JP2021525576A - リンパ系を標的化した薬物送達方法 - Google Patents

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Abstract

治療剤を患者のリンパ系の複数の領域に投与するための方法が本明細書に開示される。方法は概して、複数のマイクロニードルを含む２つの医療デバイスを、右リンパ本幹および胸管に流入するリンパ管および／または毛細リンパ管に近接する、２つの異なる場所において患者の皮膚に配置するステップ、医療デバイスの複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであって、それにより少なくとも上皮が貫通される、ステップ、および医療デバイスのマイクロニードルを介して、患者のリンパ系に治療剤を投与するステップを含む。また、患者のがんの転移を防止または低減するための方法が本明細書に開示される。また、患者の炎症性の医学的状態を処置するための方法が本明細書に開示される。

Description

本出願は、２０１８年５月３１日出願の米国仮特許出願第６２／６７８，６０１号、２０１８年５月３１日出願の米国仮特許出願第６２／６７８，５９２号および２０１８年５月３１日出願の米国仮特許出願第６２／６７８，５８４号の優先権の利益を主張する。
本開示の分野は、概して、特定のリンパ節の標的化を可能にする流体送達装置を使用した、患者のリンパ系への医薬の投与に関する。より詳細には、本開示は、患者のリンパ系への医薬の投与によって改善しうる医学的状態を患う患者への医薬の投与に関する。
リンパ系は、全身に体液および粒子状物質を輸送する重要な役割を果たす。リンパ系は、リンパ節、リンパ管および毛細リンパ管に加え、複数のリンパ器官（例えば、脾臓および胸腺）を含む。リンパ管は、浅リンパ管または深リンパ管のいずれか（すなわち、リンパ管系）によって、リンパ液を全身に一方向で輸送する。排液は、次第にリンパ管へと発達する盲端毛細管で開始する。続いて、これらのリンパ管は、複数のリンパ節を通過する。リンパ節は、免疫系に関連する他の細胞に加え、Ｔリンパ球とＢリンパ球の両方を含有する。抗原および他の異物粒子は、リンパ節で濾過される。リンパ管は、最終的には、右内頚静脈に流入する右リンパ本幹または鎖骨下静脈に流入する胸管のいずれかに行き着く。リンパ管は、リンパ液（リンパとも称される）が最終的に患者の循環系に戻される一方通行の系である。
大きなタンパク質およびある特定の細胞（リンパ球）は、血漿を通って組織液に入るが、これらの本質的な成分を血液循環に戻すことは、リンパ（すなわち、リンパ系の流体）の重要な機能である。リンパはまた、消化管での脂質の消化の産物、カイロミクロンを血液循環に輸送する重要な役割を果たす。
マイクロニードルアセンブリまたはアレイを使用する経皮薬物送達のために多数のデバイスが開発されている。マイクロニードルアセンブリは、より大きな従来のニードルに比べ、患者が感じる疼痛の程度を低減する。さらに、従来のニードルを使用する薬の皮下（および多くの場合、筋肉内）送達は、一度に多量の薬を送達し、それにより治療剤のバイオアベイラビリティのスパイクをもたらすように働く。これは、一部の医薬では大きな問題ではないが、多くの医学的状態は、活性治療剤の定常状態濃度が長期間続くことから恩恵を受ける。経皮送達装置は、医薬を実質的に一定の速度で長期間にわたって投与することが可能である。一部のデバイスは、医薬を患者のリンパ系に直接送達することが可能である。そのようなデバイスの１つは、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃから入手可能なＳｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームである。
転移は、すべてのがんによる死亡の９０％より多くの直接的または間接的な原因であると考えられており、リンパ系は、がんの転移において大きな役割を果たす。悪性細胞はリンパ系に入ることがあり、リンパ節によって捕捉され、そこで二次腫瘍が生成されうる。最終的には、リンパ鎖の全体が関与しうる。リンパ系はまた、多くの場合、腫瘍の身体の他の部分への拡散（すなわち、転移）に関与する。結果として、リンパ系を介した悪性細胞の拡散を防止または低減する方法の必要性が存在する。リンパ管密度の増大は、多くの場合、リンパ管新生の誘導に起因して、悪性疾患に伴って生じる。これにより、浸潤性がん細胞がリンパ系に入る可能性が高くなり、ひいては腫瘍が局所リンパ節から患者の全身に伝播し、患者の不良なアウトカムがもたらされる。リンパ節は、拡散するがん細胞の最初の停止位置であることが多いため、患者の最も有効な処置を考慮すると、これらの細胞を選択的に標的化し、処置できることが重要である。したがって、悪性細胞を処置および／または殺滅するために、医薬を特定のリンパ節に選択的に送達できることへの必要性が存在する。
腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）は、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性関節炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、強直性脊椎炎、潰瘍性結腸炎（ＵＣ）およびクローン病を含む、多種多様な医学的状態と関連して重要な治療標的となった。アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、アダリムマブ−ａｔｔｏ（Ａｍｊｅｖｉｔａ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）のバイオシミラー）、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、エタネルセプト−ｓｚｚｓ（Ｅｒｅｉｚｉ（登録商標）、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）のバイオシミラー）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）、Ｓｉｍｐｏｎｉ Ａｒｉａ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、およびインフリキシマブ−ｄｙｙｂ（Ｉｎｆｌｅｃｔｒａ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）のバイオシミラー）を含む、ＴＮＦ−αを特異的に標的化する複数の薬物がＦＤＡの承認を受けているが、新規の治療剤または現行の承認剤の使用拡大のいずれかについて、文字通り数十の臨床試験が継続中である。ＴＮＦ−α阻害剤の公知の副作用として、頭痛、胸焼け、悪心、嘔吐、アレルギー反応および筋力低下が挙げられる。ＴＮＦ−αは、免疫系において重要な役割を果たすため、ＴＮＦ−α活性を変更することにより、患者は二次感染または一部のがんに対しより感受性になる。したがって、患者における治療剤の治療有効用量を維持すると同時に、患者の全身が治療剤に曝露されるのを低減させる投薬レジメンまたは方法を開発する必要性が存在する。
したがって、以下の実施形態が提供される。
実施形態１は、治療剤を患者のリンパ系に投与するための方法であって、
複数のマイクロニードルを含む第１の医療デバイスを、患者の皮膚下の第１の位置に近接する、第１の場所において患者の皮膚に配置するステップであり、第１の位置が、右リンパ本幹に流入するリンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、第１の医療デバイスのマイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
複数のマイクロニードルを含む第２の医療デバイスを、患者の皮膚下の第２の位置に近接する、第２の場所において患者の皮膚に配置するステップであり、必要に応じて、第１および第２の医療デバイスが同じデバイスであり、第２の位置が、胸管に流入するリンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、第２の医療デバイスのマイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
第１の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が第１の位置に近接する、ステップ、
第２の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が第２の位置に近接する、ステップ、ならびに
第１の医療デバイスのマイクロニードルを介して、第１の用量の治療剤を第１の位置に投与し、第２の医療デバイスのマイクロニードルを介して、第２の用量の治療剤を第２の位置に投与するステップ
を含む、方法である。
実施形態２は、第１の用量の投与および第２の用量の投与が同時である、実施形態１による方法である。
実施形態３は、第１の用量の投与および第２の用量の投与の時間が部分的に重複する、実施形態１または２のいずれか１つによる方法である。
実施形態４は、第１の用量の投与および第２の用量の投与が逐次的である、実施形態１〜３のいずれか１つによる方法である。
実施形態５は、第１および第２の医療デバイスが異なるデバイスである、実施形態１〜４のいずれか１つによる方法である。
実施形態６は、第１および第２の医療デバイスが同じデバイスである、実施形態４による方法である。
実施形態７は、両方の用量の投与によって、治療有効量の治療剤が累積的に提供される、実施形態１〜６のいずれか１つによる方法である。
実施形態８は、第１の場所および第２の場所が患者の異なる肢にある、実施形態１〜７のいずれか１つによる方法である。
実施形態９は、第１の場所および第２の場所が、それぞれ独立に患者の手または足に近接する、実施形態１〜８のいずれか１つによる方法である。
実施形態１０は、第１の場所または第２の場所の一方が患者の右腕または右脚にあり、他方の場所が患者の左腕または左脚にある、実施形態１〜９のいずれか１つによる方法である。
実施形態１１は、
ａ．複数のマイクロニードルを含む第３の医療デバイスを、患者の皮膚下の第３の位置に近接する、第３の場所において患者の皮膚に配置するステップであり、第３の位置が、リンパ管および／または毛細リンパ管に近接する、ステップ、
ｂ．第３の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が第３の位置に近接する、ステップ、ならびに
ｃ．第３の医療デバイスを介して、第３の用量の前記治療剤を投与するステップ
をさらに含み、
ｄ．第３の場所が第１の場所および第２の場所とは異なり、
ｅ．第３の位置が第１の位置および第２の位置とは異なる、
実施形態１〜１０のいずれか１つによる方法である。
実施形態１２は、第１の場所、第２の場所および第３の場所が患者の異なる肢にある、実施形態１１による方法である。
実施形態１３は、第１の位置、第２の位置および第３の位置が、最初に異なるリンパ節に流入するリンパ系の領域に治療剤が投与されるように選択され、
流入領域リンパ節が、手、足、大腿（大腿部リンパ節）、腕、脚、腋の下（腋窩リンパ節）、鼠径部（鼠径リンパ節）、首（頚部リンパ節）、胸（胸部リンパ節）、腹部（腸骨リンパ節）、膝窩リンパ節、胸骨傍リンパ節、大動脈外側リンパ節、大動脈周囲リンパ節、オトガイ下リンパ節、耳下腺リンパ節、顎下リンパ節、鎖骨上リンパ節、肋間リンパ節、横隔膜リンパ節、膵リンパ節、乳糜槽、腰リンパ節、仙骨リンパ節、閉鎖リンパ節、腸間膜リンパ節、結腸間膜リンパ節、縦隔リンパ節、胃リンパ節、肝リンパ節、および脾リンパ節に見出されるリンパ節の群から選択される、実施形態１１または１２による方法である。
実施形態１４は、
ａ．複数のマイクロニードルを含む第４の医療デバイスを、患者の皮膚下の第４の位置に近接する、第４の場所において患者の皮膚に配置するステップであり、第４の位置が、リンパ管および／または毛細リンパ管に近接する、ステップ、
ｂ．第４の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が第４の位置に近接する、ステップ、ならびに
ｃ．第４の医療デバイスを介して、第４の用量の前記治療剤を投与するステップ
をさらに含み、
ｄ．第１の場所、第２の場所、第３の場所および第４の場所が患者の異なる肢にある、
実施形態１１〜１３のいずれかによる方法である。
実施形態１５は、第１の用量および第２の用量が同時に投与され、第３の用量および第４の用量が同時に投与され、第１の用量および第２の用量の投与開始時間が第３の用量および第４の用量の投与開始時間とは異なり、用量の投与開始時間の間に一定の時間が存在する、実施形態１４による方法である。
実施形態１６は、
ａ．第３の位置が右リンパ本幹に流入し、
ｂ．第４の位置が胸管に流入する、実施形態１４または１５のいずれかによる方法である。
実施形態１７は、患者の皮膚の第１の場所と第３の場所が互いに異なり、第１の位置と第３の位置が互いに異なり、第１の位置および第３の位置が、最初に異なるリンパ節に流入するリンパ系の領域に治療剤が投与されるように選択される、実施形態１６の方法である。
実施形態１８は、患者の皮膚の第２の場所と第４の場所が互いに異なり、リンパ系の第２の部分と第４の部分が互いに異なり、第２の位置および第４の位置が、最初に異なるリンパ節に流入するリンパ系の領域に治療剤が投与されるように選択される、実施形態１７の方法である。
実施形態１９は、第１の用量の治療剤の投与と第２の用量の治療剤の投与の時間が部分的に重複する、実施形態１〜１８のいずれか１つによる方法である。
実施形態２０は、治療剤を患者のリンパ系に投与するための方法であって、
複数のマイクロニードルを含む第１の医療デバイスを、患者の皮膚下の第１の位置に近接する、第１の場所において患者の皮膚に配置するステップであり、第１の位置が、右リンパ本幹に流入するリンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、第１の医療デバイスのマイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
複数のマイクロニードルを含む第２の医療デバイスを、患者の皮膚下の第２の位置に近接する、第２の場所において患者の皮膚に配置するステップであり、第２の位置が、胸管に流入するリンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、第２の医療デバイスのマイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有し、必要に応じて、第１および第２の医療デバイスが同じ医療デバイスである、ステップ、
第１の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が第１の位置に近接する、ステップ、
第２の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が第２の位置に近接する、ステップ、
第１の医療デバイスのマイクロニードルを介して、第１の用量の治療剤を第１の位置に投与するステップ、ならびに
第２の医療デバイスのマイクロニードルを介して、第２の用量の治療剤を第２の位置に投与するステップ
を含み、
第１の用量および第２の用量の投与開始時間が異なり、一定の時間によって隔てられる、方法である。
実施形態２１は、一定の時間が、少なくとも４、６、８、１０、１２、１６、２４、３６、４８または７２時間である、実施形態２０による方法である。
実施形態２２は、第１の用量、第２の用量、または第１および第２の用量が一緒になって治療有効用量を構成する、実施形態２０または２１のいずれか１つによる方法である。
実施形態２３は、第１の用量および第２の用量が治療有効用量である、実施形態２０〜２２のいずれか１つによる方法である。
実施形態２４は、
ａ．複数のマイクロニードルを含む第３の医療デバイスを、患者の皮膚下の第３の位置に近接する、第３の場所において患者の皮膚に配置するステップであり、第３の位置が、リンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、第３の医療デバイスのマイクロニードルがナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
ｂ．第３の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が第３の位置に近接する、ステップ、ならびに
ｃ．第３の医療デバイスのマイクロニードルを介して、第３の用量の治療剤を第３の位置に投与するステップ
をさらに含み、
ｄ．第１の用量、第２の用量および第３の用量の投与開始時間が、それぞれ一定の時間によって隔てられ、
ｅ．第１の場所、第２の場所および第３の場所が、患者の異なる肢に位置決定される、
実施形態２０〜２３による方法である。
実施形態２５は、
ａ．複数のマイクロニードルを含む第３の医療デバイスを、患者の皮膚下の第３の位置に近接する、第３の場所において患者の皮膚に配置するステップであり、第３の位置が、リンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、第３の医療デバイスのマイクロニードルがナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
ｂ．第３の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が第３の位置に近接する、ステップ、ならびに
ｃ．第３の医療デバイスのマイクロニードルを介して、第３の用量の治療剤を第３の位置に投与するステップ
をさらに含み、
ｄ．第１の用量、第２の用量および有効用量の投与開始時間が、それぞれ一定の時間によって隔てられ、
ｅ．第１の場所および第３の場所が異なり、最初に異なるリンパ節に流入するリンパ系の領域に治療剤が投与されるように選択される、
実施形態２０〜２３による方法である。
実施形態２６は、第１の用量、第２の用量、第３の用量またはこれらのいずれか２つもしくはそれより多くの組合せが治療有効用量を構成する、実施形態２４または２５のいずれか１つによる方法である。
実施形態２７は、第１の用量、第２の用量および第３の用量が治療有効用量である、実施形態２４〜２６のいずれか１つによる方法である。
実施形態２８は、第１の位置および第３の位置が、最初に異なるリンパ節に流れる、実施形態２４〜２７のいずれかによる方法である。
実施形態２９は、
ａ．複数のマイクロニードルを含む第４の医療デバイスを、患者の皮膚下の第４の位置に近接する、第４の場所において患者の皮膚に配置するステップであり、第４の位置が、リンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、第４の医療デバイスのマイクロニードルがナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
ｂ．第４の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が第４の位置に近接する、ステップ、ならびに
ｃ．第４の医療デバイスのマイクロニードルを介して、第４の治療有効用量の治療剤を第４の位置に投与するステップ
をさらに含み、
ｄ．第１の用量、第２の用量、第３の用量および第４の用量の投与開始時間が、それぞれ一定の時間によって隔てられ、
ｅ．第３の位置のリンパ管および／または毛細リンパ管が右リンパ本幹に流入し、第４の位置のリンパ管および／または毛細リンパ管が胸管に流入し、
ｆ．第１の場所および第３の場所が異なり、最初に異なるリンパ節に流入するリンパ系の領域に治療剤が投与されるように選択され、
ｇ．第２の場所および第４の場所が異なり、最初に異なるリンパ節に流入するリンパ系の領域に治療剤が投与されるように選択される、
実施形態２４〜２８のいずれかによる方法である。
実施形態３０は、第１の用量、第２の用量、第３の用量、第４の用量またはこれらのいずれか２つもしくはそれより多くの組合せが治療有効用量を構成する、実施形態２９による方法である。
実施形態３１は、第１の用量、第２の用量、第３の用量および第４の用量が治療有効用量である、実施形態２９または３０による方法である。
実施形態３２は、第１および第２の場所が、異なるリンパ節に流入する毛細リンパ管および／またはリンパ管への送達を行う、実施形態１〜３１のいずれか１つによる方法である。
実施形態３３は、リンパ節が、手、足、大腿（大腿部リンパ節）、腕、脚、腋の下（腋窩リンパ節）、鼠径部（鼠径リンパ節）、首（頚部リンパ節）、胸（胸部リンパ節）、腹部（腸骨リンパ節）、膝窩リンパ節、胸骨傍リンパ節、大動脈外側リンパ節、大動脈周囲リンパ節、オトガイ下リンパ節、耳下腺リンパ節、顎下リンパ節、鎖骨上リンパ節、肋間リンパ節、横隔膜リンパ節、膵リンパ節、乳糜槽、腰リンパ節、仙骨リンパ節、閉鎖リンパ節、腸間膜リンパ節、結腸間膜リンパ節、縦隔リンパ節、胃リンパ節、肝リンパ節、および脾リンパ節、ならびにこれらの組合せに見出されるリンパ節の群から選択される、実施形態１〜３２のいずれか１つによる方法である。
実施形態３４は、第１の場所が第１の腕であり、第２の場所が、患者の身体の反対側の脚または腕から選択される、実施形態１〜３３のいずれか１つの方法である。
実施形態３５は、治療剤が免疫抑制剤である、実施形態１〜３４のいずれか１つの方法である。
実施形態３６は、治療剤が、アダリムマブ、アダリムマブ−ａｔｔｏ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、エタネルセプト−ｓｚｚｓ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブ−ｄｙｙｂ、ウステキヌマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、オマリズマブ、ナタリズマブ、イキセキズマブ、オビヌツズマブ、リツキシマブ／ヒアルロニダーゼヒト、または前述のいずれかのバイオシミラーもしくは生物学的等価物である、実施形態１〜３５のいずれか１つの方法である。
実施形態３７は、治療剤が抗ＣＴＬＡ−４抗体である、実施形態１〜３６のいずれか１つの方法である。
実施形態３８は、患者のがんの転移を防止または低減するための方法であって、
固形がん腫瘍と流入本幹（draining duct）との間のリンパ系に介在する、患者の少なくとも１つのリンパ節を位置決定するステップ、
複数のマイクロニードルを含む医療デバイスを、介在するリンパ節と固形がん腫瘍との間に位置決定される、患者の皮膚下の第１の位置に近接する患者の皮膚に配置するステップであり、第１の位置が、患者のリンパ系のリンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、マイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が第１の位置に近接する、ステップ、ならびに
複数のマイクロニードルを介して、固形がん腫瘍の転移を防止または低減するために有効な治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を第１の位置に投与するステップ
を含む、方法である。
実施形態３９は、患者のがんの転移を防止または低減するための方法であって、
患者の固形がん腫瘍を位置決定し、固形がん腫瘍と流入本幹との間のリンパ系に介在する、患者の少なくとも１つのリンパ節を位置決定するステップ、
複数のマイクロニードルを含む医療デバイスを、介在するリンパ節に流れる毛細リンパ管および／またはリンパ管に近接する、患者の皮膚の第１の場所において患者の皮膚に配置するステップであり、マイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通される、ステップ、ならびに
複数のマイクロニードルを介して、がんの転移を防止または低減するのに有効な治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を、介在するリンパ節に流れる毛細リンパ管および／またはリンパ管に投与するステップ
を含む、方法である。
実施形態４０は、患者のがんを処置する方法であって、
複数のマイクロニードルを含む医療デバイスを、患者の皮膚下の第１の位置に近接する患者の皮膚に配置するステップであり、第１の位置が、患者のリンパ系のリンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、マイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が第１の位置に近接する、ステップ、ならびに
複数のマイクロニードルを介して、抗ＣＴＬＡ−４抗体を第１の位置に投与し、それによってがんを処置するステップ
を含む、方法である。
実施形態４１は、がんが腫瘍を含む、実施形態３８〜４０のいずれか１つによる方法である。
実施形態４２は、医療デバイスが、腫瘍に対して、流入本幹の遠位に配置される、実施形態３８〜４１のいずれか１つによる方法である。
実施形態４３は、患者の少なくとも１つのリンパ節が腫瘍と流入本幹との間のリンパ系に介在し、第１の位置が、介在するリンパ節と腫瘍との間に位置決定される、実施形態３８〜４２による方法である。
実施形態４４は、医療デバイスが、最初にいずれの前のリンパ節も通らずに、介在するリンパ節に直接流れる毛細リンパ管および／またはリンパ管を有する患者の皮膚の場所に配置される、実施形態３８〜４３のいずれか１つによる方法である。
実施形態４５は、がんが頭頚部のがんであり、リンパ節が、頚静脈リンパ節（jugular lymph node）、頚部リンパ節、鎖骨上リンパ節およびこれらの組合せからなる群より選択される、実施形態３８〜４４のいずれか１つによる方法である。
実施形態４６は、がんが口腔がんであり、リンパ節が、頚静脈リンパ節鎖、頚部リンパ節、鎖骨上リンパ節およびこれらの組合せからなる群より選択される、実施形態３８〜４４のいずれか１つによる方法である。
実施形態４７は、がんが咽頭のがんであり、リンパ節が、頚静脈リンパ節鎖、頚部リンパ節、鎖骨上リンパ節およびこれらの組合せからなる群より選択される、実施形態３８〜４４のいずれか１つによる方法である。
実施形態４８は、がんが黒色腫であり、リンパ節が、腋窩リンパ節、鼠径リンパ節、頚静脈リンパ節、頚部リンパ節、鎖骨上リンパ節およびこれらの組合せからなる群より選択される、実施形態３８〜４４のいずれか１つによる方法である。
実施形態４９は、がんが乳がんであり、リンパ節が、腋窩リンパ節、内胸リンパ節、鎖骨上リンパ節およびこれらの組合せからなる群より選択される、実施形態３８〜４４のいずれか１つによる方法である。
実施形態５０は、がんが前立腺がんであり、リンパ節が、腰リンパ節、鼠径リンパ節、腹膜リンパ節およびこれらの組合せからなる群より選択される、実施形態３８〜４４のいずれか１つによる方法である。
実施形態５１は、がんが、卵巣がんではないことを条件として患者の生殖系にあり、リンパ節が、腰リンパ節、鼠径リンパ節、腹膜リンパ節およびこれらの組合せからなる群より選択される、実施形態３８〜４４のいずれか１つによる方法である。
実施形態５２は、抗ＣＴＬＡ−４抗体が、イミリムマブ（imilimumab）、そのバイオシミラーまたはその生物学的等価物である、実施形態３８〜５１のいずれか１つによる方法である。
実施形態５３は、患者の炎症性の医学的状態を処置するための方法であって、
患者の少なくとも１つの炎症部位（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｌｏｃｕｓ）を位置決定するステップであり、少なくとも１つの炎症部位が、リンパ管、毛細リンパ管、リンパ節、リンパ器官またはこれらの任意の組合せを含む、ステップ、
炎症部位の上流にある、患者のリンパ系の第１の位置を位置決定するステップ、
複数のマイクロニードルを含む医療デバイスを、第１の位置に近接する患者の皮膚に配置するステップであり、マイクロニードルがナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通される、ステップ、および
複数のマイクロニードルを介して、第１の位置に、炎症性の医学的状態を処置するのに有効な治療有効量の免疫抑制剤を投与するステップ
を含む、方法である。
実施形態５４は、リンパ系の上流の位置が、手、足、大腿（大腿部リンパ節）、腕、脚、腋の下（腋窩リンパ節）、鼠径部（鼠径リンパ節）、首（頚部リンパ節）、胸（胸部リンパ節）、腹部（腸骨リンパ節）、膝窩リンパ節、胸骨傍リンパ節、大動脈外側リンパ節、大動脈周囲リンパ節、オトガイ下リンパ節、耳下腺リンパ節、顎下リンパ節、鎖骨上リンパ節、肋間リンパ節、横隔膜リンパ節、膵リンパ節、乳糜槽、腰リンパ節、仙骨リンパ節、閉鎖リンパ節、腸間膜リンパ節、結腸間膜リンパ節、縦隔リンパ節、胃リンパ節、肝リンパ節、および脾リンパ節、ならびにこれらの組合せに見出されるリンパ節からなる群より選択されるリンパ節である、実施形態５３による方法である。
実施形態５５は、患者の少なくとも１つの炎症部位が関節または乾癬病変である、実施形態５３または５４のいずれか１つによる方法である。
実施形態５６は、患者の少なくとも１つの炎症部位が、足首関節、膝関節、股関節、肩関節、肘関節、手の中手指節関節、足の中足指節関節、手首関節、首の関節およびこれらの組合せからなる群より選択される少なくとも１つの関節である、実施形態５３〜５５のいずれか１つによる方法である。
実施形態５７は、患者の少なくとも１つの炎症部位が乾癬病変である、実施形態５３〜５６のいずれか１つによる方法である。
実施形態５８は、炎症性の医学的状態が、ベーチェット病、サルコイドーシス、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性関節炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、汗腺膿瘍、非感染性ブドウ膜炎、強直性脊椎炎、潰瘍性結腸炎（ＵＣ）、クローン病およびこれらの組合せからなる群より選択される、実施形態５３〜５７のいずれか１つによる方法である。
実施形態５９は、患者のＴＮＦ−αレベルを低下させるための方法であって、
患者のリンパ系の第１の位置を位置決定するステップ、
複数のマイクロニードルを含む医療デバイスを、第１の位置に近接する患者の皮膚に配置するステップであり、マイクロニードルがナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通される、ステップ、および
複数のマイクロニードルを介して、第１の位置に、患者のＴＮＦ−αレベルを低下させるのに有効な治療有効量の免疫抑制剤を投与するステップ
を含む、方法である。
実施形態６０は、第１の位置が患者の少なくとも１つのリンパ節である、実施形態５９による方法である。
実施形態６１は、患者の炎症性の医学的状態を処置するための方法であって、
リンパ節、毛細リンパ管、リンパ管、リンパ器官またはこれらの任意の組合せを含む、患者の少なくとも１つの炎症部位を位置決定するステップ、
複数のマイクロニードルを含む医療デバイスを、患者の皮膚下の第１の位置に近接する患者の皮膚に配置するステップであり、第１の位置が、リンパを炎症部位のリンパ系に直接送達する、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管を含むように位置し、マイクロニードルがナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通される、ステップ、ならびに
複数のマイクロニードルを介して、患者の選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管に、炎症性の医学的状態を処置するのに有効な治療有効量の免疫抑制剤を投与するステップ
を含む、方法である。
実施形態６２は、患者の炎症性の医学的状態を処置するための方法であって、
複数のマイクロニードルを含む医療デバイスを、患者の皮膚下の第１の位置に近接する患者の皮膚に配置するステップであり、第１の位置が、リンパをリンパ系に直接送達する毛細リンパ管および／またはリンパ管を含むように位置し、マイクロニードルがナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通される、ステップ、ならびに
複数のマイクロニードルを介して、患者の毛細リンパ管および／またはリンパ管に免疫抑制剤を投与し、それにより炎症性の医学的状態を処置するステップ
を含む、方法である。
実施形態６３は、第１の位置が、リンパ節、毛細リンパ管、リンパ管、リンパ器官またはこれらの任意の組合せを含む、患者の炎症部位のリンパ系にリンパを直接送達する、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管を含むように位置する、実施形態５３〜６２のいずれか１つによる方法である。
実施形態６４は、炎症部位に対して、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が患者の心臓の遠位に位置決定される、実施形態５３〜６３のいずれか１つによる方法である。
実施形態６５は、患者の少なくとも１つの炎症部位が関節である、実施形態５３〜６４のいずれか１つによる方法である。
実施形態６６は、患者の少なくとも１つの炎症部位が、足首関節、膝関節、股関節、肩関節、肘関節、手の中手指節関節、足の中足指節関節、手首関節、首の関節およびこれらの組合せからなる群より選択される少なくとも１つの関節である、実施形態５３〜６５のいずれか１つによる方法である。
実施形態６７は、炎症部位が膝であり、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が膝窩リンパ節に流れる、実施形態５３〜６６のいずれか１つによる方法である。
実施形態６８は、炎症部位が膝であり、膝に対して、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が心臓の遠位に位置決定される、実施形態５３〜６６のいずれか１つによる方法である。
実施形態６９は、炎症部位が首であり、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が頚部リンパ節に流れる、実施形態５３〜６６のいずれか１つによる方法である。
実施形態７０は、炎症部位が首であり、首に対して、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が心臓の遠位に位置決定される、実施形態５３〜６６のいずれか１つによる方法である。
実施形態７１は、炎症部位が肩であり、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が、胸部リンパ節、鎖骨上リンパ節、腋窩リンパ節またはこれらの任意の組合せに流れる、実施形態５３〜６６のいずれか１つによる方法である。
実施形態７２は、炎症部位が肩であり、肩に対して、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が心臓の遠位に位置決定される、実施形態５３〜６６のいずれか１つによる方法である。
実施形態７３は、炎症部位が肘であり、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が、内側上顆リンパ節および／または上腕リンパ節に流れる、実施形態５３〜６６のいずれか１つによる方法である。
実施形態７４は、炎症部位が肘であり、肘に対して、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が心臓の遠位に位置決定される、実施形態５３〜６６のいずれか１つによる方法である。
実施形態７５は、炎症部位が股関節部であり、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が、鼠径リンパ節および／または骨盤リンパ節に流れる、実施形態５３〜６６のいずれか１つによる方法である。
実施形態７６は、炎症部位が股関節部であり、股関節部に対して、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が心臓の遠位に位置決定される、実施形態５３〜６６のいずれか１つによる方法である。
実施形態７７は、炎症部位が股関節部であり、股関節部に対して、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が心臓に近接して位置決定される、実施形態５３〜６６のいずれか１つによる方法である。
実施形態７８は、炎症性の医学的状態が関節リウマチである、実施形態５３〜７７のいずれか１つによる方法である。
実施形態７９は、炎症部位が乾癬病変である、実施形態５３〜７８のいずれか１つによる方法である。
実施形態８０は、選択された毛細リンパ管が、乾癬病変に直接隣接する、かつ／または乾癬病変内にある共通のリンパ管および／または毛細リンパ管を共有する、実施形態７９による方法である。
実施形態８１は、医療デバイスが、乾癬病変内にある、かつ／または乾癬病変に最も近いリンパ節に直接流れる毛細リンパ管および／またはリンパ管を有する患者の皮膚の場所に配置される、実施形態７９または８０による方法である。
実施形態８２は、第１の医療デバイスが、炎症部位に対して、心臓の遠位にある選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管に第１の治療剤を投与し、
方法が、第２の医療デバイスを介して、免疫抑制剤である第２の治療剤を、心臓に近接する選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管に投与するステップをさらに含む、実施形態８１による方法である。
実施形態８３は、第１の位置に投与されるＴＮＦ−αを阻害する抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物と、第２の治療剤が同じまたは異なる、実施形態８２による方法である。
実施形態８４は、免疫抑制剤がＴＮＦ−α阻害剤である、実施形態５３〜８３のいずれか１つによる方法である。
実施形態８５は、免疫抑制剤が、アダリムマブ、アダリムマブ−ａｔｔｏ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、エタネルセプト−ｓｚｚｓ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブ−ｄｙｙｂ、ウステキヌマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、オマリズマブ、ナタリズマブ、イキセキズマブ、オビヌツズマブ、リツキシマブ／ヒアルロニダーゼヒト、または前述のいずれかのバイオシミラーもしくは生物学的等価物である、実施形態５３〜８３のいずれか１つによる方法である。
実施形態８６は、免疫抑制剤が、ＴＮＦ−αを阻害する抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物である、実施形態５３〜８３のいずれか１つによる方法である。
実施形態８７は、免疫抑制剤が、アダリムマブまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物である、実施形態５３〜８３のいずれか１つによる方法である。
実施形態８８は、免疫抑制剤が、エタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物である、実施形態５３〜８３のいずれか１つによる方法である。
実施形態８９は、ＴＮＦ−αを阻害する抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物が、アダリムマブまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物である、実施形態８６による方法である。
実施形態９０は、ＴＮＦ−αを阻害する抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物が、エタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物である、実施形態８６による方法である。
実施形態９１は、第１の医療デバイスが、炎症部位内にある、かつ／または炎症部位に最も近いリンパ節に直接流れる毛細リンパ管および／またはリンパ管を有する患者の皮膚の場所に配置される、実施形態５３〜９０のいずれか１つによる方法である。
実施形態９２は、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が、炎症部位に対して心臓の遠位にある、実施形態５３〜９１のいずれか１つによる方法である。
実施形態９３は、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が、炎症部位に対して心臓に近接する、実施形態５３〜９２のいずれか１つによる方法である。
実施形態９４は、患者が哺乳動物である、実施形態１〜９３のいずれか１つによる方法である。
実施形態９５は、患者がヒトである、実施形態１〜９４のいずれか１つによる方法である。
実施形態９６は、医療デバイスがＳｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームである、実施形態１〜９５のいずれか１つによる方法である。
実施形態９７は、医療デバイスが流体送達装置を含み、
流体送達装置が、
キャップアセンブリがカートリッジアセンブリに連結し、カートリッジアセンブリがプレナムアセンブリに摺動可能に連結し、機械制御器アセンブリがカートリッジアセンブリに摺動可能に連結した流体分配アセンブリ、
流体送達装置のハウジングを構成し、かつ流体分配アセンブリに摺動可能に連結したコレットアセンブリ、および
ナノトポグラフィーを含む表面を有する、流体分配アセンブリと流体接続した複数のマイクロニードルであって、患者の皮膚の角質層を貫通し、治療剤、抗ＣＴＬＡ−４抗体または免疫抑制剤を皮膚の表面の下のある深さまで制御可能に送達することができる、複数のマイクロニードル
を含む、実施形態１〜９６のいずれか１つによる方法である。
実施形態９８は、医療デバイスが、治療剤または抗ＣＴＬＡ−４抗体または免疫抑制剤を、皮膚の表面より約５０μｍ〜約４０００μｍ、約２５０μｍ〜約２０００μｍ、または約３５０μｍ〜約１０００μｍ下の深さまで送達する、実施形態１〜９７のいずれか１つによる方法である。
実施形態９９は、医療デバイスのマイクロニードルのそれぞれが、約２００〜約８００μｍ、約２５０〜約７５０μｍ、または約３００〜約６００μｍの長さを有する、実施形態１〜９８のいずれか１つによる方法である。
図１は、ラットの重要なリンパ節の場所を示す図である。
図２は、ラットの血清中のエタネルセプトのＰＫプロファイルのグラフである。
図３Ａ、３Ｂ、３Ｃおよび３Ｄは、ラットモデルにおけるエタネルセプトの生体内分布を示すグラフである。図３Ａは、静脈内（「ＩＶ」）またはＳｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームのいずれかによって投与されたエタネルセプトの、１２時間後の生体内分布を示すグラフである。図３Ｂは、皮下（「ＳＣ」）またはＳｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームのいずれかによって投与されたエタネルセプトの、１２時間後の生体内分布を示すグラフである。図３Ｃは、ＩＶまたはＳｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームのいずれかによって投与されたエタネルセプトの、３６時間後の生体内分布を示すグラフである。図３Ｄは、ＳＣまたはＳｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームのいずれかによって投与されたエタネルセプトの、３６時間後の生体内分布を示すグラフである。 図３Ａ、３Ｂ、３Ｃおよび３Ｄは、ラットモデルにおけるエタネルセプトの生体内分布を示すグラフである。図３Ａは、静脈内（「ＩＶ」）またはＳｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームのいずれかによって投与されたエタネルセプトの、１２時間後の生体内分布を示すグラフである。図３Ｂは、皮下（「ＳＣ」）またはＳｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームのいずれかによって投与されたエタネルセプトの、１２時間後の生体内分布を示すグラフである。図３Ｃは、ＩＶまたはＳｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームのいずれかによって投与されたエタネルセプトの、３６時間後の生体内分布を示すグラフである。図３Ｄは、ＳＣまたはＳｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームのいずれかによって投与されたエタネルセプトの、３６時間後の生体内分布を示すグラフである。
図４は、静脈内投与、皮下投与、皮内（「ＩＤ」）投与、またはＳｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームによって投与されたときの、腋窩および鼠径リンパ節におけるエタネルセプトの生体内分布を要約するグラフである。
図５Ａは、コラーゲン誘発関節炎を有する動物の誘発、測定および処置のタイムラインを示す図である。
図５Ｂ〜５Ｇは、ＣＩＡ注射からそれぞれ１１日目（図５Ｂおよび５Ｃ）、１３日目（図５Ｄおよび５Ｅ）および１８日目（図５Ｆおよび５Ｇ）に測定した、エタネルセプトのＳｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームによる投与と皮下投与を比較する、ＣＩＡ ＲＡラットモデルのリンパ管のポンピング率（ｙ軸）対関節腫脹％（ｘ軸）を示すグラフである。 図５Ｂ〜５Ｇは、ＣＩＡ注射からそれぞれ１１日目（図５Ｂおよび５Ｃ）、１３日目（図５Ｄおよび５Ｅ）および１８日目（図５Ｆおよび５Ｇ）に測定した、エタネルセプトのＳｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームによる投与と皮下投与を比較する、ＣＩＡ ＲＡラットモデルのリンパ管のポンピング率（ｙ軸）対関節腫脹％（ｘ軸）を示すグラフである。 図５Ｂ〜５Ｇは、ＣＩＡ注射からそれぞれ１１日目（図５Ｂおよび５Ｃ）、１３日目（図５Ｄおよび５Ｅ）および１８日目（図５Ｆおよび５Ｇ）に測定した、エタネルセプトのＳｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームによる投与と皮下投与を比較する、ＣＩＡ ＲＡラットモデルのリンパ管のポンピング率（ｙ軸）対関節腫脹％（ｘ軸）を示すグラフである。
図６は、皮下またはＳｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームのいずれかによるエタネルセプトの投与後のリンパ管のポンピング率のグラフである。
図７Ａ、７Ｂ、７Ｃおよび７Ｄは、Ｓｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォーム（図７Ａ）、皮下注射（図７Ｂ）、未処置対照（図７Ｃ）および皮内注射（図７Ｄ）によって投与されたときの、エタネルセプトの投与後のリンパ管のポンピング率を示す一連のグラフである。 図７Ａ、７Ｂ、７Ｃおよび７Ｄは、Ｓｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォーム（図７Ａ）、皮下注射（図７Ｂ）、未処置対照（図７Ｃ）および皮内注射（図７Ｄ）によって投与されたときの、エタネルセプトの投与後のリンパ管のポンピング率を示す一連のグラフである。
図８は、Ｓｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームまたは皮下注射のいずれかを介して投与されたときの、エタネルセプトのＰＫ曲線の比較を示す図である。
図９は、Ｓｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームと比較した静脈内および皮下投与の、４８時間にわたるエタネルセプトのＰＫプロファイルのグラフである。
図１０は、Ｓｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームと比較した静脈内、皮下および皮内投与のエタネルセプトのＰＫ／ＰＤプロファイルを比較するグラフである。
図１１は、Ｓｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームを用いて投与されたビヒクルまたは抗ｍＣＴＬＡ−４単剤療法のいずれかで処置されたマウスの転移性負荷を示す、一連の生物発光画像である。
図１２は、ＩＰ投与またはＳｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームによる抗ｍＣＴＬＡ−４単剤療法で処置されたラットの腫瘍体積を比較するグラフである。
図１３は、使用前の構成の例示的な流体送達装置の断面図である。
図１４は、作動前の構成の流体送達装置の断面図である。
図１５は、流体送達装置の分解断面図である。
図１６は、流体送達装置のコレットアセンブリの断面図である。
図１７は、図１６に示されるコレットアセンブリの分解斜視図である。
別段示されない限り、本明細書に提供される図面は、本開示の実施形態の特色、または本明細書に開示される主題の一部の態様を例示する代表的な実験の結果を示すものである。これらの特色および／または結果は、本開示の１つまたは複数の実施形態を含む、多種多様なシステムに適用可能であると考えられる。したがって、図面は、実施形態の実施に必要とされる、当業者に公知の追加の特色をすべて含むものでもなく、本明細書に開示される方法の潜在的な使用を限定することも意図しない。
ここで、その例が添付の図面に図示される、本発明のある特定の実施形態を詳細に参照する。本発明は、図示される実施形態と併せて説明されるが、実施形態は、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図しないことが理解される。対照的に、本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義される、本発明に含まれてもよいすべての代替形態、修正形態および等価物を包含することを意図する。本明細書で使用されるセクションの見出しは組織化のみを目的とし、いかなる様式でも、所望の主題を限定すると解釈されるべきではない。参照によって組み込まれる任意の文献が、本明細書に定義される任意の用語と相反する場合、本明細書が優先する。
以下の明細書および特許請求の範囲では、以下の意味を有すると定義されるものとするいくつかの用語を参照する。単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に別段指示しない限り、複数の指示対象を含む。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する」は、包括的であることを意図し、列挙された要素以外の追加の要素が存在しうることを意味する。「必要に応じた」または「必要に応じて」は、その後に記載される事象または状況が起こる場合も起こらない場合もあること、およびその記載が、事象が起こる場合と起こらない場合を含むことを意味する。
本明細書および特許請求の範囲を通してここで使用される場合、近似を示す語は、関連する基本的機能に変化をもたらすことなく、許容可能に変動しうる任意の定量的表現を修飾するために適用されうる。したがって、「約」、「およそ」および「実質的に」などの１つまたは複数の用語によって修飾される値は、指定された正確な値に限定されるものではない。少なくとも一部の場合では、近似を示す語は、値を測定するための器具の精度に対応しうる。ここでは、かつ本明細書および特許請求の範囲を通して、範囲の限定は組み合わされてもよく、かつ／または互換可能であってもよい。そのような範囲は特定され、かつ文脈または語によって別段示されない限り、その中に含有されるすべての部分範囲を含む。数値範囲は、範囲を定義する数を包む。
本明細書で使用される場合、上向き、下向き、上側、下側、頂部、底部などの位置に関する用語は、相対的な位置関係を示すために便宜上使用されるにすぎない。
Ｉ．定義
用語「医薬」、「薬物療法」、「薬」、「治療剤」および「薬物」は、本明細書で互換可能に使用され、少なくとも１つの症状を有する医学的状態の処置を目的とした薬学的組成物または生成物を説明する。薬学的組成物または生成物は、患者の体内に導入されると、患者に生理学的作用を及ぼす。薬学的組成物は、特定の製剤の種類が要求されないまたは開示されない限り、任意の好適な製剤でありうる。一部の場合では、医薬は米国ＦＤＡによって承認されるが、他の場合では、医薬は実験段階（例えば、臨床試験）であることもあり、または米国以外の国における使用が承認されている（例えば、中国または欧州における使用が承認されている）場合もある。これらの用語が使用される場合、用語は、単数の場合と複数の場合の両方を指すことが理解される。本明細書の一部の実施形態では、２種またはそれより多くの医薬が併用療法の形態で使用されてもよい。いずれの場合においても、適切な医薬（単数または複数）の選択は、患者の医学的状態、および患者の処置を投与する、監視するかつ／または指示する医療専門家の評価に基づく。併用療法は、場合によって単剤よりも有効であり、多くの異なる医学的状態に使用される。併用療法が本明細書に包含され、開示される主題と合わせて想定されることが理解される。
医薬に関連する「有効量」または「治療有効用量」は、医学的状態に関連する少なくとも１つの症状を処置する、改善する、またはその強度を低減させるのに十分な量である。本開示の一部の態様では、医薬の有効量は、医学的状態の１つまたは複数の症状の軽減または低減を含む、有益または所望の臨床的結果をもたらすのに十分な量である。一部の実施形態では、医薬の有効量は、医学的状態のすべての症状を軽減するのに十分な量である。一部の態様では、それ単独では治療的に有効ではない用量の治療剤が投与される。これらの態様では、個々の用量の組合せが治療的に有効であるように、複数の用量が逐次的に（同じデバイスまたは異なるデバイスを使用して）、または同時に患者に投与されてもよい。同時投与のために、複数のマイクロニードルを含む追加の医療デバイスまたは全く異なる投与経路が使用されてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「患者」は、少なくとも１つの症状を引き起こす医学的状態の医学的処置の対象である、哺乳動物などの温血動物を指す。少なくともヒト、イヌ、ネコおよびウマが、この用語の意味の範囲内にあることが理解される。好ましくは、患者はヒトである。
本明細書で使用される場合、用語「遠位」および「近位」は、それらの解剖学的な意味で使用される。遠位は、所与の位置または構造が、別の位置または構造と比べて、身体の中心または肢の接合点から離れて位置することを意味する。近位は、遠位の反対である。近位は、所与の位置または構造が、別の位置または構造と比べて、身体の中心または肢の接合点のより近くに位置することを意味する。例えば、手首は肘の遠位にあり、肩は肘の近位にある。
本明細書で使用される場合、用語「処置する」もしくは「処置」またはこれらの派生語は、患者の医学的状態に関連する少なくとも１つの症状の部分的または完全な改善を企図する。医学的状態が生じる（例えば、がんの転移）のを「防止すること」は、処置の一形態とみなされる。医学的状態の発生（例えば、がんの転移）を「低減すること」は、処置の一形態とみなされる。
エタネルセプトは、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）の商品名で販売される組換えＤＮＡによって生成される融合タンパク質である。エタネルセプトは、ＴＮＦ受容体をＩｇＧＩ抗体の定常末端に融合させたものであり、患者に投与されると、天然に存在するＴＮＦの作用を低減する。したがって、ＴＮＦ阻害剤とみなされる。米国では、エタネルセプトは、中等度から重度の関節リウマチ（ＲＡ）、中等度から重度の多関節型若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、および中等度から重度の尋常性乾癬の処置の臨床的使用がＦＤＡによって承認されている。Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）に関連する相当な数の二次感染のために、ＦＤＡは、現行のＦＤＡガイドラインで可能な限り最も深刻なレベルの警告である、ブラックボックス警告を要求している。本明細書で使用される場合、用語エタネルセプトおよびＥｎｂｒｅｌ（登録商標）は互換可能に使用され、これらのあらゆるバイオシミラーまたは生物学的等価物も包含する。
チェックポイント阻害剤は、患者の免疫系の機能に直接影響を及ぼすがん治療の一形態である。免疫系チェックポイントは、刺激性または阻害性のいずれかである場合があり、一部のがんは、これらのチェックポイントに影響を及ぼし、免疫系から攻撃を受けないようにすることが公知である。したがって、チェックポイント阻害剤は、これらの阻害性チェックポイントを遮断し、それにより適切な免疫系の機能を回復することができる。チェックポイントの例として、これらに限定されないが、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１が挙げられる。ＦＤＡによって現在承認されている一部のチェックポイント阻害剤として、これらに限定されないが、イピリムマブ（ＣＴＬＡ−４阻害剤、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）の商品名で販売）、ニボルマブ（ＰＤ−１阻害剤、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）の商品名で販売）、ペンブロリズマブ（ＰＤ−１阻害剤、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）の商品名で販売）およびアテゾリズマブ（ＰＤ−Ｌ１阻害剤、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）の商品名で販売）が挙げられる。本明細書で使用される場合、用語チェックポイント阻害剤は、免疫系チェックポイントを阻害し、免疫系の機能を回復するために使用される医薬を包含する。
本明細書で使用される場合、「バイオアベイラビリティ」は、血液区画に到達する、所与の投薬量の投与された薬剤の総量を意味する。これは、一般的に、濃度対時間のプロットにおける曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される。
本明細書で使用される場合、語句「副作用」は、予防または治療剤の望ましくない、かつ有害な作用を包含する。有害な作用は常に望ましくないが、望ましくない作用は必ずしも有害であるわけではない。予防または治療剤の有害な作用は、害を及ぼすことがあり、不快であることがあり、または危険であることがある。化学療法の副作用として、これらに限定されないが、胃腸毒性、例えば、これらに限定されないが、初期および後期の下痢ならびに鼓腸、悪心、嘔吐、無食欲、白血球減少症、貧血、好中球減少症、無力症、腹部の痙攣、発熱、疼痛、体重減少、脱水症、脱毛症、呼吸困難、不眠症、眩暈、粘膜炎、口内乾燥症および腎不全、ならびに便秘、神経および筋肉作用、腎臓および膀胱への一時的または永久的損傷、インフルエンザ様症状、体液貯留および一時的または永久的不妊症が挙げられる。放射線療法の副作用として、これらに限定されないが、疲労、口渇症および食欲不振が挙げられる。生物学的療法／免疫療法の副作用として、これらに限定されないが、投与部位における発疹または腫脹、発熱、悪寒および疲労などのインフルエンザ様症状、消化管の問題およびアレルギー反応が挙げられる。ホルモン療法の副作用として、これらに限定されないが、悪心、妊孕性の問題、うつ、食欲不振、目の問題、頭痛および体重変動が挙げられる。患者が典型的に経験するさらなる望まれない作用が多数存在し、当技術分野で公知である。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、the Physicians' Desk Reference (69th ed., 2015)を参照されたい。
Ｃｍａｘは、医薬が投与された後に、医薬が患者の血漿または組織内で達成する最高濃度を指し、一方でＣｔは、医薬が投与後の特定の時間（ｔ）において達成する濃度を指す。別段述べられない限り、本明細書におけるすべての考察は、血漿での薬物動態パラメータに関する。
ＡＵＣｔは、医薬の投与後の時間ゼロから時間ｔまでの血漿中濃度時間曲線下面積を指す。
ＡＵＣ∞は、時間ゼロから無限大までの血漿中濃度時間曲線下面積を指す（無限大は、医薬の血漿中濃度が検出可能レベル未満であることを意味する）。
Ｔｍａｘは、医薬の濃度が、投与後に患者においてその最大血漿中濃度に達するのに必要とされる時間である。医薬の投与の一部の形態は、緩徐にＴｍａｘに達する（例えば、経口摂取された錠剤およびカプセル剤）が、投与の他の形態は、ほぼすぐにＴｍａｘに達する（例えば、皮下および静脈内投与）。
「定常状態」は、薬物の総摂取量が、その排泄とほぼ動的平衡にある状況を指す。
種々の薬物動態パラメータおよびそれらの測定方法および計算方法の考察は、その教示が参照により組み込まれる、Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Concepts and Applications, M. Rowland and T. N. Tozer, (Lippincott, Williams & Wilkins, 2010)に見出すことができる。
「または」は、文脈が別段要求しない限り、包括的な意味で使用される、すなわち、「および／または」と同等である。
ＩＩ．リンパ系送達方法
本明細書に開示される方法では、患者に治療剤を送達するための２つの異なる例示的な様式が想定される。１つの様式では、治療剤の標的は明確に特定され、複数のマイクロニードルを含む医療デバイスは、医薬がリンパ管によって直接標的に運搬されるように、患者のリンパ系に投与されるように配置される。標的は、例えば、患者の固形腫瘍または特に炎症を起こした関節でありうる。この場合、ある程度の全身曝露が生じるものの、投与ははるかに局所的である。第２の様式では、治療標的または標的の正確な場所は未知であるか、またはあまり明確に定義されていない可能性があり、治療剤は患者のリンパ系に送達され、薬剤は、右リンパ本幹または胸管のいずれかに至るまでリンパ系を通り抜けることを意図する。次に、治療剤は患者の循環系に入り、薬剤の全身曝露がもたらされる。例えば、固形腫瘍が転移している場合、これらのがん細胞の二次部位の場所は未知である可能性がある。また、一部の炎症性の医学的状態（例えば、クローン病）に関しては、治療剤の送達の正確な標的は未知である。治療剤は流入本幹のいずれかに到達する前にある特定のリンパ節を通り抜ける場合があるが、投与は結果的に全身曝露を生じるとみなされる。したがって、当業者は、開示される方法を適用して、治療剤の標的化された局所投与またはより広範な全身投与をもたらすことができる。医療専門家は、いずれの投与様式が個々の患者に適切か決定し、それに応じて１つまたは複数の医療デバイスを配置することができる。
一部の態様では、治療標的は、リンパ節、リンパ管、リンパ系の一部である器官、またはこれらの組合せである。一部の態様では、治療標的はリンパ節である。一部の態様では、治療標的は、本明細書の他箇所に記載される特定のリンパ節である。
一部の実施形態では、リンパ系への治療剤の送達は、本明細書の他箇所に記載されるリンパ管系の管、リンパ節、または両方への送達である。一部の態様では、送達は、浅リンパ管に対するものである。さらに別の態様では、送達は、１つまたは複数のリンパ節に対するものである。送達の特定の標的は、患者の医学的必要性に基づく。
治療剤を患者の身体の複数の場所に送達するために、１つより多くの医療デバイスが使用される患者では、各場所における治療剤の総用量は、患者が総じて安全でない薬剤の組み合わせた用量を受け取らないように、慎重に調整されなければならない。患者の身体内または身体上の特定の場所をより選択的に標的化できることは、より正確には、多くの場合、各特定の場所においてより低い用量が必要とされることを意味する。一部の実施形態では、患者の身体の１つまたは複数の場所を標的化するために投与される用量は、静脈内および皮下投与を含む他の経路によって投与される用量より低い。
リンパ液は、循環系の血液と同様の様式で患者の全身を循環するため、リンパ管系の任意の単一の位置が別の位置に対して上流にある場合もあり、下流にある場合もある。リンパ管系に関して本明細書で使用される場合、用語「下流」は、リンパ系の、参照位置（例えば、腫瘍もしくは内臓または関節）に対して、右リンパ本幹または胸管のいずれかにより近い（健康な患者において、流体が管を通過する際に）位置を指す。本明細書で使用される場合、用語「上流」は、リンパ系の、参照位置に対して右リンパ本幹または胸管からより離れた位置を指す。リンパ系における流体の流れの向きは、患者の医学的状態によって不良であるまたは逆転する場合があるため、用語「上流」および「下流」は、医学的処置を受ける患者における流体の流れの向きを具体的に指すものではない。用語は、記載される流入本幹に対するそれらの物理的位置に基づく、位置に関する用語である。
リンパ節は、多くの場合、単一の単離された節として存在するのではなく、群を成して発生するため、本明細書で使用される場合、用語「リンパ節」は、単数または複数である場合があり、かつ単一の単離されたリンパ節または小さな物理的な場所におけるリンパ節の群のいずれかを指す。例えば、１つまたは複数の鼠径リンパ節への言及は、当業者（すなわち、医師または看護師などの医療専門家）によって、患者の股関節部／鼠径部区域または大腿三角に位置するリンパ節の群と認識されるリンパ節の群を指す。用語はまた、別段詳細に述べられない限り、浅リンパ節および深リンパ節の両方を指す。一部の態様では、リンパ節は、特定の固形がん腫瘍のセンチネルリンパ節である。
一部の実施形態では、リンパ節は、手、足、大腿（大腿部リンパ節）、腕、脚、腋の下（腋窩リンパ節）、鼠径部（鼠径リンパ節）、首（頚部リンパ節）、胸（胸部リンパ節）、腹部（腸骨リンパ節）、膝窩リンパ節、胸骨傍リンパ節、大動脈外側リンパ節、大動脈周囲リンパ節、オトガイ下リンパ節、耳下腺リンパ節、顎下リンパ節、鎖骨上リンパ節、肋間リンパ節、横隔膜リンパ節、膵リンパ節、乳糜槽、腰リンパ節、仙骨リンパ節、閉鎖リンパ節、腸間膜リンパ節、結腸間膜リンパ節、縦隔リンパ節、胃リンパ節、肝リンパ節、および脾リンパ節、ならびにこれらの組合せに見出されるリンパ節からなる群より選択される。
一部の実施形態では、２種またはそれより多くの異なるリンパ節が選択される。一部の実施形態では、３種またはそれより多くの異なるリンパ節が選択される。リンパ節は、患者の身体のいずれの側に存在してもよい。さらに別の実施形態では、リンパ節は鼠径リンパ節である。鼠径リンパ節は、右鼠径リンパ節、左鼠径リンパ節または両方であってもよい。さらに別の実施形態では、リンパ節は腋窩リンパ節である。腋窩リンパ節は、右腋窩リンパ節、左腋窩リンパ節、または両方であってもよい。
一部の実施形態では、２種またはそれより多くの異なるリンパ節が選択される。一部の実施形態では、３種またはそれより多くの異なるリンパ節が選択される。リンパ節は、患者の身体のいずれの側に存在してもよい。さらに別の実施形態では、リンパ節は鼠径リンパ節である。鼠径リンパ節は、右鼠径リンパ節、左鼠径リンパ節または両方であってもよい。さらに別の実施形態では、リンパ節は腋窩リンパ節である。腋窩リンパ節は、右腋窩リンパ節、左腋窩リンパ節、または両方であってもよい。
一部の実施形態では、医薬は、患者の間質、例えば、皮膚と器官、筋肉もしくは管（動脈、静脈もしくはリンパ管）などの１つもしくは複数の体内構造との間の空間、または器官の組織もしくは部分内もしくはその間の任意の他の空間に送達される。またさらに別の実施形態では、医薬は、間質とリンパ系の両方に送達される。治療剤が患者の間質に送達される実施形態では、治療剤の投与前に、患者のリンパ節またはリンパ管系を位置決定する必要がない場合がある。
ＩＩＩ．リンパ系の複数の領域への治療剤の投与
本明細書に開示される一実施形態は、治療剤を患者のリンパ系に投与するための方法である。方法は、概して、複数のマイクロニードルを含む第１の医療デバイスを、患者の皮膚下の第１の位置に近接する、第１の場所において患者の皮膚に配置するステップであり、第１の位置が、右リンパ本幹に流入するリンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、第１の医療デバイスのマイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、複数のマイクロニードルを含む第２の医療デバイスを、患者の皮膚下の第２の位置に近接する、第２の場所において患者の皮膚に配置するステップであり、第２の位置が、胸管に流入するリンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、第２の医療デバイスのマイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、第１の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が第１の位置に近接する、ステップ、第２の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が第２の位置に近接する、ステップ、ならびに第１の医療デバイスのマイクロニードルを介して、第１の用量の治療剤を第１の位置に投与するステップ、第２の医療デバイスのマイクロニードルを介して、第２の用量の治療剤を第２の位置に投与するステップを含み、両方の用量の投与によって、治療有効量の治療剤が累積的に提供される。
一部の態様では、治療剤を患者のリンパ系に投与するための方法が本明細書に開示される。方法は、概して、複数のマイクロニードルを含む第１の医療デバイスを、患者の皮膚下の第１の位置に近接する、第１の場所において患者の皮膚に配置するステップであり、第１の位置が、右リンパ本幹に流入するリンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、第１の医療デバイスのマイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、複数のマイクロニードルを含む第２の医療デバイスを、患者の皮膚下の第２の位置に近接する、第２の場所において患者の皮膚に配置するステップであり、第２の位置が、胸管に流入するリンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、第２の医療デバイスのマイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、第１の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が第１の位置に近接する、ステップ、第２の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が第２の位置に近接する、ステップ、第１の医療デバイスのマイクロニードルを介して、第１の治療有効用量の治療剤を第１の位置に投与するステップ、ならびに第２の医療デバイスのマイクロニードルを介して、第２の治療有効用量の治療剤を第２の位置に投与するステップを含み、第１の用量および第２の用量の投与開始時間が異なり、一定の時間によって隔てられる。
本明細書に開示される一部の態様では、第１の位置と第２の位置は逆転し、第１の位置が胸管に流入するリンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、第２の位置が右リンパ本幹に流入するリンパ管および／または毛細リンパ管に近接する。記載された通り、１つの医療デバイスはリンパ系の２つの流入本幹のうちの１つに流入する一方、他の医療デバイスは他方の流入本幹に流入する。この方法は、リンパ系の異なる部分が治療剤に曝露されるように、少なくとも治療剤を患者のリンパ系に投与することが想定される。一部の態様では、２つまたはそれより多くの医療デバイスは、同じ流入本幹に流入するが、患者のリンパ系の異なる領域を標的化するように配置される。例えば、１つのデバイスは患者の左腕に配置されてもよく、１つのデバイスは患者の左脚に配置されてもよい。治療剤は、最終的には投与部位と同じ本幹を通して流入するが、治療剤は、患者のリンパ系の著しく異なる領域を通り抜ける。
一部の態様では、第１の用量の治療剤および第２の用量の治療剤は、個々では治療的に有効ではないが、用量を組み合わせた量は治療的に有効である。第１の用量および第２の用量は、逐次的に投与されてもよく、同時に投与されてもよい。一部の態様では、第１の用量および第２の用量は逐次的に投与される。一部の態様では、第１の用量および第２の用量は同時に投与される。一部の態様では、２つの用量の投与の時間は少なくとも部分的に重複する。これは、２つの用量の投与が異なる時間に始まるが、第１の用量の投与が終了する前に第２の用量の投与が開始することを意味する。
患者の身体の場所は、患者の医学的状態ならびに処置を監視、指示および／または投与する医療専門家の知識に基づいて選択される。本明細書に開示される方法とともに使用される各医療デバイスに関して、患者の身体の医療デバイスの場所は他の医療デバイスとは無関係に選択されるが、ただしこの方法の目的が、リンパ系の異なる部分を治療剤に曝露することであるということに注意すべきである。一部の態様では、各医療デバイスは、患者の肢（すなわち、腕または脚）に配置される。リンパ系の治療剤への最大の曝露を達成するために、１つのデバイスは患者の右腕に配置される一方、他のデバイスは患者の左脚に配置される。代替的に、１つのデバイスは患者の左腕に配置されうる一方、他のデバイスは患者の右脚に配置される。さらに別の態様では、１つの医療デバイスは患者の右腕に配置される一方、他の医療デバイスは患者の左腕または左脚のいずれかに配置される。さらに別の態様では、１つの医療デバイスは患者の左腕に配置され、他の医療デバイスは患者の右腕または右脚に配置される。患者の腕のデバイスは、患者の手首または手に近接して位置決定されてもよい一方、患者のデバイスは、患者の足首または足に近接して位置決定されてもよい。
またさらに別の態様では、本明細書に開示される方法は、複数のマイクロニードルを含む第３の医療デバイスを、患者の皮膚下の第３の位置に近接する、第３の場所において患者の皮膚に配置するステップであり、第３の位置が、リンパ管および／または毛細リンパ管に近接する、ステップ、第３の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が第３の位置に近接する、ステップ、ならびに第３の医療デバイスを介して、第３の用量の前記治療剤を投与するステップをさらに含み、第３の場所は第１の場所および第２の場所とは異なり、第３の位置は第１の位置および第２の位置とは異なる。
またさらに別の態様では、本明細書に開示される方法は、複数のマイクロニードルを含む第４の医療デバイスを、患者の皮膚下の第４の位置に近接する、第４の場所において患者の皮膚に配置するステップであり、第４の位置が、リンパ管および／または毛細リンパ管に近接する、ステップ、第４の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が第４の位置に近接する、ステップ、ならびに第４の医療デバイスを介して、第４の用量の前記治療剤を投与するステップをさらに含み、第１の場所、第２の場所、第３の場所および第４の場所は患者の異なる肢にある。
２つの医療デバイス、３つの医療デバイス、または４つの医療デバイスを使用する方法を含め、開示される方法のいずれかに関して、一部の態様では、各医療デバイスは、最初に異なるリンパ節に流入するように配置され、流入領域リンパ節は、手、足、大腿（大腿部リンパ節）、腕、脚、腋の下（腋窩リンパ節）、鼠径部（鼠径リンパ節）、首（頚部リンパ節）、胸（胸部リンパ節）、腹部（腸骨リンパ節）、膝窩リンパ節、胸骨傍リンパ節、大動脈外側リンパ節、大動脈周囲リンパ節、オトガイ下リンパ節、耳下腺リンパ節、顎下リンパ節、鎖骨上リンパ節、肋間リンパ節、横隔膜リンパ節、膵リンパ節、乳糜槽、腰リンパ節、仙骨リンパ節、閉鎖リンパ節、腸間膜リンパ節、結腸間膜リンパ節、縦隔リンパ節、胃リンパ節、肝リンパ節、および脾リンパ節に見出されるリンパ節の群から選択される。
３つの医療デバイスが患者に使用される１つの非限定的な例では、第１のデバイスは、その後右腋窩リンパ節に流入する患者の右前腕に配置され、第２のデバイスは、その後左腋窩リンパ節に流入する患者の左前腕に配置され、第３のデバイスは、その後左鼠径リンパ節に流入する患者の左大腿に配置される。この場合、第２および第３のデバイスは、いずれも胸管に流入するが、最初の流入領域リンパ節は異なる。
一部の態様では、第１の用量の治療剤、第２の用量の治療剤、ならびに存在する場合、第３の用量の治療剤および第４の用量の治療剤は、それぞれ逐次的または同時に患者に投与されてもよい。用量は、第１および第２の用量が同時に投与される一方、第３および第４の用量が一緒に、ただし第１および第２の用量に対して逐次的に投与されるように組み合わされてもよい。一部の態様では、第１および第３の用量は同時に投与される一方、第２および第４の用量は互いに同時に、かつ第１および第３の用量と逐次的に投与される。さらに別の態様では、各用量は逐次的に投与される。
逐次的に投与される任意の個々の用量または用量の組合せに関して、各投与の開始の間には所定の時間が存在する。この所定の時間は、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間または７２時間であってもよい。所定の期間は、約１５分間〜約７２時間またはその間の時間増分であってもよい。各時間は、任意の他の時間とは無関係に選択され、患者の医学的必要性、および患者の処置を投与、監視または指示する医療専門家の評価に基づく。医療デバイスを用いてある用量の治療剤を投与するのにかかる時間はゼロではないため、後続の用量の治療剤の投与の開始は、前の用量の投与が完了する前である可能性がある。例えば、第２の用量の治療剤の投与は、第１の用量の治療剤の投与が完了する前に始まってもよい。さらに別の態様では、所定の時間は、１つの用量の終了および次の用量の開始に基づく。
一部の実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イミリムマブ、そのバイオシミラーまたはその生物学的等価物である。２つまたはそれより多くの医療デバイスが使用される場合、この２つまたはそれより多くのデバイスを使用して患者に投与される抗ＣＴＬＡ−４抗体は、同じであっても異なってもよい。
一部の態様では、治療剤は、炎症性の医学的状態の症状を処置するまたは緩和するのに有効である。一部の態様では、治療剤は、ＴＮＦ−αを阻害する抗体である。一部の実施形態では、治療剤は、アダリムマブ、アダリムマブ−ａｔｔｏ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、エタネルセプト−ｓｚｚｓ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブ−ｄｙｙｂ、または前述の薬剤のいずれか１つのバイオシミラーもしくは生物学的等価物である。一部の実施形態では、治療剤は、エタネルセプト、そのバイオシミラーまたはその生物学的等価物である。一部の実施形態では、治療剤は、アダリムマブ、そのバイオシミラーまたはその生物学的等価物である。一部の実施形態では、治療剤は、免疫抑制剤である。一部の実施形態では、免疫抑制剤は、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、セクキヌマブ（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ（登録商標））、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、イキセキズマブ（Ｔａｌｔｚ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、もしくはリツキシマブ／ヒアルロニダーゼヒト（Ｒｉｔｕｘａｎ Ｈｙｃｅｌａ（商標））、または前述のいずれかのバイオシミラーもしくは生物学的等価物である。
またさらに別の実施形態では、患者における治療剤のバイオアベイラビリティを増大させるための方法であって、複数のマイクロニードルを含む少なくとも１つの医療デバイスを患者の皮膚の表面に配置するステップ、および少なくとも１つの医療デバイスによって治療剤を患者に投与するステップを含む方法が本明細書に開示される。
一部の実施形態では、本明細書に記載のように治療剤を患者に送達するための方法は、静脈内、皮下、筋肉内、皮内または非経口送達経路と比べて、本明細書に記載される１種または複数の治療剤の同等の血清吸収速度をもたらすと同時に、本明細書に記載される相対的に速い速度のリンパ送達を維持する。いかなる理論にも束縛されないが、送達速度およびバイオアベイラビリティの増大は、胸管または右リンパ本幹を通って血液循環に入る１種または複数の薬剤のリンパ循環に起因する可能性がある。所望の時点での血清中濃度の測定および治療モニタリングのために、ラジオイムノアッセイ、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、蛍光偏光イムノアッセイ（ＦＰＩＡ）、酵素イムノアッセイ（ＥＭＩＴ）または酵素連結免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）などの、当技術分野で周知の、標準的な、高度に正確かつ精密な方法が使用されてもよい。上述の方法を使用して吸収速度を計算するためには、投与直後に開始し、その後Ｃｍａｘ値が確立されるまで増分的に複数の時点で薬物濃度を測定し、関連する吸収速度を計算すべきである。
ＩＶ．リンパ送達によってがんを処置する、かつ／またはがんの転移を防止するための方法
一部の実施形態では、患者のがんの転移を処置するための方法が提供される。方法は、固形がん腫瘍と流入本幹との間のリンパ系に介在する、患者の少なくとも１つのリンパ節を位置決定するステップ、複数のマイクロニードルを含む医療デバイスを、介在するリンパ節と固形がん腫瘍との間に位置決定される、患者の皮膚下の第１の位置に近接する患者の皮膚に配置するステップであり、第１の位置が、患者のリンパ系のリンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、マイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が第１の位置に近接する、ステップ、ならびに複数のマイクロニードルを介して、治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を第１の位置に投与するステップを含みうる。
さらに別の実施形態では、患者のがんの転移を処置する、防止するまたは低減するための方法が本明細書に開示される。方法は、患者の固形がん腫瘍を位置決定し、固形がん腫瘍と流入本幹との間のリンパ系に介在する、患者の少なくとも１つのリンパ節を位置決定するステップ、複数のマイクロニードルを含む医療デバイスを、介在するリンパ節に流れる毛細リンパ管および／またはリンパ管に近接する、患者の皮膚の第１の場所において患者の皮膚に配置するステップであり、マイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通される、ステップ、ならびに複数のマイクロニードルを介して、治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を、介在するリンパ節に流れる毛細リンパ管および／またはリンパ管に投与するステップを含みうる。
一部の実施形態では、患者のがんを処置する方法が提供される。方法は、複数のマイクロニードルを含む医療デバイスを、患者の皮膚下の第１の位置に近接する患者の皮膚に配置するステップであり、第１の位置が、患者のリンパ系のリンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、マイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が第１の位置に近接する、ステップ、ならびに複数のマイクロニードルを介して、抗ＣＴＬＡ−４抗体を第１の位置に投与し、それによってがんを処置するステップを含む。
一部の実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与するステップを含む、本明細書に開示される方法は、例えば、それぞれ右リンパ本幹および胸管に流入するリンパ管および／または毛細リンパ管に近接する第１および第２の位置への投与を含む、患者のリンパ系に治療剤を投与する方法に関して上記に記載された特色のいずれかを有する。
一部の態様では、リンパ節はがんの流入領域リンパ節である。がんの流入領域リンパ節は、固形がん腫瘍の下流にあるリンパ節を指し、腫瘍の転移の影響を受ける最初のリンパ節である。転移の影響が及ぶ最初のリンパ節は、多くの場合、センチネルリンパ節と称される。
転移は、局部的なものではなく患者の全身の問題でありうるため、一部の態様では、医療デバイスは、抗ＣＴＬＡ−４抗体の、特定されたリンパ節への標的化された送達のみではなく全身送達をもたらすように患者に配置される。一部の態様では、デバイスは、抗ＣＴＬＡ−４抗体が投与後に１つまたは複数のリンパ節を通り抜けることができるが、特定のリンパ節を標的化しないように配置される。医療デバイスは、抗ＣＴＬＡ−４抗体が、リンパ管系を通り抜けた後に患者の循環系に入り、抗ＣＴＬＡ−４抗体への全身曝露がもたらされることを予期して配置される。この種類の投与は、原発固形がん腫瘍の局部環境を通り過ぎた、転移したがん細胞を処置することを目的とする。そのような転移したがん細胞は、新規の場所で未だ症状を示していない場合があるが、処置しないまま放置されると、最終的には症状を示す。
さらに別の態様では、患者の固形がん腫瘍を処置するための方法が本明細書に開示される。方法は、概して、患者の固形がん腫瘍を位置決定するステップ、固形がん腫瘍の上流にある、患者のリンパ系の位置を位置決定するステップ、複数のマイクロニードルを含む医療デバイスを、固形がん腫瘍の上流にある、患者のリンパ系の位置に近接して位置決定される、患者の皮膚下の第１の位置に近接する患者の皮膚に配置するステップであり、第１の位置が、固形がん腫瘍の上流にあるリンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、マイクロニードルがナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通される、ステップ、ならびに複数のマイクロニードルを介して、固形がん腫瘍の転移を防止または低減するために有効な治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を第１の位置に投与するステップを含む。一部の態様では、治療剤が送達される患者のリンパ系の位置は、固形がん腫瘍の下流である。
一部の実施形態では、投与は、固形がん腫瘍の上流のリンパ管に対して行われる。他の実施形態では、投与は、固形がん腫瘍の上流のリンパ節とリンパ管の両方に対して行われる。一部の態様では、患者に抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与する前に、腫瘍の上流のリンパ節を位置決定する必要がない場合がある。一部の実施形態では、医療デバイスは、固形がん腫瘍に対して流入本幹の遠位に配置される。さらに別の態様では、医療デバイスは、固形がん腫瘍に対して流入本幹の近位にある。
がんおよび他の医学的状態は、患者のリンパ系を損傷する可能性があるため、リンパ系における流体の流れが不良になる、またはさらには逆転する（逆流と呼ばれる）可能性がある。これにより、患者の周囲組織および器官に腫脹が生じる場合がある。一部の態様では、医療デバイスは、リンパ系での逆流により、抗ＣＴＬＡ−４抗体が標的化された場所に輸送されるように配置される。例えば、適切に機能するリンパ系では、固形がん腫瘍に対して下流の位置は、抗ＣＴＬＡ−４抗体を腫瘍に直接輸送しない。しかし、不良のリンパ系では、固形がん腫瘍に対して下流の位置からの逆流により、抗ＣＴＬＡ−４抗体が腫瘍に直接輸送される。当技術分野の熟練した医療専門家は、リンパ系が機能する様式を理解しており、その知識に基づいて患者の処置の決定を行う。
一部の態様では、医療デバイスは、リンパ管および／または毛細リンパ管が、最初に固形がん腫瘍またはいずれの他のリンパ節も通らずに特異的に標的化されたリンパ節に直接流れるように、患者の皮膚の場所に配置される。この場合、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、投与後に患者のリンパ管に入り、標的化されたリンパ節に直接流れる。さらに別の態様では、投与部位と標的化されたリンパ節との間にリンパ節が存在する場合がある。これが生じる場合の１つの非限定的な例は、標的化されたリンパ節が患者の体内の深くにあり、患者の皮膚の付近に、標的化されたリンパ節に直接流れるリンパ管が存在しない場合である。
ある特定の種類のがんは、多くの場合、特定のリンパ節に転移することが公知であり、医療デバイスの配置は、この根拠に基づいてなされうる。例えば、頭頚部のがんに加え、口腔のがんおよび咽頭がんは、頚静脈リンパ節鎖、頚部リンパ節および鎖骨上リンパ節に転移し、多くの皮膚がん（例えば、黒色腫）は、がんの場所に応じて、流入腋窩および／または鼠径リンパ節流域に転移し、乳がんは、腋窩、内胸および鎖骨上リンパ節に転移し、前立腺がんは、腰、鼠径、および腹膜リンパ節に転移し、脳および中枢神経系がんは、頚静脈、頚部および腰リンパ節に転移し、卵巣がんは、後腹膜（骨盤および／または大動脈周囲）リンパ節に転移し、患者の生殖器のがんは、腰リンパ節、鼠径リンパ節および腹膜リンパ節に転移する。
医薬の送達のために標的化される特定のリンパ節は、医学的必要性および患者の状態に基づく任意の妥当な基準に基づく。例えば、転移性がん細胞が特定のリンパ節に存在するかどうかを決定するために、リンパ節生検が実施されてもよい。代替的に、リンパ節は、患者の身体の以前に位置決定された腫瘍に対する場所に基づいて選択されてもよい。一部の実施形態では、リンパ節は、固形がん腫瘍の下流にあることを理由に選択される。下流のリンパ節を標的化するための位置に医療デバイスを配置することにより、これらのリンパ節に存在する転移性がん細胞に影響が及び、これらが身体の他の部分に拡散する可能性が低減する。代替的に、医療デバイスは、固形がん腫瘍とともに発生することが多い腫瘍誘導性リンパ管新生を利用するために、腫瘍の上流に配置されてもよい。この配置構成では、医薬は腫瘍に直接流れ、それによってより有効に腫瘍を標的化する。
一部の態様では、転移性がん細胞または腫瘍を標的化するのに必要とされる医薬の量は、他の投与経路によって与えられる量より低い。依然として治療的に有効であるより低い用量は、副作用を低減または排除し、より肯定的な患者のアウトカムをもたらす可能性がある。
一部の実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イミリムマブ、そのバイオシミラー、その生物学的等価物である。２つまたはそれより多くの医療デバイスが使用される場合、この２つまたはそれより多くの医療デバイスを使用して患者に投与される抗ＣＴＬＡ−４抗体は、同じであっても異なってもよい。さらに別の態様では、単一の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与するために、複数のマイクロニードルを含む２つの医療デバイスが使用される。この場合、各医療デバイスによって投与される各個々の用量は、治療有効用量より低い場合があるが、２つの医療デバイスによって投与される組み合わせた用量は、治療的に有効である。
本明細書に開示される方法が、固形がん腫瘍を処置するため、またはがんの転移を低減するもしくは排除するために使用されるとき、がんは、抗ＣＴＬＡ−４抗体による処置に感受性である任意の種類であってもよい。がんの種類として、これらに限定されないが、腺様嚢胞癌、副腎腫瘍、アミロイド症、肛門がん、毛細血管拡張性運動失調症、異型母斑症候群、ベックウィズ−ヴィーデマン症候群、胆管がん、バート−ホッグ−デュベ症候群、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、乳がん、カルチノイド腫瘍、カーニー複合、頚部がん、結腸直腸がん、腺管癌、子宮内膜がん、食道がん、家族性腺腫性ポリポーシス、胃がん（gastric cancer）、消化管間質腫瘍、島細胞腫、若年性ポリポーシス症候群、カポジ肉腫（Kaposi's sarcoma）、腎臓がん、喉頭がん、肝臓がん、小葉癌、肺がん、小細胞肺がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンチ症候群、悪性神経膠腫、肥満細胞症、黒色腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍症１型、多発性内分泌腫瘍症２型、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻咽腔がん、神経内分泌腫瘍、母斑性基底細胞癌症候群、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、膵神経内分泌腫瘍、副甲状腺がん、陰茎がん、腹膜がん、ポイツ−ジェガース症候群、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、唾液腺がん、肉腫、胞巣状軟部肉腫および心臓肉腫、カポジ肉腫（Kaposi sarcoma）、皮膚がん、小腸がん（small bowel cancer）、小腸がん（small Intestine cancer）、胃がん（stomach cancer）、精巣がん、胸腺腫、甲状腺がん、ターコット症候群、子宮（子宮内膜）がん、膣がん、フォン−ヒッペル−リンドウ病、ウィルムス腫瘍（小児）、色素性乾皮症、ならびにこれらの組合せが挙げられる。一部の態様では、がんは、膀胱がん、乳がん、頚部がん、結腸直腸がん、食道がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓がん、肺がん、小細胞肺がん、黒色腫、口腔がん、膵がん、膵神経内分泌腫瘍、陰茎がん、前立腺がん、腎細胞がん、胃がん（stomach cancer）、精巣がん、甲状腺がん、子宮（子宮内膜）がん、および膣がんからなる群より選択される。
一部の態様では、抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与は、リンパ節、リンパ管、リンパ系の一部である器官またはこれらの組合せに直接対するものである。一部の態様では、投与はリンパ節に対するものである。一部の態様では、投与は、本明細書の他箇所に記載される特定のリンパ節に対するものである。さらに別の態様では、投与は、特定のリンパ節の上流にあり、特定のリンパ節に流れることが公知のリンパ管に対するものである。さらに別の態様では、投与は、固形がん腫瘍の上流にあり、固形がん腫瘍に流れることが公知のリンパ管に対するものである。
複数用量の抗ＣＴＬＡ−４抗体が患者に投与されるとき、各個々の用量は治療的に有効でない場合があるが、組み合わせた用量は治療的に有効であることが理解される。治療的に有効な組み合わせた用量は、抗ＣＴＬＡ−４抗体が異なる経路（例えば、皮下、静脈内など）によって投与される場合の治療有効用量より低い場合がある。
一部の実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体のリンパ系への送達は、リンパ管系、本明細書の他箇所に記載されるリンパ節、または両方への送達である。一部の態様では、送達は、浅リンパ管に対するものである。さらに別の態様では、送達は、１つまたは複数のリンパ節に対するものである。送達の特定の標的は、患者の医学的必要性に基づく。１つの非限定的な例では、リンパ節生検または他の医学的評価（例えば、リンパ節腫脹）が、生じうる転移性がん細胞について陽性であることが見出された場合、複数のマイクロニードルを含む医療デバイスが、抗ＣＴＬＡ−４抗体をリンパ節に直接送達するように患者に配置されてもよい。別の非限定的な例では、センチネルリンパ節ががんの種類および医療専門家の評価に基づいて選択される、センチネルリンパ節生検が実施される。代替的に、医療デバイスは、抗ＣＴＬＡ−４抗体が、標的化されたリンパ節に流れ込むリンパ管に送達されるように、リンパ節の上流に配置されてもよい。一部の実施形態では、患者のリンパ系の２つまたはそれより多くの異なる場所を標的化するために、２つまたはそれより多くの医療デバイスが使用される。別の非限定的な例では、医療デバイスは、抗ＣＴＬＡ−４抗体が腫瘍に直接流れ込むように、固形がん腫瘍の上流に配置される。別の例では、医療デバイスは、抗ＣＴＬＡ−４抗体が転移性細胞と同じリンパ管を通り抜けるように、固形がん腫瘍の下流に直接配置される。さらに別の態様では、１つの医療デバイスが固形がん腫瘍の上流に配置され、第２の医療デバイスが固形がん腫瘍の下流に配置される。これにより、固形がん腫瘍と、患者において拡散し始めた、任意の生じうる転移性細胞の両方が有効に処置される。
Ｖ．リンパ送達によって炎症性の医学的状態を処置するための方法
本明細書に開示される一実施形態は、患者の炎症性の医学的状態を処置するための方法である。方法は概して、患者の少なくとも１つの炎症部位を位置決定するステップであり、少なくとも１つの炎症部位が、リンパ管、毛細リンパ管、リンパ節、リンパ器官またはこれらの任意の組合せを含む、ステップ、炎症部位の上流にある、患者のリンパ系の第１の位置を位置決定するステップ、複数のマイクロニードルを含む医療デバイスを、第１の位置に近接する患者の皮膚に配置するステップであり、マイクロニードルがナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通される、ステップ、および複数のマイクロニードルを介して、第１の位置に、治療有効量のＴＮＦ−αを阻害する抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物を投与するステップを含む。
別の態様では、患者のＴＮＦ−αレベルを低下させるための方法が本明細書に開示される。方法は概して、患者のリンパ系の第１の位置を位置決定するステップ、複数のマイクロニードルを含む医療デバイスを、第１の位置に近接する患者の皮膚に配置するステップであり、マイクロニードルがナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通される、ステップ、および複数のマイクロニードルを介して、第１の位置に、治療有効量のＴＮＦ−αを阻害する抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物を投与するステップを含む。
別の態様では、患者の炎症性の医学的状態を処置するための方法が本明細書に開示される。方法は概して、リンパ節、毛細リンパ管、リンパ管、リンパ器官またはこれらの任意の組合せを含む、患者の少なくとも１つの炎症部位を位置決定するステップ、複数のマイクロニードルを含む医療デバイスを、患者の皮膚下の第１の位置に近接する患者の皮膚に配置するステップであり、第１の位置が、リンパを炎症部位のリンパ系に直接送達する、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管を含むように位置し、マイクロニードルがナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通される、ステップ、ならびに複数のマイクロニードルを介して、患者の選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管に、治療有効量のＴＮＦ−αを阻害する抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物を投与するステップを含む。
一部の実施形態では、患者の炎症性の医学的状態を処置するための方法が提供される。方法は、複数のマイクロニードルを含む医療デバイスを、患者の皮膚下の第１の位置に近接する患者の皮膚に配置するステップであり、第１の位置が、リンパをリンパ系に直接送達する毛細リンパ管および／またはリンパ管を含むように位置し、マイクロニードルがナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、複数のマイクロニードルを、ある深さまで患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通される、ステップ、ならびに複数のマイクロニードルを介して、患者の毛細リンパ管および／またはリンパ管にＴＮＦ−αを阻害する抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物を投与し、それにより炎症性の医学的状態を処置するステップを含む。
一部の実施形態では、ＴＮＦ−αを阻害する抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物を投与するステップを含む、本明細書に開示される方法は、例えば、それぞれ右リンパ本幹および胸管に流入するリンパ管および／または毛細リンパ管に近接する第１および第２の位置への投与を含む、治療剤を患者のリンパ系に投与する方法に関して上記に記載された特色のいずれかを有する。
一部の実施形態では、炎症性の医学的状態は、ベーチェット病、サルコイドーシス、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性関節炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、汗腺膿瘍、非感染性ブドウ膜炎、強直性脊椎炎、潰瘍性結腸炎（ＵＣ）、クローン病およびこれらの組合せからなる群より選択される。一部の実施形態では、炎症性の医学的状態は、関節リウマチである。一部の実施形態では、炎症性の医学的状態は、乾癬性関節炎である。一部の実施形態では、炎症性の医学的状態は、尋常性乾癬である。一部の実施形態では、炎症性の医学的状態は、潰瘍性結腸炎である。一部の実施形態では、炎症性の医学的状態は、クローン病である。炎症性の医学的状態は、急性である場合もあり、慢性である場合もある。
患者の炎症部位は、炎症の兆候を示す患者における任意の場所であってもよく、そのような兆候として、これらに限定されないが、発赤、腫脹、体液貯留、関節痛、関節硬直、場所における異常な熱感および関節機能の損失が挙げられる。
一部の実施形態では、投与は、炎症部位の上流のリンパ管に対して行われる。他の実施形態では、投与は、炎症部位の上流のリンパ節とリンパ管の両方に対して行われる。一部の態様では、患者にＴＮＦ−αを阻害する抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物を投与する前に、炎症部位の上流のリンパ節を位置決定する必要がない場合がある。
一部の医学的状態は、患者のリンパ系を損傷する可能性があるため、リンパ系における流体の流れが不良になる、またはさらには逆転する（逆流と呼ばれる）可能性がある。これにより、患者の周囲組織および器官に腫脹が生じる場合がある。一部の態様では、医療デバイスは、リンパ系での逆流により、ＴＮＦ−αを阻害する抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物が、標的化された場所に輸送されるように配置される。例えば、適切に機能するリンパ系では、炎症部位に対して下流の位置は、ＴＮＦ−αを阻害する抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物を炎症部位に直接輸送しない。しかし、不良のリンパ系では、炎症部位に対して下流の位置からの逆流により、ＴＮＦ−αを阻害する抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物が炎症部位に直接輸送される。当技術分野の熟練した医療専門家は、リンパ系が機能する様式を理解しており、その知識に基づいて患者の処置の決定を行う。
一部の態様では、炎症部位は、関節、リンパ節、リンパ管、リンパ系の一部である器官またはこれらの組合せである。一部の態様では、治療標的は関節である。一部の態様では、治療標的はリンパ節である。一部の態様では、治療標的は、本明細書の他箇所に記載される特定のリンパ節である。
一部の態様では、炎症部位は、足首関節、膝関節、股関節、肩関節、肘関節、手の中手指節関節、足の中足指節関節、手首関節、首の関節およびこれらの組合せからなる群より選択される関節である。一部の態様では、炎症部位は乾癬病変である。
一部の態様では、炎症部位は膝であり、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管は膝窩リンパ節に流れる。一部の態様では、炎症部位は膝であり、膝に対して、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管は心臓の遠位に位置決定される。
一部の態様では、炎症部位は首であり、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管は、頚部リンパ節に流れる。一部の態様では、炎症部位は首であり、首に対して、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管は心臓の遠位に位置決定される。
一部の態様では、炎症部位は肩であり、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管は、胸部リンパ節、鎖骨上リンパ節、腋窩リンパ節またはこれらの任意の組合せに流れる。一部の態様では、炎症部位は肩であり、肩に対して、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管は心臓の遠位に位置決定される。
一部の態様では、炎症部位は肘であり、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管は、内側上顆リンパ節および／または上腕リンパ節に流れる。一部の態様では、炎症部位は肘であり、肘に対して、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管は心臓の遠位に位置決定される。
一部の態様では、炎症部位は股関節部であり、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管は、鼠径リンパ節および／または骨盤リンパ節に流れる。一部の態様では、炎症部位は股関節部であり、股関節部に対して、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管は心臓の遠位に位置決定される。一部の態様では、炎症部位は股関節部であり、股関節部に対して、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管は心臓に近接して位置決定される。
一部の態様では、炎症部位は乾癬病変であり、選択された毛細リンパ管は、乾癬病変に直接隣接する、かつ／または乾癬病変内にある共通のリンパ管および／または毛細リンパ管を共有する。一部の態様では、医療デバイスは、乾癬病変内にある、かつ／または乾癬病変に最も近いリンパ節に直接流れる毛細リンパ管および／またはリンパ管を有する患者の皮膚の場所に配置される。
一部の態様では、複数のマイクロニードルを含む２つの医療デバイスが使用されるとき、第１の医療デバイスは、ＴＮＦ−αを阻害する第１の抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物を、炎症部位に対して心臓の遠位にある、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管に投与し、第２の医療デバイスは、ＴＮＦ−αを阻害する第２の抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物を、炎症部位に対して心臓の近位にある、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管に投与する。一部の態様では、第１の治療剤と第２の治療剤は同じである。一部の態様では、第１の治療剤と第２の治療剤は異なる。この場合、各医療デバイスによって投与される各個々の用量は、治療有効用量より低い場合があるが、２つの医療デバイスによって投与される組み合わせた用量は、治療的に有効である。
一部の実施形態では、ＴＮＦ−αを阻害する抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物のリンパ系への送達は、リンパ管系、本明細書の他箇所に記載されるリンパ節、または両方への送達である。一部の態様では、送達は、浅リンパ管に対するものである。さらに別の態様では、送達は、１つまたは複数のリンパ節に対するものである。送達の特定の標的は、患者の医学的必要性に基づく。１つの非限定的な例では、患者の関節が慢性関節炎状態に関連する急性関節炎の再発の兆候を示す場合、複数のマイクロニードルを含む医療デバイスは、ＴＮＦ−αを阻害する抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物をその特定の関節に直接送達するように、患者に配置されてもよい。代替的に、医療デバイスは、ＴＮＦ−αを阻害する抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物が、標的化された関節に流れ込むリンパ管に送達されるように、関節の上流に配置されてもよい。一部の実施形態では、患者のリンパ系の２つまたはそれより多くの異なる場所を標的化するために、２つまたはそれより多くの医療デバイスが使用される。
医療デバイスの配置は、患者の医学的状態および／または医療専門家の評価に基づく。１つの非限定的な例では、１つの特定の関節（例えば、膝または肩）で関節リウマチの急性再発を患う患者では、医療デバイスは、急性再発の特定の場所をより有効に標的化するために、炎症を起こした関節に流れるかつ／または向かうリンパ管に薬剤を送達するように、上流に配置される。同様に、別の非限定的な例では、乾癬病変の多数の斑点を有する患者は、病巣の上流にある身体の異なる場所に配置された２つまたはそれより多くの医療デバイスを有してもよく、これにより特定の病巣をより精密に標的化する。
一部の態様では、ＴＮＦ−αを阻害する抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物は、炎症性の医学的状態の症状を処置または緩和するのに有効である。一部の実施形態では、ＴＮＦ−αを阻害する抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物は、アダリムマブ、アダリムマブ−ａｔｔｏ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、エタネルセプト−ｓｚｚｓ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブ−ｄｙｙｂ、または前述の薬剤のいずれかのバイオシミラーもしくは生物学的等価物である。一部の実施形態では、治療剤は、エタネルセプト、そのバイオシミラーまたはその生物学的等価物である。一部の実施形態では、治療剤は、アダリムマブ、そのバイオシミラーまたはその生物学的等価物である。
複数用量の治療剤が患者に投与されるとき、各個々の用量は治療的に有効でない場合があるが、組み合わせた用量は治療的に有効であることが理解される。治療的に有効な組み合わせた用量は、同じ治療剤が異なる経路（例えば、皮下、静脈内など）によって投与される場合の治療有効用量より低い場合がある。
ＶＩ．医療デバイス
本明細書で使用するのに好適なマイクロニードルのアレイを含む医療デバイスは、当技術分野で公知である。１種または複数の薬剤を患者に制御可能に送達するための手段を含む特定の例示的な構造体およびデバイスは、国際特許出願公開第ＷＯ２０１４／１８８３４３号、同第ＷＯ２０１４／１３２２３９号、同第ＷＯ２０１４／１３２２４０号、同第ＷＯ２０１３／０６１２０８号、同第ＷＯ２０１２／０４６１４９号、同第ＷＯ２０１１／１３５５３１号、同第ＷＯ２０１１／１３５５３０号、同第ＷＯ２０１１／１３５５３３号、同第ＷＯ２０１４／１３２２４０号、同第ＷＯ２０１５／１６８２１号、および国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２８１５４（ＷＯ２０１５／１６８２１４ Ａ１として公開）、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２８１５０（ＷＯ２０１５／１６８２１０ Ａ１として公開）、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２８１５８（ＷＯ２０１５／１６８２１５ Ａ１として公開）、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２８１６２（ＷＯ２０１５／１６８２１７ Ａ１として公開）、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２８１６４（ＷＯ２０１５／１６８２１９ Ａ１として公開）、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３８２３１（ＷＯ２０１６／００３８５６ Ａ１として公開）、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３８２３２（ＷＯ２０１６／００３８５７ Ａ１として公開）、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３６２３（ＷＯ２０１７／０１９５２６ Ａ１として公開）、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３６５６（ＷＯ２０１７／０１９５３５ Ａ１として公開）、ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０２７８７９（ＷＯ２０１７／１８９２５８ Ａ１として公開）、ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０２７８９１（ＷＯ２０１７／１８９２５９ Ａ１として公開）、ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６４６０４（ＷＯ２０１８／１１１６０７ Ａ１として公開）、ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６４６０９（ＷＯ２０１８／１１１６０９ Ａ１として公開）、ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６４６１４（ＷＯ２０１８／１１１６１１ Ａ１として公開）、ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６４６４２（ＷＯ２０１８／１１１６１６ Ａ１として公開）、ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６４６５７（ＷＯ２０１８／１１１６２０ Ａ１として公開）、およびＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６４６６８（ＷＯ２０１８／１１１６２１ Ａ１として公開）に記載され、これらはすべてその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される実施形態の一部の態様では、１種または複数の治療剤は、１つまたは複数の医療デバイスを患者の皮膚の１つまたは複数の部位に適用することによって投与される。本明細書に開示されるすべての方法とともに使用するのに好適な、複数のマイクロニードルを含む医療デバイスの１つの非限定的な例は、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃから入手可能なＳｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームである。
一部の実施形態では、医療デバイスは、患者の皮膚と直接接触して配置される。一部の実施形態では、患者の皮膚と医療デバイスとの間に介在層または構造体が存在する。例えば、医療デバイスと患者の皮膚との間の起こり得る皮膚の刺激を低減するために、サージカルテープまたはガーゼが使用されてもよい。マイクロニードルが装置から延伸する場合、患者に医薬を送達するために、それらは患者の上皮または真皮と接触し、かつ一部の場合では貫通する。医薬の送達は、循環系、リンパ系、間質、皮下、筋肉内、皮内またはこれらの組合せに対するものでありうる。一部の実施形態では、医薬は、患者のリンパ系に直接送達される。一部の態様では、医薬は、リンパ系の浅リンパ管に送達される。
用語「近接する」は、本明細書で使用される場合、所望の治療標的へのおよび／またはその付近への配置を包含することを意図する。医療デバイスを治療標的に近接して配置することにより、投与された治療剤はリンパ系に入り、所期の治療標的に至るまで通り抜ける。さらに、医療デバイスの配置は、投与された治療剤が、治療標的に直接投与されるようなものであってもよい。
本明細書に記載される一部の実施形態では、複数のマイクロニードルを含む医療デバイスを含む方法は、患者の皮膚の角質層を貫通することができる２つまたはそれより多くの送達構造体を含むデバイスによって１種または複数の薬剤を送達するステップ、および皮膚の送達深さおよび容積を得て、本明細書に記載される投与速度で、１種または複数の薬剤を制御可能に送達するステップを含みうる。送達構造体は、医療デバイスの下地基板に装着されてもよく、かつ角質層を貫通して１種または複数の薬剤を送達するために、１つまたは複数の異なる角度で配列されてもよい。本明細書に記載される一部の態様では、送達構造体を含む下地基板は、患者の皮膚と接触してもよく、かつ円筒状の、長方形の、または幾何学的に不規則な形状を有してもよい。下地基板は、一部の態様では約１ｍｍ２〜約１０，０００ｍｍ２でありうる、２次元表面積をさらに含む。一部の態様では、送達構造体は、任意の幾何学的形状（例えば、円筒状の、長方形の、または幾何学的に不規則な形状）を含みうる。さらに、送達構造体は、長さおよび断面積を含みうる。一部の態様では、送達構造体は、断面直径または幅より長い全長を有しうる。一部の他の態様では、送達構造体は、全長より長い断面直径または幅を有しうる。一部の態様では、送達構造体のそれぞれの断面幅は、特定の範囲内の各整数を含め、約５μｍ〜約１４０μｍであってもよく、断面積は約２５μｍ２〜約６５，０００μｍ２であってもよい。一部の実施形態では、送達構造体のそれぞれの長さは、約１０μｍ〜約５，０００μｍ、約５０〜約３，０００μｍ、約１００〜約１，５００μｍ、約１５０〜約１，０００μｍ、約２００〜約８００μｍ、約２５０〜約７５０μｍ、または約３００〜約６００μｍでありうる。一部の態様では、送達構造体のそれぞれの長さは、特定の範囲内の各整数を含め、約１０μｍ〜約１，０００μｍでありうる。本明細書に記載される表面積および断面積は、当技術分野で公知の標準的な幾何学的計算を使用して決定されてもよい。
本明細書に記載される送達構造体は、互いに同一である必要はない。複数の送達構造体を有する医療デバイスは、それぞれ、種々の長さ、外径、内径、断面形状、ナノトポグラフィー表面および／またはそれぞれの送達構造体間の間隔を有してもよい。例えば、送達構造体は、例えば、長方形または正方形の格子状または同心円形などで、均等に離間されてもよい。間隔は、送達構造体の高さおよび幅、ならびに送達構造体によって送達されることが意図される薬剤の量および種類を含む、多数の要因に依存しうる。一部の態様では、各送達構造体間の間隔は、特定の範囲内の各整数を含め、約１μｍ〜約１５００μｍでありうる。一部の態様では、各送達構造体間の間隔は、約２００μｍ、約３００μｍ、約４００μｍ、約５００μｍ、約６００μｍ、約７００μｍ、約８００μｍ、約９００μｍ、約１０００μｍ、約１１００μｍ、約１２００μｍ、約１３００μｍ、約１４００μｍ、または約１５００μｍでありうる。この文脈で使用する場合、「約」は±５０μｍを意味する。
本明細書に記載される一部の実施形態では、医療デバイスは、パッチの形態のニードルアレイを含みうる。一部の態様では、ニードルのアレイは、角質層の最浅層を貫通し、本明細書に記載される１種または複数の薬剤を、対象の非生存上皮の少なくとも一部分もしくはすべて、生存上皮の少なくとも一部分もしくはすべて、および／または生存真皮の少なくとも一部分に最初に送達し、続いて患者のリンパ系に送達することができる。これらのニードルは、ニードルの表面に、ランダムまたは組織化されたパターンのナノトポグラフィーをさらに含んでもよい。一部の態様では、ナノトポグラフィーのパターンは、フラクタル幾何学形状を示してもよい。
一部の実施形態では、送達構造体は、１種または複数の薬剤を含む液体担体ビヒクルと流体接続したニードルのアレイを含んでもよい。一部の態様では、ニードルはマイクロニードルである。一部の態様では、ニードルのアレイは、皮膚の貫通および皮膚への流体送達（例えば、皮膚を貫通して皮膚に送達する）を制御するための構造的手段を有する２〜５０，０００個のニードルを含んでもよい。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６４６６８（ＷＯ２０１８／１１１６２１ Ａ１として公開）を参照されたい。一部の他の態様では、ニードルのアレイは、各ニードルに製造されたランダムまたは構造化されたナノトポグラフィーをさらに含んでもよい。ニードルまたはニードルアレイは、流体送達速度制御手段、皮膚に装着するための接着剤、流体ポンプなどを含む、より大きな薬物送達装置に装着されてもよい。所望であれば、薬剤の送達速度は、圧力発生手段によって変動可能に制御されてもよい。上皮への本明細書に記載される所望の送達速度は、圧力またはポンプ、シリンジ、ペン、エラストマー膜、ガス圧、圧電、電動、電磁もしくは浸透圧ポンピングを含む他の駆動手段を適用して、または速度制御膜を使用して、あるいはこれらの組合せによって、本明細書に記載される１種または複数の薬剤を駆動することによってもたらすことができる。
図１３は、使用前の構成の、概して１０と示される、複数のマイクロニードルを含む医療デバイス（例えば、医薬送達装置）の１つの例示的な例の断面図である。この例は、本明細書に開示される主題のすべての実施形態および態様によって使用するのに好適であることが理解される。当技術分野で公知の他のデバイスもまた、本明細書によって使用するのに好適である。図１４は、使用構成の流体送達装置１０の断面図である。図１５は、流体送達装置１０の分解断面図である。例示的な実施形態では、流体送達装置１０は、コレットアセンブリ１２および流体分配アセンブリ１４を含む、一緒に連結して流体送達装置１０を形成する複数のサブアセンブリ構成要素を含む。コレットアセンブリ１２および流体分配アセンブリ１４は、概して、それらのそれぞれの参照番号で示される。図１５に示されるように、流体分配アセンブリ１４は、プレナムアセンブリ１６、カートリッジアセンブリ１８、キャップアセンブリ３２０および機械制御器アセンブリ２０を含む、複数の追加のサブアセンブリ構成要素を含む。コレットアセンブリ１２、流体分配アセンブリ１４、プレナムアセンブリ１６、カートリッジアセンブリ１８、キャップアセンブリ３２０および機械制御器アセンブリ２０のそれぞれは、概して添付の図面において、それらの参照番号で示される。コレットアセンブリ１２は、流体送達装置１０の本体またはハウジングを形成し、流体分配アセンブリ１４に摺動可能に連結している。流体分配アセンブリ１４を形成するために、キャップアセンブリ３２０がカートリッジアセンブリ１８に連結しており、カートリッジアセンブリ１８は、プレナムアセンブリ１６に摺動可能に連結している。さらに、下でより詳細に説明される機械制御器アセンブリ２０は、カートリッジアセンブリ１８に連結している。
図１６は、流体送達装置１０のコレットアセンブリ１２の断面図であり、図１７は分解斜視図である。図１５〜１７を参照すると、例示的な実施形態では、コレットアセンブリ１２は、コレットロック５０に連結したコレット２２を含む。例示的な実施形態では、コレット２２は、その中に画定された中空内部空間２４を有する略円錐台形状で形成される。コレット２２は、中心軸「Ａ」を中心として略対称に形成される。コレット２２の上側縁２６は、内部空間２４への開口２８を画定する。円筒状の上側壁３０は、コレット２２の上側縁２６から中心部分３２に向かって略垂直に下向きに延伸する。下側壁３４は、コレット２２の中心部分３２から基部３６（または下側端）に向かって外向きの角度で下向きに延伸する。上側壁３０、中心部分３２および下側壁３４は、集合的に内部空間２４を画定する。段差３８は、上側壁３０の周りに延伸し、装着バンドを係合するように構成された外側水平表面４０（またはレッジ）を画定する。段差３８はまた、プレナムアセンブリ１６と係合するように構成された内側水平表面４２（または段差）を画定し、流体送達装置１０の使用前に、プレナムアセンブリ１６を使用者の皮膚表面上方に適切に位置付けることが容易になる。
図１７に図示されるように、コレット２２は、互いに対向し、かつ下側壁３４を貫通して形成される、概して４４で示される一組のノッチを含む。例示的な実施形態では、ノッチ４４は、略長方形の形状であり、コレットロック５０の一部分を受け入れるように構成される。さらに、コレット２２は、コレット２２に連結したとき、コレットロック５０の位置付けが容易になるように構成された、１つまたは複数の止め具４６を含む。例えば、限定するものではないが、１つまたは複数の止め具４６は、下側壁３４に形成された、内向きに延伸する突出部として形成される。止め具４６は、止め具４６が本明細書に記載されるように機能できる形態または形状を有してもよい。
図１６および１７に示されるように、コレット２２は、上側壁３０と一体的に形成された複数の可撓性タブ４８を含む。さらに、複数の可撓性タブ４８は、中心軸「Ａ」を中心として、かつ中心軸「Ａ」から等距離に位置付けられる。特に、複数の可撓性タブ４８は、第１の末端７６から対向する第２の自由末端７８に延伸する。例示的な実施形態では、第２の自由末端７８は、半径方向内向きに曲がり、かつプレナムアセンブリ１６と係合するように構成されており、流体送達装置１０の使用中に、プレナムアセンブリ１６を使用者の皮膚表面に適切に位置付けることが容易になる。
図１６および１７に図示されるように、例示的な実施形態では、コレットロック５０は略輪状であり、コレットロック５０の下側外側端５４から略円筒状の内側壁５６に延伸する凸状内側表面５２を有する。内側壁５６は、上側表面５８へと上向きに延伸する。コレットロック５０は、内側壁５６と同心状である略円筒状の外側壁６０を含み、かつ下側外側端５４から上向きに延伸する。さらに、コレットロック５０は、互いに対向し、上側表面５８から上向きに延伸するラッチング部材６２、６４を含む。ラッチング部材６２、６４は、コレット２２のノッチ４４に連結するように構成される。ラッチ部材６２は、ラッチ部材６２から外向きに延伸する第１の連結部材６６を含む。特に、第１の連結部材６６は、コレット２２の下側壁３４に実質的に鉛直な上向きの角度で延伸する首部６３を含む。さらに、第１の連結部材６６は、首部６３の周辺部を越えて下側壁３４に略平行に延伸する頭部６５を含む。さらに、第１の連結部材６６は、頭部６５を貫通して延伸する窓またはアパーチャ６１を含む。窓６１は、本明細書でさらに記載されるように、流体送達装置１０の使用者に、装着バンド４３０の密着性に関する表示を提示するように構成される。
同様に、ラッチング部材６４は、ラッチング部材６４から外向きに延伸する、隣接する一組の第２の連結部材６８を含む。例示的な実施形態では、連結部材６８はそれぞれ、コレット２２の下側壁３４に実質的に鉛直な上向きの角度で延伸する首部６７を含む。さらに、第２の連結部材６８は、首部６７の周辺部を越えて下側壁３４に略平行に延伸する頭部６９を含む。第１の連結部材６６および一組の第２の連結部材６８は、本明細書でさらに記載されるように、装着バンド４３０を係合するように構成される。
例示的な実施形態では、コレットロック５０の外側壁６０は、下側壁３４との直接係合が容易になるように、下側壁３４に実質的に平行な角度で内向きに傾斜する上側外側表面７０を含む。さらに、上側表面５８は、上向きに延伸し、かつコレット２２の１つまたは複数の止め具４６を係合するように構成された複数の止め具部材７２を含み、コレット２２に連結したとき、コレットロック５０の適切な位置付けが容易になる。凸状内側表面５２からは、プレナムアセンブリ１６と係合するように構成された複数のタブ７４が半径方向内向きに延伸し、流体送達装置１０の使用中に、プレナムアセンブリ１６を使用者の皮膚表面に適切に位置付けることが容易になる。
例示的な実施形態では、コレット２２は、コレットロック５０に連結し、単一アセンブリ（図１６に示される）を形成する。特に、コレットロック５０の上側表面７０およびラッチング部材６２、６４は、永久的な連結方法を介して、例えば、限定されないが、接着結合、溶接接合（例えば、スピン溶接、超音波溶接、レーザー溶接、または熱かしめ）などを介して、コレット２２の下側壁３４およびノッチ４４に係合する。代替的に、コレット２２およびコレットロック５０は、コレットアセンブリ１２の形成を可能にする任意の接続技術を使用して一緒に連結されてもよい。
その操作を含めた、図１３〜１７に見られる流体送達装置１０のさらなる説明は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６４６６８（ＷＯ２０１８／１１１６２１ Ａ１として公開）に見出すことができる。
本明細書に記載される一部の実施形態では、本明細書に記載される複数のマイクロニードルを含む医療デバイスは、透過性増強器具として機能し、１種または複数の薬剤の上皮を通した送達を増大させることができる。この送達は、経細胞輸送機構（例えば、能動もしくは受動機構）をモジュレートすることによって、または傍細胞透過によって生じうる。いかなる理論にも束縛されないが、ナノ構造化したまたはナノトポグラフィー表面は、細胞／細胞タイトジャンクションを改変して傍細胞または細胞能動輸送経路（例えば、経細胞輸送）の改変を可能にし、投与された薬剤の生存上皮を通した、かつ下層生存真皮への拡散または移動および／または能動輸送を可能にすることにより、上皮基底膜を含む生存上皮の１つまたは複数の層の透過性を増大させることができる。この作用は、細胞／細胞タイトジャンクションタンパク質の遺伝子発現のモジュレーションに起因する可能性がある。前述のように、タイトジャンクションは、生存皮膚、特に生存上皮内に見出される。タイトジャンクションの開放は、皮膚を通した送達が以前に遮断された薬剤などの、任意の薬剤の送達を向上させる傍細胞経路を提供しうる。
個々の細胞とナノトポグラフィーの構造との間の相互作用は、上皮組織（例えば、上皮）の透過性を増大させ、薬剤のバリア細胞の通過を誘発し、経細胞輸送を増進する場合がある。例えば、生存上皮のケラチノサイトとの相互作用により、薬剤のケラチノサイトへの配布（例えば、経細胞輸送）、それに続く、細胞を通した、かつ脂質二重層を再び超えた拡散が増進されうる。さらに、ナノトポグラフィー構造と角質層の角質細胞との相互作用により、バリア脂質またはコルネオデスモソーム内の変化が誘発され、薬剤が角質層を通って下層生存上皮層に拡散する可能性がある。薬剤は傍細胞および経細胞経路によってバリアを超える場合があるが、優勢な輸送経路は、薬剤の性質によって変動しうる。
本明細書に記載される一部の実施形態では、デバイスは、上皮組織の１種または複数の成分と相互作用し、組織の多孔性を増大させ、組織を傍細胞および／または経細胞輸送機構に感受性にさせうる。上皮組織は、身体の主要な組織種の１つである。より多孔性にされうる上皮組織として、角化上皮と移行上皮の両方を含む、単層上皮と重層上皮の両方を挙げることができる。さらに、本明細書に包含される上皮組織として、限定されないが、ケラチノサイト、内皮細胞、リンパ管内皮細胞、扁平上皮細胞、円柱細胞、立方細胞および偽重層細胞を含む上皮層の任意の細胞種を挙げることができる。これらに限定されないが、任意の上皮透過性アッセイを含む任意の多孔性測定方法が使用されてもよい。例えば、ホールマウント透過性アッセイを使用して、ｉｎ ｖｉｖｏで上皮（例えば、皮膚）多孔性またはバリア機能を測定してもよい。例えば、その教示が参照により本明細書に組み込まれる、Indra and Leid., Methods Mol Biol. (763) 73-81を参照されたい。
本明細書に記載される一部の実施形態では、バリア細胞上のナノトポグラフィー表面の存在によって誘発される構造的変化は、一時的かつ可逆的である。驚くべきことに、ナノ構造化されたナノトポグラフィー表面を使用すると、ジャンクション安定性および動態が変化することにより上皮組織の多孔性が一時的かつ完全に可逆的に増大し、これにより、いかなる理論にも束縛されないが、投与された薬剤の上皮を通した、かつ生存真皮への傍細胞および経細胞輸送の一時的な増大がもたらされる場合があることが見出された。したがって、一部の態様では、１種または複数の薬剤の傍細胞または経細胞拡散または移動の促進などの、ナノトポグラフィーによって惹起される上皮または上皮組織の透過性の増大は、ナノトポグラフィーの除去後に、上皮組織がナノトポグラフィーと接触する前に存在していた正常な物理的状態に戻る。このようにして、バリア細胞（例えば、上皮細胞）の正常なバリア機能が回復し、対象の組織内の分子の正常な物理的拡散または移動を超える、さらなる分子の拡散または移動は生じない。
ナノトポグラフィーによって誘発されるこれらの可逆的な構造的変化は、皮膚の二次感染、有害毒素の吸収を制限し、真皮の刺激を制限するように機能しうる。また、上皮の透過性が、上皮の最上層から基底層にかけて漸進的に逆転することにより、１種または複数の薬剤の上皮を通した、かつ真皮への下方移動が促進され、１種または複数の薬剤が上皮に戻る逆流または逆拡散が妨げられる場合がある。
一部の実施形態では、本明細書に記載される疾患または障害の処置のために、複数のマイクロニードルを有するデバイスを対象の皮膚の表面に適用する方法が本明細書に記載される。一部の態様では、デバイスは対象の皮膚の区域に適用され、身体の皮膚の場所には、毛細リンパ管および／または毛細血管が密集している。毛細リンパ管の密集した網状組織を有する皮膚の１つまたは複数の場所に複数のデバイスが適用されてもよい。一部の態様では、１、２、３、４，５またはそれより多くのデバイスが適用されてもよい。これらのデバイスは、空間的に離れて、または互いに極めて接近してもしくは並列に適用されてもよい。リンパ管が密集した例示的かつ非限定的な場所は、手の掌表面、陰嚢、足の底面および下腹部を含む。デバイスの場所は、患者の医学的状態および医療専門家の評価に基づいて選択される。
本明細書に記載される一部の実施形態では、治療剤の少なくとも一部分またはすべてが、非生存上皮および／または生存上皮を含む皮膚に、初期の深さまで直接送達または投与されてもよい。一部の態様では、治療剤の一部分はまた、上皮に加え、生存真皮に直接送達されてもよい。送達深さの範囲は、処置される医学的状態および所与の患者の皮膚の生理学に依存する。この送達の初期の深さは、治療剤が、本明細書に記載されるように最初に接触する皮膚内の場所として定義されてもよい。いかなる理論にも束縛されないが、投与された薬剤は、初期の送達部位（例えば、非生存上皮、生存上皮、生存真皮または間質）から生存皮膚内のより深い位置に移動（例えば、拡散）することができると考えられる。例えば、投与された薬剤の一部分またはすべては、非生存上皮に送達され、その後生存上皮へと移動（例えば、拡散）を続け、生存上皮の基底層を過ぎ、生存真皮に入ってもよい。代替的に、投与された薬剤の一部分またはすべては、生存上皮（すなわち、角質層の真下）に送達され、その後移動（例えば、拡散）を続けて生存上皮の基底層を過ぎ、生存真皮に入ってもよい。最後に、投与された薬剤の一部分またはすべては、生存真皮に送達されてもよい。１種または複数の活性薬剤の皮膚を通した移動は多因子的であり、例えば、脂質担体組成物（例えば、その粘度）、投与速度、送達構造体などに依存する。上皮を通した、かつ真皮へのこの移動はさらに、輸送現象と定義されてもよく、物質移動速度および／または流体力学（例えば、質量流量）によって定量されてもよい。
したがって、本明細書に記載される一部の実施形態では、治療剤は、上皮のある深さまで送達されてもよく、治療剤は、生存上皮の基底層を通り過ぎて生存真皮に入る。本明細書に記載される一部の態様では、治療剤は、その後、１つまたは複数の感受性毛細リンパ管叢によって吸収され、１つまたは複数のリンパ節および／またはリンパ管に送達される。
本明細書に記載される一部の実施形態では、１種もしくは複数の薬剤の一部分が最初に送達され、それにより１つもしくは複数の感受性腫瘍もしくは炎症部位によって、または腫瘍もしくは炎症部位に流れ込むリンパ管によって１種もしくは複数の治療剤が取り込まれる皮膚の深さ分布は、約５μｍ〜約４，５００μｍの範囲である。皮膚の厚さは、これらに限定されないが、医学的状態、食事、性別、年齢、肥満度指数および身体の部分を含む多数の要因に基づいて患者によって異なる場合があるため、治療剤を送達するのに必要とされる深さは異なる。一部の態様では、送達深さは、約５０μｍ〜約４０００μｍ、約１００〜約３５００μｍ、約１５０μｍ〜約３０００μｍ、約２００μｍ〜約３０００μｍ、約２５０μｍ〜約２０００μｍ、約３００μｍ〜約１５００μｍ、または約３５０μｍ〜約１０００μｍである。一部の態様では、送達深さは、約５０μｍ、約１００μｍ、約１５０μｍ、約２００μｍ、約２５０μｍ、約３００μｍ、約３５０μｍ、約４００μｍ、約４５０μｍ、約５００μｍ、約６００μｍ、約７００μｍ、約８００μｍ、約９００μｍ、または約１０００μｍである。この文脈で使用される場合、「約」は±５０μｍを意味する。
本明細書に記載される一部の実施形態では、治療剤は、液体担体溶液によって送達されてもよい。一態様では、液体担体の浸透圧は、毛細血管または毛細リンパ管内の流体に対して高張性であってもよい。別の態様では、液体担体溶液の浸透圧は、毛細血管または毛細リンパ管内の流体に対して低張性であってもよい。別の態様では、液体担体溶液の浸透圧は、毛細血管または毛細リンパ管内の流体に対して等張であってもよい。液体担体溶液は、少なくとも１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、共溶媒、微粒子またはコロイドをさらに含んでもよい。液体担体溶液に使用される薬学的に許容される賦形剤は公知であり、例えば、その教示が参照により本明細書に組み込まれる、Pharmaceutics: Basic Principles and Application to Pharmacy Practice (Alekha Dash et al. eds., 1st ed. 2013)を参照されたい。
本明細書に記載される一部の実施形態では、治療剤は、実質的に溶解した溶液、懸濁液またはコロイド懸濁液として液体担体に存在する。少なくとも米国薬局方（ＵＳＰ）の規格に適合する任意の好適な液体担体溶液が利用されてもよく、そのような溶液の浸透圧は公知の通りに改変されてもよい。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lloyd V. Allen Jr. ed., 22nd ed. 2012)を参照されたい。例示的な非限定的な液体担体溶液は、投与される生物活性剤に応じて水性、半水性または非水性であってもよい。例えば、水性液体担体は、水および水混和性ビヒクル、エチルアルコール、液体（低分子量）ポリエチレングリコールなどのいずれか１種または組合せを含んでもよい。非水性担体は、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油またはゴマ油などの固定油を含んでもよい。好適な液体担体溶液は、保存剤、抗酸化剤、複合体形成増強剤、緩衝剤、酸性化剤、生理食塩水、電解質、粘度増強剤、減粘剤、アルカリ化剤、抗菌剤、抗真菌剤、溶解度増強剤またはこれらの組合せのいずれか１つをさらに含んでもよい。
本明細書に記載される一部の実施形態では、治療剤は、生存皮膚に送達され、薬剤の送達のための生存皮膚の深さ分布は、上皮の角質層を通り過ぎてすぐであるが、皮下組織より上方にあり、これにより患者のリンパ管系によって薬剤が取り込まれる。一部の態様では、１種または複数の薬剤を送達するための生存皮膚の深さは、角質層を越えた約１μｍ〜約４，５００μｍの範囲であるが、依然として皮下組織より上方の生存皮膚内にある。
皮膚の初期の送達深さを評価するための非限定的な試験は、侵襲的（例えば、生検）であっても非侵襲的（例えば、イメージング）であってもよい。薬剤の皮膚への送達深さを評価するために、拡散反射分光法（ｒｅｍｉｔｔａｎｃｅ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、蛍光分光法、光熱変換分光法または光干渉断層撮影（ＯＣＴ）を含む、従来の非侵襲的な光学的方法が使用されてもよい。初期の送達深さを評価するために、方法を使用するイメージングがリアルタイムで行われてもよい。代替的に、薬剤の投与直後に侵襲的な皮膚生検を行い、続いて標準的な組織学的および染色方法を行って、薬剤の送達深さを決定してもよい。投与された薬剤の皮膚貫通深さを決定するのに有用な光学イメージング法の例については、それらのそれぞれの教示が参照により本明細書に組み込まれる、Sennhenn et al., Skin Pharmacol. 6(2) 152-160 (1993), Gotter et al., Skin Pharmacol. Physiol. 21 156-165 (2008)、またはMogensen et al., Semin. Cutan. Med. Surg 28 196-202 (2009)を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書に記載される治療剤の長期送達（または投与）のための方法が本明細書に記載される。複数のマイクロニードルを含む医療デバイスは、デバイスからの患者への医薬の流量が調整可能であるように構成される。したがって、必要とされる時間の長さは、それに応じて変動する。一部の態様では、医療デバイスの流量は、医薬が約０．５時間〜約７２時間にわたって投与されるように調整される。一部の態様では、投与時間は、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１５時間 １８時間、２１時間、２４時間、２７時間、３０時間、３３時間、３６時間、３９時間、４２時間、４５時間、４８時間、５１時間、５４時間、５７時間、６０時間、６３時間、６６時間、６９時間または７２時間である。他の態様では、投与時間は、患者の医学的状態および患者を処置する医療専門家による評価に基づいて選択される。
本明細書に記載される一部の実施形態では、液体担体溶液中の１種または複数の薬剤は、皮膚の外面の下の空間の初期の隣接した容積に投与される。皮膚に最初に（例えば、それに続く移動または拡散に先行して）送達される液体担体溶液中の１種または複数の治療剤は、皮膚の隣接した３次元容積内に分配されてもよく、それに囲まれてもよい。１種または複数の最初に送達される薬剤は、送達深さのガウス分布を示し、さらに皮膚組織の３次元容積内のガウス分布を有する。
本明細書に記載される一部の実施形態では、本明細書に記載されるマイクロニードル１つあたりの皮膚への治療剤の流量は、１時間あたり約０．０１μｌ〜１時間あたり約５００μｌであってもよい。一部の態様では、各個々のマイクロニードルの流量は、１時間あたり約０．１μｌ〜１時間あたり約４５０μｌ、１時間あたり約０．５μｌ〜１時間あたり約４００μｌ、１時間あたり約１．０μｌ〜１時間あたり約３５０μｌ、１時間あたり約５．０μｌ〜１時間あたり約３００μｌ、１時間あたり約５．０μｌ〜１時間あたり約２５０μｌ、１時間あたり約１０μｌ〜１時間あたり約２００μｌ、１時間あたり約１５μｌ〜１時間あたり約１００μｌ、または１時間あたり約２０μｌ〜１時間あたり約５０μｌである。一部の態様では、各個々のマイクロニードルの流量は、１時間あたり約１μｌ、１時間あたり２μｌ、１時間あたり５μｌ、１時間あたり１０μｌ、１時間あたり１５μｌ、１時間あたり２０μｌ、１時間あたり２５μｌ、１時間あたり３０μｌ、１時間あたり４０μｌ、１時間あたり５０μｌ、１時間あたり７５μｌ、または１時間あたり１００μｌである。各個々のマイクロニードルは、総デバイス流量に寄与する流量を有する。最大総流量は、各個々のマイクロニードルの流量にマイクロニードルの総数を乗じたものである。すべての組み合わせたマイクロニードルの制御された総流量は、１時間あたり約０．２μｌ〜１時間あたり約５０，０００μｌであってもよい。医療デバイスは、流量が適切に制御されうるように構成される。流量は、患者の医学的状態および患者を処置する医療専門家による評価に基づく。
（実施例１）
エタネルセプトの薬物動態
これらの実験のいくつかの方法および手順は、その全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる、Aldrich, et al., Arthritis Res. Ther., (2017), 19:116 (DOI 10.1186/s13075-017-1323-z; Open Access)を適応した。
異なる投与経路によるエタネルセプト送達の差を特徴付けるために、正常なラットを使用して、Ｓｏｆｕｓａ（商標）（ｎ＝６）、従来のＩＶ（尾静脈に、ｎ＝６）、ＳＣ（Ｓｏｆｕｓａ（商標）の適用と同じ部位の背外側注射、ｎ＝４）またはＩＤ注射（対称的な背外側注射２×５０ｕＬで合計用量１ｍｇのエタネルセプト、ｎ＝６）による１００μＬ中１ｍｇのエタネルセプトの単回用量の送達後、ＰＫプロファイルを決定した。Ｓｏｆｕｓａ（商標）送達を除き、すべての投与は３１ゲージのニードルを使用して実行した。投与後２、４、８、１２、２４および３６時間で、動物をイソフルランで麻酔し、２００μＬの血液を頚静脈から採取した。Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（ＡＢＩＮ：１５４０２５１）（Ｍａｔｒｉｋｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，ＬＴＤ．、アンカラ、トルコ）を使用して、エタネルセプトの血清中濃度を定量した。Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ ＥＸ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、マサチューセッツ州、米国）を使用して、４５０ｎｍにおける光学密度を測定した。
リンパ節に送達されたエタネルセプトの量を決定するために、Ｓｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォーム（１００μＬ中１ｍｇのエタネルセプト）、ＩＶ（尾静脈に１００μＬ中１ｍｇのエタネルセプト）、ＳＣ（Ｓｏｆｕｓａ（商標）の適用と同じ部位の背外側に１ｍｇのエタネルセプト、１００μＬ）およびＩＤ（２回の５０μＬ注射で合計１ｍｇのエタネルセプト）を使用して、放射性標識されたエタネルセプトの溶液を投与した。投与後１２および３６時間で動物から採取を行い、左／右腋窩および鼠径リンパ節を収集、秤量、および２４８０ Ｗｉｚａｒｄ２自動ガンマ計数器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、マサチューセッツ州、米国）を使用して放射能を計数した。次に、時間補正された放射能を使用して、投薬溶液の比放射能からμｇ／ｍＬのエタネルセプトの組織中濃度を計算し、１２時間（ｎ＝４、Ｓｏｆｕｓａ（商標）；ｎ＝６、ＩＶ；ｎ＝６、ＩＤ；およびｎ＝６、ＳＣ）および３６時間（ｎ＝６、Ｓｏｆｕｓａ（商標）；ｎ＝６、ＩＶ；ｎ＝６、ＩＤ；およびｎ＝６、ＳＣ）で動物を安楽死させた。
送達されたエタネルセプトの量を検証するために、注入の１時間前および１時間後に、Ｓｏｆｕｓａ（商標）デバイスおよびチューブ内の放射能を測定した。測定は、用量較正器を使用して実行した。送達されたエタネルセプトの量を、投与前後の時間補正された放射能の差として決定した。
Ｓｏｆｕｓａ（商標）送達を直接可視化するために、ラットの右側の背側表面に適用したＳｏｆｕｓａ（商標）に接続されたシリンジポンプ（モデルＮＥ−３００、ＳｙｒｉｎｇｅＰｕｍｐ．ｃｏｍ）を使用して、滅菌生理食塩水中６４５μＭのインドシアニングリーン（ＩＣＧ）（Ａｋｏｒｎ，Ｉｎｃ）１００μＬを１時間かけて送達した。ＮＩＲＦイメージングを実行した。
ラットモデルとブタモデルの両方におけるエタネルセプトのバイオアベイラビリティおよび生体内分布のｉｎ ｖｉｖｏ試験は、多くの態様で皮下注射と比べて著しく優れた、かつ静脈内投与と同等の薬物動態プロファイルを示した。
スプラーグドーリーラットにおける結果
表１および２に要約され、図２に示されるように、エタネルセプトの皮下（ＳＣ）投与は、Ｓｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームによる投与と比べて著しく劣った結果を示した。Ｔｍａｘは著しく短い一方で、Ｃｍａｘは長かった。ＡＵＣ４８は、Ｓｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームを使用するとほぼ２倍であった。重大なことに、バイオアベイラビリティ（ＢＡ）は１７％から２９％に増大した。
Figure 2021525576
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図１は、この実験で検査されたラットの重要なリンパ節の場所を示す。図３Ａ〜３Ｄは、静脈内および皮下注射方法と比較した、Ｓｏｆｕｓａ（商標）を使用して投与されたときの、ｉｎ ｖｉｖｏでのエタネルセプトの１２および３６時間の両方での生体内分布の比較を示す。Ｓｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームを使用すると、他の投与方法のいずれかと比較して、腋窩および鼠径リンパ節で活性薬剤の著しい増加がもたらされた。そのような標的化された投与は、リンパ節に拡散し始めたがんの転移を著しく低減することができる可能性がある。図３Ａ〜３Ｄは、静脈内（図３Ａおよび３Ｃ）または皮下（図３Ｂまたは３Ｄ）投与と比較した、Ｓｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームを使用して投与されたときのエタネルセプトの生体内分布の差を示す。１２および３６時間の両方で、Ｓｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームを使用して投与された場合、他の投与方法と比較して、ラットの腋窩および鼠径リンパ節に所在するエタネルセプトの割合がはるかに大きくなる。図４は、図３Ａ〜３Ｄのリンパ節の分布データを組み合わせて要約したものであり、Ｓｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームを使用して投与された場合の、エタネルセプトの生体内分布のパターンの著しい変化を明確に示す。高い転移リスクを示す腫瘍では、これによりがんが拡散する可能性が大きく減少し、それによって患者のアウトカムが向上する。
関節リウマチ（ＲＡ）のコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）モデル
図５Ａは、ＣＩＡ動物の誘発、測定および処置のタイムラインを示す。詳細には、滅菌水中０．０５Ｎの酢酸で２ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解されたＩＩ型ブタコラーゲン（Ｃｈｏｎｄｒｅｘ，Ｉｎｃ．カタログ＃２００３１）を、３５，０００ｒｐｍでの均質化（Ｏｍｎｉ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのホモジナイザーＴＨ、ホモジナイザープローブ＃３２７５０）を使用して、等量の不完全フロイントアジュバント（Freud's adjuvant）（Ｃｈｏｎｄｒｅｘ，Ｉｎｃ．カタログ＃７００２）で乳化した。１００μＬのエマルジョンを、初回投与で両側の尾の基底部に（０日目、合計２００μＬのエマルジョン）、かつ７日後に再び、追加投与で右側のみに（７日目、合計１００μＬのエマルジョン）皮下注射した。通常１４日目までに現れる後肢の腫脹を、後足の足首の幅（左右）寸法および斜め（前後）寸法のカリパー測定によって評価した。腫脹の評価のために、それぞれの後肢の２つの測定値を乗算し、ベースラインからのパーセント変化を計算した。これらの測定およびリンパ管のイメージングを、関節破壊の発症前の、ＣＩＡの初期段階の０、７、１１、１３および１８日目に実施した。４つの群の動物を試験した：（１）未処置（ｎ＝２０）、（２）ＳＣ投与で与えられたエタネルセプトで処置（ｎ＝２０、１００μＬ中１ｍｇ）、（３）ＩＤ投与で与えられたエタネルセプトで処置（ｎ＝２０、２回の５０μＬ中０．５ｍｇの投与）、および（４）Ｓｏｆｕｓａ（商標）によって与えられたエタネルセプトで処置（ｎ＝１８、１００μＬ中１ｍｇを１回の投与で送達）。
リンパ管のポンピング率
イメージング前にラットをイソフルランで麻酔し、剪毛した。次に、３１ゲージのニードル／シリンジ（ＢＤ＃３２８４３８、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、ラットの尾の基底部および右側と左側の両方の足の背側に６２５μＭのＩＣＧ１０μＬをＩＤ注射し、リンパ管のＮＩＲＦイメージングを実施した。直径およそ８ｃｍの円形区域を覆うように拡散した、レーザーダイオード（８５ｍＡおよび８０ｍＷ、ＤＬ７１４０−２０１、三洋電機株式会社）からの７８５ｎｍの光による組織表面の照射を利用した特注システムを用いて、ＮＩＲＦ画像を収集した。リンパ管系内でＩＣＧから発生した蛍光を、電子増倍電荷結合素子（ＥＭＣＣＤ）（モデル７８２７−０００１、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で収集した。フィルターセットを使用して、後方散乱および反射励起光を排除した。Ｖ＋＋ソフトウェア（Ｔｏｔａｌ Ｔｕｒｎｋｅｙ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、シドニー、オーストラリア）で画像を取得した。蛍光画像の積分時間は２００ｍｓであった。リンパの推進頻度の測定のために、ラットの一方の側面につき３００〜９００枚の画像を収集した。画像を、ＣＩＡ誘発のゼロ日目（最初のＣＩＡ注射が投与されたとき）またはゼロ日目前、ならびに１１、１３および１８日後に収集した。
結果
図５Ｂ〜５Ｇに示されるように、Ｓｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームを使用したエタネルセプトの投与により、ｉｎ ｖｉｖｏでのＣＩＡ ＲＡモデルにおける経時的な関節腫脹が減少した。驚くべきことに、リンパ管のポンピング率（すなわち、リンパがリンパ系を移動する速度）は、ＣＩＡ ＲＡラットモデルにおける関節腫脹の減少と相関した。
図６および７Ａ〜７Ｄに示されるように、Ｓｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームによるエタネルセプトの投与により、未処置、ＩＤおよびＳＣ群と比べて、リンパ管のポンピング率は著しく増加し、これは、ＣＩＡ ＲＡラットモデルにおける関節腫脹の低減、および関節機能の向上と相関することが示された。
ＣＩＡ誘発から１３および１８日目の単変量解析により、（１）未処置の動物に比べて、ＳＯＦＵＳＡ（商標）およびＳＣ投与で処置された動物の後肢で、リンパ管のポンピングの統計的に有意な増加、ならびに（２）未処置の動物と比較して、すべての処置群の後肢の腫脹の著しい低減が示された。ＳＯＦＵＳＡ（商標）によって処置された動物は、ＳＣ処置された動物と比較して、１３および１８日目に後肢の腫脹の著しい低減を示した。
ＡＮＯＶＡモデルでの対比を使用した対応のある群比較により、ＳＯＦＵＳＡ（商標）投与によって処置された動物では、統計的に有意な腫脹の増大は観察されなかった一方、未処置の動物ならびにＳＣおよびＩＤ投与によって処置された動物では腫脹が著しく増大し、疾患が進行したことが示された。
ヨークシャーブタモデルにおける結果
重大なことに、ラットモデルで最初に観察されたＰＫ／ＰＤプロファイルの向上は、ブタモデルでも継続した。図８に示されるように、ブタモデルにおけるＳｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームを使用したエタネルセプトの投与により、ブタモデルにおいて皮下投与よりはるかに低い用量で、血清中濃度が治療有効濃度に維持された。はるかに低い用量のエタネルセプトの使用は、他の投与経路に比べて、副作用およびそれに付随する生じうる悪影響を低減させる潜在性がある。
図９および１０、ならびに表４には、静脈内投与、皮下投与およびＳｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームを用いて投与されたときの、ブタモデルにおけるエタネルセプトの薬物動態プロファイルの比較が示される。エタネルセプトのＡＵＣ４８およびバイオアベイラビリティは、静脈内投与のものと同等であり、皮下送達のものより著しく高かった。
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（実施例２）
腫瘍転移試験
雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（１５〜２０ｇ）の右乳房脂肪体に、２０Ｋの４Ｔ１−ｌｕｃ細胞（マウス乳癌）を接種した。接種から１１、１５、１９および２３日目に、１００μＬ／時間の流量で、Ｓｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームを使用して投与された１０ｍｇ／ｋｇの抗ｍＣＴＬＡ−４単剤療法（ＢｉｏＸｃｅｌｌのクローン９Ｈ１０）でマウスを処置した。単剤療法の送達は、ラットの腫瘍と同じ側の腋窩リンパ節に行った。腫瘍体積を、カリパーを使用して定期的にモニタリングし、３０日目に動物を屠殺し、生体発光イメージングを行い、各動物の転移性負荷を決定した。
結果
図１２には、ＩＰ投与対照および未処置対照の両方と比較した、抗ｍＣＴＬＡ−４単剤療法を使用して、Ｓｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームを使用して処置されたラットの経時的な腫瘍体積のグラフを示す。予測通り、未処置対照の腫瘍は、抗ｍＣＴＬＡ−４単剤療法で処置されたものより大きかった。しかし、Ｓｏｆｕｓａ（商標）で処置された動物の腫瘍体積は、ＩＰ投与で処置されたものより著しく小さかった。
さらに、図１１に示されるように、対照動物（ビヒクルのみのＳｏｆｕｓａ（商標）投与、Ｎ＝４）では、すべての動物において広範な転移が観察された。対照的に、抗ｍＣＴＬＡ−４単剤療法で処置された動物（Ｎ＝４）では転移が観察されず、腫瘍はサイズが著しく低減したか、または完全に排除された。
この記述は、例を使用して、最良の態様を含む本明細書の主題を開示し、かつ当業者が、任意のデバイスまたはシステムを作製および使用すること、ならびに任意の組み込まれた方法を実施することを含む、本開示の主題を実践することを可能にする。本開示の特許性のある範囲は、特許請求の範囲によって定義され、かつ当業者に想到される他の例を含みうる。そのような他の例は、特許請求の範囲の文言と相違ない構造的要素を有する場合、または特許請求の範囲の文言と非実質的に異なる同等の構造的要素を含む場合、特許請求の範囲内にあることが意図される。

Claims (99)

  1. 治療剤を患者のリンパ系に投与するための方法であって、
    複数のマイクロニードルを含む第１の医療デバイスを、前記患者の皮膚下の第１の位置に近接する、第１の場所において前記患者の皮膚に配置するステップであり、前記第１の位置が、右リンパ本幹に流入するリンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、前記第１の医療デバイスの前記マイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
    複数のマイクロニードルを含む第２の医療デバイスを、前記患者の皮膚下の第２の位置に近接する、第２の場所において前記患者の皮膚に配置するステップであり、必要に応じて、前記第１および第２の医療デバイスが同じデバイスであり、前記第２の位置が、胸管に流入するリンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、前記第２の医療デバイスの前記マイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
    前記第１の医療デバイスの前記複数のマイクロニードルを、ある深さまで前記患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、前記マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が前記第１の位置に近接する、ステップ、
    前記第２の医療デバイスの前記複数のマイクロニードルを、ある深さまで前記患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、前記マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が前記第２の位置に近接する、ステップ、ならびに
    前記第１の医療デバイスの前記マイクロニードルを介して、第１の用量の前記治療剤を前記第１の位置に投与し、前記第２の医療デバイスの前記マイクロニードルを介して、第２の用量の前記治療剤を第２の位置に投与するステップ
    を含む、方法。
  2. 前記第１の用量の投与および前記第２の用量の投与が同時である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記第１の用量の投与および前記第２の用量の投与の時間が部分的に重複する、請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
  4. 前記第１の用量の投与および前記第２の用量の投与が逐次的である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記第１および第２の医療デバイスが異なるデバイスである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記第１および第２の医療デバイスが同じデバイスである、請求項４に記載の方法。
  7. 前記用量の投与によって、治療有効量の前記治療剤が累積的に提供される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記第１の場所および前記第２の場所が前記患者の異なる肢にある、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記第１の場所および前記第２の場所が、それぞれ独立に前記患者の手または足に近接する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記第１の場所または前記第２の場所の一方が前記患者の右腕または右脚にあり、他方の場所が前記患者の左腕または左脚にある、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 複数のマイクロニードルを含む第３の医療デバイスを、前記患者の皮膚下の第３の位置に近接する、第３の場所において前記患者の皮膚に配置するステップであり、前記第３の位置が、リンパ管および／または毛細リンパ管に近接する、ステップ、
    前記第３の医療デバイスの前記複数のマイクロニードルを、ある深さまで前記患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、前記マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が前記第３の位置に近接する、ステップ、ならびに
    前記第３の医療デバイスを介して、第３の用量の前記治療剤を投与するステップ
    をさらに含み、
    前記第３の場所が前記第１の場所および前記第２の場所とは異なり、
    前記第３の位置が前記第１の位置および前記第２の位置とは異なる、
    請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記第１の場所、前記第２の場所および前記第３の場所が前記患者の異なる肢にある、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記第１の位置、前記第２の位置および前記第３の位置が、最初に異なるリンパ節に流入するリンパ系の領域に前記治療剤が投与されるように選択され、
    流入領域リンパ節が、手、足、大腿（大腿部リンパ節）、腕、脚、腋の下（腋窩リンパ節）、鼠径部（鼠径リンパ節）、首（頚部リンパ節）、胸（胸部リンパ節）、腹部（腸骨リンパ節）、膝窩リンパ節、胸骨傍リンパ節、大動脈外側リンパ節、大動脈周囲リンパ節、オトガイ下リンパ節、耳下腺リンパ節、顎下リンパ節、鎖骨上リンパ節、肋間リンパ節、横隔膜リンパ節、膵リンパ節、乳糜槽、腰リンパ節、仙骨リンパ節、閉鎖リンパ節、腸間膜リンパ節、結腸間膜リンパ節、縦隔リンパ節、胃リンパ節、肝リンパ節、および脾リンパ節に見出されるリンパ節の群から選択される、請求項１１または１２に記載の方法。
  14. 複数のマイクロニードルを含む第４の医療デバイスを、前記患者の皮膚下の第４の位置に近接する、第４の場所において前記患者の皮膚に配置するステップであり、前記第４の位置が、リンパ管および／または毛細リンパ管に近接する、ステップ、
    前記第４の医療デバイスの前記複数のマイクロニードルを、ある深さまで前記患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、前記マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が前記第４の位置に近接する、ステップ、ならびに
    前記第４の医療デバイスを介して、第４の用量の前記治療剤を投与するステップ
    をさらに含み、
    前記第１の場所、前記第２の場所、前記第３の場所および前記第４の場所が前記患者の異なる肢にある、
    請求項１１から１３のいずれかに記載の方法。
  15. 前記第１の用量および前記第２の用量が同時に投与され、前記第３の用量および前記第４の用量が同時に投与され、
    前記第１の用量および前記第２の用量の投与開始時間が前記第３の用量および前記第４の用量の投与開始時間とは異なり、前記用量の前記投与開始時間の間に一定の時間が存在する、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記第３の位置が右リンパ本幹に流入し、
    前記第４の位置が胸管に流入する、
    請求項１４または１５のいずれかに記載の方法。
  17. 前記患者の皮膚の前記第１の場所と前記第３の場所が互いに異なり、前記第１の位置と前記第３の位置が互いに異なり、
    前記第１の位置および前記第３の位置が、最初に異なるリンパ節に流入するリンパ系の領域に前記治療剤が投与されるように選択される、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記患者の皮膚の前記第２の場所と前記第４の場所が互いに異なり、リンパ系の第２の部分と第４の部分が互いに異なり、
    前記第２の位置および前記第４の位置が、最初に異なるリンパ節に流入するリンパ系の領域に前記治療剤が投与されるように選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記第１の用量の前記治療剤の投与と前記第２の用量の前記治療剤の投与の時間が部分的に重複する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 治療剤を患者のリンパ系に投与するための方法であって、
    複数のマイクロニードルを含む第１の医療デバイスを、前記患者の皮膚下の第１の位置に近接する、第１の場所において前記患者の皮膚に配置するステップであり、前記第１の位置が、右リンパ本幹に流入するリンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、前記第１の医療デバイスの前記マイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
    複数のマイクロニードルを含む第２の医療デバイスを、前記患者の皮膚下の第２の位置に近接する、第２の場所において前記患者の皮膚に配置するステップであり、前記第２の位置が、胸管に流入するリンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、前記第２の医療デバイスの前記マイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有し、必要に応じて、前記第１および第２の医療デバイスが同じ医療デバイスである、ステップ、
    前記第１の医療デバイスの前記複数のマイクロニードルを、ある深さまで前記患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、前記マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が前記第１の位置に近接する、ステップ、
    前記第２の医療デバイスの前記複数のマイクロニードルを、ある深さまで前記患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、前記マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が前記第２の位置に近接する、ステップ、
    前記第１の医療デバイスの前記マイクロニードルを介して、第１の用量の前記治療剤を前記第１の位置に投与するステップ、ならびに
    前記第２の医療デバイスの前記マイクロニードルを介して、第２の用量の前記治療剤を前記第２の位置に投与するステップ
    を含み、
    前記第１の用量および前記第２の用量の投与開始時間が異なり、一定の時間によって隔てられる、方法。
  21. 前記一定の時間が、少なくとも４、６、８、１０、１２、１６、２４、３６、４８または７２時間である、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記第１の用量、前記第２の用量、または前記第１および第２の用量が一緒になって治療有効用量を構成する、請求項２０または２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記第１の用量および前記第２の用量が治療有効用量である、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 複数のマイクロニードルを含む第３の医療デバイスを、前記患者の皮膚下の第３の位置に近接する、第３の場所において前記患者の皮膚に配置するステップであり、前記第３の位置が、リンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、前記第３の医療デバイスの前記マイクロニードルがナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
    前記第３の医療デバイスの前記複数のマイクロニードルを、ある深さまで前記患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、前記マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が前記第３の位置に近接する、ステップ、ならびに
    前記第３の医療デバイスの前記マイクロニードルを介して、第３の用量の前記治療剤を前記第３の位置に投与するステップ
    をさらに含み、
    前記第１の用量、前記第２の用量および前記第３の用量の投与開始時間が、それぞれ一定の時間によって隔てられ、
    前記第１の場所、前記第２の場所および前記第３の場所が、前記患者の異なる肢に位置決定される、
    請求項２０から２３に記載の方法。
  25. 複数のマイクロニードルを含む第３の医療デバイスを、前記患者の皮膚下の第３の位置に近接する、第３の場所において前記患者の皮膚に配置するステップであり、前記第３の位置が、リンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、前記第３の医療デバイスの前記マイクロニードルがナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
    前記第３の医療デバイスの前記複数のマイクロニードルを、ある深さまで前記患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、前記マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が前記第３の位置に近接する、ステップ、ならびに
    前記第３の医療デバイスの前記マイクロニードルを介して、第３の用量の前記治療剤を前記第３の位置に投与するステップ
    をさらに含み、
    前記第１の用量、前記第２の用量および有効用量の投与開始時間が、それぞれ一定の時間によって隔てられ、
    前記第１の場所および前記第３の場所が異なり、最初に異なるリンパ節に流入するリンパ系の領域に前記治療剤が投与されるように選択される、
    請求項２０から２３に記載の方法。
  26. 前記第１の用量、前記第２の用量、前記第３の用量またはこれらのいずれか２つもしくはそれより多くの組合せが治療有効用量を構成する、請求項２４または２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記第１の用量、前記第２の用量および前記第３の用量が治療有効用量である、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記第１の位置および前記第３の位置が、最初に異なるリンパ節に流れる、請求項２４から２７のいずれかに記載の方法。
  29. 複数のマイクロニードルを含む第４の医療デバイスを、前記患者の皮膚下の第４の位置に近接する、第４の場所において前記患者の皮膚に配置するステップであり、前記第４の位置が、リンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、前記第４の医療デバイスの前記マイクロニードルがナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
    前記第４の医療デバイスの前記複数のマイクロニードルを、ある深さまで前記患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、前記マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が前記第４の位置に近接する、ステップ、ならびに
    前記第４の医療デバイスの前記マイクロニードルを介して、第４の治療有効用量の前記治療剤を前記第４の位置に投与するステップ
    をさらに含み、
    前記第１の用量、前記第２の用量、前記第３の用量および前記第４の用量の投与開始時間が、それぞれ一定の時間によって隔てられ、
    前記第３の位置の前記リンパ管および／または毛細リンパ管が右リンパ本幹に流入し、前記第４の位置の前記リンパ管および／または毛細リンパ管が胸管に流入し、
    前記第１の場所および前記第３の場所が異なり、最初に異なるリンパ節に流入するリンパ系の領域に前記治療剤が投与されるように選択され、
    前記第２の場所および前記第４の場所が異なり、最初に異なるリンパ節に流入するリンパ系の領域に前記治療剤が投与されるように選択される、
    請求項２４から２８のいずれかに記載の方法。
  30. 前記第１の用量、前記第２の用量、前記第３の用量、前記第４の用量またはこれらのいずれか２つもしくはそれより多くの組合せが治療有効用量を構成する、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記第１の用量、前記第２の用量、前記第３の用量および前記第４の用量が治療有効用量である、請求項２９または３０に記載の方法。
  32. 前記第１および第２の場所が、異なるリンパ節に流入する毛細リンパ管および／またはリンパ管への送達を行う、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記リンパ節が、手、足、大腿（大腿部リンパ節）、腕、脚、腋の下（腋窩リンパ節）、鼠径部（鼠径リンパ節）、首（頚部リンパ節）、胸（胸部リンパ節）、腹部（腸骨リンパ節）、膝窩リンパ節、胸骨傍リンパ節、大動脈外側リンパ節、大動脈周囲リンパ節、オトガイ下リンパ節、耳下腺リンパ節、顎下リンパ節、鎖骨上リンパ節、肋間リンパ節、横隔膜リンパ節、膵リンパ節、乳糜槽、腰リンパ節、仙骨リンパ節、閉鎖リンパ節、腸間膜リンパ節、結腸間膜リンパ節、縦隔リンパ節、胃リンパ節、肝リンパ節、および脾リンパ節、ならびにこれらの組合せに見出されるリンパ節の群から選択される、請求項１から３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記第１の場所が第１の腕であり、前記第２の場所が、前記患者の身体の反対側の脚または腕から選択される、請求項１から３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記治療剤が免疫抑制剤である、請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記治療剤が、アダリムマブ、アダリムマブ−ａｔｔｏ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、エタネルセプト−ｓｚｚｓ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブ−ｄｙｙｂ、ウステキヌマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、オマリズマブ、ナタリズマブ、イキセキズマブ、オビヌツズマブ、リツキシマブ／ヒアルロニダーゼヒト、または前述のいずれかのバイオシミラーもしくは生物学的等価物である、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記治療剤が抗ＣＴＬＡ−４抗体である、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 患者のがんの転移を防止または低減するための方法であって、
    固形がん腫瘍と流入本幹との間のリンパ系に介在する、前記患者の少なくとも１つのリンパ節を位置決定するステップ、
    複数のマイクロニードルを含む医療デバイスを、前記介在するリンパ節と前記固形がん腫瘍との間に位置決定される、前記患者の皮膚下の第１の位置に近接する前記患者の皮膚に配置するステップであり、前記第１の位置が、前記患者のリンパ系のリンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、前記マイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
    前記複数のマイクロニードルを、ある深さまで前記患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、前記マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が前記第１の位置に近接する、ステップ、ならびに
    前記複数のマイクロニードルを介して、前記固形がん腫瘍の転移を防止または低減するために有効な治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を前記第１の位置に投与するステップ
    を含む、方法。
  39. 患者のがんの転移を防止または低減するための方法であって、
    前記患者の固形がん腫瘍を位置決定し、前記固形がん腫瘍と流入本幹との間のリンパ系に介在する、前記患者の少なくとも１つのリンパ節を位置決定するステップ、
    複数のマイクロニードルを含む医療デバイスを、前記介在するリンパ節に流れる毛細リンパ管および／またはリンパ管に近接する、前記患者の皮膚の第１の場所において前記患者の皮膚に配置するステップであり、前記マイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
    前記複数のマイクロニードルを、ある深さまで前記患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通される、ステップ、ならびに
    前記複数のマイクロニードルを介して、がんの転移を防止または低減するのに有効な治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を、前記介在するリンパ節に流れる前記毛細リンパ管および／またはリンパ管に投与するステップ
    を含む、方法。
  40. 患者のがんを処置する方法であって、
    複数のマイクロニードルを含む医療デバイスを、前記患者の皮膚下の第１の位置に近接する前記患者の皮膚に配置するステップであり、前記第１の位置が、前記患者のリンパ系のリンパ管および／または毛細リンパ管に近接し、前記マイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
    前記複数のマイクロニードルを、ある深さまで前記患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通され、前記マイクロニードルのうち少なくとも１つの末端が前記第１の位置に近接する、ステップ、ならびに
    前記複数のマイクロニードルを介して、抗ＣＴＬＡ−４抗体を前記第１の位置に投与し、それによって前記がんを処置するステップ
    を含む、方法。
  41. 前記がんが腫瘍を含む、請求項３８から４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記医療デバイスが、前記腫瘍に対して、前記流入本幹の遠位に配置される、請求項３８から４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記患者の少なくとも１つのリンパ節が前記腫瘍と流入本幹との間のリンパ系に介在し、前記第１の位置が、前記介在するリンパ節と前記腫瘍との間に位置決定される、請求項３８から４２に記載の方法。
  44. 前記医療デバイスが、最初にいずれの前のリンパ節も通らずに、前記介在するリンパ節に直接流れる毛細リンパ管および／またはリンパ管を有する前記患者の皮膚の場所に配置される、請求項３８から４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記がんが頭頚部のがんであり、前記リンパ節が、頚静脈リンパ節、頚部リンパ節、鎖骨上リンパ節およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項３８から４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記がんが口腔がんであり、前記リンパ節が、頚静脈リンパ節鎖、頚部リンパ節、鎖骨上リンパ節およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項３８から４４のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記がんが咽頭のがんであり、前記リンパ節が、頚静脈リンパ節鎖、頚部リンパ節、鎖骨上リンパ節およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項３８から４４のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記がんが黒色腫であり、前記リンパ節が、腋窩リンパ節、鼠径リンパ節、頚静脈リンパ節、頚部リンパ節、鎖骨上リンパ節およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項３８から４４のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記がんが乳がんであり、リンパ節が、腋窩リンパ節、内胸リンパ節、鎖骨上リンパ節およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項３８から４４のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記がんが前立腺がんであり、前記リンパ節が、腰リンパ節、鼠径リンパ節、腹膜リンパ節およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項３８から４４のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記がんが、卵巣がんではないことを条件として前記患者の生殖系にあり、前記リンパ節が、腰リンパ節、鼠径リンパ節、腹膜リンパ節およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項３８から４４のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記抗ＣＴＬＡ−４抗体が、イミリムマブ、そのバイオシミラーまたはその生物学的等価物である、請求項３８から５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 患者の炎症性の医学的状態を処置するための方法であって、
    前記患者の少なくとも１つの炎症部位を位置決定するステップであり、前記少なくとも１つの炎症部位が、リンパ管、毛細リンパ管、リンパ節、リンパ器官またはこれらの任意の組合せを含む、ステップ、
    前記炎症部位の上流にある、前記患者のリンパ系の第１の位置を位置決定するステップ、
    複数のマイクロニードルを含む医療デバイスを、前記第１の位置に近接する前記患者の皮膚に配置するステップであり、前記マイクロニードルがナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
    前記複数のマイクロニードルを、ある深さまで前記患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通される、ステップ、および
    前記複数のマイクロニードルを介して、前記第１の位置に、前記炎症性の医学的状態を処置するのに有効な治療有効量の免疫抑制剤を投与するステップ
    を含む、方法。
  54. リンパ系の前記上流の位置が、手、足、大腿（大腿部リンパ節）、腕、脚、腋の下（腋窩リンパ節）、鼠径部（鼠径リンパ節）、首（頚部リンパ節）、胸（胸部リンパ節）、腹部（腸骨リンパ節）、膝窩リンパ節、胸骨傍リンパ節、大動脈外側リンパ節、大動脈周囲リンパ節、オトガイ下リンパ節、耳下腺リンパ節、顎下リンパ節、鎖骨上リンパ節、肋間リンパ節、横隔膜リンパ節、膵リンパ節、乳糜槽、腰リンパ節、仙骨リンパ節、閉鎖リンパ節、腸間膜リンパ節、結腸間膜リンパ節、縦隔リンパ節、胃リンパ節、肝リンパ節、および脾リンパ節、ならびにこれらの組合せに見出されるリンパ節からなる群より選択されるリンパ節である、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記患者の前記少なくとも１つの炎症部位が関節または乾癬病変である、請求項５３または５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記患者の前記少なくとも１つの炎症部位が、足首関節、膝関節、股関節、肩関節、肘関節、手の中手指節関節、足の中足指節関節、手首関節、首の関節およびこれらの組合せからなる群より選択される少なくとも１つの関節である、請求項５３から５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記患者の前記少なくとも１つの炎症部位が乾癬病変である、請求項５３から５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記炎症性の医学的状態が、ベーチェット病、サルコイドーシス、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性関節炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、汗腺膿瘍、非感染性ブドウ膜炎、強直性脊椎炎、潰瘍性結腸炎（ＵＣ）、クローン病およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項５３から５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 患者のＴＮＦ−αレベルを低下させるための方法であって、
    前記患者のリンパ系の第１の位置を位置決定するステップ、
    複数のマイクロニードルを含む医療デバイスを、前記第１の位置に近接する前記患者の皮膚に配置するステップであり、前記マイクロニードルがナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
    前記複数のマイクロニードルを、ある深さまで前記患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通される、ステップ、および
    前記複数のマイクロニードルを介して、前記第１の位置に、前記患者のＴＮＦ−αレベルを低下させるのに有効な治療有効量の免疫抑制剤を投与するステップ
    を含む、方法。
  60. 前記第１の位置が前記患者の少なくとも１つのリンパ節である、請求項５９に記載の方法。
  61. 患者の炎症性の医学的状態を処置するための方法であって、
    リンパ節、毛細リンパ管、リンパ管、リンパ器官またはこれらの任意の組合せを含む、前記患者の少なくとも１つの炎症部位を位置決定するステップ、
    複数のマイクロニードルを含む医療デバイスを、前記患者の皮膚下の第１の位置に近接する前記患者の皮膚に配置するステップであり、前記第１の位置が、リンパを前記炎症部位のリンパ系に直接送達する、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管を含むように位置し、前記マイクロニードルがナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
    前記複数のマイクロニードルを、ある深さまで前記患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通される、ステップ、ならびに
    前記複数のマイクロニードルを介して、前記患者の前記選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管に、前記炎症性の医学的状態を処置するのに有効な治療有効量の免疫抑制剤を投与するステップ
    を含む、方法。
  62. 患者の炎症性の医学的状態を処置するための方法であって、
    複数のマイクロニードルを含む医療デバイスを、前記患者の皮膚下の第１の位置に近接する前記患者の皮膚に配置するステップであり、前記第１の位置が、リンパをリンパ系に直接送達する毛細リンパ管および／またはリンパ管を含むように位置し、前記マイクロニードルがナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップ、
    前記複数のマイクロニードルを、ある深さまで前記患者に挿入するステップであり、それにより少なくとも上皮が貫通される、ステップ、ならびに
    前記複数のマイクロニードルを介して、前記患者の前記毛細リンパ管および／またはリンパ管に免疫抑制剤を投与し、それにより前記炎症性の医学的状態を処置するステップ
    を含む、方法。
  63. 前記第１の位置が、リンパ節、毛細リンパ管、リンパ管、リンパ器官またはこれらの任意の組合せを含む、前記患者の炎症部位のリンパ系にリンパを直接送達する、選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管を含むように位置する、請求項５３から６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記炎症部位に対して、前記選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が前記患者の心臓の遠位に位置決定される、請求項５３から６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記患者の前記少なくとも１つの炎症部位が関節である、請求項５３から６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記患者の前記少なくとも１つの炎症部位が、足首関節、膝関節、股関節、肩関節、肘関節、手の中手指節関節、足の中足指節関節、手首関節、首の関節およびこれらの組合せからなる群より選択される少なくとも１つの関節である、請求項５３から６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記炎症部位が膝であり、前記選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が膝窩リンパ節に流れる、請求項５３から６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記炎症部位が膝であり、前記膝に対して、前記選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が心臓の遠位に位置決定される、請求項５３から６６のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記炎症部位が首であり、前記選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が頚部リンパ節に流れる、請求項５３から６６のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記炎症部位が首であり、前記首に対して、前記選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が心臓の遠位に位置決定される、請求項５３から６６のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記炎症部位が肩であり、前記選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が、胸部リンパ節、鎖骨上リンパ節、腋窩リンパ節またはこれらの任意の組合せに流れる、請求項５３から６６のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記炎症部位が肩であり、前記肩に対して、前記選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が心臓の遠位に位置決定される、請求項５３から６６のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記炎症部位が肘であり、前記選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が、内側上顆リンパ節および／または上腕リンパ節に流れる、請求項５３から６６のいずれか一項に記載の方法。
  74. 前記炎症部位が肘であり、前記肘に対して、前記選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が心臓の遠位に位置決定される、請求項５３から６６のいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記炎症部位が股関節部であり、前記選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が、鼠径リンパ節および／または骨盤リンパ節に流れる、請求項５３から６６のいずれか一項に記載の方法。
  76. 前記炎症部位が股関節部であり、前記股関節部に対して、前記選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が心臓の遠位に位置決定される、請求項５３から６６のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記炎症部位が股関節部であり、前記股関節部に対して、前記選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が心臓に近接して位置決定される、請求項５３から６６のいずれか一項に記載の方法。
  78. 前記炎症性の医学的状態が関節リウマチである、請求項５３から７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. 前記炎症部位が乾癬病変である、請求項５３から７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記選択された毛細リンパ管が、前記乾癬病変に直接隣接する、かつ／または前記乾癬病変内にある共通のリンパ管および／または毛細リンパ管を共有する、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記医療デバイスが、前記乾癬病変内にある、かつ／または前記乾癬病変に最も近いリンパ節に直接流れる毛細リンパ管および／またはリンパ管を有する前記患者の皮膚の場所に配置される、請求項７９または８０に記載の方法。
  82. 前記第１の医療デバイスが、前記炎症部位に対して、心臓の遠位にある選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管に第１の治療剤を投与し、
    前記方法が、第２の医療デバイスを介して、免疫抑制剤である第２の治療剤を、心臓に近接する選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管に投与するステップをさらに含む、請求項８１に記載の方法。
  83. 前記第１の位置に投与されるＴＮＦ−αを阻害する抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物と、前記第２の治療剤が同じまたは異なる、請求項８２に記載の方法。
  84. 前記免疫抑制剤がＴＮＦ−α阻害剤である、請求項５３から８３のいずれか一項に記載の方法。
  85. 前記免疫抑制剤が、アダリムマブ、アダリムマブ−ａｔｔｏ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、エタネルセプト−ｓｚｚｓ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブ−ｄｙｙｂ、ウステキヌマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、オマリズマブ、ナタリズマブ、イキセキズマブ、オビヌツズマブ、リツキシマブ／ヒアルロニダーゼヒト、または前述のいずれかのバイオシミラーもしくは生物学的等価物である、請求項５３から８３のいずれか一項に記載の方法。
  86. 前記免疫抑制剤が、ＴＮＦ−αを阻害する抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物である、請求項５３から８３のいずれか一項に記載の方法。
  87. 前記免疫抑制剤が、アダリムマブまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物である、請求項５３から８３のいずれか一項に記載の方法。
  88. 前記免疫抑制剤が、エタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物である、請求項５３から８３のいずれか一項に記載の方法。
  89. 前記ＴＮＦ−αを阻害する抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物が、アダリムマブまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物である、請求項８６に記載の方法。
  90. 前記ＴＮＦ−αを阻害する抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物が、エタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的等価物である、請求項８６に記載の方法。
  91. 前記第１の医療デバイスが、前記炎症部位内にある、かつ／または前記炎症部位に最も近いリンパ節に直接流れる毛細リンパ管および／またはリンパ管を有する前記患者の皮膚の場所に配置される、請求項５３から９０のいずれか一項に記載の方法。
  92. 前記選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が、前記炎症部位に対して心臓の遠位にある、請求項５３から９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. 前記選択された毛細リンパ管および／またはリンパ管が、前記炎症部位に対して心臓に近接する、請求項５３から９２のいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記患者が哺乳動物である、請求項１から９３のいずれか一項に記載の方法。
  95. 前記患者がヒトである、請求項１から９４のいずれか一項に記載の方法。
  96. 前記医療デバイスがＳｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームである、請求項１から９５のいずれか一項に記載の方法。
  97. 前記医療デバイスが流体送達装置を含み、
    前記流体送達装置が、
    キャップアセンブリがカートリッジアセンブリに連結し、前記カートリッジアセンブリがプレナムアセンブリに摺動可能に連結し、機械制御器アセンブリが前記カートリッジアセンブリに摺動可能に連結した流体分配アセンブリ、
    前記流体送達装置のハウジングを構成し、かつ前記流体分配アセンブリに摺動可能に連結したコレットアセンブリ、および
    ナノトポグラフィーを含む表面を有する、前記流体分配アセンブリと流体接続した複数のマイクロニードルであって、患者の皮膚の角質層を貫通し、前記治療剤、前記抗ＣＴＬＡ−４抗体または前記免疫抑制剤を皮膚の表面の下のある深さまで制御可能に送達することができる、複数のマイクロニードル
    を含む、請求項１から９６のいずれか一項に記載の方法。
  98. 前記医療デバイスが、前記治療剤または前記抗ＣＴＬＡ−４抗体または前記免疫抑制剤を、皮膚の表面より約５０μｍ〜約４０００μｍ、約２５０μｍ〜約２０００μｍ、または約３５０μｍ〜約１０００μｍ下の深さまで送達する、請求項１から９７のいずれか一項に記載の方法。
  99. 前記医療デバイスの前記マイクロニードルのそれぞれが、約２００〜約８００μｍ、約２５０〜約７５０μｍ、または約３００〜約６００μｍの長さを有する、請求項１から９８のいずれか一項に記載の方法。
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