CN113413542A - 大分子药物递送机构及其递送方法 - Google Patents
大分子药物递送机构及其递送方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113413542A CN113413542A CN202110686573.4A CN202110686573A CN113413542A CN 113413542 A CN113413542 A CN 113413542A CN 202110686573 A CN202110686573 A CN 202110686573A CN 113413542 A CN113413542 A CN 113413542A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ultrasonic
- macromolecular drug
- alternating current
- drug delivery
- low
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 58
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 43
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims abstract description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 24
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 22
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims abstract description 21
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims abstract description 18
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 claims description 16
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims description 6
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 4
- NOQGZXFMHARMLW-UHFFFAOYSA-N Daminozide Chemical group CN(C)NC(=O)CCC(O)=O NOQGZXFMHARMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 abstract description 5
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 abstract description 3
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 abstract description 2
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 14
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 14
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 6
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 210000002475 olfactory pathway Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000002844 continuous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0092—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin using ultrasonic, sonic or infrasonic vibrations, e.g. phonophoresis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
- A61N1/36014—External stimulators, e.g. with patch electrodes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N7/00—Ultrasound therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M2037/0007—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin having means for enhancing the permeation of substances through the epidermis, e.g. using suction or depression, electric or magnetic fields, sound waves or chemical agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/003—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles having a lumen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0046—Solid microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0061—Methods for using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N7/00—Ultrasound therapy
- A61N2007/0039—Ultrasound therapy using microbubbles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
Abstract
本发明涉及一种大分子药物递送机构及其递送方法，该递送机构包括一刺激装置、一超声装置、一输送装置以及一微针装置，所述刺激装置与所述微针装置电连接，所述输送装置连接于所述微针装置，在所述超声装置和所述刺激装置的作用下，所述输送装置内的所述大分子药物经过面部上唇和鼻翼周围皮肤进入脑神经，从而提高入脑递送效率。该递送机构中，所述交流电利于促进生物大分子药物的透皮渗透和神经传输作用；所述超声装置产生的超声波具有空化效应和声孔效应，可以在皮肤表层和皮下组织细胞表面产生可逆性开放孔道，从而提高药物的渗透性，促进大分子药物尽快进入皮下的神经组织，利用神经入脑通路实现药物的入脑递送。
Description
技术领域
本发明涉及一种脑部药物递送装置，特别涉及一种生物大分子药物脑部递送机构及其递送方法。
背景技术
血脑屏障是药物经外周给药入脑治疗中枢性疾病的最主要瓶颈，尤其针对治疗脑部疾病的激素、多肽、蛋白、基因或疫苗药物。目前，主要通过结构或剂型改造以实现药物突破血脑屏障。
血脑屏障(BBB)的通透性很差，外周给药如静脉、肌肉、皮下等途径并不能有效地将生物大分子药物有效地递送到中枢神经系统(CNS)。此外，随着生物大分子药物外周给药剂量的增加，全身性的副作用也随之增加。
中枢的给药途径有侧脑室给药(ICV)、大脑实质直接注射等方法，虽然靶向性好，能将生物大分子药物直接递送到损伤的脑区发挥疗效，但由于锥颅手术具有创伤性，术后可能出现感染等并发症。此外，现有的中枢给药途径花费偏高，病人经济负担过重，对于成千上万的脑病患者来说，广泛应用显得不切实际。因此，寻找一条无创的，避开血脑屏障阻碍的中枢给药途径是生物大分子药物发挥脑部疾病实际治疗作用的最核心问题。
实验动物研究发现，鼻腔的嗅觉通路是一条无创便捷的中枢给药途径，利用嗅觉通路绕过血脑屏障可以将生物大分子药物直接递送到损伤的脑区，发挥治疗Alzheimer病、帕金森病、多发性硬化、艾滋病和卒中，患者可在家中简单地使用滴鼻剂自行治疗。虽然嗅觉通路为生物大分子药物无创入脑提供了一条可行的通路，但在临床实践中发现，该给药途径应用受到很多因素限制，如给药的技巧、药物分子量和浓度等，特别是体位的影响，导致实际入脑药物的浓度很低，且无法形成长效作用，从而限制了生物大分子药物经鼻嗅觉通路入脑的普及应用。此外，利用鼻腔嗅觉通路的给药装置容易引起病人的不适，特别是喷嚏等，导致给药量无法保证。
目前尚未见到一种高效递送药物入脑的输送系统，克服现有技术中给药系统无法有效促进生物大分子药物药物进入脑部起效的问题，实现生物大分子药物高效入脑发挥作用的目的。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种大分子药物递送机构，所述递送机构在一超声装置和一低频脉冲交流电装置作用下，以促进生物大分子药物的透皮渗透和在入脑神经中的传输效率。
本发明的另一目的在于提供一种大分子药物递送机构，所述低频脉冲交流电装置发射50～600Hz的脉冲电流，所述低频交流电利于促进生物大分子药物的透皮渗透和神经传输作用
本发明的另一目的在于提供一种大分子药物递送机构，其中所述超声装置的超声频率为50～400KHz，超声强度为0.5～1.0W/m，所述超声具有空化效应和声孔效应，可以在皮肤表层和皮下组织细胞表面产生可逆性开放孔道。
本发明的另一目的在于提供一种大分子药物递送机构，其中所述低频脉冲交流电装置和所述超声装置交替发挥作用，每项装置作用时间5～30s，通过交替的所述低频脉冲交流电装置和所述超声装置，促进生物大分子药物的组织渗透和在入脑神经中的传输效率。
本发明的另一目的在于提供一种大分子药物递送机构，其中一调控装置用于控制一固定装置与面部接触的角度、低频脉冲交流电刺激强度、超声频率和强度、输送泵的流速。
本发明所述的大分子药物递送机构包括一刺激装置、一超声装置、一输送装置和一微针装置，所述刺激装置电连于所述微针装置，所述输送装置连接于所述微针装置，在所述超声装置和所述刺激装置的作用下，所述输送装置内的所述大分子药物经过面部上唇和鼻翼周围皮肤进入脑神经，从而提高入脑递送效率。
在一个优选实施例中，所述刺激装置为一低频脉冲交流电装置。
在一个优选实施例中，所述低频脉冲交流电装置发射50～600Hz的脉冲电流。
在一个优选实施例中，所述超声装置的超声频率为50～400KHz，超声强度为0.5～1.0W/m2。
在一个优选实施例中，所述低频脉冲交流电装置和所述超声装置交替发挥作用，每项装置作用时间为5～30s，通过所述低频脉冲交流电装置和所述超声装置的交替作用，促进生物大分子药物的组织渗透和神经传输作用。
在一个优选实施例中，所述的输送装置是由多孔海绵、微导管、输送泵和储液器组成；所述多孔海绵设置在所述微针装置与所述低频脉冲交流电装置之间；所述微导管的一端与所述多孔海绵连接，所述微导管的另一端与所述的储液器连接；所的输送泵设置在所述微导管上；所述储液器中容纳有所述的大分子药物。
在一个优选实施例中，所述微针装置是由矩阵排列的具有中空结构的微针组成，所述微针的长度为80～220μm，所述微针的内孔径为2～10μm。
在一个优选实施例中，所述微针的长度为150μm，所述微针的内孔径为6μm。
在一个优选实施例中，所述递送机构还包括至少一固定装置，所述刺激装置、所述超声装置以及所述微针装置通过所述固定装置实现固定。
在一个优选实施例中，所述递送机构包括一调控装置，所述的调控装置用于控制所述固定装置的固定角度、所述低频脉冲交流电装置产生的电流强度、所述超声装置发出的超声波的频率和强度以及所述输送装置输送溶液的流速。
本发明还提供一种大分子药物递送方法，所述方法包括以下步骤：
A、控制一低频脉冲交流电装置发射脉冲电流，使得与所述低频脉冲交流电装置电连接的微针装置带预设的交流电；所述交流电用于促进生物大分子药物的透皮渗透和神经传
输作用；
B、控制一超声装置产生超声波；以及
C、控制一与微针装置连接的输送装置在所述低频脉冲交流电装置和所述超声装置的作用下，促进生物大分子药物的组织渗透和神经传输作用。
在一个优选实施例中，所述步骤A中，所述低频脉冲交流电装置发射50～600Hz的脉冲电流。
在一个优选实施例中，所述步骤B中，所述超声装置的超声频率为50～400KHz，超声强度为0.5～1.0W/m2。
在一个优选实施例中，所述步骤A和所述步骤B中，所述低频脉冲交流电装置和所述超声装置交替发挥作用，每项装置作用时间5～30s，通过交替的所述低频脉冲交流电装置和所述超声装置的作用，促进生物大分子药物的组织渗透和神经传输作用。
在一个优选实施例中，所述输送装置连通一微针装置，所述微针装置是由矩阵排列的具有中空结构的微针组成，微针的长度为80～220μm，微针的内孔径为2～10μm。
在一个优选实施例中，所述方法进一步包括步骤D：通过一调控装置控制所述微针装置与面部接触的角度、低频脉冲交流电刺激强度、超声频率和强度以及输送泵的流速。
附图说明
图1是根据本发明的一较佳实施例的一输送装置的结构示意图。
图2是根据本发明的一较佳实施例的一刺激装置和超声装置的结构示意图。
图3是根据本发明的一较佳实施例的一大分子药物递送机构的整体示意图。
图4A和图4B是根据本发明的一较佳实施例的一微针装置的结构示意图。
图5是根据本发明的一较佳实施例的一大分子药物递送机构的使用示意图。
具体实施方式
下文将详细描述本发明具体实施例。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
目前，微针经皮给药技术提供了一种微创的皮内给药方式，是近年来颇受关注的新型给药技术。虽然微针可以提高药物渗透效率，但是受到多方面因素的影响，微针中的药物存在释放不完全，缺乏有效驱动力等问题，因此现有技术中的皮肤应用微针无法有效促进生物大分子药物经面部神经向脑内组织递送。
本申请人通过动物实验发现，低频脉冲交流电刺激有利于促进生物大分子药物的透皮渗透和在入脑神经中的传输效率，但同时对感觉、运动神经有较强的刺激作用。而常规超声也具有促进生物大分子药物的透皮渗透和神经传输作用，但同样会对神经有较强的刺激作用，同时时间长还会引起热效应，导致蛋白类大分子的变性，从而丧失活性。
如图1到图5所示，本发明涉及一种大分子药物递送机构，采用“低频脉冲交流电刺激-常规超声”交替技术，有效克服了上述技术缺陷。所述大分子药物递送机构包括一刺激装置10、一超声装置20、至少一输送装置30以及至少一微针装置40，所述刺激装置10电连于所述微针装置40，所述刺激装置10处于工作状态时，使得所述微针装置40带一定预设的交流电，所述交流电利于促进生物大分子药物的透皮渗透和神经传输作用。所述超声装置20同时处于工作状态以产生超声波，所述微针装置40在传输大分子药物时，所述超声以用于促进生物大分子药物的透皮渗透和神经传输。本发明的所述刺激装置10和所述超声装置20同时处于工作状态，并按照一定预设时间交替使用。熟知本领域相关技术人员得以理解为，所述输送装置30所述微针装置40的种类不作为本发明内容的限制，根据不同输送要求得以选用不同规格类型的所述输送装置30和所述微针装置40。
值得一提的是，所述刺激装置10为一低频脉冲交流电装置，所述低频脉冲交流电装置产生的低频电流具有促进皮肤细胞活化，增强神经活性(传导性)作用。所述低频脉冲交流电装置发射50～600Hz的脉冲电流，所述的超声装置20的超声频率为50～400KHz，超声强度为0.5～1.0W/m，所述刺激装置10和所述超声装置20的双重作用下促进生物大分子药物的透皮渗透和神经传输作用。所述超声装置20产生的超声波具有空化效应和声孔效应，可以在皮肤表层和皮下组织细胞表面产生可逆性开放孔道，从而提高药物的渗透性，促进大分子药物尽快进入皮下的神经组织，利用神经入脑通路实现药物的入脑递送。
进一步地描述，所述刺激装置10的低频脉冲交流电和所述超声装置20的超声波交替发挥作用，低频脉冲交流电和超声波作用时间5～30s，两者交替起作用，形成优势互补的同时降低两者的副作用，提高大分子药物在皮肤和神经中的传输速度。此外，超声波还有利于保持空心微针中药液的流动，避免阻塞。
值得一提的是，所述微针装置40微针装置为空心微针，利用空心微针直接穿透角质层，克服皮肤角质层对大分子药物的屏障，将药物直接递送到皮下组织内。所述微针装置40与所述低频脉冲交流电装置和所述超声装置20之间设有多孔海绵，其与连接的微导管、输送泵和储液器组成的所述输送装置30。
值得一提的是，所述输送装置30包括一输送泵31、一微导管32和一储液器33，所述输送泵31和所述储液器33通过所述微导管32相连通，所述输送泵31处于工作状态时，以使所述大分子药物在所述微导管32中传输，并存储于所述储液器33。
如图3所示的一种实施例，所述大分子药物递送机构进一步包括一固定装置50，所述固定装置50包含缚带和人体工学支架，并连接于所述的刺激装置10、超声装置20、输送装置30和微针装置40。
如图3所示的一种实施例，所述大分子药物递送机构进一步包括一调控装置60，所述调控装置60连接于所述固定装置50，用于控制所述微针装置40与面部的接触角度保持在垂直，有利于微针中的药液迅速进入在面部皮下组织。
进一步地说，所述控制装置60电连于所述刺激装置10，以用于控制所述低频脉冲交流电产生不同的电流强度。所述控制装置60电连于所述超声装置20，以控制所述超声波的超声频率和强度。所述控制装置60电连于所述输送装置30，以用于控制所述输送装置的输送溶液的流速。因此，所述控制装置60得以控制低频脉冲交流电、超声波以及输送溶液的速度，以产生不同电流强度、超声频率和强度、输送溶液的流速等参数。
实施例1一种大分子药物递送机构的制备方法
按照表1实验组的设置，以绿色荧光蛋白作为生物大分子药物的代表，制备0.01％的绿色荧光蛋白水溶液。
对照组的制备参照实验组进行，对照组的绿色荧光蛋白在制剂中的终浓度与实验组的绿色荧光蛋白在制剂中的终浓度相同。对照组中绿色荧光蛋白的纳米粒制剂、W/O型乳剂和水大分子药物递送机构各个实验组是根据本申请权利要求项保护范围内的组分和比例配置的，而各个对照组是某项技术特征缺失或该项技术特征超出本申请权利要求项保护的范围。
表1实验组和对照组的设计
注：超声装置和低频脉冲交流电刺激交替作用，作用时间各为12s；“/”代表该项技术特征不存在；“√”代表该项技术特征存在；“*”代表该项技术特征被替代；纳米粒制剂：参照文献【淀粉纳米颗粒的高效制备及吸附性能.食品与发酵工业.2019；45(9):108-116】制备平均粒径为45nm的淀粉纳米粒，将绿色荧光蛋白吸附在淀粉纳米粒上，制成纳米粒制剂；W/O型乳剂：绿色荧光蛋白溶解于蒸馏水中，加入花生油和Span-80(水：花生油：Span-80质量比＝40：59：1)，低温超声乳化，形成W/O型乳剂；水凝胶：绿色荧光蛋白溶解于透明质酸水凝胶中形成；微针预处理：指用微针(长度/内孔径＝150μm/6μm)预先处理皮肤，破坏角质层后移除微针。
实施例2一种大分子药物递送机构的应用效果
本发明的第二个实施方案利用实施例1的方案进行动物实验，取豚鼠若干只，麻醉后将各组离子助导微针贴片系统固定于动物面部上唇或鼻翼两侧，按照表1设置的实验组和对照组进行处理，隔天同法操作，同法给药处理共3次(即1、3、5天给药)，同组动物分成两批，分别于第8天和第12天处死，打开颅骨，分离出脑组织，进行荧光成像，观察脑部组织的绿色荧光强度，将荧光强度分为5个等级，对比分析实验组和对照组促进绿色荧光蛋白入脑的递送效率。
表2实验组和对照组递送绿色荧光蛋白入脑的结果
实验组和对照组的实验结果见表2。由结果可见，本发明实验组的递送绿色荧光蛋白入脑效率明显高于对照组，并且较长时间维持脑内绿色荧光蛋白的浓度，从而能够保证脑内绿色荧光蛋白持续起效。实验组中以5和6组的效果最好。
相比实验组，对照组的递送绿色荧光蛋白入脑效率较差，特别是对照组1～3、10、12～14，绿色荧光蛋白几乎无法有效渗透入脑。对照组7和9，麻醉的动物出现躁动、抽搐等刺激过强反应，表明该条件有较强的副作用，不适用于实际应用。
表2的实验结果证明，本发明技术保护方案中的任一装置及其参数都是相互协同、缺一不可的，缺乏本发明技术保护方案中的任一装置及其参数，都会对生物大分子药物入脑效率产生明显的影响。本发明的大分子药物递送机构将“低频脉冲交流电刺激、常规超声技术、空心微针技术和入脑神经通路”四者有机结合，发挥协同互补作用，具有安全、高效、控释、长效的特点，具有良好的应用前景。
实施例3本发明的一种大分子药物的递送方法
本发明同时涉及一种大分子药物递送方法，其特征在于，所述方法包括：
(A)控制一低频脉冲交流电装置；
(B)控制一超声装置；以及
(C)一输送装置在所述低频脉冲交流电装置和所述超声装置的作用下，促进生物大分子药物的组织渗透和神经传输作用。
在一个优选实施例中，所述步骤(A)中，所述低频脉冲交流电装置发射50～600Hz的脉冲电流。
在一个优选实施例中，所述步骤(B)中，所述的超声装置的超声频率为50～400KHz，超声强度为0.5～1.0W/m2。
在一个优选实施例中，所述步骤(A)和所述步骤(B)中，所述低频脉冲交流电装置和所述超声装置交替发挥作用，每项装置作用时间5～30s，通过交替的所述低频脉冲交流电装置和所述超声装置，促进生物大分子药物的组织渗透和神经传输作用。
在一个优选实施例中，所述输送装置连通一微针装置，所述微针装置是由矩阵排列的具有中空结构的微针组成，微针的长度为80～220μm，微针的内孔径为2～10μm。
在一个优选实施例中，所述方法进一步包括步骤(D)通过一调控装置控制所述微针装置与面部接触的角度、低频脉冲交流电刺激强度、超声频率和强度以及输送泵的流速。
上述详细说明是针对发明的可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明的等效实施或变更，均应当包含于本发明的专利范围内。另外，本领域技术人员还可在本发明权利要求公开的范围和精神内做其它形式和细节上的各种修改、添加和替换。当然，这些依据本发明精神所做的各种修改、添加和替换等变化，都应包含在本发明所要求保护的范围之内。
Claims (10)
1.一种大分子药物递送机构，其特征在于，所述大分子药物递送机构包括：
一刺激装置；
一超声装置；
一输送装置；
以及一微针装置，所述刺激装置与所述微针装置电连接，所述输送装置连接于所述微针装置，在所述超声装置和所述刺激装置的作用下，所述输送装置内的所述大分子药物经过面部上唇和鼻翼周围皮肤进入脑神经，从而提高入脑递送效率。
2.如权利要求1所述的大分子药物递送机构，其特征在于，所述刺激装置为一低频脉冲交流电装置，其中所述低频脉冲交流电装置发射50～600Hz的脉冲电流；所述的超声装置的超声频率为50～400KHz，超声强度为0.5～1.0W/m2。
3.如权利要求2所述的大分子药物递送机构，其特征在于，所述低频脉冲交流电装置和所述超声装置交替发挥作用，每项装置作用时间为5～30s，通过交替的所述低频脉冲交流电装置和所述超声装置的作用，促进生物大分子药物的组织渗透和神经传输作用。
4.如权利要求2或3所述的大分子药物递送机构，其特征在于，所述输送装置是由多孔海绵、微导管、输送泵和储液器组成；所述多孔海绵设置在所述微针装置与所述低频脉冲交流电装置之间；所述微导管的一端与所述的多孔海绵连接，所述微导管的另一端与所述储液器连接；所述输送泵设置在所述微导管上；所述储液器中容纳有所述大分子药物。
5.如权利要求1所述的大分子药物递送机构，其特征在于，所述微针装置是由矩阵排列的具有中空结构的微针组成，所述微针的长度为80～220μm，所述微针的内孔径为2～10μm。
6.如权利要求5所述的大分子药物递送机构，其特征在于，所述微针的长度为150μm，所述微针的内孔径为6μm。
7.如权利要求1所述的大分子药物递送机构，其特征在于，所述大分子药物递送机构还包括至少一固定装置，所述的刺激装置、所述超声装置以及所述微针装置通过所述固定装置实现固定。
8.如权利要求1所述的大分子药物递送机构，其特征在于，所述大分子药物递送机构还包括一调控装置，所述调控装置用于控制所述固定装置的固定角度、所述低频脉冲交流电装置产生的电流强度、所述超声装置发出的超声波的频率和强度以及所述输送装置输送溶液的流速。
9.一种大分子药物递送方法，其特征在于，所述的大分子药物递送方法包括以下步骤：
A、控制一低频脉冲交流电装置发射脉冲电流，使得与所述低频脉冲交流电装置电连接的微针装置带预设的交流电；所述交流电用于促进生物大分子药物的透皮渗透和神经传输作用；
B、控制一超声装置产生超声波；以及
C、控制一与微针装置连接的输送装置在所述低频脉冲交流电装置和所述超声装置的作用下，促进生物大分子药物的组织渗透和神经传输作用。
10.如权利要求9所述的大分子药物递送方法，其特征在于，所述的大分子药物递送方法进一步包括步骤D：通过一调控装置控制所述微针装置与面部接触的角度、低频脉冲交流电刺激强度、超声频率和强度以及输送泵的流速。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110686573.4A CN113413542A (zh) | 2021-06-21 | 2021-06-21 | 大分子药物递送机构及其递送方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110686573.4A CN113413542A (zh) | 2021-06-21 | 2021-06-21 | 大分子药物递送机构及其递送方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113413542A true CN113413542A (zh) | 2021-09-21 |
Family
ID=77789481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110686573.4A Pending CN113413542A (zh) | 2021-06-21 | 2021-06-21 | 大分子药物递送机构及其递送方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113413542A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020099356A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Unger Evan C. | Transmembrane transport apparatus and method |
| US20070078414A1 (en) * | 2005-08-05 | 2007-04-05 | Mcallister Devin V | Methods and devices for delivering agents across biological barriers |
| US20090182306A1 (en) * | 2006-07-21 | 2009-07-16 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle Devices and Methods of Drug Delivery or Fluid Withdrawal |
| CN104117138A (zh) * | 2014-07-24 | 2014-10-29 | 河南科技大学 | 一种超声微针复合经皮给药装置 |
| CN108704218A (zh) * | 2018-05-02 | 2018-10-26 | 上海大学 | 一种皮肤无痛给药贴片 |
-
2021
- 2021-06-21 CN CN202110686573.4A patent/CN113413542A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020099356A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Unger Evan C. | Transmembrane transport apparatus and method |
| US20070078414A1 (en) * | 2005-08-05 | 2007-04-05 | Mcallister Devin V | Methods and devices for delivering agents across biological barriers |
| US20090182306A1 (en) * | 2006-07-21 | 2009-07-16 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle Devices and Methods of Drug Delivery or Fluid Withdrawal |
| CN104117138A (zh) * | 2014-07-24 | 2014-10-29 | 河南科技大学 | 一种超声微针复合经皮给药装置 |
| CN108704218A (zh) * | 2018-05-02 | 2018-10-26 | 上海大学 | 一种皮肤无痛给药贴片 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Prausnitz et al. | Transdermal drug delivery | |
| Petrilli et al. | Physical methods for topical skin drug delivery: concepts and applications | |
| JP5197006B2 (ja) | 電気力を使用して分子を細胞に移動させるデバイス | |
| Kalluri et al. | Transdermal delivery of proteins | |
| Gratieri et al. | Next generation intra-and transdermal therapeutic systems: using non-and minimally-invasive technologies to increase drug delivery into and across the skin | |
| US7033598B2 (en) | Methods and apparatus for enhanced and controlled delivery of a biologically active agent into the central nervous system of a mammal | |
| US7200432B2 (en) | Device for enhanced delivery of biologically active substances and compounds in an organism | |
| US20110046540A1 (en) | Apparatus for Trans-Cerebral Electrophoresis and Methods of Use Thereof | |
| US20080214987A1 (en) | Microdevice And Method For Transdermal Delivery And Sampling Of Active Substances | |
| US20060224192A1 (en) | Electroporation devices | |
| US20020198509A1 (en) | Intradermal delivery of vaccines and gene therapeutic agents via microcannula | |
| Long et al. | Transdermal delivery of peptide and protein drugs: Strategies, advantages and disadvantages | |
| US20220249668A1 (en) | Drug transdermal delivery system | |
| KR20090079714A (ko) | 경피 투여용 다중 약물 전달 장치 | |
| US10525246B2 (en) | Microdevice and method for transdermal delivery and sampling of active substances | |
| Giannola et al. | Physical methods to promote drug delivery on mucosal tissues of the oral cavity | |
| P Raphael et al. | Recent advances in physical delivery enhancement of topical drugs | |
| CA2368728A1 (en) | Method and apparatus for reducing electroporation-mediated muscle reaction and pain response | |
| CN113368386A (zh) | 一种结合电刺激和超声的大分子药物入脑递送系统 | |
| CN113413542A (zh) | 大分子药物递送机构及其递送方法 | |
| Grice et al. | Electrical and physical methods of skin penetration enhancement | |
| CN113368384A (zh) | 脂质体电渗助导的大分子药物入脑的递送系统 | |
| Shaji et al. | Recent advances in physical approaches for transdermal penetration enhancement | |
| Jatav et al. | Recent advances in development of transdermal patches | |
| Bodkhe et al. | A review of microneedles–elevation to TDDS approach and function in management of psoriasis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhao Yingzheng Inventor after: Lu Cuitao Inventor after: Ruan Zhanwei Inventor after: Zhang Hongyu Inventor after: Xiao Jian Inventor after: Nie Chenyao Inventor before: Zhao Yingzheng Inventor before: Lu Cuitao Inventor before: Ruan Zhanwei Inventor before: Zhang Hongyu Inventor before: Xiao Jian Inventor before: Nie Chenyao |