CN103263413B - 一种酮咯酸植入剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种酮咯酸植入剂及其制备方法。该植入剂含有酮咯酸以及可降解载体，采用热熔挤出法制备，可在预设的释药时间内零级动力学方式释放药物，可用于预防或治疗急慢性疼痛和炎症。本发明制备的酮咯酸植入剂，释放稳定，无突释效应具有极大的临床使用优势。

Description

一种酮咯酸植入剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体地，本发明涉及一种具有零级动力学方式释放效果的酮咯酸植入剂及其制备方法。
背景技术：
酮咯酸的化学名称是(±)5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1-甲酸，分子量为225g/mol。酮咯酸作为一种非甾体抗炎药(NSAIDs)，被广泛应用于风湿性疾病、炎性疾病、疼痛、软组织疾病和运动损伤的治疗。酮咯酸具有强效镇痛作用，在苯醌引起的小鼠扭体反应实验中，酮咯酸的相对镇痛强度为阿司匹林的350倍，在大鼠佐剂性炎症脚爪因屈曲所致的疼痛实验中，酮咯酸的相对镇痛强度为阿司匹林的800倍；酮咯酸30mg显示镇痛作用优于吗啡6mg、哌替啶50及100mg、镇痛新30mg，而与吗啡12mg相当(曾昭贤，酮咯酸，一种具有强力镇痛作用的非甾体类抗炎药，华西药学杂志，1992，7(1)53-56)。
但是，酮咯酸容易引发全身过敏、胃肠穿孔、胃出血、哮喘、肺水肿，肾功能衰竭等严重不良反应，这些严重的副作用限制了酮咯酸在疼痛治疗中的剂量和用药时间。将酮咯酸制备成植入剂可以达到局部用药、减少全身用药量，从而减少其毒副作用的目的。同时，为了最大程度减少吸收到全身的药量，植入剂应具有零级动力学释放的效果，不应有突释现象。尤其对于载药量大的长期缓释酮咯酸植入剂，突释效应可能会产生严重的不良反应后果。
酮咯酸植入剂可以长期稳定地缓解疼痛，从而极大地缓解了患者的痛苦。通过将酮咯酸植入组合物植入人体局部特定区域，如放置于手术伤口，皮肤下，关节，眼，可以保持靶组织理想的浓度和作用。可控持续释放药物在靶组织可以保持稳定的浓度和足够的持续时间，从而避免全身给药常见的浓度波动。
然而，要制备与治疗目的相适应的、长时间零级动力学方式释放的植入剂具有很大困难，中国专利ZL02160197.6公开的一种酮洛芬植入剂的制备方法，用该方法制备的5％酮洛芬植入剂在0.8天释药30％左右；制备的10％酮洛芬植入剂在第8天释药30％左右；制备的15％酮洛芬植入剂第2天释放30％左右，该植入剂的突释效应明显，不能做到零级释放。胡蕾等(醋酸曲安奈德巩膜植入剂的制备及体外释放特性考察，第三军医大学学报，2009，31(8)706-709)制备了直径0.8mm，长约8mm的聚乳酸柱状植入剂，该药在前3天存在释药突释现象，整个释药过程符合Higuchi方程，而不是零级动力学释放。王勤等(抗脑胶质瘤缓释植入剂体外释药影响因素研究，中国药学杂志，2012，47(19)1561-1564)用聚乳酸-羟基乙酸制备了盐酸多柔比星植入剂，其第1天的释放量在10％左右，其后35天的释药过程也并非零级释放。美国专利US2009/0263319A1公开的酮咯酸植入剂，虽然该植入剂声称可控释3-7天，但是其体外释放实验却显示超过90％酮咯酸在24小时内释放完成，存在显著突释现象。中国专利200780020639.4公开了一种减少植入剂突释效应的方法，即通过在植入剂表面涂布聚合物薄膜，但是这种方法难以在工业生产中实现。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种酮咯酸植入剂，该植入剂具有较大载药量的同时能达到零级动力学释放的效果，不会产生突释现象。本发明的另一个目的在于提供该种酮咯酸植入剂的制备方法。
具体地，本发明涉及的一种酮咯酸植入剂，该药物组合物包括药物活性成分和可降解载体，其中药物活性成分为酮咯酸、酮咯酸酯、酮咯酸氨丁三醇、酮咯酸盐中的一种；可降解载体包括羧基封端的聚乳酸和羧基封端的聚乳酸-乙醇酸。
具体地，药物活性成分为酮咯酸氨丁三醇。
具体地，药物活性成分在药物组合物中的重量百分比为30％-50％。
具体地，本发明涉及的酮咯酸药物植入剂，其中羧基封端的聚乳酸在药物组合物中的重量百分比为0-50％，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在药物组合物中的重量百分比为10％-65％。聚乳酸分子量为10000-120000；聚乳酸-乙醇酸分子量为4000-115000。
具体地，本发明涉及的酮咯酸药物植入剂，其中羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乳酸的重量百分比为50％-75％，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乙醇酸的重量百分比为25％-50％。
具体地，本发明涉及的酮咯酸药物植入剂，还可以加入释放速率调节剂，释放速率调节剂为聚乙二醇、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、脂肪酸钠、聚丙烯酸钠、甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明胶中的一种或几种。
具体地，释放速率调节剂占药物组合物重量百分比为0％-10％。
本发明涉及一种11天零级释放的酮咯酸植入剂，该药物组合物包括药物活性成分和可降解载体，其中药物活性成分为酮咯酸、酮咯酸酯、酮咯酸氨丁三醇、酮咯酸盐中的一种；可降解载体包括羧基封端的聚乳酸和羧基封端的聚乳酸-乙醇酸。
具体地，药物活性成分为酮咯酸氨丁三醇。
具体地，药物活性成分在药物组合物中的重量百分比为30％-40％。
具体地，羧基封端的聚乳酸在药物组合物中的重量百分比为25％-30％，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在药物组合物中的重量百分比为30％-35％。聚乳酸分子量为10000-18000；聚乳酸-乙醇酸分子量为7000-17000。
具体地，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乳酸的重量百分比为50％，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乙醇酸的重量百分比为50％。
具体地，该药物组合物还包括释放速率调节剂，其中，释放速率调节剂在药物组合物中的重量百分比为0％-10％。
优选地，释放速率调节剂为聚乙二醇、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、脂肪酸钠、聚丙烯酸钠、甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明胶中的一种或几种。
优选地，释放速率调节剂优选为PEG4000，在药物组合物中的重量百分比为10％。
本发明涉及一种14天零级释放的酮咯酸植入剂，该药物组合物包括药物活性成分和可降解载体，其中药物活性成分为酮咯酸、酮咯酸酯、酮咯酸氨丁三醇、酮咯酸盐中的一种；可降解载体包括羧基封端的聚乳酸和羧基封端的聚乳酸-乙醇酸。
具体地，药物活性成分为酮咯酸氨丁三醇。
具体地，药物活性成分在药物组合物中的重量百分比为35％-45％。
具体地，羧基封端的聚乳酸在药物组合物中的重量百分比为0％-10％，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在药物组合物中的重量百分比为37％-65％。聚乳酸分子量为10000-18000；聚乳酸-乙醇酸分子量为4000-15000。
具体地，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乳酸的重量百分比为75％，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乙醇酸的重量百分比为25％。
具体地，药物组合物还包括释放速率调节剂，其中释放速率调节剂在药物组合物重量百分比为0％-10％。
优选地，释放速率调节剂为聚乙二醇、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、脂肪酸钠、聚丙烯酸钠、甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明胶中的一种或几种。
优选地，释放速率调节剂为十二烷基硫酸钠，在药物组合物中的重量百分比为8％。
本发明涉及一种60天零级释放的酮咯酸植入剂，该药物组合物包括药物活性成分和可降解载体，其中药物活性成分为酮咯酸、酮咯酸酯、酮咯酸氨丁三醇、酮咯酸盐中的一种；可降解载体包括羧基封端的聚乳酸和羧基封端的聚乳酸-乙醇酸。
具体地，药物活性成分为酮咯酸氨丁三醇。
具体地，药物活性成分在药物组合物中的重量百分比为35％-40％。
具体地，羧基封端的聚乳酸在药物组合物中的重量百分比为40％-50％，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在药物组合物中的重量百分比为10％-15％。聚乳酸分子量为10000-18000；聚乳酸-乙醇酸分子量为27000-43000。
具体地，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乳酸的重量百分比为50％，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乙醇酸的重量百分比为50％。
具体地，药物组合物还包括释放速率调节剂，其中释放速率调节剂在药物组合物重量百分比为0％-10％。
优选地，释放速率调节剂为聚乙二醇、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、脂肪酸钠、聚丙烯酸钠、甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明胶中的一种或几种。
优选地，释放速率调节剂优选为PEG4000，在药物组合物中的重量百分比为10％。
本发明涉及一种120天零级释放的酮咯酸植入剂，该药物组合物包括药物活性成分和可降解载体，其中药物活性成分为酮咯酸、酮咯酸酯、酮咯酸氨丁三醇、酮咯酸盐中的一种；可降解载体包括羧基封端的聚乳酸和羧基封端的聚乳酸-乙醇酸。
具体地，药物活性成分为酮咯酸氨丁三醇。
具体地，药物活性成分在药物组合物中的重量百分比为40％-45％。
具体地，羧基封端的聚乳酸在药物组合物中的重量百分比为40％-45％，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在药物组合物中的重量百分比为13％-15％。聚乳酸分子量为75000-120000；聚乳酸-乙醇酸分子量为75000-115000。
具体地，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乳酸的重量百分比为75％，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乙醇酸的重量百分比为25％。
具体地，该药物组合物还包括释放速率调节剂，其中释放速率调节剂在药物组合物重量百分比为0％-10％。
优选地，释放速率调节剂为聚乙二醇、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、脂肪酸钠、聚丙烯酸钠、甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明胶中的一种或几种。
优选地，释放速率调节剂优选为PEG6000，在药物组合物中的重量百分比为2％。
本发明涉及的酮咯酸植入剂可用于急性疼痛、慢性疼痛、局部非感染性炎症、局部组织损伤的治疗。
本发明研究表明，可降解载体的封端基团的不同，对于药物的释放行为也有影响。通过对酯基封端的R203S(分子量18000-28000)和羧基封端的R203H(分子量18000-28000)对酮咯酸释放效果的考察(n＝4)，结果如图1所示，表明酯基封端的聚合物在初期有助于延缓酮咯酸分子的释放，但在后期释药速率加快；而羧基封端的聚合物制得的植入组合物中酮咯酸分子在整个释药区间得到恒速释放。
酮咯酸载药量对所得产品的释放行为有比较大的影响，通常载药量越小越不容易引起突释现象，而载药量增大后突释效果明显，一般而言，酮铬酸的载药量大于30％极容易引起药物突释现象。本发明克服了大载药量突释效果明显的问题，通过选用RESOMER RG755S作为可降解载体，对不同的酮咯酸比例进行了考察(n＝4)，得到结果如下表1所示：
表1：不同载药量对药物释放效果的影响
序号 载药量(％) 24h释药百分数(％) 标准偏差值
1 10 3.2 4.1
2 20 4.6 3.2
3 30 3.6 2.8
4 40 13.0 2.4
5 50 18.9 4.3
6 60 32.8 3.2
结论：表1数据显示，优选的酮咯酸载药量为30％-50％。
本发明还涉及制备酮咯酸植入剂的方法，具体步骤如下：
(1)将处方量的药物活性成分、可降解载体和释放速率调节剂充分混合；
(2)将步骤1)所得的混合物送入热熔挤出机，挤出温度设定为66℃-85℃。将挤压出的物料裁剪成所需形状；
(3)将步骤2)所得的产品经灭菌、包装后得终产品。
灭菌工艺可以采用目前医疗产品所普遍采用的方法，包括但不限于伽马射线辐照灭菌(Gamma)、等离子灭菌、高频照射灭菌、电子束辐照灭菌(E-beam)、氧乙烷蒸汽灭菌(EtO)、紫外光照射、热灭菌等。
酮咯酸植入剂的形状为棒状，但是按照临床需要也可以制成圆柱体、圆片、球体、微球、颗粒等其他形状。
酮咯酸植入剂可以通过专用给药装置或手术植入到给药的部位，如病灶区或邻近组织。植入剂在植入部位按照预定时间零级释放药物，局部药物浓度高、作用强度大、疗效好，而进入全身系统的药物很少，与药物相关的不良反应大大降低。该植入剂适用于治疗局部需要酮咯酸治疗的疾病，例如急性疼痛、慢性疼痛、局部非感染性炎症。
本发明研发的酮咯酸植入剂在大载药量的情况下达到了零级动力学方式释放的效果，同时有效地控制了药物突释的发生。该酮咯酸植入剂可在2天-4个月期间内可控和持续释放酮咯酸。酮咯酸释放稳定、完整、可控，因此非常适合临床应用。同时，本发明提供的制剂在不同的pH值和温度环境下稳定。
附图说明：
图1：不同封端的可降解载体对药物释放效果的影响
图2：实施例3所示的酮咯酸植入剂B的体外释放曲线
图3：实施例4所示的酮咯酸植入剂H的体外释放曲线
图4：实施例8所示的酮咯酸植入剂P的体外释放曲线
图5：实施例13所示的酮咯酸植入剂Y的体外释放曲线
具体实施方式：
下面的例子用于阐述本发明的优选体现。从以下例子本行专业人士应该能够理解和掌握本发明所公开的技术功能以及发明的做法，这些可以被视为实现本发明的优选方式。然而，本行专业人士，应该明白本发明公开的内容可以存在许多变化或修改，并且仍然可以取得这样或类似的结果，这些变化和修改仍属本发明范畴。本发明涉及的酮铬酸氨丁三醇购自济南伟都医药化工有限公司。
实施例1：酮咯酸植入剂(释药2天)
1)酮咯酸植入剂(释药2天)的制备
按重量百分比计，将30％的酮咯酸氨丁三醇和20％的聚D，L-乳酸(羧基封端，分子量为18kDa到28kDa)和40％的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例50∶50，分子量范围7kDa到17kDa)和10％的聚乙二醇(PEG4000)混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，挤出机温度设定在66℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段测试样本。
2)体外释放度实验：
将每个测试样本(n＝4)放置于8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸盐缓冲液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，轻度振动(每分钟50转)。每4小时取样4毫升，进行药物浓度分析，并补加入新的缓冲液进行下一步释药实验。
使用反相高效液相色谱(HPLC)仪测定缓冲液中酮咯酸含量，样品使用ODS柱(Waters Xterra公司，C18，5μm，4.6X150mm)，以甲醇/水/乙酸(58/41/1，V/V/V)为流动相，紫外检测器于247nm处检测。
结果表明，酮咯酸植入剂在2天内酮咯酸释放完毕。期间，累积释放基本成线性，释放量呈零级动力学，无突释现象，酮咯酸释放量基本恒定。
实施例2：酮咯酸植入剂(释药5天)
1)酮咯酸植入剂(释药5天)的制备
按重量百分比计，将50％的酮咯酸氨丁三醇和30％的聚D，L-乳酸(羧基封端，分子量为18kDa到28kDa)和20％的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例50∶50，分子量范围7kDa到17kDa)混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，挤出机温度设定在78℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段样本。
2)体外释放度实验：
将每个测试样本(n＝4)放置于8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸盐缓冲液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，轻度振动(每分钟50转)。每12小时取样4毫升，进行药物浓度分析，并补加入新的缓冲液进行下一步释药实验。
检测方法如实施例1所述，结果表明，酮咯酸植入剂在5天内酮咯酸释放完毕。期间，累积释放基本成线性，释放量呈零级动力学，无突释现象，酮咯酸释放量基本恒定。
实施例3：酮咯酸植入剂(释药11天)
1)酮咯酸植入剂(释药11天)的制备
将不同含量的酮咯酸氨丁三醇和速率调节剂、以及不同分子量、不同含量的羧基封端的PLA和羧基封端的PLGA制备出5组释药11天的酮咯酸植入剂，具体如下表2所示：
表2：释药11天的酮咯酸植入剂
植入剂B的制备方法如下：
按重量百分比计，将40％的酮咯酸氨丁三醇和25％的聚D，L-乳酸(羧基封端，分子量为10kDa到18kDa)和35％的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例50∶50，分子量范围7kDa到17kDa)混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，挤出机温度设定在82℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段样本。
植入剂C的制备方法如下：
按重量百分比计，将30％的酮咯酸氨丁三醇和30％的聚D，L-乳酸(羧基封端，分子量为10kDa到18kDa)和30％的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例50∶50，分子量范围7kDa到17kDa)和10％的聚乙二醇(PEG4000)混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，ThermoScientific公司)，挤出机温度设定在68℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段样本。
酮咯酸植入剂A、植入剂D、植入剂E的制备方法与植入剂B相同。
2)体外释放度实验：
分别将植入剂A、B、C、D、E的测试样本(n＝4)放置于8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸盐缓冲液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，轻度振动(每分钟50转)。每24小时取样4毫升，进行药物浓度分析，并补加入新的缓冲液进行下一步释药实验。
检测方法如实施例1所述。结果如下表3所示，植入剂B体外释放曲线如图2所示。
表3：不同的酮咯酸植入剂的24h释放百分数。
酮咯酸植入剂种类 24h释放百分数 标准偏差
植入剂A 20.36％ 8.83
植入剂B 7.00％ 5.69
植入剂C 8.39％ 7.65
植入剂D 4.69％ 3.03
植入剂E 25.32％ 12.38
结论：结果表明，酮咯酸植入剂A、E突释现象明显，不呈零级释放；酮咯酸植入剂D释药过慢；酮咯酸植入剂B、C优选处方，当酮铬酸氨丁三醇重量百分比含量为30％-40％，羧基封端的聚乳酸重量百分比为25％-30％，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在药物组合物中的重量百分比为30％-35％时，植入剂可在11天内酮咯酸释放完毕，没有突释现象，酮咯酸释放量基本恒定。植入剂B为最优选处方，即酮铬酸氨丁三醇重量百分比含量为40％，羧基封端的聚乳酸重量百分比为25％，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在药物组合物中的重量百分比为35％时，酮铬酸累积释放基本成线性，释放量呈零级动力学。
实施例4：酮咯酸植入剂(释药14天)
1)酮咯酸植入剂(释药14天)的制备
将不同含量的酮咯酸氨丁三醇和速率调节剂、以及不同分子量、不同含量的羧基封端的PLA和羧基封端的PLGA制备出5组释药14天的酮咯酸植入剂，具体如下表4所示：
表4：释药14天的酮咯酸植入剂
植入剂H的制备方法如下：
按重量百分比计，将35％的酮咯酸氨丁三醇和65％的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例75∶25，分子量范围4kDa到15kDa)混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，挤出机温度设定在78℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段样本。
植入剂I的制备方法如下：
按重量百分比计，将45％的酮咯酸氨丁三醇和10％的聚D，L-乳酸(羧基封端，分子量为10kDa到18kDa)和37％的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例75∶25，分子量范围4kDa到15kDa)和8％十二烷基硫酸钠混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，挤出机温度设定在67℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段样本。
植入剂F、植入剂G、植入剂J的制备方法同植入剂I。
2)体外释放度实验：
分别将植入剂F、G、H、I、J的测试样本(n＝4)放置于8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸盐缓冲液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，轻度振动(每分钟50转)。每24小时取样4毫升，进行进行药物浓度分析，并补加入新的缓冲液进行下一步释药实验。
检测方法如实施例1所述。具体结果如表5所示，植入剂H的体外释放曲线如图3所示。
表5：不同的酮铬酸植入剂的24h释放百分数。
酮铬酸植入剂种类 24h释放百分数 标准偏差
植入剂F 33.79％ 9.82
植入剂G 35.73％ 12.37
植入剂H 13.10％ 10.32
植入剂I 15.49％ 11.56
植入剂J 22.11％ 8.33
结论：结果表明，植入剂F、G、J突释现象明显，不呈零级释放曲线。植入剂H、I为优选处方，当酮铬酸氨丁三醇重量百分比含量为35％-45％，羧基封端的聚乳酸重量百分比为0％-10％，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在药物组合物中的重量百分比为37％-65％时，植入剂没有突释现象产生，在14天内酮咯酸释放完毕，酮咯酸释放量基本恒定。植入剂H为最优选处方，即酮铬酸氨丁三醇重量百分比含量为35％，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在药物组合物中的重量百分比为65％时，酮铬酸累积释放基本成线性，释放量呈零级动力学。
实施例5：酮咯酸植入剂(释药20天)
1)酮咯酸植入剂(释药20天)的制备
按重量百分比计，将40％的酮咯酸氨丁三醇和20％的聚D，L-乳酸(羧基封端，分子量为18kDa到28kDa)和40％的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例75∶25，分子量范围7kDa到17kDa)混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，挤出机温度设定在78℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段样本。
2)体外释放度实验：
将每个测试样本(n＝4)放置于8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸盐缓冲液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，轻度振动(每分钟50转)。第1、2天分别取样1次，以后每2天取样1次，每次取样4毫升，进行药物浓度分析，并补加入新的缓冲液进行下一步释药实验。
检测方法如实施例1所述。结果表明，酮咯酸植入剂在20天内酮咯酸释放完毕。期间，累积释放基本成线性，释放量呈零级动力学，酮咯酸释放量基本恒定。
实施例6：酮咯酸植入剂(释药30天)
1)酮咯酸植入剂(释药30天)的制备
按重量百分比计，将38％的酮咯酸氨丁三醇和22％的聚D，L-乳酸(羧基封端，分子量为18kDa到28kDa)和40％的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例75∶25，分子量范围4kDa到15kDa)混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，挤出机温度设定在80℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段样本。
2)体外释放度实验：
将每个测试样本(n＝4)放置于8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸盐缓冲液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，轻度振动(每分钟50转)。第1、3天分别取样1次，以后每3天取样1次，每次取样4毫升，进行药物浓度分析，并补加入新的缓冲液进行下一步释药实验。
检测方法如实施例1所述。结果表明，酮咯酸植入剂在30天内酮咯酸释放完毕。期间，累积释放基本成线性，释放量呈零级动力学，酮咯酸释放量基本恒定。
实施例7：酮咯酸植入剂(释药45天)
1)酮咯酸植入剂(释药45天)的制备
按重量百分比计，将40％的酮咯酸氨丁三醇和35％的聚D，L-乳酸(羧基封端，分子量为10kDa到18kDa)和25％的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例75∶25，分子量范围7kDa到17kDa)混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，挤出机温度设定在80℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段样本。
2)体外释放度实验：
将每个测试样本(n＝4)放置于8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸盐缓冲液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，轻度振动(每分钟50转)。第1、3天分别取样1次，以后每3天取样1次，每次取样4毫升，进行药物浓度分析，并补加入新的缓冲液进行下一步释药实验。
检测方法如实施例1所述。结果表明，酮咯酸植入剂在45天内酮咯酸释放完毕。期间，累积释放基本成线性，释放量呈零级动力学，无突释现象，酮咯酸释放量基本恒定。
实施例8：酮咯酸植入剂(释药60天)
1)酮咯酸植入剂(释药60天)的制备
将不同含量的酮咯酸氨丁三醇和速率调节剂、以及不同分子量、不同含量的羧基封端的PLA和羧基封端的PLGA制备出5组释药60天的酮咯酸植入剂，具体如下表6所示：
表6：释药60天的酮咯酸植入剂
植入剂M的制备方法如下：
按重量百分比计，将35％的酮咯酸氨丁三醇和40％的聚D，L-乳酸(羧基封端，分子量为10kDa到18kDa)和15％的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例50∶50，分子量范围27kDa到43kDa)和10％聚乙二醇(PEG4000)混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，ThermoScientific公司)，挤出机温度设定在69℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段样本。
植入剂P的制备方法如下：
按重量百分比计，将40％的酮咯酸氨丁三醇和50％的聚D，L-乳酸(羧基封端，分子量为10kDa到18kDa)和10％的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例为50∶50，分子量范围27kDa到43kDa)混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，挤出机温度设定在80℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段样本。
植入剂K、L、N的制备方法同植入剂M。
2)体外释放度实验：
分别将植入剂K、L、M、N、P的测试样本(n＝4)放置于8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸盐缓冲液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，轻度振动(每分钟50转)。第1、3天分别取样1次，以后每3天取样1次，每次取样4毫升，进行药物浓度分析，并补加入新的缓冲液进行下一步释药实验。
检测方法如实施例1所述。具体结果如表7所示，植入剂P的体外释放曲线如图4所示。
表7：不同的酮咯酸植入剂的24h释放百分数。
酮咯酸植入剂种类 24h释放百分数 标准偏差
植入剂K 18.96％ 7.47
植入剂L 15.58％ 7.35
植入剂M 10.24％ 8.15
植入剂N 12.76％ 9.15
植入剂P 8.06％ 6.59
结论：结果表明，植入剂K、L突释现象明显，植入剂N存在突释现象，不呈零级释放曲线。植入剂M、P为优选处方，当酮铬酸氨丁三醇重量百分比含量为35％-40％，羧基封端的聚乳酸在药物组合物中的重量百分比为40％-50％，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在药物组合物中的重量百分比为10％-15％时，植入剂没有突释现象产生，在60天内酮咯酸释放完毕，酮咯酸释放量基本恒定。植入剂P为最优选处方，即酮铬酸氨丁三醇重量百分比含量为40％，羧基封端的聚乳酸在药物组合物中的重量百分比为50％，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在药物组合物中的重量百分比为10％时，酮铬酸累积释放基本成线性，释放量呈零级动力学。
实施例9：酮咯酸植入剂(释药75天)
1)酮咯酸植入剂(释药75天)的制备
按重量百分比计，将45％的酮咯酸氨丁三醇和35％的聚D，L-乳酸(羧基封端，分子量为18kDa到28kDa)和20％的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例为50∶50，分子量范围24kDa到38kDa)混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，挤出机温度设定在80℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段样本。
2)体外释放度实验：
将每个测试样本(n＝4)放置于8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸盐缓冲液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，轻度振动(每分钟50转)。第1、5天分别取样1次，以后每5天取样1次，每次取样4毫升，进行药物浓度分析，并补加入新的缓冲液进行下一步释药实验。
检测方法如实施例1所述。结果表明，酮咯酸植入剂在75天内酮咯酸释放完毕。期间，累积释放基本成线性，释放量呈零级动力学，无突释现象，酮咯酸释放量基本恒定。
实施例10：酮咯酸植入剂(释药80天)
1)酮咯酸植入剂(释药80天)的制备
按重量百分比计，将40％的酮咯酸氨丁三醇和38％的聚D，L-乳酸(羧基封端，分子量为18kDa到28kDa)和22％的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例50∶50，分子量范围24kDa到38kDa)混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，挤出机温度设定在80℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段样本。
2)体外释放度实验：
将每个测试样本(n＝4)放置于8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸盐缓冲液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，轻度振动(每分钟50转)。第1、5天分别取样1次，以后每5天取样1次，每次取样4毫升，进行药物浓度分析，并补加入新的缓冲液进行下一步释药实验。
检测方法如实施例1所述。结果表明，酮咯酸植入剂80天内酮咯酸释放完毕。期间，累积释放基本成线性，释放量呈零级动力学，无突释现象，酮咯酸释放量基本恒定。
实施例11：酮咯酸植入剂(释药90天)
1)酮咯酸植入剂(释药90天)的制备
按重量百分比计，将40％的酮咯酸氨丁三醇和35％的聚D，L-乳酸(羧基封端，分子量为18kDa到28kDa)和20％的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例75∶25，分子量范围27kDa到43kDa)和5％聚乙烯醇混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，挤出机温度设定在70℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段样本。
2)体外释放度实验：
将每个测试样本(n＝4)放置于8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸盐缓冲液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，轻度振动(每分钟50转)。第1、5天分别取样1次，以后每5天取样1次，每次取样4毫升，进行药物浓度分析，并补加入新的缓冲液进行下一步释药实验。
检测方法如实施例1所述。结果表明，酮咯酸植入剂在90天内酮咯酸释放完毕。期间，累积释放基本成线性，释放量呈零级动力学，无突释现象，酮咯酸释放量基本恒定。
实施例12：酮咯酸植入剂(释药100天)
1)酮咯酸植入剂(释药100天)的制备
按重量百分比计，将40％的酮咯酸氨丁三醇和35％的聚D，L-乳酸(羧基封端，分子量为18kDa到28kDa)和25％的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例75∶25，分子量范围75kDa到115kDa)混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，挤出机温度设定在80℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段样本。
2)体外释放度实验：
将每个测试样本(n＝4)放置于8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸盐缓冲液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，轻度振动(每分钟50转)。第1、5天分别取样1次，以后每5天取样1次，每次取样4毫升，进行药物浓度分析，并补加入新的缓冲液进行下一步释药实验。
检测方法如实施例1所述。结果表明，酮咯酸植入剂在100天内酮咯酸释放完毕。期间，累积释放基本成线性，释放量呈零级动力学，无突释现象，酮咯酸释放量基本恒定。
实施例13：酮咯酸植入剂(释药120天)
1)酮咯酸植入剂(释药120天)的制备
将不同含量的酮咯酸氨丁三醇和速率调节剂、以及不同分子量、不同含量的羧基封端的PLA和羧基封端的PLGA制备出5组释药120天的酮铬酸植入剂，具体如下表8所示：
表8：释药120天的酮铬酸植入剂
植入剂T的制备方法如下：
按重量百分比计，将40％的酮咯酸氨丁三醇和45％的聚D，L-乳酸(羧基封端，分子量为75kDa到120kDa)和13％的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例为75∶25，分子量范围75kDa到115kDa)和2％的聚乙二醇(PEG6000)混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，ThermoScientific公司)，挤出机温度设定在75℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段样本。
植入剂Y的制备方法如下：
按重量百分比计，将45％的酮咯酸氨丁三醇和40％的聚D，L-乳酸(羧基封端，分子量为75kDa到120kDa)和15％的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例为75∶25，分子量范围75kDa到115kDa)混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，挤出机温度设定在85℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段样本。
植入剂W、X、Z的制备方法如植入剂T。
2)体外释放度实验：
分别将植入剂T、W、X、Y、Z的测试样本(n＝4)放置于8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸盐缓冲液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，轻度振动(每分钟50转)。第1、3、7天分别取样1次，以后每7天取样1次，每次取样4毫升，进行药物浓度分析，并补加入新的缓冲液进行下一步释药实验。
检测方法如实施例1所述。具体结果如表9所示，植入剂Y的体外释放曲线如图5所示。
表9：不同的酮咯酸植入剂的72h释放百分数。
酮咯酸植入剂种类 72h释放百分数 标准偏差
植入剂T 2.64％ 1.67
植入剂W 0.23％ 0.10
植入剂X 15.69％ 8.84
植入剂Y 2.04％ 1.78
植入剂Z 20.12％ 7.97
结论：结果表明，植入剂X、Z突释现象明显，不呈零级释放曲线。植入剂W释药速率过慢，植入剂T、Y为优选处方，当酮铬酸氨丁三醇重量百分比含量为40％-45％，羧基封端的聚乳酸在药物组合物中的重量百分比为40％-45％，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在药物组合物中的重量百分比为13％-15％时，植入剂没有突释现象产生，在120天内酮咯酸释放完毕，期间累积释放基本成线性，释放量呈零级动力学，酮咯酸释放量基本恒定。植入剂Y为最优选处方，即酮铬酸氨丁三醇重量百分比含量为45％，羧基封端的聚乳酸在药物组合物中的重量百分比为40％，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在药物组合物中的重量百分比为15％时，酮铬酸累积释放基本成线性，释放量呈零级动力学。
实施例14：酮咯酸植入剂(释药11天)
1)酮咯酸植入剂(释药11天)的制备
按重量百分比计，将35％的酮咯酸钠盐和26％的聚D，L-乳酸(羧基封端，分子量为10kDa到18kDa)和33％的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例50∶50，分子量范围7kDa到17kDa)和6％PEG4000混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，挤出机温度设定在80℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段样本。
2)体外释放度实验：
将每个测试样本(n＝4)放置于8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸盐缓冲液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，轻度振动(每分钟50转)。每24小时取样4毫升，进行药物浓度分析，并补加入新的缓冲液进行下一步释药实验。
实验方法和步骤如实施例1所述。结果表明，酮咯酸植入剂在11天内酮咯酸钠盐释放完毕。期间，累积释放基本成线性，没有突释现象，释放量呈零级动力学，酮咯酸释放量基本恒定。
实施例15：酮咯酸植入剂(释药11天)
1)酮咯酸植入剂(释药11天)的制备
按重量百分比计，将38％的酮咯酸酯和28％的聚D，L-乳酸(羧基封端，分子量为10kDa到18kDa)和34％的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例50∶50，分子量范围7kDa到17kDa)和6％PEG4000混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，挤出机温度设定在80℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段样本。
2)体外释放度实验：
实验方法和步骤如实施例3所述。结果表明，酮咯酸植入剂在11天内酮咯酸酯释放完毕。期间，累积释放基本成线性，没有突释现象，释放量呈零级动力学，酮咯酸释放量基本恒定。
实施例16：酮咯酸植入剂(释药14天)
1)酮咯酸植入剂(释药14天)的制备
按重量百分比计，将40％的酮咯酸酯50％的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例75∶25，分子量范围4kDa到15kDa)和10％十二烷基硫酸钠混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，挤出机温度设定在67℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段样本。
2)体外释放度实验：
实验方法和步骤如实施例4所述。结果表明，酮咯酸植入剂在14天内酮咯酸酯释放完毕。期间，累积释放基本成线性，没有突释现象，释放量呈零级动力学，酮咯酸释放量基本恒定。
实施例17：酮咯酸植入剂(释药14天)
1)酮咯酸植入剂(释药14天)的制备
按重量百分比计，将33％的酮咯酸钾盐和10％的聚D，L-乳酸(羧基封端，分子量为10kDa到18kDa)和57％的聚D-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例75∶25，分子量范围4kDa到15kDa)混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，挤出机温度设定在67℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段样本。
2)体外释放度实验：
实验方法和步骤如实施例4所述。结果表明，酮咯酸植入剂在14天内酮咯酸钾盐释放完毕。期间，累积释放基本成线性，没有突释现象，释放量呈零级动力学，酮咯酸释放量基本恒定。
实施例18：酮咯酸植入剂(释药60天)
1)酮咯酸植入剂(释药60天)的制备
按重量百分比计，将35％的酮咯酸氨钠盐和45％的聚D，L-乳酸(羧基封端，分子量为10kDa到18kDa)和12％的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例50∶50，分子量范围27kDa到43kDa)和8％聚乙二醇(PEG4000)混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，挤出机温度设定在69℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段样本。
2)体外释放度实验：
实验方法和步骤如实施例8所述。结果表明，酮咯酸植入剂在60天内酮咯酸钠盐释放完毕。期间，累积释放基本成线性，没有突释现象，释放量呈零级动力学，酮咯酸释放量基本恒定。
实施例19：酮咯酸植入剂(释药60天)
1)酮咯酸植入剂(释药60天)的制备
按重量百分比计，将38％的酮咯酸酯和48％的聚D，L-乳酸(羧基封端，分子量为10kDa到18kDa)和14％的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例50∶50，分子量范围27kDa到43kDa)混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，挤出机温度设定在69℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段样本。
2)体外释放度实验：
实验方法和步骤如实施例8所述。结果表明，酮咯酸植入剂在60天内酮咯酸酯释放完毕。期间，累积释放基本成线性，没有突释现象，释放量呈零级动力学，酮咯酸释放量基本恒定。
实施例20：酮咯酸植入剂(释药120天)
1)酮咯酸植入剂(释药120天)的制备
按重量百分比计，将41％的酮咯酸钾盐和43％的聚D，L-乳酸(羧基封端，分子量为75kDa到120kDa)和14％的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例为75∶25，分子量范围75kDa到115kDa)和2％的聚乙二醇(PEG6000)混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，挤出机温度设定在75℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段样本。
2)体外释放度实验：
实验方法和步骤如实施例13所述。结果表明，酮咯酸植入剂在120天内酮咯酸钾盐释放完毕。期间，累积释放基本成线性，没有突释现象，释放量呈零级动力学，酮咯酸释放量基本恒定。
实施例21：酮咯酸植入剂(释药120天)
1)酮咯酸植入剂(释药120天)的制备
按重量百分比计，将43％的酮咯酸酯和44％的聚D，L-乳酸(羧基封端，分子量为75kDa到120kDa)和13％的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸与乙醇酸比例为75∶25，分子量范围75kDa到115kDa)混合后，放入Turbula三维混合机(T2F型，WAB机械公司)和4个不锈钢球震荡两次，每次15分钟。然后将混合物放入HAAKE微型双螺杆挤出机(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，挤出机温度设定在75℃，速度定为每分钟25转。挤压出的小棒直径0.5mm。将小棒状植入剂用刀片切为长度为2毫米的小段样本。
2)体外释放度实验：
实验方法和步骤如实施例13所述。结果表明，酮咯酸植入剂在120天内酮咯酸酯释放完毕。期间，累积释放基本成线性，没有突释现象，释放量呈零级动力学，酮咯酸释放量基本恒定。

Claims (8)

1.一种具有零级释放效果的酮咯酸植入剂，其特征在于，该酮咯酸植入剂包括药物活性成分和可降解载体，其中药物活性成分为酮咯酸、酮咯酸酯、酮咯酸氨丁三醇、酮咯酸盐中的一种；可降解载体包括羧基封端的聚乳酸和羧基封端的聚乳酸-乙醇酸；
所述药物活性成分在酮咯酸植入剂中的重量百分比为30％-50％；
所述羧基封端的聚乳酸在酮咯酸植入剂的重量百分比为0-50％，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在酮咯酸植入剂中的重量百分比为10％-65％。
2.如权利要求1所述的酮咯酸植入剂，其特征在于，所述药物活性成分为酮咯酸氨丁三醇。
3.如权利要求1所述的酮咯酸植入剂，其特征在于，所述聚乳酸分子量为10000-120000；聚乳酸-乙醇酸分子量为4000-115000。
4.如权利要求1所述的酮咯酸植入剂，其特征在于，所述羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乳酸的重量百分比为50％-75％，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乙醇酸的重量百分比为25％-50％。
5.如权利要求1所述的酮咯酸植入剂，其特征在于，所述酮咯酸植入剂在60天内以零级动力学方式释放药物，所述药物活性成分在酮咯酸植入剂中的重量百分比为35％-40％。
6.如权利要求5所述的酮咯酸植入剂，其特征在于，所述药物活性成分为酮咯酸氨丁三醇。
7.如权利要求5所述的酮咯酸植入剂，其特征在于，所述聚乳酸分子量为10000-18000；聚乳酸-乙醇酸分子量为7000-43000。
8.如权利要求5所述的酮咯酸植入剂，其特征在于，所述羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乳酸的重量百分比为50％-75％，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乙醇酸的重量百分比为25％-50％。
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