KR20230007538A

KR20230007538A - 고콜레스테롤혈증이 있는 심혈관 위험이 높은 환자를 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20230007538A
Application number: KR1020227045465A
Authority: KR
Inventors: 코린 하노텡; 로렝스 베작; 우메쉬 차우다리; 로버트 포디; 다니엘 에이. 슈웨머 가이프
Original assignee: 사노피 바이오테크놀로지; 리제너론 파아마슈티컬스, 인크.
Priority date: 2014-07-16
Filing date: 2015-07-16
Publication date: 2023-01-12
Also published as: EP3169362A1; AU2015289617B2; PL3169362T3; JP2017522316A; CA2955304A1; CA2955304C; CN107106678A; WO2016011260A1; US20160137746A1; RU2017104799A; KR102482375B1; CN114306592A; JP6912374B2; RU2723018C2; MX2021000289A; AU2015289617A1; US20200255544A1; EP3169362B1; KR20170028441A; RU2017104799A3

Abstract

본 발명은 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 심혈관 위험이 높은 환자에게 PCSK9 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, PCSK9 억제제는 본원에서 mAb316P로 지칭한 예시적 항체와 같은 항-PCSK9 항체이다. 본 발명의 방법은 최대 허용 용량의 스타틴 요법에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 및 확정된 CHD 또는 CHD와 동등한 위험이 있는 심혈관 위험이 높은 환자를 치료하는 데 유용하다.

Description

고콜레스테롤혈증이 있는 심혈관 위험이 높은 환자를 치료하는 방법{METHODS FOR TREATING HIGH CARDIOVASCULAR RISK PATIENTS WITH HYPERCHOLESTEROLEMIA}

본 발명은 높은 수준의 지질 및 지질단백질과 관련된 질병 및 장애의 요법 치료 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 최대 허용 용량의 스타틴 요법에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 및 확정된 관상동맥 심장 질병(CHD) 또는 CHD와 동등한 위험이 있는 심혈관 위험이 높은 환자를 치료하기 위한 PCSK9 억제제의 용도에 관한 것이다.

고콜레스테롤혈증, 특히 저밀도 지질단백질(LDL) 콜레스테롤(LDL-C) 수준의 증가는 죽상동맥경화증 및 관상동맥 심장 질병(CHD) 발생의 주요 위험을 구성한다(Sharrett et al., 2001, Circulation 104:1108-1113). 저밀도 지질단백질 콜레스테롤은 콜레스테롤 저하 요법의 1차 대상인 것으로 확인되며, 유효한 대용 요법 평가변수로서 인정된다. 많은 연구 결과에 따르면 LDL-C 수준의 감소는 LDL-C 수준과 CHD 사건 간의 강한 직접적 관계를 가지고 CHD의 위험을 감소시키는 것으로 입증되었다; LDL-C가 1 mmol/L (약 40 mg/dL) 감소할 때마다, 심혈관 질병(CVD) 사망률 및 이환율은 22% 감소된다. LDL-C가 더 많이 감소할수록 사건은 더 많이 감소하며, 집중적 스타틴 치료와 표준 스타틴 치료의 비교 데이터는, LDL-C 수준이 낮을수록 심혈관(CV) 위험이 매우 높은 환자의 이점은 더 커진다는 것을 시사한다.

현재의 LDL-C 저하 약물은 스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들어, 에제티미브(EZE)), 피브레이트, 니아신, 및 담즙산 격리제를 포함한다. 스타틴은 LDL-C 저하 및 CHD 사건 감소에 있어 더 우수한 능력을 나타냈으므로 가장 일반적으로 처방된다. 그러나, 심혈관 질병(CVD) 위험이 있는 많은 환자는 스타틴 요법에도 불구하고 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 제대로 조절하지 못한다.

본 발명은 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명의 방법은 최대 허용 용량의 스타틴 요법에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 및 확정된 관상동맥 심장 질병(CHD) 또는 CHD와 동등한 위험이 있는 심혈관 위험이 높은 환자를 치료하는 데 유용하다.

일 양태에 따르면, 본 발명의 방법은 최대 허용 용량의 스타틴 요법에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 및 확정된 관상동맥 심장 질병 또는 CHD와 동등한 위험(즉, 다른 지질 변형 요법 없이 또는 그와 더불어, PCSK9 억제제의 부재시 최대 허용 용량의 스타틴 요법에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증)이 있는 심혈관 위험이 높은 환자에게 1회 이상 용량의 PCSK9 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, PCSK9 억제제는 환자의 기존 스타틴 요법의 추가 요법으로서 심혈관 위험이 높은 환자에게 투여된다.

다른 양태에 따르면, 본 발명의 방법은, 1일 용량(daily dose)의 스타틴(예를 들어, 최대 허용 용량의 스타틴 요법)을 포함하는 치료적 섭생 중인 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계, 및 스타틴 요법과 병용하여(즉, 추가로) 1회 이상 용량의 PCSK9 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 일 양태는, 다른 지질 저하 요법 없이 또는 그와 더불어 최대 허용 용량의 스타틴 요법에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 및 확정된 관상동맥 심장 질병(CHD) 또는 CHD와 동등한 위험이 있는 심혈관 위험이 높은 환자를 치료하는 방법으로서, 1회 이상 용량의 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, PCSK9 억제제의 부재시 환자는 다른 지질 저하 요법 없이 또는 그와 더불어 최대 허용 용량의 스타틴 요법을 이용한 치료에도 불구하고 고콜레스테롤혈증의 부적절한 조절을 나타내는, 방법을 포함한다.

본 발명의 다른 양태는, 다른 지질 저하 요법 없이 또는 그와 더불어 최대 허용 용량의 스타틴 요법에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 및 확정된 관상동맥 심장 질병(CHD) 또는 CHD와 동등한 위험이 있는 심혈관 위험이 높은 환자의 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 감소시키는 방법으로서, 1회 이상 용량의 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, PCSK9 억제제의 부재시 환자는 다른 지질 저하 요법 없이 또는 그와 더불어 최대 허용 용량의 스타틴 요법을 이용한 치료에도 불구하고 LDL-C의 부적절한 조절을 나타내는, 방법을 포함한다.

본 발명의 다른 양태는, 다른 지질 저하 요법 없이 또는 그와 더불어 최대 허용 용량의 스타틴 요법에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 및 확정된 관상동맥 심장 질병(CHD) 또는 CHD와 동등한 위험이 있는 심혈관 위험이 높은 환자의 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법으로서, 1회 이상 용량의 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, PCSK9 억제제의 부재시 환자는 다른 지질 저하 요법 없이 또는 그와 더불어 최대 허용 용량의 스타틴 요법을 이용한 치료에도 불구하고 고콜레스테롤혈증의 부적절한 조절을 나타내는, 방법을 포함한다.

본 발명의 다른 양태는, 다른 지질 저하 요법 없이 또는 그와 더불어 최대 허용 용량의 스타틴 요법에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 및 확정된 관상동맥 심장 질병(CHD) 또는 CHD와 동등한 위험이 있는 심혈관 위험이 높은 환자의 하나 이상의 지질 성분의 혈청 수준을 개선하는 방법으로서, 1회 이상 용량의 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, PCSK9 억제제의 부재시 환자는 다른 지질 저하 요법 없이 또는 그와 더불어 최대 허용 용량의 스타틴 요법을 이용한 치료에도 불구하고 지질 성분의 부적절한 조절을 나타내는, 방법을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 LDL-C, Apo B, 비-HDL-C, 총 콜레스테롤, Lp(a), 및 트리글리세리드로 이루어진 군으로부터 선택되는 지질 성분의 혈청 수준의 저감을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 HDL-C 및 Apo A-1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 지질 성분의 혈청 수준의 증가를 제공한다.

특정 양태에서, 확정된 CHD는 급성 심근경색(MI), 무증상 MI, 불안정 협심증, 관상동맥 재개통 수술, 및 침습적 또는 비-침습적 검사에 의해 진단된 임상적으로 의미 있는 CHD 중 하나 이상을 포함하는, CHD의 병력에 의해 정의된다.

특정 양태에서, CHD와 동등한 위험은 다음 4가지 기준 중 하나 이상을 포함한다: 1) 말초 동맥 질병(PAD); 2) 허혈성 뇌졸중; 3) 만성 신장 질병(CKD); 및/또는 4) 진성 당뇨병의 알려져 있는 병력 및 a) 고혈압 병력, b) 0.90 이하의 발목상완지수 병력, c) 미세알부민뇨증 또는 다알부민뇨증 또는 스크리닝 방문 시 2+ 초과의 단백질 수치를 갖는 딥스틱 요검사 병력, d) 전증식성 또는 증식성 망막병증 또는 망막병증에 대한 레이저 치료 병력, 및 e) 조기 CHD의 알려져 있는 가족력을 포함하는 2 이상의 추가 위험 인자.

특정 양태에서, PCSK9 억제제는 PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 일부 양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/6 및 11/15로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역/경쇄 가변 영역(HCVR/LCVR) 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일부 양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17 및 18을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다. 일부 양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다. 일부 양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17 및 18, 또는 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 동일한 PCSK9 상의 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 PCSK9로의 결합을 위해 SEQ ID NO: 12, 13, 14, 16, 17 및 18, 또는 SEQ ID NO: 2, 3, 4, 7, 8 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 경쟁한다.

특정 양태에서, PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 2주마다 1회의 빈도로 약 75 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일부 양태에서, 5회 이상 용량 투여 후 측정된 환자의 LDL-C가 70 mg/dL 미만이면, 약 75 mg의 용량이 유지된다. 일부 양태에서, 5회 이상 용량 투여 후 측정된 환자의 LDL-C가 70 mg/dL 이상으로 유지되면, 약 75 mg의 용량을 중단한 후에, PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 2주마다 1회의 빈도로 약 150 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일부 양태에서, PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 2주마다 1회의 빈도로 약 150 mg의 용량으로 환자에게 투여된다.

특정 양태에서, PCSK9 억제제는 최대 허용 용량의 스타틴 요법과 병용하여 환자에게 투여된다. 일부 양태에서, 최대 허용 용량의 스타틴 요법은 1일 용량 약 40 mg 내지 약 80 mg의 아토르바스타틴을 포함한다. 일부 양태에서, 최대 허용 용량의 스타틴 요법은 1일 용량 약 20 mg 내지 약 40 mg의 로수바스타틴을 포함한다. 일부 양태에서, 최대 허용 용량의 스타틴 요법은 1일 용량 약 80 mg의 심바스타틴을 포함한다. 일부 양태에서, PCSK9 억제제는 다른 지질 저하 요법과 병용하여 환자에게 투여되되, 다른 지질 저하 요법은 에제티미브, 피브레이트, 니아신, 오메가-3 지방산, 및 담즙산 수지로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료제를 포함한다.

특정 양태에서, 상기 방법은 (a) 환자의 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)의 적어도 40% 감소; (b) 환자의 아포지질단백질 B100(ApoB)의 적어도 35% 감소; (c) 환자의 비-고밀도 지질단백질 콜레스테롤(비-HDL-C)의 적어도 35% 감소; (d) 환자의 총 콜레스테롤의 적어도 20% 감소; (e) 환자의 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL-C)의 적어도 1% 증가; (f) 환자의 트리글리세리드의 적어도 1% 감소; (g) 환자의 지질단백질 a(Lp(a))의 적어도 10% 감소; 및 (h) 환자의 아포지질단백질 A1의 적어도 1% 증가로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 고콜레스테롤혈증 관련 파라미터를 개선한다.

본 발명의 다른 구현예는 다음의 상세한 설명의 검토로부터 명백해질 것이다.

도 1a는 오디세이 COMBO I에 대한 연구 설계의 그래픽 표현이다. 도 1b는 오디세이 COMBO II에 대한 연구 설계의 그래픽 표현이다. LDL-C, 저밀도 지질 단백질 콜레스테롤; LLT, 지질 저하 요법; NCEP ATP III, 전국 콜레스테롤 교육 프로그램 성인 치료 패널 III; PO, 경구투여; Q2W, 2주마다; R, 무작위; SC, 피하; TLC, 생활개선요법.
도 2는 ITT 분석에 대한 시간 경과에 따른 위약 및 알리로쿠맙에 대해 LDL-C 계산치 LS 평균(+/- SE)의 기준치로부터 백분율 변화를 나타낸 그래프이다 - 오디세이 COMBO I 연구에서 ITT 모집단. 주: 최소 제곱(LS) 평균 및 표준 오차(SE)는 MMRM(반복 측정 혼합 효과 모델)으로부터 구함. 이 모델은 치료군, IVRS에 따른 무작위 계층, 시점의 고정 범주 효과들, 치료-시점 상호작용, 계층-시점 상호작용뿐만 아니라 LDL-C 기준치의 연속 고정 공변량 및 LDL-C 기준치-시점 상호작용을 포함한다.
도 3은 치료 중 분석에 대한 시간 경과에 따른 위약 및 알리로쿠맙에 대해 LDL-C 계산치 LS 평균(+/- SE)의 기준치로부터 백분율 변화를 나타낸 그래프이다 - 오디세이 COMBO I 연구에서 mITT 모집단. 효능 치료 기간은 마지막 주사일 + 21일에 종료된다. 주: 최소 제곱(LS) 평균 및 표준 오차(SE)는 MMRM(반복 측정 혼합 효과 모델)으로부터 구함. 이 모델은 치료군, IVRS에 따른 무작위 계층, 시점의 고정 범주 효과들, 치료-시점 상호작용, 계층-시점 상호작용뿐만 아니라 LDL-C 기준치의 연속 고정 공변량 및 LDL-C 기준치-시점 상호작용을 포함한다.
도 4는 오디세이 COMBO I 연구에서 12주차에 용량을 증가하거나/하지 않은 알리로쿠맙 치료 환자에 대한 시간 경과에 따른 LDL-C 수준의 그래프이다.
도 5는 오디세이 COMBO I 연구에서 다양한 알리로쿠맙 및 위약 인구 통계학적 하위군에 대한 24주차에 기준치로부터 LDL-C 감소의 백분율을 나타낸 그래프이다.
도 6은 오디세이 COMBO II 연구에서 ITT 모집단에 대한 시간 경과에 따른 LDL-C 계산치 LS 평균(+/- SE)의 기준치로부터 백분율 변화를 나타낸 그래프이다. 주: 최소 제곱(LS) 평균 및 표준 오차(SE)는 MMRM(반복 측정 혼합 효과 모델)으로부터 구함. 이 모델은 치료군, IVRS에 따른 무작위 계층, 시점의 고정 범주 효과들, 치료-시점 상호작용, 계층-시점 상호작용뿐만 아니라 LDL-C 기준치의 연속 고정 공변량 및 LDL-C 기준치-시점 상호작용을 포함한다.
도 7은 오디세이 COMBO II 연구에서 알리로쿠맙 및 에제티미브군에 대한 환자에 있어서 LDL-C 기준치의 10분위수에 의해 24주차에 달성된 LDL-C 농도의 그래프이다.
도 8은 오디세이 COMBO II 연구에서 알리로쿠맙 및 에제티미브군에 대한 용량 증가 상태별(치료 의향 분석) LDL-C 농도 대 연구 시점의 그래프이다. LS = 최소 제곱; SD = 표준 편차; SE = 표준 오차.
도 9는 오디세이 COMBO II 연구에서 알리로쿠맙 및 에제티미브군의 다양한 하위군(ITT 분석)에서 24주차까지 LDL-C의 기준치로부터 백분율 변화를 나타낸 차트이다. BMI = 체질량지수; CI = 신뢰 구간; CKD = 만성 신장 질병; LS = 최소 제곱; MI = 심근경색; SC = 피하; TG = 트리글리세리드.
도 10은 오디세이 LONG TERM 설계의 그래픽 표현이다. 전화 방문은 이탤릭체로 표시되어 있고, 이중-맹검 치료 기간 방문이 끝날 때까지 현장 방문 사이에 4주마다 계속된다. 연구 설계에서 표시는 다음과 같이 정의된다: HeFH: 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증; LDL-C: 저밀도 지질단백질 콜레스테롤; LLT: 지질 저하 요법; Q2W: 2주마다; SC: 피하.
도 11은 미리 지정된 분석 시 오디세이 LONG TERM 연구에서 ITT 모집단에 대한 시간 경과에 따른 위약 및 알리로쿠맙에 대해 LDL-C 계산치 LS 평균(+/- SE)의 기준치로부터 백분율 변화를 나타낸 그래프이다. 주: 최소 제곱(LS) 평균 및 표준 오차(SE)는 MMRM(반복 측정 혼합 효과 모델)으로부터 구함. 이 모델은 치료군, IVRS에 따른 무작위 계층, 시점의 고정 범주 효과들, 치료-시점 상호작용, 계층-시점 상호작용뿐만 아니라 LDL-C 기준치의 연속 고정 공변량 및 LDL-C 기준치-시점 상호작용을 포함한다.
도 12는 오디세이 LONG TERM 연구의 비-HeFH 및 HeFH 모집단(A), 뿐만 아니라, LDL-C 기준치 수준에 의해 분리된 HeFH 환자의 동일한 모집단(160 mg/dL 미만 및 160 mg/dL 이상 (B); 190 mg/dL 미만 및 190 mg/dL 이상 (C))에서 24주차까지 LDL-C LS 평균(SE)의 기준치로부터 백분율 변화를 나타낸 한 세트의 그래프이다. 모든 환자는 (최대 허용 수준으로) 백그라운드 스타틴을 투여 중이었다. 환자의 일부는 추가적 지질 저하 요법도 받았다.
도 13은 오디세이 LONG TERM 연구의 상이한 하위군에서 24주차까지 LS 평균(SE)의 기준치로부터 백분율 변화 차이를 보여주는 그래프이다. 그래프에서 표시는 다음과 같이 정의된다: CKD: 만성 신장 질병; TGs: 트리글리세리드. 모든 환자는 (최대 허용 수준으로) 백그라운드 스타틴을 투여 중이었다. 환자의 일부는 추가적 지질 저하 요법도 받았다.
도 14는 오디세이 LONG TERM 연구의 특정 스타틴 및 LLT 사용 하위군에서 24주차까지 LS 평균(SE)의 기준치로부터 백분율 변화 차이를 보여주는 그래프이다. 모든 환자는 (최대 허용 수준으로) 백그라운드 스타틴을 투여 중이었다. 환자의 일부는 추가적 지질 저하 요법도 받았다.
도 15는 오디세이 LONG TERM 연구에서 ITT 모집단에 대한 시간 경과에 따른 위약 및 알리로쿠맙에 대해 LDL-C 계산치 LS 평균(+/- SE)의 기준치로부터 백분율 변화를 나타낸 그래프이다. 데이터 포인트 위의 수치는 LS 평균 절대 LDL 콜레스테롤 수준을 나타내고, 데이터 포인트 아래의 수치는 LS 평균의 기준치로부터 % 변화를 나타낸다. 차트 아래의 수치는 각 시점, 즉 치료 중, 뿐만 아니라 (연구 치료를 중단했지만 평가를 위해 병원에 돌아온 환자를 위해) 치료 후에 행한 LDL 콜레스테롤 측정에서 ITT 분석에 이용할 수 있는 LDL 콜레스테롤 수치를 가진 환자의 수를 나타낸다. 누락된 데이터는 반복 측정 혼합 효과 모델의 사용에 기인한 것이다.

본 발명을 설명하기 전에, 설명된 특정 방법 및 실험 조건은 변할 수 있으므로, 본 발명은 이러한 특정 방법 및 실험 조건에 한정되지 않음을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한되므로, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 설명하기 위한 목적이며, 제한적인 것으로 의도된 것은 아님을 이해해야 한다.

달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는, 본 발명이 속한 기술분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 용어 "약"은, 인용된 특정 수치와 관련하여 사용되는 경우, 인용된 값으로부터 1% 이하만큼 변할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 본원에 사용된 표현 "약 100"은 99와 101 및 그 사이의 모든 값(예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.

본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시에 사용될 수 있지만, 이하 바람직한 방법 및 물질을 설명한다. 본원에 언급된 모든 간행물은 그 전체를 설명하기 위해 본원에 참조로 통합된다.

최대 허용 용량의 스타틴 요법에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 및 확정된 관상동맥 심장 질병 또는 CHD와 동등한 위험

본 발명은 일반적으로, 스타틴에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 및 확정된 CHD 또는 CHD와 동등한 위험, 즉, 1일 최대 허용 용량의 스타틴을 포함하는 치료적 섭생에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증이 있는 심혈관 위험이 높은 환자를 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 고콜레스테롤혈증과 관련하여 본원에 사용된 표현 "적절히 조절되지 않는"은, 환자의 혈청 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 농도, 총 콜레스테롤 농도, 및/또는 트리글리세리드 농도가, 안정적인 1일 용량의 스타틴을 포함하는 치료적 섭생을 받고 적어도 4주 후, (관상동맥 심장 질병에 대한 환자의 상대적 위험도를 고려하여) 의학적으로 허용 가능한 인정된 수준으로 감소되지 않음을 의미한다. 예를 들어, "스타틴에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증이 있는 환자"는, 환자가 적어도 4주 동안 안정적인 매일의 스타틴 섭생을 받은 후 (환자의 근원적 심장 질병 위험도에 따라) 약 70 mg/dL, 100 mg/dL, 130 mg/dL, 140 mg/dL를 초과하는 혈청 LDL-C 농도를 갖는 환자를 포함한다.

특정 구현예에 따르면, 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 심혈관 위험이 높은 환자는 적어도 4주, 5주, 6주 이상 (다른 지질 변형 요법 없이 또는 그와 더불어) 안정적인 1일 용량의 스타틴을 취함에도 불구하고 고콜레스테롤혈증(예를 들어, 70 mg/dL 이상의 혈청 LDL-C 농도)을 갖는다. 특정 구현예에서, 심혈관 위험이 높은 환자의 고콜레스테롤혈증은 최대 허용 용량의 스타틴 요법(본원에서 "1일 최대 허용 용량의 치료적 스타틴 섭생"으로도 지칭됨)에 의해 부적절하게 조절된다.

본원에 사용된 "최대 허용 용량의 스타틴 요법"은 특정 환자에 대해 최대로 허용되는 1일 용량의 스타틴 투여를 포함하는 치료적 섭생을 의미한다. 최대 허용 용량은 환자에게 허용되지 않는 부작용을 일으키지 않고 환자에게 투여될 수 있는 스타틴의 최고 용량을 의미한다. 최대 허용 용량의 스타틴 요법은, 예를 들어 1일 40~80 mg의 아토르바스타틴, 1일 20~40 mg의 로수바스타틴, 또는 80 mg의 심바스타틴(1년 넘게 이미 이 용량을 투여 중인 경우)을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 그러나, 상기 스타틴 용량을 견딜 수 없는 환자는, 더 높은 용량을 사용하지 않을 허용 이유가 있다면 더 낮은 1일 용량의 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 또는 심바스타틴을 취할 수 있다. 더 낮은 용량의 스타틴을 취하는 환자에 대한 허용 이유의 일부 예는, 더 높은 용량에 대한 유해한 효과, 고령, 저 체질량지수(BMI), 지역 관행, 국소적 처방 정보, 병용 약물투여, 인지 부작용에 대한 우려, 및 공통 병적 상태, 예컨대 내당능장애/공복혈당장애, 혈당 증가, 당화 헤모글로빈, 간 질환 또는 간 효소치 증가, 및 근육 증상 및/또는 크레아틴 포스포키나아제 증가를 포함한다.

본 발명은 또한, 세리바스타틴, 피타바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 및 프라바스타틴과 같은 다른 스타틴의 매일 투여를 포함하는 최대 허용 용량의 스타틴 요법에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 및 확정된 CHD 또는 CHD와 동등한 위험이 있는 심혈관 위험이 높은 환자를 치료하는 방법을 포함한다.

환자 선택

본 발명은 1일 최대 허용 용량의 치료적 스타틴 섭생에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 및 확정된 CHD 또는 CHD와 동등한 위험이 있는 심혈관 위험이 높은 환자를 치료하는 데 유용한 방법 및 조성물을 포함한다.

확정된 CHD는, 급성 심근경색(MI), 무증상 MI, 불안정 협심증, 관상동맥 재개통 수술(예를 들어, 경피 관상동맥 중재[PCI] 또는 관상동맥 우회[CABG] 수술), 및 침습적 또는 비-침습적 검사(예를 들어, 관상동맥 조영술, 트레드밀(treadmill)을 사용한 스트레스 검사, 스트레스 심초음파 또는 핵 이미징)에 의해 진단된 임상적으로 의미 있는 CHD 중 하나 이상을 포함하는, 문서화된 CHD 병력으로서 정의된다.

CHD와 동등한 위험은 다음 4가지 기준 중 하나 이상을 포함한다: 1) 말초 동맥 질병(PAD); 2) 허혈성 뇌졸중; 3) 만성 신장 질병; 및/또는 4) 진성 당뇨병의 알려져 있는 병력 및 a) (혈압강하 약물투여가 인정된) 고혈압 병력, b) 0.90 이하의 발목상완지수 병력, c) 미세알부민뇨증 또는 다알부민뇨증 또는 스크리닝 방문(-2주차) 시 2+ 초과의 단백질 수치를 갖는 딥스틱 요검사 병력, d) 전증식성 또는 증식성 망막병증 또는 망막병증에 대한 레이저 치료 병력, e) 조기 CHD의 알려져 있는 가족력(55세 이전에 부 또는 형제의 CHD; 65세 이전에 모 또는 자매의 CHD)을 포함하는 2 이상의 추가 위험 인자.

본원에 사용된 바와 같이, 말초 동맥 질병(PAD)에서, 다음의 [a, b, 또는 c] 기준 중 하나를 만족해야 한다: a) 휴식 시 어느 한쪽 다리에서의 0.90 이하의 발목상완지수와 함께 추정되는 죽상경화 원인의 현재 간헐성 파행(재발될 수 있고 휴식에 의해 10분 이내에 완화되며 운동에 의해 생기는 하지 근육의 불편), 또는 b) 죽상경화증으로 인한 한쪽 또는 양쪽 다리에서의 혈관내 수술 또는 외과적 중재술과 함께 간헐성 파행의 병력, 또는 c) 죽상경화증으로 인한 한쪽 또는 양쪽 다리에서의 혈전용해술, 혈관내 수술 또는 외과적 중재술과 함께 중증 하지 허혈의 병력.

본원에 사용된 바와 같이, 문서화된 허혈성 뇌졸중은 죽상혈전 원인으로 간주되는, 24시간 넘게 지속된 병소의 허혈성 신경 장애를 갖는 허혈성 뇌졸중을 포함한다. 출혈 및 비-허혈성 신경 질병을 배제하기 위해 컴퓨터 단층 촬영(CT) 또는 자기 공명 영상(MRI)을 수행할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 만성 신장 질병(CKD)은 3개월 이상 동안 30 이상 60 미만(ml/분/1.73 m2)의 추정 사구체 여과율(eGFR)에 의해 정의된다.

특정 구현예에 따르면, 심혈관 위험이 높은 환자는 연령(예를 들어, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 80세 이상), 인종, 국적, 성별(남성 또는 여성), 운동 습관(예를 들어, 정기적으로 운동하거나 그렇지 않은 사람), 기타 이전의 건강 상태(예를 들어, 2형 당뇨병, 고혈압 등), 및 현재 약물투여 상태(예를 들어, 현재 베타 차단제, 니아신, 에제티미브, 피브레이트, 오메가-3 지방산, 담즙산 수지 등을 취하고 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 위험 인자를 갖는 것에 기초하여 선택될 수 있다.

본 발명에 따르면, 심혈관 위험이 높은 환자는 전술한 선택 기준 또는 치료적 특성 중 하나 이상의 조합에 기초하여 선택될 수 있다.

최대 허용 용량의 스타틴 요법의 추가 요법으로서 PCSK9 억제제의 투여

본 발명은, PCSK9 억제제의 부재시 안정적인 1일 최대 허용 용량의 치료적 스타틴 섭생에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 및 확정된 CHD 또는 CHD와 동등한 위험이 있는 심혈관 위험이 높은 환자에게 특정 투여량 및 빈도에 따라 PCSK9 억제제를 투여하고, 이때 PCSK9 억제제는 환자의 치료적 스타틴 섭생에 추가로 투여되는, 방법을 포함한다. 예를 들어, 특정 구현예에 따르면, 심혈관 위험이 높은 환자가, 예를 들어 40 내지 80 mg의 아토르바스타틴을 포함하는 안정적인 1일 최대 허용 용량의 치료적 스타틴 섭생 중임에도 불구하고 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 및 확정된 CHD 또는 CHD와 동등한 위험이 있는 경우, 심혈관 위험이 높은 환자가 자신의 안정적인 매일의 치료적 스타틴 섭생을 계속하면서, 심혈관 위험이 높은 환자에게 PCSK9 억제제를 특정 양 및 투여 간격으로 투여할 수 있다.

본 발명의 방법은, 심혈관 위험이 높은 환자가 PCSK9 억제제를 투여 받기 전과 동일한 안정적인 1일 최대 허용 용량의 치료적 스타틴 섭생(즉, 동일한 투여량의 스타틴)의 추가 요법으로서 PCSK9 억제제가 투여되는 추가적 치료 섭생을 포함한다. 다른 구현예에서, PCSK9 억제제는 환자가 PCSK9 억제제를 투여 받기 전보다 더 많거나 더 적은 용량의 스타틴 양으로 스타틴을 포함하는 1일 최대 허용 용량의 치료적 스타틴 섭생의 추가 요법으로서 투여된다. 예를 들어, 특정 투여 빈도 및 양으로 투여되는 PCSK9 억제제를 포함하는 치료적 섭생을 시작한 후, 환자에게 투여 또는 처방되는 스타틴의 1일 용량은, 환자의 치료적 요구에 따라, PCSK9 억제제 치료 섭생을 시작하기 전 심혈관 위험이 높은 환자가 취한 1일 스타틴 용량과 비교하여 (a) 동일하게 유지, (b) 증가, 또는 (c) 감소(예를 들어, 상향적정 또는 하향적정)될 수 있다.

치료 효능

본 발명의 방법은 LDL-C, ApoB, 비-HDL-C, 총 콜레스테롤, HDL-C, ApoA-1, 트리글리세리드, 및 Lp(a)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지질 성분의 혈청 수준의 개선을 야기할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 안정적인 1일 최대 허용 용량의 치료적 스타틴 섭생에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 및 확정된 CHD 또는 CHD와 동등한 위험이 있는 심혈관 위험이 높은 환자에게 PCSK9 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여(예를 들어, 환자의 최대 허용 용량의 스타틴 요법에 추가로 PCSK9 억제제를 투여)하는 것은, 기준치로부터 적어도 약 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60% 이상의 혈청 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)의 감소 평균 백분율; 기준치로부터 적어도 약 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40% 이상의 ApoB의 감소 평균 백분율; 기준치로부터 적어도 약 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50% 이상의 비-HDL-C의 감소 평균 백분율; 기준치로부터 적어도 약 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35% 이상의 총 콜레스테롤의 감소 평균 백분율; 기준치로부터 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% 이상의 HDL-C의 증가 평균 백분율; 기준치로부터 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% 이상의 ApoA-1의 증가 평균 백분율; 기준치로부터 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% 이상의 트리글리세리드의 감소 평균 백분율; 및/또는 기준치로부터 적어도 약 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25% 이상의 Lp(a)의 감소 평균 백분율을 야기할 것이다.

PCSK9 억제제

본 발명의 방법은 PCSK9 억제제를 포함하는 치료용 조성물을 심혈관 위험이 높은 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 사용된 "PCSK9 억제제"는 시험관내 또는 생체내에서 인간 PCSK9에 결합하거나 그와 상호작용하며, PCSK9의 정상적인 생물학적 기능을 억제하는 임의의 작용제이다. PCSK9 억제제의 부류의 비제한적인 예는 소분자 PCSK9 길항제, 펩티드-기반의 PCSK9 길항제(예를 들어, "펩티바디(peptibody)" 분자) 및 인간 PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형" 또는 "인간 PCSK9" 또는 "hPCSK9"는 SEQ ID NO: 197에 나타낸 핵산 서열 및 SEQ ID NO: 198의 아미노산 서열을 갖는 PCSK9, 또는 그의 생물학적 활성 단편을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "항체"는 4개의 폴리펩티드 쇄, 이황화 결합에 의해 상호-연결되는 2개의 중(H) 쇄 및 2개의 경(L) 쇄를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 그의 다량체(예를 들어, IgM)를 의미한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 V_H로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, C_H1, C_H2 및 C_H3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 LCVR 또는 V_L로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(C_L1)을 포함한다. V_H 및 V_L 영역은, 프레임워크 영역(FR)으로 명명된 보다 보존된 영역이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 명명된, 초가변성의 영역으로 더 세분될 수 있다. 각각의 V_H 및 V_L은 아미노-말단으로부터 카복시-말단까지 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4 순서로 배열된, 3개의 CDR 및 4개의 FR로 이루어진다. 본 발명의 다른 구현예에서, 항-PCSK9 항체(또는 그의 항원-결합 부분)의 FR은 인간 생식계 서열과 동일하거나, 천연적으로 또는 인위적으로 변형될 수 있다. 아미노산 공통 서열은 2개 이상의 CDR의 병렬 분석에 기초하여 정의될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "항체"는 또한 전체 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에 사용된 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 항원과 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는, 임의의 천연적으로 발생하는, 효소적으로 수득 가능한, 합성, 또는 유전자 조작된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들어 항체 가변 도메인 및 선택적으로 불변 도메인을 인코딩하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 단백질 분해 또는 재조합 유전자 조작 기술과 같은 임의의 적합한 표준 기술을 사용하여 전체 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 이러한 DNA는, 예를 들어 상업적 공급처, DNA 라이브러리(예를 들어, 파지-항체 라이브러리를 포함)로부터 알려져 있고/있거나 용이하게 이용 가능하거나, 합성될 수 있다. DNA를 시퀀싱하고, 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용하여 조작하여, 예를 들어 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 배치로 배열하거나 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 아미노산을 변형, 부가 또는 결실시킬 수 있다.

항원-결합 단편의 비-제한적인 예는 (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위(예를 들어, CDR3 펩티드와 같은 단리된 상보성 결정 영역(CDR)), 또는 구속된 FR3-CDR3-FR4 펩티드를 포함한다. 다른 조작된 분자, 예를 들어, 도메인 특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실 항체, 키메라 항체, CDR-이식 항체, 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody), 미니바디(minibody), 나노바디(nanobody)(예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈 면역약제(SMIP) 및 상어 가변 IgNAR 도메인도 또한 본원에 사용된 표현 "항원-결합 단편" 내에 포함된다.

항체의 항원-결합 단편은 일반적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성의 것일 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 그와 프레임 내에 존재하는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. V_L 도메인과 회합되는 V_H 도메인을 가지는 항원-결합 단편에서, V_H 및 V_L 도메인은 임의의 적합한 배열로 서로에 대해 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고, V_H-V_H, V_H-V_L 또는 V_L-V_L 이량체를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체 V_H 또는 V_L 도메인을 함유할 수 있다.

특정 구현예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 결합된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비-제한적인 예시적 배치는 (i) V_H-C_H1; (ii) V_H-C_H2; (iii) V_H-C_H3; (iv) V_H-C_H1-C_H2; (v) V_H-C_H1-C_H2-C_H3; (vi) V_H-CH₂-CH₃; (vii) V_H-C_L; (viii) V_L-C_H1; (ix) V_L-C_H2; (x) V_L-C_H3; (xi) V_L-C_H1-C_H2; (xii) V_L-C_H1-C_H2-C_H3; (xiii) V_L-C_H2-C_H3; 및 (xiv) V_L-C_L을 포함한다. 상기 열거한 임의의 예시적 배치를 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 배치에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나, 또는 전체 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 단일 폴리펩티드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이의 유연성 또는 준-유연성 결합을 초래하는 적어도 2개(예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 이상)의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 게다가, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 (예를 들어, 이황화 결합(들)에 의해) 서로 및/또는 하나 이상의 단량체 V_H 또는 V_L 도메인과 비-공유 회합된 상기 열거된 임의의 가변 및 불변 도메인 배치의 동종-이량체 또는 이종-이량체(또는 기타 다량체)를 포함할 수 있다

전체 항체 분자와 같이, 항원-결합 단편은 단일특이적 또는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적)일 수 있다. 항체의 다중특이적 항원-결합 단편은 일반적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이며, 각각의 가변 도메인은 개별 항원에 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본원에 개시된 예시적인 이중특이적 항체 포맷을 포함하는 임의의 다중특이적 항체 포맷은 당업계에서 이용 가능한 통상적인 기술을 사용하여 본 발명의 항체의 항원-결합 단편의 맥락에서 사용하기 위해 구성될 수 있다.

항체의 불변 영역은 보체를 고정하고 세포-의존적 세포독성을 매개하는 항체의 능력이 중요하다. 따라서, 항체의 이소형은 항체가 세포독성을 매개하는 것이 바람직한지 여부에 기초하여 선택될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 인간 생식계 면역글로불린 서열로부터 유래되는 가변 및 불변 영역을 가지는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 인간 항체는, 예를 들어 CDR 및 특히 CDR3에서 인간 생식계 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내에서 무작위 또는 위치-지정 돌연변이유발 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"가 마우스와 같은 다른 포유동물 종의 생식계로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 이식된 항체를 포함하는 것으로 의도되는 것은 아니다.

본원에 사용된 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 단리된 모든 인간 항체, 예를 들어, 숙주 세포에 형질주입된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(하기에서 추가로 설명), 재조합, 조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체(하기에서 추가로 설명), 인간 면역글로불린 유전자에 대해 이식 유전자를 가진 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(예를 들어, 문헌[Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295] 참조) 또는 다른 DNA 서열로의 인간 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 단리된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 생식계 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나 특정 구현예에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이유발(또는, 인간 Ig 서열에 대해 이식 유전자를 가진 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)을 겪고, 이에 따라 재조합 항체의 V_H 및 V_L 영역의 아미노산 서열은, 인간 생식계 V_H 및 V_L 서열로부터 유래되고 그와 관련되는 한편, 생체내 인간 항체 생식계 레퍼토리 내에서 천연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.

인간 항체는 힌지 이질성과 관련된 2가지 형태로 존재할 수 있다. 한 형태에서, 면역글로불린 분자는 이량체가 사슬간 중쇄 이황화 결합에 의해 함께 유지되는 약 150 내지 160 kDa의 안정한 4개의 사슬 작제물을 포함한다. 제2 형태에서, 이량체는 사슬간 이황화 결합을 통해 연결되지 않고, 약 75 내지 80 kDa의 분자는 공유 결합된 경쇄 및 중쇄(절반의 항체)로 이루어지도록 형성된다. 이들 형태는 친화성 정제 후에도 매우 분리하기 어려웠다.

다양한 무손상(intact) IgG 이소형에서 제2 형태의 출현 빈도는, 제한되는 것은 아니지만, 항체의 힌지 영역 이소형과 관련된 구조적 차이에 기인한다. 인간 IgG4 힌지의 힌지 영역에서의 단일의 아미노산 치환은 인간 IgG1 힌지를 사용하여 제2 형태의 출현을 일반적으로 관찰되는 수준으로 상당히 감소시킬 수 있다(문헌[Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105]). 본 발명은, 예를 들어 생성 시 원하는 항체 형태의 수율을 개선시키기에 바람직할 수 있는 힌지, C_H2 또는 C_H3 영역에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함한다.

본원에 사용된 "단리된 항체"는 그의 천연 환경의 적어도 하나의 구성성분으로부터 확인되고 분리 및/또는 회수된 항체를 의미한다. 예를 들어, 유기체의 적어도 하나의 구성성분으로부터, 또는 항체가 천연적으로 존재하거나 천연적으로 생성된 조직 또는 세포로부터 분리 또는 제거된 항체는 본 발명의 목적을 위한 "단리된 항체"이다. 단리된 항체는 또한 재조합 세포 내의 동소 항체를 포함한다. 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계로 처리된 항체이다. 특정 구현예에 따르면, 단리된 항체에는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.

용어 "특이적으로 결합하는" 등은 생리적 조건 하에서 상대적으로 안정한 항원과 복합체를 형성하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합하는지 여부를 결정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 평형 투석, 표면 플라스몬 공명 등을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 맥락에서 사용되는 PCSK9에 "특이적으로 결합하는" 항체는 표면 플라스몬 공명 검정으로 측정 시 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만 또는 약 0.5 nM 미만의 K_D로 PCSK9 또는 그의 부분에 결합하는 항체를 포함한다. 그러나, 인간 PCSK9에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른(비-인간) 종 유래의 PCSK9 분자와 같은 다른 항원과 교차-반응성을 갖는다.

본 발명의 방법에 유용한 항-PCSK9 항체는 항체가 유래되는 상응하는 생식계 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 본원에 개시된 아미노산 서열을, 예를 들어, 공개 항체 서열 데이터베이스로부터 입수 가능한 생식계 서열과 비교함으로써 용이하게 확인될 수 있다. 본 발명은 본원에 개시된 임의의 아미노산 서열로부터 유래된 항체 및 그의 항원-결합 단편의 이용을 수반하는 방법을 포함하며, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은 항체가 유래되는 생식계 서열의 상응하는 잔기(들) 또는 다른 인간 생식계 서열의 상응하는 잔기(들) 또는 상응하는 생식계 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환(이러한 서열 변화는 본원에서 총칭하여 "생식계 돌연변이"라 함)으로 돌연변이된다. 당업자는 본원에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하여, 하나 이상의 개별 생식계 돌연변이 또는 이들의 조합을 포함하는 수많은 항체 및 항원-결합 단편을 용이하게 생성할 수 있다. 특정 구현예에서, V_H 및/또는 V_L 도메인 내의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기 모두는 항체가 유래되는 원래의 생식계 서열에서 관찰되는 잔기로 다시 돌연변이된다. 다른 구현예에서, 오직 특정 잔기만이, 예를 들어, FR1의 처음 8개 아미노산 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 관찰되는 돌연변이된 잔기만이 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 관찰되는 돌연변이된 잔기만이 원래의 생식계 서열로 다시 돌연변이된다. 다른 구현예에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들) 중 하나 이상은 상이한 생식계 서열(즉, 항체가 원래 유래되는 생식계 서열과 상이한 생식계 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 또한, 본 발명의 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 2개 이상의 생식계 돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있으며, 예를 들어, 여기서, 특정 개별 잔기는 특정 생식계 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이되는 한편, 원래 생식계 서열과 상이한 특정 다른 잔기는 유지되거나, 상이한 생식계 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이된다. 하나 이상의 생식계 돌연변이를 함유하는 항체 및 항원-결합 단편은 일단 수득되면, 하나 이상의 요망되는 특성, 예를 들어, 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화성, 개선되거나 향상된 길항성 또는 효능성 생물학적 특성(경우에 따라), 감소된 면역원성 등에 대하여 용이하게 검사될 수 있다. 이러한 일반적 방식으로 수득되는 항체 및 항원-결합 단편의 용도는 본 발명에 포함된다.

또한, 본 발명은 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것의 변이체를 포함하는 항-PCSK9 항체의 이용을 수반하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것에 비하여 예를 들어, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-PCSK9 항체의 용도를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "표면 플라스몬 공명"은 예를 들어 BIAcore™ 시스템(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Piscataway, NJ)을 사용하여 바이오센서 매트릭스 내의 단백질 농도의 변경의 검출에 의해 실시간 상호작용의 분석을 가능하게 하는 광학 현상을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "K_D"는 특정 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 의미한다.

용어 "에피토프"는 파라토프로서 알려져 있는 항체 분자의 가변 영역 내의 특정 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원 결정기를 의미한다. 단일의 항원은 하나 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원의 상이한 영역에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 입체형태 또는 선형 중 어느 하나일 수 있다. 입체형태 에피토프는 선형 폴리펩티드 사슬의 상이한 세그먼트로부터 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 사슬 내의 인접 아미노산 잔기에 의해 생성되는 것이다. 특정 상황에서, 에피토프는 항원 상의 당류, 포스포릴기, 또는 술포닐기의 모이어티를 포함할 수 있다.

특정 구현예에 따르면, 본 발명의 방법에 사용되는 항-PCSK9 항체는 pH-의존적 결합 특성을 갖는 항체이다. 본원에 사용된 표현 "pH-의존적 결합"은 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 "산성 pH에서 중성 pH에 비하여 감소된 PCSK9로의 결합"을 나타내는 것을 의미한다(본 개시내용의 목적을 위해, 두 표현은 상호교환 가능하게 사용될 수 있다). 예를 들어, "pH-의존적 결합 특성을 갖는" 항체는 산성 pH에서보다 중성 pH에서 더 큰 친화성으로 PCSK9에 결합하는 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항체 및 항원-결합 단편은 산성 pH에서보다 중성 pH에서 적어도 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100배 또는 그 이상 더 큰 친화성으로 PCSK9에 결합한다.

본 발명의 이러한 양태에 따르면, pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체는 모체 항-PCSK9 항체와 비교하여 하나 이상의 아미노산 변이를 가질 수 있다. 예를 들어, pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체는 예를 들어, 모체 항-PCSK9 항체의 하나 이상의 CDR 내에, 하나 이상의 히스티딘 치환 또는 삽입을 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 모체 항체의 하나 이상의 CDR의 하나 이상의 아미노산이 히스티딘 잔기로 치환된 것을 제외하고, 모체 항-PCSK9 항체의 CDR 아미노산 서열과 동일한 CDR 아미노산 서열(예를 들어, 중쇄 및 경쇄 CDR)을 포함하는 항-PCSK9 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. pH-의존적 결합을 갖는 항-PCSK9 항체는, 모체 항체의 단일의 CDR 내의, 또는 모체 항-PCSK9 항체의 다수의(예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6개의) CDR의 도처에 분포된, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개 또는 그 이상의 히스티딘 치환을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 모체 항-PCSK9 항체의 HCDR1 내의 하나 이상의 히스티딘 치환, HCDR2 내의 하나 이상의 히스티딘 치환, HCDR3 내의 하나 이상의 히스티딘 치환, LCDR1 내의 하나 이상의 히스티딘 치환, LCDR2 내의 하나 이상의 히스티딘 치환 및/또는 LCDR3 내의 하나 이상의 히스티딘 치환을 포함하는 pH-의존적 결합을 갖는 항-PCSK9 항체의 용도를 포함한다.

본원에 사용된 표현 "산성 pH"는 6.0 이하(예를 들어, 약 6.0 미만, 약 5.5 미만, 약 5.0 미만 등)의 pH를 의미한다. 표현 "산성 pH"는 약 6.0, 5.95, 5.90, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0 또는 그 이하의 pH 값을 포함한다. 본원에 사용된 표현 "중성 pH"는 약 7.0 내지 약 7.4의 pH를 의미한다. 표현 "중성 pH"는 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35 및 7.4의 pH 값을 포함한다.

인간 항체의 제조

이식 유전자를 가진 마우스에서 인간 항체를 생성하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 임의의 이러한 알려져 있는 방법을 본 발명의 맥락에서 사용하여 인간 PCSK9에 특이적으로 결합하는 인간 항체를 제조할 수 있다.

VELOCIMMUNE® 기술(예를 들어, US 6,596,541(Regeneron Pharmaceuticals) 참조) 또는 단일 클론 항체를 생성하기 위한 다른 알려져 있는 임의의 방법을 사용하여, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는, PCSK9에 대한 고친화성 키메라 항체를 먼저 단리한다. VELOCIMMUNE® 기술은 마우스가 항원 자극에 반응하여 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생성하게 하는, 내인성 마우스 불변 영역 유전자좌에 작동 가능하게 연결된 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 갖는 이식 유전자를 가진 마우스의 생성을 수반한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 인코딩하는 DNA를 단리하고, 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 인코딩하는 DNA에 작동 가능하게 연결한다. 그 다음, DNA를 전체 인간 항체를 발현할 수 있는 세포에서 발현시킨다.

일반적으로, VELOCIMMUNE® 마우스를 대상 항원으로 시험 감염시키고, 항체를 발현하는 마우스로부터 림프 세포(예를 들어, B-세포)를 회수한다. 림프 세포를 골수종 세포주와 융합시켜, 불멸화 하이브리도마 세포주를 제조할 수 있으며, 이러한 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고, 선택하여, 대상 항원에 특이적인 항체를 생성하는 하이브리도마 세포주를 확인한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 인코딩하는 DNA를 단리하고, 중쇄 및 경쇄의 바람직한 이소형 불변 영역에 연결할 수 있다. 이러한 항체 단백질은 세포, 예를 들어, CHO 세포에서 생성될 수 있다. 대안적으로, 항원-특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 인코딩하는 DNA를 항원-특이적 림프구로부터 직접 단리할 수 있다.

먼저, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 고 친화성 키메라 항체를 단리한다. 항체를 특성화하고, 당업자에게 알려져 있는 표준 절차를 사용하여, 친화성, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특성에 대하여 선택한다. 마우스 불변 영역을 요망되는 인간 불변 영역으로 대체하여, 본 발명의 전체 인간 항체, 예를 들어, 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 생성한다. 선택된 불변 영역은 특정 용도에 따라 달라질 수 있지만, 고 친화성 항원-결합 및 표적 특이성 특징은 가변 영역에 존재한다.

일반적으로, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항체는, 고체상에 고정화된 항원 또는 용액 상 중의 항원으로의 결합에 의해 측정 시, 상기 기재된 바와 같이 높은 친화성을 갖는다. 마우스 불변 영역을 요망되는 인간 불변 영역으로 대체하여, 본 발명의 전체 인간 항체를 생성한다. 선택된 불변 영역은 특정 용도에 따라 달라질 수 있지만, 고 친화성 항원-결합 및 표적 특이성 특징은 가변 영역에 존재한다.

본 발명의 방법의 맥락에 사용될 수 있는 PCSK9에 특이적으로 결합하는 인간 항체 또는 항체의 항원-결합 단편의 구체적인 예는 SEQ ID NO: 1 및 11로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR) 내에 함유된 3개의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하는 임의의 항체 또는 항원-결합 단편을 포함한다. 대안적으로, 본 발명의 방법의 맥락에 사용될 수 있는 PCSK9에 특이적으로 결합하는 인간 항체 또는 항체의 항원-결합 단편의 구체적인 예는 SEQ ID NO: 37, 45, 53, 61, 69, 77, 85, 93, 101, 109, 117, 125, 133, 141, 149, 157, 165, 173, 181 및 189로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR) 내에 함유된 3개의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하는 임의의 항체 또는 항원-결합 단편을 포함한다. 항체 또는 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 6 및 15로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR) 내에 함유된 3개의 경쇄 CDR(LCVR1, LCVR2, LCVR3)을 포함할 수 있다. 대안적으로, 항체 또는 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 41, 49, 57, 65, 73, 81, 89, 97, 105, 113, 121, 129, 137, 145, 153, 161, 169, 177, 185 및 193으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR) 내에 함유된 3개의 경쇄 CDR(LCVR1, LCVR2, LCVR3)을 포함할 수 있다.

본 발명의 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/6 및 11/15로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열 쌍(HCVR/LCVR) 유래의 6개의 CDR(HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다. 대안적으로, 본 발명의 특정 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단백질은 SEQ ID NO: 37/41, 45/49, 53/57, 61/65, 69/73, 77/81, 85/89, 93/97, 101/105, 109/113, 117/121, 125/129, 133/137, 141/145, 149/153, 157/161, 165/169, 173/177, 181/185 및 189/193으로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열 쌍(HCVR/LCVR) 유래의 6개의 CDR(HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.

본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-PCSK9 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 2/3/4/7/8/10(mAb316P) 및 12/13/14/16/17/18(mAb300N)(미국 특허 출원 공개 제2010/0166768호 참조)로부터 선택되는 HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3 아미노산 서열을 갖는다.

본 발명의 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/6 및 11/15로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다. 대안적으로, 본 발명의 특정 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단백질은 SEQ ID NO: 37/41, 45/49, 53/57, 61/65, 69/73, 77/81, 85/89, 93/97, 101/105, 109/113, 117/121, 125/129, 133/137, 141/145, 149/153, 157/161, 165/169, 173/177, 181/185 및 189/193으로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열 쌍(HCVR/LCVR)을 포함한다.

약제학적 조성물 및 투여 방법

본 발명은 약제학적 조성물 내에 함유된 PCSK9 억제제를 심혈관 위험이 높은 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 적합한 담체, 부형제 및 적합한 전달, 운반, 내약성 등을 제공하는 다른 작용제와 함께 제형화된다. 다수의 적절한 제형은 모든 약제 화학자에게 알려져 있는 의약품집에서 찾을 수 있다: 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA]. 이들 제형은 예를 들어, 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소포(예컨대 LIPOFECTIN™), DNA 컨쥬게이트, 무수 흡착 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카르보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고체 겔, 및 카르보왁스를 함유하는 반-고체 혼합물을 포함한다. 또한 문헌[Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311]을 참조한다.

다양한 전달 시스템, 예를 들어, 리포좀, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 돌연변이 바이러스를 발현시킬 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개 엔도시토시스(예를 들어, 문헌[Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432] 참조)가 알려져 있고, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있다. 투여 방법은, 제한되는 것은 아니지만, 피내, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로를 포함한다. 조성물은 임의의 편리한 경로, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 라이닝(예를 들어, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡착에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 표준 주사바늘 및 주사기를 사용하여 피하에 또는 정맥 내로 전달될 수 있다. 또한, 피하 전달에 관하여, 본 발명의 약제학적 조성물을 전달하는 데 있어서 펜형 전달 장치가 용이하게 이용된다. 이러한 펜형 전달 장치는 재사용 가능하거나 또는 일회용일 수 있다. 재사용 가능한 펜형 전달 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유하는 교체 가능한 카트리지를 이용한다. 일단 카트리지 내의 모든 약제학적 조성물이 투여되어, 카트리지가 비워지면, 빈 카트리지는 용이하게 폐기될 수 있고, 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 교체될 수 있다. 그 다음에 펜형 전달 장치는 재사용될 수 있다. 일회용 펜형 전달 장치에는 교체 가능한 카트리지가 없다. 오히려, 일회용 펜형 전달 장치는 장치 내의 저장소에 보관된 약제학적 조성물로 사전에 채워진다. 일단 저장소의 약제학적 조성물이 비워지면, 전체 장치가 폐기된다.

수 많은 재사용 가능한 펜형 및 자기주사기 전달 장치가 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 이용된다. 예는 몇 가지만 말하면, AUTOPEN™(Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ 펜(Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜(Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II 및 III(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ 펜(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ 및 OPTICLIK™(sanofi-aventis, Frankfurt, Germany)을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 이용되는 일회용 펜형 전달 장치의 예는 몇 가지만 말하면, SOLOSTAR™ 펜(sanofi-aventis), FLEXPEN™(Novo Nordisk) 및 KWIKPEN™(Eli Lilly), SURECLICK™ 자기주사기(Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET™(Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN(Dey, L.P.) 및 HUMIRA™ 펜(Abbott Labs, Abbott Park IL)을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

특정 상황에서, 약제학적 조성물은 조절 방출 시스템에서 전달될 수 있다. 일 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다(상기 문헌[Langer]; 문헌[Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201] 참조). 다른 구현예에서, 폴리머 물질이 사용될 수 있으며; 문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida]을 참조한다. 또 다른 구현예에서, 조절 방출 시스템을 조성물의 표적에 인접하게 배치하여, 전신 용량의 오직 소정의 분율만을 필요로 할 수 있다(예를 들어, 문헌[Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138] 참조). 다른 조절 방출 시스템은 문헌[Langer, 1990, Science 249:1527-1533]에 논의되어 있다.

주사 가능한 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투여형을 포함할 수 있다. 이들 주사 가능한 제제는 알려져 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제제는 예를 들어, 상기 기재된 항체 또는 그의 염을 주사에 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질에 용해시키거나, 현탁화시키거나, 유화시킴으로써 제조될 수 있다. 주사용 수성 매질로서, 예를 들어, 생리 식염수, 글루코스를 함유하는 등장성 용액 및 다른 보조제 등이 있으며, 이들은 알코올(예를 들어 에탄올), 폴리알코올(예를 들어 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들어 폴리소르베이트 80, HCO-50(수소화된 피마자유의 폴리옥시에틸렌(50 mol) 부가물)] 등과 같은 적절한 가용화제와 병용하여 사용될 수 있다. 유성 매질로서, 참기름, 대두유 등이 사용될 수 있으며, 이들은 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 병용하여 사용될 수 있다. 이에 따라, 제조된 주사제는 바람직하게는 적절한 앰풀 내에 충전된다.

유리하게는, 상기 기재된 경구 또는 비경구 이용을 위한 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량을 맞추기에 적합한 단위 용량의 투여형으로 제조된다. 이러한 단위 용량의 투여형은 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐제, 주사제(앰풀), 좌제 등을 포함한다.

투여량

본 발명의 방법에 따라 심혈관 위험이 높은 피험자에게 투여되는 PCSK9 억제제(예를 들어, 항-PCSK9 항체)의 양은 일반적으로 치료적 유효량이다. 본원에 사용된 어구 "치료적 유효량"은 LDL-C, ApoB, 비-HDL-C, 총 콜레스테롤, HLDL-C, 트리글리세리드, 및 Lp(a)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터의 검출 가능한 개선(기준치로부터 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 이상)을 야기하는 PCSK9 억제제의 용량을 의미한다.

항-PCSK9 항체의 경우에, 치료적 유효량은 항-PCSK9 항체 약 0.05 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg 또는 약 600 mg일 수 있다.

개별 용량에 포함되는 항-PCSK9 항체의 양은 환자 체중 킬로그램당 항체 밀리그램(즉, mg/kg)으로 표현될 수 있다. 예를 들어, 항-PCSK9 항체는 약 0.0001 내지 약 10 mg/kg(환자 체중)의 용량으로 환자에게 투여될 수 있다.

병용 요법

본원의 다른 곳에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 방법은 심혈관 위험이 높은 환자에게, 이전에 처방된 안정적인 1일 최대 허용 용량의 치료적 스타틴 섭생과 병용하여, PCSK9 억제제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, PCSK9 억제제와 병용하여 환자에게 스타틴 이외의 추가 치료제가 투여될 수 있다. 이러한 추가 치료제의 예는, 예를 들어, (1) 콜레스테롤 흡수 및/또는 담즙산 재흡수를 억제하는 작용제(예를 들어, 에제티미브); (2) 지질단백질 이화작용을 증가시키는 작용제(예를 들어, 니아신); 및/또는 (3) 22-하이드록시콜레스테롤과 같이 콜레스테롤 제거 역할을 하는 LXR 전사 인자의 활성화제를 포함한다.

투여 섭생

본 발명의 특정 구현예에 따르면, 다중 용량의 PCSK9 억제제(즉, PCSK9 억제제를 포함하는 약제학적 조성물)는 (예를 들어, 매일의 치료적 스타틴 섭생에 추가적으로) 정해진 시간 경과에 걸쳐 피험자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 이러한 양태에 따른 방법은 다중 용량의 PCSK9 억제제를 심혈관 위험이 높은 피험자에게 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 사용된 "순차적으로 투여하는"은 PCSK9 억제제의 각 용량이 상이한 시점에 예를 들어, 소정의 간격(예를 들어, 수시간, 수일, 수주 또는 수개월)으로 분리된 상이한 날에 피험자에게 투여되는 것을 의미한다. 본 발명은 심혈관 위험이 높은 환자에게 단일의 초기 용량의 PCSK9 억제제, 하나 이상의 제2 용량의 PCSK9 억제제, 및 선택적으로 하나 이상의 제3 용량의 PCSK9 억제제를 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.

용어 "초기 용량", "제2 용량" 및 "제3 용량"은 PCSK9 억제제를 포함하는 개별 용량의 약제학적 조성물 투여의 시간적 순서를 의미한다. 따라서, "초기 용량"은 치료 섭생의 시작 시에 투여되는 용량("기준치 용량"으로도 지칭)이며; "제2 용량"은 초기 용량 투여 후에 투여되는 용량이며; "제3 용량"은 제2 용량 투여 후에 투여되는 용량이다. 초기, 제2 및 제3 용량은 모두 동일한 양의 PCSK9 억제제를 함유할 수 있지만, 일반적으로 투여의 빈도의 면에서 서로 상이할 수 있다. 그러나 특정 구현예에서, 초기, 제2 및/또는 제3 용량에 함유되는 PCSK9 억제제의 양은 치료 경과 동안 서로 달라진다(예를 들어, 적절하게 상향 또는 하향 조정). 특정 구현예에서, 둘 이상(예를 들어, 2, 3, 4 또는 5) 용량이 "로딩 용량"으로서 치료 섭생의 시작 시에 투여된 다음, 후속 용량은 덜 빈번한 기준(예를 들어, "유지 용량")으로 투여된다.

본 발명의 예시적인 구현예에 따르면, 각각의 제2 및/또는 제3 용량은 직전 용량 투여 후 1 내지 26주(예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, 15, 15½, 16, 16½, 17, 17½, 18, 18½, 19, 19½, 20, 20½, 21, 21½, 22, 22½, 23, 23½, 24, 24½, 25, 25½, 26, 26½주 이상)에 투여된다. 본원에 사용된 어구 "직전 용량"은 다수의 투여 순서에서, 개재 용량 없이 순서의 바로 다음 용량의 투여 이전에 환자에게 투여되는 항원-결합 분자의 용량을 의미한다.

본 발명의 이러한 양태에 따른 방법은 임의의 수의 제2 및/또는 제3 용량의 PCSK9 억제제를 심혈관 위험이 높은 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 오직 단일의 제2 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 이상)의 제2 용량이 환자에게 투여된다. 마찬가지로, 특정 구현예에서, 오직 단일의 제3 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 이상)의 제3 용량이 환자에게 투여된다.

다수의 제2 용량을 수반하는 구현예에서, 각 제2 용량은 다른 제2 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각 제2 용량은 직전 용량의 1 내지 2, 4, 6, 8주 이상 후에 심혈관 위험이 높은 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다수의 제3 용량을 수반하는 구현예에서, 각 제3 용량은 다른 제3 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각 제3 용량은 직전 용량의 1 내지 2, 4, 6, 8주 이상 후에 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 제2 및/또는 제3 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 섭생의 과정에 걸쳐 달라질 수 있다. 또한, 투여의 빈도는 임상 시험 후에 개별 환자의 요구에 따라 내과의에 의해 치료의 과정 동안 조정될 수 있다.

본 발명은 상향적정(up-titration) 선택(본원에서 "용량 조정"으로도 지칭)을 포함하는 투여 섭생을 포함한다. 본원에 사용된 "상향적정 선택"은 환자가 특정 횟수 이상 용량의 PCSK9 억제제를 투여 받은 후 하나 이상의 정해진 치료 파라미터에서 특정 감소를 달성하지 않았다면, 이후에 PCSK9 억제제 용량을 증가시킨다는 의미이다. 예를 들어, 심혈관 위험이 높은 환자에게 2주마다 1회의 빈도로 75 mg 용량의 항-PCSK9 항체를 투여하는 것을 포함하는 치료 섭생의 경우, 8주(즉, 0주차, 2주차, 4주차, 6주차 및 8주차에 투여된 5회 용량) 이후에, 심혈관 위험이 높은 환자가 70 mg/dL 미만의 혈청 LDL-C 농도를 가지면, 이후(예를 들어 12주차에 시작하여) 항-PCSK9 항체 용량을, 예를 들어 2주마다 1회 150 mg으로 증가시켜서 투여된다.

특정 구현예에서, 항-PCSK9 항체는, 예를 들어 적어도 6회 용량에 대해, 2주마다 약 150 mg의 용량으로 피험자에게 투여된다.

특정 구현예에서, 항-PCSK9 항체는, 예를 들어 적어도 6회 용량에 대해, 2주마다 약 75 mg의 용량으로 피험자에게 투여된다.

일부 구현예에서, 항체는 12주 동안 2주마다 약 75 mg의 용량으로 피험자에게 투여되고, 8주차에 피험자의 LDL-C 수치가 70 mg/dL 미만이면, 용량은 2주마다 75 mg으로 유지된다.

다른 구현예에서, 항체는 12주 동안 2주마다 약 75 mg의 용량으로 피험자에게 투여되고, 8주차에 피험자의 LDL-C 수치가 70 mg/dL 이상이면, 용량은 2주마다 약 150 mg까지 상향적정된다.

실시예

하기의 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 이용하는 방법에 대한 완전한 개시내용 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시되는 것으로서, 본 발명자들이 자신의 발명으로 간주하는 것의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 사용된 수치(예를 들어 양, 온도, 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위한 노력이 이루어졌으나 일부 실험적 오차 및 편차가 고려되어야만 한다. 달리 표시하지 않은 경우, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 그 근처이다.

실시예 1. 인간 PCSK9에 대한 인간 항체의 생성

인간 항-PCSK9 항체를 미국 특허 제8,062,640호에 기재된 바와 같이 생성하였다. 하기의 실시예에 사용되는 예시적인 PCSK9 억제제는 "알리로쿠맙"으로도 알려져 있는 "mAb316P"로 표기된 인간 항-PCSK9 항체이다. mAb316P는 다음과 같은 아미노산 서열 특징을 갖는다: SEQ ID NO: 1을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR); SEQ ID NO: 6을 포함하는 경쇄 가변 도메인(LCVR); SEQ ID NO: 2를 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1); SEQ ID NO: 3을 포함하는 HCDR2; SEQ ID NO: 4를 포함하는 HCDR3; SEQ ID NO: 7을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1); SEQ ID NO: 8을 포함하는 LCDR2; 및 SEQ ID NO: 10을 포함하는 LCDR3.

실시예 2: 최대 허용 용량의 스타틴에 대해 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증이 있는 심혈관 위험이 높은 환자에 있어서 알리로쿠맙, 전체 인간 PCSK9 단일 클론 항체("mAb316P")의 효능 및 안전성

서론

COMBO I 및 II 연구의 목적은, 심혈관 위험이 높은 고콜레스테롤혈증이 있는 환자에서, 다른 지질 저하 요법 없이 또는 그와 더불어, 안정적인 최대 허용된 매일의 스타틴 요법에 대한 추가 요법으로서 알리로쿠맙의 효능 및 안전성을 평가하는 것이었다. COMBO I은 위약-대조 방식이었고, 환자는 스타틴 요법 외에도 다른 지질 저하 요법을 받았을 수 있다; COMBO II는 스타틴 요법을 받는 환자(다른 지질 저하 요법은 받지 않음)에서 알리로쿠맙을 에제티미브와 비교하였다. 각각의 COMBO 연구는 무작위, 이중-맹검, 및 위약-대조 방식이었다. 두 연구 모두 2주마다(Q2W; 자동 주사기를 통해 1 ml 액으로 투여) 알리로쿠맙 75 mg의 시작 용량을 사용하였다. 치료 8주 후 LDL-C 수준이 70 mg/dl 이상인 환자는 12주차에 맹검 방식으로 알리로쿠맙 150 mg Q2W(역시 1 ml 자동 주사기)까지 상향적정되었다.

연구 목적

각 연구의 1차 효능 평가변수는 24주차까지 LDL-C의 기준치로부터 백분율 변화에 있어 치료군 간의 차이였다.

각 연구에 대한 주요 2차 평가변수는, 효능 치료 기간 동안 모든 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수치를 사용하여, 치료 중 모집단에서 24주차까지 LDL-C 계산치의 기준치로부터 백분율 변화(ITT 추정량); 12주차까지 LDL-C 계산치의 기준치로부터 백분율 변화(ITT 추정량); 12주차까지 LDL-C 계산치의 기준치로부터 백분율 변화(치료 중 추정량); 24주차까지 아포지질단백질 (Apo) B의 기준치로부터 백분율 변화(ITT 추정량); 24주차까지 Apo B의 기준치로부터 백분율 변화(치료 중 추정량); 24주차까지 비 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(비-HDL-C)의 기준치로부터 백분율 변화(ITT 추정량); 24주차까지 비-HDL-C의 기준치로부터 백분율 변화(치료 중 추정량); 24주차까지 총 콜레스테롤의 기준치로부터 백분율 변화(ITT 추정량); 12주차까지 Apo B의 기준치로부터 백분율 변화(ITT 추정량); 12주차까지 비-HDL-C의 기준치로부터 백분율 변화(ITT 추정량); 12주차까지 총 콜레스테롤의 기준치로부터 백분율 변화(ITT 추정량); 52주차까지 LDL-C 계산치의 기준치로부터 백분율 변화(ITT 추정량); 24주차에 70 mg/dl(1.81 mmol/l) 미만의 LDL-C 계산치에 도달한 환자의 비율(ITT 추정량); 24주차에 70 mg/dl(1.81 mmol/l) 미만의 LDL-C 계산치에 도달한 환자의 비율(치료 중 추정량); 24주차까지 지질단백질 (a)(Lp(a))의 기준치로부터 백분율 변화(ITT 추정량); 24주차까지 HDL-C의 기준치로부터 백분율 변화(ITT 추정량); 24주차까지 공복 트리글리세리드(TG)의 기준치로부터 백분율 변화(ITT 추정량); 24주차까지 Apo A1의 기준치로부터 백분율 변화(ITT 추정량); 12주차까지 Lp(a)의 기준치로부터 백분율 변화(ITT 추정량); 12주차까지 HDL-C의 기준치로부터 백분율 변화(ITT 추정량); 12주차까지 공복 TG의 기준치로부터 백분율 변화(ITT 추정량); 및 12주차까지 Apo A1의 기준치로부터 백분율 변화(ITT 추정량) 이었다. Apo, 아포지질단백질; HDL-C, 고밀도 지질단백질 콜레스테롤; ITT, 치료 의향; LDL-C, 저밀도 지질단백질 콜레스테롤; Lp(a), 지질단백질 (a); TG, 트리글리세리드.

연구 설계

COMBO I은 3 단계, 무작위, 이중-맹검, 위약-대조, 병렬군, 다기관, 52주 연구였다. 본 연구는 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증이 있는 심혈관 위험이 높은 환자에서, 다른 지질 저하 요법 없이 또는 그와 더불어, 안정적인 최대 허용된 매일의 스타틴 요법에 대한 추가 요법으로서 알리로쿠맙의 효능 및 안전성을 평가하였다(도 1a).

COMBO II는 3 단계, 무작위, 이중-맹검, 능동-대조, 병렬군, 다국적, 104주 연구였다. 본 연구는 안정적인 최대 허용된 매일의 스타틴 요법에 대해 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증이 있는 고위험 환자를 등록하였다. 위약군을 가진 COMBO I과 달리, COMBO II는 능동-치료군(에제티미브)을 이중-더미 설계와 결합시켰고(도 1b) 환자는 스타틴과 그들의 무작위 치료 외에 어떤 다른 지질 저하 요법을 받는 것이 허용되지 않았다.

환자 선택

COMBO I 및 II의 모든 환자는 최대 허용된 1일 용량의 스타틴으로 부적절하게 조절되는 LDL-C와 함께 고콜레스테롤혈증 및 확정된 CHD 또는 CHD와 동등한 위험을 가졌다. COMBO I에서만, 스크리닝 방문 전 적어도 4주(페노피브레이트의 경우 6주) 동안 스타틴과 다른 지질 저하 요법 모두 안정적인 용량이었다면, 환자는 스타틴에 추가로 다른 지질 저하 요법을 받는 것도 허용되었다; COMBO II에서, 스타틴 용량은 스크리닝 방문 전 적어도 4주 동안 안정적인 것이 요구되었고 다른 지질 저하 요법은 허용되지 않았다. 스크리닝 시, 환자는 문서화된 CVD와 함께 70 mg/dl 이상(1.81 mmol/l 이상)의 LDL-C 또는 문서화된 CVD 병력 없이 100 mg/dl 이상(2.59 mmol/l 이상)의 LDL-C를 가졌다.

‘최대 허용 용량'의 스타틴은 1일 20 mg 또는 40 mg의 로수바스타틴, 1일 40 mg 또는 80 mg의 아토르바스타틴, 또는 1일 80 mg의 심바스타틴(1년 넘게 이미 이 용량 투여 중인 경우)으로 정의되었다. 그러나, 상기 스타틴 용량을 견딜 수 없는 환자는, 검사관이 더 높은 용량을 사용하지 않을 문서화된 이유를 갖고 있다는 전제 하에 환자가 더 낮은 1일 용량의 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 또는 심바스타틴 투여 중에 있는 경우, 포함 대상이었다.

COMBO I

COMBO I에 대한 포함 기준은 다음과 같았다. 스크리닝 방문 전 적어도 4주(페노피브레이트의 경우 스크리닝 방문 전 6주) 동안 스타틴과 다른 지질 저하 요법 모두 안정적인 용량에서, 다른 지질 저하 요법(LLT) 없이 또는 그와 더불어 최대 허용 1일 용량의 스타틴으로 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 및 확정된 관상동맥 심장 질병(CHD) 또는 CHD와 동등한 위험(이하 정의 참조)이 있는 환자.

최대 허용 용량의 정의(다음 중 어느 것이나 허용): 1일 20 mg 또는 40 mg의 로수바스타틴, 1일 40 mg 또는 80 mg의 아토르바스타틴, 또는 1일 80 mg의 심바스타틴(1년 넘게 이미 이 용량 투여 중인 경우). 상기 임의의 스타틴 용량을 투여할 수 없는 환자는 검사관의 판단 또는 재량에 따라 환자에게 적절한 것으로 간주되는 1일 용량의 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 심바스타틴으로 치료되었다. 더 낮은 용량의 스타틴을 취하는 환자에 대한 허용 이유의 일부 예는 더 높은 용량에 대한 유해한 효과, 고령, 저 체질량지수(BMI), 지역 관행, 국소적 처방 정보, 병용 약물투여, 내당능장애/공복혈당장애와 같은 공통 병적 상태를 포함한다.

CHD와 동등한 위험은 다음 4가지 기준 중 하나 이상을 포함한다: 1) 문서화된 말초 동맥 질병(PAD)(다음의 [a, b, 또는 c] 기준 중 하나를 만족해야 함): a) 휴식 시 어느 한쪽 다리에서의 0.90 이하의 발목상완지수와 함께 추정되는 죽상경화 원인의 현재 간헐성 파행(재발될 수 있고 휴식에 의해 10분 이내에 완화되며 운동에 의해 생기는 하지 근육의 불편), 또는 b) 죽상경화증으로 인한 한쪽 또는 양쪽 다리에서의 혈관내 수술 또는 외과적 중재술과 함께 간헐적 병력, 또는 c) 죽상경화증으로 인한 한쪽 또는 양쪽 다리에서의 혈전용해술, 혈관내 수술 또는 외과적 중재술과 함께 중증 하지 허혈의 병력; 2) 죽상혈전 원인으로 간주되는, 24시간 넘게 지속된 병소의 허혈성 신경 장애를 갖는 문서화된 허혈성 뇌졸중. 컴퓨터 단층 촬영(CT) 또는 자기 공명 영상(MRI)을 수행하여 출혈 및 비-허혈성 신경 질병을 배제하였어야 함; 3) 스크리닝 방문을 포함하여 3개월 이상 동안 30 ≤ 추정 사구체 여과율(eGFR) < 60 mL/분/1.73 m2으로 정의되는 문서화된 만성 신장 질병(CKD); 및/또는 4) 진성 당뇨병의 알려져 있는 병력 및 a) (혈압강하 약물투여가 인정된) 고혈압 병력, b) 0.90 이하의 발목상완지수의 문서화된 병력, c) 미세알부민뇨증 또는 다알부민뇨증 또는 스크리닝 방문 시(-2주차)에 2+ 초과의 단백질 수치를 갖는 딥스틱 요검사의 문서화된 병력, d) 전증식성 또는 증식성 망막병증 또는 망막병증에 대한 레이저 치료의 문서화된 병력, e) 조기 CHD의 알려져 있는 가족력(55세 이전에 부 또는 형제의 CHD; 65세 이전에 모 또는 자매의 CHD)을 포함하는 2 이상의 추가 위험 인자.

상기 모든 포함 기준을 충족하는 환자를 다음 배제 기준에 대해 스크리닝하였다.

본 연구 방법에 관한 배제 기준은 다음과 같았다: 확정된 CHD 또는 CHD와 동등한 위험이 없는 환자; 문서화된 심혈관 질병(CVD)의 병력이 있는 환자에서 스크리닝 방문 시 70 mg/dl 미만(1.81 mmol/l 미만)의 LDL-C; 문서화된 CVD의 병력이 없는 환자에서 스크리닝 방문 시 100 mg/dl 미만(2.59 mmol/l 미만)의 LDL-C; 해당되는 경우, 스크리닝 방문 전 및 스크리닝으로부터 무작위화까지 적어도 4주 동안 지질 저하 요법(스타틴 포함) 및/또는 적어도 6주 동안 페노피브레이트를 안정적인 용량으로 취하고 있지 않는 환자; 심바스타틴, 아토르바스타틴, 또는 로수바스타틴 이외의 스타틴을 현재 취하고 있음; 심바스타틴, 아토르바스타틴, 또는 로수바스타틴을 매일 취하고 있지 않거나 등록된 용량으로 취하지 않음; 아토르바스타틴 80 mg, 로수바스타틴 40 mg 또는 심바스타틴 40 mg을 초과하는 1일 용량(1년 넘게 심바스타틴 80 mg을 취하고 있는 자격이 있는 환자는 제외); 스크리닝 방문 6주 이내에 또는 스크리닝과 무작위 방문 사이에 페노피브레이트 이외의 피브레이트를 사용; 스크리닝 방문 전 적어도 4주 동안 또는 스크리닝과 무작위 방문 사이에 안정적인 용량/양이 아니었던, 지질에 영향을 줄 수 있는 기능 식품 또는 일반의약 요법의 사용; 스크리닝 방문 4주 이내에 또는 스크리닝과 무작위 방문 사이에 홍국 제품 사용; 스크리닝 방문(-2주차) 전 2개월 이내에 혈장교환 치료를 받은 환자 또는 본 연구 동안 혈장교환 치료를 받을 계획이 있는 환자; 최근(스크리닝 방문 전 3개월 이내 또는 스크리닝과 무작위 방문 사이) MI, 입원으로 이어지는 불안정 협심증, PCI, CABG, 조절되지 않는 심부정맥, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 경동맥 혈관재개통, 말초 혈관 질병에 대한 혈관내 수술 또는 외과적 중재술; 연구 동안 예정된 PCI, CABG, 경동맥 또는 말초 혈관재개통을 받을 계획; 스크리닝 방문 또는 무작위 방문 시 160 mmHg 초과의 수축기 혈압(BP) 또는 100 mmHg 초과의 확장기 BP; 지난 12개월 내에 뉴욕 심장 협회(NYHA) 분류 III 또는 IV 심부전의 병력; 출혈성 뇌졸중의 알려져 있는 병력; 스크리닝 방문 시 18세 또는 법적 성인 연령 중 더 큰 연령 미만의 연령; 스크리닝 방문 전에 콜레스테롤 저하 식이요법에 대해 미리 지시 받지 않은 환자; (무작위 방문 전 3개월 내에) 새롭게 진단되거나 제대로 조절되지 않는(스크리닝 방문 시 8.5% 초과의 당화 헤모글로빈 [HbA1c]) 당뇨병; 혈청 지질 또는 지질단백질에 영향을 미치는 것으로 알려진 임상적으로 의미 있는 조절되지 않는 임의의 내분비 질환의 존재(주: 스크리닝 전 및 스크리닝과 무작위 방문 사이 적어도 12주 동안 용량이 안정적이었고 스크리닝 방문 시 갑상선 자극 호르몬(TSH) 수준이 중앙 검사실의 정상 범위 내인 경우 갑상선 대체 요법 중인 환자가 포함될 수 있음); 스크리닝 방문 전 12개월 내 비만 수술의 병력; 스크리닝 방문 전 2개월 내 5 kg 초과의 변화에 의해 정의되는 불안정한 몸무게; 동형접합 또는 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(FH)의 알려져 있는 병력; 프로단백질 전환효소 서브틸리신 켁신 9(PCSK9) 기능 손실(즉, 유전적 돌연변이 또는 서열 변이)의 알려져 있는 병력; 무작위 방문 전 적어도 6주 동안 안정적인 섭생과 함께 뇌하수체/부신 질병에 대한 대체 요법으로 사용된 경우 외에, 전신 코르티코스테로이드 사용(주: 국소, 관절내, 경비, 흡입형 및 안과용 스테로이드 요법은 '전신’으로 간주되지 않고, 허용됨); 스크리닝 방문(-2주차) 전 지난 6주 동안 섭생이 안정적이었고 연구 동안 섭생을 변경할 계획이 없는 경우 외에, 지속적인 에스트로겐 또는 테스토스테론 호르몬 대체 요법 사용; 적절하게 치료된 기저 세포 피부암, 편평 세포 피부암, 또는 동소 자궁경부암을 제외하고, 지난 5년 이내의 암의 병력; HIV 양성의 알려져 있는 병력; 1개월 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 내에 알리로쿠맙 훈련 위약 키트 이외의 임의의 검사 약물을 취했던 환자; 이전에 알리로쿠맙의 임의의 임상 시험 또는 임의의 다른 항-PCSK9 요법에 참여했던 환자; 스크리닝 기간 동안 동의를 중단하는 환자(기꺼이 계속하지 않거나 복귀하지 않는 환자).

추가적 배제 기준은 검사관 또는 임의의 검사 담당자의 판단으로 연구의 안전한 완료를 불가능하게 하거나 평가변수 평가를 제한할, 스크리닝 시 확인된 임의의 임상적으로 의미 있는 이상, 예컨대 주요 전신 질병 또는 기대 수명이 짧은 환자; 임의의 이유로 검사관 또는 임의의 검사 담당자가 본 연구에 부적절하다고 간주하는, 예를 들어, 예정된 방문과 같은 특정 프로토콜 요건을 충족시킬 수 없다고 여겨지는; 환자 또는 검사관의 의견에 기초하여 장기간 주사를 투여할 수 없거나 견딜 수 없다고 여겨지는; 프로토콜의 수행에 직접 연루된 검사관 또는 임의의 검사 담당자, 약사, 연구 코디네이터, 기타 연구 스태프 또는 그 관계자 등; 연구 기간 동안 환자의 참여를 제한하거나 한정할 것이라고 검사관이 느끼는 실제의 또는 예상되는 임의의 기타 (예를 들어, 지리적, 사회적 등의) 상태의 존재와 같은 상태/상황이었다.

스크리닝 기간 동안의 검사 소견(무작위 평가는 포함하지 않음): B형 간염 표면 항원 또는 C형 간염 항체에 대한 양성 검사(반사성 검사에 의해 확인); 가임 여성에서 양성의 혈청 베타-인간 융모성 성선자극호르몬(hCG) 또는 소변 임신 검사(0주차 포함); 400 mg/dL 초과(4.52 mmol/L 초과)의 트리글리세리드(1회의 반복 평가 허용); 30 ml/분/1.73 m2 미만의 eGFR; 정상의 상한(ULN)의 3배를 초과하는 알라닌 아미노전이효소(ALT) 또는 아스파테이트 아미노전이효소(AST)(1회의 반복 평가 허용); ULN의 3배를 초과하는 크레아틴 포스포키나아제(CPK)(1회 반복 평가 허용); 정상으 하한(LLN) 미만 또는 ULN 초과의 갑상선 자극 호르몬(TSH).

백그라운드 요법에 관한 배제 기준은 다음과 같았다. 각각의 국가 제품 라벨에 표시된 백그라운드 요법에 대한 모든 금기 또는 사용 경고/주의(적절한 경우).

알리로쿠맙에 관한 배제 기준은 다음과 같았다. 단일 클론 항체 치료제에 대한 알려져 있는 과민증; 임산부 또는 수유 중인 여성; 산아 제한의 효과적인 피임법을 가지고 있지 않고/않거나 임신 검사를 하려고 하지 않거나 할 수 없는 가임 여성. 가임 여성은 스크리닝 및 무작위 방문 시 임신 검사에서 음성으로 확인되어야 한다. 가임 여성은 연구 내내 효과적인 피임법을 사용해야 하고, 지정된 방문 시 소변 임신 검사의 반복에 동의해야 한다. 적용된 피임법은 의약품 판매 허가 및 인간 임상 시험의 수행을 위한 비-임상 안전성 연구에 대한 지침 참고 사항에 따른 매우 효과적인 산아 제한 방법에 대한 기준을 충족시켜야 한다. 폐경후 여성은 적어도 12개월 동안 무월경이어야 한다.

COMBO II

COMBO II에 대한 포함 기준은 다음과 같았다. 스크리닝 방문 전 적어도 4주 동안 최대 허용된 안정적인 1일 용량의 스타틴으로 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 및 확정된 CHD 또는 CHD와 동등한 위험(이하 정의 참조)이 있는 환자.

최대 허용 용량의 정의(다음 중 어느 것이나 허용): 1일 20 mg 또는 40 mg의 로수바스타틴, 1일 40 mg 또는 80 mg의 아토르바스타틴, 및 1일 80 mg의 심바스타틴(1년 넘게 이미 이 용량 투여 중인 경우 - 배제 기준 참조). 상기 임의의 스타틴 용량을 투여할 수 없는 환자는 검사관의 판단 또는 재량에 따라 환자에게 적절한 것으로 간주되는 1일 용량의 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 심바스타틴으로 치료되어야 한다. 더 낮은 용량의 스타틴을 취하는 환자에 대한 허용 이유의 일부 예는 더 높은 용량에 대한 유해한 효과, 고령, 낮은 BMI, 지역 관행, 국소적 처방 정보, 병용 약물투여, 내당능장애/공복혈당장애와 같은 공통 병적 상태를 포함한다.

확정된 CHD는, 급성 MI; 무증상 MI; 불안정 협심증; 관상동맥 재개통 수술(예를 들어, PCI 또는 CABG); 침습적 또는 비-침습적 검사(예를 들어, 관상동맥 조영술, 트레드밀(treadmill)을 사용한 스트레스 검사, 스트레스 심초음파 또는 핵 이미징)에 의해 진단된 임상적으로 의미 있는 CHD 중 하나 이상을 포함한다.

CHD와 동등한 위험은 다음 4가지 기준 중 하나 이상을 포함한다: 1) 문서화된 PAD(다음의 [a, b, 또는 c] 기준 중 하나를 만족해야 함): a) 휴식 시 어느 한쪽 다리에서의 0.90 이하의 발목상완지수와 함께 추정되는 죽상경화 원인의 현재 간헐성 파행, 또는 b) 죽상경화증으로 인한 한쪽 또는 양쪽 다리에서의 혈관내 수술 또는 외과적 중재술과 함께 간헐성 파행의 병력, 또는 c) 죽상경화증으로 인한 한쪽 또는 양쪽 다리에서의 혈전용해술, 혈관내 수술 또는 외과적 중재술과 함께 중증 하지 허혈의 병력; 2) 죽상혈전 원인으로 간주되는, 24시간 넘게 지속된 병소의 허혈성 신경 장애를 갖는 문서화된 이전의 허혈성 뇌졸중. CT 또는 MRI을 수행하여 출혈 및 비-허혈성 신경 질병을 배제하였어야 함; 3) 스크리닝 방문을 포함하여 3개월 이상 동안 30 ≤ eGFR < 60 mL/분/1.73 m2으로 정의되는 문서화된 CKD; 및/또는 4) 진성 당뇨병의 알려져 있는 병력 및 2 이상의 추가 위험 인자: a) (혈압강하 약물투여가 인정된) 고혈압 병력, b) 0.90 이하의 발목상완지수의 문서화된 병력, c) 미세알부민뇨증 또는 다알부민뇨증 또는 스크리닝 방문 시(-3주차)에 2+ 초과의 단백질 수치를 갖는 딥스틱 요검사의 문서화된 병력, d) 전증식성 또는 증식성 망막병증 또는 망막병증에 대한 레이저 치료의 문서화된 병력, e) 조기 CHD의 알려져 있는 가족력(55세 이전에 부 또는 형제의 CHD; 65세 이전에 모 또는 자매의 CHD).

본 연구 방법에 관한 배제 기준은 다음과 같았다. 확정된 CHD 또는 CHD와 동등한 위험이 없는 환자; 문서화된 CVD의 병력이 있는 환자에서 스크리닝 방문 시 70 mg/dl 미만(1.81 mmol/l 미만)의 LDL-C; 문서화된 CVD의 병력이 없는 환자에서 스크리닝 방문 시 100 mg/dl 미만(2.59 mmol/l 미만)의 LDL-C; 스크리닝부터 무작위화까지 스타틴 투여 또는 투여 섭생의 변화; 심바스타틴, 아토르바스타틴, 또는 로수바스타틴 이외의 스타틴을 현재 취하고 있음; 심바스타틴, 아토르바스타틴, 또는 로수바스타틴을 매일 취하고 있지 않거나 등록된 용량으로 취하지 않음; 아토르바스타틴 80 mg, 로수바스타틴 40 mg 또는 심바스타틴 40 mg을 초과하는 1일 용량(1년 넘게 심바스타틴 80 mg을 취하고 있는 자격이 있는 환자는 제외); 스크리닝 방문 전 과거 4주 내 또는 스크리닝과 무작위 방문 사이에 콜레스테롤 흡수 억제제(즉, 에제티미브), 오메가-3 지방산(1일 1000 mg 이상의 용량), 니코틴산, 담즙산-결합 격리제, 또는 홍국 제품의 사용; 스크리닝 방문 전 적어도 4주 동안 또는 스크리닝과 무작위 방문 사이에 안정적인 용량/양이 아니었던, 지질에 영향을 줄 수 있는 기능 식품 또는 일반의약 요법의 사용; 스크리닝 방문 4주 이내에 또는 스크리닝과 무작위 방문 사이에 홍국 제품 사용; 스크리닝 방문 전 2개월 이내에 혈장교환 치료를 받은 환자 또는 본 연구 동안 혈장교환 치료를 받을 계획이 있는 환자; 최근(스크리닝 방문 전 3개월 이내 또는 스크리닝과 무작위 방문 사이) MI, 입원으로 이어지는 불안정 협심증, PCI, CABG, 조절되지 않는 심부정맥, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 경동맥 혈관재개통, 말초 혈관 질병에 대한 혈관내 수술 또는 외과적 중재술; 연구 동안 예정된 PCI, CABG, 경동맥 또는 말초 혈관재개통을 받을 계획; 스크리닝 방문 또는 무작위 방문 시 160 mmHg 초과의 수축기 BP 또는 100 mmHg 초과의 확장기 BP; 지난 12개월 내에 NYHA 분류 III 또는 IV 심부전의 병력; 출혈성 뇌졸중의 알려져 있는 병력; 스크리닝 방문 시 18세 또는 법적 성인 연령 중 더 큰 연령 미만의 연령; 스크리닝 방문 전에 콜레스테롤 저하 식이요법에 대해 미리 지시 받지 않은 환자; (무작위 방문 전 3개월 내에) 새롭게 진단되거나 제대로 조절되지 않는(스크리닝 방문 시 9% 초과의 HbA1c) 당뇨병; 혈청 지질 또는 지질단백질에 영향을 미치는 것으로 알려진 임상적으로 의미 있는 조절되지 않는 임의의 내분비 질환의 존재(주: 스크리닝 전 및 스크리닝과 무작위 방문 사이 적어도 12주 동안 용량이 안정적이었고 스크리닝 방문 시 TSH 수준이 중앙 검사실의 정상 범위 내인 경우 갑상선 대체 요법 중인 환자가 포함될 수 있음); 스크리닝 방문 전 12개월 내 비만 수술의 병력; 스크리닝 방문 전 2개월 내 5 kg 초과의 변화에 의해 정의되는 불안정한 몸무게; 동형접합 또는 이형접합 FH의 알려져 있는 병력; PCSK9 기능 손실(즉, 유전적 돌연변이 또는 서열 변이)의 알려져 있는 병력; 무작위 방문 전 적어도 6주 동안 안정적인 섭생과 함께 뇌하수체/부신 질병에 대한 대체 요법으로 사용된 경우 외에, 전신 코르티코스테로이드 사용(주: 국소, 관절내, 경비, 흡입형 및 안과용 스테로이드 요법은 '전신’으로 간주되지 않고, 허용됨); 스크리닝 방문 전 지난 6주 동안 섭생이 안정적이었고 연구 동안 섭생을 변경할 계획이 없는 경우 외에, 지속적인 에스트로겐 또는 테스토스테론 호르몬 대체 요법 사용; 적절하게 치료된 기저 세포 피부암, 편평 세포 피부암, 또는 동소 자궁경부암을 제외하고, 지난 5년 이내의 암의 병력; 양성 HIV 검사의 알려져 있는 병력; 1개월 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 내에 알리로쿠맙 훈련 위약 키트 이외의 임의의 검사 약물을 취했던 환자; 이전에 다른 임상 시험에서 적어도 1회 용량의 알리로쿠맙 또는 임의의 다른 항-PCSK9 단일 클론 항체로 치료 받았던 환자; 스크리닝 기간 동안 동의를 중단하는 환자(기꺼이 계속하지 않거나 복귀하지 않는 환자).

추가적 배제 기준은 검사관 또는 임의의 검사 담당자의 판단으로 연구의 안전한 완료를 불가능하게 하거나 평가변수 평가를 제한할, 스크리닝 시 확인된 임의의 임상적으로 의미 있는 이상, 예컨대 주요 전신 질병; 기대 수명이 짧은 환자; 임의의 이유로 검사관 또는 임의의 검사 담당자가 본 연구에 부적절하다고 간주하는, 예를 들어, 예정된 방문과 같은 특정 프로토콜 요건을 충족시킬 수 없다고 여겨지는; 환자 또는 검사관에 따라 장기간 주사를 투여할 수 없거나 견딜 수 없다고 여겨지는; 프로토콜의 수행에 직접 연루된 검사관 또는 임의의 검사 담당자, 약사, 연구 코디네이터, 기타 연구 스태프 또는 그 관계자 등; 연구 기간 동안 환자의 참여를 제한하거나 한정할 것이라고 검사관이 느끼는 실제의 또는 예상되는 임의의 기타 (예를 들어, 지리적, 사회적 등의) 상태의 존재와 같은 상태/상황이었다.

스크리닝 기간 동안의 검사 소견(무작위 평가는 포함하지 않음): B형 간염 표면 항원 또는 C형 간염 항체에 대한 양성 검사; 가임 여성에서 양성의 혈청 베타-hCG 또는 소변 임신 검사(0주차 포함); 400 mg/dL 초과(4.52 mmol/L 초과)의 트리글리세리드(1회의 반복 평가 허용); 30 ml/분/1.73 m2 미만의 eGFR; ULN의 3배를 초과하는 ALT 또는 AST(1회의 반복 평가 허용); ULN의 3배를 초과하는 CPK(1회 반복 평가 허용); LLN 미만 또는 ULN 초과의 TSH(1회 반복 평가 허용).

활성 비교제 및 필수 백그라운드 요법에 관한 배제 기준은 다음과 같았다. 각각의 국가 제품 라벨에 표시된 에제티미브에 대한 모든 금기 또는 사용 경고/주의(적절한 경우); 각각의 국가 제품 라벨에 표시된 백그라운드 스타틴에 대한 모든 금기 또는 사용 경고/주의(적절한 경우).

알리로쿠맙에 관한 배제 기준은 다음과 같았다. 31) 단일 클론 항체 또는 의약품의 임의의 성분에 대한 알려져 있는 과민증; 임산부 또는 수유 중인 여성; 산아 제한의 매우 효과적인 방법(들)에 의해 보호되지 않고/않거나 임신 검사를 하려고 하지 않거나 할 수 없는 가임 여성. 가임 여성은 스크리닝 및 무작위 방문 시 임신 검사에서 음성으로 확인되어야 한다. 가임 여성은 연구 치료의 전체 기간에 걸쳐 그리고 연구 약물의 마지막 섭취(주사 또는 캡슐 중 마지막의 것) 후 10주 동안 효과적인 피임 방법을 사용했어야 하고, 지정된 방문 시 소변 임신 검사의 반복에 동의했어야 한다. (적용된 피임법은 의약품 판매 허가 및 인간 임상 시험의 수행을 위한 비-임상 안전성 연구에 대한 지침 참고 사항에 따른 매우 효과적인 산아 제한 방법에 대한 기준을 충족시켜야 한다. 폐경후 여성은 적어도 12개월 동안 무월경이어야 한다).

연구 절차

포함 기준을 충족하는 환자는 무작위화 전 최대 2주(COMBO I) 또는 3주(COMBO II)의 스크리닝 기간을 시작하였다. 스크리닝 동안, 환자는 사전 동의를 완료하였고, 포함/배제 기준이 더 평가되었고, 환자 정보가 수집되었으며, 환자는 자동 주사 장치의 사용 교육을 받았다. 또한, 활력 징후를 측정하였고, 12-분극 심전도 검사를 수행하였으며, 분석을 위해 공복 혈액과 소변 샘플을 얻었다. 연구 내내 스크리닝으로부터 AE를 평가하였다.

COMBO I

1) 심근경색(MI) 또는 허혈성 뇌졸중의 이전 병력, 및 2) 스타틴 치료의 강도에 의한 계층화로 적격 환자들을 무작위화하여(2:1 알리로쿠맙:위약) 이들 인자에 대한 군들 사이에 균형을 보장하였다. 무작위화 후, 환자들은 52주의 이중-맹검 치료 기간을 시작하였다. 적절한 경우 기존의 스타틴 및 다른 기존의 지질 저하 요법 외에도, 알리로쿠맙으로 무작위화된 환자들은 무작위화로부터 12주차까지 2주마다(Q2W) 자동 주사기를 이용하여 단일의 1 ml 주사로 투여되는 75 mg의 피하(SC) 용량을 받았다. 위약으로 무작위화된 환자들은 동일한 자동 주사기로부터 1 ml의 SC 위약 주사를 받았다.

12주차에, 알리로쿠맙으로 무작위화된 환자들은 8주차의 LDL-C가 70 mg/dl(1.81 mmol/l) 이상이면 150 mg Q2W로 상향적정되었다. 맹검을 유지하기 위해, 환자와 검사관에게 8주차의 LDL-C 수준을(또는 무작위화 후 어떠한 지질 수치도) 알리지 않았고, 용량의 지속 또는 상향적정은 자동화된 맹검 방식으로 일어났다. 또한, 150 mg Q2W 용량의 알리로쿠맙을 자동 주사기에서 1 ml로 투여하였다.

치료 기간 동안 현장 환자 평가는 무작위화 시 및 이후 4주, 8주, 12주, 16주, 24주, 36주, 및 52주차(치료 방문의 마지막)에 예정되었다(도 1a). 치료 기간 후, 8주의 추적 기간이 있었다.

COMBO II

1) 심근경색(MI) 또는 허혈성 뇌졸중의 이전 병력, 2) 스타틴 치료의 강도 및 3) 지역에 대한 계층화로 적격 환자들을 무작위화하여(2:1 알리로쿠맙:에제티미브) 이들 인자에 대한 군들 사이에 균형을 보장하였다. 무작위화 후, 환자들은 104주의 이중-맹검, 이중-더미 치료 기간을 시작하였다. 알리로쿠맙 75 mg SC Q2W와 함께 매일의 에제티미브 경구 투여(PO)용 위약, 또는 알리로쿠맙 SC Q2W와 함께 매일의 에제티미브 10 mg PO 중 어느 하나로 환자들을 무작위화하였다. 12주차에, 알리로쿠맙으로 무작위화된 환자들은 제8주의 LDL-C가 70 mg/dl(1.81 mmol/l) 이상이면 150 mg Q2W로 상향적정되었다.

현장 환자 평가는 무작위화로부터 104주차(치료 방문의 마지막)까지 일정한 간격으로 예정되었다(도 1b). 치료 기간 후, 8주의 추적 기간이 있었다.

COMBO I 및 II

두 연구 모두에서, 환자는 안정된 식이요법(전국 콜레스테롤 교육 프로그램 성인 치료 패널 III 생황개선 식이요법 또는 이와 동등한 것)을 계속하도록 요구받았고, 스크리닝부터 추적 방문까지 전체 연구 기간에 걸쳐 1일 스타틴 용량은 안정적이어야 한다. 스타틴 (및 COMBO I의 경우, 다른 백그라운드 지질 저하 요법)에 대한 변형은 특별한 상황에서만 허용되었다.

안전성 평가

두 연구 동안 안전성 평가는 다음과 같았다. 안전성은 유해 사건(AE) 보고(판정된 심혈관 사건 포함), 검사실 분석, 및 활력 징후 측정을 통해 평가되었다. 스타틴 외에 PCSK9 억제의 LDL-C-저하 효과는 알려져 있지 않으므로, 알라닌 아미노전이효소 이상, 알러지성 사건, 용혈성 빈혈, 임신, 연구 약물 과다복용, 신경계 사건, 안과 사건, 및 국소 주사 부위 반응을 포함하여, 많은 AE를 특별한 관심사로 정의하고 모니터링하였다. AE는 이전 임상 시험의 검토, 규제 당국과 데이터 모니터링 위원회와의 서신 교환, 본 연구에서 단일 클론 항체의 사용, 및 약물 투여 경로에 기초하여 특별한 관심사인 것으로 결정되었다.

안전성 분석은 다음과 같았다. AE(판정된 심혈관 사건 포함), 검사실 파라미터, 및 활력 징후는 안전성 모집단(적어도 1회 용량 또는 부분 용량의 연구 치료를 받은 무작위화된 모든 환자)에 기초하여 서술적으로 보고되었다. 안전성 분석은 검사 제품의 첫 번째 이중-맹검 투여부터 마지막 이중-맹검 투여 + 70일(10주)까지의 시간으로 정의된 치료 후 발생한 AE 기간에 집중했다.

안전성: 환자가 보고하거나 검사관이 지적한 치료 후 발생한 유해 사건(TEAE)의 발생, 심각한 유해 사건(SAE), 치료 중단에 이르는 TEAE, 특별한 관심의 AE(국소 주사 부위 반응, 알러지성 사건, 선택된 신경계 사건 및 판정 결과가 있는 심혈관 사건), 검사실 파라미터에서 PCSA(잠재적으로 임상적으로 의미 있는 이상)의 발생, 당뇨병 또는 혈당 조절 장애에 대한 특정 분석 및 2회 연속 25 mg/dL(0.65 mmol/L) 미만의 LDL-C를 갖는 환자.

COMBO I: 통계적 방법

샘플 크기 결정

최종 전체 샘플 크기는 2:1(알리로쿠맙 204 : 위약 102)의 무작위화 비율을 가진 306명이었다.

Combo I: 분석 모집단

1차 효능 분석 모집단은 치료 의향(ITT) 모집단으로서, 평가 가능한 1차 평가변수를 갖는 무작위화된 모든 환자, 즉 이용 가능한 LDL-C 기준 계산치, 및 24주차까지 하나의 분석 윈도우 내에 있는 적어도 하나의 이용 가능한 LDL-C 계산치(치료 중 및 비-치료 중 모든 LDL-C 계산치 포함)를 가진 환자로서 정의되었다.

2차 효능 분석 모집단은 변경된 치료 의향(mITT) 모집단으로서, 적어도 1회 용량 또는 부분 용량의 이중-맹검 검사 의약품(IMP)을 취했고, 이용 가능한 LDL-C 기준 계산치 및 효능 치료 기간 동안 24주차까지 하나의 분석 윈도우 내에 있는 적어도 하나를 가진 무작위화된 모든 환자로서 정의되었다. 효능 치료 기간은 첫 번째 이중-맹검 IMP 투여부터 마지막 이중-맹검 주사 후 21일까지의 시간으로서 정의되었다.

안전성 모집단은 적어도 1회 용량 또는 부분 용량의 이중-맹검 IMP를 받은 무작위화된 모든 환자를 포함하였다.

Combo I: 효능 분석

효능 평가변수의 1차 분석은 환자가 요법을 계속하고 있는지 여부와 상관없이 모든 지질 데이터를 포함하여 (위에 정의된 ITT 모집단에 기초한) ITT 접근법을 이용하여 수행하였다. 이는 1차 및 주요 2차 평가변수에 대해 정의된 ITT 추정량에 해당한다. 또한, 분석은 효능 지료 기간 동안 수집된 지질 데이터를 포함하여 (위에 정의된 mITT 모집단에 기초한) 치료 중 접근법을 이용해서도 수행되었다. 이는 주요 2차 평가변수의 치료 중 추정량에 해당한다.

ITT 접근법은 치료에 대한 처방준수와 상관없이 모든 환자를 분석하였고; 치료 전략의 이익을 평가하였고 환자의 모집단에서의 효과를 가능한 한 많이 반영하였다. 치료 중 접근법은 환자가 실제로 치료를 받은 기간에 한정하여 치료의 효과를 분석하였다. 치료 중 접근법은 고려된 시점까지 치료를 준수하는 환자에서 치료가 얻을 수 있는 이익을 평가하였다.

효능 분석은 무작위 치료에 따라 수행되었다.

4주차 내지 52주차의 시점에 대한 평가를 제공하기 위해, 예정된 또는 예정되지 않은, 금식한 또는 금식하지 않은, 모든 측정을 분석 윈도우에 할당하였다.

1차 효능 분석(ITT 접근법)과 관련하여, 24주차까지 LDL-C 계산치의 기준치로부터 백분율 변화를 반복 측정 혼합 효과 모델(MMRM) 접근법을 이용하여 분석하였다. 4주차 내지 52주차 분석 윈도우에서 이용 가능한 기준치 설정 이후의 모든 데이터가 사용되었고, 누락된 데이터는 MMRM에 의해 설명되었다. 이 모델은 치료군(위약 대 알리로쿠맙), (IVRS에 따른) 무작위 계층, 시점(4주차 내지 52주차)의 고정 범주 효과들, 치료-시점 상호작용 및 계층-시점 상호작용뿐만 아니라 LDL-C 기준치의 연속 고정 공변량 및 기준치-시점 상호작용을 포함한다. 이 모델은 두 치료군에 대해 대응하는 95% 신뢰 구간을 가지고 24주차에서 기준치 조정된 최소 제곱 평균(LS 평균) 추정치를 제공하였다. 알리로쿠맙을 위약군과 비교하기 위해, 적절한 대비문을 사용하여 5% 알파 수준에서 이들 추정치의 차이를 검사하였다.

(상기 순서의 주요 2차 평가변수를 사용하여) 다중도를 제어하면서 주요 2차 평가변수를 정의하도록 계층 절차를 정의하였다. 첫 번째 주요 2차 평가변수는 치료 중 접근법을 사용하여 24주차까지 LDL-C 계산치의 기준치로부터 백분율 변화였다.

정규 분포를 가질 것으로 예상되는 연속 2차 변수(즉, TG 및 Lp(a) 이외의 지질)는 1차 평가변수와 동일한 MMRM 모델을 이용하여 분석하였다. 비정규 분포를 가질 것으로 예상되는 연속 평가변수(즉, TG 및 Lp(a))는, 누락 값들의 처리를 위한 다중 대체 접근법에 이어, 반응 변수로서 관심 있는 평가변수와 함께 처리군을 이용한 M-추정(SAS ROBUSTREG 절차 사용), (IVRS에 따른) 무작위 계층 및 치료 효과를 비교하기 위한 효과로서 해당 기준 값(들)을 이용하는 로버스트 회귀 모델을 이용하여 분석하였다. 두 치료군에서의 평균에 대한 합산 추정치뿐만 아니라 이 추정치들의 차이를, 해당 SE, 95% CI 및 p-값과 함께 (SAS MIANALYZE 방법을 통해) 제공하였다.

바이너리 2차 효능 평가변수는, 누락 값들의 처리를 위한 다중 대체 접근법에 이어, 주요 효과로서 치료군, 및 공변량으로서 해당 기준 값(들)을 이용하고, (IVRS에 따라) 무작위화 인자으로 계층화한, 계층화 로지스틱 회귀분석을 이용하여 분석하였다. 위약 대비 승산비의 합산 추정치, 95% Cl, 및 p-값을 (SAS MIANALYZE 절차를 통해) 제공하였다.

Combo I: 안전성 분석

안전성 분석은 서술적이며, 실제 받은 치료에 따라 안전성 모집단에 대해 수행되었다. TEAE 및 PCSA의 분석을 위해, 안전성 분석은 첫 번째 이중-맹검 IMP 투여부터 마지막 이중-맹검 주사 후 70일까지의 시간으로 정의된 TEAE 기간에 집중했다. 규정 시간 외 검사실 데이터 및 활력 징후의 분석은 마지막 IMP 주사 후 21일까지의 기간에 대해 수행되었다.

COMBO I: 결과

환자의 책임

316명의 무작위화된 환자 중, 알리로쿠맙군에 있는 2명의 환자는 치료받지 않았으므로 안전성 모집단에 포함되지 않았다. 5명의 무작위화된 환자는 ITT 모집단에 포함되지 않았다(24주에 걸쳐 하나의 분석 윈도우 내에 LDL-C 수치가 없음). 7명의 무작위화된 환자는 mITT 모집단으로부터 배제되었다(ITT 모집단으로부터 배제된 환자 및 효능 치료 기간 동안 24주차까지 하나의 분석 윈도우 내에 LDL-C 수치가 없는 환자).

알리로쿠맙군에서, 12주차 후 적어도 한 번의 주사를 받은 191명의 환자 중, 32명(16.8%)의 환자는 12주차에 맹검 방식으로 알리로쿠맙 75 mg Q2W 내지 150 mg Q2W로 자동 상향적정 받았다.

COMBO I: 연구 배치

적격 심사를 받은 640명의 환자 중, 316명을 이후 알리로쿠맙(209) 또는 위약(107)으로 무작위화하였다. 316명의 무작위화된 환자 중, 2명(알리로쿠맙)은 치료를 받지 않았고; 231명의 환자(73.1%)는 52주의 연구 치료를 완료했고(75 위약; 156 알리로쿠맙); 311명(98.4%)은 ITT 모집단(106 위약; 205 알리로쿠맙, LDL-C 수치가 누락된 5명의 환자)을 구성하였고; 309명의 환자는 치료 중 모집단(105 위약; 204 알리로쿠맙)을 구성하였으며; 314명의 환자는 안전성 모집단(107 위약; 207 알리로쿠맙)을 구성하였다.

52주의 이중-맹검 기간에 걸쳐, 연구 약물 처방준수(80% 이상의 예정된 주사 처방)는 치료군 간에 유사했다(98% 알리로쿠맙; 99% 위약). 70 mg/dL 이상의 8주차 LDL-C 수준에 기초하여, (12주차 후 적어도 한 번의 주사를 받은 환자들 중) 32/191 환자(16.8%)는 12주차에 2주마다 알리로쿠맙 용량을 피하 150 mg으로 증가시켰다.

위약군에서 32명(29.9%)의 무작위화된 환자 및 알리로쿠맙군에서 51명(24.4%)의 무작위화된 환자에 대해, 이중-맹검 IMP는 52주차 전에 조기 중단되었다. 연구 치료 중단의 주된 이유는 "다른 이유" 및 유해 사건이었다. 이러한 "다른 이유"는 다음을 포함하였다: 환자가 누락/윈도우 범위 밖 50주차 주사 또는 윈도우 범위 밖 52주차 방문으로 인해 치료의 완료 기준을 충족하지 못함(17명 환자), 피험자 철회가 달리 명시되지 않음(8명 환자), 사이트 폐쇄(4명 환자), 급사/사망(3명 환자)(사망 전 치료를 중단한다는 검사관의 결정이 없었음), 기타(2명 환자).

COMBO I: 모집단 특성 요약:

기준 인구 통계학적 특성, 질병 특성 및 지질 파라미터는 위약군과 비교하여 알리로쿠맙군에서 유사했다. 기준 인구 통계학적 특성을 표 2에 나타내었다. 기준 지질 약물 및 지질 수준을 표 3에 나타내었다. CHD의 정의는 급성 심근경색(MI), 무증상 MI, 불안정 협심증, 관상동맥 재개통, 또는 침습적 또는 비-침습적 검사에 의해 진단된 임상적으로 의미 있는 CHD를 포함하였다. CHD와 동등한 위험은 말초 동맥 질병, 허혈성 뇌졸중, 만성 신장 질병(3개월 이상 동안 30 이상 60 미만(ml/분/1.73 m²)의 추정 사구체 여과율), 또는 2 이상의 추가 위험 인자(고혈압, 0.90 이하의 발목상완지수, 미세- 또는 다알부민뇨증, 2+ 초과의 단백질 수치를 갖는 딥스틱 요검사, 망막병증 또는 조기 CHD의 가족력[부/형제에서 55세 이전 또는 모/자매에서 65세 이전])와 함께 진성 당뇨병을 포함하였다.

알리로쿠맙군에서 여성 환자 및 2형 당뇨병을 가진 환자의 비율이 수적으로 더 많았다. 유사하게, 위약군에서, 더 높은 비율의 환자가 스타틴 외에도 다른 LLT를 사용하고 있었다(알리로쿠맙군에서 38.3% 대비 49.5%). 그러나, 치료군 간의 이러한 차이는 통계적으로 의미가 있는 것으로 나타나지는 않았다.

한 명을 제외한 모든 환자가 스타틴으로 치료를 받았으며, 그 중 57.6%가 고강도 스타틴(1일 40 내지 80 mg의 아토르바스타틴 또는 1일 20 내지 40 mg의 로수바스타틴)을 받았고, 8.2%가 스타틴 외에도 에제티미브를 받았다. 평균(SD) LDL-C 기준 계산치는 102.2 (31.6) mg/dL (2.646 (0.820) mmol/L)이었다. 무작위화된 모집단의 약 78%가 관상동맥 심장 질병(CHD) 병력을 가졌다(표 5).

주사 노출은 평균 46주의 노출로 치료군에 걸쳐 유사했다. 알리로쿠맙군에서, 12주차 후 적어도 한 번의 주사를 받은 191명의 환자 중, 32명(16.8%)의 환자는 12주차에 맹검 방식으로 알리로쿠맙 75 mg Q2W 내지 150 mg Q2W로 자동 상향적정 받았다.

완전히 문서화된 CHD 또는 CHD와 동등한 위험을 갖지 않은 4명의 환자가 있었다.

측정된 LDL-C의 수집은 초기 프로토콜에서 계획되지 않았고 개정에 추가되었다. 따라서, LDL-C 측정치는 LDL-C 계산치에 비해 더 적은 수의 환자에게 유효하다.

COMBO I: 용량 및 기간

주사 노출은 평균 약 46주의 노출로 치료군에 걸쳐 유사했다. 알리로쿠맙군에서, 12주차 후 적어도 한 번의 주사를 받은 191명의 환자 중, 32명(16.8%)의 환자는 12주차에 맹검 방식으로 알리로쿠맙 75 mg Q2W 내지 150 mg Q2W로 자동 상향적정 받았다.

COMBO I: 1차 효능 평가변수

ITT 분석은 52주차까지 치료 중 및 비-치료 중에 수집된 모든 LDL-C 수치를 포함한다. 1차 평가변수(24주차까지 LDL-C 계산치의 기준치로부터 백분율 변화) 분석은 24주차의 LS 평균 추정치를 이용하여 ITT 모집단에 대한 MMRM 모델을 기초로 제공된다. 알리로쿠맙군의 16명(7.8%)의 환자 및 위약군의 9명(8.5%)의 환자는 24주차에 LDL-C 계산치를 갖지 않았다. 이 누락된 값들은 MMRM 모델에 의해 설명되었다.

1차 평가변수 분석의 결과를 mmol/L와 mg/dL로 표 9에 나타내었다.

위약군(기준치 대비 LS 평균 -2.3%)과 비교하여, 알리로쿠맙군(기준치 대비 LS 평균 -48.2%)에서, 24주차까지 LDL-C의 기준치로부터 백분율 변화에서 통계적으로 의미 있는 감소가 관찰되었다(위약 대비 LS 평균 차이는 -45.9%, p<0.0001).

알리로쿠맙군에서, 4주차부터 52주차까지 기준치로부터 LDL-C 감소가 관찰되었다.

아마도 24주차에 비해 52주차에 치료 중단의 수가 더 많았기 때문에 알리로쿠맙군에서 시간 경과에 따른 LDL-C 감소에 있어 약간의 둔화가 관찰되었고(기준치 대비 LS 평균이 24주차에 -48.2인 것에 비해 52주차에 -42.5), 그 결과, 더 많은 수의 치료 후 LDL-C가 52주차에 포함되었다(24주차에 3.9% 대비 52주차에 8.8%).

실제로, 치료 중 LDL-C만 고려한 경우 24주차부터 52주차까지 치료 효과가 안정적인 반면(도 3 참조), 치료 후 LDL-C도 포함된 경우 약간의 둔화가 관찰된다(도 2 참조).

COMBO I: 주요 2차 효능 평가변수

표 11은 주요 2차 평가변수에 관한 분석 결과를 계층 순서로 요약한 것이다. 모든 주요 2차 평가변수는 24주차에서의 HDL-C 평가변수(ITT 추정량)까지 포함하여 계층 검사 절차에 따라 통계적으로 의미가 있다. 24주차에서의 공복 TG 평가변수(ITT 추정량)의 경우 통계적으로 의미 있는 범위에 있지 않았다.

24주차까지 LDL-C의 기준치로부터 백분율 변화에 대한 치료 중 분석은 위약 대비 LS 평균 차이가 ITT 분석에서 -45.9%인데 비해 치료 중 분석에서 -49.9%로 ITT 분석과 일치하는 결과를 보여준다. 실제로, 24주차에 치료 후(즉, 마지막 주사 후 21일 이후) 수집된 LDL-C 수치를 갖는 환자는 거의 없었다: 위약군에서 5명(4.7%)의 환자 및 알리로쿠맙군에서 8명(3.9%)의 환자.

위약군(기준치 대비 LS 평균 +1.1%)과 비교하여, 알리로쿠맙군(기준치 대비 LS 평균 -46.3%)에서, 12주차(즉, 가능한 상향적정 이전)까지 LDL-C의 기준치로부터 백분율 변화에서 통계적으로 의미 있는 감소가 ITT 분석에서 관찰되었다(위약 대비 LS 평균 차이는 -47.4%, p<0.0001). 치료 중 분석으로 얻은 결과들은 유사하였다.

39명(19.5%)의 환자가 2회 연속 25 mg/dL 미만의 LDL-C 계산치를 경험하였다. 이 39명의 환자에서 특별한 안전상 우려는 관찰되지 않았다.

COMBO I: 효능 결과 요약:

24주차에, ITT 모집단에서 LDL-C 계산치의 기준치로부터 백분율 변화는 위약군(기준치 대비 LS 평균 -2.3%)에 비해 알리로쿠맙군(기준치 대비 LS 평균 -48.2%)에서 훨씬 더 컸다(위약 대비 LS 평균 차이는 -45.9%, p<0.0001)(표 9 참조). 24주차까지 LDL-C의 기준치로부터 백분율 변화에 대한 치료 중 분석은 위약 대비 LS 평균 차이가 치료 중 분석에서 -49.9%(p<0.0001)로 ITT 분석과 일치하는 결과를 보여준다(표 9 참조).

12주차에, 75 mg 내지 150 mg의 가능한 상향적정 전에, 또한 ITT 모집단에서 통계적으로 의미 있는 범위이었다(기준치 대비 LS 평균은 알리로쿠맙군과 위약군에서 각각 -46.3%와 +1.1%, 위약 대비 LS 평균 차이는 -47.4%; p<0.0001)(표 11 참조).

알리로쿠맙군에서, 4주차부터 52주차까지 기준치로부터 LDL-C 감소가 관찰되었다(도 10 참조). 아마도 24주차에 비해 52주차에 치료 중단의 수가 더 많았기 때문에 알리로쿠맙군에서 LDL-C 감소에 있어 시간 경과에 따른 약간의 둔화가 관찰되었고(기준치 대비 LS 평균이 24주차에 -48.2%인 것에 비해 52주차에 -42.5%), 그 결과, 더 많은 수의 기준치 설정 이후의 LDL-C가 52주차에 포함되었다(24주차에 3.9% 대비 52주차에 8.8%). LDL-C 측정 결과(베타-정량화)는 LDL-C 계산치에 대한 것과 일치하였다. 패턴-혼합-모델을 이용한 1차 평가변수의 감도 분석 결과는 ITT 분석과 일치하였다. 구체적으로, ITT군에서, 24주차에 LS 평균(SE)의 기준치로부터 변화에 대한 합산 추정치(%)는 알리로쿠맙군의 경우 -44.2(2.1)이었고 위약군의 경우 -1.5(3.0)이었다. 위약 대비 알리로쿠맙에 대한 LS 평균 차이(SE)는 -42.7(3.7)이었다(95% CI가 -49.9 내지 -35.4; p<0.0001). 감도 분석은 1차 평가변수에 미치는 누락 데이터의 영향을 더 평가하기 위해 수행되었다. 본 분석에서, "치료 중" 기간 동안 LDL 콜레스테롤 계산치의 누락은 무작위 누락(Missing At Random)을 가정한 모델의 사용에 다중적으로 기인하였으며, 치료 후 기간 동안 LDL 콜레스테롤 계산치의 누락은 피험자 자신의 기준치와 동일한 평균을 가진 정규 분포로부터의 무작위 선정의 사용에 다중적으로 기인하였다.

도 4는 12주차에 용량을 증가하거나/하지 않은 알리로쿠맙 치료 환자에 대한 시간 경과에 따른 LDL-C 수준을 나타낸다. 용량을 증가한 환자에서, LDL-C는 12주차에 비해 24주차에 추가 평균 22.8%(SD 27.1)만큼 감소하였다. (8주차에 70 mg/dL 이상의 LDL-C에 기초하여) 12주차에 알리로쿠맙 용량을 증가한 32명의 환자(16.8%) 중, 24주, 36주 및 52주차에 달성된 LDL-C는 용량을 증가하지 않은(8주차 LDL-C 70 mg/dL 미만) 환자 중에서 관찰된 것과 비슷했다.

ITT(75.0%) 및 치료 중(77.5%) 모집단들 중에서 24주차에 70 mg/dL 미만(1.81 mmol/L 미만)의 LDL-C를 달성한 환자의 상대 비율은 위약보다 알리로쿠맙에서 훨씬 더 컸다(각각 9.0%와 8.0%, p<0.0001).

다양한 시점에서 Apo B, 비-HDL-C, 총-C, Lp(a), HDL-C를 포함한 모든 주요 2차 평가변수는 24주차에서의 공복 TG 평가변수(ITT 추정량)를 제외하고 계층 검사 절차에 따라 통계적으로 의미가 있었다(표 11 참조). 비-HDL-C(-39.1[1.8]% 알리로쿠맙, -1.6[2.5]% 위약), 아포지질단백질 B(-36.7[1.6]% 알리로쿠맙, -0.9[2.3]% 위약), 총 콜레스테롤(-27.9[1.3]% 알리로쿠맙, -2.9[1.8]% 위약) 및 지질단백질(a)(-20.5[2.0]% 알리로쿠맙, -5.9[2.8]% 위약)(모두 p<0.0001 알리로쿠맙 대 위약)에서, (위약 대비) 알리로쿠맙을 이용한 요법 후 24주차까지 기준치로부터 상당한 감소가 관찰되었다. 트리글리세리드 수준에서는 의미 있는 변화가 관찰되지 않은 반면, HDL-C(아포지질단백질 A1)에서의 의미있고 방향성이 다른 증가가 알리로쿠맙군에서 관찰되었다; 위약의 경우 -3.8(1.5)% 대비 3.5(1.1)%(p<0.0001; 표 9 참조).

위약 대비 알리로쿠맙에 대한 인구 통계학적 특성 및 환자 하위군별로 24주차에서 LDL-C의 기준치로부터의 백분율 변화를 도 5에 나타내었다. 연령, 성별, 인종, 민족, 백그라운드 스타틴 요법의 강도, (스타틴 이외에) 다른 LLT 요법 및 심근경색 또는 허혈성 뇌졸중의 병력에 의해 정의된 하위군의 각 수준 내에서 알리로쿠맙과 위약 간 LDL-C 감소 백분율의 차이에 대한 95% 신뢰 구간 모두 무효과 라인의 완전히 좌측에 있다. 각 하위군 내 모든 수준에서 치료 효과가 관찰되었다. 또한, 연령, 성별, 인종, 민족, 백그라운드 스타틴 요법의 강도에 의한 상호작용 검사는 5% 수준에서 의미 있는 범위에 있지 않았으므로 이들 하위군 내에서 치료 효과의 일관성을 보여준다. 그러나, (스타틴 이외에) 다른 LLT 요법을 병용한 환자와 심근경색 또는 허혈성 뇌졸중의 병력이 있는 환자는 상대적으로 더 큰 치료 효과를 보였다(상호작용에 대한 p-값은 각각 0.012 및 0.018; 도 5 참조).

39명(19.5%)의 환자에서 2회 연속 25 mg/dL 미만(0.65 mmol/L 미만)의 LDL-C 계산치가 관찰되었다. 이들 환자에서 특별한 안전상 우려는 관찰되지 않았다.

COMBO I: 안전성 결과 요약

치료 후 발생한 유해 사건(TEAE), 심각한 TEAE, 사망에 이르는 TEAE 및 치료 중단에 이르는 TEAE를 경험한 환자의 비율은 치료군 간에 유사했다. 52주차에 마지막 환자 방문까지 수집된 안전성 데이터를 표 13에 나타내었다.

원래 알리로쿠맙으로 무작위화된 209명의 환자 중, 2명은 치료를 받지 않았고, 이는 알리로쿠맙의 경우 안전성 모집단이 207명의 환자를 포함했다는 것을 의미한다. 위약군의 모든 무작위화된 환자는 할당된 치료를 받았으므로, 위약의 경우 안전성 모집단은 107명의 환자였다.

위약군에 비해 알리로쿠맙군에서 더 높은 빈도로 가장 자주 보고되고 주목할 만한 SOC는: "감염 및 침투"(위약군에서 27.1% 대비 알리로쿠맙군에서 37.2%); "대사 및 영양 장애"(위약군에서 5.6% 대비 알리로쿠맙군에서 10.1%); 및 "심장 질환"(위약군에서 4.7% 대비 알리로쿠맙군에서 8.2%)이었고, 특정 사건에 대해 현저한 불균형은 발견되지 않았지만, 위약군에서 3건 대비 알리로쿠맙군에서 9건의 허혈성 사건이 발생하였다. 판정 결과를 참조하면, 위약군에서 2명의 환자(1.9%)에 대해 5명의 환자가 양성 판정된 심혈관 사건을 경험하였다(2.4%).

빈도가 더 낮은 SOC 중, 특정 사건에 대한 불균형 없이, 위약군에서 0.9% 대비 알리로쿠맙군에서 4.3%의 환자에서 SOC "안구 장애"가 관찰되었다.

치료 기간 동안 알리로쿠맙(심근경색 및 폐색전증)과 위약(식도선암, 치매 및 갑작스러운 심장사) 군에서 각각 2건(1.0%)과 3건(2.8%)의 사망이 발생하였다. 또한, 알리로쿠맙군에서 1건의 치료 후 사망(관상동맥 질병의 악화)이 발생하였다.

판정된 CV 사건은 양성 판정된 모든 CV AE를 포함한다. 판정 범주는 다음과 같다: CHD 사망, 비-치명적 MI, 치명적 및 비-치명적 허혈성 뇌졸중, 입원이 필요한 불안정 협심증, 입원이 필요한 울혈성 심부전, 및 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술[PCI, CABG].

TEAE 기간 동안 SAE는 알리로쿠맙에서 12.6%의 환자와 위약에서 13.1%의 환자에 의해 보고되었다. 낮은 빈도로 개별적으로 보고된 SAE 선호 용어 중 특정한 임상 패턴은 없다.

영구적 치료 중단에 이르는 TEAE 중에 특이적 패턴은 발견되지 않았다.

관심 있는 사건 중, 신경계 사건 및 신경인지 장애와 관련된 TEAE에 대한 특정 징후는 감지되지 않았다.

14명의 환자, 알리로쿠맙군에서 11명(5.3%)과 위약군에서 3명(2.8%)이 치료 후 발생한 국소 주사 부위 반응을 경험하였다. 일반적인 알러지성 반응들 중, 위약군에서 사례가 없는 것에 비해 알리로쿠맙군에서 2건의 심각한 사례를 포함하여 5건(2.4%)의 사례와 함께 천식에 대해 불균형이 발견되었다.

기준치에서 혈당 조절 장애인 것으로 보고된, 알리로쿠맙군에서 5명(7.4%)의 환자와 위약군에서 1명(2.7%)의 환자는 TEAE 기간에 당뇨병 환자로 분류되었다. 기준치에서 정상 상태를 갖는 것으로 분류된 환자는 당뇨병에 걸리지 않았다.

기준치로부터 20 g/L 이상의 헤모글로빈 감소(위약군에서 3.9% 대비 알리로쿠맙군에서 6.3%) 및 6 Tera/L 이상의 적혈구 수치의 새로운 사례(위약군에서 사례가 없는 것에 비해 알리로쿠맙군에서 2.5%)에 대해 PCSA 수치의 불균형이 발견되었다. PCSA에 대한 다른 관련 이상은 관찰되지 않았다.

(21일 이상 떨어진 2회 연속 측정에서) 25 mg/dL 미만의 LDL-C 수준은 39명의 알리로쿠맙 치료 환자에서 관찰되었고, 그 중 9명은 LDL-C가 15 mg/dL 미만이었다. 다소 높은 비율의 근육통(알리로쿠맙군에서 전체적으로 3.4%, 위약군에서 3.7% 대비 LDL-C 수준이 25 mg/dL 미만인 환자에서 7.7%), 골관절염(3.9%와 4.7% 대비 7.7%), 관절통(3.9%와 7.5% 대비 5.1%) 및 추간판 돌출(1.0%와 0% 대비 5.1%)이 있었지만, 전반적인 유해 사건 프로파일은 이러한 낮은 LDL-C 수준을 갖지 않은 환자와 유사하게 나타난다.

알리로쿠맙에 대한 항체는 총 18명의 환자(296명의 평가 가능한 환자 중; 6.1%)에서 검출되었고, 알리로쿠맙에 대한 항체는 이후 알리로쿠맙(3/197; 1.5%) 또는 위약(2/99; 2.0%)으로 무작위화된 총 5명의 환자에서 기준치로 검출되었다. 치료 후 발생한 낮은 항체 양성은 240을 초과하는 역가 없이 13/197(6.6%)의 알리로쿠맙 치료 환자에서 관찰되었다. 이 환자들 중 7명에서, 지속적인 알리로쿠맙 치료에도 불구하고 항체는 일시적이었고 분해되었다. 알리로쿠맙에 대한 항체의 검출에 걸리는 평균 시간은 12주였다; 항체 양성 환자에서 특이적 임상 사건은 관찰되지 않았다. 그러나, 항-알리로쿠맙 항체의 존재가 안전성 및 효능에 미치는 어떠한 영향도 관찰되지 않았다.

COMBO I: 전체 결과

(다른 LLT 없이 또는 그와 더불어) 최대 허용된 스타틴에도 불구하고 HeFH 및 높은 기준치 수준의 LDL-C를 가진 이 모집단의 환자에서, 다음과 같은 것이 관찰되었다: 1) 자기-투여된 알리로쿠맙은 24주차에 위약 대비 훨씬 더 큰 LDL-C 감소를 발생시켰고; 2) LDL-C의 기준치로부터 절대 평균 감소량은 24주차에, 위약에서 -15.5 mg/dL 대비 알리로쿠맙에서 -90.8 mg/dL이었고; 3) 평균 달성된 LDL-C 수준은 24주차에, 위약에서 182 mg/dL 대비 알리로쿠맙에서 107 mg/dL이었고; 4) 알리로쿠맙 환자의 32%가 190 mg/dL이 넘는 LDL-C 기준치에도 불구하고 70 mg/dL 미만의 LDL-C에 이르렀고; 5) 알리로쿠맙 환자의 57%가 24주차에 100 mg/dL 미만의 LDL-C를 달성했으며; 6) 알리로쿠맙은 대체로 내성이 좋고 TEAE는 대체로 위약군과 비슷했다.

COMBO II: 통계적 방법

샘플 크기 결정

최종 전체 샘플 크기는 2:1(알리로쿠맙 440 : 에제티미브 220)의 무작위화 비율을 가진 660명이었다.

COMBO II: 분석 시기

제1 단계 분석은 52주차(최종 효능 분석)까지의 효능 평가변수 및 중간 안전성 분석을 포함하였고, 중간 안전성 분석은 공통 연구 마감일(마지막 환자 52주차 방문)까지의 모든 안전성 데이터에 대해 수행하였다. 52주차 이후의 지질 데이터의 분석은 서술적이었다. 이 결과들은 본원에 제시되어 있다.

제2 단계(최종) 분석은 연구가 끝날 때 수행될 것이며, 104주차까지의 효능 평가변수에 대한 최종 분석 및 최종 안전성 분석으로 이루어질 것이다.

COMBO II: 분석 모집단

2차 효능 분석 모집단은 변경된 치료 의향(mITT) 모집단으로서, 적어도 1회 용량 또는 부분 용량의 이중-맹검 검사 의약품(IMP)을 취했고, 이용 가능한 LDL-C 기준 계산치 및 효능 치료 기간 동안 24주차까지 하나의 분석 윈도우 내에 있는 적어도 하나를 가진 무작위화된 모든 환자로서 정의되었다. 효능 치료 기간은 첫 번째 이중-맹검 IMP 투여(캡슐 또는 주사, 둘 중 앞선 날) 부터 마지막 주사 + 21일 또는 마지막 캡슐 섭취 + 3일, 둘 중 앞선 날까지의 기간으로서 정의되었다.

COMBO II: 효능 분석

효능 분석은 무작위 치료에 따라 수행되었다.

4주차 내지 104주차의 시점에 대한 평가를 제공하기 위해, 예정된 또는 예정되지 않은, 금식한 또는 금식하지 않은, 모든 측정을 분석 윈도우에 할당하였다.

1차 효능 분석(ITT 접근법)과 관련하여, 24주차까지 LDL-C 계산치의 기준치로부터 백분율 변화를 반복 측정 혼합 효과 모델(MMRM) 접근법을 이용하여 분석하였다. 4주차 내지 52주차 분석 윈도우에서 이용 가능한 기준치 설정 이후의 모든 데이터가 사용되었고, 누락된 데이터는 MMRM에 의해 설명되었다. 이 모델은 치료군(에제티미브 대 알리로쿠맙), (IVRS에 따른) 무작위 계층, 시점(4주차 내지 52주차)의 고정 범주 효과들, 치료-시점 상호작용 및 계층-시점 상호작용뿐만 아니라 LDL-C 기준치의 연속 고정 공변량 및 기준치-시점 상호작용을 포함한다. 이 모델은 두 치료군에 대해 대응하는 95% 신뢰 구간을 가지고 24주차에서 기준치 조정된 최소 제곱 평균(LS 평균) 추정치를 제공하였다. 알리로쿠맙을 에제티미브군과 비교하기 위해, 적절한 견해를 사용하여 5% 알파 수준에서 이들 추정치의 차이를 검사하였다.

정규 분포를 가질 것으로 예상되는 연속 2차 변수(즉, TG 및 Lp(a) 이외의 지질)는 1차 평가변수와 동일한 MMRM 모델을 이용하여 분석하였다. 비정규 분포를 가질 것으로 예상되는 연속 평가변수(즉, TG 및 Lp(a))는, 누락 값들의 처리를 위한 다중 대체 접근법에 이어, 반응 변수로서 관심 있는 평가변수와 함께 처리군을 이용한 M-추정(SAS ROBUSTREG 절차 사용), (IVRS에 따른) 무작위 계층 및 치료 효과를 비교하기 위한 효과로서 해당 기준 값(들)을 이용하는 하는 로버스트 회귀 모델을 이용하여 분석하였다. 두 치료군에서의 평균에 대한 합산 추정치뿐만 아니라 이 추정치들의 차이를, 해당 SE, 95% CI 및 p-값과 함께 (SAS MIANALYZE 절차를 통해) 제공하였다.

바이너리 2차 효능 평가변수는, 누락 값들의 처리를 위한 다중 대체 접근법에 이어, 주요 효과로서 치료군, 및 공변량으로서 해당 기준 값(들)을 이용하고, (IVRS에 따라) 무작위화 인자으로 계층화한, 계층화 로지스틱 회귀분석을 이용하여 분석하였다. 에제티미브 대비 승산비의 합산 추정치, 95% Cl, 및 p-값을 (SAS MIANALYZE 방법을 통해) 제공하였다.

COMBO II: 안전성 분석

안전성 분석은 서술적이며, 실제 받은 치료에 따라 안전성 모집단에 대해 수행되었다. TEAE 및 PCSA의 분석을 위해, 안전성 분석은 첫 번째 용량의 이중-맹검 IMP 투여(캡슐 또는 주사, 둘 중 앞선 날)부터 마지막 이중-맹검 주사 후 70일까지의 시간으로 정의된 TEAE 기간에 집중했다. 규정 시간 외 검사실 데이터 및 활력 징후의 분석은 마지막 IMP 주사 후 21일까지의 기간에 대해 수행되었다.

COMBO II: 결과

환자의 책임

720명의 무작위화된 환자 중, 모든 환자가 치료를 받았으므로 안전성 모집단에 포함되었다.

13명의 무작위화된 환자(알리로쿠맙군에서 12명과 에제티미브군에서 1명)는 ITT 모집단에 포함되지 않았다(24주에 결쳐 하나의 분석 윈도우 내에 LDL-C 수치가 없음).

21명의 무작위화된 환자는 mITT 모집단으로부터 배제되었다(ITT 모집단으로부터 배제된 환자 및 효능 치료 기간 동안 24주차까지 하나의 분석 윈도우 내에 LDL-C 수치가 없는 환자).

알리로쿠맙군에서, 12주차 후 적어도 한 번의 주사를 받은 446명의 환자 중, 82명(18.4%)의 환자는 12주차에 맹검 방식으로 알리로쿠맙 75 mg Q2W 내지 150 mg Q2W로 자동 상향적정 받았다.

COMBO II: 연구 배치

(마지막 환자의 52주차 방문일로서 정의된) 연구 공통 마감일까지의 모든 데이터를 이용하여 연구 배치, 노출 및 안전성 분석을 평가하였다. 따라서, 이 제1 단계 분석은 일부 환자의 경우 52주차 이후의 데이터를 포함한다. 본원에 제시된 결과는 이 제1 단계 분석 결과이며, 52주차까지의 효능 데이터, 52주차 내지 102주차까지의 안전성 데이터를 포함한다(52주차 마지막 환자 방문까지 수집된 모든 데이터 포함).

104주 이중-맹검 연구 치료 기간을 완료한 무작위화된 환자는 없으며, 612명(85.0%)의 무작위화된 환자(알리로쿠맙군에서 N=406, 에제티미브군에서 N=206)가 제1 단계 분석 마감일에 치료 계속 중이었다.

알리로쿠맙군에서 73명(15.2%)의 무작위화된 환자(52주차 전에 중단한 71명의 환자 포함) 및 에제티미브군에서 35명(14.5%)의 무작위화된 환자(52주차 전에 중단한 33명의 환자 포함)에 대한 이중-맹검 IMP는 104주차 전에 조기 중단되었다.

연구 치료 중단의 주된 이유는 유해 사건 및 다른 이유였다. "다른"의 범주는 가장 자주 보고된 것을 나타내며 다음을 포함하였다: 환자가 프로토콜 포함/배제 기준을 충족하지 못함(3명의 환자), 개인적 사유로 인한 피험자 철회(14명의 환자), 급사/사망(5명의 환자)(사망 전 치료를 중단한다는 검사관의 결정이 없었음), 추적 상실(1명의 환자). 이 제1 단계 분석에서, 최종 결과는 24주차의 1차 효능 평가변수 및 12주, 24주 및 52주차에 평가된 주요 2차 효능 평가변수에 이용 가능하다. 24주차에, 1차 효능 평가변수는 알리로쿠맙군에서 428명(91.6%) 및 에제티미브군에서 221명(92.1%)에게 이용 가능하였다. 52주차에, 1차 효능 평가변수는 알리로쿠맙군에서 414명(88.7%) 및 에제티미브군에서 211명(87.9%)에게 이용 가능하였다.

58명의 환자(알리로쿠맙군에서 39명의 환자(8.4%) 및 에제티미브군에서 19명의 환자(7.9%))에 대해 1차 평가변수가 누락되었다. 24주차 방문에서, 누락의 이유는 다음과 같았다: 조기 연구 중단으로 인해 행해지지 않은 29명의 샘플; 분석 시간 윈도우 밖에서 행해진 8명의 샘플; 24주차 방문 동안 9명의 누락 샘플; 행해졌지만 측정할 수 없는 12명의 샘플(지방혈증, 불충분한 양, 400 mg/dL 초과[4.52 mmol/L 초과]의 TG, 샘플 분실).

COMBO II: 인구 통계학적 및 기준 특성

기준 인구 통계학적 특성, 질병 특성 및 지질 파라미터는 에제티미브군과 비교하여 알리로쿠맙군에서 대체로 유사했다. 알리로쿠맙군(N=479)의 경우, 연령(평균 년수(SD))은 61.7(9.4), 남성 비율은 75.2%(N=360), 백인 비율은 84.3%(N=404), 흑인 또는 아프리카계 미국인 비율은 4.4%(N=21), 다른 인종 비율은 11.3%(N=54), BMI(평균 kg/m²(SD))는 30.0(5.4)이었다. 에제티미브군(N=241)의 경우, 연령(평균 년수(SD))은 61.3(9.2), 남성 비율은 70.5%(N=170), 백인 비율은 85.5%(N=206), 흑인 또는 아프리카계 미국인 비율은 2.9%(N=7), 다른 인종 비율은 11.6%(N=28), BMI(평균 kg/m²(SD))는 30.3(5.1)이었다.

알리로쿠맙군과 에제티미브군의 기준 특성을 표 15~19에 나타내었다. 평균(SD) LDL-C 기준치는 107.3 (35.7) mg/dL (2.778 (0.926) mmol/L)이었다. HbA_1c(평균(SD), %)는 알리로쿠맙군의 경우 6.05(0.75), 에제티미브군의 경우 6.07(0.77)이었다. 무작위화된 모집단의 약 90%가 CHD(즉, CHD에 대한 아래 하위 범주 5개 중 적어도 하나) 병력을 가졌고, 알리로쿠맙군에서, 완전히 문서화된 CHD 또는 CHD와 동등한 위험을 가진 2명의 환자를 제외하고, 나머지 환자는 CHD와 동등한 위험을 가졌다(표 16). 전체적으로 30%가 당뇨병의 병력을 가졌다. 한 명을 제외한 모든 환자가 스타틴으로 치료를 받았으며, 그 중 66.7%가 고강도 스타틴(1일 40 내지 80 mg의 아토르바스타틴 또는 1일 20 내지 40 mg의 로수바스타틴)을 받았고, 2.1%가 심바스타틴을 받았다.

요약하면, 1112명의 심혈관 위험이 높은 환자를 스크리닝하였으며, 그 중 720명이 자격을 가지고 연구에 참여하고자 하였다. 이들 중, 479명을 무작위로 알리로쿠맙에 할당하였고 241명을 에제티미브에 할당하였다. 평균(SD) 연령은 61.6(9.3)년이었고, 참가자의 73.6%가 남자였고, 90.1%가 관상동맥 심장 질병을 가졌고, 30.7%가 2형 당뇨병을 가졌고, 평균(SD) LDL-C 기준 계산 농도는 107.3(35.7) mg/dL이었고, 66.7%가 고강도 스타틴 치료(즉, 40/80 mg/일의 아토르바스타틴 또는 20/40 mg/일의 로수바스타틴)를 받고 있었다. 15명의 환자가 심바스타틴 80 mg을 복용하고 있었다. 기준 특성은 두 군 간에 균형을 맞추었다.

COMBO II: 용량 및 기간

주사 노출(알리로쿠맙 또는 위약) 및 캡슐 노출(에제티미브 또는 위약)은 약 57주의 평균 노출로 치료군에 걸쳐 유사했다.

주사 노출의 평균(SD) 기간은 알리로쿠맙군에서 58.0(18.7)주(평균[SD]은 26.6[8.8] 주사), 에제티미브군에서 57.7(19.0)주(26.6[9.0] 주사)였다. 이 분석 시, 알리로쿠맙군 환자의 84.4%와 에제티미브군 환자의 85.5%가 치료 진행 중이었다(활성 또는 위약). 알리로쿠맙군에서 82명(18.4%)의 환자는 제8주에 그들의 LDL-C가 70 mg/dL 이상이기 때문에 12주차에 150 mg Q2W 투여 섭생으로 용량을 증가시켰다.

COMBO II: 1차 효능 평가변수

ITT 분석은 52주차까지 치료 중 및 비-치료 중에 수집된 모든 LDL-C 계산치를 포함한다. 1차 평가변수(24주차까지 LDL-C 계산치의 기준치로부터 백분율 변화) 분석은 24주차의 LS 평균 추정치를 이용하여 ITT 모집단에 대한 MMRM 모델을 기초로 제공된다. 알리로쿠맙군의 39명(8.4%)의 환자 및 에제티미브군의 19명(7.9%)의 환자는 24주차에 LDL-C 계산치를 갖지 않았다. 이 누락된 값들은 MMRM 모델에 의해 설명되었다.

1차 평가변수 분석의 결과를 mmol/L와 mg/dL로 표 20에 나타내었다.

에제티미브군(기준치 대비 LS 평균 -20.7%)과 비교하여, 알리로쿠맙군(기준치 대비 LS 평균 -50.6%)에서, 24주차까지 LDL-C의 기준치로부터 백분율 변화에서 통계적으로 의미 있는 감소가 관찰되었다(에제티미브 대비 LS 평균 차이는 -29.8%, p<0.0001).

알리로쿠맙군에서, 4주차부터 52주차까지 기준치로부터 LDL-C 감소가 관찰되었다(도 6 및 표 20 참조). LDL-C 감소는 알리로쿠맙군에서 52주차까지 유지되었다(기준치 대비 LS 평균은 24주차에 -50.6% 대비 52주차에 -49.5%).

COMBO II: 주요 2차 효능 평가변수 및 추가 분석

다음 표는 주요 2차 평가변수에 관한 분석 결과를 계층 순서로 요약한 것이다. 모든 주요 2차 평가변수는 24주차에서의 HDL-C 평가변수(ITT 추정량)까지 포함하여 계층 검사 절차에 따라 통계적으로 의미가 있다.

24주차에서의 공복 TG(ITT 추정량)의 경우 통계적으로 의미 있는 범위에 있지 않으므로, 검사 절차를 중단하였고, p-값은 단지 설명 목적으로 이 평가변수로부터 제공된다.

24주차까지 LDL-C의 기준치로부터 백분율 변화에 대한 치료 중 분석은 ITT 분석과 매우 일치하는 결과를 보여준다(에제티미브 대비 LS 평균 차이가 ITT 분석에서 -29.8%인데 비해 치료 중 분석에서 -30.6%).

24주차에 LDL-C 목표에 도달한 환자의 비율뿐만 아니라 다양한 시점의 Apo B, 비-HDL-C, 총-C, Lp(a), HDL-C를 포함하여 다음의 주요 2차 평가변수는 계층 검사 절차에 따라 통계적으로 의미가 있었다.

백그라운드 스타틴 투여 중에 알리로쿠맙을 받은 심혈관 위험이 높은 대부분의 환자는 그들의 LDL-C 목표를 달성하였다. 24주차에 70 mg/dL(1.81 mmol/L) 미만의 LDL-C 계산치에 도달한 환자의 비율은 에제티미브군에서보다 알리로쿠맙에서 훨씬 더 높았다(비율에 대한 합산 추정치는 에제티미브군에서 45.6% 대비 알리로쿠맙군에서 77.0%, p<0.0001).

ITT 분석에서 24주차까지 공복 TG의 기준치로부터 백분율 변화의 차이는 통계적으로 무의미하였다. 기준치 대비 LS 평균은 알리로쿠맙군에서 -13.0%, 에제티미브군에서 -12.8%였다(에제티미브 대비 LS 평균 차이는 -0.3%, p=0.9117).

105명(22.8%)의 환자가 2회 연속 25 mg/dL 미만의 LDL-C 계산치를 경험하였다. 이 105명의 환자에서 특별한 안전상 우려는 관찰되지 않았다.

COMBO II: 효능 결과 요약

24주차에, ITT 모집단에서 LDL-C 계산치의 기준치로부터 백분율 변화는 에제티미브군(기준치 대비 LS 평균 -20.7%)에 비해 알리로쿠맙군(기준치 대비 LS 평균 -50.6%)에서 훨씬 더 컸다(에제티미브 대비 LS 평균 차이는 -29.8%, p<0.0001)(표 20). 24주차까지 LDL-C의 기준치로부터 백분율 변화에 대한 치료 중 분석은 에제티미브 대비 LS 평균 차이가 치료 중 분석에서 -30.6%(p<0.0001)로 ITT 분석과 일치하는 결과를 보여준다(표 24).

52주차까지 알리로쿠맙군과 에제티미브군에서 LDL-C 농도의 기준치로부터 시간 경과 변화를 도 6에 나타내었다. 평균 LDL-C 농도는 처음 4주에 빠르게 감소했지만, 알리로쿠맙군에서 더 큰 정도로 감소했다. 알리로쿠맙군에서, 기준치로부터 LDL-C 감소는 4주차부터 관찰되었고 52주차까지 유지되었다(기준치 대비 LS 평균은 24주차에 -50.6% 대비 52주차에 -49.5%)(표 21).

기준치와 24주차에 달성된 LDL-C 수치의 분포를 도 7에 나타내었다. 평균은 에제티미브의 경우 70 mg/dL인 것에 비해 알리로쿠맙의 경우 40 mg/dL이었다. 24주차에 달성된 평균 LDL-C는 알리로쿠맙에서 51.6(1.4) mg/dL, 에제티미브에서 82.5(2.0) mg/dL이었고, 이 차이는 52주차까지 유지되었다.

알리로쿠맙군에서 용량 증가 상태에 따른 LDL-C 농도의 시간 경과 변화를 도 8에 나타내었다. 알리로쿠맙군 환자의 단지 18%만 150 mg SC Q2W로 용량을 증가시켰다. 이 환자들은 용량 증가가 필요 없는 환자 대비 훨씬 더 높은 LDL-C 기준치를 가졌고(101.1[29.7] mg/dL 대비 140.4[47.4] mg/dL), 12주차와 24주차에 달성된 LDL-C의 감소 백분율은 더 낮았다. 12주차의 용량 증가는 12.4%의 추가적 감소로 이어졌다. 또한, 24주차까지 LDL-C의 절대 감소량은 알리로쿠맙군의 나머지에 비해 용량이 증가된 군에서 약간 더 컸다(56.9 대비 63.5 mg/dL).

주요 2차 효능 평가변수의 경우, Apo B(22.4%), Lp(a)(21.7%) 및 비-HDL-C(22.9%)(모두 P<0.0001)에 대해 통계적으로 의미 있는 감소가 관찰되었고, 24주차에 HDL-C의 증가는 에제티미브에 비해 알리로쿠맙에서 8.1%의 증가가 있었다(P<0.0001)(표 22). 24주차에 공복 TG에서 통계적으로 의미 있는 차이가 없었으므로(기준치로부터 알리로쿠맙군에서 13.5%, 에제티미브군에서 13.3% 감소), 검사 절차는 이 평가변수부터 중단되었다. 에제티미브 대비 알리로쿠맙 효능은 ITT 모집단에서 여러 하위군에 걸쳐 일관되었다(도 9). 표 22에서, 24주차까지 LDL-C의 기준치로부터 백분율 변화를 결정하기 위한 베타-정량화 방법은 에제티미브군에서 180명의 환자와 알리로쿠맙군에서 361명의 환자에서 수행된 감도 분석이었다.

COMBO II: 안전성 결과 요약

평균 58(19)주의 추적에 걸쳐 치료 후 발생한 유해 사건(TEAE)의 비율을 표 25에 나타내었다. 적어도 하나의 TEAE를 경험한 환자의 전체 비율은 알리로쿠맙군에서 71.2%, 에제티미브군에서 67.2%였다. 사망에 이르는 TEAE는 알리로쿠맙군에서 2명(0.4%)의 환자(둘 다 심장병), 에제티미브군에서 4명(1.7%)의 환자(2명은 심장병)에서 발생하였다. 두 군 모두에서 유사한 비율의 피험자가 심각한 유해 사건을 경험하였다(에제티미브 17.8% 대비 알리로쿠맙 18.8%). 알리로쿠맙군에서 더 높은 비율의 환자가 치료 중단으로 이어지는 TEAE를 경험하였고(5.4% 대비 7.5%), 선호 용어 수준에서 특이적 패턴은 없었다(표 25).

감염 및 침투(에제티미브 25.3% 대비 27.1%), 근골격 및 연결 조직 장애(17.0% 대비 19.6%) 및 위장 장애(13.7% 대비 15.0%)에 대해 알리로쿠맙에서 약간 더 높은 비율인 것을 제외하고, 계 기관 분류 수준에서 TEAE의 불균형을 나타내는 것은 없었다(표 25). 또한, 판정된 심혈관 사건은 비-치명적 심근경색 및 관상동맥 재개통의 높은 비율로 인해 알리로쿠맙군에서 빈도가 더 높았다(3.7%, n=9 대비 4.8%, n=23).

치료 후 발생한 국소 주사 부위 반응의 비율은 알리로쿠맙군에서 약간 더 높게 나타났다(에제티미브의 경우 0.8% 대비 2.5%)(표 25). 1건의 중간 강도를 제외하고 반응은 약한 강도였고, 심각한 것은 없었다. 2 사건은 알리로쿠맙군에서 중단으로 이어졌다. 두 군 모두에서 낮은 비율의 환자에게 근육통이 발생하였다.

검사실 측정에서 이상은 드물었고, 알리로쿠맙군에서 빈도가 더 높은 알라닌 아미노전이효소와 아스파테이트 아미노전이효소 및 알리로쿠맙군에서 빈도가 더 낮은 혈당 조절 장애를 제외하고, 두 군 모두에서 유사한 비율로 발생하였다(표 25).

치료 기간 동안 2회 연속 25 mg/dL 미만의 LDL-C 수치를 가진 환자는 알리로쿠맙군에서 105명(460명 중 22.8%)이었고 에제티미브군에서는 없었다. 이 군에서 TEAE의 비율은, 알리로쿠맙군에서 빈도가 더 높은 비인두염을 제외하고, 에제티미브군에서의 비율과 유사했다(표 25).

COMBO II: 전체 결과

최대 허용된 스타틴 요법 중 LDL-C가 제대로 조절되지 않은 CV 위험이 높은 환자의 이 모집단에서 다음과 같은 것이 관찰되었다: 1) 자기-투여된 알리로쿠맙은 24주차 후에 에제티미브보다 훨씬 더 큰 LDL-C 감소를 발생시켰고(LS 평균 차이 -29.8%); 2) 자기-투여된 알리로쿠맙은 준수가 양호했고 내성이 좋았으며; 3) 알리로쿠맙 환자의 77%가 24주차에 0.81 mmol/L(70 mg/dL) 미만의 LDL-C 목표를 달성했고; 기준치 대비 약 50%의 LDL-C 감소가 알리로쿠맙으로 52주차까지 유지되었으며; 4) 알리로쿠맙으로 52주차에 1.4 mmol/L(53.3 mg/dL)의 평균 LDL-C 수준이 달성되었고; 5) 약 80%의 환자는 알리로쿠맙 150 mg Q2W로 상향적정을 필요로 하지 않았고, 이는 대부분의 환자에 대해 75 mg Q2W로 충분할 수 있음을 시사하며; 6) TEAE는 알리로쿠맙군과 에제티미브군에서 유사한 빈도로 발생하였다.

실시예 3: 지질 변형 요법으로 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증이 있는 심혈관 위험이 높은 환자에 있어서 알리로쿠맙의 장기간 안전성 및 내약성: 무작위, 이중-맹검, 위약-대조 연구

서론

본 연구는 LDL-C 목표에 도달하지 않은 심혈관 위험이 높은 환자에 있어서 알리로쿠맙의 장기간 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 수행되었다. 최적화된 LMT에 대해 LDL-C 목표에 도달하지 않은 본 모집단은, 그들의 LDL-C 변형 요법에 알리로쿠맙을 추가함으로써 해결될 수 있는 충분히 확인된 충족되지 않은 의약적 필요성이 있는 가장 높은 위험군을 나타낸다. 다음 두 세트의 결과가 보고된다: (1) 모든 환자가 1년의 치료를 받고 환자의 약 25%가 18개월의 치료를 받았을 때 미리 지정된 중간 분석을 수행하였으며; (2) 모든 환자에 대해 연구가 완료되었을 때 안전성 모집단의 최종 분석을 수행하였다.

연구 목적

1차 연구 목적은 지질 변형 요법으로 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증이 있는 심혈관 위험이 높은 환자에 있어서 알리로쿠맙의 장기간 안전성 및 내약성을 평가하는 것이었다.

2차 연구 목적은 다음과 같다: 1) 위약과 비교하여 24주의 치료 후 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준에 미치는 알리로쿠맙의 영향 평가; 2) 다른 시점에서 LDL-C 수준에 미치는 알리로쿠맙의 효능 평가; 3) 위약과 비교하여 24주의 치료 후 및 다른 시점에서 아포지질단백질 B(Apo B), 비-고밀도 지질단백질 콜레스테롤(비-HDL-C), 총 콜레스테롤(총-C), 지질단백질 a(Lp[a]), 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL-C), 트리글리세리드(TG) 수준 및 아포지질단백질 A-1(Apo A-1)에 미치는 알리로쿠맙의 영향 평가; 4) 항-알리로쿠맙 항체의 발달 평가; 및 5) 알리로쿠맙의 약동학(PK) 평가.

연구 설계

본 연구는, 다른 지질 변형 요법 없이 또는 그와 더불어, 최대 허용된 1일 등록 용량의 스타틴으로 적절히 조절되지 않은 고콜레스테롤혈증이 있는 심혈관 위험이 높은 환자에 있어서, 알리로쿠맙의 장기간 안전성 및 내약성을 평가하는 무작위, 이중-맹검, 위약-대조, 불균형(2:1, 알리로쿠맙:위약), 병렬군, 다기관, 다국적 연구이었다. 도 10을 참조. heFH 모집단, MI 또는 허혈성 뇌졸중의 이전의 병력, 스타틴 치료 및 지역에 따라 환자를 계층화하였다. 심혈관 위험이 높은 환자는, 1) heFH가 있는 환자(CHD/CHD와 동등한 위험이 있거나 없을 수 있음) 또는 2) 이전의 heFH 진단은 없지만 확정된 CHD 또는 CHD와 동등한 위험과 더불어 고콜레스테롤혈증이 있는 환자로 정의되었다. 환자는 고콜레스테롤혈증이 있어야 하며, 다른 지질 변형 요법 없이 또는 그와 더불어 최대 허용된 1일 등록 용량의 스타틴 요법을 스크리닝 전 적어도 4주(페노피브레이트의 경우 6주) 동안 안정적인 용량으로 했음에도 불구하고 적절히 조절되지 않아야 한다(즉, 70 mg/dL 이상[1.81 mmol/L 이상]의 LDL-C).

프로토콜의 설명

환자에게 무작위로 2주마다 알리로쿠맙 150 mg을 제공하였다. 치료 방식은 필요에 따라 연구 과정 동안, 프로토콜 개정을 통해, 적정 방식으로 더 낮은 용량을 투입하도록 조절될 수 있다.

본 연구는 스크리닝, 이중-맹검 치료, 및 추적의 세 기간으로 이루어졌다. 스크리닝 기간은, 환자(또는 배우자, 친족 등과 같은 다른 지정된 자)가 위약으로 자기-주사/주사하도록 교육 받은 중간 방문을 포함하여 최대 3주의 기간이었다. 환자를 연구에 무작위로 참여시킬 수 있도록 하기 위해 적격성 평가를 수행하였다. 이중-맹검 치료 기간은 18개월의 무작위, 이중-맹검 연구 치료 기간이었다. 이중-맹검 기간 동안의 제1 주사는 무작위화 당일에 그리고 무작위로 연구에 참여시킨 후 가능한 한 가까운 날에 현장에서 행해졌다. 이후 주사는 환자가 선호하는 장소(집...)에서 환자에 의해(자기-주사), 또는 다른 지정된 자(예컨대, 배우자, 친족 등)에 의해 행해졌다. 추적 기간은 이중-맹검 치료 기간 종료 후 8주의 기간이었다.

연구 기간 동안 2회 연속 25 mg/dL(0.65 mmol/L) 미만의 LDL-C 계산치 수준을 달성한 환자를 모니터링하고 관리하였다.

스타틴 및 (해당되는 경우) 다른 지질 변형 요법은, 우선적인 관심사(중앙 연구소에 게시된 트리글리세리드 경고를 포함하나 이에 한정되는 것은 아님)가 검사관의 판단에 따라 이러한 변화를 타당하게 하는 이례적 상황을 제외하고는 이중-맹검 치료 기간의 첫 24주 동안 (용량을 포함하여) 안정적이어야 한다. 24주차부터, 백그라운드 지질 변형 요법은 특정 조건 하에서만 변형될 수 있었다.

환자는 스크리닝으로부터 전체 연구 기간에 걸쳐 안정된 식이요법(NCEP-ATPIII TLC 식이요법 또는 이와 동등한 것)을 진행해야 했다. 영양사 또는 적절한 교육을 받은 현장 직원이 스크리닝 방문 시에 그리고 연구 기간에 걸쳐 주기적으로 환자의 식단을 검토하였다. 표 26은 고콜레스테롤에 대한 TLC 식이요법의 요약을 제공한다.

무작위화부터 최종 추적 방문까지 심혈관 사건을 가진 환자의 판정 패키지를 준비하여 독립적인 임상 사건 위원회에 송부하였다.

환자는 연구 기간에 걸쳐 주기적으로 색맹 검사를 받았다. 연구 모집단의 일부에서 안과 하위 연구를 수행하였다.

연구 참여 기간

연구 기간은 최대 3주의 스크리닝 기간, 18개월의 이중-맹검 연구 치료 기간 및 8주의 추적 기간을 포함하였다. 따라서, 환자 당 연구 기간은 약 20개월이었다. 환자 당 연구의 종료는 마지막 프로토콜 예정 방문 또는 모든 SAE와 AESI의 해결/안정화 중 마지막에 일어난 것이었다. 연구의 종료는 각 환자에 대한 추적 기간의 마지막 방문인 것으로 정의되었다.

환자의 선택

본 연구는, 약 2100명의 환자를 2:1의 무작위화 비율, 알리로쿠맙 - 약 1400명 환자; 위약 - 약 700명 환자로 무작위화하도록 설계되었다.

다음의 기준을 충족하는 환자를 연구에 등록하기 위해 고려하였다: 1) 확정된 관상동맥 심장 질병(CHD) 또는 CHD와 동등한 위험 없이 또는 그와 더불어 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH)^*이 있는 환자로서, 다른 지질 변형 요법(LMT) 없이 또는 그와 더불어, 스크리닝 방문(-3주차) 전 적어도 4주 동안 최대 허용된 안정적인 1일 용량의 스타틴^**으로 적절히 조절되지 않는 환자; 또는 2) 고콜레스테롤혈증 및 확정된 CHD 또는 CHD와 동등한 위험이 있는 환자(이하 정의 참조)로서, 다른 지질 변형 요법(LMT) 없이 또는 그와 더불어, 스크리닝 방문(-3주차) 전 적어도 4주 동안 최대 허용된 안정적인 1일 용량의 스타틴^**으로 적절히 조절되지 않는 환자.

^*heFH의 진단은 유전형질 분석에 의해 또는 임상 기준에 의해 이루어져야 한다. 유전형질 분석이 되지 않은 환자의 경우, 임상 진단은 8점을 초과하는 WHO 기준/네덜란드 지질 임상 네트워크 기준 또는 명확한 FH 기준을 가진 시몬 브룸(Simon Broome) 등록 진단 기준 중 어느 하나를 기초로 할 수 있다.

^**최대 허용 용량의 정의(다음 중 어느 것이나 허용 가능): 1) 1일 20 mg 또는 40 mg의 로수바스타틴; 2) 1일 40 mg 또는 80 mg의 아토르바스타틴; 3) 1일 80 mg의 심바스타틴(1년 넘게 이미 이 용량 투여 중인 경우); 4) 상기 임의의 스타틴 용량을 투여할 수 없는 환자는 검사관의 판단 또는 재량에 따라 환자에게 적절한 것으로 간주되는 1일 용량의 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 심바스타틴으로 치료되어야 한다. 더 낮은 용량의 스타틴을 취하는 환자에 대한 허용 이유의 일부 예는 더 높은 용량에 대한 유해한 효과, 고령, 저 체질량지수, 지역 관행, 국소적 처방 정보, 병용 약물투여, 내당능장애/공복혈당장애와 같은 공통 병적 상태를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이유(들)는 문서화되어야 했다.

문서화된 CHD의 병력은 i) 급성 심근경색(MI); ii) 무증상 심근경색; iii) 불안정 협심증; iv) 관상동맥 재개통 수술(예를 들어, 경피 관상동맥 중재술[PCI] 또는 관상동맥 우회술[CABG]); 및/또는 v) 침습적 또는 비-침습적 검사(예를 들어, 관상동맥 조영술, 트레드밀(treadmill)을 사용한 스트레스 검사, 스트레스 심초음파 또는 핵 이미징)에 의해 진단된 임상적으로 의미 있는 CHD 중 하나 이상을 포함한다.

CHD와 동등한 위험은 다음 4가지 기준 중 하나 이상을 포함한다: i) 문서화된 말초 동맥 질병(다음의 [a, b, 또는 c] 기준 중 하나를 만족해야 함): 휴식 시 어느 한쪽 다리에서의 0.90 이하의 발목상완지수와 함께 추정되는 죽상경화 원인의 현재 간헐성 파행(재발될 수 있으며 운동에 의해 생기고 휴식에 의해 10분 이내에 완화되는 하지 근육 불편함), 또는 b) 죽상경화증으로 인한 한쪽 또는 양쪽 다리에서의 혈관내 수술 또는 외과적 중재술과 함께 간헐성 파행(재발될 수 있으며 운동에 의해 생기고 휴식에 의해 10분 이내에 완화되는 하지 근육 불편함)의 병력, 또는 c) 죽상경화증으로 인한 한쪽 또는 양쪽 다리에서의 혈전용해술, 혈관내 수술 또는 외과적 중재술과 함께 중증 하지 허혈의 병력; ii) 죽상혈전 원인으로 간주되는, 24시간 넘게 지속된 병소의 허혈성 신경 장애를 갖는 문서화된 이전의 허혈성 뇌졸중. CT 또는 MRI를 수행하여 출혈 및 비-허혈성 신경 질병을 배제하였어야 함; iii) 스크리닝 방문을 포함하여 3개월 이상 동안 30 ≤ eGFR < 60 mL/분/1.73 m²으로 정의되는 문서화된 중등의 만성 신장 질병(CKD); iv) 진성 당뇨병의 알려져 있는 병력 및 2 이상의 (이하 열거된) 추가 위험 인자: a. (혈압강하 약물투여가 인정된) 고혈압 병력, b. 0.90 이하의 발목상완지수의 문서화된 병력, c. 미세알부민뇨증 또는 다알부민뇨증 또는 스크리닝 방문 시(-3주차)에 2+ 초과의 단백질 수치를 갖는 딥스틱 요검사의 문서화된 병력, d. 전증식성 또는 증식성 망막병증 또는 망막병증에 대한 레이저 치료의 문서화된 병력, e. 조기 CHD의 알려져 있는 가족력(55세 이전에 부 또는 형제의 CHD; 65세 이전에 모 또는 자매의 CHD).

이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증에 대한 시몬 브룸 등록 진단 기준에 따라, 확실한 가족성 고콜레스테롤혈증은 다음과 같이 정의된다: 16세 미만 아동의 경우 6.7 mmol/L(260 mg/dL) 초과의 총-C 또는 4.0 mmol/L(155 mg/dL) 초과의 LDL 콜레스테롤, 또는 성인의 경우 7.5 mmol/L(290 mg/dL) 초과의 총-C 또는 4.9 mmol/L(190 mg/dL) 초과의 LDL 콜레스테롤. (예비 치료 또는 치료 중 최고 수준) 및 환자, 또는 1차 친족(부모, 형제, 자녀), 또는 2차 친족(조부모, 삼촌, 숙모)의 건황색종, 또는 LDL 수용체 돌연변이 또는 가족성 결함 apo B-100의 DNA에 근거한 증거.

이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증에 대한 시몬 브룸 등록 진단 기준에 따라, 가능한 가족성 고콜레스테롤혈증은 다음과 같이 정의된다: 16세 미만 아동의 경우 6.7 mmol/L(260 mg/dL) 초과의 총-C 또는 4.0 mmol/L(155 mg/dL) 초과의 LDL 콜레스테롤, 또는 성인의 경우 7.5 mmol/L(290 mg/dL) 초과의 총-C 또는 4.9 mmol/L(190 mg/dL) 초과의 LDL 콜레스테롤. (예비 치료 또는 치료 중 최고 수준) 및 다음 중 적어도 하나: 2차 친족에서 50세 미만 또는 1차 친족에서 60세 미만의 심근경색 가족력, 또는 성인 1차 또는 2차 친족에서 7.5 mmol/L(290 mg/dL) 초과 또는 16세 미만의 자녀 또는 형제에서 6.7 mmol/L(260 mg/dL) 초과의 높은 콜레스테롤 가족력.

이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH) 진단에 대한 WHO 기준(네덜란드 지질 네트워크 임상 기준)을 표 27에 나타내었다.

본 연구 방법에 관한 배제 기준은 다음과 같았다: 1) CHD 또는 CHD와 동등한 위험의 확정된 병력이 없거나 유전형질 분석 또는 임상 기준에 기초한 heFH 진단이 없음; 2) 스크리닝 방문 시(-3주차)에 70 mg/dL 미만(1.81 mmol/L 미만)의 LDL-C; 3) 해당되는 경우, 스크리닝 방문(-3주차) 전 및 스크리닝으로부터 무작위화까지 적어도 4주 동안 LMT(스타틴 포함) 및/또는 적어도 6주 동안 페노피브레이트를 안정적인 용량으로 취하고 있지 않음; 4) 심바스타틴, 아토르바스타틴, 또는 로수바스타틴이 아닌 스타틴을 현재 취하고 있음; 5) 심바스타틴, 아토르바스타틴, 또는 로수바스타틴을 매일 취하고 있지 않거나 등록된 용량으로 취하지 않음; 6) 아토르바스타틴 80 mg, 로수바스타틴 40 mg 또는 심바스타틴 40 mg을 초과하는 1일 용량(1년 넘게 심바스타틴 80 mg을 취하고 있는 자격이 있는 환자는 제외); 7) 스크리닝 방문(-3주차) 전 6주 이내에 또는 스크리닝과 무작위 방문 사이에 페노피브레이트 이외의 피브레이트를 사용; 8) 스크리닝 방문(-3주차) 전 적어도 4주 동안 또는 스크리닝과 무작위 방문 사이에 안정적인 용량이 아니었던, 지질에 영향을 줄 수 있는 기능 식품 또는 일반의약 요법의 사용; 9) 스크리닝 방문(-3주차)의 4주 이내에 또는 스크리닝과 무작위 방문 사이에 홍국 제품 사용; 10) 스크리닝 방문(-3주차) 전 2개월 이내에 혈장교환 치료를 받은 환자 또는 혈장교환 치료를 받을 계획이 있는 환자; 11) 최근(스크리닝 방문(-3주차) 전 3개월 이내 또는 스크리닝과 무작위 방문 사이) MI, 입원으로 이어지는 불안정 협심증, 조절되지 않는 심부정맥, CABG, PCI, 경동맥 수술 또는 스텐팅, 뇌혈관 사고, 일과성 허혈 발작(TIA), 말초 혈관 질병에 대한 혈관내 수술 또는 외과적 중재술; 12) 연구 동안 예정된 PCI, CABG, 경동맥 또는 말초 혈관재개통을 받을 계획; 13) 지난 12개월 내에 뉴욕 심장 협회(NYHA) 분류 III 또는 IV 심부전의 병력; 14) 스크리닝 방문 또는 무작위 방문 시 180 mmHg 초과의 수축기 혈압 또는 110 mmHg 초과의 확장기 혈압; 15) 출혈성 뇌졸중의 알려져 있는 병력; 16) 스크리닝 방문 시(-3주차)에 18세 또는 법적 성인 연령 중 더 큰 연령 미만의 연령; 17) 활성 시신경 질병의 알려져 있는 병력; 18) 스크리닝 방문(-3주차) 전에 콜레스테롤 저하 식이요법에 대해 미리 지시 받지 않은 환자; 19) 동형접합 FH의 알려져 있는 병력; 20) PCSK9 기능 손실(즉, 유전적 돌연변이 또는 서열 변이)의 알려져 있는 병력; 21) 무작위화 전 적어도 6주 동안 안정적인 섭생과 함께 뇌하수체/부신 질병에 대한 대체 요법으로 사용된 경우 외에, 전신 코르티코스테로이드 사용. 주: 국소, 관절내, 경비, 흡입형 및 안과용 스테로이드 요법은 '전신'으로 간주되지 않고, 허용됨; 22) 스크리닝 방문(-3주차) 전 지난 6주 동안 섭생이 안정적이었고 연구 동안 섭생을 변경할 계획이 없는 경우 외에, 지속적인 호르몬 대체 요법 사용; 23) 적절하게 치료된 기저 세포 피부암, 편평 세포 피부암, 또는 동소 자궁경부암을 제외하고, 지난 5년 이내의 암의 병력; 24) HIV 양성의 알려져 있는 병력; 25)상태/상황; 예컨대, a) 검사관 또는 임의의 검사 담당자의 판단으로 연구의 안전한 완료를 불가능하게 하거나 평가변수 평가를 제한할, 스크리닝 시 확인된 임의의 임상적으로 의미 있는 이상, 예컨대 주요 전신 질병, 기대 수명이 짧은 환자, b) 임의의 이유(예를 들어: i) 예정된 방문과 같은 특정 프로토콜 요건을 충족시킬 수 없다고 여겨지는 자; ii) 환자 또는 검사관에 따라 장기간 주사를 투여할 수 없거나 그에 불내약성인 것으로 여겨지는 자; iii) 프로토콜의 수행에 직접 연루된 검사관 또는 임의의 검사 담당자, 약사, 연구 코디네이터, 기타 연구 스태프 또는 그 관계자 등; iv) 연구 기간 동안 환자의 참여를 제한하거나 한정할 것이라고 검사관이 느끼는 실제의 또는 예상되는 임의의 기타 (예를 들어, 지리적, 사회적 등의) 상태의 존재) 이유로 검사관 또는 임의의 검사 담당자가 본 연구에 부적절하다고 간주하는 환자; 26) 다른 임상 시험에서 적어도 1회 용량의 알리로쿠맙 또는 임의의 다른 항-PCSK9 단일 클론 항체로 이전에 치료를 받은 환자; 27) 1개월 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 내에 알리로쿠맙 훈련 위약 키트 이외의 임의의 검사 약물을 취했던 환자; 28) 스크리닝 기간 동안 동의를 중단하는 환자(기꺼이 계속하지 않거나 복귀하지 않는 환자); 29) 스크리닝 기간 동안의 검사 소견(무작위 검사는 포함하지 않음): A) B형 간염 항원 및/또는 C형 간염 항체에 대한 양성 검사(반사성 검사에 의해 확인); B) 400 mg/dL 초과(4.52 mmol/L 초과)의 트리글리세리드(TG)(1회의 반복 검사가 허용됨); C) 가임 여성에서의 양성 혈청 또는 소변 임신 검사; D) 4-변량 MDRD 식에 따라 30 mL/분/1.73 m² 미만의 eGFR; E) 10% 초과의 HbA_1c; F) ULN의 3배를 초과하는 ALT 또는 AST(1회 반복 검사가 허용됨); G) ULN의 3배를 초과하는 CPK(1회 반복 검사가 허용됨).

내과의는 종종 뉴욕 심장 협회(NYHA) 기능 분류 체계에 따라 심부전의 단계를 평가한다. 표 28에 나타낸 바와 같이, 이 체계는 증상을 매일의 활동 및 환자의 삶의 질과 관련시킨다.

활성 비교제 및/또는 필수 백그라운드 요법에 관한 배제 기준은: 30) 각각의 국가 제품 라벨에 표시된 백그라운드 요법에 대한 모든 금기 또는 사용 경고/주의(적절한 경우) 이었다.

알리로쿠맙의 현재 정보에 관한 배제 기준은 다음과 같았다: 31) 단일 클론 항체 치료제에 대한 알려져 있는 과민증; 32) 임산부 또는 수유 중인 여성; 33) 산아 제한의 매우 효과적인 방법(들)에 의해 보호되지 않고/않거나 임신 검사를 하려고 하지 않거나 할 수 없는 가임 여성. 주: 가임 여성은 스크리닝 시 음성 혈청 임신 검사 및 무작위 방문 시 소변 임신 검사에서 음성으로 확인되어야 한다. 가임 여성은 연구 내내 효과적인 피임 방법을 사용해야 하고, 지정된 방문 시 소변 임신 검사의 반복에 동의해야 한다. 적용된 피임법은 "약제에 대한 인간 임상 시험 수행을 위한 비-임상 안전성 연구에 대한 지침 참고 사항(CPMP/ICH/286/95)"에 따른 매우 효과적인 산아 제한 방법에 대한 기준을 충족시켜야 한다. 폐경후 여성은 적어도 12개월 동안 무월경이어야 한다.

연구 치료

멸균 알리로쿠맙 약물 제품을 주사기에 채워 1 mL 부피로서 150 mg/mL의 농도로 공급하였다. 이중-맹검 치료 기간 동안, 0주차에서 시작하여 이중 맹검 치료 기간의 종료 2주 전인 마지막 주사(즉, 76주차)까지 계속하여 2주마다 1 mL 주사로서 알리로쿠맙 또는 위약을 피하 투여하였다. IMP는 이상적으로 2주마다 하루 중 거의 동일한 시간에 피하에 투여되었어야 하지만, ± 3일의 윈도우 기간을 갖는 것은 허용되었다.

다음 분류의 약물은 비-검사 대상 의약품(NIMP)으로 확인되었는데, 이러한 약제는 백그라운드 요법 또는 잠재적 구조 약물이기 때문이다: 스타틴(로수바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴); 콜레스테롤 흡수 억제제(에제티미브); 담즙산-결합 격리제(예컨대, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세브이람); 니코틴산; 페노피브레이트, 오메가-3 지방산(1일 1000 mg 이상).

이중-맹검 연구 치료 기간 동안 위약 또는 알리로쿠맙 중 어느 하나를 제공받도록 환자를 무작위화하였다. 알리로쿠맙:위약의 무작위화 비율은 2:1이었다. heFH 모집단(예, 아니오), 급성 또는 무증상 MI 또는 허혈성 뇌졸중의 이전 병력(예, 아니오), 스타틴 치료(1일 40 내지 80 mg의 아토르바스타틴 또는 1일 20 내지 40 mg의 로수바스타틴, 대 임의의 1일 용량의 심바스타틴, 1일 40 mg 미만의 아토르바스타틴 또는 1일 20 mg 미만의 로수바스타틴) 및 지역(북미, 서유럽, 동유럽 및 나머지 지역)에 의해 무작위화를 계층화하였다.

병용 약물투여는 (추적 방문까지) 연구에 수반하여 환자가 받은 임의의 치료였다. 병용 약물투여는 연구 동안 최소로 유지되어야 했다. 그러나, 병용 약물투여가 환자의 복지에 필요하고 IMP에 지장을 주지 않는 것으로 여겨지면, (가능한 경우) 검사관의 재량으로 안정적인 용량으로 제공될 수 있다. 이 단원에 제공된 병용 약물투여에 관한 구체적 정보 외에, 임의의 다른 병용 약물투여(들)가 허용될 것이고 기록되어야 할 것이다. 스크리닝 방문 시(-3주차)에 환자가 160 mg/dL(4.14 mmol/L) 이상의 LDL-C를 가지고, 스타틴으로만, 즉 추가 LMT 없이, 치료 받은 경우, 검사관은 환자가 제2의 LMT를 받지 않는 이유를 보고해야 했다. 지질에 영향을 미칠 수 있는 기능 식품 또는 일반의약 요법은, 이들이 스크리닝 방문 전 적어도 4주 동안 안정적인 용량으로 사용되고 이중-맹검 치료 기간의 첫 24주 동안 유지된 경우에만 허용되었다. 24주차 방문 후, 이러한 기능 식품 또는 일반의약 요법에 대한 변형이 허용되었지만 일반적으로는 피해야 한다. 이러한 기능 식품 또는 일반의약 요법의 예는 1000 mg 미만의 오메가-3 지방산, 베네콜, 아마유, 및 차전자에서 발견되는 것과 같은 식물 스타놀을 포함하였다.

환자는 연구 동안 다른 지질 변형 요법 없이 또는 그와 더불어 최대 허용된 1일 등록 용량의 스타틴을 투여 받았다. 스크리닝 방문(-3주차)으로부터 이중-맹검 치료 기간(24주차)의 첫 24주까지, 백그라운드 지질 변형 요법은 변경되면 안 된다. 용량 조절, 중단 또는 다른 스타틴 또는 다른 지질 변형 요법의 개시는, 우선적인 관심사(중앙 연구소에 게시된 트리글리세리드 경고를 포함하나 이에 한정되는 것은 아님)가 검사관의 판단에 따라 이러한 변화를 타당하게 하는 이례적 상황을 제외하고는, 이 기간 동안 발생하지 않아야 한다.

연구 동안(추적 방문까지 스크리닝 기간을 포함) 다음 요업은 허용되지 않았다: 페노피브레이트 이외의 피브레이트; 홍국 제품; 및 심바스타틴, 아토르바스타틴 또는 로수바스타틴 이외의 스타틴.

안전성 평가

다음의 파라미터에 의해 안전성을 평가하였다: 유해 사건(판정된 심혈관 사건 포함)의 기록; 표준 검사실 검사(혈액학, 화학 및 요검사); 간 패널(ALT, AST, 알칼리 포스파타아제[ALP], 및 총 빌리루빈); 크레아틴 포스포 키나아제(CPK); C형 간염 항체(양성인 경우, 반사성 검사로 확인), 비타민 E(알파-토코페롤) 및 기타 지용성 비타민; 코르티솔(및 필요에 따라 반사성 ATCH 수준 및 이후 필요에 따라 ACTH 자극 시험); 생식선 호르몬 평가; 심전도(ECG); 활력 징후(수축기 및 확장기 혈압 및 심박수); 신체 검사(신경학적 검사 포함); 색각 검사(필요에 따라, 더 포괄적인 안과 검사를 위해 선별 검사로). 연구 내내 안전성 파라미터(유해 사건[판정된 심혈관 사건 포함], 검사실 데이터, 활력 징후, 및 ECG)를 평가하였다.

2회 연속 25 mg/dL(0.65 mmol/L) 미만의 LDL-C 계산치를 달성한 환자가 모니터링될 것이다.

추적 방문 시 항-알리로쿠맙 항체에 대해 240 이상의 역가를 가진 환자는 마지막 투여 후 6 내지 12개월에, 그리고 그후 역가가 240 미만으로 돌아올 때까지 약 3 내지 6개월마다 추가 항체 샘플(들)을 가질 것이다.

본 시험에서 평가된 안전성 평가변수는 다음과 같았다: 심혈관 사건, 알러지성 사건, 주사 부위에서의 국소 내약성; (용혈성 빈혈을 포함한) 기타 유해 사건; 검사실 검사; 요검사; 혈액학(감별 혈구 계수에 의한 적혈구 수, 적혈구 분포폭(RDW), 망상적혈구 수, 헤모글로빈, 적혈구 용적률, 혈소판, 백혈구 수), 표준 화학물질(나트륨, 칼륨, 염화물, 중탄산염, 칼슘, 인, 요소 질소, 크레아티닌, 요산, 총 단백질, 알부민, LDH, γ 글루타밀 전이효소[γGT]), 비타민 E(알파 토코페롤) 및 기타 지용성 비타민, 코르티솔(및 필요에 따라 반사성 ATCH 수준 및 이후 필요에 따라 ACTH 자극 시험), 생식선 호르몬 평가, C형 간염 항체, 간 패널(ALT, AST, ALP, 및 총 빌리루빈), 및 CPK; 심박수 및 혈압을 포함한 활력 징후; 및 12-분극 ECG.

연구 절차

1일차/0주차 후 모든 방문(무작위 방문)에 대해, 특정 일수의 기간이 허용되었다. 이중-맹검 치료 기간 및 추적 기간 동안, 12주차와 24주차 방문에 대한 윈도우 기간은 ± 3일, 52주차 방문에 대해서는 ± 5일, 다른 모든 현장 방문에 대해서는 ± 7일이었다. 무작위 방문(1일차/0주차)에 대해 +3일의 윈도우 기간이 허용되었고, 주사 교육을 위한 스크리닝 방문(-1주차)에 대해 ± 7일이 허용되었다. 모든 전화 방문에 대해 ± 7일의 윈도우 기간이 허용되었다. 제1일/무작위 방문 후 모든 방문에 대해, 한 번 방문일이 변경된 경우, 다음 방문은 원래 예정에 따라 발생하였다.

안과 하위 연구

쥐의 독물학 연구에서 발견된 안구 이상이 알리로쿠맙의 투여로 인한 것이 아니었다는 증거에도 불구하고, 프로토콜의 환자 일부에서 철저한 안과 평가를 수행하여 알리로쿠맙의 안과 안전성을 확인하였다.

1차 목적은 LMT로 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증이 있는 심혈관 위험이 높은 환자에 있어서 알리로쿠맙의 임상 안과 안전성을 평가하는 것이었다.

환자들은 스크리닝 기간에 안과 의사/검안사에 의한 안과 평가를 받았다. 환자가 주요 연구 시험 대상이고 하위 연구에 대한 추가 적격 기준을 충족하는 것으로 여겨진 경우, 환자는 18개월의 이중-맹검 치료 기간 동안 6개월마다 안과 평가를 받았다.

1차 평가변수는 연구 기간에 걸쳐 안과 이상(SMQ "시신경 장애", "망막 장애" 및 "각막 장애"를 이용)과 관련된 유해 사건이었다.

약 270명의 환자가 본 하위 연구에 참여할 것으로 예상되었다. 모든 피험자는 주요 연구에 대한 적격 기준 및 본 하위 연구에 적합한 자격을 갖기 위해 본 하위 연구에 제시된 추가 적격 기준을 충족해야 한다.

추가 포함 기준만 서면 동의서에 서명되었다.

하위 연구에 대한 추가 배제 기준은 다음과 같았다: 스크리닝 기간 동안 안과 하위 연구에 대한 동의를 철회한 환자(계속하고자 하지 않는 환자); 스크리닝 기간 동안 모든 안과 평가를 완료할 수 없는 환자; 스크리닝 기간의 안과 평가 동안 활성 시신경 장애(예를 들어, 시신경염)가 발견된 환자. 주 - 제어된 개방각 녹내장이 있는 환자; 및 스크리닝 기간의 안과 평가 동안 활성 융모 망막 질환이 발견된 환자는 는 연구 대상이 될 수 있다.

통계적 방법:

샘플 크기 결정

안전성 평가를 위해, 2100명 환자(무작위화 비율 2:1, 즉 알리로쿠맙: 1400 및 위약: 700)의 샘플 크기는 광범위한 데이터베이스(최소 12개월 동안 알리로쿠맙에 노출된 적어도 1000명의 환자, 그 중 약 900명은 18개월 동안 알리로쿠맙에 노출)에 장기간 안전성 데이터의 수집을 가능하게 한다.

이러한 샘플 크기 및 다음의 가정: 16개월의 모집 기간, 첫 9개월에 모집된 44%의 환자, 및 12개월과 18개월에 각각 25%와 35%의 중도 이탈률을 가지고, 최소 12개월 및 18개월의 치료를 위해 알리로쿠맙에 노출된 예상 환자 수는 다음과 같다.

분석 시기에 따라 알리로쿠맙에 노출된 환자의 예상 수:

또한, 알리로쿠맙으로 치료 받은 1400명 환자의 샘플 크기는 알리로쿠맙군에서 95% 신뢰를 가지고 발견율 0.002 이상의 유해 사건 발견을 가능하게 한다. 270명 환자의 샘플 크기를 고려하고 12개월에 걸쳐 25%의 중단율을 가정하여 적어도 12개월 동안 122 내지 142명의 환자가 안과 하위 연구에서 평가될 것으로 예상되었다. 이는 95% 신뢰를 가지고, 알리로쿠맙군에서 실제 발생률이 0.021 내지 0.024인 안과 사건의 발견을 가능하게 할 것이다.

분석 시기:

제1 단계 분석은 52주차까지의 최종 효능 평가변수(24주차의 1차 효능 평가변수 포함) 및 중간 안전성 분석을 포함하였고, 중간 안전성 분석은 공통 연구 마감일(약 600명의 무작위화된 환자가 18개월의 이중-맹검 치료 기간을 완료한 날)까지의 모든 안전성 데이터에 대해 수행하였다. 52주차 이후의 지질 데이터의 분석은 서술적이었다. 결과들은 본원에 제시되어 있다.

제2 단계(최종) 분석은 연구가 끝날 때 수행될 것이며, 제1 단계 분석에서 분석된 시점 이후 시점의 효능 데이터에 대한 최종 분석 및 최종 안전성 분석으로 이루어질 것이다.

분석 모집단:

1차 효능 분석 모집단은 치료 의향(ITT) 모집단으로서, 평가 가능한 1차 효능 평가변수를 갖는 무작위화된 모든 환자, 즉 이용 가능한 LDL-C 기준 계산치, 및 24주차까지 하나의 분석 윈도우 내에 있는 적어도 하나의 이용 가능한 LDL-C 계산치(치료 중 및 비-치료 중 모든 LDL-C 계산치 포함)를 가진 환자로서 정의되었다.

2차 효능 분석 모집단은 변경된 치료 의향(mITT) 모집단으로서, 적어도 1회 용량 또는 부분 용량의 이중-맹검 검사 의약품(IMP)을 취했고, 이용 가능한 LDL-C 기준 계산치 및 효능 치료 기간 동안 24주차까지 하나의 분석 윈도우 내에 있는 적어도 하나의 이용 가능한 LDL-C 계산치를 가진 무작위화된 모든 환자로서 정의되었다. 효능 치료 기간은 첫 번째 이중-맹검 IMP 투여부터 마지막 이중-맹검 주사 후 21일까지의 시간으로서 정의되었다.

효능 분석

효능 분석은 무작위 치료에 따라 수행되었다.

4주차 내지 78주차의 시점까지의 평가를 제공하기 위해, 예정된 또는 예정되지 않은, 금식한 또는 금식하지 않은, 모든 측정을 분석 윈도우에 할당하였다.

1차 효능 분석(ITT 접근법)과 관련하여, 24주차까지 LDL-C 계산치의 기준치로부터 백분율 변화를 반복 측정 혼합 효과 모델(MMRM) 접근법을 이용하여 분석하였다. 4주차 내지 52주차 분석 윈도우에서 이용 가능한 기준치 설정 이후의 모든 데이터가 사용되었고, 누락된 데이터는 MMRM에 의해 설명되었다. 이 모델은 치료군(위약 대 알리로쿠맙), (IVRS에 따른) 무작위 계층, 시점(4주차 내지 52주차)의 고정 범주 효과들, 치료-시점 상호작용 및 계층-시점 상호작용뿐만 아니라 LDL-C 기준치의 연속 고정 공변량 및 기준치-시점 상호작용을 포함한다. 이 모델은 두 치료군에 대해 대응하는 SE 및 95% 신뢰 구간을 가지고 24주차에서 기준치 조정된 최소 제곱 평균(LS 평균) 추정치를 제공하였다. 알리로쿠맙을 위약군과 비교하기 위해, 적절한 대조 견해를 사용하여 5% 알파 수준에서 이들 추정치의 차이를 검사하였다.

안전성 분석:

안전성 분석은 서술적이며, 실제 받은 치료에 따라 안전성 모집단에 대해 수행되었다. 안전성 분석은 첫 번째 용량의 이중-맹검 주사부터 마지막 이중-맹검 주사 후 70일까지의 시간으로 정의된 TEAE 기간에 집중했다. 공개 확장 연구(LTS13643)에서 환자의 첫 주사 후 발생되거나 악화되거나, 또는 심각해진 TEAE 또는 발생하는 PCSA는 TEAE 기간에서 고려하지 않았다. TEAE 기간은 공통 연구 마감일에 종료되었다.

결과 I - 미리 지정된 분석

환자의 책임

모든 환자가 1년의 치료를 받고 환자의 약 25%가 18개월의 치료를 받았을 때 미리 지정된 중간 분석을 수행하였다. 2341명의 무작위화된 환자 중, 3명의 환자는 치료를 받지 않았으므로 안전성 모집단에 포함되지 않았다.

31명의 무작위화된 환자는 ITT 모집단에 포함되지 않았다(24주차까지 하나의 분석 윈도우 내에 LDL-C 수치가 없음).

41명의 무작위화된 환자는 mITT 모집단으로부터 배제되었다(ITT 모집단으로부터 배제된 환자 및 효능 치료 기간 동안 24주차까지 하나의 분석 윈도우 내에 LDL-C 수치가 없는 환자).

연구 배치

"2 단계의 종료" 면회 상담 동안 보건 당국과 합의된 바와 같이, 미리 지정된 본 분석의 마감일에, 알리로쿠맙군의 적어도 400명의 환자를 포함하여, 607명(25.9%)의 환자가 (적어도 76주의 노출 및 78주차 방문 수행으로서 정의된) 18개월의 이중-맹검 치료 기간을 완료했다: 알리로쿠맙군에서 405명(26.1%)의 환자 및 위약군에서 202명(25.6%)의 환자.

알리로쿠맙군에서, 1553명 중 1550명이 실제로 알리로쿠맙을 제공받았다. 이 환자들 중 23%(n=349)가 78주를 완료했고, 20%(n=311)가 치료를 중단했으며, 57%(n=890)는 아직 치료를 받고 있다. 치료를 중단한 알리로쿠맙군 환자는 프로토콜 준수 불량(n = 54), 유해 사건(n = 98), 또는 다른 이유(n = 159) 때문에 중단하였다. 알리로쿠맙군에 대한 ITT 안전성 모집단은 각각 1530명 및 1550명의 환자였다. 위약군에서, 788명 모두 위약을 제공받았다. 이 환자들 중 22%(n=176)가 78주를 완료했고, 19%(n=146)가 치료를 중단했으며, 59%(n=466)는 아직 치료를 받고 있다. 치료를 중단한 위약군 환자는 프로토콜 준수 불량(n = 34), 유해 사건(n = 44), 또는 다른 이유(n = 67) 때문에 중단하였다. 알리로쿠맙군에 대한 ITT 안전성 모집단은 각각 780명 및 788명의 환자였다. ITT 모집단의 환자는 52주차까지의 모든 효능 평가변수에 포함되었다. 안전성 모집단의 환자는 적어도 52주 동안 알리로쿠맙 또는 위약을 받았다.

연구 배치, 노출 및 안전성 분석은 연구 공통 마감일까지 모든 데이터를 이용하여 평가되었으므로 52주차를 지나 78주차까지 또는 추적 방문까지 데이터를 포함한다. 본 제1 단계 분석에서는 (24주차의) 1차 효능 평가변수에 대한 최종 결과 및 (52주차까지 평가된) 주요 2차 효능 평가변수가 제공된다.

미리 지정된 본 분석의 마감일까지 연구 치료 기간을 완료한 무작위화된 환자는 총 525명(22.4%)이었다. 즉, 마지막 IMP 주사를 받고(76주차), 마지막 IMP 주사 후 21일 및 무작위화 후 적어도 525일 내에 치료 방문의 종료(78주차)를 수행하였다.

455명(19.4%)의 무작위화된 환자(알리로쿠맙군에서 310명(20.0%) 및 위약군에서 145명(18.4%))에 대해 이중-맹검 IMP는 조기 중단되었다. 1358명(58.0%)의 무작위화된 환자에 대해, 치료는 제1 단계 분석 마감일에 진행 중이었다.

전반적으로, 연구 치료 중단의 주된 이유는 "다른 이유 - 기타" 및 "유해 사건"이었다. 이러한 "다른 이유"는 다음을 포함하였다: 피험자가 계속하기를 거부(93명의 환자), 환자가 누락/윈도우 범위 밖 78주차 방문으로 인해 치료의 완료에 대한 eCRF 기준을 충족하지 못함(71명의 환자), 사망(6명의 환자)(사망 전 치료를 중단한다는 검사관의 결정이 없었음), 기타(5명의 환자), 추적 상실(4명의 환자), 사이트 폐쇄(3명의 환자) 및 피험자 이사(2명의 환자).

또한, 조기 중단된 이들 455명의 환자 중, 219명(14.1%)의 무작위화된 환자는 알리로쿠맙군에서 52주차 방문 전에 이중-맹검 IMP를 조기 중단했고, 위약군에서는 111명(14.1%)였다.

최종적으로, (예정된 270명의 환자 대신) 139명(5.9%)의 환자가 선택적 안과 하위 연구에 참여하였다.

이 제1 단계 분석에서, 최종 결과는 24주차의 1차 효능 평가변수 및 12주, 24주 및 52주차에 평가된 주요 2차 효능 평가변수에 이용 가능하다. 24주차에, 1차 효능 평가변수는 알리로쿠맙군에서 1384명(90.5%) 및 위약군에서 708명(90.8%)에게 이용 가능하였다.

218명의 환자에 대해 1차 효능 평가변수가 누락되었다. 24주차 방문에서, 누락의 이유는 다음과 같았다: 조기 연구 중단으로 인해 행해지지 않은 108명의 샘플; 분석 윈도우 밖에서 행해진 47명의 샘플; 행해지지 않은 10명의 샘플; 행해졌지만 측정할 수 없는 51명의 샘플(불충분한 양, 400 mg/dL(4.52 mmol/L) 초과의 TG ...); 및 무작위화되었지만 치료 받지 않은 환자에 대해 행해지지 않은 2명의 샘플.

인구 통계학적 및 기준 특성

본 연구에서 총 2341명의 환자를 무작위화하였다(알리로쿠맙 1553명 대 위약군 788명). 기준 인구 통계학적 특성, 질병 특성 및 지질 파라미터는 위약군과 비교하여 알리로쿠맙군에서 유사했다. 알리로쿠맙군(N=1553)의 경우, 연령(평균 년수(SD))은 60.4(10.4), 남성 비율은 63.3%(N=983), 백인 비율은 92.8%(N=1441), BMI(평균 kg/m²(SD))는 30.2(5.7)이었다. 위약군(N=788)의 경우, 연령(평균 년수(SD))은 60.6(10.4), 남성 비율은 60.2%(N=474), 백인 비율은 92.6%(N=730), BMI(평균 kg/m²(SD))는 30.5(5.5)이었다.

17.7%의 환자(알리로쿠맙 환자의 17.8%(N=276) 및 위약군의 17.6%(N=139))는 확정된 CHD 또는 CHD와 동등한 위험 없이 또는 그와 더불어 heFH를 가졌다. 환자의 82.3%가 확정된 CHD 또는 CHD와 동등한 위험을 가진 비-가족성 고콜레스테롤혈증으로 등록되었다. 무작위화된 모집단의 대다수(90.6%)가 관상동맥 심장 질병(CHD) 또는 CHD와 동등한 위험의 병력을 가졌다. 환자의 68.6%에 대해 CHD가 보고되었다. 91.5%의 환자는 매우 높은 위험으로 분류되었다(아래 주의 참조).

기준 인구 통계학적 특성, 질병 특성 및 지질 파라미터는 위약군과 비교하여 알리로쿠맙군에서 유사했다. 평균(SD) LDL-C 기준 계산치는 122.4 (42.2) mg/dL (3.171 (1.092) mmol/L)이었다. 백그라운드 지질 변형 요법에 관하여, 1032명(44.1%)의 환자가 무작위화 시 고강도 스타틴(즉, 1일 40 내지 80 mg의 아토르바스타틴 또는 20 내지 40 mg의 로수바스타틴)을 취하였고, 334명(14.3%)이 스타틴과 더불어 에제티미브를 제공받았다.

알리로쿠맙군과 위약군의 기준 특성의 요약을 표 34에 나타내었다.

주사 노출은 평균 68주의 노출로 치료군에 걸쳐 유사했다. 2 단계의 종료 면회 상담 동안 보건 당국과 합의된 바와 같이, 마감일(2014년 5월 7일)에, 알리로쿠맙군의 적어도 400명의 환자를 포함하여, 607명(25.9%)의 환자가 18개월의 이중-맹검 치료 기간을 완료했다(즉, 적어도 76주의 노출 및 78주차 방문 완료): 알리로쿠맙군에서 405명(26.1%)의 환자 및 위약군에서 202명(25.6%)의 환자.

주: 219명의 환자는 관상동맥 심장 질병의 병력도 관상동맥 심장 질병과 동등한 위험의 병력도 갖지 않았다. 이들 중 200명은 heFH 환자(CV 위험이 높은 범주에 해당)이다. 다른 19명은 CHD 또는 CHD와 동등한 위험의 확정된 병력이 없는 비-FH(즉, 배제 기준 E01)이다. 프로그램 수준에서 규칙에 따라, 편차가 있는 이들 19명의 환자는 CV 위험이 매우 높은 범주로 고려된다.

다음은 스크리닝 시 스타틴을 포함하여 지질 변형 요법(LMT)의 이력을 요약한다. 1245명(53.2%)의 환자는 1일 40 내지 80 mg의 아토르바스타틴, 20 내지 40 mg의 로수바스타틴 또는 80 mg의 심바스타틴을 취하지 않았다. 가장 일반적인 이유는 지역 관행 및 지역 표시였다. 지역 관행/지역 표시로 인해 고강도 스타틴 또는 1일 80 mg의 심바스타틴을 취하지 않은 656명(28.0%)의 환자 중, 375명(57.2%)의 환자는 40 mg의 심바스타틴을 취하였다.

용량 및 기간

주사 노출은 평균 68주의 노출로 치료군에 걸쳐 유사했다. 참고로, 817명(35.0%)의 환자가 적어도 76주 치료를 받았다(알리로쿠맙군에서 543명(35.0%)과 위약군에서 274명(34.6%)). 이들 817명의 환자 중, 607명의 환자는 제1 단계 분석 마감일에 78주차 방문도 완료하였다.

1차 효능 평가변수

ITT 분석은 52주차까지 치료 중 및 비-치료 중에 수집된 모든 LDL-C 수치를 포함한다. 1차 평가변수(24주차까지 LDL-C 계산치의 기준치로부터 백분율 변화) 분석은 24주차의 LS 평균 추정치를 이용하여 ITT 모집단에 대한 MMRM 모델을 기초로 제공된다. 알리로쿠맙군의 146명(9.5%)의 환자 및 위약군의 72명(9.2%)의 환자는 24주차에 LDL-C 계산치를 갖지 않았다. 이 누락된 값들은 MMRM 모델에 의해 설명되었다.

1차 평가변수 분석의 결과를 mmol/L와 mg/dL로 표 35에 나타내었다.

위약군(기준치 대비 LS 평균 0.8%)과 비교하여, 알리로쿠맙군(기준치 대비 LS 평균 -61.0%)에서, 24주차까지 LDL-C의 기준치로부터 백분율 변화에서 통계적으로 의미있는 감소가 관찰되었다(위약 대비 LS 평균 차이는 -61.9%, p<0.0001).

알리로쿠맙군에서, 4주차부터 52주차까지 기준치로부터 LDL-C의 일관된 감소가 관찰되었다. 이 기간 동안의 LDL-C 계산치, 기준치로부터의 변화, 및 기준치로부터의 백분율 변화는 표 36과 도 11에 제시되어 있고(52주의 관찰 기간에 걸쳐 이용 가능한 모든 측정에 대한 ITT 분석), 알리로쿠맙 치료군과 위약 치료군 간에 현저한 차이를 보인다.

참고로, 모델 가정 확인의 일부로서, 지질 기준치 수준에 걸쳐 치료 효과의 동질성을 평가하였고, 이는 상당한 치료-LDL-C 기준치 수준 상호작용을 보인다(p<0.0001). 이 상호작용을 더 검토하기 위해, 4 등급의 LDL-C 기준치 수준에 따른 1차 효능 평가변수에 미치는 치료 효과를 아래에 제시한다. 더 높은 LDL-C 기준치 수준에 대해 위약 대비 감소된 치료 효과를 보인다(LDL-C 기준치가 100 mg/dL 미만인 환자의 경우 -75.0%부터 LDL-C가 160 mg/dL 이상인 환자의 경우 -41.3%까지). 이러한 관찰은 위약군에서의 변화 때문인 것으로 보이며, 24주차까지 LDL-C의 기준치로부터 백분율 변화는 LDL-C 기준치 범주 증가에 따라 감소한다. 반대로, 24주차까지 LDL-C의 기준치로부터 백분율 변화는 알리로쿠맙군 내에서 LDL-C의 상이한 하위 범주에 걸쳐 일관성이 있다.

주요 2차 효능 평가변수

표 38은 주요 2차 평가변수에 관한 분석 결과를 계층 순서로 요약한 것이다. 모든 주요 2차 평가변수는 계층 검사 절차에 따라 통계적으로 의미가 있다.

각각의 주요 2차 평가변수에 대한 자세한 분석은 본원에 설명된다.

24주차까지 LDL-C 계산치의 기준치로부터 백분율 변화에 대한 치료 중 분석은 위약 대비 LS 평균 차이가 ITT 분석에서 -61.9%인데 비해 치료 중 분석에서 -63.5%로 ITT 분석과 일치하는 결과를 보여준다. 실제로, 24주차에 치료 후(즉, 마지막 주사 후 21일 이후) 수집된 LDL-C 수치를 갖는 환자는 거의 없었다: 위약군에서 20명(2.6%)의 환자 대비 알리로쿠맙군에서 37명(2.4%)의 환자. ITT 모집단과 치료 중 모집단에서 24주차의 지질 파라미터의 기준치로부터 백분율 변화는 표 39와 표 40에서 각각 볼 수 있다. 24주차의 LDL-C 계산치의 기준치로부터 백분율 변화의 패턴 혼합 모델 분석은 표 41에서 볼 수 있다.

12주차까지 LDL-C 계산치의 기준치로부터 백분율 변화의 ITT 및 치료 중 분석도 일관된 결과를 보여준다.

24주차에, LDL-C 측정치에 미치는 치료 효과는 LDL-C 계산치에 미치는 영향과 비슷하다. LDL-C 측정치에 관한 결과는 LDL-C 계산치와 측정치 간의 상관 관계를 포함하여 더 조사될 것이다.

ITT 분석은 12주차와 24주차의 Apo B, 비-HDL-C 및 총-C에 대해 수행되었다. Apo B 및 비-HDL-C에 대해 24주차에 치료 중 분석도 수행되었다. ITT 및 치료 중 분석의 결과는 이들 두 지질 파라미터에 대해 유사하다. 알리로쿠맙군은 24주차에 위약에 비해 비-HDL-C, ApoB 및 Lp(a) 수준의 상당한 감소를 나타내었다.

24주차의 ITT 분석에 대해, 위약군에서 8.5% 대비 알리로쿠맙군에서 CV 위험이 매우 높거나 CV 위험이 높은 환자의 80.7%가 70 mg/dL 미만 또는 100 mg/dL 미만의 LDL-C 계산치에 각각 도달하였다(p<0.0001). 24주차의 치료 중 분석에 대해, 위약군에서 8.5% 대비 알리로쿠맙군에서 CV 위험이 매우 높거나 CV 위험이 높은 환자의 82.8%가 70 mg/dL 미만 또는 100 mg/dL 미만의 LDL-C 계산치에 각각 도달하였다.

24주차의 ITT 및 치료 중 분석에 대해 70 mg/dL 미만의 LDL-C 계산치에 도달한 환자의 비율을 검토하였다. ITT 분석에 대해 위약군에서 8.0%(치료 중 분석에서 8.0%) 대비 ITT 분석에 대해 알리로쿠맙군에서 79.3%(치료 중 분석에 대해 81.2%)의 환자가 이 수준에 도달하였다.

하위군 상태에 따른 1차 효능 평가변수

다음에 설명되는 바와 같이, HeFH 상태, 인구 통계 군, 병력, 및 연속 25 mg/dL 미만의 LDL-C에 도달한 환자를 포함하여, 여러 하위군에서 1차 효능 평가변수의 비교를 분석하였다.

이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증("HeFH")이 있는 환자와 그렇지 않은 환자 사이에 24주차까지 LDL-C의 기준치로부터 백분율 변화의 비교를 표 43과 도 12a 내지 12c에 제공한다. 도 12b는 LDL-C 기준치 수준이 160 mg/dL 미만 또는 160 mg/dL 이상인 HeFH 환자의 비율 간의 비교를 나타내며; 도 12c는 LDL-C 기준치 수준이 190 mg/dL 미만 또는 190 mg/dL 이상인 HeFH 환자의 비율 간의 비교를 나타낸다. 모든 환자는 최대 허용 스타틴과 선택적 추가 지질 저하 요법을 포함한 백그라운드 치료 중이었다. 24주차까지 LDL-C의 기준치로부터 백분율 변화의 감소는 환자의 HeFH 보유 여부와 관계없이 위약군에 비해 알리로쿠맙군에서 통계적으로 의미가 있었다(도 12a 참조). 24주차까지 LDL-C의 기준치로부터 백분율 변화의 감소 또한, HeFH를 가진 환자가 160 mg/dL 이상 또는 160 mg/dL 미만의 LDL-C를 갖는지(도 12b 참조) 또는 190 mg/dL 이상 또는 190 mg/dL 미만의 LDL-C를 갖는지(도 12c 참조)에 관계없이 위약군에 비해 알리로쿠맙군에서 통계적으로 의미가 있었다.

(위약 환자에 비해) 알리로쿠맙 치료 환자의 LDL-C에 대해 24주차까지 LS 평균(SE)의 기준치로부터 백분율 변화 간에 나타난 차이도 전체 또는 유리(free) PCSK9 수치의 중간값보다 낮거나 높은 PCSK9 수준을 가진 환자들에서 일관성이 있었다. 전체 PCSK9 수준의 중간값은 알리로쿠맙군에서 637 ng/mL, 위약군에서 640 ng/mL였다. 전체 PCSK9 수준은 순환하는 모든 PCSK9으로서 정의되며, 항-PCSK9 항체에 결합된(비활성) PCSK9뿐만 아니라 유리(비결합)된 PCSK9을 포함한다. 중간값 미만의 총 PCKS9 수준을 갖는 환자의 경우, LDL-C 계산치의 기준치로부터 백분율 변화는 위약군(기준치 대비 LS 평균 -2.8%)에 비해 알리로쿠맙군(기준치 대비 LS 평균 -60.1%)에서 훨씬 더 컸다(위약 대비 LS 평균 차이는 -57.3%, p<0.0001). 중간값 이상의 총 PCKS9 수준을 갖는 환자의 경우, LDL-C 계산치의 기준치로부터 백분율 변화는 위약군(기준치 대비 LS 평균 4.1%)에 비해 알리로쿠맙군(기준치 대비 LS 평균 -62.1%)에서 훨씬 더 컸다(위약 대비 LS 평균 차이는 -66.0%, p<0.0001). 24주차까지 LDLC의 기준치로부터 백분율 변화는 중간값 미만의 총 PCSK9 수준을 갖는 피험자에 비해 중간값 이상의 총 PCSK9 수준을 갖는 피험자에서 통계적으로 더 큰 감소를 보였다(상호작용 p-값은 0.0003).

유사하게, 중간값 미만의 유리 PCKS9 수준을 갖는 환자의 경우, LDL-C 계산치의 기준치로부터 백분율 변화는 위약군(기준치 대비 LS 평균 -1.6%)에 비해 알리로쿠맙군(기준치 대비 LS 평균 -59.4%)에서 훨씬 더 컸다(위약 대비 LS 평균 차이는 -58.0%, p<0.0001). 중간값 이상의 유리 PCKS9 수준을 갖는 환자의 경우, LDL-C 계산치의 기준치로부터 백분율 변화는 위약군(기준치 대비 LS 평균 3.0%)에 비해 알리로쿠맙군(기준치 대비 LS 평균 -62.7%)에서 훨씬 더 컸다(위약 대비 LS 평균 차이는 -66.0%, p<0.0001). 24주차까지 LDLC의 기준치로부터 백분율 변화는 중간값 미만의 유리 PCSK9 수준을 갖는 피험자에 비해 중간값 이상의 유리 PCSK9 수준을 갖는 피험자에서 통계적으로 더 큰 감소를 보였다(상호작용 p-값은 0.0015).

본 연구에서 나타난 24주차까지 LDL-C의 기준치로부터 백분율 변화의 감소 또한, 남성과 여성 모두에서 위약군에 비해 알리로쿠맙군에서 통계적으로 의미가 있었다. 남성의 경우, LDL-C 계산치의 기준치로부터 백분율 변화는 위약군(기준치 대비 LS 평균 -0.7%)에 비해 알리로쿠맙군(기준치 대비 LS 평균 -65.5%)에서 훨씬 더 컸다(위약 대비 LS 평균 차이는 -64.7%, p<0.0001). 여성의 경우, LDL-C 계산치의 기준치로부터 백분율 변화는 위약군(기준치 대비 LS 평균 3.2%)에 비해 알리로쿠맙군(기준치 대비 LS 평균 -53.4%)에서 훨씬 더 컸다(위약 대비 LS 평균 차이는 -56.6%, p<0.0001). 24주차까지 LDL-C의 기준치로부터 백분율 변화는 여성보다 남성에서 통계적으로 더 컸다(상호작용 p-값은 0.0014).

오디세이 LONG TERM 연구에서 나타난 24주차까지 LDL-C의 기준치로부터 백분율 변화의 감소 또한, 인종, 연령, BMI, 중등의 만성 신장 질병, 당뇨병 상태, 및 기준 공복 TG 수준(도 13 참조)을 포함한 다양한 하위군, 다양한 스타틴 및 지질 저하 요법(LLT) 하위군(도 14 참조)에서 위약군에 비해 알리로쿠맙군에서 통계적으로 의미가 있었다. 모든 환자는 (최대 허용 수준으로) 백그라운드 스타틴을 투여 중이었다. 환자의 일부는 추가적 지질 저하 요법도 받았다.

562명(37.4%)의 환자에서 2회 연속 25 mg/dL 미만(0.65 mmol/L 미만)의 LDL-C 계산치가 관찰되었다. 현저한 불균형에 대해 평가하는 전체 알리로쿠맙군 대비 TEAE(PT)의 빈도에 관한 분석을 행하였다. 2회 연속 25 mg/dL 미만(0.65 mmol/L 미만)의 LDL-C 계산치를 갖는 환자에서 발생한 AESI인 TEAE를 빈도에 대해 전체 알리로쿠맙군과 비교하였다. 마지막으로, 이러한 보고된 용어가 존재하지 않음을 확인하기 위해 이론적 AE를 검토하였고, 존재하는 경우 환자 수준 데이터에서 추가로 조사하였다. 이들 환자에서 이러한 분석으로부터 특별한 안전상 우려는 관찰되지 않았다.

효능 결과 요약

24주차에, ITT 모집단에서 LDL-C 계산치의 기준치로부터 백분율 변화는 위약군(기준치 대비 LS 평균 0.8%)에 비해 알리로쿠맙군(기준치 대비 LS 평균 -61.0%)에서 훨씬 더 컸다(위약 대비 LS 평균 차이는 -61.9%, p<0.0001)(표 35 참조). 24주차까지 LDL-C의 기준치로부터 백분율 변화에 대한 치료 중 분석은 위약 대비 LS 평균 차이가 치료 중 분석에서 -63.5%(p<0.0001)로 ITT 분석과 일치하는 결과를 보여준다. 실제로, 24주차에 치료 후(즉, 마지막 주사 후 21일 이후) 수집된 LDL-C 수치를 갖는 환자는 거의 없었다(전체 환자의 2.5%). 24주차에, LDL-C 측정치(기준치 대비 LS 평균은 -61.3%)에 미치는 치료 효과는 LDL-C 계산치에 미치는 영향과 비슷하다.

알리로쿠맙군에서, 4주차부터 52주차까지 기준치로부터 LDL-C의 일관된 감소가 관찰되었다.

지질 기준치 수준에 걸쳐 치료 효과의 동질성을 평가하였고, 이는 상당한 치료-LDL-C 기준치 수준 상호작용을 보였다(p<0.0001). 이러한 관찰은 위약군에서의 변화 때문인 것으로 보인다. 실제로, 24주차까지 LDL-C의 기준치로부터 변화는 알리로쿠맙군 내에서 LDL-C의 상이한 하위 범주에 걸쳐 일관성이 있다. 알리로쿠맙군 환자의 LDL-C에 대해 24주차까지 LS 평균(SE)의 기준치로부터 백분율 변화는 LDL-C 기준 값들의 범위에 걸쳐 통계적으로 의미가 있었고 일관성이 있었다(표 37).

모든 주요 2차 평가변수는 계층 검사 절차에 따라 통계적으로 의미가 있었다.

562명(37.4%)의 환자에서 2회 연속 25 mg/dL 미만(0.65 mmol/L 미만)의 LDL-C 계산치가 관찰되었다. 이들 환자에서 특별한 안전상 우려는 관찰되지 않았다.

안전성 결과 요약:

본 연구의 목적을 위해, TEAE는 TEAE 기간(이중-맹검 치료의 첫 번째 투여부터 마지막 투여 후 70일까지의 시간) 동안 발생되거나 악화되거나, 또는 심각해진 유해 사건이다. 미리 지정된 분석 시, TEAE, 심각한 TEAE 및 치료 중단에 이르는 TEAE를 경험한 환자의 비율은 치료 군 간에 유사했다(표 44 참조).

양쪽 치료 군에서 가장 자주 보고된 SOC(10% 이상)는 "감염 및 침투"(알리로쿠맙군에서 45.5% 대 위약군에서 46.1%), "근골격 및 연결 조직 장애"(알리로쿠맙군에서 27.2% 대 위약군에서 28.6%), "위장 장애"(알리로쿠맙군에서 18.6% 대 위약군에서 18.8%), "신경계 장애"(알리로쿠맙군에서 17.0% 대 위약군에서 17.8%), "전신 장애 및 투여 부위 질환"(알리로쿠맙군에서 15.4% 대 위약군에서 17%), "손상, 중독 및 수술 합병증"(알리로쿠맙군에서 13.4% 대 위약군에서 14.2%), 및 "호흡, 흉부 및 종격 장애"(11.0% 대 10.9%). 표 45는 선택된 계-기관 분류에 대한 TEAE의 수를 열거한다. 표 46은 알리로쿠맙 및 위약 치료군에서 상이한 TEAE의 백분율을 열거할뿐만 아니라 2회 연속 25 mg/dL 미만의 LDL-C 측정치를 갖는 알리로쿠맙 치료 환자에서 관찰된 TEAE를 (환자의 백분율로) 구체적으로 열거한다. 모든 환자는 (최대 허용 수준으로) 백그라운드 스타틴을 투여 중이었다. 환자의 일부는 추가적 지질 저하 요법도 받았다. 2회 이상의 연속 기간에 25 mg/dL 미만의 LDL-C 수준을 달성한 환자는 알리로쿠맙으로 치료 받은 환자 모집단의 36.3%(1550명 중 562명)를 차지한다. 관심 있는 특정 검사실 수치(ULN의 3배를 초과하는 알라닌 아미노전이효소, ULN의 3배를 초과하는 아스파테이트 아미노전이효소, 및 ULN의 3배를 초과하는 크레아틴 키나아제)를 표 47에 나타내었다. (위약군에서 738명 중 1명의 환자, 0.1%에 비해) 몇몇 알리로쿠맙 환자(1461명 중 31명, 2.1%)는 TEAE 기간 동안 혈장 비타민 E 수준이 정상의 외측 한계 미만으로 감소하였다.

TEAE(선호 용어)의 빈도에 대해 현저한 불균형은 관찰되지 않았다. 다음의 TEAE는 두 치료군에서 가장 자주 보고되었다(임의의 군에서 5% 이상): 비인두염(알리로쿠맙군에서 12.6% 대 위약군에서 12.7%), 상기도 감염(7.0% 대 8.0%), 주사 부위 반응(5.7% 대 4.3%), 인플루엔자(5.4% 대 5.5%), 설사(5.3% 대 5.1%), 요로 감염(5.2% 대 6.2%), 기관지염(5.2% 대 4.7%), 및 두통(4.8% 대 5.6%). 대부분의 주사 부위 반응(치료 후 발생한 국소 주사 부위 반응)은 약하거나 중간 강도였고, 대부분의 환자에 대해 첫 반응은 요법의 처음 3개월 내(위약의 100일 대비 알리로쿠맙의 57일)에 발생하였다.

특별한 관심의 TEAE는 다음을 포함하였다: 치료 후 발생한 국소 주사 부위 반응; 일반적인 알러지성 반응 사건; 신경계 사건; 신경인지 장애; 판정된 심혈관 사건; 신경인지 장애; 및 용혈성 빈혈. 알리로쿠맙군과 위약군에서 이들 사건의 유병률을 표 48에 나타내었다. 알리로쿠맙군과 위약군에서 특정 신경인지 유해 사건의 유병률을 표 49에 나타내었다.

연구 동안 19건의 사망이 보고되었다(알리로쿠맙군에서 11건(0.7%) 대 위약군에서 8건(1.0%)). 사망에 이르는 TEAE에 초점을 맞추면, 위약군에서 8건(1.0%) 대비 알리로쿠맙군에서 7건(0.5%)의 사망이 보고되었다. 판정에 따르면, 양쪽 치료군에서 1차 사망 원인은 심혈관이었다(TEAE 기간 동안, 알리로쿠맙군에서 5건(0.3%)의 심혈관 사망 대 위약군에서 5건(0.6%)).

TEAE 기간 동안 SAE는 394명의 환자(알리로쿠맙군에서 255명(16.5%)과 위약군에서 139명(17.6%))가 보고되었다. 군들 간의 불균형은 관찰되지 않는다.

관심 있는 사건 중, 신경계 사건 및 안과 사건(안과 하위 연구에 포함)과 관련된 TEAE에 대한 특정 징후는 감지되지 않았다. 신경인지 장애의 경우, 주로 기억 상실, 기억 장애 및 착란 상태를 포함하여 위약군에서 4명(0.5%) 대비 알리로쿠맙군에서 18명(1.2%)이 관찰되었다. 용혈성 빈혈의 사례는 보고되지 않았다.

일반적인 알러지성 반응과 관련하여, 위약군(71명[9.0%]) 대비 알리로쿠맙군(140명[9.0%])에서 유사한 비율의 환자가 적어도 하나의 이러한 사건으로 보고되었다.

124명(5.3%)의 환자(알리로쿠맙군에서 90명(5.8%)과 위약군에서 34명(4.3%))가 치료 후 발생한 국소 주사 부위 반응을 경험하였다. 이 사건들 대부분은 약하거나 중간 강도였다.

"당뇨병 및 혈당 조절 장애" 탐구 분석에 따르면, 기준치에서 "혈당 조절 장애"를 갖는 것으로 분류된 총 알리로쿠맙군에서 36명(6.3%)의 환자와 위약군에서 10명(3.6%)의 환자가 TEAE 기간에 당뇨병 환자로 정의되었다. 기준치에서 정상 상태로 분류된 2명의 환자는 당뇨병에 걸렸다(각 치료군에서 1명).

검사실 파라미터, ECG 및 활력 징후의 PCSA에 대한 불균형은 없었다.

결과 II - 최종 분석

모든 1차 및 2차 효능 평가변수는 미리 지정된 중간 분석 시 완료되었지만, 완료 때까지 연구를 계속하여 완전한 안전성 모집단의 분석을 할 수 있도록 하였다.

안전성 모집단 특성 요약:

안전성 분석에 포함된 2338명의 환자(알리로쿠맙에서 1550명 및 위약군에서 788명)에 있어서 평균 연구-약물 노출은 70주였고, 2주마다 알리로쿠맙 150 mg에 대한 2061 환자-년의 노출을 제공하였다. 연구 치료에 대한 전체 평균 처방준수(즉, 계획된 투여 일정에 따라 환자가 주사를 취한 날짜의 비율)는 알리로쿠맙군에서 98.0%였고 위약군에서 97.6%였다. 안전성 모집단에서 (치료 처방준수와 무관하게) 추적의 평균 기간은 알리로쿠맙의 경우 80.9주, 위약의 경우 80.1주였다. 연구 치료 중단율은 알리로쿠맙의 경우 28%, 위약의 경우 25%였다.

효능

알리로쿠맙군에서 4주차부터 78주차까지 기준치로부터 일관된 LDL 콜레스테롤 감소가 관찰되었다(도 15). LDL 콜레스테롤 측정 결과는 LDL 콜레스테롤 계산 결과와 일치하였다. LDL 콜레스테롤의 백분율 감소량은 치료 의향 분석에서 24주차(61%) 대비 78주차(52%)에 약간 더 낮았고; 이러한 관찰은 조기 치료 중단 후 수집된 값들에 영향을 받았다.

안전성

양쪽 치료군에서 유사한 비율의 환자가 치료 후 발생한 유해 사건을 경험하였다(알리로쿠맙으로 81% 대 위약으로 83%)(표 50). 알리로쿠맙 환자의 7.2%, 위약 환자의 5.8%에서 연구-약물 중단에 이르는 치료 후 발생한 유해 사건이 발생하였다. 특정 유해 사건과 관련하여, 알리로쿠맙군과 위약군 사이에 주사 부위 반응 (각각 5.9% 대 4.2%), 근육통(각각 5.4% 대 2.9%), 신경인지 사건(각각 1.2% 대 0.5%), 및 안과 사건(각각 2.9% 대 1.9%; 표 50) 비율의 차이가 있었다.

알리로쿠맙 환자 중, 575명(전체의 38%)은 2회 연속 25 mg/dL 미만의 LDL 콜레스테롤 계산치 수준을 가졌다. 이 환자들 중 치료 후 발생한 유해 사건의 비율은 전체 알리로쿠맙군 중 치료 후 발생한 유해 사건과 대등하였다.

전체 요약

본 연구는 PCSK9 억제제의 최대의 최장기간 이중-맹검 연구이다. 현재 분석은 알리로쿠맙 150 mg Q2W에 약 1900 환자-년의 이중-맹검 환자 노출을 제공한다. 최대 허용 스타틴 ± 다른 지질 저하 요법 중인 CV 위험이 높은 환자에서 다음과 같은 것이 관찰되었다: 1) 자기-투여된 알리로쿠맙 치료는 24주차에 위약 대비 훨씬 더 큰 LDL-C 감소를 발생시켰고(LS 평균 차이는 -61.9%); 효능은 치료 전반에 걸쳐 일관되게 유지되었고, 78주차에 알리로쿠맙은 LDL-C를 위약 대비 추가 56 퍼센트만큼 기준치로부터 감소시켰고; 2) 알리로쿠맙 환자의 79%가 24주차에 0.81 mmol/L(70 mg/dL) 미만의 LDL-C 목표를 달성하였고; 3) 4주차까지 알리로쿠맙 환자에서 LDL-C 수준의 감소가 관찰되었고 알리로쿠맙 환자는 52주차에 1.4 mmol/L(53.1 mg/dL)의 평균 LDL-C 수준을 달성하였고; 4) TEAE는 알리로쿠맙군과 위약군에서 유사한 빈도로 발생했으며 또한 알리로쿠맙 치료 환자의 일부(n = 562)는 2회 연속 25 mg/dL 미만의 LDL-C 수준을 가졌다.

본 발명의 범위는 본원에 기재된 특정 구현예에 의해 한정되지 않는다. 실제로, 본원에 기재된 발명뿐만 아니라 발명의 다양한 변형은 전술한 설명 및 첨부 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 속한다.

SEQUENCE LISTING <110> Hanotin, Corinne Bessac, Laurence Chaudhari, Umesh Pordy, Robert Schwemmer-Gipe, Daniel <120> METHODS FOR TREATING HIGH CARDIOVASCULAR RISK PATIENTS WITH HYPERCHOLESTEROLEMIA <130> US2014-019PCT_SA9-165PC_570930 <150> US 62/025,371 <151> 2014-07-16 <150> US 62/043,167 <151> 2014-08-28 <150> US 62/080,725 <151> 2014-11-17 <150> US 62/132,709 <151> 2015-03-13 <150> EP15305830.0 <151> 2015-05-29 <160> 198 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys His Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 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Sequence: Synthetic AX213 heavy chain CDR2 antibody region peptide <400> 63 Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Gly Asn Gly Gly Thr Arg Tyr Asn Glu 1 5 10 15 Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 20 <210> 64 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic AX213 heavy chain CDR3 antibody region peptide <400> 64 Cys Ala Arg Ala Asn Asp Gly Tyr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 1 5 10 15 <210> 65 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic variable light antibody region polypeptide <400> 65 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Val Gly Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp 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Description of Artificial Sequence: Synthetic AX1 VL CDR1 antibody sequence peptide <400> 74 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Arg Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 75 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic AX1 AX9 AX189 VL CDR2 antibody sequence peptide <400> 75 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 76 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic AX1 VL CDR3 antibody sequence peptide <400> 76 Ala Ala Tyr Asp Tyr Ser Leu Gly Gly Tyr Val 1 5 10 <210> 77 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic AX9 AX189 VH antibody sequence polypeptide <400> 77 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys 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Artificial Sequence: Synthetic AX1 AX9 AX189 VL CDR2 antibody sequence peptide <400> 83 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 84 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic AX189 VL CDR3 antibody sequence peptide <400> 84 Gln Ala Tyr Asp Tyr Ser Leu Ser Gly Tyr Val 1 5 10 <210> 85 <211> 115 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 85 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Val Ser Phe Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Gly Thr Met Thr Thr Asp Pro Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 86 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 86 Ser Tyr Gly Ile Ser 1 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109 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Met 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Glu His Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Asn Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 110 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic anti-PCSK9 monoclonal antibody clones LGT-209, LGT-210 and LGT-211 heavy chain CDR1 peptide <400> 110 Thr Met Tyr Met Ser 1 5 <210> 111 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic anti-PCSK9 monoclonal antibody clones LGT-209, LGT-210 and LGT-211 heavy chain CDR2 peptide <400> 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 195 Gln Leu Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 196 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 196 Tyr Gln Asn Leu Glu Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 197 <211> 2076 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 197 atgggcaccg tcagctccag gcggtcctgg tggccgctgc cactgctgct gctgctgctg 60 ctgctcctgg gtcccgcggg cgcccgtgcg caggaggacg aggacggcga ctacgaggag 120 ctggtgctag ccttgcgttc cgaggaggac ggcctggccg aagcacccga gcacggaacc 180 acagccacct tccaccgctg cgccaaggat ccgtggaggt tgcctggcac ctacgtggtg 240 gtgctgaagg aggagaccca cctctcgcag tcagagcgca ctgcccgccg cctgcaggcc 300 caggctgccc gccggggata cctcaccaag atcctgcatg tcttccatgg ccttcttcct 360 ggcttcctgg tgaagatgag tggcgacctg ctggagctgg ccttgaagtt gccccatgtc 420 gactacatcg aggaggactc ctctgtcttt gcccagagca tcccgtggaa cctggagcgg 480 attacccctc cacggtaccg ggcggatgaa taccagcccc ccgacggagg cagcctggtg 540 gaggtgtatc tcctagacac cagcatacag agtgaccacc gggaaatcga gggcagggtc 600 atggtcaccg acttcgagaa tgtgcccgag gaggacggga cccgcttcca cagacaggcc 660 agcaagtgtg acagtcatgg cacccacctg gcaggggtgg tcagcggccg ggatgccggc 720 gtggccaagg gtgccagcat gcgcagcctg cgcgtgctca actgccaagg gaagggcacg 780 gttagcggca ccctcatagg cctggagttt attcggaaaa gccagctggt ccagcctgtg 840 gggccactgg tggtgctgct gcccctggcg ggtgggtaca gccgcgtcct caacgccgcc 900 tgccagcgcc tggcgagggc tggggtcgtg ctggtcaccg ctgccggcaa cttccgggac 960 gatgcctgcc tctactcccc agcctcagct cccgaggtca tcacagttgg ggccaccaat 1020 gcccaagacc agccggtgac cctggggact ttggggacca actttggccg ctgtgtggac 1080 ctctttgccc caggggagga catcattggt gcctccagcg actgcagcac ctgctttgtg 1140 tcacagagtg ggacatcaca ggctgctgcc cacgtggctg gcattgcagc catgatgctg 1200 tctgccgagc cggagctcac cctggccgag ttgaggcaga gactgatcca cttctctgcc 1260 aaagatgtca tcaatgaggc ctggttccct gaggaccagc gggtactgac ccccaacctg 1320 gtggccgccc tgccccccag cacccatggg gcaggttggc agctgttttg caggactgta 1380 tggtcagcac actcggggcc tacacggatg gccacagccg tcgcccgctg cgccccagat 1440 gaggagctgc tgagctgctc cagtttctcc aggagtggga agcggcgggg cgagcgcatg 1500 gaggcccaag ggggcaagct ggtctgccgg gcccacaacg cttttggggg tgagggtgtc 1560 tacgccattg ccaggtgctg cctgctaccc caggccaact gcagcgtcca cacagctcca 1620 ccagctgagg ccagcatggg gacccgtgtc cactgccacc aacagggcca cgtcctcaca 1680 ggctgcagct cccactggga ggtggaggac cttggcaccc acaagccgcc tgtgctgagg 1740 ccacgaggtc agcccaacca gtgcgtgggc cacagggagg ccagcatcca cgcttcctgc 1800 tgccatgccc caggtctgga atgcaaagtc aaggagcatg gaatcccggc ccctcaggag 1860 caggtgaccg tggcctgcga ggagggctgg accctgactg gctgcagtgc cctccctggg 1920 acctcccacg tcctgggggc ctacgccgta gacaacacgt gtgtagtcag gagccgggac 1980 gtcagcacta caggcagcac cagcgaaggg gccgtgacag ccgttgccat ctgctgccgg 2040 agccggcacc tggcgcaggc ctcccaggag ctccag 2076 <210> 198 <211> 692 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 198 Met Gly Thr Val Ser Ser Arg Arg Ser Trp Trp Pro Leu Pro Leu Leu 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ala Arg Ala Gln Glu 20 25 30 Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Arg Ser Glu 35 40 45 Glu Asp Gly Leu Ala Glu Ala Pro Glu His Gly Thr Thr Ala Thr Phe 50 55 60 His Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Glu Glu Thr His Leu Ser Gln Ser Glu Arg Thr Ala Arg 85 90 95 Arg Leu Gln Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile Leu 100 105 110 His Val Phe His Gly Leu Leu Pro Gly Phe Leu Val Lys Met Ser Gly 115 120 125 Asp Leu Leu Glu Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Asp Tyr Ile Glu 130 135 140 Glu Asp Ser Ser Val Phe Ala Gln Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg 145 150 155 160 Ile Thr Pro Pro Arg Tyr Arg Ala Asp Glu Tyr Gln Pro Pro Asp Gly 165 170 175 Gly Ser Leu Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser Ile Gln Ser Asp 180 185 190 His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Met Val Thr Asp Phe Glu Asn Val 195 200 205 Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp 210 215 220 Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly 225 230 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Claims

다른 지질 저하 요법 없이 또는 그와 더불어 최대 허용 용량의 스타틴 요법에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 및 확정된 관상동맥 심장 질병(CHD) 또는 CHD와 동등한 위험이 있는 심혈관 위험이 높은 환자를 치료하는 방법으로서, 1회 이상 용량의 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 억제제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 PCSK9 억제제의 부재시 상기 환자는 다른 지질 저하 요법 없이 또는 그와 더불어 상기 최대 허용 용량의 스타틴 요법을 이용한 치료에도 불구하고 고콜레스테롤혈증의 부적절한 조절을 나타내는, 방법.