CN113368385A - 利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统 - Google Patents

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Abstract

本发明的利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统，包括低脉冲超声装置、输送装置、微针装置、固定装置和调控装置，各装置之间采用模块化组合，能够拆卸和替换，输送装置用于向微针装置输送大分子药物；微针装置用于将生物大分子药物通过患者耳后的淋巴结送入患者体内；低脉冲超声装置发出的超声波用于刺激和促进生物大分子药物渗透进入淋巴通路；固定装置用于将输送系统固定于患者的耳后淋巴结部位；调控装置用于控制超声波的频率和强度以及超声持续时间。本发明利用淋巴通路递送生物大分子药物W/O型乳剂，发挥了低脉冲超声、空心微针、淋巴入脑通路、高效制剂之间的协同互补作用，实现生物大分子药物安全高效的入脑作用。

Description

利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统
技术领域
本发明涉及药物输送技术领域，特别涉及一种利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统。
背景技术
血脑屏障是药物经外周给药入脑治疗中枢性疾病的最主要瓶颈，尤其针对治疗脑部疾病的激素、多肽、蛋白、基因或疫苗药物。目前，主要通过结构或剂型改造以实现药物突破血脑屏障。
血脑屏障(BBB)的通透性很差，外周给药如静脉、肌肉、皮下等途径并不能有效地将生物大分子药物有效地递送到脑部。此外，随着生物大分子药物外周给药剂量的增加，全身性的副作用也随之增加。
中枢的给药途径有侧脑室给药(ICV)、大脑实质直接注射等方法，虽然靶向性好，能将生物大分子药物直接递送到损伤的脑区发挥疗效，但由于锥颅手术具有创伤性，术后可能出现感染等并发症。此外，现有的中枢给药途径花费偏高，病人经济负担过重，对于成千上万的脑病患者来说，广泛应用显得不切实际。
因此，寻找一条无创的，避开血脑屏障阻碍的中枢给药途径是生物大分子药物发挥脑部疾病实际治疗作用的最核心问题。
淋巴系统是机体重要的免疫器官。实验动物研究发现，大脑通过与硬脑膜窦并行的功能性淋巴管直接与外周免疫系统相连，即脑部存在淋巴入脑通路，这条通路活动主要在夜间，功能是清除血管腔隙液和脑组织的代谢废物和有害物质，其顺行的转运是“脑血管腔隙液——脑脊液——嗅球——嗅神经——筛状板——鼻腔黏膜下淋巴管——颈部淋巴”，最后进入颈静脉。
有学者通过颈部皮下注射方法，将携载吲哚菁绿(ICG)的纳米颗粒经过颈部淋巴逆行递送到脑部。虽然皮下给药后动物脑脊液中可以检测到ICG，但研究者在24h后才在脑脊液中检测到ICG，证明了颈部皮下给予的纳米颗粒需要较长时间累积，然后汇集至注射部位附近的深层颈部淋巴结后才能开始淋巴入脑通路的逆行转运。因此颈部皮下注射方法起效时间较长，不适于脑补急症患者的治疗需要。
正常人体浅表淋巴结很小，直径多在0.5cm以内，表面光滑柔软，不易定位。因此有人应用淋巴结穿刺的方法提高药物在淋巴结内的浓度，但淋巴结穿刺需要较高的操作技能，患者无法自主完成给药。
综上，虽然研究者验证了淋巴入脑通路的可行性，但目前尚未见到一种经过淋巴入脑通路高效安全便捷的递送药物入脑的输送系统，克服现有皮下注射和穿刺给药存在的问题和潜在风险，实现药物(特别是生物大分子药物)高效入脑发挥作用的目的。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点(即：缺乏淋巴入脑通路高效安全便捷的递送药物入脑的输送系统)，利用耳后淋巴入脑通路实现药物高效安全便捷的入脑递送，为保证生物大分子药物及时发挥脑部疾病治疗作用提供最大的保障，同时满足临床药物治疗的安全、有效、及时、便捷和经济的要求。
本发明人通过动物研究发现，颈部淋巴结主要位于颏下三角内，收纳颏部、口底及舌尖等处的淋巴，注入下颌下淋巴结及颈内静脉二腹肌淋巴结。由于颈部淋巴结部位隐蔽，体积较小，给药装置不容易定位和固定，长期固定于颈部的给药装置会严重影响患者说话和进食等，因此颈部的淋巴结无法作为有效的给药途径。
经过大量实验研究，本发明人发现，相对于颈部的众多的淋巴结，头部的淋巴结虽然相对较少，但位于耳后的淋巴结体积相对大，且位置固定，容易定位。本发明人采用微针结合离子助导技术，应用符合人体工学特点的装置，可以最大化地利用淋巴入脑通路实现药物高效安全便捷的入脑递送，克服颈部皮下注射方法的给药剂量有限、起效慢且效果不能持续等缺点，也克服了淋巴结穿刺的风险大、操作要求高等问题，同时不影响面部美观和正常饮食说话等行为。动物实验发现，相比面部神经入脑传输通路，淋巴入脑通路不会影响淋巴调控紊乱，安全性更高，药物输送量更大。
常规超声具有促进生物大分子药物的透皮渗透和促进淋巴流动作用，但对淋巴结有较强的刺激作用，同时时间长还会引起热效应，导致蛋白类大分子的变性，从而丧失活性。
本发明人研究发现，低脉冲超声不刺激淋巴且不产生热效应，同时可以有效保证药液在中空微针中的持续流动和向淋巴结内的渗透，促进淋巴系统的吸收和转运。实验还发现，W/O型乳剂的递送效果优于O/W型乳剂和复合型乳剂(W/O/W或O/W/O)。
因此经过大量的实验，本发明人最终获得一种利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统，包括低脉冲超声装置、输送装置、微针装置、固定装置和调控装置，所述的低脉冲超声装置、输送装置、微针装置、固定装置和调控装置之间采用模块化组合，能够拆卸和替换，所述的输送装置用于向所述的微针装置输送大分子药物；所述的微针装置用于将所述的生物大分子药物通过患者耳后的淋巴结送入患者体内；所述的低脉冲超声装置发出的超声波用于刺激和促进所述的生物大分子药物渗透进入淋巴通路；所述的固定装置用于将所述的输送系统固定于患者的耳后淋巴结部位；所述的调控装置用于控制所述超声波的频率和强度以及超声持续时间。
所述的微针装置的制备材料包括硅、金属和/或聚合物。
所述的微针装置是由矩阵排列的具有中空结构的微针组成，所述的微针的长度为250～650μm，所述微针的内孔径为12～24μm。
所述微针的长度为450μm，所述的微针的内孔径为18μm。
所述的输送装置包括多孔海绵、输送泵、微导管和储液器，所述的多孔海绵设置在所述的微针装置与所述的低脉冲超声装置之间；所述的输送泵和所述的储液器通过所述的微导管相连通，所述的储液器中容纳有所述的生物大分子药物；所述的输送泵处于工作状态时，使所述生物大分子药物在所述的微导管中传输，驱动所述生物大分子药物从所述的储液器传输到所述的多孔海绵中，并通过所述的多孔海绵进入所述的微针装置中。
所述的低脉冲超声装置的超声频率为50KHz～1.5MHz，超声强度为30～100mW/m2。
所述的低脉冲超声装置的超声频率为0.9～1.1MHz，超声强度为60～80mW/m2。
所述的固定装置采用缚带结合头颈部塑形支架的方式将所述的输送系统固定于患者的耳后淋巴结部位，所述的头颈部塑形支架符合耳部和颈部形貌特征，保证输送系统较好地贴合在耳后淋巴结，所述的缚带采用搭扣、系结或松紧带方式固定所述的头颈部塑形支架。
所述的调控装置还用于控制所述的输送泵的流速。
所述的利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统适用于生物药物、中药和/或化学药物的W/O型乳剂。
本发明所述的利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统具有以下优点：
①本发明将“低脉冲超声、空心微针、淋巴入脑通路、高效制剂”这些有利因素有效结合，发挥多技术协同互补作用，特别是低脉冲超声技术可以有效保证药液在淋巴通路中高效传输同时不引起全身淋巴系统的紊乱，提高了生物大分子药物入脑的安全性和高效性。
②耳后的淋巴结位置固定，容易定位，不影响面部美观和正常饮食说话等行为。
③利用人体工学特点设计的固定装置适于长时间应用，兼具安全、及时、高效、控释、长效的特点。
④相比神经入脑传输通路，淋巴通路不会影响神经调控紊乱，安全性更高，药物输送量更大。
⑤储存和使用方便，没有淋巴结穿刺的风险，病人可以自主调控给药时间和剂量。
附图说明
图1是本发明所述的利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统的结构示意图。
具体实施方式
下文将详细描述本发明具体实施例。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
如图1所示，本发明涉及一种利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统，包括低脉冲超声装置20、输送装置30、微针装置40、固定装置50和调控装置60，所述的低脉冲超声装置20、输送装置30、微针装置40、固定装置50和调控装置60之间采用模块化组合，能够拆卸和替换，所述的输送装置30用于向所述的微针装置40输送大分子药物；所述的微针装置40用于将所述的生物大分子药物通过患者耳后的淋巴结送入患者体内；所述的低脉冲超声装置20发出的超声波用于刺激和促进所述的生物大分子药物渗透进入淋巴通路；所述的固定装置50用于将所述的输送系统固定于患者的耳后淋巴结部位；所述的调控装置60用于控制所述超声波的频率和强度以及超声持续时间。
所述的微针装置的制备材料包括硅、金属和/或聚合物。
所述的微针装置是由矩阵排列的具有中空结构的微针组成，所述的微针的长度为250～650μm，所述的微针的内孔径为12～24μm。
所述的微针的长度为450μm，所述的微针的内孔径为18μm。
所述的输送装置30包括多孔海绵10、输送泵31、微导管32和储液器33，所述的多孔海绵设置在所述的微针装置与所述的低脉冲超声装置之间；所述的输送泵31和所述的储液器33通过所述的微导管32相连通，所述的储液器中容纳有所述的生物大分子药物；所述的输送泵31处于工作状态时，使所述生物大分子药物在所述微导管32中传输，驱动所述生物大分子药物从所述的储液器传输到所述的多孔海绵中，并通过所述的多孔海绵进入所述的微针装置中。
所述的低脉冲超声装置的超声频率为50KHz～1.5MHz，超声强度为30～100mW/m2。
所述的低脉冲超声装置优选的超声频率为0.9～1.1MHz，优选的超声强度为60～80mW/m2。
所述的固定装置采用缚带结合头颈部塑形支架的方式将所述的输送系统固定于患者的耳后淋巴结部位，所述的头颈部塑形支架符合耳部和颈部形貌特征，保证输送系统较好地贴合在耳后淋巴结，所述的缚带采用搭扣、系结或松紧带方式固定所述的头颈部塑形支架。
所述的调控装置还用于控制所述的输送泵的流速。
所述的利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统适用于生物药物、中药和/或化学药物的W/O型乳剂。
实施例1利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统的制备
按照表1实验组的设置，以绿色荧光蛋白作为生物大分子药物的代表，制备100ng/mL的绿色荧光蛋白水乳剂。W/O型乳剂：绿色荧光蛋白溶解于蒸馏水中，加入花生油和Span-80(水：花生油：Span-80质量比＝40：59：1)，低温超声乳化，形成W/O型乳剂。
对照组的制备参照实验组进行，对照组的绿色荧光蛋白标在制剂中的终浓度与实验组的绿色荧光蛋白在制剂中的终浓度相同。对照组中绿色荧光蛋白的纳米粒制剂、W/O/W型乳剂和水凝胶的制备，参见表1的注。
各个实验组是根据本申请权利要求项保护范围内的组分和比例配置的，而各个对照组是某项技术特征缺失或该项技术特征超出本申请权利要求项保护的范围。
表1实验组和对照组的设计
Figure BDA0003124930260000051
Figure BDA0003124930260000061
注：“/”代表该项不存在；“√”代表该项存在；“*”代表该项技术特征被替代；纳米粒制剂：参照文献【淀粉纳米颗粒的高效制备及吸附性能.食品与发酵工业.2019；45(9):108-116】制备平均粒径为45nm的淀粉纳米粒，将绿色荧光蛋白吸附在淀粉纳米粒上，制成纳米粒制剂；W/O/W型乳剂：将W/O型乳剂置于1.5倍体积的含1％葡聚糖苷的蒸馏水中，轻度搅拌后形成；水凝胶：绿色荧光蛋白溶解于透明质酸水凝胶中形成；微针预处理：指用微针(长度/内孔径＝450μm/18μm)预先处理皮肤，破坏角质层后移除微针。
实施例2利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统的应用效果
本发明的第二个实施方案利用实施例1制备的绿色荧光蛋白溶液进行动物实验，取食蟹猴若干只，麻醉后按照表1设置的实验组和对照组进行处理，隔天同法操作，同法给药处理共3次(即1、3、5天给药)，同组动物分成两批，分别于第7天和第10天处死，打开颅骨，分离出脑组织，进行荧光成像，观察脑部组织的绿色荧光强度，将荧光强度分为5个等级，对比分析实验组和对照组促进生物大分子入脑的递送效率。
表2实验组和对照组递送生物大分子药物入脑的结果
Figure BDA0003124930260000062
Figure BDA0003124930260000071
实验组和对照组的实验结果见表2。由结果可见，本发明实验组的输送系统对于绿色荧光蛋白递送入脑效率明显高于对照组，并且较长时间维持脑内荧光蛋白的浓度，从而能够保证脑内药物持续起效。实验组中以4～6组效果更好，其中实验组6效果最好。
相比实验组，对照组的输送系统对于绿色荧光蛋白的递送入脑效率较差，特别是对照组4～6、9、14～18，绿色荧光蛋白无法有效渗透入脑。
表2的实验结果证明，本发明技术保护方案中的任一装置及其参数都是相互协同、缺一不可的，缺乏本发明技术保护方案中的任一装置及其参数，都会对绿色荧光蛋白入脑效率产生明显的影响。本发明的递送生物大分子药物入脑的输送系统将“低脉冲超声、空心微针、淋巴入脑通路、高效制剂”有效结合，适于长时间应用，具有安全、高效、控释、长效的特点，具有良好的应用前景。
所述详细说明是针对发明的可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明的等效实施或变更，均应当包含于本发明的专利范围内。另外，本领域技术人员还可在本发明权利要求公开的范围和精神内做其它形式和细节上的各种修改、添加和替换。当然，这些依据本发明精神所做的各种修改、添加和替换等变化，都应包含在本发明所要求保护的范围之内。

Claims (10)

1.一种利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统，其特征在于：所述的利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统包括低脉冲超声装置、输送装置、微针装置、固定装置和调控装置，所述的低脉冲超声装置、输送装置、微针装置、固定装置和调控装置之间采用模块化组合，能够拆卸和替换，所述的输送装置用于向所述的微针装置输送大分子药物；所述的微针装置用于将所述的生物大分子药物通过患者耳后的淋巴结送入患者体内；所述的低脉冲超声装置发出的超声波用于刺激和促进所述的生物大分子药物渗透进入淋巴通路；所述的固定装置用于将所述的输送系统固定于患者的耳后淋巴结部位；所述的调控装置用于控制所述超声波的频率和强度以及超声持续时间。
2.根据权利要求1所述的利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统，其特征在于：所述的微针装置的制备材料包括硅、金属和/或聚合物。
3.根据权利要求1所述的利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统，其特征在于：所述的微针装置是由矩阵排列的具有中空结构的微针组成，所述微针的长度为250～650μm，所述的微针的内孔径为12～24μm。
4.根据权利要求3所述的利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统，其特征在于：所述的微针的长度为450μm，所述的微针的内孔径为18μm。
5.根据权利要求1所述的利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统，其特征在于：所述的输送装置包括多孔海绵、输送泵、微导管和储液器，所述的多孔海绵设置在所述的微针装置与所述的低脉冲超声装置之间；所述的输送泵和所述的储液器通过所述的微导管相连通，所述的储液器中容纳有所述的生物大分子药物；所述的输送泵处于工作状态时，使所述生物大分子药物在所述的微导管中传输，驱动所述生物大分子药物从所述的储液器传输到所述的多孔海绵中，并通过所述的多孔海绵进入所述的微针装置中。
6.根据权利要求1所述的利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统，其特征在于：所述的低脉冲超声装置的超声频率为50KHz～1.5MHz，超声强度为30～100mW/m2。
7.根据权利要求6所述的利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统，其特征在于：所述的低脉冲超声装置的超声频率为0.9～1.1MHz，超声强度为60～80mW/m2。
8.根据权利要求1所述的利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统，其特征在于：所述的固定装置采用缚带结合头颈部塑形支架的方式将所述的输送系统固定于患者的耳后淋巴结部位，所述的头颈部塑形支架符合耳部和颈部形貌特征，保证输送系统较好地贴合在耳后淋巴结，所述的缚带采用搭扣、系结或松紧带方式固定所述的头颈部塑形支架。
9.根据权利要求1所述的利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统，其特征在于：所述的调控装置还用于控制所述输送泵的流速。
10.根据权利要求1～9任一项所述的利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统，其特征在于：所述的利用淋巴通路递送生物大分子药物入脑的输送系统适用于生物药物、中药和/或化学药物的W/O型乳剂。
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