JP2017145256A - 抗pcsk9抗体を用いた処置 - Google Patents
抗pcsk9抗体を用いた処置 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017145256A JP2017145256A JP2017099458A JP2017099458A JP2017145256A JP 2017145256 A JP2017145256 A JP 2017145256A JP 2017099458 A JP2017099458 A JP 2017099458A JP 2017099458 A JP2017099458 A JP 2017099458A JP 2017145256 A JP2017145256 A JP 2017145256A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dose
- pharmaceutical composition
- antibody
- pcsk9
- ldl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本出願は、そのすべてがその全体で参考として本明細書中に組み込まれている2011年7月14日出願の米国仮出願第61/507,865号、2012年3月22日出願の米国仮出願第61/614,312号、および2012年5月4日出願の米国仮出願第61/643,063号の優先権を主張するものである。
本発明の実施では、別段に指定しない限りは、当分野の技術範囲内にある分子生物学(組換え技法が含まれる)、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の慣用技術を用いる。そのような技法は、Molecular Cloning:A Laboratory Manual、第2版(Sambrookら、1989)Cold Spring Harbor Press、Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait編、1984)、Methods in Molecular Biology、Humana Press、Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis編、1998)Academic Press、Animal Cell Culture(R.I.Freshney編、1987)、Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.MatherおよびP.E.Roberts、1998)Plenum Press、Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle、J.B.Griffiths、およびD.G.Newell編、1993〜1998)J.Wiley and Sons、Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.)、Handbook of Experimental Immunology(D.M.WeirおよびC.C.Blackwell編)、Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.MillerおよびM.P.Calos編、1987)、Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubelら編、1987)、PCR:The Polymerase Chain Reaction、(Mullisら編、1994)、Current Protocols in Immunology(J.E.Coliganら編、1991)、Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons、1999)、Immunobiology(C.A.JanewayおよびP.Travers、1997)、Antibodies(P.Finch、1997)、Antibodies:a practical approach(D.Catty.編、IRL Press、1988〜1989)、Monoclonal antibodies:a practical approach(P.ShepherdおよびC.Dean編、Oxford University Press、2000)、Using antibodies:a laboratory manual(E.HarlowおよびD.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press、1999)、The Antibodies(M.ZanettiおよびJ.D.Capra編、Harwood Academic Publishers、1995)などの文献中に完全に記載されている。
「抗体」とは、免疫グロブリン分子の可変領域中に位置する少なくとも1つの抗原認識部位を介して炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどの標的と特異的に結合することができる免疫グロブリン分子である。本明細書中で使用する用語「抗体」には、インタクトなポリクローナルまたはモノクローナル抗体のみでなく、任意の抗原結合断片(すなわち「抗原結合部分」)またはその単鎖、抗体を含む融合タンパク質、ならびに、たとえばそれだけには限定されないが、scFv、単一ドメイン抗体(たとえばサメやラクダの抗体)、マキシボディー、ミニボディー、細胞内抗体、ジアボディー、トリアボディー、テトラボディー、v−NARおよびビス−scFvを含めた、抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の改変された立体配置も包含される(たとえばHollingerおよびHudson、2005、Nature Biotechnology、23(9):1126〜1136を参照)。抗体には、IgG、IgA、もしくはIgMなどの任意のクラス(またはそのサブクラス)の抗体が含まれ、抗体は、任意の特定のクラスのものである必要はない。その重鎖の定常領域の抗体アミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは様々なクラスに割り当てることができる。5つの主要な免疫グロブリンクラス、すなわちIgA、IgD、IgE、IgG、およびIgMが存在し、これらのうちのいくつかは、サブクラス(アイソタイプ)、たとえば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2へとさらに分割され得る。様々な免疫グロブリンのクラスに対応する重鎖定常領域は、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと呼ばれる。様々な免疫グロブリンクラスのサブユニット構造および三次元立体配置は周知である。
本明細書中では、血漿中のLDL粒子の著しい上昇によって特徴づけられる障害を処置するための治療レジメンを提供する。対象治療レジメンはPCSK9拮抗抗体を投与することを含む。一部の実施形態では、対象治療レジメンは、安定用量のスタチンを受けている患者にPCSK9拮抗抗体を投与することを含む。本明細書中に開示されている治療レジメンは、個体における高コレステロール血症、および/または異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、急性冠症候群(ACS)、もしくは冠動脈性心疾患の少なくとも1つの症状の処置または予防に使用するための、循環PCSK9を拮抗する有効量のPCSK9拮抗抗体を提供する。
一部の実施形態では、投薬レジメンは、約2mg/kgのPCSK9抗体の初回用量、次いで約2mg/kgの維持用量を4週間毎に投与することを含む。他の実施形態では、投薬レジメンは、約4mg/kgのPCSK9抗体の初回用量、次いで約4mg/kgの維持用量を4週間毎に投与することを含む。他の実施形態では、投薬レジメンは、約4mg/kgのPCSK9抗体の初回用量、次いで約4mg/kgの維持用量を8週間毎に投与することを含む。他の実施形態では、投薬レジメンは、約8mg/kgのPCSK9抗体の初回用量、次いで約8mg/kgの維持用量を8週間毎に投与することを含む。他の実施形態では、投薬レジメンは、約12mg/kgのPCSK9抗体の初回用量、次いで約12mg/kgの維持用量を8週間毎に投与することを含む。
以下に、本発明に従って使用する抗体を生成するための例示的な技法を説明する。抗体の生成に使用するPCSK9抗原は、たとえば、完全長ヒトPCSK9、完全長マウスPCSK9、およびPCSK9の様々なペプチド断片であり得る。抗体の生成に有用なPCSK9の他の形態は当業者に明らかであろう。
本実施例は、動物モデルにおいて血清コレステロールおよびLDLコレステロールレベルを低下させることにおける、ヒト化PCSK9拮抗抗体L1L3の有効性を例示する。
本実施例は、コレステロール降下治療の候補者であった、それ以外は健康なヒト対象における、ヒト化PCSK9拮抗抗体L1L3の単回漸増量静脈内投与後の、薬物動態学および薬力学を評価するための臨床治験試験を例示する。L1L3の投与は、評価したすべての用量群においてLDL−Cの降下をもたらした。
−1日目:0日目の活動開始の少なくとも12時間前に対象に無作為化番号を割り当て、臨床試験ユニットに入院させ、1日目の手順が完了するまで臨床試験ユニット(CRU)内に留まることを必要とした。対象は、0日目の予定された脂質パネルの少なくとも10時間前の夕方に絶食を始めた。以下の手順を完了した:スクリーニング以後の病歴の変化を精査し、スクリーニング以後の併用薬の変化を精査し、スクリーニング以後の薬物、アルコール、およびタバコの使用歴を精査し、有害事象の自発報告および対象に「具合はいかがですか?」などの非誘導的質問に答えるように質問することによって症状を評価し、体重を含めた身体検査を行い、尿中薬物スクリーニングを行い、仰臥位の生命徴候を取得し、約2〜4分間隔の3つ組の12誘導ECGを取得した。
L1L3のPK NCAの結果:0.3mg/kgで投与したL1L3の半減期の中央値は2.71日間であった。1mg/kgで投与したL1L3の半減期の中央値は4.77日間であった。3mg/kgで投与したL1L3の半減期の中央値は8.1日間であった。6mg/kgで投与したL1L3の半減期の中央値は7.75日間であった。12mg/kgで投与したL1L3の半減期の中央値は12.24日間であった。18mg/kgで投与したL1L3の半減期の中央値は11.76日間であった。L1L3のPKの濃度−時間プロフィールは多相性であり、標的に媒介される薬物動態と矛盾はなかった。しかし、ヒト対象におけるL1L3の半減期は、カニクイザル(cynomologus monkey)におけるL1L3の半減期よりも予想外かつ有意に長い(すなわち、カニクイザル(cynomologus monkey)において1.0、3.0、10.0および100.0mg/kgでそれぞれ1.91、2.33、3.49および5.25日間(実施例1を参照))。0.3、1、3、6、12および18mg/kgで投与したL1L3の薬物クリアランスの平均速度(Cl)は、それぞれ8.70、6.58、4.54、4.33、3.28および3.85mL/日/kgであった。この試験からのPK NCAの結果は以下の表2中に要約されている。表の2〜7列目では、上の値は平均を示し、下の値は中央値である。
本実施例は、安定用量のアトルバスタチンを受けているヒト対象における、PCSK9拮抗抗体(L1L3)の単回投与の薬物動態学および薬力学を評価するための臨床治験試験を例示する。
−1日目:対象を臨床試験ユニット(CRU)に入院させ、以下を完了した:組み入れ基準および除外基準を精査および更新し、病歴を精査および更新し、計画された最初の投与の前28日以内に服用したすべての処方薬または非処方薬および補助食品の経歴を精査および更新し、手短な身体検査を行い、仰臥位および起立時の生命徴候を測定し(血圧、脈拍数、体温)、10時間の絶食後に安全性臨床検査(血清化学、血液学、尿検査、凝固、リパーゼ、アミラーゼ、CRP)のために血液および尿の検体を採取し、尿中の薬物およびアルコールのスクリーニング検査を行い、尿妊娠検査を行い(妊娠の可能性のある女性)、免疫原性分析(抗L1L3抗体)のために血液試料を採取し、薬力学的分析(PCSK9および脂質粒子)のために血液試料を採取し、薬理ゲノム学のために血液試料を採取し(任意選択、対象の同意が必要)、3つ組の仰臥位ECGを行い、アルコール、カフェインおよびタバコの使用を評価し、ベースラインの症状/有害事象を評価し、対象を無作為化した。
試験中に中断した対象は存在しなかった。1人で重篤な有害事象(SAE)、すなわち偏頭痛の悪化が存在し、これは薬物関連ではなかった。TEAEは一般に非特異的であり、重篤な強度なものは存在しなかった。さらに、TEAEは一過性であり、3×ULNを超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)および/またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)であり、臨床的徴候/症状はなく、すべて1週間以内に解消された。
上述の試験中で提供されたデータに基づいて、シミュレーションした血清L1L3−時間プロフィールおよびLDL−C−時間プロフィールを生成した。図9A〜Fは、示した用量のL1L3またはプラセボを投与した後の、L1L3(上部パネル)およびLDL−C(下部パネル)のシミュレーションした時間プロフィールのグラフを示す。シミュレーションしたプロフィールは、プラセボ(右)と比較した、2mg/kgのL1L3(左)または6mg/kgのL1L3(中央)の投薬について生成した。L1L3またはプラセボは、0日目および29日目に投与した、すなわち4週間の間隔の2回の投薬であった。図10は、それぞれ0日目、29日目および56日目に投与した0.25mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、4mg/kgおよび6mg/kgのL1L3投与量を投与した後の、シミュレーションしたLDL−C−時間プロフィールを示す(図10)。シミュレーションしたL1L3−時間プロフィールおよびLDL−C−時間プロフィールは、4週間毎に1回投与した低用量のL1L3が持続的なLDL−Cの降下を生じることを実証している。
本実施例は、ヒト対象に、PCSK9拮抗抗体(L1L3)を多回静脈内投与した後に薬物動態学および薬力学を評価するための臨床治験試験を例示する。
本実施例は、アトルバスタチン、シンバスタチンまたはロスバスタチンを受けているヒト対象における、PCSK9拮抗抗体(L1L3)の多回静脈内投与後の薬物動態学および薬力学を評価するための臨床治験試験を例示する。
3mg/kgの投薬レジメンおよび6mg/kgの投薬レジメンはどちらも統計的有意性を達成し、ベースラインから30%のLDL−Cの変化という標的値を超えた。トリグリセリドに対するL1L3の効果は観察されなかった。9%までのHDLのわずかな上昇が見られた。処置群および登録を表6に示す。
本実施例は、スタチンを受けているヒト対象における、PCSK9拮抗抗体(L1L3)の多回皮下投与後のLDL−Cレベルを評価するための臨床治験試験を例示する。
組み入れ基準:対象は、安定用量(少なくとも6週間)の任意のスタチンを受けており、この治験の持続期間の間に同じ用量のスタチンを続けるべきである。脂質は、スクリーニングおよび1日目の無作為化の少なくとも7日前に行う2回のスクリーニング訪問時に、スタチンを用いたバックグラウンド処置における以下の基準を満たしているべきである:空腹時LDL−Cは80mg/dL(2.31mmol/L)以上であり、空腹時TGは400mg/dL(4.52mmol/L)以下であり、最初のスクリーニング訪問時に対象の空腹時LDL−Cは80mg/dL(2.31mmol/L)以上でなければならず、無作為化の7日以内の2回目の訪問時での値は、この治験の資格基準を満たすためにこの初期値の20%未満であってはならない。
Claims (20)
- 上昇した血中低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)レベルによって特徴づけられる障害を処置するための医薬組成物であって、該医薬組成物が前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン9型(PCSK9)拮抗抗体を含み、該PCSK9拮抗抗体が、少なくとも200mg、300mg、または400mgの初回用量となるように初回の医薬組成物が対象に投与され、初回用量と同じ量の複数の後続用量となるように後続の医薬組成物が投与され、初回ならびに第1および追加の後続投与が、互いに少なくとも約4週間の時間間隔であるように対象に投与される医薬組成物であり、ここで該対象は、初回の医薬組成物投与前に70mg/dL以上の空腹時総コレステロールレベルを有し、更に該医薬組成物の投与は、6か月間、または、血中LDL−Cレベルが該医薬組成物の初回投与の前の少なくとも10%になるまで持続されるような、医薬組成物。
- 上昇した血中低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)レベルによって特徴づけられる障害を処置するための医薬組成物であって、該医薬組成物が前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン9型(PCSK9)拮抗抗体を含み、該PCSK9拮抗抗体が、少なくとも50mg、75mg、100mg、140mgまたは150mgの初回用量となるように初回の医薬組成物が対象に投与され、初回用量と同じ量の複数の後続用量となるように後続の医薬組成物が投与され、初回ならびに第1および追加の後続投与が、互いに少なくとも約2週間の時間間隔であるように対象に投与される医薬組成物であり、ここで該対象は、初回の医薬組成物投与前に70mg/dL以上の空腹時総コレステロールレベルを有し、更に該医薬組成物の投与は、6か月間、または、血中LDL−Cレベルが該医薬組成物の初回投与の前の少なくとも10%になるまで持続されるような、医薬組成物。
- スタチンが医薬組成物の初回投与の前に対象に投与されている、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 1日用量のスタチンを投与する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 安定用量のスタチンが、医薬組成物の初回投与の前に、少なくとも約2、3、4、5または6週間の間、対象に投与されている、請求項3または4に記載の医薬組成物。
- スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、またはその任意の薬学的に許容できる塩もしくは立体異性体である、請求項3から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- スタチンの1日用量が、40mgのアトルバスタチン、80mgのアトルバスタチン、20mgのロスバスタチン、40mgのロスバスタチン、40mgのシンバスタチン、および80mgのシンバスタチンからなる群から選択される、請求項4から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 障害が、高コレステロール血症、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、または急性冠症候群(ACS)である、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 対象が、医薬組成物の初回投与前に130mg/dL以上の空腹時LDLコレステロールレベルを有する、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗体が、配列番号11に示すアミノ酸配列を有する重鎖可変領域からの3個のCDRおよび配列番号12に示すアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域からの3個のCDRを含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗体がL1L3である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 皮下または静脈内投与される、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 容器と、PCSK9拮抗抗体を含む容器内の組成物と、50mg、75mg、100mg、140mg、または150mgのPCSK9拮抗抗体の用量となるような医薬組成物の初回投与、および初回投与と同量である少なくとも1つの後続用量となる医薬組成物を対象に投与する指示を含有する添付文書とを含み、該医薬組成物の初回および後続の投与が少なくとも2週間の時間間隔であり、ここで該対象が、初回の医薬組成物の投与前に70mg/dL以上の空腹時総コレステロールレベルを有し、更に該医薬組成物の投与は、6か月間、または、血中LDL−Cレベルが該医薬組成物の初回投与の前の少なくとも10%になるまで持続されるような、製品。
- 添付文書が、PCSK9拮抗抗体をスタチンで処置されている個体に投与するための指示を含む、請求項13に記載の製品。
- スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、またはその任意の薬学的に許容できる塩もしくは立体異性体である、請求項14に記載の製品。
- 指示が、静脈内または皮下注射によって初回用量を投与し、静脈内または皮下注射によって少なくとも1つの後続用量を投与するためのものである、請求項13から15のいずれか一項に記載の製品。
- 複数の後続用量を投与する、請求項13から16のいずれか一項に記載の製品。
- 組成物が上昇した血中低密度リポタンパク質コレステロールレベルによって特徴づけられる状態を処置するために使用することを示す、容器上に存在するまたはそれに付随するラベルをさらに含む、請求項13から17のいずれか一項に記載の製品。
- ラベルが、組成物を高コレステロール血症、アテローム生成的異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、または急性冠症候群(ACS)の処置に使用することを示す、請求項13から18のいずれか一項に記載の製品。
- 抗体がL1L3である、請求項13から19のいずれか一項に記載の製品。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161507865P | 2011-07-14 | 2011-07-14 | |
US61/507,865 | 2011-07-14 | ||
US201261614312P | 2012-03-22 | 2012-03-22 | |
US61/614,312 | 2012-03-22 | ||
US201261643063P | 2012-05-04 | 2012-05-04 | |
US61/643,063 | 2012-05-04 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012154328A Division JP2013023499A (ja) | 2011-07-14 | 2012-07-10 | 抗pcsk9抗体を用いた処置 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017145256A true JP2017145256A (ja) | 2017-08-24 |
Family
ID=46758800
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012154328A Pending JP2013023499A (ja) | 2011-07-14 | 2012-07-10 | 抗pcsk9抗体を用いた処置 |
JP2017099458A Pending JP2017145256A (ja) | 2011-07-14 | 2017-05-19 | 抗pcsk9抗体を用いた処置 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012154328A Pending JP2013023499A (ja) | 2011-07-14 | 2012-07-10 | 抗pcsk9抗体を用いた処置 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20140161821A1 (ja) |
EP (1) | EP2731623A1 (ja) |
JP (2) | JP2013023499A (ja) |
KR (1) | KR20140021708A (ja) |
CN (1) | CN104093423A (ja) |
AU (1) | AU2012282130B2 (ja) |
BR (1) | BR112014000392A2 (ja) |
CA (1) | CA2840482C (ja) |
HK (1) | HK1202804A1 (ja) |
MX (1) | MX2014000578A (ja) |
RU (1) | RU2576034C2 (ja) |
WO (1) | WO2013008185A1 (ja) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JOP20080381B1 (ar) | 2007-08-23 | 2023-03-28 | Amgen Inc | بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9) |
JO3672B1 (ar) | 2008-12-15 | 2020-08-27 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9). |
US20130064834A1 (en) | 2008-12-15 | 2013-03-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia using antibodies to pcsk9 |
CN103476796A (zh) | 2011-01-28 | 2013-12-25 | 赛诺菲 | 治疗特定受试者组的方法中使用的针对pcsk9的人抗体 |
EP2731623A1 (en) * | 2011-07-14 | 2014-05-21 | Pfizer Inc | Treatment with anti-pcsk9 antibodies |
AR087305A1 (es) | 2011-07-28 | 2014-03-12 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit |
EP3536712B1 (en) | 2011-09-16 | 2023-05-31 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing lipoprotein(a) levels by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (pcsk9) |
US9255154B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-02-09 | Alderbio Holdings, Llc | Anti-PCSK9 antibodies and use thereof |
US20150306281A1 (en) * | 2014-04-28 | 2015-10-29 | Nalini Marie Rajamannan | Devices and methods for inhibiting stenosis, obstruction, or calcification of a native heart valve, stented heart valve or bioprosthesis |
US10058630B2 (en) | 2012-10-22 | 2018-08-28 | Concievalve, Llc | Methods for inhibiting stenosis, obstruction, or calcification of a stented heart valve or bioprosthesis |
US10111953B2 (en) | 2013-05-30 | 2018-10-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) |
EA201592267A1 (ru) | 2013-06-07 | 2016-04-29 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Способы ингибирования атеросклероза посредством введения ингибитора pcsk9 |
AU2014348765A1 (en) | 2013-11-12 | 2016-06-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Dosing regimens for use with PCSK9 inhibitors |
US9023359B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-05-05 | Kymab Limited | Targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment |
US8992927B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-31 | Kymab Limited | Targeting human NAV1.7 variants for treatment of pain |
US9017678B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-04-28 | Kymab Limited | Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R |
US9067998B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-30 | Kymab Limited | Targeting PD-1 variants for treatment of cancer |
US8883157B1 (en) | 2013-12-17 | 2014-11-11 | Kymab Limited | Targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment |
US9034332B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-05-19 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment |
US9045545B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-02 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer |
US8986694B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Targeting human nav1.7 variants for treatment of pain |
US8980273B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-17 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
US9045548B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-02 | Kymab Limited | Precision Medicine by targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment |
US9051378B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-09 | Kymab Limited | Targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment |
US8945560B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-02-03 | Kymab Limited | Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R |
US8986691B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
US9914769B2 (en) | 2014-07-15 | 2018-03-13 | Kymab Limited | Precision medicine for cholesterol treatment |
GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
US10689460B2 (en) | 2014-05-15 | 2020-06-23 | Incube Labs, Llc | PCSK9 antibody preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
US9139648B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-09-22 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting human NAV1.9 variants for treatment of pain |
US9150660B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-10-06 | Kymab Limited | Precision Medicine by targeting human NAV1.8 variants for treatment of pain |
JP2017528427A (ja) | 2014-07-16 | 2017-09-28 | サノフィ・バイオテクノロジー | ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(heFH)を有する患者を処置するための方法 |
EP3193928A1 (en) * | 2014-08-06 | 2017-07-26 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for reducing ldl-cholesterol |
WO2016020799A1 (en) * | 2014-08-06 | 2016-02-11 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for reducing ldl-cholesterol |
US10472424B2 (en) | 2014-09-23 | 2019-11-12 | Pfizer Inc. | Treatment with anti-PCSK9 antibodies |
JP2018516624A (ja) * | 2015-04-15 | 2018-06-28 | コンシーヴァルブ エルエルシー | 自然心臓弁、ステント装着された心臓弁またはバイオプロテーゼの狭窄、閉塞または石灰化を抑制するためのデバイスおよび方法 |
CN107922507B (zh) | 2015-08-18 | 2022-04-05 | 瑞泽恩制药公司 | 抗pcsk9抑制性抗体用来治疗接受脂蛋白单采的高脂血症患者 |
JP2018526403A (ja) | 2015-09-08 | 2018-09-13 | インキューブ ラブズ, エルエルシー | 嚥下可能な薬物送達デバイスを使用する腸管の管腔中への送達のためのpcsk9抗体製剤 |
CN108136010A (zh) * | 2015-10-08 | 2018-06-08 | 宏观基因有限公司 | 用于治疗癌症的联合疗法 |
MX2018007925A (es) | 2015-12-31 | 2018-08-29 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Anticuerpo pcsk9, fragmento de union al antigeno y aplicacion medica del mismo. |
EP3401336A4 (en) | 2016-01-05 | 2020-01-22 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | PCSK9 ANTIBODIES, ANTI-BINDING FRAGMENT THEREOF AND MEDICAL USES THEREOF |
KR102457751B1 (ko) * | 2016-03-10 | 2022-10-21 | 악셀레론 파마 인코포레이티드 | 액티빈 타입 2 수용체 결합 단백질 및 이의 용도 |
EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
MX2019012083A (es) | 2017-04-13 | 2019-11-21 | Cadila Healthcare Ltd | Nueva vacuna de peptidos contra la pcsk9. |
EP3911648A4 (en) | 2019-01-18 | 2022-10-26 | Astrazeneca AB | PCSK9 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2023070103A1 (en) | 2021-10-21 | 2023-04-27 | Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc | Modulators of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010029513A2 (en) * | 2008-09-12 | 2010-03-18 | Rinat Neuroscience Corporation | Pcsk9 antagonists |
JP2013023499A (ja) * | 2011-07-14 | 2013-02-04 | Pfizer Inc | 抗pcsk9抗体を用いた処置 |
JP2014508142A (ja) * | 2011-01-28 | 2014-04-03 | サノフイ | Pcsk9に対するヒト抗体を含んでなる医薬組成物 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4485045A (en) | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US4936746A (en) | 1988-10-18 | 1990-06-26 | United Technologies Corporation | Counter-rotation pitch change system |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
EP0546073B1 (en) | 1990-08-29 | 1997-09-10 | GenPharm International, Inc. | production and use of transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
EP0564531B1 (en) | 1990-12-03 | 1998-03-25 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins with altered binding properties |
FR2695140B1 (fr) | 1992-08-06 | 1994-11-04 | Aetsrn | Procédé d'inactivation virale des produits plasmatiques par des fluides supercritiques ou subcritiques. |
US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
DE4308101C1 (de) | 1993-03-15 | 1994-07-28 | Degussa | Verfahren zur Herstellung platingruppenmetallhaltiger Hydrierkatalysatoren auf Aktivkohle |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
AU3734900A (en) | 1999-03-09 | 2000-09-28 | University Of Southern California | Method of promoting myocyte proliferation and myocardial tissue repair |
CN102580084B (zh) * | 2005-01-21 | 2016-11-23 | 健泰科生物技术公司 | Her抗体的固定剂量给药 |
JOP20080381B1 (ar) * | 2007-08-23 | 2023-03-28 | Amgen Inc | بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9) |
JO3672B1 (ar) * | 2008-12-15 | 2020-08-27 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9). |
AR079336A1 (es) * | 2009-12-11 | 2012-01-18 | Irm Llc | Antagonistas de la pro-proteina convertasa-subtilisina/quexina tipo 9 (pcsk9) |
MX2012010481A (es) * | 2010-03-11 | 2012-10-09 | Rinat Neuroscience Corp | Anticuerpos con union de antigenos dependiente del ph. |
JOP20200043A1 (ar) * | 2011-05-10 | 2017-06-16 | Amgen Inc | طرق معالجة أو منع الاضطرابات المختصة بالكوليسترول |
-
2012
- 2012-07-10 EP EP12753240.6A patent/EP2731623A1/en not_active Withdrawn
- 2012-07-10 CN CN201280044688.2A patent/CN104093423A/zh active Pending
- 2012-07-10 JP JP2012154328A patent/JP2013023499A/ja active Pending
- 2012-07-10 RU RU2013156848/15A patent/RU2576034C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-07-10 BR BR112014000392A patent/BR112014000392A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-07-10 KR KR1020147000640A patent/KR20140021708A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-07-10 CA CA2840482A patent/CA2840482C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-07-10 WO PCT/IB2012/053534 patent/WO2013008185A1/en active Application Filing
- 2012-07-10 US US14/232,559 patent/US20140161821A1/en not_active Abandoned
- 2012-07-10 AU AU2012282130A patent/AU2012282130B2/en not_active Ceased
- 2012-07-10 MX MX2014000578A patent/MX2014000578A/es unknown
-
2015
- 2015-04-08 HK HK15103421.6A patent/HK1202804A1/xx unknown
-
2016
- 2016-02-05 US US15/016,873 patent/US20160152734A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-05-19 JP JP2017099458A patent/JP2017145256A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010029513A2 (en) * | 2008-09-12 | 2010-03-18 | Rinat Neuroscience Corporation | Pcsk9 antagonists |
JP2014508142A (ja) * | 2011-01-28 | 2014-04-03 | サノフイ | Pcsk9に対するヒト抗体を含んでなる医薬組成物 |
JP2013023499A (ja) * | 2011-07-14 | 2013-02-04 | Pfizer Inc | 抗pcsk9抗体を用いた処置 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112014000392A2 (pt) | 2017-02-21 |
WO2013008185A1 (en) | 2013-01-17 |
MX2014000578A (es) | 2014-04-30 |
AU2012282130A1 (en) | 2014-01-16 |
HK1202804A1 (en) | 2015-10-09 |
US20160152734A1 (en) | 2016-06-02 |
US20140161821A1 (en) | 2014-06-12 |
AU2012282130A9 (en) | 2017-08-03 |
JP2013023499A (ja) | 2013-02-04 |
AU2012282130B2 (en) | 2017-06-22 |
CA2840482A1 (en) | 2013-01-17 |
CN104093423A (zh) | 2014-10-08 |
RU2013156848A (ru) | 2015-08-20 |
RU2576034C2 (ru) | 2016-02-27 |
CA2840482C (en) | 2018-10-16 |
EP2731623A1 (en) | 2014-05-21 |
KR20140021708A (ko) | 2014-02-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2017145256A (ja) | 抗pcsk9抗体を用いた処置 | |
JP6060212B2 (ja) | Pcsk9拮抗薬 | |
US10472424B2 (en) | Treatment with anti-PCSK9 antibodies | |
US20170224816A1 (en) | Methods for reducing ldl-cholesterol | |
US9221904B2 (en) | Treatment of osteoarthritis using IL-20 antagonists | |
WO2016020799A1 (en) | Methods for reducing ldl-cholesterol | |
US11279755B2 (en) | Use of IL-20 antagonists for treating eye diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20170519 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170614 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180305 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180601 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180726 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180904 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190225 |