TW201505629A - 一種酮咯酸植入劑及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明關於一種酮咯酸植入劑及其製備方法，其中該酮咯酸植入劑含有酮咯酸以及可降解載體，採用熱熔擠出法製備，可在預設的釋藥時間內零級動力學方式釋放藥物，可用於預防或治療急慢性疼痛和炎症。本發明製備的酮咯酸植入劑，釋放穩定，無突釋效應具有極大的臨床使用優勢。

Description

一種酮咯酸植入劑及其製備方法
本發明係關於一種酮咯酸植入劑及其製備方法，其特徵在於一種具有零級動力學方式釋放效果的酮咯酸植入劑及其製備方法。
酮咯酸(Ketorolac)的化學名稱是(±)5-苯甲醯基-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-1-甲酸，分子量為225g/mol。酮咯酸作為一種非甾體抗炎藥(NSAIDs)，被廣泛應用於風濕性疾病、炎性疾病、疼痛、軟組織疾病和運動損傷的治療。酮咯酸具有強效鎮痛作用，在苯菎(Benzoquinone)引起的小鼠扭體反應實驗中，酮咯酸的相對鎮痛強度為阿斯匹林(Aspirin)的350倍。另外，利用佐劑誘發大鼠發炎導致該大鼠腳掌因屈曲所產生的疼痛實驗中，酮咯酸的相對鎮痛強度為阿斯匹林的800倍。而30mg的酮咯酸之鎮痛作用明顯優於6mg的嗎啡、50及100mg的派替定(Pethidine)或30mg的鎮痛新，但與12mg的嗎啡之鎮痛作用相當(曾昭賢，酮咯酸，一種具有強力鎮痛作用的非甾體類抗炎藥，華西藥學雜誌，1992,7(1)53-56)。
但是，酮咯酸容易引發全身過敏、胃腸穿孔、胃出血、哮喘、肺水腫，腎功能衰竭等嚴重不良反應，這些嚴重的副作用限制了酮咯酸在疼痛治療中的劑量和用藥時間。目前將酮咯酸製備成植入劑，其可以達到 局部用藥、減少全身用藥量，從而減少其毒副作用的目的。同時，為了最大程度減少吸收到全身的藥量，植入劑應具有零級動力學(zero-order kinetics)釋放的效果，不應有突然釋放之現象。尤其對於載藥量大的長期緩釋酮咯酸植入劑來說，突然釋放效應可能會產生嚴重的不良反應後果。
酮咯酸植入劑可以長期穩定地緩解疼痛，從而極大的緩解了患者的痛苦。通過將酮咯酸植入組合物植入人體局部特定區域，如放置於手術傷口，皮膚下，關節或眼等部位，可以保持標靶組織理想的濃度和作用。此外，可控制持續釋放藥物在標靶組織可以保持穩定的濃度和足夠的持續時間，從而避免全身給藥常見的濃度波動。
然而，要製備與治療目的相適應的、長時間零級動力學方式釋放的植入劑具有很大的困難，中國專利申請號：02160197.6之發明專利揭示一種酮洛芬植入劑的製備方法，用該方法製備的5%酮洛芬植入劑在0.8天釋藥30%左右；製備的10%酮洛芬植入劑在第8天釋藥30%左右；製備的15%酮洛芬植入劑於第2天釋放30%左右，該植入劑的突然釋放效應明顯，不能做到零級釋放。胡蕾等(醋酸曲安奈德鞏膜植入劑的製備及體外釋放特性考察，第三軍醫大學學報，2009，31(8)706-709)製備了直徑0.8mm，長約8mm的聚乳酸柱狀植入劑，該植入劑在前3天存在釋藥突然釋放之現象，整個釋藥過程符合Higuchi方程，而不是零級動力學釋放。王勤等(抗腦膠質瘤緩釋植入劑體外釋藥影響因素研究，中國藥學雜誌，2012,47(19)1561-1564)用聚乳酸-羥基乙酸製備了鹽酸多柔比星植入劑，其第1天的釋放量在10%左右，其後35天的釋藥過程也並非零級釋放。美國專利申請號：US2009/0263319之專利案揭露酮咯酸植入劑，雖然該植入 劑聲稱可控釋3-7天，但是其體外釋放實驗卻顯示超過90%酮咯酸在24小時內釋放完成，亦存在顯著突然釋放之現象。此外，中國專利申請號：200780020639.4之專利案亦公開了一種減少植入劑突然釋放效應的方法，即通過在植入劑表面塗布聚合物薄膜，但是這種方法難以在工業生產中實現。
本發明的目的在於提供一種酮咯酸植入劑，該植入劑具有較大載藥量的同時能達到零級動力學釋放的效果，不會產生突然釋放之現象。本發明的另一個目的在於提供該種酮咯酸植入劑的製備方法。
本發明提供一種具有零級釋放效果酮咯酸植入劑，其包含一醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含一藥物活性成分和一降解載體，其中該藥物活性成分包含酮咯酸(Ketorolac)、酮咯酸酯(Ketorolac ester)、酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)或酮咯酸鹽(Ketorolac salt)；而該可降解載體包含羧基封端的聚乳酸(carboxyl terminated polylactic acid)和羧基封端的聚乳酸-乙醇酸(carboxyl terminated polylactic acid-glycolic acid)。
於一具體實施例中，該藥物活性成分為酮咯酸氨丁三醇。
於另一具體實施例中，該藥物活性成分在該醫藥組合物中的重量百分比為30%至50%。
於一具體實施例中，本發明所述的酮咯酸植入劑，其中該羧基封端的聚乳酸在該醫藥組合物中的重量百分比為0%至50%，而該羧基封 端的聚乳酸-乙醇酸在該醫藥組合物中的重量百分比為10%至65%。於一較佳具體實施例中，該聚乳酸之分子量為10000-120000，而該聚乳酸-乙醇酸之分子量為4000-115000。
於另一具體實施例中，本發明所述的酮咯酸植入劑，其中該羧基封端的聚乳酸-乙醇酸中乳酸的重量百分比為50%至75%，而該羧基封端的聚乳酸-乙醇酸中乙醇酸的重量百分比為25%至50%。
於一具體實施例中，該藥物活性成分在該醫藥組合物中的重量百分比為35%-40%時，則該酮咯酸植入劑在60天內以零級動力學方式釋放藥物。於一較佳具體實施例中，該藥物活性成分為酮咯酸氨丁三醇。於一更佳具體實施例中，該聚乳酸之分子量為10000-18000，而該聚乳酸-乙醇酸之分子量為7000-43000。於一具體實施例中，該羧基封端的聚乳酸-乙醇酸中乳酸的重量百分比為50%至75%，而該羧基封端的聚乳酸-乙醇酸中乙醇酸的重量百分比為25%至50%。
於一具體實施例中，本發明所述的酮咯酸植入劑進一步包含一釋放速率調節劑，其中該釋放速率調節劑係選自聚乙二醇、聚乙烯醇、十二烷基硫酸鈉、脂肪酸鈉、聚丙烯酸鈉、甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、軟骨素及明膠所組成之群組。於一較佳具體實施例中，該釋放速率調節劑占該醫藥組合物的重量百分比為0%至10%。
本發明亦提供一種11天零級釋放的酮咯酸植入劑，其包含一醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含一藥物活性成分和一可降解載體，其中該藥物活性成分包含酮咯酸(Ketorolac)、酮咯酸酯(Ketorolac ester)、 酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)或酮咯酸鹽(Ketorolac salt)；而該可降解載體包含羧基封端的聚乳酸(carboxyl terminated polylactic acid)和羧基封端的聚乳酸-乙醇酸(carboxyl terminated polylactic acid-glycolic acid)。
於一具體實施例中，該藥物活性成分為酮咯酸氨丁三醇。
於另一具體實施例中，該藥物活性成分在該醫藥組合物中的重量百分比為30%至40%。
於一具體實施例中，該羧基封端的聚乳酸在該醫藥組合物中的重量百分比為25%至30%，而該羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在該醫藥組合物中的重量百分比為30%至35%。於一較佳具體實施例中，該聚乳酸之分子量為10000-18000；而該聚乳酸-乙醇酸之分子量為7000-17000。
於另一具體實施例中，該羧基封端的聚乳酸-乙醇酸中乳酸的重量百分比為50%，而該羧基封端的聚乳酸-乙醇酸中乙醇酸的重量百分比為50%。
於一具體實施例中，該醫藥組合物進一步包含一釋放速率調節劑，其中該釋放速率調節劑在該醫藥組合物中的重量百分比為0%至10%。於一較佳具體實施例中，該釋放速率調節劑係選自聚乙二醇、聚乙烯醇、十二烷基硫酸鈉、脂肪酸鈉、聚丙烯酸鈉、甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、軟骨素及明膠中所組成之群組。於一更佳具體實施例中，該釋放速率調節劑為PEG4000，其中該釋放速率調節劑在該醫藥組合物中的重量百分比為10%。
本發明進一步提供一種14天零級釋放的酮咯酸植入劑，其 包含一醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含一藥物活性成分和一可降解載體，其中該藥物活性成分包含酮咯酸(Ketorolac)、酮咯酸酯(Ketorolac ester)、酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)或酮咯酸鹽(Ketorolac salt)；而該可降解載體包含羧基封端的聚乳酸(carboxyl terminated polylactic acid)和羧基封端的聚乳酸-乙醇酸(carboxyl terminated polylactic acid-glycolic acid)。
於一具體實施例中，該藥物活性成分為酮咯酸氨丁三醇。
於另一具體實施例中，該藥物活性成分在該醫藥組合物中的重量百分比為35%至45%。
於一具體實施例中，該羧基封端的聚乳酸在該醫藥組合物中的重量百分比為0%至10%，而該羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在該醫藥組合物中的重量百分比為37%至65%。於一較佳具體實施例中，該聚乳酸之分子量為10000-18000；而該聚乳酸-乙醇酸之分子量為4000-15000。
於一具體實施例中，該羧基封端的聚乳酸-乙醇酸中乳酸的重量百分比為75%，而該羧基封端的聚乳酸-乙醇酸中乙醇酸的重量百分比為25%。
於一具體實施例中，該醫藥組合物進一步包含一釋放速率調節劑，其中該釋放速率調節劑在該醫藥組合物的重量百分比為0%至10%。於一較佳具體實施例中，該釋放速率調節劑係選自聚乙二醇、聚乙烯醇、十二烷基硫酸鈉、脂肪酸鈉、聚丙烯酸鈉、甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、軟骨素及明膠所組成之群組。於一更佳具體實施例中，該釋放速率調節劑為十二烷基硫酸鈉， 其中該釋放速率調節劑在該醫藥組合物中的重量百分比為8%。
本發明涉及一種60天零級釋放的酮咯酸植入劑，其包含一醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含一藥物活性成分和一可降解載體，其中該藥物活性成分包含酮咯酸(Ketorolac)、酮咯酸酯(Ketorolac ester)、酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)或酮咯酸鹽(Ketorolac salt)；而該可降解載體包含羧基封端的聚乳酸(carboxyl terminated polylactic acid)和羧基封端的聚乳酸-乙醇酸(carboxyl terminated polylactic acid-glycolic acid)。
於一具體實施例中，該藥物活性成分為酮咯酸氨丁三醇。
於另一具體實施例中，該藥物活性成分在該醫藥組合物中的重量百分比為35%至40%。
於一具體實施例中，該羧基封端的聚乳酸在該醫藥組合物中的重量百分比為40%至50%，而該羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在該醫藥組合物中的重量百分比為10%至15%。於一較佳具體實施例中，該聚乳酸之分子量為10000-18000；而該聚乳酸-乙醇酸之分子量為27000-43000。
於另一具體實施例中，該羧基封端的聚乳酸-乙醇酸中乳酸的重量百分比為50%，而該羧基封端的聚乳酸-乙醇酸中乙醇酸的重量百分比為50%。
於一具體實施例中，該醫藥組合物進一步包含一釋放速率調節劑，其中該釋放速率調節劑在該醫藥組合物的重量百分比為0%至10%。於一較佳具體實施例中，該釋放速率調節劑係選自聚乙二醇、聚乙烯醇、十二烷基硫酸鈉、脂肪酸鈉、聚丙烯酸鈉、甘露醇、山梨醇、木糖醇、低 聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、軟骨素、明膠所組成之群組。於一更佳具體實施例中，該釋放速率調節劑為PEG4000，其中該釋放速率調節劑在該醫藥組合物中的重量百分比為10%。
本發明更提供一種120天零級釋放的酮咯酸植入劑，其包含一醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含一藥物活性成分和一可降解載體，其中該藥物活性成分包含酮咯酸(Ketorolac)、酮咯酸酯(Ketorolac ester)、酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)或酮咯酸鹽(Ketorolac salt)；而該可降解載體包含羧基封端的聚乳酸(carboxyl terminated polylactic acid)和羧基封端的聚乳酸-乙醇酸(carboxyl terminated polylactic acid-glycolic acid)。
於一具體實施例中，該藥物活性成分為酮咯酸氨丁三醇。
於另一具體實施例中，該藥物活性成分在該醫藥組合物中的重量百分比為40%至45%。
於一具體實施例中，該羧基封端的聚乳酸在該醫藥組合物中的重量百分比為40%至45%，而該羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在該醫藥組合物中的重量百分比為13%至15%。於一較佳具體實施例中，該聚乳酸之分子量為75000-120000；而該聚乳酸-乙醇酸之分子量為75000-115000。
於另一具體實施例中，該羧基封端的聚乳酸-乙醇酸中乳酸的重量百分比為75%，而該羧基封端的聚乳酸-乙醇酸中乙醇酸的重量百分比為25%。
於一具體實施例中，該藥物組合物進一步包含一釋放速率調節劑，其中該釋放速率調節劑在該醫藥組合物的重量百分比為0%至10%。 於一較佳具體實施例中，該釋放速率調節劑係選自聚乙二醇、聚乙烯醇、十二烷基硫酸鈉、脂肪酸鈉、聚丙烯酸鈉、甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、軟骨素及明膠所組成之群組。於一更佳具體實施例中，該釋放速率調節劑為PEG6000，其中該釋放速率調節劑在該醫藥組合物中的重量百分比為2%。
本發明之酮咯酸植入劑可用於急性疼痛、慢性疼痛、局部非感染性炎症、局部組織損傷的治療。
本發明另外提供一酮咯酸植入劑用於治療製備急性疼痛、慢性疼痛、局部非感染性炎症、局部組織損傷的醫藥組合物之用途。
本發明證實該可降解載體的封端基團的不同，對於藥物的釋放行為也有影響。透過分別由對酯基封端的RESOMER® R 203 S(分子量為18000-28000)和由羧基封端的RESOMER® R 203 H(分子量為18000-28000)所形成之可降解載體聚合物所製得酮咯酸植入劑對酮咯酸釋放效果的比較(n=4)，其結果如圖1所示，證明該酯基封端的可降解載體聚合物在初期有助於延緩酮咯酸分子的釋放，但在後期釋藥速率加快；而該羧基封端的可降解載體聚合物製得的酮咯酸植入劑中酮咯酸分子在整個釋藥區間得到恆速釋放。
而一般酮咯酸載藥量對所得產品的釋放行為有比較大的影響，通常載藥量越小越不容易引起突然釋放之現象，而載藥量增大後突然釋放效果明顯。一般而言，酮咯酸的載藥量大於30%極容易引起藥物突然釋放之現象。而本發明則克服了大載藥量突然釋放之效果明顯的問題，通過選用RESOMER RG 755S作為可降解載體，對不同的酮咯酸比例進行了 實驗(n=4)，得到結果如下表1所示：
結論：如表1資料顯示，該酮咯酸之最好的載藥量為30%至50%。
本發明提供一種製備酮咯酸植入劑的方法，其包含以下步驟：(1)將有效劑量的一藥物活性成分、一可降解載體和一釋放速率調節劑充分混合，形成一混合物；(2)將步驟(1)所得的混合物送入熱熔擠出機，其中該熱熔擠出機之擠出溫度設定為66℃至85℃，並將擠壓出的一組合物裁剪成所需形狀；(3)將步驟(2)所得的組合物經滅菌、包裝後形成一酮咯酸植入劑。
於一具體實施例中，該滅菌方式係採用目前醫療產品所普遍採用的方法，其包含但不限於伽馬射線輻照滅菌(Gamma)、等離子滅菌、高頻照射滅菌、電子束微影照射滅菌(E-beam)、環氧乙烷蒸氣滅菌(EtO)、紫外光照射或熱滅菌等。
於另一具體實施例中，該酮咯酸植入劑的形狀為棒狀。於一較佳具體實施例中，該酮咯酸植入劑的形狀可按照臨床需要製成圓柱體、圓片、球體、微球、顆粒等其他形狀。
該酮咯酸植入劑可以通過專用給藥裝置或手術植入到給藥的部位，如病灶區或鄰近組織。而該植入劑在植入部位中可按照預定時間零級釋放藥物，且局部藥物濃度高、作用強度大、療效好，同時進入全身系統的藥物很少，因此藥物所導致的不良反應大大降低。而該植入劑適用於治療局部需要酮咯酸治療的疾病，例如急性疼痛、慢性疼痛或局部非感染性炎症等。
本發明提供的酮咯酸植入劑在大載藥量的情況下達到了零級動力學方式釋放的效果，同時有效的控制藥物突然釋放的發生。且該酮咯酸植入劑可在2天至4個月期間內可控制持續釋放酮咯酸。是以，該酮咯酸釋放穩定、完整、可控制，因此非常適合臨床應用。同時，本發明提供的植入劑在不同的pH值和溫度環境下表現穩定。
圖1為不同封端基團的可降解載體聚合物對藥物釋放效果的影響。
圖2為酮咯酸植入劑B的體外釋放曲線
圖3為酮咯酸植入劑H的體外釋放曲線
圖4為酮咯酸植入劑P的體外釋放曲線
圖5為酮咯酸植入劑Y的體外釋放曲線
下面的例子用於闡述本發明的較佳實施例。從以下例子本行專業人士應該能夠理解和掌握本發明所公開的技術功能以及發明的做法，這些可以被視為實現本發明的較佳實施例。然而，本行專業人士，應該明 白本發明公開的內容可以存在許多變化或修改，並且仍然可以取得這樣或類似的結果，這些變化和修改仍屬本發明範疇。本發明提及的酮鉻酸氨丁三醇購自濟南偉都醫藥化工有限公司。
實施例1：酮咯酸植入劑(釋藥2天)
(1)酮咯酸植入劑(釋藥2天)的製備
依據重量百分比，將30%的酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)和20%的聚D，L-乳酸(含有羧基封端，分子量為18kDa到28kDa)和40%的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(含有羧基封端，乳酸與乙醇酸比例為50：50，分子量範圍為7kDa到17kDa)和10%的聚乙二醇(PEG4000)混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司)和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，形成一混合物。然後將上述混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，擠出機之溫度設定在66℃，速度定為每分鐘25轉。上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段測試樣本。
(2)體外釋放度實驗：
將每個測試樣本(n=4)放置於8毫升的玻璃管中，加入4毫升磷酸鹽緩衝液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，輕度振動(每分鐘50轉)。每4小時取樣4毫升，進行藥物濃度分析，並補加入新的緩衝液進行下一步釋藥實驗。
使用高性能液相層析儀(HPLC)測定上述緩衝液中酮咯酸 含量，將該樣本使用ODS柱(Waters Xterra公司，C18，5μm，4.6X150mm)，以甲醇/水/乙酸(58/41/1，V/V/V)為流動相，紫外線檢測器設定於247nm處進行檢測。
其結果顯示該酮咯酸植入劑在2天內將酮咯酸釋放完畢。而在這一段期間，累計釋放基本成線性關係，其釋放量呈零級動力學，無突然釋放現象，代表酮咯酸釋放量基本恒定。
實施例2：酮咯酸植入劑(釋藥5天)
(1)酮咯酸植入劑(釋藥5天)的製備
依據重量百分比，將50%的酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)和30%的聚D，L-乳酸(含有羧基封端，分子量為18kDa到28kDa)和20%的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(含有羧基封端，乳酸與乙醇酸比例為50：50，其分子量範圍為7kDa到17kDa)混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司)和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，形成一混合物。然後將該混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，擠出機溫度設定在78℃，速度定為每分鐘25轉。上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段測試樣本。
(2)體外釋放度實驗：
將每個測試樣本(n=4)放置於8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸鹽緩衝液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，輕度振動(每分鐘50轉)。每12小時取樣4毫升，進行藥物濃度分析，並補加入新的緩 衝液進行下一步釋藥實驗。
檢測方法如實施例1所述，其結果證實酮咯酸植入劑在5天內將酮咯酸釋放完畢。而在這一段期間，累計釋放基本成線性關係，釋放量呈零級動力學，無突然釋放之現象，代表酮咯酸釋放量基本恒定。
實施例3：酮咯酸植入劑(釋藥11天)
(1)酮咯酸植入劑(釋藥11天)的製備
將不同含量的酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)和一速率調節劑、以及不同分子量、不同含量的羧基封端的聚乳酸(PLA)和羧基封端的聚乳酸-乙醇酸(PLGA)製備出5組釋藥11天的酮咯酸植入劑，其各組之條件如下表2所示：
酮咯酸植入劑B的製備方法如下：
依據重量百分比，將40%的酮咯酸氨丁三醇和25%的聚D，L-乳酸(含有羧基封端，分子量為10kDa到18kDa)和35%的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(含有羧基封端，乳酸與乙醇酸比例50：50，其分子量範圍為7kDa到17kDa)混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司)和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，形成一混合物。然後將該 混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，擠出機溫度設定在82℃，速度定為每分鐘25轉。上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段測試樣本。
酮咯酸植入劑C的製備方法如下：
依據重量百分比，將30%的酮咯酸氨丁三醇和30%的聚D，L-乳酸(含有羧基封端，分子量為10kDa到18kDa)和30%的聚DL-乳酸-CO-乙醇酸(含有羧基封端，乳酸與乙醇酸比例50：50，其分子量範圍為7kDa到17kDa)和10%的聚乙二醇(PEG4000)混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司)和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，形成一混合物。然後將該混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，擠出機溫度設定在68℃，速度定為每分鐘25轉。上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段測試樣本。
酮咯酸植入劑A、酮咯酸植入劑D、酮咯酸植入劑E的製備方法與酮咯酸植入劑B相同。
(2)體外釋放度實驗：
分別將植入劑A、B、C、D、E的測試樣本(n=4)放置於8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸鹽緩衝液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，輕度振動(每分鐘50轉)。每24小時取樣4毫升，進行藥物濃 度分析，並補加入新的緩衝液進行下一步釋藥實驗。
檢測方法如實施例1所述。其結果如下表3所示，酮咯酸植入劑B之體外釋放曲線如圖2所示。
結論：其結果顯示酮咯酸植入劑A、E突然釋放之現象明顯，不呈零級釋放；而酮咯酸植入劑D釋藥過慢；但酮咯酸植入劑B、C則為較佳之設計，當酮鉻酸氨丁三醇之重量百分比含量為30%至40%，羧基封端的聚乳酸之重量百分比為25%至30%，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在該酮咯酸植入劑中的重量百分比為30%至35%時，植入劑可在11天內將酮咯酸釋放完畢，沒有突然釋放之現象，代表酮咯酸釋放量基本恒定。而其中酮咯酸植入劑B為最佳之設計，即酮鉻酸氨丁三醇之重量百分比含量為40%，羧基封端的聚乳酸重量百分比為25%，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在該酮咯酸植入劑中的重量百分比為35%時，則酮鉻酸累計釋放基本成線性，釋放量呈零級動力學。
實施例4：酮咯酸植入劑(釋藥14天)
(1)酮咯酸植入劑(釋藥14天)的製備
將不同含量的酮咯酸氨丁三醇和速率調節劑、以及不同分子量、不同含量的羧基封端的聚乳酸(PLA)和羧基封端的聚乳酸-乙醇酸 (PLGA)製備出5組釋藥14天的酮咯酸植入劑，其中各組之設計條件具體如下表4所示：
酮咯酸植入劑H的製備方法如下：
依據重量百分比，將35%的酮咯酸氨丁三醇和65%的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(含有羧基封端，乳酸與乙醇酸比例75：25，分子量範圍為4kDa到15kDa)混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司)和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，形成一混合物。然後將該混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，擠出機溫度設定在78℃，速度定為每分鐘25轉。上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段測試樣本。
酮咯酸植入劑I的製備方法如下：
依據重量百分比，將45%酮咯酸氨丁三醇和10%聚D，L-乳酸(含有羧基封端，分子量為10kDa到18kDa)和37%聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(含有羧基封端，乳酸與乙醇酸比例75：25，其分子量範圍為4kDa 到15kDa)和8%十二烷基硫酸鈉(SDS)混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司)和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，以形成一混合物。然後將該混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，擠出機溫度設定在67℃，速度定為每分鐘25轉。上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段測試樣本。
酮咯酸植入劑F、酮咯酸植入劑G、酮咯酸植入劑J的製備方法與酮咯酸植入劑I相同。
(2)體外釋放度實驗：
分別將酮咯酸植入劑F、G、H、I、J的測試樣本(n=4)放置於8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸鹽緩衝液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，輕度振動(每分鐘50轉)。每24小時取樣4毫升，進行進行藥物濃度分析，並補加入新的緩衝液進行下一步釋藥實驗。
檢測方法如實施例1所述。其結果如表5所示，酮咯酸植入劑H的體外釋放曲線如圖3所示。
結論：其結果顯示酮咯酸植入劑F、G、J的突然釋放之現 象明顯，不呈零級釋放曲線。而酮咯酸植入劑H、I為較佳之設計，當酮鉻酸氨丁三醇之重量百分比含量為35%至45%，羧基封端的聚乳酸重量百分比為0%至10%，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在該酮咯酸植入劑中的重量百分比為37%至65%時，植入劑沒有突然釋放之現象產生，在14天內將酮咯酸釋放完畢，而酮咯酸釋放量基本恒定。此外，酮咯酸植入劑H為最佳之設計，即酮鉻酸氨丁三醇之重量百分比含量為35%，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在該酮咯酸植入劑中的重量百分比為65%時，則酮鉻酸累計釋放基本成線性關係，釋放量呈零級動力學。
實施例5：酮咯酸植入劑(釋藥20天)
(1)酮咯酸植入劑(釋藥20天)的製備
依據重量百分比，將40%的酮咯酸氨丁三醇和20%的聚D，L-乳酸(含有羧基封端，分子量為18kDa到28kDa)和40%的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(含有羧基封端，乳酸與乙醇酸比例75：25，其分子量範圍為7kDa到17kDa)混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司)和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，形成一混合物。然後將該混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，擠出機溫度設定在78℃，速度定為每分鐘25轉。上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段測試樣本。
(2)體外釋放度實驗：
將每個測試樣本(n=4)放置於8毫升的玻璃管，加入4毫 升磷酸鹽緩衝液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，輕度振動(每分鐘50轉)。第1、2天分別取樣1次，以後每2天取樣1次，每次取樣4毫升，進行藥物濃度分析，並補加入新的緩衝液進行下一步釋藥實驗。
檢測方法如實施例1所述。其結果顯示酮咯酸植入劑在20天內酮咯酸釋放完畢。在這一段期間中，其累計釋放基本成線性關係，而釋放量呈零級動力學，代表酮咯酸釋放量基本恒定。
實施例6：酮咯酸植入劑(釋藥30天)
(1)酮咯酸植入劑(釋藥30天)的製備
依據重量百分比，將38%的酮咯酸氨丁三醇和22%的聚D，L-乳酸(含有羧基封端，分子量為18kDa到28kDa)和40%的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(含有羧基封端，乳酸與乙醇酸比例75：25，分子量範圍為4kDa到15kDa)混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司)和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，形成一混合物。然後將該混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，擠出機溫度設定在80℃，速度定為每分鐘25轉。上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段測試樣本。
(2)體外釋放度實驗：
將每個測試樣本(n=4)放置於8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸鹽緩衝液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，輕度振動(每分鐘50轉)。第1、3天分別取樣1次，以後每3天取樣1次，每次取樣4 毫升，進行藥物濃度分析，並補加入新的緩衝液進行下一步釋藥實驗。
檢測方法如實施例1所述。其結果顯示酮咯酸植入劑在30天內酮咯酸釋放完畢。在這一段期間中，其累計釋放基本成線性，而釋放量呈零級動力學，代表酮咯酸釋放量基本恒定。
實施例7：酮咯酸植入劑(釋藥45天)
(1)酮咯酸植入劑(釋藥45天)的製備
依據重量百分比比，將40%的酮咯酸氨丁三醇和35%的聚D，L-乳酸(含有羧基封端，分子量為10kDa到18kDa)和25%的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(含有羧基封端，乳酸與乙醇酸比例75：25，其分子量範圍為7kDa到17kDa)混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司)和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，形成一混合物。然後將該混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，擠出機溫度設定在80℃，速度定為每分鐘25轉。上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段測試樣本。
(2)體外釋放度實驗：
將每個測試樣本(n=4)放置於8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸鹽緩衝液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，輕度振動(每分鐘50轉)。第1、3天分別取樣1次，以後每3天取樣1次，每次取樣4毫升，進行藥物濃度分析，並補加入新的緩衝液進行下一步釋藥實驗。
檢測方法如實施例1所述。其結果顯示酮咯酸植入劑在45 天內酮咯酸釋放完畢。在這一期間中，其累計釋放基本成線性關係，而釋放量呈零級動力學，無突然釋放之現象，代表酮咯酸釋放量基本恒定。
實施例8：酮咯酸植入劑(釋藥60天)
酮咯酸植入劑(釋藥60天)的製備
將不同含量的酮咯酸氨丁三醇和速率調節劑、以及不同分子量、不同含量的羧基封端的聚乳酸(PLA)和羧基封端的聚乳酸-乙醇酸(PLGA)製備出5組釋藥60天的酮咯酸植入劑，其中各組之設計條件具體如下表6所示：
酮咯酸植入劑M的製備方法如下：
依據重量百分比，將35%的酮咯酸氨丁三醇和40%的聚D，L-乳酸(含有羧基封端，分子量為10kDa到18kDa)和15%的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(含有羧基封端，乳酸與乙醇酸比例50：50，其分子量範圍為27kDa到43kDa)和10%聚乙二醇(PEG4000)混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司)和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，以形成一混合物。然後將該混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，擠出機溫度設定在69℃，速度定 為每分鐘25轉。上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段測試樣本。
酮咯酸植入劑P的製備方法如下：
依據重量百分比，將40%的酮咯酸氨丁三醇和50%的聚D，L-乳酸(含有羧基封端，分子量為10kDa到18kDa)和10%的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(含有羧基封端，乳酸與乙醇酸比例為50：50，分子量範圍為27kDa到43kDa)混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司)和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，以形成一混合物。然後將該混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，擠出機溫度設定在80℃，速度定為每分鐘25轉。上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段測試樣本。
酮咯酸植入劑K、L、N的製備方法與酮咯酸植入劑M相同。
(2)體外釋放度實驗：
分別將酮咯酸植入劑K、L、M、N、P的測試樣本(n=4)放置於8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸鹽緩衝液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，輕度振動(每分鐘50轉)。第1、3天分別取樣1次，以後每3天取樣1次，每次取樣4毫升，進行藥物濃度分析，並補加入新的緩衝液進行下一步釋藥實驗。
檢測方法如實施例1所述。其具體結果如表7所示，酮咯酸 植入劑P的體外釋放曲線如圖4所示。
結論：其結果顯示酮咯酸植入劑K、L突然釋放之現象明顯，而酮咯酸植入劑N亦存在突然釋放現象，不呈零級釋放曲線。酮咯酸植入劑M、P為較佳之設計，當酮鉻酸氨丁三醇之重量百分比含量為35%至40%，羧基封端的聚乳酸在該酮咯酸植入劑中的重量百分比為40%至50%，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在該酮咯酸植入劑中的重量百分比為10%至15%時，該植入劑沒有突然釋放現象產生，在60天內該酮咯酸釋放完畢，代表酮咯酸釋放量基本恒定。該酮咯酸植入劑P為最佳之設計，即酮鉻酸氨丁三醇之重量百分比含量為40%，羧基封端的聚乳酸在該酮咯酸植入劑中的重量百分比為50%，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在該酮咯酸植入劑中的重量百分比為10%時，該酮鉻酸累計釋放基本成線性關係，而釋放量呈零級動力學。
實施例9：酮咯酸植入劑(釋藥75天)
(1)酮咯酸植入劑(釋藥75天)的製備
依據重量百分比，將45%的酮咯酸氨丁三醇和35%的聚D，L-乳酸(含有羧基封端，分子量為18kDa到28kDa)和20%的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(含有羧基封端，乳酸與乙醇酸比例為50：50，其分子量範 圍為24kDa到38kDa)混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司)和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，以形成一混合物。然後將該混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，擠出機溫度設定在80℃，速度定為每分鐘25轉。上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段測試樣本。
(2)體外釋放度實驗：
將每個測試樣本(n=4)放置於8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸鹽緩衝液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，輕度振動(每分鐘50轉)。第1、5天分別取樣1次，以後每5天取樣1次，每次取樣4毫升，進行藥物濃度分析，並補加入新的緩衝液進行下一步釋藥實驗。
檢測方法如實施例1所述。其結果顯示酮咯酸植入劑在75天內酮咯酸釋放完畢。在這一段期間中，其累計釋放基本成線性關係，而釋放量呈零級動力學，無突然釋放現象，代表酮咯酸釋放量基本恒定。
實施例10：酮咯酸植入劑(釋藥80天)
(1)酮咯酸植入劑(釋藥80天)的製備
依據重量百分比，將40%的酮咯酸氨丁三醇和38%的聚D，L-乳酸(含有羧基封端，分子量為18kDa到28kDa)和22%的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(含有羧基封端，乳酸與乙醇酸比例50：50，分子量範圍為24kDa到38kDa)混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司)和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，以形成一混合物。然後將 該混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，擠出機溫度設定在80℃，速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段測試樣本。
(2)體外釋放度實驗：
將每個測試樣本(n=4)放置於8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸鹽緩衝液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，輕度振動(每分鐘50轉)。第1、5天分別取樣1次，以後每5天取樣1次，每次取樣4毫升，進行藥物濃度分析，並補加入新的緩衝液進行下一步釋藥實驗。
檢測方法如實施例1所述。其結果顯示酮咯酸植入劑於80天內將酮咯酸釋放完畢。在這一期間中，其累計釋放基本成線性關係，而釋放量呈零級動力學，無突然釋放現象，代表酮咯酸釋放量基本恒定。
實施例11：酮咯酸植入劑(釋藥90天)
(1)酮咯酸植入劑(釋藥90天)的製備
依據重量百分比，將40%的酮咯酸氨丁三醇和35%的聚D，L-乳酸(含有羧基封端，分子量為18kDa到28kDa)和20%的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(含有羧基封端，乳酸與乙醇酸比例75：25，分子量範圍為27kDa到43kDa)和5%聚乙烯醇混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司)和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，以形成一混合物。然後將該混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，擠出機溫度設定在70℃，速度定為每分鐘25轉。 上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段測試樣本。
(2)體外釋放度實驗：
將每個測試樣本(n=4)放置於8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸鹽緩衝液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，輕度振動(每分鐘50轉)。第1、5天分別取樣1次，以後每5天取樣1次，每次取樣4毫升，進行藥物濃度分析，並補加入新的緩衝液進行下一步釋藥實驗。
檢測方法如實施例1所述。其結果顯示酮咯酸植入劑在90天內將酮咯酸釋放完畢。在這一段期間中，其累計釋放基本成線性關係，釋放量呈零級動力學，無突然釋放現象，代表酮咯酸釋放量基本恒定。
實施例12：酮咯酸植入劑(釋藥100天)
(1)酮咯酸植入劑(釋藥100天)的製備
依據重量百分比，將40%的酮咯酸氨丁三醇和35%的聚D，L-乳酸(含有羧基封端，分子量為18kDa到28kDa)和25%的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(含有羧基封端，乳酸與乙醇酸比例75：25，分子量範圍為75kDa到115kDa)混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司)和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，以形成一混合物。然後將該混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，擠出機溫度設定在80℃，速度定為每分鐘25轉。上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫 米的小段測試樣本。
(2)體外釋放度實驗：
將每個測試樣本(n=4)放置於8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸鹽緩衝液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，輕度振動(每分鐘50轉)。第1、5天分別取樣1次，以後每5天取樣1次，每次取樣4毫升，進行藥物濃度分析，並補加入新的緩衝液進行下一步釋藥實驗。
檢測方法如實施例1所述。其結果顯示酮咯酸植入劑在100天內將酮咯酸釋放完畢。在這一段期間中，其累計釋放基本成線性關係，釋放量呈零級動力學，無突然釋放現象，代表酮咯酸釋放量基本恒定。
實施例13：酮咯酸植入劑(釋藥120天)
酮咯酸植入劑(釋藥120天)的製備
將不同含量的酮咯酸氨丁三醇和速率調節劑、以及不同分子量、不同含量的羧基封端的聚乳酸(PLA)和羧基封端的聚乳酸-乙醇酸(PLGA)製備出5組釋藥120天的酮鉻酸植入劑，其中各組織設計條件具體如下表8所示：
酮鉻酸植入劑T的製備方法如下：
依據重量百分比，將40%的酮咯酸氨丁三醇和45%的聚D，L-乳酸(含有羧基封端，分子量為75kDa到120kDa)和13%的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(含有羧基封端，乳酸與乙醇酸比例為75：25，其分子量範圍為75kDa到115kDa)和2%的聚乙二醇(PEG6000)混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司)和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，以形成一混合物。然後將該混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，擠出機溫度設定在75℃，速度定為每分鐘25轉。上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段測試樣本。
酮鉻酸植入劑Y的製備方法如下：
依據重量百分比，將45%的酮咯酸氨丁三醇和40%的聚D，L-乳酸(含有羧基封端，分子量為75kDa到120kDa)和15%的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(含有羧基封端，乳酸與乙醇酸比例為75：25，其分子量範圍為75kDa到115kDa)混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司)和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，以形成一混合物。然後將混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，擠出機溫度設定在85℃，速度定為每分鐘25轉。上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫 米的小段測試樣本。
酮鉻酸植入劑W、X、Z的製備方法與酮鉻酸植入劑T相同。
(2)體外釋放度實驗：
分別將酮鉻酸植入劑T、W、X、Y、Z的測試樣本(n=4)放置於8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸鹽緩衝液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，輕度振動(每分鐘50轉)。第1、3、7天分別取樣1次，以後每7天取樣1次，每次取樣4毫升，進行藥物濃度分析，並補加入新的緩衝液進行下一步釋藥實驗。
檢測方法如實施例1所述。具體結果如表9所示，酮鉻酸植入劑Y的體外釋放曲線如圖5所示。
結論：其結果顯示酮鉻酸植入劑X、Z突然釋放之現象明顯，不呈零級釋放曲線。而酮鉻酸植入劑W釋藥速率過慢，酮鉻酸植入劑T、Y為較佳之設計，當酮鉻酸氨丁三醇重量百分比含量為40%至45%，羧基封端的聚乳酸在該酮鉻酸植入劑中的重量百分比為40%至45%，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在該酮鉻酸植入劑中的重量百分比為13%至15%時，該植入劑沒有突然釋放現象產生，並在120天內酮咯酸釋放完畢，而在這一段期間中，其累計釋放基本成線性關係，釋放量呈零級動力學，代表酮咯 酸釋放量基本恒定。酮鉻酸植入劑Y為最佳之設計，即酮鉻酸氨丁三醇重量百分比含量為45%，羧基封端的聚乳酸在該酮鉻酸植入劑中的重量百分比為40%，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在該酮鉻酸植入劑中的重量百分比為15%時，酮鉻酸累計釋放基本成線性關係，而釋放量呈零級動力學。
實施例14：酮咯酸植入劑(釋藥11天)
(1)酮咯酸植入劑(釋藥11天)的製備
依據重量百分比，將35%的酮咯酸鈉鹽和26%的聚D，L-乳酸(含有羧基封端，分子量為10kDa到18kDa)和33%的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(含有羧基封端，乳酸與乙醇酸比例50：50，分子量範圍為7kDa到17kDa)和6%PEG4000混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司)和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，以形成一混合物。然後將該混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，擠出機溫度設定在80℃，速度定為每分鐘25轉。上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段測試樣本。
(2)體外釋放度實驗：
將每個測試樣本(n=4)放置於8毫升的玻璃管，加入4毫升磷酸鹽緩衝液(pH7.2，Sigma公司)，置37℃水浴中，輕度振動(每分鐘50轉)。每24小時取樣4毫升，進行藥物濃度分析，並補加入新的緩衝液進行下一步釋藥實驗。
實驗方法和步驟如實施例1所述。其結果顯示酮咯酸植入劑 在11天內將酮咯酸鈉鹽釋放完畢。在這一段期間內，其累計釋放基本成線性關係，沒有突然釋放現象，釋放量呈零級動力學，代表酮咯酸釋放量基本恒定。
實施例15：酮咯酸植入劑(釋藥11天)
(1)酮咯酸植入劑(釋藥11天)的製備
依據重量百分比，將38%的酮咯酸酯和28%的聚D，L-乳酸(含有羧基封端，分子量為10kDa到18kDa)和34%的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(含有羧基封端，乳酸與乙醇酸比例50：50，分子量範圍為7kDa到17kDa)和6%PEG4000混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司)和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，以形成一混合物。然後將該混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，擠出機溫度設定在80℃，速度定為每分鐘25轉。上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段測試樣本。
(2)體外釋放度實驗：
實驗方法和步驟如實施例3所述。其結果顯示酮咯酸植入劑在11天內將酮咯酸酯釋放完畢。在這一段期間中，其累計釋放基本成線性關係，沒有突然釋放現象，釋放量呈零級動力學，代表酮咯酸釋放量基本恒定。
實施例16：酮咯酸植入劑(釋藥14天)
(1)酮咯酸植入劑(釋藥14天)的製備
依據重量百分比，將40%的酮咯酸酯50%的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端，乳酸與乙醇酸比例75：25，分子量範圍為4kDa到15kDa)和10%十二烷基硫酸鈉混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司)和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，以形成一混合物。然後將該混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，擠出機溫度設定在67℃，速度定為每分鐘25轉。上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段測試樣本。
(2)體外釋放度實驗：
實驗方法和步驟如實施例4所述。其結果顯示酮咯酸植入劑在14天內將酮咯酸酯釋放完畢。在這一段期間中，其累計釋放基本成線性關係，沒有突然釋放現象，釋放量呈零級動力學，代表酮咯酸釋放量基本恒定。
實施例17：酮咯酸植入劑(釋藥14天)
(1)酮咯酸植入劑(釋藥14天)的製備
依據重量百分比，將33%的酮咯酸鉀鹽和10%的聚D，L-乳酸(含有羧基封端，分子量為10kDa到18kDa)和57%的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(含有羧基封端，乳酸與乙醇酸比例75：25，分子量範圍為4kDa到15kDa)混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司)和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，以形成一混合物。然後將該混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)， 擠出機溫度設定在67℃，速度定為每分鐘25轉。上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段測試樣本。
(2)體外釋放度實驗：
實驗方法和步驟如實施例4所述。其結果顯示酮咯酸植入劑在14天內將酮咯酸鉀鹽釋放完畢。在這一期間內，其累計釋放基本成線性關係，沒有突然釋放之現象，釋放量呈零級動力學，代表酮咯酸釋放量基本恒定。
實施例18：酮咯酸植入劑(釋藥60天)
(1)酮咯酸植入劑(釋藥60天)的製備
依據重量百分比，將35%的酮咯酸氨鈉鹽和45%的聚D，L-乳酸(含有羧基封端，分子量為10kDa到18kDa)和12%的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(含有羧基封端，乳酸與乙醇酸比例50：50，分子量範圍為27kDa到43kDa)和8%聚乙二醇(PEG4000)混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司)和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，以形成一混合物。然後將該混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，擠出機溫度設定在69℃，速度定為每分鐘25轉。上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段測試樣本。
(2)體外釋放度實驗：
實驗方法和步驟如實施例8所述。其結果顯示酮咯酸植入劑在60天內將酮咯酸鈉鹽釋放完畢。在這一段期間內，其累計釋放基本成線性關係，沒有突然釋放現象，釋放量呈零級動力學，代表酮咯酸釋放量基本恒定。
實施例19：酮咯酸植入劑(釋藥60天)
(1)酮咯酸植入劑(釋藥60天)的製備
依據重量百分比，將38%的酮咯酸酯和48%的聚D，L-乳酸(含有羧基封端，分子量為10kDa到18kDa)和14%的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(含有羧基封端，乳酸與乙醇酸比例50：50，分子量範圍為27kDa到43kDa)混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司)和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，以形成一混合物。然後將該混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，擠出機溫度設定在69℃，速度定為每分鐘25轉。上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段測試樣本。
(2)體外釋放度實驗：
實驗方法和步驟如實施例8所述。其結果顯示酮咯酸植入劑在60天內將酮咯酸酯釋放完畢。在這一段期間中，其累計釋放基本成線性關係，沒有突然釋放現象，釋放量呈零級動力學，代表酮咯酸釋放量基本恒定。
實施例20：酮咯酸植入劑(釋藥120天)
(1)酮咯酸植入劑(釋藥120天)的製備
依據重量百分比，將41%的酮咯酸鉀鹽和43%的聚D，L-乳酸(含有羧基封端，分子量為75kDa到120kDa)和14%的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(含有羧基封端，乳酸與乙醇酸比例為75：25，分子量範圍為75kDa到115kDa)和2%的聚乙二醇(PEG6000)混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司)和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，以形成一混合物。然後將該混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，擠出機溫度設定在75℃，速度定為每分鐘25轉。上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段測試樣本。
(2)體外釋放度實驗：
實驗方法和步驟如實施例13所述。其結果顯示酮咯酸植入劑在120天內酮咯酸鉀鹽釋放完畢。在這一段期間內，其累計釋放基本成線性關係，沒有突然釋放現象，釋放量呈零級動力學，代表酮咯酸釋放量基本恒定。
實施例21：酮咯酸植入劑(釋藥120天)
(1)酮咯酸植入劑(釋藥120天)的製備
依據重量百分比，將43%的酮咯酸酯和44%的聚D，L-乳酸(含有羧基封端，分子量為75kDa到120kDa)和13%的聚D，L-乳酸-CO-乙醇酸(含有羧基封端，乳酸與乙醇酸比例為75：25，分子量範圍為75kDa到115kDa)混合後，放入Turbula三維混合機(T2F型，WAB機械公司) 和4個不銹鋼球震盪兩次，每次15分鐘，以形成一混合物。然後將該混合物放入HAAKE微型雙螺杆擠出機(MiniLab型，Thermo Scientific公司)，擠出機溫度設定在75℃，速度定為每分鐘25轉。上述混合物經擠壓後，擠壓出一小棒，其中該小棒之直徑為0.5mm。將小棒進一步作成一小棒狀酮咯酸植入劑，再將該小棒狀酮咯酸植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段測試樣本。
(2)體外釋放度實驗：
實驗方法和步驟如實施例13所述。其結果顯示酮咯酸植入劑在120天內將酮咯酸酯釋放完畢。在這一段期間，其累計釋放基本成線性關係，沒有突然釋放現象，釋放量呈零級動力學，代表酮咯酸釋放量基本恒定。

Claims (10)

  1. 一種具有零級釋放效果的酮咯酸植入劑，其包含一醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含一藥物活性成分和一降解載體，其中該藥物活性成分包含酮咯酸(Ketorolac)、酮咯酸酯(Ketorolac ester)、酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)或酮咯酸鹽(Ketorolac salt)；而該可降解載體包含羧基封端的聚乳酸(carboxyl terminated polylactic acid)和羧基封端的聚乳酸-乙醇酸(carboxyl terminated polylactic acid-glycolic acid)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的酮咯酸植入劑，其中該藥物活性成分為酮咯酸氨丁三醇。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的酮咯酸植入劑，其中該藥物活性成分在該醫藥組合物中的重量百分比為30%至50%。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的酮咯酸植入劑，其中該羧基封端的聚乳酸在該醫藥組合物中的重量百分比為0%至50%，而該羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在該醫藥組合物中的重量百分比為10%至65%。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的酮咯酸植入劑，其中該聚乳酸之分子量為10000-120000，而該聚乳酸-乙醇酸之分子量為4000-115000。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的酮咯酸植入劑，其中該羧基封端的聚乳酸-乙醇酸中乳酸的重量百分比為50%至75%，而該羧基封端的聚乳酸-乙醇酸中乙醇酸的重量百分比為25%至50%。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的酮咯酸植入劑，其中該藥物活性成分在該醫藥組合物中的重量百分比為35%-40%時，則該酮咯酸植入劑在60天內以零級動力學方式釋放藥物。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的酮咯酸植入劑，其中該藥物活性成分為酮咯酸氨丁三醇。
  9. 如申請專利範圍第7項所述的酮咯酸植入劑，其中該聚乳酸之分子量為10000-18000，而該聚乳酸-乙醇酸之分子量為7000-43000。
  10. 如申請專利範圍第7項所述的酮咯酸植入劑，其中該羧基封端的聚乳酸-乙醇酸中乳酸的重量百分比為50%至75%，而該羧基封端的聚乳酸-乙醇酸中乙醇酸的重量百分比為25%至50%。
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