DE69434491T3 - Hautpflaster enthaltend testosteron und gegebenenfalls östrogen - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft den Bereich der transdermalen Wirkstoffverabreichung. Genauer gesagt sie Hautpflaster und Methoden zur transdermalen Darreichung von Testosteron und wahlweise Östrogenen an Frauen.
  • Östrogene werden häufig in der Hormonersatztherapie für die Behandlung postmenopausaler Symptome und von Osteoporose verwendet. Viele Frauen leiden jedoch nach einer Östrogen-Monotherapie weiterhin an Symptomen. Die verbessernden Wirkungen von Androgenen auf das physische und emotionale Wohlbefinden von Frauen nach der Menopause sind erst in letzter Zeit erkannt worden. Mehrere klinische Studien haben die Grundlage für eine kombinierte Östrogen-Androgen-Therapie geschaffen. Bei einer Reihe doppelblinder, kontrollierter Studien an der McGill University wurde festgestellt, dass Patienten auf einer Östrogen-Androgen-Kombinationstherapie höhere tägliche Punktwerte für Wohlbefinden, Energieniveau und Schlafqualität zeigten als Patienten auf einer Östrogenersatztherapie (ERT) alleine. Die Autoren berichteten außerdem eine fördernde Wirkung der Östrogen-Androgen-Therapie auf die sexuelle Funktion und keine nachteiligen Wirkungen auf Lipide.
  • Androgene stellen die Hormone der Wahl dar, wenn die Wiederherstellung einer verlorengegangenen Libido unterstützt werden soll, obschon Östrogene allein einigen Frauen helfen können. Mehrere Berichte in der Literatur belegen die fördernde Wirkungen der Androgentherapie auf die sexuelle Funktion. Dies ist besonders wichtig für jüngere, operativ postmenopausale Frauen, die eine erhöhte Motivation für ihr Sexualverhalten (wie etwa Verlangen und Erregung) empfinden, wenn sie mit parenteralem Androgen, entweder alleine oder in Kombination mit einem Östrogen, behandelt werden, verglichen zu Östrogen alleine oder Placebo. Eine Rechtfertigung für die Zusetzung von Androgenen zu ERT für die Verhütung der Osteoporose ist ebenfalls in der Literatur zu finden.
  • Während die Nützlichkeit des Zusetzens von Androgen zu einem ERT-Schema gut belegt ist, lassen die Dosierungsformen, die für die Androgentherapie oder Östrogen-Androgen-Kombinationstherapie zur Verfügung stehen, viel zu wünschen übrig. Insbesondere kann keine dieser Modalitäten Serumtestosteronspiegel produzieren, die innerhalb eines normalen physiologischen Bereichs auf einer täglichen Basis verbleiben. Die für die klinische Anwendung verfügbarsten Androgene sind nicht typischerweise das native Testosteron, da häufig synthetische Androgene eingesetzt werden (zum Beispiel Methyltestosteron, das als hepatotoxisch bekannt ist). Natives Testosteron ist in Form implantierbarer Kügelchen verfügbar; dieses System erfordert jedoch eine invasive Verabreichung und erzeugt keinen stabilen physiologischen Hormonstatus. Injizierbare Testosteronester wie Testosteronpropionat und das langwirkende Testosteronenanthat produzieren deutliche supraphysiologische Schwankungen in den Hormonspiegeln. Die non- und supraphysiologische Natur der derzeitigen Androgenersatzprodukte sind für die Anzeichen und Symptome einer übermäßigen Androgenwirkung verantwortlich, die häufig mit ihrer Anwendung erkennbar sind. Zu diesen zählen virilisierende Symptome wie Hirsutismus, männliche Glatzenbildung, Stimmverdunkelung und Klitorisvergrößerung; Störungen bei Ovulation und Menstrualfunktion; Akne und ölige Haut; und Brustschlaffheit, Flüssigkeitsrückhaltung, Reizbarkeit und Depression. Diese Probleme treten auch mit Östrogen-Androgen-Produkten, die derzeit auf dem Markt sind, auf. Eine Modalität, die physiologische Mengen an Testosteron und seinen Metaboliten, mit oder ohne Östrogen, produziert, würde signifikante therapeutische Vorteile gegenüber den bestehenden Androgenersatzprodukten aufweisen.
  • In vielen Artikeln und Patenten ist die transdermale Verabreichung von Testosteron vorgeschlagen oder darüber berichtet worden. Im Allgemeinen haben sich diese Veröffentlichungen auf die Bereitstellung einer Testosterontherapie für Männer zur Behandlung von Zuständen wie der männlichen Keimdrüsenunterfunktion, Anämie und Osteoporose bei Männern konzentriert. Ein Gutteil dieser Literatur kommt zu dem Schluss, dass Testosteron ohne irgendeine Form von Permeationserhöhung die nicht-skrotale Haut nicht bei praktikablen Fluxen passiert. In allerjüngster Zeit beschrieb US 5.152.997 die transdermale Verabreichung von Testosteron an Männer durch nicht-skrotale Haut unter Bedingungen (Sub-Sättigungskonzentrationen an Testosteron im Hautpflaster; gleichzeitige Verabreichung von hautpermeationserhöhenden Mitteln), die praktikable Fluxmengen liefern. Diese Literatur sagt nahezu nichts zu dem Thema der Bereitstellung von Testosteron oder einer kombinierten Testosteron/Östrogenersatztherapie in transdermaler Weise an Frauen aus.
  • WO 92 18107 betrifft die Kontrazeption und Behandlung gutartiger gynäkologischer Störungen durch Verabreichung eines Gonadotropin-freisetzenden Hormons, zusammen mit einem Östrogen, einem Progestagen und wahlweise einem Androgen, zum Beispiel auf dem transdermalen Weg.
  • Es ist möglich, einer Frau, die einer solchen Therapie bedarf, eine Testosteronersatztherapie zu verabreichen, indem der Frau Testosteron in einer Menge transdermal verabreicht wird, die Blutspiegel an Testosteron in der Frau schaffen, die im Wesentlichen den endogenen Blutspiegeln von Testosteron bei gesunden jungen erwachsenen Frauen entsprechen.
  • Daher stellt die Erfindung ein Hautpflaster zur Bereitstellung einer transdermalen Testosteronersatztherapie bei einer Frau, die einer solchen Therapie bedarf, bereit, welches Pflaster ein Laminat umfasst aus:
    • (a) einer Rückenschicht; und
    • (b) einer Matrixschicht, umfassend eine Lösung von Testosteron in einem polymeren Träger, welcher ein druckempfindlicher Klebstoff ist, welche Matrixschicht eine ausreichende Testosteronkonzentration enthält, um Testosteron in einer Menge im Bereich von 50 bis 500 μg/Tag transdermal zu verabreichen, wobei Testosteronblutspiegel von 15 bis 80 ng/dl erzielt werden, wobei die Matrixschicht außerdem eine Menge an Östrogen enthält, welche Östrogenmenge äquivalent zu 25 bis 200 μg/Tag an 17β-Östradiol ist, wodurch ein östrogenes Aktivitätsniveau gleichwertig einem 17β-Östradiol-Blutspiegel von 25 bis 200 pg/ml erzielt wird.
  • Auf diese Weise kann eine kombinierte Testosteron- und Östrogenersatztherapie an eine Frau, die einer solchen Therapie bedarf, bereitgestellt werden, indem Testosteron und Östrogen gleichzeitig transdermal an die Frau in den entsprechenden Mengen ver abreicht wird, so dass Blutspiegel an Testosteron und Östrogen in der Frau geschaffen werden, die im Wesentlichen den endogenen Blutspiegeln an Testosteron und Östrogen bei gesunden jungen erwachsenen Frauen entsprechen.
  • Kurzbeschreibung der Zeichnung
  • Die Zeichnung zeigt eine graphische Darstellung der im unten stehenden Beispiel 2 beschriebenen Daten.
  • Wie hierin verwendet, meint das Wort "Östrogen" 17β-Östradiol; Ester davon, wie z. B. Östradiol-3,17-diacetat, Östradiol-3-acetat, Östradiol-l7-acetat, Östradiol-3,17-divalerat, Östradiol-3-valerat, Östradiol-17-valerat, und das entsprechende Pivalat, Propionat, Cypionat, Benzoat und ähnliche Ester; Ethinylöstradiol, Östron und weitere östrogene Steriode und Derivate davon, die für die transdermale Verabreichung geeignet sind. Entsprechend meint der Begriff "Testosteron" Testosteron und pharmazeutisch geeignete Derivate davon, wie z. B. die Enanthat-, Propionat- und Cypionatester von Testosteron.
  • Wie hierin verwendet, meint der Begriff "Testosteronersatztherapie" die transdermale Verabreichung an eine Frau der Gesamtmenge oder einer Teilmenge des Testosterons, die normalerweise von einer gesunden jungen erwachsenen Frau produziert wird. Diesbezüglich werden bei gesunden erwachsenen Frauen etwa 50% des Testosterons durch jeden der Eierstöcke und der Nebennieren produziert. Daher wird in den meisten Fällen diese Therapie an Frauen verordnet, die einer beidseitigen Eierstockentfernung postmenopausal bei verminderter Androgenproduktion, unterzogen wurden und an Frauen mit verminderter Nebennieren-Androgenproduktion (z. B. Addison-Krankheit). Diese letztere Gruppe umfasst auch Frauen, die eine hochdosierte Corticosteroidtherapie erhalten, die sekundär die Nebennieren-Androgenproduktion unterdrücken kann.
  • Wie hierin verwendet, meint der Begriff "Flux" die Rate des Transfers von Hormon durch die Haut, wie mittels der Methode von Merritt und Cooper (J Controlled Release (1984) 1:161) gemessen.
  • Der Begriff "endogene Serumspiegel", wie hierin verwendet, meint die Serumspiegel an Testosteron oder Östradiol, die jeweils normalerweise bei gesunden jungen erwachsenen Frauen festgestellt werden. Im Falle von Testosteron beträgt dieser Wert etwa 15 bis 80 ng/dl, wohingegen er bei Östradiol bei etwa 25 bis 200 pg/ml liegt. Im Falle von Derivaten von Testosteron oder Östradiol sind die Mengen gemeint, die eine äquivalente androgene bzw. östrogene Aktivität zu den natürlichen Hormonen bereitstellen. Der Begriff "entspricht im Wesentlichen" meint eine zugelassene Standardabweichung von ≥ 100% im Falle sowohl von Testosteron als auch Östradiol.
  • Der Begriff "Diffusionsverbindung" meint, dass dann, wenn das Pflaster der Erfindung auf die Haut/Schleimhaut einer Frau aufgebracht wird, ein direkter oder indirekter Diffusionsweg besteht, durch den das Testosteron und wahlweise Östrogen vom/von den hormonhaltigen Element(en) des Pflasters zur Haut/Schleimhaut des Trägers wandern kann.
  • Die tägliche Dosis an Testosteron, die normalerweise zur Bereitstellung einer Ersatztherapie bei Frauen erforderlich ist, liegt im Bereich von 50 bis 500 μg/Tag, gewöhnlicher 100 bis 300 μg/Tag. Entsprechend wird die tägliche Dosis an 17β-Östradiol normalerweise im Bereich von 25 bis 200 μg/Tag, gewöhnlicher 50 bis 100 μg/Tag liegen. Daher wird bei Pflastern im Diffusionsflächenbereich von 5 bis 30 cm2 der Flux des Testosterons im Bereich von 1,7 bis 100 μg/cm2/Tag, gewöhnlicher 3,3 bis 60 μg/cm2/Tag liegen, wohingegen der Flux an Östradiol üblicherweise im Bereich von 0,8 bis 40 μg/cm2/Tag, noch üblicher 1,7 bis 20 μg/cm2/Tag liegen wird.
  • Die Pflaster, die zur Bereitstellung dieser täglichen Dosen an Testosteron und wahlweise Östradiol verwendet werden, sind vom Matrixtyp. Bei matrixartigen Pflastern wird das/die Hormon(e) in einem festen oder halbfesten polymeren Träger zusammen mit weiteren Zusatzstoffen (z. B. permeationserhöhenden Mitteln, Weichmachern, viskositätssenkenden Mitteln und ähnlichem) homogen vermengt. Die generelle Struktur und Herstellung der matrixartigen Pflaster ist im Fachgebiet wohlbekannt.
  • Ein bevorzugtes Pflaster zur Verabreichung von Testosteron oder Testosteron/Östrogen gemäß dieser Erfindung ist ein matrixartiges Pflaster, welches einen verschließenden Rücken umfasst, der für das Testosteron/Östrogen undurchlässig ist und die Sicht seite oder äußerste Oberfläche des Pflasters definiert, und eine feste oder halbfeste Matrixschicht, die sich aus einem homogenen Gemisch von Hormon(en), einem polymeren Träger und ein oder mehreren hautpermeationserhöhenden Mitteln zusammensetzt.
  • Die spezielle Chemie des polymeren Trägers ist nicht entscheidend. Vielmehr ist der Diffusionskoeffizient des/der Hormone) im Träger und die Löslichkeiten des/der Hormons/e im Träger wichtig. Im Hinblick darauf wird der Diffusionskoeffizient des/der Hormons/e im Träger gewöhnlich zwischen 10–4 und 1012 cm2/sec, gewöhnlicher 10–5 und 10–8 cm2/sec liegen. Entsprechend werden die Löslichkeiten der Hormone im Träger gewöhnlich im Bereich von 1 bis 200 mg/cm3, gewöhnlicher 10 bis 100 mg/cm3 liegen. Die Menge an Testosteron und wahlweise Östrogen im Träger wird ausreichend sein, um die erforderliche tägliche Dosis an Hormon(en) über die angestrebte Tragezeit bereitzustellen. Das/Die Hormone) sind vorzugsweise im Träger unterhalb ihrer Sättigungskonzentrationen zur Vermeidung von Kristallisation vorhanden. Die Pflaster sind typischerweise auf das Tragen für 1 bis 14 Tage, üblicher 1 bis 7 Tage, angelegt. Entsprechend wird die Menge an Testosteron im Träger normalerweise zwischen 0,1 und 30 mg, üblichererweise 1 bis 10 mg betragen, und die Menge an Östrogen, wo vorhanden, wird gewöhnlich zwischen 0,1 und 10 mg, gewöhnlicher 0,5 und 5 mg betragen. Die Dicke der Matrixschicht wird normalerweise 0,01 bis 1 mm, gewöhnlicher 0,025 bis 0,25 mm betragen. Die Fläche des Pflasters im Diffusionskontakt mit der Haut wird üblicherweise zwischen 1 und 150 cm2, gewöhnlicher 5 bis 40 cm2 betragen. Die Grundfläche der Matrixschicht kann zum Aufkleben des Pflasters auf die Haut verwendet werden.
  • Beispiele spezifischer Polymere, die als Träger verwendet werden können, sind Polyacrylate, Polymethacrylate, natürliche und synthetische Gummis, Silikongummis und Elastomere, Polyolefine, Vinyl-Copolymere, Urethane, Nylons, Polyester, Polyether und ähnliches.
  • Das/die hautpermeationserhöhenden Mittel, das/die in der Matrix enthalten ist/sind, erhöht den Grad des Hautfluxes des/der Hormon(e). Beispiele der hautpermeationserhöhenden Mittel, die verwendet werden können, sind die, die in US Patenten Nrn. 5.122.383 und 5.152.997 beschrieben sind oder auf die verwiesen wird. Das permeationserhöhende Mittel wird üblicherweise 1 bis 20 Gew.-% der Matrix, üblichererweise 5 bis 15 Gew.-% der Matrix betragen.
  • Die Pflaster der Erfindung können mittels herkömmlicher, im Fachgebiet der transdermalen Wirkstoffverabreichungselemente angewendeten Techniken hergestellt werden. Zum Beispiel können das/die Hormone, Träger und permeationserhöhenden Mittel in den gewünschten Anteilen zum Erhalt eines homogenen Gemischs vermengt und auf die Rückenschicht gegossen oder anderweitig durch Laminierung an eine Schutzschicht (release liner) darauf aufgebracht werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung weiter. Sofern nicht anders angegeben, sind die prozentualen Anteile und Mengenverhältnisse nach Gewicht angegeben.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Testosteron (TS) wurde erhalten von der Upjohn Company. Sorbitanmonooleat (Arlacel 80) wurde erhalten von ICI Americas. Polyacrylatkleber (Durotak 80–1196) wurde erhalten von National Starch and Chemical Company. Release-Liner (Polyester, S242M) wurde erhalten von Release Technologies, Inc., und Polyethylen-Rückenfilm (Cotran 9720) wurde erhalten von 3M Corporation.
  • Der Feststoffgehalt des Klebers wurde durch Abwiegen einer kleinen Menge der Kleberlösung in einer zuvor gewogenen Aluminiumschale bestimmt. Das Lösungsmittel wurde durch Trocknung über Nacht in einem Umluftofen, der bei 70°C gehalten wurde, verdampft, und der prozentuale Kleber-Feststoffgehalt ausgehend vom Gewicht des getrockneten Klebers bestimmt.
  • Bekannte Mengen der Kleberlösung wurden in Glasflaschen abgewogen. Aus dem Gewicht der Kleberlösung und dem prozentualen Kleber-Feststoffgehalt wurde die Menge an Kleber errechnet. Geeignete Mengen an Testosteron und Sorbitanmonooleat wurden der Kleberlösung zugegeben, um eine Trockenfilmzusammensetzung zu erhalten, in der Kleber, Testosteron, Sorbitanmonooleat in einem Gewichtsverhältnis von 83:2:15 vorlagen. Die Glasflasche wurde dann dicht verstöpselt, mit Parafilm versiegelt und über Nacht rotiert, bis alle Inhaltsstoffe sich vollständig aufgelöst hatten und die Lösung erkennbar klar war.
  • Etwa 8 ml des Kleber/Testosteron/Sorbitanmonooleat-Gemischs wurden dann auf einen Release-Liner verteilt und mit einem Gießmesser mit 250 μm Abstand gegossen. Dieser Guss wurde in einem Umluftofen bei 70°C für 15 Minuten getrocknet, um eine Trockenfilmdicke von etwa 60 μm zu erhalten. Der Rückenfilm wurde dann auf diesen Klebefilm unter Verwendung einer Gummiwalze laminiert. Dieses Matrixlaminat wurde zur Durchführung von in vitro-Hautfluxstudien verwendet.
  • Ähnliche Laminate wurden unter Verwendung anderer permeationserhöhender Mittel (Glycerylmonooleat, Methyllaurat, Ascorbylstearat und Ascorbylpalmitat) und verschiedener Mengen an permeationserhöhenden Mitteln (5 bis 15 Gew.-%) und unterschiedlicher TS-Beladungen bei 15% Erhöherbeladung hergestellt.
  • Die in vitro-Hautfluxstudien wurden mittels der allgemeinen Methode von Merritt und Cooper, supra, unter Verwendung von modifizierten Franz-Diffusionszellen durchgeführt. Durch Hitze abgetrennte menschliche Epidermismembran wurde in rechteckige Streifen geschnitten. Die Matrix wurde ebenfalls in entsprechende rechteckige Streifen geschnitten. Nachdem der Release-Liner abgeschält und weggeworfen worden war, wurde die Matrix auf die Hornhautaußenseite der Epidermismembran laminiert. Der Haut-Matrix-Sandwich wurde dann in kleinere Stücke zur Aufbringung auf die Diffusionszellen geschnitten. Jedes Stück des Haut-Matrix-Sandwich wurde zwischen die Spender- und Empfängerkammern einer Diffusionszelle eingebracht, wobei die epidermale Seite zur Empfängerkammer hinzeigte, und an Ort und Stelle festgeklammert. Die Empfängerkammer wurde dann mit 0,02% Natriumazidlösung befüllt. Die Löslichkeit des Testosterons in diesem Medium ist angemessen, um Sinkbedingungen während des gesamten Experiments zu gewährleisten. Die Zelle wurde dann in ein zirkulierendes Wasserbad platziert, das zur Aufrechterhaltung einer Hautoberflächentemperatur von 32 ± 1°C kalibriert war.
  • In zuvor festgelegten Intervallen wurde der gesamte Gehalt der Empfängerkammer für die TS-Quantifizierung entnommen und die Empfängerkammer nochmals mit frischem Rezeptormedium befüllt, wobei auf die Vermeidung jeglicher Luftblasen an der Haut/Lösungs-Grenzfläche geachtet wurde. Die kumulative Menge an TS, die pro Einheit Fläche zu irgendeinem Zeitpunkt t (Qt, μg/cm2) eingedrungen war, wurde wie folgt bestimmt:
    Figure 00090001
    worin Cn die Konzentration (μg/ml) des Wirkstoffs in der Empfängerprobe für die entsprechende Probenzeit ist, V das Volumen der Flüssigkeit in der Empfängerkammer (∼ 6,3 cm3) ist, und A die Diffusionsfläche der Zelle (0,64 cm2) ist. Die Steigung der Geraden der besten Anpassung an das Qt gg. t-Diagramm ergibt den Steady-State-Flux (Jss, μg/cm2/Std.); der Abstand dieser Geraden zur Zeitachse ergibt die Verzögerungszeit (tL, Std.).
  • Zur in vitro-Bestimmung der Konzentration des TS in den Proben wurde die Umkehrphasen-HPLC angewendet. Die HPLC-Methode ist nachstehend zusammengefasst.
    Mobile Phase: 47/53% (v/v) Acetonitril/H2O
    Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min.
    Säule: Partisphere C18, 10 cm (Whatman)
    Injektionsvolumen: 50 μl
    Wellenlänge: 245 nm
    Rückhaltezeit: 4,5–4,8 Min.
    Laufzeit: 6 Min.
  • Aus diesen Studien wurde ein zweimal wöchentlicher (d. h. ∼ 3–4 Tage zu tragender) Prototyp des Testosteronpflasters entworfen. Die Matrixformulierung des Prototyp-Pflasters ist Durotak 80–1196 (83%)/TS (2%)/Arlacel 80 (15%). Das Beschichtungsgewicht der Matrix beträgt 91 ± 9,1 mg; die Größe ist 15 cm2, und die tägliche Dosis beträgt etwa 150 μg/Tag.
  • Beispiel 2
  • Östradiol (ES) wurde erhalten von Diosynth, Inc. Weitere Materialien wurden wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten.
  • Basierend auf den Studien in Beispiel 1 wurden zwei Pflaster, die gleichzeitig TS und ES verabreichen sollten, hergestellt. Eines wurde so gestaltet, dass es einen TS:ES-Flux von 4:1 zeigen würde; das andere ein 3:1-Fluxverhältnis. Die Matrixzusammensetzung des 4:1-Pflasters war Durotak 80–1196 (80,5%)/Arlacel 80 (15%)/ES (1,5%)/TS (3%). Die Matrixzusammensetzung des 3:1-Pflasters war Durotak 80–1196 (81,5 %)/Arlacel 80 (15%)/ES (1,5%)/TS (2%). Weitere Pflasterkomponenten waren dieselben wie in Beispiel 1.
  • Flux-Studien wurden an diesen Pflastern wie in Beispiel 1 vorgenommen. Die Zeichnung zeigt ein Diagramm der Daten aus diesen Studien. Spezifisch zeigt die Zeichnung das TS:DS-Fluxverhältnis für jede von 8 Hautproben. Basierend auf diesen Studien wurde ein 10–20 cm2-Pflaster mit dem Verhältnis 3:1, das auf die Verabreichung von 150 μg/Tag TS und 50 μg/Tag ES abzielte, entwickelt.
  • Beispiel 3
  • Eine klinische Studie der in Beispielen 1 (bezeichnet als TMTDS) und 2 (bezeichnet als ETMTDS) beschriebenen Pflaster (beide Prototypen wiesen einen Oberflächenbereich von 15 cm2 auf) wurde durchgeführt. Die Studie war auf die Auswertung der Serumkonzentrationen an Testosteron und Östradiol bei postmenopausalen Frauen hin entworfen, die durch Tragen der Pflaster für 96 Std. erzielt wurden. Die Einzelheiten der Studien sind die folgenden:
  • a) Teilnehmerpopulation
  • Zwölf gesunde Frauen im Alter von 36 bis 61 Jahren nahmen teil. Alle waren einer beidseitigen Eierstockentfernung und Gebärmutterentfernung unterzogen worden.
  • b) Behandlungszeitplan
  • Jeder Teilnehmer erhielt eine Behandlung in einer ausgeglichenen randomisierten Crossover-Sequenz, die zwei Behandlungsperioden beinhaltete. In jeder Behandlungs- Periode wurde ein Pflaster für 96 Stunden getragen. Eine Auswaschperiode von zwei Wochen trennte den Beginn jeder Periode. Die Pflaster wurden an alternativen Stellen des oberen äußeren Quadranten des Gesäßes unterhalb der Gürtellinie getragen.
  • c) Blutproben
  • Proben wurden vor, während und nach jeder Pflasterapplikation in jeder Behandlungsperiode erhalten. Die Proben vor der Applikation wurden zur Bestimmung des Musters der tagesrhythmischen Variation bei der endogenen Hormonproduktion verwendet. Sie wurden bei –24, –22, –20, –18, –16, –12 und –1 Stunde erhalten. Während des Tragens des Pflasters wurden Proben bei 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 und 96 Stunden genommen. Die Proben nach Verabreichung wurden bei 98, 100, 108 und 120 Stunden erhalten. Die Proben wurden auf den Testosteron-(T)-, Östradiol-(E2)-, Dihydrotestosteron-(DHT)-, Dihydroepiandrostendion-(DHEA)- und Östron-(E1)-Gehalt analysiert.
  • d) Hormonspiegel in Serum
  • 1. TMTDS
  • Die Serumkonzentrationen an Testosteron erhöhten sich nach der Systemapplikation beständig und erreichten ein Plateau innerhalb von 8–12 Stunden. Obschon die mittlere (SD) unkorrigierte Cmax für T 35,5 ng/dl betrug (Bereich: 16–53 ng/dl), wichen die Serumkonzentrationen nicht signifikant über das Dosierungsintervall von 24 bis 96 Stunden hinweg ab. Die mittleren (SD) Cmax für Östradiol und Östron betrugen 7,5 bzw. 27,0 pg/ml. Diese Werte weichen geringfügig von den mittleren Basislinien-Werten, 3,0 für Östradiol und 19,2 für Östron, ab und spiegeln möglicherweise letzte metabolische Produkte von exogenem Testosteron wieder, doch sind wahrscheinlich mengenmäßig nicht signifikant. DHT, der primäre Metabolit von Testosteron, nahm ebenfalls während der Trageperiode langsam zu und erreichte eine mittlere (SD) Cmax von 7,8 ng/dl (Bereich: 4–11 ng/dl). Während des Dosierungsintervalls verblieben die DHT-Konzentrationen auf einem recht schmalen Plateau ähnlich den T-Konzentrationen. Während der TMTDS-Trageperiode lagen die DHEA-Konzentrationen im Bereich von 134–1091 ng/dl. Das mit den DHEA-Konzentrationen verbundene tagesrhythmische Muster war durch die exogene Verabreichung von Testosteron vom TMTDS nicht gestört. Die mittleren (SD) Konzentrationen jedes der während der TMTDS-Trageperiode gemessenen Hormone sind in nachstehender Tabelle 1 tabellarisch zuammengefasst.
  • Figure 00120001
  • 2. ETMTDS
  • Die Serumkonzentrationen an Testosteron und Östradiol nahmen bald nach der Applikation zu und erreichten innerhalb von 12–24 Stunden Plateaumengen. Die mittleren (SD) unkorrigierten Spitzen-Serumkonzentrationen an T betrugen 33,7 ng/dl (Bereich: 11–64 ng/dl), wohingegen die Cmax für Östradiol 42,9 pg/ml betrug (Bereich: 21–70 pg/ml). Die primären Metaboliten von T und E2, DHT und Östron, zeigten eine mittlere Cmax von 7,3 ng/dl bzw. 36,8 pg/ml. Die Konzentrationen an T, E2, DHT und E1 verblieben alle innerhalb eines engen Bereichs über die Stunden 24–96. Wie auch bei dem TMTDS-Pflaster der Fall, behielten DHEA-Serumkonzentrationen ihr charakteristisches tagesrhythmisches Muster bei (Bereich: 259–771) und schienen durch die Verabreichung der exogenen Geschlechtshormone unbeeinflusst zu sein. Die mittleren (SD) Konzentrationen jedes der während der ETMTDS-Trageperiode gemessenen Hormone sind in nachstehender Tabelle 2 dargestellt.
  • Figure 00140001
  • e. Schlussfolgerungen
  • Die TMTDS und ETMTDS wurden von dieser Population der nach Eierstockentfernung postmenopausalen Frauen gut vertragen. Es wurden keine signifikanten Haut- oder systemischen Nebenwirkungen während der Studie berichtet. Sowohl Testosteron als auch Östradiol wurden von diesen Formulierungen gut absorbiert, und die resultierenden Serumkonzentrationen beider Hormone näherten sich den Mengen an, die aus der in-vitro-Auswertung in einer verzögerten Weise über das vorgeschlagene Dosierungsintervall vorausgesagt wurden.
  • Die TMTDS erhöhte die zirkulierenden Testosteronkonzentrationen bis in den 25–30 ng/dl-Bereich, ebenso wie ETMTDS, ohne eine übermäßige Produktion des androgenen Hauptmetaboliten DHT zu ergeben.
  • Die Verabreichung von Östradiol aus dem ETMTDS erzeugte mittlere inkrementelle Zunahmen an zirkulierendem Östradiol im Bereich von 25–30 pg/ml.

Claims (6)

  1. Hautpflaster zum Bereitstellen einer transdermalen Testosteron-Ersetzungstherapie an eine Frau, die solch einer Therapie bedarf, wobei das Pflaster ein Laminat umfasst aus: (a) einer Verstärkungsschicht; und (b) einer Matrixschicht, umfassend eine Lösung von Testosteron in einem polymeren Träger, welcher ein druckempfindlicher Klebstoff ist, wobei die Matrixschicht eine ausreichende Testosteron-Konzentration zur transdermalen Verabreichung von Testosteron in einer Menge im Bereich von 50 bis 500 μg/Tag und dadurch Bewirkung von Blutspiegeln an Testosteron von 15 bis 80 ng/dl enthält.
  2. Hautpflaster nach Anspruch 1, wobei das Pflaster 100 bis 300 μg Testosteron/Tag liefert.
  3. Hautpflaster nach Anspruch 1, wobei die Matrixschicht außerdem eine Menge an Östrogen enthält, die gleichwertig zu 25 bis 200 μg/Tag an 17β-Estradiol ist, wodurch eine östrogener Aktivitätsspiegel gleichwertig einem Blutspiegel an 17β-Estradiol von 25 bis 200 pg/ml erzielt wird.
  4. Hautpflaster nach Anpsruch 3, wobei das Östrogen 17β-Estradiol ist.
  5. Verwendung von Testosteron in der Herstellung eines Hautpflasters nach jedem vorangehenden Anspruch.
  6. Verwendung von Östrogen in der Herstellung eines Hautpflasters nach Anspruch 3 oder 4.
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ZA (1) ZA945782B (de)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020048596A1 (en) * 1994-12-30 2002-04-25 Gregor Cevc Preparation for the transport of an active substance across barriers
DE19517145C2 (de) * 1995-05-10 2000-02-24 Hexal Pharmaforschung Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung von Testosteron
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
WO1997040792A1 (en) * 1996-04-30 1997-11-06 Theratech, Inc. Transdermal administration of steroid hormones using diethanolamides of c12-c18 fatty acids as permeation enhancers
US6228852B1 (en) * 1996-07-12 2001-05-08 Carolyn V. Shaak Transdermal application of naturally occurring steroid hormones
US5783208A (en) * 1996-07-19 1998-07-21 Theratech, Inc. Transdermal drug delivery matrix for coadministering estradiol and another steroid
DE19646050A1 (de) * 1996-11-08 1998-05-14 Labtec Gmbh Transdermales System mit einem speziellen Süßstoff zur Erhöhung der transdermalen Bioverfügbarkeit
US5951999A (en) 1997-02-21 1999-09-14 Adhesives Research, Inc. Transdermal pressure sensitive adhesive drug delivery system
US6056972A (en) * 1997-02-26 2000-05-02 Dimera, Llc Method for reducing coronary artery reactivity
AU735944B2 (en) * 1997-02-28 2001-07-19 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal device for the delivery of testosterone
US6248358B1 (en) 1998-08-25 2001-06-19 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets and methods of making and using the same
US7153845B2 (en) * 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6624200B2 (en) 1998-08-25 2003-09-23 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US8765177B2 (en) * 1997-09-12 2014-07-01 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
GB9720470D0 (en) * 1997-09-25 1997-11-26 Ethical Pharmaceuticals South Inhibition of crystallization in transdermal devices
US5891868A (en) * 1997-11-21 1999-04-06 Kaiser Foundation Health Plan, Inc. Methods for treating postmenopausal women using ultra-low doses of estrogen
US6692763B1 (en) 1998-11-19 2004-02-17 The Regents Of The University Of California Methods for treating postmenopausal women using ultra-low doses of estrogen
MXPA00006196A (es) * 1998-10-23 2003-07-21 Idea Ag Metodo para desarrollar, evaluar y utilizar asociaciones de macromoleculas y agregados complejos para obtener mejores tasas de asociacion/desasociacion controlable y carga efectiva.
ES2173678T3 (es) 1999-01-27 2002-10-16 Idea Ag Vacunacion no invasiva a traves de la piel.
SI1031347T1 (en) 1999-01-27 2002-10-31 Idea Ag Transnasal transport/immunisation with highly adaptable carriers
AU2004222794B2 (en) * 1999-06-11 2007-03-08 Watson Pharmaceuticals, Inc. Non-oral androgenic steroids for women
TWI281398B (en) 1999-06-11 2007-05-21 Watson Pharmaceuticals Inc Administration of non-oral androgenic steroids to women
AU5409699A (en) * 1999-07-05 2001-01-22 Idea Ag A method for the improvement of transport across adaptable semi-permeable barriers
WO2001032115A1 (en) * 1999-11-04 2001-05-10 Xel Herbaceuticals Transdermal administration of huperzine
US6896898B1 (en) 1999-11-19 2005-05-24 Xel Herbaceuticals, Inc. Transdermal delivery system for alkaloids of aconitum species
US20050042271A1 (en) * 1999-11-19 2005-02-24 Xel Herbaceuticals, Inc . Transdermal delivery system for alkaloids of aconitum species
US6586000B2 (en) 1999-12-16 2003-07-01 Dermatrends, Inc. Hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers
US6673363B2 (en) 1999-12-16 2004-01-06 Dermatrends, Inc. Transdermal and topical administration of local anesthetic agents using basic enhancers
US20030104041A1 (en) * 1999-12-16 2003-06-05 Tsung-Min Hsu Transdermal and topical administration of drugs using basic permeation enhancers
US6582724B2 (en) * 1999-12-16 2003-06-24 Dermatrends, Inc. Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery
US6562369B2 (en) * 1999-12-16 2003-05-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of androgenic drugs hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
KR100403051B1 (ko) * 2000-07-25 2003-10-23 일양약품주식회사 음낭 외 피부에 적용가능한 남성호르몬 경피흡수 패취제
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20020107230A1 (en) * 2000-12-22 2002-08-08 Waldon R. Forrest Methods and formulations for the treatment of female sexual dysfunction
US7921999B1 (en) * 2001-12-20 2011-04-12 Watson Laboratories, Inc. Peelable pouch for transdermal patch and method for packaging
US20030191096A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-09 Leonard Thomas W. Method of hormonal therapy
US7473432B2 (en) * 2002-10-11 2009-01-06 Idea Ag NSAID formulations, based on highly adaptable aggregates, for improved transport through barriers and topical drug delivery
IL152573A (en) * 2002-10-31 2009-11-18 Transpharma Medical Ltd A system for the transmission through the skin of a medical preparation against vomiting and nausea
IL152575A (en) * 2002-10-31 2008-12-29 Transpharma Medical Ltd A skin-to-skin transmission system of water-insoluble drugs
CA2433101A1 (en) * 2003-06-23 2004-12-23 Igor Gonda Method of treatment of a female suffering from androgen insufficiency
GB0409498D0 (en) * 2004-04-28 2004-06-02 Hunter Fleming Ltd Transdermal steroid formulation
US8741332B2 (en) * 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for dermally treating neuropathic pain
US20070196453A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Two or more non-volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
US8741333B2 (en) * 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for treating dermatitis or psoriasis
US20070196452A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Flux-enabling compositions and methods for dermal delivery of drugs
US8907153B2 (en) * 2004-06-07 2014-12-09 Nuvo Research Inc. Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same
JP2008519784A (ja) * 2004-11-12 2008-06-12 イデア アクチェンゲゼルシャフト 皮膚状態の治療における拡張表面凝集体
US7833979B2 (en) * 2005-04-22 2010-11-16 Amgen Inc. Toxin peptide therapeutic agents
US8008453B2 (en) 2005-08-12 2011-08-30 Amgen Inc. Modified Fc molecules
US10137135B2 (en) * 2005-08-15 2018-11-27 Allergan Sales, Llc Formulations and methods for providing progestin-only contraception while minimizing adverse side effects associated therewith
DK1937276T3 (da) 2005-10-12 2013-02-11 Besins Healthcare Luxembourg Forbedret testosterongel og fremgangsmåde til anvendelse deraf
US20080015170A1 (en) * 2005-12-01 2008-01-17 The Procter & Gamble Company Method of treating menopausal women transdermally with testosterone
EP1839705A1 (de) 2006-03-27 2007-10-03 Universidad de Alcala Transkutanes Lasertherapiepflaster
US20070280972A1 (en) * 2006-04-25 2007-12-06 Zars, Inc. Adhesive solid gel-forming formulations for dermal drug delivery
US7825093B2 (en) 2006-10-25 2010-11-02 Amgen Inc. Methods of using OSK1 peptide analogs
EP2738257A1 (de) 2007-05-22 2014-06-04 Amgen Inc. Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung bioaktiver Fusionsproteine
WO2009142699A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 The Procter & Gamble Company Treatment of heart failure in women
US20100022487A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method, device, and kit for maintaining physiological levels of steroid hormone in a subject
US20100061976A1 (en) * 2008-07-24 2010-03-11 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method for treating or preventing osteoporosis by reducing follicle stimulating hormone to cyclic physiological levels in a mammalian subject
US20100022494A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method, device, and kit for maintaining physiological levels of steroid hormone in a subject
US20100022497A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method for treating or preventing a cardiovascular disease or condition utilizing estrogen receptor modulators based on APOE allelic profile of a mammalian subject
US9320742B2 (en) * 2009-12-01 2016-04-26 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal testosterone device and delivery
KR20140145947A (ko) 2011-03-16 2014-12-24 암젠 인크 Nav1.3과 nav1.7의 유효한 선별적 저해제
CN102772417B (zh) * 2012-07-24 2014-01-29 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 包载睾酮的自黏性弹性体基质的周效经皮贴剂及制法
KR20150119468A (ko) 2013-02-28 2015-10-23 더미라, 인코포레이티드 글리코피롤레이트 염
US8558008B2 (en) 2013-02-28 2013-10-15 Dermira, Inc. Crystalline glycopyrrolate tosylate
US9006462B2 (en) 2013-02-28 2015-04-14 Dermira, Inc. Glycopyrrolate salts
US10344060B2 (en) 2013-03-12 2019-07-09 Amgen Inc. Potent and selective inhibitors of Nav1.7
US9452174B2 (en) * 2014-08-20 2016-09-27 Professional Compounding Centers Of America Oral transmucosal pharmaceutical compositions including testosterone and a C-SERM
PT109445B (pt) 2016-06-08 2018-11-06 Hovione Farm Sa Co-cristais farmacêuticos cristalinos de brometo de glicopirrónio com lactose
US11318190B2 (en) 2017-05-05 2022-05-03 United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Methods and compositions for treating liver disease
US20210236514A1 (en) * 2018-07-05 2021-08-05 Celista Pharmaceuticals Llc Testosterone and estradiol transdermal spray

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5023084A (en) * 1986-12-29 1991-06-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
US4994267A (en) * 1988-03-04 1991-02-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system
AU644815B2 (en) † 1989-09-08 1993-12-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Solid matrix system for transdermal drug delivery
US5122383A (en) * 1991-05-17 1992-06-16 Theratech, Inc. Sorbitan esters as skin permeation enhancers
US5152997A (en) * 1990-12-11 1992-10-06 Theratech, Inc. Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels
US5164190A (en) * 1990-12-11 1992-11-17 Theratech, Inc. Subsaturated transdermal drug delivery device exhibiting enhanced drug flux
US5340586A (en) * 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Methods and formulations for use in treating oophorectomized women
US5211952A (en) * 1991-04-12 1993-05-18 University Of Southern California Contraceptive methods and formulations for use therein
DE4210165A1 (de) † 1991-07-30 1993-02-04 Schering Ag Transdermale therapeutische systeme

Also Published As

Publication number Publication date
AU690578B2 (en) 1998-04-30
TW492881B (en) 2002-07-01
NO960445L (no) 1996-03-26
CA2168879A1 (en) 1995-02-09
WO1995003764A1 (en) 1995-02-09
ES2245777T5 (es) 2009-03-01
NL300259I2 (nl) 2007-09-03
DE122007000006I1 (de) 2007-04-19
ZA945782B (en) 1995-03-10
EP1604651A1 (de) 2005-12-14
ATE304845T1 (de) 2005-10-15
DE69434491D1 (de) 2006-02-02
CN1550233A (zh) 2004-12-01
DK0712303T4 (da) 2009-01-26
CN1142753C (zh) 2004-03-24
US5460820B1 (en) 1999-08-03
CN1131907A (zh) 1996-09-25
DK0712303T3 (da) 2006-01-16
EP0712303A1 (de) 1996-05-22
CA2168879C (en) 2007-03-27
JP2005263814A (ja) 2005-09-29
NO316844B1 (no) 2004-06-01
EP0712303A4 (de) 1997-04-23
NL300259I1 (nl) 2007-04-02
JPH09500653A (ja) 1997-01-21
US5460820A (en) 1995-10-24
JP2002121136A (ja) 2002-04-23
LU91309I2 (fr) 2007-06-15
DE69434491T2 (de) 2006-06-22
EP0712303B1 (de) 2005-09-21
KR0180030B1 (ko) 1999-04-01
KR960703545A (ko) 1996-08-31
ES2245777T3 (es) 2006-01-16
JP2009185074A (ja) 2009-08-20
AU7517894A (en) 1995-02-28
EP0712303B2 (de) 2008-09-17
NO960445D0 (no) 1996-02-02

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