) 70歲或70歲以上的人； (iii) 患有高血壓者； (iv) 懷孕的婦人； (iv) 試圖懷孕的婦人； (v) 哺乳的婦人； (Vi) 患有或曾經患有影響肝臟之疾病者； (vii) 具有任何原因不明的肝功能血液檢驗異常者； (ix) 飲用過量酒精者； (x) 具有腎臟問題者； (xi) 患有甲狀腺功能低下者； 201242613 (xii) 患有肌肉病症者； (xiii) 在以降血脂藥物治療期間遭遇前述肌肉問題者； (xiv) 有嚴重呼吸問題者； (xv) 服用一或多種下列藥物者：改變免疫系統作用方 式之藥物（例如環抱菌素(Cici〇Sp〇rin)或抗組織 胺）、抗生素或抗真菌藥物（例如紅黴素 (erythromycin)、克拉徽素（c】arithromycin)、克 康那唾（ketoconazole)、伊曲康。坐（itraconazole)、 利福平(rifampicin)、夫西地酸(fusidicacid))、調 郎脂質罝之藥物(例如吉非羅齊(gemfibrozil)、考 來替泊（colestipol))、鈣通道阻斷劑(例如維拉帕 米（verapamil)、地爾硫卓(diltiazem))、調節心律 之藥物（地高辛（digoxin)、胺峨酮 (amiodarone))、用於治療HIV之蛋白酶抑制劑 (例如奈非那早（nelfinavir))、華法林(warfarin)、 口服避孕劑、制酸劑或聖約翰草；或 (xvi) 每天飲用超過〇1L葡萄柚汁者； (xvii) 身體質量指數(bmi)超過40者； (xviii) 身體質量指數(BMI)低於is者； (XIX) 患有第丨型糖尿病或第2型糖尿病者； (XX) B型肝炎和c型肝炎陽性者；或 (xxi)已知對單株抗體治療過敏者。 3. 一種專一性與hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋 白酶/kexin 9型）結合之抗體或其抗原結合片段，係用 201242613 於治療其中PCSK9表現或活性造成影響之疾病或症 狀， 其中該抗體或其抗原結合片段係用於投予屬於一或多 個下列對象族群之對象： (i) 具有 I 少 IQQ mg/dLf至少 i30 mg/dL，至少 J60 mg/dL/至少200 mg/dL]之缸清LUL膽風醇 (LDL-C)量之對象； (ϋ) 具有低於40mg/dL之血清HDL-C量之對象； (iii) 具有至少200 mg/dL/240 mg/i/ZJ之jk清膽固醇 量之對象； (iv) 具有兔少 \5Q mg/dLf至少 200 mg/dL ;至少 500 之血清三酸甘油g旨量之對象，其中該三酸 甘油酯量係在禁食至少8小時之後所測； (iv) 毛少？>5 氟[至少 40/50/55/60/65/70 歲]之贄良.， (v) 低於75歲，幻/仍/55/5W5/扣廣7之對象； (vi) 具 有 25f26/27/28/29/30/31/32/33/34/35/36/37/38/39J 或更高BMI之對象； (vii) 男性； (ix) 女性； (X) 投予該抗體或其抗原結合片段使得血清LDL-C 量 Ύ 降 I 少 30 mg/dL[40 mg/dL ; 50 mg/dL ; 60 wg/ί/Ζ ,♦ 之對象；或 (XI) 投予該抗體或其抗原結合片段使得血清LDL-C 201242613 里下降至少/ / /之對 象。 4. 種 ώ略Λ·〜性與hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋 « ^/kexin π 於治疼 型）結合之抗體或其抗原結合片段，係用 狀，'〜、中1>CsK9表現或活性造成影響之疾病或症 中言夕mj. 夕袖°Λ几體或其抗原結合片段係用於投予不屬於一或 夕下列對象族群之對象： ⑴吸柊者； ⑻70歲或70歲以上的人； (111)患有高血壓者； (iv)懷孕的婦人； (V) 試圖懷孕的婦人； (vi) 哺乳的婦人； (viii) 患有或曾經患有影響肝臟之疾病者； (ix) 具有任何原因不明的肝功能血液檢驗異常者； (ix) 飲用過量酒精者； (X) 具有腎臟問題者； (xi) 患有甲狀腺功能低下者； (xii) 患有肌肉病症者； (xiii) 在以降血脂藥物治療期間遭遇前述肌肉問題者； (xiv) 有嚴重呼吸問題者； (xv) 服用一或多種下列藥物者：改變免疫系統作用方 式之藥扬(例如環孢菌素或抗組織胺）、抗生素或 201242613 抗真菌藥物(例如紅徽素、克拉黴素、克康那唑、 伊曲康唾、利福平、夫西地酸）、調節脂質量之 藥物(例如吉补羅齊、考來替泊）、的通道阻斷劑 (例如維拉帕米、地爾硫卓）、調節心律之藥物(地 高辛、胺碘酮）、用於治療HIV之蛋白酶抑制劑 (例如奈非那韋）、華法林、口服避孕劑、制酸劑 或聖約翰草；或 (xvi) 每天飲用超過0.1 L葡萄柚汁者； (xvii) 身體質量指數(BMI)超過40者； (xviii) 身體質量指數(BMI)低於18者； (xix) 患有第1型糖尿病或第2型糖尿病者； (xxi) B型肝炎和c型肝炎陽性者；或 (xxi)已知對單株抗體治療過敏者。 5·如申請專利範圍第1或2項之方法或如申請專利範圍 第2或3項之抗體，其中PCSK9表現或活性造成影響 之疾病或症狀係以PCSK9拮抗劑加以改善、改良、& 制或防止。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之方法或抗體， 其中PCSK9表現或活性造成障礙之疾病或症狀係由下 列組成之群中選出：高膽固醇血症、高脂血症、血脂 異吊、動脈硬化和心血管疾病。 7. 如申吻專利範圍第1至6項中任一項之方法或抗體， 其中有此需要之對象為適用於LDL血毁析離術之對 象、具PCSK9-活化性突變之對象、具異型接合子家族 6 201242613 性高膽固醇血症之對象、具原發性高膽固醇血症，其 為他汀無法控制之對象、處於發生高膽固醇血症風險 之對象、具高膽固醇血、高脂血症、血脂異常、動脈 硬化或心血管疾病之對象。 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之方法或抗體， 其中該抗體或其抗原結合片段為重組的人類抗體或其 片段。 9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之方法或抗體， 其中該抗體或其抗原結合片段其特徵為下列一或多 項： (i) 相對於給劑前的量，能降低血清總膽固醇至少約 25至約35%並持續此降低量至少24天的期間， (ii) 相對於給劑前的量，能降低血清總膽固醇至少約 65-80%並持續此降低量至少24天的期間； (iii) 相對於給劑前的量，能降低血清三酸甘油I旨至少 約 25-40% ; (iv) 相對於給劑前的量，在無降低血清HDL膽固醇 或降低血清HDL膽固醇不超過5%下，達成一或 多項(i)-(iii); (v) 當以ALT和AST測量測定時，在對肝功能具極 少或無可察覺之效應下，達成一或多項（i)-(iii)。 10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之方法或抗體， 其中該抗體或其抗原結合片段係包括 7 201242613 -一由下列組成之群中選出之重鏈CDR3 (HCDR3) 區：SEQ ID NO : 8、32、56、80、104、128、152、 176 ' 200、224、248、272、296 ' 320、344、368 ' 392、416、440、464、488、512、536、560、584、 608、632、656、680、704 和 728 ;及 -一由下列組成之群中選出之輕鏈CDR3 (LCDR3) 區：SEQ ID NO : 16、40、64、88、112、136、160、 184、208、232、256、280、304、328、352、376、 400、424、448'472 ' 496、520、544、568、592 ' 616、640、664、688、712 和 736。 11. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之方法或抗體， 其中該抗體或其抗原結合片段係包括如SEQIDNOs : 90/92所示之HCVR/LCVR胺基酸序列對的重鏈和輕鏈 CDR。 12. 如申睛專利範圍第η項之方法或抗體，其中該抗體或 其抗原結合片段係包括如SEQ IDNOs : 76、78、80、 84、86和88所示之重鏈和輕鏈CDR胺基酸序列。 13. 如申請專利範圍第12項之方法或抗體，其中該抗體或 其抗原結合片段係包括如SEQ ID NO : 90所示之 HCVR胺基酸序列及如SEQ ID no : 92所示之LCVR 胺基酸序列。 14♦如㈣專利範圍第1至9項中任-項之方法或抗體， 其中6亥抗體或其抗原結合片段係與包括如SEQ ID 76 78、80、84、86和88所示之重鍵和輕鍵 8 201242613 CDR胺基酸序列之抗體相同之hPCSK9上的表位結 合。 15. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之方法或抗體， 其中該抗體或其抗原結合片段係和包括如SEQ ID NOs : 76、78、80、84、86和88所示之重鍵和輕鍵 CDR胺基酸序列之抗體競爭與hPCSK9之結合。 16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項之方法或抗體， 其進一步包括： 將一治療量之HMG-CoA還原酶以介於0.05 mg至100 mg之劑量投予一對象。 ί7.如申請專利範圍第16項之方法或抗體，其中該 HMG-CoA還原酶抑制劑為他汀。 18. 如申請專利範圍第17項之方法或抗體，其中該他汀係 由下列組成之群中選出：西立伐他汀、阿伐他汀、辛 伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他 汀及普伐他汀。 19. 如申請專利範圍第18項之方法或抗體，其中該他汀為 -以介於0.05 mg至2 mg每曰劑量給藥之西立伐他；丁； -以介於2 mg至100 mg每日劑量給藥之阿伐他汀； -以介於2 mg至100 mg每日劑量給藥之辛伐他汀； -以介於0.2 mg至100 mg每日劑量給藥之匹伐他汀； -以介於2 mg至100 mg每日劑量給藥之瑞舒伐他、;丁； -以介於2 mg至100 mg每曰劑量給藥之氟伐他汀； -以介於2 mg至100 mg每日劑量藥之洛伐他、;丁；或 9 201242613 -以介於2 mg至100 mg每日劑量給藥之普伐他汀。 20. —種製品，其包括 (a) —包裝材料， (b) —專一性與hPCSK9結合之抗體或其抗原結合片 段；及 (c) 一包含在包裝材料中之標籤或仿單，其係說明接 受該抗體或抗原結合片段治療之病患，可用於治 療由下列組成之群中選出之疾病或症狀：高膽固 醇血症、高脂血症、血脂異常、動脈硬化和心血 管疾病，及進一步說明可用於治療屬於如申請專 利範圍第1項中所述之一或多種對象族群之對象。 21. —種製品，其包括： (a) —包裝材料； (b) —專一性與hPCSK9結合之抗體或其抗原結合片 段；及 (c) 一包含在包裝材料中之標籤或仿單，其係說明接 受該抗體或抗原結合片段治療之病患，可用於治 療由下列組成之群中選出之疾病或症狀：高膽固 醇血症、高脂血症、血脂異常、動脈硬化和心血 管疾病，及進一步說明以該抗體或抗原結合片段 治療病患係禁用於屬於如申請專利範圍第2項中 所述之一或多種對象之族群。 22. 如申請專利範圍第20或21項之製品，其中該抗體或 其抗原結合片段為如申請專利範圍第3至19項中任一 10 201242613 項所述之抗體或抗原結合片段。 23. 如申請專利範圍第20至22項中任一項之製品，其中 該標籤或仿單係含有如申請專利範圍第卜2或至5-19 項中任一項之方法或抗體之參照。 24. —種試驗專一性與PCSK9結合之抗體或其抗原結合片 段供治療由下列組成之群中選出之疾病或症狀之功效 之方法：高膽固醇血症、高脂血症、血脂異常、動脈 硬化和心血管疾病，該方法包括： 以該抗體或其抗原結合片段治療一選擇的病患族群， 其中該族群中的各病患係具有高於l〇〇mg/dL之LDL 膽固醇(LDL-C)量；及 藉由在投予該抗體或其抗原結合片段之前或之後，測 量此病患族群之LDL-C量來測定該抗體或其抗原結合 片段之功效，其中在至少75%的病患族群中，相對於 給劑前的量，LDL-C量下降至少25%係顯示該抗體或 其抗原結合片段於該病患族群中對該疾病或症狀之治 療為有效的， 其中各病患係屬於如申請專利範圍第1項中所述之一 或多種對象族群。 25. —種試驗專一性與PCSK9結合之抗體或其抗原結合片 段供治療由下列組成之群中選出之疾病或症狀之功效 之方法：高膽固醇血症、高脂血症、血脂異常、動脈 硬化和心血管疾病，該方法包括： 藉由在投予該抗體或其抗原結合片段之前或之後，測 201242613 量此病患族群之LDL-C量，測定已用於以該抗體或其 抗原結合片段治療-選擇的病患族群之抗體或其抗原 結合片段的功效，其中該族群中的各病患係具有高於 100mg/dL之LDL膽固醇(LDL_C)量，其中在至少75% 的病患族群中，相對於給劑前的量，LDL_c量下降至 少25%係顯示該抗體或其抗原結合片段於該病患族群 中對該疾病或症狀之治療為有效的， 其中各病患係屬於如申請專利範圍第丨項中所述之一 或多種對象族群。 26.如申請專利範圍第25項之方法，其中該族群之各病患 在以該抗體或其抗原結合片段治療前，已接受投予 HMG CoA-抑制劑例如他汀至少6星期之降血脂治療。 27·如申請專利範圍第24至26項中任一項之方法，~其中 該抗體或抗原結合片段為如申請專利範圍第3至^項 中任一項中所述之抗體或抗原結合片段。 28，如申請專利範圍第24至27項中任一項之方法，其中 該選擇的病患族群係以或已用如申請專利範圍第j'、2 或5-19項中任一項之治療方法治療。 29. —種試驗一化合物於一對象中降低膽固醇量之功效之 方法，其包括下列步驟： (a) 提供一11齧齒動物； (b) 將一專一性與PCSK9結合之抗體或其抗原結合片 段投予該嚙齒動物； (c) 將一試驗化合物投予該嚅齒動物； 12 201242613 (d)測定該試驗化合物於嚅齒動物中之功效，其中相 較於對照組動物的膽固醇量，嚅齒動物中膽固醇 量下降係表示該試驗化合物於一對象中對降低膽 固醇量為有效的，且其中該對照組動物係與該嚅 齒類為相同物種，且其中該對照組動物並未施予 此試驗化合物。 13
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