CN114174574A - 多组分热塑性产品 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型多组分塑性产品，该多组分塑性产品包含至少两种不同的热塑性材料，其中第一热塑性材料包含第一热塑性聚合物，第二热塑性材料包含第二热塑性聚合物和药物。根据本发明，第二热塑性材料的转变温度(Tf)严格地低于第一热塑性材料的转变温度(Tf)，并且其中第一塑性材料和第二塑性材料在多组分产品中至少部分相邻。
Description
技术领域
本发明涉及多组分热塑性产品。更具体地，本发明涉及包含至少两个不同聚合物区域的多组分产品，其中这些聚合物区域中的一个含有药物。本发明还涉及一种用于制造多组分塑性产品的方法。
背景技术
药物递送组合物在医学领域中是众所周知的。其中，已经开发出允许以或多或少的控制速率在体内释放药物的药物递送装置。通常来说，药物与用作药物载体的聚合物结合。
热熔挤出已得到改善，以用于将药物分散到聚合物结构中。热熔挤出允许制备许多剂型和制剂，例如颗粒、丸剂、片剂、眼用插入物、植入物、支架或透皮系统。与必须通过昂贵且耗时的步骤去除溶剂的基于溶剂的生产工艺相比，该工艺显示出多个优点。然而，热熔挤出涉及可能影响药物活性的热处理。
最近，WO2019/020678中描述了一种用于生产药物递送组合物的新型方法。该方法提供了药物递送组合物，其中药物均匀分散并且在聚合物基质中且在聚合物基质中仍然表现出一些活性。因此，药物递送组合物可以在具有改善的控制释放的任何药物递送装置中成型。
发明内容
发明人现在提出多组分塑性产品，其包括至少两种由不同的热塑性聚合物组成的不同的塑性材料。第一塑性材料不含药物，而第二塑性材料包含药物。更具体地，药物在转变温度低于不含药物的热塑性材料的转变温度的热塑性材料中。根据本发明，这些塑性材料至少部分相邻并且没有紧密混合。事实上，发明人惊奇地发现药物能够从一个区域扩散到相邻区域。本发明人还开发了一种用于制造此类多组分塑性产品的方法。
在这方面，本发明的一个目的是提供一种多组分产品，所述多组分产品包含至少两种不同热塑性材料，其中
-第一热塑性材料包含第一热塑性聚合物，并且
-第二热塑性材料包含第二热塑性聚合物和药物，
其中第二热塑性材料的转变温度(Tf)严格低于第一热塑性材料的转变温度(Tf)，并且其中第一塑性材料和第二塑性材料在多组分产品中至少部分相邻。
在一个特定实施方案中，第一热塑性聚合物是PLA并且第二热塑性聚合物是PCL。
本发明的另一个目的是提供一种用于制造根据本发明的多组分产品的方法，包括以下步骤：
a.选择包含第一热塑性聚合物的第一热塑性材料；
b.选择药物；
c.在第二热塑性聚合物处于部分或完全熔融状态的温度下将药物与所述第二热塑性聚合物混合，以获得第二热塑性材料，其中第二热塑性材料的转变温度(Tf)严格低于第一热塑性材料的转变温度(Tf)；
d.对所述热塑性材料进行共挤出或共注射或挤出涂覆以获得多组分产品。
本发明的这些和其他目的和实施方案在对本发明的详细描述之后将变得更加清楚，包括以一般术语给出的优选实施方案。
具体实施方式
定义
通过参考以下定义将最好地理解本公开。
“热塑性材料”是指在任何成型或调质步骤之前处于固态或熔融状态的组合物，其包含一种或多种热塑性聚合物和任选的附加物质或添加剂，例如增塑剂、矿物或有机填料。优选地，热塑性材料包括半结晶聚合物和/或无定形聚合物的混合物或半结晶聚合物。根据本发明，热塑性材料用于制造塑性产品。
在本发明的上下文中，术语“多组分塑性产品”或“多组分热塑性产品”是指包含至少两种不同热塑性材料的任何物品或产品(例如塑性片、膜、管、棒、型材、模型、大块体、纤维、丝状物、纱线等)，所述至少两种不同热塑性材料以它们不紧密混合的方式相对于彼此布置。例如，由于塑性材料的相容性或通过在两个区域之间使用添加剂，多组分塑性产品的某些区域可以粘合到另一个区域或自然地结合。特别地，多组分塑性产品是制成品，更特别地是药物递送装置，例如植入物、膜、支架、小叶、瓣膜、线圈、支撑架、敷料、棒、贴片、纤维、缝合纤维、螺钉、骨板，植入物和假体。
“聚合物”是指其结构由通过共价化学键连接的多个重复单元构成的化合物或化合物的混合物。“热塑性聚合物”是指在特定温度以上变得可模制并在冷却时固化的聚合物。通常来说，热塑性聚合物至少在其熔融温度(Tm)和/或更高温度下是可模制的。一些热塑性聚合物在其玻璃化温度(Tg)下开始可模制。在本发明的上下文中，术语热塑性聚合物包括由单一类型的重复单元(即均聚物)或不同重复单元的混合物(即共聚物)构成的合成热塑性聚合物。合成热塑性聚合物包括衍生自石油或基于生物的材料的热塑性聚合物，例如聚烯烃、脂族或芳族聚酯、聚酰胺、聚氨酯和乙烯基聚合物。
根据本发明，术语“转变温度”(Tf)对应于热塑性材料处于部分或完全熔融状态时的温度，即热塑性材料具有足够流动性以通过挤出或任何热处理加工的温度。“转变温度”也称为“加工温度”，并且很容易由本领域技术人员考虑到制造工艺和/或热塑性材料的组分，特别是包含在所述热塑性材料中的热塑性聚合物的Tf(所述Tf在热塑性聚合物的技术数据表中提供)而确定。例如，主要包含半结晶聚合物的热塑性材料的转变温度通常是接近或高于所述聚合物的熔融温度(Tm)的温度，优选高于所述聚合物的Tm。对于主要包含无定形聚合物的热塑性材料，转变温度是指热塑性材料具有足够的流动性以通过挤出或任何热处理进行加工(即处于橡胶状或软化状态)时的温度，即也称为软化温度。此类温度通常高于此类无定形聚合物的玻璃化转变温度(Tg)。当热塑性材料包含具有不同Tm(或软化温度)的多于一种的热塑性聚合物时，热塑性材料的转变温度是接近或高于大多数热塑性聚合物的Tm(或软化温度)的温度。或者，热塑性材料的转变温度是接近或高于较高Tm(或较高软化温度)的温度。
在一个特定实施方案中，热塑性材料的转变温度可以通过添加能够影响聚合物流动性的一种或多种添加剂来调节(即，与热塑性材料本身的热塑性聚合物的Tf相比，升高或降低)。
如本文所用，术语“药物”是指当施用于对象时具有生理作用的化合物。根据本发明，术语“药物”不包括具有聚合物降解活性的酶。
如本文所用，术语“比…低”或“低于”给定温度应分别理解为“严格比…低”和“严格低于”，即不包括所述给定温度。
如本文所用，术语“按重量计”是指“基于所考虑的组合物或产品的总重量”。
在本发明的上下文中，术语“约”是指+/-5％，优选+/-1％，或在合适的测量装置或仪器的容差内的范围。
塑性材料
本发明提出使用至少两种各自包含热塑性聚合物的不同的热塑性材料，以生产包含至少两个不同部分的塑性产品，即多组分产品。不同的部分或区域不会在塑性产品内熔化，但即使直接相邻也保持物理分离。
根据本发明，每种塑性材料包含热塑性聚合物并且其中之一还包含药物。包含药物的热塑性材料(下文称为“第二热塑性材料”)的转变温度严格低于另一种热塑性材料(下文称为“第一热塑性材料”)的转变温度。
在一个特定实施方案中，第二热塑性材料的转变温度比第一热塑性材料的转变温度低至少50℃，优选低60℃、70℃、80℃。
在一个特定实施方案中，基于热塑性材料内聚合物的总重量，两种热塑性材料均包含至少70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％、优选至少95重量％的半结晶热塑性聚合物，并且第二材料的所述半结晶热塑性聚合物的熔融温度严格低于第一热塑性材料内的所述半结晶热塑性聚合物的熔融温度。优选地，第二热塑性材料的半结晶热塑性聚合物的Tm比第一热塑性材料的半结晶热塑性聚合物的Tm低至少50℃，更优选低60℃、70℃、80℃。
因此，本发明的一个目的是提供一种多组分塑性产品，所述多组分塑性产品包含至少两种不同热塑性材料，其中
-基于第一热塑性材料内的聚合物的总重量，第一热塑性材料包含至少70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％，优选至少95重量％的第一半结晶热塑性聚合物，并且
-基于第二热塑性材料内的聚合物的总重量，第二热塑性材料包含至少70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％，优选至少95重量％的第二半结晶热塑性聚合物，
其中第二半结晶热塑性聚合物的熔融温度(Tm)低于第一半结晶热塑性聚合物的熔融温度(Tm)，并且其中第一热塑性塑性材料和第二热塑性塑性材料在多组分产品中至少部分相邻。
在一个具体实施方案中，第二半结晶热塑性聚合物的Tm比第一半结晶热塑性聚合物的Tm低至少50℃，优选低60℃、70℃、80℃。
在一个特定实施方案中，两种热塑性材料均包含无定形聚合物和半结晶聚合物的混合物，并且第二材料的聚合物的转变温度严格低于第一热塑性材料内的聚合物的转变温度。
在一个优选实施方案中，用于两种塑性材料的热塑性聚合物彼此不同。例如，第一热塑性材料的聚合物是PLA并且第二热塑性材料的聚合物是PCL。
在另一个特定实施方案中，热塑性材料的聚合物选自相同类型(即，具有相同化学式)且具有不同等级、具有不同转变温度的聚合物。如本领域技术人员所熟知，聚合物的等级根据聚合物的分子量、异构体比率、分枝等来定义)。因此，最终的塑性产品将由表现出不同等级的单一类型的聚合物制成。例如，热塑性聚合物都是PLA，其中第一热塑性材料包含来自萘琪沃克(NatureWorks)的4043D PLA等级并且第二热塑性材料包含来自TotalCorbion的PLA Luminy LX930。
在另一个特定实施方案中，热塑性塑性材料的聚合物选自相同类型和相同等级的聚合物，但第二热塑性材料还包含能够降低所述聚合物的粘度的组分(例如增塑剂、填料或另外的聚合物)，导致第二热塑性材料的Tf与第一塑性材料的Tf相比降低。例如，热塑性聚合物均选自相同等级的PLA，例如来自萘琪沃克的4043D PLA等级，但是第二热塑性材料还包含增塑剂，使得其粘度与第一热塑性材料的粘度相比降低。
在另一个实施方案中，可以将添加剂添加到一种或两种热塑性材料中以减小两种热塑性材料之间的粘度差异。此类调节可以通过添加增塑剂、填料、具有较高或较低粘度的聚合物或本领域技术人员已知的任何方式以改变聚合物的粘度来获得。此类添加可以在每种热塑性材料的生产期间进行或直接在多组分塑性产品的生产步骤期间进行。
第一热塑性材料
根据本发明，第一塑性材料包含第一热塑性聚合物和任选的添加剂或填料。优选地，基于第一塑性材料的总重量，第一塑性材料包含至少70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％、95重量％、99重量％的第一热塑性聚合物。在一个特定实施方案中，第一塑性材料包含100重量％的第一热塑性聚合物。在另一个实施方案中，第一塑性材料包含两种或更多种热塑性聚合物，并且第一热塑性聚合物(被第二塑性材料内的降解酶靶向)占第一热塑性材料的70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％、95重量％。
有利地，第一热塑性材料具有高于120℃、优选高于150℃、更优选高于180℃的转变温度(Tf)。特别地，基于第一热塑性材料中聚合物的总重量，第一热塑性材料包含至少70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％，优选至少95重量％的半结晶热塑性聚合物，所述半结晶热塑性聚合物具有高于120℃、优选高于150℃、更优选高于180℃的熔融温度(Tm)。
优选地，第一塑性材料包含至少70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％、95重量％、99重量％的第一热塑性聚合物，所述第一热塑性聚合物选自具有高于120℃、优选高于150℃、更优选高于180℃的Tm的半结晶聚合物。
优选地，第一热塑性聚合物选自脂族、芳族和/或脂族/芳族聚酐，例如(PCPP-SA)＝聚(1,3双(对羧基苯氧基丙烷-癸二酸)共聚物)、聚烯烃、脂族和半芳族聚酯、聚原酸酯聚合物、聚酰胺、聚氨酯、乙烯基聚合物、聚醚或酯-醚共聚物及其衍生物。更优选地，第一热塑性聚合物选自脂族、芳族和/或脂族/芳族聚酐，例如(PCPP-SA)＝聚(1,3双(对-羧基苯氧基丙烷-癸二酸)共聚物)、聚原酸酯聚合物、脂族和半芳族聚酯、聚醚或酯-醚共聚物。
更优选地，聚酯选自聚乳酸(PLA)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(D-乳酸)(PDLA)、聚(D,L-乳酸)(PDLLA)、立体复合物PLA(scPLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚羟基链烷酸酯(PHA)、聚(3-羟基丁酸酯)(P(3HB)/PHB)、聚(3-羟基戊酸酯)(P(3HV)/PHV)、聚(3-羟基己酸酯)(P(3HHx))，聚(3-羟基辛酸酯)(P(3HO))、聚(3-羟基癸酸酯)(P(3HD))、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)(P(3HB-共-3HV)/PHBV)、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基己酸酯)(P(3HB-共-3HHx)/(PHBHHx))、聚(3-羟基丁酸酯-共-5-羟基戊酸酯)(PHB5HV)、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基丙酸酯)(PHB3HP)、聚羟基丁酸酯-共-羟基辛酸酯(PHBO)、聚羟基丁酸酯-共-羟基十八酸酯(PHBOd)、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯-共-4-羟基丁酸酯)(P(3HB-共-3HV-共-4HB))、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚丁二酸己二酸丁二醇酯(PBSA)、聚己二酸对苯二甲酸丁二醇酯(PBAT)、聚己内酯(PCL)、聚(己二酸乙二醇酯)(PEA)及其共聚物，例如聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物(PLGA)或这些材料的共混物/混合物。聚醚可以选自例如聚乙二醇(PEG)、优选分子量高于600g/mol的PEG、聚环氧乙烷(PEO)或其共聚物和共混物/混合物。酯-醚共聚物可以选自例如聚二
烷酮(PDS)。
在一个特定实施方案中，第一热塑性聚合物选自PLA和PGA的共聚物(PLGA或PLA-共-PGA)。
在一个特定实施方案中，第一热塑性聚合物选自具有高于120℃、优选高于150℃、更优选高于180℃的转变温度(Tf)和/或高于10℃的玻璃化转变温度(Tg)的热塑性聚合物。在另一个具体实施方案中，第一热塑性聚合物选自具有高于120℃、优选高于150℃、更优选高于180℃的熔融温度(Tm)和/或高于10℃的玻璃化转变温度(Tg)的半结晶聚合物。在另一个实施方案中，第一热塑性聚合物选自具有高于120℃、优选高于150℃、更优选高于180℃的软化温度和/或高于10℃的玻璃化温度(Tg)的无定形聚合物。
在一个特定实施方案中，第一热塑性聚合物选自脂族聚酯，优选选自聚乳酸(PLA)。
第一塑性材料还可包含一种或多种添加剂。一般而言，添加剂用于增强由第一塑性材料制成的塑性产品区域中的特定性能。例如，添加剂可以选自但不限于增塑剂、着色剂、加工助剂、流变剂、抗静电剂、抗紫外线剂、增韧剂、防雾剂、增容剂、滑爽剂、阻燃剂、抗氧化剂、光稳定剂、除氧剂、油墨、粘合剂、肥料和控制植物病害的产品。有利地，第一塑性材料包含少于30重量％优选少于15重量％，更优选少于5重量％或少于1重量％的此类添加剂。
在一个特定实施方案中，可将增容剂添加至第一塑性材料以增加第一塑性材料与第二塑性材料之间的粘合力。例如，聚酯的增容剂可选自聚丙烯酸酯、乙烯三元共聚物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、三嵌段共聚物和/或马来酸酐接枝聚合物。
在一个特定实施方案中，第一塑性材料包含抗酸填料。术语“抗酸填料”用于表示具有化学中和甚至包含在塑性材料中(或通过此类塑性材料的降解产生)的酸分子的能力的填料。抗酸填料进行的中和反应通常基于离子交换。塑性材料中抗酸填料的存在可有助于增加和/或保持组合物的pH。抗酸填料可以是矿物的或有机的、合成的或天然的，并且可以单独使用或作为多种抗酸填料的混合物使用。抗酸填料可以选自水滑石、碳酸钙、滑石、云母、粘土和/或氢氧化钙。优选地，基于塑性材料的总重量，抗酸填料占第一塑性材料的0.1重量％至30重量％，优选2重量％至15重量％，更优选1重量％至10重量％。
有利地，第一热塑性材料包含少于30重量％，优选少于15重量％，更优选少于5重量％或少于1重量％的添加剂和抗酸填料两者。
第二热塑性材料
根据本发明，第二塑性材料包含第二热塑性聚合物、药物和任选的添加剂和/或填料。优选地，基于热塑性材料的总重量，第二塑性材料包含至少50重量％、60重量％、70重量％的第二热塑性聚合物。添加剂和/或填料可以与第一塑性材料的添加剂和填料相同或不同，包括增容剂。有利地，基于热塑性材料的总重量，第二塑性材料包含少于30重量％，优选少于15重量％，更优选少于5重量％或少于1重量％的此类添加剂和/或填料。
有利地，第二热塑性材料具有低于180℃的转变温度(Tf)，优选低于150℃的Tf，更优选低于120℃的Tf，甚至更优选低于100℃的Tf。特别地，基于第二热塑性材料中聚合物的总重量，第二热塑性材料包含至少70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％、优选至少95重量％的半结晶热塑性聚合物，所述半结晶热塑性聚合物具有低于180℃、优选低于150℃、更优选低于120℃的熔融温度(Tm)。
优选地，第二塑性材料包含至少70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％、95重量％、99重量％的第二热塑性聚合物，所述第二热塑性聚合物选自具有低于180℃，优选低于150℃，更优选低于120℃的Tm的半结晶聚合物。
根据本发明，第二塑性材料包含至少一种不同于第一塑性材料的热塑性聚合物的热塑性聚合物(例如，化学上不同、等级不同和/或不同地配制以达到不同的粘度)。
有利地，第二热塑性聚合物选自具有低于180℃的转变温度(Tf)和/或低于70℃的玻璃化转变温度(Tg)的热塑性聚合物。优选地，第二热塑性聚合物选自具有低于150℃的Tf和/或低于30℃的Tg的热塑性聚合物。更优选地，第二热塑性聚合物选自具有低于120℃的Tf的热塑性聚合物。在另一个具体实施方案中，第二热塑性聚合物选自具有低于180℃，优选低于150℃，更优选低于120℃的熔融温度(Tm)和/或低于70℃，优选低于30℃的Tg的半结晶聚合物。在另一个实施方案中，第二热塑性材料包含半结晶和无定形的第二热塑性聚合物的混合物，其中聚合物的混合物具有低于180℃、优选低于150℃、更优选低于120℃的Tf和/或低于70℃，优选低于30℃的Tg。在另一个实施方案中，第二热塑性聚合物选自具有低于180℃、优选低于150℃、更优选低于120℃的软化温度和/或低于70℃、优选低于30℃的Tg的无定形聚合物。
在一个特定实施方案中，第二热塑性聚合物是聚酯和/或聚醚，优选地选自聚己内酯(PCL)、聚丁二酸己二酸丁二醇酯(PBSA)、聚己二酸对苯二甲酸丁二醇酯(PBAT)、聚二
烷酮(PDS)、聚羟基链烷酸酯(PHA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙二醇(PEG)、优选分子量大于600g/mol的PEG、聚环氧乙烷(PEO)或其共聚物。在一个优选实施方案中，第二聚合物为聚酯，优选地选自聚己内酯(PCL)、聚丁二酸己二酸丁二醇酯(PBSA)、聚己二酸对苯二甲酸丁二醇酯(PBAT)、聚羟基链烷酸酯(PHA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA))，或其共聚物。在一个特定实施方案中，第一聚合物是聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物(PLGA或PLA-共-PGA)。在另一个特定实施方案中，第二聚合物是PCL。
在另一个实施方案中，第二热塑性聚合物选自脂族、芳族和/或脂族/芳族聚酐，例如(PCPP-SA)＝聚(1,3双(对羧基苯氧基丙烷-癸二酸)共聚物)和聚原酸酯聚合物.
基于第二塑性材料的总重量，第二塑性材料优选包含至少0.001重量％的药物。在一个特定实施方案中，第二塑性材料包含0.001重量％至50重量％之间、优选地0.01重量％至30重量％之间、更优选地0.1重量％至30重量％之间、甚至更优选地0.5重量％至20重量％之间，或0.5重量％至10重量％之间的药物。在一个特定实施方案中，第二塑性材料包含约1重量％的药物。
优选地，药物选自药物化合物，肽，蛋白质，抗生素，镇痛剂，疫苗，疫苗佐剂，抗炎剂，抗肿瘤剂，激素，细胞因子，抗真菌剂，抗病毒剂，抗细菌剂，抗糖尿病药，类固醇，特异性酶抑制剂，生长刺激剂，免疫抑制剂，免疫调节剂，抗高血压药，抗心律失常药，正性肌力药，成瘾治疗药，抗癫痫药，抗衰老药，用于治疗神经病或疼痛的药物，降血脂药物，抗凝血剂，抗体或抗体片段，抗原，抗抑郁药或治疗精神病的药物，神经调节剂，用于治疗选自脑病、肝病、肺病、心脏病、胃病、肠病、卵巢病、睾丸病、泌尿系统疾病、生殖疾病、骨骼疾病、肌肉疾病、子宫内膜疾病、胰腺疾病和/或肾脏疾病的药物，眼用药物，抗过敏药，避孕药或促黄体药以及这些药物中至少两种的混合物，条件是所述药物不表现出任何聚合物降解活性。
在一个特定实施方案中，药物选自对哺乳动物，更特别是对人具有治疗或预防目的的化合物。
有利地，药物具有5kDa至200kDa的分子量。在一个特定实施方案中，药物是具有50kDa至150kDa、75kDa至150KDa、100KDa至150KDa、120KDa至150KDa、50KDA至100KDa、50KDa至75KDa的分子量的蛋白质。在另一个实施方案中，蛋白质具有30kDa至50kDa的分子量。在另一个实施方案中，激素具有5kDa至30kDa、10KDa至30KDa、15KDa至30KDa、20KDa至30KDa的分子量。
变性温度对应于一半药物失去活性时的温度。优选地，药物选自变性温度等于或高于50℃的化合物。在一个具体实施方案中，药物选自具有50℃至140℃，例如约120℃的变性温度的化合物。
在一个特定实施方案中，第二塑性材料还包含选自能够降解第一热塑性聚合物的酶的降解酶。合适的降解酶的实例包括但不限于解聚酶、水解酶、酯酶、脂肪酶、角质酶、蛋白酶、聚酯酶、羧基酯酶、氧合酶和/或氧化酶例如漆酶、过氧化物酶或加氧酶。酶可以是纯的或富集的形式(例如浓缩的上清液)，或者与其他赋形剂或稀释剂混合。也可以使用酶的组合。本领域技术人员将能够根据必须降解的第一塑性材料的热塑性聚合物的性质来选择合适的降解酶。
例如，当第一热塑性聚合物是PLA时，降解酶可以选自蛋白酶，优选地选自拟无枝酸菌属(Amycolatopsis sp.)、东方拟无枝酸菌(Amycolatopsis orientalis)，来自白色念球菌(Tritirachium album)、Actinomadura keratinilytica、甘蔗兰希氏菌(Laceyellasacchari)LP175、嗜热菌属(Thermus sp.)、地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)、嗜热溶蛋白芽孢杆菌(Bacillus thermoproteolyticus)的蛋白酶K或任何已知用于降解PLA的商用酶，例如
或来自枯草杆菌蛋白酶CAS 9014-01-1家族的任何酶或其功能变体。合适的蛋白酶的实例描述于WO 2016/062695、WO 2016/146540或WO 2018/109183中。如果需要，商用酶可以在与第二热塑性聚合物混合之前被重新配制(例如，经渗滤以去除商用载体)。WO 2019/043145中描述了此类重新配制的实例。
在一个具体实施方案中，所述降解酶还能够降解第二热塑性材料的聚合物。
在另一个实施方案中，第二热塑性材料包含选自能够降解第一热塑性聚合物的酶的降解酶和选自能够降解第二热塑性聚合物的酶的另外的降解酶。例如，第二热塑性材料包含PCL、能够降解PCL的酶(例如脂肪酶)和能够降解第一热塑性材料的PLA的蛋白酶。
在另一个实施方案中，可以将增容剂添加到第二塑性材料中以增加与第二塑性材料的粘合。例如，用于聚酯的增容剂可以选自聚丙烯酸酯、乙烯三元共聚物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、三嵌段共聚物、马来酸酐接枝聚合物。
在一个特定实施方案中，第二塑性材料包含抗酸填料。优选地，基于塑性材料的总重量，抗酸填料占第二塑性材料的0.1重量％至30重量％，优选2重量％至15重量％。
在一个特定实施方案中，基于第二塑性材料的总重量，第二塑性材料包含：
(i)50重量％至99.9重量％的至少一种聚酯，优选PCL、PLA或PLGA；
(ii)0重量％至29.9重量％的至少一种抗酸填料和/或添加剂，包括增容剂，优选地选自水滑石、碳酸钙、滑石、云母、粘土和/或氢氧化钙；
(iii)0.1重量％至50重量％的药物。
多组分塑性产品
本发明的目的是提供包含两种或更多种热塑性材料的新型多组分塑性产品，所述热塑性材料由不同的热塑性聚合物组成，并且其中一种热塑性材料包含药物。
根据本发明，多组分产品包含至少两种不同的热塑性材料，其中第一热塑性材料包含第一热塑性聚合物，第二热塑性材料包含至少第二热塑性聚合物和至少一种药物，并且其中第二热塑性材料的转变温度(Tf)严格低于第一热塑性材料的转变温度(Tf)，并且其中第一热塑性材料和第二热塑性材料在多组分产品中至少部分相邻。
根据本发明，至少两种热塑性材料在多组分塑性产品内布置在物理上彼此不同的不同部分或区域中，即所述部分或区域不紧密混合。在本发明的上下文中，区域是指包含给定热塑性聚合物的塑性产品的一部分，所述给定热塑性聚合物可以不同于所述塑性产品的至少一个相邻区域的热塑性聚合物。两个相邻区域之间的物理接触允许药物从一个区域扩散到相邻区域。
在一个特定实施方案中，塑性产品是由两种不同的热塑性材料制成的双组分塑性产品，如上所示。所述两种不同的热塑性材料可以布置在两个或更多个不同的部分中。根据本发明，由不同的塑性材料制成的至少两个部分是相邻的。有利地，多组分产品通过共挤出或共注射或挤出涂覆生产。
有利地，多组分产品选自多组分丝状物和多层塑性产品。
在一个实施方案中，多组分产品是多组分丝状物。有利地，多组分丝状物通过共挤出生产。
例如，多组分产品是由第一热塑性材料和第二热塑性材料组成的双组分丝状物，其中双组分丝状物的所得横截面可以类似于多种不同的构型。例如，双组分丝状物的第一区域和第二区域可以以鞘/芯、尖头三叶、双组分三叶型、并列型、海岛型(islands in thesea)或橘瓣型(segmented pie)的形式布置。在一个特定实施方案中，第一热塑性材料和第二热塑性材料以鞘/芯的形式布置。在另一个特定实施方案中，热塑性材料以橘瓣型或海岛型的形式布置，以改善药物对第一聚合物的可达性(accessibility)。
在一个特定实施方案中，多组分产品是双组分丝状物，其包括由第一塑性材料制成的鞘和由第二塑性材料制成的芯。或者，双组分丝状物包括由第一塑性材料制成的芯和由第二塑性材料制成的鞘。
在一个特定实施方案中，多组分产品是直径低于5mm，优选低于2mm的多组分丝状物。这种多组分丝状物可用于使用3D打印或任何适用于成型塑性制品(例如，具有特定形状的药物递送装置)的手段以生产后续塑性制品。此类多组分丝状物的横截面的实例包括但不限于鞘/芯、并列型、海岛型或橘瓣型横截面。
在另一个实施方案中，多组分产品是直径低于250μm，优选低于50μm的多组分丝状物。有利地，此类丝状物呈现圆形(鞘/芯、并列型、海岛型或橘瓣型)或三叶形横截面。此类多组分丝状物可用于制造纱线。所述纱线是使用熔纺挤出机将数十根丝状物一起挤出而生产的，从而生产出复丝纱线，每根丝状物都是一种多组分塑性产品。在一个特定实施方案中，纱线可用于伤口敷料等。非织造制品也可以通过丝状物的纺丝成网(纺粘或熔喷)直接生产。
在另一个实施方案中，多组分产品选自多层塑性产品，包括多层塑性膜、多层塑性片材、多层型材和管。
在一个特定实施方案中，多组分产品是多层塑性产品，其中由第二塑性材料制成的至少一个层与由第一塑性材料制成的至少一个层相邻。多组分产品可包括任何种类的附加层或区域(塑性材料、金属化合物例如铝或箔、玻璃纤维或碳纤维等)。所述层可以具有不同的长度和/或厚度。所述层可以完全或部分交叠。在制造期间，所述层可以通过专用工艺用特定的粘合剂粘合，或者由于聚合物的兼容性而可以自然地彼此粘合。
在另一个特定实施方案中，多层塑性产品包括夹在由第一塑性材料制成的两个层之间的由第二塑性材料制成的至少一个层。
有利地，多组分产品所包含的第一塑性材料/第二塑性材料的重量比在50/50至99/1之间、在60/40至98/2之间或在70/30至95/5之间。在一个特定实施方案中，多组分产品是双组分丝状物，其包括第一塑性材料的芯和第二塑性材料的鞘，其中芯占双组分丝状物总重量的30重量％至40重量％，鞘占双组分丝状物总重量的60重量％至70重量％。在另一个特定实施方案中，多组分产品是双组分丝状物，其包括第一塑性材料的芯和第二塑性材料的鞘，其中芯占双组分丝状物总重量的5重量％至25重量％，鞘占双组分丝状物总重量的75重量％至95重量％。
在一个特定实施方案中，多组分产品是多层塑性产品，其中第二塑性材料的至少一个层占多层塑性产品总重量的1重量％至50重量％，优选1重量％至20重量％，第一塑性材料的至少一个层占双组分丝状物总重量的50重量％至99重量％，优选80重量％至99重量％。
在一个特定实施方案中，多组分产品是多层塑性产品，其中夹在第一塑性材料的两个层之间的第二塑性材料的至少一个层占多层塑性产品的总重量的1重量％至50重量％，优选1重量％至20重量％，而第一塑性材料的两个层占双组分丝状物总重量的50重量％至99重量％，优选80重量％至99重量％。
在一个特定实施方案中，多组分产品包含至少两种热塑性材料，其中第一热塑性聚合物是PLA并且第二热塑性聚合物是PCL。
在一个特定实施方案中，多组分产品是多层塑性产品，其中由第二塑性材料制成的至少一个层包含PCL和药物，并且由第一塑性材料制成的至少一个层包含至少PLA。在一个特定实施方案中，由包含PCL和药物的第二塑性材料制成的至少一个层夹在由包含PLA的第一塑性材料制成的两个层之间。
在一个特定实施方案中，多组分产品是多组分丝状物，其中第二塑性材料包含PCL和药物并且第一塑性材料包含PLA。
在一个优选实施方案中，多组分产品是药物递送装置。更具体地，多组分塑性产品成型为药物递送装置。药物递送装置可以由一根或多根多组分丝状物、一个或多个多层膜、棒、大块体等组成，其中最终设计为植入物、膜、支架、小叶、瓣膜、线圈、支撑架、敷料、棒、贴片、纤维、缝合纤维、螺钉、骨板、植入物、假体等。因此，本发明的另一个目的是提供一种新型药物递送装置，其允许优选以受控速率释放被包埋在所述递送装置的聚合物基质(即，热塑性材料)内的药物。
制造方法
本发明的目的是提供一种用于制备多组分塑性产品的方法，该产品具有一个或多个由第一塑性材料制成的第一区域，其至少部分地与由第二塑性材料制成的一个或多个第二区域相邻。
根据本发明，制造多组分产品的方法包括以下步骤：
a.选择包含第一热塑性聚合物的第一塑性材料；
b.选择药物；
c.在第二热塑性聚合物处于部分或完全熔融状态的温度下将所述药物与所述第二热塑性聚合物混合，以获得第二塑性材料，其中第二热塑性材料的转变温度(Tf)严格低于第一热塑性材料的转变温度(Tf)；
d.对所述塑性材料进行共挤出或共注射或挤出涂覆以获得多组分产品。
优选地，第二热塑性材料的转变温度比第一热塑性材料的转变温度低至少50℃，优选低60℃、70℃、80℃。
在一个特定实施方案中，基于第一热塑性材料中的聚合物的总重量，第一热塑性材料包含至少70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％，优选至少95重量％的第一半结晶热塑性聚合物，并且，基于第二热塑性材料中的聚合物的总重量，第二热塑性材料包含至少70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％，优选至少95重量％的第二半结晶热塑性聚合物，第二半结晶热塑性聚合物的熔融温度低于第一半结晶热塑性聚合物的熔融温度。
在所述第二热塑性聚合物处于部分或完全熔融状态的温度下，将药物与第二热塑性聚合物和任选的添加剂、填料和/或降解酶混合。例如在WO 2019/020679和WO 2019/020678中描述了用于在塑性材料内引入药物的方法。
有利地，基于第二塑性材料的总重量，药物以0.001重量％至50重量％、优选0.1重量％至30重量％的量与第二热塑性聚合物混合。在一个特定实施方案中，通过在加热第二热塑性聚合物期间将药物引入第二热塑性聚合物中来制备第二塑性材料。更一般地说，第二塑性材料的制备步骤在第二聚合物处于部分或完全熔融状态的温度下进行，使得药物包埋在第二聚合物中。优选地，此类制备通过挤出进行。或者，此类制备通过内部混合或共捏合来进行。
在一个优选实施方案中，通过将第二热塑性聚合物和药物引入挤出机例如双螺杆挤出机来制备第二塑性材料。可以将所得挤出物造粒成固体粒料并任选地干燥，直到残余湿度降低至低于5％，优选低于2％，更优选低于1％，甚至更优选低于0.5％。
然后可以使用此类粒料或更一般地第二塑性材料来制备多组分产品。
根据本发明，多组分塑性产品是通过在热处理过程中使第一塑性材料和第二塑性材料成型而获得的。有利地，第一塑性材料和第二塑性材料两者处于部分和/或完全熔融状态。
在一个特定实施方案中，热处理是共挤出处理，其中将两种塑性材料引入不同的挤出机中，使其熔化并在公共模头中接合。有利地，每个挤出机包括一个或多个加热区，其中可以独立地控制温度。因此可以使每个挤出机内的温度适应所考虑的塑性材料的热塑性聚合物。因此，每种塑性材料在到达公共模头内时处于部分或完全熔融状态。
在一个特定实施方案中，公共模头内的温度对应于两个挤出机之中的最高温度，使得两种塑性材料都保持在部分和/或完全熔融状态。因此，包含药物的第二塑性材料仅在成型的最后步骤期间经受最高温度。在另一个特定实施方案中，公共模头内的温度可以是两个挤出机的最低温度和最高温度之间的温度，条件是两种塑性材料在模头中保持部分和/或完全熔融状态。
在一个特定实施方案中，第一热塑性聚合物是PLA并且第二热塑性聚合物是PCL。PLA的加工温度(挤出机内的温度)为120℃至180℃，+/-10℃，而PCL的加工温度为60℃至110℃，+/-5℃，并且公共模头中的温度为180℃，+/-10℃。
在另一个特定实施方案中，第一热塑性聚合物是PLA并且第二热塑性聚合物是PCL。PLA的加工温度(挤出机内的温度)为190℃至230℃，+/-10℃，而PCL的加工温度为70℃至120℃，+/-5℃，并且公共模头中的温度为190℃，+/-10℃。
更一般地说，第一塑性材料和第二塑性材料在到达公共模头时优选地具有接近的粘度。在本发明的上下文中，热塑性聚合物和包含所述热塑性聚合物的塑性材料的粘度是描述流体流动阻力的量。形式上，粘度是流体中剪切应力与速度梯度之比。因此可以用于制造塑料。
在一个特定实施方案中，成型塑性产品的步骤是通过共挤出过程中挤出机的公共模头或纺丝组件来实现的。本领域技术人员会根据需要的形状调整共挤出机的模头或纺丝组件。挤出机可包括选自片材模头、平膜模头、圆形膜模头、管或管道模头、型材挤出模头的共挤出模头。例如，具有小直径孔的立式模头生产双组分或多组分复丝织物，即由若干双组分或多组分丝状物构成的织物产品。带有一个或多个孔的水平模头生产多组分织物丝或3D打印丝。带有长形槽的平坦模头生产用于热成型应用的多层膜或片材。吹塑挤出中的环形模头生产多层膜。其他具有特殊几何结构的模头生产管或多层型材。
在一个特定实施方案中，共挤出机包括带有复丝或单丝喷丝器的纺丝组件或模头，以生产双组分或多组分3D打印单丝、双组分或多组分单丝织物或双组分或多组分复丝织物、纺粘或熔喷无纺布。
在另一个特定实施方案中，热处理是挤出涂覆工艺，其中一种塑性材料被挤出机驱使穿过水平模头到由另一种塑性材料构成的移动的固体片材或膜上。
在另一个特定实施方案中，热处理是共注射处理，其中将两种塑性材料引入到终止于两个独立注射口的不同的挤出机中。有利地，每个挤出机包括一个或多个加热区，其中可以独立地控制温度。因此可以使每个挤出机内的温度适应所考虑的塑性材料的热塑性聚合物。因此，当到达每个注射口时，每种塑性材料都处于部分或完全熔融状态。第一塑性材料和第二塑性材料可以被同时或依次注射到模头中。
Claims (15)
1.一种多组分塑性产品，所述多组分塑性产品包含至少两种不同的热塑性材料，其中
-第一热塑性材料包含第一热塑性聚合物，并且
-第二热塑性材料包含第二热塑性聚合物和药物，
其中所述第二热塑性材料的转变温度(Tf)低于所述第一热塑性材料的转变温度(Tf)，并且其中所述第一塑性材料和所述第二塑性材料在所述多组分产品中至少部分相邻。
2.根据权利要求1所述的多组分塑性产品，其中所述第二热塑性材料具有低于180℃的转变温度(Tf)，优选低于120℃的Tf。
3.根据权利要求1或2所述的多组分塑性产品，其中所述第二热塑性聚合物选自聚酯和/或聚醚，优选选自聚己内酯(PCL)、聚丁二酸己二酸丁二醇酯(PBSA)、聚己二酸对苯二甲酸丁二醇酯(PBAT)、聚二
烷酮(PDS)、聚羟基链烷酸酯(PHA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙二醇(PEG)、优选分子量大于600g/mol的PEG、聚环氧乙烷(PEO)或其共聚物。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的多组分塑性产品，其中所述第一热塑性聚合物选自聚烯烃、脂族和半芳族聚酯、聚酰胺、聚氨酯、乙烯基聚合物及其衍生物。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的多组分塑性产品，其中所述第一热塑性聚合物选自脂族和半芳族聚酯和聚酰胺，优选选自PLA、PET或PET共聚物、PA6或PA6,6。
6.根据前述权利要求中的任一项所述的多组分塑性产品，其中所述第一热塑性材料/第二热塑性材料的重量比为50/50至99/1、60/40至98/2或70/30至95/5。
7.根据前述权利要求中的任一项所述的多组分塑性产品，其中所述多组分产品选自多组分丝状物或多层塑性产品。
8.根据前述权利要求中的任一项所述的多组分塑性产品，其中所述多组分产品是多组分丝状物，其中所述第一热塑性材料和所述第二热塑性材料以鞘/芯、尖头三叶纤维、双组分三叶型、并列型、海岛型或橘瓣型的形式布置。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的多组分塑性产品，其中所述多组分产品是多组分丝状物，其中所述第一热塑性材料是由所述第一热塑性聚合物制成的鞘，而所述第二热塑性材料是由所述第二热塑性聚合物和药物制成的芯。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的多组分塑性产品，其中所述第一热塑性聚合物是PLA并且所述第二热塑性聚合物是PCL。
11.根据权利要求1-10中的任一项所述的多组分塑性产品，其中所述药物选自药物化合物，肽，蛋白质，抗生素，镇痛剂，疫苗，疫苗佐剂，抗炎剂，抗肿瘤剂，激素，细胞因子，抗真菌剂，抗病毒剂，抗细菌剂，抗糖尿病药，类固醇，特异性酶抑制剂，生长刺激剂，免疫抑制剂，免疫调节剂，抗高血压药物，抗心律失常药物，正性肌力药物，成瘾治疗药物，抗癫痫药物，抗衰老药物，用于治疗神经病或疼痛的药物，降血脂药物，抗凝血剂，抗体或抗体片段，抗原，抗抑郁药或治疗精神病的药物，神经调节剂，用于治疗选自脑病、肝病、肺病、心脏病、胃病、肠病、卵巢病、睾丸病、泌尿系统疾病、生殖疾病、骨骼疾病、肌肉疾病、子宫内膜疾病、胰腺疾病和/或肾脏疾病的药物，眼用药物，抗过敏药，避孕药或促黄体药以及这些药物中至少两种的混合物，前提是所述药物不表现出任何聚合物降解活性。
12.根据权利要求1-11中的任一项所述的多组分塑性产品，其中所述多组分产品是医疗器械，优选地选自植入物、膜、支架、小叶、瓣膜、线圈、支撑架、敷料、棒、贴片、纤维、缝合纤维、螺钉、骨板或植入物、骨接合剂和假体。
13.一种用于制造根据权利要求1-12中的任一项所述的多组分塑性产品的方法，所述方法包括以下步骤：
a.选择包含第一热塑性聚合物的第一热塑性材料；
b.选择药物；
c.在第二热塑性聚合物处于部分或完全熔融状态的温度下将所述药物与所述第二热塑性聚合物混合，获得第二热塑性材料，其中所述第二热塑性材料的转变温度(Tf)低于所述第一热塑性材料的转变温度(Tf)；
d.对所述热塑性材料进行共挤出或共注射或挤出涂覆以获得多组分产品。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述共挤出步骤在具有共挤出模头的共挤出机内进行，所述共挤出模头选自片材模头、平膜模头、管或管道模头、型材挤出模头。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中基于所述第二热塑性材料的总重量，所述药物以0.01重量％至30重量％、优选0.1重量％至10重量％的量与所述第二热塑性聚合物混合。
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