KR20160081978A - Ｐｃｓｋ9 억제제의 사용을 위한 투약 요법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 PCSK9-중개 질환 또는 PCSK9-중개 병태를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 필요로 하는 대상에게 스타틴 없이 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 항체 또는 항원 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함하는 방법과 관련된다.
Description
본원은, 그 내용이 전체로서 본원에 참조로 도입되는, 2013년 11월 12일자 출원된 미국 특허 가출원번호 제61/902,857호, 2014년 3월 19일자 출원된 미국 특허 가출원번호 제61/955,337호, 및 2014년 7월 31일자 출원된 유럽 특허 출원번호 제14306222.2호와 관련된다.
본 발명은 PCSK9-중개 질환 또는 PCSK9-중개 병태에 대한 치료적 처치 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 필요로 하는 대상에게 스타틴 없이 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 길항제, 예를 들어, 항-PCSK9 항체 또는 항원 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 수반되는 스타틴 섭취가 없는 환자에게 PCSK9 항체 또는 항원 결합 단백질을 고용량, 저빈도 투약 요법으로 투여하는 단계를 포함하는 방법과 관련된다.
서열 목록
서열 목록은 여기에 첨부되고 전체로서 참조로 본원에 도입된다.
고콜레스테롤혈증, 특히 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준의 증가는 서구에서 사망 및 장애의 주된 원인인 죽상동맥경화증 및 관상동맥 심장 질환(CHD)의 주요 발병 위험이 된다. 수많은 연구에 의해, 주로 3-하이드록시-3-메틸-글루타릴-CoA 리덕타제(HMG CoA) 억제제(보통 스타틴으로 언급되는)에 의한 LDL-C 수준의 감소는 LDL-C 수준과 CHD 사건 간에 강력한 직접적인 관계를 갖고 CHD의 위험을 감소시키고; LDL-C에서 각 1 mmol/L(약 40 mg/dL)의 감소로 심혈관 질환(CVD) 사망률 및 이환율이 22% 감소되는 것이 입증되었다. LDL-C의 더 큰 감소는 사건의 더 큰 감소를 야기하며, 집중 대 표준 스타틴 처치의 비교 데이터는 LDL-C 수준이 더 낮을수록, 높은 심혈관 위험에 있는 환자의 혜택이 더 커지는 것을 제시한다.
관상 동맥 죽상경화증의 점진적 축적을 유도하는 LDL-C의 장-기간 상승은 장-기간 관리를 요구하는데, 이는 1차적 조정으로서 생활방식 평가를 포함한다. 그러나, 생활방식 평가는 혈장 LDL-C를 >15% 만큼 저하시키기 어려우므로, 이상지질혈증 환자를 적절히 치료하기 위해서는 약물학적 처치가 필요하다. 현재의 LDL-C 저하 약제는 스타틴, 에제티미브(EZE), 피브레이트, 나이아신, 및 담즙산 금속이온 봉쇄제를 포함하고, 이들 중에서 스타틴이 가장 통상적으로 처방되는데, 이들이 LDL-C를 저하시키고 CHD 사건을 감소시키는 커다란 능력을 보여주기 때문이다. 고콜레스테롤혈증은 주로 무증상이므로, 이를 관리하기 위해 사용되는 약물학적 물질의 부작용이 환자의 준수성을 약화시킬 수 있다. 몇 가지 코호트 연구에서, 제1년에 보고된 스타틴 치료법에 대한 지속률은 26% 내지 85% 범위였으며, 지속률의 신속한 감소는 전형적으로 처음 수 개월 내에 관찰되었다.
스타틴과 같은 지질-조정 요법의 광범위한 유용성에도 불구하고, 미국에서 1999년과 2006년 사이에 고콜레스테롤혈증 치료를 받은 모든 성인 환자의 대략 30%는 권고되는 LDL-C 목표를 달성하는 데 실패하였다. 그 이유에는 불량한 치료 지속성, 약물-저항성/불내약성, 및 유해 사건 비율과 용량 증가 사이의 양성적 관련이 포함된다. 더욱이, 가장 효과적인 지질-조정 치료제가 LDL-C 수준을 55%까지 감소시킬 수 있을 뿐이므로, 가족성 고콜레스테롤혈증이 있는 환자와 같이 LDL-C의 실질적인 감소를 요하는 환자에서는 목표 달성 비율이 종종 예상되는 것보다 유의미하게 더 낮다. 따라서, 이들 환자에서 목표 달성 비율을 개선시키기 위해서는 더욱 효과적인 지질-조정 치료법 및 처치 요법이 요구된다.
프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9)은 분비성 서브틸라제 패밀리의 단백질분해효소 K 서브패밀리에 속하는 프로단백질 전환효소이다. PCSK9는 순환으로부터 LDL 청소의 주요 경로인 간에서의 LDL 세포내섭취를 중개하는 LDL 수용체의 분해를 촉진함으로써 혈장 LDL 콜레스테롤을 증가시키는 것을 제시하는 증거가 있다.
혈청 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 및 혈청 트리글리세라이드를 감소시키기 위한 PCSK9 억제제(항-PCSK9 항체)의 용도는 미국 특허 제8,062,640호 및 제8,357,371호, 그리고 미국 특허출원 공개 제2013/0064834호에 기술되어 있다. 그러나, 개선된 치료 방법에 대한 해당분야의 요구가 남아있다.
본 발명은 스타틴 없이 대상에게 더 낮은 빈도로 PCSK9 항체 또는 항원 결합 단백질을 투여하는 유리한 효과를 설정함으로써, 개선된 치료 방법에 대한 해당 분야에서의 요구를 다루고 있다. 본 발명은 스타틴 없이 고용량, 저빈도 투약 요법의 항-PCSK9 항체를 투여함으로써 고콜레스테롤혈증을 치료하고/하거나 LDL-콜레스테롤을 감소시키기 위한 방법을 제공한다.
일 구현예에서는 수반되는 스타틴 섭취가 없는 대상에게 항-프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(항-PCSK9) 항체 또는 항원-결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 적어도 3 용량을 투여하여, 대상에서 저-밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 감소시키는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상에서 LDL-C를 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 구현예는 수반되는 스타틴 섭취가 없는 대상에게 항-프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(항-PCSK9) 항체 또는 항원-결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 적어도 3 용량을 투여하여, 대상에서 고콜레스테롤혈증을 치료하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상에서 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구현예는 수반되는 스타틴 섭취가 없는 대상에게 항-프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(항-PCSK9) 항체 또는 항원-결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 적어도 3 용량을 투여하는 것에 의해, 대상에서 투여 간격 동안 고정 저-밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 낮게 유지하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 대상에게 스타틴 없이 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 길항제를 투여하는 것에 의해, 대상에서 PCSK9 길항제의 작용 지속시간을 증가시키는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 대상은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH)을 갖는다. 다른 구현예에서, 대상은 가족성 고콜레스테롤혈증이 아닌 고콜레스테롤혈증(비-FH)의 형태를 갖는다.
본 발명은 또한, 대상에게 항-프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(항-PCSK9) 항체 또는 항원-결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 적어도 3 용량을 투여하여, 대상에서 가족성 고콜레스테롤혈증이 아닌 고콜레스테롤혈증의 형태를 치료하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상에서 가족성 고콜레스테롤혈증이 아닌 고콜레스테롤혈증의 형태를 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상은 이 항체 또는 항원-결합 단백질의 투여 전 및/또는 투여 동안 비-스타틴 지질-저하제를 복용한다. 일부 구현예에서, 비-스타틴 지질-저하제는 에제티미브, 피브레이트, 페노피브레이트, 나이아신, 오메가-3 지방산, 및 담즙산 수지로 구성되는 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 비-스타틴 지질-저하제는 에제티미브, 또는 페노피브레이트이다. 일부 구현예에서, 대상은 이 항체 또는 항원-결합 단백질의 투여 전 및/또는 투여 동안 비-스타틴 지질-저하제를 복용하지 않는다.
일부 구현예에서, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/6 및 11/15로 구성되는 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역/경쇄 가변 영역(HCVR/LCVR) 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일부 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다. 일부 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다.
본 발명의 특정 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18; 또는 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8, 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 동일한 PCSK9 상의 에피토프에 결합한다.
본 발명의 특정 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18; 또는 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8, 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 PCSK9로의 결합을 위해 경쟁한다.
본 발명의 방법은 대상에게 항-PCSK9 항체 또는 항원-결합 단백질을 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 적어도 3 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 항체는 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 3 용량이 투여되고, 대상의 LDL-C 값이 목표 LDL-C 수준보다 낮을 경우 용량은 4 주 마다 약 150 mg으로 유지된다. 일부 구현예에서, 대상의 LDL-C는 대상이 이 항체 또는 항원-결합 단백질의 최초 용량을 받고 12 주 후에 측정된다. 일부 구현예에서, 목표 LDL-C 수준은 데시리터 당 70 밀리그램(mg/dL)보다 낮다. 대안적인 구현예에서, 목표 LDL-C 수준은 데시리터 당 70 밀리그램(mg/dL)보다 낮고 LDL-C의 30% 감소이다. 다른 구현예에서, 목표 LDL-C 수준은 데시리터 당 100 밀리그램(mg/dL)보다 낮다. 대안적인 구현예에서, 목표 LDL-C 수준은 데시리터 당 100 밀리그램(mg/dL)보다 낮고 LDL-C의 30% 감소이다.
본 발명의 방법은 항-PCSK9 항체 또는 항원-결합 단백질을, 피하 주사에 의한 것을 포함하는, 주사에 의해 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 대상에서 아포지질단백질 B(ApoB), 비-고밀도 지질단백질 콜레스테롤(비-HDL-C), 총 콜레스테롤(TC), 지질단백질 a(Lp(a)), 고-밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL-C), 트리글리세라이드(TG), 또는 아포지질단백질 A-1(Apo A-1)의 하나 이상의 수준을 감소시킨다.
특정 구현예에서, 대상은 고콜레스테롤혈증의 하나 이상의 증상 또는 징후를 나타내거나, 고콜레스테롤혈증으로 진단받거나, 총 혈청 콜레스테롤, LDL, 트리글리세라이드, VLDL, 지질단백질 (a)의 감소로부터 혜택을 받거나, HDL의 증가로부터 혜택을 받을 것이다.
특정 구현예에서, PCSK9-중개 질환 또는 PCSK9-중개 병태는 증가된 총 콜레스테롤 수준, 증가된 저-밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준, 고지질혈증, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 고콜레스테롤혈증, 원발성 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 및 스타틴에 의해 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 대상은 하나 이상의 다음 대상 군에 들어간다: (i) 적어도 100 mg/dL의 혈청 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 갖는 대상, (ii) 40 mg/dL보다 낮은 혈청 HDL-C 수준을 갖는 대상; (iii) 적어도 200 mg/dL의 혈청 콜레스테롤 수준을 갖는 대상; 및 (iv) 적어도 150 mg/dL의 혈청 트리아실글리세롤 수준을 갖는 대상으로, 여기에서 트리아실글리세롤 수준은 적어도 8 시간의 공복 후에 측정됨.
본 발명은 또한, PCSK9-중개 질환 또는 PCSK9-중개 병태가 있는 대상을 치료하기 위한 PCSK9 억제제 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. PCSK9 억제제는 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2, 3, 및 4로 제시되는 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO: 7, 8, 및 10으로 제시되는 CDR 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함하는 항체이다. 특정 구현예에서, 항체는 SEQ ID NO: 12, 13, 및 14로 제시되는 CDR 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO: 16, 17, 및 18로 제시되는 CDR 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체는 SEQ ID NO: 1 및 6 또는 SEQ ID NO: 11 및 15로 제시되는, 각각의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 히스티딘, pH 6.0, 폴리소르베이트 20, 및 수크로스의 조합인 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
일 구현예는 인간 대상에서 투여 간격 동안 고정 저-밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 낮게 유지하는 항-프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(항-PCSK9) 항체 또는 항원-결합 단백질의 투약 요법을 제공하는데, 이는 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단백질을 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 적어도 3 용량을 투여한 다음, 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특성을 갖는다: (a) 0 시간으로부터 실시간까지 트래피조이드 법을 사용하여 계산한 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 면적(AUClast)이 약 250 mg·일/L 내지 약 650 mg·일/L; (b) 관찰된 최대 혈장 농도(Cmax)가 약 15 mg/L 내지 약 33 mg/L; (c) 최대 혈장 농도에 도달한 최초 시간(tmax)이 약 7 일; 그리고 (d) 말기 반감기에 도달한 시간(t1/2 Z)이 약 5.5 일 내지 약 12 일.
다른 구현예는 인간 대상에서 투여 간격 동안 고정 저-밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 낮게 유지하는 항-프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(항-PCSK9) 항체 또는 항원-결합 단백질의 투약 요법을 제공하는데, 이는 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단백질을 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 적어도 3 용량을 투여한 다음, 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특성을 갖는다: (a) 0 시간으로부터 실시간까지 트래피조이드 법을 사용하여 계산한 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 면적(AUClast)이 약 150 mg·일/L 내지 약 450 mg·일/L; (b) 관찰된 최대 혈장 농도(Cmax)가 약 10.5 mg/L 내지 약 24 mg/L; (c) 최대 혈장 농도에 도달한 최초 시간(tmax)이 약 7 일; 그리고 (d) 말기 반감기에 도달한 시간(t1/2 Z)이 약 5 일 내지 약 9 일.
도 1은 에제티미브 치료가 있거나 없이 안정적 스타틴 용량을 복용하는, 알리로쿠맙이 주어진 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 기준선 LDL-C 대 처치 및 후속 기간 동안의 주간에서의 평균 변화 백분율을 보여주는 선행 기술의 그래프이다. 구체적으로, 선행 기술 치료는 투여 간격 동안 고정 LDL-C를 낮게 유지할 수 없으므로, 혈장 LDL-C 농도의 "톱니" 프로파일이 명백하다.
도 2는 3 군: 알리로쿠맙 + 위약, 알리로쿠맙 + 에제티미브, 그리고 알리로쿠맙 + 페노피브레이트에 대한 -29 일부터의 기준선으로부터 120 일까지의 LDL-C의 변화 백분율을 보여주는 그래프이다.
도 3은 3 군: 알리로쿠맙 + 위약, 알리로쿠맙 + 에제티미브, 그리고 알리로쿠맙 + 페노피브레이트에 대한 -1 일부터의 기준선으로부터 120 일까지의 LDL-C의 변화 백분율을 보여주는 그래프이다.
도 4는 알리로쿠맙 150 mg SC Q4W + 에제티미브 대 알리로쿠맙 150 mg SC Q4W; 그리고 알리로쿠맙 150 mg SC Q4W + 페노피브레이트 대 알리로쿠맙 150 mg SC Q4W에 대한 쌍별 비교의 평균 추정치의 기준선 플롯으로부터의 LDL-C의 변화 백분율을 보여주는 그래프이다.
도 5a-d는 3 처치군을 함께 비교하고(a), -29 일 기준선으로부터의 LDL-C 변화 백분율을 처치군 당 비교한(b-d), 유리 PCSK9의 평균 수준을 보여주는 일군의 4 개 그래프이다(군 당 N=24). 도 5a는 비교하는 모든 3 개 군에 대한 결과를 보여준다. 도 5b는 알리로쿠맙 + 위약 군에 대한 결과를 보여준다. 도 5c는 알리로쿠맙 + EZE 군에 대한 결과를 보여준다. 도 5d는 알리로쿠맙 + FENO 군에 대한 결과를 보여준다.
도 6a-c는 57 일(3 번째 알리로쿠맙 주사 시)로부터 85 일(3 번째 알리로쿠맙 주사 28 일 후)까지, -29 일 기준선으로부터 LDL-C의 변화 백분율(도 6a), 유리 PCSK9(도 6b) 및 총 알리로쿠맙(도 6c)의 수준을 보여주는 일군의 3 개 그래프이다.
도 7a(상단)은 3 개 군: 알리로쿠맙 + 위약, 알리로쿠맙 + 에제티미브, 그리고 알리로쿠맙 + 페노피브레이트에 대하여 첫 번째 알리로쿠맙 투여 후 1 일의 평균 알리로쿠맙 혈청 농도-시간 프로파일을 선형(좌측 상단) 및 세미-로그 스케일(우측 상단)로 보여주는 2 개 그래프이다. 도 7b(하단)은 3 개 군: 알리로쿠맙 + 위약, 알리로쿠맙 + 에제티미브, 그리고 알리로쿠맙 + 페노피브레이트에 대하여 3 번째 알리로쿠맙 투여 후 57 일의 평균 알리로쿠맙 혈청 농도-시간 프로파일을 선형(좌측 하단) 및 세미-로그 스케일(우측 하단)로 보여주는 2 개 그래프이다.
도 2는 3 군: 알리로쿠맙 + 위약, 알리로쿠맙 + 에제티미브, 그리고 알리로쿠맙 + 페노피브레이트에 대한 -29 일부터의 기준선으로부터 120 일까지의 LDL-C의 변화 백분율을 보여주는 그래프이다.
도 3은 3 군: 알리로쿠맙 + 위약, 알리로쿠맙 + 에제티미브, 그리고 알리로쿠맙 + 페노피브레이트에 대한 -1 일부터의 기준선으로부터 120 일까지의 LDL-C의 변화 백분율을 보여주는 그래프이다.
도 4는 알리로쿠맙 150 mg SC Q4W + 에제티미브 대 알리로쿠맙 150 mg SC Q4W; 그리고 알리로쿠맙 150 mg SC Q4W + 페노피브레이트 대 알리로쿠맙 150 mg SC Q4W에 대한 쌍별 비교의 평균 추정치의 기준선 플롯으로부터의 LDL-C의 변화 백분율을 보여주는 그래프이다.
도 5a-d는 3 처치군을 함께 비교하고(a), -29 일 기준선으로부터의 LDL-C 변화 백분율을 처치군 당 비교한(b-d), 유리 PCSK9의 평균 수준을 보여주는 일군의 4 개 그래프이다(군 당 N=24). 도 5a는 비교하는 모든 3 개 군에 대한 결과를 보여준다. 도 5b는 알리로쿠맙 + 위약 군에 대한 결과를 보여준다. 도 5c는 알리로쿠맙 + EZE 군에 대한 결과를 보여준다. 도 5d는 알리로쿠맙 + FENO 군에 대한 결과를 보여준다.
도 6a-c는 57 일(3 번째 알리로쿠맙 주사 시)로부터 85 일(3 번째 알리로쿠맙 주사 28 일 후)까지, -29 일 기준선으로부터 LDL-C의 변화 백분율(도 6a), 유리 PCSK9(도 6b) 및 총 알리로쿠맙(도 6c)의 수준을 보여주는 일군의 3 개 그래프이다.
도 7a(상단)은 3 개 군: 알리로쿠맙 + 위약, 알리로쿠맙 + 에제티미브, 그리고 알리로쿠맙 + 페노피브레이트에 대하여 첫 번째 알리로쿠맙 투여 후 1 일의 평균 알리로쿠맙 혈청 농도-시간 프로파일을 선형(좌측 상단) 및 세미-로그 스케일(우측 상단)로 보여주는 2 개 그래프이다. 도 7b(하단)은 3 개 군: 알리로쿠맙 + 위약, 알리로쿠맙 + 에제티미브, 그리고 알리로쿠맙 + 페노피브레이트에 대하여 3 번째 알리로쿠맙 투여 후 57 일의 평균 알리로쿠맙 혈청 농도-시간 프로파일을 선형(좌측 하단) 및 세미-로그 스케일(우측 하단)로 보여주는 2 개 그래프이다.
본 발명을 기술하기에 앞서, 특정 방법 및 실험 조건은 변할 수 있으므로, 본 발명은 기술된 특정 방법 및 실험 조건에 한정되지 않음이 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이므로, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 기술하는 목적을 위한 것이고, 제한하는 것으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다.
정의
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는, 해당 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 문맥에서 명백하게 다르게 언급되지 않는 한, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 복수의 참조대상도 또한 포함하는 것임이 이에 주목된다.
용어 "약" 또는 "대략"은, 인용된 특정 수치와 관련하여 사용되는 경우, 당해 값이 인용된 값으로부터 1% 이하까지 변화될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 본원에 사용되는 표현 "약 100"은, 99 및 101 및 그 사이의 모든 값(예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
용어 "투여하다" 또는 "투여"는 체외에 존재하는 바와 같은 물질(예를 들어, 본 발명의 제형)을 환자에게 예를 들어, 점막, 피부내, 정맥내, 피하, 근육내 전달 및/또는 본원에 기재되거나 해당 분야에 공지된 임의의 다른 물리적 전달 방법에 의해 주사하거나 달리 물리적으로 전달하는 행동을 말한다. 질환 또는 이의 증상이 치료되는 경우, 물질의 투여는 전형적으로 질환 또는 이의 증상의 발병 후에 일어난다. 질환 또는 이의 증상이 예방되는 경우, 물질의 투여는 전형적으로 질환 또는 이의 증상의 발병 전에 일어난다.
용어 "조성물" 및 "제형"은, 선택적으로, 명시된 양으로 특정 성분(예를 들어, 항-PCSK9 항체)을 함유하는 제품뿐만 아니라, 선택적으로, 명시된 양으로 명시된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 야기되는 임의의 제품을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "부형제"는 약물에 대한 희석제, 비히클, 보존제, 결합제, 안정화제 등으로 통상 사용되는 불활성 물질을 말하고, 단백질(예를 들어, 혈청 알부민 등), 아미노산(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 아르기닌, 글리신, 히스티딘 등), 지방산 및 인지질(예를 들어, 알킬 설포네이트, 카프릴레이트 등), 계면활성제(예를 들어, SDS, 폴리소르베이트, 비이온성 계면활성제 등), 당류(예를 들어, 수크로스, 말토스, 트레할로스 등) 및 폴리올(예를 들어, 만니톨, 소르비톨 등)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 또한, 그 전문이 이에 참조로 도입되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, Pa.]을 참조한다.
펩타이드 또는 폴리펩타이드의 맥락에서, 용어 "단편"은 전장 아미노산 서열보다 작은 서열을 포함하는 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 의미한다. 이러한 단편은, 예를 들어 아미노 말단에서의 절단, 카복시 말단에서의 절단, 및/또는 아미노산 서열로부터 잔기(들)의 내부 결실로부터 야기될 수 있다. 단편은, 예를 들어 대안적 RNA 스플라이싱 또는 생체내 프로테아제 활성으로부터 야기될 수 있다. 특정 구현예에서, PCSK9 단편은 PCSK9 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 적어도 50 개, 100 개 아미노산 잔기, 적어도 125 개의 인접 아미노산 잔기, 적어도 150 개의 인접 아미노산 잔기, 적어도 175 개의 인접 아미노산 잔기, 적어도 200 개의 인접 아미노산 잔기, 또는 적어도 250 개의 인접 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, PCSK9 폴리펩타이드, 또는 PCSK9 항원에 특이적으로 결합하는 항체의 단편은 전장 폴리펩타이드 또는 항체의 적어도 1, 적어도 2, 또는 적어도 3 개의 기능을 유지한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 동물, 더욱 특히는 인간에서 사용하기 위해 연방 정부 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인되거나 미국 약전, 유럽 약전 또는 다른 일반적으로 인지되어 있는 약전에 수록된 것을 의미한다.
용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 본원에 제공된 치료법 또는 치료법의 조합(예를 들어, 예방 또는 치료제의 조합)의 시행으로부터 야기되는, PCSK9-중개 질환 및/또는 이와 관련된 증상의 발생, 재발, 발병 또는 확산의 완전한 또는 부분적인 억제를 말한다.
용어 "PCSK9 항원"은 항체가 특이적으로 결합하는 PCSK9 폴리펩타이드의 부분을 말한다. 또한, PCSK9 항원은 항체가 특이적으로 결합하는 PCSK9 폴리펩타이드 또는 이의 단편의 유사체 또는 유도체를 말한다. 일부 구현예에서, PCSK9 항원은 단량체 PCSK9 항원 또는 3량체 PCSK9 항원이다. 에피토프에 기여하는 PCSK9 폴리펩타이드의 영역은 폴리펩타이드의 인접 아미노산일 수 있거나, 에피토프는 폴리펩타이드의 2 개 이상의 비-인접 영역에서 함께 비롯될 수 있다. 에피토프는 항원의 3-차원 표면 특징부일 수 있거나 아닐 수 있다. 면역 반응을 유도할 수 있는 PCSK9 항원의 표면상의 국소화된 영역이 PCSK9 에피토프이다. 에피토프는 항원의 3-차원 표면 특징부일 수 있거나 아닐 수 있다.
용어 "인간 PCSK9", "hPCSK9" 또는 "hPCSK9 폴리펩타이드" 및 유사 용어는 SEQ ID NO: 198의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드("폴리펩타이드", "펩타이드" 및 "단백질"은 본원에서 상호교환 가능하게 사용됨) 및 이의 SNP 변이체를 포함하는 관련 폴리펩타이드를 말한다. 관련 폴리펩타이드는, 바람직하게는 PCSK9 활성을 보유하고/하거나 항-PCSK9 면역 반응을 생성시키기에 충분한 대립형질 변이체(예를 들어, SNP 변이체); 스플라이스 변이체; 단편; 유도체; 치환, 결실, 및 삽입 변이체; 융합 폴리펩타이드; 및 종간 상동체를 포함한다. 또한, 항-PCSK9 면역학적 반응을 생성시키기에 충분한 가용성 형태의 PCSK9도 포함된다. 해당 분야의 당업자가 이해할 바와 같이, 항-PCSK9 항체는 PCSK9 폴리펩타이드, 폴리펩타이드 단편, 항원, 및/또는 에피토프에 결합할 수 있는데, 이는 에피토프가 보다 큰 항원의 일부이고, 이 항원은 보다 큰 폴리펩타이드 단편의 일부이고, 이 단편은 다시 보다 큰 폴리펩타이드의 일부이기 때문이다. hPCSK9는 3량체(고유) 또는 단량체(변성) 형태로 존재할 수 있다.
용어 "PCSK9-중개 질환", "PCSK9-중개 병태" 및 "PCSK9-중개 장애"는 상호교환 가능하게 사용되며, 전적으로 또는 부분적으로 PCSK9, 예를 들어, hPCSK9에 의해 야기되거나, 또는 그의 결과인 임의의 질환을 말한다. 특정 구현예에서, PCSK9는 비정상적으로(예를 들어, 고도로) 발현된다. 일부 구현예에서, PCSK9는 비정상적으로 상향조절될 수 있다. 다른 구현예에서, 정상, 비정상 또는 과도한 세포 신호전달은 PCSK9 리간드로의 PCSK9 결합에 의해 야기된다. 특정 구현예에서, PCSK9 리간드는 PCSK9 수용체이다. 특정 구현예에서, PCSK9-중개 질환 또는 병태는 상승된 총 콜레스테롤 수준; 상승된 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준; 고지혈증; 이상지질혈증; 고콜레스테롤혈증, 특히 스타틴에 의해 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증, 고콜레스테롤혈증, 예를 들어, 가족성 고콜레스테롤혈증 또는 비-가족성 고콜레스테롤혈증 및 스타틴에 의해 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증; 죽상동맥경화증; 및 심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "대상" 및 "환자"는 상호교환 가능하게 사용된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 대상은 바람직하게는 포유류, 예를 들어 비-영장류(예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 등) 또는 영장류(예를 들어, 원숭이 및 인간), 가장 바람직하게는 인간이다. 일 구현예에서, 대상은 PCSK9-중개 질환을 갖는 포유류, 바람직하게는 인간이다. 다른 구현예에서, 대상은 PCSK9-중개 질환이 발생할 위험이 있는 포유류, 바람직하게는 인간이다.
용어 "치료제"는 PCSK9-중개 질환 및/또는 이와 관련된 증상의 치료, 관리 또는 개선에 사용될 수 있는 임의의 물질을 말한다. 특정 구현예에서, 용어 "치료제"는 본 발명의 PCSK9 항체를 말한다. 다른 특정 구현예에서, 용어 "치료제"는 본 발명의 PCSK9 항체 이외의 물질을 말한다. 바람직하게는, 치료제는 PCSK9-중개 질환 또는 이와 관련된 하나 이상의 증상의 치료, 관리 또는 개선을 위해 유용한 것으로 알려져 있거나, 이를 위해 사용되어 왔거나, 현재 사용되고 있는 물질이다.
용어 "치료법"은 PCSK9-중개 질환(예를 들어, 죽상동맥경화증 또는 고콜레스테롤혈증)의 예방, 관리, 치료 및/또는 개선에 사용될 수 있는 임의의 프로토콜, 방법 및/또는 물질을 말한다. 특정 구현예에서, 용어 "치료법들" 및 "치료법"은 해당 분야의 당업자, 예를 들어 의료인에게 알려져 있는 PCSK9-중개 질환의 예방, 관리, 치료 및/또는 개선에 유용한 생물학적 치료법, 지지 요법 및/또는 다른 치료법을 말한다.
용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 하나 이상의 치료법의 시행(하나 이상의 예방 또는 치료제의 투여를 포함하지만, 이에 제한되지 않음)으로부터 야기되는 PCSK9-중개 질환(예를 들어, 죽상동맥경화증)의 진행, 중증도, 및/또는 지속 시간의 감소 또는 개선을 말한다. 특정 구현예에서, 이러한 용어는 PCSK9 리간드로의 PCSK9의 결합의 감소 또는 억제를 말한다.
본원에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이제 기술된다. 본원에 언급되는 모든 간행물은 전체로서 설명을 위해 본원에 참조로 도입된다.
환자 집단
본 발명의 방법은 PCSK9-중개 질환 또는 병태, 예를 들어, 고지혈증 또는 관련 장애(예를 들어, 죽상동맥경화증)를 갖거나 그것이 발생할 위험이 있는 대상을 선택하고, PCSK9 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 스타틴 없이 이들 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 방법은 항-PCSK9 항체를 포함하는 치료제 조성물을 필요로 하는 대상에 스타틴 없이 투여하는 단계를 포함한다. 치료제 조성물은 본원에 개시되는 임의의 항-PCSK9 항체, 또는 이의 단편을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 표현 "필요로 하는 대상"은 고콜레스테롤혈증의 하나 이상의 증상 또는 징후를 나타내거나, 고콜레스테롤혈증이 있는 것으로 진단되거나, 다르게는 총 혈청 콜레스테롤, LDL, 트리글리세라이드, VLDL, 지질단백질 (a)[Lp(a)]의 감소로 혜택을 받거나, HDL의 증가로 혜택을 받을 인간 또는 비인간 동물을 의미한다. 본 발명의 치료 방법에 의해 치료 가능한 특정 예시적 집단에는 LDL 분리반출법을 지시받은 환자, PCSK9-활성화(GOF) 돌연변이가 있는 대상, 이형접합 또는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH 또는 HoFH)이 있는 환자; 스타틴 불내약성이거나 스타틴으로 비조절되는 원발성 고콜레스테롤혈증이 있는 대상; 그리고 예방 가능하게 처치될 수 있는 고콜레스테롤혈증 발생 위험이 있는 대상이 포함된다.
생활방식의 변형 및 통상적인 약물 치료가 콜레스테롤 수준을 감소시키는 데에 종종 성공적이지만, 모든 환자가 이러한 접근법으로 권고된 목표 콜레스테롤 수준을 달성할 수 있는 것은 아니다. 가족성 고콜레스테롤혈증(FH)과 같은 다양한 병태는 통상적인 치료법의 적극적 사용에도 불구하고 LDL-C 수준의 저하에 대해 저항성이 있는 것으로 보인다. 동형접합 및 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(hoFH, heFH)은 조기 죽상동맥경화성 혈관 질환과 관련된 병태이다. 그러나 hoFH가 있는 것으로 진단된 환자는 대체로 통상적인 약물 치료법에 대해 비반응성이고 제한된 치료 선택을 갖는다. 구체적으로, 콜레스테롤 합성을 억제하고 간 LDL 수용체를 상향조절함으로써 LDL-C를 감소시키는 스타틴을 사용한 치료는 LDL 수용체가 존재하지 않거나 결함이 있는 환자에서 효과를 거의 갖지 않을 수 있다. 최대 용량의 스타틴을 사용하여 치료된 유전자형-확인된 hoFH가 있는 환자에서는 단지 약 20% 미만의 평균 LDL-C 감소가 최근에 보고되었다. 이러한 요법에 대한 에제티미브 10 mg/일의 부가는 총 27%의 LDL-C 수준의 감소를 초래하며, 이는 여전히 최적이 아니다. 마찬가지로, 많은 환자는 스타틴 비-반응성으로, 스타틴 치료법으로 불량하게 조절되거나, 스타틴 치료법을 용인할 수 없어; 일반적으로, 이들 환자는 대안적인 치료로 콜레스테롤 조절을 달성할 수 없다. 현재의 치료 선택의 단점을 다룰 수 있는 새로운 치료에 대하여 부응하지 못하는 큰 의학적 요구가 존재한다.
따라서, 본 발명은 스타틴 없이 본 발명의 PCSK9 억제제를 고콜레스테롤혈증을 치료 또는 예방하기 위해 환자에게 투여하는 치료 방법을 포함한다. 본원에서 사용되는 "스타틴 없이" PCSK9 억제제를 사용하는 것은 대상이 본 발명의 PCSK9 억제제로 치료되는 동안 수반되는 스타틴을 섭취하지 않거나, 본 발명의 PCSK9 억제제로 치료 전 최근에 스타틴을 섭취하지 않은 것을 의미한다. 용어 "스타틴 없이" 및 "수반되는 스타틴 복용 없이"는 대상이 혈류에서 검출 가능한 수준의 스타틴을 갖지 않는 것을 의미하지만, 이전의 치료로 인해 대상은 0.1 mg/mL 미만의 임의 스타틴의 혈청 농도를 가질 수 있다. 본원에서 사용되는 "지질 저하제"는 대상의 지질 프로파일의 변경 목적을 위해 투여되는 PCSK9 억제제 이외의 임의의 약제학적 물질을 의미한다. 지질-저하제의 예로는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 스타틴(아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴 등)을 포함하는 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 나이아신, 피브린산, 담즙산 금속이온 봉쇄제(예를 들어, 콜레스티라민), 콜레세벨람, 콜레스티폴, 및 에제티미브. "비-스타틴 지질 저하제"는 PCSK9 억제제 및 스타틴 이외의 임의의 약제학적 물질을 의미하는 것이 된다. 비-스타틴 지질 저하제의 예로는 나이아신, 피브린산, 페노피브레이트, 담즙산 금속이온 봉쇄제(예를 들어, 콜레스티라민), 콜레세벨람, 콜레스티폴, 오메가-3 지방산, 담즙산 수지, 및 에제티미브가 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
어떤 경우에, 본 발명의 치료적 제형으로 치료되는 환자는 다르게는 상승된 수준의 콜레스테롤, 지질, 트리글리세라이드 또는 지질단백질을 나타내는 것을 제외하고는 건강하다. 예를 들어, 환자는 치료 시기에 임의의 다른 심장혈관 위험 인자, 혈전증 또는 다른 질환 또는 장애를 나타내지 않을 수 있다. 그러나, 다른 경우에 환자는 증가된 혈청 콜레스테롤, 지질, 트리글리세라이드 또는 지질단백질에 의해 야기되거나, 관련되거나 부수적인 질환 또는 장애가 있는 것으로 진단받거나 이의 발생 위험이 있는 것에 기초하여 선택된다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여시 또는 투여 전에 환자는, 예를 들어 관상동맥 질환, 급성 심근 경색, 무증상 경동맥 죽상경화증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐색 질환 등과 같은 심혈관 질환 또는 장애가 있는 것으로 진단받거나 이의 발생 위험이 있는 것으로 확인될 수 있다. 어떤 경우, 심혈관 질환 또는 장애는 고콜레스테롤혈증이다. 예를 들어, 환자는, 예를 들어 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH), 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(hoFH)뿐 아니라, 가족성 고콜레스테롤혈증과 별개인 고콜레스테롤혈증의 발생(비-FH)과 같은 고콜레스테롤혈증 병태가 있는 것으로 진단받거나, 이의 발생 위험이 있는 것으로 환자가 확인될 경우 본 발명의 약제학적 조성물로의 치료를 위해 선택될 수 있다.
다른 경우, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여 시 또는 투여 전에 환자는, 예를 들어 폐색전, 중심성 망막 정맥 폐색 등과 같은 혈전성 폐색 질환 또는 장애가 있는 것으로 진단받거나 이의 발생 위험이 있는 것으로 확인될 수 있다. 특정 구현예에서, 환자는 위에 언급된 질환 또는 장애의 둘 이상의 조합이 있는 것으로 진단받거나 이의 발생 위험에 기초하여 선택된다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여 시 또는 투여 전에 환자는 관상 동맥 질환 및 폐색전이 있는 것으로 진단받거나 이의 발생 위험이 있는 것으로 확인될 수 있다. 다른 진단의 조합(예를 들어, 죽상동맥경화증 및 중심성 망막 정맥 폐색, heFH 및 뇌졸중 등) 역시 본 발명의 약제학적 조성물로 치료 가능한 환자 집단의 정의에 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 대사성 증후군, 당뇨병, 갑상선기능저하증, 신증후군, 신부전, 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome), 담즙성 간경변, 당원병, 간종양, 담즙울체, 성장 호르몬 결핍증으로 구성되는 군으로부터 선택되는 내재 질환 또는 장애에 의해 야기되거나 이와 관련된 고콜레스테롤혈증 또는 이상지질혈증의 치료에 유용하다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 에스트로겐 요법, 프로게스틴 요법, 베타-차단제, 또는 이뇨제와 같은 선행 치료법에 의해 야기되거나 이와 관련된 고콜레스테롤혈증 또는 이상지질혈증의 치료에 유용하다.
또 다른 경우, 본 발명의 약제학적 조성물로 치료될 환자는 연령(예를 들어, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 또는 80 세보다 많음), 인종, 성별(남성 또는 여성), 운동 습관(예를 들어, 규칙적인 운동자, 비-운동자), 다른 기존의 의학적 병태(예를 들어, II-형 당뇨병, 고혈압 등), 그리고 현재의 투약 상태(예를 들어, 현재 복용하는 스타틴[예를 들어, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴 등], 베타 차단제, 나이아신 등)로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 인자에 기초하여 선택된다. 잠재적 환자는 본 발명의 방법으로 치료하기 전 하나 이상의 이들 인자에 기초하여(예를 들어, 설문지, 진단적 평가 등에 의해) 선택/스크리닝될 수 있다.
본 발명은 또한, 대상에게 PCSK9 억제제를 투여하는 것에 의해 대상에서 경장 콜레스테롤 분비(transintestinal cholesterol excretion, TICE)를 증가시키는 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 대상에게 pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체를 투여하는 것에 의해 대상에서 TICE를 증가시키는 방법을 제공한다. 특정 구현예에 따라, 본 발명은 증진된 TICE가 혜택이 될 대상을 확인하거나, 손상된 TICE를 나타내는 대상을 확인하고, 대상에게 PCSK9 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
고콜레스테롤혈증은 죽상동맥경화증의 전조이다. 따라서, 본 발명은 또한, 죽상동맥경화증을 치료 또는 예방하기 위해 본 발명의 PCSK9 억제제를 스타틴 없이 환자에게 투여하는 치료 방법을 포함한다. 죽상동맥경화증의 위험 인자는 해당 분야에 잘 알려져 있고, 높은 저밀도 지질단백질(LDL) 콜레스테롤 수준, 낮은 고밀도 지질단백질(HDL) 콜레스테롤 수준, 고혈압, 당뇨병, 가족력, 남성, 흡연, 및 높은 혈청 콜레스테롤을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 주어진 대상에서 이들 위험 인자를 평가하는 방법 또한 해당 분야에 잘 알려져 있다.
특정 구현예에서, 선택된 대상은 고지혈이다. "고지혈(hyperlipidemic)"은 고콜레스테롤혈 및/또는 고트리글리세라이드혈인 대상이다. "고콜레스테롤혈(hypercholesterolemic)" 대상은 고콜레스테롤혈 대상에 설정된 현재의 기준에 부합하는 것이다. "고트리글리세라이드혈(hypertriglyceridemic)" 대상은 고트리글리세라이드혈 대상에 설정된 현재의 기준에 부합하는 것이다(예를 들어, Harrison's Principles of Experimental Medicine, 13th Edition, McGraw-Hill, Inc., N.Y. 참조). 예를 들어, 고콜레스테롤혈 대상은 전형적으로 >160 mg/dL, 또는 >130 mg/dL의 LDL 수준을 갖고, 남성, 조기 관상동맥성 심장 질환, 흡연(1 일 당 10 보다 많은), 고혈압, 낮은 HDL(<35 mg/dL), 당뇨병, 고인슐린혈증, 복부 비만, 높은 지질단백질 (a), 및 뇌혈관 질환 또는 폐색성 말초 혈관 질환의 개인적 이력으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 2 가지 위험 인자를 갖는다. 고트리글리세라이드혈 대상은 전형적으로 >250 mg/dL의 트리글리세라이드(TG) 수준을 갖는다. 특정 구현예에서, 선택되는 대상은 고지질혈이지만 고지질혈증 치료를 받지 않는 대상이다.
PCSK9
억제제
본 발명의 방법은 PCSK9 억제제를 포함하는 치료적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 사용되는 "PCSK9 억제제"는 시험관내 또는 생체내에서 인간 PCSK9에 결합하거나 그와 상호작용하며, PCSK9의 정상의 생물학적 기능을 억제하는 임의의 물질이다. PCSK9 억제제의 부류의 비제한적인 예는 소분자 PCSK9 길항제, 펩티드-기반의 PCSK9 길항제(예를 들어, "펩티바디(peptibody)" 분자), 및 인간 PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함한다.
용어 "인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형" 또는 "인간 PCSK9" 또는 "hPCSK9"는 SEQ ID NO: 197에 나타낸 핵산 서열 및 SEQ ID NO: 198의 아미노산 서열을 갖는 PCSK9 또는 이의 생물학적 활성 단편을 말한다.
용어 "항원 결합 단백질"은 항원에 결합하는 단백질을 의미한다. 예를 들어, 항원 결합 단백질은 항체, 항체의 항원 결합 단편, DVD-Ig, 및 이중 가변성 영역 면역글로불린을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "항체"는 4 개의 폴리펩티드 쇄, 이황화 결합에 의해 상호-연결되는 2 개의 중(H) 쇄 및 2 개의 경(L) 쇄를 포함하는 면역글로불린 분자, 그리고 이의 다량체(예를 들어, IgM)를 말하는 것으로 의도된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3 개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 LCVR 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1 개의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 보다 보존된, 프레임워크 영역(FR)으로 명명된 영역이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 명명된 초가변성의 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카복시-말단으로, 다음 순서: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4로 배열된, 3 개의 CDR 및 4 개의 FR로 이루어진다. 본 발명의 상이한 구현예에서, 항-PCSK9 항체(또는 이의 항원-결합 부분)의 FR은 인간 생식계 서열과 동일할 수 있거나, 천연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 공통 서열은 2 개 이상의 CDR의 병렬 분석을 기준으로 정의될 수 있다.
용어 "항체"는 또한 전체 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 항원과 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 천연적으로 존재하는, 효소적으로 수득 가능한, 합성, 또는 유전자 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들어 항체 가변 및 선택적으로 불변 도메인을 인코딩하는 DNA의 조작 및 발현을 포함하는 재조합 유전자 조작 기술 및 단백질 분해와 같은 임의의 적절한 표준 기술을 사용하여 전체 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 이러한 DNA는, 예를 들어 상업적 공급처, DNA 라이브러리(예를 들어, 파아지-항체 라이브러리를 포함)로부터 알려져 있고/있거나 이로부터 용이하게 이용 가능하거나, 합성될 수 있다. DNA를 시퀀싱하고, 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용하여 조작하여, 예를 들어 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적절한 배치로 배열하거나, 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 아미노산을 변형, 부가 또는 결실시킬 수 있다.
항원-결합 단편의 비-제한적인 예는 (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 구성되는 최소 인식 단위(예를 들어, CDR3 펩티드와 같은 단리된 상보성 결정 영역(CDR)) 또는 구속된 FR3-CDR3-FR4 펩티드를 포함한다. 다른 조작된 분자, 예를 들어, 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실 항체, 키메라 항체, CDR-이식 항체, 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody), 미니바디(minibody), 나노바디(nanobody)(예를 들어, 1 가 나노바디, 2 가 나노바디 등), 소형 모듈 면역약제(SMIP, small modular immunopharmaceuticals) 및 상어 가변 IgNAR 도메인 또한 "항원-결합 단편"이라는 표현에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성의 것일 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 이와 함께 프레임 내에 존재하는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 회합되는 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적합한 배열로 서로에 대해 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고, VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 포함할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체 VH 또는 VL 도메인을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 결합된 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비-제한적, 예시적인 배치는 (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL을 포함한다. 위에 열거한 임의의 예시적인 배치를 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 배치에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나, 전체 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 단일 폴리펩티드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이의 유연성 또는 준-유연성 결합을 야기하는 적어도 2 개(예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60 개 이상)의 아미노산으로 구성될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 (예를 들어, 이황화 결합(들)에 의해) 서로 및/또는 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과 비-공유 회합된 위에 열거한 임의의 가변 및 불변 도메인 배치의 동종-이량체 또는 이종-이량체(또는 기타 다량체)를 포함할 수 있다.
전체 항체 분자와 같이, 항원-결합 단편은 단일특이적 또는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적)일 수 있다. 항체의 다중특이적 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2 개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이며, 각각의 가변 도메인은 개별 항원 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본원에 개시되는 예시적인 이중특이적 항체 포맷을 포함하는 임의의 다중특이적 항체 포맷은 해당 분야에서 이용 가능한 일상적인 기술을 사용하여 본 발명의 항체의 항원-결합 단편의 맥락에서의 용도를 위해 조정될 수 있다.
항체의 불변 영역은 보체를 고정하고 세포-의존적 세포독성을 중개하는 항체의 능력에서 중요하다. 따라서, 항체의 이소형은 항체가 세포독성을 중개하는 것이 바람직한지 여부에 기초하여 선택될 수 있다.
용어 "인간 항체"는 인간 생식계 면역글로불린 서열로부터 유래되는 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 인간 항체는, 예를 들어 CDR 및 특히 CDR3에서 인간 생식계 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내에서 무작위 또는 위치-지정 돌연변이유발에 의하거나 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 다른 포유동물 종의 생식계로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 이식된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 또는 단리된 모든 인간 항체, 예를 들어, 숙주 세포로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(하기에서 추가로 설명), 재조합, 조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체(하기에서 추가로 설명), 인간 면역글로불린 유전자에 대한 이식 유전자를 갖는 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(예를 들어, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295 참조), 또는 다른 DNA 서열로의 인간 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 또는 단리된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 생식계 면역글로불린 서열로부터 유래되는 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나 특정 구현예에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이유발(또는, 인간 Ig 서열에 대하여 이식 유전자를 갖는 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)을 받고, 이에 따라 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식계 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련되는 한편, 생체내 인간 항체 생식계 레퍼토리 내에서 천연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
인간 항체는 힌지 이질성과 관련된 2 가지 형태로 존재할 수 있다. 한 형태에서, 면역글로불린 분자는 이량체가 사슬간 중쇄 이황화 결합에 의해 함께 유지되는 대략 150 내지 160 kDa의 안정한 4 개의 사슬 구성체를 포함한다. 제2 형태에서, 이량체는 사슬간 이황화 결합을 통해 연결되지 않고, 약 75 내지 80 kDa의 분자는 공유 결합된 경쇄 및 중쇄(절반-항체)로 이루어지도록 형성된다. 이들 형태는 친화성 정제 후에도 분리하는 것이 극도로 어렵다.
다양한 무손상(intact) IgG 이소형에서 제2 형태의 출현 빈도는 항체의 힌지 영역 이소형과 관련된 구조적 차이에 기인하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 인간 IgG4 힌지의 힌지 영역에서의 단일 아미노산 치환은 인간 IgG1 힌지를 사용하여 전형적으로 관찰되는 수준으로 제2 형태의 출현을 상당히 감소시킬 수 있다(Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105). 본 발명은, 예를 들어 생성시 원하는 항체 형태의 수율을 개선시키는 데 바람직할 수 있는 힌지, CH2 또는 CH3 영역에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함한다.
"단리된 항체"는 천연 환경의 적어도 하나의 구성성분으로부터 확인되고 분리 및/또는 회수된 항체를 의미한다. 예를 들어, 항체가 천연적으로 존재하거나, 천연적으로 생산된 유기체의 적어도 하나의 구성성분으로부터, 또는 조직이나 세포로부터 분리 또는 제거된 항체는 본 발명의 목적을 위한 "단리된 항체"이다. 단리된 항체는 또한 재조합 세포내의 동소(in situ) 항체를 포함한다. 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계로 처리되는 항체이다. 특정 구현예에 따르면, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
"특이적으로 결합하는" 등의 용어는 생리적 조건 하에서 상대적으로 안정한 항원과 복합체를 형성하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합하는지 여부를 결정하는 방법은 해당 분야에 잘 알려져 있고, 예를 들어 평형 투석, 표면 플라스몬 공명 등을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 맥락에서 사용되는 PCSK9에 "특이적으로 결합하는" 항체는 표면 플라스몬 공명 검정으로 측정시 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만 또는 약 0.5 nM 미만의 KD로 PCSK9 또는 이의 부분에 결합하는 항체를 포함한다. 그러나, 인간 PCSK9에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른(비-인간) 종 유래의 PCSK9 분자와 같은 다른 항원과 교차-반응성을 갖는다.
본 발명의 방법에 유용한 항-PCSK9 항체는 항체가 유래되는 상응하는 생식계 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에서의 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 본원에 개시되는 아미노산 서열을, 예를 들어 공개 항체 서열 데이터베이스로부터 입수 가능한 생식계 서열과 비교함으로써 용이하게 확인될 수 있다. 본 발명은 본원에 개시된 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 유래되는 항체 및 이의 항원-결합 단편의 이용을 수반하는 방법을 포함하는데, 여기에서 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은 항체가 유래되는 생식계 서열의 상응하는 잔기(들), 또는 다른 인간 생식계 서열의 상응하는 잔기(들), 또는 상응하는 생식계 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환(이러한 서열 변화는 본원에서 집합적으로 "생식계 돌연변이"로 지칭됨)으로 돌연변이된다. 해당 분야의 당업자는 본원에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하여, 하나 이상의 개별 생식계 돌연변이 또는 이의 조합을 포함하는 수많은 항체 및 항원-결합 단편을 용이하게 생산할 수 있다. 특정 구현예에서, VH 및/또는 VL 도메인 내의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기 모두는 항체가 유래되는 원래의 생식계 서열에서 발견되는 잔기로 다시 돌연변이된다. 다른 구현예에서는, 오직 특정 잔기만이, 예를 들어, FR1의 처음 8 개 아미노산 내 또는 FR4의 마지막 8 개 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만이, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만이 원래의 생식계 서열로 다시 돌연변이된다. 다른 구현예에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들) 중 하나 이상은 상이한 생식계 서열(즉, 항체가 원래 유래되는 생식계 서열과 상이한 생식계 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 추가로, 본 발명의 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 2 개 이상의 생식계 돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있으며, 예를 들어, 여기에서, 특정 개별 잔기는 특정 생식계 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이되는 한편, 원래 생식계 서열과 상이한 특정 다른 잔기는 유지되거나, 상이한 생식계 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이된다. 하나 이상의 생식계 돌연변이를 포함하는 항체 및 항원-결합 단편은 일단 수득되면, 하나 이상의 요망되는 특성, 예를 들어, 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화성, 개선되거나 향상된 길항적 또는 효능적 생물학적 특성(경우에 따라), 감소된 면역원성 등에 대하여 용이하게 시험될 수 있다. 이러한 일반적 방식으로 수득되는 항체 및 항원-결합 단편의 용도는 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본원에 개시되는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것의 변이체를 포함하는 항-PCSK9 항체의 이용을 수반하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것에 비하여 예를 들어, 10 개 이하, 8 개 이하, 6 개 이하, 4 개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-PCSK9 항체의 용도를 포함한다.
용어 "표면 플라스몬 공명"은, 예를 들어 BIAcore™ 시스템(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Piscataway, NJ)을 사용하여 바이오센서 매트릭스 내 단백질 농도의 변경의 검출에 의해 실시간 상호작용의 분석을 가능하게 하는 광학 현상을 말한다.
용어 "KD"는 특정 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 말하는 것으로 의도된다.
용어 "에피토프"는 파라토프로서 알려져 있는 항체 분자의 가변 영역 내의 특정 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원 결정기를 말한다. 단일의 항원은 하나보다 많은 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원의 상이한 영역에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 입체형태 또는 선형 중 어느 하나일 수 있다. 입체형태 에피토프는 선형 폴리펩티드 사슬의 상이한 세그먼트로부터 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 사슬에서 인접 아미노산 잔기에 의해 생산되는 것이다. 특정 상황에서, 에피토프는 항원 상의 당류, 포스포릴기, 또는 설포닐기의 모이어티를 포함할 수 있다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명의 방법에 사용되는 항-PCSK9 항체는 pH-의존적 결합 특성을 갖는 항체이다. 본원에 사용되는 표현 "pH-의존적 결합"은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 "중성 pH에 비하여 산성 pH에서 감소된 PCSK9로의 결합"을 나타내는 것을 의미한다(본 개시의 목적을 위해, 두 가지 표현은 상호교환 가능하게 사용될 수 있다). 예를 들어, "pH-의존적 결합 특징을 갖는" 항체는 산성 pH보다 중성 pH에서 더 큰 친화성을 갖고 PCSK9에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항체 및 항원-결합 단편은 산성 pH보다 중성 pH에서 적어도 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 배 또는 이보다 큰 친화성으로 PCSK9에 결합한다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체는 모체 항-PCSK9 항체에 비하여 하나 이상의 아미노산 변이를 가질 수 있다. 예를 들어, pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체는 예를 들어, 모체 항-PCSK9 항체의 하나 이상의 CDR에서 하나 이상의 히스티딘 치환 또는 삽입을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 모체 항체의 하나 이상의 CDR의 하나 이상의 아미노산이 히스티딘 잔기로 치환된 것을 제외하고, 모체 항-PCSK9 항체의 CDR 아미노산 서열과 동일한 CDR 아미노산 서열(예를 들어, 중쇄 및 경쇄 CDR)을 포함하는 항-PCSK9 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. pH-의존적 결합을 갖는 항-PCSK9 항체는 모체 항체의 단일의 CDR 내 또는 모체 항-PCSK9 항체의 다수의(예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의) CDR의 도처에 분포된, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 개 또는 이보다 많은 히스티딘 치환을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 모체 항-PCSK9 항체의 HCDR1에서의 하나 이상의 히스티딘 치환, HCDR2에서의 하나 이상의 히스티딘 치환, HCDR3에서의 하나 이상의 히스티딘 치환, LCDR1에서의 하나 이상의 히스티딘 치환, LCDR2에서의 하나 이상의 히스티딘 치환 및/또는 LCDR3에서의 하나 이상의 히스티딘 치환을 포함하는 pH-의존적 결합을 갖는 항-PCSK9 항체의 용도를 포함한다.
본원에서 사용되는 표현 "산성 pH"는 6.0 이하(예를 들어, 약 6.0 미만, 약 5.5 미만, 약 5.0 미만 등)의 pH를 의미한다. 표현 "산성 pH"는 약 6.0, 5.95, 5.90, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0 또는 이보다 아래의 pH 값을 포함한다. 본원에 사용되는 표현 "중성 pH"는 약 7.0 내지 약 7.4의 pH를 의미한다. 표현 "중성 pH"는 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35 및 7.4의 pH 값을 포함한다.
인간 항체의 제조
형질전환 마우스에서 인간 항체를 생성하는 방법은 해당 분야에 알려져 있다. 이렇게 알려져 있는 임의의 방법을 본 발명의 맥락에서 사용하여 인간 PCSK9에 특이적으로 결합하는 인간 항체를 만들 수 있다.
VELOCIMMUNE™ 기술(예를 들어, US 6,596,541, Regeneron Pharmaceuticals 참조) 또는 단클론 항체를 생성하기 위한 다른 알려져 있는 임의의 방법을 사용하여, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는, PCSK9에 대한 고친화성 키메라 항체를 먼저 단리한다. VELOCIMMUNE® 기술은, 마우스가 항원 자극에 반응성인 마우스 불변 영역 및 인간 가변 영역을 포함하는 항체를 생성하도록 하는, 내인성 마우스 불변 영역 유전자좌에 작동 가능하게 연결된 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 갖는 형질전환 마우스의 생성을 포함한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 인코딩하는 DNA를 단리하고, 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 인코딩하는 DNA에 작동 가능하게 연결한다. 그 다음, DNA를 전체 인간 항체를 발현할 수 있는 세포에서 발현시킨다.
일반적으로, VELOCIMMUNE® 마우스를 대상 항원으로 시험감염시키고, 항체를 발현하는 마우스로부터 림프 세포(예를 들어, B-세포)를 회수한다. 림프 세포를 골수종 세포주와 융합시켜 불멸화 하이브리도마 세포주를 제조할 수 있으며, 이러한 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고 선택하여, 대상 항원에 특이적인 항체를 생성하는 하이브리도마 세포주를 확인한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 인코딩하는 DNA를 단리하고, 중쇄 및 경쇄의 바람직한 이소형 불변 영역에 연결할 수 있다. 이러한 항체 단백질은 세포, 예를 들어 CHO 세포에서 생산될 수 있다. 대안적으로, 항원-특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 인코딩하는 DNA를 항원-특이적 림프구로부터 직접 단리할 수 있다.
먼저, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 고 친화성 키메라 항체를 단리한다. 항체를 특성화하고, 해당 분야의 당업자에게 알려져 있는 표준 공정을 사용하여, 친화성, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특징에 대하여 선택한다. 마우스 불변 영역을 요망되는 인간 불변 영역으로 대체하여, 본 발명의 전체 인간 항체, 예를 들어, 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 생성한다. 선택된 불변 영역은 특정 용도에 따라 달라질 수 있지만, 고 친화성 항원-결합 및 표적 특이성 특성은 가변 영역에 존재한다.
일반적으로, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항체는 고체상에 고정화되거나 용액 상에서 항원 결합에 의해 측정시, 위에 기술한 바와 같이 높은 친화성을 갖는다. 마우스 불변 영역을 요망되는 인간 불변 영역으로 대체하여, 본 발명의 전체 인간 항체를 생성한다. 선택된 불변 영역은 특정 용도에 따라 달라질 수 있지만, 고 친화성 항원-결합 및 표적 특이성 특성은 가변 영역에 존재한다.
본 발명의 방법의 맥락에 사용될 수 있는 PCSK9에 특이적으로 결합하는 인간 항체 또는 항체의 항원-결합 단편의 구체적인 예는, SEQ ID NO: 1 및 11로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR) 내에 포함된 3 개의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하는 임의의 항체 또는 항원-결합 단편을 포함한다. 항체 또는 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 6 및 15로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR) 내에 포함된 3 개의 경쇄 CDR(LCVR1, LCVR2, LCVR3)을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/6 및 11/15로 구성되는 군으로부터 선택되는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열 쌍(HCVR/LCVR)으로부터의 6 개 CDR(HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 2/3/4/7/8/10(mAb316P) 및 SEQ ID NO: 12/13/14/16/17/18(mAb300N)(미국 특허출원 공개 제2010/0166768호 참조)로부터 선택되는 HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명의 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/6 및 11/15로 구성되는 군으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
약제학적 조성물 및 투여 방법
본 발명은 스타틴 없이 PCSK9 억제제를 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함하는데, 여기에서 PCSK9 억제제는 약제학적 조성물 내에 함유된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 적절한 담체, 부형제, 그리고 적절한 전달, 운반, 내약성 등을 제공하는 다른 물질과 함께 제형화된다. 다수의 적절한 제형은 모든 약제 화학자에게 알려져 있는 의약품집에서 찾을 수 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. 이들 제형은, 예를 들어 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소포(예를 들어, LIPOFECTIN™), DNA 컨쥬게이트, 무수 흡착 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카르보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌글리콜), 반-고체 겔, 및 카르보왁스를 함유하는 반-고체 혼합물을 포함한다. 또한, Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311 참조.
다양한 전달 시스템, 예를 들어, 리포좀 내 캡슐화, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 돌연변이 바이러스를 발현시킬 수 있는 재조합 세포, 수용체 중개 세포내섭취가 알려져 있고, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432 참조). 투여 방법은 피부내, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 조성물은 임의의 편리한 경로, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 라이닝(예를 들어, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡착에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성 물질과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 표준 주사바늘 및 시린지를 사용하여 피하 또는 정맥내 전달될 수 있다. 또한, 피하 전달에 관해서는, 펜형 전달 장치가 본 발명의 약제학적 조성물을 전달하는 데 용이하게 응용된다. 이러한 펜형 전달 장치는 재사용 가능하거나 또는 일회용일 수 있다. 재사용 가능한 펜형 전달 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유하는 교체 가능한 카트리지를 이용한다. 일단 카트리지 내의 모든 약제학적 조성물이 투여되고 카트리지가 비워지면, 빈 카트리지는 용이하게 폐기될 수 있고, 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 교체될 수 있다. 그 다음에 펜형 전달 장치는 재사용될 수 있다. 일회용 펜형 전달 장치에서는, 교체 가능한 카트리지가 없다. 오히려, 일회용 펜형 전달 장치는 장치 내의 저장소에 보유된 약제학적 조성물로 사전에 채워진다. 일단 저장소의 약제학적 조성물이 비워지면, 전체 장치가 폐기된다.
수많은 재사용 가능한 펜형 및 자기주사기 전달 장치가 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 응용된다. 예는, 몇 가지만을 말하면, AUTOPEN™(Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ 펜(Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜(Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II 및 III(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ 펜(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ 및 OPTICLIK™(sanofi-aventis, Frankfurt, Germany)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 응용을 갖는 일회용 펜형 전달 장치의 예는, 몇 가지만을 말하면, SOLOSTAR™ 펜(sanofi-aventis), FLEXPEN™(Novo Nordisk) 및 KWIKPEN™(Eli Lilly), SURECLICK™ 자기주사기(Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET™(Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN(Dey, L.P.) 및 HUMIRA™ 펜(Abbott Labs, Abbott Park IL)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 조절 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 특정 구현예에서는 펌프가 사용될 수 있다(Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 참조). 다른 구현예에서는, 폴리머 물질이 사용될 수 있다; Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida 참조. 또 다른 구현예에서, 조절 방출 시스템은 조성물의 표적에 인접하게 배치하여, 전신 용량의 오직 소정의 분율만을 필요로 할 수 있다(예를 들어, Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 참조). 다른 조절 방출 시스템은 Langer, 1990, Science 249:1527-1533에 의한 검토에 논의되어 있다.
주사 가능한 제제는 정맥내, 피하, 피부내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 제형을 포함할 수 있다. 이들 주사 가능한 제제는 알려져 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제제는 예를 들어, 위에 기술된 항체 또는 이의 염을 주사용에 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질에 용해, 현탁화, 또는 유화시킴으로써 제조될 수 있다. 주사용 수성 매질로서, 예를 들어, 생리 식염수, 포도당 함유 등장성 용액 및 다른 보조제 등이 있으며, 이들은 알코올(예를 들어, 에탄올), 폴리알코올(예를 들어, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50(수소화된 피마자유의 폴리옥시에틸렌(50 mol) 부가물)] 등과 같은 적절한 가용화제와 병용하여 사용될 수 있다. 유성 매질로서, 예를 들어 참기름, 대두유 등이 이용되며, 이들은 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 병용하여 사용될 수 있다. 특정 구현예에서는, 이에 따라 제조된 주사제가 적절한 앰플에 충전된다. 특정 구현예에서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 히스티딘, pH 6.0, 폴리소르베이트 20, 및 수크로스의 조합이다.
유리하게는, 위에 기술된 경구 또는 비경구 사용을 위한 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량을 맞추기에 적합한 단위 용량의 제형으로 제조된다. 이러한 단위 용량의 제형은 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐제, 주사제(앰플), 좌제 등을 포함한다.
투여량 및 투약 요법
본 발명의 방법 및 조성물에 따라 대상에 투여되는 PCSK9 억제제(예를 들어, 항-PCSK9 항체)의 양은 보통 치료적으로 유효한 양이다. 본원에 사용되는 어구 "치료적으로 유효한 양"은 고콜레스테롤혈증 또는 관련된 장애의 하나 이상의 증상(예를 들어, 지질 수준 및/또는 죽상동맥경화성 병변)에서 검출 가능한 감소를 야기하는 PCSK9 억제제의 용량을 의미한다.
개별 용량 내에 포함되는 항-PCSK9 항체의 양은 환자 체중 킬로그램당 항체 밀리그램(즉, mg/kg)으로 표현될 수 있다. 예를 들어, 항-PCSK9 항체는 약 0.0001 내지 약 10 mg/kg(환자 체중)의 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 항체의 예시적인 치료적으로 유효한 양은 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 또는 약 600 mg의 항-PCSK9 항체일 수 있다.
특정 구현예에서, 항-PCSK9 항체는 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 적어도 3 용량으로 대상에 투여된다.
일부 구현예에서, 항체는 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 12 주 동안 대상에 투여되고, 8 주에 대상의 LDL-C 값이 100 mg/dL 미만이고 LDL-C의 30% 감소일 경우 이 용량은 추가의 12 주 동안 4 주마다 150 mg으로 유지된다.
다른 구현예에서, 항체는 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 12 주 동안 대상에 투여되고, 8 주에 대상의 LDL-C 값이 100 mg/dL 이상일 경우 이 용량은 추가의 12 주 동안 2 주마다 약 150 mg까지 상향 적정된다.
일부 구현예에서, 항체는 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 12 주 동안 대상에 투여되고, 8 주에 대상의 LDL-C 값이 70 mg/dL 미만이고 LDL-C의 30% 감소일 경우 이 용량은 추가의 12 주 동안 4 주마다 150 mg으로 유지된다.
다른 구현예에서, 항체는 약 300 mg의 용량으로 4 주마다 48 주 동안 대상에 투여된다.
추가의 구현예에서, 항체는 약 300 mg의 용량으로 4 주마다 총 3 용량으로 대상에 투여되고, 8 주에 대상이 미리 결정된 치료 목표를 달성하지 못하거나 대상이 기준선으로부터 LDL-C의 적어도 30% 감소를 갖지 못할 경우 이 용량은 추가의 36 주 동안 2 주마다 150 mg으로 변경된다.
추가 치료법
일부 구현예에서, 본 발명은 스타틴 없이 항-PCSK9 길항제를 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 길항제의 작용 지속시간을 증가시키는 방법과 관련된다. 일부 구현예에서, 길항제는 항체 또는 항원 결합 단백질이다. 예를 들어, 실시예는 스타틴 없이 대상에 항-PCSK9 항체를 투여하는 것이 항-PCSK9 항체의 작용 지속시간을 증가시키는 것을 보여준다.
일부 구현예에서, 본 발명은 수반되는 스타틴 섭취가 없는 대상에게 항-프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(항-PCSK9) 항체 또는 항원-결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 적어도 3 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 투여 간격 동안 고정 저-밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 낮게 유지하는 방법과 관련된다. 도 1에서 보여주는 바와 같이, 선행 기술 요법은 치료 동안 "톱니 프로파일"의 LDL-C를 나타낸다. 대조적으로, Q4W 투여 요법은 스타틴 섭취가 없는 환자에서 투여 간격 동안 고정 LDL-C를 낮게 유지한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 수반되는 스타틴 섭취가 없는 대상에게 항-프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(항-PCSK9) 항체 또는 항원-결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 적어도 3 용량을 투여하여, 대상에서 저-밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 감소시키는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상에서 LDL-C를 감소시키는 방법과 관련된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 수반되는 스타틴 섭취가 없는 대상에게 항-프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(항-PCSK9) 항체 또는 항원-결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 적어도 3 용량을 투여하여, 대상에서 고콜레스테롤혈증을 치료하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상에서 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법과 관련된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상에게 항-프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(항-PCSK9) 항체 또는 항원-결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 적어도 3 용량을 투여하여, 대상에서 가족성 고콜레스테롤혈증이 아닌 고콜레스테롤혈증의 형태를 치료하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상에서 가족성 고콜레스테롤혈증이 아닌 고콜레스테롤혈증의 형태를 치료하는 방법과 관련된다.
따라서, 본 발명의 방법은 특정 구현예에 따라, 스타틴 없이 대상에게 항-PCSK9 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법은 특정 구현예에 따라, 다른 비-스타틴 지질 저하제와 조합하여 대상에게 항-PCSK9 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 또한 포함한다.
지질 저하제는, 예를 들어 콜레스테롤 흡수 및 담즙산 재-흡수를 억제하는 물질(에제티미브와 같은); 지질단백질 이화를 증가시키는 물질(나이아신과 같은); 및/또는 22-하이드록시콜레스테롤과 같이 콜레스테롤 제거에 역할을 하는 LXR 전사 인자의 활성화제를 포함한다.
일부 구현예에서, 대상은 앞서 본 발명의 약제학적 조성물의 투여 전 고콜레스테롤혈증의 치료를 위한 치료 요법 중에 있다. 예를 들어, 앞서 고콜레스테롤혈증으로 진단받은 환자는 항-PCSK9 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전에 다른 약물의 안정적 치료 요법을 처방받을 수 있고 진행 중이었다.
일부 구현예에서, 대상은 앞서 본원에 기술되는 PCSK9 억제제 치료 전에 스타틴 또는 다른 지질 저하제로 치료를 받았다. 다른 구현예에서, 대상은 앞서 스타틴 또는 다른 지질 저하제로 치료를 받지 않았다.
특정
구현예
일 양태에서 본 개시는 필요로 하는 대상에서 저-밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 수반되는 스타틴 섭취가 없는 대상에게 항-프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(항-PCSK9) 항체 또는 항원-결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 적어도 3 용량을 투여하여, 대상에서 LDL-C를 감소시키는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/6 및 11/15로 구성되는 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역/경쇄 가변 영역(HCVR/LCVR) 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18; 또는 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8, 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 동일한 PCSK9 상의 에피토프에 결합한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18; 또는 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8, 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 PCSK9로의 결합을 위해 경쟁한다.
특정 구현예에서, 대상은 가족성 고콜레스테롤혈증이 아닌 고콜레스테롤혈증(비-FH)의 형태를 갖는다. 특정 구현예에서, 대상은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH)을 갖는다. 특정 구현예에서, heFH의 진단은 유전자형 분석 또는 임상적 기준에 의하여 이루어진다. 특정 구현예에서, 임상적 기준은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증에 대한 시몬 브룸 등록 진단 기준(Simon Broome Register Diagnostic Criteria) 또는 WHO/네덜란드 지질 네트워크 기준으로 점수 >8이다.
특정 구현예에서, 대상은 항체 또는 항원-결합 단백질의 투여 동안 및/또는 전에 비-스타틴 지질-저하제를 복용한다. 특정 구현예에서, 비-스타틴 지질-저하제는 에제티미브, 피브레이트, 페노피브레이트, 나이아신, 오메가-3 지방산, 및 담즙산 수지로 구성되는 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 비-스타틴 지질-저하제는 에제티미브 또는 페노피브레이트이다.
특정 구현예에서, 대상은 항체 또는 항원-결합 단백질의 투여 동안 및/또는 전에 비-스타틴 지질-저하제를 복용하지 않는다.
특정 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 단백질은 피하 투여된다.
특정 구현예에서, 4 회 이상의 복용 이후 측정된 대상의 LDL-C가 ≤70 mg/dL인 경우 4 주마다 약 150 mg의 용량은 유지된다. 특정 구현예에서, 4 회 이상의 복용 이후 측정된 대상의 LDL-C가 ≥70 mg/dL인 경우 4 주마다 약 150 mg의 용량은 중단되고, 항체 또는 항원 결합 단백질은 이후 2 주마다 약 150 mg의 용량으로 대상에게 투여된다.
다른 양태에서 본 개시는 필요로 하는 대상에서 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 수반되는 스타틴 섭취가 없는 대상에게 항-프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(항-PCSK9) 항체 또는 항원-결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 적어도 3 용량을 투여하여, 대상에서 고콜레스테롤혈증을 치료하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/6 및 11/15로 구성되는 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역/경쇄 가변 영역(HCVR/LCVR) 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18; 또는 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8, 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 동일한 PCSK9 상의 에피토프에 결합한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18; 또는 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8, 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 PCSK9로의 결합을 위해 경쟁한다.
특정 구현예에서, 대상은 가족성 고콜레스테롤혈증이 아닌 고콜레스테롤혈증(비-FH)의 형태를 갖는다. 특정 구현예에서, 대상은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH)을 갖는다. 특정 구현예에서, heFH의 진단은 유전자형 분석 또는 임상적 기준에 의하여 이루어진다. 특정 구현예에서, 임상적 기준은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증에 대한 시몬 브룸 등록 진단 기준(Simon Broome Register Diagnostic Criteria) 또는 WHO/네덜란드 지질 네트워크 기준으로 점수 >8이다.
특정 구현예에서, 대상은 항체 또는 항원-결합 단백질의 투여 동안 및/또는 전에 비-스타틴 지질-저하제를 복용한다. 특정 구현예에서, 비-스타틴 지질-저하제는 에제티미브, 피브레이트, 페노피브레이트, 나이아신, 오메가-3 지방산, 및 담즙산 수지로 구성되는 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 비-스타틴 지질-저하제는 에제티미브 또는 페노피브레이트이다.
특정 구현예에서, 대상은 항체 또는 항원-결합 단백질의 투여 동안 및/또는 전에 비-스타틴 지질-저하제를 복용하지 않는다.
특정 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 단백질은 피하 투여된다.
특정 구현예에서, 4 회 이상의 복용 이후 측정된 대상의 LDL-C가 ≤70 mg/dL인 경우 4 주마다 약 150 mg의 용량은 유지된다. 특정 구현예에서, 4 회 이상의 복용 이후 측정된 대상의 LDL-C가 ≥70 mg/dL인 경우 4 주마다 약 150 mg의 용량은 중단되고, 항체 또는 항원 결합 단백질은 이후 2 주마다 약 150 mg의 용량으로 대상에게 투여된다.
다른 양태에서 본 개시는 필요로 하는 대상에서 가족성 고콜레스테롤혈증이 아닌 고콜레스테롤혈증의 형태를 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 대상에게 항-프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(항-PCSK9) 항체 또는 항원-결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 적어도 3 용량을 투여하여, 대상에서 가족성 고콜레스테롤혈증이 아닌 고콜레스테롤혈증의 형태를 치료하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/6 및 11/15로 구성되는 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역/경쇄 가변 영역(HCVR/LCVR) 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18; 또는 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8, 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 동일한 PCSK9 상의 에피토프에 결합한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18; 또는 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8, 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 PCSK9로의 결합을 위해 경쟁한다.
특정 구현예에서, 대상은 가족성 고콜레스테롤혈증이 아닌 고콜레스테롤혈증(비-FH)의 형태를 갖는다. 특정 구현예에서, 대상은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH)을 갖는다. 특정 구현예에서, heFH의 진단은 유전자형 분석 또는 임상적 기준에 의하여 이루어진다. 특정 구현예에서, 임상적 기준은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증에 대한 시몬 브룸 등록 진단 기준(Simon Broome Register Diagnostic Criteria) 또는 WHO/네덜란드 지질 네트워크 기준으로 점수 >8이다.
특정 구현예에서, 대상은 항체 또는 항원-결합 단백질의 투여 동안 및/또는 전에 비-스타틴 지질-저하제를 복용한다. 특정 구현예에서, 비-스타틴 지질-저하제는 에제티미브, 피브레이트, 페노피브레이트, 나이아신, 오메가-3 지방산, 및 담즙산 수지로 구성되는 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 비-스타틴 지질-저하제는 에제티미브 또는 페노피브레이트이다.
특정 구현예에서, 대상은 항체 또는 항원-결합 단백질의 투여 동안 및/또는 전에 비-스타틴 지질-저하제를 복용하지 않는다.
특정 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 단백질은 피하 투여된다.
특정 구현예에서, 4 회 이상의 복용 이후 측정된 대상의 LDL-C가 ≤70 mg/dL인 경우 4 주마다 약 150 mg의 용량은 유지된다. 특정 구현예에서, 4 회 이상의 복용 이후 측정된 대상의 LDL-C가 ≥70 mg/dL인 경우 4 주마다 약 150 mg의 용량은 중단되고, 항체 또는 항원 결합 단백질은 이후 2 주마다 약 150 mg의 용량으로 대상에게 투여된다.
다른 양태에서 본 개시는 인간 대상에서 투여 간격 동안 고정 저-밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 낮게 유지하는 항-프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(항-PCSK9) 항체 또는 항원-결합 단백질의 투약 요법을 제공하는데, 이는 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단백질을 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 적어도 3 용량을 투여한 다음, 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특성을 갖는다: (a) 0 시간으로부터 실시간까지 트래피조이드 법을 사용하여 계산한 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 면적(AUClast)이 약 250 mg·일/L 내지 약 650 mg·일/L; (b) 관찰된 최대 혈장 농도(Cmax)가 약 15 mg/L 내지 약 33 mg/L; (c) 최대 혈장 농도에 도달한 최초 시간(tmax)이 약 7 일; 그리고 (d) 말기 반감기에 도달한 시간(t1 /2 Z)이 약 5.5 일 내지 약 12 일.
다른 양태에서 본 개시는 인간 대상에서 투여 간격 동안 고정 저-밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 낮게 유지하는 항-프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(항-PCSK9) 항체 또는 항원-결합 단백질의 투약 요법을 제공하는데, 이는 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단백질을 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 적어도 3 용량을 투여한 다음, 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특성을 갖는다: (a) 0 시간으로부터 실시간까지 트래피조이드 법을 사용하여 계산한 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 면적(AUClast)이 약 150 mg·일/L 내지 약 450 mg·일/L; (b) 관찰된 최대 혈장 농도(Cmax)가 약 10.5 mg/L 내지 약 24 mg/L; (c) 최대 혈장 농도에 도달한 최초 시간(tmax)이 약 7 일; 그리고 (d) 말기 반감기에 도달한 시간(t1 /2 Z)이 약 5 일 내지 약 9 일.
다른 양태에서 본 개시는 대상에서 투여 간격 동안 고정 저-밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 낮게 유지하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 수반되는 스타틴 섭취가 없는 대상에게 항-프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(항-PCSK9) 항체 또는 항원-결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 적어도 3 용량을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/6 및 11/15로 구성되는 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역/경쇄 가변 영역(HCVR/LCVR) 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18; 또는 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8, 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 동일한 PCSK9 상의 에피토프에 결합한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18; 또는 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8, 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 PCSK9로의 결합을 위해 경쟁한다.
특정 구현예에서, 대상은 가족성 고콜레스테롤혈증이 아닌 고콜레스테롤혈증(비-FH)의 형태를 갖는다. 특정 구현예에서, 대상은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH)을 갖는다. 특정 구현예에서, heFH의 진단은 유전자형 분석 또는 임상적 기준에 의하여 이루어진다. 특정 구현예에서, 임상적 기준은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증에 대한 시몬 브룸 등록 진단 기준(Simon Broome Register Diagnostic Criteria) 또는 WHO/네덜란드 지질 네트워크 기준으로 점수 >8이다.
특정 구현예에서, 대상은 항체 또는 항원-결합 단백질의 투여 동안 및/또는 전에 비-스타틴 지질-저하제를 복용한다. 특정 구현예에서, 비-스타틴 지질-저하제는 에제티미브, 피브레이트, 페노피브레이트, 나이아신, 오메가-3 지방산, 및 담즙산 수지로 구성되는 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 비-스타틴 지질-저하제는 에제티미브 또는 페노피브레이트이다.
특정 구현예에서, 대상은 항체 또는 항원-결합 단백질의 투여 동안 및/또는 전에 비-스타틴 지질-저하제를 복용하지 않는다.
특정 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 단백질은 피하 투여된다.
특정 구현예에서, 4 회 이상의 복용 이후 측정된 대상의 LDL-C가 ≤70 mg/dL인 경우 4 주마다 약 150 mg의 용량은 유지된다. 특정 구현예에서, 4 회 이상의 복용 이후 측정된 대상의 LDL-C가 ≥70 mg/dL인 경우 4 주마다 약 150 mg의 용량은 중단되고, 항체 또는 항원 결합 단백질은 이후 2 주마다 약 150 mg의 용량으로 대상에게 투여된다.
실시예
다음의 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 해당 분야의 당업자에게 제공하기 위해 제시되고, 본 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 것의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예 1. 인간 PCSK9에 대한 인간 항체의 생성
인간 항-PCSK9 항체를 미국 특허 제8,062,640호에 기술된 바와 같이 생성하였다. 다음의 실시예에서 사용되는 예시적인 PCSK9 억제제는 "알리로쿠맙"으로 지칭되는 인간 항-PCSK9 항체이다. 알리로쿠맙은 다음의 아미노산 서열 특성을 갖는다: SEQ ID NO: 90을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR); SEQ ID NO: 92를 포함하는 경쇄 가변 도메인(LCVR); SEQ ID NO: 76을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1); SEQ ID NO: 78을 포함하는 HCDR2; SEQ ID NO: 80을 포함하는 HCDR3; SEQ ID NO: 84를 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1); SEQ ID NO: 86을 포함하는 LCDR2; 및 SEQ ID NO: 88을 포함하는 LCDR3.
알리로쿠맙은 프로단백질 전환효소 서브틸리신 켁신 9형(PCSK9)에 결합하는 전체 인간 단클론 항체이다. 프로단백질 전환효소 서브틸리신 켁신 9형은 세린 프로테아제의 서브틸리신 패밀리에 속하고 간에서 고도로 발현된다. PCSK9는 저-밀도 지질단백질 수용체(LDLR) 단백질의 수준을 조절하는 데 관여한다. 동물 및 인간에서, 알리로쿠맙은 순환에서 LDL-C 수준을 감소시킨다. 알리로쿠맙은 LDL-C를 저하시키고 심장혈관 질환의 위험을 감소시키기 위한 효과적인 치료일 수 있다.
실시예
2: 건강한 대상에서 복수의 경구 용량으로서 투여된
에제티미브
또는 페노피브레이트의 위에 또는 단독으로, 복수의 150 mg 피하 용량으로 투여된
알리로쿠맙의
약력학적
프로파일의
무작위화
, 부분
맹검
, 3 병용 군 연구
도입
건강한 대상에서 항-PCSK9 항체인 알리로쿠맙의 약력학 및 안전성을 평가하기 위해 1 상 임상 시험을 실시하였다. 이 연구의 일차적 목적은 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)에 근거하여, 에제티미브 또는 페노피브레이트의 위에 또는 단독으로 투여된 알리로쿠맙의 약력학적 프로파일을 평가하는 것이다. 이 연구의 이차적 목적은: 1) 다른 지질 파라미터에 근거하여, 에제티미브 또는 페노피브레이트의 위에 또는 단독으로 투여된 알리로쿠맙의 약력학적 프로파일을 평가하는 것, 2) 에제티미브 또는 페노피브레이트의 위에 또는 단독으로 투여된 알리로쿠맙의 약물동력학적 프로파일을 평가하는 것, 3) 에제티미브 및 페노피브레이트에 대한 노출을 기록하는 것, 4) PCSK9 수준에 대한 에제티미브 또는 페노피브레이트의 효과를 평가하는 것, 그리고 5) 알리로쿠맙과 에제티미브 또는 페노피브레이트 중 하나의 병용 투여의 안전성을 평가하는 것이다.
이 1 상 연구는 에제티미브 또는 페노피브레이트 또는 위약 에제티미브로 4-주 시운전 시기에 이어서, 17 주 처치 시기(즉, A 군: 알리로쿠맙 + 에제티미브 위약, B 군: 알리로쿠맙 + 에제티미브, C 군: 알리로쿠맙 + 페노피브레이트)를 갖도록 3 병용 군에서 수행되는 무작위화, 부분 맹검, 조절된 연구였다. 이 연구는 유리 PCSK9 및 총 알리로쿠맙의 순환 농도 및 LDL-C 저하 효과에 있어서 150 mg Q4W를 에제티미브(EZE) 및 페노피브레이트(FENO)와 조합하는 효과를 검사하였다.
대상
본 연구는 72 인의 건강한 대상을 평가하였다. 포함 기준은 지질 저하 치료법을 스크리닝 시(-29 일) 받지 않은 혈청 LDL-C 수준 >130 mg/dL이고, -1 일에 기준선 조절 시(알리로쿠맙 개시 전) 혈청 LDL-C 수준 ≥100 mg/dL인 18 내지 65 세의 건강한 남성 또는 여성 대상이었다. (주: 실질적인 이유로, 대상이 알리로쿠맙 처치 개시 전 여전히 LDL-C 수준 ≥100 mg/dL을 갖는 것을 확인하기 위해 기준선 LDL-C의 측정을 위한 혈액 샘플은 D-1에 채취하였다).
72 인의 대상을 군 당 24 대상을 갖도록 3 군으로 무작위화하였다. 대상의 기준선 특성화는 표 1에 나타낸다.
HDL-C, 고-밀도 지질단백질 콜레스테롤; SD, 표준 편차
연구 처치
알리로쿠맙은 150 mg/mL 주사용 용액으로서 제형화하였다. 알리로쿠맙을 복부에 피하 투여하였다. 알리로쿠맙을 150 mg의 용량으로, 4 주마다 1 주사를 총 3 회 주사 투여하였다.
에제티미브는 10 mg 과-캡슐화된 정제(및 비슷한 위약 에제티미브 캡슐)로서 제형화하였다. 에제티미브를 경구로 투여하였다. 에제티미브를 10 mg의 용량으로, 1 일 1 회 투여를 전체 지속 기간 21 주(4 주의 시운전에 이어서 알리로쿠맙의 최초 투여 후 17 주) 동안 투여하였다.
페노피브레이트는 160 mg 코팅된 정제로 제형화하였다. 페노피브레이트를 경구로 식사 중에 투여하였다. 페노피브레이트를 160 mg의 용량으로, 1 일 1 회 투여를 전체 지속 기간 21 주(4 주의 시운전에 이어서 알리로쿠맙의 최초 투여 후 17 주) 동안 투여하였다.
처치 지속 기간은 다음과 같다. 대상은 시운전 시기(-28 일부터 -1 일)의 지속 기간 동안 반복 용량(1 일 용량)의 에제티미브 또는 페노피브레이트 또는 위약 에제티미브, 그리고 처치 시기(1 일부터 120 일) 동안 계속되는 에제티미브 또는 페노피브레이트 또는 위약 에제티미브 위에 (1, 29, 및 57 일에) 알리로쿠맙의 반복 용량을 받았다.
관찰의 지속 기간은 3 주의 스크리닝 시기, 4 주의 시운전 시기, 17 주의 처치 시기, 그리고 EOS 방문(에제티미브, 위약 또는 페노피브레이트의 마지막 용량 이후 최소 4 일)을 포함하여 대상 당 최대 25 주(스크리닝부터 연구-종점[EOS] 방문까지)였다.
평가 기준
약력학적 기준은 다음과 같다. 일차 종점은 기준선(D-29)으로부터 계산된 혈청 LDL-C의 변화 백분율이었다. 이차 종점은 기준선으로부터의 절대적 변화 및 백분율로 분석된, 계산된 LDL-C, 총 콜레스테롤(TC), 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL-C), 비-HDL-C, 트리글리세라이드(TG), 아포지질단백질 B(ApoB), 아포지질단백질 A1(ApoA1), 및 지질단백질 a(Lp[a])의 기준선으로부터의 절대 변화였다.
다음의 약물동력학적(PK) 파라미터가 비-구획적 방법을 사용하여 알리로쿠맙에 대하여 계산되었다: 관찰된 최대 혈청 농도(Cmax), 반복 용량 동안 처치 투여 직전의 혈청 농도(Ctrough), 29 일에 관찰된 혈청 농도(CD29), 0 시간으로부터 실시간까지 트래피조이드 법을 사용하여 계산한 혈청 농도 대 시간 곡선 아래 면적(AUClast), 무한으로 외삽된 혈청 농도 대 시간 곡선 아래 면적(AUC), Cmax 도달 시간(tmax), 0 시간으로부터 14 일까지 트래피조이드 법을 사용하여 계산한 혈청 농도 대 시간 곡선 아래 면적(AUC0 - D14), 0 시간으로부터 29 일까지 트래피조이드 법을 사용하여 계산한 혈청 농도 대 시간 곡선 아래 면적(AUC0 -D28), 말단 기울기와 연계된 말기 반감기(t1/2z), 정량화의 한계 위에서 최종 농도에 상응하는 시간(tlast), 혈청으로부터 약물의 겉보기 총 신체 청소율(CL/F), 정상-상태에서 분포 용적(Vss /F), 분자가 신체에 남아있는 평균 시간(MRT), 및 말기에서의 분포 용적(Vz /F). 총 혈청 알리로쿠맙 농도, 총 및 유리 프로단백질 전환효소 서브틸리신 켁신 9형(PCSK9) 농도, 및 항-알리로쿠맙 항체가 측정되었다.
대상은 자발적으로 대상에 의해 보고되거나 연구원에 의해 관찰된 유해 사건(AE; 국소적 내약성을 포함하는), 임상 실험실 평가(생화학, 혈액학, 혈액응고, 및 소변검사), 바이탈 사인 평가(심박수, 수축기 혈압, 및 확장기 혈압), 체중, 신체 검사, 12-리드 심전도(ECG) 자동 현장 기록, 소변 약물 스크리닝; 알코올 호흡 또는 혈장 검사; 여성에서 β-인간 융모막 고나도트로핀 수준; 및 면역원성(항-알리로쿠맙 항체 역가) 평가를 통해 안전성이 모니터링되었다.
약력학적
샘플 채취 시기
지질 파라미터(즉, LDL-C, TC, HDL-C, 비-HDL-C, TG, ApoB, ApoA1, Lp[a])를 위한 혈액 샘플 채취는 아침에 공복 상태에서(적어도 10-시간의 공복 및 흡연을 삼가하고), 임의 약물 섭취 전에 실시되었다.
혈액 샘플은 스크리닝시 수집되었다; 시운전 시기의 -1 일; 및 처치 시기의 8, 15, 22, 29±1, 57±1, 64±1, 71±1, 78±1, 85±1, 99±2, 및 120±3 일.
약물동력학적 샘플 채취 시기 및
생분석
방법
알리로쿠맙과 총 및 유리 PCSK9의 분석을 위한 약물동력학적 혈액 샘플은 시운전 시기의 -28 일 및 -15±2 일(총 및 유리 PCSK9만을 분석); 처치 시기의 1, 8, 15, 22, 29, 57, 64, 71, 78, 85, 99, 120 일; 그리고 EOS 방문시 수집하였다.
총 및 비복합 에제티미브뿐 아니라 페노피브린산의 분석을 위한 약물동력학적 혈액 샘플은 시운전 시기의 -28 일, -15 일, 및 -1 일; 그리고 처치 시기의 1, 29, 57, 및 64 일에 수집하였다.
혈청에서 항-약물 항체(ADA) 수준의 측정을 위한 샘플은 시운전 시기의 -28 일; 처치 시기의 29, 57, 85, 및 120 일; 그리고 EOS 방문시 수집하였다.
알리로쿠맙의 혈청 농도는 0.078 ㎍/mL의 최소정량한계(lower limit of quantification, LLOQ)에서 검증된 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA) 방법을 사용하여 측정하였다.
총 및 비복합 에제티미브, 그리고 페노피브린산의 혈장 농도는 각각 0.2 ng/mL, 0.04 ng/mL, 및 49.9 ng/mL의 최소정량한계에서 검증된 액체 크로마토그래피와 이중 질량 분석(LC-MS/MS) 방법을 사용하여 측정하였다.
항-알리로쿠맙 항체 샘플은 산-처리된 인간 혈청에서 항-알리로쿠맙 항체 역가의 측정을 위한 검증된 전자화학발광 분석을 사용하여 분석하였다. 샘플의 최소 희석에 기초하여, 임의의 항-알리로쿠맙 항체 양성 샘플에 대한 최소 역가는 30이었다. 니트(neat) 혈청 샘플에서, 검증된 검출 하한은 대략 1.5 ng/mL였다.
요약
집단 특성화
본 연구 집단은 72 인의 대상(각각의 처치군에서 24 인)을 포함하여; 21 세와 65 세 사이 연령의 32 인의 남성 및 40 인의 여성이 대상이었다.
약력학적
결과
LDL-C은 시운전 시기(-29 일로부터 -1 일까지) 동안 에제티미브 및 페노피브레이트 군에서 유사하게 저하하여 -1 일에 에제티미브 및 페노피브레이트 군에서 각각 -19.8(2.1)% 및 -25.9(3.2)%에 도달하였고 위약 군에서는 안정적으로 유지되었다(-1 일에 +1.6(3.0)%)(도 2). 시운전 시기 이후, 1 일부터 투여된 알리로쿠맙 처치는 에제티미브 및 페노피브레이트 군에서 더 큰 추가의 감소를 야기하였다. LDL-C에서의 상대적 변화는 15 일까지 3 처치군에서 유사하였고, 이후 15 일부터 보통 정도의 재증가가 페노피브레이트 군에서 시작된 한편, 에제티미브 군에서는 22 일까지 더욱 안정적이었고 이로부터 약간의 재증가도 보였다. 이 경향은 알리로쿠맙 단독 군에서는 관찰되지 않았으며, 여기에서는 LDL-C의 감소가 유지되었다. 알리로쿠맙의 3 번째 투여는 첫 번째 투여 이후 관찰된 감소에 비하여 LDL-C에서 추가의 감소를 야기하였으며, 어떤 기준선을 고려해도(-29 일 또는 -1 일) 최대 효과는 모든 처치군(p<0.0001)에서 71 일(투여 14 일 후)에 알리로쿠맙의 3 번째 투여 후, 에제티미브 및 페노피브레이트 군에서 첫 번째 투여 21 일 후 보이는 유사한 거동을 가지고 달성되었다(도 2 & 3; 표 2). 최대 감소는 알리로쿠맙 단독, 에제티미브 및 페노피브레이트 군에서 각각 -47.59%, -65.34% 및 -66.75%였다(-29 일 기준선으로부터의 변화). -1 일 기준선으로부터의 변화를 사용하면, 최대 감소는 알리로쿠맙 단독, 에제티미브 및 페노피브레이트 군에서 각각 -47.39%, -56.56% 및 -54.34%였다. 알리로쿠맙의 3 번째 투여 후 28 일(즉: 85 일)에, 단독으로, 또는 에제티미브 또는 페노피브레이트와 함께 투여된 알리로쿠맙에서 감소는 각각 -47.03%, -49.57% 및 -43.17%였다(-1 일 기준선으로부터의 변화). 도 2 및 3 참조.
전반적인 치료 효과는 유의미하였다(p < 0.0001). 쌍별 비교는 알리로쿠맙 단독과 에제티미브와 공동투여된 알리로쿠맙 사이의 차이가 모든 시점에서 유의미하게 유지된 것을 보여주었다(도 2). 알리로쿠맙 단독과 페노피브레이트와 공동투여된 알리로쿠맙 사이의 차이 역시 99 일을 제외하고는 모든 시점에 걸쳐 유의미하게 유지되었다(CI: -13.8174 내지 0.1219 %).
도 4에서 보는 바와 같이, 에제티미브와 공동투여된 알리로쿠맙 대 알리로쿠맙 단독 및 페노피브레이트와 공동투여된 알리로쿠맙 대 알리로쿠맙 단독의 평균 추정치 사이의 차이의 분석은 페노피브레이트 및 에제티미브 군 사이에서 연구의 시간 경과에 걸쳐 임의의 차이를 보이지 않는다. TC에서의 상대적 변화는 LDL-C에서의 변화와 유사하였다. 치료 효과는 TG 및 HDL-C 둘 다에서 유의미하였다. 알리로쿠맙 단독과 비교하여, 페노피브레이트는 HDL-C에서 증가 및 TG에서 감소를 야기하였으며, 이는 대부분의 시점에 걸쳐 유지되고 유의미한 반면, 알리로쿠맙 단독과 비교하여 에제티미브 군에서의 변화는 일반적으로 유의미하지 않았다.
다른 지질 파라미터에 대한 효과는 표 2에 요약된다. 표 2는 다음을 보여준다: 1) 주 -29 일 기준선으로부터 71 일까지 평균 백분율(SEM) 감소는 알리로쿠맙 단독에서 -48.2(2.3)%, 그리고 알리로쿠맙+EZE 및 +FENO에서 각각 -65.3(2.0)% 및 -66.8(2.7)%였고; 그리고 2) -1 일 기준선으로부터 71 일까지 평균 백분율(SEM) LDL-C 감소는 알리로쿠맙 단독에서 -47.4(3.2)%, 그리고 알리로쿠맙+EZE 및 +FENO에서 각각 -56.6(2.5)% 및 -54.3(3.5)%였다.
도 5는 3 처치군을 함께 비교하고, -29 일 기준선으로부터의 LDL-C 변화 백분율을 처치군 당 비교한, 유리 PCSK9의 평균 수준을 보여주는 일군의 4 개 그래프이다.
도 6은 57 일(3 번째 알리로쿠맙 주사 시)로부터 85 일(3 번째 알리로쿠맙 주사 28 일 후)까지, -29 일 기준선으로부터 LDL-C의 변화 백분율, 유리 PCSK9 및 총 알리로쿠맙의 수준을 보여주는 일군의 3 개 그래프이다.
위약 시운전 시기(즉, 알리로쿠맙 처치 전) 동안, FENO는 152부터 217 ng/mL까지 증가된 유리 PCSK9 수준을 야기하였다. 유리 PCSK9에서 상응하는 변화는 위약군에서 147부터 119 ng/mL까지이고 EZE 군에서 151부터 142 ng/mL까지였다(도 5a).
유리 PCSK9의 완전한 억제는 첫 번째 및 3 번째 알리로쿠맙 주사에 뒤따랐다(2 번째 주사 후에는 측정을 하지 않았다)(도 5a).
후-알리로쿠맙 주사 7 내지 15 일 후, 유리 PCSK9의 수준은 알리로쿠맙 단독 군과 비교하여 FENO 군에서 다시, 그리고 EZE 군에서는 이보다 덜한 정도로 증가하였다(도 5a). 이들 증가는 EZE 및 FENO 군에서 관찰된 효력에서 보통 정도의 저하에 상응하였다(도 5b-d; 그리고 도 6a+b에서 상세한 관찰).
유리 PCSK9에서의 변화에 상응하여, 알리로쿠맙 노출은 FENO 존재시(알리로쿠맙 단독에 대한 기하 평균율[95% 신뢰 구간]: 0.64[0.53 내지 0.77])뿐 아니라 EZE 존재시(알리로쿠맙 단독에 대하여 0.85[0.70 내지 1.03]) 감소되었다(도 6c).
안전성 결과
이 연구 동안 사망 또는 SAE는 없었다. TEAE의 발생율은 3 처치군에 걸쳐 유사하였다(알리로쿠맙 단독, 에제티미브 및 페노피브레이트 군에서 각각 50.0%, 58.3% 및 50.0%). 단지 1 대상이 페노피브레이트 군에서 기록된 중증 강도의 TEAE를 가졌다(신 산통, 약 11 시간 지속, 알리로쿠맙의 마지막 투여 64 일 후 발생하고, 처치와 관련되지 않은 것으로 고려됨). 가장 빈번한 TEAE(즉, 임의 처치군 ≥2 대상에서 기록된)는 두통(알리로쿠맙 단독, 에제티미브 및 페노피브레이트 군에서 각각 3/24, 5/24, 및 2/24 대상), 비인두염(알리로쿠맙 단독, 에제티미브 및 페노피브레이트 군에서 각각 3/24, 4/24, 및 4/24 대상), 인플루엔자(알리로쿠맙 단독, 에제티미브 및 페노피브레이트 군에서 각각 2/24, 0/24, 및 1/24 대상), 바이러스성 위장관염(알리로쿠맙 단독, 에제티미브 및 페노피브레이트 군에서 각각 0/24, 0/24, 및 2/24 대상), 인플루엔자-유사 질병(알리로쿠맙 단독, 에제티미브 및 페노피브레이트 군에서 각각 1/24, 3/24, 및 1/24 대상), 및 복통(알리로쿠맙 단독, 에제티미브 및 페노피브레이트 군에서 각각 2/24, 1/24, 및 1/24 대상)이었다. 모든 다른 TEAE는 3 군 중에서 산발성이었다.
바이탈 사인에서는 PCSA가 거의 없이 3 처치군에서 낮은 발생율을 가졌다. ECG 파라미터에서 PCSA는 거의 없었지만, QTc > 450 ms(남성) 또는 QTc > 470 ms(여성)은 기록되지 않았고 QTc의 연장(기준선으로부터의 증가 >60 ms로 정의되는)은 검출되지 않았다. 바이탈 사인 또는 ECG 파라미터에서 이들 비정상의 어느 것도 임상적으로 유의미한 것으로 고려되지 않았다.
혈액학 및 생화학 파라미터에서는 PCSA가 거의 없이 3 처치군에서 낮은 발생율을 가졌다. 알리로쿠맙 단독 군의 1 대상에서 크레아티닌 단백질 키나제(CPK) 증가 > 10 정상상한치(ULN)를 제외하고는 이들 비정상의 어느 것도 임상적으로 유의미한 것으로 고려되지 않았다. EOS 방문시 기록된 이러한 CPK 증가는 육체적 운동과 관련된 것으로 고려되었고, AE로서 선언되었다. 간 기능 시험에서는 PCSA가 없었다.
중증의 유해 사건(AE) 또는 AE에 기인한 중단은 없었다. 치료후 발생 유해 사건(TEAE)은 표 3에 요약된다.
알리로쿠맙+FENO 군에서 한 대상이 중증 강도의 TEAE(신 산통)를 가졌으며, 이는 연구원에 의해 연구 처치와 관련된 것으로 고려되지 않았다.
바이탈 사인, 심전도, 혈액학 또는 생화학 파라미터에서 임상적으로 유의미한 변화는 이 연구에서 관찰되지 않았다. 알리로쿠맙+위약 군에서 한 대상이 크레아티닌 포스포키나제에서 >10 배 정상상한치의 증가를 보였으며, 이는 연구원에 의해 육체적 운동과 관련된 것으로 고려되었다(표 3).
면역원성 결과
알리로쿠맙 단독 군에서 24 대상 중 4 인(16.7%), 에제티미브 군에서 6/24 대상(25%), 그리고 페노피브레이트 군에서 7/24(29.2%) 대상이 30(최소 검출 역가) 내지 240 사이의 역가 범위로 ADA 양성을 시험하였다. 단일 역가 240이 29 일에 에제티미브 군의 대상에서 검출되었고, 85 일에 역가 30으로 떨어졌다. 120 일에는, 이 대상에서 ADA가 검출 가능하지 않았다. 모든 다른 ADA 양성 대상에서 모든 다른 측정된 ADA 역가는 낮았고 30 내지 120 사이였다.
모든 군에 걸쳐, 4 대상이 이전 용량 샘플에서 ADA 양성 역가를 보였다. 이는 이들 대상이 분석에서 전처치 면역반응성을 나타내었고, 반드시 연구 약물의 투여에 대한 치료후 발생 ADA 반응일 필요는 없음을 제시한다. 단지 1 인의 전처치 양성 대상(페노피브레이트 군)이 29 일 및 120 일에 최대 역가 120으로, 기준선이후 시기에서 증가된 역가를 가졌다.
약물동력학적(PK) 결과
150 mg 알리로쿠맙의 Q4W 반복 SC 투여량에 따른 알리로쿠맙의 PK 파라미터의 기술적 통계는 아래 표(표 4-6) 및 도 7에 제공된다.
첫 번째 주사 후, 알리로쿠맙 Cmax 값은 알리로쿠맙 + 에제티미브 대 알리로쿠맙 단독 비교시 점 추정치 0.97(90%CI = 0.82 내지 1.14)로 유사하였다. 한편, 점 추정치 0.88(90% CI = 0.76 내지 1.03)로 감소된 AUC0 - D28의 경향이 보였다. 알리로쿠맙 혈청 노출은 알리로쿠맙 + 페노피브레이트 대 알리로쿠맙 단독 비교시 Cmax 및 AUC0 - D28에서 각각 점 추정치 0.78(90% CI = 0.66 내지 0.92) 및 0.74(90% CI = 0.64 내지 0.86)로 감소하였다.
3 번째 주사 후, 알리로쿠맙 Cmax 값은 알리로쿠맙 + 에제티미브 대 알리로쿠맙 단독 비교시 점 추정치 0.92(90%CI = 0.78 내지 1.03)로 유사하였다. AUC0 - D28는 점 추정치 0.85(90% CI = 0.70 내지 1.03)로 감소된 것으로 보였다. 더 짧은 반감기(6.72 ± 1.56 대 8.76 ± 3.12 일)의 경향은 알리로쿠맙 + 에제티미브 대 알리로쿠맙 단독 군에서 점 추청치 0.80(90%CI = 0.72 내지 0.90)으로 보였다.
알리로쿠맙 혈청 노출은 알리로쿠맙 + 페노피브레이트 대 알리로쿠맙 단독 비교시 Cmax 및 AUC0 - D28에서 각각 점 추정치 0.71(90% CI = 0.60 내지 0.84) 및 0.64(90% CI = 0.53 내지 0.77)로 감소가 유지되었다. 평균 반감기는 알리로쿠맙 + 페노피브레이트 대 알리로쿠맙 단독 군 비교시 점 추정치 0.83(90% CI = 0.74 내지 0.93)으로 감소되었다. 반감기 7.07 ± 1.68 일 및 8.76 ± 3.12 일은 각각 알리로쿠맙 + 페노피브레이트 및 알리로쿠맙 단독 군에서 계산하였다.
결론
시운전 시기 동안 관찰된 EZE 및 FENO 요법 단독에서의 LDL-C 감소는 예상된 바와 같다.
알리로쿠맙 150 mg Q4W 단독요법은 28-일 투여 간격에 걸쳐 지속되는 ~48%(기준선과 무관)의 LDL-C 감소를 야기하였다. 알리로쿠맙과 EZE 또는 FENO의 조합은 알리로쿠맙 단독에서보다 더 큰 LDL-C 감소를 야기하였다: 1) 위약, EZE 또는 FENO로 28-일 시운전을 포함하는, 주 기준선으로부터의 최대 감소는 EZE 또는 FENO에서 ~65%였고; 2) 추가적 기준선(최초 알리로쿠맙 주사로부터의)을 사용한 상응하는 감소는 EZE 또는 FENO에서 ~55%였다.
FENO 단독 처치, 그리고 이보다 덜한 정도로 EZE는 위약과 비교하여 유리 PCSK9에서 보통 정도의 증가를 야기하였다.
FENO 조합 군에서 알리로쿠맙 투여 14 내지 28 일 후 관찰된 효력에서의 약간의 감소는 FENO 투여로 관찰된 유리 PCSK9 수준의 증가에 기인하는 감소된 알리로쿠맙 노출의 결과일 수 있다. 이는 EZE 조합의 경우에도, 이보다 덜한 정도로, 그러한 것으로 보인다.
이전의 연구에서는 수반되는 스타틴 요법이 증가된 표적 중개의 클리어런스를 통해 알리로쿠맙의 효력 지속시간을 감소시켜, 이를 극복하기 위해서는 2 주마다 투여할 필요가 있음을 제시하였다. 이 연구는 다른 LLT(EZE, FENO)가 알리로쿠맙 효력의 지속에 대하여 더 낮은 영향을 가질 수 있고, 더 낮은/더 적은 빈도의 알리로쿠맙 투여로 이용될 수 있음을 제시한다.
다른 지질 파라미터에 대한 효과는 이전의 경험을 근거로 예상된 바와 같고 유사한 TEAE 발생율이 모든 군에서 보고되었다.
이 연구의 결과는 EZE 및 FENO 요법이, 알리로쿠맙 투여로 LDL-C에서의 약간 더 큰 감소뿐 아니라 이러한 최대 효과의 지속시간에서 보통 정도의 감소를 설명할 수 있는, 유리 PCSK9 수준에서 보통 정도의 증가를 야기하는 것을 제시한다. 그러나, 이들 데이터는 스타틴과의 조합에서와는 달리, 알리로쿠맙 150 mg이 단독요법의 세팅에서, 그리고 비-스타틴 LLT와의 조합에서 Q4W 투여될 수 있음을 지적한다.
최대 감소는 알리로쿠맙 단독, 에제티미브, 및 페노피브레이트 군에서 각각 -47.59%, -65.34%, 및 -66.75%였다(-29 일 기준선으로부터의 변화). 건강한 대상에서 단독 또는 에제티미브(10 mg/일) 또는 페노피브레이트(160 mg/일)의 위에서 알리로쿠맙 150 mg Q4W 투여는, 전-알리로쿠맙 기준선 값과 비교하여, 알리로쿠맙의 3 번째 투여 14 일 후 알리로쿠맙 단독, 에제티미브, 및 페노피브레이트 군에서 각각 -47.39%, -56.56%, 및 -54.34%에 도달하는 LDL-C 감소를 생산하였다. 알리로쿠맙 단독, 에제티미브, 및 페노피브레이트 군에서 각각 -47.03%, -49.57% 및 -43.17%의 감소는 알리로쿠맙의 3 번째 투여 28 일 후에도 여전히 관찰되었다. 이는 알리로쿠맙이 단독으로 투여될 때 효과의 유지를 제시하는데, 한편 최대 효과로부터의 약간의 변화가 두 조합 부문에서 투여 후 2 내지 4 주 사이에 보였다. 알리로쿠맙과 에제티미브 또는 페노피브레이트의 공동투여는 LDL-C에서 유사한 감소를 야기하였다.
알리로쿠맙 + 에제티미브 대 알리로쿠맙 단독 비교시 Cmax 값은 유사하였고, 알리로쿠맙 + 에제티미브 처치군에서 더 낮은 AUC0 - D28를 향하는 유의미하지 않은 경향 및 따라서 이 군에서의 더 빠른 감소가 있었다.
알리로쿠맙 PK 파라미터는 페노피브레이트의 공동투여에 의해 유의미하게 감소되었다. 160 mg 페노피브레이트의 1 일 용량은 위에 기술한 바와 같이 혈청에서 알리로쿠맙의 노출을 감소시켰다. 처치에서 tmax 중앙값 차이의 분석은 차이를 보이지 않았다.
ADA의 발생율 및 역가는 3 처치군에서 유사하였다. ADA 양성 및 음성 대상에서 알리로쿠맙의 혈청 농도는 3 처치군에서 비슷하였다.
혈장에서 에제티미브 또는 페노피브레이트의 연속적 노출은 연구 기간 동안 확인되었다.
건강한 대상에서 150 mg Q4W의 용량으로 3 투여 동안 단독 또는 에제티미브나 페노피브레이트의 위에 투여된 알리로쿠맙은 잘 용인되었다.
실시예
3: 스타틴으로 치료되지 않은 원발성 고콜레스테롤혈증
환자에서
알
리로쿠맙의 효능 및 안전성을 평가하는
무작위화
, 이중-
맹검
, 위약-조절된 병용-군 연구
용량의 선택
배경 요법으로서 스타틴을 가지고 실시된 연구의 결과에 기초하여, Q2W 투약 요법은 150 mg Q2W 투약에 의해 제공되는 12 주에서의 최대 효능으로, 스타틴-처치된 환자에서 투여 간격 동안 고정 LDL-C를 낮게 유지하는 데 적절하다. 그러나, 많은 환자에서 150 mg Q2W 용량으로 관찰되는 효과의 규모는 표적 LDL-C 목표를 달성하는 데 필요하지 않고, 더 낮은 용량으로 시작하는 것을 착수할 수 있다.
이 연구에서 평가될 알리로쿠맙의 150 mg Q4W 투약 요법은 수반되는 스타틴을 받지 않은 환자에서 관찰되는 더 긴 작용의 지속을 근거로 한다. 스타틴-자극된 증가된 PCSK9의 생산은 알리로쿠맙의 작용 지속시간에 영향을 미칠 수 있는데, 더 높은 비율의 PCSK9 생산이 더 큰 표적-중개의 항체 클리어런스를 야기할 수 있기 때문이다. 스타틴과 비교하여, 에제티미브 및 피브레이트는 PCSK9 수준에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는 것으로 보이고, Q4W 투약 요법은 스타틴을 받지 않고 이들의 지질-저하 요법을 받는 환자에서 투여 간격 동안 충분한 LDL-C 저하를 유지할 것이 예상된다.
프로토콜 디자인의 근거
본 연구의 목적은 스타틴으로 치료되지 않는 환자에서 잠재적인 출발 용량으로서 알리로쿠맙 150 mg Q4W의 효능 및 안전성을 평가하는 것이다. 현재의 연구는 4 주마다의 투약 요법에 대한, 그리고 에제티미브 또는 페노피브레이트의 배경 요법 또는 식사만을 받는 환자에서 효능, 안전성 및 내약성에 대한 정보를 제공할 것이다.
이 연구에 선택된 환자는 스타틴을 받지 않을 것이다. 현재의 연구에서 집단의 구성원은 스타틴 불내약성 환자이다.
전반적으로, 환자의 2/3의 대상은 에제티미브 또는 페노피브레이트 배경 요법을 받아야 한다.
스타틴을 받지 않는/받을 수 없는, 에제티미브 또는 페노피브레이트의 배경 요법 또는 식사만을 유지하는 환자의 연구에서, 이중-맹검 처치 시기에 걸쳐 대조군으로서 위약의 선택은 이 연구의 목적을 위해 적절한 것으로 보이는데, 150 mg Q4W의 효능 및 안전성의 가장 강력한 평가를 제공할 것이기 때문이다. 알리로쿠맙 75 mg Q2W의 캘리브레이터 부문은 개시 용량에 대한 기준점을 제공할 것이다.
3 상 프로그램에서 환자의 요구에 대한 알리로쿠맙의 투약 요법 조정을 돕기 위해, 대부분의 연구에서 알리로쿠맙은 정상 상태에서 LDL-C의 50% 감소를 제공할 것으로 예상되는 용량으로 개시된다(75 mg Q2W 프로그램). 개시 용량으로서 75 mg Q2W를 갖는 모든 연구에서, 용량은 8 주에 달성된 LDL-C 수준에 기초하여 12 주에 150 mg Q2W로 증가된다. 비-스타틴 처치 환자에서 잠재적 개시 용량으로서 150 mg Q4W를 평가하는 현재의 연구에서는, 필요하다면 프로그램의 모든 다른 연구에서와 같이, 12 주에 상향-적정이 또한 수행될 것이다. 전체 프로그램에서, 1차 효능은 필요에 따라 적정이 일어난 후에 평가된다. 이 연구에서, 1차 효능 파라미터는 24 주에 평가될 것이다. 12-주 효능 평가(즉, 상향-적정 전)는 중요하게 고려될 것이고, 따라서 핵심 2차 종점으로서 분석될 것이다.
이중-맹검 시기의 24 주 지속기간은 개시 용량으로서 150 mg Q4W를 포함하는 투약 요법에 대한 안전성 정보를 제공하는 데 적절한 것으로 고려되는데, 알리로쿠맙에 대한 노출(Cmax 및 AUC)이 75 mg Q2W 및 150 mg Q2W에서 관찰되는 것의 사이에 있을 것으로, 이를 위해 큰 데이터베이스가 더 긴 지속기간에 걸쳐 이용가능할 것이다. 적정-후 시기에, LDL-C 목표에 도달하지 못한 환자는 프로그램의 나머지에서 150 mg Q2W를 받을 것이다. 이 Q4W 투약에서의 추가적 안전성 데이터를 얻기 위해, 환자들은 24 주부터 2016년 6월까지 선택적 오픈-라벨 처치 시기에 참여할 수 있다.
이러한 특정 연구는 스타틴으로 치료되지 않는 원발성 고콜레스테롤혈증 환자에서 위약과 비교하여, 비-스타틴 지질 조절 배경 요법(에제티미브 또는 페노피브레이트)에 대한 추가로서, 또는 식사 단독과 함께, 알리로쿠맙 150 mg Q4W를 개시 용량으로서 포함하는 요법에서 안전성 및 저-밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)의 감소를 입증하기 위해 착수된다. 최적화된 LMT(에제티미브 또는 페노피브레이트) 또는 식사만으로 LDL-C 목표에 도달하지 못한 스타틴 불내약성 집단은, 이들의 LDL-C 저하 요법에 알리로쿠맙을 추가하는 것에 의해 다루어질 수 있는 확인된 미충족 의학적 요구를 갖는 군을 나타낸다. 24-주 이중-맹검 시기의 종결시, 배경 요법은 선택적 오픈-라벨 처치 시기에 들어가기로 선택한 환자에서 필요에 따라 조정될 수 있다.
연구 목적
연구의 1차 목적은 스타틴으로 치료되지 않는 원발성 고콜레스테롤혈증 환자에서 위약과 비교하여 비-스타틴 지질 조절 배경 요법에 대한 추가로서, 또는 단독요법으로서, 알리로쿠맙 개시 용량 150 mg Q4W를 포함하는 요법에 의한 저-밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)의 감소를 입증하기 위한 것이다.
2차 목적은: 다른 지질 파라미터(예를 들어, 아포지질단백질 B(ApoB), 비-고밀도 지질단백질 콜레스테롤(비-HDL-C), 총-콜레스테롤(TC), 지질단백질 (a)(Lp[a]), 고-밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL-C), 트리글리세라이드(TG) 및 아포지질단백질 A-1(Apo A-1) 수준)에 대하여, 개시 용량으로서 150 mg Q4W의 알리로쿠맙의 효과를 위약과 비교하여 평가하는 것; 알리로쿠맙 150 mg Q4W의 안전성 및 내약성을 평가하는 것; 항-알리로쿠맙 항체의 발생을 평가하는 것; 그리고 알리로쿠맙 150 mg Q4W의 약물동력학(PK)을 평가하는 것이다.
다른 목적은 75 mg 알리로쿠맙의 Q2W 투약 요법의 효능 및 안전성을 평가하는 것이다.
연구 디자인
이것은 무작위화, 이중-맹검, 위약-조절, 병용-군, 복수-중심 3 상 연구이다. 무작위화는 스타틴 불내약성 등급 및 비-스타틴 지질 조절 배경 요법에 따라 계층화될 것이다. 스타틴을 받지 않는 환자만이 포함될 것이다. 아래 집단 부분에서 정의되는 바와 같이 중등도, 높거나 매우 높은 CV 위험의 스타틴 불내약성 환자가 연구 집단의 대략 50%의 대상을 나타낼 것이다. 스타틴 불내약성은, 스타틴 요법 동안 시작되거나 증가하고 스타틴 요법 중단시 멈추는, 염좌 또는 외상, 예를 들어 통증, 아픔, 쇠약, 또는 경련에 기인하는 것과는 다른 골격근-관련 증상에 기인하는, 적어도 2 가지 스타틴: 최저 1 일 개시 용량의 하나의 스타틴(로수바스타틴 5 mg, 아토르바스타틴 10 mg, 심바스타틴 10 mg, 로바스타틴 20 mg, 프라바스타틴 40 mg, 플루바스타틴 40 mg, 또는 피타바스타틴 2 mg으로, 또는 국가 특이적 표지에 의해 최저 승인된 1 일 용량으로서 정의된), 및 임의 용량의 다른 스타틴의 내약 불능으로 실험에서 정의된다. SI 정의를 충족하지 않는 중등도 CV 위험이 있는 환자가 연구 집단의 나머지를 구성할 것이다.
배경 요법에서, 환자의 대략 2/3의 대상은 배경 요법(페노피브레이트 또는 에제티미브)을 받을 것이고 1/3까지의 환자는 식사만으로 처치될 것이다.
이 연구는 4 시기를 포함한다:
1) 3 주까지의 스크리닝 시기,
2) 환자가 다음과 같은 이중-맹검 연구 처치를 받을 이중-맹검, 병용-군 처치 시기:
4 주마다 알리로쿠맙 150 mg 피하*
또는
2 주마다 알리로쿠맙 위약 피하
또는
2 주마다 알리로쿠맙 75 mg 피하
* 맹검은 위약 SC Q4W와 교대로 4 주마다 알리로쿠맙 150 mg에서 유지될 것이다.
12 주 방문에서, 이들의 8 주에서의 LDL-C 및 기준선 CV 위험에 기초하여 환자들은, 다음과 같이 맹검 방식으로 알리로쿠맙 150 mg Q4W 또는 75 mg Q2W를 계속해서 받거나, 이들의 용량을 상향-적정할 것이다:
i) 매우 높은 CV 위험이 있는 환자는 맹검 방식으로:
이들의 8 주 LDL-C가 <70 mg/dL(1.81 mmol/L)이고 8 주에 기준선으로부터 LDL-C의 적어도 30% 감소를 가질 경우, 12 주부터 이후 22 주에서의 최종 주사까지 알리로쿠맙 150 mg Q4W 또는 75 mg Q2W를 계속 받거나; 또는
이들의 8 주 LDL-C가 ≥70 mg/dL(1.81 mmol/L)이거나 8 주에 기준선으로부터 LDL-C의 적어도 30% 감소를 갖지 못할 경우, 12 주부터 이후 22 주에서의 최종 주사까지 알리로쿠맙 150 mg Q2W까지 상향-적정된 용량을 받을 것이다.
ii) 높거나 중등도의 CV 위험이 있는 환자는, 맹검 방식으로:
이들의 8 주 LDL-C가 <100 mg/dL(2.59 mmol/L)이고 8 주에 기준선으로부터 LDL-C의 적어도 30% 감소를 가질 경우, 12 주부터 이후 22 주에서의 최종 주사까지 알리로쿠맙 150 mg Q4W 또는 75 mg Q2W를 계속 받거나; 또는
이들의 8 주 LDL-C가 ≥100 mg/dL(2.59 mmol/L)이거나 8 주에 기준선으로부터 LDL-C의 적어도 30% 감소를 갖지 못할 경우, 12 주부터 이후 22 주에서의 최종 주사까지 알리로쿠맙 150 mg Q2W까지 상향-적정된 용량을 받을 것이다.
3) 이중-맹검 처치 시기의 종결 후 8 주의 후속 조치 시기.
오픈-라벨 처치 시기 적격이 아닌 환자들은, 이들이 오픈-라벨 처치 시기에 참가를 선택하지 않거나 적격이 아닌 경우, 이중-맹검 처치 시기의 종결 후 8 주의 시기가 이어질 것이다. 이 8-주 후속 조치 시기는 오픈-라벨 처치 시기의 등록 적격이고 이를 선택한 환자에게는 적용되지 않을 것이다.
4) 선택적 오픈-라벨 처치 시기
이중-맹검 처치 시기를 성공적으로 완료한 환자들은 (이들이 임의의 처치-관련된 AE를 경험하지 않거나, 유의미한 프로토콜 일탈을 갖지 않을 경우) 선택적 오픈-라벨 처치 시기에 들어갈 자격이 될 것이다.
환자들은 오픈-라벨 처치 시기의 개시에 알리로쿠맙 150 mg Q4W를 받을 것이다. 오픈-라벨 처치 시기 동안 첫 번째 주사는 24 주 방문(오픈-라벨 처치 시기의 최초 방문)시 현장에서 투여될 것이다.
32 주에서의 LDL-C 값에 기초하여, 36 주 방문으로부터 연구원은 그/그녀 자신의 판단에 근거하여 알리로쿠맙 용량의 조정을 관리할 것이다. 36 주에, 환자들은 알리로쿠맙 150 mg Q4W를 계속 받거나 알리로쿠맙 150 mg Q2W까지 상향-적정된 용량을 받을 것이다. 이후 150 mg Q4W까지의 하향 적정이 허용될 것이다.
비록 배경 요법은 가능하다면 안정적으로 유지되어야 하지만, 이는 특히 내약성 문제의 경우 연구원의 판단에 근거하여 조정될 것이다.
LDL-C 값에 기초한 조정을 위해, 연구원은 필요하다면 배경 요법을 조정할 수 있다. 그러나, 알리로쿠맙 용량과 임의 LMT에서의 동시 조정은 피해야 한다.
이들 환자의 처치는 이중-맹검 처치 시기 동안 연구 약물의 최종 투여(22 주)로부터 24 주(오픈-라벨 처치 시기에서 최초 투여) 이후 2016년 6월까지 중단 없이 계속될 것이다.
연구 참가의 지속 기간
이 연구 지속 기간은 3-주까지의 스크리닝 시기, 효능 및 안전성 평가를 위한 24-주 이중-맹검 처치 시기, 그리고 DBTP의 최종 방문 이후 오픈-라벨 처치 시기 적격이 아닌 환자를 위한 8-주 처치-후 후속 조치 시기를 포함한다. 따라서, 환자 당 연구 지속 기간은 약 35 주 + 선택적 오픈-라벨 처치 시기이다. 8-주 후속 조치 시기는 오픈-라벨 처치 시기의 등록 적격이고 이를 선택한 환자에는 적용되지 않을 것이다. 이중-맹검 처치 시기를 성공적으로 완료한 환자들은 (이들이 임의의 처치-관련된 AE를 경험하지 않거나, 유의미한 프로토콜 일탈을 갖지 않을 경우) 선택적 오픈-라벨 처치 시기에 들어갈 자격이 될 것이다.
환자의 선택
다음 기준에 모두 부합되는 환자들은 이 연구에 등록이 고려될 것이다. 페노피브레이트나 에제티미브, 또는 식사만을 받는 원발성 고콜레스테롤혈증(heFH 또는 비-FH) 환자. 스타틴을 받지 않는 환자만이 이 연구에 포함될 것이고, 이는 다음 환자들에 해당한다: 중등도, 높거나 매우 높은 CV 위험이 있는 아래 정의되는 스타틴*에 불내약성인 환자; 또는 SI 정의를 충족하지 못하는 환자. 중등도 CV 위험 환자만이 이 계층에 포함될 것이다.
* 스타틴 불내약성은, 스타틴 요법 동안 시작되거나 증가하고 스타틴 요법 중단시 멈추는, 염좌 또는 외상, 예를 들어 통증, 아픔, 쇠약, 또는 경련에 기인하는 것과는 다른 골격근-관련 증상에 기인하는, 적어도 2 가지 스타틴: 최저 1 일 개시 용량의 1 스타틴(로수바스타틴 5 mg, 아토르바스타틴 10 mg, 심바스타틴 10 mg, 로바스타틴 20 mg, 프라바스타틴 40 mg, 플루바스타틴 40 mg, 또는 피타바스타틴 2 mg으로, 또는 국가 특이적 표지에 의해 최저 승인된 1 일 용량으로서 정의된), 그리고 임의 용량의 다른 스타틴의 내약 불능으로서 정의된다.
중등도 CV 위험은 계산된 10-년 치명적 CVD 위험 SCORE ≥ 1 및 < 5%로서 정의된다(ESC/EAS 2012).
높은 CV 위험은 계산된 10-년 치명적 CVD 위험 SCORE ≥ 5%(ESC/EAS 2012), 또는 중등도 만성 신장 질환(CKD), 또는 표적 기관 손상이 없는 1 형 또는 2 형 당뇨병, 또는 heFH로서 정의된다(NCEP-ATP III, ESC/EAS 2012).
매우 높은 CV 위험은 기록된 CHD, 허혈성 뇌졸중, 말초 동맥 질환(PAD), 일과성 허혈 발작(TIA), 복부 대동맥류, 경동맥 폐색 > 50% 무증상, 경동맥 내막절제술 또는 경동맥 스텐트 수술, 신 동맥 협착, 신 동맥 스텐트 수술, 표적 기관 손상이 있는 1 형 또는 2 형 당뇨병의 이력으로서 정의된다(NCEP-ATP III, ESC/EAS 2012).
CHD의 기록된 이력(다음의 1 이상을 포함): 급성 MI, 사일런트 MI, 불안정 협심증, 관상동맥 혈관 재생 수술(예를 들어, 경피적 관상동맥 중재술[PCI] 또는 관상동맥 우회로 이식술[CABG]), 및 침습성 또는 비-침습성 시험(예를 들어, 관상동맥 조영술, 트레드밀을 사용한 스트레스 시험, 스트레스 초음파심장검진 또는 핵 이미지화)에 의해 진단된 임상적으로 유의미한 CHD.
위의 포함 기준 모두에 부합되는 환자는 배제 기준에 대하여 스크리닝될 것이다. 이중-맹검 시기의 배제 기준은 다음과 같다: 스크리닝 방문(3-주, V1) 시에 LDL-C <70 mg/dL(1.81 mmol/L)의 매우 높은 CV 위험 및 스타틴 불내약성으로서 정의된 환자; 스크리닝 방문(3-주, V1) 시에 LDL-C <100 mg/dL(<2.59 mmol/L)의 높거나 중등도의 CV 위험 및 스타틴 불내약성으로서 정의된 환자; 스크리닝 방문(3-주, V1) 시에 LDL-C <100 mg/dL(<2.59 mmol/L)의 중등도 CV 위험이 있고 스타틴 불내약성 정의를 충족하지 않는 환자; 스타틴 불내약성 등급이 무엇이든 간에 식사만을 받거나, 또는 중등도 CV 위험으로 스타틴 불내약성 정의를 충족시키지 않고 에제티미브 또는 페노피브레이트로 처치될 경우, 스크리닝 방문(3-주, V1) 시에 LDL-C ≥160 mg/dL(≥4.1 mmol/L)의 환자; 스크리닝 방문(3-주, V1) 시에 10-년 치명적 CVD 위험 SCORE <1%(ESC/EAS 2011); 새로 진단된(무작위화 방문[0 주] 이전 3 개월 이내) 또는 불량하게 조절되는(HbA1c >9%) 당뇨병; 스크리닝 방문(3-주) 4 주 이내 또는 스크리닝과 무작위화 방문 사이에 스타틴, 홍국 제품, 나이아신 또는 담즙산 금속이온봉쇄제의 사용; 스크리닝 방문(3-주, V1) 전 또는 스크리닝과 무작위화 방문 사이에 적어도 4 주 동안 안정적 용량의 에제티미브 또는 페노피브레이트의 미복용; 스크리닝 방문(3-주, V1) 4 주 이내 또는 스크리닝과 무작위화 방문 사이에 페노피브레이트 이외의 피브레이트의 사용; 스크리닝 방문(3-주, V1) 전 또는 스크리닝과 무작위화 방문 사이에 적어도 4 주 동안 안정적이지 않은 용량/양으로 지질에 영향을 주는 것으로 알려진 기능식품 또는 일반의약 치료법의 사용; 연구 동안 예정된 PCI, CABG, 경동맥 또는 말초 혈관 재생을 받도록 계획; 스크리닝(3-주, V1) 및/또는 무작위화(0 주) 방문시 수축기 혈압(BP) >160 mmHg 또는 확장기 BP >100 mmHg; 지난 12 개월 이내에 뉴욕 심장 협회 클래스 III 또는 IV 심부전의 이력; 스크리닝 방문(3-주, V1) 전 3 개월 이내에 MI, 입원을 유도하는 불안정 협심증, CABG, PCI, 비조절된 심부정맥, 경동맥 수술 또는 스텐트 삽입술, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작, 경동맥 혈관 재생, 말초 혈관 질환에 대한 혈관내 수술 또는 외과 처치의 이력; 알려진 출혈성 뇌졸중의 이력; 스크리닝 방문(3-주, V1) 시 연령 < 18 세 또는 법정 연령 중 많은 것; 스크리닝 방문(3-주, V1) 전 콜레스테롤-저하 식사를 앞서 지시받지 않은 환자; 혈청 지질 또는 지질단백질에 영향을 주는 것으로 알려진 임의의 임상적으로 유의미한 비조절된 내분비 질환의 존재; 스크리닝 방문(3-주, V1) 전 12 개월 이내에 비만치료 수술의 이력; 스크리닝 방문(3-주, V1) 전 2 개월 이내에 편차 >5 kg으로 정의되는 불안정한 체중; 동형접합 FH의 알려진 이력; PCSK9의 기능 손실의 알려진 이력(즉, 유전적 돌연변이 또는 서열 변이); 무작위화 전 적어도 6 주 동안 안정적 요법으로 뇌하수체/부신 질환에 대한 대체 요법으로서 사용이 아닌 전신적 코르티코스테로이드의 사용; 지난 5 년 이내에, 적절하게 처치되는 기저 세포 피부암, 편평상피 세포 피부암, 또는 원위치 자궁경부암 이외의 암의 이력; 알려진 양성 HIV 시험의 이력; 1 개월 또는 5 반감기 중 더 긴 것 이내에 임의의 활성 시험용 약물을 섭취한 환자; 다른 임상 시험에서 적어도 1 용량의 알리로쿠맙 또는 임의의 다른 항-PCSK9 단클론 항체로 앞서 처치받은 환자; 이 요법이 스크리닝 방문(3-주) 전 지난 6 주에 안정적이지 않고 연구 동안 이 요법을 변경할 계획이 없는 연속적 호르몬 대체 요법의 사용; 스크리닝 시기 동안 동의를 철회한 환자(계속할 의도가 없거나 복귀하지 않은 환자); 병태/상황 또는 실험실 발견, 예를 들어: 연구원 또는 부-연구원의 판단 하에 연구의 안전한 완료를 불가능하게 하거나 종점 평가를 제한할, 스크리닝 시에 확인된 임의의 임상적으로 유의미한 비정상, 예를 들어, 주요 전신 질환, 짧은 기대 수명이 있는 환자, 연구원 또는 임의의 부-연구원에 의해 임의의 이유로 이 연구에 부적절한 것으로 고려되는 환자, 예를 들어: 특정 프로토콜 요건, 예를 들어, 예정된 방문을 충족시킬 수 없는 것으로 여겨지는 환자, 환자 또는 연구원, 프로토콜의 수행 등에 직접 연루되는 연구원 또는 임의의 부-연구원, 약사, 연구 코디네이터, 다른 연구 스탭 또는 이의 관계자에 따라 장-기간 주사를 투여하거나 용인할 수 없는 것으로 여겨지는 환자, 연구원이 연구의 지속 기간 동안 환자의 참여를 제한하거나 한정할 것으로 느끼는, 실제의 또는 예상되는 임의의 다른 조건(예를 들어, 지리적, 사회적)의 존재; 스크리닝 시기 동안의 실험실 결과(무작위화 실험을 포함하지 않음): B형 간염 표면 항원 또는 C형 간염 항체에 대한 양성 시험, 가임 여성에서 양성의 혈청 또는 소변 임신 검사(0 주 포함), 트리글리세라이드 >400 mg/dL(>4.52 mmol/L)(1 회의 반복 검사가 허용됨), 4-변량 MDRD 연구 식에 따른 eGFR < 30 mL/분/1.73 ㎡(중앙 연구소에 의해 계산), ALT 또는 AST > 3xULN(1 회의 반복 검사가 허용됨), CPK > 3xULN(1 회의 반복 검사가 허용됨), TSH <LLN 또는 >ULN(갑상선 대체 요법 중인 환자는 앞서의 배제 기준 참고; 약물 제품의 임의 성분 또는 단클론 항체에 대한 알려진 과민반응; 그리고 임신 또는 수유중인 여성(고도-효율적인 산아 제한 방법(고지에 입각한 동의 형식 및/또는 현지 프로토콜 부속서에 정의된)으로 보호되지 않고/않거나 임신에 대하여 시험하려고 하지 않거나 그에 대하여 시험할 수 없는 가임 여성).
오픈-라벨 시기에서의 배제 기준은 다음과 같다: 연구원의 판단에 근거하여 이중-맹검 시기에서 유의미한 프로토콜 일탈, 예를 들어, 환자에 의한 비-준수성; 이중-맹검 시기로부터 영구적 중단을 유도하는 유해 사건을 경험한 임의의 환자; 연구원의 의견으로 환자의 등록을 부적절하게 하거나, 환자의 참여 또는 연구의 완료를 방해할 수 있는 임의의 새로운 병태 또는 존재하는 병태의 악화를 갖는 환자; 약물 제품의 임의 성분 또는 단클론 항체에 대한 알려진 과민반응; 이중-맹검 시기의 마지막 방문(W24, 방문 11)에서 양성의 임신 검사; 그리고 고도-효율적인 산아 제한 방법(고지에 입각한 동의 형식 및/또는 현지 프로토콜 부속서에 정의된)을 지속할 의도가 없고/없거나 임신에 대하여 시험하려고 하지 않거나 그에 대하여 시험할 수 없는 가임 여성.
연구 처치
이중-맹검 처치 시기에, 본 연구 처치는 복부, 대퇴부 또는 상박의 외부 영역에 투여되는, 자기-주사기에 제공되는 위약 또는 알리로쿠맙 75 또는 150 mg을 위한 1 mL의 단일 SC 주사이다.
이중-맹검 처치 시기(0 내지 24 주) 동안, 적격 환자들은 다음을 받도록 무작위화될 것이다: 4 주마다 알리로쿠맙의 위약 피하와 교대로 4 주마다 알리로쿠맙 150 mg 피하, 또는 2 주마다 알리로쿠맙 75 mg 피하, 또는 2 주마다 위약 피하.
연구 약물은 SC 주사 Q2W로 투여되어, 0 주에 개시되고 이중-맹검 처치 시기의 종결 2 주 전, 최종 주사(22 주)까지 계속될 것이다.
12 주 방문에서, 이들의 8 주에서의 LDL-C 및 기준선 CV 위험에 기초하여, 환자들은 알리로쿠맙 150 mg Q4W 또는 75 mg Q2W를 계속 받거나 이들의 용량을 다음과 같이 상향-적정할 것이다:
1) 매우 높은 CV 위험이 있는 환자는, 맹검 방식으로: 이들의 8 주 LDL-C가 <70 mg/dL(1.81 mmol/L)이고 8 주에 기준선으로부터 LDL-C의 적어도 30% 감소를 가질 경우, 12 주부터 이후 22 주에서의 최종 주사까지 알리로쿠맙 150 mg Q4W 또는 75 mg Q2W를 계속 받거나, 또는 이들의 8 주 LDL-C가 ≥70 mg/dL(1.81 mmol/L)이거나 8 주에 기준선으로부터 LDL-C의 적어도 30% 감소를 갖지 못할 경우, 12 주부터 이후 22 주에서의 최종 주사까지 알리로쿠맙 150 mg Q2W까지 상향-적정된 용량을 받을 것이다.
2) 높거나 중등도의 CV 위험이 있는 환자는, 맹검 방식으로: 이들의 8 주 LDL-C가 <100 mg/dL(2.59 mmol/L)이고 8 주에 기준선으로부터 LDL-C의 적어도 30% 감소를 가질 경우, 12 주부터 이후 22 주에서의 최종 주사까지 알리로쿠맙 150 mg Q4W 또는 75 mg Q2W를 계속 받거나, 또는 이들의 8 주 LDL-C가 ≥100 mg/dL(2.59 mmol/L)이거나 8 주에 기준선으로부터 LDL-C의 적어도 30% 감소를 갖지 못할 경우, 12 주부터 이후 22 주에서의 최종 주사까지 알리로쿠맙 150 mg Q2W까지 상향-적정된 용량을 받을 것이다.
오픈-라벨 처치 시기 동안(24 주부터 2016년 6월까지), 적격 환자는: 알리로쿠맙 150 mg Q4W를 36 주까지 받을 것이고; 그리고 36 주부터는 32 주에서의 LDL-C 측정 및 연구원의 판단에 따라: 알리로쿠맙 150 mg Q4W을 계속 받거나, 알리로쿠맙 150 mg Q2W로 상향-적정된 용량을 36 주부터 이후 2016년 6월까지 받을 것이다. 이후 150 mg Q4W까지 하향 적정이 허용될 것이다.
오픈-라벨 처치 시기 동안, 모든 환자는 알리로쿠맙 150 mg Q4W를 24 주부터 36 주까지 받을 것이다. 36 주 방문에서는, 32 주에서의 이들의 LDL-C에 기초하여, 환자들은 알리로쿠맙 150 mg Q4W을 계속 받거나, 연구원의 판단으로 알리로쿠맙 150 mg Q2W까지 상향-적정된 용량을 가질 것이다. 이후 150 mg Q4W까지 하향 적정이 허용될 것이다.
비록 배경 요법은 가능하다면 안정적으로 유지되어야 하지만, 이들은 특히 내약성 문제의 경우 연구원의 판단에 근거하여 조정될 것이다. LDL-C 값에 기초한 조정에서, 연구원은 필요하다면 배경 요법을 조정할 수 있다. 그러나, 알리로쿠맙 용량과 임의의 LMT의 동시 조정은 피해야 한다.
알리로쿠맙의
평가
일차 효능 종점은 기준선으로부터 24 주까지 계산된 LDL-C의 변화 백분율이 될 것으로, 이는 다음과 같이 정의된다: 100×(24 주에서 계산된 LDL-C 값-기준선에서 계산된 LDL-C 값)/기준선에서 계산된 LDL-C 값.
기준선 계산 LDL-C 값은 최초 이중-맹검 주사 IMP 전에 얻어진 최종 LDL-C 값일 것이다. 무작위화되고 처치 받지 않은 환자에서, 기준선 값은 무작위화까지 얻어진 최종 이용 가능한 값으로서 정의된다.
24 주에서 계산된 LDL-C는 24 주 분석 윈도우 내에서 얻어진 LDL-C 수준이 될 것이다.
주 이차 효능 종점(들)은 다음과 같다: 기준선부터 12 주까지 계산된 LDL-C의 변화 백분율: 12 주에서 계산된 LDL-C는 12 주 분석 윈도우 내에서 얻어진 LDL-C 수준이 될 것이라는 점을 제외하면, 일차 효능 종점에서와 유사한 정의 및 규칙; 기준선으로부터 24 주까지 Apo B의 변화 백분율. 일차 효능 종점에서와 동일한 정의 및 규칙; 기준선으로부터 24 주까지 비-HDL-C의 변화 백분율. 일차 효능 종점에서와 동일한 정의 및 규칙; 기준선으로부터 24 주까지 TC의 변화 백분율. 일차 효능 종점에서와 동일한 정의 및 규칙; 기준선으로부터 12 주까지 Apo B의 변화 백분율. 기준선으로부터 12 주까지 계산된 LDL-C의 변화 백분율에서와 동일한 정의 및 규칙; 기준선으로부터 12 주까지 비-HDL-C의 변화 백분율. 기준선으로부터 12 주까지 계산된 LDL-C의 변화 백분율에서와 동일한 정의 및 규칙; 기준선으로부터 12 주까지 TC의 변화 백분율. 기준선으로부터 12 주까지 계산된 LDL-C의 변화 백분율에서와 동일한 정의 및 규칙; 일차 종점에서 사용된 정의 및 규칙을 사용하여 매우 높은 CV 위험 환자에서 24 주에 계산된 LDL-C <70 mg/dL(1.81 mmol/L) 또는 다른 환자에서 <100 mg/dL(2.59 mmol/L)에 도달한 환자의 비율; 기준선으로부터 24 주까지 Lp(a)의 변화 백분율; 기준선으로부터 24 주까지 HDL-C의 변화 백분율; 기준선으로부터 12 주까지 HDL-C의 변화 백분율; 기준선으로부터 12 주까지 Lp(a)의 변화 백분율; 기준선으로부터 24 주까지 공복시 TG의 변화 백분율; 기준선으로부터 12 주까지 공복시 TG의 변화 백분율; 기준선으로부터 24 주까지 Apo A-1의 변화 백분율; 기준선으로부터 12 주까지 Apo A-1의 변화 백분율.
다른 이차 효능 종점은 다음과 같다: 12 주에 매우 높은 CV 위험 환자에서 LDL-C <70 mg/dL(1.81 mmol/L) 또는 다른 환자에서 <100 mg/dL(2.59 mmol/L)에 도달한 환자의 비율; 모든 CV 위험 환자에서 12 및 24 주에 LDL-C <100 mg/dL(2.59 mmol/L)인 환자의 비율; 매우 높은 CV 위험 환자에서 12 및 24 주에 LDL-C <70 mg/dL(1.81 mmol/L)인 환자의 비율; 기준선으로부터 12 및 24 주까지 LDL-C의 절대 변화(mg/dL 및 mmol/L); 기준선으로부터 12 및 24 주까지 Apo B/Apo A-1 비율의 변화; 12 및 24 주에서 Apo B <80 mg/dL(0.8 g/L)인 환자의 비율; 12 및 24 주에서 비-HDL-C <100 mg/dL(2.59 mmol/L)인 환자의 비율; 12 및 24 주에서 LDL-C <70 mg/dL(1.81 mmol/L) 및/또는 LDL-C 감소 ≥50%(LDL-C ≥70 mg/dL인 경우)인 매우 높은 CV 위험 환자의 비율; 12 및 24 주에서 LDL-C의 적어도 50% 감소를 달성한 환자의 비율.
지질 파라미터는 다음과 같이 평가될 것이다. 총-C, HDL-C, TG, Apo B, Apo A-1, 및 Lp (a)는 직접 측정될 것이다. LDL-C는 모든 방문시(1-주 및 후속조치 방문을 제외) 프리데발트(Friedewald) 공식을 사용하여 계산될 것이다. TG 값이 400 mg/dL(4.52 mmol/L)를 초과하면 실험실에서는 이를 계산하기보다 (베타 정량화 방법을 통하여) LDL-C를 반사적으로 측정할 것이다. LDL-C는 또한 모든 환자에서 0 주 및 24 주에 (베타 정량화 방법을 통해) 측정될 것이다. 비-HDL-C는 총-C로부터 HDL-C를 뺌으로써 계산될 것이다. Apo B/Apo A-1 비율은 계산될 것이다.
임상적 실험실 데이터는 소변분석 및 혈액 분석, 혈액학(RBC 수, 적혈구 분포 폭(RDW), 망상적혈구 비율, 헤모글로빈, 헤마토크리트, 혈소판, 감별 혈구 계산에 의한 WBC 수), 표준 화학분석(포도당, 나트륨, 칼륨, 염화물, 중탄산염, 칼슘, 인, 요소 질소, 크레아티닌, 요산, 총 단백, LDH, 알부민, γ 글루타밀 트랜스퍼라제[γGT]), C형 간염 항체, 간 패널(ALT, AST, ALP, 및 총 빌리루빈), 및 CPK로 구성된다. 일부 추가의 안전성 실험실 파라미터가 실제 데이터에 근거하여 반사적으로 측정될 수 있다.
다음 바이탈 사인이 측정될 것이다: 좌위에서 심박수, 수축기 및 확장기 BP.
ECG 데이터가 측정될 것이다.
항-알리로쿠맙 항체가 평가되고 항체 상태(양성/음성) 및 항체 역가가 포함될 것이다.
hs-CRP의 변화 백분율은 기준선으로부터 12 주 및 24 주까지 평가될 것이다.
HbA1c의 절대적 변화(%)는 기준선으로부터 12 주 및 24 주까지 평가될 것이다.
EQ-5D는 간단하고 일반적인 건강 측정을 임상적 및 경제적으로 평가하기 위해 EuroQol Group이 개발한 건강 상태의 표준화된 척도이다. 건강 관련 삶의 질 척도로서의 EQ-5D는 다음과 같은 5 개 차원에서 건강을 정의한다: 이동성(mobility), 자가 돌봄(self-care), 일반 활동(usual activities), 통증/불쾌감 (pain/discomfort), 불안/우울증(anxiety/depression). 각 차원은 다음과 같은 3 가지 반응(3 가지 중증도 순위 수준) 중 하나를 취할 수 있다: '문제 없음'(1), "약간의 문제"(2), "심각한 문제"(3). 전체 건강 상태는 5-자리 숫자로 정의된다. 5-차원 분류에 의해 정의된 건강 상태는 건강 상태를 정량화하는 해당 지수 점수로 변환될 수 있으며, 여기서, 0은 '사망'을 나타내고, 1은 "완벽한 건강"을 나타낸다. EQ-5D 변수는 각 EQ-5D 항목의 반응, 지수 점수 및 기준선으로부터 지수 점수의 변화를 포함한다.
약물동력학적 변수는 총 혈청 알리로쿠맙 농도를 포함한다. 총 및 유리 PCSK9 농도는 동일한 PK 샘플로부터 측정될 것이다.
선택적 약물유전체 서브-연구가 PCSK9 억제, 고지질혈증, 또는 CVD에 대한 임상적 또는 생체표지 반응과의 유전적 관련을 확인하기 위해 수행될 것이다. 필요하다면, 독성과 관련된 표지를 확인하기 위해 샘플이 사용될 수 있다. 분석에는 후보 유전자로부터 단일 뉴클레오타이드 다형(SNP) 또는 서열 결정이 포함될 수 있다. 후보 유전자는 PCSK9, Apo B 및 LDL-R를 포함할 수 있(지만 이에 제한되지 않는)다. SNP 분석 및/또는 게놈 서열분석을 포함하(지만 이에 제한되지 않)는 게놈-범위 연구가 또한 수행될 수 있다.
연구 절차
1 일/0 주(무작위화 방문) 후의 모든 방문에 대하여, 특정 일수의 기간이 허용될 것이다. 24 주까지 모든 방문에 대한 윈도우 기간은 ±3 일이고, 후속 조치 시기에서는 ±7 일이다. 오픈 라벨 시기 동안, 방문 윈도우는 28, 32, 36 주 방문에서는 ±5 일이고 다른 방문에서는 ±7 일이다.
지질 파라미터(즉, 총-C, LDL-C, HDL-C, TG, 비-HDL-C, Apo B, Apo A-1, Apo B/Apo A-1 비율, Lp [a])의 결정을 위한 혈액 샘플 채취는 아침에, 공복 상태에서(즉, 밤새, 적어도 10 내지 12 시간 공복 및 흡연의 자제) 수행되어야 한다.
다음 실험실 데이터가 수집된다: 혈액학; 화학; 지질 패널 1: TC, 계산된 LDL-C, HDL-C, TG, 비-HDL-C; 지질 패널 2: ApoB, ApoA-1, ApoB/ApoA-1 비율, 및 Lp(a); 간 패널: 정상 범위를 넘어서는 총 빌리루빈 값의 경우에, 컨쥬게이트 및 비-컨쥬게이트된 빌리루빈으로의 감별이 자동적으로 일어날 것임; 크레아틴 포스포키나제(CPK); B형 간염 표면 항원; C형 간염 항체: 반사적 시험으로 양성 시험이 확인될 것임; 혈청 임신 검사.
소변검사 - 딥스틱을 실시할 것이고, pH, 비중에 대하여, 그리고 혈액, 단백질, 포도당, 케톤, 질산염, 백혈구 에스테라제, 유로-빌리노겐 및 빌리루빈의 존재에 대하여 평가할 것이다. 딥스틱이 비정상이면, 표준 현미경검사를 행할 것이다.
모든 다른 혈액 파라미터를 또한 연구 동안 측정할 것이다. 혈당 파라미터(HbA1c 및 혈청 포도당)를 측정할 것이다. 염증 파라미터, hs-CRP를 위한 혈액 샘플 채취를 연구 내내 주기적으로 수집할 것이다.
알리로쿠맙 농도의 평가를 위한 혈청 샘플을 연구 내내 주기적으로 얻을 것이다. 혈액 샘플은 방문 3(0 주), 4(4 주), 5(8 주), 6(9 주), 7(10 주), 8(11 주), 9(12 주), 10(16 주) 및 11(24 주)에서 IMP 주사 전에 수집할 것이다. 혈액 샘플은 IMP 주사 전에 수집하여야 한다.
라이브러리(혈장 및 혈청) 샘플은 연구 내내 주기적으로 얻을 것이다. 무작위화 방문에서 최초의 예정된 샘플은 IMP 주사 전에 얻을 것이다(이전 용량). 라이브러리 샘플은 PCSK9 수준, PCSK9 기능, PCSK9 억제의 효과(들)의 연구를 단클론 항체, 지질단백질 부-분할, 및 고지질혈증 및 심장 질환의 기전과 함께 포함할 수 있다. 필요하다면, 샘플은 또한 독성과 관련된 표지를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 라이브러리 샘플은 게놈 분석을 위해 사용되지 않을 것이다.
일반적인 신체 검사는 연구 내내 다양한 지점에서 수행되어야 한다.
BP는 (환자가 적어도 5 분 동안 앉은 자세에서 편안하게 휴식한 후) 표준화된 조건 하에 앉은 자세에서, 당일의 대략 동일한 시간에, 동일한 팔에서, 동일한 장치를 사용하여 측정해야 한다. 심박수는 BP의 측정 시점에서 측정할 것이다.
12-리드 ECG는 적어도 10 분의 휴식 후에 앙와위에서 수행되어야 한다.
체중은 속옷 또는 매우 가벼운 옷을 입고, 신을 신지 않고, 방광을 비운 환자에서 수득되어야 한다. 신장 역시 수득되어야 한다.
방문 일정
포함 기준에 부합하는 환자들만이 스크리닝되어야 한다. 스크리닝 시기는 무작위화/1 일 방문 전 3 주 또는 21 일까지(그리고, 실험 적격 기준의 수용시 가능한 한 짧게) 일어날 것이다. 스크리닝 방문(방문 1/-3 주/-21에서 -8 일까지)은 다음을 포함할 것이다: 포함/배제 기준 평가; 환자 인구동태 수득 - 연령, 성별, 인종, 및 종족; 병력(폐경 상태를 포함), 수술 이력, 알코올 습관, 및 흡연 습관 수득; 가족 병력(조기 CHD(남성에서 55 세, 여성 1촌 친척에서 65 세 이전), 알러지 및 2 형 당뇨병 관련된 위험 인자 포함); 이전 12 주 이내의 선행 약물복용 이력 기록, 특히 지질 조정 치료법(스타틴 포함) 및 지질에 영향을 줄 수 있는 기능식품(예를 들어, 오메가-3 지방산, 베네콜(Benecol), 아마인유, 차전자에서 발견되는 것과 같은 식물성 스탄올)에 대한 것; 수반되는 약물복용 기록; 체중 수득 및 신장 측정.
HR 및 BP를 포함하는 바이탈 사인을 측정; 신체 검사 수행.
스크리닝(방문 2/-1 주/-7 ± 3 일)에서 주사 훈련은 다음을 포함할 것이다: 포함/배제 기준 평가; AE 수집; 수반되는 약물복용 기록; HR 및 BP를 포함하는 바이탈 사인 수득.
무작위화 방문(방문 3/0 주/1 + 3 일)은 다음을 포함할 것이다: 포함/배제 기준 평가; AE 수집; 수반되는 약물복용 기록; 환자의 식사 검토. 환자는 NCEP-ATPIII TLC 식사 또는 동등물을 섭취해야 한다; 신체 검사 수행; 체중 측정; HR 및 BP를 포함하는 바이탈 사인 측정; 소변검사(딥스틱 및 비정상이면 현미경검사); 뇨 임신 검사(가임기 여성만); 다음을 위한 공복시 혈액 샘플 수득: 지질: 총-C, LDL-C(LDL로 계산 및 측정된), HDL-C, TG, 비-HDL-C, Apo B, Apo A-1, Apo B/Apo A-1 비율, 및 Lp (a)의 측정 및/또는 계산; hs-CRP; 라이브러리 샘플; 혈액학: 헤마토크리트를 포함하는 적혈구 수 측정, 헤모글로빈, 적혈구 분포 폭(RDW), 망상적혈구 수, 감별 혈구 계산에 의한 WBC 수 및 혈소판; 화학: 포도당, 나트륨, 칼륨, 염화물, 중탄산염, 칼슘, 인, 요소 질소, 크레아티닌, 요산, LDH, 총 단백, 알부민, 및 γGT; 간 패널(ALT, AST, ALP, 및 총 빌리루빈); CPK; 항-알리로쿠맙 항체; 혈청 알리로쿠맙 농도(PK); 및 게놈 견본 수집.
방문 4/4 주(29 ± 3 일)는 다음을 포함할 것이다: AE 수집; 수반되는 약물복용 기록; HR 및 BP를 포함하는 바이탈 사인 측정; IMP 투여시 데이터 수집 및 다이어리 검토에 의한 IMP 준수성 체크; 다음을 위한 공복시 혈액 샘플 수득: 지질: 총-C, LDL-C, HDL-C, TG, 비-HDL-C의 측정 또는 계산; 간 패널(ALT, AST, ALP, 및 총 빌리루빈); 혈청 알리로쿠맙 농도(PK); 및 항-알리로쿠맙 항체.
방문 5/8 주(57 ± 3 일)는 다음을 포함할 것이다: AE 수집; 수반되는 약물복용 기록; HR 및 BP를 포함하는 바이탈 사인 측정; IMP 투여시 데이터 수집 및 다이어리 검토에 의한 IMP 준수성 체크; 다음을 위한 공복시 혈액 샘플 수득: 간 패널(ALT, AST, ALP, 및 총 빌리루빈), 지질: 총-C, LDL-C, HDL-C, TG, 비-HDL-C, Apo B, Apo A-1, Apo B/Apo A-1 비율, 및 Lp (a)의 측정 또는 계산, 혈청 알리로쿠맙 농도(PK), 및 항-알리로쿠맙 항체.
방문 6, 7, 8/9, 10, 11 주(64, 71, 78 ± 3 일)은 다음을 포함할 것이다: 혈액 샘플은 IMP 주사 전에 수집되어야 한다; 혈청 알리로쿠맙 농도(PK); 지질: 총-C, LDL-C, HDL-C, TG, 비-HDL-C의 측정 또는 계산; 및 수반되는 약물복용.
방문 9/12 주(85 ± 3 일)는 다음을 포함할 것이다: AE 수집; 수반되는 약물복용 기록; 체중 측정; HR 및 BP를 포함하는 바이탈 사인 측정; 환자의 식사 검토. 환자는 NCEP-ATPIII TLC 식사 또는 동등물을 섭취해야 한다; 12-리드 ECG 수행; EQ-5D 환자 설문지; 소변검사(딥스틱 및 비정상이면 현미경검사); 뇨 임신 검사(가임기 여성만); 다음을 위한 공복시 혈액 샘플 수득: 지질: 총-C, LDL-C, HDL-C, TG, 비-HDL-C, Apo B, Apo A-1, Apo B/Apo A-1 비율, 및 Lp (a)의 측정 및/또는 계산; 라이브러리 샘플; 혈액학: 헤마토크리트를 포함하는 적혈구 수 측정, 헤모글로빈, 적혈구 분포 폭(RDW), 망상적혈구 수, 감별 혈구 계산에 의한 WBC 수 및 혈소판; 화학: 포도당, 나트륨, 칼륨, 염화물, 중탄산염, 칼슘, 인, 요소 질소, 크레아티닌, 요산, LDH, 총 단백, 알부민, 및 γGT.
HbA1c 및 hs-CRP; 간 패널(ALT, AST, ALP, 및 총 빌리루빈); CPK; 항-알리로쿠맙 항체; 혈청 알리로쿠맙 농도(PK).
방문 10/16 주(113 ± 3 일)는 다음을 포함할 것이다: AE 수집; 수반되는 약물복용 기록; 체중 측정; HR 및 BP를 포함하는 바이탈 사인 측정; 12-리드 ECG 수행; IMP 투여시 데이터 수집 및 다이어리 검토에 의한 IMP 준수성 체크; EQ-5D 환자 설문지; 소변검사(딥스틱 및 비정상이면 현미경검사); 뇨 임신 검사(가임기 여성만); 다음을 위한 공복시 혈액 샘플 수득: 지질: 총-C, LDL-C, HDL-C, TG, 비-HDL-C, Apo B, Apo A-1, Apo B/Apo A-1 비율, 및 Lp (a)의 측정 및/또는 계산; 혈액학: 헤마토크리트를 포함하는 적혈구 수 측정, 헤모글로빈, 적혈구 분포 폭(RDW), 망상적혈구 수, 감별 혈구 계산에 의한 WBC 수 및 혈소판; 화학: 포도당, 나트륨, 칼륨, 염화물, 중탄산염, 칼슘, 인, 요소 질소, 크레아티닌, 요산, LDH, 총 단백, 알부민, 및 γGT.
HbA1c 및 hs-CRP; 간 패널(ALT, AST, ALP, 및 총 빌리루빈); CPK; 항-알리로쿠맙 항체; 및 혈청 알리로쿠맙 농도(PK).
방문 11/24 주/이중-맹검 시기의 종결(169 ± 3 일)는 다음을 포함할 것이다: AE 수집; 수반되는 약물복용 기록; 체중 측정; HR 및 BP를 포함하는 바이탈 사인 측정; 12-리드 ECG 수행; 신체 검사; EQ-5D 환자 설문지; 환자의 식사 검토. 환자는 NCEP-ATPIII TLC 식사 또는 동등물을 섭취해야 한다; 소변검사(딥스틱 및 비정상이면 현미경검사); 뇨 임신 검사(가임기 여성만); 다음을 위한 공복시 혈액 샘플 수득: 지질: 총-C, LDL-C(계산된 및 측정된 LDL), HDL-C, TG, 비-HDL-C, Apo B, Apo A-1, Apo B/Apo A-1 비율, 및 Lp (a)의 측정 및/또는 계산; hs-CRP; 라이브러리 샘플; 혈액학: 헤마토크리트를 포함하는 적혈구 수 측정, 헤모글로빈, 적혈구 분포 폭(RDW), 망상적혈구 수, 감별 혈구 계산에 의한 WBC 수 및 혈소판; 화학: 포도당, 나트륨, 칼륨, 염화물, 중탄산염, 칼슘, 인, 요소 질소, 크레아티닌, 요산, 총 단백, 알부민, 및 γGT; B 및 C형 간염 항체 시험(양성이면 자동 확증적 시험); HbA1c; 간 패널(ALT, AST, ALP, 및 총 빌리루빈); CPK; 항-알리로쿠맙 항체; 및 혈청 알리로쿠맙 농도(PK).
후속조치 방문(방문 12/32 주/225 ± 7 일)은 다음을 포함할 것이다: AE 수집; 수반되는 약물복용 기록; HR 및 BP를 포함하는 바이탈 사인 측정; 신체 검사 수행(처치 방문 종결시 임상적으로 관련된 비정상의 경우에만); 소변 검사(처치 방문 종결시 임상적으로 관련된 비정상의 경우에만); 뇨 임신 검사(가임기 여성만); 다음을 위한 공복시 혈액 샘플 수득: 항-알리로쿠맙 항체, 처치 방문 종결시 이들 파라미터에서 임상적으로 관련된 비정상적 값의 경우에만 이 방문시 다음을 얻을 것이다: 혈액학: 헤마토크리트를 포함하는 적혈구 수 측정, 헤모글로빈, 적혈구 분포 폭(RDW), 망상적혈구 수, 감별 혈구 계산에 의한 WBC 수 및 혈소판; 화학: 포도당, 나트륨, 칼륨, 염화물, 중탄산염, 칼슘, 인, 요소 질소, 크레아티닌, 요산, 총 단백, LDH, 알부민, 및 γGT; 간 패널(ALT, AST, ALP, 및 총 빌리루빈); 및 CPK.
오픈 라벨 처치 시기(선택적)
이중-맹검 처치 시기를 성공적으로 완료한 환자들은 (이들이 임의의 처치-한정적 비-골격근-관련된 AE를 경험하지 않거나, 유의미한 프로토콜 일탈이 없다면) 선택적 오픈-라벨 처치 시기 진입 적격이 될 것이다. 이들 환자의 처치는 이중-맹검 처치 시기 중 연구 약물의 최종 투약(22 주)으로부터 24 주(오픈-라벨 처치 시기에서 최초 투약) 이후, 2016년 6월까지 중단 없이 계속될 것이다.
방문 11/24 주에, 환자들은 기준선 오픈-라벨 처치 시기 평가 및 이중-맹검 처치 시기 평가의 종결을 동시에 받을 것이다. 연구 현장 요원은 환자들과 오픈-라벨 처치 시기의 처치 요건을 검토하고, 환자들에게 오픈-라벨 처치 시기에서의 투약이 본 방문에서 시작될 것을 상기시켜야 한다. 다음 정보가 수집될 것이다: 오픈-라벨 처치 시기에서의 배제 기준 평가; 이중-맹검 처치 시기의 종결에서 수행된 모든 평가는 오픈-라벨 처치 시기의 최초 방문에서와 같다; 환자의 식사 검토. 환자는 NCEP-ATPIII TLC 식사 또는 동등물을 섭취해야 한다. 환자가 적격임이(그리고 공복 상태임이) 확인되면, 연구원은 다음 연구 절차를 시작할 것이다: 공복시 혈액 샘플의 수집 이후 및 이 방문에서 계획된 모든 평가 이후에만, 최초 오픈-라벨 IMP 주사가 실시될 것이다.
방문 12/28 주는 다음을 포함할 것이다: AE 수집; 수반되는 약물복용 기록; 뇨 임신 검사; 환자의 식사 검토. 환자는 NCEP-ATPIII TLC 식사 또는 동등물을 섭취해야 한다; IMP 투여시 데이터 수집 및 다이어리 검토에 의한 IMP 준수성 체크; 그리고 다음을 위한 공복시 혈액 샘플 수득: 간 패널(ALT, AST, ALP, 및 총 빌리루빈).
방문 13/32 주는 다음을 포함할 것이다: AE 수집; 수반되는 약물복용 기록; 뇨 임신 검사; 환자의 식사 검토. 환자는 NCEP-ATPIII TLC 식사 또는 동등물을 섭취해야 한다; IMP 투여시 데이터 수집 및 다이어리 검토에 의한 IMP 준수성 체크; 그리고 다음을 위한 공복시 혈액 샘플 수득: 간 패널(ALT, AST, ALP, 및 총 빌리루빈); 지질: 총-C, LDL-C, HDL-C, TG, 비-HDL-C의 측정 또는 계산; HbA1c; 혈액학: 헤마토크리트를 포함하는 적혈구 수 측정, 헤모글로빈, 적혈구 분포 폭(RDW), 망상적혈구 수, 감별 혈구 계산에 의한 WBC 수 및 혈소판; 화학: 포도당, 나트륨, 칼륨, 염화물, 중탄산염, 칼슘, 인, 요소 질소, 크레아티닌, 요산, LDH, 총 단백, 알부민, 및 γGT; 및 CPK.
방문 14/36 주는 다음을 포함할 것이다: AE 수집; 수반되는 약물복용 기록; 체중 측정; HR 및 BP를 포함하는 바이탈 사인 측정; 신체 검사 수행; 환자의 식사 검토. 환자는 NCEP-ATPIII TLC 식사 또는 동등물을 섭취해야 한다; EQ-5D 환자 설문지; 뇨 임신 검사(가임기 여성만); 다음을 위한 공복시 혈액 샘플 수득: 지질: 총-C, LDL-C, HDL-C, TG, 비-HDL-C, Apo B, Apo A-1, Apo B/Apo A-1 비율, 및 Lp (a)의 측정 및/또는 계산; 간 패널(ALT, AST, ALP, 및 총 빌리루빈); 항-알리로쿠맙 항체.
방문 15, 17, 19/48, 72, 96 주는 다음을 포함할 것이다: AE 수집; 수반되는 약물복용 기록; 체중 측정; HR 및 BP를 포함하는 바이탈 사인 측정; 환자의 식사 검토. 환자는 NCEP-ATPIII TLC 식사 또는 동등물을 섭취해야 한다; 신체 검사 수행; IMP 투여시 데이터 수집 및 다이어리와 처치 키트 검토에 의한 IMP 준수성 체크; EQ-5D 환자 설문지; 소변검사(딥스틱 및 비정상이면 현미경검사); 뇨 임신 검사(가임기 여성만); 다음을 위한 공복시 혈액 샘플 수득: 지질: 총-C, LDL-C, HDL-C, TG, 비-HDL-C의 측정 및/또는 계산; 혈액학: 헤마토크리트를 포함하는 적혈구 수 측정, 헤모글로빈, 적혈구 분포 폭(RDW), 망상적혈구 수, 감별 혈구 계산에 의한 WBC 수 및 혈소판; 화학: 포도당, 나트륨, 칼륨, 염화물, 중탄산염, 칼슘, 인, 요소 질소, 크레아티닌, 요산, 총 단백, 알부민, 및 γGT; HbA1c; 간 패널(ALT, AST, ALP, 및 총 빌리루빈); CPK; 항-알리로쿠맙 항체.
방문 16, 18, 20/60, 84, 108 주는 다음을 포함할 것이다: AE 수집; 수반되는 약물복용 기록; 환자의 식사 검토. 환자는 NCEP-ATPIII TLC 식사 또는 동등물을 섭취해야 한다; 및 IMP 투여시 데이터 수집 및 다이어리와 처치 키트 검토에 의한 IMP 준수성 체크.
방문 21/120 주 또는 2016년 6월 중 빠른 것(OLTP 처치의 종결)은 다음을 포함할 것이다: AE 수집; 수반되는 약물복용 기록; 체중 측정; 환자의 식사 검토. 환자는 NCEP-ATPIII TLC 식사 또는 동등물을 섭취해야 한다; HR 및 BP를 포함하는 바이탈 사인 측정; 12-리드 ECG 수행; 신체 검사 수행; IMP 투여시 데이터 수집 및 다이어리와 처치 키트 어카운터빌리티 검토에 의한 IMP 준수성 체크; EQ-5D 환자 설문지; 소변검사(딥스틱 및 비정상이면 현미경검사); 뇨 임신 검사(가임기 여성만); 다음을 위한 공복시 혈액 샘플 수득: 지질: 총-C, LDL-C, HDL-C, TG, 비-HDL-C, Apo B, Apo A-1, Apo B/Apo A-1 비율, 및 Lp (a)의 측정 및/또는 계산; 혈액학: 헤마토크리트를 포함하는 적혈구 수 측정, 헤모글로빈, 적혈구 분포 폭(RDW), 망상적혈구 수, 감별 혈구 계산에 의한 WBC 수 및 혈소판; 화학: 포도당, 나트륨, 칼륨, 염화물, 중탄산염, 칼슘, 인, 요소 질소, 크레아티닌, 요산, 총 단백, 알부민, 및 γGT.
HbA1c; 간 패널(ALT, AST, ALP, 및 총 빌리루빈); CPK; 및 항-알리로쿠맙 항체.
본 발명은 본원에 기술된 특정 구현예에 의해 범위가 제한되지 않을 것이다. 실제로, 본원에 기술된 것들에 더하여 본 발명의 다양한 변형이 전술한 설명 및 첨부된 도면으로부터 해당 분야의 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> BACCARA-DINET, MARIE
BESSAC, LAURENCE
HANOTIN, CORINNE
PORDY, ROBERT C.
SASIELA, WILLIAM J.
REY, JACQUES
<120> DOSING REGIMENS FOR USE WITH PCSK9 INHIBITORS
<130> 562311:SA9-132PC
<140>
<141>
<160> 198
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys His Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ser Asn Trp Gly Asn Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 2
Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr Ala
1 5
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 3
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr
1 5
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 4
Ala Lys Asp Ser Asn Trp Gly Asn Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 5
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
REGN727 heavy chain polypeptide
<400> 5
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys His Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ser Asn Trp Gly Asn Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 6
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Arg
20 25 30
Ser Asn Asn Arg Asn Phe Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Thr Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 7
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7
Gln Ser Val Leu Tyr Arg Ser Asn Asn Arg Asn Phe
1 5 10
<210> 8
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8
Trp Ala Ser
1
<210> 9
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
REGN727 light chain polypeptide
<400> 9
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Arg
20 25 30
Ser Asn Asn Arg Asn Phe Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Thr Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 10
Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 11
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 11
Glu Met Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Trp Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ile Val Leu Met Val Tyr Asp Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 12
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 12
Gly Phe Thr Phe Ser Ser His Trp
1 5
<210> 13
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 13
Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys
1 5
<210> 14
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 14
Ala Arg Asp Ile Val Leu Met Val Tyr Asp Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
<210> 15
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 15
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 16
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 16
Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Asn Tyr
1 5 10
<210> 17
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 17
Leu Gly Ser
1
<210> 18
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 18
Met Gln Thr Leu Gln Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 19
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 19
Gly Phe Thr Phe Ser Ser His Trp
1 5
<210> 20
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 20
Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys
1 5
<210> 21
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 21
Ala Arg Asp Ile Val Leu Met Val Tyr Asp Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
<210> 22
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 22
Gln Ser Leu His His Ser Asn Gly Asn Asn Tyr
1 5 10
<210> 23
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 23
Leu Gly Ser
1
<210> 24
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 24
Met Gln Thr Leu Gln Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 25
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 25
Gly Phe Thr Phe Ser Ser His Trp
1 5
<210> 26
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 26
Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys
1 5
<210> 27
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 27
Ala Arg Asp Ile Val Leu Met Val Tyr His Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
<210> 28
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 28
Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Asn Tyr
1 5 10
<210> 29
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 29
Leu Gly Ser
1
<210> 30
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 30
Met Gln Thr Leu Gln Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 31
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 31
Gly Phe Thr Phe Ser Ser His Trp
1 5
<210> 32
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 32
Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys
1 5
<210> 33
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 33
Ala Arg Asp Ile Val Leu Met Val Tyr His Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
<210> 34
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 34
Gln Ser Leu His His Ser Asn Gly Asn Asn Tyr
1 5 10
<210> 35
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 35
Leu Gly Ser
1
<210> 36
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 36
Met Gln Thr Leu Gln Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 37
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
VH; m2CX1D05 polypeptide
<400> 37
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Ser His
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Tyr Glu Ile Gln Ile Gly Arg Tyr Gly Met Asn Val Tyr
100 105 110
Tyr Leu Met Tyr Arg Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
115 120 125
Val Ser Ser
130
<210> 38
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
VH CDR1; m2CX1D05 peptide
<400> 38
Gly Gly Thr Phe Asn Ser His Ala Ile Ser
1 5 10
<210> 39
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
VH CDR2; m2CX1D05 peptide
<400> 39
Trp Met Gly Gly Ile Asn Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln
1 5 10 15
Lys Phe Gln Gly
20
<210> 40
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
VH CDR3; m2CX1D05 peptide
<400> 40
His Tyr Glu Ile Gln Ile Gly Arg Tyr Gly Met Asn Val Tyr Tyr Leu
1 5 10 15
Met Tyr Arg Phe Ala Ser
20
<210> 41
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
LC; m2CX1D05 polypeptide
<400> 41
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Ser Ala
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asn Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asp Gly Asp Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Ala
210
<210> 42
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
VL CDR 1; m2CX1D05 peptide
<400> 42
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Ser Ala Leu Asn
1 5 10
<210> 43
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
VL CDR2; m2CX1D05 peptide
<400> 43
Leu Leu Ile Tyr Asn Gly Ser Thr Leu Gln Ser
1 5 10
<210> 44
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
VL CDR3; m2CX1D05 peptide
<400> 44
Gln Gln Phe Asp Gly Asp Pro
1 5
<210> 45
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
VH; 1B20 polypeptide
<400> 45
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Trp Tyr Lys Pro Leu Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 46
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
VH CDR1; 1B20 peptide
<400> 46
Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr Trp Ile Ser
1 5 10
<210> 47
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
VH CDR2; 1B20 peptide
<400> 47
Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Ser Pro
1 5 10 15
Ser Phe Gln Gly
20
<210> 48
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
VH CDR3; 1B20 peptide
<400> 48
Asp Tyr Trp Tyr Lys Pro Leu Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 49
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
LC; 1B20 polypeptide
<400> 49
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Ser Ser Phe Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Ala
210 215 220
<210> 50
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
VL CDR1; 1B20 peptide
<400> 50
Arg Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 51
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
VL CDR2; 1B20 peptide
<400> 51
Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5 10
<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
VL CDR3; 1B20 peptide
<400> 52
Gln Gln Tyr Ser Ser Phe Pro Ile
1 5
<210> 53
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
variable heavy antibody region polypeptide
<400> 53
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Gly Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Arg Tyr Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120
<210> 54
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX132 heavy chain CDR1 antibody region peptide
<400> 54
Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met Tyr Trp Val Arg
1 5 10 15
<210> 55
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX132 heavy chain CDR2 antibody region peptide
<400> 55
Trp Ile Gly Trp Ile Asp Pro Gly Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Asn Glu
1 5 10 15
Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr
20
<210> 56
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX132 heavy chain CDR3 antibody region peptide
<400> 56
Cys Ala Arg Glu Arg Tyr Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10 15
<210> 57
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
variable light antibody region polypeptide
<400> 57
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Val Gly Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Pro Pro
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 58
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX213 and AX132 light chain CDR1 antibody region peptide
<400> 58
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Val Gly Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr
1 5 10 15
Gln
<210> 59
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX213 and AX132 light chain CDR2 antibody region peptide
<400> 59
Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro
1 5 10
<210> 60
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX132 & AX213 light chain CDR3 antibody region peptide
<400> 60
Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Pro Pro Val Val Phe Gly Gly
1 5 10 15
<210> 61
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
variable heavy antibody region polypeptide
<400> 61
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Gly Asn Gly Gly Thr Arg Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Asn Asp Gly Tyr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120
<210> 62
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX213 heavy chain CDR1 antibody region peptide
<400> 62
Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Arg Tyr Gly Ile Asn Trp Val Arg
1 5 10 15
<210> 63
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX213 heavy chain CDR2 antibody region peptide
<400> 63
Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Gly Asn Gly Gly Thr Arg Tyr Asn Glu
1 5 10 15
Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr
20
<210> 64
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX213 heavy chain CDR3 antibody region peptide
<400> 64
Cys Ala Arg Ala Asn Asp Gly Tyr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
1 5 10 15
<210> 65
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
variable light antibody region polypeptide
<400> 65
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Val Gly Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Pro Pro
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 66
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX213 and AX132 light chain CDR1 antibody region peptide
<400> 66
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Val Gly Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr
1 5 10 15
Gln
<210> 67
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX213 and AX132 light chain CDR2 antibody region peptide
<400> 67
Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro
1 5 10
<210> 68
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX132 & AX213 light chain CDR3 antibody region peptide
<400> 68
Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Pro Pro Val Val Phe Gly Gly
1 5 10 15
<210> 69
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX1 VH antibody sequence polypeptide
<400> 69
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Asp Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Arg Leu Ser Trp Asp Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 70
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX1 VH CDR1 antibody sequence peptide
<400> 70
Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg
1 5 10 15
<210> 71
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX1 VH CDR2 antibody sequence peptide
<400> 71
Trp Ile Gly Arg Ile Asn Pro Asp Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu
1 5 10 15
Lys Phe Lys Gly Arg Ala Thr
20
<210> 72
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX1 VH CDR3 antibody sequence peptide
<400> 72
Cys Ala Arg Gly Gly Arg Leu Ser Trp Asp Phe Asp Val Trp Gly Gln
1 5 10 15
<210> 73
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX1 VL antibody sequence polypeptide
<400> 73
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Ala Tyr Asp Tyr Ser Leu Gly
85 90 95
Gly Tyr Val Phe Gly Asp Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 74
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX1 VL CDR1 antibody sequence peptide
<400> 74
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Arg Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 75
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX1 AX9 AX189 VL CDR2 antibody sequence peptide
<400> 75
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 76
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX1 VL CDR3 antibody sequence peptide
<400> 76
Ala Ala Tyr Asp Tyr Ser Leu Gly Gly Tyr Val
1 5 10
<210> 77
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX9 AX189 VH antibody sequence polypeptide
<400> 77
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Tyr Tyr Leu Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 78
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX9 AX189 VH CDR1 antibody sequence peptide
<400> 78
Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg
1 5 10 15
<210> 79
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX9 AX189 VH CDR2 antibody sequence peptide
<400> 79
Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Lys Tyr Asn Glu
1 5 10 15
Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr
20
<210> 80
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX9 AX189 VH CDR3 antibody sequence peptide
<400> 80
Cys Ala Arg Tyr Gly Tyr Tyr Leu Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
1 5 10 15
Gly Gln
<210> 81
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX189 VL antibody sequence polypeptide
<400> 81
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ala Tyr Asp Tyr Ser Leu Ser
85 90 95
Gly Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 82
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX189 VL CDR1 antibody sequence peptide
<400> 82
Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Arg Tyr Leu Thr
1 5 10
<210> 83
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX1 AX9 AX189 VL CDR2 antibody sequence peptide
<400> 83
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 84
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
AX189 VL CDR3 antibody sequence peptide
<400> 84
Gln Ala Tyr Asp Tyr Ser Leu Ser Gly Tyr Val
1 5 10
<210> 85
<211> 115
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 85
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Val Ser Phe Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Gly Thr Met Thr Thr Asp Pro Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 86
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 86
Ser Tyr Gly Ile Ser
1 5
<210> 87
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 87
Trp Val Ser Phe Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 88
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 88
Gly Tyr Gly Met Asp Val
1 5
<210> 89
<211> 109
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 89
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Tyr Thr Ser Thr
85 90 95
Ser Met Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 90
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 90
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Ser Val Ser
1 5 10
<210> 91
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 91
Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 92
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 92
Asn Ser Tyr Thr Ser Thr Ser Met Val
1 5
<210> 93
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 93
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Asp Phe Trp Ser Ala Tyr Tyr Asp Ala Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 94
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 94
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn
1 5 10
<210> 95
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 95
Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 96
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 96
Asp Tyr Asp Phe Trp Ser Ala Tyr Tyr Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10
<210> 97
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 97
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Ser Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Gly Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 98
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 98
Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His
1 5 10
<210> 99
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 99
Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 100
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Ser Val
1 5 10
<210> 101
<211> 114
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 101
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Ala Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Tyr Tyr Asp Gly Ile Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Leu Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 102
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 102
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His
1 5 10
<210> 103
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 103
Val Ile Tyr Tyr Asp Gly Ile Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 104
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 104
Asp Arg Gly Leu Asp
1 5
<210> 105
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 105
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Ser Lys Asn Tyr Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 106
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 106
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Ser Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Val
<210> 107
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 107
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 108
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 108
Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Trp Thr
1 5
<210> 109
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
anti-PCSK9 monoclonal antibody pJG04 (clones LGT-209 and
LGT-210) Vh heavy chain variable region (FR1-FR4)
polypeptide
<400> 109
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Met
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Glu His Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Asn Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 110
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
anti-PCSK9 monoclonal antibody clones LGT-209,
LGT-210 and LGT-211 heavy chain CDR1 peptide
<400> 110
Thr Met Tyr Met Ser
1 5
<210> 111
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
anti-PCSK9 monoclonal antibody clones LGT-209,
LGT-210 and LGT-211 heavy chain CDR2 peptide
<400> 111
Arg Ile Asp Pro Ala Asn Glu His Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 112
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
anti-PCSK9 monoclonal antibody pJG04(clones
LGT-209 and LGT-210) Vh heavy chain complementarity
determining region 3 (CDR3) peptide
<400> 112
Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Asn Met Asp Tyr
1 5
<210> 113
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
anti-PCSK9 monoclonal antibody pJG10(clones
LGT-209 and LGT-211) Vk light chain variable
region (FR1-FR4) polypeptide
<400> 113
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Gly Val Phe Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Gly Arg Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Trp Ser Ser Asp Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 114
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
anti-PCSK9 monoclonal antibody clones LGT-209,
LGT-210 and LGT-211 light chain CDR1 peptide
<400> 114
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 115
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
anti-PCSK9 monoclonal antibody clones LGT-209,
LGT-210 and LGT-211 light chain CDR1 peptide
<400> 115
Gly Val Phe Arg Arg Ala Thr
1 5
<210> 116
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
mouse anti-PCSK9 monoclonal antibody LFU720 and
anti-PCSK9 monoclonal antibody clones LGT-209,
LGT-210 and LGT-211 light chain CDR3 peptide
<400> 116
Leu Gln Trp Ser Ser Asp Pro Pro Thr
1 5
<210> 117
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 117
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Ser Pro Phe Gly Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Arg Pro Leu Tyr Ala Ser Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 118
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 118
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
1 5
<210> 119
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 119
Ser Pro Phe Gly Gly Arg
1 5
<210> 120
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
variable heavy chain CDR peptide
<400> 120
Glu Arg Pro Leu Tyr Ala Ser Asp Leu
1 5
<210> 121
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 121
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Ser Leu Trp Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 122
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
variable light chain CDR peptide
<400> 122
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala Leu Ala
1 5 10
<210> 123
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
variable light chain CDR peptide
<400> 123
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
1 5
<210> 124
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
variable light chain CDR peptide
<400> 124
Gln Gln Arg Tyr Ser Leu Trp Arg Thr
1 5
<210> 125
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 125
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile His Pro Ser Gly Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Arg Pro Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 126
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 126
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5 10
<210> 127
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 127
Glu Ile His Pro Ser Gly Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 128
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 128
Glu Arg Pro Leu Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 129
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 129
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val His Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Ser Leu Trp Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 130
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 130
Lys Ala Ser Gln Asp Val His Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 131
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 131
His Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
1 5
<210> 132
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 132
Gln Gln Arg Tyr Ser Leu Trp Arg Thr
1 5
<210> 133
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 133
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile His Pro Ser Gly Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Arg Pro Leu Tyr Ala Ser Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 134
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 134
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5 10
<210> 135
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 135
Glu Ile His Pro Ser Gly Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 136
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 136
Glu Arg Pro Leu Tyr Ala Ser Asp Leu
1 5
<210> 137
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 137
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val His Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Ser Leu Trp Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 138
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 138
Lys Ala Ser Gln Asp Val His Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 139
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 139
His Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
1 5
<210> 140
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 140
Gln Gln Arg Tyr Ser Leu Trp Arg Thr
1 5
<210> 141
<211> 118
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 141
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Arg Pro Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 142
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 142
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
1 5
<210> 143
<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 143
Asn Pro Ser Asn Gly Arg
1 5
<210> 144
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 144
Glu Arg Pro Leu Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 145
<211> 108
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 145
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Ser Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 146
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 146
Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 147
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
variable light chain CDR peptide
<400> 147
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
1 5
<210> 148
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 148
Gln Gln Arg Tyr Ser Thr Pro Arg Thr
1 5
<210> 149
<211> 115
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 149
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Tyr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Leu Leu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ala
115
<210> 150
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 150
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
1 5
<210> 151
<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 151
Asn Pro Asn Asn Gly Gly
1 5
<210> 152
<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 152
Trp Leu Leu Phe Ala Tyr
1 5
<210> 153
<211> 108
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 153
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Leu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Phe Tyr Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 154
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 154
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Ala
1 5 10
<210> 155
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 155
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser
1 5
<210> 156
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 156
Gln Gln Phe Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 157
<211> 123
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 157
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Gly Gly Ile Tyr Tyr Arg Tyr Asp Arg Asn Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 158
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 158
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
1 5
<210> 159
<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 159
Asn Pro Asn Asn Gly Gly
1 5
<210> 160
<211> 14
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 160
Gly Gly Ile Tyr Tyr Arg Tyr Asp Arg Asn Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 161
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 161
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Lys Leu Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 162
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 162
Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 163
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 163
Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser
1 5
<210> 164
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 164
Gln Gln Tyr Ser Lys Leu Pro Phe Thr
1 5
<210> 165
<211> 117
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 165
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Glu Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Met Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Val Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Asn Thr Ser Tyr Leu Asp Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ile Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Lys Phe Ala Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 166
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 166
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
1 5
<210> 167
<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 167
Asn Tyr Asp Gly Ser Asn
1 5
<210> 168
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 168
Glu Lys Phe Ala Ala Met Asp Tyr
1 5
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<211> 108
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 169
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Phe Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly His Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 170
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 170
Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Ala Leu Ala
1 5 10
<210> 171
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
variable light chain CDR peptide
<400> 171
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
1 5
<210> 172
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 172
Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp Thr
1 5
<210> 173
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 173
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Arg His
20 25 30
Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Ser Pro Ala Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Ile Gly Ser Arg Glu Leu Tyr Ile Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 174
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 174
Gly Phe Thr Phe Thr Arg His Thr Ile His
1 5 10
<210> 175
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 175
Arg Ile Ser Pro Ala Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 176
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 176
Trp Ile Gly Ser Arg Glu Leu Tyr Ile Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 177
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 177
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Arg Ile Gln Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 178
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 178
Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 179
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 179
Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
1 5
<210> 180
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 180
Gln Gln Ser Tyr Arg Ile Gln Pro Thr
1 5
<210> 181
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 181
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Thr
20 25 30
Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Ser Pro Ala Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Ile Gly Ser Arg Glu Leu Tyr Ile Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 182
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 182
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Thr Ala Ile His
1 5 10
<210> 183
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 183
Arg Ile Ser Pro Ala Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 184
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 184
Trp Ile Gly Ser Arg Glu Leu Tyr Ile Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 185
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 185
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Pro Ala Leu His
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 186
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 186
Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 187
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 187
Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
1 5
<210> 188
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 188
Gln Gln Ser Tyr Pro Ala Leu His Thr
1 5
<210> 189
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 189
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Lys Leu
20 25 30
Gly Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Ser Gly Gly Gly Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ile Ser Phe Gln Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Val Met
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 190
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 190
Gly Phe Pro Phe Ser Lys Leu Gly Met Val
1 5 10
<210> 191
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 191
Thr Ile Ser Ser Gly Gly Gly Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 192
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 192
Glu Gly Ile Ser Phe Gln Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 193
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 193
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Arg
20 25 30
Asn Gly Ile Thr Tyr Ser Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Leu Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Tyr Gln Asn
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 194
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 194
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Arg Asn Gly Ile Thr Tyr Ser Tyr
1 5 10 15
<210> 195
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 195
Gln Leu Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 196
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 196
Tyr Gln Asn Leu Glu Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 197
<211> 2076
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 197
atgggcaccg tcagctccag gcggtcctgg tggccgctgc cactgctgct gctgctgctg 60
ctgctcctgg gtcccgcggg cgcccgtgcg caggaggacg aggacggcga ctacgaggag 120
ctggtgctag ccttgcgttc cgaggaggac ggcctggccg aagcacccga gcacggaacc 180
acagccacct tccaccgctg cgccaaggat ccgtggaggt tgcctggcac ctacgtggtg 240
gtgctgaagg aggagaccca cctctcgcag tcagagcgca ctgcccgccg cctgcaggcc 300
caggctgccc gccggggata cctcaccaag atcctgcatg tcttccatgg ccttcttcct 360
ggcttcctgg tgaagatgag tggcgacctg ctggagctgg ccttgaagtt gccccatgtc 420
gactacatcg aggaggactc ctctgtcttt gcccagagca tcccgtggaa cctggagcgg 480
attacccctc cacggtaccg ggcggatgaa taccagcccc ccgacggagg cagcctggtg 540
gaggtgtatc tcctagacac cagcatacag agtgaccacc gggaaatcga gggcagggtc 600
atggtcaccg acttcgagaa tgtgcccgag gaggacggga cccgcttcca cagacaggcc 660
agcaagtgtg acagtcatgg cacccacctg gcaggggtgg tcagcggccg ggatgccggc 720
gtggccaagg gtgccagcat gcgcagcctg cgcgtgctca actgccaagg gaagggcacg 780
gttagcggca ccctcatagg cctggagttt attcggaaaa gccagctggt ccagcctgtg 840
gggccactgg tggtgctgct gcccctggcg ggtgggtaca gccgcgtcct caacgccgcc 900
tgccagcgcc tggcgagggc tggggtcgtg ctggtcaccg ctgccggcaa cttccgggac 960
gatgcctgcc tctactcccc agcctcagct cccgaggtca tcacagttgg ggccaccaat 1020
gcccaagacc agccggtgac cctggggact ttggggacca actttggccg ctgtgtggac 1080
ctctttgccc caggggagga catcattggt gcctccagcg actgcagcac ctgctttgtg 1140
tcacagagtg ggacatcaca ggctgctgcc cacgtggctg gcattgcagc catgatgctg 1200
tctgccgagc cggagctcac cctggccgag ttgaggcaga gactgatcca cttctctgcc 1260
aaagatgtca tcaatgaggc ctggttccct gaggaccagc gggtactgac ccccaacctg 1320
gtggccgccc tgccccccag cacccatggg gcaggttggc agctgttttg caggactgta 1380
tggtcagcac actcggggcc tacacggatg gccacagccg tcgcccgctg cgccccagat 1440
gaggagctgc tgagctgctc cagtttctcc aggagtggga agcggcgggg cgagcgcatg 1500
gaggcccaag ggggcaagct ggtctgccgg gcccacaacg cttttggggg tgagggtgtc 1560
tacgccattg ccaggtgctg cctgctaccc caggccaact gcagcgtcca cacagctcca 1620
ccagctgagg ccagcatggg gacccgtgtc cactgccacc aacagggcca cgtcctcaca 1680
ggctgcagct cccactggga ggtggaggac cttggcaccc acaagccgcc tgtgctgagg 1740
ccacgaggtc agcccaacca gtgcgtgggc cacagggagg ccagcatcca cgcttcctgc 1800
tgccatgccc caggtctgga atgcaaagtc aaggagcatg gaatcccggc ccctcaggag 1860
caggtgaccg tggcctgcga ggagggctgg accctgactg gctgcagtgc cctccctggg 1920
acctcccacg tcctgggggc ctacgccgta gacaacacgt gtgtagtcag gagccgggac 1980
gtcagcacta caggcagcac cagcgaaggg gccgtgacag ccgttgccat ctgctgccgg 2040
agccggcacc tggcgcaggc ctcccaggag ctccag 2076
<210> 198
<211> 692
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 198
Met Gly Thr Val Ser Ser Arg Arg Ser Trp Trp Pro Leu Pro Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ala Arg Ala Gln Glu
20 25 30
Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Arg Ser Glu
35 40 45
Glu Asp Gly Leu Ala Glu Ala Pro Glu His Gly Thr Thr Ala Thr Phe
50 55 60
His Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Glu Glu Thr His Leu Ser Gln Ser Glu Arg Thr Ala Arg
85 90 95
Arg Leu Gln Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile Leu
100 105 110
His Val Phe His Gly Leu Leu Pro Gly Phe Leu Val Lys Met Ser Gly
115 120 125
Asp Leu Leu Glu Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Asp Tyr Ile Glu
130 135 140
Glu Asp Ser Ser Val Phe Ala Gln Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg
145 150 155 160
Ile Thr Pro Pro Arg Tyr Arg Ala Asp Glu Tyr Gln Pro Pro Asp Gly
165 170 175
Gly Ser Leu Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser Ile Gln Ser Asp
180 185 190
His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Met Val Thr Asp Phe Glu Asn Val
195 200 205
Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp
210 215 220
Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly
225 230 235 240
Val Ala Lys Gly Ala Ser Met Arg Ser Leu Arg Val Leu Asn Cys Gln
245 250 255
Gly Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu Ile Gly Leu Glu Phe Ile Arg
260 265 270
Lys Ser Gln Leu Val Gln Pro Val Gly Pro Leu Val Val Leu Leu Pro
275 280 285
Leu Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Val Leu Asn Ala Ala Cys Gln Arg Leu
290 295 300
Ala Arg Ala Gly Val Val Leu Val Thr Ala Ala Gly Asn Phe Arg Asp
305 310 315 320
Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Glu Val Ile Thr Val
325 330 335
Gly Ala Thr Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly
340 345 350
Thr Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly Glu Asp Ile
355 360 365
Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser Gln Ser Gly
370 375 380
Thr Ser Gln Ala Ala Ala His Val Ala Gly Ile Ala Ala Met Met Leu
385 390 395 400
Ser Ala Glu Pro Glu Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gln Arg Leu Ile
405 410 415
His Phe Ser Ala Lys Asp Val Ile Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp
420 425 430
Gln Arg Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala Ala Leu Pro Pro Ser Thr
435 440 445
His Gly Ala Gly Trp Gln Leu Phe Cys Arg Thr Val Trp Ser Ala His
450 455 460
Ser Gly Pro Thr Arg Met Ala Thr Ala Val Ala Arg Cys Ala Pro Asp
465 470 475 480
Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly Lys Arg Arg
485 490 495
Gly Glu Arg Met Glu Ala Gln Gly Gly Lys Leu Val Cys Arg Ala His
500 505 510
Asn Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala Ile Ala Arg Cys Cys Leu
515 520 525
Leu Pro Gln Ala Asn Cys Ser Val His Thr Ala Pro Pro Ala Glu Ala
530 535 540
Ser Met Gly Thr Arg Val His Cys His Gln Gln Gly His Val Leu Thr
545 550 555 560
Gly Cys Ser Ser His Trp Glu Val Glu Asp Leu Gly Thr His Lys Pro
565 570 575
Pro Val Leu Arg Pro Arg Gly Gln Pro Asn Gln Cys Val Gly His Arg
580 585 590
Glu Ala Ser Ile His Ala Ser Cys Cys His Ala Pro Gly Leu Glu Cys
595 600 605
Lys Val Lys Glu His Gly Ile Pro Ala Pro Gln Glu Gln Val Thr Val
610 615 620
Ala Cys Glu Glu Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys Ser Ala Leu Pro Gly
625 630 635 640
Thr Ser His Val Leu Gly Ala Tyr Ala Val Asp Asn Thr Cys Val Val
645 650 655
Arg Ser Arg Asp Val Ser Thr Thr Gly Ser Thr Ser Glu Gly Ala Val
660 665 670
Thr Ala Val Ala Ile Cys Cys Arg Ser Arg His Leu Ala Gln Ala Ser
675 680 685
Gln Glu Leu Gln
690
Claims (78)
- 수반되는 스타틴 섭취가 없는 대상에게 항-프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(항-PCSK9) 항체 또는 항원-결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 적어도 3 용량을 투여하여, 대상에서 저-밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 감소시키는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상에서 LDL-C를 감소시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/6 및 11/15로 구성되는 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역/경쇄 가변 영역(HCVR/LCVR) 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 방법.
- 제3항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 방법.
- 제5항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18; 또는 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8, 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 동일한 PCSK9 상의 에피토프에 결합하는 방법.
- 제1항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18; 또는 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8, 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 PCSK9로의 결합을 위해 경쟁하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 가족성 고콜레스테롤혈증이 아닌 고콜레스테롤혈증(비-FH)의 형태를 갖는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH)을 갖는 방법.
- 제10항에 있어서, heFH의 진단은 유전자형 분석 또는 임상적 기준에 의하여 이루어지는 방법.
- 제11항에 있어서, 임상적 기준은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증에 대한 시몬 브룸 등록 진단 기준(Simon Broome Register Diagnostic Criteria) 또는 WHO/네덜란드 지질 네트워크 기준으로 점수 >8인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 항체 또는 항원-결합 단백질의 투여 동안 및/또는 전에 비-스타틴 지질-저하제를 복용하는 방법.
- 제13항에 있어서, 비-스타틴 지질-저하제는 에제티미브, 피브레이트, 페노피브레이트, 나이아신, 오메가-3 지방산, 및 담즙산 수지로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제14항에 있어서, 비-스타틴 지질-저하제는 에제티미브 또는 페노피브레이트인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 항체 또는 항원-결합 단백질의 투여 동안 및/또는 전에 비-스타틴 지질-저하제를 복용하지 않는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단백질은 피하 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 4 회 이상의 복용 이후 측정된 대상의 LDL-C가 ≤70 mg/dL인 경우 4 주마다 약 150 mg의 용량이 유지되는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 4 회 이상의 복용 이후 측정된 대상의 LDL-C가 ≥70 mg/dL인 경우 4 주마다 약 150 mg의 용량은 중단되고, 항체 또는 항원 결합 단백질은 이후 2 주마다 약 150 mg의 용량으로 대상에게 투여되는 방법.
- 수반되는 스타틴 섭취가 없는 대상에게 항-프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(항-PCSK9) 항체 또는 항원-결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 적어도 3 용량을 투여하여, 대상에서 고콜레스테롤혈증을 치료하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상에서 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법.
- 제20항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/6 및 11/15로 구성되는 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역/경쇄 가변 영역(HCVR/LCVR) 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 방법.
- 제21항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 방법.
- 제22항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는 방법.
- 제21항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 방법.
- 제24항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는 방법.
- 제21항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18; 또는 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8, 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 동일한 PCSK9 상의 에피토프에 결합하는 방법.
- 제21항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18; 또는 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8, 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 PCSK9로의 결합을 위해 경쟁하는 방법.
- 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 가족성 고콜레스테롤혈증이 아닌 고콜레스테롤혈증(비-FH)의 형태를 갖는 방법.
- 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH)을 갖는 방법.
- 제29항에 있어서, heFH의 진단은 유전자형 분석 또는 임상적 기준에 의하여 이루어지는 방법.
- 제30항에 있어서, 임상적 기준은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증에 대한 시몬 브룸 등록 진단 기준(Simon Broome Register Diagnostic Criteria) 또는 WHO/네덜란드 지질 네트워크 기준으로 점수 >8인 방법.
- 제20항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 항체 또는 항원-결합 단백질의 투여 동안 및/또는 전에 비-스타틴 지질-저하제를 복용하는 방법.
- 제32항에 있어서, 비-스타틴 지질-저하제는 에제티미브, 피브레이트, 페노피브레이트, 나이아신, 오메가-3 지방산, 및 담즙산 수지로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제33항에 있어서, 비-스타틴 지질-저하제는 에제티미브 또는 페노피브레이트인 방법.
- 제20항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 항체 또는 항원-결합 단백질의 투여 동안 및/또는 전에 비-스타틴 지질-저하제를 복용하지 않는 방법.
- 제20항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단백질은 피하 투여되는 방법.
- 제20항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 4 회 이상의 복용 이후 측정된 대상의 LDL-C가 ≤70 mg/dL인 경우 4 주마다 약 150 mg의 용량이 유지되는 방법.
- 제20항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 4 회 이상의 복용 이후 측정된 대상의 LDL-C가 ≤70 mg/dL인 경우 4 주마다 약 150 mg의 용량은 중단되고, 항체 또는 항원 결합 단백질은 이후 2 주마다 약 150 mg의 용량으로 대상에게 투여되는 방법.
- 대상에게 항-프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(항-PCSK9) 항체 또는 항원-결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 적어도 3 용량을 투여하여, 대상에서 가족성 고콜레스테롤혈증이 아닌 고콜레스테롤혈증의 형태를 치료하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상에서 가족성 고콜레스테롤혈증이 아닌 고콜레스테롤혈증의 형태를 치료하는 방법.
- 제39항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/6 및 11/15로 구성되는 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역/경쇄 가변 영역(HCVR/LCVR) 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 방법.
- 제40항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 방법.
- 제41항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는 방법.
- 제40항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 방법.
- 제43항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는 방법.
- 제39항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18; 또는 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8, 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 동일한 PCSK9 상의 에피토프에 결합하는 방법.
- 제39항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18; 또는 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8, 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 PCSK9로의 결합을 위해 경쟁하는 방법.
- 제39항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 가족성 고콜레스테롤혈증이 아닌 고콜레스테롤혈증(비-FH)의 형태를 갖는 방법.
- 제39항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH)을 갖는 방법.
- 제48항에 있어서, heFH의 진단은 유전자형 분석 또는 임상적 기준에 의하여 이루어지는 방법.
- 제49항에 있어서, 임상적 기준은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증에 대한 시몬 브룸 등록 진단 기준(Simon Broome Register Diagnostic Criteria) 또는 WHO/네덜란드 지질 네트워크 기준으로 점수 >8인 방법.
- 제39항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 항체 또는 항원-결합 단백질의 투여 동안 및/또는 전에 비-스타틴 지질-저하제를 복용하는 방법.
- 제51항에 있어서, 비-스타틴 지질-저하제는 에제티미브, 피브레이트, 페노피브레이트, 나이아신, 오메가-3 지방산, 및 담즙산 수지로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제52항에 있어서, 비-스타틴 지질-저하제는 에제티미브 또는 페노피브레이트인 방법.
- 제39항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 항체 또는 항원-결합 단백질의 투여 동안 및/또는 전에 비-스타틴 지질-저하제를 복용하지 않는 방법.
- 제39항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단백질은 피하 투여되는 방법.
- 제39항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 4 회 이상의 복용 이후 측정된 대상의 LDL-C가 ≤70 mg/dL인 경우 4 주마다 약 150 mg의 용량이 유지되는 방법.
- 제39항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 4 회 이상의 복용 이후 측정된 대상의 LDL-C가 ≥70 mg/dL인 경우 4 주마다 약 150 mg의 용량은 중단되고, 항체 또는 항원 결합 단백질은 이후 2 주마다 약 150 mg의 용량으로 대상에게 투여되는 방법.
- 항-프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(항-PCSK9) 항체 또는 이의 항원-결합 단백질을 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 적어도 3 용량을 투여한 다음, 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특성을 갖는, 인간 대상에서 투여 간격 동안 고정 저-밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 낮게 유지하는 항-PCSK9 항체 또는 항원-결합 단백질의 투약 요법:
(a) 0 시간으로부터 실시간까지 트래피조이드 법을 사용하여 계산한 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 면적(AUClast)이 약 250 mg·일/L 내지 약 650 mg·일/L;
(b) 관찰된 최대 혈장 농도(Cmax)가 약 15 mg/L 내지 약 33 mg/L;
(c) 최대 혈장 농도에 도달한 최초 시간(tmax)이 약 7 일; 그리고
(d) 말기 반감기에 도달한 시간(t1 /2 Z)이 약 5.5 일 내지 약 12 일. - 항-프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(항-PCSK9) 항체 또는 이의 항원-결합 단백질을 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 적어도 3 용량을 투여한 다음, 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특성을 갖는, 인간 대상에서 투여 간격 동안 고정 저-밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 낮게 유지하는 항-PCSK9 항체 또는 항원-결합 단백질의 투약 요법:
(a) 0 시간으로부터 실시간까지 트래피조이드 법을 사용하여 계산한 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 면적(AUClast)이 약 150 mg·일/L 내지 약 450 mg·일/L;
(b) 관찰된 최대 혈장 농도(Cmax)가 약 10.5 mg/L 내지 약 24 mg/L;
(c) 최대 혈장 농도에 도달한 최초 시간(tmax)이 약 7 일; 그리고
(d) 말기 반감기에 도달한 시간(t1 /2 Z)이 약 5 일 내지 약 9 일. - 수반되는 스타틴 섭취가 없는 대상에게 항-프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(항-PCSK9) 항체 또는 항원-결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 적어도 3 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 투여 간격 동안 고정 저-밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 낮게 유지하는 방법.
- 제60항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/6 및 11/15로 구성되는 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역/경쇄 가변 영역(HCVR/LCVR) 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 방법.
- 제61항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 방법.
- 제62항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는 방법.
- 제61항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 방법.
- 제64항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는 방법.
- 제60항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18; 또는 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8, 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 동일한 PCSK9 상의 에피토프에 결합하는 방법.
- 제60항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17, 및 18; 또는 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8, 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 PCSK9로의 결합을 위해 경쟁하는 방법.
- 제60항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 가족성 고콜레스테롤혈증이 아닌 고콜레스테롤혈증(비-FH)의 형태를 갖는 방법.
- 제60항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH)을 갖는 방법.
- 제69항에 있어서, heFH의 진단은 유전자형 분석 또는 임상적 기준에 의하여 이루어지는 방법.
- 제70항에 있어서, 임상적 기준은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증에 대한 시몬 브룸 등록 진단 기준(Simon Broome Register Diagnostic Criteria) 또는 WHO/네덜란드 지질 네트워크 기준으로 점수 >8인 방법.
- 제60항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 항체 또는 항원-결합 단백질의 투여 동안 및/또는 전에 비-스타틴 지질-저하제를 복용하는 방법.
- 제72항에 있어서, 비-스타틴 지질-저하제는 에제티미브, 피브레이트, 페노피브레이트, 나이아신, 오메가-3 지방산, 및 담즙산 수지로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제73항에 있어서, 비-스타틴 지질-저하제는 에제티미브 또는 페노피브레이트인 방법.
- 제60항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 항체 또는 항원-결합 단백질의 투여 동안 및/또는 전에 비-스타틴 지질-저하제를 복용하지 않는 방법.
- 제60항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단백질은 피하 투여되는 방법.
- 제60항에 있어서, 4 회 이상의 복용 이후 측정된 대상의 LDL-C가 ≤70 mg/dL인 경우 4 주마다 약 150 mg의 용량이 유지되는 방법.
- 제60항에 있어서, 4 회 이상의 복용 이후 측정된 대상의 LDL-C가 ≥70 mg/dL인 경우 4 주마다 약 150 mg의 용량은 중단되고, 항체 또는 항원 결합 단백질은 이후 2 주마다 약 150 mg의 용량으로 대상에게 투여되는 방법.
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| US201361902857P | 2013-11-12 | 2013-11-12 | |
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| US201461955337P | 2014-03-19 | 2014-03-19 | |
| US61/955,337 | 2014-03-19 | ||
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| US9255154B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-02-09 | Alderbio Holdings, Llc | Anti-PCSK9 antibodies and use thereof |
| US10058630B2 (en) | 2012-10-22 | 2018-08-28 | Concievalve, Llc | Methods for inhibiting stenosis, obstruction, or calcification of a stented heart valve or bioprosthesis |
| US10111953B2 (en) | 2013-05-30 | 2018-10-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) |
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| CN118105482A (zh) | 2013-11-12 | 2024-05-31 | 赛诺菲生物技术公司 | 用于与pcsk9抑制剂一起使用的给药方案 |
| EP3169710A1 (en) * | 2014-07-14 | 2017-05-24 | Amgen Inc. | Crystalline antibody formulations |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| DE69133566T2 (de) | 1990-01-12 | 2007-12-06 | Amgen Fremont Inc. | Bildung von xenogenen Antikörpern |
| JP2648897B2 (ja) | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| AU2309692A (en) | 1991-07-03 | 1993-02-11 | Cryolife, Inc. | Method for stabilization of biomaterials |
| AU670793B2 (en) | 1992-04-30 | 1996-08-01 | Alpha Therapeutic Corporation | Improved solubilization and stabilization of factor VIII complex |
| US6177401B1 (en) | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
| GB9410534D0 (en) | 1994-05-26 | 1994-07-13 | Lynxvale Ltd | Improvements in or relating to growth factor inhibitors |
| US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
| US6685940B2 (en) | 1995-07-27 | 2004-02-03 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
| JPH09154588A (ja) | 1995-10-07 | 1997-06-17 | Toagosei Co Ltd | Ｖｅｇｆ結合性ポリペプチド |
| JP2000509018A (ja) | 1996-03-26 | 2000-07-18 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 肥満タンパク質製剤 |
| US6100071A (en) | 1996-05-07 | 2000-08-08 | Genentech, Inc. | Receptors as novel inhibitors of vascular endothelial growth factor activity and processes for their production |
| EP0852951A1 (de) | 1996-11-19 | 1998-07-15 | Roche Diagnostics GmbH | Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern |
| US7312196B2 (en) | 1997-01-08 | 2007-12-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
| US20070224663A1 (en) | 1997-03-07 | 2007-09-27 | Human Genome Sciences, Inc. | Human Secreted Proteins |
| US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
| JP4549529B2 (ja) | 1998-01-30 | 2010-09-22 | サイオス，インコーポレーテッド | ペプチドまたはタンパク質の制御放出送達 |
| US7001892B1 (en) | 1999-06-11 | 2006-02-21 | Purdue Research Foundation | Pharmaceutical materials and methods for their preparation and use |
| EP1067182A3 (en) | 1999-07-08 | 2001-11-21 | Helix Research Institute | Secretory protein or membrane protein |
| US7129338B1 (en) | 1999-07-08 | 2006-10-31 | Research Association For Biotechnology | Secretory protein or membrane protein |
| US7029895B2 (en) | 1999-09-27 | 2006-04-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | 27411, a novel human PGP synthase |
| AU2001241461A1 (en) | 2000-02-07 | 2001-08-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Narc-1, novel subtilase-like homologs |
| US6629949B1 (en) | 2000-05-08 | 2003-10-07 | Sterling Medivations, Inc. | Micro infusion drug delivery device |
| US6659982B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-12-09 | Sterling Medivations, Inc. | Micro infusion drug delivery device |
| EP1317537B1 (en) | 2000-09-08 | 2006-12-20 | Massachusetts Institute Of Technology | G-csf analog compositions and methods |
| SI1324776T2 (en) | 2000-10-12 | 2018-06-29 | Genentech, Inc. | Concentrated protein formulations with reduced viscosity |
| US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
| US20030133939A1 (en) | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
| US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
| MXPA04000747A (es) | 2001-07-25 | 2004-07-08 | Protein Desing Labs Inc | Formulacion farmaceutica liofilizada estable de anticuerpos igg. |
| US20040101920A1 (en) | 2002-11-01 | 2004-05-27 | Czeslaw Radziejewski | Modification assisted profiling (MAP) methodology |
| WO2004055164A2 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Abgenix, Inc. | System and method for stabilizing antibodies with histidine |
| AU2004229335C1 (en) | 2003-04-04 | 2010-06-17 | Genentech, Inc. | High concentration antibody and protein formulations |
| EP1471152A1 (en) | 2003-04-25 | 2004-10-27 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Mutations in the human PCSK9 gene associated to hypercholesterolemia |
| JP5848861B2 (ja) | 2004-04-20 | 2016-01-27 | ジェンマブ エー／エスＧｅｎｍａｂ Ａ／Ｓ | Ｃｄ２０に対するヒトモノクローナル抗体 |
| US20060147945A1 (en) | 2005-01-06 | 2006-07-06 | Edmonds Brian T | Novel secreted proteins and their uses |
| CN101553236A (zh) | 2006-05-05 | 2009-10-07 | 埃西斯药品公司 | 调节gccr的表达的化合物和方法 |
| AU2007257094B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating expression of SGLT2 |
| EP2364691B1 (en) | 2006-06-16 | 2013-04-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | VEGF antagonist formulations suitable for intravitreal administration |
| US7572618B2 (en) | 2006-06-30 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants |
| US7608693B2 (en) | 2006-10-02 | 2009-10-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human IL-4 receptor |
| EP2083859A4 (en) | 2006-11-07 | 2010-11-24 | Merck Sharp & Dohme | ANTAGONISTS OF PCSK9 |
| JP5588175B2 (ja) | 2006-11-07 | 2014-09-10 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | Ｐｃｓｋ９のアンタゴニスト |
| US20100040610A1 (en) | 2006-11-07 | 2010-02-18 | Ayesha Sitlani | Antagonists of pcsk9 |
| CA2667869A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-15 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of pcsk9 |
| US8093222B2 (en) | 2006-11-27 | 2012-01-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia |
| EP2137218A2 (en) | 2007-04-13 | 2009-12-30 | Novartis Ag | Molecules and methods for modulating proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) |
| JOP20080381B1 (ar) | 2007-08-23 | 2023-03-28 | Amgen Inc | بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9) |
| AU2008316587B2 (en) | 2007-10-26 | 2014-07-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-PCSK9 and methods for treating lipid and cholesterol disorders |
| AR070315A1 (es) | 2008-02-07 | 2010-03-31 | Merck & Co Inc | Anticuerpos 1b20 antagonistas de pcsk9 |
| AR070316A1 (es) | 2008-02-07 | 2010-03-31 | Merck & Co Inc | Antagonistas de pcsk9 (proproteina subtilisina-kexina tipo 9) |
| PL2275443T3 (pl) | 2008-04-11 | 2016-05-31 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Cząsteczka wiążąca antygen zdolna do wiązania dwóch lub więcej cząsteczek antygenu w sposób powtarzalny |
| TWI516501B (zh) | 2008-09-12 | 2016-01-11 | 禮納特神經系統科學公司 | Ｐｃｓｋ９拮抗劑類 |
| MX2011003013A (es) | 2008-09-19 | 2011-04-11 | Pfizer | Formulacion liquida estable de anticuerpos. |
| TWI440469B (zh) | 2008-09-26 | 2014-06-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Improved antibody molecules |
| US8748115B2 (en) | 2008-12-12 | 2014-06-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PCSK9 immunoassay |
| US20130064834A1 (en) | 2008-12-15 | 2013-03-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia using antibodies to pcsk9 |
| US8357371B2 (en) | 2008-12-15 | 2013-01-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia using antibodies to PCSK9 |
| JO3672B1 (ar) * | 2008-12-15 | 2020-08-27 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9). |
| SG174258A1 (en) | 2009-03-06 | 2011-10-28 | Genentech Inc | Antibody formulation |
| AU2010263058A1 (en) | 2009-06-18 | 2012-01-12 | Wyeth Llc | Lyophilized formulations for small modular immunopharmaceuticals |
| WO2011028938A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods for lowering serum cholestrol in a subject using inhibition of pcsk9 |
| EP2480576A4 (en) | 2009-09-25 | 2013-04-10 | Merck Sharp & Dohme | ANTAGONISTS OF PCSK9 |
| EP2483682A1 (en) | 2009-10-02 | 2012-08-08 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Combination of spla2 activity and lp(a) cardiovascular risk factors for the diagnosis/prognosis of a cardiovascular disease/event |
| JP2013509194A (ja) | 2009-10-30 | 2013-03-14 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Ａｘ２１３およびａｘ１３２ｐｃｓｋ９アンタゴニストおよびバリアント |
| US8802827B2 (en) | 2009-10-30 | 2014-08-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | AX1 PCSK9 antagonists |
| AU2010320515B2 (en) | 2009-11-20 | 2013-05-02 | Biocon Limited | Formulations of antibody |
| AR079336A1 (es) | 2009-12-11 | 2012-01-18 | Irm Llc | Antagonistas de la pro-proteina convertasa-subtilisina/quexina tipo 9 (pcsk9) |
| JO3417B1 (ar) | 2010-01-08 | 2019-10-20 | Regeneron Pharma | الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r |
| BR112012022917A2 (pt) | 2010-03-11 | 2017-01-10 | Pfizer | anticorpos com ligação a antígeno dependente de ph |
| GB201005005D0 (en) | 2010-03-25 | 2010-05-12 | Angeletti P Ist Richerche Bio | New vaccine |
| PL2624865T3 (pl) | 2010-10-06 | 2018-11-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stabilizowane preparaty zawierające przeciwciała przeciwko receptorowi interleukiny-4 (IL-4R) |
| WO2012054438A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Schering Corporation | Anti-pcsk9 |
| CA2817015A1 (en) | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Altimab Therapeutics, Inc. | Protein complexes for antigen binding and methods of use |
| AU2011348232A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-07-18 | Genentech, Inc. | Anti-PCSK9 antibodies and methods of use |
| RU2604139C2 (ru) | 2011-01-28 | 2016-12-10 | Санофи Байотекнолоджи | Фармацевтические композиции, содержащие антитела к pcsk9 человека |
| MX2013009258A (es) | 2011-02-11 | 2013-10-17 | Novartis Ag | Antagonistas de pcsk9. |
| AR088782A1 (es) | 2011-04-29 | 2014-07-10 | Sanofi Sa | Sistemas de ensayo y metodos para identificar y caracterizar farmacos hipolipemiantes |
| JOP20200043A1 (ar) * | 2011-05-10 | 2017-06-16 | Amgen Inc | طرق معالجة أو منع الاضطرابات المختصة بالكوليسترول |
| US20140004122A1 (en) | 2011-05-10 | 2014-01-02 | Amgen Inc. | Methods for treating or preventing cholesterol related disorders |
| KR20140021708A (ko) | 2011-07-14 | 2014-02-20 | 화이자 인코포레이티드 | 항-pcsk9 항체를 사용한 치료 |
| AR087305A1 (es) | 2011-07-28 | 2014-03-12 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit |
| AR087715A1 (es) | 2011-09-16 | 2014-04-09 | Lilly Co Eli | Anticuerpos anti pcsk9 y usos de los mismos |
| EA028278B1 (ru) | 2011-09-16 | 2017-10-31 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | СПОСОБЫ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ ЛИПОПРОТЕИНА(а) ПОСРЕДСТВОМ ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРА ПРОПРОТЕИНКОНВЕРТАЗЫ СУБТИЛИЗИН/КЕКСИН-9 (PCSK9) |
| US9663825B2 (en) | 2012-04-19 | 2017-05-30 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers to identify patients that will respond to treatment and treating such patients |
| EA039663B1 (ru) | 2012-05-03 | 2022-02-24 | Амген Инк. | Применение антитела против pcsk9 для снижения сывороточного холестерина лпнп и лечения связанных с холестерином расстройств |
| EP2882778B1 (en) | 2012-08-13 | 2018-04-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-pcsk9 antibodies with ph-dependent binding characteristics |
| EP2703009A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-05 | Sanofi | Combination treatments involving antibodies to human PCSK9 |
| EP2703008A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-05 | Sanofi | Human antibodies to PCSK9 for use in methods of treating particular groups of subjects |
| EP2706070A1 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-12 | Sanofi | Combination treatments involving antibodies to human PCSK9 |
| US10111953B2 (en) | 2013-05-30 | 2018-10-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) |
| TWI682780B (zh) | 2013-05-30 | 2020-01-21 | 美商再生元醫藥公司 | 醫藥組成物用於製造治療與ｐｃｓｋ９功能獲得性突變有關之體染色體顯性高膽固醇血症的藥物之用途 |
| EP3004171B1 (en) | 2013-06-07 | 2021-10-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting atherosclerosis by administering an inhibitor of pcsk9 |
| KR20230119045A (ko) | 2013-10-11 | 2023-08-14 | 사노피 바이오테크놀로지 | 고지혈증을 치료하기 위한 ｐｃｓｋ9 억제제의 용도 |
| CN118105482A (zh) | 2013-11-12 | 2024-05-31 | 赛诺菲生物技术公司 | 用于与pcsk9抑制剂一起使用的给药方案 |
| US9034332B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-05-19 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment |
| US8883157B1 (en) | 2013-12-17 | 2014-11-11 | Kymab Limited | Targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment |
| MX2016010504A (es) | 2014-02-14 | 2016-12-09 | Regeneron Pharma | Metodos para el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia que no esta controlada adecuadamente por una terapia con estatinas de dosis moderada referencia cruzada a solicitudes relacionas. |
| CN114642661A (zh) | 2014-03-17 | 2022-06-21 | 赛诺菲生物技术公司 | 用于降低心血管风险的方法 |
| US20150283236A1 (en) | 2014-03-17 | 2015-10-08 | Marie Baccara-Dinet | Methods for treating subjects with primary hypercholesterolemia that is not adequately controlled |
| EP3677277A1 (en) | 2014-07-16 | 2020-07-08 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating patients with heterozygous familial hypercholesterolemia (hefh) |
| CN107106678A (zh) | 2014-07-16 | 2017-08-29 | 赛诺菲生物技术公司 | 用于治疗患有高胆固醇血症的高心血管风险患者的方法 |
-
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| Publication number | Publication date |
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