JP2017522316A - 高コレステロール血症を有する高心血管リスク患者を処置するための方法 - Google Patents
高コレステロール血症を有する高心血管リスク患者を処置するための方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、スタチンによって十分に制御されない高コレステロール血症および既存のCHDまたはCHDリスク相当状態、すなわち、スタチンの1日最大耐用量を含む処置レジメンによって十分に制御されない高コレステロール血症を有する高心血管リスク患者を処置する方法および組成物に概して関する。本明細書において用いる場合、高コレステロール血症に関して「十分に制御されない」という表現は、スタチンの安定した1日用量を含む治療レジメンを受けていて少なくとも4週間後に患者の血清低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)濃度、総コレステロール濃度、および/またはトリグリセリド濃度が(該患者の冠動脈心疾患の相対リスクを考慮に入れて)認知されている医学的に許容されるレベルに低減されないことを意味する。例えば、「スタチンによって十分に制御されない高コレステロール血症の患者」は、患者が少なくとも4週間、安定した毎日のスタチンレジメンを受けてきた後、(心疾患についての該患者の潜在的リスクに依存して)約70mg/dL以上、100mg/dL、130mg/dL、140mg/dL、またはそれ以上の血清LDL−C濃度を有する患者を含む。
本発明は、1日最大耐用量治療スタチンレジメンによって十分に制御されない、高コレステロール血症および既存のCHDまたはCHDリスク相当状態を有する高心血管リスク患者の処置に有用な方法および組成物を含む。
本発明は、PCSK9阻害剤の不在下で安定した1日最大耐用量治療スタチンレジメンによって十分に制御されない高コレステロール血症および既存のCHDまたはCHDリスク相当状態を有する高心血管リスク患者にPCSK9阻害剤が特定の投薬量および頻度に従って投与され、前記PCSK9阻害剤が該患者の治療スタチンレジメンへの追加として投与される方法を含む。例えば、特定の実施形態によると、高心血管リスク患者が、例えばアトルバスタチン40〜80mgを含む安定した1日最大耐用量治療スタチンレジメンを受けているにも関わらず十分に制御されない高コレステロール血症および既存のCHDまたはCHDリスク相当状態を有する場合、前記高心血管リスク患者は、彼または彼女の安定した毎日の治療スタチンレジメンを継続しながら、PCSK9阻害剤を特定の用量および投薬間隔で投与される。
本発明の方法は、LDL−C、アポB、非HDL−C、総コレステロール、HDL−C、アポA−1、トリグリセリド、およびLp(a)からなる群から選択される1つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルの改善をもたらす。例えば、本発明の特定の実施形態によれば、安定した1日最大耐用量処置スタチンレジメンによって十分に制御されない、高コレステロール血症および既存のCHDまたはCHDリスク相当状態を有する高心血管リスク患者へのPCSK9阻害剤を含む医薬組成物の投与(例えば、患者の最大耐用量スタチン治療に加えてPCSK9阻害剤の投与)は、少なくとも約40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%またはそれ以上の、血清低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)のベースラインからの平均低減パーセント;少なくとも約35%、36%、37%、38%、39%、40%もしくはそれ以上の、アポBのベースラインからの平均低減パーセント;少なくとも約35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%もしくはそれ以上の、非HDL−Cのベースラインからの平均低減パーセント;少なくとも約20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%もしくはそれ以上の、総コレステロールのベースラインからの平均低減パーセント;少なくとも約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%もしくはそれ以上の、HDL−Cのベースラインからの平均増大パーセント;少なくとも約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%もしくはそれ以上の、アポA−1のベースラインからの平均増大パーセント;少なくとも約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%もしくはそれ以上の、トリグリセリドのベースラインからの平均低減パーセント;および/または少なくとも約10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%もしくはそれ以上の、Lp(a)のベースラインからの平均低減パーセントをもたらす。
本発明の方法は、PCSK9阻害剤を含む治療用組成物を高心血管リスク患者に投与することを含む。本明細書において用いる場合、「PCSK9阻害剤」は、ヒトPCSK9と結合し、またはヒトPCSK9と相互作用し、かつインビボまたはインビトロでPCSK9の正常な生物学的機能を阻害する、任意の薬剤である。PCSK9阻害剤のカテゴリーの非限定的な例としては、小分子PCSK9アンタゴニスト、ペプチドベースのPCSK9アンタゴニスト(例えば、「ペプチボディ」分子)、およびヒトPCSK9に特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片が挙げられる。
トランスジェニックマウスでヒト抗体を産生する方法は当技術分野において公知である。任意のそのような公知の方法を本発明に関連して使用して、ヒトPCSK9と特異的に結合するヒト抗体を作製することができる。
本発明は、医薬組成物に含有されているPCSK9阻害剤を高心血管リスク患者に投与することを含む方法を含む。本発明の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、および好適な転移、送達、耐性などをもたらす他の薬剤を用いて製剤化される。多くの適切な製剤を全ての薬剤師に公知の処方集:Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PAにおいて見つけることができる。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、(カチオン性またはアニオン性)脂質含有ビヒクル(例えば、LIPOFECTIN(商標))、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカルボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、ならびにカルボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Powellら、「Compendium of excipients for parenteral formulations」、PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238〜311も参照されたい。
本発明の方法に従って高心血管リスク被験者に投与されるPCSK9阻害剤(例えば、抗PCSK9抗体)の量は、一般に治療有効量である。本明細書において用いる場合、「治療有効量」という句は、LDL−C、アポB、非HDL−C、総コレステロール、HLDL−C、トリグリセリドおよびLp(a)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のパラメータの(ベースラインから少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%またはそれ以上の)検出可能な改善をもたらすPCSK9阻害剤の量を意味する。
本明細書中の他の箇所で説明するように、本発明の方法は、高心血管リスク患者に、該患者の以前に処方された安定した1日最大耐用量治療スタチンレジメンと併用してPCSK9阻害剤を投与することを含むことがある。本発明の特定の実施形態によると、スタチンに加えてさらなる治療薬がPCSK9阻害剤と併用して患者に投与されることもある。そのようなさらなる治療薬の例としては、例えば、(1)コレステロール取り込みおよび/もしくは胆汁酸再吸収を阻害する薬剤(例えば、エゼチミブ);(2)リポタンパク質異化を増加させる薬剤(例えば、ナイアシン);ならびに/または(3)コレステロール削減に関与するLXR転写因子の活性化剤、例えば22−ヒドロキシコレステロールが挙げられる。
本発明の特定の実施形態によると、PCSK9阻害剤(すなわち、PCSK9阻害剤を含む医薬組成物)の複数の用量を被定義時間にわたって(例えば、毎日の治療スタチンレジメンに加えて)被験者に投与することができる。本発明のこの態様による方法は、PCSK9阻害剤の複数の用量を高心血管リスク被験者に逐次的に投与することを含む。本明細書において用いる場合、「逐次的に投与すること」は、PCSK9阻害剤の各用量を被験者に異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、数時間、数日、数週間または数カ月)隔てた異なる日に投与することを意味する。本発明は、高心血管リスク患者のPCSK阻害剤の単一初回用量、その後、PCSK9阻害剤の1用量またはそれ以上の第2の用量、場合によりその後、PCSK9阻害剤の1用量またはそれ以上の第3の用量を逐次的に投与することを含む方法を含む。
ヒト抗PCSK9抗体を米国特許8,062,640号に記載されているように産生させた。以下の実施例で使用する例示的PCSK9阻害剤は、「アリロクマブ」としても公知の「mAb316P」と称するヒト抗PCSK9抗体である。mAb316Pは、次のアミノ酸配列特性を有する:配列番号1を含む重鎖可変領域(HCVR);配列番号6を含む軽鎖可変領域(LCVR);配列番号2を含む重鎖相補性決定領域1(HCDR1);配列番号3を含むHCDR2;配列番号4を含むHCDR3;配列番号7を含む軽鎖相補性決定領域1(LCDR1);配列番号8を含むLCDR2;および配列番号10を含むLCDR3。
序論
COMBO IおよびII研究の目的は、他の脂質低下治療の有無に拘らず心血管リスクが高い高コレステロール血症の患者における、安定した1日最大投与可能量スタチン治療に対する追加治療としてのアリロクマブ(「mAb316P」)の有効性および安全性を評価することであった。COMBO Iは、プラセボ対照であって、かつ患者は、スタチン治療に加えて他の脂質低下治療を受けてもよかった;COMBO IIは、スタチン治療を受けている(ただし他の脂質低下治療は受けていない)患者においてアリロクマブとエゼチミブとを比較した。各々のCOMBO研究は、無作為化、二重盲検、プラセボ対照であった。両方の研究とも、隔週で、アリロクマブ75mgの出発用量を利用した(Q2W;自己注射器によって1mlの溶液として投与した)。処置の8週間後、≧70mg/dlのLDL−Cレベルを有する患者を、盲検方式で、第12週でアリロクマブ150mg(Q2W)までアップタイトレーションした(これも1mlで自己注射器)。
各々の研究についての主要有効性エンドポイントは、ベースラインから第24週のLDL−Cにおける変化率での処置アーム間の差であった。
COMBO Iは、第III相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、多施設、52週研究であった。この研究では、他の安定した脂質低下治療の有無に拘らず制御されていない高コレステロール血症を有する高リスク患者における、安定した最大投与可能1日用量のスタチンに対する追加治療としてのアリロクマブの有効性および安全性を評価した(図1A)。
COMBO IおよびIIの全ての患者が、高コレステロール血症を有し、かつCHDまたはCHDリスク相当状態と確認され、LDL−Cは、スタチンの最大投与可能1日用量で十分に制御されなかった。COMBO Iにおいてだけは、患者は、スタチンに加えて、他の脂質低下治療を受けることも、スクリーニング訪問の前少なくとも4週間(フェノフィブラートについては6週間)、スタチンおよび他の脂質低下治療が両方とも安定した用量である条件では、許容した;COMBO IIでは、スタチン用量は、スクリーニング訪問の前少なくとも4週間安定である必要があり、他の脂質低下治療は許さなかった。スクリーニングの時点で、患者は、LDL−C≧70mg/dl(≧1.81mmol/l)(CVDの証明あり)、またはLDL−C≧100mg/dl(≧2.59 mmol/l)(CVDの履歴なし)のいずれかを与えられた。
COMBO I研究の組み入れ基準は、次の通りであった。高コレステロール血症を有し、かつ冠動脈心疾患(CHD)またはCHDリスク相当状態(定義については以下を参照されたい)と確認された患者であって、他の脂質低下治療(LLT)の有無に拘らずスタチンの最大投与可能1日用量で十分制御されず、スクリーニング訪問の前少なくとも4週間(およびフェノフィブラートについてはスクリーニング訪問の前6週間)、両方とも安定した用量である患者。
COMBII研究の組み入れ基準は、次の通りであった。高コレステロール血症を有し、かつCHDまたはCHDリスク相当状態(定義については以下を参照されたい)と確認された患者であって、スクリーニング訪問の前少なくとも4週間、スタチンの最大投与可能1日用量で十分制御されない患者。
組み入れ基準を満たす患者を、無作為化前第2週(COMBO I)または第3週(COMBO II)までのスクリーニング期間に入れた。スクリーニングの間、患者は、インフォームドコンセントを完了し、包括/除外基準をさらに評価し、患者情報を収集して、患者を自己注射器デバイスの使用について訓練した。さらに、バイタルサインをとって、12リードの心電図をとり、空腹時血液および尿サンプルを分析のために得た。AEは、研究全体にわたってスクリーニング訪問から評価した。
適格な患者を無作為化して(2:1アリロクマブ:プラセボ)、1)心筋梗塞(MI)、または虚血性脳卒中の既往歴、および2)スタチン処置の強度で層別化して、これらの因子についてアーム間のバランスを保証した。無作為化後、患者は、第52週の二重盲検処置期間に入った。既存のスタチンおよび他の既存の脂質低下治療に加えて、必要である場合、患者は、無作為化から第12週まで、自己注射器を利用して、単回の1mlの注射として投与した、隔週(Q2W)75mgの皮下(SC)用量を受けるアリロクマブに無作為化した。患者は、同一の自己注射器から1mlのSCプラセボ注射を受けるプラセボに無作為化した。
適格な患者を無作為化して(2:1アリロクマブ:エゼチミブ)、1)MI、または虚血性脳卒中の既往歴、2)スタチン処置の強度、および3)地理的領域で層別化して、これらの因子についてアーム間のバランスを保証した。無作為化後、患者を、104週の二重盲検の、ダブルダミー処置期間に入れた。患者は、アリロクマブ75mgのSC(Q2W)に加えてプラセボ(毎日の経口(PO)のエゼチミブのため)、またはプラセボ(アリクロクマブSC(Q2W)のため)に加えて毎日のPOのエゼチミブ10mgいずれかに無作為化した。第12週の時点で、患者は、アクロロマブに無作為化した患者を、第8週のLDL−Cで≧70mg/dl(1.81mmol/l)である場合、150mg(Q2W)までアップタイトレーションした。
両方の研究とも、患者に安定した食事を維持するように求め(米国コレステロール教育プログラム成人治療パネルIII 治療のライフスタイル変化 食事または相当状態)、そしてスタチンの1日用量は、スクリーニングから追跡訪問まで試験期間全体にわたって安定にすべきである。スタチンに対する改変(およびCOMBO Iの場合、他のバックグラウンド脂質低下治療)は、専門的な環境下でのみ可能であった。
両方の研究の間の安全性評価は次の通りであった。安全性は有害事象(AE)報告(判定された心血管事象を含む)、実験室分析、およびバイタルサイン測定を通じて評価した。スタチンに加えてPCSK9阻害のLDL−C−低下効果は未知であるので、多数のAEを、特に対象とするとして定義し、モニターしたが、これには、アラニンアミノトランスフェラーゼ異常、アレルギー事象、溶血性貧血、妊娠、試験薬物の過量、神経学的事象、眼科的事象、および局所注射部位反応が挙げられる。AEは、以前の臨床試験の再考、規制当局およびデータモニタリング委員会との一致、本研究におけるモノクローナル抗体の使用、および薬物投与の経路に基づいて特に対象とするものを決定した。
サンプルサイズ決定
最終の総サンプルサイズは、306であって、無作為化比は2:1(アリロクマブ204:プラセボ102)であった。
主要有効性解析集団は、治療企図(ITT)集団であって、これは、評価可能な主要エンドポイントを有する全ての無作為化患者として定義され、すなわち、利用可能なベースラインの算定LDL−C値、および少なくとも1つの利用可能な算定LDL−C値を、第24週までの解析ウィンドウの1つの中に有する集団であった(オントリートメントおよびオフトリートメントの全ての算定LDL−Cを含む)。
有効性エンドポイントの主要解析は、患者が治療を継続するか否かに関わらず、全ての脂質データを含む、ITTアプローチ(上記で定義されるITT集団に基づく)を用いて行った。これは、主要かつ重要な副次的エンドポイントについて定義されたITT被推定値に相当する。さらに、解析はまた、有効性処置期間の間に収集した脂質データを含む、オントリートメントアプローチ(上記で定義されるmITT集団に基づく)を用いて行った。これは、重要な副次的エンドポイントのオントリートメント被推定値に相当する。
安全性解析は、記述的であって、実際に受けた処置に従って、安全性集団で行った。TEAEおよびPCSAの解析のために、安全性解析は、最終の二重盲検の注射後、二重盲検IMPの第1の用量から70日までの時間として定義されたTEAE期間に集中した。実験データおよびバイタルサインの経時的な解析を、最終のIMP注射後、21日までの期間で行った。
患者説明責任
316名の無作為化患者のうち、アリロクマブ群の2名の患者は、処置せず、したがって、安全性集団には含めなかった。5名の無作為化患者は、ITT集団には含めなかった(第24週にわたって1つの解析ウィンドウ内にLDL−C値はない)。7名の無作為化患者は、mITT集団から除外した(ITT集団から除外した患者、および有効性処置期間の間、第24週まで解析ウィンドウの1つの中にLDL−C値がない患者)。
適格性についてスクリーニングされた640名の患者のうち、316名を引き続き、アリロクマブ(209名)またはプラセボ(107名)に無作為化した。316名の無作為化患者のうち、2名(アリロクマブ)は処置しなかった;231名の患者(73.1%)が、第52週の研究処置を完了した(75名のプラセボ;156名のアリロクマブ);311名(98.4%)が、ITT集団を含んだ(106名のプラセボ;205名のアリロクマブ、5名の患者は、LDL−Cレベルを失っている);309名の患者は、オントリートメント集団を含み(105名のプラセボ;204名のアリロクマブ)、そして314名の患者が安全性集団を含んだ(107名のプラセボ;207名のアリロクマブ)。
アリロクマブ群でのベースラインでの人口統計学的特性、疾患特性および脂質パラメータは、プラセボ群と比較して同様であった。ベースラインの人口統計学的特性を、表2に示す。ベースラインの脂質医薬および脂質レベルを表3に示す。CHDの定義は、急性心筋梗塞(MI)、無症候性MI、不安定狭心症、冠動脈血行再建術、または侵襲的もしくは非侵襲的検査によって診断された臨床的に有意なCHDを含んだ。CHDリスク相当状態は、末梢動脈疾患、虚血性脳卒中、慢性腎疾患(推定糸球体濾過量≧30〜<60mL/分/1.73m2(3カ月以上の場合))、または2つもしくはそれ以上の追加的なリスク因子(高血圧、足関節・上腕血圧指数≦0.90、微量アルブミン尿もしくは顕性アルブミン尿、尿試験紙尿検査(タンパク質が>2+)、網膜症、または早期CHDの家族歴[55歳未満で父親/兄弟、65歳未満で母親/姉妹がCHD])と組み合わせた糖尿病を含んだ。
注射剤への曝露は、処置群全体にわたって同様であり、平均曝露は約46週であった。アリロクマブ群では、第12週の後、少なくとも1回の注射を受けた191名の患者の中で、32名(16.8%)の患者が、第12週で、アリロクマブ75mg(Q2W)〜150mg(Q2W)の自動的なアップタイトレーションを盲検方式で受けた。
ITT解析は、第52週まで、オントリートメントおよびオフトリートメントで収集された全てのLDL−C値を含んだ。主要エンドポイント(ベースラインから第24週まで、算定LDL−Cにおける変化率)解析は、第24週でLS平均推定値を用いて、ITT集団でMMRMモデルに基づいて提供される。アリロクマブ群での16名(7.8%)の患者およびプラセボ群での9名(8.5%)の患者は、第24週で算定LDL−C値を有さなかった。これらの失われた値は、MMRMモデルで説明された。
表11は、重要な副次的エンドポイントに対する解析結果を階層的順序で要約したものである。全ての重要な副次的エンドポイントは、含まれる第24週のHDL−Cエンドポイント(ITT被推定値)まで階層的試験手順によって統計学的に有意である。統計学的有意差は、第24週で空腹時TGエンドポイントに達しなかった(ITT被推定値)。
第24週で、ITT集団中の算定LDL−Cにおけるベースラインからの変化率は、プラセボ群(ベースラインに対するLS平均−2.3%)に比較してアリロクマブ群(ベースラインに対するLS平均−48.2%)で有意に大きかった(プラセボに対するLS平均差−45.9%、p<0.0001)(表9を参照されたい)。ベースラインから第24週までのLDL−Cの変化率のオントリートメント解析は、オントリートメント解析におけるプラセボに対するLS平均差−49.9%でITT解析と一致する結果を示す(p<0.0001)(表9を参照されたい)。
治療創発的有害事象(TEAE)、重篤TEAE、死亡につながるTEAE、および処置中止につながるTEAEを経験した患者の百分率は、処置群の間で同様であった。第52週で最終の患者訪問までに収集された安全性データを、表13に示した。
の5.6%に対してアリロクマブ群での10.1%;ならびに「心臓障害」:プラセボ群での4.7%に対してアリロクマブ群での8.2%、特定の事象について顕著な不均衡は注目されなかったが、プラセボ群での3名に対して、アリロクマブ群で9名の虚血性事象が生じたことが注目される。判定の結果を参照する場合、5名の患者(2.4%)は、プラセボ群での2名の患者(1.9%)に対して、陽性判定された心血管事象を経験した。
患者のこの集団では、最大投与可能スタチン(他のLLTと共にまたはなしで)に関わらず、HeFHおよび高いベースラインのレベルのLDL−Cで、次の観察が行われた:1)自己投与したアリロクマブは、第24週でプラセボに対して有意に大きいLDL−C低下を生じた;2)LDL−Cにおけるベースラインからの絶対的な平均の減少は、プラセボでの−15.5mg/dLに対してアリクロマブで第24週では−90.8mg/dLであった;3)達成された平均のLDL−Cレベルは、プラセボでの182mg/dLに対してアリロクマブでの第24週で107mg/dLであった;4)ベースラインのLDL−C>190mg/dLに関わらず、32%のアリロクマブ患者はLDL−C<70mg/dLに達した;5)57%のアリロクマブ患者が、第24週でLDL−C<100mg/dLを達成した;そして6)アリロクマブは、一般的に、十分耐容されて、TEAEは一般に、プラセボ群に匹敵した。
サンプルサイズ決定
最終の総サンプルサイズは、660で、無作為化比は2:1であった(アリロクマブ440:エゼチミブ220)。
第1段階解析には、第52週(最終有効性解析)までの有効性エンドポイント、および中間安全性解析を含み、これは、共通の研究カットオフ日(最終患者の第52週訪問)まで、全ての安全性データで行った。第52週を超える脂質データの解析は、記述的であった。これらの結果を、本明細書において示す。
主要有効性解析集団は、治療企図(ITT)集団であって、これは、評価可能な主要エンドポイントを有した全ての無作為化患者として定義され、すなわち、利用可能なベースラインの算定LDL−C値、および少なくとも1つの利用可能な算定LDL−C値を、第24週までの解析ウィンドウの1つの中に有する集団であった(オントリートメントおよびオフトリートメントの全ての算定LDL−Cを含む)。
有効性エンドポイントの主要解析は、患者が治療を継続するか否かに関わらず、全ての脂質データを含む、ITTアプローチ(上記で定義されるITT集団に基づく)を用いて行った。これは、主要かつ重要な副次的エンドポイントについて定義されたITT被推定値に相当する。さらに、解析はまた、有効性処置期間の間に収集した脂質データを含む、オントリートメントアプローチ(上記で定義されるmITT集団に基づく)を用いて行った。これは、重要な副次的エンドポイントのオントリートメント被推定値に相当する。
安全性解析は、記述的であって、実際に受けた処置に従って、安全性集団で行った。TEAEおよびPCSAの解析のために、安全性解析は、最終の二重盲検の注射後、二重盲検IMP投与(カプセルまたは注射剤、最初はどれでも)の第1の用量から70日までの時間として定義されたTEAE期間に集中した。実験データおよびバイタルサインの経時的な解析を、最終のIMP注射後、21日までの期間で行った。
患者説明責任
720名の無作為化患者のうち、全ての患者を処置し、したがって、安全性集団に含めた。
研究内訳、曝露および安全性解析は、研究の共通のカットオフ日(最終患者の第52週訪問日として定義)までの全てのデータを用いて評価した。したがって、この第1段階解析には、数名の患者について第52週を超えるデータを含む。本明細書に示される結果は、この第1段階解析からであって、第52週までの有効性データ、第52〜第102週までの安全性データ(第52週の最終患者訪問まで収集した全データを含む)を含む。
人口統計学的特性、疾患特性および脂質パラメータはベースラインでは、エゼチミブ群と比較して、アリロクマブ群においてと一般的に同様であった。アリクロマブ群(N=479)について、年齢(平均年齢(SD))は、61.7(9.4)であって、男性の百分率は、75.2%(N=360)であり、白人種の百分率は、84.3%(N=404)であって、黒人またはアフリカ系アメリカ人種の百分率は、4.4%(N=21)、他の人種の百分率は、11.3%(N=54)であって、BMI(平均kg/m2(SD))は、30.0(5.4)であった。エゼチミブ群(N=241)については、年齢(平均年齢(SD))は、61.3(9.2)であって、男性の百分率は、70.5%(N=170)で、白人種の百分率は、85.5%(N=206)であって、黒人またはアフリカ系アメリカ人種の百分率は、2.9%(N=7)であって、他の人種の百分率は、11.6%(N=28)であって、BMI(平均kg/m2(SD))は、30.3(5.1)であった。
注射剤(アリロクマブまたはプラセボ)への曝露、およびカプセル(エゼチミブまたはプラセボ)への曝露は、処置群全体にわたって同様であり、平均曝露は約57週間であった。
ITT解析は、第52週まで、オントリートメントおよびオフトリートメントで収集された全ての算定LDL−C値を含む。主要エンドポイント(ベースラインから第24週まで、算定LDL−Cにおける変化率)解析は、第24週でLS平均推定値を用いて、ITT集団でMMRMモデルに基づいて提供される。アリロクマブ群での39名(8.4%)の患者およびエゼチミブ群での19名(7.9%)の患者は、第24週で算定LDL−C値を有さなかった。これらの欠測値をMMRMモデルによって考慮した。
次の表は、重要な副次的エンドポイントに対する解析結果を、階層的順序で要約したものである。全ての重要な副次的エンドポイントは、含まれる第24週のHDL−Cエンドポイント(ITT被推定値)まで階層的試験手順によって統計学的に有意である。
第24週で、ITT集団中の算定LDL−Cにおけるベースラインからの変化率は、エゼチミブ群(ベースラインに対するLS平均−20.7%)に比較してアリロクマブ群(ベースラインに対するLS平均−50.6%)で有意に大きかった(エゼチミブに対するLS平均差−29.8%、p<0.0001)(表20)。ベースラインから第24週までのLDL−Cの変化率のオントリートメント解析は、オントリートメント解析におけるエゼチミブに対するLS平均差−30.6%でITT解析と一致する結果を示す(p<0.0001)(表24)。
平均58(19)週間の追跡にわたる治療創発的有害事象(TEAE)の率を表25に示す。少なくとも1つのTEAEを経験した患者の全体の百分率は、アリロクマブアームで71.2%、およびエゼチミブアームで67.2%であった。死亡につながるTEAEは、アリロクマブアームで2名(0.4%)の患者(両方とも心臓由来)、およびエゼチミブアームで4名(1.7%)の患者(2名は心臓由来)で生じた。両方の群での被験者の同様の百分率が、重篤な有害事象を経験した(エゼチミブ17.8%に対してアリロクマブ18.8%)。アリロクマブ群ではより高い割合の患者が、処置中止につながるTEAEを経験し(5.4%に対して7.5%)、基本項目レベルで特定のパターンはなかった(表25)。
最大耐用量スタチン治療を受けたLDL−C制御が劣った高いCVリスクの患者のこの集団では、次の観察が行われた:1)自己投与したアリロクマブは、24週間後にエゼチミブよりも有意に大きいLDL−C低下を生じた(LS平均差−29.8%);2)自己投与したアリクロマブは、コンプライアンスが良好で、十分耐容された;3)アリクロマブ患者のうち77%が、第24週で<0.81mmol/L(70mg/dL)というLDL−C目標値を達成した;ベースラインに対して約50%というLDL−Cの低下が、アリロクマブで第52週まで維持された;4)1.4mmol/L(53.3mg/dL)という平均のLDL−Cレベルが、アリロクマブを用いて第52週で達成された;5)約80%の患者が、アリロクマブ150mg(Q2W)へのアップタイトレーションを必要とせず、このことは、75mg(Q2W)が、ほとんどの患者について十分であり得ることを示唆している;ならびに6)TEAEは、アリロクマブアームおよびエゼチミブアームで同様の頻度で生じた。
序論
LDL−C目標値に達していない心血管リスクが高い患者におけるアリロクマブの長期安全性および耐容性を評価するためにこの研究に着手した。最適化されたLMTを受けていてLDL−C目標値に達していないこの集団は、まだ対処されていない医療ニーズが十分に確認されている最高リスク群の代表であり、彼らのLDL−C修飾治療にアリロクマブを加えることによってそのような医療ニーズに対処することができる。2セットの結果を報告する:(1)全ての患者が処置1年に達し、患者のおおよそ25パーセントが処置18カ月に達したとき、事前に設定された中間解析を行った;また(2)全ての患者がこの研究を完了したとき、安全性集団の最終解析。
主要研究目的は、高コレステロール血症が脂質修飾治療で十分に制御されていない高心血管リスク患者におけるアリロクマブの長期安全性および耐容性を評価することであった。
これは、他の脂質修飾治療と共にまたはなしでスタチンの登録された最大投与可能1日用量で十分に制御されていない高コレステロール血症を有する高心血管リスク患者におけるアリロクマブの長期安全性および耐容性を評価する、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、非釣り合い型(2:1 アリロクマブ:プラセボ)、並行群間、多施設、多国籍研究であった。図10を参照されたい。heFH集団、MIまた虚血性脳卒中の既往歴、スタチン処置および地理的領域に従って患者を階層化した。心血管リスクが高い患者は、1)heFHを有すること(CHD/CHDリスク相当状態(CHD risk equivalent)を有することもあり、有さないこともある)、または2)heFHの過去の診断はないが、高コレステロール血症を既存のCHDまたはCHDリスク相当状態と共に有することと定義した。患者は、高コレステロール血症でなければならず、かつ、スクリーニング前に少なくとも4週間(フェノフィブレートについては6週間)の安定した用量での他の脂質修飾治療と共にまたはなしでスタチンの登録された最大投与可能1日用量での治療にも関わらず十分に制御されていてはならなかった(すなわち、LDL−C≧70mg/dL[以下1.81mmol/L]でなければならなかった)。
アリロクマブに無作為化された患者は、隔週、150mgを受けた。処置スキームは、タイトレーションスキームを用いてより低用量を導入するために、プロトコール修正によって、研究の過程の間、必要に応じて調整された。
研究期間は、最大3週間のスクリーニング、18カ月の二重盲検研究処置期間および8週間の追跡調査機関を含んだ。それ故、患者ごとの研究期間は、およそ20カ月であった。患者ごとの研究の終了は、最後のプロトコールによって計画された訪問またはどちらが最後に来るとしても全てのSAEおよびAESIの回復/安定化であった。研究の終了は、各患者の追跡調査機関の最後の訪問であると定義された。
この研究は、患者おおよそ2100名を次の群に無作為化比2:1で無作為化するように設計した:アリロクマブ−患者おおよそ1400名;プラセボ−患者おおよそ700名。
無菌アリロクマブ製剤(IMP)を150mg/mLの濃度でシリンジに充填された体積1mLとして供給した。二重盲検処置期間中、アリロクマブまたはプラセボを隔週、1mL注射として皮下投与し、この投与を第0週に開始して、二重盲検処置期間終了2週間前である最終注射(すなわち第76週)まで継続した。IMPは、理想的には、1日のうちほぼ同じ時間に2週間ごとに皮下投与されるべきであるが、±3日のウィンドウピリオドを有することが許容された。
安全性は、次のパラメータによって評価した:有害事象(判定された心血管事象を含む)記録;標準検査室検査(血液学、化学および尿検査);肝パネル(ALT、AST、アルカリホスファターゼ[ALP]、および総ビリルビン);クレアチンホスホキナーゼ(CPK);C型肝炎抗体(陽性の場合には、反射試験を行った);ビタミンE(アルファ−トコフェロール)および他の脂溶性ビタミン;コルチゾール(と共に必要に応じて反射性ACTHレベル、そしてその後、必要に応じてACTH刺激試験);性腺ホルモン評価;心電図(ECG);バイタルサイン(収縮期および拡張期血圧ならびに心拍数);健康診断(神経学的診察を含む);色覚検査(必要に応じて、より総合的な眼科検査のためのスクリーニング検査として)。安全性パラメータ(有害事象[判定された心血管事象を含む]、検査データ、バイタルサイン、およびECG)をこの研究を通して評価した。
1日目/第0週(無作為化訪問)後の全ての訪問について、特定の日数の時間枠が許可された。12および24週での訪問のウィンドウピリオドは、±3日であり、週で52±5日であり、全ての他のサイト訪問については、二重盲検処置期間および追跡調査機関の間は±7日であった。無作為化訪問(1日目/第0週)については+3日のウィンドウピリオドが許可され、注射訓練(−第1週)のためのスクリーニングについては±7日が許可された。全ての電話訪問については±7日のウィンドウピリオドが許可された。1日目/無作為化訪問後の全ての訪問について、訪問日が変更された場合には、次の訪問は、元のスケジュールに従って行われた
ラットにおける毒性学研究の際に記述された眼の異常は、アリロクマブの投与によるものではなかったという証拠に関わらず、アリロクマブの眼の安全性を検証するためにプロトコールにおいて患者のサブセットにおいて徹底的な眼の評価を実施した。
サンプルサイズ決定:
安全性評価のために、2100名の患者のサンプルサイズ(無作為化比2:1、すなわち、アリロクマブ:1400およびプラセボ:700)は、広範なデータベースにおける長期の安全性データの収集を可能にする(最小12カ月間のアリロクマブに曝露された少なくとも1000名の患者、そのうちおよそ900名の患者が18カ月間アリロクマブに曝露された)。
第1ステップの解析は、第52週までの最終効能エンドポイント(第24週での主要効能エンドポイントを含む)および共通研究カットオフ日(およそ600名の無作為化された患者が、18カ月の二重盲検処置期間を完了した日)までの全ての安全性データで実施された中間安全性解析を含んだ。第52週を超える脂質データの解析は、説明的なものであった。結果は本明細書に提示されている。
主効能解析集団は、全て無作為化された、評価可能な主要効能エンドポイントを有する患者、すなわち、入手可能なベースライン算定LDL−C値および第24週までの解析ウィンドウの1つ内の少なくとも1つの入手可能な算出LDL−C値(全ての算出LDL−Cオントリートメントおよびオフトリートメントを含む)を有するものとして定義される処置企図(ITT)集団であった。
効能エンドポイントの主解析は、ITTアプローチを使用して実施し(上記で定義されたITT集団に基づいて)、患者が処置を継続していたか否かに関わらず、全ての脂質データを含んだ。これは、主および肝要な副次的エンドポイントについて定義されるITT被推定値に対応する。さらに、分析はまた、オントリートメントアプローチを使用して実施された(上記で定義されるmITT集団に基づいて)、効能処置期間の間に収集された脂質データを含む。これは、肝要な副次的エンドポイントのオントリートメント被推定値に対応する。
安全性解析は、実際に受けた処置に従って安全性集団で実施した説明的なものであった。安全性解析は、二重盲検注射の第1の用量から最後の二重盲検注射後70日までの時間として定義されるTEAE期間に焦点を合わせた。オープンラベル延長研究(LTS13643)において、患者の第1の注射後に、発症し、悪化し、重篤になったTEAEまたは生じるPCSAは、TEAE期間において考慮しなかった。TEAE期間は、共通研究カットオフ日で切り詰められた。
患者への説明責任
全ての患者が1年に到達し、患者のおよそ25パーセントが18カ月の処置に到達した時点で、事前に設定された中間解析を実施した。2341名の無作為化された患者のうち、3名の患者は処置されず、したがって、安全性集団に含まれなかった。
この事前に設定された解析におけるカットオフ日に、607名(25.9%)の患者が、18カ月の二重盲検処置期間を完了し(少なくとも第76週の曝露および実施された第78週訪問として定義される)、「第2相の最後」のミーティング協議中に保健医療当局と合意したようなアリロクマブ群において少なくとも400名の患者:アリロクマブ群における405名の患者(26.1%)およびプラセボ群における202名の患者(25.6%)を含んだ。
研究において合計2341名の患者を無作為化した(アリロクマブにおける1553名対プラセボ群における788名)。アリロクマブ群におけるベースラインでの人口統計学的特性、疾患特性および脂質パラメータは、プラセボ群と比較して同様であった。アリロクマブ群(N=1553)について、年齢(平均年齢(SD))は60.4(10.4)であり、男性の百分率は63.3%(N=983)であり、白色人種百分率は92.8%(N=1441)であり、BMI(平均kg/m2(SD))は30.2(5.7)であった。プラセボ群(N=788)について、年齢(平均年齢(SD))は60.6(10.4)であり、男性の百分率は60.2%(N=474)であり、白色人種百分率は92.6%(N=730)であり、BMI(平均kg/m2(SD))は30.5(5.5)であった。
注射剤への曝露は処置群全体にわたって同様であり、中央値曝露は68週間であった。注目すべきことに、817名(35.0%)の患者が、少なくとも76週間処置された(
アリロクマブ群の543名(35.0%)の患者およびプラセボ群の274名(34.6%)の患者)。817名の患者の中で、607名の患者はまた、第1ステップ解析カットオフ日の時点で第78週の訪問も完了していた。
ITT解析は、第52週までオントリートメントおよびオフトリートメントで収集した全てのLDL−C値を含んだ。第24週におけるLS平均推定値を用い、ITT集団でのMMRMモデルに基づいて、主要エンドポイント(ベースラインから第24週までの算定LDL−Cの変化率)を解析した。アリロクマブ群の患者146名(9.5%)およびプラセボ群の患者72名(9.2%)は、第24週における算定LDL−C値を有さなかった。これらの欠測値をMMRMモデルによって考慮した。
表38は、階層的順序で肝要な副次的エンドポイントに関する解析結果を要約する。全ての肝要な副次的エンドポイントは、階層的試験手順に従って統計的に有意である。
次に記載されるように、HeFH状態、人口統計学群、病歴および連続LDL−C<25mg/dLに到達した患者を含めた種々のサブグループにおいて主要効能エンドポイントの比較を分析した。
第24週で、ITT集団における算出LDL−Cのベースラインからの変化率は、プラセボ群(ベースラインに対するLS平均0.8%)と比較して、アリロクマブ群において有意に大きかった(ベースラインに対するLS平均−61.0%)(−61.9%のプラセボに対するLS平均差、p<0.0001)(表35を参照されたい)。ベースラインから第24週までのLDL−C変化率のオントリートメント解析は、オントリートメント解析において−63.5%のプラセボに対するLS平均差を有するITT解析と一致した結果を示す(p<0.0001)。実際、第24週に、少数の患者(患者全体の2.5%)は、処置後に集められたLDL−C値を有していた(すなわち、最終注射後21日を超える)。第24週で、測定LDL−Cに対する処置効果(ベースラインに対するLS平均−61.3%)は、算出LDL−C(ITT解析)に対する効果と同等である。
この研究の目的のために、TEAEは、TEAE期間(二重盲検処置の第1の用量から最終用量後70日までの時間)の間に発症し、悪化し、重篤になった有害事象である。事前に設定された解析の時点で、TEAE、重篤TEAE、および処置中止につながるTEAEは、治療群間で同様であった(表44を参照されたい)。
主要および副次的効能エンドポイントの全ては、事前に設定された中間解析の時点で完了していたが、この研究は、完全な安全性集団の解析を可能ならしめる完了まで継続した。
平均研究薬物曝露は、安全性解析に組み入れた患者2338名(アリロクマブ群における1550名およびプラセボ群における788名)において70週間であり、2061患者・年を隔週のアリロクマブ150mgに曝露した。研究処置の全平均順守率(すなわち、患者が計画された投薬スケジュールに従って注射を行った日数の百分率)は、アリロクマブ群およびプラセボ群においてそれぞれ98.0%および97.6%であった。安全性集団における追跡調査の(処置順守率に関わらず)平均継続期間は、アリロクマブについては80.9週間、プラセボについては80.1週間であった。研究処置中止率は、アリロクマブについては28%、プラセボについては25%であった。
アリロクマブ群において第4週から第78週まで、一貫したベースラインからのLDLコレステロール低減が観察された(図15)。測定LDLコレステロール結果は、算出LDLコレステロールのものと一致していた。LDLコレステロールの低下率は、治療企図解析において第24週(61%)に対して第78週(52%)でわずかに低く;この知見は、中途での処置中断後に集められた値によって影響を受けた。
両方の処置群において患者の同様の百分率(プラセボで83%に対してアリロクマブで81%)が治療創発的有害事象を経験した(表50)。研究薬物中止につながる治療創発的有害事象は、アリロクマブ患者の7.2%およびプラセボ患者の5.8%において起こった。具体的な有害事象に関しては、アリロクマブ群とプラセボ群間に注射部位反応率(それぞれ5.9%対4.2%)、筋肉痛(それぞれ5.4%対2.9%)、神経認知事象(それぞれ1.2%対0.5%)および眼科的事象(それぞれ2.9%対1.9%;表50)の差があった。
この研究は、PCSK9阻害剤の最大および最長の二重盲検研究である。現在の解析は、アリロクマブ150mg Q2Wに対する二重盲検患者曝露の約1900名の患者・年を提供する。最大投与可能スタチン±他の脂質低下治療にある高CVリスク患者では、次の知見があった:1)自己投与アリロクマブ処置は、第24週でプラセボよりも有意に大きいLDL−C低減をもたらした(LS平均差−61.9%);効能は、処置を通じて一致したままであり、第78週で、アリロクマブは、LDL−Cを、プラセボに対してさらに56パーセント、ベースラインから低減させた;2)アリロクマブ患者の79%が、第24週で<0.81mmol/L(70mg/dL)のLDL−C目標を達成した;3)LDL−Cレベルの低減は、第4週までにアリロクマブ患者において観察され、アリロクマブ患者は、第52週で1.4mmol/L(53.1mg/dL)の平均LDL−Cレベルを達成した;および4)アリロクマブおよびプラセボアームならびに<25mg/dLの2連続LDL−Cレベルを有するアリロクマブ処置患者のサブセット(n=562)において、TEAEは、同様の頻度で生じた。
Claims (91)
- 他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されない高コレステロール血症および既存の冠動脈心疾患(CHD)またはCHDリスク相当状態を有する高心血管リスク患者を処置する方法であって、PCSK9阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療を用いる処置では高コレステロール血症の制御が不十分な患者に、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)阻害剤の1用量またはそれ以上を投与することを含む、前記方法。
- 既存のCHDは:急性心筋梗塞(MI)、無症候性MI、不安定狭心症、冠動脈血行再建術および侵襲的または非侵襲的検査によって診断される臨床的に有意なCHDのうち1つまたはそれ以上を含むCHD歴によって定義される、請求項1に記載の方法。
- CHDリスク相当状態は、次の4つの基準:1)末梢動脈疾患(PAD);2)虚血性脳卒中;3)慢性腎疾患;ならびに/または4)糖尿病、およびa)高血圧歴、b)足関節・上腕血圧指数≦0.90の履歴、c)微量アルブミン尿もしくは顕性アルブミン尿の履歴、またはタンパク質が>2+である尿試験紙尿検査、d)前増殖性もしくは増殖性網膜症または網膜症のレーザー処置の履歴およびe)早期CHDの家族既往歴を含む2つもしくはそれ以上の追加のリスク因子の履歴のうち1つまたはそれ以上を含む、請求項1に記載の方法。
- PCSK9阻害剤は、PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/6および11/15からなる群から選択される重鎖可変領域/軽鎖可変領域(HCVR/LCVR)アミノ酸配列対の重鎖および軽鎖相補性決定領域(CDR)を含む、請求項4に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12、13、14、16、17および18を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号11のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号15のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項6に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号6のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項8に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12、13、14、16、17および18;または配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む抗体と同じ、PCSK9上のエピトープと結合する、請求項4に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12、13、14、16、17および18;または配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む抗体とPCSK9との結合について競合する、請求項4に記載の方法。
- PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約75mgの用量で、2週間に1回の頻度で患者に投与される、請求項4に記載の方法。
- 5用量またはそれ以上の後に測定される患者のLDL−Cが<70mg/dLである場合、約75mg用量が維持される、請求項12に記載の方法。
- 5用量またはそれ以上の後に測定される患者のLDL−Cが≧70mg/dLのままである場合、約75mg用量は中止され、その後、PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が約150mgの用量で2週間に1回の頻度で患者に投与される、請求項12に記載の方法。
- PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合タンパク質は、約150mgの用量で2週間に1回の頻度で患者に投与される、請求項4に記載の方法。
- PCSK9阻害剤は、最大耐用量スタチン治療と併用して患者に投与される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 最大耐用量スタチン治療は、アトルバスタチン約40mg〜約80mgの1日用量を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 最大耐用量スタチン治療は、ロスバスタチン約20mg〜約40mgの1日用量を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 最大耐用量スタチン治療は、シンバスタチン約80mgの1日用量を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- PCSK9阻害剤は、他の脂質低下治療と組み合わせて患者に投与され、該他の脂質低下治療は、エゼチミブ、フィブラート、ナイアシン、オメガ−3脂肪酸および胆汁酸樹脂からなる群から選択される治療剤を含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- (a)患者の低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)の少なくとも40%の低減;
(b)患者のアポリポタンパク質B100(アポB)の少なくとも35%の低減;
(c)患者の非高密度リポプロタンパク質コレステロール(非HDL−C)の少なくとも35%の低減;
(d)患者の総コレステロールの少なくとも20%の低減;
(e)患者の高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C)の少なくとも1%の増大;
(f)患者のトリグリセリドの少なくとも1%の低減;
(g)患者のリポタンパク質a(Lp(a))の少なくとも10%の低減;および
(h)患者のアポリポタンパク質A1の少なくとも1%の増大
からなる群から選択される少なくとも1つの高コレステロール血症関連パラメータを改善する、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。 - 他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されない高コレステロール血症および既存の冠動脈心疾患(CHD)またはCHDリスク相当状態を有する高心血管リスク患者において、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)を低減する方法であって、PCSK9阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療を用いる処置ではLDL−Cの制御が不十分な患者に、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)阻害剤の1用量またはそれ以上を投与することを含む、前記方法。
- 既存のCHDは:急性心筋梗塞(MI)、無症候性MI、不安定狭心症、冠動脈血行再建術および侵襲的または非侵襲的検査によって診断される臨床的に有意なCHDのうち1つまたはそれ以上を含むCHD歴によって定義される、請求項22に記載の方法。
- CHDリスク相当状態は、次の4つの基準:1)末梢動脈疾患(PAD);2)虚血性脳卒中;3)慢性腎疾患;ならびに/または4)糖尿病、およびa)高血圧歴、b)足関節・上腕血圧指数≦0.90の履歴、c)微量アルブミン尿もしくは顕性アルブミン尿の履歴、またはタンパク質が>2+であるスクリーニング訪問時の尿試験紙尿検査、d)前増殖性もしくは増殖性網膜症または網膜症のレーザー処置の履歴およびe)早期CHDの家族既往歴を含む2つもしくはそれ以上の追加のリスク因子の履歴のうち1つまたはそれ以上を含む、請求項22に記載の方法。
- PCSK9阻害剤は、PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項22〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/6および11/15からなる群から選択される重鎖可変領域/軽鎖可変領域(HCVR/LCVR)アミノ酸配列対の重鎖および軽鎖相補性決定領域(CDR)を含む、請求項25に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12、13、14、16、17および18を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む、請求項26に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号11のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号15のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項27に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む、請求項26に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号6のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項29に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12、13、14、16、17および18;または配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む抗体と同じ、PCSK9上のエピトープと結合する、請求項25に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12、13、14、16、17および18;または配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む抗体とPCSK9との結合について競合する、請求項25に記載の方法。
- PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約75mgの用量で2週間に1回の頻度で患者に投与される、請求項25に記載の方法。
- 5用量またはそれ以上の後に測定される患者のLDL−Cが<70mg/dLである場合、約75mg用量が維持される、請求項33に記載の方法。
- 5用量またはそれ以上の後に測定される患者のLDL−Cが≧70mg/dLのままである場合、約75mg用量は中止され、その後、PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、約150mgの用量で2週間に1回の頻度で患者に投与される、請求項33に記載の方法。
- PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約150mgの用量で2週間に1回の頻度で患者に投与される、請求項33に記載の方法。
- PCSK9阻害剤は、最大耐用量スタチン治療と併用して患者に投与される、請求項22〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 最大耐用量スタチン治療は、アトルバスタチン約40mg〜約80mgの1日用量を含む、請求項22〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 最大耐用量スタチン治療は、ロスバスタチン約20mg〜約40mgの1日用量を含む、請求項22〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 最大耐用量スタチン治療は、シンバスタチン約80mgの1日用量を含む、請求項22〜37のいずれか1項に記載の方法。
- PCSK9阻害剤は、他の脂質低下治療と組み合わせて患者に投与され、該他の脂質低下治療は、エゼチミブ、フィブラート、ナイアシン、オメガ−3脂肪酸および胆汁酸樹脂からなる群から選択される治療剤を含む、請求項22〜39のいずれか1項に記載の方法。
- (a)患者の低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)の少なくとも40%の低減;
(b)患者のアポリポタンパク質B100(アポB)の少なくとも35%の低減;
(c)患者の非高密度リポプロタンパク質コレステロール(非HDL−C)の少なくとも35%の低減;
(d)患者の総コレステロールの少なくとも20%の低減;
(e)患者の高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C)の少なくとも1%の増大;
(f)患者のトリグリセリドの少なくとも1%の低減;
(g)患者のリポタンパク質a(Lp(a))の少なくとも10%の低減;および
(h)患者のアポリポタンパク質A1の少なくとも1%の増大
からなる群から選択される少なくとも1つの高コレステロール血症関連パラメータを改善する、請求項22〜41のいずれか1項に記載の方法。 - 他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されない高コレステロール血症および既存の冠動脈心疾患(CHD)またはCHDリスク相当状態を有する高心血管リスク患者において高コレステロール血症を処置する方法であって、PCSK9阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療を用いる処置では高コレステロール血症の制御が不十分な患者に、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)阻害剤の1用量またはそれ以上を投与することを含む、前記方法。
- 既存のCHDは:急性心筋梗塞(MI)、無症候性MI、不安定狭心症、冠動脈血行再建術および侵襲的または非侵襲的検査によって診断される臨床的に有意なCHDのうち1つまたはそれ以上を含むCHD歴によって定義される、請求項43に記載の方法。
- CHDリスク相当状態は、次の4つの基準:1)末梢動脈疾患(PAD);2)虚血性脳卒中;3)慢性腎疾患(CKD);ならびに/または4)糖尿病、およびa)高血圧歴、b)足関節・上腕血圧指数≦0.90の履歴、c)微量アルブミン尿もしくは顕性アルブミン尿の履歴、またはタンパク質が>2+であるスクリーニング訪問時の尿試験紙尿検査、d)前増殖性もしくは増殖性網膜症または網膜症のレーザー処置の履歴およびe)早期CHDの家族既往歴を含む2つもしくはそれ以上の追加のリスク因子の履歴のうち1つまたはそれ以上を含む、請求項43に記載の方法。
- PCSK9阻害剤は、PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項43〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/6および11/15からなる群から選択される重鎖可変領域/軽鎖可変領域(HCVR/LCVR)アミノ酸配列対の重鎖および軽鎖相補性決定領域(CDR)を含む、請求項46に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12、13、14、16、17および18を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む、請求項47に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号11のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号15のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項48に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む、請求項47に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号6のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項50に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12、13、14、16、17および18;または配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む抗体と同じ、PCSK9上のエピトープと結合する、請求項46に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12、13、14、16、17および18;または配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む抗体とPCSK9との結合について競合する、請求項46に記載の方法。
- PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約75mgの用量で、2週間に1回の頻度で患者に投与される、請求項46に記載の方法。
- 5用量またはそれ以上の後に測定される患者のLDL−Cが、<70mg/dLである場合、約75mg用量が維持される、請求項54に記載の方法。
- 5用量またはそれ以上の後に測定される患者のLDL−Cが、≧70mg/dLのままである場合、約75mg用量は中止され、その後、PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、約150mgの用量で、2週間に1回の頻度で該患者に投与される、請求項54に記載の方法。
- PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約150mgの用量で、2週間に1回の頻度で患者に投与される、請求項46に記載の方法。
- PCSK9阻害剤は、最大耐用量スタチン治療と組み合わせて患者に投与される、請求項43〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 最大耐用量スタチン治療は、アトルバスタチン約40mg〜約80mgの1日用量を含む、請求項43〜58のいずれか1項に記載の方法。
- 最大耐用量スタチン治療は、ロスバスタチン約20mg〜約40mgの1日用量を含む、請求項43〜58のいずれか1項に記載の方法。
- 最大耐用量スタチン治療は、シンバスタチン約80mgの1日用量を含む、請求項43〜58のいずれか1項に記載の方法。
- PCSK9阻害剤は、他の脂質低下治療と組み合わせて患者に投与され、該他の脂質低下治療は、エゼチミブ、フィブラート、ナイアシン、オメガ−3脂肪酸および胆汁酸樹脂からなる群から選択される治療剤を含む、請求項43〜61のいずれか1項に記載の方法。
- (a)患者の低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)の少なくとも40%の低減;
(b)患者のアポリポタンパク質B100(アポB)の少なくとも35%の低減;
(c)患者の非高密度リポプロタンパク質コレステロール(非HDL−C)の少なくとも35%の低減;
(d)患者の総コレステロールの少なくとも20%の低減;
(e)患者の高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C)の少なくとも1%の増大;
(f)患者のトリグリセリドの少なくとも1%の低減;
(g)患者のリポタンパク質a(Lp(a))の少なくとも10%の低減;および
(h)患者のアポリポタンパク質A1の少なくとも1%の増大
からなる群から選択される少なくとも1つの高コレステロール血症関連パラメータを改善する、請求項43〜62のいずれか1項に記載の方法。 - 他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されない、高コレステロール血症および既存の冠動脈心疾患(CHD)またはCHDリスク相当状態を有する高心血管リスク患者において、1つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルを改善する方法であって、PCSK9阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療を用いる処置では脂質成分の制御が不十分な患者に、プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)阻害剤の1用量またはそれ以上を投与することを含み、該1つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルの改善は:
(a)患者の低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)の少なくとも40%の低減;
(b)患者のアポリポタンパク質B100(アポB)の少なくとも35%の低減;
(c)患者の非高密度リポプロタンパク質コレステロール(非HDL−C)の少なくとも35%の低減;
(d)患者の総コレステロールの少なくとも20%の低減;
(e)患者の高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C)の少なくとも1%の増大;
(f)患者のトリグリセリドの少なくとも1%の低減;
(g)患者のリポタンパク質a(Lp(a))の少なくとも10%の低減;および
(h)患者のアポリポタンパク質A1の少なくとも1%の増大
からなる群から選択される前記方法。 - 既存のCHDは:急性心筋梗塞(MI)、無症候性MI、不安定狭心症、冠動脈血行再建術および侵襲的または非侵襲的検査によって診断される臨床的に有意なCHDのうち1つまたはそれ以上を含むCHD歴によって定義される、請求項64に記載の方法。
- CHDリスク相当状態は、次の4つの基準:1)末梢動脈疾患(PAD);2)虚血性脳卒中;3)慢性腎疾患;ならびに/または4)糖尿病、およびa)高血圧歴、b)足関節・上腕血圧指数≦0.90の履歴、c)微量アルブミン尿もしくは顕性アルブミン尿の履歴、またはタンパク質が>2+であるスクリーニング訪問時の尿試験紙尿検査、d)前増殖性もしくは増殖性網膜症または網膜症のレーザー処置の履歴およびe)早期CHDの家族既往歴を含む2つもしくはそれ以上の追加のリスク因子の既往歴のうち1つまたはそれ以上を含む、請求項64に記載の方法。
- PCSK9阻害剤は、PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項64〜66のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1/6および11/15からなる群から選択される重鎖可変領域/軽鎖可変領域(HCVR/LCVR)アミノ酸配列の重鎖および軽鎖相補性決定領域(CDR)を含む、請求項67に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12、13、14、16、17および18を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む、請求項68に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号11のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号15のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項69に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む、請求項68に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号6のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項71に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12、13、14、16、17および18;または配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む抗体と同じ、PCSK9上のエピトープと結合する、請求項67に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片は、配列番号12、13、14、16、17および18;または配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む抗体とPCSK9との結合について競合する、請求項67に記載の方法。
- PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約75mgの用量で、2週間に1回の頻度で患者に投与される、請求項67に記載の方法。
- 5用量またはそれ以上の後に測定される患者のLDL−Cが、<70mg/dLである場合、約75mg用量が維持される、請求項75に記載の方法。
- 5用量またはそれ以上の後に測定される患者のLDL−Cが、≧70mg/dLのままである場合、約75mg用量は中止され、その後、PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、約150mgの用量で、2週間に1回の頻度で該患者に投与される、請求項75に記載の方法。
- PCSK9に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約150mgの用量で、2週間に1回の頻度で患者に投与される、請求項75に記載の方法。
- PCSK9阻害剤は、最大耐用量スタチン治療と組み合わせて患者に投与される、請求項64〜78のいずれか1項に記載の方法。
- 最大耐用量スタチン治療は、アトルバスタチン約40mg〜約80mgの1日用量を含む、請求項64〜79のいずれか1項に記載の方法。
- 最大耐用量スタチン治療は、ロスバスタチン約20mg〜約40mgの1日用量を含む、請求項64〜79のいずれか1項に記載の方法。
- 最大耐用量スタチン治療は、シンバスタチン約80mgの1日用量を含む、請求項64〜79のいずれか1項に記載の方法。
- PCSK9阻害剤は、他の脂質低下治療と組み合わせて患者に投与され、該他の脂質低下治療は、エゼチミブ、フィブラート、ナイアシン、オメガ−3脂肪酸および胆汁酸樹脂からなる群から選択される治療剤を含む、請求項64〜82のいずれか1項に記載の方法。
- 脂質成分は、LDL−Cであり、LDL−Cの血清レベルの低減は、ベースラインと比較される、請求項64に記載の方法。
- 脂質成分は、アポBであり、アポBの血清レベルの低減は、ベースラインと比較される、請求項64に記載の方法。
- 脂質成分は、非HDL−Cであり、非HDL−Cの血清レベルの低減は、ベースラインと比較される、請求項64に記載の方法。
- 脂質成分は、総コレステロールであり、総コレステロールの血清レベルの低減は、ベースラインと比較される、請求項64に記載の方法。
- 脂質成分は、Lp(a)であり、Lp(a)の血清レベルの低減は、ベースラインと比較される、請求項64に記載の方法。
- 脂質成分は、トリグリセリドであり、トリグリセリドの血清レベルの低減は、ベースラインと比較される、請求項64に記載の方法。
- 脂質成分は、アポA1であり、アポA1の血清レベルの低減は、ベースラインと比較される、請求項64に記載の方法。
- 脂質成分は、HDL−Cであり、HDL−Cの血清レベルの低減は、ベースラインと比較される、請求項64に記載の方法。
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