CN113368386A - 一种结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统 - Google Patents
一种结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113368386A CN113368386A CN202110687973.7A CN202110687973A CN113368386A CN 113368386 A CN113368386 A CN 113368386A CN 202110687973 A CN202110687973 A CN 202110687973A CN 113368386 A CN113368386 A CN 113368386A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ultrasound
- delivery system
- low
- macromolecular
- electrical stimulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 71
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 59
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 title claims abstract description 55
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 title abstract description 10
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 claims abstract description 27
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 24
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000012466 permeate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 claims description 10
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 3
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 claims 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 14
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 14
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 14
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 9
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 5
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 5
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 4
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940126680 traditional chinese medicines Drugs 0.000 description 2
- 239000008307 w/o/w-emulsion Substances 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000010336 brain pathway Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000002844 continuous effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000001490 effect on brain Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002990 hypoglossal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000007441 retrograde transport Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000005182 tip of the tongue Anatomy 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0092—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin using ultrasonic, sonic or infrasonic vibrations, e.g. phonophoresis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/02—Details
- A61N1/04—Electrodes
- A61N1/05—Electrodes for implantation or insertion into the body, e.g. heart electrode
- A61N1/0502—Skin piercing electrodes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/02—Details
- A61N1/04—Electrodes
- A61N1/05—Electrodes for implantation or insertion into the body, e.g. heart electrode
- A61N1/0526—Head electrodes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/325—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for iontophoresis, i.e. transfer of media in ionic state by an electromotoric force into the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/003—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles having a lumen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0046—Solid microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0061—Methods for using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2210/00—Anatomical parts of the body
- A61M2210/06—Head
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统，包括超声装置、输送装置、微针装置、固定装置、调控装置和低频脉冲交流电刺激装置，各装置之间采用模块化组合，能够拆卸和替换，低频脉冲交流电刺激装置与微针装置电连接；输送装置用于向微针装置输送大分子药物；微针装置用于将大分子药物通过左右耳后的淋巴结送入患者体内；超声装置发出的超声波和低频脉冲交流电刺激装置发出的低频脉冲交流电用于刺激和促进生物大分子药物渗透进入淋巴通路；固定装置用于将大分子药物入脑递送系统固定于患者头部；调控装置用于控制固定装置与耳后淋巴结接触的角度、低频脉冲交流电的刺激强度以及超声波的频率和强度。
Description
技术领域
本发明涉及一种大分子药物递送系统，特别涉及一种结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统。
背景技术
血脑屏障是药物经外周给药入脑治疗中枢性疾病的最主要瓶颈，尤其针对治疗脑部疾病的激素、多肽、蛋白、基因或疫苗药物。目前，主要通过结构或剂型改造以实现药物突破血脑屏障。
血脑屏障(BBB)的通透性很差，外周给药如静脉、肌肉、皮下等途径并不能有效地将生物大分子药物有效地递送到中枢神经系统(CNS)。此外，随着生物大分子药物外周给药剂量的增加，全身性的副作用也随之增加。
中枢的给药途径有侧脑室给药(ICV)、大脑实质直接注射等方法，虽然靶向性好，能将生物大分子药物直接递送到损伤的脑区发挥疗效，但由于锥颅手术具有创伤性，术后可能出现感染等并发症。此外，现有的中枢给药途径花费偏高，病人经济负担过重，对于成千上万的脑病患者来说，广泛应用显得不切实际。
因此，寻找一条无创的、避开血脑屏障阻碍的中枢给药途径是生物大分子药物发挥脑部疾病实际治疗作用的最核心问题。
淋巴系统是机体重要的免疫器官。实验动物研究发现，大脑通过与硬脑膜窦并行的功能性淋巴管直接与外周免疫系统相连，即脑部存在淋巴入脑通路，这条通路活动主要在夜间，功能是清除血管腔隙液和脑组织的代谢废物和有害物质，其顺行的转运是“脑血管腔隙液——脑脊液——嗅球——嗅神经——筛状板——鼻腔黏膜下淋巴管——颈部淋巴”，最后进入颈静脉。
有学者通过颈部皮下注射方法，将携载吲哚菁绿(ICG)纳米颗粒经过颈部淋巴逆行递送到脑部。虽然皮下给药后动物脑脊液中可以检测到ICG，但研究者在24h后才在脑脊液中检测到ICG，证明了颈部皮下给予的纳米颗粒需要较长时间累积，然后汇集至注射部位附近的深层颈部淋巴结后才能开始淋巴入脑通路的逆行转运。因此颈部皮下注射方法起效时间较长，不适于脑补急症患者的治疗需要。
正常人体浅表淋巴结很小，直径多在0.5cm以内，表面光滑柔软，不易定位。因此有人尝试应用淋巴结穿刺的方法提高药物在淋巴结内的浓度，但淋巴结穿刺需要较高的操作技能，患者无法自主完成给药。
综上，虽然研究者验证了淋巴入脑通路的可行性，但目前尚未见到一种经过淋巴入脑通路高效安全便捷的递送药物入脑的输送系统，克服现有皮下注射和穿刺给药存在的问题和潜在风险，实现药物(特别是生物大分子药物)高效入脑发挥作用的目的。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点(即：缺乏淋巴入脑通路高效安全便捷的递送药物入脑的输送系统)，利用耳后淋巴结通路实现药物高效安全便捷的入脑递送，为保证生物大分子药物及时发挥脑部疾病治疗作用提供最大的保障，同时满足临床药物治疗的安全、有效、及时、便捷和经济的要求。
本发明人通过动物研究发现，颈部淋巴结主要位于颏下三角内，收纳颏部、口底及舌尖等处的淋巴，注入下颌下淋巴结及颈内静脉二腹肌淋巴结。由于颈部淋巴结部位隐蔽，体积较小，给药装置不容易定位和固定，长期固定于颈部的给药装置会严重影响患者说话和进食等，因此颈部的淋巴结无法作为有效的给药途径。
本发明人研究发现，相对于颈部众多的淋巴结，头部的淋巴结虽然相对较少，但位于耳后的淋巴结体积相对大，且位置固定，容易定位。本发明人发现低频脉冲交流电刺激有利于促进生物大分子药物渗透进入淋巴通路作用，但同时对感觉、运动神经有较强的刺激作用。而常规超声也具有促进生物大分子药物渗透进入淋巴通路作用，但时间较长同样会对局部组织有较强的刺激作用，同时时间长还会引起热效应，导致蛋白类大分子的变性，从而丧失活性。
经过大量实验，本发明人创新发明了“低频脉冲交流电刺激-常规超声”交替技术，有效克服了两者的缺点，形成优势互补。实验还发现，W/O型乳剂的递送效果优于O/W型乳剂和复合型乳剂(W/O/W或O/W/O)。
经过大量实验，本发明人最终获得一种结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统，包括超声装置、输送装置、微针装置、固定装置、调控装置和低频脉冲交流电刺激装置，所述的超声装置、输送装置、微针装置、固定装置、调控装置和低频脉冲交流电刺激装置之间采用模块化组合，能够拆卸和替换，所述的低频脉冲交流电刺激装置与所述的微针装置电连接；所述的输送装置用于向所述的微针装置输送大分子药物；所述的微针装置用于将所述的大分子药物通过患者左右耳后的淋巴结送入患者体内；所述的超声装置发出的超声波和所述的低频脉冲交流电刺激装置发出的低频脉冲交流电用于刺激和促进所述的生物大分子药物渗透进入淋巴通路；所述的固定装置用于将所述的大分子药物入脑递送系统固定于患者头部；所述的调控装置用于控制所述的固定装置与患者的耳后淋巴结接触的角度、所述低频脉冲交流电的刺激强度以及所述超声波的频率和强度。
所述的固定装置采用缚带和人体工学支架方式将所述的大分子药物入脑递送系统固定于患者头部，所述的缚带采用搭扣、系结或松紧带方式固定所述的人体工学支架，所述的人体工学支架符合耳部和颈部形貌特征，保证所述的微针装置贴合在患者的耳后淋巴结部位。
所述的低频脉冲交流电刺激装置发射50～600Hz的脉冲电流。
所述的超声装置的超声频率为50～400KHz，超声强度为0.5～1.0W/m2。
所述的低频脉冲交流电刺激装置和所述的超声装置交替发挥作用，每项装置作用时间5～30s，通过交替的低频脉冲交流电刺激和超声，促进生物大分子药物在淋巴系统中的传输作用。
所述的输送装置包括多孔海绵、输送泵、微导管和储液器，所述的多孔海绵设置在所述的微针装置与所述的低频脉冲交流电装置之间；所述的输送泵和所述的储液器通过所述的微导管相连通，所述的储液器中容纳有所述的大分子药物；所述的输送泵处于工作状态时，使所述大分子药物在所述微导管中传输，驱动所述大分子药物从所述储液器传输到所述的多孔海绵中，并通过所述的多孔海绵进入所述的微针装置中。
所述的微针装置是由矩阵排列的具有中空结构的微针组成，所述的微针的长度为250～650μm，所述的微针的内孔径为12～24μm。
所述的微针的长度为450μm，所述的微针的内孔径为18μm。
所述的调控装置还用于控制所述的输送泵的流速。
所述的结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统适用于生物药物、中药和/或化学药物的W/O型乳剂。
本发明所述的结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统具有以下优点：
①本发明将“低频脉冲交流电刺激、常规超声技术、空心微针技术、淋巴入脑通路、高效制剂”等多项技术有机结合，发挥协同互补作用，特别是“低频脉冲交流电刺激-常规超声”交替的创新技术，有效保证生物大分子药物在淋巴通路中高效传输同时不会引起全身淋巴系统的紊乱和组织的强烈刺激，且避免产生热效应，提高生物大分子药物入脑的安全性和高效性。
②耳后的淋巴结位置固定，容易定位，不影响面部美观和正常饮食说话等行为。
③利用人体工学特点设计的固定装置适于长时间应用，兼具安全、及时、高效、控释、长效的特点。
④相比神经入脑传输通路，淋巴通路不会影响神经调控紊乱，安全性更高，药物输送量更大。
⑤储存和使用方便，没有淋巴结穿刺的风险，病人可以自主调控给药时间和剂量。
附图说明
图1是本发明所述的结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统的结构示意图。
具体实施方式
下文将详细描述本发明具体实施例。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
如图1所示，本发明涉及一种结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统，包括超声装置20、输送装置30、微针装置40、固定装置50、调控装置60和低频脉冲交流电刺激装置70，所述的超声装置20、输送装置30、微针装置40、固定装置50、调控装置60和低频脉冲交流电刺激装置70之间采用模块化组合，能够拆卸和替换，所述的低频脉冲交流电刺激装置70与所述的微针装置40电连接；所述的输送装置30用于向所述的微针装置40输送大分子药物；所述的微针装置40用于将所述的大分子药物通过患者左右耳后的淋巴结送入患者体内；所述的超声装置20发出的超声波和所述的低频脉冲交流电刺激装置70发出的低频脉冲交流电用于刺激和促进所述的生物大分子药物渗透进入淋巴通路；所述的固定装置50用于将所述的大分子药物入脑递送系统固定于患者头部；所述的调控装置60用于控制所述的固定装置与患者的耳后淋巴结接触的角度、所述低频脉冲交流电的刺激强度以及所述超声波的频率和强度。
所述的固定装置采用缚带和人体工学支架方式将所述的大分子药物入脑递送系统固定于患者头部，所述的缚带采用搭扣、系结或松紧带方式固定所述的人体工学支架，所述的人体工学支架符合耳部和颈部形貌特征，保证所述的微针装置较好地贴合在患者的耳后淋巴结部位。
所述的低频脉冲交流电刺激装置发射50～600Hz的脉冲电流。
所述的超声装置的超声频率为50～400KHz，超声强度为0.5～1.0W/m2。
所述的低频脉冲交流电刺激装置和超声装置交替发挥作用，每项装置作用时间5～30s，通过交替的低频脉冲交流电刺激和超声，促进生物大分子药物在淋巴系统中的传输作用。
所述的输送装置30包括多孔海绵10、输送泵31、微导管32和储液器33，所述的多孔海绵设置在所述的微针装置与所述的超声装置之间；所述的输送泵31和所述的储液器33通过所述的微导管32相连通，所述的储液器中容纳有所述的大分子药物；所述的输送泵31处于工作状态时，使所述大分子药物在所述微导管32中传输，驱动所述大分子药物从所述的储液器传输到所述的多孔海绵中，并通过所述的多孔海绵进入所述的微针装置中。
所述的微针装置是由矩阵排列的具有中空结构的微针组成，所述的微针长度为250～650μm，所述的微针内孔径为12～24μm。
所述的微针长度为450μm，所述的微针内孔径为18μm。
所述的调控装置还用于控制所述的输送泵的流速。
所述的结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统适用于生物药物、中药和/或化学药物的W/O型乳剂。
实施例1一种结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统的制备
按照表1实验组的设置，以绿色荧光蛋白作为生物大分子药物的代表，制备100ng/mL的绿色荧光蛋白水乳剂。W/O型乳剂：绿色荧光蛋白溶解于蒸馏水中，加入花生油和Span-80(水：花生油：Span-80质量比＝40：59：1)，低温超声乳化，形成W/O型乳剂。
对照组的制备参照实验组进行，对照组的绿色荧光蛋白标在制剂中的终浓度与实验组的绿色荧光蛋白在制剂中的终浓度相同。对照组中绿色荧光蛋白的纳米粒制剂、W/O/W型乳剂和水凝胶的制备，参见表1的注。
各个实验组是根据本申请权利要求项保护范围内的组分和比例配置的，而各个对照组是某项技术特征缺失或该项技术特征超出本申请权利要求项保护的范围。
表1实验组和对照组的设计
注：各组超声装置和低频脉冲交流电刺激交替作用，作用时间各为12s；“/”代表该项不存在；“√”代表该项存在；“*”代表该项技术特征被替代；纳米粒制剂：参照文献【淀粉纳米颗粒的高效制备及吸附性能.食品与发酵工业.2019；45(9):108-116】制备平均粒径为45nm的淀粉纳米粒，将绿色荧光蛋白吸附在淀粉纳米粒上，制成纳米粒制剂；W/O/W型乳剂：将W/O型乳剂置于1.5倍体积的含1％葡聚糖苷的蒸馏水中，轻度搅拌后形成；水凝胶：绿色荧光蛋白溶解于透明质酸水凝胶中形成；微针预处理：指用微针(长度/内孔径＝450μm/18μm)预先处理皮肤，破坏角质层后移除微针。
实施例2一种结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统的应用效果
本发明的第二个实施方案利用实施例1的方案进行动物实验，取松鼠猴若干只，麻醉后将各组递送系统按照表1设置的实验组和对照组进行处理，隔天同法操作，同法给药处理共3次(即1、3、5天给药)，同组动物分成两批，分别于第7天和第10天处死，打开颅骨，分离出脑组织，进行荧光成像，观察脑部组织的绿色荧光强度，将荧光强度分为5个等级，对比分析实验组和对照组促进绿色荧光蛋白入脑的递送效率。
表2实验组和对照组递送绿色荧光蛋白入脑的结果
实验组和对照组的实验结果见表2。由结果可见，本发明实验组的递送绿色荧光蛋白入脑效率明显高于对照组，并且较长时间维持脑内绿色荧光蛋白的浓度，从而能够保证脑内绿色荧光蛋白持续起效，其中实验组5的效果最好。
相比实验组，对照组的递送绿色荧光蛋白入脑效率较差，特别是对照组4、5、10、14～16，绿色荧光蛋白几乎无法有效渗透入脑。对照组7和9，麻醉的动物出现躁动、抽搐等刺激过强反应，表明该条件有较强的副作用，不适用于实际应用。
表2的实验结果证明，本发明技术保护方案中的任一装置及其参数都是相互协同、缺一不可的，缺乏本发明技术保护方案中的任一装置及其参数，都会对生物大分子药物入脑效率产生明显的影响。本发明的递送系统创新将低频脉冲交流电刺激和常规超声技术有机结合，同时发挥淋巴通路、空心微针和高效制剂的组合优势，相互协同互补，具有安全、高效、控释、长效的特点，具有良好的应用前景。
上述详细说明是针对发明的可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明的等效实施或变更，均应当包含于本发明的专利范围内。另外，本领域技术人员还可在本发明权利要求公开的范围和精神内做其它形式和细节上的各种修改、添加和替换。当然，这些依据本发明精神所做的各种修改、添加和替换等变化，都应包含在本发明所要求保护的范围之内。
Claims (10)
1.一种结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统，其特征在于，所述的结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统包括：
超声装置、输送装置、微针装置、固定装置、调控装置和低频脉冲交流电刺激装置，所述的超声装置、输送装置、微针装置、固定装置、调控装置和低频脉冲交流电刺激装置之间采用模块化组合，能够拆卸和替换，所述的低频脉冲交流电刺激装置与所述的微针装置电连接；所述的输送装置用于向所述的微针装置输送大分子药物；所述的微针装置用于将所述的大分子药物通过患者左右耳后的淋巴结送入患者体内；所述的超声装置发出的超声波和所述的低频脉冲交流电刺激装置发出的低频脉冲交流电用于刺激和促进所述的生物大分子药物渗透进入淋巴通路；所述的固定装置用于将所述的大分子药物入脑递送系统固定于患者头部；所述的调控装置用于控制所述的固定装置与患者的耳后淋巴结接触的角度、所述低频脉冲交流电的刺激强度以及所述超声波的频率和强度。
2.如权利要求1所述的结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统，其特征在于，所述的固定装置采用缚带和人体工学支架方式将所述的大分子药物入脑递送系统固定于患者头部，所述的缚带采用搭扣、系结或松紧带方式固定所述的人体工学支架，所述的人体工学支架符合耳部和颈部形貌特征，保证所述的微针装置贴合在患者的耳后淋巴结部位。
3.如权利要求1所述的结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统，其特征在于，所述的低频脉冲交流电刺激装置发射50～600Hz的脉冲电流。
4.如权利要求1所述的结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统，其特征在于，所述的超声装置的超声频率为50～400KHz，超声强度为0.5～1.0W/m2。
5.如权利要求1所述的结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统，其特征在于，所述的低频脉冲交流电刺激装置和所述的超声装置交替发挥作用，每项装置作用时间5～30s，通过交替的低频脉冲交流电刺激和超声，促进生物大分子药物在淋巴系统中的传输作用。
6.如权利要求1所述的结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统，其特征在于，所述的输送装置包括多孔海绵、输送泵、微导管和储液器，所述的多孔海绵设置在所述微针装置与所述的低频脉冲交流电装置之间；所述的输送泵和所述的储液器通过所述的微导管相连通，所述的储液器中容纳有所述的大分子药物；所述的输送泵处于工作状态时，使所述大分子药物在所述的微导管中传输，驱动所述大分子药物从所述的储液器传输到所述的多孔海绵中，并通过所述的多孔海绵进入所述的微针装置中。
7.如权利要求1所述的结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统，其特征在于，所述的微针装置是由矩阵排列的具有中空结构的微针组成，所述的微针的长度为250～650μm，所述的微针的内孔径为12～24μm。
8.如权利要求7所述的结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统，其特征在于，所述的微针的长度为450μm，所述的微针的内孔径为18μm。
9.如权利要求6所述的结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统，其特征在于，所述的调控装置还用于控制所述的输送泵的流速。
10.如权利要求1所述的结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统，其特征在于，所述的结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统适用于生物药物、中药和/或化学药物的W/O型乳剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110687973.7A CN113368386A (zh) | 2021-06-21 | 2021-06-21 | 一种结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110687973.7A CN113368386A (zh) | 2021-06-21 | 2021-06-21 | 一种结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113368386A true CN113368386A (zh) | 2021-09-10 |
Family
ID=77578179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110687973.7A Pending CN113368386A (zh) | 2021-06-21 | 2021-06-21 | 一种结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113368386A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114082096A (zh) * | 2021-11-03 | 2022-02-25 | 湖南正清制药集团股份有限公司 | 盐酸青藤碱的递送装置及递送盐酸青藤碱的方法 |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020099356A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Unger Evan C. | Transmembrane transport apparatus and method |
| US20110152748A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-23 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Device, method, and system for neural modulation as vaccine adjuvant in a vertebrate subject |
| CN103735292A (zh) * | 2013-12-26 | 2014-04-23 | 暨南大学 | 经口腔前庭腔镜甲状腺手术术后专用下颌托 |
| CN104117138A (zh) * | 2014-07-24 | 2014-10-29 | 河南科技大学 | 一种超声微针复合经皮给药装置 |
| CN209107779U (zh) * | 2018-09-21 | 2019-07-16 | 南京市儿童医院 | 一种治疗颈部淋巴结肿大装药外敷装置 |
| CN110613892A (zh) * | 2019-07-10 | 2019-12-27 | 厦门大学 | 一种经皮给药系统 |
| US20200046992A1 (en) * | 2016-10-31 | 2020-02-13 | The Feinstein Institute For Medical Research | Techniques for neuromodulation using electromagnetic energy |
| CN111803789A (zh) * | 2020-06-28 | 2020-10-23 | 王瑾 | 一种无创伤美唇方法 |
| CN112512502A (zh) * | 2018-05-31 | 2021-03-16 | 索伦托药业有限公司 | 靶向淋巴系统的药物输送方法 |
-
2021
- 2021-06-21 CN CN202110687973.7A patent/CN113368386A/zh active Pending
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020099356A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Unger Evan C. | Transmembrane transport apparatus and method |
| US20110152748A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-23 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Device, method, and system for neural modulation as vaccine adjuvant in a vertebrate subject |
| CN103735292A (zh) * | 2013-12-26 | 2014-04-23 | 暨南大学 | 经口腔前庭腔镜甲状腺手术术后专用下颌托 |
| CN104117138A (zh) * | 2014-07-24 | 2014-10-29 | 河南科技大学 | 一种超声微针复合经皮给药装置 |
| US20200046992A1 (en) * | 2016-10-31 | 2020-02-13 | The Feinstein Institute For Medical Research | Techniques for neuromodulation using electromagnetic energy |
| CN112512502A (zh) * | 2018-05-31 | 2021-03-16 | 索伦托药业有限公司 | 靶向淋巴系统的药物输送方法 |
| CN209107779U (zh) * | 2018-09-21 | 2019-07-16 | 南京市儿童医院 | 一种治疗颈部淋巴结肿大装药外敷装置 |
| CN110613892A (zh) * | 2019-07-10 | 2019-12-27 | 厦门大学 | 一种经皮给药系统 |
| CN111803789A (zh) * | 2020-06-28 | 2020-10-23 | 王瑾 | 一种无创伤美唇方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114082096A (zh) * | 2021-11-03 | 2022-02-25 | 湖南正清制药集团股份有限公司 | 盐酸青藤碱的递送装置及递送盐酸青藤碱的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Prausnitz et al. | Transdermal drug delivery | |
| Mitragotri | Devices for overcoming biological barriers: the use of physical forces to disrupt the barriers | |
| Brown et al. | Dermal and transdermal drug delivery systems: current and future prospects | |
| Kalluri et al. | Transdermal delivery of proteins | |
| JP5197006B2 (ja) | 電気力を使用して分子を細胞に移動させるデバイス | |
| US20020198509A1 (en) | Intradermal delivery of vaccines and gene therapeutic agents via microcannula | |
| Nanda et al. | Current developments using emerging transdermal technologies in physical enhancement methods. | |
| PL1615682T3 (pl) | Medyczny system infuzyjny | |
| US20110046540A1 (en) | Apparatus for Trans-Cerebral Electrophoresis and Methods of Use Thereof | |
| CN204017140U (zh) | 一种超声微针复合经皮给药装置 | |
| JP2004525712A (ja) | 高分子量物質の送出のための方法および装置 | |
| Prausnitz | Analysis: overcoming skin's barrier: the search for effective and user-friendly drug delivery | |
| US20220249668A1 (en) | Drug transdermal delivery system | |
| Giannola et al. | Physical methods to promote drug delivery on mucosal tissues of the oral cavity | |
| CN113368386A (zh) | 一种结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统 | |
| P Raphael et al. | Recent advances in physical delivery enhancement of topical drugs | |
| WO2020233604A1 (zh) | 电场发生装置及其用途以及使待透皮物质进入目标对象的方法 | |
| CN113368384A (zh) | 脂质体电渗助导的大分子药物入脑的递送系统 | |
| Grice et al. | Electrical and physical methods of skin penetration enhancement | |
| CN113368385A (zh) | 利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统 | |
| Jatav et al. | Recent advances in development of transdermal patches | |
| CN113413542A (zh) | 大分子药物递送机构及其递送方法 | |
| Dhamecha et al. | Physical approaches to penetration enhancement | |
| JP2003516828A (ja) | イオン導入治療システム | |
| RU2440160C2 (ru) | Способ повышения естественной резистентности телят-гипотрофиков |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhao Yingzheng Inventor after: Lu Cuitao Inventor after: Zhang Hongyu Inventor after: Xiao Jian Inventor after: Hu Fei Inventor after: Xu Ji Inventor before: Zhao Yingzheng Inventor before: Lu Cuitao Inventor before: Zhang Hongyu Inventor before: Xiao Jian Inventor before: Hu Fei Inventor before: Xu Ji |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information |